KR20230169218A - 2환성 피리딘 유도체 - Google Patents

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KR20230169218A
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사토시 아다치
히데후미 요시나가
하지메 시바타
유스케 시오다
리코 나가하마
Original Assignee
스미토모 파마 가부시키가이샤
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Abstract

2환성 피리딘 유도체를 제공하는 것. 식 I
Figure pct00178

[식 중, X는 산소 원자, 황 원자, NR 또는 CR'R"이며, n은 0 또는 1이며, R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 또는 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴이거나, 또는 R2a, R2b, R2c, R2d, R, R' 및 R" 중 2개가, 그들이 결합하는 탄소 원자 또는 질소 원자와 함께, 3 내지 6원의 포화 탄소환 또는 포화 복소환을 형성하고, R3a, R3b, R3c 및 R5a 및 R5b는 명세서 중에 규정된 바와 같다]로 나타내지는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.

Description

2환성 피리딘 유도체
본 개시는, 미량 아민 관련 수용체 TAAR1 수용체에 대한 아고니스트 활성을 갖는 2환성 피리딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 및 해당 유도체를 유효 성분으로 하는 정신 신경 질환의 치료제에 관한 것이다.
생체 내 아민의 일종인 미량 아민류(TA)는 p-티라민, β-페닐에틸아민, 트립타민, 옥토파민을 포함한다. 세로토닌, 도파민, 노르에피네프린을 비롯한 고전적 생체 내 아민류와 비교하여, 그 구조나 대사는 유사하지만, 생체의 생리 조건에 있어서 매우 미량밖에 존재하지 않는다(비특허문헌 1). TA는 중추, 말초 신경계에 있어서 신경 전달 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. TA의 조절 이상은 통합 실조증, 기분 장애, 주의 결함 다동성 장애, 파킨슨병, 편두통, 섭식 장애를 포함하는 각종 중추 신경계 질환에 관여하는 것이 시사되고 있으며, 그 조절 이상을 개선함으로써 새로운 질환 치료법의 확립으로 이어질 것으로 기대되고 있다(비특허문헌 2).
TA의 수용체는 인간에서 9개의 유전자가 보고되어 있다. TAAR1 수용체는 G 단백 공액형이며, TA를 리간드로 해서 Gαs를 통해 활성화된다. 또한, 기타 아민류, 카테콜라민 대사체, 도파민 작동약 등이 리간드로서 작용하는 것도 보고되어 있다(비특허문헌 1, 3). 그 하류 시그널에서는, cAMP-PKA/PKC를 통해 도파민 트랜스포터를 인산화함으로써, 도파민 도입을 억제하고, PKC 의존적으로 도파민 방출을 촉진시키는 것으로 알려져 있다(비특허문헌 4, 5). 중추 신경계에 있어서, 복측 피개야, 봉선핵을 포함하는 모노아민 기시핵(起始核)이나 변연계에서 TAAR1 수용체의 발현이 확인되고, 글루탐산 신경 전달이나 세로토닌 신경 전달도 조절하는 점에서, TAAR1 수용체가 다양한 모노아민 기능에 작용할 수 있는 것이 시사된다(비특허문헌 1).
TAAR1을 코딩하는 유전자좌인 6q23이 복수의 정신 질환에 관련되는 영역인 것, 및 TAAR1이 조절하는 모노아민 신경 전달과 정신 신경 질환이 강한 관련성을 나타내는 점에서, TAAR1 수용체 선택적 리간드가 이들 질환 치료에 대하여 유효할 것으로 기대되고 있다. 또한, 지금까지 보고된 TAAR1 수용체 작동성을 나타내는 저분자 화합물은 설치류를 사용한 복수의 질환 모델에서 항정신병 작용, 항우울 작용을 나타내어, 비인간 영장류를 사용한 평가에서도 인지 기능 개선 작용을 나타내는 점에서, 인간에 있어서도 항정신병 작용, 항우울 작용, 인지 기능 개선 작용을 기대할 수 있다(비임상 문헌 6).
Beth Borowsky저 Proc Natl Acad Sci USA.98, 8966-8971, 2001 Branchek, T. A. and Blackburn, T.P.저 Curr. 0pin. Pharmacol. 3, 90-97, 2003 James R. Bunzow저 Mol Pharmacol. 60, 1181-1188, 2001 Zhihua Xie and Gregory M. Miller저 Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 321, 128-136, 2007 Zhihua Xie and Gregory M. Miller저 Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 330, 316-325, 2009 FG Revel저 Molecular Psychiatry, 18, 543-556, 2013
본 개시는, 미량 아민 관련 수용체 TAAR1 수용체에 대한 아고니스트 활성을 가지고, 정신 신경 질환의 치료제로서 유용한 신규 화합물을 제공한다.
본 발명자들은, 하기 식 I로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염(이하, 「본 개시 화합물」이라고 칭하는 경우가 있다.)이 미량 아민 관련 수용체 TAAR1 수용체에 대한 아고니스트 활성을 갖는 것을 알아내어, 본 개시를 제공한다.
즉, 본 개시는, 예를 들어 이하와 같다.
[항 1]
식 I
Figure pct00001
[식 중,
X는 산소 원자, 황 원자, NR 또는 CR'R"이며,
n은 0 또는 1이며,
R1은 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 또는 치환되어 있어도 되는 C3-6알케닐이며,
R2a, R2b, R2c, R2d, R, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 또는 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴이거나, 또는 R2a, R2b, R2c, R2d, R, R' 및 R" 중 2개가, 그들이 결합하는 탄소 원자 또는 질소 원자와 함께, 3 내지 6원의 포화 탄소환 또는 포화 복소환을 형성하고,
R3a, R3b 및 R3c는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 할로겐 원자, -OR4, 또는 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴이며,
R4는 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬 또는 치환되어 있어도 되는 3 내지 6원의 포화 탄소환이며,
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬이거나, 또는 R5a 및 R5b는 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 3 내지 6원의 포화 탄소환을 형성하고,
여기서,
해당 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬 및 치환되어 있어도 되는 C3-6알케닐은, 할로겐 원자, 히드록시 또는 C1-6알콕시로 치환되어 있어도 되고,
해당 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴 및 치환되어 있어도 되는 3 내지 6원의 포화 탄소환은, 할로겐 원자, 히드록시, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로 치환되어 있어도 되고,
단, 이하의 (1) 내지 (19)를 제외한다:
(1) n이 0이며, X가 산소 원자이며, R2a 및 R2b가 수소 원자인 화합물,
(2) n이 1이며, X가 산소 원자이며, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b 및 R3c가 수소 원자인 화합물,
(3) n이 1이며, X가 CH2이며, R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3b, R3c, R5a 및 R5b가 수소 원자이며, R3a가 수소 원자 또는 CH3인 화합물,
(4) n이 1이며, X가 산소 원자이며, R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3b, R3c, R5a 및 R5b가 수소 원자이며, R3a가 CH3인 화합물,
(5) n이 1이며, X가 산소 원자이며, R1, R2a, R2b, R3a, R3b, R3c, R5a 및 R5b가 수소 원자이며, R2c 및 R2d가 CH3인 화합물,
(6) n이 1이며, X가 산소 원자이며, R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3c, R5a 및 R5b가 수소 원자이며, R3b가 CH3인 화합물,
(7) n이 1이며, X가 산소 원자이며, R1, R2a, R2b, R2d, R3a, R3b, R3c, R5a 및 R5b가 수소 원자이며, R2c가 CH3인 화합물,
(8) n이 0이며, X가 CH2이며, R1, R2a, R2b, R3b, R3c, R5a 및 R5b가 수소 원자이며, R3a가 CH3인 화합물,
(9) n이 1이며, X가 CH2이며, R1, R2a, R2b, R2d, R3a, R3b, R3c, R5a 및 R5b가 수소 원자이며, R2c가 CH3인 화합물,
(10) n이 1이며, X가 CH2이며, R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3c, R5a 및 R5b가 수소 원자이며, R3b가 CH3 및 브롬 원자인 화합물,
(11) n이 1이며, X가 산소 원자이며, R1, R2a, R2b, R3a, R3b, R3c, R5a 및 R5b가 수소 원자이며, R2c 및 R2d가 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 시클로부틸 환을 형성하는 화합물,
(12) n이 1이며, X가 산소 원자이며, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c, R5a 및 R5b가 수소 원자이며, R1이 CH3인 화합물,
(13) n이 0이며, X가 CH2이며, R2a, R2b, R3a, R3b, R3c, R5a 및 R5b가 수소 원자이며, R1이 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 또는 치환되어 있어도 되는 C3-6알케닐인 화합물,
(14) n이 1이며, X가 CH2이며, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c, R5a 및 R5b가 수소 원자이며, R1이 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 또는 치환되어 있어도 되는 C3-6알케닐인 화합물,
(15) n이 0이며, X가 CH2이며, R2a, R3a, R3b, R3c, R5a 및 R5b가 수소 원자이며, R2b가 수소 원자 및 CH3이며, R1이 수소 원자 및 CH3인 화합물,
(16) n이 1이며, X가 CH2이며, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c, R5a 및 R5b가 수소 원자이며, R2a 및/또는 R2b가 CH3이며, R1이 수소 원자 및 CH3인 화합물,
(17) n이 1이며, X가 CH2이며, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c, R5a 및 R5b가 수소 원자이며, R2a 및 R2b가 탄소 원자와 함께 시클로프로판을 형성하고, R1이 수소 원자 및 CH3인 화합물,
(18) n이 0 또는 1이며, X가 CH2이며, R5a 또는 R5b가 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬인 화합물,
(19) n이 0이며, X가 CH2이며, R1, R2a, R2b, R3a, R3c, R5a 및 R5b가 수소 원자이며, R3b가 브롬 원자인 화합물.]
로 나타내지는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 2]
식
Figure pct00002
으로 나타내지는, 항 1에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 3]
식
Figure pct00003
으로 나타내지는, 항 1에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 4]
R1이 수소 원자인, 항 1 내지 3 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 5]
R1이 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬인, 항 1 내지 3 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 6]
R1이 메틸인, 항 5에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 7]
R2a 및 R2b가 수소 원자인, 항 1 내지 6 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 8]
R2a가 수소 원자이며, R2b가 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬인, 항 1 내지 6 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 9]
R2a 및 R2b가 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬인, 항 1 내지 6 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 10]
R2a 및 R2b가 할로겐 원자인, 항 1 내지 6 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 11]
R2a 및 R2b가 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 3 내지 6원의 포화 탄소환을 형성하는, 항 1 내지 6 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 12]
R2a가 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴이며, R2b가 수소 원자인, 항 1 내지 6 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 13]
R2a 또는 R2b가 히드록시 또는 C1-6알콕시로 치환되어 있는 기인, 항 1 내지 6 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 13-1]
X가 CR'R"이며, R' 및 R"가 수소 원자인, 항 1 내지 13 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 13-2]
X가 CR'R"이며, R'가 수소 원자이며, R"가 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬인, 항 1 내지 13 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 13-3]
X가 CR'R"이며, R' 및 R"가 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬인, 항 1 내지 13 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 14]
n이 1이며, R2c 및 R2d가 수소 원자인, 항 1, 3 내지 13-3 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 15]
n이 1이며, R2c가 수소 원자이며, R2d가 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬인, 항 1, 3 내지 13-3 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 16]
n이 1이며, R2c 및 R2d가 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬인, 항 1, 3 내지 13-3 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 17]
n이 1이며, R2c 및 R2d가 할로겐 원자인, 항 1, 3 내지 13-3 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 18]
n이 1이며, R2c 및 R2d가 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 3 내지 6원의 포화 탄소환을 형성하는, 항 1, 3 내지 13-3 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 19]
n이 1이며, R2c가 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴이며, R2d가 수소 원자인, 항 1, 3 내지 13-3 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 20]
R2c 또는 R2d가 히드록시 또는 C1-6알콕시로 치환되어 있는 기인, 항 1, 3 내지 13-3 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 21]
R3a, R3b 및 R3c가 각각 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자인, 항 1 내지 20 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 22]
R3a, R3b 및 R3c가 각각 수소 원자인, 항 1 내지 21 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 22-1]
R3a, R3b 및 R3c 중 적어도 하나가 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬 또는 할로겐 원자인, 항 1 내지 21 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 23]
R5a 및 R5b가 각각 수소 원자인, 항 1 내지 22-1 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 24]
R5a가 수소 원자이며, R5b가 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬인, 항 1 내지 22-1 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 25]
R5a 및 R5b가 각각 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬인, 항 1 내지 22-1 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 26]
X가 산소 원자인, 항 1 내지 25 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 27]
X가 황 원자인, 항 1 내지 25 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 28]
X가 NR인, 항 1 내지 25 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 29]
X가 CR'R"인, 항 1 내지 25 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 29-1]
R1이 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬이며,
R3a, R3b 및 R3c 중 적어도 하나가 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬 또는 할로겐 원자인,
항 1 내지 3, 5, 7 내지 21, 22-1, 및 23 내지 29 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 29-2]
R1이 메틸이며,
R3a, R3b 및 R3c 중 적어도 하나가 메틸, 불소 원자 또는 염소 원자인,
항 29-1에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 30]
X가 산소 원자이며,
n이 0이며,
R1이 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬이며,
R2a가 수소 원자이며, R2b가 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬이며,
R3a, R3b 및 R3c 중 적어도 하나가 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬 또는 할로겐 원자이며,
R5a 및 R5b가 각각 수소 원자인,
항 1에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 31]
상기 화합물의 수소 원자가 중수소인, 항 1 내지 30 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 32]
이하의 화합물 군에서 선택되는 항 1에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염:
1-[(2R,3S)-6-플루오로-2-메틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]메탄아민,
1-[(2R,3S)-2-메틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]메탄아민,
N-메틸-1-[(2R,3S)-2-메틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]메탄아민,
1-[(2R,3S)-6-플루오로-2-메틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]-N-메틸메탄아민,
1-[(2R,3S)-6-플루오로-2-메틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]-N-(2H3)메틸메탄아민,
rel-1-[(3'S)-5'-메틸-3'H-스피로[시클로프로판-1,2'-플로[3,2-b]피리딘]-3'-일]메탄아민,
rel-1-[(3'S)-5'-플루오로-3'H-스피로[시클로프로판-1,2'-플로[3,2-b]피리딘]-3'-일]메탄아민,
rel-1-[(3S)-2,2,5-트리메틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]메탄아민,
rel-1-[(3'S)-3'H-스피로[시클로프로판-1,2'-플로[3,2-b]피리딘]-3'-일]메탄아민 및
rac-1-(5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일)메탄아민.
[항 33]
항 1 내지 32 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 의약 조성물.
[항 34]
상기 의약 조성물은 TAAR1에 관련되는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 것인, 항 33에 기재된 의약 조성물.
[항 35]
상기 의약 조성물은 신경 또는 정신 장애를 치료 또는 예방하기 위한 것인, 항 33 또는 34에 기재된 의약 조성물.
[항 36]
상기 신경 또는 정신 장애가 우울증, 양극성 장애, 동통, 통합 실조증, 강박성 장애, 중독, 사회 장애, 주의 결함·다동성 장애, 불안 장애, 운동 장애, 간질, 자폐증, 인지 기능 장애, 알츠하이머병/파킨슨병의 정신병, 파킨슨병의 초조/공격성, 또는 과식증인, 항 35에 기재된 의약 조성물.
[항 37]
유효량의 항 1 내지 32 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을, 대상에 투여하는 것을 특징으로 하는, 대상에 있어서의 TAAR1에 관련되는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 방법.
[항 38]
유효량의 항 1 내지 32 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을, 대상에 투여하는 것을 특징으로 하는, 대상에 있어서의 신경 또는 정신 장애의 치료 또는 예방을 위한 방법.
[항 39]
상기 신경 또는 정신 장애가 우울증, 양극성 장애, 동통, 통합 실조증, 강박성 장애, 중독, 사회 장애, 주의 결함·다동성 장애, 불안 장애, 운동 장애, 간질, 자폐증, 인지 기능 장애, 알츠하이머병/파킨슨병의 정신병, 파킨슨병의 초조/공격성, 또는 과식증인, 항 38에 기재된 방법.
[항 40]
의약으로서 사용하기 위한, 항 1 내지 32 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 41]
상기 의약은 TAAR1에 관련되는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 것인, 항 40에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 42]
상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염은 신경 또는 정신 장애를 치료 또는 예방하기 위한 것인, 항 40 또는 41에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 43]
상기 신경 또는 정신 장애가 우울증, 양극성 장애, 동통, 통합 실조증, 강박성 장애, 중독, 사회 장애, 주의 결함·다동성 장애, 불안 장애, 운동 장애, 간질, 자폐증, 인지 기능 장애, 알츠하이머병/파킨슨병의 정신병, 파킨슨병의 초조/공격성, 또는 과식증인, 항 42에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 44]
항 1 내지 32 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염인, TAAR1 아고니스트.
[항 45]
TAAR1 수용체의 조절에 있어서의, 항 1 내지 32 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 사용.
[항 46]
항 1 내지 32 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 정신 질환 또는 중추 신경계 질환의 치료제.
[항 47]
정신 질환 또는 중추 신경계 질환이, 증상성을 포함하는 기질성 정신 장애; 정신 작용 물질 사용에 의한 정신 및 행동의 장애; 통합 실조증, 통합 실조증형 장애 및 망상성 장애; 기분[감정] 장애; 신경증성 장애, 스트레스 관련 장애 및 신체 표현성 장애; 비기질성 수면 장애; 성기능 부전, 기질성 장애 또는 질병에 의하지 않는 것; 광범성 발달 장애; 소아기 및 청년기에 통상 발증하는 행동 및 정서의 장애; 추체외로 장애 및 이상 운동; 신경계의 기타 변성 질환; 또는 수면 장애인, 항 46에 기재된 치료제.
[항 48]
정신 질환 또는 중추 신경계 질환이, 통합 실조증, 통합 실조증의 양성 증상, 통합 실조증의 음성 증상, 정신병의 특징을 수반하는 양극성 장애, 정신병의 특징을 수반하는 억울 장애, 인지증에 수반하는 정신병 증상, 알츠하이머병에 수반하는 정신병 증상, 루이소체형 인지증에 수반하는 정신병 증상, 파킨슨병 인지증에 수반하는 정신병 증상, 파킨슨병에 수반하는 정신병 증상, 또는 알츠하이머병에 수반하는 초조, 흥분 혹은 공격성인, 항 46에 기재된 치료제.
[항 49]
정신 질환 또는 중추 신경계 질환이, 통합 실조증, 인지증에 수반하는 정신병 증상, 알츠하이머병에 수반하는 정신병 증상, 루이소체형 인지증에 수반하는 정신병 증상, 또는 알츠하이머병에 수반하는 초조, 흥분 혹은 공격성인, 항 46에 기재된 치료제.
[항 50]
치료가 필요한 환자에게, 치료 상의 유효량의 항 1 내지 32 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 정신 질환 또는 중추 신경계 질환을 치료하기 위한 방법.
[항 51]
정신 질환 또는 중추 신경계 질환의 치료제를 제조하기 위한, 항 1 내지 32 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 사용.
[항 52]
정신 질환 또는 중추 신경계 질환의 치료에 사용하기 위한, 항 1 내지 32 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 53]
항 1 내지 32 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 항우울약, 항불안약, 통합 실조증 치료약, 도파민 보충약, 도파민 수용체 아고니스트, 파킨슨병 치료약, 항간질약, 진통약, 호르몬 제제, 편두통 치료약, 아드레날린 β 수용체 안타고니스트, 인지증 치료약, 기분 장애 치료약, 제토제, 수면 도입제 및 항경련약으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 약제를 조합하여 이루어지는, 정신 질환 또는 중추 신경계 질환의 치료제.
[항 54]
항우울약, 항불안약, 통합 실조증 치료약, 도파민 보충약, 도파민 수용체 아고니스트, 파킨슨병 치료약, 항간질약, 진통약, 호르몬 제제, 편두통 치료약, 아드레날린 β 수용체 안타고니스트, 인지증 치료약, 기분 장애 치료약, 제토제, 수면 도입제 및 항경련약으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 약제와 병용하여, 정신 질환 또는 중추 신경계 질환을 치료하기 위한, 항 1 내지 32 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 치료제.
본 개시 화합물은 TAAR1 수용체에 대한 강력한 아고니스트 활성을 갖는다. 또한, 바람직한 양태에 있어서는, 다른 GPCR인 도파민 D2 수용체, 아드레날린 α1 수용체나 아드레날린 α2 수용체, 나아가 hERG 채널에 대한 저해 작용에 관한 선택성이 높다. 따라서, 본 개시 화합물 중 바람직한 것은, 안전성이 높은 정신 신경 질환의 치료제로서 유용하다.
도 1은 실시예 27의 화합물의 펜시클리딘 유발 운동 항진 억제 시험(시험예 2-1)의 결과를 나타내는 도면이다.
도 2는 실시예 8의 화합물의 펜시클리딘 유발 운동 항진 억제 시험(시험예 2-2)의 결과를 나타내는 도면이다.
도 3은 실시예 49의 화합물의 펜시클리딘 유발 운동 항진 억제 시험(시험예 2-2)의 결과를 나타내는 도면이다.
이하, 본 개시를 최선의 형태를 나타내면서 설명한다. 본 명세서의 전체에 걸쳐, 단수형의 표현은 특별히 언급하지 않는 한, 그 복수형의 개념도 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 단수형의 관사(예를 들어, 영어의 경우에는 「a」, 「an」, 「the」 등)는 특별히 언급하지 않는 한, 그 복수형의 개념도 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 명세서에 있어서 사용되는 용어는, 특별히 언급하지 않는 한, 당해 분야에서 통상 사용되는 의미에서 사용되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 이외에 정의되지 않는 한, 본 명세서 중에서 사용되는 모든 전문 용어 및 과학 기술 용어는, 본 개시가 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 모순되는 경우, 본 명세서(정의를 포함함)가 우선한다.
이하에 본 명세서에 있어서 특별히 사용되는 용어의 정의 및/또는 기본적 기술 내용을 적절히 설명한다.
본 명세서에 있어서 「또는」는, 문장 중에 열거되어 있는 사항 중 「적어도 하나 이상」을 채용할 수 있을 때에 사용된다. 「혹은」도 마찬가지이다. 본 명세서에 있어서 2개의 값의 「범위 내」라고 명기한 경우, 그 범위에는 2개의 값 자체도 포함한다.
「치환되어 있어도 된다」 또는 「치환되어 있다」로 정의되는 기에 있어서의 치환기의 수는, 치환 가능하면 특별히 제한은 없다. 또한, 특별히 지시한 경우를 제외하고, 각각의 기의 설명은 그 기의 다른 기의 일부분 또는 치환기인 경우에도 해당한다.
본 명세서에 있어서 「치환기」의 정의에 있어서의 탄소의 수를, 예를 들어 「C1-6」 등이라 표기하는 경우도 있다. 구체적으로는, 「C1-6알킬」의 표기는 탄소수 1 내지 6의 알킬기와 동일한 의미이다.
「할로겐」으로서는, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 들 수 있다.
「C1-6알킬」이란, 탄소 원자수가 1 내지 6인 직쇄상 또는 분지쇄상의 포화 탄화수소기를 의미한다. C1-6알킬로서, 바람직하게는 「C1-4알킬」을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 「C1-3알킬」을 들 수 있다. 「C1-3알킬」의 구체예로서는, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸 등을 들 수 있다. 「C1-4알킬」의 구체예로서는, 예를 들어 상기 「C1-3알킬」의 구체예로서 열거된 것에 더하여, 부틸, 1,1-디메틸에틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 등을 들 수 있다. 「C1-6알킬」의 구체예로서는, 예를 들어 상기 「C1-4알킬」의 구체예로서 열거된 것에 더하여, 펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 헥실 등을 들 수 있다.
「C3-6알케닐」이란, 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 탄소 원자수가 3 내지 6인 직쇄상 또는 분지쇄상의 포화 탄화수소기(단, 식 I에 있어서, R1이 「C3-6알케닐」인 경우, R1과 결합하는 질소 원자에 인접하는 「C3-6알케닐」의 탄소 상에는 이중 결합을 갖지 않는다.)를 의미하고, 바람직하게는 「C3-5알케닐」을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 「C3-4알케닐」을 들 수 있다. 「알케닐」의 구체예로서는, 예를 들어 알릴, 2-메틸알릴 등을 들 수 있다.
「C1-6알콕시」란 「C1-6알킬옥시」를 말하고, 「C1-6알킬」 부분은 상기 「C1-6알킬」과 동일한 의미이다. 「C1-6알콕시」로서는, 바람직하게는 「C1-4알콕시」를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 「C1-3알콕시」를 들 수 있다. 「C1-3알콕시」의 구체예로서는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시 등을 들 수 있다. 「C1-4알콕시」의 구체예로서는, 예를 들어 상기 「C1-3알킬」의 구체예로서 열거된 것에 더하여, 부톡시, 1,1-디메틸에톡시, 1-메틸프로폭시, 2-메틸프로폭시 등을 들 수 있다. 「C1-6알콕시」의 구체예로서는, 예를 들어 상기 「C1-4알킬」의 구체예로서 열거된 것에 더하여, 펜틸옥시, 1,1-디메틸프로폭시, 1,2-디메틸프로폭시, 1-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 4-메틸펜틸옥시, 3-메틸펜틸옥시, 2-메틸펜틸옥시, 1-메틸펜틸옥시, 헥실옥시 등을 들 수 있다.
「3 내지 6원의 포화 복소환」이란, 탄소 원자 이외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 원자를 포함하는, 3 내지 6개의 원자로 구성되는 포화 환을 의미하고, 일부 불포화 결합을 갖는 것 및 가교된 구조의 것을 포함한다. 「3 내지 6원의 포화 복소환」이란, 바람직하게는 「4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환」이며, 보다 바람직하게는 「5 또는 6원의 단환식의 포화 복소환」을 들 수 있다. 「5원 또는 6원의 단환식의 포화 복소환」의 구체예로서는, 예를 들어 테트라히드로푸릴, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥소티오모르폴리닐, 헥사메틸렌이미닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 옥소이미다졸리디닐, 디옥소이미다졸리디닐, 옥소옥사졸리디닐, 디옥소옥사졸리디닐, 디옥소티아졸리디닐, 테트라히도로푸라닐테트라히드로피라닐 등을 들 수 있다. 「4 내지 6원의 단환식의 포화 복소환」으로서는, 예를 들어 상기 「5원 또는 6원의 단환식의 포화 복소환」의 구체예로서 열거된 것에 더하여, 옥세타닐, 아제티디닐 등을 들 수 있다.
「3 내지 6원의 포화 탄소환」이란, 탄소 원자수 3 내지 6의 환상 포화 탄화수소를 의미하고, 일부 불포화 결합을 갖는 것 및 가교된 구조의 것을 포함한다. 「3 내지 6원의 포화 탄소환」이란, 바람직하게는 「5 또는 6원의 단환식의 포화 탄소환」을 들 수 있다. 「5 또는 6원의 단환식의 포화 탄소환」의 구체예로서는, 예를 들어 시클로펜탄, 시클로헥산 등을 들 수 있다. 「3 내지 6원의 포화 탄소환」의 구체예로서는, 예를 들어 상기 「5 또는 6원의 단환식의 포화 탄소환」의 구체예로서 열거된 것에 더하여, 시클로프로판, 시클로부탄 등을 들 수 있다.
「C6-10아릴」이란, 탄소 원자수가 6 내지 10인 단환식 또는 2환식의 방향족 탄화수소기를 의미한다. 「C6-10아릴」의 구체예로서는, 예를 들어 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등을 들 수 있다. 「C6-10아릴」이란, 바람직하게는 페닐을 들 수 있다. 「C6-10아릴」은 축환 구조를 취하고 있어도 된다.
치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-6알케닐, C1-6알콕시, 치환되어 있어도 되는 3 내지 6원의 포화 탄소환, 치환되어 있어도 되는 3 내지 6원의 포화 복소환, 치환되어 있어도 되는 아릴기의 「치환기」로서는, 특별히 기재되지 않는 한, 1 또는 2개 이상의 임의의 종류의 치환기를, 화학적으로 가능한 임의의 위치에 가져도 되고, 치환기가 2개 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일하여도 달라도 된다. 치환기의 구체예로서는, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-4알콕시기, 시아노기, 벤질옥시기, 페닐기, 히드록시기, 메탄술포닐기, 치환 혹은 비치환 아미노기가 예시된다.
치환되어 있어도 되는 C1-6알킬 및 치환되어 있어도 되는 C3-6알케닐에 있어서의 치환기의 구체예로서는, 할로겐 원자, 히드록시 또는 C1-6알콕시이며, 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴 및 치환되어 있어도 되는 3 내지 6원의 포화 탄소환에 있어서의 치환기의 구체예로서는, 할로겐 원자, 히드록시, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이다.
식 I로 표시되는 본 개시의 화합물에 있어서, X, n, R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R, R', R", R3a, R3b, R3c, R4, R5a 및 R5b의 바람직한 것은 이하와 같지만, 본 개시의 기술적 범위는 하기에 예로 드는 화합물의 범위에 한정되는 것은 아니다.
바람직한 실시 형태로서는, n이 0인 것을 들 수 있다.
바람직한 실시 형태로서는, n이 1인 것을 들 수 있다.
바람직한 실시 형태로서는, R1이 수소 원자인 것을 들 수 있다.
바람직한 실시 형태로서는, R1이 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬인 것을 들 수 있다.
바람직한 실시 형태로서는, R1이 메틸인 것을 들 수 있다.
바람직한 실시 형태로서는, R2a 및 R2b가 수소 원자인 것을 들 수 있다.
바람직한 실시 형태로서는, R2a가 수소 원자이며, R2b가 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬인 것을 들 수 있다.
바람직한 실시 형태로서는, R2a 및 R2b가 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬인 것을 들 수 있다.
바람직한 실시 형태로서는, R2a 및 R2b가 할로겐 원자인 것을 들 수 있다.
바람직한 실시 형태로서는, R2a 및 R2b가 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 3 내지 6원의 포화 탄소환을 형성하는 것을 들 수 있다.
바람직한 실시 형태로서는, R2a가 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴이며, R2b가 수소 원자인 것을 들 수 있다.
바람직한 실시 형태로서는, R2a 또는 R2b가 히드록시 또는 C1-6알콕시로 치환되어 있는 기인 것을 들 수 있다.
바람직한 실시 형태로서는, n이 1이며, R2c 및 R2d가 수소 원자인 것을 들 수 있다.
바람직한 실시 형태로서는, n이 1이며, R2c가 수소 원자이며, R2d가 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬인 것을 들 수 있다.
바람직한 실시 형태로서는, n이 1이며, R2c 및 R2d가 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬인 것을 들 수 있다.
바람직한 실시 형태로서는, n이 1이며, R2c 및 R2d가 할로겐 원자인 것을 들 수 있다.
바람직한 실시 형태로서는, n이 1이며, R2c 및 R2d가 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 3 내지 6원의 포화 탄소환을 형성하는 것을 들 수 있다.
바람직한 실시 형태로서는, n이 1이며, R2c가 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴이며, R2d가 수소 원자인 것을 들 수 있다.
바람직한 실시 형태로서는, R2c 또는 R2d가 히드록시 또는 C1-6알콕시로 치환되어 있는 기인 것을 들 수 있다.
바람직한 실시 형태로서는, R3a, R3b 및 R3c는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬 또는 할로겐 원자인 것을 들 수 있다.
바람직한 실시 형태로서는, R3a, R3b 및 R3c는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자인 것을 들 수 있다.
바람직한 실시 형태로서는, R3a, R3b 및 R3c는 각각 수소 원자인 것을 들 수 있다.
바람직한 실시 형태로서는, R3a, R3b 및 R3c는 각각 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬인 것을 들 수 있다.
바람직한 실시 형태로서는, R3a, R3b 및 R3c 중 적어도 하나가 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬 또는 할로겐 원자인 것을 들 수 있다.
바람직한 실시 형태로서는, R5a 및 R5b는 각각 수소 원자인 것을 들 수 있다.
바람직한 실시 형태로서는, R5a가 수소 원자이며, R5b가 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬인 것을 들 수 있다.
바람직한 실시 형태로서는, R5a 및 R5b는 각각 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬인 것을 들 수 있다.
바람직한 실시 형태로서는, X가 산소 원자인 것을 들 수 있다.
바람직한 실시 형태로서는, X가 황 원자인 것을 들 수 있다.
바람직한 실시 형태로서는, X가 NR인 것을 들 수 있다.
바람직한 실시 형태로서는, X가 CR'R"인 것을 들 수 있다.
바람직한 실시 형태로서는, R1이 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬이며, R3a, R3b 및 R3c 중 적어도 하나가 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬 또는 할로겐 원자인 것을 들 수 있다.
바람직한 실시 형태로서는, R1이 메틸이며, R3a, R3b 및 R3c 중 적어도 하나가 메틸, 불소 원자 또는 염소 원자인 것을 들 수 있다.
바람직한 실시 형태로서는, X는 산소 원자이며, n은 0이며, R1이 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬이며, R2a가 수소 원자이며, R2b가 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬이며, R3a, R3b 및 R3c 중 적어도 하나가 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬 또는 할로겐 원자이며, R5a 및 R5b가 각각 수소 원자인 것을 들 수 있다.
식 I로 표시되는 화합물은 호변 이성체로서 존재하는 경우도 있을 수 있다. 따라서, 본 개시 화합물은 식 I로 표시되는 화합물의 호변 이성체도 포함한다.
식 I로 표시되는 화합물은 적어도 하나의 비대칭 탄소 원자를 갖는 경우도 있을 수 있다. 따라서, 본 개시 화합물은 식 I로 표시되는 화합물의 라세미체뿐만 아니라, 이들 화합물의 광학 활성체도 포함한다. 식 I로 표시되는 화합물이, 2개 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖는 경우, 입체 이성을 발생시키는 경우가 있다. 따라서, 본 개시 화합물은 이들 화합물의 입체 이성체 및 그의 혼합물도 포함한다. 구조식 중, 「rac.」로 기재되어 있는 것은 라세미체를 의미하고, 「키랄」로 기재되어 있는 것은 광학 활성체를 의미하고, 「abs.」로 기재되어 있는 것은 절대 배치를 의미한다.
또한, 식 I로 표시되는 화합물 중 어느 하나 또는 2개 이상의 원자를 동위체로 변환한 유도체도 식 I로 표시되는 화합물에 포함된다.
예를 들어, 1H를 2H(D)로 변환한 중수소 변환체나 11C나 18F와 같은 방사성 동위체로의 변환체도 식 I로 표시되는 화합물에 포함된다.
식 I로 표시되는 화합물 및 그 약학적으로 허용되는 염은, 수화물 및/또는 용매화물의 형으로 존재하는 경우도 있으므로, 이들의 수화물 또는 에탄올 용매화물 등의 용매화물도 본 개시 화합물에 포함된다. 또한, 본 개시 화합물은 모든 양태의 결정형의 것도 포함하고 있다.
약학적으로 허용되는 염으로서는, 식 I로 표시되는 화합물이 산성기를 갖는 경우에는, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토류 금속염; 아연염 등의 무기 금속염; 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 트리히드록시메틸아미노메탄, 아미노산 등의 유기 염기염 등을 들 수 있다.
식 I로 표시되는 화합물이 염기성기를 갖는 경우에는, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염 등의 무기산염; 및 아세트산염, 프로피온산염, 숙신산염, 락트산염, 말산염, 타르타르산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 벤젠술폰산염, 아스코르브산염 등의 유기산염 등을 들 수 있다.
이하에, 본 개시 화합물의 제조법에 대해서, 예를 들어 설명하지만, 본 개시가 물론 이들에 한정되는 것은 아니다.
제조법
본 개시 화합물은 하기에 나타내는 제조법 및 공지된 합성 방법을 조합한 방법에 의해 합성된다.
반응식 중의 화합물은 각각 염을 형성하고 있는 경우도 포함하고, 해당 염으로서는, 예를 들어 식 I로 표시되는 화합물의 염과 마찬가지의 것을 들 수 있다. 또한, 이들 반응은 단순한 예시이며, 유기 합성에 숙달된 사람의 지식에 기초하여, 적절히 다른 방법으로 본 개시 화합물을 제조할 수도 있다.
하기에 있어서 설명하는 각 제조법에 있어서, 구체적으로 보호기의 사용을 명시하지 않은 경우에도, 보호가 필요한 관능기가 존재하는 경우에는, 당해 관능기를 필요에 따라서 보호하고, 반응 종료 후 또는 일련의 반응을 행한 후에 탈보호함으로써 목적물을 얻는 경우도 있다.
보호기로서는, 문헌 (T. W. Greene and P. G. M.Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York(1999)) 등에 기재되어 있는 통상의 보호기를 사용할 수 있다. 보다 구체적으로는, 아미노의 보호기로서는, 예를 들어 벤질옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 아세틸, 벤질 등을 들 수 있다. 또한, 히드록시의 보호로서는, 예를 들어 트리알킬실릴, 아세틸, 벤질 등을 들 수 있다.
보호기의 도입 및 탈리는 유기 합성 화학에서 상용되는 방법(예를 들어, T. W. Greene and P. G. M.Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York(1999)에 기재되어 있는 방법 등) 또는 그것에 준한 방법에 의해 행할 수 있다.
제조법 1
식 I로 표시되는 화합물 중, 식 (1a)로 표시되는 화합물은, 예를 들어 하기에 나타내는 방법에 의해 제조된다.
Figure pct00004
[식 중, n, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c, R5a 및 X는 항 1과 동일한 의미이며, R6은 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬을 나타내고, PG1은 tert-부톡시카르보닐 혹은 벤질옥시카르보닐 등의 알킬카르바메이트를 나타낸다.]
화합물 (1a)는 PG1이 tert-부톡시카르보닐인 경우, 화합물 (5)를 적당한 산으로 처리함으로써 제조된다. 처리 온도는 통상 -20℃로부터 사용한 용매의 비점까지의 범위이다. 반응 시간은 반응 온도, 사용되는 산, 원료 및 용매 등의 조건에 따라서 다르지만, 통상 10분 내지 48시간이다.
불활성 용매의 구체예로서는, 예를 들어 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 저급 알코올; 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
산의 구체예로서는, 예를 들어 염산이나 황산 등의 무기산이나 트리플루오로아세트산 등의 유기산 등을 들 수 있다.
화합물 (1a)는 PG1이 벤질옥시카르보닐인 경우, 적당한 불활성 용매 중에서 상압 혹은 가압 수소 분위기 하에, 화합물 (5)를 가수소 분해함으로써 제조된다. 이 가수소 분해 반응에 사용하는 촉매의 구체예로서는, 팔라듐-탄소나 수산화팔라듐-탄소 등의 팔라듐계의 촉매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0℃로부터 사용한 용매의 비점까지의 범위이다. 반응 시간은 반응 온도, 사용되는 촉매, 원료 및 용매 등의 조건에 따라서 다르지만, 통상 10분 내지 48시간이다.
불활성 용매의 구체예로서는, 예를 들어 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올계 용매; 디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
화합물 (5)는 화합물 (4)를 적당한 불활성 용매 중, 적당한 염기의 존재 하, 디페닐인산아지드와 실온에서 1시간 정도 반응시켜, 50℃ 내지 100℃의 적당한 온도에서 1시간 정도 가열 교반한 후, 벤질알코올이나 tert-부탄올 등의 알코올과 50℃ 내지 100℃의 적당한 온도에서 반응시킴으로써 제조된다.
또한, 화합물 (5)는 화합물 (4)를 적당한 불활성 용매 중, 적당한 염기의 존재 하, 디페닐인산아지드와 실온에서 1시간 정도 반응시켜, 50℃ 내지 100℃의 적당한 온도에서 1시간 정도 가열 교반 후, 수산화나트륨이나 수산화칼륨 등의 염기와 물 존재 하에서 반응시킨 후, 필요에 따라서 적당한 염기의 존재 하, 2탄산디tert-부틸과 반응시킴으로써도 제조된다.
반응 시간은 반응 온도, 사용되는 염기, 알코올, 원료 및 용매 등의 조건에 따라서 다르지만, 통상 10분 내지 48시간이다.
염기의 구체예로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기; 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 인산2수소칼륨, 인산수소2칼륨, 인산칼륨, 인산2수소나트륨, 인산수소2나트륨, 인산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기; 나트륨메톡시드, 칼륨tert-부톡시드 등의 금속 알콕시드 등을 들 수 있다.
불활성 용매의 구체예로서는, 예를 들어 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매; 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
화합물 (4)는 적당한 용매 중에서 화합물 (3)을 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 수산화리튬 등의 염기로 가수 분해함으로써 제조된다. 처리 온도는 통상 약 -20℃로부터 사용한 용매의 비점까지의 범위의 온도이다. 반응 시간은 반응 온도, 사용되는 염기, 원료 및 용매 등의 조건에 따라서 다르지만, 통상 10분간 내지 48시간이다.
용매의 구체예로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 저급 알코올이나 물; 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
화합물 (3)은 적당한 불활성 용매 중에서 화합물 (2)를 촉매량의 아조비스이소부티로니트릴 존재 하, 수소화트리부틸주석과 반응시킴으로써 제조된다. 반응 온도는 통상 50℃로부터 용매의 비점까지의 범위의 온도이다. 반응 시간은 반응 온도, 사용되는 원료 및 용매 등의 조건에 따라서 다르지만, 통상 10분간 내지 48시간이다.
불활성 용매의 구체예로서는, 예를 들어 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매; 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
제조법 2
식 I로 표시되는 화합물 중, 식 (1b)로 표시되는 화합물은, 예를 들어 하기에 나타내는 방법에 의해 제조된다.
Figure pct00005
[식 중, n, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c, R5a 및 X는 항 1과 동일한 의미이며, PG1은 tert-부톡시카르보닐 혹은 벤질옥시카르보닐 등의 알킬카르바메이트를 나타내고, R7은 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬을 나타낸다.]
화합물 (1b)는 PG1이 tert-부톡시카르보닐인 경우, 화합물 (6)을 적당한 산으로 처리함으로써 제조된다. 처리 온도는 통상 -20℃로부터 사용한 용매의 비점까지의 범위이다. 반응 시간은 반응 온도, 사용되는 산, 원료 및 용매 등의 조건에 따라서 다르지만, 통상 10분 내지 48시간이다.
불활성 용매의 구체예로서는, 예를 들어 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 저급 알코올; 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
산의 구체예로서는, 예를 들어 염산이나 황산 등의 무기산이나 트리플루오로아세트산 등의 유기산 등을 들 수 있다.
화합물 (1b)는 PG1이 벤질옥시카르보닐인 경우, 적당한 불활성 용매 중에서 상압 혹은 가압 수소 분위기 하에, 화합물 (6)을 가수소 분해함으로써 제조된다. 이 가수소 분해 반응에 사용하는 촉매의 구체예로서는, 팔라듐-탄소나 수산화팔라듐-탄소 등의 팔라듐계의 촉매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0℃로부터 사용한 용매의 비점까지의 범위이다. 반응 시간은 반응 온도, 사용되는 촉매, 원료 및 용매 등의 조건에 따라서 다르지만, 통상 10분 내지 48시간이다.
불활성 용매의 구체예로서는, 예를 들어 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올계 용매; 디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
화합물 (6)은 화합물 (5)를 적당한 염기의 존재 하, 적당한 불활성 용매 중에서 요오드메탄 등의 알킬화제와 반응시킴으로써 제조된다. 당해 반응은 필요에 따라서, 상관 이동 촉매의 존재 하에서 행해도 된다. 반응 온도는 통상 약 -20℃로부터 사용한 용매의 비점까지의 범위의 온도이다. 반응 시간은 반응 온도, 사용되는 염기, 원료 및 용매 등의 조건에 따라서 다르지만, 통상 10분간 내지 48시간이다.
염기의 구체예로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기; 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 인산2수소칼륨, 인산수소2칼륨, 인산칼륨, 인산2수소나트륨, 인산수소2나트륨, 인산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기; 나트륨메톡시드, 칼륨tert-부톡시드 등의 금속 알콕시드 등을 들 수 있다.
상관 이동 촉매의 구체예로서는, 예를 들어 황산수소테트라부틸암모늄 등을 들 수 있다.
불활성 용매의 구체예로서는, 예를 들어 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매; 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 저급 알코올; 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
제조법 3
식 (2)로 표시되는 화합물은, 예를 들어 하기에 나타내는 방법에 의해 제조된다.
Figure pct00006
[식 중, n, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 및 X는 항 1과 동일한 의미이며, R6은 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬을 나타낸다.]
화합물 (2)는 적당한 불활성 용매 중에서 화합물 (8)을 (트리페닐포스포르아닐리덴)아세트산에틸 등의 (트리페닐포스포르아닐리덴)아세트산에스테르와 반응시킴으로써 제조된다. 또한, 화합물 (2)는 적당한 염기의 존재 하, 트리페닐(카르보에톡시메틸)포스포늄브로마이드 등의 포스포늄염이나 디에틸포스포노아세트산에틸 등의 디알킬포스포노아세트산에스테르와 반응시킴으로써도 제조된다. 반응 온도는 통상 약 -20℃로부터 사용한 용매의 비점까지의 범위의 온도이다. 반응 시간은 반응 온도, 사용되는 염기, 원료 및 용매 등의 조건에 따라서 다르지만, 통상 10분간 내지 48시간이다.
염기의 구체예로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기; 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 인산2수소칼륨, 인산수소2칼륨, 인산칼륨, 인산2수소나트륨, 인산수소2나트륨, 인산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기; 나트륨메톡시드, 칼륨tert-부톡시드 등의 금속 알콕시드 등을 들 수 있다.
불활성 용매의 구체예로서는, 예를 들어 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매; 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
화합물 (8)은 적당한 불활성 용매 중에서 화합물 (7)을 데스-마틴 퍼요오디난 등의 산화제와 반응시킴으로써 제조된다. 또한, 화합물 (8)은 디메틸술폭시드 중에서 화합물 (7)을 트리에틸아민 등의 3급 알킬아민의 존재 하, 삼산화황피리딘 착체와 반응시킴으로써도 제조된다. 반응 온도는 통상 약 -20℃로부터 사용한 용매의 비점까지의 범위의 온도이다. 반응 시간은 반응 온도, 사용되는 원료 및 용매 등의 조건에 따라서 다르지만, 통상 10분간 내지 48시간이다.
불활성 용매의 구체예로서는, 예를 들어 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매; 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
제조법 4
식 (2)로 표시되는 화합물 중, 식 (2a)로 표시되는 화합물은, 예를 들어 하기에 나타내는 방법에 의해 제조된다.
Figure pct00007
[식 중, n, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b 및 R3c는 항 1과 동일한 의미이며, R6은 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬을 나타낸다.]
화합물 (2a)는 적당한 불활성 용매 중에서 화합물 (9)와 식 (10)으로 표시되는 알코올을, 트리페닐포스핀 및 아조디카르복실산디이소프로필 등의 아조디카르복실산에스테르의 존재 하, 반응시킴으로써 제조된다. 반응 온도는 통상 약 -20℃로부터 사용한 용매의 비점까지의 범위의 온도이다. 반응 시간은 반응 온도, 사용되는 원료 및 용매 등의 조건에 따라서 다르지만, 통상 10분간 내지 48시간이다.
불활성 용매의 구체예로서는, 예를 들어 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매; 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
제조법 5
식 (7)로 표시되는 화합물 중, 식 (7a)로 표시되는 화합물은, 예를 들어 하기에 나타내는 방법에 의해 제조된다.
Figure pct00008
[식 중, n, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b 및 R3c는 항 1과 동일한 의미이며, R8은 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬을 나타내고, PG2는 tert-부틸디메틸실릴 등의 트리알킬실릴을 나타내고, LG는 탈리기(예를 들어, 요오드, 브롬, 염소, 치환 술포닐(예를 들어, 메탄술포닐, p-톨루엔술포닐 등) 등)을 나타낸다.]
화합물 (7a)는 적당한 불활성 용매 중에서 화합물 (9)와 식 (11)로 표시되는 알코올을, 트리페닐포스핀 및 아조디카르복실산디이소프로필 등의 아조디카르복실산에스테르의 존재 하, 반응시킨 후, 적당한 산으로 처리함으로써 제조된다. 반응 온도는 통상 약 -20℃로부터 사용한 용매의 비점까지의 범위의 온도이다. 반응 시간은 반응 온도, 사용되는 원료 및 용매 등의 조건에 따라서 다르지만, 통상 10분간 내지 48시간이다.
불활성 용매의 구체예로서는, 예를 들어 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매; 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
산의 구체예로서는, 예를 들어 염산이나 황산 등의 무기산이나 트리플루오로아세트산 등의 유기산 등을 들 수 있다.
화합물 (7a)는 적당한 불활성 용매 중에서 화합물 (13)을 적당한 환원제와 반응시킴으로써 제조된다. 반응 온도는 통상 약 -20℃로부터 사용한 용매의 비점까지의 범위의 온도이다. 반응 시간은 반응 온도, 사용되는 원료 및 용매 등의 조건에 따라서 다르지만, 통상 10분간 내지 48시간이다.
환원제의 구체예로서는, 예를 들어 수소화리튬알루미늄, 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 수소화디이소부틸알루미늄 등의 복합 수소 화합물; 보란 착체(보란-디메틸술피드 착체 또는 보란-테트라히드로푸란 착체 등) 등을 들 수 있다.
불활성 용매의 구체예로서는, 예를 들어 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매; 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
화합물 (13)은 적당한 불활성 용매 중에서 화합물 (9)와 식 (12)로 표시되는알킬화제를, 적당한 염기 존재 하, 반응시킴으로써 제조된다. 당해 반응은 필요에 따라서, 상관 이동 촉매의 존재 하에서 행해도 된다. 반응 온도는 통상 약 -20℃로부터 사용한 용매의 비점까지의 범위의 온도이다. 반응 시간은 반응 온도, 사용되는 염기, 원료 및 용매 등의 조건에 따라서 다르지만, 통상 10분간 내지 48시간이다.
염기의 구체예로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기; 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 인산2수소칼륨, 인산수소2칼륨, 인산칼륨, 인산2수소나트륨, 인산수소2나트륨, 인산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기; 나트륨메톡시드, 칼륨tert-부톡시드 등의 금속 알콕시드 등을 들 수 있다.
상관 이동 촉매의 구체예로서는, 예를 들어 황산수소테트라부틸암모늄 등을 들 수 있다.
불활성 용매의 구체예로서는, 예를 들어 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매; 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 저급 알코올; 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
제조법 6
식 (7)로 표시되는 화합물 중, 식 (7b)로 표시되는 화합물은, 예를 들어 하기에 나타내는 방법에 의해 제조된다.
Figure pct00009
[식 중, n, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b 및 R3c는 항 1과 동일한 의미이다.]
화합물 (7b)는 적당한 불활성 용매 중에서 화합물 (14)와 식 (15)로 표시되는 티올을, 적당한 염기 존재 하, 반응시킴으로써 제조된다. 당해 반응은 필요에 따라서, 상관 이동 촉매의 존재 하에서 행해도 된다. 반응 온도는 통상 약 -20℃로부터 사용한 용매의 비점까지의 범위의 온도이다. 반응 시간은 반응 온도, 사용되는 염기, 원료 및 용매 등의 조건에 따라서 다르지만, 통상 10분간 내지 48시간이다.
염기의 구체예로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기; 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 인산2수소칼륨, 인산수소2칼륨, 인산칼륨, 인산2수소나트륨, 인산수소2나트륨, 인산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기; 나트륨메톡시드, 칼륨tert-부톡시드 등의 금속 알콕시드 등을 들 수 있다.
상관 이동 촉매의 구체예로서는, 예를 들어 황산수소테트라부틸암모늄 등을 들 수 있다.
불활성 용매의 구체예로서는, 예를 들어 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매; 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 저급 알코올; 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
제조법 7
식 I로 표시되는 화합물 중, 식 (1c)로 표시되는 화합물은, 예를 들어 하기에 나타내는 방법에 의해 제조된다.
Figure pct00010
[식 중, n, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 및 X는 항 1과 동일한 의미이다.]
화합물 (1c)는 적당한 불활성 용매 중에서 화합물 (16)을 적당한 환원제와 반응시킴으로써 제조된다. 반응 온도는 통상 약 -20℃로부터 사용한 용매의 비점까지의 범위의 온도이다. 반응 시간은 반응 온도, 사용되는 원료 및 용매 등의 조건에 따라서 다르지만, 통상 10분간 내지 48시간이다.
환원제의 구체예로서는, 예를 들어 수소화리튬알루미늄, 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 수소화디이소부틸알루미늄 등의 복합 수소 화합물; 보란 착체(보란-디메틸술피드 착체 또는 보란-테트라히드로푸란 착체 등) 등을 들 수 있다.
불활성 용매의 구체예로서는, 예를 들어 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매; 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
상기 제조법을 적절히 조합함으로써, 원하는 위치에 원하는 치환기를 가지는 본 개시 화합물을 얻을 수 있다. 상기 제조법에 있어서의 중간체 및 생성물의 단리, 정제는, 통상의 유기 합성에서 사용되는 방법, 예를 들어 여과, 추출, 세정, 건조, 농축, 결정화, 각종 크로마토그래피 등을 적절히 조합하여 행할 수 있다. 또한, 중간체에 있어서는, 특별히 정제하지 않고 다음의 반응에 제공할 수도 있다.
상기 제조법에 있어서의 원료 화합물 또는 중간체는, 반응 조건 등에 따라서, 예를 들어 염산염 등의 염의 형태로 존재할 수 있는 것도 있지만, 그대로 또는 유리의 형으로 사용할 수 있다. 원료 화합물 또는 중간체가 염의 형태로 얻어지고, 원료 화합물 또는 중간체를 유리의 형으로 사용 또는 취득하고자 할 경우에는, 이들을 적당한 용매에 용해 또는 현탁시키고, 예를 들어 탄산수소나트륨 수용액 등의 염기 등으로 중화함으로써 유리의 형으로 변환할 수 있다.
식 I로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 중에는, 케토에놀체와 같은 호변 이성체, 위치 이성체, 기하 이성체 또는 광학 이성체와 같은 이성체가 존재할 수 있는 것도 있지만, 이들을 포함하여 가능한 모든 이성체 및 해당 이성체의 어떠한 비율에 있어서의 혼합물도 본 개시에 포함된다.
또한, 광학 이성체는 상기 제조법의 적절한 공정에서, 광학 활성 칼럼을 사용한 방법, 분별 결정화법 등의 공지된 분리 공정을 실시함으로써 분리할 수 있다. 또한, 출발 원료로서 광학 활성체를 사용할 수도 있다.
식 I로 표시되는 화합물의 염을 취득하고자 할 경우에는, 식 I로 표시되는 화합물의 염이 얻어지는 경우에는 그대로 정제하면 되고, 또한 식 I로 표시되는 화합물이 유리의 형으로 얻어지는 경우에는, 식 I로 표시되는 화합물을 적당한 용매에 용해 또는 현탁시키고, 산 또는 염기를 첨가하여 염을 형성시키면 된다.
본 개시 화합물은 미량 아민 관련 수용체 TAAR1 수용체에 대한 아고니스트 활성을 가지고, 기존의 정신 질환 치료약과는 다른 작용기서를 가지는 점에서, 각종 정신 질환에 있어서 약물 치료의 새로운 선택지를 제공할 수 있다. 즉, 본 개시 화합물은 정신 질환의 치료에 유효하다. 또한, 본 개시 화합물은 중추 신경계 질환에도 유효하다.
유효성이 기대되는 정신 질환 또는 중추 신경계 질환으로서는, 예를 들어 국제 질병 분류 제10판(ICD-10)에 있어서의, F00-F09: 증상성을 포함하는 기질성 정신 장애, F10-F19: 정신 작용 물질 사용에 의한 정신 및 행동의 장애, F20-F29: 통합 실조증, 통합 실조증형 장애 및 망상성 장애, F30-F39: 기분[감정] 장애, F40-F48: 신경증성 장애, 스트레스 관련 장애 및 신체 표현성 장애, F51: 비기질성 수면 장애, F52: 성기능 부전, 기질성 장애 또는 질병에 의하지 않는 것, F84: 광범성 발달 장애, F90-F98: 소아기 및 청년기에 통상 발증하는 행동 및 정서의 장애, G20-G26: 추체외로 장애 및 이상 운동, G30-G32: 신경계의 기타 변성 질환, G47: 수면 장애 등을 들 수 있다.
F00-F09: 증상성을 포함하는 기질성 정신 장애의 구체예로서는, 예를 들어 알츠하이머병의 인지증 혈관성 인지증, 루이소체형 인지증, 파킨슨병의 인지증, 뇌 손상 등의 질환에 수반하는 정신 장애, 뇌 기능 부전 및 신체 질환에 의한 다른 정신 장애 등을 들 수 있다.
F10-F19: 정신 작용 물질 사용에 의한 정신 및 행동의 장애의 구체예로서는, 예를 들어 각종 물질 사용에 의한 진전 섬망, 정신병성 장애, 건망 증후군 등을 들 수 있다.
F20-F29: 통합 실조증, 통합 실조증형 장애 및 망상성 장애의 구체예로서는, 예를 들어 망상형 통합 실조증, 단순 통합 실조증, 망상성 장애 등을 들 수 있다.
F30-F39: 기분[감정] 장애의 구체예로서는, 예를 들어 조증 에피소드, 양극성 감정 장애, 우울증 에피소드 등을 들 수 있다.
F40-F48: 신경증성 장애, 스트레스 관련 장애 및 신체 표현성 장애의 구체예로서는, 예를 들어 공포증성 불안 장애, 강박성 장애, 신체 표현성 장애 등을 들 수 있다.
F51: 비기질성 수면 장애의 구체예로서는, 예를 들어 비기질성 불면증, 수면성 유행증, 악몽 등을 들 수 있다.
F52: 성기능 부전, 기질성 장애 또는 질병에 의하지 않는 것의 구체예로서는, 예를 들어 성욕 결여 또는 성욕 상실, 상세 불명의 성기능 장애 등을 들 수 있다.
F84: 광범성 발달 장애의 구체예로서는, 예를 들어 자폐증, 정신 지체 및 상동 운동에 관련된 과동성 장애 등을 들 수 있다.
F90-F98: 다동성 장애 소아기 및 청년기에 통상 발증하는 행동 및 정서의 장애의 구체예로서는, 예를 들어 다동성 장애, 행위 장애, 행위 및 정서의 혼합성 장애 등을 들 수 있다.
G20-G26: 추체외로 장애 및 이상 운동의 구체예로서는, 예를 들어 파킨슨병, 속발성 파킨슨 증후군, 디스키네시아, 척수소뇌 변성증 등을 들 수 있다.
G30-G32: 신경계의 기타 변성 질환의 구체예로서는, 예를 들어 알츠하이머병, 전두측두엽형 인지증, 전두측두엽 변성증, 루이소체형 인지증, 노인성 뇌변성, 진행성 핵상성 마비 등을 들 수 있다.
G47: 수면 장애의 구체예로서는, 예를 들어 수면의 도입 및 유지의 장애[불면증], 수면·각성 스케줄 장애, 수면발작병 및 캐터플렉시 등을 들 수 있다.
본 개시 화합물은 이들 질환에 수반하는 각종 증상(정신병 증상, 불온, 공격성, 이(易)자극성 및 이노성(易怒性), 수면 장애, 우울 증상, 불안 증상, 인지 기능 장애 등)의 치료 또는 재발 예방에도 유용하다.
유효성이 기대되는 정신 질환 또는 중추 신경계 질환으로서는, 바람직하게는 통합 실조증, 통합 실조증의 양성 증상, 통합 실조증의 음성 증상, 정신병의 특징을 수반하는 양극성 장애, 정신병의 특징을 수반하는 억울 장애, 인지증에 수반하는 정신병 증상, 알츠하이머병에 수반하는 정신병 증상, 루이소체형 인지증에 수반하는 정신병 증상, 파킨슨병 인지증에 수반하는 정신병 증상, 파킨슨병에 수반하는 정신병 증상, 또는 알츠하이머병에 수반하는 초조, 흥분 혹은 공격성을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 통합 실조증, 인지증에 수반하는 정신병 증상, 알츠하이머병에 수반하는 정신병 증상, 루이소체형 인지증에 수반하는 정신병 증상, 또는 알츠하이머병에 수반하는 초조, 흥분 혹은 공격성을 들 수 있다.
본 개시 화합물은 미량 아민 관련 수용체 TAAR1 수용체에 대하여 아고니스트 활성을 나타낸다(시험예 1). 본 개시 화합물의 바람직한 형태에 있어서는, QT 연장에 의한 부정맥의 발현 지표인 hERG 채널 저해 활성이 약하기 때문에(시험예 3), 심혈 관계에 대한 영향이 작을 것을 기대할 수 있다. 즉, 약리 작용의 발현 농도와 부작용의 발현 농도가 괴리되어 있다.
본 개시 화합물은 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 경구적으로 투여하는 경우, 통상 사용되는 투여 형태로 투여할 수 있다. 비경구적으로는, 국소 투여제, 주사제, 경피제, 경비제 등의 형으로 투여할 수 있다. 경구제 또는 직장 투여제로서는, 예를 들어 캡슐, 정제, 필, 산제, 카쉐제, 좌제, 액제 등을 들 수 있다. 주사제로서는, 예를 들어 무균의 용액 또는 현탁액 등을 들 수 있다. 국소 투여제로서는, 예를 들어 크림, 연고, 로션, 경피제(통상의 패치제, 매트릭스제) 등을 들 수 있다.
상기 제형은 통상의 방법으로, 약학적으로 허용되는 부형제, 첨가제와 함께 제제된다. 약학적으로 허용되는 부형제, 첨가제로서는, 담체, 결합제, 향료, 완충제, 증점제, 착색제, 안정제, 유화제, 분산제, 현탁화제, 방부제 등을 들 수 있다.
약학적으로 허용되는 담체로서는, 예를 들어 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 설탕, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 나트륨카르복시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스, 카카오 버터 등을 들 수 있다. 캡슐은 본 개시 화합물을 약학적으로 허용되는 담체와 함께 안에 넣음으로써 제제할 수 있다. 본 개시 화합물은 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 혼합하거나 또는 부형제 없이 캡슐 안에 넣을 수 있다. 카쉐제도 마찬가지의 방법으로 제조할 수 있다.
주사용 액제로서는, 용액, 현탁액, 유제 등을 들 수 있다. 예를 들어, 수용액, 물-프로필렌글리콜 용액 등을 들 수 있다. 액제는 물을 포함해도 되는 폴리에틸렌글리콜 또는/및 프로필렌글리콜의 용액형으로 제조할 수도 있다. 경구 투여에 적절한 액제는, 본 개시 화합물을 물에 첨가하고, 착색제, 향료, 안정화제, 감미제, 용해제, 증점제 등을 필요에 따라서 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, 경구 투여에 적절한 액제는, 본 개시 화합물을 분산제와 함께 물에 첨가하여, 점조하게 함으로써도 제조할 수 있다. 증점제로서는, 예를 들어 약학적으로 허용되는 천연 또는 합성 검, 레진, 메틸셀룰로오스, 나트륨카르복시메틸셀룰로오스 또는 공지된 현탁화제 등을 들 수 있다.
용량은 개개의 화합물에 따라서, 또한 환자의 질환, 연령, 체중, 성별, 증상, 투여 경로 등에 따라서 변화되지만, 통상은 성인(체중 50kg)에 대하여 본 개시 화합물을, 0.1 내지 1000mg/일, 바람직하게는 1 내지 300mg/일을 1일 1회 또는 2 내지 3회로 나누어 투여한다. 또한, 수일 내지 수주에 1회 투여할 수도 있다.
본 개시 화합물은 그 효과의 증강 및/또는 부작용의 경감을 목적으로 하여, 다른 약물과 병용하여 사용할 수 있다. 이하, 본 개시 화합물과 병용할 수 있는 약물을, 병용 약제라고 약기한다.
병용 약제의 구체예로서는, 예를 들어 항우울약, 항불안약, 통합 실조증 치료약, 도파민 보충약, 도파민 수용체 아고니스트, 파킨슨병 치료약, 항간질약, 진통약, 호르몬 제제, 편두통 치료약, 아드레날린 β 수용체 안타고니스트, 인지증 치료약, 기분 장애 치료약, 제토제, 수면 도입제, 항경련약 등을 들 수 있다. 병용 약제로서, 바람직하게는 선택적 세로토닌 재도입 저해제 등의 항불안약을 들 수 있다.
본 개시 화합물 및 병용 약제의 투여 기간은 한정되지 않고, 이들을 투여 대상에 대하여, 동시에 투여해도 되고, 시간차를 두고 투여해도 된다. 또한, 본 개시 화합물과 병용 약제의 합제로 해도 된다. 병용 약제의 투여량은 임상상 사용되고 있는 용량을 기준으로 하여 적절히 선택할 수 있다. 또한, 본 개시 화합물과 병용 약제의 배합비는 투여 대상, 투여 루트, 대상 질환, 증상, 조합 등에 의해 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어 투여 대상이 인간인 경우, 본 개시 화합물 1중량부에 대하여 병용 약제를 0.01 내지 100중량부 사용하면 된다. 또한, 그 부작용 억제의 목적으로서, 제토제, 수면 도입제, 항경련약 등의 약제(병용 약제)와 조합하여 사용할 수 있다.
실시예
이하에 본 개시를 참고예, 실시예 및 시험예에 의해, 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 개시는 물론, 상술한 설명도 포함하여 이하의 참고예, 실시예 및 시험예 등에 한정되는 것은 아니다. 따라서, 본 개시의 범위는 본 명세서에 구체적으로 기재된 실시 형태에도 실시예에도 한정되지 않고, 특허 청구 범위에 의해서만 한정된다. 또한, 이하의 참고예 및 실시예에 있어서 나타내진 화합물명은, 반드시 IUPAC 명명법을 따르는 것은 아니다. 또한, 화합물의 동정은 프로톤 핵자기 공명 흡수 스펙트럼(1H-NMR), LC-MS 등을 사용하여 행하였다. LC-MS는 하기 표에 나타내는 다양한 조건을 사용하여 측정을 행하였다. 리텐션 타임(R.T.)은 LC-MS 측정에 있어서의 매스 스펙트럼 피크가 나타난 시간을 나타낸다.
[표 1]
Figure pct00011
본 명세서에 있어서 이하의 약호를 사용하는 경우도 있다.
Me: 메틸
Et: 에틸
DMF: N,N-디메틸포름아미드
THF: 테트라히드로푸란
tert-: 터셔리-
TBS: tert-부틸디메틸실릴
CDCl3: 중클로로포름
DMSO-D6: 중디메틸술폭시드
CD3OD: 중메탄올
프로톤 핵자기 공명 스펙트럼은 JEOL사제 FT-NMR 측정 장치(400MHz)를 사용하여 측정하였다. 케미컬 시프트값은 δ값(ppm)으로 기재하였다. NMR에 사용되는 기호로서는, s는 일중선, d는 이중선, dd는 이중의 이중선, dt는 이중의 삼중선, t는 삼중선, q는 사중선, m은 다중선, br은 폭넓은, brs는 폭넓은 일중선 및 J는 결합 상수를 의미한다.
실시예 1
rac-1-[(3R,4S)-3-메틸-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일]메탄아민2염산염
Figure pct00012
참고예 1-1의 화합물(461mg), 메탄올(4.4mL)과 물(2.2mL)의 혼합물에, 실온에서 수산화나트륨(235mg)을 첨가하였다. 60℃에서 5시간 교반 후, 수층이 pH 5가 될 때까지 3mol/L 염산을 첨가하였다. 반응 용액을 농축한 후, 농축 잔사를 메탄올에 용해시키고, 불용물을 여과하여 농축하였다.
얻어진 농축 잔사(406mg)의 톨루엔 용액(28mL)에, 실온에서 트리에틸아민(0.819mL)과 디페닐인산아지드(0.842mL)를 첨가하였다. 실온에서 30분 교반 후, 반응 용액을 100℃로 승온시켰다. 100℃에서 1시간 교반 후, 반응 용액을 농축하였다. 농축 잔사와 테트라히드로푸란(20mL)의 혼합물에, 빙랭 하 5mol/L 수산화나트륨 수용액(6.66mL)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 교반 후, 반응 혼합물에 2탄산디tert-부틸(1.28g)을 첨가하였다. 실온에서 15시간 교반 후, 반응 혼합물에 물(20mL)을 첨가하고, 클로로포름(20mL×3회)으로 추출하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하여 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하였다.
얻어진 정제물(31mg)과 아세트산에틸(1.0mL)의 혼합물에, 4mol/L 염화수소-아세트산에틸(1.0mL)을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 그 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 디에틸에테르(1.0mL)로 세정하여, 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(26mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ: 8.31(1H, dd, J=5.5, 1.2Hz), 7.74(1H, dd, J=8.6, 1.2Hz), 7.65(1H, dd, J=8.6, 5.5Hz), 4.36(1H, dd, J=11.0, 3.1Hz), 4.21(1H, dd, J=11.0, 6.7Hz), 3.72-3.66(1H, m), 3.48-3.36(2H, m), 2.55-2.45(1H, m), 1.12(3H, d, J=7.3Hz).
실시예 2
rac-1-[(3S,4S)-3-메틸-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일]메탄아민2염산염
Figure pct00013
실시예 1과 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 1-2의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ: 8.46(1H, dd, J=5.5, 1.2Hz), 8.00(1H, dd, J=7.9, 1.2Hz), 7.85(1H, dd, J=7.9, 5.5Hz), 4.40(1H, dd, J=11.6, 2.4Hz), 4.27(1H, dd, J=11.6, 3.7Hz), 3.53-3.43(3H, m), 2.50-2.40(1H, m), 1.15(3H, d, J=6.7Hz).
실시예 3
rel-1-[(3R,4R)-3-메틸-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일]메탄아민2염산염
Figure pct00014
참고예 5의 화합물을 키랄 HPLC로 광학 분할하여, 제1 피크의 화합물을 얻었다. 이 화합물(48.0mg)의 아세트산에틸 용액(1.0mL)에, 실온에서 4mol/L 염화수소-아세트산에틸(0.43mL)을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 그 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 감압 건조시킴으로써 표제 화합물을 얻었다.
[키랄 HPLC 조건]
칼럼: IC 4.6cm x 25cm
용매: 헥산(90％)-디에틸아민(0.1％)을 포함하는 IPA(10％)
유속: 1.0mL/min
리텐션 타임=3.8min(제1 피크)
[α]D 22.4 -10.4(c0.1, MeOH)
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 8.21(3H, brs), 8.21(1H, dd, J=4.6, 1.5Hz), 7.40(1H, brd, J=7.9Hz), 7.35(1H, dd, J=7.9, 4.6Hz), 4.20(1H, dd, J=11.6, 3.0Hz), 3.93(1H, dd, J=11.3, 7.0Hz), 3.33-3.27(1H, m), 3.18-3.11(1H, m), 2.98-2.92(1H, m), 2.23-2.15(1H, m), 1.01(3H, d, J=6.7Hz).
실시예 4
rel-1-[(3S,4S)-3-메틸-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일]메탄아민2염산염
Figure pct00015
참고예 5의 화합물을 키랄 HPLC로 광학 분할하여, 제2 피크의 화합물을 얻었다. 이 화합물(44.8mg)의 아세트산에틸 용액(1.0mL)에, 실온에서 4mol/L 염화수소-아세트산에틸(0.40mL)을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 그 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 감압 건조시킴으로써 표제 화합물을 얻었다.
[키랄 HPLC 조건]
칼럼: IC 4.6cm x 25cm
용매: 헥산(90％)-디에틸아민(0.1％)을 포함하는 IPA(10％)
유속: 1.0mL/min
리텐션 타임=4.5min(제2 피크)
[α]D 22.7 +14.4(c0.1, MeOH)
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 8.21(3H, brs), 8.21(1H, dd, J=4.6, 1.5Hz), 7.40(1H, brd, J=7.9Hz), 7.35(1H, dd, J=7.9, 4.6Hz), 4.20(1H, dd, J=11.6, 3.0Hz), 3.93(1H, dd, J=11.3, 7.0Hz), 3.33-3.27(1H, m), 3.18-3.11(1H, m), 2.98-2.92(1H, m), 2.23-2.15(1H, m), 1.01(3H, d, J=6.7Hz).
실시예 5
N-메틸-1-[(2R,4S)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일]메탄아민2염산염
Figure pct00016
참고예 6-1의 화합물(203mg, 0.728mmol)과 테트라히드로푸란(10.0mL)의 혼합물에, 55％ 수소화나트륨(95.0mg)을 빙랭 하 첨가하였다. 빙랭 하에서 30분 교반 후, 요오드메탄(0.453mL, 7.28mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 교반 후, 포화 염화암모늄 수용액(10mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(10mL×2회)로 추출하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하여 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하여 농축하였다.
얻어진 생성물(192mg)과 아세트산에틸(3.0mL)의 혼합물에, 4mol/L 염화수소-아세트산에틸(3.0mL)을 빙랭 하 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 그 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(142mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 9.56(1H, brs), 9.13(1H, brs), 8.29(1H, d, J=4.9Hz), 7.62(1H, d, J=7.9Hz), 7.52(1H, dd, J=7.9, 4.9Hz), 4.41-4.35(1H, m), 3.56-3.54(1H, m), 3.40-3.29(2H, m), 2.61(3H, t, J=4.9Hz), 2.45-2.35(1H, m), 1.88-1.80(1H, m), 1.38(3H, d, J=6.1Hz).
실시예 6 내지 7
실시예 5에 기재된 방법에 준하여, 대응하는 참고예의 화합물로부터, 실시예 6 내지 7의 화합물을 얻었다.
[표 2]
Figure pct00017
실시예 8
1-[(2R,3S)-6-플루오로-2-메틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]메탄아민2염산염
Figure pct00018
참고예 13의 화합물(98mg, 3.47mmol)과 2-프로판올(3.5mL)의 혼합물에, 4mol/L 염화수소-시클로펜틸메틸에테르(2mL)를 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 농축한 후, 얻어진 고체를 2-프로판올로부터 재결정하여, 표제 화합물(39.7mg)을 얻었다.
[α]D 25.8 +46.8(c0.005, MeOH)
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 8.12-8.02(4H, m), 7.30-7.25(1H, m), 5.01-4.95(1H, m), 3.41-3.31(1H, m), 3.22-3.08(2H, m), 1.46(3H, d, J=6.7Hz).
실시예 9 내지 25
실시예 8에 기재된 방법에 준하여, 대응하는 참고예의 화합물로부터, 실시예 9 내지 25의 화합물을 얻었다.
[표 3-1]
Figure pct00019
[표 3-2]
Figure pct00020
[표 3-3]
Figure pct00021
실시예 27
1-[(2R,3S)-2-메틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]메탄아민2염산염
Figure pct00022
참고예 37의 화합물(23.6g, 79.0mmol)과 메탄올(158mL)의 혼합물에, 10％ 팔라듐-탄소(8.00g)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 실온, 수소 분위기 하에 5시간 교반 후, 셀라이트 여과하여 농축하였다.
농축 잔사와 2-프로판올(158mL)의 혼합물에, 4mol/L 염화수소-시클로펜틸메틸에테르(43.5mL, 174mmol)를 첨가하여, 실온에서 15분 교반하였다. 반응 용액을 농축한 후, 얻어진 조결정(粗結晶)을 2-프로판올과 메탄올로부터 재결정하여, 표제 화합물(9.57g)을 얻었다.
[α]D 25.3 +37.4(c0.01, MeOH)
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 8.54-8.33(3H, s), 8.11(1H, dd, J=4.6, 1.5Hz), 7.37(1H, dd, J=7.9, 1.5Hz), 7.33(1H, dd, J=7.9, 4.6Hz), 5.03(1H, dq, J=6.7, 6.1Hz), 3.60-3.57(1H, m), 3.32-3.29(1H, m), 3.21-3.16(1H, m), 1.47(3H, d, J=6.1Hz).
실시예 28 내지 32
실시예 27에 기재된 방법에 준하여, 대응하는 참고예의 화합물로부터, 실시예 28 내지 32의 화합물을 얻었다.
[표 4]
Figure pct00023
실시예 33
rac-1-[(5aS,9aR,10S)-6,7,8,9,9a,10-헥사히드로-5aH-[1]벤조피라노[3,2-b]피리딘-10-일]메탄아민2염산염
Figure pct00024
참고예 50의 화합물(123mg, 0.497mmol)의 톨루엔 용액(7.1mL)에, 트리에틸아민(0.208mL, 1.49mmol)과 디페닐인산아지드(0.214mL, 0.995mmol)를 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 90℃에서 1시간 교반 후, 반응 혼합물에 빙랭 하 5mol/L 수산화나트륨 수용액(1.69mL)을 적하하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 6mol/L 염산을 pH 2가 될 때까지 첨가하여 농축하였다. 농축 잔사에 메탄올을 첨가하고, 불용물을 여과에 의해 제거한 후, 농축하였다. 잔사의 클로로포름 용액(10mL)에 트리에틸아민(0.208mL, 1.49mmol)과 2탄산디-tert-부틸(0.346mL, 1.49mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반 후, 반응 혼합물에 물(30mL)을 첨가하고, 클로로포름(30mL×2회)으로 추출하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하였다. 얻어진 생성물의 아세트산에틸 용액(1.0mL)에, 4mol/L 염화수소-아세트산에틸(1.0mL)을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합을 농축한 후, 아미노실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 분리 정제하여, 표제 화합물(13mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.06(1H, dd, J=4.6, 1.5Hz), 7.03(1H, dd, J=8.6, 1.5Hz), 6.99(1H, dd, J=8.6, 4.6Hz), 3.62(1H, dt, J=10.5, 4.5Hz), 3.50(1H, dd, J=12.5, 3.1Hz), 2.90(1H, dd, J=12.5, 6.4Hz), 2.86(2H, brs), 2.68(1H, ddd, J=11.0, 6.1, 3.1Hz), 2.17-2.08(2H, m), 1.84-1.79(1H, m), 1.74-1.68(1H, m), 1.59(1H, ddd, J=10.4, 10.4, 3.1Hz), 1.47-1.18(4H, m), 1.02(1H, ddd, J=12.5, 12.5, 3.7Hz).
실시예 34
1-[(2R,3S)-2,7-디메틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]메탄아민2염산염
Figure pct00025
실시예 33과 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 51의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 8.45(3H, brs), 8.10(1H, d, J=5.5Hz), 7.37(1H, d, J=5.5Hz), 5.10(1H, dq, J=6.7, 6.7Hz), 3.74-3.67(1H, m), 3.43-3.37(1H, m), 3.27-3.18(1H, m), 2.25(3H, s), 1.49(3H, d, J=6.7Hz).
실시예 35
1-[(2R,3S)-2,5-디메틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]메탄아민
Figure pct00026
참고예 52의 화합물(24.4mg, 0.0878mmol)의 아세트산에틸 용액(1.0mL)에, 4mol/L 염화수소-아세트산에틸(1.0mL)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반 후, 석출된 고체를 여과 취출하여 건조시켰다. 얻어진 고체(20mg)의 클로로포름 현탁액(1.0mL)에, 트리에틸아민(0.039mL, 0.279mmol)과 트리플루오로아세트산무수물(0.013mL, 0.096mmol)을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물(30mL)을 첨가하고, 클로로포름(30mL×2회)으로 추출하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하였다. 얻어진 생성물, 메탄올(0.9mL)과 물(0.1mL)의 혼합물에 탄산칼륨(55.0mg, 0.398mmol)을 첨가하고, 50℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물(30mL)을 첨가하고, 클로로포름(30mL×2회)으로 추출하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 농축하였다. 잔사를 아미노실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 분리 정제하여, 표제 화합물(8.2mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 6.85(1H, d, J=8.6Hz), 6.81(1H, d, J=8.6Hz), 4.65-4.58(1H, dq, J=6.1, 6.1Hz), 3.03-2.99(3H, m), 2.40(3H, s), 2.10(2H, s), 1.43(3H, d, J=6.1Hz).
실시예 36
rac-1-[(2R,3R)-2-메틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]메탄아민2염산염
Figure pct00027
참고예 38의 10:1의 디아스테레오머 혼합물(1.66g, 8.59mmol)의 톨루엔 용액(57.3mL)에, 실온에서 트리에틸아민(3.59mL, 25.8mmol)과 디페닐인산아지드(3.69mL, 17.2mmol)를 첨가하여, 실온에서 30분 교반하였다. 90℃에서 1시간 교반 후, 반응 혼합물에 빙랭 하 5mol/L 수산화나트륨 수용액(29.2mL)을 적하하였다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 승온한 후, 수층이 pH 5가 될 때까지 6mol/L 염산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 농축 잔사를 메탄올에 용해시키고, 불용물을 여과하여 농축하였다. 계속해서, 농축 잔사와 클로로포름(100mL)의 혼합물에, 트리에틸아민(3.59mL, 25.8mmol)과 2탄산디tert-부틸(5.63g, 25.8mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물에 물(100mL)을 첨가하고, 클로로포름(50mL×2회)으로 추출하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하여 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하였다. 얻어진 생성물의 일부(100mg)를, 추가로 역상 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산)로 분리 정제하여 얻었다.
얻어진 생성물(10mg)과 아세트산에틸(1.0mL)의 혼합물에, 4mol/L 염화수소-아세트산에틸(0.1mL)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 그 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(7.0mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 8.13-7.99(3H, brs), 8.04(1H, dd, J=3.7, 2.4Hz), 7.23-7.20(2H, m), 5.15(1H, dq, J=9.2, 6.1Hz), 3.77(1H, dd, J=7.9, 7.9Hz), 3.24-3.17(2H, m), 1.34(3H, d, J=6.1Hz).
실시예 37
1-[(2R,3S)-6-클로로-2-메틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]메탄아민2염산염
Figure pct00028
참고예 53의 화합물(342mg, 1.50mmol)의 톨루엔 용액(2.2mL)에, 실온에서 트리에틸아민(0.314mL, 2.25mmol)과 디페닐인산아지드(0.388mL, 1.80mmol)를 첨가하여, 실온에서 30분 교반하였다. 90℃에서 1시간 교반 후, 반응 혼합물에 빙랭 하 5mol/L 수산화나트륨 수용액(5.11mL)을 적하하였다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 승온한 후, 수층이 pH 5가 될 때까지 6mol/L 염산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 농축 잔사를 메탄올에 용해시키고, 불용물을 여과하여 농축하였다. 계속해서, 농축 잔사와 클로로포름(2.2mL)의 혼합물에, 트리에틸아민(0.628mL, 4.51mmol)과 2탄산디tert-부틸(984mg, 4.51mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물에 물(4.0mL)을 첨가하고, 클로로포름(4mL×2회)으로 추출하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하여 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하였다.
얻어진 화합물(219mg)과 2-프로판올(1.5mL)의 혼합물에, 4mol/L 염화수소-시클로펜틸메틸에테르(1.83mL)를 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액을 농축한 후, 얻어진 조결정을 2-프로판올과 메탄올로부터 재결정하여, 표제 화합물(66mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 8.14(3H, brs), 8.08(1H, d, J=1.8Hz), 7.44(1H, d, J=1.8Hz), 4.97(1H, dq, J=6.1, 6.1Hz), 3.43-3.38(1H, m), 3.23-3.11(2H, m), 1.47(3H, d, J=6.1Hz).
실시예 38
1-[(2R,3S)-5-클로로-2-메틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]메탄아민2염산염
Figure pct00029
실시예 37과 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 54의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 8.11(3H, brs), 7.29(2H, s), 5.01-4.92(1H, m), 3.47-3.39(1H, m), 3.20(1H, dd, J=13.1, 5.2Hz), 3.14(1H, dd, J=13.1, 8.2Hz), 1.45(3H, d, J=6.7Hz).
실시예 39
rel-1-[(4R)-3,4-디히드로-2H-티오피라노[3,2-b]피리딘-4-일]메탄아민2염산염
Figure pct00030
참고예 15의 화합물을 키랄 HPLC로 광학 분할하여, 제1 피크의 화합물을 얻었다. 이 화합물(20.0mg, 0.0713mmol)의 아세트산에틸 용액(1.0mL)에, 4mol/L 염화수소-아세트산에틸(0.178mL)을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 그 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(12mg)을 얻었다.
[키랄 HPLC 조건]
칼럼: IC
용매: 헥산(90％)-디에틸아민(0.1％)을 포함하는 IPA(10％)
유속: 1.0mL/min
리텐션 타임=7.7min(제1 피크)
[α]D 24.0 -34.5(c0.1, MeOH)
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 8.27(1H, dd, J=4.6, 1.5Hz), 8.13(3H, brs), 7.65(1H, dd, J=7.9, 1.5Hz), 7.24(1H, dd, J=7.9, 4.6Hz), 3.32-3.19(2H, m), 3.16-3.07(3H, m), 2.32-2.22(1H, m), 2.09-2.00(1H, m).
실시예 40
rel-1-[(4S)-3,4-디히드로-2H-티오피라노[3,2-b]피리딘-4-일]메탄아민2염산염
Figure pct00031
참고예 15의 화합물을 키랄 HPLC로 광학 분할하여, 제2 피크의 화합물을 얻었다. 그 후, 실시예 39와 마찬가지의 방법에 의해, 표제 화합물을 얻었다.
[키랄 HPLC 조건]
칼럼: IC
용매: 헥산(90％)-디에틸아민(0.1％)을 포함하는 IPA(10％)
유속: 1.0mL/min
리텐션 타임=9.2min(제2 피크)
[α]D 24.3 +22.6(c0.1, MeOH)
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 8.27(1H, dd, J=4.6, 1.5Hz), 8.13(3H, brs), 7.65(1H, dd, J=7.9, 1.5Hz), 7.24(1H, dd, J=7.9, 4.6Hz), 3.32-3.19(2H, m), 3.16-3.07(3H, m), 2.32-2.22(1H, m), 2.09-2.00(1H, m).
실시예 41
rel-1-[(3R)-2,3-디히드로 티에노[3,2-b]피리딘-3-일]메탄아민2염산염
Figure pct00032
참고예 18의 화합물을 키랄 HPLC로 광학 분할하여, 제1 피크의 화합물을 얻었다. 그 후, 실시예 39와 마찬가지의 방법에 의해, 표제 화합물을 얻었다.
[키랄 HPLC 조건]
칼럼: IC
용매: 헥산(90％)-IPA(10％)
유속: 1.0mL/min
리텐션 타임=7.67min(제1 피크)
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 8.32(3H, brs), 8.24-8.24(1H, m), 7.80-7.78(1H, m), 7.26-7.24(1H, m), 3.84-3.81(1H, m), 3.64-3.57(1H, m), 3.40-3.34(2H, m), 3.17-3.10(1H, m).
실시예 42
rel-1-[(3S)-2,3-디히드로 티에노[3,2-b]피리딘-3-일]메탄아민2염산염
Figure pct00033
참고예 18의 화합물을 키랄 HPLC로 광학 분할하여, 제2 피크의 화합물을 얻었다. 그 후, 실시예 39와 마찬가지의 방법에 의해, 표제 화합물을 얻었다.
[키랄 HPLC 조건]
칼럼: IC
용매: 헥산(90％)-IPA(10％)
유속: 1.0mL/min
리텐션 타임=9.19min(제2 피크)
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 8.24-8.23(1H, m), 8.21(3H, brs), 7.76(1H, d, J=7.3Hz), 7.24-7.22(1H, m), 3.80-3.78(1H, m), 3.62-3.59(1H, m), 3.38-3.35(2H, m), 3.17-3.11(1H, m).
실시예 43
rel-1-[(2R,3S)-2-에틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]메탄아민2염산염
Figure pct00034
참고예 33의 화합물을 키랄 HPLC로 광학 분할하여, 제1 피크의 화합물을 얻었다. 그 후, 실시예 39와 마찬가지의 방법에 의해, 표제 화합물을 얻었다.
[키랄 HPLC 조건]
칼럼: IC
용매: 디에틸아민(0.1％)을 포함하는 헥산(95％)-디에틸아민(0.1％)을 포함하는 IPA(5％)
유속: 1.0mL/min
리텐션 타임=9.72min(제1 피크)
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 8.11-8.03(4H, m), 7.25-7.15(2H, m), 4.76-4.66(1H, m), 3.53-3.44(1H, s), 3.25-3.10(2H, m), 1.85-1.67(2H, m), 0.99(3H, t, J=7.3Hz).
실시예 44
rel-1-[(2S,3R)-2-에틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]메탄아민2염산염
Figure pct00035
참고예 33의 화합물을 키랄 HPLC로 광학 분할하여, 제2 피크의 화합물을 얻었다. 그 후, 실시예 39와 마찬가지의 방법에 의해, 표제 화합물을 얻었다.
[키랄 HPLC 조건]
칼럼: IC
용매: 디에틸아민(0.1％)을 포함하는 헥산(95％)-디에틸아민(0.1％)을 포함하는 IPA(5％)
유속: 1.0mL/min
리텐션 타임=12.64min(제2 피크)
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 8.30-8.02(4H, m), 7.24-7.19(2H, m), 4.75-4.65(1H, s), 3.53-3.48(1H, m), 3.23-3.13(2H, m), 1.81-1.70(2H, m), 0.97(3H, t, J=6.7Hz).
실시예 45
rac-1-(3,4-디히드로-2H-티오피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-N-메틸메탄아민2염산염
Figure pct00036
참고예 15의 화합물(244mg, 0.870mmol)과 N,N-디메틸포름아미드(2.2mL)의 혼합물에, 55％ 수소화나트륨(144mg)을 빙랭 하 첨가하였다. 빙랭 하에서 10분 교반 후, 요오드메탄(0.544mL, 8.70mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반 후, 포화 염화암모늄 수용액(5mL)을 첨가하고, 2: 1-헥산/아세트산에틸(5mL×3회)로 추출하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하여 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하였다.
얻어진 화합물(150mg)과 아세트산에틸(1.1mL)의 혼합물에, 4mol/L 염화수소-아세트산에틸(1.1mL)을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 그 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 디에틸에테르(4.0mL)로 세정하여, 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(101mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 8.87(2H, brs), 8.26(1H, dd, J=4.6, 1.2Hz), 7.64(1H, dd, J=7.9, 1.2Hz), 7.24(1H, dd, J=7.9, 4.6Hz), 3.36-3.32(2H, m), 3.23-3.10(3H, m), 2.62(3H, t, J=5.5Hz), 2.29-2.25(1H, m), 2.04-2.02(1H, m).
실시예 46
N-메틸-1-[(2R,3S)-2-메틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]메탄아민2염산염
Figure pct00037
실시예 27의 화합물(10mg, 0.042mmol)과 클로로포름(0.10mL)의 혼합물에, 트리에틸아민(0.024mL, 0.169mmol)과 2탄산디tert-부틸(18mg, 0.084mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하였다.
얻어진 화합물(101mg, 0.382mmol)과 N,N-디메틸포름아미드(0.764mL)의 혼합물에, 55％ 수소화나트륨(50.0mg)을 빙랭 하 첨가하였다. 빙랭 하에서 10분 교반 후, 요오드메탄(0.239mL, 3.82mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반 후, 물(2mL)을 첨가하고, 클로로포름(2mL×3회)으로 추출하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하여 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하였다.
얻어진 화합물(50mg)과 아세트산에틸(1.0mL)의 혼합물에, 4mol/L 염화수소-아세트산에틸(0.955mL)을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 그 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(45mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 9.42(2H, brs), 8.12(1H, dd, J=4.6, 1.5Hz), 7.38(1H, dd, J=8.5, 1.5Hz), 7.34(1H, dd, J=8.5, 4.6Hz), 5.11(1H, dq, J=6.7, 6.1Hz), 3.72-3.67(1H, m), 3.42-3.25(2H, m), 2.59(3H, t, J=5.2Hz), 1.48(3H, d, J=6.7Hz).
실시예 47 내지 48
실시예 46에 기재된 방법에 준하여, 대응하는 실시예의 화합물로부터, 실시예 47 내지 48의 화합물을 얻었다.
[표 5]
Figure pct00038
실시예 49
1-[(2R,3S)-6-플루오로-2-메틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]-N-메틸메탄아민2브롬화수소산염
Figure pct00039
참고예 55의 화합물(39.5g, 120mmol)과 30％ 브롬화수소산/아세트산(117mL)의 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 그 후, 혼합물을 농축하였다. 농축 잔사에 아세트산에틸을 첨가하고, 교반 후, 고체를 여과 취출하였다. 얻어진 고체와 에탄올(211mL)의 혼합물을 75℃에서 가열 교반하고, 고체가 모두 용해된 것을 확인한 후, 60℃까지 냉각시키고, 고체의 석출을 확인 후, 헥산(633mL)을 적하하였다. 그 후, 혼합물을 점차 0℃까지 냉각시키고, 고체를 여과 취출하여, 0℃에서 냉각시킨 헥산/에탄올=9/1(60mL)로 세정하고, 건조시킴으로써 표제 화합물(34.2g)을 얻었다.
[α]D 23.7 +33.4(c0.01, MeOH)
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 8.62(3H, brs), 8.04(1H, dd, J=2.4, 1.2Hz), 7.30(1H, dd, J=9.8, 2.4Hz), 5.04-4.96(1H, m), 3.51-3.43(1H, m), 3.35-3.22(2H, m), 2.64(3H, t, J=5.5Hz), 1.48(3H, d, J=6.1Hz).
실시예 50 내지 51
실시예 46에 기재된 방법에 준하여, 대응하는 실시예의 화합물로부터, 실시예 50 내지 51의 화합물을 얻었다.
[표 6]
Figure pct00040
실시예 52 내지 61
실시예 27에 기재된 방법에 준하여, 대응하는 참고예의 화합물로부터, 실시예 52 내지 61의 화합물을 얻었다.
[표 7-1]
Figure pct00041
[표 7-2]
Figure pct00042
실시예 62
rac-1-[(2R,3R,4R)-2,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일]메탄아민2염산염
Figure pct00043
참고예 88-1의 화합물(120mg, 0.368mmol)의 메탄올 용액(1.2mL)에, 10％ 팔라듐-탄소(60mg)를 첨가하였다. 실온, 수소 분위기 하에 4시간 교반 후, 셀라이트 여과하여 농축하였다. 농축 잔사에 4mol/L 염산-아세트산에틸(0.5mL)을 첨가하고, 디에틸에테르로 트리튜레이션(Trituration)하여, 표제 화합물의 염산염을 불순물과의 혼합물로서 얻었다. 혼합물의 테트라히드로푸란 현탁액(3.68mL)에 트리에틸아민(0.154mL)과 2탄산디tert-부틸(96mg)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하여 정제물(38.7mg)을 얻었다. 이 정제물(38.7mg)의 아세트산에틸 용액(0.4mL)에, 4mol/L 염산-아세트산에틸(0.331mL)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(24.2mg)의 염산염을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ: 8.31-8.26(1H, m), 7.75-7.60(2H, m), 4.57-4.54(1H, m), 3.80-3.76(2H, m), 3.36-3.33(1H, m), 2.33(1H, s), 1.48-1.47(3H, m), 0.92-0.89(3H, m).
실시예 63 내지 66
실시예 62에 기재된 방법에 준하여, 대응하는 참고예의 화합물로부터, 실시예 63 내지 66의 화합물을 얻었다.
[표 8]
Figure pct00044
실시예 67 내지 79
실시예 8에 기재된 방법에 준하여, 대응하는 참고예의 화합물로부터, 실시예 67 내지 79의 화합물을 얻었다.
[표 9-1]
Figure pct00045
[표 9-2]
Figure pct00046
실시예 80 내지 87
실시예 49에 기재된 방법에 준하여, 대응하는 참고예의 화합물로부터, 실시예 80 내지 87의 화합물을 얻었다.
[표 10-1]
Figure pct00047
[표 10-2]
Figure pct00048
실시예 88
rac-1-(2-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-일)메탄아민2염산염
Figure pct00049
참고예 91의 화합물(9mg, 0.028mmol)의 메탄올 용액(0.28mL)에 히드라진1수화물(0.007mL, 0.140mmol)을 실온에서 첨가하였다. 50℃에서 2시간 교반 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 농축 잔사에 1mol/L 염산을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 제거하고, 물로 세정 후, 여액을 농축하였다. 농축 잔사를 디에틸에테르로 세정하여, 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(7mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ: 7.82(1H, d, J=8.5Hz), 7.03(1H, d, J=8.5Hz), 4.04(3H, s), 3.35-3.24(3H, m), 2.81-2.79(2H, m), 2.05-2.02(1H, m), 1.95-1.91(1H, m), 1.84-1.83(2H, m).
실시예 89
rac-1-[4-(4-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-일]메탄아민2염산염
Figure pct00050
실시예 88과 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 101의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ: 8.62(1H, d, J=5.5Hz), 7.67(1H, d, J=6.1Hz), 7.39-7.33(4H, m), 3.67-3.64(1H, m), 3.53-3.48(1H, m), 3.37-3.34(1H, m), 2.86-2.84(2H, m), 2.43(3H, s), 2.19-2.11(1H, m), 2.01-1.82(3H, m).
실시예 90
rac-1-(5'-메틸-3'H-스피로[시클로프로판-1,2'-플로[3,2-b]피리딘]-3'-일)메탄아민2염산염
Figure pct00051
참고예 95의 화합물(300mg, 0.870mmol), 탄산세슘(850mg, 2.61mmol), 트리메틸보록신(0.365mL), 톨루엔(2.9mL), 물(1.45mL)의 혼합물에, (2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)메탄술폰산염(73.6mg, 0.087mmol)을 첨가하였다. 90℃에서 5시간 교반 후, 포화 염화암모늄 수용액(30mL)을 첨가하였다. 아세트산에틸(30mL×2회)로 추출하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하여 정제물(128mg)을 얻었다. 이 정제물(128mg)에 5.1mol/L 브롬화수소산-아세트산(0.387mL)을 빙랭 하 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 농축 잔사를 아미노실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 분리 정제하였다. 얻어진 정제물의 2-프로판올 용액(1.0mL)에 4mol/L 염산-아세트산에틸(3.0mL)을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출함으로써 표제 화합물(44.4mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ: 7.03-7.02(2H, m), 3.39-3.27(1H, m), 3.04-3.00(1H, m), 2.88-2.85(1H, m), 2.47(3H, s), 1.13-1.08(3H, m), 0.91-0.89(1H, m).
실시예 91
rac-1-[4-(시클로부틸옥시)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일]메탄아민2염산염
Figure pct00052
참고예 100의 화합물(50.0mg, 0.189mmol), 시클로부탄올(0.045mL, 0.567mmol)의 톨루엔 용액(1.89mL)에 시아노메틸렌트리부틸포스포란(0.149mL, 0.567mmol)을 첨가하였다. 100℃에서 3시간 교반 후, 반응 혼합물에 물(30mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(30mL×2회)로 추출하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하였다. 얻어진 정제물에 4mol/L 브롬화수소산-아세트산(0.500mL)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 농축 잔사를 역상 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(물/아세토니트릴)로 분리 정제하였다. 얻어진 정제물의 2-프로판올 용액(1.0mL)에 4mol/L 염산-아세트산에틸(1.0mL)을 첨가하여 농축시킴으로써, 표제 화합물(8.2mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ: 8.51(1H, d, J=6.7Hz), 7.29(1H, d, J=6.7Hz), 5.14-5.07(1H, m), 3.94-3.90(1H, m), 3.59-3.56(1H, m), 3.24-3.21(1H, m), 3.16-2.98(2H, m), 2.64-2.55(3H, m), 2.27-2.21(3H, m), 1.99-1.94(1H, m), 1.86-1.78(1H, m).
실시예 92
rac-1-(4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-일)메탄아민
Figure pct00053
참고예 104의 화합물(40.2mg, 0.233mmol)의 테트라히드로푸란 용액(1.2mL)에, 0.91mol/L 보란-테트라히드로푸란 착체의 테트라히드로푸란 용액(0.769mL, 0.700mmol)을 빙랭 하 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반 후, 반응 혼합물에 메탄올(1.0mL)을 첨가하고, 또한 농염산(1.0mL)을 첨가하였다. 50℃에서 1시간 교반 후, 반응 혼합물에 1mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름/메탄올=4/1(30mL×2회)으로 추출하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 농축하였다. 농축 잔사를 아미노실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 분리 정제하여, 표제 화합물(33.5mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.26(1H, d, J=4.9Hz), 6.90(1H, d, J=4.9Hz), 3.13(1H, dd, J=12.8, 5.5Hz), 3.01(1H, dd, J=12.8, 6.7Hz), 2.90-2.84(1H, m), 2.63(2H, t, J=6.1Hz), 2.20(3H, s), 1.98-1.74(4H, m).
실시예 93-1, 실시예 93-2
실시예 93-1
rac-1-[(5R,7S)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일]메탄아민
실시예 93-2
rac-1-[(5R,7R)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일]메탄아민
Figure pct00054
실시예 92와 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 108의 화합물로부터 실시예 93-1과 실시예 93-2의 1:1의 디아스테레오머 혼합물로서 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.37-8.36(1H, m), 7.47-7.44(1H, m), 7.10-7.06(1H, m), 3.31-1.85(6H, m), 1.40-1.26(3H, m).
실시예 94
rel-1-[(2S,3R)-2-메틸(2-2H)-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]메탄아민2염산염
Figure pct00055
실시예 57의 화합물(112mg, 0.470mmol)과 트리에틸아민(0.328mL, 2.35mmol)의 테트라히드로푸란 용액(2.4mL)에, 2탄산디tert-부틸(113mg, 0.517mmol)을 첨가하였다. 실온에서 15시간 교반 후, 반응 혼합물에 물(30mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(30mL×2회)로 추출하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하여 정제물(120mg)을 얻었다. 얻어진 정제물을 키랄 HPLC로 광학 분할하여, 제1 피크의 화합물(48.7mg)을 얻었다. 그 후, 실시예 39와 마찬가지의 방법에 의해, 표제 화합물(42.9mg)을 얻었다.
[키랄 HPLC 조건]
칼럼: IC
용매: 디에틸아민(0.1％)을 포함하는 헥산(90％)-디에틸아민(0.1％)을 포함하는 IPA(10％)
유속: 1.0mL/min
리텐션 타임=6.80min(제1 피크)
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 8.23(3H, s), 8.07-8.06(1H, m), 7.27-7.22(2H, m), 3.47-3.45(1H, m), 3.28-3.12(2H, m), 1.47(3H, s).
실시예 95
rel-1-[(2R,3S)-2-메틸(2-2H)-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]메탄아민2염산염
Figure pct00056
실시예 94와 마찬가지의 방법에 의해, 실시예 57의 화합물로부터 Boc체를 얻은 후, 키랄 HPLC로 광학 분할하여, 제2 피크의 화합물을 얻었다. 그 후, 실시예 39와 마찬가지의 방법에 의해, 표제 화합물을 얻었다.
[키랄 HPLC 조건]
칼럼: IC
용매: 디에틸아민(0.1％)을 포함하는 헥산(90％)-디에틸아민(0.1％)을 포함하는 IPA(10％)
유속: 1.0mL/min
리텐션 타임=8.43min(제2 피크)
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 8.27(3H, s), 8.08-8.07(1H, m), 7.28-7.25(2H, m), 3.49-3.47(1H, m), 3.29-3.12(2H, m), 1.46(3H, s).
실시예 96
rel-1-[(3'R)-3'H-스피로[시클로프로판-1,2'-플로[3,2-b]피리딘]-3'-일]메탄아민2염산염
Figure pct00057
실시예 94와 마찬가지의 방법에 의해, 실시예 58의 화합물로부터 Boc체를 얻은 후, 키랄 HPLC로 광학 분할하여, 제1 피크의 화합물을 얻었다. 그 후, 실시예 39와 마찬가지의 방법에 의해, 표제 화합물을 얻었다.
[키랄 HPLC 조건]
칼럼: IC
용매: 헥산(90％)-디에틸아민(0.1％)을 포함하는 IPA(10％)
유속: 1.0mL/min
리텐션 타임=7.41min(제1 피크)
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ: 8.34-8.34(1H, m), 7.67-7.65(2H, m), 4.06-4.04(1H, m), 3.48-3.45(1H, m), 3.37-3.33(1H, m), 1.37-1.21(3H, m), 0.95-0.93(1H, m).
실시예 97
rel-1-[(3'S)-3'H-스피로[시클로프로판-1,2'-플로[3,2-b]피리딘]-3'-일]메탄아민2염산염
Figure pct00058
실시예 94와 마찬가지의 방법에 의해, 실시예 58의 화합물로부터 Boc체를 얻은 후, 키랄 HPLC로 광학 분할하여, 제2 피크의 화합물을 얻었다. 그 후, 실시예 39와 마찬가지의 방법에 의해, 표제 화합물을 얻었다.
[키랄 HPLC 조건]
칼럼: IC
용매: 헥산(90％)-디에틸아민(0.1％)을 포함하는 IPA(10％)
유속: 1.0mL/min
리텐션 타임=8.21min(제2 피크)
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ: 8.34-8.34(1H, m), 7.67-7.64(2H, m), 4.05-4.04(1H, m), 3.49-3.45(1H, m), 3.38-3.33(1H, m), 1.37-1.22(3H, m), 0.95-0.93(1H, m).
실시예 98
rel-1-[(3'R)-6'-클로로-3'H-스피로[시클로프로판-1,2'-플로[3,2-b]피리딘]-3'-일]메탄아민2염산염
Figure pct00059
참고예 89의 화합물을 키랄 HPLC로 광학 분할하여, 제1 피크의 화합물을 얻었다. 그 후, 실시예 39와 마찬가지의 방법에 의해, 표제 화합물을 얻었다.
[키랄 HPLC 조건]
칼럼: AY-H
용매: 헥산(90％)-IPA(10％)
유속: 1.0mL/min
리텐션 타임=5.04min(제1 피크)
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ: 8.12-8.12(1H, m), 7.29-7.29(1H, m), 3.70-3.69(1H, m), 3.30-3.29(1H, m), 3.20-3.18(1H, m), 1.26-1.24(1H, m), 1.20-1.08(2H, m), 0.87-0.86(1H, m).
실시예 99
rel-1-[(3'S)-6'-클로로-3'H-스피로[시클로프로판-1,2'-플로[3,2-b]피리딘]-3'-일]메탄아민2염산염
Figure pct00060
참고예 89의 화합물을 키랄 HPLC로 광학 분할하여, 제2 피크의 화합물을 얻었다. 그 후, 실시예 39와 마찬가지의 방법에 의해, 표제 화합물을 얻었다.
[키랄 HPLC 조건]
칼럼: AY-H
용매: 헥산(90％)-IPA(10％)
유속: 1.0mL/min
리텐션 타임=7.34min(제2 피크)
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ: 8.13(1H, d, J=1.8Hz), 7.30(1H, d, J=1.8Hz), 3.72-3.70(1H, m), 3.34-3.27(1H, m), 3.21-3.18(1H, m), 1.29-1.24(1H, m), 1.17-1.13(2H, m), 0.90-0.86(1H, m).
실시예 100
rel-1-[(3'R)-5'-메틸-3'H-스피로[시클로프로판-1,2'-플로[3,2-b]피리딘]-3'-일]메탄아민2염산염
Figure pct00061
실시예 94와 마찬가지의 방법에 의해, 실시예 90의 화합물로부터 Boc체를 얻은 후, 키랄 HPLC로 광학 분할하여, 제1 피크의 화합물을 얻었다. 그 후, 실시예 39와 마찬가지의 방법에 의해, 표제 화합물을 얻었다.
[키랄 HPLC 조건]
칼럼: AY-H
용매: 헥산(95％)-IPA(5％)
유속: 1.0mL/min
리텐션 타임=5.09min(제1 피크)
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ: 7.60(1H, d, J=8.5Hz), 7.51(1H, d, J=8.5Hz), 3.98-3.97(1H, m), 3.47-3.45(1H, m), 3.35-3.33(1H, m), 2.67(3H, s), 1.38-1.34(1H, m), 1.27-1.24(2H, m), 0.92-0.90(1H, m).
실시예 101
rel-1-[(3'S)-5'-메틸-3'H-스피로[시클로프로판-1,2'-플로[3,2-b]피리딘]-3'-일]메탄아민2염산염
Figure pct00062
실시예 94와 마찬가지의 방법에 의해, 실시예 90의 화합물로부터 Boc체를 얻은 후, 키랄 HPLC로 광학 분할하여, 제2 피크의 화합물을 얻었다. 그 후, 실시예 39와 마찬가지의 방법에 의해, 표제 화합물을 얻었다.
[키랄 HPLC 조건]
칼럼: AY-H
용매: 헥산(95％)-IPA(5％)
유속: 1.0mL/min
리텐션 타임=6.03min(제2 피크)
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ: 7.49(1H, d, J=8.5Hz), 7.42(1H, d, J=9.2Hz), 3.91-3.88(1H, m), 3.45-3.41(2H, m), 2.64(3H, s), 1.29-1.21(3H, m), 0.92-0.89(1H, m).
실시예 102
rel-1-[(3'R)-5'-플루오로-3'H-스피로[시클로프로판-1,2'-플로[3,2-b]피리딘]-3'-일]메탄아민2브롬화수소산염
Figure pct00063
참고예 96의 화합물을 키랄 HPLC로 광학 분할하여, 제1 피크의 화합물을 얻었다. 그 후, 실시예 49와 마찬가지의 방법에 의해, 표제 화합물을 얻었다.
[키랄 HPLC 조건]
칼럼: IG
용매: 헥산(50％)- EtOH(50％)
유속: 1.0mL/min
리텐션 타임=5.36min(제1 피크)
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 7.85(3H, s), 7.46(1H, dd, J=8.8, 6.4Hz), 7.05(1H, dd, J=8.8, 1.5Hz), 3.64(1H, dd, J=8.2, 5.2Hz), 3.17-3.15(1H, m), 3.07-3.05(1H, m), 1.19-1.05(3H, m), 0.83-0.80(1H, m).
실시예 103
rel-1-[(3'S)-5'-플루오로-3'H-스피로[시클로프로판-1,2'-플로[3,2-b]피리딘]-3'-일]메탄아민2브롬화수소산염
Figure pct00064
참고예 96의 화합물을 키랄 HPLC로 광학 분할하여, 제2 피크의 화합물을 얻었다. 그 후, 실시예 49와 마찬가지의 방법에 의해, 표제 화합물을 얻었다.
[키랄 HPLC 조건]
칼럼: IG
용매: 헥산(50％)- EtOH(50％)
유속: 1.0mL/min
리텐션 타임=7.14min(제1 피크)
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 7.86(3H, s), 7.46(1H, dd, J=8.5, 6.1Hz), 7.04(1H, dd, J=8.5, 1.8Hz), 3.64(1H, dd, J=7.9, 5.5Hz), 3.17-3.14(1H, m), 3.07-3.04(1H, m), 1.20-1.05(3H, m), 0.83-0.81(1H, m).
실시예 104
rel-1-[(3R)-2,2,5-트리메틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]메탄아민2염산염
Figure pct00065
실시예 94와 마찬가지의 방법에 의해, 실시예 83의 화합물로부터 Boc체를 얻은 후, 키랄 HPLC로 광학 분할하여, 제1 피크의 화합물을 얻었다. 그 후, 실시예 39와 마찬가지의 방법에 의해, 표제 화합물을 얻었다.
[키랄 HPLC 조건]
칼럼: IC
용매: 헥산(95％)-IPA(5％)
유속: 1.0mL/min
리텐션 타임=5.575min(제1 피크)
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 8.11(3H, brs), 7.08-7.06(2H, m), 3.44-3.42(1H, m), 3.25-3.24(2H, m), 2.41(3H, s), 1.53(3H, s), 1.32(3H, s).
실시예 105
rel-1-[(3S)-2,2,5-트리메틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]메탄아민2염산염
Figure pct00066
실시예 94와 마찬가지의 방법에 의해, 실시예 83의 화합물로부터 Boc체를 얻은 후, 키랄 HPLC로 광학 분할하여, 제2 피크의 화합물을 얻었다. 그 후, 실시예 39와 마찬가지의 방법에 의해, 표제 화합물을 얻었다.
[키랄 HPLC 조건]
칼럼: IC
용매: 헥산(95％)-IPA(5％)
유속: 1.0mL/min
리텐션 타임=6.539min(제2 피크)
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 8.03(3H, brs), 7.08-7.04(2H, m), 3.42-3.40(1H, m), 3.24-3.20(2H, m), 2.40(3H, s), 1.52(3H, s), 1.32(3H, s).
실시예 106
rac-1-(5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일)메탄아민2브롬화수소산염
Figure pct00067
실시예 49와 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 118의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 7.95(3H, brs), 7.39-7.37(1H, m), 6.99-6.97(1H, m), 3.45-3.43(1H, m), 3.21-3.18(2H, m), 1.52(3H, s), 1.36(3H, s).
참고예 1-1, 참고예 1-2
참고예 1-1
rac-에틸[(3R,4R)-3-메틸-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일]아세테이트
참고예 1-2
rac-에틸[(3S,4R)-3-메틸-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일]아세테이트
Figure pct00068
참고예 2의 화합물(1.64g, 5.22mmol)의 톨루엔 용액(26.0mL)에, 수소화트리부틸주석(2.58mL, 8.87mmol)과 아조비스이소부티로니트릴(0.086g, 0.522mmol)을 실온 하에 첨가하였다. 90℃에서 1시간 교반 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하여, 표제 화합물의 참고예 1-1(0.461g)과 참고예 1-2(0.624g)를 얻었다.
참고예 1-1
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.09(1H, dd, J=3.7, 2.4Hz), 7.04-7.02(2H, m), 4.24-4.15(3H, m), 4.03(1H, dd, J=10.7, 4.6Hz), 3.65(1H, dt, J=10.2, 4.3Hz), 3.13(1H, dd, J=15.8, 6.1Hz), 2.41(1H, dd, J=15.8, 8.8Hz), 2.39-2.32(1H, m), 1.27(3H, t, J=7.3Hz), 0.97(3H, d, J=7.3Hz).
참고예 1-2
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.12(1H, dd, J=4.6, 1.5Hz), 7.07(1H, dd, J=8.2, 1.5Hz), 7.02(1H, dd, J=8.2, 4.6Hz), 4.19-4.08(3H, m), 3.85(1H, dd, J=11.0, 6.7Hz), 3.10(1H, dt, J=8.5, 5.5Hz), 2.93(1H, dd, J=16.1, 5.2Hz), 2.67(1H, dd, J=16.1, 8.2Hz), 2.11(1H, dq, J=13.4, 3.3Hz), 1.23(3H, t, J=7.0Hz), 1.08(3H, d, J=6.7Hz).
참고예 2
rac-에틸(2E)-5-[(2-브로모피리딘-3-일)옥시]-4-메틸펜타-2-에노에이트
Figure pct00069
참고예 3의 화합물(1.72g, 7.05mmol)과 톨루엔(23.5mL)의 혼합물에, 실온에서 (트리페닐포스포르아닐리덴)아세트산에틸(2.58g, 7.40mmol)을 첨가하였다. 90℃에서 2시간 교반 후, 반응 용액을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하여, 표제 화합물(1.64g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.98(1H, dd, J=4.6, 1.2Hz), 7.18(1H, dd, J=8.2, 4.6Hz), 7.08(1H, dd, J=8.2, 1.2Hz), 6.99(1H, dd, J=15.8, 7.3Hz), 5.95(1H, dd, J=15.8, 1.2Hz), 4.19(2H, q, J=7.1Hz), 3.97(1H, dd, J=8.8, 6.4Hz), 3.91(1H, dd, J=8.8, 6.4Hz), 2.97-2.86(1H, m), 1.28(3H, t, J=7.1Hz), 1.26(3H, d, J=7.3Hz).
참고예 3
rac-3-[(2-브로모피리딘-3-일)옥시]-2-메틸프로파날
Figure pct00070
참고예 4의 화합물(3.65g, 14.8mmol)과 클로로포름(49.4mL)의 혼합물에, 실온에서 데스-마틴 퍼요오디난(3.59g, 8.45mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반 후, 반응 혼합물에 빙랭 하에서 포화 탄산수소나트륨 수용액(30mL)과 포화 티오황산나트륨 수용액(30mL)을 첨가하고, 클로로포름(50mL×2회)으로 추출하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하여 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하여, 표제 화합물(1.72g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 9.83(1H, t, J=2.4Hz), 8.00(1H, dd, J=4.9, 1.8Hz), 7.21(1H, dd, J=7.9, 4.9Hz), 7.16(1H, dd, J=7.9, 1.8Hz), 4.25(1H, dd, J=9.1, 5.5Hz), 4.16(1H, dd, J=9.1, 5.5Hz), 2.94(1H, dq, J=7.3, 5.5Hz), 1.35(3H, d, J=7.3Hz).
참고예 4
rac-3-[(2-브로모피리딘-3-일)옥시]-2-메틸프로판-1-올
Figure pct00071
2-메틸-1,3-프로판디올(1.13g, 12.6mmol), 2-브로모-3-히드록시피리딘(2.19g, 12.6mmol), 트리페닐포스핀(3.30g, 12.6mmol)과 N,N-디메틸포름아미드(9.75mL)의 혼합물에, 빙랭 하 아조디카르복실산디이소프로필(2.45mL, 12.6mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5시간 교반 후, 메탄올을 첨가하여 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하여, 표제 화합물(3.65g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.96(1H, dd, J=4.6, 1.5Hz), 7.19(1H, dd, J=7.9, 4.6Hz), 7.13(1H, dd, J=7.9, 1.5Hz), 4.05(1H, dd, J=8.8, 5.2Hz), 3.98(1H, dd, J=8.8, 6.7Hz), 3.78-3.69(2H, m), 2.32-2.21(1H, m), 1.30-1.20(1H, m), 1.07(3H, d, J=6.7Hz).
참고예 5
rac-tert-부틸{[(3S,4S)-3-메틸-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일]메틸}카르바메이트
Figure pct00072
실시예 2의 화합물(22.0mg)의 클로로포름 용액(1.0mL)에, 트리에틸아민(0.049mL)과 2탄산디-tert-부틸(0.041mL)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하여, 표제 화합물(20.4mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.17(1H, dd, J=4.6, 1.5Hz), 7.30-7.15(2H, m), 5.71(1H, brs), 4.30-4.20(1H, m), 3.96-3.86(1H, m), 3.82-3.73(1H, m), 3.49-3.40(1H, m), 2.90-2.79(1H, m), 2.15-2.08(1H, m), 1.42(9H, s), 1.12(3H, d, J=6.7Hz).
참고예 6-1, 참고예 6-2
참고예 6-1
tert-부틸{[(2R,4S)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일]메틸}카르바메이트
참고예 6-2
tert-부틸{[(2R,4R)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일]메틸}카르바메이트
Figure pct00073
참고예 7의 화합물(5.37g, 24.3mmol), 메탄올(53.9mL)과 물(27.0mL)의 혼합물에, 실온에서 수산화나트륨(1.94g, 48.5mmol)을 첨가하였다. 60℃에서 2시간 교반 후, 반응 혼합물에 수층이 pH 5가 될 때까지 3mol/L 염산을 첨가하였다. 반응 용액을 농축한 후, 농축 잔사를 메탄올에 용해시키고, 불용물을 여과하여 농축하였다.
얻어진 잔사(5.79g)의 톨루엔 용액(400mL)에, 실온에서 트리에틸아민(11.7mL, 84.0mmol)과 디페닐인산아지드(12.0mL, 55.9mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 교반 후, 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙랭 하 5mol/L 수산화나트륨 수용액(84.0mL)을 적하하였다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 승온한 후, 6mol/L 염산을 첨가하여 pH 7로 하고, 농축하였다. 농축 잔사를 메탄올에 용해시키고, 불용물을 여과하여 농축하였다. 농축 잔사와 클로로포름(100mL)의 혼합물에, 트리에틸아민(11.7mL, 84.0mmol)과 2탄산디tert-부틸(18.3g, 84.0mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반 후, 반응 혼합물에 물(100mL)을 첨가하고, 클로로포름(100mL×2회)으로 추출하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하여 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하여, 표제 화합물의 참고예 6-1(1.32g)과 참고예 6-2(3.34g)를 얻었다.
참고예 6-1
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.06(1H, dd, J=4.3, 1.2Hz), 7.04(1H, dd, J=8.3, 1.2Hz), 6.98(1H, dd, J=8.3, 4.3Hz), 5.35(1H, brs), 4.27-4.20(1H, m), 3.56-3.50(1H, m), 3.36-3.30(1H, m), 2.94-2.88(1H, m), 1.94(1H, ddd, J=14.8, 6.0, 2.4Hz), 1.79(1H, ddd, J=14.8, 7.2, 6.4Hz), 1.38(9H, s), 1.32(3H, d, J=6.1Hz).
참고예 6-2
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.11(1H, dd, J=3.7, 2.4Hz), 7.07-7.06(2H, m), 5.95(1H, brs), 4.23(1H, ddd, J=11.6, 6.7, 1.6Hz), 3.79-3.73(1H, m), 3.37-3.31(1H, m), 3.16-3.08(1H, m), 2.10(1H, ddd, J=13.4, 5.5, 1.8Hz), 1.69-1.60(1H, m), 1.45(9H, s), 1.41(3H, d, J=6.7Hz).
참고예 7
메틸[(2R)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일]아세테이트
Figure pct00074
참고예 8의 화합물(7.90g, 26.3mmol)의 톨루엔 용액(132mL)에, 실온에서 수소화트리부틸주석(11.7mL, 44.7mmol)과 아조비스이소부티로니트릴(0.432g, 2.63mmol)을 첨가하였다. 90℃에서 1시간 교반 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하여, 3:1의 디아스테레오머 혼합물로서 표제 화합물(5.37g)을 얻었다.
주 디아스테레오머
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.09(1H, dd, J=4.3, 1.8Hz), 7.09-7.03(2H, m), 4.27-4.18(1H, m), 3.70(3H, s), 3.53-3.45(1H, m), 3.36(1H, dd, J=16.2, 4.6Hz), 2.26(1H, ddd, J=13.4, 6.1, 1.8Hz), 2.00-1.96(1H, m), 1.64-1.53(1H, m), 1.40(3H, d, J=6.1Hz).
참고예 8
에틸(2E,5R)-5-[(2-브로모피리딘-3-일)옥시]헥사-2-에노에이트
Figure pct00075
참고예 9의 화합물(8.91g, 36.2mmol)과 클로로포름(120mL)의 혼합물에, 데스-마틴 퍼요오디난(21.5g, 50.7mmol)을 빙랭 하에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반 후, 반응 혼합물에 빙랭 하에서 포화 탄산수소나트륨 수용액(75mL)과 포화 티오황산나트륨 수용액(75mL)을 첨가하고, 클로로포름(75mL×2회)으로 추출하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하여 농축하였다. 농축 잔사와 톨루엔(100mL)의 혼합물에, 실온에서 (트리페닐포스포르아닐리덴)아세트산에틸(12.7g, 38.0mmol)을 첨가하였다. 80℃에서 2시간 교반 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하여, 표제 화합물(7.90g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.98(1H, dd, J=4.6, 1.8Hz), 7.18(1H, dd, J=7.9, 4.6Hz), 7.11(1H, dd, J=7.9, 1.8Hz), 7.02-6.94(1H, m), 5.95-5.91(1H, m), 4.52-4.48(1H, m), 4.17(2H, q, J=7.1Hz), 2.71-2.64(1H, m), 2.60-2.53(1H, m), 1.37(3H, d, J=6.1Hz), 1.27(3H, t, J=7.3Hz).
참고예 9
(3R)-3-[(2-브로모피리딘-3-일)옥시]부탄-1-올
Figure pct00076
참고예 10의 화합물(13.5g, 37.5mmol)과 메탄올(135mL)의 혼합물에, 6mol/L 염산(18.7mL)을 빙랭 하에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반 후, 반응 혼합물에 빙랭 하에서 포화 탄산수소나트륨 수용액(250mL)을 첨가하고, 클로로포름(150mL×3회)으로 추출하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하여 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하여, 표제 화합물(8.91g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.90(1H, dd, J=4.0, 2.1Hz), 7.17-7.11(2H, m), 4.60-4.58(1H, m), 3.84-3.71(2H, m), 2.01-1.83(2H, m), 1.30(3H, d, J=6.1Hz).
참고예 10
2-브로모-3-{[(2R)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}부탄-2-일]옥시}피리딘
Figure pct00077
(S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-부탄올(8.22g, 40.2mmol), 2-브로모-3-히드록시피리딘(7.00g, 40.2mmol), 트리페닐포스핀(11.6g, 44.3mmol)과 테트라히드로푸란(134mL)의 혼합물에, 아조디카르복실산디이소프로필(8.60mL, 44.3mmol)을 빙랭 하 첨가하였다. 실온에서 15시간 교반 후, 반응 혼합물에 메탄올을 첨가하여 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하고 농축하여, 표제 화합물(13.5g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.93(1H, dd, J=4.6, 1.8Hz), 7.21(1H, dd, J=8.2, 1.8Hz), 7.15(1H, dd, J=8.2, 4.6Hz), 4.65-4.57(1H, m), 3.83-3.69(2H, m), 2.05-1.95(1H, m), 1.85-1.77(1H, m), 1.37(3H, d, J=6.1Hz), 0.84(9H, s), 0.00(3H, s), -0.04(3H, s).
참고예 11
tert-부틸{[(2S,4S)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일]메틸}카르바메이트
Figure pct00078
참고예 6-2 내지 참고예 10과 마찬가지의 방법에 의해, (R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-부탄올로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.13-8.09(1H, m), 7.10-7.04(2H, m), 5.92(1H, brs), 4.26-4.16(1H, m), 3.80-3.71(1H, m), 3.40-3.30(1H, m), 3.16-3.07(1H, m), 2.13-2.06(1H, m), 1.70-1.57(1H, m), 1.43(9H, s), 1.40(3H, d, J=6.1Hz).
참고예 12
rac-tert-부틸{[(2R,4S)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일]메틸}카르바메이트
Figure pct00079
참고예 6-1 내지 참고예 10과 마찬가지의 방법에 의해, 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-부탄올로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.12(1H, dd, J=4.6, 1.5Hz), 7.22-7.09(2H, m), 5.54(1H, brs), 4.39-4.28(1H, m), 3.64-3.54(1H, m), 3.46-3.36(1H, m), 3.14-3.03(1H, m), 2.04-1.97(1H, m), 1.88-1.79(1H, m), 1.42(9H, s), 1.40(3H, d, J=6.1Hz).
참고예 13
tert-부틸{[(2R,3S)-6-플루오로-2-메틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]메틸}카르바메이트
Figure pct00080
참고예 14의 화합물(282mg, 1.33mmol)의 톨루엔 용액(13mL)에, 실온에서 트리에틸아민(0.56mL, 4.00mmol)과 디페닐인산아지드(0.57mL, 2.67mmol)를 첨가하여, 실온에서 30분 교반하였다. 90℃에서 1시간 교반 후, 빙랭 하, 반응 혼합물에 5mol/L 수산화나트륨 수용액(4.0mL, 20.0mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반 후, 12mol/L 염산(1.7mL)을 첨가하여 중화하고, 2-프로판올(10mL)을 첨가하여 농축하였다. 농축 잔사를 메탄올에 용해시키고, 불용물을 여과하여 농축하였다. 농축 잔사와 클로로포름(5.0mL)의 혼합물에, 트리에틸아민(0.56mL, 4.0mmol)과 2탄산디tert-부틸(873mg, 4.0mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 교반 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하여, 표제 화합물(98mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.91(1H, s), 6.80-6.75(1H, m), 5.33-5.23(1H, m), 4.79-4.72(1H, m), 3.69-3.59(1H, m), 3.405-3.35(1H, m), 3.19-3.12(1H, m), 1.54(3H, d, J=6.7).
참고예 14
[(2R,3S)-6-플루오로-2-메틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]아세트산
Figure pct00081
참고예 40의 화합물(375mg, 2.6mmol), 2-브로모-5-플루오로피리딘-3-올(500mg, 2.60mmol), 트리페닐포스핀(751mg, 2.86mmol)과 테트라히드로푸란(8.7mL)의 혼합물에, 아조디카르복실산비스(2-메톡시에틸)(671mg, 2.86mmol)을 빙랭 하 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반 후, 반응 혼합물에 메탄올을 첨가하여 농축하였다. 농축 잔사에 톨루엔(500mL)을 첨가하고, 물(200mL×3회)로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하여 농축하였다. 농축 잔사의 톨루엔 용액(9.0mL)에, 실온에서 수소화트리부틸주석(1.16mL, 4.42mmol)과 아조비스이소부티로니트릴(42.7mg, 0.26mmol)을 첨가하였다. 90℃에서 1시간 교반 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 농축 잔사와 테트라히드로푸란(10mL)의 혼합물에 4mol/L 수산화나트륨 수용액(2.08mL, 10.4mmol)을 실온 하에 첨가하였다. 60℃에 4시간 교반 후, 반응 혼합물에 물(10mL)을 첨가하고, 수층을 디에틸에테르(10mL×2회)로 세정하였다. 그 후, 수층이 pH 5가 될 때까지 4mol/L 염산(10.4mL)을 첨가하고, 클로로포름(200mL×5회)으로 추출을 행하였다. 합한 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하고 농축하여, 표제 화합물(281mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.91(1H, s), 6.88-6.84(1H, m), 4.75-4.67(1H, m), 3.50-3.42(1H, m), 2.94(1H, dd, J=16.0, 8.0Hz), 2.68(1H, dd, J=16.0, 6.4Hz), 1.37(3H, d, J=6.7Hz).
참고예 15
rac-tert-부틸[(3,4-디히드로-2H-티오피라노[3,2-b]피리딘-4-일)메틸]카르바메이트
Figure pct00082
참고예 16의 화합물(980mg, 4.39mmol), 메탄올(9.8mL)과 물(4.9mL)의 혼합물에, 실온에서 수산화나트륨(351mg, 8.78mmol)을 첨가하였다. 60℃에서 2시간 교반 후, 빙랭 하에서 수층이 pH 5가 될 때까지 3mol/L 염산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축 후, 농축 잔사를 메탄올에 용해시키고, 불용물을 여과하여 농축하였다.
얻어진 화합물(1.10g)의 톨루엔 용액(35.0mL)에, 실온에서 트리에틸아민(2.20mL, 15.8mmol)과 디페닐인산아지드(2.26mL, 10.5mmol)를 첨가하여, 실온에서 30분 교반하였다. 90℃에서 1시간 교반 후, 반응 혼합물에 빙랭 하 5mol/L 수산화나트륨 수용액(17.9mL)을 적하하였다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 승온한 후, 6mol/L 염산을 첨가하여 중화하고, 농축하였다. 농축 잔사를 메탄올에 용해시키고, 불용물을 여과하여 농축하였다. 농축 잔사와 클로로포름(30mL)의 혼합물에, 트리에틸아민(2.20mL, 15.8mmol)과 2탄산디tert-부틸(3.66g, 15.8mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물에 물(50mL)을 첨가하고, 클로로포름(50mL×2회)으로 추출하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하여 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하여, 표제 화합물(560mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.17(1H, dd, J=4.9, 1.8Hz), 7.34(1H, dd, J=7.9, 1.8Hz), 6.94(1H, dd, J=7.9, 4.9Hz), 5.46(1H, brs), 3.65-3.61(1H, m), 3.37-3.34(1H, m), 3.06-2.88(3H, m), 2.24-2.19(1H, m), 2.04-2.00(1H, m), 1.37(9H, s).
참고예 16
rac-메틸(3,4-디히드로-2H-티오피라노[3,2-b]피리딘-4-일)아세테이트
Figure pct00083
참고예 17의 화합물(1.66g, 6.69mmol)과 클로로포름(22.3mL)의 혼합물에, 데스-마틴 퍼요오디난(2.98g, 7.02mmol)을 빙랭 하에서 첨가하였다. 빙랭 하에서 1시간 교반 후, 반응 혼합물에 (트리페닐포스포르아닐리덴)아세트산메틸(2.46g, 7.36mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(15mL)과 포화 티오황산나트륨 수용액(15mL)을 빙랭 하 첨가하고, 클로로포름(20mL×2회)으로 추출하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하여 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하여 농축하였다.
얻어진 화합물(1.62g, 5.36mmol)의 톨루엔 용액(26.8mL)에, 실온에서 수소화트리부틸주석(2.39mL, 9.11mmol)과 아조비스이소부티로니트릴(0.088g, 0.536mmol)을 첨가하였다. 90℃에서 1시간 교반 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하여, 표제 화합물(0.980g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.21(1H, dd, J=4.6, 1.5Hz), 7.43-7.37(1H, m), 7.02-6.96(1H, m), 3.69(3H, s), 3.09(1H, dd, J=15.8, 5.5Hz), 3.06-3.01(3H, m), 2.60-2.57(1H, m), 2.32-2.30(1H, m), 2.15-2.12(1H, m).
참고예 17
3-[(2-브로모피리딘-3-일)술파닐]프로판-1-올
Figure pct00084
2-브로모-3-플루오로피리딘(3.00g, 17.1mmol), 3-머캅토-1-프로판올(1.43g, 15.5mmol)과 N,N-디메틸포름아미드(15.5mL)의 혼합물에, 탄산칼륨(8.00g)을 첨가하였다. 실온에서 24시간 교반 후, 셀라이트 여과하여 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하여, 표제 화합물(1.66g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.13(1H, dd, J=4.6, 1.5Hz), 7.51(1H, dd, J=7.9, 4.6Hz), 7.22(1H, dd, J=7.9, 1.5Hz), 3.81(2H, t, J=6.1Hz), 3.06(2H, t, J=7.3Hz), 1.98-1.92(2H, m).
참고예 18 내지 22
참고예 15 내지 17에 기재된 방법에 준하여, 대응하는 화합물로부터 참고예 18 내지 22의 화합물을 얻었다.
[표 11]
Figure pct00085
참고예 25-1, 참고예 25-2
참고예 25-1
tert-부틸{[(2R,4R)-2,6-디메틸-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일]메틸}카르바메이트
참고예 25-2
tert-부틸{[(2R,4S)-2,6-디메틸-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일]메틸}카르바메이트
Figure pct00086
참고예 6-1, 6-2 내지 참고예 10과 마찬가지의 방법에 의해, 2-브로모-3-히드록시-6-메틸피리딘으로부터 표제 화합물의 참고예 25-1과 참고예 25-2를 얻었다.
참고예 25-1
LC-MS: R.T.=0.745min ObsMS=293.0 [M+1]
참고예 25-2
LC-MS: R.T.=0.650min ObsMS=294.3 [M+2]
참고예 26-1, 참고예 26-2
참고예 26-1
tert-부틸{[(2S,3R)-2-메틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]메틸}카르바메이트
참고예 26-2
tert-부틸{[(2S,3S)-2-메틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]메틸}카르바메이트
Figure pct00087
참고예 6-1, 참고예 6-2 내지 참고예 7과 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 27의 화합물로부터 표제 화합물의 참고예 26-1과 참고예 26-2를 얻었다.
참고예 26-1
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.06-8.04(1H, m), 7.11-7.08(2H, m), 5.48-5.46(1H, m), 4.75-4.72(1H, m), 3.72-3.48(2H, m), 3.26-3.23(1H, m), 1.55(3H, d, J=6.1Hz), 1.44(9H, s).
참고예 26-2
LC-MS: R.T.=1.42min ObsMS=265 [M+1]
참고예 27
메틸(2E,4S)-4-[(2-브로모피리딘-3-일)옥시]펜타-2-에노에이트
Figure pct00088
참고예 28의 화합물(1.56g, 6.00mmol)과 디클로로메탄(12.0mL)의 혼합물에, 1.03mol/L 수소화디이소부틸알루미늄의 톨루엔 용액(17.47mL, 17.99mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 2시간 교반 후, 포화 염화암모늄 물(50mL)을 첨가하고, 불용물을 셀라이트 여과에 의해 제거하였다. 아세트산에틸로 추출 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 농축 잔사와 톨루엔의 혼합물에, 실온에서 (트리페닐포스포르아닐리덴)아세트산에틸(2.005g, 6.00mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하여, 표제 화합물(0.54g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.97-7.96(1H, m), 7.17-7.14(2H, m), 6.29-6.26(1H, m), 6.07-6.06(1H, m), 5.90(1H, d, J=11.6Hz), 3.78(3H, s), 1.57(5H, d, J=6.1Hz).
참고예 28
메틸(2S)-2-[(2-브로모피리딘-3-일)옥시]프로파노에이트
Figure pct00089
(R)-(+)-락트산메틸(1.20g, 11.5mmol), 2-브로모-3-히드록시피리딘(2.00g, 11.5mmol), 트리페닐포스핀(3.32g, 12.6mmol)과 테트라히드로푸란(38mL)의 혼합물에, 아조디카르복실산디이소프로필(1.83mL, 12.6mmol)을 빙랭 하 첨가하였다. 실온에서 15시간 교반 후, 반응 혼합물에 메탄올을 첨가하여 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하고 농축하여, 표제 화합물(13.5g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.05-8.03(1H, m), 7.18-7.17(1H, m), 7.09-7.08(1H, m), 4.78-4.76(1H, m), 3.77(3H, s), 1.72(3H, d, J=7.3Hz).
참고예 29
rac-tert-부틸{[(2R,3S)-2-(프로판-2-일)-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]메틸}카르바메이트
Figure pct00090
참고예 6-1, 참고예 6-2와 참고예 7과 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 30의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.06-8.04(1H, m), 7.11-7.08(2H, m), 5.48-5.46(1H, m), 4.75-4.72(1H, m), 3.72-3.48(2H, m), 3.26-3.23(1H, m), 1.55(3H, d, J=6.1Hz), 1.44(9H, s).
참고예 30
rac-메틸(2E)-4-[(2-브로모피리딘-3-일)옥시]-5-메틸헥사-2-에노에이트
Figure pct00091
참고예 31의 화합물(1.18g, 4.54mmol)과 디메틸술폭시드(15.0mL)의 혼합물에, 실온에서 트리에틸아민(1.90mL, 13.6mmol)과 삼산화황피리딘 착체(2.17g, 13.6mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 교반 후, 반응 혼합물에 물(200mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(200mL×2회)로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 농축 잔사와 톨루엔(15mL)의 혼합물에, 실온에서 (트리페닐포스포르아닐리덴)아세트산에틸(1.72g, 5.16mmol)을 첨가하였다. 실온에서 12시간 교반 후, 반응 용액을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하여, 표제 화합물(0.77g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.92-7.91(1H, m), 7.16-7.14(1H, m), 7.11-7.09(1H, m), 6.17-6.14(1H, m), 6.00-5.97(1H, m), 5.76-5.75(1H, m), 3.77(3H, s), 2.14-2.10(1H, m), 1.10(3H, d, J=7.3Hz), 1.05(3H, d, J=7.3Hz).
참고예 31
rac-2-[(2-브로모피리딘-3-일)옥시]-3-메틸부탄-1-올
Figure pct00092
참고예 32의 화합물(1.34g, 4.43mmol)과 테트라히드로푸란(15.0mL)의 혼합물에, 1.0mol/L 수소화디이소부틸알루미늄의 톨루엔 용액(4.88mL, 4.88mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 실온에서 3시간 교반 후, 1.0mol/L 수소화디이소부틸알루미늄의 톨루엔 용액(4.88mL, 4.88mmol)을 빙랭 하 첨가하였다. 빙랭 하 2시간 교반 후, 반응 혼합물에, 물(30mL)과 10％ 황산 수소칼륨 수용액(30mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(50mL×2회)로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하여, 표제 화합물(1.19g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.97-7.96(1H, m), 7.30-7.28(1H, m), 7.18-7.16(1H, m), 4.17-4.16(1H, m), 3.87-3.81(2H, m), 2.14-2.06(1H, m), 1.05(3H, d, J=7.3Hz), 1.00(3H, d, J=6.7Hz).
참고예 32
rac-메틸2-[(2-브로모피리딘-3-일)옥시]-3-메틸부타노에이트
Figure pct00093
2-브로모-3-히드록시피리딘(2.00g, 11.5mmol)과 N,N-디메틸포름아미드(30mL)의 혼합물에, 탄산칼륨(1.91g, 13.8mmol)과 2-브로모-3-메틸부티르산에틸(2.25mL, 13.8mmol)을 첨가하였다. 50℃에서 4시간 교반 후, 반응 혼합물에 물(200mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(200mL×2회)로 추출 후, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하고 농축하여, 표제 화합물(1.36g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.99-7.97(1H, m), 7.15-7.13(1H, m), 6.96-6.94(1H, m), 4.39(1H, d, J=4.9Hz), 4.22-4.19(2H, m), 2.39-2.37(1H, m), 1.23-1.22(3H, m), 1.13-1.11(6H, m).
참고예 33 내지 34
참고예 29 내지 32에 기재된 방법에 준하여, 대응하는 화합물로부터 참고예 33 내지 34의 화합물을 얻었다.
[표 12]
Figure pct00094
참고예 35-1, 참고예 35-2
참고예 35-1
rac-tert-부틸{[(2S,4R)-2-페닐-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일]메틸}카르바메이트
참고예 35-2
rac-tert-부틸{[(2S,4S)-2-페닐-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일]메틸}카르바메이트
Figure pct00095
참고예 6-1, 참고예 6-2 내지 참고예 10과 마찬가지의 방법에 의해, 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-페닐-1-프로판올로부터 표제 화합물의 참고예 35-1과 참고예 35-2를 얻었다.
참고예 35-1
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.22-8.18(1H, m), 7.46-7.31(5H, m), 7.26-7.12(2H, m), 6.01(1H, brs), 5.14(1H, dd, J=11.6, 1.8Hz), 3.87-3.76(1H, m), 3.51-3.40(1H, m), 3.40-3.31(1H, m), 2.40-2.32(1H, m), 2.07-1.96(1H, m), 1.44(9H, s).
참고예 35-2
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.23-8.18(1H, m), 7.53-7.30(7H, m), 5.68-5.47(1H, m), 5.44-5.30(1H, m), 3.81-3.71(1H, m), 3.69-3.51(1H, m), 3.44-3.09(1H, m), 2.34-2.25(1H, m), 2.22-2.11(1H, m), 1.45-1.41(9H, m).
참고예 36
rac-tert-부틸{[(2S,3S)-2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]메틸}카르바메이트
Figure pct00096
실시예 32의 화합물(42.0mg, 0.157mmol)의 디클로로메탄 현탁액(2.0mL)에, 빙랭 하, 트리에틸아민(0.044mL, 0.314mmol)과 1.0mol/L 3브롬화붕소의 디클로로메탄 용액(0.330mL, 0.330mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 교반 후, 반응 혼합물에 메탄올(2.0mL)을 빙랭 하 첨가하였다. 빙랭 하 10분간 교반 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 농축 잔사, 테트라히드로푸란(1.0mL)과 물(1.0mL)의 혼합물에, 탄산칼륨(217mg, 1.57mmol)과 2탄산디-tert-부틸(51.5mg, 0.236mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 교반 후, 반응 혼합물에 물(30mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(30mL×2회)로 추출하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하여 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하여, 표제 화합물(22.9mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.06(1H, dd, J=4.3, 2.4Hz), 7.19-7.13(2H, m), 5.44(1H, brs), 4.79(1H, m), 3.98(1H, dd, J=12.5, 3.4Hz), 3.86(1H, dd, J=12.2, 4.9Hz), 3.79-3.69(1H, m), 3.67-3.53(2H, m), 1.41(9H, s).
참고예 37
벤질{[(2R,3S)-2-메틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]메틸}카르바메이트
Figure pct00097
참고예 38의 화합물(28.1g, 145mmol)의 톨루엔 용액(208mL)에, 실온에서 트리에틸아민(30.4mL, 218mmol)과 디페닐인산아지드(37.5mL, 175mmol)를 첨가하여, 실온에서 30분 교반하였다. 90℃에서 1시간 교반 후, 반응 혼합물에 벤질알코올(22.5mL, 218mmol)을 첨가하였다. 90℃에서 3시간 교반 후, 반응 혼합물에 빙랭 하에서 포화 탄산수소나트륨 수용액(250mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(150mL×2회)로 추출하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하여 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하여 농축하여, 10:1의 디아스테레오머 혼합물로서 표제 화합물(23.6g)을 얻었다.
주 디아스테레오머
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.00(1H, dd, J=4.6, 1.5Hz), 7.40-7.29(5H, m), 7.17-7.05(2H, m), 5.84(1H, brs), 5.09(2H, s), 4.76-4.68(1H, m), 3.84-3.76(1H, m), 3.54-3.46(1H, m), 3.31-3.25(1H, m), 1.52(3H, d, J=6.1Hz).
참고예 38
tert-부틸{[(2S,4S)-2-페닐-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일]메틸}카르바메이트
Figure pct00098
참고예 39의 화합물(45.0g, 150mmol)의 톨루엔 용액(499mL)에, 실온에서 수소화트리부틸주석(66.8mL, 255mmol)과 아조비스이소부티로니트릴(2.46g, 15.0mmol)을 첨가하였다. 90℃에서 1시간 교반 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 농축 잔사, 테트라히드로푸란(333mL)과 물(167mL)의 혼합물에, 실온에서 수산화나트륨(24.0g, 599mmol)을 첨가하였다. 60℃에서 3시간 교반 후, 반응 혼합물에 물(333mL)을 첨가하고, 수층을 디에틸에테르(167mL×2회)로 세정하였다. 그 후, 수층이 pH 5가 될 때까지 5mol/L 염산(120mL)을 첨가하고, 클로로포름(200mL×5회)으로 추출을 행하였다. 합한 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하여 농축하여, 10:1의 디아스테레오머 혼합물로서 표제 화합물(28.1g)을 얻었다.
주 디아스테레오머
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.02(1H, dd, J=4.9, 1.2Hz), 7.18-7.11(2H, m), 4.61-4.53(1H, m), 3.51(1H, dt, J=9.4, 4.9Hz), 2.89(1H, dd, J=15.8, 9.4Hz), 2.71(1H, dd, J=15.8, 4.9Hz), 1.61(3H, d, J=6.7Hz).
참고예 39
에틸(2E,4R)-4-[(2-브로모피리딘-3-일)옥시]펜타-2-에노에이트
Figure pct00099
참고예 40의 화합물(26.0g, 180mmol), 2-브로모-3-히드록시피리딘(31.4g, 180mmol), 트리페닐포스핀(52.0g, 198mmol)과 테트라히드로푸란(515mL)의 혼합물에, 아조디카르복실산비스(2-메톡시에틸)(46.5g, 198mmol)을 빙랭 하 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반 후, 반응 혼합물에 메탄올을 첨가하여 농축하였다. 농축 잔사에 톨루엔(500mL)을 첨가하고, 물(200mL×3회)로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하여 농축하였다. 농축 잔사에 헥산/디에틸에테르(4/1, 250mL)를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 분별하여, 여액을 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하고 농축하여, 표제 화합물(45.0g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.99(1H, dd, J=4.9, 1.8Hz), 7.16(1H, dd, J=8.2, 4.9Hz), 7.06(1H, dd, J=8.2, 1.8Hz), 6.96(1H, dd, J=15.2, 4.9Hz), 6.06(1H, dd, J=15.2, 1.8Hz), 4.96-4.92(1H, m), 4.18(2H, dq, J=7.0, 1.2Hz), 1.55(3H, d, J=6.1Hz), 1.27(3H, t, J=7.0Hz).
참고예 40
에틸(2E,4S)-4-히드록시펜타-2-에노에이트
Figure pct00100
참고예 41의 화합물(23.8g, 167mmol)과 메탄올(478mL)의 혼합물에, 수소화붕소나트륨(7.59g, 201mmol)을 -35℃에서 첨가하였다. 1시간에 걸쳐 0℃까지 승온시킨 후, 반응 혼합물에 빙랭 하, 포화 염화암모늄 수용액(500mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(500mL×3회)로 추출하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하여 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하고 농축하여, 표제 화합물(17.0g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 6.78(1H, dd, J=15.8, 4.9Hz), 5.84(1H, dd, J=15.8, 1.5Hz), 4.35-4.26(1H, m), 4.02(2H, q, J=7.0Hz), 1.16(3H, d, J=6.7Hz), 1.11(3H, t, J=7.0Hz).
참고예 41
에틸(4S)-4-히드록시펜타-2-이노에이트
Figure pct00101
(S)-(-)-3-부틴-2-올(14.5g, 207mmol), 비스(트리메틸실릴)아민(18.4g, 114mmol)과 테트라히드로푸란(104mL)의 혼합물에, 실온에서 농황산(0.110mL)을 첨가하였다. 65℃에서 3시간 교반 후, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. -78℃에서, 2.69mol/L n-부틸리튬(100mL, 269mmol)을 적하하였다. -78℃에서 30분간 교반한 후, 클로로포름산에틸(26.6mL, 279mmol)의 테트라히드로푸란 용액(59mL)을 적하하였다. -78℃에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온까지 승온시켰다. 반응 혼합물에 6mol/L 황산(108mL)을 첨가하여, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물(300mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(200mL×3회)로 추출하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하여 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하고 농축하여, 표제 화합물(23.4g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 4.64(1H, q, J=6.7Hz), 4.25(2H, q, J=7.0Hz), 1.52(3H, d, J=6.7Hz), 1.32(3H, t, J=7.0Hz).
참고예 42 내지 45
참고예 37 내지 39에 기재된 방법에 준하여, 대응하는 화합물로부터 참고예 42 내지 45의 화합물을 얻었다.
[표 13]
Figure pct00102
참고예 46
rac-벤질{[(2S,3S)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]메틸}카르바메이트
Figure pct00103
참고예 37과 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 47로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.02(1H, dd, J=3.4, 3.4Hz), 7.36-7.26(5H, m), 7.10-7.06(2H, m), 5.75(1H, brs), 5.09(2H, s), 4.78-4.70(1H, m), 3.83-3.72(1H, m), 3.69-3.62(2H, m), 3.60-3.47(2H, m), 3.40(3H, s).
참고예 47
rac-[(2S,3S)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]아세트산
Figure pct00104
참고예 48의 화합물(324mg, 1.37mmol)의 메탄올 용액(5.0mL)에, 물(5.0mL)과 수산화나트륨(546mg, 13.7mmol)을 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물에 6mol/L 염산을 pH 4가 될 때까지 첨가하여 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 분리 정제하여, 표제 화합물(258mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.05-7.98(1H, m), 7.23-7.16(2H, m), 4.69-4.64(1H, m), 3.89-3.83(1H, m), 3.79(1H, dd, J=11.0, 3.0Hz), 3.70(1H, dd, J=11.0, 5.5Hz), 3.42(3H, s), 2.99(1H, dd, J=16.5, 8.5Hz), 2.86(1H, dd, J=16.1, 5.2Hz).
참고예 48
rac-메틸[(2S,3S)-2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]아세테이트
Figure pct00105
참고예 1-1과 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 49의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.04(1H, dd, J=4.3, 1.8Hz), 7.06-7.00(2H, m), 4.71(1H, td, J=6.7, 3.0Hz), 3.78-3.72(1H, m), 3.70(3H, s), 3.69-3.60(2H, m), 3.42(3H, s), 3.08(1H, dd, J=16.8, 4.0Hz), 2.64(1H, dd, J=16.8, 10.1Hz).
참고예 49
rac-메틸(2E)-4-[(2-브로모피리딘-3-일)옥시]-5-메톡시펜타-2-에노에이트
Figure pct00106
참고예 30 내지 참고예 32와 마찬가지의 방법에 의해, 메틸2-브로모-3-메톡시프로포에이트로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.00(1H, dd, J=4.3, 1.8Hz), 7.18-7.12(2H, m), 6.97(1H, dd, J=15.8, 4.9Hz), 6.17(1H, dd, J=15.8, 1.8Hz), 5.00-4.94(1H, m), 3.73(3H, s), 3.70(2H, dd, J=5.5, 3.7Hz), 3.43(3H, s).
참고예 50
rac-[(5aS,9aR,10R)-6,7,8,9,9a,10-헥사히드로-5aH-[1]벤조피라노[3,2-b]피리딘-10-일]아세트산
Figure pct00107
참고예 8 내지 참고예 10 및 참고예 14와 마찬가지의 방법에 의해, 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)시클로헥산-1-올로부터 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS: R.T.=1.353min ObsMS=248.4 [M+1]
참고예 51
[(2R,3S)-2,7-디메틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]아세트산
Figure pct00108
참고예 38 내지 참고예 39와 마찬가지의 방법에 의해, 2-브로모-3-히드록시-4-메틸피리딘으로부터 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS: R.T.=0.449min ObsMS=208.1 [M+1]
참고예 52
tert-부틸{[(2R,3S)-2,5-디메틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]메틸}카르바메이트
Figure pct00109
참고예 13 내지 참고예 14와 마찬가지의 방법에 의해, 2-브로모-3-히드록시-6-메틸피리딘으로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 6.91-6.84(2H, m), 5.37(1H, brs), 4.66-4.58(1H, m), 3.71-3.58(1H, m), 3.45-3.34(1H, m), 3.10(1H, dd, J=12.8, 7.3Hz), 2.45(3H, s), 1.49(3H, d, J=6.1Hz), 1.43(9H, s).
참고예 53 내지 54
참고예 38 내지 39에 기재된 방법에 준하여, 대응하는 화합물로부터 참고예 53 내지 54의 화합물을 얻었다.
[표 14]
Figure pct00110
참고예 55
벤질{[(2R,3S)-6-플루오로-2-메틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]메틸}메틸카르바메이트
Figure pct00111
55％ 수소화나트륨(12.0g, 276mmol)의 N-메틸피롤리돈(491mL)의 현탁액에 참고예 56의 화합물(58.2g, 184mmol)의 N-메틸피롤리돈 용액(123mL)을 빙랭 하 첨가하였다. 30분간 교반 후, 반응 혼합물에 요오드화메틸(23.0mL, 368mmol)을 빙랭 하 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물에 빙랭 하, 물(500mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(1000mL)로 추출하여, 물(200mL×2회)로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산: 아세트산에틸)로 분리 정제 후, 표제 화합물(39.5g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.87(1H, dd, J=2.4, 1.2Hz), 7.33-7.31(5H, m), 6.75-6.72(3H, m), 5.12(2H, s), 4.92-4.74(1H, m), 3.80-3.65(2H, m), 3.25(1H, br s), 2.92(3H, d, J=14.6Hz), 1.40-1.35(3H, m).
참고예 56
벤질{[(2R,3S)-6-플루오로-2-메틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]메틸}카르바메이트
Figure pct00112
참고예 14의 화합물(33.6g, 159mmol)의 톨루엔 용액(227mL)에 트리에틸아민(33.2mL, 239mmol)과 디페닐인산아지드(41.0mL, 191mmol)를 실온 하에 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반 후, 반응 용액을 90℃로 승온시켰다. 90℃에서 20분간 교반 후, 반응 용액에 벤질알코올(18.0mL, 175mmol)을 첨가하였다. 90℃에서 3.5시간 교반 후, 반응 혼합물에 빙랭 하에서 포화 탄산수소나트륨 수용액(400mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(200mL)로 추출하였다. 유기층을 물(400mL)로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하고 농축하여, 표제 화합물(52g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.86-7.86(1H, m), 7.32(5H, m), 6.75(1H, dd, J=9.1, 2.4Hz), 5.60(1H, s), 5.11-5.09(2H, m), 4.74-4.72(1H, m), 3.73-3.72(1H, m), 3.46-3.44(1H, m), 3.16-3.15(1H, m), 1.52(3H, d, J=6.1Hz).
참고예 57 내지 59
참고예 7 내지 참고예 10, 참고예 37, 및 참고예 47에 기재된 방법에 준하여, 대응하는 화합물로부터, 참고예 57 내지 59의 화합물을 얻었다.
[표 15]
Figure pct00113
참고예 60
rac-tert-부틸{[6-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일]메틸}카르바메이트
Figure pct00114
참고예 1 내지 참고예 4, 및 참고예 6과 마찬가지의 방법에 의해, 프로판-1,3-디올과 2-브로모-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-올로부터 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS: R.T.=1.133min ObsMS=333.2 [M+1]
참고예 61
rac-tert-부틸[(1,2,3,4-테트라히드로-1,5-나프티리딘-4-일)메틸]카르바메이트
Figure pct00115
참고예 62의 화합물(261mg, 1.01mmol)과 테트라히드로푸란(5.0mL)의 혼합물에, 0.90mol/L 테트라히드로푸란-보란·테트라히드로푸란 용액(2.24mL, 2.01mmol)을 첨가하였다. 60℃에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물에 메탄올(2.5mL)을 첨가하여, 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 후, 농축 잔사를 2.0mol/L 염산(2.52mL, 5.03mmol)에 용해시켜, 60℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 후, 농축 잔사를 클로로포름(5.0mL)에 용해시켜, 트리에틸아민(0.701mL, 5.03mmol)과 2탄산디-tert-부틸(330mg, 1.51mmol)을 첨가하였다. 실온 하에서 1일 교반한 후, 반응 혼합물에 물(5.0mL)을 첨가하고, 클로로포름(3.0mL×2회)으로 추출하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하여 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하여, 표제 화합물(100mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.87(1H, dd, J=4.6, 1.5Hz), 6.92(1H, dd, J=7.9, 4.6Hz), 6.74(1H, dd, J=7.9, 1.5Hz), 5.75(1H, brs), 3.84(1H, brs), 3.72-3.62(1H, m), 3.40-3.27(3H, m), 3.02-2.95(1H, m), 2.08-1.99(1H, m), 1.92-1.83(1H, m), 1.44(9H, s).
참고예 62
rac-tert-부틸4-시아노-3,4-디히드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00116
참고예 63의 화합물(660mg, 2.11mmol), 트리메틸실릴시아니드(0.523mL, 4.21mmol)와 아세토니트릴(14mL)의 혼합물에, 1.0mol/L 테트라부틸암모늄플로오리드(4.21mL, 4.21mmol)를 첨가하여, 70℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 후, 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하여, 표제 화합물(261mg)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.31(1H, dd, J=4.6, 1.5Hz), 8.22(1H, dd, J=8.5, 1.5Hz), 7.23(1H, dd, J=8.5, 4.6Hz), 4.16(1H, t, J=6.4Hz), 3.92-3.87(2H, m), 2.38-2.33(2H, m), 1.54(9H, s).
참고예 63
rac-tert-부틸4-브로모-3,4-디히드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00117
1,1-디메틸에틸3,4-디히드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트(560mg, 2.39mmol), N-브로모숙신이미드(510mg, 2.87mmol)와 사염화탄소(12mL)의 혼합물에, 아조비스이소부티로니트릴(7.85mg, 0.0480mmol)을 첨가하여, 5시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 석출된 고체를 여과하고, 여액을 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하여, 표제 화합물(510mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.33(1H, dd, J=8.8, 1.5Hz), 8.27(1H, dd, J=4.6, 1.5Hz), 7.20(1H, dd, J=8.8, 4.6Hz), 5.53(1H, t, J=3.0Hz), 4.32-4.27(1H, m), 3.88-3.81(1H, m), 2.50(1H, ddd, J=15.1, 3.3, 3.3Hz), 2.44-2.35(1H, m), 1.55(9H, s).
참고예 64 내지 65
참고예 37 내지 참고예 39에 기재된 방법에 준하여, 대응하는 화합물로부터, 참고예 64 내지 65의 화합물을 얻었다.
[표 16]
Figure pct00118
참고예 66
2-요오도-4,6-디메틸피리딘-3-올
Figure pct00119
4,6-디메틸-3-히드록시피리딘(99.8mg, 0.810mmol), 물(12mL)과 테트라히드로푸란(2.0mL)의 혼합물에, 0℃에서 요오드(247mg, 0.972mmol)를 첨가하였다. 실온에서 25시간 교반 후, 반응 혼합물에 1mol/L 염산(4mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(10mL×3회)로 추출하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하여 농축하였다. 유기층을 0.1mol/L 티오황산나트륨 수용액(10mL×3회)으로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하여, 표제 화합물(140mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 6.82(1H, s), 2.42(3H, s), 2.27(3H, s).
참고예 67
벤질{2-[(2R,3S)-2-메틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]프로판-2-일}카르바메이트
Figure pct00120
참고예 68의 화합물(78.0mg, 0.313mmol)과 메탄올(0.70mL), 물(0.35mL)의 혼합물에, 수산화나트륨(37.5mg, 0.939mmol)을 실온 하에 첨가하였다. 60℃에서 2시간 교반 후, 수층이 pH 5가 될 때까지 3.0mol/L 염산을 첨가하였다. 반응 용액을 농축한 후, 농축 잔사를 메탄올에 용해시키고, 불용물을 여과하고, 다시 농축하였다.
얻어진 농축 잔사(69.0mg)의 톨루엔 용액(0.45mL)에, 트리에틸아민(0.130mL, 0.936mmol)과 디페닐인산아지드(0.0800mL, 0.374mmol)를 실온 하에 첨가하였다. 실온에서 30분 교반 후, 반응 용액을 90℃로 승온시켰다. 90℃에서 1시간 교반 후, 반응 용액에 벤질알코올(0.0482mL, 0.468mmol)을 첨가하였다. 90℃에서 3시간 교반 후, 반응 혼합물에 빙랭 하에서 포화 탄산수소나트륨 수용액(1.0mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(1.0mL×2회)로 추출하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하여 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하여, 표제 화합물(53.0mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.00(1H, dd, J=4.6, 1.5Hz), 7.40-7.29(5H, m), 7.06(1H, dd, J=8.2, 4.6Hz), 7.01(1H, dd, J=8.2, 1.5Hz), 6.18(1H, brs), 5.11(1H, d, J=12.8Hz), 5.07(1H, d, J=12.8Hz), 4.80(1H, dq, J=6.7, 4.3Hz), 3.42(1H, d, J=4.3Hz), 1.39(3H, d, J=6.7Hz), 1.33(3H, s), 1.31(3H, s).
참고예 68
에틸2-메틸-2-[(2R,3S)-2-메틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]프로파노에이트
Figure pct00121
참고예 69의 화합물(150mg, 0.678mmol)의 테트라히드로푸란 용액(1.7mL)에, -78℃에서 1.0mol/L 리튬비스(트리메틸실릴)아미드 톨루엔 용액(1.63mL, 1.63mmol)을 적하하였다. -78℃에서 30분 교반 후, 요오드메탄(1.63mL, 1.63mmol)을 첨가하였다. 또한 1시간 교반 후, 1시간에 걸쳐 반응 혼합물을 실온까지 승온시켰다. 반응 혼합물에 빙랭 하에서 포화 염화암모늄 수용액(3.4mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(1.7mL×2회)로 추출하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하여 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하여, 표제 화합물(78.0mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.06(1H, dd, J=4.6, 1.5Hz), 7.04(1H, dd, J=7.9, 4.6Hz), 6.99(1H, dd, J=7.9, 1.5Hz), 4.67(1H, dq, J=6.0, 3.7Hz), 4.69-4.63(2H, m), 3.34(1H, d, J=3.7Hz), 1.59(2H, d, J=7.3Hz), 1.41(3H, d, J=6.0Hz), 1.40(3H, s), 1.26(3H, t, J=7.3Hz), 1.05(3H, s).
참고예 69
에틸[(2R,3S)-2-메틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]아세테이트
Figure pct00122
참고예 39의 화합물(6.58g, 21.9mmol)의 톨루엔 용액(73mL)에, 실온에서 수소화트리부틸주석(9.77mL, 37.3mmol)과 아조비스이소부티로니트릴(0.360g, 2.19mmol)을 첨가하였다. 90℃에서 1시간 교반 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하여, 5:1의 디아스테레오머 혼합물로서 표제 화합물(3.87g)을 얻었다.
주 디아스테레오머
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.05-8.01(1H, m), 7.13-7.01(2H, m), 4.76-4.67(1H, m), 4.21-4.09(2H, m), 3.58-3.48(1H, m), 3.07(1H, dd, J=16.5, 3.7Hz), 2.75-2.62(1H, m), 1.53(3H, d, J=6.1Hz), 1.24(3H, t, J=6.7Hz).
참고예 70-1, 참고예 70-2
참고예 70-1
벤질{(1S)-1-[(2R,3S)-2-메틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]에틸}카르바메이트
참고예 70-2
벤질{(1R)-1-[(2R,3S)-2-메틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]에틸}카르바메이트
Figure pct00123
참고예 67과 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 71의 화합물로부터 표제 화합물의 참고예 70-1과 참고예 70-2를 얻었다.
참고예 70-1
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.03(1H, d, J=3.7Hz), 7.40-7.30(5H, m), 7.10-7.00(2H, m), 6.29(1H, d, J=8.5Hz), 5.14(1H, d, J=12.2Hz), 5.09(1H, d, J=12.2Hz), 4.67(1H, dq, J=6.7, 4.3Hz), 4.12-4.07(1H, m), 3.32-3.29(1H, m), 1.49(4H, d, J=6.7Hz), 1.03(3H, d, J=6.7Hz).
참고예 70-2
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.01(1H, d, J=4.9Hz), 7.38-7.28(5H, m), 7.08-6.99(2H, m), 5.08(1H, d, J=12.2Hz), 5.03(1H, d, J=12.2Hz), 4.79-4.73(1H, dq, J=6.7, 6.7Hz), 4.13-4.03(1H, m), 3.19(1H, dd, J=5.5, 5.5Hz), 1.47(3H, d, J=6.7Hz), 1.43(3H, d, J=6.1Hz).
참고예 71-1, 참고예 71-2
참고예 71-1
에틸(2S)-2-[(2R,3S)-2-메틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]프로파노에이트
참고예 71-2
에틸(2R)-2-[(2R,3S)-2-메틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]프로파노에이트
Figure pct00124
참고예 69의 화합물(800mg, 3.62mmol)의 테트라히드로푸란 용액(9.0mL)에, -78℃에서 1.0mol/L 리튬비스(트리메틸실릴)아미드테트라히드로푸란 용액(3.80mL, 3.80mmol)을 적하하였다. -78℃에서 30분 교반 후, 요오드메탄(0.270mL, 4.34mmol)을 첨가하였다. 또한 1시간 교반 후, 1시간에 걸쳐 반응 혼합물을 실온까지 승온시켰다. 반응 혼합물에 빙랭 하에서 포화 염화암모늄 수용액(18mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(18mL×2회)으로 추출하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하여 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하여, 참고예 71-1과 참고예 71-2의 1.4:1의 디아스테레오머 혼합물로서 표제 화합물(826mg)을 얻었다.
주 디아스테레오머
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.08-8.05(1H, m), 7.07-7.00(2H, m), 4.85(1H, dq, J=7.3, 5.5Hz), 4.20-4.17(2H, m), 3.53-3.52(1H, m), 3.16-3.14(1H, m), 1.37(3H, d, J=7.3Hz), 1.27(3H, t, J=7.0Hz), 1.01(3H, d, J=7.3Hz).
참고예 72 내지 73
참고예 1 내지 참고예 4, 및 참고예 6에 기재된 방법에 준하여, 대응하는 화합물로부터, 참고예 72 내지 73의 화합물을 얻었다.
[표 17]
Figure pct00125
참고예 74
rac-벤질{[(2R,3S)-2-메틸(2-2H)-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]메틸}카르바메이트
Figure pct00126
참고예 8 내지 참고예 10, 및 참고예 37 내지 참고예 38과 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 75의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.01-7.97(1H, m), 7.37-7.27(5H, m), 7.08-7.03(2H, m), 5.79(1H, s), 5.10(2H, s), 3.81-3.77(1H, m), 3.50-3.40(1H, m), 3.23-3.19(1H, m), 1.53(3H, s).
참고예 75
rac-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}(2-2H)프로판-2-올
Figure pct00127
프로판-2-d-1,2-디올(1.04g, 13.5mmol)의 클로로포름 용액(45mL)에, 이미다졸(0.919g, 13.5mmol)과 tert-부틸디메틸실릴클로리드(1.83g, 12.2mmol)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반 후, 반응 혼합물에 물(200mL)을 첨가하고, 클로로포름(200mL×2회)으로 추출하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하여, 표제 화합물(1.51g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.64-3.58(1H, m), 3.40-3.33(1H, m), 1.15-1.10(3H, m), 0.96-0.88(9H, m), 0.13-0.05(6H, m).
참고예 76-1, 참고예 76-2
참고예 76-1
rac-벤질{[(2R,4R)-2-에틸-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일]메틸}카르바메이트
참고예 76-2
rac-벤질{[(2R,4S)-2-에틸-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일]메틸}카르바메이트
Figure pct00128
참고예 8, 및 참고예 37 내지 참고예 38과 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 77의 화합물로부터 표제 화합물의 참고예 76-1과 참고예 76-2를 얻었다.
참고예 76-1
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.13-8.10(1H, m), 7.35-7.29(5H, m), 7.13(2H, d, J=8.5Hz), 6.33(1H, s), 5.08(2H, s), 3.99-3.95(1H, m), 3.89-3.86(1H, m), 3.46-3.44(1H, m), 3.18-3.15(1H, m), 2.14-2.12(1H, m), 1.80-1.60(3H, m), 1.04-1.02(3H, m).
참고예 76-2
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.10(1H, s), 7.35-7.34(5H, m), 7.10-7.05(2H, m), 5.93(1H, s), 5.09(2H, s), 4.04-4.01(1H, m), 3.68-3.66(1H, m), 3.42-3.39(1H, m), 3.01-2.99(1H, m), 1.91-1.66(4H, m), 1.03-1.01(3H, m).
참고예 77
rac-3-[(2-브로모피리딘-3-일)옥시] 펜탄-1-올
Figure pct00129
참고예 78의 화합물(1.73g, 6.31mmol)의 클로로포름 용액(13mL)에 1mol/L 3브롬화붕소의 디클로로메탄 용액(12.6mL, 12.6mmol)을 빙랭 하 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(100mL)을 첨가하고, 클로로포름(100mL×2회)으로 추출하여, 무수황산나트륨으로 건조 후 여과하여 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하여, 표제 화합물(0.541g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.97(1H, dd, J=4.6, 1.5Hz), 7.25(1H, dd, J=8.2, 1.5Hz), 7.20(1H, dd, J=7.9, 4.3Hz), 4.55-4.48(1H, m), 3.90-3.79(2H, m), 2.08-1.92(2H, m), 1.82-1.72(2H, m), 1.00(3H, t, J=7.3Hz).
참고예 78
rac-2-브로모-3-[(1-메톡시펜탄-3-일)옥시]피리딘
Figure pct00130
참고예 10과 마찬가지의 방법에 의해, 1-메톡시펜탄-3-올로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.97-7.93(1H, m), 7.27-7.22(1H, m), 7.21-7.16(1H, m), 4.50-4.42(1H, m), 3.50(2H, t, J=5.5Hz), 3.30(3H, s), 2.03-1.88(2H, m), 1.80-1.70(2H, m), 1.00(3H, t, J=7.0Hz).
참고예 79
rac-벤질[(3'H-스피로[시클로프로판-1,2'-플로[3,2-b]피리딘]-3'-일)메틸]카르바메이트
Figure pct00131
참고예 30 내지 참고예 31, 및 참고예 37 내지 참고예 38과 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 80의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.08-8.07(1H, m), 7.35-7.33(5H, m), 7.09-7.07(1H, m), 7.02-7.00(1H, m), 5.97(1H, s), 5.14-5.10(2H, m), 3.76-3.69(1H, m), 3.51-3.49(1H, m), 3.33-3.27(1H, m), 1.24-1.19(1H, m), 1.12-1.02(2H, m), 0.76-0.70(1H, m).
참고예 80
메틸1-[(2-브로모피리딘-3-일)옥시]시클로프로판-1-카르복실레이트
Figure pct00132
참고예 81의 화합물(2.65g, 7.51mmol)의 테트라히드로푸란 용액(75mL)에, 칼륨tert-부톡시드(0.842g, 7.51mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 90분간 교반 후, 또한 칼륨tert-부톡시드(0.168g, 1.50mmol)를 첨가하였다. 실온에서 20분간 교반 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하여, 표제 화합물(1.69g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.05-8.04(1H, m), 7.24-7.18(2H, m), 3.76(3H, s), 1.71-1.69(2H, m), 1.42-1.40(2H, m).
참고예 81
rac-메틸4-브로모-2-[(2-브로모피리딘-3-일)옥시]부타노에이트
Figure pct00133
2-브로모-3-히드록시피리딘(1.67g, 9.62mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(48.1mL)에, 탄산칼륨(2.66g, 19.24mmol)과 2,4-디브로모부티르산메틸(3.0g, 11.54mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 3시간 교반 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 3회 세정하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하여, 표제 화합물(2.75g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.04-8.03(1H, m), 7.20-7.15(1H, m), 7.08-7.06(1H, m), 4.91-4.88(1H, m), 3.77(3H, s), 3.75-3.61(2H, m), 2.63-2.58(1H, m), 2.51-2.46(1H, m).
참고예 82
tert-부틸{[(2R,3S)-2-메틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]메틸}프로프-2-엔-1-일카르바메이트
Figure pct00134
참고예 83의 화합물(50mg, 0.189mmol)의 테트라히드로푸란 용액(48.1mL)에, 55％ 수소화나트륨(24.76mg, 0.567mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 90분 교반 후, 브롬화알릴(0.048mL, 0.567mmol)을 첨가하였다. 실온에서 90분 교반 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하여, 표제 화합물(34.8mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.00-7.94(1H, m), 6.99-6.89(2H, m), 5.78-5.60(1H, m), 5.13-4.98(2H, m), 4.90-4.70(1H, m), 3.86-3.51(4H, m), 3.29-3.15(1H, m), 1.43-1.37(12H, m).
참고예 83
tert-부틸{[(2R,3S)-2-메틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]메틸}카르바메이트
Figure pct00135
실시예 5와 마찬가지의 방법에 의해, 실시예 27의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.02(1H, dd, J=4.6, 1.5Hz), 7.03(1H, dd, J=8.2, 4.6Hz), 6.98(1H, dd, J=7.9, 1.2Hz), 5.40(1H, brs), 4.68-4.60(1H, m), 3.73-3.62(1H, m), 3.44-3.33(1H, m), 3.19-3.13(1H, m), 1.52(3H, d, J=6.7Hz), 1.43(9H, s).
참고예 84
tert-부틸{[(2R,3S)-2-메틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]메틸}프로필카르바메이트
Figure pct00136
참고예 82의 화합물(34.8mg, 0.114mmol)의 메탄올 용액(1.0mL)에, 10％ 팔라듐/탄소(25mg)를 첨가하였다. 수소 분위기 하에, 실온에서 2시간 교반 후, 셀라이트 여과하여 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하여, 표제 화합물(32.0mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.97(1H, d, J=3.7Hz), 6.98-6.91(2H, m), 4.83(1H, brs), 3.73-3.58(2H, m), 3.23-3.12(3H, m), 1.53-1.41(2H, m), 1.40(3H, d, J=6.1Hz), 1.39(9H, s), 0.78(3H, t, J=7.3Hz).
참고예 85 내지 87
참고예 82에 기재된 방법에 준하여, 대응하는 화합물로부터, 참고예 85 내지 87의 화합물을 얻었다.
[표 18]
Figure pct00137
참고예 88-1, 참고예 88-2, 참고예 88-3, 참고예 88-4
참고예 88-1
rac-벤질{[(2R,3R,4R)-2,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일]메틸}카르바메이트
참고예 88-2
rac-벤질{[(2R,3S, 4R)-2,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일]메틸}카르바메이트
참고예 88-3
rac-벤질{[(2S,3R,4R)-2,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일]메틸}카르바메이트
참고예 88-4
rac-벤질{[(2S,3S, 4R)-2,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일]메틸}카르바메이트
Figure pct00138
참고예 8 내지 참고예 10, 참고예 37 내지 참고예 38, 및 참고예 75와 마찬가지의 방법에 의해, 2-메틸부탄-1,3-디올로부터 표제 화합물의 참고예 88-1, 참고예 88-2, 참고예 88-3과 참고예 88-4를 얻었다.
참고예 88-1
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.05-8.05(1H, m), 7.36-7.30(5H, m), 7.05-6.98(2H, m), 6.72(1H, brs), 5.15-5.07(2H, m), 4.31-4.30(1H, m), 3.79-3.73(1H, m), 3.37-3.34(1H, m), 3.24-3.19(1H, m), 2.11-2.09(1H, m), 1.35(3H, d, J=6.7Hz), 0.79(3H, d, J=6.7Hz).
참고예 88-2
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.09-8.08(1H, m), 7.34-7.26(5H, m), 7.06-7.03(2H, m), 6.07(1H, brs), 5.09-5.05(2H, m), 4.03-3.99(1H, m), 3.80-3.75(1H, m), 3.43-3.37(1H, m), 2.66-2.61(1H, m), 1.65-1.60(1H, m), 1.40(3H, d, J=6.1Hz), 1.16(3H, d, J=6.1Hz).
참고예 88-3
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.02-8.01(1H, m), 7.33-7.22(5H, m), 7.02-7.00(2H, m), 6.47(1H, d, J=6.7Hz), 5.06-5.03(2H, m), 4.08-4.04(1H, m), 3.75-3.68(1H, m), 3.22-3.16(1H, m), 2.99-2.94(1H, m), 2.02-1.98(1H, m), 1.27(3H, d, J=6.7Hz), 0.97(3H, d, J=7.3Hz).
참고예 88-4
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.13-8.11(1H, m), 7.37-7.27(5H, m), 7.10-7.06(2H, m), 5.88(1H, s), 5.09(2H, s), 4.30-4.28(1H, m), 3.80-3.73(1H, m), 3.43-3.37(1H, m), 2.70-2.68(1H, m), 2.00-1.97(1H, m), 1.31(3H, d, J=6.4Hz), 0.98(3H, d, J=6.9Hz).
참고예 89
rac-tert-부틸[(6'-클로로-3'H-스피로[시클로프로판-1,2'-플로[3,2-b]피리딘]-3'-일)메틸]카르바메이트
Figure pct00139
참고예 6 내지 참고예 7, 및 참고예 30 내지 참고예 31과 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 90의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.99(1H, d, J=1.8Hz), 6.95(1H, d, J=1.8Hz), 5.38(1H, s), 3.58-3.52(1H, m), 3.36-3.34(1H, m), 3.16-3.12(1H, m), 1.37(9H, s), 1.22-1.11(1H, m), 1.02-0.99(2H, m), 0.69-0.63(1H, m).
참고예 90
메틸1-[(2-브로모-5-클로로피리딘-3-일)옥시]시클로프로판-1-카르복실레이트
Figure pct00140
참고예 80 내지 참고예 81과 마찬가지의 방법에 의해, 2-브로모-5-클로로-3-히드록시피리딘으로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.00(1H, d, J=1.8Hz), 7.16(1H, d, J=1.8Hz), 3.74(3H, s), 1.70-1.68(2H, m), 1.40-1.39(2H, m).
참고예 91
rac-2-[(2-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-일)메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
Figure pct00141
참고예 92의 화합물(110mg, 0.337mmol), 디메틸술폭시드(1.68mL), 메탄올(1.68mL)의 혼합물에 나트륨메톡시드(364mg, 6.73mmol)를 실온에서 첨가하였다. 100℃에서 교반 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하여, 표제 화합물(9mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.84-7.83(2H, m), 7.70-7.69(2H, m), 7.25-7.24(1H, m), 6.49(1H, d, J=8.5Hz), 4.41-4.37(1H, m), 3.79-3.76(1H, m), 3.66(3H, s), 3.33(1H, s), 2.68-2.66(2H, m), 1.81-1.72(4H, m).
참고예 92
rac-2-[(2-클로로-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-일)메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
Figure pct00142
참고예 93의 화합물(440mg, 1.427mmol)에 염화포스포릴(2.0mL, 21.46mmol)을 실온에서 첨가하였다. 90℃에서 4시간 교반 후, 반응 혼합물에 빙수를 첨가하였다. 그 후 4mol/L 수산화나트륨을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하여, 표제 화합물(110mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.85-7.81(2H, m), 7.72-7.68(2H, m), 7.30(1H, d, J=8.5Hz), 7.01(1H, d, J=7.9Hz), 4.26-4.23(1H, m), 3.82-3.78(1H, m), 3.44-3.42(1H, m), 2.75-2.70(2H, m), 1.93-1.88(2H, m), 1.75-1.66(2H, m).
참고예 93
rac-2-[(1-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1λ5-퀴놀린-8-일)메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
Figure pct00143
참고예 94의 화합물(608mg, 2.080mmol)의 클로로포름 용액(10.4mL)에 70％ 3-클로로과벤조산(564mg, 2.29mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 4시간 교반 후, 반응 혼합물에 포화 중층수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고 농축하여, 표제 화합물(646mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.30-8.29(1H, m), 7.86-7.83(2H, m), 7.73-7.70(2H, m), 7.18(2H, d, J=4.3Hz), 4.37-4.34(1H, m), 4.15-4.14(1H, m), 4.00-3.97(1H, m), 2.93-2.88(1H, m), 2.83-2.74(1H, m), 2.03-1.93(2H, m), 1.83-1.74(2H, m).
참고예 94
rac-2-[(5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-일)메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
Figure pct00144
5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-일메탄아민(400mg, 2.47mmol)의 클로로포름 용액(25mL)에 무수프탈산(548mg, 3.70mmol)을 첨가하였다. 70℃에서 5시간 교반 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하여, 표제 화합물(608mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.31(1H, d, J=4.3Hz), 7.84-7.83(2H, m), 7.71-7.68(2H, m), 7.38(1H, d, J=7.3Hz), 7.05-7.03(1H, m), 4.34-4.30(1H, m), 3.87-3.84(1H, m), 3.47-3.44(1H, m), 2.85-2.70(2H, m), 2.00-1.82(2H, m), 1.77-1.68(2H, m).
참고예 95 내지 96
참고예 79 내지 참고예 81에 기재된 방법에 준하여, 대응하는 화합물로부터, 참고예 95 내지 96의 화합물을 얻었다.
[표 19]
Figure pct00145
참고예 97
rac-tert-부틸[(4-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)메틸]카르바메이트
Figure pct00146
참고예 98의 화합물(49.1mg, 0.275mmol)의 톨루엔 용액(1.374mL)에 1mol/L 수소화디이소부틸알루미늄의 톨루엔 용액(0.825mL, 0.825mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 3시간 교반 후, 반응 혼합물에 30％ 타르타르산칼륨 나트륨 수용액, 포화 중층수, 아세트산에틸을 첨가하였다. 이 혼합 용액에, 2탄산디tert-부틸(90mg, 0.412mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하여, 표제 화합물(30.9mg)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.24(1H, d, J=5.5Hz), 7.08(1H, d, J=5.5Hz), 5.64(1H, s), 3.68-3.65(1H, m), 3.34-3.29(2H, m), 3.01-2.97(1H, m), 2.92-2.84(1H, m), 2.33-2.30(1H, m), 1.84-1.79(1H, m), 1.43(9H, s).
참고예 98
rac-4-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-카르보니트릴
Figure pct00147
4-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[B]피리딘-7-올(100mg, 0.590mmol)과 아세톤시아노히드린(0.081mL, 0.884mmol)의 톨루엔 용액(1.965mL)에 시아노메틸렌트리부틸포스포란(0.464mL, 1.769mmol)을 첨가하였다. 60℃에서 1시간 교반 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하여, 표제 화합물(49.1mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.33(1H, d, J=5.5Hz), 7.17(1H, d, J=5.5Hz), 4.20-4.18(1H, m), 3.20-3.09(1H, m), 3.00-2.94(1H, m), 2.65-2.55(1H, m), 2.42(1H, ddt, J=17.0, 9.4, 3.1Hz).
참고예 99
rac-tert-부틸[(4-에톡시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)메틸]카르바메이트
Figure pct00148
참고예 100의 화합물(50mg, 0.189mmol), 에탄올(0.055mL, 0.946mmol), 트리페닐포스핀(74.4mg, 0284mmol)의 톨루엔 용액(1.89mL)에 아조디카르복실산비스(2-메톡시에틸)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반 후, 반응 혼합물에 메탄올을 첨가하여 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 분리 정제하여, 표제 화합물(35mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.23(1H, d, J=5.5Hz), 6.56(1H, d, J=5.5Hz), 5.79(1H, s), 4.10-4.06(2H, m), 3.67-3.65(1H, m), 3.27-3.22(2H, m), 2.89-2.85(1H, m), 2.78-2.69(1H, m), 2.28-2.25(1H, m), 1.80-1.73(1H, m), 1.43(9H, s), 1.41(3H, t, J=6.6Hz).
참고예 100
rac-tert-부틸[(4-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)메틸]카르바메이트
Figure pct00149
참고예 97의 화합물(248mg, 0.877mmol)과 탄산칼륨(606mg, 4.39mmol)의 N-메틸-2-피롤리돈 현탁액(1.46mL)에 아세트히드록삼산(198mg, 2.63mmol)을 첨가하였다. 100℃에 6시간 교반 후, 반응 혼합물을 셀라이트 여과하여 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)에 의해 분리 정제하여, 표제 화합물(128mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.39(1H, s), 6.32(1H, s), 5.22(1H, s), 4.26(1H, s), 3.36-3.26(3H, m), 2.87-2.83(1H, m), 2.70-2.62(1H, m), 2.31-2.27(1H, m), 1.75-1.67(1H, m), 1.42(9H, s).
참고예 101
rac-2-{[4-(4-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-일]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
Figure pct00150
참고예 102의 화합물(100mg, 0.306mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(53.1mg, 0.092mmol), 4-메틸페닐보론산(125mg, 0.918mmol)과 탄산세슘(199mg, 0.612mmol)의 톨루엔 현탁액(2.3mL)에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(56mg, 0.061mmol)을 첨가하였다. 130℃에서 교반 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하여, 표제 화합물(26.5mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.40(1H, d, J=4.9Hz), 7.86-7.84(2H, m), 7.72-7.69(2H, m), 7.23(2H, d, J=4.9Hz), 7.17(2H, d, J=7.9Hz), 7.05-7.04(1H, m), 4.40-4.37(1H, m), 4.00-3.97(1H, m), 3.63(1H, s), 2.66-2.61(2H, m), 2.39(3H, s), 1.90-1.60(4H, m).
참고예 102
rac-2-[(4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-일)메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
Figure pct00151
참고예 93의 화합물(500mg, 1.62mmol)에 염화포스포릴(1.5mL, 16.22mmol)을 실온에서 첨가하였다. 90℃에서 4시간 교반 후, 반응 혼합물에 빙수를 첨가하였다. 그 후, 4mol/L 수산화나트륨을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하여, 표제 화합물(256mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.21(1H, d, J=4.9Hz), 7.87-7.84(2H, m), 7.73-7.70(2H, m), 7.15(1H, d, J=4.9Hz), 4.35-4.30(1H, m), 3.86-3.84(1H, m), 3.49-3.46(1H, m), 2.87-2.75(2H, m), 2.03-2.00(1H, m), 1.85-1.79(3H, m).
참고예 103-1, 참고예 103-2
참고예 103-1
rac-벤질{[(3R,4S)-3-에틸-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일]메틸}카르바메이트
참고예 103-2
rac-벤질{[(3S,4S)-3-에틸-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일]메틸}카르바메이트
Figure pct00152
참고예 2 내지 참고예 4, 및 참고예 37 내지 참고예 38과 마찬가지의 방법에 의해, 2-에틸프로판-1,3-디올로부터 표제 화합물의 참고예 103-1과 참고예 103-2를 얻었다.
참고예 103-1
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.02(1H, dd, J=3.7, 1.8Hz), 7.34-7.22(5H, m), 7.04-6.97(2H, m), 6.43-6.35(1H, m), 5.04(2H, s), 4.07-3.98(2H, m), 3.74-3.66(1H, m), 3.24-3.15(1H, m), 3.11-3.04(1H, m), 2.08-1.98(1H, m), 1.46-1.34(1H, m), 1.32-1.21(1H, m), 0.96(3H, t, J=7.3Hz).
참고예 103-2
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.11(1H, dd, J=4.3, 1.2Hz), 7.37-7.27(5H, m), 7.11-7.02(2H, m), 5.92(1H, brs), 5.09(2H, s), 4.20(1H, dd, J=11.0, 3.0Hz), 3.93(1H, dd, J=11.0, 6.1Hz), 3.86-3.77(1H, m), 3.42-3.33(1H, m), 2.77-2.70(1H, m), 1.84-1.75(1H, m), 1.66-1.56(1H, m), 1.44-1.32(1H, m), 0.98(3H, t, J=7.3Hz).
참고예 104
rac-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-카르보니트릴
Figure pct00153
참고예 62와 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 105의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.35(1H, d, J=4.9 Hz), 7.04(1H, d, J=4.9Hz), 4.11(1H, t, J=6.1Hz), 2.78-2.61(2H, m), 2.28-2.15(2H, m), 2.24(3H, s), 2.14-2.04(1H, m), 1.97-1.88(1H, m).
참고예 105
rac-8-브로모-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린
Figure pct00154
참고예 106의 화합물(87.0mg, 0.530mmol)의 클로로포름 용액(5.3mL)에 3브롬화인(0.0747mL, 0.795mmol)을 첨가하였다. 70℃에서 2시간 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(30mL)을 첨가하고, 클로로포름(30mL×2회)으로 추출하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 농축시킴으로써 표제 화합물(118mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.34(1H, d, J=4.9Hz), 6.99(1H, d, J=4.9Hz), 5.55-5.53(1H, m), 2.87(1H, dd, J=17.7, 5.5Hz), 2.70-2.61(1H, m), 2.49-2.44(1H, m), 2.36-2.13(2H, m), 2.23(3H, s), 2.04-1.96(1H, m).
참고예 106
rac-4-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-올
Figure pct00155
참고예 107의 화합물(85.5mg, 0.530mmol)의 메탄올 용액(5.3mL)에 수소화붕소나트륨(30.1mg, 0.796mmol)을 빙랭 하 첨가하였다. 실온에서 3시간 교반 후, 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액(30mL)을 첨가하고, 클로로포름(30mL×2회)으로 추출하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 농축시킴으로써 표제 화합물(93.7mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.28(1H, d, J=4.9Hz), 6.99(1H, d, J=4.9Hz), 4.68(1H, dd, J=8.9, 5.2Hz), 4.17(1H, brs), 2.74-2.62(2H, m), 2.33-2.26(1H, m), 2.23(3H, s), 2.10-2.02(1H, m), 1.87-1.70(2H, m).
참고예 107
4-메틸-6,7-디히드로퀴놀린-8(5H)-온
Figure pct00156
4-클로로-6,7-디히드로퀴놀린-8(5H)-온(302mg, 1.67mmol), 트리메틸보록신(0.756mL, 5.45mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II)클로라이드(130mg, 0.159mmol), 탄산칼륨(388mg, 2.81mmol)과 디클로로에탄(2.0mL)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하 120℃에서 2시간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 분리 정제하여, 표제 화합물(85.5mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.57(1H, d, J=4.3Hz), 7.24(1H, d, J=4.9Hz), 2.94(2H, t, J=6.1Hz), 2.79(2H, t, J=6.7Hz), 2.36(3H, s), 2.24-2.18(2H, m).
참고예 108-1, 참고예 108-2
참고예 108-1
rac-(5R,7R)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-카르보니트릴
참고예 108-2
rac-(5R,7S)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-카르보니트릴
Figure pct00157
참고예 104 내지 참고예 105와 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 109의 화합물로부터 참고예 108-1과 참고예 108-2의 1:1의 디아스테레오머 혼합물로서 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.51-8.48(1H, m), 7.58-7.54(1H, m), 7.25-7.22(1H, m), 4.23-4.12(1H, m), 3.54-3.21(1H, m), 2.87-2.65(1H, m), 2.17-1.96(1H, m), 1.41-1.31(3H, m).
참고예 109-1, 참고예 109-2
참고예 109-1
rac-(5R,7R)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-올
참고예 109-2
rac-(5R,7S)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-올
Figure pct00158
참고예 110의 화합물(232mg, 1.55mmol)의 클로로포름 용액(2.0mL)에, 무수트리플루오로아세트산(3.0mL, 21.4mmol)을 빙랭 하 첨가하였다. 실온에서 20시간 교반 후, 반응 혼합물에 1mol/L 수산화나트륨 수용액(30mL)을 첨가하고, 클로로포름(30mL×2회)으로 추출하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 농축시킴으로써 참고예 109-1과 참고예 109-2의 1:1의 디아스테레오머 혼합물로서 표제 화합물(125mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.50-8.38(1H, m), 7.61-7.47(1H, m), 7.22-7.14(1H, m), 5.32-5.11(1H, m), 3.58-3.38(0.5H, m), 3.14-3.01(1H, m), 2.89-2.72(1H, m), 2.42-2.27(0.5H, m), 2.11-1.97(0.5H, m), 1.70-1.53(0.5H, m), 1.44-1.18(3H, m).
참고예 110
rac-5-메틸-1-옥소-6,7-디히드로-5H-1λ5-시클로펜타[b]피리딘
Figure pct00159
참고예 93과 마찬가지의 방법에 의해, 5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘으로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.06(1H, d, J=6.1Hz), 7.12-7.07(2H, m), 3.36-3.18(2H, m), 3.10-3.01(1H, m), 2.47-2.37(1H, m), 1.77-1.68(1H, m), 1.31(3H, d, J=6.7Hz).
참고예 111-1, 참고예 111-2
참고예 111-1
rac-tert-부틸{[(5R,8S)-5-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-일]메틸}카르바메이트
참고예 111-2
rac-tert-부틸{[(5R,8R)-5-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-일]메틸}카르바메이트
Figure pct00160
참고예 61과 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 112의 화합물로부터 참고예 111-1과 참고예 111-2의 디아스테레오머 혼합물로서 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.39-8.36(1H, m), 7.53-7.46(1H, m), 7.09(1H, dd, J=7.6, 4.6Hz), 5.87(1H, brs), 3.71-3.57(1H, m), 3.38-3.27(1H, m), 2.98-2.85(2H, m), 2.10-1.87(2H, m), 1.67-1.59(2H, m), 1.45(9H, s), 1.28-1.26(3H, m).
참고예 112-1, 참고예 112-2
참고예 112-1
rac-(5R,8R)-5-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-카르보니트릴
참고예 112-2
rac-(5R,8S)-5-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-카르보니트릴
Figure pct00161
참고예 104 내지 참고예 105, 및 참고예 109 내지 참고예 110과 마찬가지의 방법에 의해, 5-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린으로부터 참고예 112-1과 참고예 112-2의 디아스테레오머 혼합물로서 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.48-8.47(1H, m), 7.60-7.57(1H, m), 7.22(1H, dd, J=7.9, 4.9 Hz), 4.13-4.07(1H, m), 3.06-2.89(1H, m), 2.40-2.28(1H, m), 2.23-1.55(3H, m), 1.35-1.29(3H, m).
참고예 113 내지 114
참고예 5 및 참고예 55에 기재된 방법에 준하여, 대응하는 실시예의 화합물로부터, 참고예 113 내지 114의 화합물을 얻었다.
[표 20]
Figure pct00162
참고예 115
rac-벤질[(2,2,5-트리메틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일)메틸]카르바메이트
Figure pct00163
참고예 30 내지 참고예 32, 및 참고예 37 내지 참고예 38과 마찬가지의 방법에 의해, 2-브로모-6-메틸피리딘-3-올과 에틸2-브로모-2-메틸프로파노에이트로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.41-7.28(5H, m), 6.90(2H, s), 6.39-6.37(1H, m), 5.14(2H, s), 3.85-3.81(1H, m), 3.27-3.24(1H, m), 3.18-3.16(1H, m), 2.45(3H, s), 1.52(3H, s), 1.37(3H, s).
참고예 116
rac-벤질{[(6S, 7S)-3-클로로-6-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일]메틸}카르바메이트
Figure pct00164
참고예 30, 및 참고예 37 내지 참고예 38과 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 117의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.26(1H, s), 7.44(1H, s), 7.38-7.29(5H, m), 6.07(1H, brs), 5.11(2H, s), 3.88-3.81(1H, m), 3.34-3.28(1H, m), 3.03-2.99(1H, m), 2.83-2.80(1H, m), 2.56-2.49(1H, m), 2.30-2.18(1H, m), 1.26(3H, d, J=7.3Hz).
참고예 117
rac-3-(2-브로모-5-클로로피리딘-3-일)-2-메틸프로판-1-올
Figure pct00165
2-브로모-5-클로로니코틴알데히드(999mg, 4.30mmol)와 톨루엔(11mL)의 혼합물에, 빙랭 하 에틸2-(트리페닐포스포라닐리덴)프로피오네이트(1.64g, 4.52mmol)를 첨가하였다. 90℃에서 3시간 교반 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하였다.
얻어진 정제물(1.29g)과 테트라히드로푸란(42.5mL)의 혼합물에, 빙랭 하 4mol/L 수소화붕소리튬테트라히드로푸란 용액(1.28mL, 5.10mmol)을 5분간에 걸쳐 적하하였다. 실온에서 15분간 교반 후, 60℃에서 2시간 교반하고, 빙랭 하 메탄올(5mL)과 1mol/L 염산(10mL)을 첨가하였다. 아세트산에틸(20mL×3회)로 추출하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 농축하였다. 농축 잔사를 아미노실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 분리 정제하여, 표제 화합물(469mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.21(1H, d, J=2.4Hz), 7.51(1H, d, J=3.0Hz), 4.25(1H, brs), 3.56-3.55(2H, m), 2.94-2.90(1H, m), 2.53-2.49(1H, m), 2.14-2.09(1H, m), 0.98(3H, d, J=22.5Hz).
참고예 118
rac-벤질[(5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일)메틸]카르바메이트
Figure pct00166
참고예 30 내지 참고예 32, 및 참고예 37 내지 참고예 38과 마찬가지의 방법에 의해, 2-브로모-6-플루오로피리딘-3-올과 에틸2-브로모-2-메틸프로파노에이트로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.40-7.29(5H, m), 7.08-7.06(1H, m), 6.69-6.67(1H, m), 5.87-5.85(1H, brm), 5.17-5.09(2H, m), 3.83-3.79(1H, m), 3.31-3.25(1H, m), 3.22-3.20(1H, m), 1.54(3H, s), 1.38(3H, s).
시험예 1: 인간형 TAAR1 수용체에 대한 아고니스트 활성 평가
TAAR1은 G 단백질(Gαs)에 결합하는 G 단백질 공액형 수용체이며, 아고니스트에 의한 TAAR1 수용체의 활성화는, 세포 내의 cAMP 레벨의 증가를 유도한다. 그 때문에, cAMP 어세이법을 사용하여 피험 화합물의 인간 TAAR1 수용체에 대한 아고니스트 활성을 평가하였다.
인간형 TAAR1 수용체를 발현시킨 세포인 cAMP Hunter TMCHO-K1 TAAR1 Gs Cell Line을 구입하였다. 96웰 플레이트에 인간형 TAAR1 발현 CHO 세포를 파종하고, 24시간 배양 후 DMSO에 용해시킨 피험 화합물을 첨가, 37℃에서 30분 인큐베이팅하였다. cAMPHiRange kit의 프로토콜에 준하여 cAMP 측정용 샘플을 조제하였다. 피험 화합물에 의한 cAMP 생성량은 EnVision으로 시간 분해 형광을 측정하였다(여기 파장: 330nm, 형광 파장 620mm/665nm).
피험 화합물％=100×{(Csamp)-(Cblank)}/{(Ctyramine)-(Cblank)}
Csamp: 피험 화합물의 카운트, Ctyramine: 100μM 티라민의 카운트, Cblank: 블랭크의 카운트
[표 21-1]
Figure pct00167
[표 21-2]
Figure pct00168
[표 21-3]
Figure pct00169
[표 21-4]
Figure pct00170
[표 21-5]
Figure pct00171
시험예 2-1: 펜시클리딘 유발 운동 항진 억제 시험
8주령의 C57BL/6J 웅성 마우스를 사용하였다. 피험 화합물의 투여액 조제에는 용매로서 0.5％ 메틸셀룰로오스 용액을 사용하여 혼탁시켜 사용, 펜시클리딘의 투여액 조제에는 용매로서 생리 식염수를 사용하여, 용해시켜 사용하였다.
펜시클리딘 유발 운동 항진 억제 시험은, 무로마치 기카이사제의 슈퍼멕스, 데이터 집록 프로그램 CompACT AMS와 투명 플라스틱제 케이지를 이용하여, 이하와 같이 실시하였다.
전술한 케이지에 동물을 넣고, 운동량 측정을 개시하였다. 그 30분 후, 조심스럽게 마우스를 취출하고, 화합물 투여액(용매 또는 피험 화합물 혼탁액)을 경구 투여하여 마우스를 케이지로 복귀시켰다. 그 투여 30분 후에 펜시클리딘(Phencyclidine) 투여액 혹은 생리 식염액을 피하 투여하였다. 양쪽 투여 후에는 빠르게 각 채널의 운동량 측정 케이지에 마우스를 복귀시키고, 운동량 측정을 계속하였다. 운동량 측정은 계측 간격을 5분, 측정 개시부터 120분간 행하였다. 운동량 측정을 개시하고 30분 후부터 120분 후까지의 90분간의 데이터를 시험 결과로서 사용하고, 각각 개체의 90분간의 운동량을 총계하였다.
시험 화합물 투여군과 용매 투여군에 있어서, 파라메트릭 Dunnett형 다중 비교(유의미 수준: 양측 5％)를 행하였다. 시험 화합물 투여군에 있어서, 용매 투여군과 비교하여 유의미한 운동량의 억제를 나타냈을 경우, 항정신병 작용을 갖는다고 판단하였다.
실시예 27의 화합물을 사용한 상기 시험의 결과를 도 1에 도시한다.
시험예 2-2: 펜시클리딘 유발 운동 항진 억제 시험
8주령의 C57BL/6J 웅성 마우스를 사용하였다. 피험 화합물의 투여액 조제에는 용매로서 생리 식염수를 사용하여 혼탁시켜 사용, 펜시클리딘의 투여액 조제에는 용매로서 생리 식염수를 사용하여, 용해시켜 사용하였다.
펜시클리딘 유발 운동 항진 억제 시험은, 포토 어셈블리 및 전동 카운터를 구비한 액티비티 미터를 사용하여, 이하와 같이 실시하였다.
화합물 투여액(용매 또는 피험 화합물 혼탁액)을 피하 투여한 마우스를 전술한 장치에 동물을 넣고, 운동량 측정을 개시하였다. 측정 개시부터 30분 후, 조심스럽게 마우스를 취출하고, 펜시클리딘 투여액 혹은 생리 식염액을 피하 투여하였다. 투여 후에는 빠르게 장치 내에 마우스를 복귀시키고, 운동량 측정을 60분간 계속하였다. 운동량 측정은 계측 간격을 5분으로 하였다. 운동량 측정을 개시하고 30분 후부터 90분 후까지의 60분간의 데이터를 시험 결과로서 사용하고, 각각의 개체에 60분간에서의 운동량을 총계하였다.
시험 화합물 투여군과 용매 투여군에 있어서, 파라메트릭 Dunnett형 다중 비교(유의미 수준: 양측 5％)를 행하였다. 시험 화합물 투여군에 있어서, 용매 투여군과 비교하여 유의미한 운동량의 억제를 나타냈을 경우, 항정신병 작용을 갖는다고 판단하였다.
실시예 8 및 실시예 49의 화합물을 사용한 상기 시험의 결과를 도 2 및 도 3에 도시한다.
시험예 3: hERG 채널 저해 활성의 평가
본 개시 화합물의 hERG 채널 저해 작용을, 인간 급속 활성형 지연 정류 칼륨 전류(IKr)에 관여하는 hERG 채널을 강제 발현시킨 CHO 세포를 사용하여, 오토 패치 클램프 시스템을 사용한 전세포 패치 클램프법에 의해 측정하였다.
(세포 현탁액의 조제)
ChanTest사에서 구입한 hERG-CHO 세포를, CO2 인큐베이터 내에서 37℃에서 배양하고, hERG 전류 측정 직전에 트립신을 사용하여 플라스크로부터 박리하고, 세포 현탁액을 조제하였다.
(용액 조제)
측정에 사용하는 세포 외액, 세포 내액을 이하와 같이 조제하였다.
세포 외액: 2mmol/L CaCl2, 1mmol/L MgCl2, 10mmol/L HEPES, 4mmol/L KCl, 145mmol/L NaCl, 10mmol/L 글루코스(glucose)
세포 내액: 10mmol/L HEPES, 10mmol/L EGTA, 20mmol/L KCl, 130mmol/L KF
피험 물질 용액: 피험 물질을 2mmol/L 혹은 20mmol/L이 되도록 DMSO에 용해시켜, 피험 물질 용액을 조제하였다. 또한 피험 물질 용액은 세포 외액으로 200배 희석하고, 그것을 세포 외액으로 단계 희석함으로써 hERG 저해 IC50값의 산출에 필요한 각 농도의 피험 물질 용액을 조제하여 적용하였다.
(전류값 측정 및 데이터 해석)
오토 패치 클램프 시스템에, 세포 현탁액, 세포 외액, 세포 내액 및 측정용 플레이트를 설치하고, 전세포 패치 클램프법에 의한 hERG 전류 측정을 실시하였다. 전압 프로토콜은 유지 전위를 -80mV로 하고, 탈분극 펄스를 -50mV 내지 +20Mv에서 5초간 가한 후, 재분극 펄스를 -50mV에서 5초간 가하여, 유지 전위로 복귀시켰다. 각 펄스 간격은 15초로 하였다. 데이터 해석에는, Qube용 해석 소프트웨어(Sophion Sophion사제)를 사용하였다. 각 피험 물질마다 4 농도를 점증적으로 적용하고, 각 적용 농도의 최종 3회의 자극으로 얻어지는 최대 외측 방향 전류(Peaktail current)의 평균값을 평가 데이터로 하였다.
또한, 적용 전 값에 대한 각 피험 물질의 각 농도에 있어서의 전류의 저해율로부터, 당해 소프트웨어를 사용하여 힐의 식(Hill equation)에 의해 IC50값을 산출하였다.
결과를 하기 표에 나타낸다.
[표 22-1]
Figure pct00172
[표 22-2]
Figure pct00173
[표 22-3]
Figure pct00174
시험예 4: 부작용 관련 수용체에 대한 결합 활성 평가
본 개시 화합물의 부작용 관련 수용체(예를 들어, 도파민 D2 수용체나 아드레날린 α1A 수용체)에 대한 결합 친화성은, 이하의 방법에 의해 측정할 수 있다.
인간형의 표적 수용체를 발현시킨 CHO 세포막 분획을 사용하여, 이하와 같이 결합 평가 시험을 실시한다. 디메틸술폭시드(DMSO)에 용해시킨 피험 화합물, 완충액으로 희석한 각종 수용체막 표본, 및 각 표적 수용체에 강한 결합 활성을 갖는 [3H] 표지 리간드를 혼합하여, 각각 실온에서 인큐베이션한 후, 유리 섬유 필터 플레이트(Multiscreen FB, 밀리포어사제) 상에 빠르게 첨가하여 감압 여과한다. 액체 신틸레이션 카운터(퍼킨 엘머사제)를 사용하여 필터 상에 잔존하는 방사 활성을 측정한다. 결합 저해율은 다음 식에 의해 산출한다. 수용체막 표본에 대한 비특이적 결합량의 산출에는, 피험 물질 대신에 표적 수용체에 강한 결합 활성을 갖는 컨트롤 화합물을 사용한다.
표적 수용체에 대한 결합 저해율(％)=100-100×{(피험 물질 존재 하에서의 [3H] 표지 리간드 결합량)}-(10㎛ol/L 컨트롤 화합물 존재 하에서의 [3H] 표지 리간드 결합량)}/{(피험 물질 비존재 하에서의 [3H] 표지 리간드 결합량)}-(10㎛ol/L 컨트롤 화합물 존재 하에서의 [3H] 표지 리간드 결합량)}
(주기)
이상과 같이, 본 개시의 바람직한 실시 형태를 사용하여 본 개시를 예시해왔지만, 본 개시는 특허 청구 범위에 의해서만 그 범위가 해석되어야 하는 것으로 이해된다. 본원은 일본 출원인 일본 특허 출원 제2021-66825호(2021년 4월 10일 출원) 및 일본 특허 출원 제2021-150394호(2021년 9월 15일 출원)에 대하여 우선권을 주장하는 것이며, 그 내용은 그 전체가 본 명세서에 있어서 참고로 원용된다. 본 명세서에 있어서 인용한 특허, 특허 출원, 과학 문헌 및 다른 문헌은, 그 내용 자체가 구체적으로 본 명세서에 기재되어 있는 것과 마찬가지로 그 내용이 본 명세서에 대한 참고로 원용되어야 하는 것으로 이해된다.
본 개시 화합물은 미량 아민 관련 수용체 TAAR1 수용체에 대한 아고니스트 활성을 갖는 점에서, 정신 질환의 치료에 유효하다. 또한, 본 개시 화합물은 중추 신경계 질환에도 유효하다.

Claims (60)

  1. 식 I
    Figure pct00175

    [식 중,
    X는 산소 원자, 황 원자, NR 또는 CR'R"이며,
    n은 0 또는 1이며,
    R1은 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 또는 치환되어 있어도 되는 C3-6알케닐이며,
    R2a, R2b, R2c, R2d, R, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 또는 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴이거나, 또는 R2a, R2b, R2c, R2d, R, R' 및 R" 중 2개가, 그들이 결합하는 탄소 원자 또는 질소 원자와 함께, 3 내지 6원의 포화 탄소환 또는 포화 복소환을 형성하고,
    R3a, R3b 및 R3c는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 할로겐 원자, -OR4, 또는 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴이며,
    R4는 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬 또는 치환되어 있어도 되는 3 내지 6원의 포화 탄소환이며,
    R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬이거나, 또는 R5a 및 R5b는 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 3 내지 6원의 포화 탄소환을 형성하고,
    여기서,
    해당 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬 및 치환되어 있어도 되는 C3-6알케닐은, 할로겐 원자, 히드록시 또는 C1-6알콕시로 치환되어 있어도 되고,
    해당 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴 및 치환되어 있어도 되는 3 내지 6원의 포화 탄소환은, 할로겐 원자, 히드록시, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로 치환되어 있어도 되고,
    단, 이하의 (1) 내지 (19)를 제외한다:
    (1) n이 0이며, X가 산소 원자이며, R2a 및 R2b가 수소 원자인 화합물,
    (2) n이 1이며, X가 산소 원자이며, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b 및 R3c가 수소 원자인 화합물,
    (3) n이 1이며, X가 CH2이며, R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3b, R3c, R5a 및 R5b가 수소 원자이며, R3a가 수소 원자 또는 CH3인 화합물,
    (4) n이 1이며, X가 산소 원자이며, R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3b, R3c, R5a 및 R5b가 수소 원자이며, R3a가 CH3인 화합물,
    (5) n이 1이며, X가 산소 원자이며, R1, R2a, R2b, R3a, R3b, R3c, R5a 및 R5b가 수소 원자이며, R2c 및 R2d가 CH3인 화합물,
    (6) n이 1이며, X가 산소 원자이며, R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3c, R5a 및 R5b가 수소 원자이며, R3b가 CH3인 화합물,
    (7) n이 1이며, X가 산소 원자이며, R1, R2a, R2b, R2d, R3a, R3b, R3c, R5a 및 R5b가 수소 원자이며, R2c가 CH3인 화합물,
    (8) n이 0이며, X가 CH2이며, R1, R2a, R2b, R3b, R3c, R5a 및 R5b가 수소 원자이며, R3a가 CH3인 화합물,
    (9) n이 1이며, X가 CH2이며, R1, R2a, R2b, R2d, R3a, R3b, R3c, R5a 및 R5b가 수소 원자이며, R2c가 CH3인 화합물,
    (10) n이 1이며, X가 CH2이며, R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3c, R5a 및 R5b가 수소 원자이며, R3b가 CH3 및 브롬 원자인 화합물,
    (11) n이 1이며, X가 산소 원자이며, R1, R2a, R2b, R3a, R3b, R3c, R5a 및 R5b가 수소 원자이며, R2c 및 R2d가 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 시클로부틸 환을 형성하는 화합물,
    (12) n이 1이며, X가 산소 원자이며, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c, R5a 및 R5b가 수소 원자이며, R1이 CH3인 화합물,
    (13) n이 0이며, X가 CH2이며, R2a, R2b, R3a, R3b, R3c, R5a 및 R5b가 수소 원자이며, R1이 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 또는 치환되어 있어도 되는 C3-6알케닐인 화합물,
    (14) n이 1이며, X가 CH2이며, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c, R5a 및 R5b가 수소 원자이며, R1이 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 또는 치환되어 있어도 되는 C3-6알케닐인 화합물,
    (15) n이 0이며, X가 CH2이며, R2a, R3a, R3b, R3c, R5a 및 R5b가 수소 원자이며, R2b가 수소 원자 및 CH3이며, R1이 수소 원자 및 CH3인 화합물,
    (16) n이 1이며, X가 CH2이며, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c, R5a 및 R5b가 수소 원자이며, R2a 및/또는 R2b가 CH3이며, R1이 수소 원자 및 CH3인 화합물,
    (17) n이 1이며, X가 CH2이며, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c, R5a 및 R5b가 수소 원자이며, R2a 및 R2b가 탄소 원자와 함께 시클로프로판을 형성하고, R1이 수소 원자 및 CH3인 화합물,
    (18) n이 0 또는 1이며, X가 CH2이며, R5a 또는 R5b가 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬인 화합물,
    (19) n이 0이며, X가 CH2이며, R1, R2a, R2b, R3a, R3c, R5a 및 R5b가 수소 원자이며, R3b가 브롬 원자인 화합물.]
    로 나타내지는, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  2. 제1항에 있어서, 식
    Figure pct00176

    으로 나타내지는, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, 식
    Figure pct00177

    으로 나타내지는, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소 원자인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서, R1이 메틸인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2a 및 R2b가 수소 원자인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2a가 수소 원자이며, R2b가 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2a 및 R2b가 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2a 및 R2b가 할로겐 원자인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2a 및 R2b가 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 3 내지 6원의 포화 탄소환을 형성하는, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2a가 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴이며, R2b가 수소 원자인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2a 또는 R2b가 히드록시 또는 C1-6알콕시로 치환되어 있는 기인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CR'R"이며, R' 및 R"가 수소 원자인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CR'R"이며, R'가 수소 원자이며, R"가 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CR'R"이며, R' 및 R"가 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항, 제3항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1이며, R2c 및 R2d가 수소 원자인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항, 제3항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1이며, R2c가 수소 원자이며, R2d가 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항, 제3항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1이며, R2c 및 R2d가 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  20. 제1항, 제3항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1이며, R2c 및 R2d가 할로겐 원자인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  21. 제1항, 제3항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1이며, R2c 및 R2d가 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 3 내지 6원의 포화 탄소환을 형성하는, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  22. 제1항, 제3항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1이며, R2c가 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴이며, R2d가 수소 원자인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  23. 제1항, 제3항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R2c 또는 R2d가 히드록시 또는 C1-6알콕시로 치환되어 있는 기인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R3a, R3b 및 R3c가 각각 독립적으로 수소 원자, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬 또는 할로겐 원자인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R3a, R3b 및 R3c가 각각 수소 원자인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  26. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R3a, R3b 및 R3c 중 적어도 하나가 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬 또는 할로겐 원자인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R5a 및 R5b가 각각 수소 원자인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  28. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R5a가 수소 원자이며, R5b가 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  29. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R5a 및 R5b가 각각 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, X가 산소 원자인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  31. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, X가 황 원자인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  32. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, X가 NR인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  33. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CR'R"인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  34. 제1항 내지 제3항, 제5항, 제7항 내지 제24항, 제26항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬이며,
    R3a, R3b 및 R3c 중 적어도 하나가 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬 또는 할로겐 원자인,
    화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  35. 제34항에 있어서, R1이 메틸이며,
    R3a, R3b 및 R3c 중 적어도 하나가 메틸, 불소 원자 또는 염소 원자인,
    화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  36. 제1항에 있어서, X가 산소 원자이며,
    n이 0이며,
    R1이 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬이며,
    R2a가 수소 원자이며, R2b가 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬이며,
    R3a, R3b 및 R3c 중 적어도 하나가 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬 또는 할로겐 원자이며,
    R5a 및 R5b가 각각 수소 원자인,
    화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 수소 원자가 중수소인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  38. 제1항에 있어서, 이하의 화합물 군에서 선택되는, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염:
    1-[(2R,3S)-6-플루오로-2-메틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]메탄아민,
    1-[(2R,3S)-2-메틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]메탄아민,
    N-메틸-1-[(2R,3S)-2-메틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]메탄아민,
    1-[(2R,3S)-6-플루오로-2-메틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]-N-메틸메탄아민,
    1-[(2R,3S)-6-플루오로-2-메틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]-N-(2H3)메틸메탄아민,
    rel-1-[(3'S)-5'-메틸-3'H-스피로[시클로프로판-1,2'-플로[3,2-b]피리딘]-3'-일]메탄아민,
    rel-1-[(3'S)-5'-플루오로-3'H-스피로[시클로프로판-1,2'-플로[3,2-b]피리딘]-3'-일]메탄아민,
    rel-1-[(3S)-2,2,5-트리메틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일]메탄아민,
    rel-1-[(3'S)-3'H-스피로[시클로프로판-1,2'-플로[3,2-b]피리딘]-3'-일]메탄아민 및
    rac-1-(5-플루오로-2,2-디메틸-2,3-디히드로플로[3,2-b]피리딘-3-일)메탄아민.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 의약 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 상기 의약 조성물은 TAAR1에 관련되는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 것인, 의약 조성물.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, 상기 의약 조성물은 신경 또는 정신 장애를 치료 또는 예방하기 위한 것인, 의약 조성물.
  42. 제41항에 있어서, 상기 신경 또는 정신 장애가 우울증, 양극성 장애, 동통, 통합 실조증, 강박성 장애, 중독, 사회 장애, 주의 결함·다동성 장애, 불안 장애, 운동 장애, 간질, 자폐증, 인지 기능 장애, 알츠하이머병/파킨슨병의 정신병, 파킨슨병의 초조/공격성, 또는 과식증인, 의약 조성물.
  43. 유효량의 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을, 대상에 투여하는 것을 특징으로 하는, 대상에 있어서의 TAAR1에 관련되는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 방법.
  44. 유효량의 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을, 대상에 투여하는 것을 특징으로 하는, 대상에 있어서의 신경 또는 정신 장애의 치료 또는 예방을 위한 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 신경 또는 정신 장애가 우울증, 양극성 장애, 동통, 통합 실조증, 강박성 장애, 중독, 사회 장애, 주의 결함·다동성 장애, 불안 장애, 운동 장애, 간질, 자폐증, 인지 기능 장애, 알츠하이머병/파킨슨병의 정신병, 파킨슨병의 초조/공격성, 또는 과식증인, 방법.
  46. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  47. 제46항에 있어서, 상기 의약은 TAAR1에 관련되는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 것인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  48. 제46항 또는 제47항에 있어서, 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염은 신경 또는 정신 장애를 치료 또는 예방하기 위한 것인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  49. 제48항에 있어서, 상기 신경 또는 정신 장애가 우울증, 양극성 장애, 동통, 통합 실조증, 강박성 장애, 중독, 사회 장애, 주의 결함·다동성 장애, 불안 장애, 운동 장애, 간질, 자폐증, 인지 기능 장애, 알츠하이머병/파킨슨병의 정신병, 파킨슨병의 초조/공격성, 또는 과식증인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  50. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염인, TAAR1 아고니스트.
  51. TAAR1 수용체의 조절에 있어서의, 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 사용.
  52. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 정신 질환 또는 중추 신경계 질환의 치료제.
  53. 제52항에 있어서, 정신 질환 또는 중추 신경계 질환이, 증상성을 포함하는 기질성 정신 장애; 정신 작용 물질 사용에 의한 정신 및 행동의 장애; 통합 실조증, 통합 실조증형 장애 및 망상성 장애; 기분[감정] 장애; 신경증성 장애, 스트레스 관련 장애 및 신체 표현성 장애; 비기질성 수면 장애; 성기능 부전, 기질성 장애 또는 질병에 의하지 않는 것; 광범성 발달 장애; 소아기 및 청년기에 통상 발증하는 행동 및 정서의 장애; 추체외로 장애 및 이상 운동; 신경계의 기타 변성 질환; 또는 수면 장애인, 치료제.
  54. 제52항에 있어서, 정신 질환 또는 중추 신경계 질환이, 통합 실조증, 통합 실조증의 양성 증상, 통합 실조증의 음성 증상, 정신병의 특징을 수반하는 양극성 장애, 정신병의 특징을 수반하는 억울 장애, 인지증에 수반하는 정신병 증상, 알츠하이머병에 수반하는 정신병 증상, 루이소체형 인지증에 수반하는 정신병 증상, 파킨슨병 인지증에 수반하는 정신병 증상, 파킨슨병에 수반하는 정신병 증상, 또는 알츠하이머병에 수반하는 초조, 흥분 혹은 공격성인, 치료제.
  55. 제54항에 있어서, 정신 질환 또는 중추 신경계 질환이, 통합 실조증, 인지증에 수반하는 정신병 증상, 알츠하이머병에 수반하는 정신병 증상, 루이소체형 인지증에 수반하는 정신병 증상, 또는 알츠하이머병에 수반하는 초조, 흥분 혹은 공격성인, 치료제.
  56. 치료가 필요한 환자에게, 치료 상의 유효량의 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 정신 질환 또는 중추 신경계 질환을 치료하기 위한 방법.
  57. 정신 질환 또는 중추 신경계 질환의 치료제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 사용.
  58. 정신 질환 또는 중추 신경계 질환의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  59. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 항우울약, 항불안약, 통합 실조증 치료약, 도파민 보충약, 도파민 수용체 아고니스트, 파킨슨병 치료약, 항간질약, 진통약, 호르몬 제제, 편두통 치료약, 아드레날린 β 수용체 안타고니스트, 인지증 치료약, 기분 장애 치료약, 제토제, 수면 도입제 및 항경련약으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 약제를 조합하여 이루어지는, 정신 질환 또는 중추 신경계 질환의 치료제.
  60. 항우울약, 항불안약, 통합 실조증 치료약, 도파민 보충약, 도파민 수용체 아고니스트, 파킨슨병 치료약, 항간질약, 진통약, 호르몬 제제, 편두통 치료약, 아드레날린 β 수용체 안타고니스트, 인지증 치료약, 기분 장애 치료약, 제토제, 수면 도입제 및 항경련약으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 약제와 병용하여, 정신 질환 또는 중추 신경계 질환을 치료하기 위한, 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 치료제.
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