JP2024055860A - 二環性ピリジン誘導体を含有する医薬 - Google Patents
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Abstract
【課題】ＴＡＡＲ１受容体に対するアゴニスト活性を有する二環性ピリジン誘導体を含有する医薬を提供すること。【解決手段】式ＩTIFF2024055860000178.tif5858［式中、Ｘは、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ、またはＣＲ’Ｒ”であり、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール等である］で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬。【選択図】なし
Description
本開示は、微量アミン関連受容体ＴＡＡＲ１受容体に対するアゴニスト活性を有する二
環性ピリジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする精神神経疾患の治
療剤に関する。
環性ピリジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする精神神経疾患の治
療剤に関する。
生体内アミンの一種である微量アミン類（ＴＡ）はｐ－チラミン、β－フェニルエチル
アミン、トリプタミン、オクトパミンを含む。セロトニン、ドーパミン、ノルエピネフリ
ンをはじめとする古典的生体内アミン類と比較して、その構造や代謝は類似するが、生体
の生理条件においてごく微量しか存在しない（非特許文献１）。ＴＡは中枢、末梢神経系
において神経伝達調節に重要な役割を果たすことが知られている。ＴＡの調節異常は、統
合失調症、気分障害、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、偏頭痛、摂食障害を含む様
々な中枢神経系疾患へ関与することが示唆されており、その調節異常を改善することで新
たな疾患治療法の確立へと繋がることが期待されている（非特許文献２）。
アミン、トリプタミン、オクトパミンを含む。セロトニン、ドーパミン、ノルエピネフリ
ンをはじめとする古典的生体内アミン類と比較して、その構造や代謝は類似するが、生体
の生理条件においてごく微量しか存在しない（非特許文献１）。ＴＡは中枢、末梢神経系
において神経伝達調節に重要な役割を果たすことが知られている。ＴＡの調節異常は、統
合失調症、気分障害、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、偏頭痛、摂食障害を含む様
々な中枢神経系疾患へ関与することが示唆されており、その調節異常を改善することで新
たな疾患治療法の確立へと繋がることが期待されている（非特許文献２）。
ＴＡの受容体はヒトで9つの遺伝子が報告されている。ＴＡＡＲ１受容体はＧ蛋白共役
型であり、ＴＡをリガンドとしてＧαｓを介して活性化される。また、他のアミン類、カ
テコラミン代謝体、ドパミン作動薬などがリガンドとして作用することも報告されている
（非特許文献１、３）。その下流シグナルでは、cAMP-PKA/PKCを介してドパミントランス
ポーターをリン酸化することによって、ドパミン取り込みを抑制し、PKC依存的にドパミ
ン放出を促進することが知られている（非特許文献４、５）。中枢神経系において、腹側
被蓋野、縫線核を含むモノアミン起始核や辺縁系でＴＡＡＲ１受容体の発現が認められ、
グルタミン酸神経伝達やセロトニン神経伝達も調節することから、ＴＡＡＲ１受容体が様
々なモノアミン機能へ作用しうることが示唆される（非特許文献１）。
型であり、ＴＡをリガンドとしてＧαｓを介して活性化される。また、他のアミン類、カ
テコラミン代謝体、ドパミン作動薬などがリガンドとして作用することも報告されている
（非特許文献１、３）。その下流シグナルでは、cAMP-PKA/PKCを介してドパミントランス
ポーターをリン酸化することによって、ドパミン取り込みを抑制し、PKC依存的にドパミ
ン放出を促進することが知られている（非特許文献４、５）。中枢神経系において、腹側
被蓋野、縫線核を含むモノアミン起始核や辺縁系でＴＡＡＲ１受容体の発現が認められ、
グルタミン酸神経伝達やセロトニン神経伝達も調節することから、ＴＡＡＲ１受容体が様
々なモノアミン機能へ作用しうることが示唆される（非特許文献１）。
ＴＡＡＲ１をコードする遺伝子座である６ｑ２３が複数の精神疾患に関連する領域であ
ること、および、ＴＡＡＲ１が調節するモノアミン神経伝達と精神神経疾患が強い関連性
を示すことから、ＴＡＡＲ１受容体選択的リガンドがこれらの疾患治療に対して有効であ
ることが期待されている。また、これまでに報告されたＴＡＡＲ１受容体作動性を示す低
分子化合物は、げっ歯類を用いた複数の疾患モデルで抗精神病作用、抗うつ作用を示し、
非ヒト霊長類を用いた評価でも認知機能改善作用を示すことから、ヒトにおいても抗精神
病作用、抗うつ作用、認知機能改善作用が期待できる（非臨床文献６）。
ること、および、ＴＡＡＲ１が調節するモノアミン神経伝達と精神神経疾患が強い関連性
を示すことから、ＴＡＡＲ１受容体選択的リガンドがこれらの疾患治療に対して有効であ
ることが期待されている。また、これまでに報告されたＴＡＡＲ１受容体作動性を示す低
分子化合物は、げっ歯類を用いた複数の疾患モデルで抗精神病作用、抗うつ作用を示し、
非ヒト霊長類を用いた評価でも認知機能改善作用を示すことから、ヒトにおいても抗精神
病作用、抗うつ作用、認知機能改善作用が期待できる（非臨床文献６）。
Beth Borowsky 著 Proc Natl Acad Sci USA.98,8966-8971,2001
Branchek,T.A.and Blackburn,T.P.著Curr.Opin.Pharmacol.3,90-97,2003
James R.Bunzow著 Mol Pharmacol.60,1181-1188,2001
Zhihua Xie and Gregory M.Miller著 Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 321,128-136,2007
Zhihua Xie and Gregory M.Miller著 Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,330,316-325,2009
FG Revel 著 Molecular Psychiatry,18,543-556,2013
本開示は、微量アミン関連受容体ＴＡＡＲ１受容体に対するアゴニスト活性を有し、精
神神経疾患の治療剤として有用な新規化合物を含有する医薬を提供する。
神神経疾患の治療剤として有用な新規化合物を含有する医薬を提供する。
本発明者らは、下記式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩（以下、「
本開示化合物」と称することがある。）が微量アミン関連受容体ＴＡＡＲ１受容体に対す
るアゴニスト活性を有することを見出し、本開示を提供する。
本開示化合物」と称することがある。）が微量アミン関連受容体ＴＡＡＲ１受容体に対す
るアゴニスト活性を有することを見出し、本開示を提供する。
すなわち本開示は、たとえば、以下の通りである。
［項１］
式Ｉ
［式中、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ、またはＣＲ’Ｒ”であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキルまたは置換されていてもよ
いＣ３－６アルケニルであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、水素原
子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、または置換されていてもよ
いＣ６－１０アリールであるか、またはＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ、Ｒ’およ
びＲ”のうちの２つが、それらが結合する炭素原子または窒素原子と一緒になって、３～
６員の飽和炭素環または飽和複素環を形成し、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよ
いＣ１－６アルキル、ハロゲン原子、－ＯＲ４、または置換されていてもよいＣ６－１０
アリールであり、
Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１－６アルキルまたは置換されていてもよい３～６員
の飽和炭素環であり、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１
－６アルキルであるか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒
になって、３～６員の飽和炭素環を形成し、
ここで、
該置換されていてもよいＣ１－６アルキルおよび置換されていてもよいＣ３－６アルケ
ニルは、ハロゲン原子、ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよく、
該置換されていてもよいＣ６－１０アリールおよび置換されていてもよい３～６員の飽
和炭素環は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシで
置換されていてもよく、
ただし、以下の（１）～（１９）を除く：
（１）ｎが０であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが水素原子である化合
物、
（２）ｎが１であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ
、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが水素原子である化合物、
（３）ｎが１であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ
３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ３ａが水素原子またはＣＨ３で
ある化合物、
（４）ｎが１であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、
Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ３ａがＣＨ３である化合物、
（５）ｎが１であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、
Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄがＣＨ３である化合
物、
（６）ｎが１であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ３ｂがＣＨ３である化合物、
（７）ｎが１であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、
Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ２ｃがＣＨ３である化合物、
（８）ｎが０であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ
５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ３ａがＣＨ３である化合物、
（９）ｎが１であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ
３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ２ｃがＣＨ３である化合物、
（１０）ｎが１であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ３ｂがＣＨ３および臭素原子
である化合物、
（１１）ｎが１であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ
、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄが、それらが結合
する炭素原子と一緒になって、シクロブチル環を形成する化合物、
（１２）ｎが１であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３
ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ１がＣＨ３である化合物
、
（１３）ｎが０であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ
、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ１が水素原子、置換されていてもよいＣ１－
６アルキルまたは置換されていてもよいＣ３－６アルケニルである化合物、
（１４）ｎが１であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ
、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ１が水素原子、置換されて
いてもよいＣ１－６アルキルまたは置換されていてもよいＣ３－６アルケニルである化合
物、
（１５）ｎが０であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａ
およびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ２ｂが水素原子およびＣＨ３であり、Ｒ１が水素原子
およびＣＨ３である化合物、
（１６）ｎが１であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ
、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ２ａおよび/またはＲ２ｂがＣＨ３であり、
Ｒ１が水素原子およびＣＨ３である化合物、
（１７）ｎが１であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ
、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが炭素原子と一緒になって
シクロプロパンを形成し、Ｒ１が水素原子およびＣＨ３である化合物、
（１８）ｎが０または１であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ５ａまたはＲ５ｂが置換されて
いてもよいＣ１－６アルキルである化合物、
（１９）ｎが０であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ３ｂが臭素原子である化合物。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬。
式Ｉ
［式中、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ、またはＣＲ’Ｒ”であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキルまたは置換されていてもよ
いＣ３－６アルケニルであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、水素原
子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、または置換されていてもよ
いＣ６－１０アリールであるか、またはＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ、Ｒ’およ
びＲ”のうちの２つが、それらが結合する炭素原子または窒素原子と一緒になって、３～
６員の飽和炭素環または飽和複素環を形成し、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよ
いＣ１－６アルキル、ハロゲン原子、－ＯＲ４、または置換されていてもよいＣ６－１０
アリールであり、
Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１－６アルキルまたは置換されていてもよい３～６員
の飽和炭素環であり、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１
－６アルキルであるか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒
になって、３～６員の飽和炭素環を形成し、
ここで、
該置換されていてもよいＣ１－６アルキルおよび置換されていてもよいＣ３－６アルケ
ニルは、ハロゲン原子、ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよく、
該置換されていてもよいＣ６－１０アリールおよび置換されていてもよい３～６員の飽
和炭素環は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシで
置換されていてもよく、
ただし、以下の（１）～（１９）を除く：
（１）ｎが０であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが水素原子である化合
物、
（２）ｎが１であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ
、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが水素原子である化合物、
（３）ｎが１であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ
３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ３ａが水素原子またはＣＨ３で
ある化合物、
（４）ｎが１であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、
Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ３ａがＣＨ３である化合物、
（５）ｎが１であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、
Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄがＣＨ３である化合
物、
（６）ｎが１であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ３ｂがＣＨ３である化合物、
（７）ｎが１であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、
Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ２ｃがＣＨ３である化合物、
（８）ｎが０であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ
５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ３ａがＣＨ３である化合物、
（９）ｎが１であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ
３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ２ｃがＣＨ３である化合物、
（１０）ｎが１であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ３ｂがＣＨ３および臭素原子
である化合物、
（１１）ｎが１であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ
、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄが、それらが結合
する炭素原子と一緒になって、シクロブチル環を形成する化合物、
（１２）ｎが１であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３
ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ１がＣＨ３である化合物
、
（１３）ｎが０であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ
、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ１が水素原子、置換されていてもよいＣ１－
６アルキルまたは置換されていてもよいＣ３－６アルケニルである化合物、
（１４）ｎが１であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ
、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ１が水素原子、置換されて
いてもよいＣ１－６アルキルまたは置換されていてもよいＣ３－６アルケニルである化合
物、
（１５）ｎが０であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａ
およびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ２ｂが水素原子およびＣＨ３であり、Ｒ１が水素原子
およびＣＨ３である化合物、
（１６）ｎが１であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ
、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ２ａおよび/またはＲ２ｂがＣＨ３であり、
Ｒ１が水素原子およびＣＨ３である化合物、
（１７）ｎが１であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ
、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが炭素原子と一緒になって
シクロプロパンを形成し、Ｒ１が水素原子およびＣＨ３である化合物、
（１８）ｎが０または１であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ５ａまたはＲ５ｂが置換されて
いてもよいＣ１－６アルキルである化合物、
（１９）ｎが０であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ３ｂが臭素原子である化合物。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬。
［項２］
式
で示される、項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬。
式
で示される、項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬。
［項３］
式
で示される、項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬。
式
で示される、項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬。
［項４］
Ｒ１が、水素原子である、項１～３のいずれか一項に記載の医薬。
Ｒ１が、水素原子である、項１～３のいずれか一項に記載の医薬。
［項５］
Ｒ１が、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルである、項１～３のい
ずれか一項に記載の医薬。
Ｒ１が、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルである、項１～３のい
ずれか一項に記載の医薬。
［項６］
Ｒ１が、メチルである、項５に記載の医薬。
Ｒ１が、メチルである、項５に記載の医薬。
［項７］
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、水素原子である、項１～６のいずれか一項に記載の医薬。
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、水素原子である、項１～６のいずれか一項に記載の医薬。
［項８］
Ｒ２ａが、水素原子であり、Ｒ２ｂが、置換されていてもよいＣ１－６アルキルである
、項１～６のいずれか一項に記載の医薬。
Ｒ２ａが、水素原子であり、Ｒ２ｂが、置換されていてもよいＣ１－６アルキルである
、項１～６のいずれか一項に記載の医薬。
［項９］
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、置換されていてもよいＣ１－６アルキルである、項１～６のい
ずれか一項に記載の医薬。
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、置換されていてもよいＣ１－６アルキルである、項１～６のい
ずれか一項に記載の医薬。
［項１０］
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、ハロゲン原子である、項１～６のいずれか一項に記載の医薬。
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、ハロゲン原子である、項１～６のいずれか一項に記載の医薬。
［項１１］
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３～６員の飽和炭
素環を形成する、項１～６のいずれか一項に記載の医薬。
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３～６員の飽和炭
素環を形成する、項１～６のいずれか一項に記載の医薬。
［項１２］
Ｒ２ａが、置換されていてもよいＣ６－１０アリールであり、Ｒ２ｂが、水素原子であ
る、項１～６のいずれか一項に記載の医薬。
Ｒ２ａが、置換されていてもよいＣ６－１０アリールであり、Ｒ２ｂが、水素原子であ
る、項１～６のいずれか一項に記載の医薬。
［項１３］
Ｒ２ａまたはＲ２ｂが、ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシで置換されている基であ
る、項１～６のいずれか一項に記載の医薬。
［項１３－１］
Ｘが、ＣＲ’Ｒ”であり、Ｒ’およびＲ”が、水素原子である、項１～１３のいずれか
一項に記載の医薬。
［項１３－２］
Ｘが、ＣＲ’Ｒ”であり、Ｒ’が、水素原子であり、Ｒ”が、置換されていてもよいＣ
１－６アルキルである、項１～１３のいずれか一項に記載の医薬。
［項１３－３］
Ｘが、ＣＲ’Ｒ”であり、Ｒ’およびＲ”が、置換されていてもよいＣ１－６アルキル
である、項１～１３のいずれか一項に記載の医薬。
Ｒ２ａまたはＲ２ｂが、ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシで置換されている基であ
る、項１～６のいずれか一項に記載の医薬。
［項１３－１］
Ｘが、ＣＲ’Ｒ”であり、Ｒ’およびＲ”が、水素原子である、項１～１３のいずれか
一項に記載の医薬。
［項１３－２］
Ｘが、ＣＲ’Ｒ”であり、Ｒ’が、水素原子であり、Ｒ”が、置換されていてもよいＣ
１－６アルキルである、項１～１３のいずれか一項に記載の医薬。
［項１３－３］
Ｘが、ＣＲ’Ｒ”であり、Ｒ’およびＲ”が、置換されていてもよいＣ１－６アルキル
である、項１～１３のいずれか一項に記載の医薬。
［項１４］
ｎが１であり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄが、水素原子である、項１、３～１３－３のいずれ
か一項に記載の医薬。
ｎが１であり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄが、水素原子である、項１、３～１３－３のいずれ
か一項に記載の医薬。
［項１５］
ｎが１であり、Ｒ２ｃが、水素原子であり、Ｒ２ｄが、置換されていてもよいＣ１－６
アルキルである、項１、３～１３－３のいずれか一項に記載の医薬。
ｎが１であり、Ｒ２ｃが、水素原子であり、Ｒ２ｄが、置換されていてもよいＣ１－６
アルキルである、項１、３～１３－３のいずれか一項に記載の医薬。
［項１６］
ｎが１であり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄが、置換されていてもよいＣ１－６アルキルである
、項１、３～１３－３のいずれか一項に記載の医薬。
ｎが１であり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄが、置換されていてもよいＣ１－６アルキルである
、項１、３～１３－３のいずれか一項に記載の医薬。
［項１７］
ｎが１であり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄが、ハロゲン原子である、項１、３～１３－３のい
ずれか一項に記載の医薬。
ｎが１であり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄが、ハロゲン原子である、項１、３～１３－３のい
ずれか一項に記載の医薬。
［項１８］
ｎが１であり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３
～６員の飽和炭素環を形成する、項１、３～１３－３のいずれか一項に記載の医薬。
ｎが１であり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３
～６員の飽和炭素環を形成する、項１、３～１３－３のいずれか一項に記載の医薬。
［項１９］
ｎが１であり、Ｒ２ｃが置換されていてもよいＣ６－１０アリールであり、Ｒ２ｄが水
素原子である、項１、３～１３－３のいずれか一項に記載の医薬。
ｎが１であり、Ｒ２ｃが置換されていてもよいＣ６－１０アリールであり、Ｒ２ｄが水
素原子である、項１、３～１３－３のいずれか一項に記載の医薬。
［項２０］
Ｒ２ｃまたはＲ２ｄが、ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシで置換されている基であ
る、項１、３～１３－３のいずれか一項に記載の医薬。
Ｒ２ｃまたはＲ２ｄが、ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシで置換されている基であ
る、項１、３～１３－３のいずれか一項に記載の医薬。
［項２１］
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃが、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子で
ある、項１～２０のいずれか一項に記載の医薬。
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃが、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子で
ある、項１～２０のいずれか一項に記載の医薬。
［項２２］
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃが、それぞれ、水素原子である、項１～２１のいずれか
一項に記載の医薬。
［項２２－１］
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃのうちの少なくとも１つが、置換されていてもよいＣ１
－６アルキルまたはハロゲン原子である、項１～２１のいずれか一項に記載の医薬。
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃが、それぞれ、水素原子である、項１～２１のいずれか
一項に記載の医薬。
［項２２－１］
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃのうちの少なくとも１つが、置換されていてもよいＣ１
－６アルキルまたはハロゲン原子である、項１～２１のいずれか一項に記載の医薬。
［項２３］
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、それぞれ、水素原子である、項１～２２－１のいずれか一項に
記載の医薬。
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、それぞれ、水素原子である、項１～２２－１のいずれか一項に
記載の医薬。
［項２４］
Ｒ５ａが、水素原子であり、Ｒ５ｂが、置換されていてもよいＣ１－６アルキルである
、項１～２２－１のいずれか一項に記載の医薬。
Ｒ５ａが、水素原子であり、Ｒ５ｂが、置換されていてもよいＣ１－６アルキルである
、項１～２２－１のいずれか一項に記載の医薬。
［項２５］
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、それぞれ、置換されていてもよいＣ１－６アルキルである、項
１～２２－１のいずれか一項に記載の医薬。
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、それぞれ、置換されていてもよいＣ１－６アルキルである、項
１～２２－１のいずれか一項に記載の医薬。
［項２６］
Ｘが、酸素原子である、項１～２５のいずれか一項に記載の医薬。
Ｘが、酸素原子である、項１～２５のいずれか一項に記載の医薬。
［項２７］
Ｘが、硫黄原子である、項１～２５のいずれか一項に記載の医薬。
Ｘが、硫黄原子である、項１～２５のいずれか一項に記載の医薬。
［項２８］
Ｘが、ＮＲである、項１～２５のいずれか一項に記載の医薬。
Ｘが、ＮＲである、項１～２５のいずれか一項に記載の医薬。
［項２９］
Ｘが、ＣＲ’Ｒ”である、項１～２５のいずれか一項に記載の医薬。
［項２９－１］
Ｒ１が、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃのうちの少なくとも１つが、置換されていてもよいＣ１
－６アルキルまたはハロゲン原子である、
項１～３、５、７～２１、２２－１、および２３～２９のいずれか一項に記載の医薬。
［項２９－２］
Ｒ１が、メチルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃのうちの少なくとも１つが、メチル、フッ素原子、また
は塩素原子である、
項２９－１に記載の医薬。
［項３０］
Ｘが、酸素原子であり、
ｎが、０であり、
Ｒ１が、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２ａが、水素原子であり、Ｒ２ｂが、置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり
、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃのうちの少なくとも１つが、置換されていてもよいＣ１
－６アルキルまたはハロゲン原子であり、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、それぞれ、水素原子である、
項１に記載の医薬。
［項３１］
前記化合物の水素原子が、重水素である、項１～３０のいずれか一項に記載の医薬。
［項３２］
以下の化合物群より選択される項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含
有する医薬：
１－［（２Ｒ，３Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ
］ピリジン－３－イル］メタンアミン、
１－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３
－イル］メタンアミン、
Ｎ－メチル－１－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］
ピリジン－３－イル］メタンアミン、
１－［（２Ｒ，３Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ
］ピリジン－３－イル］－Ｎ－メチルメタンアミン、
１－［（２Ｒ，３Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ
］ピリジン－３－イル］－Ｎ－（２Ｈ３）メチルメタンアミン、
ｒｅｌ－１－［（３’Ｓ）－５’－メチル－３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’
－フロ［３，２－ｂ］ピリジン］－３’－イル］メタンアミン、
ｒｅｌ－１－［（３’Ｓ）－５’－フルオロ－３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２
’－フロ［３，２－ｂ］ピリジン］－３’－イル］メタンアミン、
ｒｅｌ－１－［（３Ｓ）－２，２，５－トリメチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ
］ピリジン－３－イル］メタンアミン、
ｒｅｌ－１－［（３’Ｓ）－３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－フロ［３，２
－ｂ］ピリジン］－３’－イル］メタンアミン、および
ｒａｃ－１－（５－フルオロ－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］
ピリジン－３－イル）メタンアミン。
Ｘが、ＣＲ’Ｒ”である、項１～２５のいずれか一項に記載の医薬。
［項２９－１］
Ｒ１が、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃのうちの少なくとも１つが、置換されていてもよいＣ１
－６アルキルまたはハロゲン原子である、
項１～３、５、７～２１、２２－１、および２３～２９のいずれか一項に記載の医薬。
［項２９－２］
Ｒ１が、メチルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃのうちの少なくとも１つが、メチル、フッ素原子、また
は塩素原子である、
項２９－１に記載の医薬。
［項３０］
Ｘが、酸素原子であり、
ｎが、０であり、
Ｒ１が、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２ａが、水素原子であり、Ｒ２ｂが、置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり
、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃのうちの少なくとも１つが、置換されていてもよいＣ１
－６アルキルまたはハロゲン原子であり、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、それぞれ、水素原子である、
項１に記載の医薬。
［項３１］
前記化合物の水素原子が、重水素である、項１～３０のいずれか一項に記載の医薬。
［項３２］
以下の化合物群より選択される項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含
有する医薬：
１－［（２Ｒ，３Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ
］ピリジン－３－イル］メタンアミン、
１－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３
－イル］メタンアミン、
Ｎ－メチル－１－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］
ピリジン－３－イル］メタンアミン、
１－［（２Ｒ，３Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ
］ピリジン－３－イル］－Ｎ－メチルメタンアミン、
１－［（２Ｒ，３Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ
］ピリジン－３－イル］－Ｎ－（２Ｈ３）メチルメタンアミン、
ｒｅｌ－１－［（３’Ｓ）－５’－メチル－３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’
－フロ［３，２－ｂ］ピリジン］－３’－イル］メタンアミン、
ｒｅｌ－１－［（３’Ｓ）－５’－フルオロ－３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２
’－フロ［３，２－ｂ］ピリジン］－３’－イル］メタンアミン、
ｒｅｌ－１－［（３Ｓ）－２，２，５－トリメチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ
］ピリジン－３－イル］メタンアミン、
ｒｅｌ－１－［（３’Ｓ）－３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－フロ［３，２
－ｂ］ピリジン］－３’－イル］メタンアミン、および
ｒａｃ－１－（５－フルオロ－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］
ピリジン－３－イル）メタンアミン。
［項３３］
項１～３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する
、医薬組成物。
項１～３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する
、医薬組成物。
［項３４］
前記医薬組成物は、ＴＡＡＲ１に関連する疾患または障害を治療または予防するための
ものである、項３３に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物は、ＴＡＡＲ１に関連する疾患または障害を治療または予防するための
ものである、項３３に記載の医薬組成物。
［項３５］
前記医薬組成物は、神経または精神障害を治療または予防するためのものである、項３
３または３４に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物は、神経または精神障害を治療または予防するためのものである、項３
３または３４に記載の医薬組成物。
［項３６］
前記神経または精神障害が、鬱病、双極性障害、疼痛、統合失調症、強迫性障害、中毒
、社会障害、注意欠陥・多動性障害、不安障害、運動障害、てんかん、自閉症、認知機能
障害、アルツハイマー病／パーキンソン病の精神病、パーキンソン病の焦燥／攻撃性、ま
たは過食症である、項３５に記載の医薬組成物。
前記神経または精神障害が、鬱病、双極性障害、疼痛、統合失調症、強迫性障害、中毒
、社会障害、注意欠陥・多動性障害、不安障害、運動障害、てんかん、自閉症、認知機能
障害、アルツハイマー病／パーキンソン病の精神病、パーキンソン病の焦燥／攻撃性、ま
たは過食症である、項３５に記載の医薬組成物。
［項３７］
有効量の項１～３２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を
、対象に投与することを特徴とする、対象におけるＴＡＡＲ１に関連する疾患または障害
を治療または予防するための方法。
有効量の項１～３２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を
、対象に投与することを特徴とする、対象におけるＴＡＡＲ１に関連する疾患または障害
を治療または予防するための方法。
［項３８］
有効量の項１～３２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を
、対象に投与することを特徴とする、対象における神経または精神障害の治療または予防
のための方法。
有効量の項１～３２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を
、対象に投与することを特徴とする、対象における神経または精神障害の治療または予防
のための方法。
［項３９］
前記神経または精神障害が、鬱病、双極性障害、疼痛、統合失調症、強迫性障害、中毒
、社会障害、注意欠陥・多動性障害、不安障害、運動障害、てんかん、自閉症、認知機能
障害、アルツハイマー病／パーキンソン病の精神病、パーキンソン病の焦燥／攻撃性、ま
たは過食症である、項３８に記載の方法。
前記神経または精神障害が、鬱病、双極性障害、疼痛、統合失調症、強迫性障害、中毒
、社会障害、注意欠陥・多動性障害、不安障害、運動障害、てんかん、自閉症、認知機能
障害、アルツハイマー病／パーキンソン病の精神病、パーキンソン病の焦燥／攻撃性、ま
たは過食症である、項３８に記載の方法。
［項４０］
医薬として使用するための、項１～３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学
的に許容される塩。
医薬として使用するための、項１～３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学
的に許容される塩。
［項４１］
前記医薬は、ＴＡＡＲ１に関連する疾患または障害を治療または予防するためのもので
ある、項４０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
前記医薬は、ＴＡＡＲ１に関連する疾患または障害を治療または予防するためのもので
ある、項４０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［項４２］
前記化合物またはその薬学的に許容される塩は、神経または精神障害を治療または予防
するためのものである、項４０または４１に記載の化合物またはその薬学的に許容される
塩。
前記化合物またはその薬学的に許容される塩は、神経または精神障害を治療または予防
するためのものである、項４０または４１に記載の化合物またはその薬学的に許容される
塩。
［項４３］
前記神経または精神障害が、鬱病、双極性障害、疼痛、統合失調症、強迫性障害、中毒
、社会障害、注意欠陥・多動性障害、不安障害、運動障害、てんかん、自閉症、認知機能
障害、アルツハイマー病／パーキンソン病の精神病、パーキンソン病の焦燥／攻撃性、ま
たは過食症である、項４２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
前記神経または精神障害が、鬱病、双極性障害、疼痛、統合失調症、強迫性障害、中毒
、社会障害、注意欠陥・多動性障害、不安障害、運動障害、てんかん、自閉症、認知機能
障害、アルツハイマー病／パーキンソン病の精神病、パーキンソン病の焦燥／攻撃性、ま
たは過食症である、項４２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［項４４］
項１～３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩である、Ｔ
ＡＡＲ１アゴニスト。
項１～３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩である、Ｔ
ＡＡＲ１アゴニスト。
［項４５］
ＴＡＡＲ１受容体の調節における、項１～３２のいずれか一項に記載の化合物またはそ
の薬学的に許容される塩の使用。
ＴＡＡＲ１受容体の調節における、項１～３２のいずれか一項に記載の化合物またはそ
の薬学的に許容される塩の使用。
［項４６］
項１～３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分
として含有する、精神疾患または中枢神経系疾患の治療剤。
項１～３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分
として含有する、精神疾患または中枢神経系疾患の治療剤。
［項４７］
精神疾患または中枢神経系疾患が、症状性を含む器質性精神障害；精神作用物質使用に
よる精神および行動の障害；統合失調症、統合失調症型障害および妄想性障害；気分[感
情]障害；神経症性障害、ストレス関連障害および身体表現性障害；非器質性睡眠障害；
性機能不全、器質性障害または疾病によらないもの；広汎性発達障害；小児期および青年
期に通常発症する行動および情緒の障害；錐体外路障害および異常運動；神経系のその他
の変性疾患；または睡眠障害である、項４６に記載の治療剤。
精神疾患または中枢神経系疾患が、症状性を含む器質性精神障害；精神作用物質使用に
よる精神および行動の障害；統合失調症、統合失調症型障害および妄想性障害；気分[感
情]障害；神経症性障害、ストレス関連障害および身体表現性障害；非器質性睡眠障害；
性機能不全、器質性障害または疾病によらないもの；広汎性発達障害；小児期および青年
期に通常発症する行動および情緒の障害；錐体外路障害および異常運動；神経系のその他
の変性疾患；または睡眠障害である、項４６に記載の治療剤。
［項４８］
精神疾患または中枢神経系疾患が、統合失調症、統合失調症の陽性症状、統合失調症の
陰性症状、精神病性の特徴を伴う双極性障害、精神病性の特徴を伴う抑うつ障害、認知症
に伴う精神病症状、アルツハイマー病に伴う精神病症状、レビー小体型認知症に伴う精神
病症状、パーキンソン病認知症に伴う精神病症状、パーキンソン病に伴う精神病症状、ま
たはアルツハイマー病に伴う焦燥、興奮もしくは攻撃性である、項４６に記載の治療剤。
精神疾患または中枢神経系疾患が、統合失調症、統合失調症の陽性症状、統合失調症の
陰性症状、精神病性の特徴を伴う双極性障害、精神病性の特徴を伴う抑うつ障害、認知症
に伴う精神病症状、アルツハイマー病に伴う精神病症状、レビー小体型認知症に伴う精神
病症状、パーキンソン病認知症に伴う精神病症状、パーキンソン病に伴う精神病症状、ま
たはアルツハイマー病に伴う焦燥、興奮もしくは攻撃性である、項４６に記載の治療剤。
［項４９］
精神疾患または中枢神経系疾患が、統合失調症、認知症に伴う精神病症状、アルツハイ
マー病に伴う精神病症状、レビー小体型認知症に伴う精神病症状、またはアルツハイマー
病に伴う焦燥、興奮もしくは攻撃性である、項４６に記載の治療剤。
精神疾患または中枢神経系疾患が、統合失調症、認知症に伴う精神病症状、アルツハイ
マー病に伴う精神病症状、レビー小体型認知症に伴う精神病症状、またはアルツハイマー
病に伴う焦燥、興奮もしくは攻撃性である、項４６に記載の治療剤。
［項５０］
治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、精神疾患または中枢神経系疾患を
治療するための方法。
治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、精神疾患または中枢神経系疾患を
治療するための方法。
［項５１］
精神疾患または中枢神経系疾患の治療剤を製造するための、項１～３２のいずれか一項
に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
精神疾患または中枢神経系疾患の治療剤を製造するための、項１～３２のいずれか一項
に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
［項５２］
精神疾患または中枢神経系疾患の治療に使用するための、項１～３２のいずれか一項に
記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
精神疾患または中枢神経系疾患の治療に使用するための、項１～３２のいずれか一項に
記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［項５３］
項１～３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、抗うつ
薬、抗不安薬、統合失調症治療薬、ドパミン補充薬、ドパミン受容体アゴニスト、パーキ
ンソン病治療薬、抗癲癇薬、鎮痛薬、ホルモン製剤、偏頭痛治療薬、アドレナリンβ受容
体アンタゴニスト、認知症治療薬、気分障害治療薬、制吐剤、睡眠導入剤および抗痙攣薬
からなる群から選択される少なくとも一つの薬剤を組み合わせてなる、精神疾患または中
枢神経系疾患の治療剤。
項１～３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、抗うつ
薬、抗不安薬、統合失調症治療薬、ドパミン補充薬、ドパミン受容体アゴニスト、パーキ
ンソン病治療薬、抗癲癇薬、鎮痛薬、ホルモン製剤、偏頭痛治療薬、アドレナリンβ受容
体アンタゴニスト、認知症治療薬、気分障害治療薬、制吐剤、睡眠導入剤および抗痙攣薬
からなる群から選択される少なくとも一つの薬剤を組み合わせてなる、精神疾患または中
枢神経系疾患の治療剤。
［項５４］
抗うつ薬、抗不安薬、統合失調症治療薬、ドパミン補充薬、ドパミン受容体アゴニスト
、パーキンソン病治療薬、抗癲癇薬、鎮痛薬、ホルモン製剤、偏頭痛治療薬、アドレナリ
ンβ受容体アンタゴニスト、認知症治療薬、気分障害治療薬、制吐剤、睡眠導入剤および
抗痙攣薬からなる群から選択される少なくとも一つの薬剤と併用して、精神疾患または中
枢神経系疾患を治療するための、項１～３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬
学的に許容される塩を有効成分として含有する治療剤。
抗うつ薬、抗不安薬、統合失調症治療薬、ドパミン補充薬、ドパミン受容体アゴニスト
、パーキンソン病治療薬、抗癲癇薬、鎮痛薬、ホルモン製剤、偏頭痛治療薬、アドレナリ
ンβ受容体アンタゴニスト、認知症治療薬、気分障害治療薬、制吐剤、睡眠導入剤および
抗痙攣薬からなる群から選択される少なくとも一つの薬剤と併用して、精神疾患または中
枢神経系疾患を治療するための、項１～３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬
学的に許容される塩を有効成分として含有する治療剤。
本開示化合物は、ＴＡＡＲ１受容体に対する強力なアゴニスト活性を有する。また、好
ましい態様においては、他のＧＰＣＲであるドパミンＤ２受容体、アドレナリンα１受容
体やアドレナリンα２受容体、さらには、ｈＥＲＧチャネルへの阻害作用についての選択
性が高い。したがって、本開示化合物のうち好ましいものは、安全性の高い精神神経疾患
の治療剤として有用である。
ましい態様においては、他のＧＰＣＲであるドパミンＤ２受容体、アドレナリンα１受容
体やアドレナリンα２受容体、さらには、ｈＥＲＧチャネルへの阻害作用についての選択
性が高い。したがって、本開示化合物のうち好ましいものは、安全性の高い精神神経疾患
の治療剤として有用である。
以下、本開示を最良の形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の
表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。
従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、
特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本
明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味
で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細
書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本開示の属する分野の当業者に
よって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含め
て）が優先する。
表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。
従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、
特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本
明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味
で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細
書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本開示の属する分野の当業者に
よって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含め
て）が優先する。
以下に本明細書において特に使用される用語の定義および／または基本的技術内容を適
宜説明する。
宜説明する。
本明細書において「または」は、文章中に列挙されている事項の「少なくとも１つ以上
」を採用できるときに使用される。「もしくは」も同様である。本明細書において２つの
値の「範囲内」と明記した場合、その範囲には２つの値自体も含む。
」を採用できるときに使用される。「もしくは」も同様である。本明細書において２つの
値の「範囲内」と明記した場合、その範囲には２つの値自体も含む。
「置換されていてもよい」又は「置換されている」で定義される基における置換基の数
は、置換可能であれば特に制限はない。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明
はその基が他の基の一部分又は置換基である場合にも該当する。
は、置換可能であれば特に制限はない。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明
はその基が他の基の一部分又は置換基である場合にも該当する。
本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ１－６」などと
表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１－６アルキル」なる表記は、炭素数１から６の
アルキル基と同義である。
表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１－６アルキル」なる表記は、炭素数１から６の
アルキル基と同義である。
「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
「Ｃ１－６アルキル」とは、炭素原子数が１～６の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素
基を意味する。Ｃ１－６アルキルとして、好ましくは「Ｃ１－４アルキル」が挙げられ、
より好ましくは「Ｃ１－３アルキル」が挙げられる。「Ｃ１－３アルキル」の具体例とし
ては、例えば、メチル、エチル、プロピル、１－メチルエチルなどが挙げられる。「Ｃ１
－４アルキル」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１－３アルキル」の具体例として挙
げたものに加え、ブチル、１、１－ジメチルエチル、１－メチルプロピル、２－メチルプ
ロピルなどが挙げられる。「Ｃ１－６アルキル」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１
－４アルキル」の具体例として挙げたものに加え、ペンチル、１、１－ジメチルプロピル
、１、２－ジメチルプロピル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、４－メチルペンチ
ル、３－メチルペンチル、２-メチルペンチル、１－メチルペンチル、ヘキシルなどが挙
げられる。
基を意味する。Ｃ１－６アルキルとして、好ましくは「Ｃ１－４アルキル」が挙げられ、
より好ましくは「Ｃ１－３アルキル」が挙げられる。「Ｃ１－３アルキル」の具体例とし
ては、例えば、メチル、エチル、プロピル、１－メチルエチルなどが挙げられる。「Ｃ１
－４アルキル」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１－３アルキル」の具体例として挙
げたものに加え、ブチル、１、１－ジメチルエチル、１－メチルプロピル、２－メチルプ
ロピルなどが挙げられる。「Ｃ１－６アルキル」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１
－４アルキル」の具体例として挙げたものに加え、ペンチル、１、１－ジメチルプロピル
、１、２－ジメチルプロピル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、４－メチルペンチ
ル、３－メチルペンチル、２-メチルペンチル、１－メチルペンチル、ヘキシルなどが挙
げられる。
「Ｃ３－６アルケニル」とは、１から３個の二重結合を有する炭素原子数が３から６の
直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基（但し、式Iにおいて、Ｒ１が「Ｃ３－６アルケニ
ル」の場合、Ｒ１と結合する窒素原子に隣接する「Ｃ３－６アルケニル」の炭素上には二
重結合を有さない。）を意味し、好ましくは「Ｃ３－５アルケニル」が挙げられ、より好
ましくは「Ｃ３－４アルケニル」が挙げられる。「アルケニル」の具体例としては、例え
ば、アリル、２－メチルアリルなどが挙げられる。
直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基（但し、式Iにおいて、Ｒ１が「Ｃ３－６アルケニ
ル」の場合、Ｒ１と結合する窒素原子に隣接する「Ｃ３－６アルケニル」の炭素上には二
重結合を有さない。）を意味し、好ましくは「Ｃ３－５アルケニル」が挙げられ、より好
ましくは「Ｃ３－４アルケニル」が挙げられる。「アルケニル」の具体例としては、例え
ば、アリル、２－メチルアリルなどが挙げられる。
「Ｃ１－６アルコキシ」とは「Ｃ１－６アルキルオキシ」のことであり、「Ｃ１－６ア
ルキル」部分は、前記「Ｃ１－６アルキル」と同義である。「Ｃ１－６アルコキシ」とし
ては、好ましくは「Ｃ１－４アルコキシ」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ１－３アルコ
キシ」が挙げられる。「Ｃ１－３アルコキシ」の具体例としては、例えば、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、１－メチルエトキシなどが挙げられる。「Ｃ１－４アルコキシ」の
具体例としては、例えば、前記「Ｃ１－３アルコキシ」の具体例として挙げたものに加え
、ブトキシ、１，１－ジメチルエトキシ、１－メチルプロポキシ、２－メチルプロポキシ
などが挙げられる。「Ｃ１－６アルコキシ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１－４
アルコキシ」の具体例として挙げたものに加え、ペンチロキシ、１，１－ジメチルプロポ
キシ、１，２－ジメチルプロポキシ、１－メチルブトキシ、２－メチルブトキシ、４－メ
チルペンチロキシ、３－メチルペンチロキシ、２-メチルペンチロキシ、１－メチルペン
チロキシ、ヘキシロキシなどが挙げられる。
ルキル」部分は、前記「Ｃ１－６アルキル」と同義である。「Ｃ１－６アルコキシ」とし
ては、好ましくは「Ｃ１－４アルコキシ」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ１－３アルコ
キシ」が挙げられる。「Ｃ１－３アルコキシ」の具体例としては、例えば、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、１－メチルエトキシなどが挙げられる。「Ｃ１－４アルコキシ」の
具体例としては、例えば、前記「Ｃ１－３アルコキシ」の具体例として挙げたものに加え
、ブトキシ、１，１－ジメチルエトキシ、１－メチルプロポキシ、２－メチルプロポキシ
などが挙げられる。「Ｃ１－６アルコキシ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１－４
アルコキシ」の具体例として挙げたものに加え、ペンチロキシ、１，１－ジメチルプロポ
キシ、１，２－ジメチルプロポキシ、１－メチルブトキシ、２－メチルブトキシ、４－メ
チルペンチロキシ、３－メチルペンチロキシ、２-メチルペンチロキシ、１－メチルペン
チロキシ、ヘキシロキシなどが挙げられる。
「３～６員の飽和複素環」とは、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子か
らなる群から独立して選択される１～２個の原子を含む、３～６個の原子で構成される飽
和環を意味し、一部不飽和結合を有するもの及び架橋された構造のものを含む。「３～６
員の飽和複素環」として、好ましくは、「４～６員の単環式の飽和複素環」であり、より
好ましくは、「５又は６員の単環式の飽和複素環」が挙げられる。「５員又は６員の単環
式の飽和複素環」の具体例としては、例えば、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、イミ
ダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリ
ニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、オキソイミダゾリ
ジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニ
ル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニルテトラヒドロピラニルなどが挙げら
れる。「４～６員の単環式の飽和複素環」としては、例えば、前記「５員又は６員の単環
式の飽和複素環」の具体例として挙げたものに加え、オキセタニル、アゼチジニルなどが
挙げられる。
らなる群から独立して選択される１～２個の原子を含む、３～６個の原子で構成される飽
和環を意味し、一部不飽和結合を有するもの及び架橋された構造のものを含む。「３～６
員の飽和複素環」として、好ましくは、「４～６員の単環式の飽和複素環」であり、より
好ましくは、「５又は６員の単環式の飽和複素環」が挙げられる。「５員又は６員の単環
式の飽和複素環」の具体例としては、例えば、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、イミ
ダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリ
ニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、オキソイミダゾリ
ジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニ
ル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニルテトラヒドロピラニルなどが挙げら
れる。「４～６員の単環式の飽和複素環」としては、例えば、前記「５員又は６員の単環
式の飽和複素環」の具体例として挙げたものに加え、オキセタニル、アゼチジニルなどが
挙げられる。
「３～６員の飽和炭素環」とは、炭素原子数３～６の環状の飽和炭化水素を意味し、一
部不飽和結合を有するものおよび架橋された構造のものを含む。「３～６員の飽和炭素環
」として、好ましくは「５または６員の単環式の飽和炭素環」が挙げられる。「５または
６員の単環式の飽和炭素環」の具体例としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサ
ンなどが挙げられる。「３～６員の飽和炭素環」の具体例としては、例えば、前記「５ま
たは６員の単環式の飽和炭素環」の具体例として挙げたものに加え、シクロプロパン、シ
クロブタンなどが挙げられる。
部不飽和結合を有するものおよび架橋された構造のものを含む。「３～６員の飽和炭素環
」として、好ましくは「５または６員の単環式の飽和炭素環」が挙げられる。「５または
６員の単環式の飽和炭素環」の具体例としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサ
ンなどが挙げられる。「３～６員の飽和炭素環」の具体例としては、例えば、前記「５ま
たは６員の単環式の飽和炭素環」の具体例として挙げたものに加え、シクロプロパン、シ
クロブタンなどが挙げられる。
「Ｃ６－１０アリール」とは、炭素原子数が６～１０の単環式または二環式の芳香族炭
化水素基を意味する。「Ｃ６－１０アリール」の具体例としては、例えば、フェニル、１
－ナフチル、２－ナフチル等が挙げられる。「Ｃ６－１０アリール」として、好ましくは
フェニルが挙げられる。「Ｃ６－１０アリール」は縮環構造をとっていてもよい。
化水素基を意味する。「Ｃ６－１０アリール」の具体例としては、例えば、フェニル、１
－ナフチル、２－ナフチル等が挙げられる。「Ｃ６－１０アリール」として、好ましくは
フェニルが挙げられる。「Ｃ６－１０アリール」は縮環構造をとっていてもよい。
置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ３－６アルケニル、
Ｃ１－６アルコキシ、置換されていてもよい３～６員の飽和炭素環、置換されていてもよ
い３～６員の飽和複素環、置換されていてもよいアリール基の「置換基」としては、特に
記載のない限り、１または２個以上の任意の種類の置換基を、化学的に可能な任意の位置
に有してもよく、置換基が２個以上の場合、それぞれの置換基は同一であっても異なって
いてもよい。置換基の具体例としては、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４アル
コキシ基、シアノ基、ベンジルオキシ基、フェニル基、ヒドロキシ基、メタンスルホニル
基、置換もしくは非置換アミノ基が例示される。
Ｃ１－６アルコキシ、置換されていてもよい３～６員の飽和炭素環、置換されていてもよ
い３～６員の飽和複素環、置換されていてもよいアリール基の「置換基」としては、特に
記載のない限り、１または２個以上の任意の種類の置換基を、化学的に可能な任意の位置
に有してもよく、置換基が２個以上の場合、それぞれの置換基は同一であっても異なって
いてもよい。置換基の具体例としては、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４アル
コキシ基、シアノ基、ベンジルオキシ基、フェニル基、ヒドロキシ基、メタンスルホニル
基、置換もしくは非置換アミノ基が例示される。
置換されていてもよいＣ１－６アルキルおよび置換されていてもよいＣ３－６アルケニ
ルにおける置換基の具体例としては、ハロゲン原子、ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキ
シであり、置換されていてもよいＣ６－１０アリールおよび置換されていてもよい３～６
員の飽和炭素環における置換基の具体例としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６
アルキルまたはＣ１－６アルコキシである。
ルにおける置換基の具体例としては、ハロゲン原子、ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキ
シであり、置換されていてもよいＣ６－１０アリールおよび置換されていてもよい３～６
員の飽和炭素環における置換基の具体例としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６
アルキルまたはＣ１－６アルコキシである。
式Ｉで表される本開示の化合物において、Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ
２ｄ、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂの好まし
いものは以下のとおりであるが、本開示の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定
されるものではない。
２ｄ、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂの好まし
いものは以下のとおりであるが、本開示の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定
されるものではない。
好ましい実施形態としては、ｎが、０であるものが挙げられる。
好ましい実施形態としては、ｎが、１であるものが挙げられる。
好ましい実施形態としては、Ｒ１が、水素原子であるものが挙げられる。
好ましい実施形態としては、Ｒ１が、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６ア
ルキルであるものが挙げられる。
ルキルであるものが挙げられる。
好ましい実施形態としては、Ｒ１が、メチルであるものが挙げられる。
好ましい実施形態としては、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、水素原子であるものが挙げられる
。
。
好ましい実施形態としては、Ｒ２ａが、水素原子であり、Ｒ２ｂが、置換されていても
よいＣ１－６アルキルであるものが挙げられる。
よいＣ１－６アルキルであるものが挙げられる。
好ましい実施形態としては、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、置換されていてもよいＣ１－６ア
ルキルであるものが挙げられる。
ルキルであるものが挙げられる。
好ましい実施形態としては、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、ハロゲン原子であるものが挙げら
れる。
れる。
好ましい実施形態としては、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒
になって、３～６員の飽和炭素環を形成するものが挙げられる。
になって、３～６員の飽和炭素環を形成するものが挙げられる。
好ましい実施形態としては、Ｒ２ａが置換されていてもよいＣ６－１０アリールであり
、Ｒ２ｂが水素原子であるものが挙げられる。
、Ｒ２ｂが水素原子であるものが挙げられる。
好ましい実施形態としては、Ｒ２ａまたはＲ２ｂが、ヒドロキシまたはＣ１－６アルコ
キシで置換されている基であるものが挙げられる。
キシで置換されている基であるものが挙げられる。
好ましい実施形態としては、ｎが１であり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄが、水素原子であるも
のが挙げられる。
のが挙げられる。
好ましい実施形態としては、ｎが１であり、Ｒ２ｃが、水素原子であり、Ｒ２ｄが、置
換されていてもよいＣ１－６アルキルであるものが挙げられる。
換されていてもよいＣ１－６アルキルであるものが挙げられる。
好ましい実施形態としては、ｎが１であり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄが、置換されていても
よいＣ１－６アルキルであるものが挙げられる。
よいＣ１－６アルキルであるものが挙げられる。
好ましい実施形態としては、ｎが１であり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄが、ハロゲン原子であ
るものが挙げられる。
るものが挙げられる。
好ましい実施形態としては、ｎが１であり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄが、それらが結合する
炭素原子と一緒になって、３～６員の飽和炭素環を形成するものが挙げられる。
炭素原子と一緒になって、３～６員の飽和炭素環を形成するものが挙げられる。
好ましい実施形態としては、ｎが１であり、Ｒ２ｃが置換されていてもよいＣ６－１０
アリールであり、Ｒ２ｄが水素原子であるものが挙げられる。
アリールであり、Ｒ２ｄが水素原子であるものが挙げられる。
好ましい実施形態としては、Ｒ２ｃまたはＲ２ｄが、ヒドロキシまたはＣ１－６アルコ
キシで置換されている基であるものが挙げられる。
キシで置換されている基であるものが挙げられる。
好ましい実施形態としては、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃは、それぞれ独立して、水
素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、またはハロゲン原子であるものが挙げ
られる。
素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、またはハロゲン原子であるものが挙げ
られる。
好ましい実施形態としては、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃは、それぞれ独立して、水
素原子またはハロゲン原子であるものが挙げられる。
素原子またはハロゲン原子であるものが挙げられる。
好ましい実施形態としては、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃは、それぞれ、水素原子で
あるものが挙げられる。
あるものが挙げられる。
好ましい実施形態としては、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃは、それぞれ、置換されて
いてもよいＣ１－６アルキルであるものが挙げられる。
いてもよいＣ１－６アルキルであるものが挙げられる。
好ましい実施形態としては、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃのうちの少なくとも１つが
、置換されていてもよいＣ１－６アルキルまたはハロゲン原子であるものが挙げられる。
、置換されていてもよいＣ１－６アルキルまたはハロゲン原子であるものが挙げられる。
好ましい実施形態としては、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ、水素原子であるものが
挙げられる。
挙げられる。
好ましい実施形態としては、Ｒ５ａが水素原子であり、Ｒ５ｂが置換されていてもよい
Ｃ１－６アルキルであるものが挙げられる。
Ｃ１－６アルキルであるものが挙げられる。
好ましい実施形態としては、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ、置換されていてもよい
Ｃ１－６アルキルであるものが挙げられる。
Ｃ１－６アルキルであるものが挙げられる。
好ましい実施形態としては、Ｘが、酸素原子であるものが挙げられる。
好ましい実施形態としては、Ｘが、硫黄原子であるものが挙げられる。
好ましい実施形態としては、Ｘが、ＮＲであるものが挙げられる。
好ましい実施形態としては、Ｘが、ＣＲ’Ｒ”であるものが挙げられる。
好ましい実施形態としては、Ｒ１が、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６ア
ルキルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃのうちの少なくとも１つが、置換されてい
てもよいＣ１－６アルキルまたはハロゲン原子であるものが挙げられる。
ルキルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃのうちの少なくとも１つが、置換されてい
てもよいＣ１－６アルキルまたはハロゲン原子であるものが挙げられる。
好ましい実施形態としては、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃの
うちの少なくとも１つが、メチル、フッ素原子、または塩素原子であるものが挙げられる
。
うちの少なくとも１つが、メチル、フッ素原子、または塩素原子であるものが挙げられる
。
好ましい実施形態としては、Ｘは、酸素原子であり、ｎは、０であり、Ｒ１が、ハロゲ
ン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、Ｒ２ａが、水素原子であり、Ｒ
２ｂが、置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃ
のうちの少なくとも１つが、置換されていてもよいＣ１－６アルキルまたはハロゲン原子
であり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、それぞれ、水素原子であるものが挙げられる。
ン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、Ｒ２ａが、水素原子であり、Ｒ
２ｂが、置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃ
のうちの少なくとも１つが、置換されていてもよいＣ１－６アルキルまたはハロゲン原子
であり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、それぞれ、水素原子であるものが挙げられる。
式Ｉで表される化合物は、互変異性体として存在する場合もあり得る。従って、本開示
化合物は、式Ｉで表される化合物の互変異性体も包含する。
化合物は、式Ｉで表される化合物の互変異性体も包含する。
式Ｉで表される化合物は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有する場合もあり得る。従
って、本開示化合物は、式Ｉで表される化合物のラセミ体のみならず、これらの化合物の
光学活性体も包含する。式Ｉで表される化合物が、２個以上の不斉炭素原子を有する場合
、立体異性を生じる場合がある。従って、本開示化合物は、これらの化合物の立体異性体
およびその混合物も包含する。構造式中、「rac.」と記載のあるものはラセミ体を意味し
、「chiral」と記載のあるものは光学活性体を意味し、「abs.」と記載のあるものは絶対
配置を意味する。
って、本開示化合物は、式Ｉで表される化合物のラセミ体のみならず、これらの化合物の
光学活性体も包含する。式Ｉで表される化合物が、２個以上の不斉炭素原子を有する場合
、立体異性を生じる場合がある。従って、本開示化合物は、これらの化合物の立体異性体
およびその混合物も包含する。構造式中、「rac.」と記載のあるものはラセミ体を意味し
、「chiral」と記載のあるものは光学活性体を意味し、「abs.」と記載のあるものは絶対
配置を意味する。
また、式Ｉで表される化合物のいずれか１つまたは２つ以上の原子を同位体に変換した
誘導体も式Ｉで表される化合物に包含される。
例えば、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体や１１Ｃや１８Ｆといった放射性同
位体への変換体も式Ｉで表される化合物に包含される。
誘導体も式Ｉで表される化合物に包含される。
例えば、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体や１１Ｃや１８Ｆといった放射性同
位体への変換体も式Ｉで表される化合物に包含される。
式Ｉで表される化合物およびその薬学的に許容される塩は、水和物および／または溶媒
和物の形で存在することもあるので、これらの水和物またはエタノール溶媒和物などの溶
媒和物も本開示化合物に含まれる。さらに、本開示化合物はあらゆる態様の結晶形のもの
も包含している。
和物の形で存在することもあるので、これらの水和物またはエタノール溶媒和物などの溶
媒和物も本開示化合物に含まれる。さらに、本開示化合物はあらゆる態様の結晶形のもの
も包含している。
薬学的に許容される塩としては、式Ｉで表される化合物が酸性基を有する場合は、例え
ば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩な
どのアルカリ土類金属塩；亜鉛塩などの無機金属塩；トリエチルアミン、トリエタノール
アミン、トリヒドロキシメチルアミノメタン、アミノ酸などの有機塩基塩などが挙げられ
る。
ば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩な
どのアルカリ土類金属塩；亜鉛塩などの無機金属塩；トリエチルアミン、トリエタノール
アミン、トリヒドロキシメチルアミノメタン、アミノ酸などの有機塩基塩などが挙げられ
る。
式Ｉで表される化合物が塩基性基を有する場合は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、リン酸塩、硝酸塩などの無機酸塩；および酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、
乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩などの有
機酸塩などが挙げられる。
酸塩、リン酸塩、硝酸塩などの無機酸塩；および酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、
乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩などの有
機酸塩などが挙げられる。
以下に、本開示化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本開示はもとよりこ
れらに限定されるものではない。
れらに限定されるものではない。
製造法
本開示化合物は、下記に示す製造法および公知の合成方法を組み合わせた方法により合
成される。
本開示化合物は、下記に示す製造法および公知の合成方法を組み合わせた方法により合
成される。
反応式中の化合物はそれぞれ塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば、式
Ｉで表される化合物の塩と同様のものが挙げられる。なお、これらの反応は単なる例示で
あり、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で本開示化合物を製造
することもできる。
Ｉで表される化合物の塩と同様のものが挙げられる。なお、これらの反応は単なる例示で
あり、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で本開示化合物を製造
することもできる。
下記において説明する各製造法において、具体的に保護基の使用を明示していない場合
であっても、保護が必要な官能基が存在する場合は、当該官能基を必要に応じて保護し、
反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることもある
。
であっても、保護が必要な官能基が存在する場合は、当該官能基を必要に応じて保護し、
反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることもある
。
保護基としては、文献（T.W.Greene and P.G.M.Wuts,「Protective Groups in Or
ganic Synthesis」,3rd Ed.,John Wiley and Sons,inc.,New York(1999)）などに
記載されている通常の保護基を用いることができる。より具体的には、アミノの保護基と
しては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アセチル
、ベンジルなどが挙げられる。また、ヒドロキシの保護としては、例えば、トリアルキル
シリル、アセチル、ベンジルなどが挙げられる。
ganic Synthesis」,3rd Ed.,John Wiley and Sons,inc.,New York(1999)）などに
記載されている通常の保護基を用いることができる。より具体的には、アミノの保護基と
しては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アセチル
、ベンジルなどが挙げられる。また、ヒドロキシの保護としては、例えば、トリアルキル
シリル、アセチル、ベンジルなどが挙げられる。
保護基の導入および脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、T.W.Greene an
d P.G.M.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」,3rd Ed.,John Wile
y and Sons,inc.,New York(1999)に記載されている方法など）またはそれに準じた方
法により行うことができる。
d P.G.M.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」,3rd Ed.,John Wile
y and Sons,inc.,New York(1999)に記載されている方法など）またはそれに準じた方
法により行うことができる。
製造法１
式Ｉで表される化合物のうち、式（１ａ）で表される化合物は、例えば、下記に示す方
法によって製造される。
〔式中、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよび
Ｘは、項１と同義であり、Ｒ６は置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表し、ＰＧ１
はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルあるいはベンジルオキシカルボニルなどのアルキルカー
バメートを表す。〕
式Ｉで表される化合物のうち、式（１ａ）で表される化合物は、例えば、下記に示す方
法によって製造される。
〔式中、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよび
Ｘは、項１と同義であり、Ｒ６は置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表し、ＰＧ１
はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルあるいはベンジルオキシカルボニルなどのアルキルカー
バメートを表す。〕
化合物（１ａ）は、ＰＧ１がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルの場合、化合物（５）を適
当な酸で処理することにより製造される。処理温度は通常－２０℃から用いた溶媒の沸点
までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される酸、原料、および溶媒などの条件
によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
当な酸で処理することにより製造される。処理温度は通常－２０℃から用いた溶媒の沸点
までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される酸、原料、および溶媒などの条件
によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン
化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；メタ
ノール、エタノール、２－プロパノールなどの低級アルコール；アセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロト
ン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；メタ
ノール、エタノール、２－プロパノールなどの低級アルコール；アセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロト
ン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
酸の具体例としては、例えば、塩酸や硫酸などの無機酸やトリフルオロ酢酸などの有機
酸などが挙げられる。
酸などが挙げられる。
化合物（１ａ）は、ＰＧ１がベンジルオキシカルボニルの場合、適当な不活性溶媒中で
、常圧もしくは加圧水素雰囲気下、化合物（５）を加水素分解することによって製造され
る。この加水素分解反応に用いる触媒の具体例としては、パラジウム－炭素や水酸化パラ
ジウム－炭素などのパラジウム系の触媒などが挙げられる。反応温度は通常０℃から用い
た溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される触媒、原料、および
溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
、常圧もしくは加圧水素雰囲気下、化合物（５）を加水素分解することによって製造され
る。この加水素分解反応に用いる触媒の具体例としては、パラジウム－炭素や水酸化パラ
ジウム－炭素などのパラジウム系の触媒などが挙げられる。反応温度は通常０℃から用い
た溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される触媒、原料、および
溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、酢酸エチルなどのエステル系溶媒；ベンゼン、
トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１
，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタ
ノール、２－プロパノールなどのアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル
－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれら
の混合溶媒などが挙げられる。
トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１
，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタ
ノール、２－プロパノールなどのアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル
－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれら
の混合溶媒などが挙げられる。
化合物（５）は、化合物（４）を、適当な不活性溶媒中、適当な塩基の存在下、ジフェ
ニルリン酸アジドと室温で１時間ほど反応させ、５０℃から１００℃の適当な温度で１時
間ほど加熱攪拌した後、ベンジルアルコールやｔｅｒｔ－ブタノール等のアルコールと５
０℃から１００℃の適当な温度で反応させることによって製造される。
ニルリン酸アジドと室温で１時間ほど反応させ、５０℃から１００℃の適当な温度で１時
間ほど加熱攪拌した後、ベンジルアルコールやｔｅｒｔ－ブタノール等のアルコールと５
０℃から１００℃の適当な温度で反応させることによって製造される。
また、化合物（５）は、化合物（４）を、適当な不活性溶媒中、適当な塩基の存在下、
ジフェニルリン酸アジドと室温で１時間ほど反応させ、５０℃から１００℃の適当な温度
で１時間ほど加熱攪拌後、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等の塩基と水存在下で反応
させた後、必要に応じて適当な塩基の存在下、二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチルと反応させるこ
とによっても製造される。
ジフェニルリン酸アジドと室温で１時間ほど反応させ、５０℃から１００℃の適当な温度
で１時間ほど加熱攪拌後、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等の塩基と水存在下で反応
させた後、必要に応じて適当な塩基の存在下、二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチルと反応させるこ
とによっても製造される。
反応時間は、反応温度、使用される塩基、アルコール、原料、および溶媒などの条件に
よって異なるが、通常１０分から４８時間である。
よって異なるが、通常１０分から４８時間である。
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピ
リジンなどの有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウ
ム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、カ
リウム ｔｅｒｔ－ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。
リジンなどの有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウ
ム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、カ
リウム ｔｅｒｔ－ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン
化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒；アセトニトリル、アセ
トン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジ
メチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げら
れる。
化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒；アセトニトリル、アセ
トン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジ
メチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げら
れる。
化合物（４）は、適当な溶媒中で化合物（３）を水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、
水素化ナトリウム、水酸化リチウム等の塩基で加水分解することにより製造される。処理
温度は通常約－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応
温度、使用される塩基、原料および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間～４
８時間である。
水素化ナトリウム、水酸化リチウム等の塩基で加水分解することにより製造される。処理
温度は通常約－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応
温度、使用される塩基、原料および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間～４
８時間である。
溶媒の具体例としては、例えば、メタノール、エタノール、２－プロパノールなどの低
級アルコールや水；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
級アルコールや水；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
化合物（３）は、適当な不活性溶媒中で化合物（２）を触媒量のアゾビスイソブチロニ
トリル存在下、水素化トリブチルスズと反応させることによって製造される。反応温度は
通常５０℃から溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される
原料および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間～４８時間である。
トリル存在下、水素化トリブチルスズと反応させることによって製造される。反応温度は
通常５０℃から溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される
原料および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間～４８時間である。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサンなどのエーテル系
溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
エチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサンなどのエーテル系
溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
製造法２
式Ｉで表される化合物のうち、式（１ｂ）で表される化合物は、例えば、下記に示す方
法によって製造される。
〔式中、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよび
Ｘは、項１と同義であり、ＰＧ１はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルあるいはベンジルオキ
シカルボニルなどのアルキルカーバメートを表し、Ｒ７は置換されていてもよいＣ１－６
アルキルを表す。〕
式Ｉで表される化合物のうち、式（１ｂ）で表される化合物は、例えば、下記に示す方
法によって製造される。
〔式中、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよび
Ｘは、項１と同義であり、ＰＧ１はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルあるいはベンジルオキ
シカルボニルなどのアルキルカーバメートを表し、Ｒ７は置換されていてもよいＣ１－６
アルキルを表す。〕
化合物（１ｂ）は、ＰＧ１がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルの場合、化合物（６）を適
当な酸で処理することにより製造される。処理温度は通常－２０℃から用いた溶媒の沸点
までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される酸、原料、および溶媒などの条件
によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
当な酸で処理することにより製造される。処理温度は通常－２０℃から用いた溶媒の沸点
までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される酸、原料、および溶媒などの条件
によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン
化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；メタ
ノール、エタノール、２－プロパノールなどの低級アルコール；アセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロト
ン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；メタ
ノール、エタノール、２－プロパノールなどの低級アルコール；アセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロト
ン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
酸の具体例としては、例えば、塩酸や硫酸などの無機酸やトリフルオロ酢酸などの有機
酸などが挙げられる。
酸などが挙げられる。
化合物（１ｂ）は、ＰＧ１がベンジルオキシカルボニルの場合、適当な不活性溶媒中で
、常圧もしくは加圧水素雰囲気下、化合物（６）を加水素分解することによって製造され
る。この加水素分解反応に用いる触媒の具体例としては、パラジウム－炭素や水酸化パラ
ジウム－炭素などのパラジウム系の触媒などが挙げられる。反応温度は通常０℃から用い
た溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される触媒、原料、および
溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
、常圧もしくは加圧水素雰囲気下、化合物（６）を加水素分解することによって製造され
る。この加水素分解反応に用いる触媒の具体例としては、パラジウム－炭素や水酸化パラ
ジウム－炭素などのパラジウム系の触媒などが挙げられる。反応温度は通常０℃から用い
た溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される触媒、原料、および
溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、酢酸エチルなどのエステル系溶媒；ベンゼン、
トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１
，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタ
ノール、２－プロパノールなどのアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル
－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれら
の混合溶媒などが挙げられる。
トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１
，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタ
ノール、２－プロパノールなどのアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル
－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれら
の混合溶媒などが挙げられる。
化合物（６）は、化合物（５）を、適当な塩基の存在下、適当な不活性溶媒中でヨード
メタン等のアルキル化剤と反応させることにより製造される。当該反応は、必要に応じて
、相関移動触媒の存在下で行ってもよい。反応温度は通常約－２０℃から用いた溶媒の沸
点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される塩基、原料、および溶媒
などの条件によって異なるが、通常１０分間～４８時間である。
メタン等のアルキル化剤と反応させることにより製造される。当該反応は、必要に応じて
、相関移動触媒の存在下で行ってもよい。反応温度は通常約－２０℃から用いた溶媒の沸
点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される塩基、原料、および溶媒
などの条件によって異なるが、通常１０分間～４８時間である。
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピ
リジンなどの有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウ
ム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、カ
リウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。
相関移動触媒の具体例としては、例えば、硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙
げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン
化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノー
ル、２－プロパノールなどの低級アルコール；アセトニトリル、アセトン、メチルエチル
ケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド
などの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
リジンなどの有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウ
ム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、カ
リウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。
相関移動触媒の具体例としては、例えば、硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙
げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン
化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノー
ル、２－プロパノールなどの低級アルコール；アセトニトリル、アセトン、メチルエチル
ケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド
などの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
製造法３
式（２）で表される化合物は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
〔式中、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＸは、
項１と同義であり、Ｒ６は置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表す。〕
式（２）で表される化合物は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
〔式中、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＸは、
項１と同義であり、Ｒ６は置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表す。〕
化合物（２）は、適当な不活性溶媒中で化合物（８）を（トリフェニルホスホラニリデ
ン）酢酸エチル等の（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エステルと反応させることに
より製造される。また、化合物（２）は、適当な塩基の存在下、トリフェニル（カルボエ
トキシメチル）ホスホニウムブロマイド等のホスホニウム塩やジエチルホスホノ酢酸エチ
ル等のジアルキルホスホノ酢酸エステルと反応させることによっても製造される。反応温
度は通常約－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温
度、使用される塩基、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間～４
８時間である。
ン）酢酸エチル等の（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エステルと反応させることに
より製造される。また、化合物（２）は、適当な塩基の存在下、トリフェニル（カルボエ
トキシメチル）ホスホニウムブロマイド等のホスホニウム塩やジエチルホスホノ酢酸エチ
ル等のジアルキルホスホノ酢酸エステルと反応させることによっても製造される。反応温
度は通常約－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温
度、使用される塩基、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間～４
８時間である。
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピ
リジンなどの有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウ
ム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、カ
リウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。
リジンなどの有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウ
ム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、カ
リウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン
化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒；アセトニトリル、アセ
トン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジ
メチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げら
れる。
化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒；アセトニトリル、アセ
トン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジ
メチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げら
れる。
化合物（８）は、適当な不活性溶媒中で化合物（７）をデス－マーチンペルヨージナン
等の酸化剤と反応させることにより製造される。また、化合物（８）は、ジメチルスルホ
キシド中で化合物（７）をトリエチルアミン等の三級アルキルアミンの存在下、三酸化硫
黄ピリジン錯体と反応させることによっても製造される。反応温度は通常約－２０℃から
用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される原料、お
よび溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間～４８時間である。
等の酸化剤と反応させることにより製造される。また、化合物（８）は、ジメチルスルホ
キシド中で化合物（７）をトリエチルアミン等の三級アルキルアミンの存在下、三酸化硫
黄ピリジン錯体と反応させることによっても製造される。反応温度は通常約－２０℃から
用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される原料、お
よび溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間～４８時間である。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン
化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒；アセトニトリル、アセ
トン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジ
メチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げら
れる。
化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒；アセトニトリル、アセ
トン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジ
メチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げら
れる。
製造法４
式（２）で表される化合物のうち、式（２ａ）で表される化合物は、例えば、下記に示
す方法によって製造される。
〔式中、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃは、項１
と同義であり、Ｒ６は置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表す。〕
式（２）で表される化合物のうち、式（２ａ）で表される化合物は、例えば、下記に示
す方法によって製造される。
〔式中、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃは、項１
と同義であり、Ｒ６は置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表す。〕
化合物（２ａ）は、適当な不活性溶媒中で化合物（９）と式（１０）で表されるアルコ
ールを、トリフェニルホスフィン、およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル等のアゾジカ
ルボン酸エステルの存在下、反応させることにより製造される。反応温度は通常約－２０
℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される原
料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間～４８時間である。
ールを、トリフェニルホスフィン、およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル等のアゾジカ
ルボン酸エステルの存在下、反応させることにより製造される。反応温度は通常約－２０
℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される原
料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間～４８時間である。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン
化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒；アセトニトリル、アセ
トン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジ
メチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げら
れる。
化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒；アセトニトリル、アセ
トン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジ
メチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げら
れる。
製造法５
式（７）で表される化合物のうち、式（７ａ）で表される化合物は、例えば、下記に示
す方法によって製造される。
〔式中、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃは、項１
と同義であり、Ｒ８は置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表し、ＰＧ２はｔｅｒｔ
－ブチルジメチルシリル等のトリアルキルシリルを表し、ＬＧは脱離基（例えば、ヨウ素
、臭素、塩素、置換スルホニル（例えば、メタンスルホニル、ｐ-トルエンスルホニルな
ど）など）を表す。〕
式（７）で表される化合物のうち、式（７ａ）で表される化合物は、例えば、下記に示
す方法によって製造される。
〔式中、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃは、項１
と同義であり、Ｒ８は置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表し、ＰＧ２はｔｅｒｔ
－ブチルジメチルシリル等のトリアルキルシリルを表し、ＬＧは脱離基（例えば、ヨウ素
、臭素、塩素、置換スルホニル（例えば、メタンスルホニル、ｐ-トルエンスルホニルな
ど）など）を表す。〕
化合物（７ａ）は、適当な不活性溶媒中で化合物（９）と式（１１）で表されるアルコ
ールを、トリフェニルホスフィン、およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル等のアゾジカ
ルボン酸エステルの存在下、反応させた後、適当な酸で処理することで製造される。反応
温度は通常約－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応
温度、使用される原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間～４８時
間である。
ールを、トリフェニルホスフィン、およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル等のアゾジカ
ルボン酸エステルの存在下、反応させた後、適当な酸で処理することで製造される。反応
温度は通常約－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応
温度、使用される原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間～４８時
間である。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン
化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒；アセトニトリル、アセ
トン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジ
メチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げら
れる。
化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒；アセトニトリル、アセ
トン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジ
メチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げら
れる。
酸の具体例としては、例えば、塩酸や硫酸などの無機酸やトリフルオロ酢酸などの有機
酸などが挙げられる。
酸などが挙げられる。
化合物（７ａ）は、適当な不活性溶媒中で化合物（１３）を適当な還元剤と反応させる
ことにより製造される。反応温度は通常約－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温
度である。反応時間は、反応温度、使用される原料、および溶媒などの条件によって異な
るが、通常１０分間～４８時間である。
ことにより製造される。反応温度は通常約－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温
度である。反応時間は、反応温度、使用される原料、および溶媒などの条件によって異な
るが、通常１０分間～４８時間である。
還元剤の具体例としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリ
ウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の複合水素化
合物；ボラン錯体（ボラン－ジメチルスルフィド錯体またはボラン－テトラヒドロフラン
錯体等）等が挙げられる。
ウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の複合水素化
合物；ボラン錯体（ボラン－ジメチルスルフィド錯体またはボラン－テトラヒドロフラン
錯体等）等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン
化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒；およびこれらの混合溶
媒などが挙げられる。
化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒；およびこれらの混合溶
媒などが挙げられる。
化合物（１３）は、適当な不活性溶媒中で化合物（９）と式（１２）で表されるアルキ
ル化剤を、適当な塩基存在下、反応させることにより製造される。当該反応は、必要に応
じて、相関移動触媒の存在下で行ってもよい。反応温度は通常約－２０℃から用いた溶媒
の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される塩基、原料、および
溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間～４８時間である。
ル化剤を、適当な塩基存在下、反応させることにより製造される。当該反応は、必要に応
じて、相関移動触媒の存在下で行ってもよい。反応温度は通常約－２０℃から用いた溶媒
の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される塩基、原料、および
溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間～４８時間である。
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピ
リジンなどの有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウ
ム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、カ
リウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。
リジンなどの有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウ
ム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、カ
リウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。
相関移動触媒の具体例としては、例えば、硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙
げられる。
げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン
化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノー
ル、２－プロパノールなどの低級アルコール；アセトニトリル、アセトン、メチルエチル
ケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド
などの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノー
ル、２－プロパノールなどの低級アルコール；アセトニトリル、アセトン、メチルエチル
ケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド
などの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
製造法６
式（７）で表される化合物のうち、式（７ｂ）で表される化合物は、例えば、下記に示
す方法によって製造される。
〔式中、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃは、項１
と同義である。〕
式（７）で表される化合物のうち、式（７ｂ）で表される化合物は、例えば、下記に示
す方法によって製造される。
〔式中、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃは、項１
と同義である。〕
化合物（７ｂ）は、適当な不活性溶媒中で化合物（１４）と式（１５）で表されるチオ
ールを、適当な塩基存在下、反応させることにより製造される。当該反応は、必要に応じ
て、相関移動触媒の存在下で行ってもよい。反応温度は通常約－２０℃から用いた溶媒の
沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される塩基、原料、および溶
媒などの条件によって異なるが、通常１０分間～４８時間である。
ールを、適当な塩基存在下、反応させることにより製造される。当該反応は、必要に応じ
て、相関移動触媒の存在下で行ってもよい。反応温度は通常約－２０℃から用いた溶媒の
沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される塩基、原料、および溶
媒などの条件によって異なるが、通常１０分間～４８時間である。
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピ
リジンなどの有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウ
ム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、カ
リウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。
リジンなどの有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウ
ム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、カ
リウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。
相関移動触媒の具体例としては、例えば、硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙
げられる。
げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン
化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノー
ル、２－プロパノールなどの低級アルコール；アセトニトリル、アセトン、メチルエチル
ケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド
などの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノー
ル、２－プロパノールなどの低級アルコール；アセトニトリル、アセトン、メチルエチル
ケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド
などの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
製造法７
式Ｉで表される化合物のうち、式（１ｃ）で表される化合物は、例えば、下記に示す方
法によって製造される。
〔式中、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＸは、項
１と同義である。〕
式Ｉで表される化合物のうち、式（１ｃ）で表される化合物は、例えば、下記に示す方
法によって製造される。
〔式中、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＸは、項
１と同義である。〕
化合物（１ｃ）は、適当な不活性溶媒中で化合物（１６）を適当な還元剤と反応させる
ことにより製造される。反応温度は通常約－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温
度である。反応時間は、反応温度、使用される原料、および溶媒などの条件によって異な
るが、通常１０分間～４８時間である。
ことにより製造される。反応温度は通常約－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温
度である。反応時間は、反応温度、使用される原料、および溶媒などの条件によって異な
るが、通常１０分間～４８時間である。
還元剤の具体例としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリ
ウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の複合水素化
合物；ボラン錯体（ボラン－ジメチルスルフィド錯体またはボラン－テトラヒドロフラン
錯体等）等が挙げられる。
ウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の複合水素化
合物；ボラン錯体（ボラン－ジメチルスルフィド錯体またはボラン－テトラヒドロフラン
錯体等）等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン
化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒；およびこれらの混合溶
媒などが挙げられる。
化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒；およびこれらの混合溶
媒などが挙げられる。
上記の製造法を適宜組み合わせることにより、所望の位置に所望の置換基を有する本開
示化合物を得ることができる。上記製造法における中間体および生成物の単離、精製は、
通常の有機合成で用いられる方法、例えばろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種
クロマトグラフィーなどを適宜組み合わせて行うことができる。また、中間体においては
、特に精製することなく次の反応に供することもできる。
示化合物を得ることができる。上記製造法における中間体および生成物の単離、精製は、
通常の有機合成で用いられる方法、例えばろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種
クロマトグラフィーなどを適宜組み合わせて行うことができる。また、中間体においては
、特に精製することなく次の反応に供することもできる。
上記の製造法における原料化合物または中間体は、反応条件などにより、例えば塩酸塩
などの塩の形態で存在し得るものもあるが、そのまま、または遊離の形で使用することが
できる。原料化合物または中間体が塩の形態で得られ、原料化合物または中間体を遊離の
形で使用または取得したい場合には、これらを適当な溶媒に溶解または懸濁し、例えば炭
酸水素ナトリウム水溶液などの塩基などで中和することにより遊離の形へ変換できる。
などの塩の形態で存在し得るものもあるが、そのまま、または遊離の形で使用することが
できる。原料化合物または中間体が塩の形態で得られ、原料化合物または中間体を遊離の
形で使用または取得したい場合には、これらを適当な溶媒に溶解または懸濁し、例えば炭
酸水素ナトリウム水溶液などの塩基などで中和することにより遊離の形へ変換できる。
式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩の中には、ケトエノール体のよ
うな互変異性体、位置異性体、幾何異性体または光学異性体のような異性体が存在し得る
ものもあるが、これらを含め可能な全ての異性体および該異性体のいかなる比率における
混合物も本開示に包含される。
うな互変異性体、位置異性体、幾何異性体または光学異性体のような異性体が存在し得る
ものもあるが、これらを含め可能な全ての異性体および該異性体のいかなる比率における
混合物も本開示に包含される。
また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結
晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料と
して光学活性体を使用することもできる。
晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料と
して光学活性体を使用することもできる。
式Ｉで表される化合物の塩を取得したい場合は、式Ｉで表される化合物の塩が得られる
場合はそのまま精製すればよく、また式Ｉで表される化合物が遊離の形で得られる場合は
、式Ｉで表される化合物を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形
成させればよい。
場合はそのまま精製すればよく、また式Ｉで表される化合物が遊離の形で得られる場合は
、式Ｉで表される化合物を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形
成させればよい。
本開示化合物は、微量アミン関連受容体ＴＡＡＲ１受容体に対するアゴニスト活性を有
し、既存の精神疾患治療薬とは異なる作用機序を有することから、種々の精神疾患におい
て薬物治療の新たな選択肢を提供することができる。すなわち、本開示化合物は精神疾患
の治療に有効である。また、本開示化合物は中枢神経系疾患にも有効である。
し、既存の精神疾患治療薬とは異なる作用機序を有することから、種々の精神疾患におい
て薬物治療の新たな選択肢を提供することができる。すなわち、本開示化合物は精神疾患
の治療に有効である。また、本開示化合物は中枢神経系疾患にも有効である。
有効性が期待される精神疾患または中枢神経系疾患としては、例えば、国際疾病分類第
１０版（ＩＣＤ－１０）における、Ｆ００－Ｆ０９：症状性を含む器質性精神障害、Ｆ１
０－Ｆ１９：精神作用物質使用による精神および行動の障害、Ｆ２０－Ｆ２９：統合失調
症，統合失調症型障害および妄想性障害、Ｆ３０－Ｆ３９：気分[感情]障害、Ｆ４０－Ｆ
４８：神経症性障害，ストレス関連障害および身体表現性障害、Ｆ５１：非器質性睡眠障
害、Ｆ５２：性機能不全，器質性障害または疾病によらないもの、Ｆ８４：広汎性発達障
害、Ｆ９０－Ｆ９８：小児期および青年期に通常発症する行動および情緒の障害、Ｇ２０
－Ｇ２６：錐体外路障害および異常運動、Ｇ３０－Ｇ３２：神経系のその他の変性疾患、
Ｇ４７：睡眠障害などが挙げられる。
１０版（ＩＣＤ－１０）における、Ｆ００－Ｆ０９：症状性を含む器質性精神障害、Ｆ１
０－Ｆ１９：精神作用物質使用による精神および行動の障害、Ｆ２０－Ｆ２９：統合失調
症，統合失調症型障害および妄想性障害、Ｆ３０－Ｆ３９：気分[感情]障害、Ｆ４０－Ｆ
４８：神経症性障害，ストレス関連障害および身体表現性障害、Ｆ５１：非器質性睡眠障
害、Ｆ５２：性機能不全，器質性障害または疾病によらないもの、Ｆ８４：広汎性発達障
害、Ｆ９０－Ｆ９８：小児期および青年期に通常発症する行動および情緒の障害、Ｇ２０
－Ｇ２６：錐体外路障害および異常運動、Ｇ３０－Ｇ３２：神経系のその他の変性疾患、
Ｇ４７：睡眠障害などが挙げられる。
Ｆ００－Ｆ０９：症状性を含む器質性精神障害の具体例としては、例えば、アルツハイ
マー病の認知症血管性認知症、レビー小体型認知症、パーキンソン病の認知症、脳損傷な
どの疾患に伴う精神障害、脳機能不全および身体疾患による他の精神障害などが挙げられ
る。
マー病の認知症血管性認知症、レビー小体型認知症、パーキンソン病の認知症、脳損傷な
どの疾患に伴う精神障害、脳機能不全および身体疾患による他の精神障害などが挙げられ
る。
Ｆ１０－Ｆ１９：精神作用物質使用による精神および行動の障害の具体例としては、例
えば、種々の物質使用による振戦せん妄、精神病性障害、健忘症候群などが挙げられる。
えば、種々の物質使用による振戦せん妄、精神病性障害、健忘症候群などが挙げられる。
Ｆ２０－Ｆ２９：統合失調症，統合失調症型障害および妄想性障害の具体例としては、
例えば、妄想型統合失調症、単純統合失調症、妄想性障害などが挙げられる。
例えば、妄想型統合失調症、単純統合失調症、妄想性障害などが挙げられる。
Ｆ３０－Ｆ３９：気分[感情]障害の具体例としては、例えば、躁病エピソード、双極性
感情障害、うつ病エピソードなどが挙げられる。
感情障害、うつ病エピソードなどが挙げられる。
Ｆ４０－Ｆ４８：神経症性障害，ストレス関連障害および身体表現性障害の具体例とし
ては、例えば、恐怖症性不安障害、強迫性障害、身体表現性障害などが挙げられる。
ては、例えば、恐怖症性不安障害、強迫性障害、身体表現性障害などが挙げられる。
Ｆ５１：非器質性睡眠障害の具体例としては、例えば、非器質性不眠症、睡眠性遊行症
、悪夢などが挙げられる。
、悪夢などが挙げられる。
Ｆ５２：性機能不全，器質性障害または疾病によらないものの具体例としては、例えば
、性欲欠如、または性欲喪失、詳細不明の性機能障害などが挙げられる。
、性欲欠如、または性欲喪失、詳細不明の性機能障害などが挙げられる。
Ｆ８４：広汎性発達障害の具体例としては、例えば、自閉症、精神遅滞および常同運動
に関連した過動性障害などが挙げられる。
に関連した過動性障害などが挙げられる。
Ｆ９０－Ｆ９８：多動性障害小児期および青年期に通常発症する行動および情緒の障害
の具体例としては、例えば、多動性障害、行為障害、行為および情緒の混合性障害などが
挙げられる。
の具体例としては、例えば、多動性障害、行為障害、行為および情緒の混合性障害などが
挙げられる。
Ｇ２０－Ｇ２６：錐体外路障害および異常運動の具体例としては、例えば、パーキンソ
ン病、続発性パーキンソン症候群、ジスキネジア、脊髄小脳変性症などが挙げられる。
ン病、続発性パーキンソン症候群、ジスキネジア、脊髄小脳変性症などが挙げられる。
Ｇ３０－Ｇ３２：神経系のその他の変性疾患の具体例としては、例えば、アルツハイマ
ー病、前頭側頭葉型認知症、前頭側頭葉変性症、レビー小体型認知症、老人性脳変性、進
行性核上性麻痺などが挙げられる。
ー病、前頭側頭葉型認知症、前頭側頭葉変性症、レビー小体型認知症、老人性脳変性、進
行性核上性麻痺などが挙げられる。
Ｇ４７：睡眠障害の具体例としては、例えば、睡眠の導入および維持の障害[不眠症]、
睡眠・覚醒スケジュール障害、ナルコレプシー、およびカタプレキシーなどが挙げられる
。
睡眠・覚醒スケジュール障害、ナルコレプシー、およびカタプレキシーなどが挙げられる
。
本開示化合物は、これらの疾患に伴う種々の症状（精神病症状、不穏、攻撃性、易刺激
性および易怒性、睡眠障害、うつ症状、不安症状、認知機能障害など）の治療または再発
予防にも有用である。
性および易怒性、睡眠障害、うつ症状、不安症状、認知機能障害など）の治療または再発
予防にも有用である。
有効性が期待される精神疾患または中枢神経系疾患としては、好ましくは、統合失調症
、統合失調症の陽性症状、統合失調症の陰性症状、精神病性の特徴を伴う双極性障害、精
神病性の特徴を伴う抑うつ障害、認知症に伴う精神病症状、アルツハイマー病に伴う精神
病症状、レビー小体型認知症に伴う精神病症状、パーキンソン病認知症に伴う精神病症状
、パーキンソン病に伴う精神病症状、またはアルツハイマー病に伴う焦燥、興奮もしくは
攻撃性が挙げられ、より好ましくは、統合失調症、認知症に伴う精神病症状、アルツハイ
マー病に伴う精神病症状、レビー小体型認知症に伴う精神病症状、またはアルツハイマー
病に伴う焦燥、興奮もしくは攻撃性が挙げられる。
、統合失調症の陽性症状、統合失調症の陰性症状、精神病性の特徴を伴う双極性障害、精
神病性の特徴を伴う抑うつ障害、認知症に伴う精神病症状、アルツハイマー病に伴う精神
病症状、レビー小体型認知症に伴う精神病症状、パーキンソン病認知症に伴う精神病症状
、パーキンソン病に伴う精神病症状、またはアルツハイマー病に伴う焦燥、興奮もしくは
攻撃性が挙げられ、より好ましくは、統合失調症、認知症に伴う精神病症状、アルツハイ
マー病に伴う精神病症状、レビー小体型認知症に伴う精神病症状、またはアルツハイマー
病に伴う焦燥、興奮もしくは攻撃性が挙げられる。
本開示化合物は、微量アミン関連受容体ＴＡＡＲ１受容体に対してアゴニスト活性を示
す（試験例１）。本開示化合物の好ましい態様においては、ＱＴ延長による不整脈の発現
指標であるｈＥＲＧチャネル阻害活性が弱いため（試験例３）、心血管系に対する影響が
小さいことが期待できる。すなわち、薬理作用の発現濃度と副作用の発現濃度が乖離して
いる。
す（試験例１）。本開示化合物の好ましい態様においては、ＱＴ延長による不整脈の発現
指標であるｈＥＲＧチャネル阻害活性が弱いため（試験例３）、心血管系に対する影響が
小さいことが期待できる。すなわち、薬理作用の発現濃度と副作用の発現濃度が乖離して
いる。
本開示化合物は、経口的または非経口的に投与することができる。経口的に投与する場
合、通常用いられる投与形態で投与することができる。非経口的には、局所投与剤、注射
剤、経皮剤、経鼻剤などの形で投与することができる。経口剤または直腸投与剤としては
、例えば、カプセル、錠剤、ピル、散剤、カシェ剤、坐剤、液剤などが挙げられる。注射
剤としては、例えば、無菌の溶液または懸濁液などが挙げられる。局所投与剤としては、
例えば、クリーム、軟膏、ロ－ション、経皮剤（通常のパッチ剤、マトリクス剤）などが
挙げられる。
合、通常用いられる投与形態で投与することができる。非経口的には、局所投与剤、注射
剤、経皮剤、経鼻剤などの形で投与することができる。経口剤または直腸投与剤としては
、例えば、カプセル、錠剤、ピル、散剤、カシェ剤、坐剤、液剤などが挙げられる。注射
剤としては、例えば、無菌の溶液または懸濁液などが挙げられる。局所投与剤としては、
例えば、クリーム、軟膏、ロ－ション、経皮剤（通常のパッチ剤、マトリクス剤）などが
挙げられる。
上記の剤形は、通常の方法で、薬学的に許容される賦形剤、添加剤とともに製剤される
。薬学的に許容される賦形剤、添加剤としては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、
着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤などが挙げられる。
。薬学的に許容される賦形剤、添加剤としては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、
着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤などが挙げられる。
薬学的に許容される担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガン
ト、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ－ス、低融点ワックス、カカ
オバターなどが挙げられる。カプセルは、本開示化合物を薬学的に許容される担体と共に
中に入れることにより製剤できる。本開示化合物は薬学的に許容される賦形剤と共に混合
し、または賦形剤なしにカプセルの中に入れることができる。カシェ剤も同様の方法で製
造できる。
ウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガン
ト、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ－ス、低融点ワックス、カカ
オバターなどが挙げられる。カプセルは、本開示化合物を薬学的に許容される担体と共に
中に入れることにより製剤できる。本開示化合物は薬学的に許容される賦形剤と共に混合
し、または賦形剤なしにカプセルの中に入れることができる。カシェ剤も同様の方法で製
造できる。
注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤などが挙げられる。例えば、水溶液、水－プ
ロピレングリコール溶液などが挙げられる。液剤は、水を含んでもよいポリエチレングリ
コールまたは／およびプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投
与に適切な液剤は、本開示化合物を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤
、増粘剤などを必要に応じて加え製造することができる。また、経口投与に適切な液剤は
、本開示化合物を分散剤とともに水に加え、粘稠にすることによっても製造できる。増粘
剤としては、例えば、薬学的に許容される天然または合成ガム、レジン、メチルセルロー
ス、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは公知の懸濁化剤などが挙げられる。
ロピレングリコール溶液などが挙げられる。液剤は、水を含んでもよいポリエチレングリ
コールまたは／およびプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投
与に適切な液剤は、本開示化合物を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤
、増粘剤などを必要に応じて加え製造することができる。また、経口投与に適切な液剤は
、本開示化合物を分散剤とともに水に加え、粘稠にすることによっても製造できる。増粘
剤としては、例えば、薬学的に許容される天然または合成ガム、レジン、メチルセルロー
ス、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは公知の懸濁化剤などが挙げられる。
本開示の医薬は、本開示化合物を１～９９重量％で含有し得る。本開示の医薬は、本開
示化合物を１重量％以上、５重量％以上、１０重量％以上、１５重量％以上、２０重量％
以上、２５重量％以上、３０重量％以上、３５重量％以上、４０重量％以上、４５重量％
以上、５０重量％以上、５５重量％以上、６０重量％以上、６５重量％以上、７０重量％
以上、７５重量％以上、８０重量％以上、８５重量％以上、９０重量％以上、９５重量％
以上で含有し得る。本開示化合物を９９重量％以下、９５重量％以下、９０重量％以下、
８５重量％以下、８０重量％以下、７５重量％以下、７０重量％以下、６５重量％以下、
６０重量％以下、５５重量％以下、５０重量％以下、４５重量％以下、４０重量％以下、
３５重量％以下、３０重量％以下、２５重量％以下、２０重量％以下、１５重量％以下、
１０重量％以下、５重量％以下、１重量％以下で含有し得る。
示化合物を１重量％以上、５重量％以上、１０重量％以上、１５重量％以上、２０重量％
以上、２５重量％以上、３０重量％以上、３５重量％以上、４０重量％以上、４５重量％
以上、５０重量％以上、５５重量％以上、６０重量％以上、６５重量％以上、７０重量％
以上、７５重量％以上、８０重量％以上、８５重量％以上、９０重量％以上、９５重量％
以上で含有し得る。本開示化合物を９９重量％以下、９５重量％以下、９０重量％以下、
８５重量％以下、８０重量％以下、７５重量％以下、７０重量％以下、６５重量％以下、
６０重量％以下、５５重量％以下、５０重量％以下、４５重量％以下、４０重量％以下、
３５重量％以下、３０重量％以下、２５重量％以下、２０重量％以下、１５重量％以下、
１０重量％以下、５重量％以下、１重量％以下で含有し得る。
例えば、本開示の医薬がカプセル、錠剤、ピル、散剤、カシェ剤、坐剤、液剤で処方さ
れる場合、製剤１単位当たり、０．１～１０００ｍｇで本開示の化合物を含み得る。
れる場合、製剤１単位当たり、０．１～１０００ｍｇで本開示の化合物を含み得る。
用量は、個々の化合物により、また患者の疾患、年齢、体重、性別、症状、投与経路な
どにより変化するが、通常は成人（体重５０ｋｇ）に対して、本開示化合物を、０．１～
１０００ｍｇ／日、好ましくは１～３００ｍｇ／日を１日１回または２ないし３回に分け
て投与する。また、数日～数週に１回投与することもできる。
どにより変化するが、通常は成人（体重５０ｋｇ）に対して、本開示化合物を、０．１～
１０００ｍｇ／日、好ましくは１～３００ｍｇ／日を１日１回または２ないし３回に分け
て投与する。また、数日～数週に１回投与することもできる。
本開示化合物は、その効果の増強および／または副作用の軽減を目的として、他の薬物
と併用して用いることができる。以下、本開示化合物と併用し得る薬物を、併用薬剤と略
記する。
と併用して用いることができる。以下、本開示化合物と併用し得る薬物を、併用薬剤と略
記する。
併用薬剤の具体例としては、例えば、抗うつ薬、抗不安薬、統合失調症治療薬、ドパミ
ン補充薬、ドパミン受容体アゴニスト、パーキンソン病治療薬、抗癲癇薬、鎮痛薬、ホル
モン製剤、片頭痛治療薬、アドレナリンβ受容体アンタゴニスト、認知症治療薬、気分障
害治療薬、制吐剤、睡眠導入剤、抗痙攣薬などが挙げられる。併用薬剤として、好ましく
は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤などの抗不安薬が挙げられる。
ン補充薬、ドパミン受容体アゴニスト、パーキンソン病治療薬、抗癲癇薬、鎮痛薬、ホル
モン製剤、片頭痛治療薬、アドレナリンβ受容体アンタゴニスト、認知症治療薬、気分障
害治療薬、制吐剤、睡眠導入剤、抗痙攣薬などが挙げられる。併用薬剤として、好ましく
は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤などの抗不安薬が挙げられる。
本開示化合物および併用薬剤の投与期間は限定されず、これらを投与対象に対し、同時
に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本開示化合物と併用薬剤の
合剤としてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選
択することができる。また、本開示化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート
、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象が
ヒトである場合、本開示化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１００重量部用い
ればよい。また、その副作用抑制の目的として、制吐剤、睡眠導入剤、抗痙攣薬などの薬
剤（併用薬剤）と組み合わせて用いることができる。
に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本開示化合物と併用薬剤の
合剤としてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選
択することができる。また、本開示化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート
、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象が
ヒトである場合、本開示化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１００重量部用い
ればよい。また、その副作用抑制の目的として、制吐剤、睡眠導入剤、抗痙攣薬などの薬
剤（併用薬剤）と組み合わせて用いることができる。
以下に本開示を、参考例、実施例および試験例により、更に具体的に説明するが、本開
示はもとより、上述の説明も含め以下の参考例、実施例および試験例等に限定されるもの
ではない。従って、本開示の範囲は、本明細書に具体的に記載された実施形態にも実施例
にも限定されず、特許請求の範囲によってのみ限定される。尚、以下の参考例および実施
例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。また、
化合物の同定は、プロトン核磁気共鳴吸収スペクトル（１Ｈ－ＮＭＲ）、ＬＣ－ＭＳなど
を用いて行った。ＬＣ－ＭＳは下表に示す種々の条件を用いて測定を行った。リテンショ
ンタイム（Ｒ.Ｔ.）は、ＬＣ－ＭＳ測定におけるマススペクトルピークが現れた時間を表
す。
示はもとより、上述の説明も含め以下の参考例、実施例および試験例等に限定されるもの
ではない。従って、本開示の範囲は、本明細書に具体的に記載された実施形態にも実施例
にも限定されず、特許請求の範囲によってのみ限定される。尚、以下の参考例および実施
例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。また、
化合物の同定は、プロトン核磁気共鳴吸収スペクトル（１Ｈ－ＮＭＲ）、ＬＣ－ＭＳなど
を用いて行った。ＬＣ－ＭＳは下表に示す種々の条件を用いて測定を行った。リテンショ
ンタイム（Ｒ.Ｔ.）は、ＬＣ－ＭＳ測定におけるマススペクトルピークが現れた時間を表
す。
本明細書において以下の略号を使用することもある。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ＤＭＦ：Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｔｅｒｔ－：ターシャリー
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ－Ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ＤＭＦ：Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｔｅｒｔ－：ターシャリー
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ－Ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
プロトン核磁気共鳴スペクトルは、ＪＥＯＬ社製ＦＴ－ＮＭＲ測定装置（４００ＭＨｚ
）を用いて測定した。ケミカルシフト値はδ値（ｐｐｍ）にて記載した。ＮＭＲに用いら
れる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｄｔは二重の三重線
、ｔは三重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、および
Ｊは結合定数を意味する。
）を用いて測定した。ケミカルシフト値はδ値（ｐｐｍ）にて記載した。ＮＭＲに用いら
れる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｄｔは二重の三重線
、ｔは三重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、および
Ｊは結合定数を意味する。
実施例１
ｒａｃ－１－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２
－ｂ］ピリジン－４－イル］メタンアミン二塩酸塩
参考例１－１の化合物（４６１ｍｇ）、メタノール（４．４ｍＬ）と水（２．２ｍＬ）
の混合物に、室温で水酸化ナトリウム（２３５ｍｇ）を加えた。６０℃で５時間撹拌後、
水層がｐＨ５になるまで３ｍｏｌ／Ｌ 塩酸を加えた。反応溶液を濃縮した後、濃縮残渣
をメタノールに溶解させ、不溶物をろ過し、濃縮した。
ｒａｃ－１－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２
－ｂ］ピリジン－４－イル］メタンアミン二塩酸塩
参考例１－１の化合物（４６１ｍｇ）、メタノール（４．４ｍＬ）と水（２．２ｍＬ）
の混合物に、室温で水酸化ナトリウム（２３５ｍｇ）を加えた。６０℃で５時間撹拌後、
水層がｐＨ５になるまで３ｍｏｌ／Ｌ 塩酸を加えた。反応溶液を濃縮した後、濃縮残渣
をメタノールに溶解させ、不溶物をろ過し、濃縮した。
得られた濃縮残渣（４０６ｍｇ）のトルエン溶液（２８ｍＬ）に、室温でトリエチルア
ミン（０．８１９ｍＬ）とジフェニルリン酸アジド（０．８４２ｍＬ）を加えた。室温で
３０分攪拌後、反応溶液を１００℃に昇温した。１００℃で１時間撹拌後、反応溶液を濃
縮した。濃縮残渣とテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物に、氷冷下５ｍｏｌ／Ｌ
水酸化ナトリウム水溶液（６．６６ｍＬ）を加えた。室温で３時間撹拌後、反応混合物に
二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル（１．２８ｇ）を加えた。室温で１５時間撹拌後、反応混合物
に水（２０ｍＬ）を加え、クロロホルム（２０ｍＬ×３回）で抽出し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン／酢酸エチル）で分離精製した。
ミン（０．８１９ｍＬ）とジフェニルリン酸アジド（０．８４２ｍＬ）を加えた。室温で
３０分攪拌後、反応溶液を１００℃に昇温した。１００℃で１時間撹拌後、反応溶液を濃
縮した。濃縮残渣とテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物に、氷冷下５ｍｏｌ／Ｌ
水酸化ナトリウム水溶液（６．６６ｍＬ）を加えた。室温で３時間撹拌後、反応混合物に
二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル（１．２８ｇ）を加えた。室温で１５時間撹拌後、反応混合物
に水（２０ｍＬ）を加え、クロロホルム（２０ｍＬ×３回）で抽出し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン／酢酸エチル）で分離精製した。
得られた精製物（３１ｍｇ）と酢酸エチル（１．０ｍＬ）の混合物に、４ｍｏｌ／Ｌ塩
化水素－酢酸エチル（１．０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。その後、析出した固
体をろ取し、ジエチルエーテル（１．０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥することで表題化合物
（２６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD) δ:8.31(1H,dd,J=5.5,1.2Hz),7.74(1H,dd,J=8.6,1.2Hz),7.65(1H
,dd,J=8.6,5.5Hz),4.36(1H,dd,J=11.0,3.1Hz),4.21(1H,dd,J=11.0,6.7Hz),3.72-3.66(1H,
m),3.48-3.36(2H,m),2.55-2.45(1H,m),1.12(3H,d,J=7.3Hz).
化水素－酢酸エチル（１．０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。その後、析出した固
体をろ取し、ジエチルエーテル（１．０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥することで表題化合物
（２６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD) δ:8.31(1H,dd,J=5.5,1.2Hz),7.74(1H,dd,J=8.6,1.2Hz),7.65(1H
,dd,J=8.6,5.5Hz),4.36(1H,dd,J=11.0,3.1Hz),4.21(1H,dd,J=11.0,6.7Hz),3.72-3.66(1H,
m),3.48-3.36(2H,m),2.55-2.45(1H,m),1.12(3H,d,J=7.3Hz).
実施例２
ｒａｃ－１－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２
－ｂ］ピリジン－４－イル］メタンアミン二塩酸塩
実施例１と同様の手法により、参考例１－２の化合物から表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD) δ:8.46(1H,dd,J=5.5,1.2Hz),8.00(1H,dd,J=7.9,1.2Hz),7.85(1H
,dd,J=7.9,5.5Hz),4.40(1H,dd,J=11.6,2.4Hz),4.27(1H,dd,J=11.6,3.7Hz),3.53-3.43(3H,
m),2.50-2.40(1H,m),1.15(3H,d,J=6.7Hz).
ｒａｃ－１－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２
－ｂ］ピリジン－４－イル］メタンアミン二塩酸塩
実施例１と同様の手法により、参考例１－２の化合物から表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD) δ:8.46(1H,dd,J=5.5,1.2Hz),8.00(1H,dd,J=7.9,1.2Hz),7.85(1H
,dd,J=7.9,5.5Hz),4.40(1H,dd,J=11.6,2.4Hz),4.27(1H,dd,J=11.6,3.7Hz),3.53-3.43(3H,
m),2.50-2.40(1H,m),1.15(3H,d,J=6.7Hz).
実施例３
ｒｅｌ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２
－ｂ］ピリジン－４－イル］メタンアミン二塩酸塩
参考例５の化合物をキラルＨＰＬＣで光学分割し、第１ピークの化合物を得た。この化
合物（４８．０ｍｇ）の酢酸エチル溶液（１．０ｍＬ）に、室温で４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素
－酢酸エチル（０．４３ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。その後、析出した固体を
ろ取し、減圧乾燥することで表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column: IC 4.6 cm x 25cm
Solvent: Hexane (90%) - IPA (10%) including diethylamine (0.1%)
Flow rate: 1.0 mL/min
Retention time = 3.8 min (first peak)
[α]D 22.4 -10.4 (c0.1,MeOH)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:8.21(3H,brs),8.21(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.40(1H,brd,J=7.
9Hz),7.35(1H,dd,J=7.9,4.6Hz),4.20(1H,dd,J=11.6,3.0Hz),3.93(1H,dd,J=11.3,7.0Hz),3
.33-3.27(1H,m),3.18-3.11(1H,m),2.98-2.92(1H,m),2.23-2.15(1H,m),1.01(3H,d,J=6.7Hz
).
ｒｅｌ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２
－ｂ］ピリジン－４－イル］メタンアミン二塩酸塩
参考例５の化合物をキラルＨＰＬＣで光学分割し、第１ピークの化合物を得た。この化
合物（４８．０ｍｇ）の酢酸エチル溶液（１．０ｍＬ）に、室温で４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素
－酢酸エチル（０．４３ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。その後、析出した固体を
ろ取し、減圧乾燥することで表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column: IC 4.6 cm x 25cm
Solvent: Hexane (90%) - IPA (10%) including diethylamine (0.1%)
Flow rate: 1.0 mL/min
Retention time = 3.8 min (first peak)
[α]D 22.4 -10.4 (c0.1,MeOH)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:8.21(3H,brs),8.21(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.40(1H,brd,J=7.
9Hz),7.35(1H,dd,J=7.9,4.6Hz),4.20(1H,dd,J=11.6,3.0Hz),3.93(1H,dd,J=11.3,7.0Hz),3
.33-3.27(1H,m),3.18-3.11(1H,m),2.98-2.92(1H,m),2.23-2.15(1H,m),1.01(3H,d,J=6.7Hz
).
実施例４
ｒｅｌ－１－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２
－ｂ］ピリジン－４－イル］メタンアミン二塩酸塩
参考例５の化合物をキラルＨＰＬＣで光学分割し、第２ピークの化合物を得た。この化
合物（４４．８ｍｇ）の酢酸エチル溶液（１．０ｍＬ）に、室温で４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素
－酢酸エチル（０．４０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。その後、析出した固体を
ろ取し、減圧乾燥することで表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column: IC 4.6 cm x 25cm
Solvent: Hexane (90%) - IPA (10%) including diethylamine (0.1%)
Flow rate: 1.0 mL/min
Retention time=4.5 min (second peak)
[α]D 22.7 +14.4 (c0.1,MeOH)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:8.21(3H,brs),8.21(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.40(1H,brd,J=7.
9Hz),7.35(1H,dd,J=7.9,4.6Hz),4.20(1H,dd,J=11.6,3.0Hz),3.93(1H,dd,J=11.3,7.0Hz),3
.33-3.27(1H,m),3.18-3.11(1H,m),2.98-2.92(1H,m),2.23-2.15(1H,m),1.01(3H,d,J=6.7Hz
).
ｒｅｌ－１－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２
－ｂ］ピリジン－４－イル］メタンアミン二塩酸塩
参考例５の化合物をキラルＨＰＬＣで光学分割し、第２ピークの化合物を得た。この化
合物（４４．８ｍｇ）の酢酸エチル溶液（１．０ｍＬ）に、室温で４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素
－酢酸エチル（０．４０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。その後、析出した固体を
ろ取し、減圧乾燥することで表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column: IC 4.6 cm x 25cm
Solvent: Hexane (90%) - IPA (10%) including diethylamine (0.1%)
Flow rate: 1.0 mL/min
Retention time=4.5 min (second peak)
[α]D 22.7 +14.4 (c0.1,MeOH)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:8.21(3H,brs),8.21(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.40(1H,brd,J=7.
9Hz),7.35(1H,dd,J=7.9,4.6Hz),4.20(1H,dd,J=11.6,3.0Hz),3.93(1H,dd,J=11.3,7.0Hz),3
.33-3.27(1H,m),3.18-3.11(1H,m),2.98-2.92(1H,m),2.23-2.15(1H,m),1.01(3H,d,J=6.7Hz
).
実施例５
Ｎ－メチル－１－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３
，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メタンアミン二塩酸塩
参考例６－１の化合物（２０３ｍｇ，０．７２８ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１
０．０ｍＬ）の混合物に、５５％ 水素化ナトリウム（９５．０ｍｇ）を氷冷下加えた。
氷冷下にて３０分撹拌後、ヨードメタン（０．４５３ｍＬ，７．２８ｍｍｏｌ）を加えた
。室温にて３時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル
（１０ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し濃縮
した。
Ｎ－メチル－１－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３
，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メタンアミン二塩酸塩
参考例６－１の化合物（２０３ｍｇ，０．７２８ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１
０．０ｍＬ）の混合物に、５５％ 水素化ナトリウム（９５．０ｍｇ）を氷冷下加えた。
氷冷下にて３０分撹拌後、ヨードメタン（０．４５３ｍＬ，７．２８ｍｍｏｌ）を加えた
。室温にて３時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル
（１０ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し濃縮
した。
得られた生成物（１９２ｍｇ）と酢酸エチル（３．０ｍＬ）の混合物に、４ｍｏｌ／Ｌ
塩化水素－酢酸エチル（３．０ｍＬ）を氷冷下加え、室温で２時間攪拌した。その後、析
出した固体をろ取し、減圧乾燥することで表題化合物（１４２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:9.56(1H,brs),9.13(1H,brs),8.29(1H,d,J=4.9Hz),7.62(1H,
d,J=7.9Hz),7.52(1H,dd,J=7.9,4.9Hz),4.41-4.35(1H,m),3.56-3.54(1H,m),3.40-3.29(2H,
m),2.61(3H,t,J=4.9Hz),2.45-2.35(1H,m),1.88-1.80(1H,m),1.38(3H,d,J=6.1Hz).
塩化水素－酢酸エチル（３．０ｍＬ）を氷冷下加え、室温で２時間攪拌した。その後、析
出した固体をろ取し、減圧乾燥することで表題化合物（１４２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:9.56(1H,brs),9.13(1H,brs),8.29(1H,d,J=4.9Hz),7.62(1H,
d,J=7.9Hz),7.52(1H,dd,J=7.9,4.9Hz),4.41-4.35(1H,m),3.56-3.54(1H,m),3.40-3.29(2H,
m),2.61(3H,t,J=4.9Hz),2.45-2.35(1H,m),1.88-1.80(1H,m),1.38(3H,d,J=6.1Hz).
実施例６～７
実施例５に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、実施例６～７の化合物を
得た。
実施例５に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、実施例６～７の化合物を
得た。
実施例８
１－［（２Ｒ，３Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ
］ピリジン－３－イル］メタンアミン二塩酸塩
参考例１３の化合物（９８ｍｇ，３．４７ｍｍｏｌ）と２－プロパノール（３．５ｍＬ
）の混合物に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－シクロペンチルメチルエーテル（２ｍＬ）を加え
、室温で２時間攪拌した。反応溶液を濃縮した後、得られた固体を２－プロパノールから
再結晶し、表題化合物（３９．７ｍｇ）を得た。
[α]D 25.8 +46.8 (c0.005,MeOH)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:8.12-8.02(4H,m),7.30-7.25(1H,m),5.01-4.95(1H,m),3.41-
3.31(1H,m),3.22-3.08(2H,m),1.46(3H,d,J=6.7Hz).
１－［（２Ｒ，３Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ
］ピリジン－３－イル］メタンアミン二塩酸塩
参考例１３の化合物（９８ｍｇ，３．４７ｍｍｏｌ）と２－プロパノール（３．５ｍＬ
）の混合物に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－シクロペンチルメチルエーテル（２ｍＬ）を加え
、室温で２時間攪拌した。反応溶液を濃縮した後、得られた固体を２－プロパノールから
再結晶し、表題化合物（３９．７ｍｇ）を得た。
[α]D 25.8 +46.8 (c0.005,MeOH)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:8.12-8.02(4H,m),7.30-7.25(1H,m),5.01-4.95(1H,m),3.41-
3.31(1H,m),3.22-3.08(2H,m),1.46(3H,d,J=6.7Hz).
実施例９～２５
実施例８に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、実施例９～２５の化合物
を得た。
実施例８に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、実施例９～２５の化合物
を得た。
実施例２７
１－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３
－イル］メタンアミン二塩酸塩
参考例３７の化合物（２３．６ｇ，７９．０ｍｍｏｌ）とメタノール（１５８ｍＬ）の
混合物に、１０％ パラジウム－炭素（８．００ｇ）を窒素雰囲気下で加えた。室温、水
素雰囲気下にて５時間攪拌後、セライトろ過し、濃縮した。
濃縮残渣と２－プロパノール（１５８ｍＬ）の混合物に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－シク
ロペンチルメチルエーテル（４３．５ｍＬ，１７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分攪拌
した。反応溶液を濃縮した後、得られた粗結晶を２－プロパノールとメタノールから再結
晶し、表題化合物（９．５７ｇ）を得た。
[α]D 25.3 +37.4 (c0.01,MeOH)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:8.54-8.33(3H,s),8.11(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.37(1H,dd,J=
7.9,1.5Hz),7.33(1H,dd,J=7.9,4.6Hz),5.03(1H,dq,J=6.7,6.1Hz),3.60-3.57(1H,m),3.32-
3.29(1H,m),3.21-3.16(1H,m),1.47(3H,d,J=6.1Hz).
１－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３
－イル］メタンアミン二塩酸塩
参考例３７の化合物（２３．６ｇ，７９．０ｍｍｏｌ）とメタノール（１５８ｍＬ）の
混合物に、１０％ パラジウム－炭素（８．００ｇ）を窒素雰囲気下で加えた。室温、水
素雰囲気下にて５時間攪拌後、セライトろ過し、濃縮した。
濃縮残渣と２－プロパノール（１５８ｍＬ）の混合物に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－シク
ロペンチルメチルエーテル（４３．５ｍＬ，１７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分攪拌
した。反応溶液を濃縮した後、得られた粗結晶を２－プロパノールとメタノールから再結
晶し、表題化合物（９．５７ｇ）を得た。
[α]D 25.3 +37.4 (c0.01,MeOH)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:8.54-8.33(3H,s),8.11(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.37(1H,dd,J=
7.9,1.5Hz),7.33(1H,dd,J=7.9,4.6Hz),5.03(1H,dq,J=6.7,6.1Hz),3.60-3.57(1H,m),3.32-
3.29(1H,m),3.21-3.16(1H,m),1.47(3H,d,J=6.1Hz).
実施例２８～３２
実施例２７に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、実施例２８～３２の化
合物を得た。
実施例２７に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、実施例２８～３２の化
合物を得た。
実施例３３
ｒａｃ－１－［（５aＳ，９aＲ，１０Ｓ）－６，７，８，９，９a，１０－ヘキサヒドロ
－５aＨ－［１］ベンゾピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル］メタンアミン二塩
酸塩
参考例５０の化合物（１２３ｍｇ，０．４９７ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（７．１ｍＬ
）に、トリエチルアミン（０．２０８ｍＬ，１．４９ｍｍｏｌ）とジフェニルリン酸アジ
ド（０．２１４ｍＬ，０．９９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。９０℃で
１時間攪拌後、反応混合物に氷冷下５ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液（１．６９ｍ
Ｌ）を滴下し、室温で２時間攪拌した。反応混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸をｐＨ２になるま
で加え、濃縮した。濃縮残渣にメタノールを加え、不溶物をろ過により除去した後、濃縮
した。残渣のクロロホルム溶液（１０ｍＬ）にトリエチルアミン（０．２０８ｍＬ，１．
４９ｍｍｏｌ）と二炭酸 ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．３４６ｍＬ，１．４９ｍｍｏｌ）
を加えた。室温で１時間攪拌後、反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、クロロホルム（３
０ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製した。得られ
た生成物の酢酸エチル溶液（１．０ｍＬ）に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル（１．
０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合を濃縮した後、アミノシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（１３ｍ
ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.06(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.03(1H,dd,J=8.6,1.5Hz),6.99(1H
,dd,J=8.6,4.6Hz),3.62(1H,dt,J=10.5,4.5Hz),3.50(1H,dd,J=12.5,3.1Hz),2.90(1H,dd,J=
12.5,6.4Hz),2.86(2H,brs),2.68(1H,ddd,J=11.0,6.1,3.1Hz),2.17-2.08(2H,m),1.84-1.79
(1H,m),1.74-1.68(1H,m),1.59(1H,ddd,J=10.4,10.4,3.1Hz),1.47-1.18(4H,m),1.02(1H,dd
d,J=12.5,12.5,3.7Hz).
ｒａｃ－１－［（５aＳ，９aＲ，１０Ｓ）－６，７，８，９，９a，１０－ヘキサヒドロ
－５aＨ－［１］ベンゾピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル］メタンアミン二塩
酸塩
参考例５０の化合物（１２３ｍｇ，０．４９７ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（７．１ｍＬ
）に、トリエチルアミン（０．２０８ｍＬ，１．４９ｍｍｏｌ）とジフェニルリン酸アジ
ド（０．２１４ｍＬ，０．９９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。９０℃で
１時間攪拌後、反応混合物に氷冷下５ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液（１．６９ｍ
Ｌ）を滴下し、室温で２時間攪拌した。反応混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸をｐＨ２になるま
で加え、濃縮した。濃縮残渣にメタノールを加え、不溶物をろ過により除去した後、濃縮
した。残渣のクロロホルム溶液（１０ｍＬ）にトリエチルアミン（０．２０８ｍＬ，１．
４９ｍｍｏｌ）と二炭酸 ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．３４６ｍＬ，１．４９ｍｍｏｌ）
を加えた。室温で１時間攪拌後、反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、クロロホルム（３
０ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製した。得られ
た生成物の酢酸エチル溶液（１．０ｍＬ）に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル（１．
０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合を濃縮した後、アミノシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（１３ｍ
ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.06(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.03(1H,dd,J=8.6,1.5Hz),6.99(1H
,dd,J=8.6,4.6Hz),3.62(1H,dt,J=10.5,4.5Hz),3.50(1H,dd,J=12.5,3.1Hz),2.90(1H,dd,J=
12.5,6.4Hz),2.86(2H,brs),2.68(1H,ddd,J=11.0,6.1,3.1Hz),2.17-2.08(2H,m),1.84-1.79
(1H,m),1.74-1.68(1H,m),1.59(1H,ddd,J=10.4,10.4,3.1Hz),1.47-1.18(4H,m),1.02(1H,dd
d,J=12.5,12.5,3.7Hz).
実施例３４
１－［（２Ｒ，３Ｓ）－２，７－ジメチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジ
ン－３－イル］メタンアミン二塩酸塩
実施例３３と同様の手法により、参考例５１の化合物から表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:8.45(3H,brs),8.10(1H,d,J=5.5Hz),7.37(1H,d,J=5.5Hz),5.
10(1H,dq,J=6.7,6.7Hz),3.74-3.67(1H,m),3.43-3.37(1H,m),3.27-3.18(1H,m),2.25(3H,s)
,1.49(3H,d,J=6.7Hz).
１－［（２Ｒ，３Ｓ）－２，７－ジメチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジ
ン－３－イル］メタンアミン二塩酸塩
実施例３３と同様の手法により、参考例５１の化合物から表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:8.45(3H,brs),8.10(1H,d,J=5.5Hz),7.37(1H,d,J=5.5Hz),5.
10(1H,dq,J=6.7,6.7Hz),3.74-3.67(1H,m),3.43-3.37(1H,m),3.27-3.18(1H,m),2.25(3H,s)
,1.49(3H,d,J=6.7Hz).
実施例３５
１－［（２Ｒ，３Ｓ）－２，５－ジメチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジ
ン－３－イル］メタンアミン
参考例５２の化合物（２４．４ｍｇ，０．０８７８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１．
０ｍＬ）に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル（１．０ｍＬ）を加えた。室温で２時間
攪拌後、析出した固体をろ取して乾燥した。得られた固体（２０ｍｇ）のクロロホルム懸
濁液（１．０ｍＬ）に、トリエチルアミン（０．０３９ｍＬ，０．２７９ｍｍｏｌ）とト
リフルオロ酢酸無水物（０．０１３ｍＬ，０．０９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪
拌した。反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、クロロホルム（３０ｍＬ×２回）で抽出し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製した。得られた生成物、メタノール（０．
９ｍＬ）と水（０．１ｍＬ）の混合物に炭酸カリウム（５５．０ｍｇ，０．３９８ｍｍｏ
ｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、クロロホル
ム（３０ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣
をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製
し、表題化合物（８．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:6.85(1H,d,J=8.6Hz),6.81(1H,d,J=8.6Hz),4.65-4.58(1H,dq,J
=6.1,6.1Hz),3.03-2.99(3H,m),2.40(3H,s),2.10(2H,s),1.43(3H,d,J=6.1Hz).
１－［（２Ｒ，３Ｓ）－２，５－ジメチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジ
ン－３－イル］メタンアミン
参考例５２の化合物（２４．４ｍｇ，０．０８７８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１．
０ｍＬ）に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル（１．０ｍＬ）を加えた。室温で２時間
攪拌後、析出した固体をろ取して乾燥した。得られた固体（２０ｍｇ）のクロロホルム懸
濁液（１．０ｍＬ）に、トリエチルアミン（０．０３９ｍＬ，０．２７９ｍｍｏｌ）とト
リフルオロ酢酸無水物（０．０１３ｍＬ，０．０９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪
拌した。反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、クロロホルム（３０ｍＬ×２回）で抽出し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製した。得られた生成物、メタノール（０．
９ｍＬ）と水（０．１ｍＬ）の混合物に炭酸カリウム（５５．０ｍｇ，０．３９８ｍｍｏ
ｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、クロロホル
ム（３０ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣
をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製
し、表題化合物（８．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:6.85(1H,d,J=8.6Hz),6.81(1H,d,J=8.6Hz),4.65-4.58(1H,dq,J
=6.1,6.1Hz),3.03-2.99(3H,m),2.40(3H,s),2.10(2H,s),1.43(3H,d,J=6.1Hz).
実施例３６
ｒａｃ－１－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリ
ジン－３－イル］メタンアミン二塩酸塩
参考例３８の１０：１のジアステレオマー混合物（１．６６ｇ，８．５９ｍｍｏｌ）の
トルエン溶液（５７．３ｍＬ）に、室温でトリエチルアミン（３．５９ｍＬ，２５．８ｍ
ｍｏｌ）とジフェニルリン酸アジド（３．６９ｍＬ，１７．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で
３０分攪拌した。９０℃で１時間撹拌後、反応混合物に氷冷下５ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナト
リウム水溶液（２９．２ｍＬ）を滴下した。反応混合物を２時間かけて室温へ昇温した後
、水層がｐＨ５になるまで６ｍｏｌ／Ｌ 塩酸を加えた。反応混合物を濃縮した後、濃縮
残渣をメタノールに溶解させ、不溶物をろ過し、濃縮した。続いて、濃縮残渣とクロロホ
ルム（１００ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（３．５９ｍＬ，２５．８ｍｍｏｌ）
と二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル（５．６３ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間
攪拌した後、反応混合物に水（１００ｍＬ）を加え、クロロホルム（５０ｍＬ×２回）で
抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製した。得られた生成物の一部
（１００ｍｇ）を、さらに逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（水／アセトニトリ
ル／トリフルオロ酢酸）で分離精製し得た。
ｒａｃ－１－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリ
ジン－３－イル］メタンアミン二塩酸塩
参考例３８の１０：１のジアステレオマー混合物（１．６６ｇ，８．５９ｍｍｏｌ）の
トルエン溶液（５７．３ｍＬ）に、室温でトリエチルアミン（３．５９ｍＬ，２５．８ｍ
ｍｏｌ）とジフェニルリン酸アジド（３．６９ｍＬ，１７．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で
３０分攪拌した。９０℃で１時間撹拌後、反応混合物に氷冷下５ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナト
リウム水溶液（２９．２ｍＬ）を滴下した。反応混合物を２時間かけて室温へ昇温した後
、水層がｐＨ５になるまで６ｍｏｌ／Ｌ 塩酸を加えた。反応混合物を濃縮した後、濃縮
残渣をメタノールに溶解させ、不溶物をろ過し、濃縮した。続いて、濃縮残渣とクロロホ
ルム（１００ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（３．５９ｍＬ，２５．８ｍｍｏｌ）
と二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル（５．６３ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間
攪拌した後、反応混合物に水（１００ｍＬ）を加え、クロロホルム（５０ｍＬ×２回）で
抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製した。得られた生成物の一部
（１００ｍｇ）を、さらに逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（水／アセトニトリ
ル／トリフルオロ酢酸）で分離精製し得た。
得られた生成物（１０ｍｇ）と酢酸エチル（１．０ｍＬ）の混合物に、４ｍｏｌ／Ｌ塩
化水素－酢酸エチル（０．１ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。その後、析出した固
体をろ取し、減圧乾燥することで表題化合物（７．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:8.13-7.99(3H,brs),8.04(1H,dd,J=3.7,2.4Hz),7.23-7.20(2
H,m),5.15(1H,dq,J=9.2,6.1Hz),3.77(1H,dd,J=7.9,7.9Hz),3.24-3.17(2H,m),1.34(3H,d,J
=6.1Hz).
化水素－酢酸エチル（０．１ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。その後、析出した固
体をろ取し、減圧乾燥することで表題化合物（７．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:8.13-7.99(3H,brs),8.04(1H,dd,J=3.7,2.4Hz),7.23-7.20(2
H,m),5.15(1H,dq,J=9.2,6.1Hz),3.77(1H,dd,J=7.9,7.9Hz),3.24-3.17(2H,m),1.34(3H,d,J
=6.1Hz).
実施例３７
１－［（２Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］
ピリジン－３－イル］メタンアミン二塩酸塩
参考例５３の化合物（３４２ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２．２ｍＬ）
に、室温でトリエチルアミン（０．３１４ｍＬ，２．２５ｍｍｏｌ）とジフェニルリン酸
アジド（０．３８８ｍＬ，１．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。９０℃で
１時間撹拌後、反応混合物に氷冷下５ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液（５．１１ｍ
Ｌ）を滴下した。反応混合物を２時間かけて室温へ昇温した後、水層がｐＨ５になるまで
６ｍｏｌ／Ｌ 塩酸を加えた。反応混合物を濃縮した後、濃縮残渣をメタノールに溶解さ
せ、不溶物をろ過し、濃縮した。続いて、濃縮残渣とクロロホルム（２．２ｍＬ）の混合
物に、トリエチルアミン（０．６２８ｍＬ，４．５１ｍｍｏｌ）と二炭酸ジｔｅｒｔ－ブ
チル（９８４ｍｇ，４．５１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物
に水（４．０ｍＬ）を加え、クロロホルム（４ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン／酢酸エチル）で分離精製した。
１－［（２Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］
ピリジン－３－イル］メタンアミン二塩酸塩
参考例５３の化合物（３４２ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２．２ｍＬ）
に、室温でトリエチルアミン（０．３１４ｍＬ，２．２５ｍｍｏｌ）とジフェニルリン酸
アジド（０．３８８ｍＬ，１．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。９０℃で
１時間撹拌後、反応混合物に氷冷下５ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液（５．１１ｍ
Ｌ）を滴下した。反応混合物を２時間かけて室温へ昇温した後、水層がｐＨ５になるまで
６ｍｏｌ／Ｌ 塩酸を加えた。反応混合物を濃縮した後、濃縮残渣をメタノールに溶解さ
せ、不溶物をろ過し、濃縮した。続いて、濃縮残渣とクロロホルム（２．２ｍＬ）の混合
物に、トリエチルアミン（０．６２８ｍＬ，４．５１ｍｍｏｌ）と二炭酸ジｔｅｒｔ－ブ
チル（９８４ｍｇ，４．５１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物
に水（４．０ｍＬ）を加え、クロロホルム（４ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン／酢酸エチル）で分離精製した。
得られた化合物（２１９ｍｇ）と２－プロパノール（１．５ｍＬ）の混合物に、４ｍｏ
ｌ／Ｌ塩化水素－シクロペンチルメチルエーテル（１．８３ｍＬ）を加え、室温で１時間
攪拌した。反応溶液を濃縮した後、得られた粗結晶を２－プロパノールとメタノールから
再結晶し、表題化合物（６６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:8.14(3H,brs),8.08(1H,d,J=1.8Hz),7.44(1H,d,J=1.8Hz),4.
97(1H,dq,J=6.1,6.1Hz),3.43-3.38(1H,m),3.23-3.11(2H,m),1.47(3H,d,J=6.1Hz).
ｌ／Ｌ塩化水素－シクロペンチルメチルエーテル（１．８３ｍＬ）を加え、室温で１時間
攪拌した。反応溶液を濃縮した後、得られた粗結晶を２－プロパノールとメタノールから
再結晶し、表題化合物（６６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:8.14(3H,brs),8.08(1H,d,J=1.8Hz),7.44(1H,d,J=1.8Hz),4.
97(1H,dq,J=6.1,6.1Hz),3.43-3.38(1H,m),3.23-3.11(2H,m),1.47(3H,d,J=6.1Hz).
実施例３８
１－［（２Ｒ，３Ｓ）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］
ピリジン－３－イル］メタンアミン二塩酸塩
実施例３７と同様の手法により、参考例５４の化合物から表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:8.11(3H,brs),7.29(2H,s),5.01-4.92(1H,m),3.47-3.39(1H,
m),3.20(1H,dd,J=13.1,5.2Hz),3.14(1H,dd,J=13.1,8.2Hz),1.45(3H,d,J=6.7Hz).
１－［（２Ｒ，３Ｓ）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］
ピリジン－３－イル］メタンアミン二塩酸塩
実施例３７と同様の手法により、参考例５４の化合物から表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:8.11(3H,brs),7.29(2H,s),5.01-4.92(1H,m),3.47-3.39(1H,
m),3.20(1H,dd,J=13.1,5.2Hz),3.14(1H,dd,J=13.1,8.2Hz),1.45(3H,d,J=6.7Hz).
実施例３９
ｒｅｌ－１－［（４Ｒ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラノ［３，２－ｂ］ピリジン
－４－イル］メタンアミン二塩酸塩
参考例１５の化合物をキラルＨＰＬＣで光学分割し、第１ピークの化合物を得た。この
化合物（２０．０ｍｇ，０．０７１３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１．０ｍＬ）に、４
ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル（０．１７８ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。そ
の後、析出した固体をろ取し、減圧乾燥することで表題化合物（１２ｍｇ）を得た。
［キラルHPLC条件］
Column: IC
Solvent: Hexane (90%) - IPA (10%) including diethylamine (0.1%)
Flow rate: 1.0 mL/min
Retention time = 7.7 min (first peak)
[α]D 24.0 -34.5 (c0.1,MeOH)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:8.27(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),8.13(3H,brs),7.65(1H,dd,J=7.9
,1.5Hz),7.24(1H,dd,J=7.9,4.6Hz),3.32-3.19(2H,m),3.16-3.07(3H,m),2.32-2.22(1H,m),
2.09-2.00(1H,m).
ｒｅｌ－１－［（４Ｒ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラノ［３，２－ｂ］ピリジン
－４－イル］メタンアミン二塩酸塩
参考例１５の化合物をキラルＨＰＬＣで光学分割し、第１ピークの化合物を得た。この
化合物（２０．０ｍｇ，０．０７１３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１．０ｍＬ）に、４
ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル（０．１７８ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。そ
の後、析出した固体をろ取し、減圧乾燥することで表題化合物（１２ｍｇ）を得た。
［キラルHPLC条件］
Column: IC
Solvent: Hexane (90%) - IPA (10%) including diethylamine (0.1%)
Flow rate: 1.0 mL/min
Retention time = 7.7 min (first peak)
[α]D 24.0 -34.5 (c0.1,MeOH)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:8.27(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),8.13(3H,brs),7.65(1H,dd,J=7.9
,1.5Hz),7.24(1H,dd,J=7.9,4.6Hz),3.32-3.19(2H,m),3.16-3.07(3H,m),2.32-2.22(1H,m),
2.09-2.00(1H,m).
実施例４０
ｒｅｌ－１－［（４Ｓ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラノ［３，２－ｂ］ピリジン
－４－イル］メタンアミン二塩酸塩
参考例１５の化合物をキラルＨＰＬＣで光学分割し、第２ピークの化合物を得た。その
後、実施例３９と同様の手法により、表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column: IC
Solvent: Hexane (90%) - IPA (10%) including diethylamine (0.1%)
Flow rate: 1.0 mL/min
Retention time = 9.2 min (second peak)
[α]D 24.3 +22.6 (c0.1,MeOH)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:8.27(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),8.13(3H,brs),7.65(1H,dd,J=7.9
,1.5Hz),7.24(1H,dd,J=7.9,4.6Hz),3.32-3.19(2H,m),3.16-3.07(3H,m),2.32-2.22(1H,m),
2.09-2.00(1H,m).
ｒｅｌ－１－［（４Ｓ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラノ［３，２－ｂ］ピリジン
－４－イル］メタンアミン二塩酸塩
参考例１５の化合物をキラルＨＰＬＣで光学分割し、第２ピークの化合物を得た。その
後、実施例３９と同様の手法により、表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column: IC
Solvent: Hexane (90%) - IPA (10%) including diethylamine (0.1%)
Flow rate: 1.0 mL/min
Retention time = 9.2 min (second peak)
[α]D 24.3 +22.6 (c0.1,MeOH)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:8.27(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),8.13(3H,brs),7.65(1H,dd,J=7.9
,1.5Hz),7.24(1H,dd,J=7.9,4.6Hz),3.32-3.19(2H,m),3.16-3.07(3H,m),2.32-2.22(1H,m),
2.09-2.00(1H,m).
実施例４１
ｒｅｌ－１－［（３Ｒ）－２，３－ジヒドロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］
メタンアミン二塩酸塩
参考例１８の化合物をキラルＨＰＬＣで光学分割し、第１ピークの化合物を得た。その
後、実施例３９と同様の手法により、表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column: IC
Solvent: Hexane (90%) - IPA (10%)
Flow rate: 1.0 mL/min
Retention time = 7.67 min (first peak)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:8.32(3H,brs),8.24-8.24(1H,m),7.80-7.78(1H,m),7.26-7.2
4(1H,m),3.84-3.81(1H,m),3.64-3.57(1H,m),3.40-3.34(2H,m),3.17-3.10(1H,m).
ｒｅｌ－１－［（３Ｒ）－２，３－ジヒドロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］
メタンアミン二塩酸塩
参考例１８の化合物をキラルＨＰＬＣで光学分割し、第１ピークの化合物を得た。その
後、実施例３９と同様の手法により、表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column: IC
Solvent: Hexane (90%) - IPA (10%)
Flow rate: 1.0 mL/min
Retention time = 7.67 min (first peak)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:8.32(3H,brs),8.24-8.24(1H,m),7.80-7.78(1H,m),7.26-7.2
4(1H,m),3.84-3.81(1H,m),3.64-3.57(1H,m),3.40-3.34(2H,m),3.17-3.10(1H,m).
実施例４２
ｒｅｌ－１－［（３Ｓ）－２，３－ジヒドロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］
メタンアミン二塩酸塩
参考例１８の化合物をキラルＨＰＬＣで光学分割し、第２ピークの化合物を得た。その
後、実施例３９と同様の手法により、表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column: IC
Solvent: Hexane (90%) - IPA (10%)
Flow rate: 1.0 mL/min
Retention time = 9.19 min (second peak)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:8.24-8.23(1H,m),8.21(3H,brs),7.76(1H,d,J=7.3Hz),7.24-
7.22(1H,m),3.80-3.78(1H,m),3.62-3.59(1H,m),3.38-3.35(2H,m),3.17-3.11(1H,m).
ｒｅｌ－１－［（３Ｓ）－２，３－ジヒドロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］
メタンアミン二塩酸塩
参考例１８の化合物をキラルＨＰＬＣで光学分割し、第２ピークの化合物を得た。その
後、実施例３９と同様の手法により、表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column: IC
Solvent: Hexane (90%) - IPA (10%)
Flow rate: 1.0 mL/min
Retention time = 9.19 min (second peak)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:8.24-8.23(1H,m),8.21(3H,brs),7.76(1H,d,J=7.3Hz),7.24-
7.22(1H,m),3.80-3.78(1H,m),3.62-3.59(1H,m),3.38-3.35(2H,m),3.17-3.11(1H,m).
実施例４３
ｒｅｌ－１－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－エチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリ
ジン－３－イル］メタンアミン二塩酸塩
参考例３３の化合物をキラルＨＰＬＣで光学分割し、第１ピークの化合物を得た。その
後、実施例３９と同様の手法により、表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column: IC
Solvent: Hexane (95%) including diethylamine (0.1%) - IPA (5%) includin
g diethylamine (0.1%)
Flow rate: 1.0 mL/min
Retention time = 9.72 min (first peak)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:8.11-8.03(4H,m),7.25-7.15(2H,m),4.76-4.66(1H,m),3.53-
3.44(1H,s),3.25-3.10(2H,m),1.85-1.67(2H,m),0.99(3H,t,J=7.3Hz).
ｒｅｌ－１－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－エチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリ
ジン－３－イル］メタンアミン二塩酸塩
参考例３３の化合物をキラルＨＰＬＣで光学分割し、第１ピークの化合物を得た。その
後、実施例３９と同様の手法により、表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column: IC
Solvent: Hexane (95%) including diethylamine (0.1%) - IPA (5%) includin
g diethylamine (0.1%)
Flow rate: 1.0 mL/min
Retention time = 9.72 min (first peak)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:8.11-8.03(4H,m),7.25-7.15(2H,m),4.76-4.66(1H,m),3.53-
3.44(1H,s),3.25-3.10(2H,m),1.85-1.67(2H,m),0.99(3H,t,J=7.3Hz).
実施例４４
ｒｅｌ－１－［（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリ
ジン－３－イル］メタンアミン二塩酸塩
参考例３３の化合物をキラルＨＰＬＣで光学分割し、第２ピークの化合物を得た。その
後、実施例３９と同様の手法により、表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column: IC
Solvent: Hexane (95%) including diethylamine (0.1%) - IPA (5%) includin
g diethylamine (0.1%)
Flow rate: 1.0 mL/min
Retention time = 12.64 min (second peak)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:8.30-8.02(4H,m),7.24-7.19(2H,m),4.75-4.65(1H,s),3.53-
3.48(1H,m),3.23-3.13(2H,m),1.81-1.70(2H,m),0.97(3H,t,J=6.7Hz).
ｒｅｌ－１－［（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリ
ジン－３－イル］メタンアミン二塩酸塩
参考例３３の化合物をキラルＨＰＬＣで光学分割し、第２ピークの化合物を得た。その
後、実施例３９と同様の手法により、表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column: IC
Solvent: Hexane (95%) including diethylamine (0.1%) - IPA (5%) includin
g diethylamine (0.1%)
Flow rate: 1.0 mL/min
Retention time = 12.64 min (second peak)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:8.30-8.02(4H,m),7.24-7.19(2H,m),4.75-4.65(1H,s),3.53-
3.48(1H,m),3.23-3.13(2H,m),1.81-1.70(2H,m),0.97(3H,t,J=6.7Hz).
実施例４５
ｒａｃ－１－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル
）－Ｎ－メチルメタンアミン二塩酸塩
参考例１５の化合物（２４４ｍｇ，０．８７０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムア
ミド（２．２ｍＬ）の混合物に、５５％ 水素化ナトリウム（１４４ｍｇ）を氷冷下加え
た。氷冷下にて１０分撹拌後、ヨードメタン（０．５４４ｍＬ，８．７０ｍｍｏｌ）を加
えた。室温にて２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加え、２：１－
ヘキサン／酢酸エチル（５ｍＬ×３回）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過
して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル
）で分離精製した。
ｒａｃ－１－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル
）－Ｎ－メチルメタンアミン二塩酸塩
参考例１５の化合物（２４４ｍｇ，０．８７０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムア
ミド（２．２ｍＬ）の混合物に、５５％ 水素化ナトリウム（１４４ｍｇ）を氷冷下加え
た。氷冷下にて１０分撹拌後、ヨードメタン（０．５４４ｍＬ，８．７０ｍｍｏｌ）を加
えた。室温にて２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加え、２：１－
ヘキサン／酢酸エチル（５ｍＬ×３回）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過
して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル
）で分離精製した。
得られた化合物（１５０ｍｇ）と酢酸エチル（１．１ｍＬ）の混合物に、４ｍｏｌ／Ｌ
塩化水素－酢酸エチル（１．１ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。その後、析出した
固体をろ取し、ジエチルエーテル（４．０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥することで表題化合
物（１０１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:8.87(2H,brs),8.26(1H,dd,J=4.6,1.2Hz),7.64(1H,dd,J=7.9
,1.2Hz),7.24(1H,dd,J=7.9,4.6Hz),3.36-3.32(2H,m),3.23-3.10(3H,m),2.62(3H,t,J=5.5H
z),2.29-2.25(1H,m),2.04-2.02(1H,m).
塩化水素－酢酸エチル（１．１ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。その後、析出した
固体をろ取し、ジエチルエーテル（４．０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥することで表題化合
物（１０１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:8.87(2H,brs),8.26(1H,dd,J=4.6,1.2Hz),7.64(1H,dd,J=7.9
,1.2Hz),7.24(1H,dd,J=7.9,4.6Hz),3.36-3.32(2H,m),3.23-3.10(3H,m),2.62(3H,t,J=5.5H
z),2.29-2.25(1H,m),2.04-2.02(1H,m).
実施例４６
Ｎ－メチル－１－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］
ピリジン－３－イル］メタンアミン二塩酸塩
実施例２７の化合物（１０ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）とクロロホルム（０．１０ｍＬ
）の混合物に、トリエチルアミン（０．０２４ｍＬ，０．１６９ｍｍｏｌ）と二炭酸ジｔ
ｅｒｔ－ブチル（１８ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、
反応混合物を濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢
酸エチル）で分離精製した。
Ｎ－メチル－１－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］
ピリジン－３－イル］メタンアミン二塩酸塩
実施例２７の化合物（１０ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）とクロロホルム（０．１０ｍＬ
）の混合物に、トリエチルアミン（０．０２４ｍＬ，０．１６９ｍｍｏｌ）と二炭酸ジｔ
ｅｒｔ－ブチル（１８ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、
反応混合物を濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢
酸エチル）で分離精製した。
得られた化合物（１０１ｍｇ，０．３８２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
（０．７６４ｍＬ）の混合物に、５５％水素化ナトリウム（５０．０ｍｇ）を氷冷下加え
た。氷冷下にて１０分撹拌後、ヨードメタン（０．２３９ｍＬ，３．８２ｍｍｏｌ）を加
えた。室温にて１時間撹拌後、水（２ｍＬ）を加え、クロロホルム（２ｍＬ×３回）で抽
出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製した。
（０．７６４ｍＬ）の混合物に、５５％水素化ナトリウム（５０．０ｍｇ）を氷冷下加え
た。氷冷下にて１０分撹拌後、ヨードメタン（０．２３９ｍＬ，３．８２ｍｍｏｌ）を加
えた。室温にて１時間撹拌後、水（２ｍＬ）を加え、クロロホルム（２ｍＬ×３回）で抽
出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製した。
得られた化合物（５０ｍｇ）と酢酸エチル（１．０ｍＬ）の混合物に、４ｍｏｌ／Ｌ塩
化水素－酢酸エチル（０．９５５ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。その後、析出し
た固体をろ取し、減圧乾燥することで表題化合物（４５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:9.42(2H,brs),8.12(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.38(1H,dd,J=8.5
,1.5Hz),7.34(1H,dd,J=8.5,4.6Hz),5.11(1H,dq,J=6.7,6.1Hz),3.72-3.67(1H,m),3.42-3.2
5(2H,m),2.59(3H,t,J=5.2Hz),1.48(3H,d,J=6.7Hz).
化水素－酢酸エチル（０．９５５ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。その後、析出し
た固体をろ取し、減圧乾燥することで表題化合物（４５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:9.42(2H,brs),8.12(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.38(1H,dd,J=8.5
,1.5Hz),7.34(1H,dd,J=8.5,4.6Hz),5.11(1H,dq,J=6.7,6.1Hz),3.72-3.67(1H,m),3.42-3.2
5(2H,m),2.59(3H,t,J=5.2Hz),1.48(3H,d,J=6.7Hz).
実施例４７～４８
実施例４６に記載の方法に準じ、対応する実施例の化合物より、実施例４７～４８の化
合物を得た。
実施例４６に記載の方法に準じ、対応する実施例の化合物より、実施例４７～４８の化
合物を得た。
実施例４９
１－［（２Ｒ，３Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ
］ピリジン－３－イル］－Ｎ－メチルメタンアミン二臭化水素酸塩
参考例５５の化合物（３９．５ ｇ，１２０ ｍｍｏｌ）と３０％ 臭化水素酸／酢酸
（１１７ mＬ）の混合物を室温で３時間攪拌した。その後、混合物を濃縮した。濃縮残
渣に酢酸エチルを加え、攪拌後、固体をろ取した。得られた固体とエタノール（２１１
ｍＬ）の混合物を７５℃で加熱攪拌し、固体がすべて溶解したことを確認した後、６０℃
まで冷却し、固体の析出を確認後、ヘキサン（６３３ ｍL）を滴下した。その後、混合
物を徐々に０℃まで冷却し、固体をろ取し、０℃で冷却したヘキサン／エタノール＝９／
１（６０ ｍL）で洗浄し、乾燥することで、表題化合物（３４．２ ｇ）を得た。
[α]D 23.7 +33.4 (c0.01,MeOH)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:8.62(3H,brs),8.04(1H,dd,J=2.4,1.2Hz),7.30(1H,dd,J=9.8
,2.4Hz),5.04-4.96(1H,m),3.51-3.43(1H,m),3.35-3.22(2H,m),2.64(3H,t,J=5.5Hz),1.48(
3H,d,J=6.1Hz).
１－［（２Ｒ，３Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ
］ピリジン－３－イル］－Ｎ－メチルメタンアミン二臭化水素酸塩
参考例５５の化合物（３９．５ ｇ，１２０ ｍｍｏｌ）と３０％ 臭化水素酸／酢酸
（１１７ mＬ）の混合物を室温で３時間攪拌した。その後、混合物を濃縮した。濃縮残
渣に酢酸エチルを加え、攪拌後、固体をろ取した。得られた固体とエタノール（２１１
ｍＬ）の混合物を７５℃で加熱攪拌し、固体がすべて溶解したことを確認した後、６０℃
まで冷却し、固体の析出を確認後、ヘキサン（６３３ ｍL）を滴下した。その後、混合
物を徐々に０℃まで冷却し、固体をろ取し、０℃で冷却したヘキサン／エタノール＝９／
１（６０ ｍL）で洗浄し、乾燥することで、表題化合物（３４．２ ｇ）を得た。
[α]D 23.7 +33.4 (c0.01,MeOH)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:8.62(3H,brs),8.04(1H,dd,J=2.4,1.2Hz),7.30(1H,dd,J=9.8
,2.4Hz),5.04-4.96(1H,m),3.51-3.43(1H,m),3.35-3.22(2H,m),2.64(3H,t,J=5.5Hz),1.48(
3H,d,J=6.1Hz).
実施例５０～５１
実施例４６に記載の方法に準じ、対応する実施例の化合物より、実施例５０～５１の化
合物を得た。
実施例４６に記載の方法に準じ、対応する実施例の化合物より、実施例５０～５１の化
合物を得た。
実施例５２～６１
実施例２７に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、実施例５２～６１の化合
物を得た。
実施例２７に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、実施例５２～６１の化合
物を得た。
実施例６２
ｒａｃ－１－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピ
ラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メタンアミン二塩酸塩
参考例８８－１の化合物（１２０ｍｇ，０．３６８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１．
２ｍＬ）に、１０％ パラジウム－炭素（６０ｍｇ）を加えた。室温、水素雰囲気下にて
４時間攪拌後、セライトろ過し、濃縮した。濃縮残渣に４mol／L塩酸－酢酸エチル（０．
５ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルでトリチレーションし、表題化合物の塩酸塩を不純物
との混合物として得た。混合物のテトラヒドロフラン懸濁液（３．６８ｍＬ）にトリエチ
ルアミン（０．１５４ｍＬ）と二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル（９６ｍｇ）を加えた。室温で
２時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して
濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で
分離精製し、精製物（３８．７ｍｇ）を得た。この精製物（３８．７ｍｇ）の酢酸エチル
溶液（０．４ｍＬ）に、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸－酢酸エチル（０．３３１ｍＬ）を加えた。室
温で２時間攪拌後、析出した固体をろ取し、減圧乾燥することで表題化合物（２４．２ｍ
ｇ）の塩酸塩を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD) δ:8.31-8.26(1H,m),7.75-7.60(2H,m),4.57-4.54(1H,m),3.80-3.
76(2H,m),3.36-3.33(1H,m),2.33(1H,s),1.48-1.47(3H,m),0.92-0.89(3H,m).
ｒａｃ－１－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピ
ラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メタンアミン二塩酸塩
参考例８８－１の化合物（１２０ｍｇ，０．３６８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１．
２ｍＬ）に、１０％ パラジウム－炭素（６０ｍｇ）を加えた。室温、水素雰囲気下にて
４時間攪拌後、セライトろ過し、濃縮した。濃縮残渣に４mol／L塩酸－酢酸エチル（０．
５ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルでトリチレーションし、表題化合物の塩酸塩を不純物
との混合物として得た。混合物のテトラヒドロフラン懸濁液（３．６８ｍＬ）にトリエチ
ルアミン（０．１５４ｍＬ）と二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル（９６ｍｇ）を加えた。室温で
２時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して
濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で
分離精製し、精製物（３８．７ｍｇ）を得た。この精製物（３８．７ｍｇ）の酢酸エチル
溶液（０．４ｍＬ）に、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸－酢酸エチル（０．３３１ｍＬ）を加えた。室
温で２時間攪拌後、析出した固体をろ取し、減圧乾燥することで表題化合物（２４．２ｍ
ｇ）の塩酸塩を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD) δ:8.31-8.26(1H,m),7.75-7.60(2H,m),4.57-4.54(1H,m),3.80-3.
76(2H,m),3.36-3.33(1H,m),2.33(1H,s),1.48-1.47(3H,m),0.92-0.89(3H,m).
実施例６３～６６
実施例６２に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、実施例６３～６６の化合
物を得た。
実施例６２に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、実施例６３～６６の化合
物を得た。
実施例６７～７９
実施例８に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、実施例６７～７９の化合物
を得た。
実施例８に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、実施例６７～７９の化合物
を得た。
実施例８０～８７
実施例４９に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、実施例８０～８７の化合
物を得た。
実施例４９に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、実施例８０～８７の化合
物を得た。
実施例８８
ｒａｃ－１－（２－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イル）メタ
ンアミン二塩酸塩
参考例９１の化合物（９ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（０．２８ｍＬ
）にヒドラジン一水和物（０．００７ｍＬ，０．１４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５０
℃で２時間攪拌後、反応混合物を濃縮した。濃縮残渣に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、析出し
た固体をろ去し、水で洗浄後、ろ液を濃縮した。濃縮残渣をジエチルエーテルで洗浄し、
減圧乾燥することで表題化合物（７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.82(1H,d,J=8.5Hz),7.03(1H,d,J=8.5Hz),4.04(3H,s),3.35-3.2
4(3H,m),2.81-2.79(2H,m),2.05-2.02(1H,m),1.95-1.91(1H,m),1.84-1.83(2H,m).
ｒａｃ－１－（２－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イル）メタ
ンアミン二塩酸塩
参考例９１の化合物（９ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（０．２８ｍＬ
）にヒドラジン一水和物（０．００７ｍＬ，０．１４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５０
℃で２時間攪拌後、反応混合物を濃縮した。濃縮残渣に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、析出し
た固体をろ去し、水で洗浄後、ろ液を濃縮した。濃縮残渣をジエチルエーテルで洗浄し、
減圧乾燥することで表題化合物（７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.82(1H,d,J=8.5Hz),7.03(1H,d,J=8.5Hz),4.04(3H,s),3.35-3.2
4(3H,m),2.81-2.79(2H,m),2.05-2.02(1H,m),1.95-1.91(1H,m),1.84-1.83(2H,m).
実施例８９
ｒａｃ－１－［４－（４－メチルフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－
８－イル］メタンアミン二塩酸塩
実施例８８と同様の手法により、参考例１０１の化合物から表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.62(1H,d,J=5.5Hz),7.67(1H,d,J=6.1Hz),7.39-7.33(4H,m),3.6
7-3.64(1H,m),3.53-3.48(1H,m),3.37-3.34(1H,m),2.86-2.84(2H,m),2.43(3H,s),2.19-2.1
1(1H,m),2.01-1.82(3H,m).
ｒａｃ－１－［４－（４－メチルフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－
８－イル］メタンアミン二塩酸塩
実施例８８と同様の手法により、参考例１０１の化合物から表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.62(1H,d,J=5.5Hz),7.67(1H,d,J=6.1Hz),7.39-7.33(4H,m),3.6
7-3.64(1H,m),3.53-3.48(1H,m),3.37-3.34(1H,m),2.86-2.84(2H,m),2.43(3H,s),2.19-2.1
1(1H,m),2.01-1.82(3H,m).
実施例９０
ｒａｃ－１－（５’－メチル－３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－フロ［３，
２－ｂ］ピリジン］－３’－イル）メタンアミン二塩酸塩
参考例９５の化合物（３００ｍｇ，０．８７０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８５０ｍｇ
，２．６１ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（０．３６５ｍＬ）、トルエン（２．９ｍ
Ｌ）、水（１．４５ｍＬ）の混合物に、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２‘，４’
，６‘－トリイソプロピル－１,１’－ビフェニル）［２－（２‘－アミノ－１，１’－
ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩（７３．６ｍｇ，０．０８７ｍｍ
ｏｌ）を加えた。９０℃で５時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加
えた。酢酸エチル（３０ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して
濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で
分離精製し、精製物（１２８ｍｇ）を得た。この精製物（１２８ｍｇ）に５．１ｍｏｌ／
Ｌ臭化水素酸－酢酸（０．３８７ｍＬ）を氷冷下加えた。室温で２時間攪拌後、反応混合
物を濃縮した。濃縮残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／
メタノール）で分離精製した。得られた精製物の２－プロパノール溶液（１．０ｍＬ）に
４ｍｏｌ／Ｌ塩酸－酢酸エチル（３．０ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取することで、
表題化合物（４４．４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.03-7.02(2H,m),3.39-3.27(1H,m),3.04-3.00(1H,m),2.88-2.85
(1H,m),2.47(3H,s),1.13-1.08(3H,m),0.91-0.89(1H,m).
ｒａｃ－１－（５’－メチル－３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－フロ［３，
２－ｂ］ピリジン］－３’－イル）メタンアミン二塩酸塩
参考例９５の化合物（３００ｍｇ，０．８７０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８５０ｍｇ
，２．６１ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（０．３６５ｍＬ）、トルエン（２．９ｍ
Ｌ）、水（１．４５ｍＬ）の混合物に、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２‘，４’
，６‘－トリイソプロピル－１,１’－ビフェニル）［２－（２‘－アミノ－１，１’－
ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩（７３．６ｍｇ，０．０８７ｍｍ
ｏｌ）を加えた。９０℃で５時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加
えた。酢酸エチル（３０ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して
濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で
分離精製し、精製物（１２８ｍｇ）を得た。この精製物（１２８ｍｇ）に５．１ｍｏｌ／
Ｌ臭化水素酸－酢酸（０．３８７ｍＬ）を氷冷下加えた。室温で２時間攪拌後、反応混合
物を濃縮した。濃縮残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／
メタノール）で分離精製した。得られた精製物の２－プロパノール溶液（１．０ｍＬ）に
４ｍｏｌ／Ｌ塩酸－酢酸エチル（３．０ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取することで、
表題化合物（４４．４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.03-7.02(2H,m),3.39-3.27(1H,m),3.04-3.00(1H,m),2.88-2.85
(1H,m),2.47(3H,s),1.13-1.08(3H,m),0.91-0.89(1H,m).
実施例９１
ｒａｃ－１－［４－（シクロブチルオキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［
ｂ］ピリジン－７－イル］メタンアミン二塩酸塩
参考例１００の化合物（５０．０ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）、シクロブタノール（０
．０４５ｍＬ，０．５６７ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１．８９ｍＬ）にシアノメチレン
トリブチルホスホラン（０．１４９ｍＬ，０．５６７ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で３
時間攪拌後、反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２回）で抽出
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製した。得られた精製物に４ｍｏｌ／
Ｌ臭化水素酸－酢酸（０．５００ｍＬ）を加えた。室温で２時間攪拌後、反応混合物を濃
縮した。濃縮残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（水／アセトニトリル）で
分離精製した。得られた精製物の２－プロパノール溶液（１．０ｍＬ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩
酸－酢酸エチル（１．０ｍＬ）を加え濃縮することで、表題化合物（８．２ｍｇ）を得た
。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.51(1H,d,J=6.7Hz),7.29(1H,d,J=6.7Hz),5.14-5.07(1H,m),3.9
4-3.90(1H,m),3.59-3.56(1H,m),3.24-3.21(1H,m),3.16-2.98(2H,m),2.64-2.55(3H,m),2.2
7-2.21(3H,m),1.99-1.94(1H,m),1.86-1.78(1H,m).
ｒａｃ－１－［４－（シクロブチルオキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［
ｂ］ピリジン－７－イル］メタンアミン二塩酸塩
参考例１００の化合物（５０．０ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）、シクロブタノール（０
．０４５ｍＬ，０．５６７ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１．８９ｍＬ）にシアノメチレン
トリブチルホスホラン（０．１４９ｍＬ，０．５６７ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で３
時間攪拌後、反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２回）で抽出
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製した。得られた精製物に４ｍｏｌ／
Ｌ臭化水素酸－酢酸（０．５００ｍＬ）を加えた。室温で２時間攪拌後、反応混合物を濃
縮した。濃縮残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（水／アセトニトリル）で
分離精製した。得られた精製物の２－プロパノール溶液（１．０ｍＬ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩
酸－酢酸エチル（１．０ｍＬ）を加え濃縮することで、表題化合物（８．２ｍｇ）を得た
。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.51(1H,d,J=6.7Hz),7.29(1H,d,J=6.7Hz),5.14-5.07(1H,m),3.9
4-3.90(1H,m),3.59-3.56(1H,m),3.24-3.21(1H,m),3.16-2.98(2H,m),2.64-2.55(3H,m),2.2
7-2.21(3H,m),1.99-1.94(1H,m),1.86-1.78(1H,m).
実施例９２
ｒａｃ－１－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イル）メタン
アミン
参考例１０４の化合物（４０．２ｍｇ，０．２３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶
液（１．２ｍＬ）に、０．９１ｍｏｌ／Ｌ ボラン―テトラヒドロフラン錯体のテトラヒ
ドロフラン溶液（０．７６９ｍＬ，０．７００ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温で２時間
撹拌後、反応混合物にメタノール（１．０ｍＬ）を加え、さらに、濃塩酸（１．０ｍＬ）
を加えた。５０℃で１時間撹拌後、反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液
を加え、クロロホルム／メタノール＝４／１（３０ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（３３．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.26(1H,d,J=4.9Hz),6.90(1H,d,J=4.9Hz),3.13(1H,dd,J=12.8,5
.5Hz),3.01(1H,dd,J=12.8,6.7Hz),2.90-2.84(1H,m),2.63(2H,t,J=6.1Hz),2.20(3H,s),1.9
8-1.74(4H,m).
ｒａｃ－１－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イル）メタン
アミン
参考例１０４の化合物（４０．２ｍｇ，０．２３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶
液（１．２ｍＬ）に、０．９１ｍｏｌ／Ｌ ボラン―テトラヒドロフラン錯体のテトラヒ
ドロフラン溶液（０．７６９ｍＬ，０．７００ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温で２時間
撹拌後、反応混合物にメタノール（１．０ｍＬ）を加え、さらに、濃塩酸（１．０ｍＬ）
を加えた。５０℃で１時間撹拌後、反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液
を加え、クロロホルム／メタノール＝４／１（３０ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（３３．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.26(1H,d,J=4.9Hz),6.90(1H,d,J=4.9Hz),3.13(1H,dd,J=12.8,5
.5Hz),3.01(1H,dd,J=12.8,6.7Hz),2.90-2.84(1H,m),2.63(2H,t,J=6.1Hz),2.20(3H,s),1.9
8-1.74(4H,m).
実施例９３－１、実施例９３－２
実施例９３－１
ｒａｃ－１－［（５Ｒ，７Ｓ）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［
ｂ］ピリジン－７－イル］メタンアミン
実施例９３－２
ｒａｃ－１－［（５Ｒ，７Ｒ）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［
ｂ］ピリジン－７－イル］メタンアミン
実施例９２と同様な手法により、参考例１０８の化合物から実施例９３－１と実施例９
３－２の１：１のジアステレオマー混合物として表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.37-8.36(1H,m),7.47-7.44(1H,m),7.10-7.06(1H,m),3.31-1.85
(6H,m),1.40-1.26(3H,m).
実施例９３－１
ｒａｃ－１－［（５Ｒ，７Ｓ）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［
ｂ］ピリジン－７－イル］メタンアミン
実施例９３－２
ｒａｃ－１－［（５Ｒ，７Ｒ）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［
ｂ］ピリジン－７－イル］メタンアミン
実施例９２と同様な手法により、参考例１０８の化合物から実施例９３－１と実施例９
３－２の１：１のジアステレオマー混合物として表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.37-8.36(1H,m),7.47-7.44(1H,m),7.10-7.06(1H,m),3.31-1.85
(6H,m),1.40-1.26(3H,m).
実施例９４
ｒｅｌ－１－［（２Ｓ，３Ｒ）－２－メチル（２－２Ｈ）－２，３－ジヒドロフロ［３，
２－ｂ］ピリジン－３－イル］メタンアミン二塩酸塩
実施例５７の化合物（１１２ｍｇ，０．４７０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３
２８ｍＬ，２．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２．４ｍＬ）に、二炭酸ジｔ
ｅｒｔ－ブチル（１１３ｍｇ，０．５１７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５時間攪拌後、
反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、精製物（１２０ｍｇ）を得た。得られた精製
物をキラルHPLCで光学分割し、第１ピークの化合物（４８．７ｍｇ）を得た。その後、実
施例３９と同様の手法により、表題化合物（４２．９ｍｇ）を得た。
［キラルHPLC条件］
Column: IC
Solvent: Hexane(90%) including diethylamine (0.1%) － IPA (10%) includin
g diethylamine (0.1%)
Flow rate: 1.0 mL/min
Retention time = 6.80 min (first peak)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:8.23(3H,s),8.07-8.06(1H,m),7.27-7.22(2H,m),3.47-3.45(
1H,m),3.28-3.12(2H,m),1.47(3H,s).
ｒｅｌ－１－［（２Ｓ，３Ｒ）－２－メチル（２－２Ｈ）－２，３－ジヒドロフロ［３，
２－ｂ］ピリジン－３－イル］メタンアミン二塩酸塩
実施例５７の化合物（１１２ｍｇ，０．４７０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３
２８ｍＬ，２．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２．４ｍＬ）に、二炭酸ジｔ
ｅｒｔ－ブチル（１１３ｍｇ，０．５１７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５時間攪拌後、
反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、精製物（１２０ｍｇ）を得た。得られた精製
物をキラルHPLCで光学分割し、第１ピークの化合物（４８．７ｍｇ）を得た。その後、実
施例３９と同様の手法により、表題化合物（４２．９ｍｇ）を得た。
［キラルHPLC条件］
Column: IC
Solvent: Hexane(90%) including diethylamine (0.1%) － IPA (10%) includin
g diethylamine (0.1%)
Flow rate: 1.0 mL/min
Retention time = 6.80 min (first peak)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:8.23(3H,s),8.07-8.06(1H,m),7.27-7.22(2H,m),3.47-3.45(
1H,m),3.28-3.12(2H,m),1.47(3H,s).
実施例９５
ｒｅｌ－１－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル（２－２Ｈ）－２，３－ジヒドロフロ［３，
２－ｂ］ピリジン－３－イル］メタンアミン二塩酸塩
実施例９４と同様の手法により、実施例５７の化合物からＢｏｃ体を得た後、キラルＨ
ＰＬＣで光学分割し、第２ピークの化合物を得た。その後、実施例３９と同様の手法によ
り、表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column: IC
Solvent: Hexane (90%) including diethylamine (0.1%) － IPA (10%) includ
ing diethylamine (0.1%)
Flow rate: 1.0 mL/min
Retention time = 8.43 min (second peak)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:8.27(3H,s),8.08-8.07(1H,m),7.28-7.25(2H,m),3.49-3.47(
1H,m),3.29-3.12(2H,m),1.46(3H,s).
ｒｅｌ－１－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル（２－２Ｈ）－２，３－ジヒドロフロ［３，
２－ｂ］ピリジン－３－イル］メタンアミン二塩酸塩
実施例９４と同様の手法により、実施例５７の化合物からＢｏｃ体を得た後、キラルＨ
ＰＬＣで光学分割し、第２ピークの化合物を得た。その後、実施例３９と同様の手法によ
り、表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column: IC
Solvent: Hexane (90%) including diethylamine (0.1%) － IPA (10%) includ
ing diethylamine (0.1%)
Flow rate: 1.0 mL/min
Retention time = 8.43 min (second peak)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:8.27(3H,s),8.08-8.07(1H,m),7.28-7.25(2H,m),3.49-3.47(
1H,m),3.29-3.12(2H,m),1.46(3H,s).
実施例９６
ｒｅｌ－１－［（３’Ｒ）－３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－フロ［３，２
－ｂ］ピリジン］－３’－イル］メタンアミン二塩酸塩
実施例９４と同様の手法により、実施例５８の化合物からＢｏｃ体を得た後、キラルＨ
ＰＬＣで光学分割し、第１ピークの化合物を得た。その後、実施例３９と同様の手法によ
り、表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column: IC
Solvent: Hexane (90%) － IPA (10%) including diethylamine (0.1%)
Flow rate: 1.0 mL/min
Retention time = 7.41 min (first peak)
1H-NMR(400MHz,CD3OD) δ:8.34-8.34(1H,m),7.67-7.65(2H,m),4.06-4.04(1H,m),3.48-3.
45(1H,m),3.37-3.33(1H,m),1.37-1.21(3H,m),0.95-0.93(1H,m).
ｒｅｌ－１－［（３’Ｒ）－３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－フロ［３，２
－ｂ］ピリジン］－３’－イル］メタンアミン二塩酸塩
実施例９４と同様の手法により、実施例５８の化合物からＢｏｃ体を得た後、キラルＨ
ＰＬＣで光学分割し、第１ピークの化合物を得た。その後、実施例３９と同様の手法によ
り、表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column: IC
Solvent: Hexane (90%) － IPA (10%) including diethylamine (0.1%)
Flow rate: 1.0 mL/min
Retention time = 7.41 min (first peak)
1H-NMR(400MHz,CD3OD) δ:8.34-8.34(1H,m),7.67-7.65(2H,m),4.06-4.04(1H,m),3.48-3.
45(1H,m),3.37-3.33(1H,m),1.37-1.21(3H,m),0.95-0.93(1H,m).
実施例９７
ｒｅｌ－１－［（３’Ｓ）－３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－フロ［３，２
－ｂ］ピリジン］－３’－イル］メタンアミン二塩酸塩
実施例９４と同様の手法により、実施例５８の化合物からＢｏｃ体を得た後、キラルＨ
ＰＬＣで光学分割し、第２ピークの化合物を得た。その後、実施例３９と同様の手法によ
り、表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column: IC
Solvent: Hexane (90%) － IPA (10%) including diethylamine (0.1%)
Flow rate: 1.0 mL/min
Retention time = 8.21 min (second peak)
1H-NMR(400MHz,CD3OD) δ:8.34-8.34(1H,m),7.67-7.64(2H,m),4.05-4.04(1H,m),3.49-3.
45(1H,m),3.38-3.33(1H,m),1.37-1.22(3H,m),0.95-0.93(1H,m).
ｒｅｌ－１－［（３’Ｓ）－３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－フロ［３，２
－ｂ］ピリジン］－３’－イル］メタンアミン二塩酸塩
実施例９４と同様の手法により、実施例５８の化合物からＢｏｃ体を得た後、キラルＨ
ＰＬＣで光学分割し、第２ピークの化合物を得た。その後、実施例３９と同様の手法によ
り、表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column: IC
Solvent: Hexane (90%) － IPA (10%) including diethylamine (0.1%)
Flow rate: 1.0 mL/min
Retention time = 8.21 min (second peak)
1H-NMR(400MHz,CD3OD) δ:8.34-8.34(1H,m),7.67-7.64(2H,m),4.05-4.04(1H,m),3.49-3.
45(1H,m),3.38-3.33(1H,m),1.37-1.22(3H,m),0.95-0.93(1H,m).
実施例９８
ｒｅｌ－１－［（３’Ｒ）－６’－クロロ－３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’
－フロ［３，２－ｂ］ピリジン］－３’－イル］メタンアミン二塩酸塩
参考例８９の化合物をキラルＨＰＬＣで光学分割し、第１ピークの化合物を得た。その
後、実施例３９と同様の手法により、表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column: AY-H
Solvent: Hexane (90%) － IPA (10%)
Flow rate: 1.0 mL/min
Retention time = 5.04 min (first peak)
1H-NMR(400MHz,CD3OD) δ:8.12-8.12(1H,m),7.29-7.29(1H,m),3.70-3.69(1H,m),3.30-3.
29(1H,m),3.20-3.18(1H,m),1.26-1.24(1H,m),1.20-1.08(2H,m),0.87-0.86(1H,m).
ｒｅｌ－１－［（３’Ｒ）－６’－クロロ－３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’
－フロ［３，２－ｂ］ピリジン］－３’－イル］メタンアミン二塩酸塩
参考例８９の化合物をキラルＨＰＬＣで光学分割し、第１ピークの化合物を得た。その
後、実施例３９と同様の手法により、表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column: AY-H
Solvent: Hexane (90%) － IPA (10%)
Flow rate: 1.0 mL/min
Retention time = 5.04 min (first peak)
1H-NMR(400MHz,CD3OD) δ:8.12-8.12(1H,m),7.29-7.29(1H,m),3.70-3.69(1H,m),3.30-3.
29(1H,m),3.20-3.18(1H,m),1.26-1.24(1H,m),1.20-1.08(2H,m),0.87-0.86(1H,m).
実施例９９
ｒｅｌ－１－［（３’Ｓ）－６’－クロロ－３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’
－フロ［３，２－ｂ］ピリジン］－３’－イル］メタンアミン二塩酸塩
参考例８９の化合物をキラルＨＰＬＣで光学分割し、第２ピークの化合物を得た。その
後、実施例３９と同様の手法により、表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column: AY-H
Solvent: Hexane (90%) － IPA (10%)
Flow rate: 1.0 mL/min
Retention time = 7.34 min (second peak)
1H-NMR(400MHz,CD3OD) δ:8.13(1H,d,J=1.8Hz),7.30(1H,d,J=1.8Hz),3.72-3.70(1H,m),3
.34-3.27(1H,m),3.21-3.18(1H,m),1.29-1.24(1H,m),1.17-1.13(2H,m),0.90-0.86(1H,m).
ｒｅｌ－１－［（３’Ｓ）－６’－クロロ－３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’
－フロ［３，２－ｂ］ピリジン］－３’－イル］メタンアミン二塩酸塩
参考例８９の化合物をキラルＨＰＬＣで光学分割し、第２ピークの化合物を得た。その
後、実施例３９と同様の手法により、表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column: AY-H
Solvent: Hexane (90%) － IPA (10%)
Flow rate: 1.0 mL/min
Retention time = 7.34 min (second peak)
1H-NMR(400MHz,CD3OD) δ:8.13(1H,d,J=1.8Hz),7.30(1H,d,J=1.8Hz),3.72-3.70(1H,m),3
.34-3.27(1H,m),3.21-3.18(1H,m),1.29-1.24(1H,m),1.17-1.13(2H,m),0.90-0.86(1H,m).
実施例１００
ｒｅｌ－１－［（３’Ｒ）－５’－メチル－３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’
－フロ［３，２－ｂ］ピリジン］－３’－イル］メタンアミン二塩酸塩
実施例９４と同様の手法により、実施例９０の化合物からＢｏｃ体を得た後、キラルＨ
ＰＬＣで光学分割し、第１ピークの化合物を得た。その後、実施例３９と同様の手法によ
り、表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column: AY-H
Solvent: Hexane (95%) － IPA (5%)
Flow rate: 1.0 mL/min
Retention time = 5.09 min (first peak)
1H-NMR(400MHz,CD3OD) δ:7.60(1H,d,J=8.5Hz),7.51(1H,d,J=8.5Hz),3.98-3.97(1H,m),3
.47-3.45(1H,m),3.35-3.33(1H,m),2.67(3H,s),1.38-1.34(1H,m),1.27-1.24(2H,m),0.92-0
.90(1H,m).
ｒｅｌ－１－［（３’Ｒ）－５’－メチル－３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’
－フロ［３，２－ｂ］ピリジン］－３’－イル］メタンアミン二塩酸塩
実施例９４と同様の手法により、実施例９０の化合物からＢｏｃ体を得た後、キラルＨ
ＰＬＣで光学分割し、第１ピークの化合物を得た。その後、実施例３９と同様の手法によ
り、表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column: AY-H
Solvent: Hexane (95%) － IPA (5%)
Flow rate: 1.0 mL/min
Retention time = 5.09 min (first peak)
1H-NMR(400MHz,CD3OD) δ:7.60(1H,d,J=8.5Hz),7.51(1H,d,J=8.5Hz),3.98-3.97(1H,m),3
.47-3.45(1H,m),3.35-3.33(1H,m),2.67(3H,s),1.38-1.34(1H,m),1.27-1.24(2H,m),0.92-0
.90(1H,m).
実施例１０１
ｒｅｌ－１－［（３’Ｓ）－５’－メチル－３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’
－フロ［３，２－ｂ］ピリジン］－３’－イル］メタンアミン二塩酸塩
実施例９４と同様の手法により、実施例９０の化合物からＢｏｃ体を得た後、キラルＨ
ＰＬＣで光学分割し、第２ピークの化合物を得た。その後、実施例３９と同様の手法によ
り、表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column: AY-H
Solvent: Hexane (95%) － IPA (5%)
Flow rate: 1.0 mL/min
Retention time = 6.03 min (second peak)
1H-NMR(400MHz,CD3OD) δ:7.49(1H,d,J=8.5Hz),7.42(1H,d,J=9.2Hz),3.91-3.88(1H,m),3
.45-3.41(2H,m),2.64(3H,s),1.29-1.21(3H,m),0.92-0.89(1H,m).
ｒｅｌ－１－［（３’Ｓ）－５’－メチル－３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’
－フロ［３，２－ｂ］ピリジン］－３’－イル］メタンアミン二塩酸塩
実施例９４と同様の手法により、実施例９０の化合物からＢｏｃ体を得た後、キラルＨ
ＰＬＣで光学分割し、第２ピークの化合物を得た。その後、実施例３９と同様の手法によ
り、表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column: AY-H
Solvent: Hexane (95%) － IPA (5%)
Flow rate: 1.0 mL/min
Retention time = 6.03 min (second peak)
1H-NMR(400MHz,CD3OD) δ:7.49(1H,d,J=8.5Hz),7.42(1H,d,J=9.2Hz),3.91-3.88(1H,m),3
.45-3.41(2H,m),2.64(3H,s),1.29-1.21(3H,m),0.92-0.89(1H,m).
実施例１０２
ｒｅｌ－１－［（３’Ｒ）－５’－フルオロ－３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２
’－フロ［３，２－ｂ］ピリジン］－３’－イル］メタンアミン二臭化水素酸塩
参考例９６の化合物をキラルＨＰＬＣで光学分割し、第１ピークの化合物を得た。その
後、実施例４９と同様の手法により、表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column: IG
Solvent: Hexane (50%) － EtOH (50%)
Flow rate: 1.0 mL/min
Retention time = 5.36 min (first peak)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:7.85(3H,s),7.46(1H,dd,J=8.8,6.4Hz),7.05(1H,dd,J=8.8,1
.5Hz),3.64(1H,dd,J=8.2,5.2Hz),3.17-3.15(1H,m),3.07-3.05(1H,m),1.19-1.05(3H,m),0.
83-0.80(1H,m).
ｒｅｌ－１－［（３’Ｒ）－５’－フルオロ－３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２
’－フロ［３，２－ｂ］ピリジン］－３’－イル］メタンアミン二臭化水素酸塩
参考例９６の化合物をキラルＨＰＬＣで光学分割し、第１ピークの化合物を得た。その
後、実施例４９と同様の手法により、表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column: IG
Solvent: Hexane (50%) － EtOH (50%)
Flow rate: 1.0 mL/min
Retention time = 5.36 min (first peak)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:7.85(3H,s),7.46(1H,dd,J=8.8,6.4Hz),7.05(1H,dd,J=8.8,1
.5Hz),3.64(1H,dd,J=8.2,5.2Hz),3.17-3.15(1H,m),3.07-3.05(1H,m),1.19-1.05(3H,m),0.
83-0.80(1H,m).
実施例１０３
ｒｅｌ－１－［（３’Ｓ）－５’－フルオロ－３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２
’－フロ［３，２－ｂ］ピリジン］－３’－イル］メタンアミン二臭化水素酸塩
参考例９６の化合物をキラルＨＰＬＣで光学分割し、第２ピークの化合物を得た。その
後、実施例４９と同様の手法により、表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column: IG
Solvent: Hexane (50%) － EtOH (50%)
Flow rate: 1.0 mL/min
Retention time = 7.14 min (first peak)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:7.86(3H,s),7.46(1H,dd,J=8.5,6.1Hz),7.04(1H,dd,J=8.5,1
.8Hz),3.64(1H,dd,J=7.9,5.5Hz),3.17-3.14(1H,m),3.07-3.04(1H,m),1.20-1.05(3H,m),0.
83-0.81(1H,m).
ｒｅｌ－１－［（３’Ｓ）－５’－フルオロ－３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２
’－フロ［３，２－ｂ］ピリジン］－３’－イル］メタンアミン二臭化水素酸塩
参考例９６の化合物をキラルＨＰＬＣで光学分割し、第２ピークの化合物を得た。その
後、実施例４９と同様の手法により、表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column: IG
Solvent: Hexane (50%) － EtOH (50%)
Flow rate: 1.0 mL/min
Retention time = 7.14 min (first peak)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:7.86(3H,s),7.46(1H,dd,J=8.5,6.1Hz),7.04(1H,dd,J=8.5,1
.8Hz),3.64(1H,dd,J=7.9,5.5Hz),3.17-3.14(1H,m),3.07-3.04(1H,m),1.20-1.05(3H,m),0.
83-0.81(1H,m).
実施例１０４
ｒｅｌ－１－［（３Ｒ）－２，２，５－トリメチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ
］ピリジン－３－イル］メタンアミン二塩酸塩
実施例９４と同様の手法により、実施例８３の化合物からＢｏｃ体を得た後、キラルＨ
ＰＬＣで光学分割し、第１ピークの化合物を得た。その後、実施例３９と同様の手法によ
り、表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column: IC
Solvent: Hexane (95%) － IPA (5%)
Flow rate: 1.0 mL/min
Retention time = 5.575 min (first peak)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:8.11(3H,brs),7.08-7.06(2H,m),3.44-3.42(1H,m),3.25-3.2
4(2H,m),2.41(3H,s),1.53(3H,s),1.32(3H,s).
ｒｅｌ－１－［（３Ｒ）－２，２，５－トリメチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ
］ピリジン－３－イル］メタンアミン二塩酸塩
実施例９４と同様の手法により、実施例８３の化合物からＢｏｃ体を得た後、キラルＨ
ＰＬＣで光学分割し、第１ピークの化合物を得た。その後、実施例３９と同様の手法によ
り、表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column: IC
Solvent: Hexane (95%) － IPA (5%)
Flow rate: 1.0 mL/min
Retention time = 5.575 min (first peak)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:8.11(3H,brs),7.08-7.06(2H,m),3.44-3.42(1H,m),3.25-3.2
4(2H,m),2.41(3H,s),1.53(3H,s),1.32(3H,s).
実施例１０５
ｒｅｌ－１－［（３Ｓ）－２，２，５－トリメチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ
］ピリジン－３－イル］メタンアミン二塩酸塩
実施例９４と同様の手法により、実施例８３の化合物からＢｏｃ体を得た後、キラルＨ
ＰＬＣで光学分割し、第２ピークの化合物を得た。その後、実施例３９と同様の手法によ
り、表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column: IC
Solvent: Hexane (95%) － IPA (5%)
Flow rate: 1.0 mL/min
Retention time = 6.539 min (second peak)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:8.03(3H,brs),7.08-7.04(2H,m),3.42-3.40(1H,m),3.24-3.2
0(2H,m),2.40(3H,s),1.52(3H,s),1.32(3H,s).
ｒｅｌ－１－［（３Ｓ）－２，２，５－トリメチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ
］ピリジン－３－イル］メタンアミン二塩酸塩
実施例９４と同様の手法により、実施例８３の化合物からＢｏｃ体を得た後、キラルＨ
ＰＬＣで光学分割し、第２ピークの化合物を得た。その後、実施例３９と同様の手法によ
り、表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column: IC
Solvent: Hexane (95%) － IPA (5%)
Flow rate: 1.0 mL/min
Retention time = 6.539 min (second peak)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:8.03(3H,brs),7.08-7.04(2H,m),3.42-3.40(1H,m),3.24-3.2
0(2H,m),2.40(3H,s),1.52(3H,s),1.32(3H,s).
実施例１０６
ｒａｃ－１－（５－フルオロ－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］
ピリジン－３－イル）メタンアミン二臭化水素酸塩
実施例４９と同様の手法により、参考例１１８の化合物から表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:7.95(3H,brs),7.39-7.37(1H,m),6.99-6.97(1H,m),3.45-3.4
3(1H,m),3.21-3.18(2H,m),1.52(3H,s),1.36(3H,s).
ｒａｃ－１－（５－フルオロ－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］
ピリジン－３－イル）メタンアミン二臭化水素酸塩
実施例４９と同様の手法により、参考例１１８の化合物から表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6) δ:7.95(3H,brs),7.39-7.37(1H,m),6.99-6.97(1H,m),3.45-3.4
3(1H,m),3.21-3.18(2H,m),1.52(3H,s),1.36(3H,s).
参考例１－１、参考例１－２
参考例１－１
ｒａｃ－エチル ［（３Ｒ，４Ｒ）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３
，２－ｂ］ピリジン－４－イル］アセテート
参考例１－２
ｒａｃ－エチル ［（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３
，２－ｂ］ピリジン－４－イル］アセテート
参考例２の化合物（１．６４ｇ，５．２２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２６．０ｍＬ）
に、水素化トリブチルスズ（２．５８ｍＬ，８．８７ｍｍｏｌ）とアゾビスイソブチロニ
トリル（０．０８６ｇ，０．５２２ｍｍｏｌ）を室温下加えた。９０℃で１時間撹拌後、
反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エ
チル）で分離精製し、表題化合物の参考例１－１（０．４６１ｇ）と参考例１－２（０．
６２４ｇ）を得た。
参考例１－１
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.09(1H,dd,J=3.7,2.4Hz),7.04-7.02(2H,m),4.24-4.15(3H,m)
,4.03(1H,dd,J=10.7,4.6Hz),3.65(1H,dt,J=10.2,4.3Hz),3.13(1H,dd,J=15.8,6.1Hz),2.41
(1H,dd,J=15.8,8.8Hz),2.39-2.32(1H,m),1.27(3H,t,J=7.3Hz),0.97(3H,d,J=7.3Hz).
参考例１－２
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.12(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.07(1H,dd,J=8.2,1.5Hz),7.02(1H
,dd,J=8.2,4.6Hz),4.19-4.08(3H,m),3.85(1H,dd,J=11.0,6.7Hz),3.10(1H,dt,J=8.5,5.5Hz
),2.93(1H,dd,J=16.1,5.2Hz),2.67(1H,dd,J=16.1,8.2Hz),2.11(1H,dq,J=13.4,3.3Hz),1.2
3(3H,t,J=7.0Hz),1.08(3H,d,J=6.7Hz).
参考例１－１
ｒａｃ－エチル ［（３Ｒ，４Ｒ）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３
，２－ｂ］ピリジン－４－イル］アセテート
参考例１－２
ｒａｃ－エチル ［（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３
，２－ｂ］ピリジン－４－イル］アセテート
参考例２の化合物（１．６４ｇ，５．２２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２６．０ｍＬ）
に、水素化トリブチルスズ（２．５８ｍＬ，８．８７ｍｍｏｌ）とアゾビスイソブチロニ
トリル（０．０８６ｇ，０．５２２ｍｍｏｌ）を室温下加えた。９０℃で１時間撹拌後、
反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エ
チル）で分離精製し、表題化合物の参考例１－１（０．４６１ｇ）と参考例１－２（０．
６２４ｇ）を得た。
参考例１－１
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.09(1H,dd,J=3.7,2.4Hz),7.04-7.02(2H,m),4.24-4.15(3H,m)
,4.03(1H,dd,J=10.7,4.6Hz),3.65(1H,dt,J=10.2,4.3Hz),3.13(1H,dd,J=15.8,6.1Hz),2.41
(1H,dd,J=15.8,8.8Hz),2.39-2.32(1H,m),1.27(3H,t,J=7.3Hz),0.97(3H,d,J=7.3Hz).
参考例１－２
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.12(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.07(1H,dd,J=8.2,1.5Hz),7.02(1H
,dd,J=8.2,4.6Hz),4.19-4.08(3H,m),3.85(1H,dd,J=11.0,6.7Hz),3.10(1H,dt,J=8.5,5.5Hz
),2.93(1H,dd,J=16.1,5.2Hz),2.67(1H,dd,J=16.1,8.2Hz),2.11(1H,dq,J=13.4,3.3Hz),1.2
3(3H,t,J=7.0Hz),1.08(3H,d,J=6.7Hz).
参考例２
ｒａｃ－エチル （２Ｅ）－５－［（２－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］－４－メ
チルペンタ－２－エノエイト
参考例３の化合物（１．７２ｇ，７．０５ｍｍｏｌ）とトルエン（２３．５ｍＬ）の混
合物に、室温で（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（２．５８ｇ，７．４０ｍ
ｍｏｌ）を加えた。９０℃で２時間攪拌後、反応溶液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（１．６４ｇ
）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.98(1H,dd,J=4.6,1.2Hz),7.18(1H,dd,J=8.2,4.6Hz),7.08(1H
,dd,J=8.2,1.2Hz),6.99(1H,dd,J=15.8,7.3Hz),5.95(1H,dd,J=15.8,1.2Hz),4.19(2H,q,J=7
.1Hz),3.97(1H,dd,J=8.8,6.4Hz),3.91(1H,dd,J=8.8,6.4Hz),2.97-2.86(1H,m),1.28(3H,t,
J=7.1Hz),1.26(3H,d,J=7.3Hz).
ｒａｃ－エチル （２Ｅ）－５－［（２－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］－４－メ
チルペンタ－２－エノエイト
参考例３の化合物（１．７２ｇ，７．０５ｍｍｏｌ）とトルエン（２３．５ｍＬ）の混
合物に、室温で（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（２．５８ｇ，７．４０ｍ
ｍｏｌ）を加えた。９０℃で２時間攪拌後、反応溶液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（１．６４ｇ
）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.98(1H,dd,J=4.6,1.2Hz),7.18(1H,dd,J=8.2,4.6Hz),7.08(1H
,dd,J=8.2,1.2Hz),6.99(1H,dd,J=15.8,7.3Hz),5.95(1H,dd,J=15.8,1.2Hz),4.19(2H,q,J=7
.1Hz),3.97(1H,dd,J=8.8,6.4Hz),3.91(1H,dd,J=8.8,6.4Hz),2.97-2.86(1H,m),1.28(3H,t,
J=7.1Hz),1.26(3H,d,J=7.3Hz).
参考例３
ｒａｃ－３－［（２－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］－２－メチルプロパナール
参考例４の化合物（３．６５ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）とクロロホルム（４９．４ｍＬ）
の混合物に、室温でデス－マーチンペルヨージナン（３．５９ｇ，８．４５ｍｍｏｌ）を
加えた。室温で１時間撹拌後、反応混合物に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３
０ｍＬ）と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、クロロホルム（５０ｍＬ
×２回）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（
１．７２ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:9.83(1H,t,J=2.4Hz),8.00(1H,dd,J=4.9,1.8Hz),7.21(1H,dd,J
=7.9,4.9Hz),7.16(1H,dd,J=7.9,1.8Hz),4.25(1H,dd,J=9.1,5.5Hz),4.16(1H,dd,J=9.1,5.5
Hz),2.94(1H,dq,J=7.3,5.5Hz),1.35(3H,d,J=7.3Hz).
ｒａｃ－３－［（２－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］－２－メチルプロパナール
参考例４の化合物（３．６５ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）とクロロホルム（４９．４ｍＬ）
の混合物に、室温でデス－マーチンペルヨージナン（３．５９ｇ，８．４５ｍｍｏｌ）を
加えた。室温で１時間撹拌後、反応混合物に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３
０ｍＬ）と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、クロロホルム（５０ｍＬ
×２回）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（
１．７２ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:9.83(1H,t,J=2.4Hz),8.00(1H,dd,J=4.9,1.8Hz),7.21(1H,dd,J
=7.9,4.9Hz),7.16(1H,dd,J=7.9,1.8Hz),4.25(1H,dd,J=9.1,5.5Hz),4.16(1H,dd,J=9.1,5.5
Hz),2.94(1H,dq,J=7.3,5.5Hz),1.35(3H,d,J=7.3Hz).
参考例４
ｒａｃ－３－［（２－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］－２－メチルプロパン－１－
オール
２－メチル－１,３－プロパンジオール（１．１３ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）、２－ブロ
モ－３－ヒドロキシピリジン（２．１９ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィ
ン（３．３０ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（９．７５ｍＬ）
の混合物に、氷冷下アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．４５ｍＬ，１２．６ｍｍｏｌ
）を加えた。室温で５時間攪拌後、メタノールを加え、濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（３．６５ｇ
）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.96(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.19(1H,dd,J=7.9,4.6Hz),7.13(1H
,dd,J=7.9,1.5Hz),4.05(1H,dd,J=8.8,5.2Hz),3.98(1H,dd,J=8.8,6.7Hz),3.78-3.69(2H,m)
,2.32-2.21(1H,m),1.30-1.20(1H,m),1.07(3H,d,J=6.7Hz).
ｒａｃ－３－［（２－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］－２－メチルプロパン－１－
オール
２－メチル－１,３－プロパンジオール（１．１３ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）、２－ブロ
モ－３－ヒドロキシピリジン（２．１９ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィ
ン（３．３０ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（９．７５ｍＬ）
の混合物に、氷冷下アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．４５ｍＬ，１２．６ｍｍｏｌ
）を加えた。室温で５時間攪拌後、メタノールを加え、濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（３．６５ｇ
）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.96(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.19(1H,dd,J=7.9,4.6Hz),7.13(1H
,dd,J=7.9,1.5Hz),4.05(1H,dd,J=8.8,5.2Hz),3.98(1H,dd,J=8.8,6.7Hz),3.78-3.69(2H,m)
,2.32-2.21(1H,m),1.30-1.20(1H,m),1.07(3H,d,J=6.7Hz).
参考例５
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル ｛［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ
－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
実施例２の化合物（２２．０ｍｇ）のクロロホルム溶液（１．０ｍＬ）に、トリエチル
アミン（０．０４９ｍＬ）と二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．０４１ｍＬ）を加えた。
室温で2時間攪拌後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で分
離精製し、表題化合物（２０．４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.17(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.30-7.15(2H,m),5.71(1H,brs),4.
30-4.20(1H,m),3.96-3.86(1H,m),3.82-3.73(1H,m),3.49-3.40(1H,m),2.90-2.79(1H,m),2.
15-2.08(1H,m),1.42(9H,s),1.12(3H,d,J=6.7Hz).
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル ｛［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ
－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
実施例２の化合物（２２．０ｍｇ）のクロロホルム溶液（１．０ｍＬ）に、トリエチル
アミン（０．０４９ｍＬ）と二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．０４１ｍＬ）を加えた。
室温で2時間攪拌後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で分
離精製し、表題化合物（２０．４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.17(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.30-7.15(2H,m),5.71(1H,brs),4.
30-4.20(1H,m),3.96-3.86(1H,m),3.82-3.73(1H,m),3.49-3.40(1H,m),2.90-2.79(1H,m),2.
15-2.08(1H,m),1.42(9H,s),1.12(3H,d,J=6.7Hz).
参考例６－１、参考例６－２
参考例６－１
ｔｅｒｔ－ブチル ｛［（２Ｒ，４Ｓ）－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ
［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
参考例６－２
ｔｅｒｔ－ブチル ｛［（２Ｒ，４Ｒ）－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ
［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
参考例７の化合物（５．３７ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）、メタノール（５３．９ｍＬ）と
水（２７．０ｍＬ）の混合物に、室温で水酸化ナトリウム（１．９４ｇ，４８．５ｍｍｏ
ｌ）を加えた。６０℃で２時間撹拌後、反応混合物に水層がｐＨ５になるまで３ｍｏｌ／
Ｌ 塩酸を加えた。反応溶液を濃縮した後、濃縮残渣をメタノールに溶解させ、不溶物を
ろ過し、濃縮した。
参考例６－１
ｔｅｒｔ－ブチル ｛［（２Ｒ，４Ｓ）－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ
［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
参考例６－２
ｔｅｒｔ－ブチル ｛［（２Ｒ，４Ｒ）－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ
［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
参考例７の化合物（５．３７ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）、メタノール（５３．９ｍＬ）と
水（２７．０ｍＬ）の混合物に、室温で水酸化ナトリウム（１．９４ｇ，４８．５ｍｍｏ
ｌ）を加えた。６０℃で２時間撹拌後、反応混合物に水層がｐＨ５になるまで３ｍｏｌ／
Ｌ 塩酸を加えた。反応溶液を濃縮した後、濃縮残渣をメタノールに溶解させ、不溶物を
ろ過し、濃縮した。
得られた残渣（５．７９ｇ）のトルエン溶液（４００ｍＬ）に、室温でトリエチルアミ
ン（１１．７ｍＬ，８４．０ｍｍｏｌ）とジフェニルリン酸アジド（１２．０ｍＬ，５５
．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分攪拌後、反応混合物を９０℃で１時間攪拌した。
反応混合物に氷冷下５ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液（８４．０ｍＬ）を滴下した
。反応混合物を２時間かけて室温へ昇温した後、６ｍｏｌ／Ｌ 塩酸を加えてｐＨ７にし
、濃縮した。濃縮残渣をメタノールに溶解させ、不溶物をろ過し、濃縮した。濃縮残渣と
クロロホルム（１００ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（１１．７ｍＬ，８４．０ｍ
ｍｏｌ）と二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル（１８．３ｇ，８４．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温
で１時間攪拌後、反応混合物に水（１００ｍＬ）を加え、クロロホルム（１００ｍＬ×２
回）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物の参考
例６－１（１．３２ｇ）と参考例６－２（３．３４ｇ）を得た。
参考例６－１
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.06(1H,dd,J=4.3,1.2Hz),7.04(1H,dd,J=8.3,1.2Hz),6.98(1H
,dd,J=8.3,4.3Hz),5.35(1H,brs),4.27-4.20(1H,m),3.56-3.50(1H,m),3.36-3.30(1H,m),2.
94-2.88(1H,m),1.94(1H,ddd,J=14.8,6.0,2.4Hz),1.79(1H,ddd,J=14.8,7.2,6.4Hz),1.38(9
H,s),1.32(3H,d,J=6.1Hz).
参考例６－２
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.11(1H,dd,J=3.7,2.4Hz),7.07-7.06(2H,m),5.95(1H,brs),4.
23(1H,ddd,J=11.6,6.7,1.6Hz),3.79-3.73(1H,m),3.37-3.31(1H,m),3.16-3.08(1H,m),2.10
(1H,ddd,J=13.4,5.5,1.8Hz),1.69-1.60(1H,m),1.45(9H,s),1.41(3H,d,J=6.7Hz).
ン（１１．７ｍＬ，８４．０ｍｍｏｌ）とジフェニルリン酸アジド（１２．０ｍＬ，５５
．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分攪拌後、反応混合物を９０℃で１時間攪拌した。
反応混合物に氷冷下５ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液（８４．０ｍＬ）を滴下した
。反応混合物を２時間かけて室温へ昇温した後、６ｍｏｌ／Ｌ 塩酸を加えてｐＨ７にし
、濃縮した。濃縮残渣をメタノールに溶解させ、不溶物をろ過し、濃縮した。濃縮残渣と
クロロホルム（１００ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（１１．７ｍＬ，８４．０ｍ
ｍｏｌ）と二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル（１８．３ｇ，８４．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温
で１時間攪拌後、反応混合物に水（１００ｍＬ）を加え、クロロホルム（１００ｍＬ×２
回）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物の参考
例６－１（１．３２ｇ）と参考例６－２（３．３４ｇ）を得た。
参考例６－１
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.06(1H,dd,J=4.3,1.2Hz),7.04(1H,dd,J=8.3,1.2Hz),6.98(1H
,dd,J=8.3,4.3Hz),5.35(1H,brs),4.27-4.20(1H,m),3.56-3.50(1H,m),3.36-3.30(1H,m),2.
94-2.88(1H,m),1.94(1H,ddd,J=14.8,6.0,2.4Hz),1.79(1H,ddd,J=14.8,7.2,6.4Hz),1.38(9
H,s),1.32(3H,d,J=6.1Hz).
参考例６－２
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.11(1H,dd,J=3.7,2.4Hz),7.07-7.06(2H,m),5.95(1H,brs),4.
23(1H,ddd,J=11.6,6.7,1.6Hz),3.79-3.73(1H,m),3.37-3.31(1H,m),3.16-3.08(1H,m),2.10
(1H,ddd,J=13.4,5.5,1.8Hz),1.69-1.60(1H,m),1.45(9H,s),1.41(3H,d,J=6.7Hz).
参考例７
メチル ［（２Ｒ）－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリ
ジン－４－イル］アセテート
参考例８の化合物（７．９０ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１３２ｍＬ）に
、室温で水素化トリブチルスズ（１１．７ｍＬ，４４．７ｍｍｏｌ）とアゾビスイソブチ
ロニトリル（０．４３２ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で１時間撹拌後、反応
混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル
）で分離精製し、３：１のジアステレオマー混合物として表題化合物（５．３７ｇ）を得
た。
主ジアステレオマー
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.09(1H,dd,J=4.3,1.8Hz),7.09-7.03(2H,m),4.27-4.18(1H,m)
,3.70(3H,s),3.53-3.45(1H,m),3.36(1H,dd,J=16.2,4.6Hz),2.26(1H,ddd,J=13.4,6.1,1.8H
z),2.00-1.96(1H,m),1.64-1.53(1H,m),1.40(3H,d,J=6.1Hz).
メチル ［（２Ｒ）－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリ
ジン－４－イル］アセテート
参考例８の化合物（７．９０ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１３２ｍＬ）に
、室温で水素化トリブチルスズ（１１．７ｍＬ，４４．７ｍｍｏｌ）とアゾビスイソブチ
ロニトリル（０．４３２ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で１時間撹拌後、反応
混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル
）で分離精製し、３：１のジアステレオマー混合物として表題化合物（５．３７ｇ）を得
た。
主ジアステレオマー
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.09(1H,dd,J=4.3,1.8Hz),7.09-7.03(2H,m),4.27-4.18(1H,m)
,3.70(3H,s),3.53-3.45(1H,m),3.36(1H,dd,J=16.2,4.6Hz),2.26(1H,ddd,J=13.4,6.1,1.8H
z),2.00-1.96(1H,m),1.64-1.53(1H,m),1.40(3H,d,J=6.1Hz).
参考例８
エチル （２Ｅ，５Ｒ）－５－［（２－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］ヘキサ－２
－エノエイト
参考例９の化合物（８．９１ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）とクロロホルム（１２０ｍＬ）の
混合物に、デス－マーチンペルヨージナン（２１．５ｇ，５０．７ｍｍｏｌ）を氷冷下で
加えた。室温で１時間撹拌後、反応混合物に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７
５ｍＬ）と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）を加え、クロロホルム（７５ｍＬ
×２回）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣とトル
エン（１００ｍＬ）の混合物に、室温で（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（
１２．７ｇ，３８．０ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間攪拌後、反応混合物を濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し
、表題化合物（７．９０ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.98(1H,dd,J=4.6,1.8Hz),7.18(1H,dd,J=7.9,4.6Hz),7.11(1H
,dd,J=7.9,1.8Hz),7.02-6.94(1H,m),5.95-5.91(1H,m),4.52-4.48(1H,m),4.17(2H,q,J=7.1
Hz),2.71-2.64(1H,m),2.60-2.53(1H,m),1.37(3H,d,J=6.1Hz),1.27(3H,t,J=7.3Hz).
エチル （２Ｅ，５Ｒ）－５－［（２－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］ヘキサ－２
－エノエイト
参考例９の化合物（８．９１ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）とクロロホルム（１２０ｍＬ）の
混合物に、デス－マーチンペルヨージナン（２１．５ｇ，５０．７ｍｍｏｌ）を氷冷下で
加えた。室温で１時間撹拌後、反応混合物に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７
５ｍＬ）と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）を加え、クロロホルム（７５ｍＬ
×２回）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣とトル
エン（１００ｍＬ）の混合物に、室温で（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（
１２．７ｇ，３８．０ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間攪拌後、反応混合物を濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し
、表題化合物（７．９０ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.98(1H,dd,J=4.6,1.8Hz),7.18(1H,dd,J=7.9,4.6Hz),7.11(1H
,dd,J=7.9,1.8Hz),7.02-6.94(1H,m),5.95-5.91(1H,m),4.52-4.48(1H,m),4.17(2H,q,J=7.1
Hz),2.71-2.64(1H,m),2.60-2.53(1H,m),1.37(3H,d,J=6.1Hz),1.27(3H,t,J=7.3Hz).
参考例９
（３Ｒ）－３－［（２－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］ブタン－１－オール
参考例１０の化合物（１３．５ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）とメタノール（１３５ｍＬ）の
混合物に、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１８．７ｍＬ）を氷冷下で加えた。室温で２時間撹拌後、
反応混合物に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）を加え、クロロホル
ム（１５０ｍＬ×３回）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表
題化合物（８．９１ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.90(1H,dd,J=4.0,2.1Hz),7.17-7.11(2H,m),4.60-4.58(1H,m)
,3.84-3.71(2H,m),2.01-1.83(2H,m),1.30(3H,d,J=6.1Hz).
（３Ｒ）－３－［（２－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］ブタン－１－オール
参考例１０の化合物（１３．５ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）とメタノール（１３５ｍＬ）の
混合物に、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１８．７ｍＬ）を氷冷下で加えた。室温で２時間撹拌後、
反応混合物に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）を加え、クロロホル
ム（１５０ｍＬ×３回）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表
題化合物（８．９１ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.90(1H,dd,J=4.0,2.1Hz),7.17-7.11(2H,m),4.60-4.58(1H,m)
,3.84-3.71(2H,m),2.01-1.83(2H,m),1.30(3H,d,J=6.1Hz).
参考例１０
２－ブロモ－３－｛［（２Ｒ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ
｝ブタン－２－イル］オキシ｝ピリジン
（S）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－ブタノール（８．
２２ｇ，４０．２ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－３－ヒドロキシピリジン（７．００ｇ，４０
．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１．６ｇ，４４．３ｍｍｏｌ）とテトラヒ
ドロフラン（１３４ｍＬ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（８．６０ｍＬ
，４４．３ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温にて１５時間撹拌後、反応混合物にメタノー
ルを加え濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エ
チル）で分離精製し濃縮し、表題化合物（１３．５ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.93(1H,dd,J=4.6,1.8Hz),7.21(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.15(1H
,dd,J=8.2,4.6Hz),4.65-4.57(1H,m),3.83-3.69(2H,m),2.05-1.95(1H,m),1.85-1.77(1H,m)
,1.37(3H,d,J=6.1Hz),0.84(9H,s),0.00(3H,s),-0.04(3H,s).
２－ブロモ－３－｛［（２Ｒ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ
｝ブタン－２－イル］オキシ｝ピリジン
（S）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－ブタノール（８．
２２ｇ，４０．２ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－３－ヒドロキシピリジン（７．００ｇ，４０
．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１．６ｇ，４４．３ｍｍｏｌ）とテトラヒ
ドロフラン（１３４ｍＬ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（８．６０ｍＬ
，４４．３ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温にて１５時間撹拌後、反応混合物にメタノー
ルを加え濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エ
チル）で分離精製し濃縮し、表題化合物（１３．５ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.93(1H,dd,J=4.6,1.8Hz),7.21(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.15(1H
,dd,J=8.2,4.6Hz),4.65-4.57(1H,m),3.83-3.69(2H,m),2.05-1.95(1H,m),1.85-1.77(1H,m)
,1.37(3H,d,J=6.1Hz),0.84(9H,s),0.00(3H,s),-0.04(3H,s).
参考例１１
ｔｅｒｔ－ブチル ｛［（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ
［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
参考例６－２から参考例１０と同様の手法により、（Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチル
ジメチルシリル）オキシ）－２－ブタノールから表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.13-8.09(1H,m),7.10-7.04(2H,m),5.92(1H,brs),4.26-4.16(
1H,m),3.80-3.71(1H,m),3.40-3.30(1H,m),3.16-3.07(1H,m),2.13-2.06(1H,m),1.70-1.57(
1H,m),1.43(9H,s),1.40(3H,d,J=6.1Hz).
ｔｅｒｔ－ブチル ｛［（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ
［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
参考例６－２から参考例１０と同様の手法により、（Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチル
ジメチルシリル）オキシ）－２－ブタノールから表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.13-8.09(1H,m),7.10-7.04(2H,m),5.92(1H,brs),4.26-4.16(
1H,m),3.80-3.71(1H,m),3.40-3.30(1H,m),3.16-3.07(1H,m),2.13-2.06(1H,m),1.70-1.57(
1H,m),1.43(9H,s),1.40(3H,d,J=6.1Hz).
参考例１２
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル ｛［（２Ｒ，４Ｓ）－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ
－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
参考例６－１から参考例１０と同様の手法により、４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチル
シリル）オキシ）－２－ブタノールから表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.12(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.22-7.09(2H,m),5.54(1H,brs),4.
39-4.28(1H,m),3.64-3.54(1H,m),3.46-3.36(1H,m),3.14-3.03(1H,m),2.04-1.97(1H,m),1.
88-1.79(1H,m),1.42(9H,s),1.40(3H,d,J=6.1Hz).
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル ｛［（２Ｒ，４Ｓ）－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ
－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
参考例６－１から参考例１０と同様の手法により、４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチル
シリル）オキシ）－２－ブタノールから表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.12(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.22-7.09(2H,m),5.54(1H,brs),4.
39-4.28(1H,m),3.64-3.54(1H,m),3.46-3.36(1H,m),3.14-3.03(1H,m),2.04-1.97(1H,m),1.
88-1.79(1H,m),1.42(9H,s),1.40(3H,d,J=6.1Hz).
参考例１３
ｔｅｒｔ－ブチル ｛［（２Ｒ，３Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロ
フロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メチル｝カルバメート
参考例１４の化合物（２８２ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１３ｍＬ）に
、室温でトリエチルアミン（０．５６ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）とジフェニルリン酸アジ
ド（０．５７ｍＬ，２．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。９０℃で１時間
撹拌後、氷冷下、反応混合物に５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ，２０
．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌後、１２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．７ｍＬ）を加
え中和し、２－プロパノール（１０ｍＬ）を加え濃縮した。濃縮残渣をメタノールに溶解
させ、不溶物をろ過し、濃縮した。濃縮残渣とクロロホルム（５．０ｍＬ）の混合物に、
トリエチルアミン（０．５６ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）と二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル（８７
３ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間攪拌後、反応混合物を濃縮した。濃縮
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表
題化合物（９８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.91(1H,s),6.80-6.75(1H,m),5.33-5.23(1H,m),4.79-4.72(1H
,m),3.69-3.59(1H,m),3.405-3.35(1H,m),3.19-3.12(1H,m),1.54(3H,d,J=6.7).
ｔｅｒｔ－ブチル ｛［（２Ｒ，３Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロ
フロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メチル｝カルバメート
参考例１４の化合物（２８２ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１３ｍＬ）に
、室温でトリエチルアミン（０．５６ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）とジフェニルリン酸アジ
ド（０．５７ｍＬ，２．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。９０℃で１時間
撹拌後、氷冷下、反応混合物に５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ，２０
．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌後、１２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．７ｍＬ）を加
え中和し、２－プロパノール（１０ｍＬ）を加え濃縮した。濃縮残渣をメタノールに溶解
させ、不溶物をろ過し、濃縮した。濃縮残渣とクロロホルム（５．０ｍＬ）の混合物に、
トリエチルアミン（０．５６ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）と二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル（８７
３ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間攪拌後、反応混合物を濃縮した。濃縮
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表
題化合物（９８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.91(1H,s),6.80-6.75(1H,m),5.33-5.23(1H,m),4.79-4.72(1H
,m),3.69-3.59(1H,m),3.405-3.35(1H,m),3.19-3.12(1H,m),1.54(3H,d,J=6.7).
参考例１４
［（２Ｒ，３Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピ
リジン－３－イル］酢酸
参考例４０の化合物（３７５ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－５－フルオロピリ
ジン－３－オール（５００ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７５１
ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（８．７ｍＬ）の混合物に、アゾジカル
ボン酸ビス（２－メトキシエチル）（６７１ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。
室温で２時間撹拌後、反応混合物にメタノールを加え濃縮した。濃縮残渣にトルエン（５
００ｍＬ）を加え、水（２００ｍＬ×３回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
ろ過して濃縮した。濃縮残渣のトルエン溶液（９．０ｍＬ）に、室温で水素化トリブチル
スズ（１．１６ｍＬ，４．４２ｍｍｏｌ）とアゾビスイソブチロニトリル（４２．７ｍｇ
，０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で１時間撹拌後、反応混合物を濃縮した。濃縮残
渣とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（
２．０８ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）を室温下加えた。６０℃で４時間撹拌後、反応混合物
に水（１０ｍＬ）を加え、水層をジエチルエーテル（１０ｍＬ×２回）で洗浄した。その
後、水層がｐＨ５になるまで４ｍｏｌ／Ｌ 塩酸（１０．４ｍＬ）を加え、クロロホルム
（２００ｍＬ×５回）で抽出を行った。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、ろ過して濃縮し、表題化合物（２８１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.91(1H,s),6.88-6.84(1H,m),4.75-4.67(1H,m),3.50-3.42(1H
,m),2.94(1H,dd,J=16.0,8.0Hz),2.68(1H,dd,J=16.0,6.4Hz),1.37(3H,d,J=6.7Hz).
［（２Ｒ，３Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピ
リジン－３－イル］酢酸
参考例４０の化合物（３７５ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－５－フルオロピリ
ジン－３－オール（５００ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７５１
ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（８．７ｍＬ）の混合物に、アゾジカル
ボン酸ビス（２－メトキシエチル）（６７１ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。
室温で２時間撹拌後、反応混合物にメタノールを加え濃縮した。濃縮残渣にトルエン（５
００ｍＬ）を加え、水（２００ｍＬ×３回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
ろ過して濃縮した。濃縮残渣のトルエン溶液（９．０ｍＬ）に、室温で水素化トリブチル
スズ（１．１６ｍＬ，４．４２ｍｍｏｌ）とアゾビスイソブチロニトリル（４２．７ｍｇ
，０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で１時間撹拌後、反応混合物を濃縮した。濃縮残
渣とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（
２．０８ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）を室温下加えた。６０℃で４時間撹拌後、反応混合物
に水（１０ｍＬ）を加え、水層をジエチルエーテル（１０ｍＬ×２回）で洗浄した。その
後、水層がｐＨ５になるまで４ｍｏｌ／Ｌ 塩酸（１０．４ｍＬ）を加え、クロロホルム
（２００ｍＬ×５回）で抽出を行った。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、ろ過して濃縮し、表題化合物（２８１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.91(1H,s),6.88-6.84(1H,m),4.75-4.67(1H,m),3.50-3.42(1H
,m),2.94(1H,dd,J=16.0,8.0Hz),2.68(1H,dd,J=16.0,6.4Hz),1.37(3H,d,J=6.7Hz).
参考例１５
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル ［（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラノ［３，２－ｂ］ピ
リジン－４－イル）メチル］カルバメート
参考例１６の化合物（９８０ｍｇ，４．３９ｍｍｏｌ）、メタノール（９．８ｍＬ）と
水（４．９ｍＬ）の混合物に、室温で水酸化ナトリウム（３５１ｍｇ，８．７８ｍｍｏｌ
）を加えた。６０℃で２時間撹拌後、氷冷下で水層がｐＨ５になるまで３ｍｏｌ／Ｌ 塩
酸を加えた。反応混合物を濃縮後、濃縮残渣をメタノールに溶解させ、不溶物をろ過し、
濃縮した。
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル ［（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラノ［３，２－ｂ］ピ
リジン－４－イル）メチル］カルバメート
参考例１６の化合物（９８０ｍｇ，４．３９ｍｍｏｌ）、メタノール（９．８ｍＬ）と
水（４．９ｍＬ）の混合物に、室温で水酸化ナトリウム（３５１ｍｇ，８．７８ｍｍｏｌ
）を加えた。６０℃で２時間撹拌後、氷冷下で水層がｐＨ５になるまで３ｍｏｌ／Ｌ 塩
酸を加えた。反応混合物を濃縮後、濃縮残渣をメタノールに溶解させ、不溶物をろ過し、
濃縮した。
得られた化合物（１．１０ｇ）のトルエン溶液（３５．０ｍＬ）に、室温でトリエチル
アミン（２．２０ｍＬ，１５．８ｍｍｏｌ）とジフェニルリン酸アジド（２．２６ｍＬ，
１０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。９０℃で１時間撹拌後、反応混合物
に氷冷下５ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液（１７．９ｍＬ）を滴下した。反応混合
物を２時間かけて室温へ昇温した後、６ｍｏｌ／Ｌ 塩酸を加えて中和し、濃縮した。濃
縮残渣をメタノールに溶解させ、不溶物をろ過し、濃縮した。濃縮残渣とクロロホルム（
３０ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（２．２０ｍＬ，１５．８ｍｍｏｌ）と二炭酸
ジｔｅｒｔ－ブチル（３．６６ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌し
た後、反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、クロロホルム（５０ｍＬ×２回）で抽出し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（５６０ｍｇ）を得た
。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.17(1H,dd,J=4.9,1.8Hz),7.34(1H,dd,J=7.9,1.8Hz),6.94(1H
,dd,J=7.9,4.9Hz),5.46(1H,brs),3.65-3.61(1H,m),3.37-3.34(1H,m),3.06-2.88(3H,m),2.
24-2.19(1H,m),2.04-2.00(1H,m),1.37(9H,s).
アミン（２．２０ｍＬ，１５．８ｍｍｏｌ）とジフェニルリン酸アジド（２．２６ｍＬ，
１０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。９０℃で１時間撹拌後、反応混合物
に氷冷下５ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液（１７．９ｍＬ）を滴下した。反応混合
物を２時間かけて室温へ昇温した後、６ｍｏｌ／Ｌ 塩酸を加えて中和し、濃縮した。濃
縮残渣をメタノールに溶解させ、不溶物をろ過し、濃縮した。濃縮残渣とクロロホルム（
３０ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（２．２０ｍＬ，１５．８ｍｍｏｌ）と二炭酸
ジｔｅｒｔ－ブチル（３．６６ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌し
た後、反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、クロロホルム（５０ｍＬ×２回）で抽出し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（５６０ｍｇ）を得た
。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.17(1H,dd,J=4.9,1.8Hz),7.34(1H,dd,J=7.9,1.8Hz),6.94(1H
,dd,J=7.9,4.9Hz),5.46(1H,brs),3.65-3.61(1H,m),3.37-3.34(1H,m),3.06-2.88(3H,m),2.
24-2.19(1H,m),2.04-2.00(1H,m),1.37(9H,s).
参考例１６
ｒａｃ－メチル （３，４－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－
イル）アセテート
参考例１７の化合物（１．６６ｇ，６．６９ｍｍｏｌ）とクロロホルム（２２．３ｍＬ
）の混合物に、デス－マーチンペルヨージナン（２．９８ｇ，７．０２ｍｍｏｌ）を氷冷
下で加えた。氷冷下で１時間撹拌後、反応混合物に（トリフェニルホスホラニリデン）酢
酸メチル（２．４６ｇ，７．３６ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１時間撹拌後、反応混合
物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１５
ｍＬ）を氷冷下加え、クロロホルム（２０ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン／酢酸エチル）で分離精製し濃縮した。
ｒａｃ－メチル （３，４－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－
イル）アセテート
参考例１７の化合物（１．６６ｇ，６．６９ｍｍｏｌ）とクロロホルム（２２．３ｍＬ
）の混合物に、デス－マーチンペルヨージナン（２．９８ｇ，７．０２ｍｍｏｌ）を氷冷
下で加えた。氷冷下で１時間撹拌後、反応混合物に（トリフェニルホスホラニリデン）酢
酸メチル（２．４６ｇ，７．３６ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１時間撹拌後、反応混合
物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１５
ｍＬ）を氷冷下加え、クロロホルム（２０ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン／酢酸エチル）で分離精製し濃縮した。
得られた化合物（１．６２ｇ，５．３６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２６．８ｍＬ）に
、室温で水素化トリブチルスズ（２．３９ｍＬ，９．１１ｍｍｏｌ）とアゾビスイソブチ
ロニトリル（０．０８８ｇ，０．５３６ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で１時間撹拌後、反
応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ル）で分離精製し、表題化合物（０．９８０ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.21(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.43-7.37(1H,m),7.02-6.96(1H,m)
,3.69(3H,s),3.09(1H,dd,J=15.8,5.5Hz),3.06-3.01(3H,m),2.60-2.57(1H,m),2.32-2.30(1
H,m),2.15-2.12(1H,m).
、室温で水素化トリブチルスズ（２．３９ｍＬ，９．１１ｍｍｏｌ）とアゾビスイソブチ
ロニトリル（０．０８８ｇ，０．５３６ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で１時間撹拌後、反
応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ル）で分離精製し、表題化合物（０．９８０ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.21(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.43-7.37(1H,m),7.02-6.96(1H,m)
,3.69(3H,s),3.09(1H,dd,J=15.8,5.5Hz),3.06-3.01(3H,m),2.60-2.57(1H,m),2.32-2.30(1
H,m),2.15-2.12(1H,m).
参考例１７
３－［（２－ブロモピリジン－３－イル）スルファニル］プロパン－１－オール
２－ブロモ－３－フルオロピリジン（３．００ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）、３－メルカプ
ト－１－プロパノール（１．４３ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミ
ド（１５．５ｍＬ）の混合物に、炭酸カリウム（８．００ｇ）を加えた。室温で２４時間
撹拌後、セライトろ過し、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（１．６６ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.13(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.51(1H,dd,J=7.9,4.6Hz),7.22(1H
,dd,J=7.9,1.5Hz),3.81(2H,t,J=6.1Hz),3.06(2H,t,J=7.3Hz),1.98-1.92(2H,m).
３－［（２－ブロモピリジン－３－イル）スルファニル］プロパン－１－オール
２－ブロモ－３－フルオロピリジン（３．００ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）、３－メルカプ
ト－１－プロパノール（１．４３ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミ
ド（１５．５ｍＬ）の混合物に、炭酸カリウム（８．００ｇ）を加えた。室温で２４時間
撹拌後、セライトろ過し、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（１．６６ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.13(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.51(1H,dd,J=7.9,4.6Hz),7.22(1H
,dd,J=7.9,1.5Hz),3.81(2H,t,J=6.1Hz),3.06(2H,t,J=7.3Hz),1.98-1.92(2H,m).
参考例１８～２２
参考例１５～１７に記載の方法に準じ、対応する化合物から参考例１８～２２の化合物を
得た。
参考例１５～１７に記載の方法に準じ、対応する化合物から参考例１８～２２の化合物を
得た。
参考例２５－１、参考例２５－２
参考例２５－１
ｔｅｒｔ－ブチル ｛［（２Ｒ，４Ｒ）－２，６－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－
ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
参考例２５－２
ｔｅｒｔ－ブチル ｛［（２Ｒ，４Ｓ）－２，６－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－
ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
参考例６－１、６－２から参考例１０と同様の方法により、２－ブロモ－３－ヒドロキ
シ－６－メチルピリジンから表題化合物の参考例２５－１と参考例２５－２を得た。
参考例２５－１
LC‐MS：R.T.=0.745 min ObsMS=293.0 [M+1]
参考例２５－２
LC‐MS：R.T.=0.650 min ObsMS=294.3 [M+2]
参考例２５－１
ｔｅｒｔ－ブチル ｛［（２Ｒ，４Ｒ）－２，６－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－
ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
参考例２５－２
ｔｅｒｔ－ブチル ｛［（２Ｒ，４Ｓ）－２，６－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－
ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
参考例６－１、６－２から参考例１０と同様の方法により、２－ブロモ－３－ヒドロキ
シ－６－メチルピリジンから表題化合物の参考例２５－１と参考例２５－２を得た。
参考例２５－１
LC‐MS：R.T.=0.745 min ObsMS=293.0 [M+1]
参考例２５－２
LC‐MS：R.T.=0.650 min ObsMS=294.3 [M+2]
参考例２６－１、参考例２６－２
参考例２６－１
ｔｅｒｔ－ブチル ｛［（２Ｓ，３Ｒ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－
ｂ］ピリジン－３－イル］メチル｝カルバメート
参考例２６－２
ｔｅｒｔ－ブチル ｛［（２Ｓ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－
ｂ］ピリジン－３－イル］メチル｝カルバメート
参考例６－１、参考例６－２から参考例７と同様の手法により、参考例２７の化合物か
ら表題化合物の参考例２６－１と参考例２６－２を得た。
参考例２６－１
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.06-8.04(1H,m),7.11-7.08(2H,m),5.48-5.46(1H,m),4.75-4.
72(1H,m),3.72-3.48(2H,m),3.26-3.23(1H,m),1.55(3H,d,J=6.1Hz),1.44(9H,s).
参考例２６－２
LC‐MS：R.T.=1.42 min ObsMS=265 [M+1]
参考例２６－１
ｔｅｒｔ－ブチル ｛［（２Ｓ，３Ｒ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－
ｂ］ピリジン－３－イル］メチル｝カルバメート
参考例２６－２
ｔｅｒｔ－ブチル ｛［（２Ｓ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－
ｂ］ピリジン－３－イル］メチル｝カルバメート
参考例６－１、参考例６－２から参考例７と同様の手法により、参考例２７の化合物か
ら表題化合物の参考例２６－１と参考例２６－２を得た。
参考例２６－１
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.06-8.04(1H,m),7.11-7.08(2H,m),5.48-5.46(1H,m),4.75-4.
72(1H,m),3.72-3.48(2H,m),3.26-3.23(1H,m),1.55(3H,d,J=6.1Hz),1.44(9H,s).
参考例２６－２
LC‐MS：R.T.=1.42 min ObsMS=265 [M+1]
参考例２７
メチル （２Ｅ，４Ｓ）－４－［（２－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］ペンタ－２
－エノエイト
参考例２８の化合物（１．５６ｇ，６．００ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１２．０ｍ
Ｌ）の混合物に、１．０３ｍｏｌ／Ｌ 水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液
（１７．４７ｍＬ，１７．９９ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。－７８℃で２時間撹拌後
、飽和塩化アンモニウム水（５０ｍＬ）を加え、不溶物をセライトろ過により除去した。
酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。濃縮残渣とト
ルエンの混合物に、室温で（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（２．００５ｇ
，６．００ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌後、反応混合物を濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物
（０．５４ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.97-7.96(1H,m),7.17-7.14(2H,m),6.29-6.26(1H,m),6.07-6.
06(1H,m),5.90(1H,d,J=11.6Hz),3.78(3H,s),1.57(5H,d,J=6.1Hz).
メチル （２Ｅ，４Ｓ）－４－［（２－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］ペンタ－２
－エノエイト
参考例２８の化合物（１．５６ｇ，６．００ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１２．０ｍ
Ｌ）の混合物に、１．０３ｍｏｌ／Ｌ 水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液
（１７．４７ｍＬ，１７．９９ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。－７８℃で２時間撹拌後
、飽和塩化アンモニウム水（５０ｍＬ）を加え、不溶物をセライトろ過により除去した。
酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。濃縮残渣とト
ルエンの混合物に、室温で（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（２．００５ｇ
，６．００ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌後、反応混合物を濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物
（０．５４ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.97-7.96(1H,m),7.17-7.14(2H,m),6.29-6.26(1H,m),6.07-6.
06(1H,m),5.90(1H,d,J=11.6Hz),3.78(3H,s),1.57(5H,d,J=6.1Hz).
参考例２８
メチル （２Ｓ）－２－［（２－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］プロパノエイト
(R)-(+)-乳酸メチル（１．２０ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－３－ヒドロキシ
ピリジン（２．００ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．３２ｇ，１
２．６ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（３８ｍＬ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジイ
ソプロピル（１．８３ｍＬ，１２．６ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温で１５時間撹拌後
、反応混合物にメタノールを加え濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し濃縮し、表題化合物（１３．５ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.05-8.03(1H,m),7.18-7.17(1H,m),7.09-7.08(1H,m),4.78-4.
76(1H,m),3.77(3H,s),1.72(3H,d,J=7.3Hz).
メチル （２Ｓ）－２－［（２－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］プロパノエイト
(R)-(+)-乳酸メチル（１．２０ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－３－ヒドロキシ
ピリジン（２．００ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．３２ｇ，１
２．６ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（３８ｍＬ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジイ
ソプロピル（１．８３ｍＬ，１２．６ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温で１５時間撹拌後
、反応混合物にメタノールを加え濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し濃縮し、表題化合物（１３．５ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.05-8.03(1H,m),7.18-7.17(1H,m),7.09-7.08(1H,m),4.78-4.
76(1H,m),3.77(3H,s),1.72(3H,d,J=7.3Hz).
参考例２９
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル ｛［（２Ｒ，３Ｓ）－２－（プロパン－２－イル）－２，３
－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メチル｝カルバメート
参考例６－１、参考例６－２と参考例７と同様の手法により、参考例３０の化合物から
表題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ:8.06-8.04(1H,m),7.11-7.08(2H,m),5.48-5.46(1H,m),4.75-
4.72(1H,m),3.72-3.48(2H,m),3.26-3.23(1H,m),1.55(3H,d,J=6.1Hz),1.44(9H,s).
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル ｛［（２Ｒ，３Ｓ）－２－（プロパン－２－イル）－２，３
－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メチル｝カルバメート
参考例６－１、参考例６－２と参考例７と同様の手法により、参考例３０の化合物から
表題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ:8.06-8.04(1H,m),7.11-7.08(2H,m),5.48-5.46(1H,m),4.75-
4.72(1H,m),3.72-3.48(2H,m),3.26-3.23(1H,m),1.55(3H,d,J=6.1Hz),1.44(9H,s).
参考例３０
ｒａｃ－メチル （２Ｅ）－４－［（２－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］－５－メ
チルヘキサ－２－エノエイト
参考例３１の化合物（１．１８ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）とジメチルスルホキシド（１５
．０ｍＬ）の混合物に、室温でトリエチルアミン（１．９０ｍＬ，１３．６ｍｍｏｌ）と
三酸化硫黄ピリジン錯体（２．１７ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌
後、反応混合物に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×２回）で抽出した
。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。濃縮残渣とトルエン（１
５ｍＬ）の混合物に、室温で（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（１．７２ｇ
，５．１６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間攪拌後、反応溶液を濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物
（０．７７ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.92-7.91(1H,m),7.16-7.14(1H,m),7.11-7.09(1H,m),6.17-6.
14(1H,m),6.00-5.97(1H,m),5.76-5.75(1H,m),3.77(3H,s),2.14-2.10(1H,m),1.10(3H,d,J=
7.3Hz),1.05(3H,d,J=7.3Hz).
ｒａｃ－メチル （２Ｅ）－４－［（２－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］－５－メ
チルヘキサ－２－エノエイト
参考例３１の化合物（１．１８ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）とジメチルスルホキシド（１５
．０ｍＬ）の混合物に、室温でトリエチルアミン（１．９０ｍＬ，１３．６ｍｍｏｌ）と
三酸化硫黄ピリジン錯体（２．１７ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌
後、反応混合物に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×２回）で抽出した
。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。濃縮残渣とトルエン（１
５ｍＬ）の混合物に、室温で（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（１．７２ｇ
，５．１６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間攪拌後、反応溶液を濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物
（０．７７ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.92-7.91(1H,m),7.16-7.14(1H,m),7.11-7.09(1H,m),6.17-6.
14(1H,m),6.00-5.97(1H,m),5.76-5.75(1H,m),3.77(3H,s),2.14-2.10(1H,m),1.10(3H,d,J=
7.3Hz),1.05(3H,d,J=7.3Hz).
参考例３１
ｒａｃ－２－［（２－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］－３－メチルブタン－１－オ
ール
参考例３２の化合物（１．３４ｇ，４．４３ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１５．
０ｍＬ）の混合物に、１．０ｍｏｌ／Ｌ 水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶
液（４．８８ｍＬ，４．８８ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。室温で３時間撹拌後、１．
０ｍｏｌ／Ｌ 水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（４．８８ｍＬ，４．８
８ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。氷冷下２時間攪拌後、反応混合物に、水（３０ｍＬ）と１
０％ 硫酸水素カリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２回）で抽
出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（１
．１９ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.97-7.96(1H,m),7.30-7.28(1H,m),7.18-7.16(1H,m),4.17-4.
16(1H,m),3.87-3.81(2H,m),2.14-2.06(1H,m),1.05(3H,d,J=7.3Hz),1.00(3H,d,J=6.7Hz).
ｒａｃ－２－［（２－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］－３－メチルブタン－１－オ
ール
参考例３２の化合物（１．３４ｇ，４．４３ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１５．
０ｍＬ）の混合物に、１．０ｍｏｌ／Ｌ 水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶
液（４．８８ｍＬ，４．８８ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。室温で３時間撹拌後、１．
０ｍｏｌ／Ｌ 水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（４．８８ｍＬ，４．８
８ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。氷冷下２時間攪拌後、反応混合物に、水（３０ｍＬ）と１
０％ 硫酸水素カリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２回）で抽
出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（１
．１９ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.97-7.96(1H,m),7.30-7.28(1H,m),7.18-7.16(1H,m),4.17-4.
16(1H,m),3.87-3.81(2H,m),2.14-2.06(1H,m),1.05(3H,d,J=7.3Hz),1.00(3H,d,J=6.7Hz).
参考例３２
ｒａｃ－メチル ２－［（２－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］－３－メチルブタノ
エイト
２－ブロモ－３－ヒドロキシピリジン（２．００ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジ
メチルホルムアミド（３０ｍＬ）の混合物に、炭酸カリウム（１．９１ｇ，１３．８ｍｍ
ｏｌ）と２－ブロモ－３－メチル酪酸エチル（２．２５ｍＬ，１３．８ｍｍｏｌ）を加え
た。５０℃で４時間撹拌後、反応混合物に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００
ｍＬ×２回）で抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。濃
縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し濃
縮し、表題化合物（１．３６ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.99-7.97(1H,m),7.15-7.13(1H,m),6.96-6.94(1H,m),4.39(1H
,d,J=4.9Hz),4.22-4.19(2H,m),2.39-2.37(1H,m),1.23-1.22(3H,m),1.13-1.11(6H,m).
ｒａｃ－メチル ２－［（２－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］－３－メチルブタノ
エイト
２－ブロモ－３－ヒドロキシピリジン（２．００ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジ
メチルホルムアミド（３０ｍＬ）の混合物に、炭酸カリウム（１．９１ｇ，１３．８ｍｍ
ｏｌ）と２－ブロモ－３－メチル酪酸エチル（２．２５ｍＬ，１３．８ｍｍｏｌ）を加え
た。５０℃で４時間撹拌後、反応混合物に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００
ｍＬ×２回）で抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。濃
縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し濃
縮し、表題化合物（１．３６ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.99-7.97(1H,m),7.15-7.13(1H,m),6.96-6.94(1H,m),4.39(1H
,d,J=4.9Hz),4.22-4.19(2H,m),2.39-2.37(1H,m),1.23-1.22(3H,m),1.13-1.11(6H,m).
参考例３３～３４
参考例２９～３２に記載の方法に準じ、対応する化合物から参考例３３～３４の化合物
を得た。
参考例２９～３２に記載の方法に準じ、対応する化合物から参考例３３～３４の化合物
を得た。
参考例３５－１、参考例３５－２
参考例３５－１
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル ｛［（２Ｓ，４Ｒ）－２－フェニル－３，４－ジヒドロ－２
Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
参考例３５－２
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル ｛［（２Ｓ，４Ｓ）－２－フェニル－３，４－ジヒドロ－２
Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
参考例６－１、参考例６－２から参考例１０と同様の手法により、３－（（ｔｅｒｔ―
ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－フェニル－１－プロパノールから表題化合物の参
考例３５－１と参考例３５－２を得た。
参考例３５－１
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.22-8.18(1H,m),7.46-7.31(5H,m),7.26-7.12(2H,m),6.01(1H
,brs),5.14(1H,dd,J=11.6,1.8Hz),3.87-3.76(1H,m),3.51-3.40(1H,m),3.40-3.31(1H,m),2
.40-2.32(1H,m),2.07-1.96(1H,m),1.44(9H,s).
参考例３５－２
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.23-8.18(1H,m),7.53-7.30(7H,m),5.68-5.47(1H,m),5.44-5.
30(1H,m),3.81-3.71(1H,m),3.69-3.51(1H,m),3.44-3.09(1H,m),2.34-2.25(1H,m),2.22-2.
11(1H,m),1.45-1.41(9H,m).
参考例３５－１
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル ｛［（２Ｓ，４Ｒ）－２－フェニル－３，４－ジヒドロ－２
Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
参考例３５－２
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル ｛［（２Ｓ，４Ｓ）－２－フェニル－３，４－ジヒドロ－２
Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
参考例６－１、参考例６－２から参考例１０と同様の手法により、３－（（ｔｅｒｔ―
ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－フェニル－１－プロパノールから表題化合物の参
考例３５－１と参考例３５－２を得た。
参考例３５－１
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.22-8.18(1H,m),7.46-7.31(5H,m),7.26-7.12(2H,m),6.01(1H
,brs),5.14(1H,dd,J=11.6,1.8Hz),3.87-3.76(1H,m),3.51-3.40(1H,m),3.40-3.31(1H,m),2
.40-2.32(1H,m),2.07-1.96(1H,m),1.44(9H,s).
参考例３５－２
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.23-8.18(1H,m),7.53-7.30(7H,m),5.68-5.47(1H,m),5.44-5.
30(1H,m),3.81-3.71(1H,m),3.69-3.51(1H,m),3.44-3.09(1H,m),2.34-2.25(1H,m),2.22-2.
11(1H,m),1.45-1.41(9H,m).
参考例３６
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル ｛［（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２，３－
ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メチル｝カルバメート
実施例３２の化合物（４２．０ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（
２．０ｍＬ）に、氷冷下、トリエチルアミン（０．０４４ｍＬ，０．３１４ｍｍｏｌ）と
１．０ｍｏｌ／Ｌ 三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（０．３３０ｍＬ，０．３３０ｍ
ｍｏｌ）を加えた。室温で４時間攪拌後、反応混合物にメタノ―ル（２．０ｍＬ）を氷冷
下加えた。氷冷下１０分間攪拌後、反応混合物を濃縮した。濃縮残渣、テトラヒドロフラ
ン（１．０ｍＬ）と水（１．０ｍＬ）の混合物に、炭酸カリウム（２１７ｍｇ，１．５７
ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５１．５ｍｇ，０．２３６ｍｍｏｌ）を加え
た。室温で３時間攪拌後、反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×
２回）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（２２．
９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.06(1H,dd,J=4.3,2.4Hz),7.19-7.13(2H,m),5.44(1H,brs),4.
79(1H,m),3.98(1H,dd,J=12.5,3.4Hz),3.86(1H,dd,J=12.2,4.9Hz),3.79-3.69(1H,m),3.67-
3.53(2H,m),1.41(9H,s).
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル ｛［（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２，３－
ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メチル｝カルバメート
実施例３２の化合物（４２．０ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（
２．０ｍＬ）に、氷冷下、トリエチルアミン（０．０４４ｍＬ，０．３１４ｍｍｏｌ）と
１．０ｍｏｌ／Ｌ 三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（０．３３０ｍＬ，０．３３０ｍ
ｍｏｌ）を加えた。室温で４時間攪拌後、反応混合物にメタノ―ル（２．０ｍＬ）を氷冷
下加えた。氷冷下１０分間攪拌後、反応混合物を濃縮した。濃縮残渣、テトラヒドロフラ
ン（１．０ｍＬ）と水（１．０ｍＬ）の混合物に、炭酸カリウム（２１７ｍｇ，１．５７
ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５１．５ｍｇ，０．２３６ｍｍｏｌ）を加え
た。室温で３時間攪拌後、反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×
２回）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（２２．
９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.06(1H,dd,J=4.3,2.4Hz),7.19-7.13(2H,m),5.44(1H,brs),4.
79(1H,m),3.98(1H,dd,J=12.5,3.4Hz),3.86(1H,dd,J=12.2,4.9Hz),3.79-3.69(1H,m),3.67-
3.53(2H,m),1.41(9H,s).
参考例３７
ベンジル ｛［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリ
ジン－３－イル］メチル｝カルバメート
参考例３８の化合物（２８．１ｇ，１４５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２０８ｍＬ）に
、室温でトリエチルアミン（３０．４ｍＬ，２１８ｍｍｏｌ）とジフェニルリン酸アジド
（３７．５ｍＬ，１７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。９０℃で１時間撹拌
後、反応混合物にベンジルアルコール（２２．５ｍＬ，２１８ｍｍｏｌ）を加えた。９０
℃で３時間撹拌後、反応混合物に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）
を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ
過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ル）で分離精製し濃縮し、１０：１のジアステレオマー混合物として表題化合物（２３．
６ｇ）を得た。
主ジアステレオマー
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.00(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.40-7.29(5H,m),7.17-7.05(2H,m)
,5.84(1H,brs),5.09(2H,s),4.76-4.68(1H,m),3.84-3.76(1H,m),3.54-3.46(1H,m),3.31-3.
25(1H,m),1.52(3H,d,J=6.1Hz).
ベンジル ｛［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリ
ジン－３－イル］メチル｝カルバメート
参考例３８の化合物（２８．１ｇ，１４５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２０８ｍＬ）に
、室温でトリエチルアミン（３０．４ｍＬ，２１８ｍｍｏｌ）とジフェニルリン酸アジド
（３７．５ｍＬ，１７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。９０℃で１時間撹拌
後、反応混合物にベンジルアルコール（２２．５ｍＬ，２１８ｍｍｏｌ）を加えた。９０
℃で３時間撹拌後、反応混合物に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）
を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ
過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ル）で分離精製し濃縮し、１０：１のジアステレオマー混合物として表題化合物（２３．
６ｇ）を得た。
主ジアステレオマー
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.00(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.40-7.29(5H,m),7.17-7.05(2H,m)
,5.84(1H,brs),5.09(2H,s),4.76-4.68(1H,m),3.84-3.76(1H,m),3.54-3.46(1H,m),3.31-3.
25(1H,m),1.52(3H,d,J=6.1Hz).
参考例３８
ｔｅｒｔ－ブチル ｛［（２Ｓ，４Ｓ）－２－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラ
ノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
参考例３９の化合物（４５．０ｇ，１５０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（４９９ｍＬ）に
、室温で水素化トリブチルスズ（６６．８ｍＬ，２５５ｍｍｏｌ）とアゾビスイソブチロ
ニトリル（２．４６ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で１時間撹拌後、反応混合
物を濃縮した。濃縮残渣、テトラヒドロフラン（３３３ｍＬ）と水（１６７ｍＬ）の混合
物に、室温で水酸化ナトリウム（２４．０ｇ，５９９ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で３時
間撹拌後、反応混合物に水（３３３ｍＬ）を加え、水層をジエチルエーテル（１６７ｍＬ
×２回）で洗浄した。その後、水層がｐＨ５になるまで５ｍｏｌ／Ｌ 塩酸（１２０ｍＬ
）を加え、クロロホルム（２００ｍＬ×５回）で抽出を行った。合わせた有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、１０：１のジアステレオマー混合物として表
題化合物（２８．１ｇ）を得た。
主ジアステレオマー
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.02(1H,dd,J=4.9,1.2Hz),7.18-7.11(2H,m),4.61-4.53(1H,m)
,3.51(1H,dt,J=9.4,4.9Hz),2.89(1H,dd,J=15.8,9.4Hz),2.71(1H,dd,J=15.8,4.9Hz),1.61(
3H,d,J=6.7Hz).
ｔｅｒｔ－ブチル ｛［（２Ｓ，４Ｓ）－２－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラ
ノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
参考例３９の化合物（４５．０ｇ，１５０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（４９９ｍＬ）に
、室温で水素化トリブチルスズ（６６．８ｍＬ，２５５ｍｍｏｌ）とアゾビスイソブチロ
ニトリル（２．４６ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で１時間撹拌後、反応混合
物を濃縮した。濃縮残渣、テトラヒドロフラン（３３３ｍＬ）と水（１６７ｍＬ）の混合
物に、室温で水酸化ナトリウム（２４．０ｇ，５９９ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で３時
間撹拌後、反応混合物に水（３３３ｍＬ）を加え、水層をジエチルエーテル（１６７ｍＬ
×２回）で洗浄した。その後、水層がｐＨ５になるまで５ｍｏｌ／Ｌ 塩酸（１２０ｍＬ
）を加え、クロロホルム（２００ｍＬ×５回）で抽出を行った。合わせた有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、１０：１のジアステレオマー混合物として表
題化合物（２８．１ｇ）を得た。
主ジアステレオマー
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.02(1H,dd,J=4.9,1.2Hz),7.18-7.11(2H,m),4.61-4.53(1H,m)
,3.51(1H,dt,J=9.4,4.9Hz),2.89(1H,dd,J=15.8,9.4Hz),2.71(1H,dd,J=15.8,4.9Hz),1.61(
3H,d,J=6.7Hz).
参考例３９
エチル （２Ｅ，４Ｒ）－４－［（２－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］ペンタ－２
－エノエイト
参考例４０の化合物（２６．０ｇ，１８０ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－３－ヒドロキシピ
リジン（３１．４ｇ，１８０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５２．０ｇ，１９８
ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（５１５ｍＬ）の混合物に、アゾジカルボン酸ビス（２
－メトキシエチル）（４６．５ｇ，１９８ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温で２時間撹拌
後、反応混合物にメタノールを加え濃縮した。濃縮残渣にトルエン（５００ｍＬ）を加え
、水（２００ｍＬ×３回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した
。濃縮残渣にヘキサン／ジエチルエーテル（４／１，２５０ｍＬ）を加え、析出した固体
を濾別し、ろ液を濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル）で分離精製し濃縮し、表題化合物（４５．０ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.99(1H,dd,J=4.9,1.8Hz),7.16(1H,dd,J=8.2,4.9Hz),7.06(1H
,dd,J=8.2,1.8Hz),6.96(1H,dd,J=15.2,4.9Hz),6.06(1H,dd,J=15.2,1.8Hz),4.96-4.92(1H,
m),4.18(2H,dq,J=7.0,1.2Hz),1.55(3H,d,J=6.1Hz),1.27(3H,t,J=7.0Hz).
エチル （２Ｅ，４Ｒ）－４－［（２－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］ペンタ－２
－エノエイト
参考例４０の化合物（２６．０ｇ，１８０ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－３－ヒドロキシピ
リジン（３１．４ｇ，１８０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５２．０ｇ，１９８
ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（５１５ｍＬ）の混合物に、アゾジカルボン酸ビス（２
－メトキシエチル）（４６．５ｇ，１９８ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温で２時間撹拌
後、反応混合物にメタノールを加え濃縮した。濃縮残渣にトルエン（５００ｍＬ）を加え
、水（２００ｍＬ×３回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した
。濃縮残渣にヘキサン／ジエチルエーテル（４／１，２５０ｍＬ）を加え、析出した固体
を濾別し、ろ液を濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル）で分離精製し濃縮し、表題化合物（４５．０ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.99(1H,dd,J=4.9,1.8Hz),7.16(1H,dd,J=8.2,4.9Hz),7.06(1H
,dd,J=8.2,1.8Hz),6.96(1H,dd,J=15.2,4.9Hz),6.06(1H,dd,J=15.2,1.8Hz),4.96-4.92(1H,
m),4.18(2H,dq,J=7.0,1.2Hz),1.55(3H,d,J=6.1Hz),1.27(3H,t,J=7.0Hz).
参考例４０
エチル （２Ｅ，４Ｓ）－４－ヒドロキシペンタ－２－エノエイト
参考例４１の化合物（２３．８ｇ，１６７ｍｍｏｌ）とメタノール（４７８ｍＬ）の混
合物に、水素化ホウ素ナトリウム（７．５９ｇ，２０１ｍｍｏｌ）を－３５℃で加えた。
１時間かけて０℃まで昇温させた後、反応混合物に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液
（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５００ｍＬ×３回）で抽出し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸エチル）で分離精製し濃縮し、表題化合物（１７．０ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:6.78(1H,dd,J=15.8,4.9Hz),5.84(1H,dd,J=15.8,1.5Hz),4.35-
4.26(1H,m),4.02(2H,q,J=7.0Hz),1.16(3H,d,J=6.7Hz),1.11(3H,t,J=7.0Hz).
エチル （２Ｅ，４Ｓ）－４－ヒドロキシペンタ－２－エノエイト
参考例４１の化合物（２３．８ｇ，１６７ｍｍｏｌ）とメタノール（４７８ｍＬ）の混
合物に、水素化ホウ素ナトリウム（７．５９ｇ，２０１ｍｍｏｌ）を－３５℃で加えた。
１時間かけて０℃まで昇温させた後、反応混合物に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液
（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５００ｍＬ×３回）で抽出し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸エチル）で分離精製し濃縮し、表題化合物（１７．０ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:6.78(1H,dd,J=15.8,4.9Hz),5.84(1H,dd,J=15.8,1.5Hz),4.35-
4.26(1H,m),4.02(2H,q,J=7.0Hz),1.16(3H,d,J=6.7Hz),1.11(3H,t,J=7.0Hz).
参考例４１
エチル （４Ｓ）－４－ヒドロキシペンタ－２－イノエイト
（S）－（－）－３－ブチン－２－オール（１４．５ｇ，２０７ｍｍｏｌ）、ビス（ト
リメチルシリル）アミン（１８．４ｇ，１１４ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１０４
ｍＬ）の混合物に、室温で濃硫酸（０．１１０ｍＬ）を加えた。６５℃で３時間撹拌後、
反応混合物を－７８℃に冷却した。－７８℃で、２．６９ｍｏｌ／Ｌ ｎ－ブチルリチウ
ム（１００ｍＬ，２６９ｍｍｏｌ）を滴下した。－７８℃で３０分間撹拌した後、クロロ
ギ酸エチル（２６．６ｍＬ，２７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５９ｍＬ）を
滴下した。－７８℃で１時間撹拌した後、反応混合物を１時間かけて室温まで昇温させた
。反応混合物に６ｍｏｌ／Ｌ 硫酸（１０８ｍＬ）を加えて、室温で１５時間撹拌した。
反応混合物に水（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×３回）で抽出し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し濃縮し、表題化合物（２３．４ｇ）を得
た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:4.64(1H,q,J=6.7Hz),4.25(2H,q,J=7.0Hz),1.52(3H,d,J=6.7Hz
),1.32(3H,t,J=7.0Hz).
エチル （４Ｓ）－４－ヒドロキシペンタ－２－イノエイト
（S）－（－）－３－ブチン－２－オール（１４．５ｇ，２０７ｍｍｏｌ）、ビス（ト
リメチルシリル）アミン（１８．４ｇ，１１４ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１０４
ｍＬ）の混合物に、室温で濃硫酸（０．１１０ｍＬ）を加えた。６５℃で３時間撹拌後、
反応混合物を－７８℃に冷却した。－７８℃で、２．６９ｍｏｌ／Ｌ ｎ－ブチルリチウ
ム（１００ｍＬ，２６９ｍｍｏｌ）を滴下した。－７８℃で３０分間撹拌した後、クロロ
ギ酸エチル（２６．６ｍＬ，２７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５９ｍＬ）を
滴下した。－７８℃で１時間撹拌した後、反応混合物を１時間かけて室温まで昇温させた
。反応混合物に６ｍｏｌ／Ｌ 硫酸（１０８ｍＬ）を加えて、室温で１５時間撹拌した。
反応混合物に水（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×３回）で抽出し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し濃縮し、表題化合物（２３．４ｇ）を得
た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:4.64(1H,q,J=6.7Hz),4.25(2H,q,J=7.0Hz),1.52(3H,d,J=6.7Hz
),1.32(3H,t,J=7.0Hz).
参考例４２～４５
参考例３７～３９に記載の方法に準じ、対応する化合物から参考例４２～４５の化合物
を得た。
参考例３７～３９に記載の方法に準じ、対応する化合物から参考例４２～４５の化合物
を得た。
参考例４６
ｒａｃ－ベンジル ｛［（２Ｓ，３Ｓ）－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロフ
ロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メチル｝カルバメート
参考例３７と同様の手法により、参考例４７から表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.02(1H,dd,J=3.4,3.4Hz),7.36-7.26(5H,m),7.10-7.06(2H,m)
,5.75(1H,brs),5.09(2H,s),4.78-4.70(1H,m),3.83-3.72(1H,m),3.69-3.62(2H,m),3.60-3.
47(2H,m),3.40(3H,s).
ｒａｃ－ベンジル ｛［（２Ｓ，３Ｓ）－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロフ
ロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メチル｝カルバメート
参考例３７と同様の手法により、参考例４７から表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.02(1H,dd,J=3.4,3.4Hz),7.36-7.26(5H,m),7.10-7.06(2H,m)
,5.75(1H,brs),5.09(2H,s),4.78-4.70(1H,m),3.83-3.72(1H,m),3.69-3.62(2H,m),3.60-3.
47(2H,m),3.40(3H,s).
参考例４７
ｒａｃ－［（２Ｓ，３Ｓ）－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロフロ［３，２－
ｂ］ピリジン－３－イル］酢酸
参考例４８の化合物（３２４ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５．０ｍＬ
）に、水（５．０ｍＬ）と水酸化ナトリウム（５４６ｍｇ，１３．７ｍｍｏｌ）を加え、
室温で３０分間攪拌した。その後、反応混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸をｐＨ４になるまで加
え、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノ
ール）で分離精製し、表題化合物（２５８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.05-7.98(1H,m),7.23-7.16(2H,m),4.69-4.64(1H,m),3.89-3.
83(1H,m),3.79(1H,dd,J=11.0,3.0Hz),3.70(1H,dd,J=11.0,5.5Hz),3.42(3H,s),2.99(1H,dd
,J=16.5,8.5Hz),2.86(1H,dd,J=16.1,5.2Hz).
ｒａｃ－［（２Ｓ，３Ｓ）－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロフロ［３，２－
ｂ］ピリジン－３－イル］酢酸
参考例４８の化合物（３２４ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５．０ｍＬ
）に、水（５．０ｍＬ）と水酸化ナトリウム（５４６ｍｇ，１３．７ｍｍｏｌ）を加え、
室温で３０分間攪拌した。その後、反応混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸をｐＨ４になるまで加
え、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノ
ール）で分離精製し、表題化合物（２５８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.05-7.98(1H,m),7.23-7.16(2H,m),4.69-4.64(1H,m),3.89-3.
83(1H,m),3.79(1H,dd,J=11.0,3.0Hz),3.70(1H,dd,J=11.0,5.5Hz),3.42(3H,s),2.99(1H,dd
,J=16.5,8.5Hz),2.86(1H,dd,J=16.1,5.2Hz).
参考例４８
ｒａｃ－メチル ［（２Ｓ，３Ｓ）－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロフロ［
３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］アセテート
参考例１－１と同様の手法により、参考例４９の化合物から表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.04(1H,dd,J=4.3,1.8Hz),7.06-7.00(2H,m),4.71(1H,td,J=6.
7,3.0Hz),3.78-3.72(1H,m),3.70(3H,s),3.69-3.60(2H,m),3.42(3H,s),3.08(1H,dd,J=16.8
,4.0Hz),2.64(1H,dd,J=16.8,10.1Hz).
ｒａｃ－メチル ［（２Ｓ，３Ｓ）－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロフロ［
３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］アセテート
参考例１－１と同様の手法により、参考例４９の化合物から表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.04(1H,dd,J=4.3,1.8Hz),7.06-7.00(2H,m),4.71(1H,td,J=6.
7,3.0Hz),3.78-3.72(1H,m),3.70(3H,s),3.69-3.60(2H,m),3.42(3H,s),3.08(1H,dd,J=16.8
,4.0Hz),2.64(1H,dd,J=16.8,10.1Hz).
参考例４９
ｒａｃ－メチル （２Ｅ）－４－［（２－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］－５－メ
トキシペンタ－２－エノエイト
参考例３０から参考例３２と同様の手法により、メチル ２－ブロモ－３－メトキシプ
ロポエイトより表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.00(1H,dd,J=4.3,1.8Hz),7.18-7.12(2H,m),6.97(1H,dd,J=15
.8,4.9Hz),6.17(1H,dd,J=15.8,1.8Hz),5.00-4.94(1H,m),3.73(3H,s),3.70(2H,dd,J=5.5,3
.7Hz),3.43(3H,s).
ｒａｃ－メチル （２Ｅ）－４－［（２－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］－５－メ
トキシペンタ－２－エノエイト
参考例３０から参考例３２と同様の手法により、メチル ２－ブロモ－３－メトキシプ
ロポエイトより表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.00(1H,dd,J=4.3,1.8Hz),7.18-7.12(2H,m),6.97(1H,dd,J=15
.8,4.9Hz),6.17(1H,dd,J=15.8,1.8Hz),5.00-4.94(1H,m),3.73(3H,s),3.70(2H,dd,J=5.5,3
.7Hz),3.43(3H,s).
参考例５０
ｒａｃ－［（５aＳ，９aＲ，１０Ｒ）－６，７，８，９，９a，１０－ヘキサヒドロ－５a
Ｈ－［１］ベンゾピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル］酢酸
参考例８から参考例１０および参考例１４と同様の手法により、２－（（（ｔｅｒｔ－
ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロヘキサン－１－オールから表題化合物を
得た。
LC‐MS：R.T.=1.353 min ObsMS=248.4 [M+1]
ｒａｃ－［（５aＳ，９aＲ，１０Ｒ）－６，７，８，９，９a，１０－ヘキサヒドロ－５a
Ｈ－［１］ベンゾピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル］酢酸
参考例８から参考例１０および参考例１４と同様の手法により、２－（（（ｔｅｒｔ－
ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロヘキサン－１－オールから表題化合物を
得た。
LC‐MS：R.T.=1.353 min ObsMS=248.4 [M+1]
参考例５１
［（２Ｒ，３Ｓ）－２，７－ジメチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－
３－イル］酢酸
参考例３８から参考例３９と同様の手法により、２－ブロモ－３－ヒドロキシ－４－メ
チルピリジンから表題化合物を得た。
LC‐MS：R.T. = 0.449 min ObsMS = 208.1 [M+1]
［（２Ｒ，３Ｓ）－２，７－ジメチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－
３－イル］酢酸
参考例３８から参考例３９と同様の手法により、２－ブロモ－３－ヒドロキシ－４－メ
チルピリジンから表題化合物を得た。
LC‐MS：R.T. = 0.449 min ObsMS = 208.1 [M+1]
参考例５２
ｔｅｒｔ－ブチル ｛［（２Ｒ，３Ｓ）－２，５－ジメチル－２，３－ジヒドロフロ［３
，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メチル｝カルバメート
参考例１３から参考例１４と同様の手法により、２－ブロモ－３－ヒドロキシ－６－メ
チルピリジンから表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:6.91-6.84(2H,m),5.37(1H,brs),4.66-4.58(1H,m),3.71-3.58(
1H,m),3.45-3.34(1H,m),3.10(1H,dd,J=12.8,7.3Hz),2.45(3H,s),1.49(3H,d,J=6.1Hz),1.4
3(9H,s).
ｔｅｒｔ－ブチル ｛［（２Ｒ，３Ｓ）－２，５－ジメチル－２，３－ジヒドロフロ［３
，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メチル｝カルバメート
参考例１３から参考例１４と同様の手法により、２－ブロモ－３－ヒドロキシ－６－メ
チルピリジンから表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:6.91-6.84(2H,m),5.37(1H,brs),4.66-4.58(1H,m),3.71-3.58(
1H,m),3.45-3.34(1H,m),3.10(1H,dd,J=12.8,7.3Hz),2.45(3H,s),1.49(3H,d,J=6.1Hz),1.4
3(9H,s).
参考例５３～５４
参考例３８～３９に記載の方法に準じ、対応する化合物から参考例５３～５４の化合物
を得た。
参考例３８～３９に記載の方法に準じ、対応する化合物から参考例５３～５４の化合物
を得た。
参考例５５
ベンジル ｛［（２Ｒ，３Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３
，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メチル｝メチルカルバメート
５５％水素化ナトリウム（１２．０ ｇ，２７６ ｍｍｏｌ）のＮ－メチルピロリドン
（４９１ ｍＬ）の懸濁液に参考例５６の化合物（５８．２ ｇ，１８４ ｍｍｏｌ）の
Ｎ－メチルピロリドン溶液（１２３ ｍＬ）を氷冷下加えた。３０分間攪拌後、反応混合
物にヨウ化メチル（２３．０ ｍＬ，３６８ ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温で２時間攪
拌した。その後、反応混合物に氷冷下、水（５００ ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００
０ ｍＬ）で抽出し、水（２００ ｍＬ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後
、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル）で分離精製後、表題化合物（３９．５ ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.87(1H,dd,J=2.4,1.2Hz),7.33-7.31(5H,m),6.75-6.72(3H,m),5
.12(2H,s),4.92-4.74(1H,m),3.80-3.65(2H,m),3.25(1H,br s),2.92(3H,d,J=14.6Hz),1.4
0-1.35(3H,m).
ベンジル ｛［（２Ｒ，３Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３
，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メチル｝メチルカルバメート
５５％水素化ナトリウム（１２．０ ｇ，２７６ ｍｍｏｌ）のＮ－メチルピロリドン
（４９１ ｍＬ）の懸濁液に参考例５６の化合物（５８．２ ｇ，１８４ ｍｍｏｌ）の
Ｎ－メチルピロリドン溶液（１２３ ｍＬ）を氷冷下加えた。３０分間攪拌後、反応混合
物にヨウ化メチル（２３．０ ｍＬ，３６８ ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温で２時間攪
拌した。その後、反応混合物に氷冷下、水（５００ ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００
０ ｍＬ）で抽出し、水（２００ ｍＬ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後
、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル）で分離精製後、表題化合物（３９．５ ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.87(1H,dd,J=2.4,1.2Hz),7.33-7.31(5H,m),6.75-6.72(3H,m),5
.12(2H,s),4.92-4.74(1H,m),3.80-3.65(2H,m),3.25(1H,br s),2.92(3H,d,J=14.6Hz),1.4
0-1.35(3H,m).
参考例５６
ベンジル ｛［（２Ｒ，３Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３
，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メチル｝カルバメート
参考例１４の化合物（３３．６ ｇ，１５９ ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２２７ ｍ
Ｌ）にトリエチルアミン（３３．２ ｍＬ，２３９ ｍｍｏｌ）とジフェニルリン酸アジ
ド（４１．０ ｍＬ，１９１ ｍｍｏｌ）を室温下加えた。室温で１時間攪拌後、反応溶
液を９０℃に昇温した。９０℃で２０分間撹拌後、反応溶液にベンジルアルコール（１８
．０ ｍＬ，１７５ ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で３．5時間撹拌後、反応混合物に氷
冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ ｍ
Ｌ）で抽出した。有機層を水（４００ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
ろ過して濃縮し、表題化合物（５２ ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.86-7.86(1H,m),7.32(5H,m),6.75(1H,dd,J=9.1,2.4Hz),5.60(1
H,s),5.11-5.09(2H,m),4.74-4.72(1H,m),3.73-3.72(1H,m),3.46-3.44(1H,m),3.16-3.15(1
H,m),1.52(3H,d,J=6.1Hz).
ベンジル ｛［（２Ｒ，３Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３
，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メチル｝カルバメート
参考例１４の化合物（３３．６ ｇ，１５９ ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２２７ ｍ
Ｌ）にトリエチルアミン（３３．２ ｍＬ，２３９ ｍｍｏｌ）とジフェニルリン酸アジ
ド（４１．０ ｍＬ，１９１ ｍｍｏｌ）を室温下加えた。室温で１時間攪拌後、反応溶
液を９０℃に昇温した。９０℃で２０分間撹拌後、反応溶液にベンジルアルコール（１８
．０ ｍＬ，１７５ ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で３．5時間撹拌後、反応混合物に氷
冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ ｍ
Ｌ）で抽出した。有機層を水（４００ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
ろ過して濃縮し、表題化合物（５２ ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.86-7.86(1H,m),7.32(5H,m),6.75(1H,dd,J=9.1,2.4Hz),5.60(1
H,s),5.11-5.09(2H,m),4.74-4.72(1H,m),3.73-3.72(1H,m),3.46-3.44(1H,m),3.16-3.15(1
H,m),1.52(3H,d,J=6.1Hz).
参考例５７～５９
参考例７から参考例１０、参考例３７、および、参考例４７に記載の方法に準じ、対応
する化合物より、参考例５７～５９の化合物を得た。
参考例７から参考例１０、参考例３７、および、参考例４７に記載の方法に準じ、対応
する化合物より、参考例５７～５９の化合物を得た。
参考例６０
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル ｛［６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ
－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
参考例１から参考例４、および、参考例６と同様の手法により、プロパン―１，３－ジ
オールと２－ブロモ―６－（トリフルオロメチル）ピリジン―３－オールから表題化合物
を得た。
LC‐MS：R.T.=1.133 min ObsMS=333.2 [M+1]
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル ｛［６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ
－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
参考例１から参考例４、および、参考例６と同様の手法により、プロパン―１，３－ジ
オールと２－ブロモ―６－（トリフルオロメチル）ピリジン―３－オールから表題化合物
を得た。
LC‐MS：R.T.=1.133 min ObsMS=333.2 [M+1]
参考例６１
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル ［（１，２，３，４－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン
－４－イル）メチル］カルバメート
参考例６２の化合物（２６１ ｍｇ，１．０１ ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（５
．０ ｍＬ）の混合物に、０．９０ ｍｏｌ／Ｌ テトラヒドロフラン-ボラン・テトラ
ヒドロフラン溶液（２．２４ ｍL，２．０１ ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で２時間撹
拌した後、反応混合物にメタノール（２．５ ｍＬ）を加え、１５分間攪拌した。反応混
合物を濃縮後、濃縮残差を２．０ ｍｏｌ／Ｌ 塩酸（２．５２ ｍＬ，５．０３ ｍｍ
ｏｌ）に溶解させ、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、濃縮残差をクロロホ
ルム（５．０ ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．７０１ ｍL，５．０３ ｍ
ｍｏｌ）と二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３３０ ｍｇ，１．５１ ｍｍｏｌ）を加えた
。室温下で１日攪拌した後、反応混合物に水（５．０ ｍＬ）を加え、クロロホルム（３
．０ ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表
題化合物（１００ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.87(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),6.92(1H,dd,J=7.9,4.6Hz),6.74(1H
,dd,J=7.9,1.5Hz),5.75(1H,brs),3.84(1H,brs),3.72-3.62(1H,m),3.40-3.27(3H,m),3.02-
2.95(1H,m),2.08-1.99(1H,m),1.92-1.83(1H,m),1.44(9H,s).
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル ［（１，２，３，４－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン
－４－イル）メチル］カルバメート
参考例６２の化合物（２６１ ｍｇ，１．０１ ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（５
．０ ｍＬ）の混合物に、０．９０ ｍｏｌ／Ｌ テトラヒドロフラン-ボラン・テトラ
ヒドロフラン溶液（２．２４ ｍL，２．０１ ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で２時間撹
拌した後、反応混合物にメタノール（２．５ ｍＬ）を加え、１５分間攪拌した。反応混
合物を濃縮後、濃縮残差を２．０ ｍｏｌ／Ｌ 塩酸（２．５２ ｍＬ，５．０３ ｍｍ
ｏｌ）に溶解させ、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、濃縮残差をクロロホ
ルム（５．０ ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．７０１ ｍL，５．０３ ｍ
ｍｏｌ）と二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３３０ ｍｇ，１．５１ ｍｍｏｌ）を加えた
。室温下で１日攪拌した後、反応混合物に水（５．０ ｍＬ）を加え、クロロホルム（３
．０ ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表
題化合物（１００ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.87(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),6.92(1H,dd,J=7.9,4.6Hz),6.74(1H
,dd,J=7.9,1.5Hz),5.75(1H,brs),3.84(1H,brs),3.72-3.62(1H,m),3.40-3.27(3H,m),3.02-
2.95(1H,m),2.08-1.99(1H,m),1.92-1.83(1H,m),1.44(9H,s).
参考例６２
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル ４－シアノ－３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１
（２Ｈ）－カルボキシレート
参考例６３の化合物（６６０ ｍｇ，２．１１ ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニ
ド（０．５２３ ｍＬ，４．２１ ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（１４ ｍＬ）の混合物
に、１．０ ｍｏｌ／Ｌ テトラブチルアンモニウムフロオリド（４．２１ ｍＬ，４．
２１ ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、濃縮残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物
（２６１ ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.31(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),8.22(1H,dd,J=8.5,1.5Hz),7.23(1H
,dd,J=8.5,4.6Hz),4.16(1H,t,J=6.4Hz),3.92-3.87(2H,m),2.38-2.33(2H,m),1.54(9H,s).
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル ４－シアノ－３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１
（２Ｈ）－カルボキシレート
参考例６３の化合物（６６０ ｍｇ，２．１１ ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニ
ド（０．５２３ ｍＬ，４．２１ ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（１４ ｍＬ）の混合物
に、１．０ ｍｏｌ／Ｌ テトラブチルアンモニウムフロオリド（４．２１ ｍＬ，４．
２１ ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、濃縮残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物
（２６１ ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.31(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),8.22(1H,dd,J=8.5,1.5Hz),7.23(1H
,dd,J=8.5,4.6Hz),4.16(1H,t,J=6.4Hz),3.92-3.87(2H,m),2.38-2.33(2H,m),1.54(9H,s).
参考例６３
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル ４－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１
（２Ｈ）－カルボキシレート
１,１－ジメチルエチル ３,４－ジヒドロ－１,５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カル
ボキシレート（５６０ ｍｇ，２．３９ ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（５１
０ ｍｇ，２．８７ ｍｍｏｌ）と四塩化炭素（１２ ｍＬ）の混合物に、アゾビスイソ
ブチロニトリル（７．８５ ｍｇ，０．０４８０ ｍｍｏｌ）を加え、５時間加熱還流し
た。反応混合物を室温まで冷却した後、析出した固体をろ過し、ろ液を濃縮した。濃縮残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題
化合物（５１０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.33(1H,dd,J=8.8,1.5Hz),8.27(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.20(1H
,dd,J=8.8,4.6Hz),5.53(1H,t,J=3.0Hz),4.32-4.27(1H,m),3.88-3.81(1H,m),2.50(1H,ddd,
J=15.1,3.3,3.3Hz),2.44-2.35(1H,m),1.55(9H,s).
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル ４－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１
（２Ｈ）－カルボキシレート
１,１－ジメチルエチル ３,４－ジヒドロ－１,５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カル
ボキシレート（５６０ ｍｇ，２．３９ ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（５１
０ ｍｇ，２．８７ ｍｍｏｌ）と四塩化炭素（１２ ｍＬ）の混合物に、アゾビスイソ
ブチロニトリル（７．８５ ｍｇ，０．０４８０ ｍｍｏｌ）を加え、５時間加熱還流し
た。反応混合物を室温まで冷却した後、析出した固体をろ過し、ろ液を濃縮した。濃縮残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題
化合物（５１０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.33(1H,dd,J=8.8,1.5Hz),8.27(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.20(1H
,dd,J=8.8,4.6Hz),5.53(1H,t,J=3.0Hz),4.32-4.27(1H,m),3.88-3.81(1H,m),2.50(1H,ddd,
J=15.1,3.3,3.3Hz),2.44-2.35(1H,m),1.55(9H,s).
参考例６４～６５
参考例３７から参考例３９に記載の方法に準じ、対応する化合物より、参考例６４～６
５の化合物を得た。
参考例３７から参考例３９に記載の方法に準じ、対応する化合物より、参考例６４～６
５の化合物を得た。
参考例６６
２－ヨード－４，６－ジメチルピリジン－３－オール
４,６－ジメチル－３－ヒドロキシピリジン（９９．８ ｍｇ，０．８１０ ｍｍｏｌ
）、水（１２ ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２．０ ｍＬ）の混合物に、０℃でヨウ素
（２４７ ｍｇ，０．９７２ ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２５時間撹拌後、反応混合物
に１ｍｏｌ／Ｌ 塩酸（４ ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ ｍＬ×３回）で抽出し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。有機層を０．１ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸
ナトリウム水溶液（１０ｍＬ×３回）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃
縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分
離精製し、表題化合物（１４０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:6.82(1H,s),2.42(3H,s),2.27(3H,s).
２－ヨード－４，６－ジメチルピリジン－３－オール
４,６－ジメチル－３－ヒドロキシピリジン（９９．８ ｍｇ，０．８１０ ｍｍｏｌ
）、水（１２ ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２．０ ｍＬ）の混合物に、０℃でヨウ素
（２４７ ｍｇ，０．９７２ ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２５時間撹拌後、反応混合物
に１ｍｏｌ／Ｌ 塩酸（４ ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ ｍＬ×３回）で抽出し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。有機層を０．１ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸
ナトリウム水溶液（１０ｍＬ×３回）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃
縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分
離精製し、表題化合物（１４０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:6.82(1H,s),2.42(3H,s),2.27(3H,s).
参考例６７
ベンジル ｛２－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］
ピリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝カルバメート
参考例６８の化合物（７８．０ ｍｇ，０．３１３ ｍｍｏｌ）とメタノール（０．７
０ ｍＬ）、水（０．３５ ｍＬ）の混合物に、水酸化ナトリウム（３７．５ ｍｇ，０
．９３９ ｍｍｏｌ）を室温下加えた。６０℃で２時間撹拌後、水層がｐＨ５になるまで
３．０ ｍｏｌ／Ｌ 塩酸を加えた。反応溶液を濃縮した後、濃縮残渣をメタノールに溶
解させ、不溶物をろ過し、再度濃縮した。
得られた濃縮残渣（６９．０ ｍｇ）のトルエン溶液（０．４５ ｍＬ）に、トリエチ
ルアミン（０．１３０ ｍL，０．９３６ ｍｍｏｌ）とジフェニルリン酸アジド（０．
０８００ ｍL，０．３７４ ｍｍｏｌ）を室温下加えた。室温で３０分攪拌後、反応溶
液を９０℃に昇温した。９０℃で１時間撹拌後、反応溶液にベンジルアルコール（０．０
４８２ ｍL，０．４６８ ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で３時間撹拌後、反応混合物に
氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．０ ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１．０
ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合
物（５３．０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.00(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.40-7.29(5H,m),7.06(1H,dd,J=8.
2,4.6Hz),7.01(1H,dd,J=8.2,1.5Hz),6.18(1H,brs),5.11(1H,d,J=12.8Hz),5.07(1H,d,J=12
.8Hz),4.80(1H,dq,J=6.7,4.3Hz),3.42(1H,d,J=4.3Hz),1.39(3H,d,J=6.7Hz),1.33(3H,s),1
.31(3H,s).
ベンジル ｛２－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］
ピリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝カルバメート
参考例６８の化合物（７８．０ ｍｇ，０．３１３ ｍｍｏｌ）とメタノール（０．７
０ ｍＬ）、水（０．３５ ｍＬ）の混合物に、水酸化ナトリウム（３７．５ ｍｇ，０
．９３９ ｍｍｏｌ）を室温下加えた。６０℃で２時間撹拌後、水層がｐＨ５になるまで
３．０ ｍｏｌ／Ｌ 塩酸を加えた。反応溶液を濃縮した後、濃縮残渣をメタノールに溶
解させ、不溶物をろ過し、再度濃縮した。
得られた濃縮残渣（６９．０ ｍｇ）のトルエン溶液（０．４５ ｍＬ）に、トリエチ
ルアミン（０．１３０ ｍL，０．９３６ ｍｍｏｌ）とジフェニルリン酸アジド（０．
０８００ ｍL，０．３７４ ｍｍｏｌ）を室温下加えた。室温で３０分攪拌後、反応溶
液を９０℃に昇温した。９０℃で１時間撹拌後、反応溶液にベンジルアルコール（０．０
４８２ ｍL，０．４６８ ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で３時間撹拌後、反応混合物に
氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．０ ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１．０
ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合
物（５３．０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.00(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.40-7.29(5H,m),7.06(1H,dd,J=8.
2,4.6Hz),7.01(1H,dd,J=8.2,1.5Hz),6.18(1H,brs),5.11(1H,d,J=12.8Hz),5.07(1H,d,J=12
.8Hz),4.80(1H,dq,J=6.7,4.3Hz),3.42(1H,d,J=4.3Hz),1.39(3H,d,J=6.7Hz),1.33(3H,s),1
.31(3H,s).
参考例６８
エチル ２－メチル－２－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，
２－ｂ］ピリジン－３－イル］プロパノエート
参考例６９の化合物（１５０ ｍｇ，０．６７８ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶
液（１．７ ｍＬ）に、－７８℃にて１．０ ｍｏｌ／Ｌ リチウムビス(トリメチルシ
リル)アミド トルエン溶液（１．６３ ｍL，１．６３ ｍｍｏｌ）を滴下した。－７８
℃で３０分撹拌後、ヨードメタン（１．６３ ｍＬ，１．６３ ｍｍｏｌ）を加えた。さ
らに１時間撹拌後、１時間かけて反応混合物を室温まで昇温した。反応混合物に氷冷下で
飽和塩化アンモニウム水溶液（３．４ ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１．７ ｍＬ×２回
）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（７８．
０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.06(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.04(1H,dd,J=7.9,4.6Hz),6.99(1H
,dd,J=7.9,1.5Hz),4.67(1H,dq,J=6.0,3.7Hz),4.69-4.63(2H,m),3.34(1H,d,J=3.7Hz),1.59
(2H,d,J=7.3Hz),1.41(3H,d,J=6.0Hz),1.40(3H,s),1.26(3H,t,J=7.3Hz),1.05(3H,s).
エチル ２－メチル－２－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，
２－ｂ］ピリジン－３－イル］プロパノエート
参考例６９の化合物（１５０ ｍｇ，０．６７８ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶
液（１．７ ｍＬ）に、－７８℃にて１．０ ｍｏｌ／Ｌ リチウムビス(トリメチルシ
リル)アミド トルエン溶液（１．６３ ｍL，１．６３ ｍｍｏｌ）を滴下した。－７８
℃で３０分撹拌後、ヨードメタン（１．６３ ｍＬ，１．６３ ｍｍｏｌ）を加えた。さ
らに１時間撹拌後、１時間かけて反応混合物を室温まで昇温した。反応混合物に氷冷下で
飽和塩化アンモニウム水溶液（３．４ ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１．７ ｍＬ×２回
）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（７８．
０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.06(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.04(1H,dd,J=7.9,4.6Hz),6.99(1H
,dd,J=7.9,1.5Hz),4.67(1H,dq,J=6.0,3.7Hz),4.69-4.63(2H,m),3.34(1H,d,J=3.7Hz),1.59
(2H,d,J=7.3Hz),1.41(3H,d,J=6.0Hz),1.40(3H,s),1.26(3H,t,J=7.3Hz),1.05(3H,s).
参考例６９
エチル ［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン
－３－イル］アセテート
参考例３９の化合物（６．５８ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（７３ｍＬ）に
、室温で水素化トリブチルスズ（９．７７ｍＬ，３７．３ｍｍｏｌ）とアゾビスイソブチ
ロニトリル（０．３６０ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で１時間撹拌後、反応
混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル
）で分離精製し、５：１のジアステレオマー混合物として表題化合物（３．８７ｇ）を得
た。
主ジアステレオマー
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.05-8.01(1H,m),7.13-7.01(2H,m),4.76-4.67(1H,m),4.21-4.
09(2H,m),3.58-3.48(1H,m),3.07(1H,dd,J=16.5,3.7Hz),2.75-2.62(1H,m),1.53(3H,d,J=6.
1Hz),1.24(3H,t,J=6.7Hz).
エチル ［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン
－３－イル］アセテート
参考例３９の化合物（６．５８ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（７３ｍＬ）に
、室温で水素化トリブチルスズ（９．７７ｍＬ，３７．３ｍｍｏｌ）とアゾビスイソブチ
ロニトリル（０．３６０ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で１時間撹拌後、反応
混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル
）で分離精製し、５：１のジアステレオマー混合物として表題化合物（３．８７ｇ）を得
た。
主ジアステレオマー
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.05-8.01(1H,m),7.13-7.01(2H,m),4.76-4.67(1H,m),4.21-4.
09(2H,m),3.58-3.48(1H,m),3.07(1H,dd,J=16.5,3.7Hz),2.75-2.62(1H,m),1.53(3H,d,J=6.
1Hz),1.24(3H,t,J=6.7Hz).
参考例７０－１、参考例７０－２
参考例７０－１
ベンジル ｛（１Ｓ）－１－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３
，２－ｂ］ピリジン－３－イル］エチル｝カルバメート
参考例７０－２
ベンジル ｛（１Ｒ）－１－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３
，２－ｂ］ピリジン－３－イル］エチル｝カルバメート
参考例６７と同様の手法により、参考例７１の化合物から表題化合物の参考例７０－１
と参考例７０－２を得た。
参考例７０－１
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.03(1H,d,J=3.7Hz),7.40-7.30(5H,m),7.10-7.00(2H,m),6.29
(1H,d,J=8.5Hz),5.14(1H,d,J=12.2Hz),5.09(1H,d,J=12.2Hz),4.67(1H,dq,J=6.7,4.3Hz),4
.12-4.07(1H,m),3.32-3.29(1H,m),1.49(4H,d,J=6.7Hz),1.03(3H,d,J=6.7Hz).
参考例７０－２
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.01(1H,d,J=4.9Hz),7.38-7.28(5H,m),7.08-6.99(2H,m),5.08
(1H,d,J=12.2Hz),5.03(1H,d,J=12.2Hz),4.79-4.73(1H,dq,J=6.7,6.7Hz),4.13-4.03(1H,m)
,3.19(1H,dd,J=5.5,5.5Hz),1.47(3H,d,J=6.7Hz),1.43(3H,d,J=6.1Hz).
参考例７０－１
ベンジル ｛（１Ｓ）－１－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３
，２－ｂ］ピリジン－３－イル］エチル｝カルバメート
参考例７０－２
ベンジル ｛（１Ｒ）－１－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３
，２－ｂ］ピリジン－３－イル］エチル｝カルバメート
参考例６７と同様の手法により、参考例７１の化合物から表題化合物の参考例７０－１
と参考例７０－２を得た。
参考例７０－１
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.03(1H,d,J=3.7Hz),7.40-7.30(5H,m),7.10-7.00(2H,m),6.29
(1H,d,J=8.5Hz),5.14(1H,d,J=12.2Hz),5.09(1H,d,J=12.2Hz),4.67(1H,dq,J=6.7,4.3Hz),4
.12-4.07(1H,m),3.32-3.29(1H,m),1.49(4H,d,J=6.7Hz),1.03(3H,d,J=6.7Hz).
参考例７０－２
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.01(1H,d,J=4.9Hz),7.38-7.28(5H,m),7.08-6.99(2H,m),5.08
(1H,d,J=12.2Hz),5.03(1H,d,J=12.2Hz),4.79-4.73(1H,dq,J=6.7,6.7Hz),4.13-4.03(1H,m)
,3.19(1H,dd,J=5.5,5.5Hz),1.47(3H,d,J=6.7Hz),1.43(3H,d,J=6.1Hz).
参考例７１－１、参考例７１－２
参考例７１－１
エチル （２Ｓ）－２－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２
－ｂ］ピリジン－３－イル］プロパノエート
参考例７１－２
エチル （２Ｒ）－２－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２
－ｂ］ピリジン－３－イル］プロパノエート
参考例６９の化合物（８００ ｍｇ，３．６２ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液
（９．０ ｍＬ）に、－７８℃にて１．０ ｍｏｌ／Ｌ リチウムビス(トリメチルシリ
ル)アミド テトラヒドロフラン溶液（３．８０ ｍＬ，３．８０ ｍｍｏｌ）を滴下し
た。－７８℃で３０分撹拌後、ヨードメタン（０．２７０ ｍＬ，４．３４ ｍｍｏｌ）
を加えた。さらに１時間撹拌後、１時間かけて反応混合物を室温まで昇温した。反応混合
物に氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液（１８ ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１８ ｍ
Ｌ×２回）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、参考例７１
－１と参考例７１－２の１．４：１のジアステレオマー混合物として表題化合物（８２６
ｍｇ）を得た。
主ジアステレオマー
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.08-8.05(1H,m),7.07-7.00(2H,m),4.85(1H,dq,J=7.3,5.5Hz)
,4.20-4.17(2H,m),3.53-3.52(1H,m),3.16-3.14(1H,m),1.37(3H,d,J=7.3Hz),1.27(3H,t,J=
7.0Hz),1.01(3H,d,J=7.3Hz).
参考例７１－１
エチル （２Ｓ）－２－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２
－ｂ］ピリジン－３－イル］プロパノエート
参考例７１－２
エチル （２Ｒ）－２－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２
－ｂ］ピリジン－３－イル］プロパノエート
参考例６９の化合物（８００ ｍｇ，３．６２ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液
（９．０ ｍＬ）に、－７８℃にて１．０ ｍｏｌ／Ｌ リチウムビス(トリメチルシリ
ル)アミド テトラヒドロフラン溶液（３．８０ ｍＬ，３．８０ ｍｍｏｌ）を滴下し
た。－７８℃で３０分撹拌後、ヨードメタン（０．２７０ ｍＬ，４．３４ ｍｍｏｌ）
を加えた。さらに１時間撹拌後、１時間かけて反応混合物を室温まで昇温した。反応混合
物に氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液（１８ ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１８ ｍ
Ｌ×２回）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、参考例７１
－１と参考例７１－２の１．４：１のジアステレオマー混合物として表題化合物（８２６
ｍｇ）を得た。
主ジアステレオマー
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.08-8.05(1H,m),7.07-7.00(2H,m),4.85(1H,dq,J=7.3,5.5Hz)
,4.20-4.17(2H,m),3.53-3.52(1H,m),3.16-3.14(1H,m),1.37(3H,d,J=7.3Hz),1.27(3H,t,J=
7.0Hz),1.01(3H,d,J=7.3Hz).
参考例７２～７３
参考例１から参考例４、および、参考例６に記載の方法に準じ、対応する化合物より、
参考例７２～７３の化合物を得た。
参考例１から参考例４、および、参考例６に記載の方法に準じ、対応する化合物より、
参考例７２～７３の化合物を得た。
参考例７４
ｒａｃ－ベンジル ｛［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル（２－２Ｈ）－２，３－ジヒドロフ
ロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メチル｝カルバメート
参考例８から参考例１０、および、参考例３７から参考例３８と同様の手法により、参
考例７５の化合物から表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.01-7.97(1H,m),7.37-7.27(5H,m),7.08-7.03(2H,m),5.79(1H
,s),5.10(2H,s),3.81-3.77(1H,m),3.50-3.40(1H,m),3.23-3.19(1H,m),1.53(3H,s).
ｒａｃ－ベンジル ｛［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル（２－２Ｈ）－２，３－ジヒドロフ
ロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メチル｝カルバメート
参考例８から参考例１０、および、参考例３７から参考例３８と同様の手法により、参
考例７５の化合物から表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.01-7.97(1H,m),7.37-7.27(5H,m),7.08-7.03(2H,m),5.79(1H
,s),5.10(2H,s),3.81-3.77(1H,m),3.50-3.40(1H,m),3.23-3.19(1H,m),1.53(3H,s).
参考例７５
ｒａｃ－１－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（２－２Ｈ）プロパン
－２－オール
プロパン―２－d－１，２－ジオール（１．０４ ｇ，１３．５ ｍｍｏｌ）のクロロ
ホルム溶液（４５ ｍＬ）に、イミダゾール（０．９１９ ｇ，１３．５ ｍｍｏｌ）と
ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（１．８３ ｇ，１２．２ ｍｍｏｌ）を室温
で加えた。室温で２時間撹拌後、反応混合物に水（２００ ｍＬ）を加え、クロロホルム
（２００ ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題
化合物（１．５１ ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:3.64-3.58(1H,m),3.40-3.33(1H,m),1.15-1.10(3H,m),0.96-0.
88(9H,m),0.13-0.05(6H,m).
ｒａｃ－１－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（２－２Ｈ）プロパン
－２－オール
プロパン―２－d－１，２－ジオール（１．０４ ｇ，１３．５ ｍｍｏｌ）のクロロ
ホルム溶液（４５ ｍＬ）に、イミダゾール（０．９１９ ｇ，１３．５ ｍｍｏｌ）と
ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（１．８３ ｇ，１２．２ ｍｍｏｌ）を室温
で加えた。室温で２時間撹拌後、反応混合物に水（２００ ｍＬ）を加え、クロロホルム
（２００ ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題
化合物（１．５１ ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:3.64-3.58(1H,m),3.40-3.33(1H,m),1.15-1.10(3H,m),0.96-0.
88(9H,m),0.13-0.05(6H,m).
参考例７６－１、参考例７６－２
参考例７６－１
ｒａｃ－ベンジル ｛［（２Ｒ，４Ｒ）－２－エチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ
［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
参考例７６－２
ｒａｃ－ベンジル ｛［（２Ｒ，４Ｓ）－２－エチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ
［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
参考例８、および、参考例３７から参考例３８と同様の手法により、参考例７７の化合
物から表題化合物の参考例７６－１と参考例７６－２を得た。
参考例７６－１
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.13-8.10(1H,m),7.35-7.29(5H,m),7.13(2H,d,J=8.5Hz),6.33
(1H,s),5.08(2H,s),3.99-3.95(1H,m),3.89-3.86(1H,m),3.46-3.44(1H,m),3.18-3.15(1H,m
),2.14-2.12(1H,m),1.80-1.60(3H,m),1.04-1.02(3H,m).
参考例７６－２
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.10(1H,s),7.35-7.34(5H,m),7.10-7.05(2H,m),5.93(1H,s),5
.09(2H,s),4.04-4.01(1H,m),3.68-3.66(1H,m),3.42-3.39(1H,m),3.01-2.99(1H,m),1.91-1
.66(4H,m),1.03-1.01(3H,m).
参考例７６－１
ｒａｃ－ベンジル ｛［（２Ｒ，４Ｒ）－２－エチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ
［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
参考例７６－２
ｒａｃ－ベンジル ｛［（２Ｒ，４Ｓ）－２－エチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ
［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
参考例８、および、参考例３７から参考例３８と同様の手法により、参考例７７の化合
物から表題化合物の参考例７６－１と参考例７６－２を得た。
参考例７６－１
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.13-8.10(1H,m),7.35-7.29(5H,m),7.13(2H,d,J=8.5Hz),6.33
(1H,s),5.08(2H,s),3.99-3.95(1H,m),3.89-3.86(1H,m),3.46-3.44(1H,m),3.18-3.15(1H,m
),2.14-2.12(1H,m),1.80-1.60(3H,m),1.04-1.02(3H,m).
参考例７６－２
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.10(1H,s),7.35-7.34(5H,m),7.10-7.05(2H,m),5.93(1H,s),5
.09(2H,s),4.04-4.01(1H,m),3.68-3.66(1H,m),3.42-3.39(1H,m),3.01-2.99(1H,m),1.91-1
.66(4H,m),1.03-1.01(3H,m).
参考例７７
ｒａｃ－３－［（２－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］ペンタン－１－オール
参考例７８の化合物（１．７３ ｇ，６．３１ ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１３
ｍＬ）に１ ｍｏｌ／Ｌ 三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（１２．６ ｍＬ，１２
．６ ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温で２時間撹拌後、反応混合物に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液（１００ ｍＬ）を加え、クロロホルム（１００ ｍＬ×２回）で抽出し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（０．５４１ ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.97(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.25(1H,dd,J=8.2,1.5Hz),7.20(1H
,dd,J=7.9,4.3Hz),4.55-4.48(1H,m),3.90-3.79(2H,m),2.08-1.92(2H,m),1.82-1.72(2H,m)
,1.00(3H,t,J=7.3Hz).
ｒａｃ－３－［（２－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］ペンタン－１－オール
参考例７８の化合物（１．７３ ｇ，６．３１ ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１３
ｍＬ）に１ ｍｏｌ／Ｌ 三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（１２．６ ｍＬ，１２
．６ ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温で２時間撹拌後、反応混合物に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液（１００ ｍＬ）を加え、クロロホルム（１００ ｍＬ×２回）で抽出し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（０．５４１ ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.97(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.25(1H,dd,J=8.2,1.5Hz),7.20(1H
,dd,J=7.9,4.3Hz),4.55-4.48(1H,m),3.90-3.79(2H,m),2.08-1.92(2H,m),1.82-1.72(2H,m)
,1.00(3H,t,J=7.3Hz).
参考例７８
ｒａｃ－２－ブロモ－３－［（１－メトキシペンタン－３－イル）オキシ］ピリジン
参考例１０と同様の手法により、１－メトキシペンタン―３－オールから表題化合物を
得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.97-7.93(1H,m),7.27-7.22(1H,m),7.21-7.16(1H,m),4.50-4.
42(1H,m),3.50(2H,t,J=5.5Hz),3.30(3H,s),2.03-1.88(2H,m),1.80-1.70(2H,m),1.00(3H,t
,J=7.0Hz).
ｒａｃ－２－ブロモ－３－［（１－メトキシペンタン－３－イル）オキシ］ピリジン
参考例１０と同様の手法により、１－メトキシペンタン―３－オールから表題化合物を
得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.97-7.93(1H,m),7.27-7.22(1H,m),7.21-7.16(1H,m),4.50-4.
42(1H,m),3.50(2H,t,J=5.5Hz),3.30(3H,s),2.03-1.88(2H,m),1.80-1.70(2H,m),1.00(3H,t
,J=7.0Hz).
参考例７９
ｒａｃ－ベンジル ［（３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－フロ［３，２－ｂ
］ピリジン］－３’－イル）メチル］カルバメート
参考例３０から参考例３１、および、参考例３７から参考例３８と同様の手法により、
参考例８０の化合物から表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.08-8.07(1H,m),7.35-7.33(5H,m),7.09-7.07(1H,m),7.02-7.
00(1H,m),5.97(1H,s),5.14-5.10(2H,m),3.76-3.69(1H,m),3.51-3.49(1H,m),3.33-3.27(1H
,m),1.24-1.19(1H,m),1.12-1.02(2H,m),0.76-0.70(1H,m).
ｒａｃ－ベンジル ［（３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－フロ［３，２－ｂ
］ピリジン］－３’－イル）メチル］カルバメート
参考例３０から参考例３１、および、参考例３７から参考例３８と同様の手法により、
参考例８０の化合物から表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.08-8.07(1H,m),7.35-7.33(5H,m),7.09-7.07(1H,m),7.02-7.
00(1H,m),5.97(1H,s),5.14-5.10(2H,m),3.76-3.69(1H,m),3.51-3.49(1H,m),3.33-3.27(1H
,m),1.24-1.19(1H,m),1.12-1.02(2H,m),0.76-0.70(1H,m).
参考例８０
メチル １－［（２－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］シクロプロパン－１－カルボ
キシレート
参考例８１の化合物（２．６５ ｇ，７．５１ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液
（７５ ｍＬ）に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．８４２ ｇ，７．５１ ｍｍｏ
ｌ）を０℃で加えた。室温で９０分間撹拌後、更にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．
１６８ ｇ，１．５０ ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０分間撹拌後、水を加え、酢酸エ
チルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（１．６
９ ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.05-8.04(1H,m),7.24-7.18(2H,m),3.76(3H,s),1.71-1.69(2H
,m),1.42-1.40(2H,m).
メチル １－［（２－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］シクロプロパン－１－カルボ
キシレート
参考例８１の化合物（２．６５ ｇ，７．５１ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液
（７５ ｍＬ）に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．８４２ ｇ，７．５１ ｍｍｏ
ｌ）を０℃で加えた。室温で９０分間撹拌後、更にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．
１６８ ｇ，１．５０ ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０分間撹拌後、水を加え、酢酸エ
チルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（１．６
９ ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.05-8.04(1H,m),7.24-7.18(2H,m),3.76(3H,s),1.71-1.69(2H
,m),1.42-1.40(2H,m).
参考例８１
ｒａｃ－メチル ４－ブロモ－２－［（２－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］ブタノ
エート
２－ブロモ－３－ヒドロキシピリジン（１．６７ ｇ，９．６２ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ
－ジメチルホルムアミド溶液（４８．１ ｍＬ）に、炭酸カリウム（２．６６ ｇ，１９
．２４ ｍｍｏｌ）と２，４－ジブロモ酪酸メチル（３．０ ｇ，１１．５４ ｍｍｏｌ
）を室温で加えた。室温で３時間撹拌後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した
。有機層を水で３回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。
濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し
、表題化合物（２．７５ ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.04-8.03(1H,m),7.20-7.15(1H,m),7.08-7.06(1H,m),4.91-4.
88(1H,m),3.77(3H,s),3.75-3.61(2H,m),2.63-2.58(1H,m),2.51-2.46(1H,m).
ｒａｃ－メチル ４－ブロモ－２－［（２－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］ブタノ
エート
２－ブロモ－３－ヒドロキシピリジン（１．６７ ｇ，９．６２ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ
－ジメチルホルムアミド溶液（４８．１ ｍＬ）に、炭酸カリウム（２．６６ ｇ，１９
．２４ ｍｍｏｌ）と２，４－ジブロモ酪酸メチル（３．０ ｇ，１１．５４ ｍｍｏｌ
）を室温で加えた。室温で３時間撹拌後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した
。有機層を水で３回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。
濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し
、表題化合物（２．７５ ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.04-8.03(1H,m),7.20-7.15(1H,m),7.08-7.06(1H,m),4.91-4.
88(1H,m),3.77(3H,s),3.75-3.61(2H,m),2.63-2.58(1H,m),2.51-2.46(1H,m).
参考例８２
ｔｅｒｔ－ブチル ｛［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－
ｂ］ピリジン－３－イル］メチル｝プロプ－２－エン－１－イルカルバメート
参考例８３の化合物（５０ ｍｇ，０．１８９ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液
（４８．１ ｍＬ）に、５５％ 水素化ナトリウム（２４．７６ ｍｇ，０．５６７ ｍ
ｍｏｌ）を0度で加えた。室温で９０分攪拌後、臭化アリル（０．０４８ ｍＬ，０．５
６７ ｍｍｏｌ）を加えた。室温で９０分攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（３４．８ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.00-7.94(1H,m),6.99-6.89(2H,m),5.78-5.60(1H,m),5.13-4.
98(2H,m),4.90-4.70(1H,m),3.86-3.51(4H,m),3.29-3.15(1H,m),1.43-1.37(12H,m).
ｔｅｒｔ－ブチル ｛［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－
ｂ］ピリジン－３－イル］メチル｝プロプ－２－エン－１－イルカルバメート
参考例８３の化合物（５０ ｍｇ，０．１８９ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液
（４８．１ ｍＬ）に、５５％ 水素化ナトリウム（２４．７６ ｍｇ，０．５６７ ｍ
ｍｏｌ）を0度で加えた。室温で９０分攪拌後、臭化アリル（０．０４８ ｍＬ，０．５
６７ ｍｍｏｌ）を加えた。室温で９０分攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（３４．８ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.00-7.94(1H,m),6.99-6.89(2H,m),5.78-5.60(1H,m),5.13-4.
98(2H,m),4.90-4.70(1H,m),3.86-3.51(4H,m),3.29-3.15(1H,m),1.43-1.37(12H,m).
参考例８３
ｔｅｒｔ－ブチル ｛［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－
ｂ］ピリジン－３－イル］メチル｝カルバメート
実施例５と同様の手法により、実施例２７の化合物から表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.02(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.03(1H,dd,J=8.2,4.6Hz),6.98(1H
,dd,J=7.9,1.2Hz),5.40(1H,brs),4.68-4.60(1H,m),3.73-3.62(1H,m),3.44-3.33(1H,m),3.
19-3.13(1H,m),1.52(3H,d,J=6.7Hz),1.43(9H,s).
ｔｅｒｔ－ブチル ｛［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－
ｂ］ピリジン－３－イル］メチル｝カルバメート
実施例５と同様の手法により、実施例２７の化合物から表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.02(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.03(1H,dd,J=8.2,4.6Hz),6.98(1H
,dd,J=7.9,1.2Hz),5.40(1H,brs),4.68-4.60(1H,m),3.73-3.62(1H,m),3.44-3.33(1H,m),3.
19-3.13(1H,m),1.52(3H,d,J=6.7Hz),1.43(9H,s).
参考例８４
ｔｅｒｔ－ブチル ｛［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－
ｂ］ピリジン－３－イル］メチル｝プロピルカルバメート
参考例８２の化合物（３４．８ ｍｇ，０．１１４ ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１
．０ ｍＬ）に、１０％ パラジウム／炭素（２５ ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下、室
温で２時間撹拌後、セライトろ過し、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（３２．０ ｍｇ）を得た
。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.97(1H,d,J=3.7Hz),6.98-6.91(2H,m),4.83(1H,brs),3.73-3.
58(2H,m),3.23-3.12(3H,m),1.53-1.41(2H,m),1.40(3H,d,J=6.1Hz),1.39(9H,s),0.78(3H,t
,J=7.3Hz).
ｔｅｒｔ－ブチル ｛［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－
ｂ］ピリジン－３－イル］メチル｝プロピルカルバメート
参考例８２の化合物（３４．８ ｍｇ，０．１１４ ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１
．０ ｍＬ）に、１０％ パラジウム／炭素（２５ ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下、室
温で２時間撹拌後、セライトろ過し、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（３２．０ ｍｇ）を得た
。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.97(1H,d,J=3.7Hz),6.98-6.91(2H,m),4.83(1H,brs),3.73-3.
58(2H,m),3.23-3.12(3H,m),1.53-1.41(2H,m),1.40(3H,d,J=6.1Hz),1.39(9H,s),0.78(3H,t
,J=7.3Hz).
参考例８５～８７
参考例８２に記載の方法に準じ、対応する化合物より、参考例８５～８７の化合物を得
た。
参考例８２に記載の方法に準じ、対応する化合物より、参考例８５～８７の化合物を得
た。
参考例８８－１、参考例８８－２、参考例８８－３、参考例８８－４
参考例８８－１
ｒａｃ－ベンジル ｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジメチル－３，４－ジヒドロ－
２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
参考例８８－２
ｒａｃ－ベンジル ｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－２，３－ジメチル－３，４－ジヒドロ－
２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
参考例８８－３
ｒａｃ－ベンジル ｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジメチル－３，４－ジヒドロ－
２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
参考例８８－４
ｒａｃ－ベンジル ｛［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２，３－ジメチル－３，４－ジヒドロ－
２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
参考例８から参考例１０、参考例３７から参考例３８、および、参考例７５と同様の手
法により、２－メチルブタン－１，３－ジオールから表題化合物の参考例８８－１、参考
例８８－２、参考例８８－３と参考例８８－４を得た。
参考例８８－１
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.05-8.05(1H,m),7.36-7.30(5H,m),7.05-6.98(2H,m),6.72(1H
,brs),5.15-5.07(2H,m),4.31-4.30(1H,m),3.79-3.73(1H,m),3.37-3.34(1H,m),3.24-3.19(
1H,m),2.11-2.09(1H,m),1.35(3H,d,J=6.7Hz),0.79(3H,d,J=6.7Hz).
参考例８８－２
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.09-8.08(1H,m),7.34-7.26(5H,m),7.06-7.03(2H,m),6.07(1H
,brs),5.09-5.05(2H,m),4.03-3.99(1H,m),3.80-3.75(1H,m),3.43-3.37(1H,m),2.66-2.61(
1H,m),1.65-1.60(1H,m),1.40(3H,d,J=6.1Hz),1.16(3H,d,J=6.1Hz).
参考例８８－３
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.02-8.01(1H,m),7.33-7.22(5H,m),7.02-7.00(2H,m),6.47(1H
,d,J=6.7Hz),5.06-5.03(2H,m),4.08-4.04(1H,m),3.75-3.68(1H,m),3.22-3.16(1H,m),2.99
-2.94(1H,m),2.02-1.98(1H,m),1.27(3H,d,J=6.7Hz),0.97(3H,d,J=7.3Hz).
参考例８８－４
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.13-8.11(1H,m),7.37-7.27(5H,m),7.10-7.06(2H,m),5.88(1H
,s),5.09(2H,s),4.30-4.28(1H,m),3.80-3.73(1H,m),3.43-3.37(1H,m),2.70-2.68(1H,m),2
.00-1.97(1H,m),1.31(3H,d,J=6.4Hz),0.98(3H,d,J=6.9Hz).
参考例８８－１
ｒａｃ－ベンジル ｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジメチル－３，４－ジヒドロ－
２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
参考例８８－２
ｒａｃ－ベンジル ｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－２，３－ジメチル－３，４－ジヒドロ－
２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
参考例８８－３
ｒａｃ－ベンジル ｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジメチル－３，４－ジヒドロ－
２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
参考例８８－４
ｒａｃ－ベンジル ｛［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２，３－ジメチル－３，４－ジヒドロ－
２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
参考例８から参考例１０、参考例３７から参考例３８、および、参考例７５と同様の手
法により、２－メチルブタン－１，３－ジオールから表題化合物の参考例８８－１、参考
例８８－２、参考例８８－３と参考例８８－４を得た。
参考例８８－１
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.05-8.05(1H,m),7.36-7.30(5H,m),7.05-6.98(2H,m),6.72(1H
,brs),5.15-5.07(2H,m),4.31-4.30(1H,m),3.79-3.73(1H,m),3.37-3.34(1H,m),3.24-3.19(
1H,m),2.11-2.09(1H,m),1.35(3H,d,J=6.7Hz),0.79(3H,d,J=6.7Hz).
参考例８８－２
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.09-8.08(1H,m),7.34-7.26(5H,m),7.06-7.03(2H,m),6.07(1H
,brs),5.09-5.05(2H,m),4.03-3.99(1H,m),3.80-3.75(1H,m),3.43-3.37(1H,m),2.66-2.61(
1H,m),1.65-1.60(1H,m),1.40(3H,d,J=6.1Hz),1.16(3H,d,J=6.1Hz).
参考例８８－３
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.02-8.01(1H,m),7.33-7.22(5H,m),7.02-7.00(2H,m),6.47(1H
,d,J=6.7Hz),5.06-5.03(2H,m),4.08-4.04(1H,m),3.75-3.68(1H,m),3.22-3.16(1H,m),2.99
-2.94(1H,m),2.02-1.98(1H,m),1.27(3H,d,J=6.7Hz),0.97(3H,d,J=7.3Hz).
参考例８８－４
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.13-8.11(1H,m),7.37-7.27(5H,m),7.10-7.06(2H,m),5.88(1H
,s),5.09(2H,s),4.30-4.28(1H,m),3.80-3.73(1H,m),3.43-3.37(1H,m),2.70-2.68(1H,m),2
.00-1.97(1H,m),1.31(3H,d,J=6.4Hz),0.98(3H,d,J=6.9Hz).
参考例８９
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル ［（６’－クロロ－３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，
２’－フロ［３，２－ｂ］ピリジン］－３’－イル）メチル］カルバメート
参考例６から参考例７、および、参考例３０から参考例３１と同様の手法により、参考
例９０の化合物から表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.99(1H,d,J=1.8Hz),6.95(1H,d,J=1.8Hz),5.38(1H,s),3.58-3
.52(1H,m),3.36-3.34(1H,m),3.16-3.12(1H,m),1.37(9H,s),1.22-1.11(1H,m),1.02-0.99(2
H,m),0.69-0.63(1H,m).
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル ［（６’－クロロ－３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，
２’－フロ［３，２－ｂ］ピリジン］－３’－イル）メチル］カルバメート
参考例６から参考例７、および、参考例３０から参考例３１と同様の手法により、参考
例９０の化合物から表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.99(1H,d,J=1.8Hz),6.95(1H,d,J=1.8Hz),5.38(1H,s),3.58-3
.52(1H,m),3.36-3.34(1H,m),3.16-3.12(1H,m),1.37(9H,s),1.22-1.11(1H,m),1.02-0.99(2
H,m),0.69-0.63(1H,m).
参考例９０
メチル １－［（２－ブロモ－５－クロロピリジン－３－イル）オキシ］シクロプロパン
－１－カルボキシレート
参考例８０から参考例８１と同様の手法により、２－ブロモ－５－クロロ－３－ヒドロ
キシピリジンから表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.00(1H,d,J=1.8Hz),7.16(1H,d,J=1.8Hz),3.74(3H,s),1.70-1
.68(2H,m),1.40-1.39(2H,m).
メチル １－［（２－ブロモ－５－クロロピリジン－３－イル）オキシ］シクロプロパン
－１－カルボキシレート
参考例８０から参考例８１と同様の手法により、２－ブロモ－５－クロロ－３－ヒドロ
キシピリジンから表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.00(1H,d,J=1.8Hz),7.16(1H,d,J=1.8Hz),3.74(3H,s),1.70-1
.68(2H,m),1.40-1.39(2H,m).
参考例９１
ｒａｃ－２－［（２－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イル）メ
チル］－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン
参考例９２の化合物（１１０ ｍｇ，０．３３７ ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド
（１．６８ ｍＬ）、メタノール（１．６８ ｍＬ）の混合物にナトリウムメトキシド（
３６４ ｍｇ，６．７３ ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１００℃で撹拌後、反応混合物に
水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化
合物（９ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.84-7.83(2H,m),7.70-7.69(2H,m),7.25-7.24(1H,m),6.49(1H
,d,J=8.5Hz),4.41-4.37(1H,m),3.79-3.76(1H,m),3.66(3H,s),3.33(1H,s),2.68-2.66(2H,m
),1.81-1.72(4H,m).
ｒａｃ－２－［（２－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イル）メ
チル］－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン
参考例９２の化合物（１１０ ｍｇ，０．３３７ ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド
（１．６８ ｍＬ）、メタノール（１．６８ ｍＬ）の混合物にナトリウムメトキシド（
３６４ ｍｇ，６．７３ ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１００℃で撹拌後、反応混合物に
水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化
合物（９ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.84-7.83(2H,m),7.70-7.69(2H,m),7.25-7.24(1H,m),6.49(1H
,d,J=8.5Hz),4.41-4.37(1H,m),3.79-3.76(1H,m),3.66(3H,s),3.33(1H,s),2.68-2.66(2H,m
),1.81-1.72(4H,m).
参考例９２
ｒａｃ－２－［（２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イル）メチ
ル］－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン
参考例９３の化合物（４４０ ｍｇ，１．４２７ ｍｍｏｌ）に塩化ホスホリル（２．
０ ｍＬ，２１．４６ ｍｍｏｌ）を室温で加えた。９０℃で４時間撹拌後、反応混合物
に氷水を加えた。その後４ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出し、
硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（１１０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.85-7.81(2H,m),7.72-7.68(2H,m),7.30(1H,d,J=8.5Hz),7.01
(1H,d,J=7.9Hz),4.26-4.23(1H,m),3.82-3.78(1H,m),3.44-3.42(1H,m),2.75-2.70(2H,m),1
.93-1.88(2H,m),1.75-1.66(2H,m).
ｒａｃ－２－［（２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イル）メチ
ル］－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン
参考例９３の化合物（４４０ ｍｇ，１．４２７ ｍｍｏｌ）に塩化ホスホリル（２．
０ ｍＬ，２１．４６ ｍｍｏｌ）を室温で加えた。９０℃で４時間撹拌後、反応混合物
に氷水を加えた。その後４ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出し、
硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（１１０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.85-7.81(2H,m),7.72-7.68(2H,m),7.30(1H,d,J=8.5Hz),7.01
(1H,d,J=7.9Hz),4.26-4.23(1H,m),3.82-3.78(1H,m),3.44-3.42(1H,m),2.75-2.70(2H,m),1
.93-1.88(2H,m),1.75-1.66(2H,m).
参考例９３
ｒａｃ－２－［（１－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１λ５－キノリン－８－
イル）メチル］－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン
参考例９４の化合物（６０８ ｍｇ，２．０８０ ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１
０．４ ｍＬ）に７０％ ３－クロロ過安息香酸（５６４ ｍｇ，２．２９ ｍｍｏｌ）
を０℃で加えた。０℃で４時間撹拌後、反応混合物に飽和重層水を加え、クロロホルムで
抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、表題化合物（６４６ ｍｇ）を得た
。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.30-8.29(1H,m),7.86-7.83(2H,m),7.73-7.70(2H,m),7.18(2H
,d,J=4.3Hz),4.37-4.34(1H,m),4.15-4.14(1H,m),4.00-3.97(1H,m),2.93-2.88(1H,m),2.83
-2.74(1H,m),2.03-1.93(2H,m),1.83-1.74(2H,m).
ｒａｃ－２－［（１－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１λ５－キノリン－８－
イル）メチル］－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン
参考例９４の化合物（６０８ ｍｇ，２．０８０ ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１
０．４ ｍＬ）に７０％ ３－クロロ過安息香酸（５６４ ｍｇ，２．２９ ｍｍｏｌ）
を０℃で加えた。０℃で４時間撹拌後、反応混合物に飽和重層水を加え、クロロホルムで
抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、表題化合物（６４６ ｍｇ）を得た
。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.30-8.29(1H,m),7.86-7.83(2H,m),7.73-7.70(2H,m),7.18(2H
,d,J=4.3Hz),4.37-4.34(1H,m),4.15-4.14(1H,m),4.00-3.97(1H,m),2.93-2.88(1H,m),2.83
-2.74(1H,m),2.03-1.93(2H,m),1.83-1.74(2H,m).
参考例９４
ｒａｃ－２－［（５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イル）メチル］－１Ｈ－
イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン
５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イルメタンアミン（４００ ｍｇ，２．
４７ ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（２５ ｍＬ）に無水フタル酸（５４８ ｍｇ，３
．７０ ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で５時間撹拌後、反応混合物を濃縮した。濃縮残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（
６０８ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.31(1H,d,J=4.3Hz),7.84-7.83(2H,m),7.71-7.68(2H,m),7.38
(1H,d,J=7.3Hz),7.05-7.03(1H,m),4.34-4.30(1H,m),3.87-3.84(1H,m),3.47-3.44(1H,m),2
.85-2.70(2H,m),2.00-1.82(2H,m),1.77-1.68(2H,m).
ｒａｃ－２－［（５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イル）メチル］－１Ｈ－
イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン
５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イルメタンアミン（４００ ｍｇ，２．
４７ ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（２５ ｍＬ）に無水フタル酸（５４８ ｍｇ，３
．７０ ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で５時間撹拌後、反応混合物を濃縮した。濃縮残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（
６０８ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.31(1H,d,J=4.3Hz),7.84-7.83(2H,m),7.71-7.68(2H,m),7.38
(1H,d,J=7.3Hz),7.05-7.03(1H,m),4.34-4.30(1H,m),3.87-3.84(1H,m),3.47-3.44(1H,m),2
.85-2.70(2H,m),2.00-1.82(2H,m),1.77-1.68(2H,m).
参考例９５～９６
参考例７９から参考例８１に記載の方法に準じ、対応する化合物より、参考例９５～９
６の化合物を得た。
参考例７９から参考例８１に記載の方法に準じ、対応する化合物より、参考例９５～９
６の化合物を得た。
参考例９７
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル ［（４－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［
ｂ］ピリジン－７－イル）メチル］カルバメート
参考例９８の化合物（４９．１ ｍｇ，０．２７５ ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１．
３７４ ｍＬ）に１ ｍｏｌ／Ｌ水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（０．
８２５ ｍＬ，０．８２５ ｍｍｏｌ）を0℃で加えた。室温で3時間撹拌後、反応混合物
に３０％酒石酸カリウムナトリウム水溶液、飽和重層水、酢酸エチルを加えた。この混合
溶液に、二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル（９０ ｍｇ，０．４１２ ｍｍｏｌ）を室温で加え
た。室温で1時間撹拌後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（３０．９ ｍｇ）を淡黄色
オイルとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.24(1H,d,J=5.5Hz),7.08(1H,d,J=5.5Hz),5.64(1H,s),3.68-3
.65(1H,m),3.34-3.29(2H,m),3.01-2.97(1H,m),2.92-2.84(1H,m),2.33-2.30(1H,m),1.84-1
.79(1H,m),1.43(9H,s).
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル ［（４－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［
ｂ］ピリジン－７－イル）メチル］カルバメート
参考例９８の化合物（４９．１ ｍｇ，０．２７５ ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１．
３７４ ｍＬ）に１ ｍｏｌ／Ｌ水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（０．
８２５ ｍＬ，０．８２５ ｍｍｏｌ）を0℃で加えた。室温で3時間撹拌後、反応混合物
に３０％酒石酸カリウムナトリウム水溶液、飽和重層水、酢酸エチルを加えた。この混合
溶液に、二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル（９０ ｍｇ，０．４１２ ｍｍｏｌ）を室温で加え
た。室温で1時間撹拌後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（３０．９ ｍｇ）を淡黄色
オイルとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.24(1H,d,J=5.5Hz),7.08(1H,d,J=5.5Hz),5.64(1H,s),3.68-3
.65(1H,m),3.34-3.29(2H,m),3.01-2.97(1H,m),2.92-2.84(1H,m),2.33-2.30(1H,m),1.84-1
.79(1H,m),1.43(9H,s).
参考例９８
ｒａｃ－４－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－カル
ボニトリル
4－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ[Ｂ]ピリジン－7－オール（１００
ｍｇ，０．５９０ ｍｍｏｌ）とアセトンシアノヒドリン（０．０８１ ｍＬ，０．８
８４ ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１．９６５ ｍL）にシアノメチレントリブチルホス
ホラン（０．４６４ ｍＬ，１．７６９ ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で１時間撹拌後、
反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃
縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分
離精製し、表題化合物（４９．１ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.33(1H,d,J=5.5Hz),7.17(1H,d,J=5.5Hz),4.20-4.18(1H,m),3
.20-3.09(1H,m),3.00-2.94(1H,m),2.65-2.55(1H,m),2.42(1H,ddt,J=17.0,9.4,3.1Hz).
ｒａｃ－４－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－カル
ボニトリル
4－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ[Ｂ]ピリジン－7－オール（１００
ｍｇ，０．５９０ ｍｍｏｌ）とアセトンシアノヒドリン（０．０８１ ｍＬ，０．８
８４ ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１．９６５ ｍL）にシアノメチレントリブチルホス
ホラン（０．４６４ ｍＬ，１．７６９ ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で１時間撹拌後、
反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃
縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分
離精製し、表題化合物（４９．１ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.33(1H,d,J=5.5Hz),7.17(1H,d,J=5.5Hz),4.20-4.18(1H,m),3
.20-3.09(1H,m),3.00-2.94(1H,m),2.65-2.55(1H,m),2.42(1H,ddt,J=17.0,9.4,3.1Hz).
参考例９９
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル ［（４－エトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ
［ｂ］ピリジン－７－イル）メチル］カルバメート
参考例１００の化合物（５０ ｍｇ，０．１８９ ｍｍｏｌ）、エタノール（０．０５
５ ｍＬ，０．９４６ ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７４．４ ｍｇ，０２８
４ ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１．８９ ｍＬ）にアゾジカルボン酸ビス（２－メトキ
シエチル）を0℃で加えた。室温で1時間撹拌後、反応混合物にメタノールを加え、濃縮し
た。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により分
離精製し、表題化合物（３５ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.23(1H,d,J=5.5Hz),6.56(1H,d,J=5.5Hz),5.79(1H,s),4.10-4
.06(2H,m),3.67-3.65(1H,m),3.27-3.22(2H,m),2.89-2.85(1H,m),2.78-2.69(1H,m),2.28-2
.25(1H,m),1.80-1.73(1H,m),1.43(9H,s),1.41(3H,t,J=6.6Hz).
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル ［（４－エトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ
［ｂ］ピリジン－７－イル）メチル］カルバメート
参考例１００の化合物（５０ ｍｇ，０．１８９ ｍｍｏｌ）、エタノール（０．０５
５ ｍＬ，０．９４６ ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７４．４ ｍｇ，０２８
４ ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１．８９ ｍＬ）にアゾジカルボン酸ビス（２－メトキ
シエチル）を0℃で加えた。室温で1時間撹拌後、反応混合物にメタノールを加え、濃縮し
た。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により分
離精製し、表題化合物（３５ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.23(1H,d,J=5.5Hz),6.56(1H,d,J=5.5Hz),5.79(1H,s),4.10-4
.06(2H,m),3.67-3.65(1H,m),3.27-3.22(2H,m),2.89-2.85(1H,m),2.78-2.69(1H,m),2.28-2
.25(1H,m),1.80-1.73(1H,m),1.43(9H,s),1.41(3H,t,J=6.6Hz).
参考例１００
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル ［（４－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペン
タ［ｂ］ピリジン－７－イル）メチル］カルバメート
参考例９７の化合物（２４８ ｍｇ，０．８７７ ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（６０６
ｍｇ，４．３９ ｍｍｏｌ）のＮ－メチル－２－ピロリドン懸濁液（１．４６ ｍＬ）
にアセトヒドロキサム酸（１９８ ｍｇ，２．６３ ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で６
時間撹拌後、反応混合物をセライトろ過し、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により分離精製し、表題化合物（１２８
ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.39(1H,s),6.32(1H,s),5.22(1H,s),4.26(1H,s),3.36-3.26(3
H,m),2.87-2.83(1H,m),2.70-2.62(1H,m),2.31-2.27(1H,m),1.75-1.67(1H,m),1.42(9H,s).
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル ［（４－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペン
タ［ｂ］ピリジン－７－イル）メチル］カルバメート
参考例９７の化合物（２４８ ｍｇ，０．８７７ ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（６０６
ｍｇ，４．３９ ｍｍｏｌ）のＮ－メチル－２－ピロリドン懸濁液（１．４６ ｍＬ）
にアセトヒドロキサム酸（１９８ ｍｇ，２．６３ ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で６
時間撹拌後、反応混合物をセライトろ過し、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により分離精製し、表題化合物（１２８
ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.39(1H,s),6.32(1H,s),5.22(1H,s),4.26(1H,s),3.36-3.26(3
H,m),2.87-2.83(1H,m),2.70-2.62(1H,m),2.31-2.27(1H,m),1.75-1.67(1H,m),1.42(9H,s).
参考例１０１
ｒａｃ－２－｛［４－（４－メチルフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン
－８－イル］メチル｝－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン
参考例１０２の化合物（１００ ｍｇ，０．３０６ ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（５３．１ ｍｇ，０．０９２ ｍｍ
ｏｌ）、４－メチルフェニルボロン酸（１２５ ｍｇ，０．９１８ ｍｍｏｌ）と炭酸セ
シウム（１９９ ｍｇ，０．６１２ ｍｍｏｌ）のトルエン懸濁液（２．３ ｍＬ）にト
リス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５６ ｍｇ，０．０６１ ｍｍｏ
ｌ）を加えた。１３０℃で撹拌後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（２６．５ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.40(1H,d,J=4.9Hz),7.86-7.84(2H,m),7.72-7.69(2H,m),7.23
(2H,d,J=4.9Hz),7.17(2H,d,J=7.9Hz),7.05-7.04(1H,m),4.40-4.37(1H,m),4.00-3.97(1H,m
),3.63(1H,s),2.66-2.61(2H,m),2.39(3H,s),1.90-1.60(4H,m).
ｒａｃ－２－｛［４－（４－メチルフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン
－８－イル］メチル｝－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン
参考例１０２の化合物（１００ ｍｇ，０．３０６ ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（５３．１ ｍｇ，０．０９２ ｍｍ
ｏｌ）、４－メチルフェニルボロン酸（１２５ ｍｇ，０．９１８ ｍｍｏｌ）と炭酸セ
シウム（１９９ ｍｇ，０．６１２ ｍｍｏｌ）のトルエン懸濁液（２．３ ｍＬ）にト
リス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５６ ｍｇ，０．０６１ ｍｍｏ
ｌ）を加えた。１３０℃で撹拌後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（２６．５ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.40(1H,d,J=4.9Hz),7.86-7.84(2H,m),7.72-7.69(2H,m),7.23
(2H,d,J=4.9Hz),7.17(2H,d,J=7.9Hz),7.05-7.04(1H,m),4.40-4.37(1H,m),4.00-3.97(1H,m
),3.63(1H,s),2.66-2.61(2H,m),2.39(3H,s),1.90-1.60(4H,m).
参考例１０２
ｒａｃ－２－［（４－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イル）メチ
ル］－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン
参考例９３の化合物（５００ ｍｇ，１．６２ ｍｍｏｌ）に塩化ホスホリル（１．５
ｍＬ，１６．２２ ｍｍｏｌ）を室温で加えた。９０℃で４時間撹拌後、反応混合物に
氷水を加えた。その後、４ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出し、
硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（２５６ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.21(1H,d,J=4.9Hz),7.87-7.84(2H,m),7.73-7.70(2H,m),7.15
(1H,d,J=4.9Hz),4.35-4.30(1H,m),3.86-3.84(1H,m),3.49-3.46(1H,m),2.87-2.75(2H,m),2
.03-2.00(1H,m),1.85-1.79(3H,m).
ｒａｃ－２－［（４－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イル）メチ
ル］－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン
参考例９３の化合物（５００ ｍｇ，１．６２ ｍｍｏｌ）に塩化ホスホリル（１．５
ｍＬ，１６．２２ ｍｍｏｌ）を室温で加えた。９０℃で４時間撹拌後、反応混合物に
氷水を加えた。その後、４ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出し、
硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（２５６ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.21(1H,d,J=4.9Hz),7.87-7.84(2H,m),7.73-7.70(2H,m),7.15
(1H,d,J=4.9Hz),4.35-4.30(1H,m),3.86-3.84(1H,m),3.49-3.46(1H,m),2.87-2.75(2H,m),2
.03-2.00(1H,m),1.85-1.79(3H,m).
参考例１０３－１、参考例１０３－２
参考例１０３－１
ｒａｃ－ベンジル ｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－エチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ
［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
参考例１０３－２
ｒａｃ－ベンジル ｛［（３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ
［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
参考例２から参考例４、および、参考例３７から参考例３８と同様の手法により、２－
エチルプロパン－１，３－ジオールから表題化合物の参考例１０３－１と参考例１０３－
２を得た。
参考例１０３－１
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.02(1H,dd,J=3.7,1.8Hz),7.34-7.22(5H,m),7.04-6.97(2H,m)
,6.43-6.35(1H,m),5.04(2H,s),4.07-3.98(2H,m),3.74-3.66(1H,m),3.24-3.15(1H,m),3.11
-3.04(1H,m),2.08-1.98(1H,m),1.46-1.34(1H,m),1.32-1.21(1H,m),0.96(3H,t,J=7.3Hz).
参考例１０３－２
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.11(1H,dd,J=4.3,1.2Hz),7.37-7.27(5H,m),7.11-7.02(2H,m)
,5.92(1H,brs),5.09(2H,s),4.20(1H,dd,J=11.0,3.0Hz),3.93(1H,dd,J=11.0,6.1Hz),3.86-
3.77(1H,m),3.42-3.33(1H,m),2.77-2.70(1H,m),1.84-1.75(1H,m),1.66-1.56(1H,m),1.44-
1.32(1H,m),0.98(3H,t,J=7.3Hz).
参考例１０３－１
ｒａｃ－ベンジル ｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－エチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ
［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
参考例１０３－２
ｒａｃ－ベンジル ｛［（３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ
［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
参考例２から参考例４、および、参考例３７から参考例３８と同様の手法により、２－
エチルプロパン－１，３－ジオールから表題化合物の参考例１０３－１と参考例１０３－
２を得た。
参考例１０３－１
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.02(1H,dd,J=3.7,1.8Hz),7.34-7.22(5H,m),7.04-6.97(2H,m)
,6.43-6.35(1H,m),5.04(2H,s),4.07-3.98(2H,m),3.74-3.66(1H,m),3.24-3.15(1H,m),3.11
-3.04(1H,m),2.08-1.98(1H,m),1.46-1.34(1H,m),1.32-1.21(1H,m),0.96(3H,t,J=7.3Hz).
参考例１０３－２
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.11(1H,dd,J=4.3,1.2Hz),7.37-7.27(5H,m),7.11-7.02(2H,m)
,5.92(1H,brs),5.09(2H,s),4.20(1H,dd,J=11.0,3.0Hz),3.93(1H,dd,J=11.0,6.1Hz),3.86-
3.77(1H,m),3.42-3.33(1H,m),2.77-2.70(1H,m),1.84-1.75(1H,m),1.66-1.56(1H,m),1.44-
1.32(1H,m),0.98(3H,t,J=7.3Hz).
参考例１０４
ｒａｃ－４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－カルボニトリル
参考例６２と同様の手法により、参考例１０５の化合物から表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.35(1H,d,J=4.9 Hz),7.04(1H,d,J=4.9Hz),4.11(1H,t,J=6.1
Hz),2.78-2.61(2H,m),2.28-2.15(2H,m),2.24(3H,s),2.14-2.04(1H,m),1.97-1.88(1H,m).
ｒａｃ－４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－カルボニトリル
参考例６２と同様の手法により、参考例１０５の化合物から表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.35(1H,d,J=4.9 Hz),7.04(1H,d,J=4.9Hz),4.11(1H,t,J=6.1
Hz),2.78-2.61(2H,m),2.28-2.15(2H,m),2.24(3H,s),2.14-2.04(1H,m),1.97-1.88(1H,m).
参考例１０５
ｒａｃ－８－ブロモ－４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン
参考例１０６の化合物（８７．０ ｍｇ，０．５３０ ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液
（５．３ ｍＬ）に三臭化リン（０．０７４７ ｍＬ，０．７９５ ｍｍｏｌ）を加えた
。７０℃で２時間後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ ｍＬ）を加え
、クロロホルム（３０ ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して
濃縮することで表題化合物（１１８ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.34(1H,d,J=4.9Hz),6.99(1H,d,J=4.9Hz),5.55-5.53(1H,m),2
.87(1H,dd,J=17.7,5.5Hz),2.70-2.61(1H,m),2.49-2.44(1H,m),2.36-2.13(2H,m),2.23(3H,
s),2.04-1.96(1H,m).
ｒａｃ－８－ブロモ－４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン
参考例１０６の化合物（８７．０ ｍｇ，０．５３０ ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液
（５．３ ｍＬ）に三臭化リン（０．０７４７ ｍＬ，０．７９５ ｍｍｏｌ）を加えた
。７０℃で２時間後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ ｍＬ）を加え
、クロロホルム（３０ ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して
濃縮することで表題化合物（１１８ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.34(1H,d,J=4.9Hz),6.99(1H,d,J=4.9Hz),5.55-5.53(1H,m),2
.87(1H,dd,J=17.7,5.5Hz),2.70-2.61(1H,m),2.49-2.44(1H,m),2.36-2.13(2H,m),2.23(3H,
s),2.04-1.96(1H,m).
参考例１０６
ｒａｃ－４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール
参考例１０７の化合物（８５．５ ｍｇ，０．５３０ ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（
５．３ ｍＬ）に水素化ホウ素ナトリウム（３０．１ ｍｇ，０．７９６ ｍｍｏｌ）を
氷冷下加えた。室温で３時間撹拌後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（３０
ｍＬ）を加え、クロロホルム（３０ ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、ろ過して濃縮することで表題化合物（９３．７ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.28(1H,d,J=4.9Hz),6.99(1H,d,J=4.9Hz),4.68(1H,dd,J=8.9,
5.2Hz),4.17(1H,brs),2.74-2.62(2H,m),2.33-2.26(1H,m),2.23(3H,s),2.10-2.02(1H,m),1
.87-1.70(2H,m).
ｒａｃ－４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール
参考例１０７の化合物（８５．５ ｍｇ，０．５３０ ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（
５．３ ｍＬ）に水素化ホウ素ナトリウム（３０．１ ｍｇ，０．７９６ ｍｍｏｌ）を
氷冷下加えた。室温で３時間撹拌後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（３０
ｍＬ）を加え、クロロホルム（３０ ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、ろ過して濃縮することで表題化合物（９３．７ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.28(1H,d,J=4.9Hz),6.99(1H,d,J=4.9Hz),4.68(1H,dd,J=8.9,
5.2Hz),4.17(1H,brs),2.74-2.62(2H,m),2.33-2.26(1H,m),2.23(3H,s),2.10-2.02(1H,m),1
.87-1.70(2H,m).
参考例１０７
４－メチル－６，７－ジヒドロキノリン－８（５Ｈ）－オン
４－クロロ―６，７－ジヒドロキノリン―８（５Ｈ）－オン（３０２ ｍｇ，１．６７
ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（０．７５６ ｍＬ，５．４５ ｍｍｏｌ）、１，
１‘－ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロライド（１３
０ ｍｇ，０．１５９ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３８８ ｍｇ，２．８１ ｍｍｏｌ
）とジクロロエタン（２．０ ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１２０℃で２
時間撹拌した。その後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（８５．５ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.57(1H,d,J=4.3Hz),7.24(1H,d,J=4.9Hz),2.94(2H,t,J=6.1Hz
),2.79(2H,t,J=6.7Hz),2.36(3H,s),2.24-2.18(2H,m).
４－メチル－６，７－ジヒドロキノリン－８（５Ｈ）－オン
４－クロロ―６，７－ジヒドロキノリン―８（５Ｈ）－オン（３０２ ｍｇ，１．６７
ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（０．７５６ ｍＬ，５．４５ ｍｍｏｌ）、１，
１‘－ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロライド（１３
０ ｍｇ，０．１５９ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３８８ ｍｇ，２．８１ ｍｍｏｌ
）とジクロロエタン（２．０ ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１２０℃で２
時間撹拌した。その後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（８５．５ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.57(1H,d,J=4.3Hz),7.24(1H,d,J=4.9Hz),2.94(2H,t,J=6.1Hz
),2.79(2H,t,J=6.7Hz),2.36(3H,s),2.24-2.18(2H,m).
参考例１０８－１、参考例１０８－２
参考例１０８－１
ｒａｃ－（５Ｒ，７Ｒ）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピ
リジン－７－カルボニトリル
参考例１０８－２
ｒａｃ－（５Ｒ，７Ｓ）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピ
リジン－７－カルボニトリル
参考例１０４から参考例１０５と同様の手法により、参考例１０９の化合物から参考例
１０８－１と参考例１０８－２の１：１のジアステレオマー混合物として表題化合物を得
た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.51-8.48(1H,m),7.58-7.54(1H,m),7.25-7.22(1H,m),4.23-4.
12(1H,m),3.54-3.21(1H,m),2.87-2.65(1H,m),2.17-1.96(1H,m),1.41-1.31(3H,m).
参考例１０８－１
ｒａｃ－（５Ｒ，７Ｒ）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピ
リジン－７－カルボニトリル
参考例１０８－２
ｒａｃ－（５Ｒ，７Ｓ）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピ
リジン－７－カルボニトリル
参考例１０４から参考例１０５と同様の手法により、参考例１０９の化合物から参考例
１０８－１と参考例１０８－２の１：１のジアステレオマー混合物として表題化合物を得
た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.51-8.48(1H,m),7.58-7.54(1H,m),7.25-7.22(1H,m),4.23-4.
12(1H,m),3.54-3.21(1H,m),2.87-2.65(1H,m),2.17-1.96(1H,m),1.41-1.31(3H,m).
参考例１０９－１、参考例１０９－２
参考例１０９－１
ｒａｃ－（５Ｒ，７Ｒ）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピ
リジン－７－オール
参考例１０９－２
ｒａｃ－（５Ｒ，７Ｓ）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピ
リジン－７－オール
参考例１１０の化合物（２３２ ｍｇ，１．５５ ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（２
．０ ｍＬ）に、無水トリフルオロ酢酸（３．０ ｍＬ，２１．４ ｍｍｏｌ）を氷冷下
加えた。室温で２０時間撹拌後、反応混合物に１ ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液
（３０ ｍＬ）を加え、クロロホルム（３０ ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、ろ過して濃縮することで参考例１０９－１と参考例１０９－２の１：１のジ
アステレオマー混合物として表題化合物（１２５ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.50-8.38(1H,m),7.61-7.47(1H,m),7.22-7.14(1H,m),5.32-5.
11(1H,m),3.58-3.38(0.5H,m),3.14-3.01(1H,m),2.89-2.72(1H,m),2.42-2.27(0.5H,m),2.1
1-1.97(0.5H,m),1.70-1.53(0.5H,m),1.44-1.18(3H,m).
参考例１０９－１
ｒａｃ－（５Ｒ，７Ｒ）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピ
リジン－７－オール
参考例１０９－２
ｒａｃ－（５Ｒ，７Ｓ）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピ
リジン－７－オール
参考例１１０の化合物（２３２ ｍｇ，１．５５ ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（２
．０ ｍＬ）に、無水トリフルオロ酢酸（３．０ ｍＬ，２１．４ ｍｍｏｌ）を氷冷下
加えた。室温で２０時間撹拌後、反応混合物に１ ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液
（３０ ｍＬ）を加え、クロロホルム（３０ ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、ろ過して濃縮することで参考例１０９－１と参考例１０９－２の１：１のジ
アステレオマー混合物として表題化合物（１２５ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.50-8.38(1H,m),7.61-7.47(1H,m),7.22-7.14(1H,m),5.32-5.
11(1H,m),3.58-3.38(0.5H,m),3.14-3.01(1H,m),2.89-2.72(1H,m),2.42-2.27(0.5H,m),2.1
1-1.97(0.5H,m),1.70-1.53(0.5H,m),1.44-1.18(3H,m).
参考例１１０
ｒａｃ－５－メチル－１－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－１λ５－シクロペンタ［ｂ
］ピリジン
参考例９３と同様の手法により、５－メチル―６，７－ジヒドロ―５Ｈ－シクロペンタ
［ｂ］ピリジンから表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.06(1H,d,J=6.1Hz),7.12-7.07(2H,m),3.36-3.18(2H,m),3.10
-3.01(1H,m),2.47-2.37(1H,m),1.77-1.68(1H,m),1.31(3H,d,J=6.7Hz).
ｒａｃ－５－メチル－１－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－１λ５－シクロペンタ［ｂ
］ピリジン
参考例９３と同様の手法により、５－メチル―６，７－ジヒドロ―５Ｈ－シクロペンタ
［ｂ］ピリジンから表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.06(1H,d,J=6.1Hz),7.12-7.07(2H,m),3.36-3.18(2H,m),3.10
-3.01(1H,m),2.47-2.37(1H,m),1.77-1.68(1H,m),1.31(3H,d,J=6.7Hz).
参考例１１１－１、参考例１１１－２
参考例１１１－１
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル ｛［（５Ｒ，８Ｓ）－５－メチル－５，６，７，８－テトラ
ヒドロキノリン－８－イル］メチル｝カルバメート
参考例１１１－２
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル ｛［（５Ｒ，８Ｒ）－５－メチル－５，６，７，８－テトラ
ヒドロキノリン－８－イル］メチル｝カルバメート
参考例６１と同様の手法により、参考例１１２の化合物から参考例１１１－１と参考例
１１１－２のジアステレオマー混合物として表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.39-8.36(1H,m),7.53-7.46(1H,m),7.09(1H,dd,J=7.6,4.6Hz)
,5.87(1H,brs),3.71-3.57(1H,m),3.38-3.27(1H,m),2.98-2.85(2H,m),2.10-1.87(2H,m),1.
67-1.59(2H,m),1.45(9H,s),1.28-1.26(3H,m).
参考例１１１－１
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル ｛［（５Ｒ，８Ｓ）－５－メチル－５，６，７，８－テトラ
ヒドロキノリン－８－イル］メチル｝カルバメート
参考例１１１－２
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル ｛［（５Ｒ，８Ｒ）－５－メチル－５，６，７，８－テトラ
ヒドロキノリン－８－イル］メチル｝カルバメート
参考例６１と同様の手法により、参考例１１２の化合物から参考例１１１－１と参考例
１１１－２のジアステレオマー混合物として表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.39-8.36(1H,m),7.53-7.46(1H,m),7.09(1H,dd,J=7.6,4.6Hz)
,5.87(1H,brs),3.71-3.57(1H,m),3.38-3.27(1H,m),2.98-2.85(2H,m),2.10-1.87(2H,m),1.
67-1.59(2H,m),1.45(9H,s),1.28-1.26(3H,m).
参考例１１２－１、参考例１１２－２
参考例１１２－１
ｒａｃ－（５Ｒ，８Ｒ）－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－カ
ルボニトリル
参考例１１２－２
ｒａｃ－（５Ｒ，８Ｓ）－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－カ
ルボニトリル
参考例１０４から参考例１０５、および、参考例１０９から参考例１１０と同様の手法
により、５－メチル―５，６，７，８－テトラヒドロキノリンから参考例１１２－１と参
考例１１２－２のジアステレオマー混合物として表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.48-8.47(1H,m),7.60-7.57(1H,m),7.22(1H,dd,J=7.9,4.9 H
z),4.13-4.07(1H,m),3.06-2.89(1H,m),2.40-2.28(1H,m),2.23-1.55(3H,m),1.35-1.29(3H,
m).
参考例１１２－１
ｒａｃ－（５Ｒ，８Ｒ）－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－カ
ルボニトリル
参考例１１２－２
ｒａｃ－（５Ｒ，８Ｓ）－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－カ
ルボニトリル
参考例１０４から参考例１０５、および、参考例１０９から参考例１１０と同様の手法
により、５－メチル―５，６，７，８－テトラヒドロキノリンから参考例１１２－１と参
考例１１２－２のジアステレオマー混合物として表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.48-8.47(1H,m),7.60-7.57(1H,m),7.22(1H,dd,J=7.9,4.9 H
z),4.13-4.07(1H,m),3.06-2.89(1H,m),2.40-2.28(1H,m),2.23-1.55(3H,m),1.35-1.29(3H,
m).
参考例１１３～１１４
参考例５および参考例５５に記載の方法に準じ、対応する実施例の化合物より、参考例
１１３～１１４の化合物を得た。
参考例５および参考例５５に記載の方法に準じ、対応する実施例の化合物より、参考例
１１３～１１４の化合物を得た。
参考例１１５
ｒａｃ－ベンジル ［（２，２，５－トリメチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］
ピリジン－３－イル）メチル］カルバメート
参考例３０から参考例３２、および、参考例３７から参考例３８と同様の手法により、
２－ブロモ－６－メチルピリジン－３－オールとエチル２－ブロモ－２－メチルプロパノ
エイトから表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.41-7.28(5H,m),6.90(2H,s),6.39-6.37(1H,m),5.14(2H,s),3
.85-3.81(1H,m),3.27-3.24(1H,m),3.18-3.16(1H,m),2.45(3H,s),1.52(3H,s),1.37(3H,s).
ｒａｃ－ベンジル ［（２，２，５－トリメチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］
ピリジン－３－イル）メチル］カルバメート
参考例３０から参考例３２、および、参考例３７から参考例３８と同様の手法により、
２－ブロモ－６－メチルピリジン－３－オールとエチル２－ブロモ－２－メチルプロパノ
エイトから表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.41-7.28(5H,m),6.90(2H,s),6.39-6.37(1H,m),5.14(2H,s),3
.85-3.81(1H,m),3.27-3.24(1H,m),3.18-3.16(1H,m),2.45(3H,s),1.52(3H,s),1.37(3H,s).
参考例１１６
ｒａｃ－ベンジル ｛［（６Ｓ，７Ｓ）－３－クロロ－６－メチル－６，７－ジヒドロ－
５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－イル］メチル｝カルバメート
参考例３０、および、参考例３７から参考例３８と同様の手法により、参考例１１７の
化合物から表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.26(1H,s),7.44(1H,s),7.38-7.29(5H,m),6.07(1H,brs),5.11
(2H,s),3.88-3.81(1H,m),3.34-3.28(1H,m),3.03-2.99(1H,m),2.83-2.80(1H,m),2.56-2.49
(1H,m),2.30-2.18(1H,m),1.26(3H,d,J=7.3Hz).
ｒａｃ－ベンジル ｛［（６Ｓ，７Ｓ）－３－クロロ－６－メチル－６，７－ジヒドロ－
５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－イル］メチル｝カルバメート
参考例３０、および、参考例３７から参考例３８と同様の手法により、参考例１１７の
化合物から表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.26(1H,s),7.44(1H,s),7.38-7.29(5H,m),6.07(1H,brs),5.11
(2H,s),3.88-3.81(1H,m),3.34-3.28(1H,m),3.03-2.99(1H,m),2.83-2.80(1H,m),2.56-2.49
(1H,m),2.30-2.18(1H,m),1.26(3H,d,J=7.3Hz).
参考例１１７
ｒａｃ－３－（２－ブロモ－５－クロロピリジン－３－イル）－２－メチルプロパン－１
－オール
２－ブロモ－５－クロロニコチンアルデヒド（９９９ ｍｇ，４．３０ ｍｍｏｌ）と
トルエン（１１ ｍＬ）の混合物に、氷冷下エチル ２－（トリフェニルホスフォラニリ
デン）プロピオネイト（１．６４ｇ，４．５２ ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で３時間撹
拌後、反応混合物を濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン／酢酸エチル）で分離精製した。
ｒａｃ－３－（２－ブロモ－５－クロロピリジン－３－イル）－２－メチルプロパン－１
－オール
２－ブロモ－５－クロロニコチンアルデヒド（９９９ ｍｇ，４．３０ ｍｍｏｌ）と
トルエン（１１ ｍＬ）の混合物に、氷冷下エチル ２－（トリフェニルホスフォラニリ
デン）プロピオネイト（１．６４ｇ，４．５２ ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で３時間撹
拌後、反応混合物を濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン／酢酸エチル）で分離精製した。
得られた精製物（１.２９ｇ）とテトラヒドロフラン（４２.５ｍＬ）の混合物に、氷冷
下４ｍｏｌ／Ｌ水素化ホウ素リチウムテトラヒドロフラン溶液（１．２８ ｍＬ，５．１
０ ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。室温で１５分間撹拌後、６０℃で２時間撹拌し
、氷冷下メタノール（５ｍＬ）と１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ ｍＬ）を加えた。酢酸エチル
（２０ ｍＬ×３回）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮
残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製
し、表題化合物（４６９ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.21(1H,d,J=2.4Hz),7.51(1H,d,J=3.0Hz),4.25(1H,brs),3.56
-3.55(2H,m),2.94-2.90(1H,m),2.53-2.49(1H,m),2.14-2.09(1H,m),0.98(3H,d,J=22.5Hz).
下４ｍｏｌ／Ｌ水素化ホウ素リチウムテトラヒドロフラン溶液（１．２８ ｍＬ，５．１
０ ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。室温で１５分間撹拌後、６０℃で２時間撹拌し
、氷冷下メタノール（５ｍＬ）と１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ ｍＬ）を加えた。酢酸エチル
（２０ ｍＬ×３回）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮
残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製
し、表題化合物（４６９ ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.21(1H,d,J=2.4Hz),7.51(1H,d,J=3.0Hz),4.25(1H,brs),3.56
-3.55(2H,m),2.94-2.90(1H,m),2.53-2.49(1H,m),2.14-2.09(1H,m),0.98(3H,d,J=22.5Hz).
参考例１１８
ｒａｃ－ベンジル ［（５－フルオロ－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロフロ［３，
２－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル］カルバメート
参考例３０から参考例３２、および、参考例３７から参考例３８と同様の手法により、
２－ブロモ－６－フルオロピリジン－３－オールとエチル２－ブロモ－２－メチルプロパ
ノエイトから表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.40-7.29(5H,m),7.08-7.06(1H,m),6.69-6.67(1H,m),5.87-5.
85(1H,brm),5.17-5.09(2H,m),3.83-3.79(1H,m),3.31-3.25(1H,m),3.22-3.20(1H,m),1.54(
3H,s),1.38(3H,s).
ｒａｃ－ベンジル ［（５－フルオロ－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロフロ［３，
２－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル］カルバメート
参考例３０から参考例３２、および、参考例３７から参考例３８と同様の手法により、
２－ブロモ－６－フルオロピリジン－３－オールとエチル２－ブロモ－２－メチルプロパ
ノエイトから表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.40-7.29(5H,m),7.08-7.06(1H,m),6.69-6.67(1H,m),5.87-5.
85(1H,brm),5.17-5.09(2H,m),3.83-3.79(1H,m),3.31-3.25(1H,m),3.22-3.20(1H,m),1.54(
3H,s),1.38(3H,s).
試験例１：ヒト型ＴＡＡＲ１受容体に対するアゴニスト活性評価
TAAR1は、Gタンパク質（Gαs）に結合するGタンパク質共役型受容体であり、アゴニス
トによるTAAR1受容体の活性化は、細胞内のcAMPレベルの増加を誘導する。そのため、cAM
Pアッセイ法を用いて被験化合物のヒトTAAR1受容体に対するアゴニスト活性を評価した。
TAAR1は、Gタンパク質（Gαs）に結合するGタンパク質共役型受容体であり、アゴニス
トによるTAAR1受容体の活性化は、細胞内のcAMPレベルの増加を誘導する。そのため、cAM
Pアッセイ法を用いて被験化合物のヒトTAAR1受容体に対するアゴニスト活性を評価した。
ヒト型TAAR1受容体を発現させた細胞であるcAMP HunterTMCHO-K1 TAAR1 Gs Cell
Lineを購入した。96ウェルプレートにヒト型TAAR1発現CHO細胞を播種し、24時間培養後DM
SOに溶解した被験化合物を添加、37℃で30分インキュベートした。cAMPHiRange kitのプ
ロトコールに準じてcAMP測定用サンプルを調製した。被験化合物によるcAMP生成量はEnVi
sionにて時間分解蛍光を測定した（励起波長：330nm、蛍光波長620mm/665nm）。
被験化合物 % = 100 ×{(Csamp) - (Cblank)}/{(Ctyramine) - (Cblank)}
Csamp: 被験化合物のカウント、Ctyramine:100μM チラミンのカウント、Cblank:ブラ
ンクのカウント
Lineを購入した。96ウェルプレートにヒト型TAAR1発現CHO細胞を播種し、24時間培養後DM
SOに溶解した被験化合物を添加、37℃で30分インキュベートした。cAMPHiRange kitのプ
ロトコールに準じてcAMP測定用サンプルを調製した。被験化合物によるcAMP生成量はEnVi
sionにて時間分解蛍光を測定した（励起波長：330nm、蛍光波長620mm/665nm）。
被験化合物 % = 100 ×{(Csamp) - (Cblank)}/{(Ctyramine) - (Cblank)}
Csamp: 被験化合物のカウント、Ctyramine:100μM チラミンのカウント、Cblank:ブラ
ンクのカウント
試験例２－１：フェンサイクリジン誘発運動亢進抑制試験
8週齢のC57BL/6J雄性マウスを使用した。被験化合物の投与液調製には溶媒として0.5％
メチルセルロース溶液を用い混濁して使用、フェンサイクリジンの投与液調製には溶媒と
して生理食塩水を用い、溶解して使用した。
8週齢のC57BL/6J雄性マウスを使用した。被験化合物の投与液調製には溶媒として0.5％
メチルセルロース溶液を用い混濁して使用、フェンサイクリジンの投与液調製には溶媒と
して生理食塩水を用い、溶解して使用した。
フェンサイクリジン誘発運動亢進抑制試験は、室町機械社製のスーパーメックス、デー
タ集録プログラム CompACT AMSと透明プラスチック製ケージを利用し、以下のように実
施した。
タ集録プログラム CompACT AMSと透明プラスチック製ケージを利用し、以下のように実
施した。
前述のケージに動物を入れ、運動量測定を開始した。その30分後、静かにマウスを取り
出し、化合物投与液（溶媒または被験化合物混濁液）を経口投与しマウスをケージに戻し
た。その投与30分後にPhencyclidine投与液あるいは生理食塩液を皮下投与した。両投与
後は、速やかに各チャネルの運動量測定ケージにマウスを戻し、運動量測定を継続した。
運動量測定は、計測間隔を5分、測定開始から120分間行った。運動量測定開始して30分後
から120分後までの90分間のデータを試験結果として用い、それぞれ個体の90分間の運動
量を総計した。
出し、化合物投与液（溶媒または被験化合物混濁液）を経口投与しマウスをケージに戻し
た。その投与30分後にPhencyclidine投与液あるいは生理食塩液を皮下投与した。両投与
後は、速やかに各チャネルの運動量測定ケージにマウスを戻し、運動量測定を継続した。
運動量測定は、計測間隔を5分、測定開始から120分間行った。運動量測定開始して30分後
から120分後までの90分間のデータを試験結果として用い、それぞれ個体の90分間の運動
量を総計した。
試験化合物投与群と溶媒投与群において、パラメトリックDunnett型多重比較（有意水
準：両側5％）を行った。試験化合物投与群において、溶媒投与群と比較して有意な運動
量の抑制を示した場合、抗精神病作用を有すると判断した。
実施例２７の化合物を用いた上記試験の結果を図１に示す。
準：両側5％）を行った。試験化合物投与群において、溶媒投与群と比較して有意な運動
量の抑制を示した場合、抗精神病作用を有すると判断した。
実施例２７の化合物を用いた上記試験の結果を図１に示す。
試験例２－２：フェンサイクリジン誘発運動亢進抑制試験
8週齢のC57BL/6J雄性マウスを使用した。被験化合物の投与液調製には溶媒として生理
食塩水を用い混濁して使用、フェンサイクリジンの投与液調製には溶媒として生理食塩水
を用い、溶解して使用した。
8週齢のC57BL/6J雄性マウスを使用した。被験化合物の投与液調製には溶媒として生理
食塩水を用い混濁して使用、フェンサイクリジンの投与液調製には溶媒として生理食塩水
を用い、溶解して使用した。
フェンサイクリジン誘発運動亢進抑制試験は、フォトアッセンブリおよび電動カウンタ
ーを備えたアクティビティメーターを用いて、以下のように実施した。
ーを備えたアクティビティメーターを用いて、以下のように実施した。
化合物投与液（溶媒または被験化合物混濁液）を皮下投与したマウスを前述の装置に動
物を入れ、運動量測定を開始した。測定開始から30分後、静かにマウスを取り出し、Phen
cyclidine投与液あるいは生理食塩液を皮下投与した。投与後は速やかに装置内にマウス
を戻し、運動量測定を60分間継続した。運動量測定は、計測間隔を5分とした。運動量測
定を開始して30分後から90分後までの60分間のデータを試験結果として用い、それぞれの
個体の60分間での運動量を総計した。
物を入れ、運動量測定を開始した。測定開始から30分後、静かにマウスを取り出し、Phen
cyclidine投与液あるいは生理食塩液を皮下投与した。投与後は速やかに装置内にマウス
を戻し、運動量測定を60分間継続した。運動量測定は、計測間隔を5分とした。運動量測
定を開始して30分後から90分後までの60分間のデータを試験結果として用い、それぞれの
個体の60分間での運動量を総計した。
試験化合物投与群と溶媒投与群において、パラメトリックDunnett型多重比較（有意水
準：両側5％）を行った。試験化合物投与群において、溶媒投与群と比較して有意な運動
量の抑制を示した場合、抗精神病作用を有すると判断した。
実施例８および実施例４９の化合物を用いた上記試験の結果を図２および図３に示す。
準：両側5％）を行った。試験化合物投与群において、溶媒投与群と比較して有意な運動
量の抑制を示した場合、抗精神病作用を有すると判断した。
実施例８および実施例４９の化合物を用いた上記試験の結果を図２および図３に示す。
試験例３：ｈＥＲＧチャネル阻害活性の評価
本開示化合物のｈＥＲＧチャネル阻害作用を、ヒト急速活性型遅延整流カリウム電流（
ＩＫｒ)に関与するｈＥＲＧチャネルを強制発現させたＣＨＯ細胞を用い、オートパッチ
クランプシステムを用いたホールセルパッチクランプ法により測定した。
本開示化合物のｈＥＲＧチャネル阻害作用を、ヒト急速活性型遅延整流カリウム電流（
ＩＫｒ)に関与するｈＥＲＧチャネルを強制発現させたＣＨＯ細胞を用い、オートパッチ
クランプシステムを用いたホールセルパッチクランプ法により測定した。
（細胞懸濁液の調製）
ＣｈａｎＴｅｓｔ社より購入したｈＥＲＧ－ＣＨＯ細胞を、ＣＯ２インキュベータ内で
３７℃で培養し、ｈＥＲＧ電流測定直前にトリプシンを用いてフラスコから剥離し、細胞
懸濁液を調製した。
ＣｈａｎＴｅｓｔ社より購入したｈＥＲＧ－ＣＨＯ細胞を、ＣＯ２インキュベータ内で
３７℃で培養し、ｈＥＲＧ電流測定直前にトリプシンを用いてフラスコから剥離し、細胞
懸濁液を調製した。
（溶液調製）
測定に使用する細胞外液、細胞内液を以下の通り調製した。
細胞外液：２ｍｍｏｌ／Ｌ ＣａＣｌ２、１ｍｍｏｌ／ＬｍｇＣｌ２、１０ｍｍｏｌ／Ｌ
ＨＥＰＥＳ、４ｍｍｏｌ／Ｌ ＫＣｌ、１４５ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、１０ｍｍｏｌ
／Ｌｇｌｕｃｏｓｅ
細胞内液：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＥＧＴＡ、２０ｍｍｏｌ
／Ｌ ＫＣｌ、１３０ｍｍｏｌ／Ｌ ＫＦ
被験物質溶液：被験物質を２ｍｍｏｌ／Ｌもしくは２０ｍｍｏｌ／ＬとなるようにＤＭＳ
Ｏに溶解し、被験物質溶液を調製した。さらに被験物質溶液は細胞外液で２００倍希釈し
、それを細胞外液で段階希釈することによりｈＥＲＧ阻害ＩＣ５０値の算出に必要な各濃
度の被験物質溶液を調製し、適用した。
測定に使用する細胞外液、細胞内液を以下の通り調製した。
細胞外液：２ｍｍｏｌ／Ｌ ＣａＣｌ２、１ｍｍｏｌ／ＬｍｇＣｌ２、１０ｍｍｏｌ／Ｌ
ＨＥＰＥＳ、４ｍｍｏｌ／Ｌ ＫＣｌ、１４５ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、１０ｍｍｏｌ
／Ｌｇｌｕｃｏｓｅ
細胞内液：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＥＧＴＡ、２０ｍｍｏｌ
／Ｌ ＫＣｌ、１３０ｍｍｏｌ／Ｌ ＫＦ
被験物質溶液：被験物質を２ｍｍｏｌ／Ｌもしくは２０ｍｍｏｌ／ＬとなるようにＤＭＳ
Ｏに溶解し、被験物質溶液を調製した。さらに被験物質溶液は細胞外液で２００倍希釈し
、それを細胞外液で段階希釈することによりｈＥＲＧ阻害ＩＣ５０値の算出に必要な各濃
度の被験物質溶液を調製し、適用した。
（電流値測定およびデータ解析）
オートパッチクランプシステムに、細胞懸濁液、細胞外液、細胞内液、および測定用プ
レートを設置し、ホールセルパッチクランプ法によるｈＥＲＧ電流測定を実施した。電圧
プロトコールは、保持電位を－８０ｍＶとし、脱分極パルスを－５０ｍＶから＋２０ｍＶ
で５秒間加えた後、再分極パルスを－５０ｍＶで５秒間加え、保持電位に戻した。各パル
ス間隔は１５秒とした。データ解析には、Ｑｕｂｅ用解析ソフトウェア（Sophion Sophi
on社製）を使用した。各被験物質ごとに４濃度を漸増的に適用し、各適用濃度の最終３回
の刺激で得られる最大外向き電流（Peaktail current）の平均値を評価データとした。
また、適用前値に対する各被験物質の各濃度における電流の阻害率から、当該ソフトウェ
アを用いてヒルの式（Hillequation）によりＩＣ５０値を算出した。
オートパッチクランプシステムに、細胞懸濁液、細胞外液、細胞内液、および測定用プ
レートを設置し、ホールセルパッチクランプ法によるｈＥＲＧ電流測定を実施した。電圧
プロトコールは、保持電位を－８０ｍＶとし、脱分極パルスを－５０ｍＶから＋２０ｍＶ
で５秒間加えた後、再分極パルスを－５０ｍＶで５秒間加え、保持電位に戻した。各パル
ス間隔は１５秒とした。データ解析には、Ｑｕｂｅ用解析ソフトウェア（Sophion Sophi
on社製）を使用した。各被験物質ごとに４濃度を漸増的に適用し、各適用濃度の最終３回
の刺激で得られる最大外向き電流（Peaktail current）の平均値を評価データとした。
また、適用前値に対する各被験物質の各濃度における電流の阻害率から、当該ソフトウェ
アを用いてヒルの式（Hillequation）によりＩＣ５０値を算出した。
結果を下表に示す。
試験例４：副作用関連受容体に対する結合活性評価
本開示化合物の副作用関連受容体（例えば、ドパミンＤ２受容体やアドレナリンα１Ａ
受容体）に対する結合親和性は、以下の方法により測定することができる。
本開示化合物の副作用関連受容体（例えば、ドパミンＤ２受容体やアドレナリンα１Ａ
受容体）に対する結合親和性は、以下の方法により測定することができる。
ヒト型の標的受容体を発現させたＣＨＯ細胞膜画分を用い、以下の通り結合評価試験を
実施する。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した被験化合物、緩衝液にて希釈し
た各種受容体膜標本、および各標的受容体に強い結合活性を有する[３Ｈ]標識リガンドを
混合し、それぞれ室温にてインキュベーションした後、ガラス繊維フィルタープレート（
Multiscreen FB,ミリポア社製)上に速やかに添加し減圧濾過する。液体シンチレーショ
ンカウンター（パーキンエルマー社製）を用いてフィルター上に残存する放射活性を測定
する。結合阻害率は次式による算出する。受容体膜標本に対する非特異的結合量の算出に
は、被験物質の代わりに標的受容体に強い結合活性を有するコントロール化合物を用いる
。
実施する。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した被験化合物、緩衝液にて希釈し
た各種受容体膜標本、および各標的受容体に強い結合活性を有する[３Ｈ]標識リガンドを
混合し、それぞれ室温にてインキュベーションした後、ガラス繊維フィルタープレート（
Multiscreen FB,ミリポア社製)上に速やかに添加し減圧濾過する。液体シンチレーショ
ンカウンター（パーキンエルマー社製）を用いてフィルター上に残存する放射活性を測定
する。結合阻害率は次式による算出する。受容体膜標本に対する非特異的結合量の算出に
は、被験物質の代わりに標的受容体に強い結合活性を有するコントロール化合物を用いる
。
標的受容体に対する結合阻害率（％）＝１００－１００×{(被験物質存在下での[３Ｈ]
標識リガンド結合量)}－（１０μｍｏｌ／Ｌ コントロール化合物存在下での[３Ｈ]標識
リガンド結合量）}／{(被験物質非存在下での[３Ｈ]標識リガンド結合量)}－（１０μｍ
ｏｌ／Ｌ コントロール化合物存在下での[３Ｈ]標識リガンド結合量）}
標識リガンド結合量)}－（１０μｍｏｌ／Ｌ コントロール化合物存在下での[３Ｈ]標識
リガンド結合量）}／{(被験物質非存在下での[３Ｈ]標識リガンド結合量)}－（１０μｍ
ｏｌ／Ｌ コントロール化合物存在下での[３Ｈ]標識リガンド結合量）}
（注記）
以上のように、本開示の好ましい実施形態を用いて本開示を例示してきたが、本開示は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願、科学文献及び他の文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。本出願は日本国特許庁に2022年10月7日に出願されたものであり、その内容の全体が本願において引用される。
以上のように、本開示の好ましい実施形態を用いて本開示を例示してきたが、本開示は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願、科学文献及び他の文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。本出願は日本国特許庁に2022年10月7日に出願されたものであり、その内容の全体が本願において引用される。
本開示化合物は、微量アミン関連受容体ＴＡＡＲ１受容体に対するアゴニスト活性を有
することから、精神疾患の治療に有効である。また、本開示化合物は中枢神経系疾患にも
有効である。
することから、精神疾患の治療に有効である。また、本開示化合物は中枢神経系疾患にも
有効である。
Claims (35)
- 式Ｉ
［式中、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ、またはＣＲ’Ｒ”であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキルまたは置換されていてもよ
いＣ３－６アルケニルであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、水素原
子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、または置換されていてもよ
いＣ６－１０アリールであるか、またはＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ、Ｒ’およ
びＲ”のうちの２つが、それらが結合する炭素原子または窒素原子と一緒になって、３～
６員の飽和炭素環または飽和複素環を形成し、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよ
いＣ１－６アルキル、ハロゲン原子、－ＯＲ４、または置換されていてもよいＣ６－１０
アリールであり、
Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１－６アルキルまたは置換されていてもよい３～６員
の飽和炭素環であり、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１
－６アルキルであるか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒
になって、３～６員の飽和炭素環を形成し、
ここで、
該置換されていてもよいＣ１－６アルキルおよび置換されていてもよいＣ３－６アルケ
ニルは、ハロゲン原子、ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよく、
該置換されていてもよいＣ６－１０アリールおよび置換されていてもよい３～６員の飽
和炭素環は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシで
置換されていてもよく、
ただし、以下の（１）～（１９）を除く：
（１）ｎが０であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが水素原子である化合
物、
（２）ｎが１であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ
、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが水素原子である化合物、
（３）ｎが１であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ
３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ３ａが水素原子またはＣＨ３で
ある化合物、
（４）ｎが１であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、
Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ３ａがＣＨ３である化合物、
（５）ｎが１であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、
Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄがＣＨ３である化合
物、
（６）ｎが１であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ３ｂがＣＨ３である化合物、
（７）ｎが１であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、
Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ２ｃがＣＨ３である化合物、
（８）ｎが０であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ
５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ３ａがＣＨ３である化合物、
（９）ｎが１であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ
３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ２ｃがＣＨ３である化合物、
（１０）ｎが１であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ３ｂがＣＨ３および臭素原子
である化合物、
（１１）ｎが１であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ
、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄが、それらが結合
する炭素原子と一緒になって、シクロブチル環を形成する化合物、
（１２）ｎが１であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３
ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ１がＣＨ３である化合物
、
（１３）ｎが０であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ
、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ１が水素原子、置換されていてもよいＣ１－
６アルキルまたは置換されていてもよいＣ３－６アルケニルである化合物、
（１４）ｎが１であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ
、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ１が水素原子、置換されて
いてもよいＣ１－６アルキルまたは置換されていてもよいＣ３－６アルケニルである化合
物、
（１５）ｎが０であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａ
およびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ２ｂが水素原子およびＣＨ３であり、Ｒ１が水素原子
およびＣＨ３である化合物、
（１６）ｎが１であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ
、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ２ａおよび/またはＲ２ｂがＣＨ３であり、
Ｒ１が水素原子およびＣＨ３である化合物、
（１７）ｎが１であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ
、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが炭素原子と一緒になって
シクロプロパンを形成し、Ｒ１が水素原子およびＣＨ３である化合物、
（１８）ｎが０または１であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ５ａまたはＲ５ｂが置換されて
いてもよいＣ１－６アルキルである化合物、
（１９）ｎが０であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ３ｂが臭素原子である化合物。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬。 - 式
で示される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬。 - 式
で示される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬。 - Ｒ１が、水素原子である、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬。
- Ｒ１が、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルである、請求項１～３
のいずれか一項に記載の医薬。 - Ｒ１が、メチルである、請求項５に記載の医薬。
- Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、水素原子である、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬。
- Ｒ２ａが、水素原子であり、Ｒ２ｂが、置換されていてもよいＣ１－６アルキルである
、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬。 - Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、置換されていてもよいＣ１－６アルキルである、請求項１～３
のいずれか一項に記載の医薬。 - Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、ハロゲン原子である、請求項１～３のいずれか一項に記載の医
薬。 - Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３～６員の飽和炭
素環を形成する、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬。 - Ｒ２ａが、置換されていてもよいＣ６－１０アリールであり、Ｒ２ｂが、水素原子であ
る、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Ｒ２ａまたはＲ２ｂが、ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシで置換されている基であ
る、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬。 - Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃが、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよ
いＣ１－６アルキル、またはハロゲン原子である、請求項１～３のいずれか一項に記載の
医薬。 - Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃが、それぞれ、水素原子である、請求項１～３のいずれ
か一項に記載の医薬。 - Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃのうちの少なくとも１つが、置換されていてもよいＣ１
－６アルキルまたはハロゲン原子である、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬。 - Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、それぞれ、水素原子である、請求項１～３のいずれか一項に記
載の医薬。 - Ｒ５ａが、水素原子であり、Ｒ５ｂが、置換されていてもよいＣ１－６アルキルである
、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬。 - Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、それぞれ、置換されていてもよいＣ１－６アルキルである、請
求項１～３のいずれか一項に記載の医薬。 - Ｘが、酸素原子である、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬。
- Ｒ１が、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃのうちの少なくとも１つが、置換されていてもよいＣ１
－６アルキルまたはハロゲン原子である、
請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬。 - Ｒ１が、メチルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃのうちの少なくとも１つが、メチル、フッ素原子、また
は塩素原子である、
請求項２１に記載の医薬。 - Ｘが、酸素原子であり、
ｎが、０であり、
Ｒ１が、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２ａが、水素原子であり、Ｒ２ｂが、置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり
、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃのうちの少なくとも１つが、置換されていてもよいＣ１
－６アルキルまたはハロゲン原子であり、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、それぞれ、水素原子である、
請求項１に記載の医薬。 - 以下の化合物群より選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
を含有する医薬：
１－［（２Ｒ，３Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ
］ピリジン－３－イル］メタンアミン、
１－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３
－イル］メタンアミン、
Ｎ－メチル－１－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］
ピリジン－３－イル］メタンアミン、
１－［（２Ｒ，３Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ
］ピリジン－３－イル］－Ｎ－メチルメタンアミン、
１－［（２Ｒ，３Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ
］ピリジン－３－イル］－Ｎ－（２Ｈ３）メチルメタンアミン、
ｒｅｌ－１－［（３’Ｓ）－５’－メチル－３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’
－フロ［３，２－ｂ］ピリジン］－３’－イル］メタンアミン、
ｒｅｌ－１－［（３’Ｓ）－５’－フルオロ－３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２
’－フロ［３，２－ｂ］ピリジン］－３’－イル］メタンアミン、
ｒｅｌ－１－［（３Ｓ）－２，２，５－トリメチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ
］ピリジン－３－イル］メタンアミン、
ｒｅｌ－１－［（３’Ｓ）－３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－フロ［３，２
－ｂ］ピリジン］－３’－イル］メタンアミン、および
ｒａｃ－１－（５－フルオロ－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］
ピリジン－３－イル）メタンアミン。 - 請求項１～３および２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される
塩を含有する、医薬組成物。 - 前記医薬組成物は、ＴＡＡＲ１に関連する疾患または障害を治療または予防するための
ものである、請求項２５に記載の医薬組成物。 - 前記医薬組成物は、神経または精神障害を治療または予防するためのものである、請求
項２６に記載の医薬組成物。 - 前記神経または精神障害が、鬱病、双極性障害、疼痛、統合失調症、強迫性障害、中毒
、社会障害、注意欠陥・多動性障害、不安障害、運動障害、てんかん、自閉症、認知機能
障害、アルツハイマー病／パーキンソン病の精神病、パーキンソン病の焦燥／攻撃性、ま
たは過食症である、請求項２６に記載の医薬組成物。 - 請求項１～３および２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される
塩を有効成分として含有する、精神疾患または中枢神経系疾患の治療剤。 - 精神疾患または中枢神経系疾患が、症状性を含む器質性精神障害；精神作用物質使用に
よる精神および行動の障害；統合失調症、統合失調症型障害および妄想性障害；気分[感
情]障害；神経症性障害、ストレス関連障害および身体表現性障害；非器質性睡眠障害；
性機能不全、器質性障害または疾病によらないもの；広汎性発達障害；小児期および青年
期に通常発症する行動および情緒の障害；錐体外路障害および異常運動；神経系のその他
の変性疾患；または睡眠障害である、請求項２９に記載の治療剤。 - 精神疾患または中枢神経系疾患が、統合失調症、統合失調症の陽性症状、統合失調症の
陰性症状、精神病性の特徴を伴う双極性障害、精神病性の特徴を伴う抑うつ障害、認知症
に伴う精神病症状、アルツハイマー病に伴う精神病症状、レビー小体型認知症に伴う精神
病症状、パーキンソン病認知症に伴う精神病症状、パーキンソン病に伴う精神病症状、ま
たはアルツハイマー病に伴う焦燥、興奮もしくは攻撃性である、請求項２９に記載の治療
剤。 - 精神疾患または中枢神経系疾患が、統合失調症、認知症に伴う精神病症状、アルツハイ
マー病に伴う精神病症状、レビー小体型認知症に伴う精神病症状、またはアルツハイマー
病に伴う焦燥、興奮もしくは攻撃性である、請求項３１に記載の治療剤。 - 精神疾患または中枢神経系疾患の治療剤を製造するための、請求項１～３および２４の
いずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。 - 請求項１～３および２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される
塩と、抗うつ薬、抗不安薬、統合失調症治療薬、ドパミン補充薬、ドパミン受容体アゴニ
スト、パーキンソン病治療薬、抗癲癇薬、鎮痛薬、ホルモン製剤、偏頭痛治療薬、アドレ
ナリンβ受容体アンタゴニスト、認知症治療薬、気分障害治療薬、制吐剤、睡眠導入剤お
よび抗痙攣薬からなる群から選択される少なくとも一つの薬剤を組み合わせてなる、精神
疾患または中枢神経系疾患の治療剤。 - 抗うつ薬、抗不安薬、統合失調症治療薬、ドパミン補充薬、ドパミン受容体アゴニスト
、パーキンソン病治療薬、抗癲癇薬、鎮痛薬、ホルモン製剤、偏頭痛治療薬、アドレナリ
ンβ受容体アンタゴニスト、認知症治療薬、気分障害治療薬、制吐剤、睡眠導入剤および
抗痙攣薬からなる群から選択される少なくとも一つの薬剤と併用して、精神疾患または中
枢神経系疾患を治療するための、請求項１～３および２４のいずれか一項に記載の化合物
またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| JP2022162523 | 2022-10-07 | ||
| JP2022162523 | 2022-10-07 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2024055860A true JP2024055860A (ja) | 2024-04-18 |
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ID=90716387
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2023174750A Pending JP2024055860A (ja) | 2022-10-07 | 2023-10-06 | 二環性ピリジン誘導体を含有する医薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2024055860A (ja) |
-
2023
- 2023-10-06 JP JP2023174750A patent/JP2024055860A/ja active Pending
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