JP5755739B2

JP5755739B2 - β−アミロイド産生の減少のための化合物

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Publication number: JP5755739B2
Application number: JP2013519760A
Authority: JP
Inventors: ケネス・エム・ボーイ; ジェイソン・エム・ガーノン; ジョン・イー・マコー; ロリン・エイ・トンプソン・ザ・サード; ヨン−ジン・ウ; ユンフイ・チャン
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2010-07-15
Filing date: 2011-07-12
Publication date: 2015-07-29
Anticipated expiration: 2031-07-12
Also published as: NZ606950A; AU2011279412B2; JP2013531040A; EA201270824A1; CN102971325A; EA021527B1; CO6670589A2; US20120184565A1; CN102971325B; US8637523B2; TW201206946A; IL224202A; AR082241A1; ZA201301178B; EP2593461B1; AU2011279412A1; MX2013000514A; CA2805294A1; EP2593461A1; KR20130041944A

Description

本発明は、β−アミロイドペプチド（Ａβ）産生の阻害剤である化合物、ならびにこれらの化合物を用いてアルツハイマー病（ＡＤ）およびβ−アミロイド産生に関連する他の病気の治療方法に関する。さらに、本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物に関する。

アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶喪失から始まり、重度の認知障害、挙動異常、および運動機能の低下が含まれるように進行する進行性神経変性疾患である（非特許文献１および２）。最もよく見られる症状が痴呆であり、心血管障害、ガンに次ぐ３番目の主な死因である。ＡＤのコストは莫大であり、患者とその家族の苦しみおよび患者とその介護人の生産力の低下が含まれる。ＡＤを効果的に予防し、または臨床的症状を改善する療法はなく、根本的な病態生理学が現在利用できるのみである。

認知症患者に対するＡＤの確定診断には、剖検による老人斑および神経原線維変化の数および局在の病理組織学的評価が必要とされる（非特許文献３）。同様の変化は、第２１番染色体トリソミー（ダウン症）の患者で観察される。プラークは、β−アミロイド（Ａβ）ペプチドから主に構成され、これは、ＡＰＰβ−部位切断酵素（ＢＡＣＥ）によるアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の段階的なタンパク質分解的切断により形成されて、Ｎ末端およびγ−セクレターゼを作り出し、Ｃ末端を生じる（非特許文献４）。γ−セレクターゼは、Ｎｉｃａｓｔｒｉｎ、Ａｐｈ−１、ＰＥＮ−２、およびＰｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１（ＰＳ−１）もしくはＰｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−２（ＰＳ−２）のいずれかを含む膜貫通型タンパク質複合体である（非特許文献５）。ＰＳ−１およびＰＳ−２は、γ−セクレターゼの触媒部位を含むと考えられている。

Ａβ４０は、合成されるＡβのうちで最も多い形態であるが（８０〜９０％）、Ａβ４２は、ＡＤの病理発生に最も密接に関連している。特に、稀少な家族性ＡＤを生じるＡＰＰ、ＰＳ−１およびＰＳ−２遺伝子における突然変異は、Ａβ４２凝集に主な毒性種として関連する（非特許文献４）。最新の証拠から、オリゴマー、プロトフィブリラー（protofibrillar）および細胞内のＡβ４２が疾患過程において重要な役割を果たすことが示唆されている（非特許文献６）。γ−セクレターゼのようなＡβ４２を形成する酵素の阻害剤は、ＡＤ治療のための疾患修飾性治療薬となる可能性を有する。

証拠によると、γ−セクレターゼの阻害による脳のＡβレベルにおける減少が、ＡＤの発症および進行を防ぎうることが示唆されている（非特許文献４および７）。他の疾患（軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、ダウン症候群、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ−Ｄ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）および加齢黄斑変性が含まれる）におけるＡβの役割に関する新しいデータが存在する。有利なことに、γ−セクレターゼを阻害し、Ａβの産生を低下させる化合物は、これらまたは他のＡβ依存性疾患を治療するために用いられうる。

Ａβの過剰な産生および／またはクリアランスの減少は、ＣＡＡを引き起こす（非特許文献８）。これらの患者において、血管のアミロイド沈着は、血管壁の変性および動脈瘤を生じ、高齢患者における出血性卒中の１０〜１５％の原因となりうる。ＡＤと同様に、Ａβをコードする遺伝子における変異は、オランダ型アミロイド性脳出血とも呼ばれるＣＡＡの早期発症型をもたらし、この変異タンパク質を発現するマウスは、患者に類似するＣＡＡを発症する。γ−セクレターゼを特異的に標的とする化合物は、ＣＡＡを軽減するか、または防ぎうる。

ＤＬＢは、幻視、妄想、およびパーキンソニズムを症状として示す。興味深いことに、Ａβ沈着をもたらす家族性ＡＤ変異は、レビー小体およびＤＬＢ症候をも引き起こしうる(非特許文献９)。さらに、孤発性ＤＬＢ患者は、ＡＤと同様のＡβ沈着を示す（非特許文献１０)。このデータによると、Ａβは、ＤＬＢにおいてレビー小体の病理を駆動するであろうと考えられ、よってγ−セクレターゼ阻害剤はＤＬＢを軽減または予防しうる。

ＡＬＳ患者の約２５％は、顕著な認知症または失語症を患う（非特許文献１１)。これらの患者の大部分（〜６０％）は、ＡＬＳ−Ｄと診断され、ＴＤＰ−４３タンパク質を多く含有したユビキチン陽性封入体を有する（非特許文献１２)。該ＡＬＳ−Ｄ患者の約３０％は、それらの認知症を引き起こすＡβと合致するアミロイド斑を有する（非特許文献１１)。これらの患者はアミロイド造影剤を用いて同定可能であるはずであり、β−セクレターゼ阻害剤により治療できる可能性を有しうる。

ＩＢＭは、希有な骨格筋の加齢性変性疾患である。トランスジェニックマウスの筋肉にＡＰＰを過剰発現させることによる、ＩＢＭ筋におけるＡβ沈着の出現およびいくつかの病態の反復発生は、ＩＢＭにおけるＡβの役割を裏付けている（非特許文献１３に総説される)。β−セクレターゼを特異的に標的とする化合物は、ＩＢＭを軽減もしくは予防しうる。

加齢黄斑変性において、Ａβは、ドルーゼ（網膜色素上皮（ＲＰＥ）の真下の細胞外沈着）のいくつかの成分のうちの１つとして同定された(非特許文献１４)。最近の研究により、マウスにおいて、Ａβと黄斑変性症との間で関連する可能性が示されている(非特許文献１５)。Ａβ沈着および核白内障（supranuclear cataract）の増加がＡＤ患者で見出されている（非特許文献１６）。γ−セクレターゼを特異的に標的とする化合物は、加齢黄斑変性を軽減または予防しうる。

γ−セクレターゼを阻害する化合物はまた、ミエリン鞘形成の喪失に関連する疾患、例えば、多発性硬化症を治療するために有用でありうる（非特許文献１７）。

ジョージタウン大学メディカルセンターの研究者らによる最近の研究では、γ−セクレターゼ阻害剤が外傷性脳傷害から長期の傷害を防ぎうることが示唆されている（非特許文献１８）。

Ａβレベルを減少させるための理論上の方法は、セクレターゼの作用を遮断することである。相補的な方法は、ＡＰＰのγ−セクレターゼによる切断を、代わりにＡβのより短い形態を作り出すように指揮するように供する一定の化合物の作用によって、Ａβ１−４２の産生を選択的に減少させることである。これらの短い形態は、容易に凝集されやすいようであり、Ａβの短い形態の溶液は、Ａβ１−４２の溶液より神経毒性が少ない（非特許文献１９）。よって、Ａβ１−４２を選択的に減少させる化合物およびそれらの医薬組成物は、Ａβの過剰産生から傷害を防ぐ有効な薬剤であり、アルツハイマー病、ダウン症候群、ＣＡＡ、封入体筋炎、ＤＬＢおよびＡβが過剰産生される他の障害を治療するために有用である。

従って、β−アミロイドペプチド（Ａβ）産生を阻害する新規な化合物、ならびにこれらの化合物を含有する組成物およびこれらの化合物を利用する治療方法が当該技術分野で必要とされている。

Grundman, M. et al., Arch Neurol. (2004) 61:59-66 Walsh, D.M. et al., Neuron (2004)44:181-193 Neurobiol Aging (1997) 18:S1-2 Selkoe, D.J., Physiol Rev. (2001) 81:741-766 Wolfe, M.S. et al., Science (2004) 305:1119-1123 Cleary, J.P. et al., Nat Neurosci. (2005) 8:79-84 Wolfe, M., J. Med. Chem. (2001) 44:2039-2060 Thal, D. et al., J. Neuropath. Exp. Neuro. (2002) 61:282-293 Yokota, O. et al., Acta Neuropathol (Berl) (2002) 104:637-648 Deramecourt, V. et al., J Neuropathol Exp Neurol (2006) 65:278-288 Hamilton, R.L. et al., Acta Neuropathol (Berl) (2004) 107:515-522 Neumann, M. et al., Science (2006) 314:130-133 Murphy, M.P. et al., Neurology (2006) 66:S65-68 Anderson, D.H. et al., Exp Eye Res (2004) 78:243-256 Yoshida, T. et al., J Clin Invest (2005) 115:2793-2800 Goldstein, L.E. et al., Lancet (2003) 361:1258-1265 Watkins, T.A., et al., Neuron (2008) 60: 555-569 Loane, D. J., et al., Nature Medicine (2009): 1-3 Barten, Donna M.; Meredith, Jere E., Jr.; Zaczek, Robert; Houston, John G.; Albright, Charles F. Drugs in R&D (2006), 7(2), 87-97

第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１は、ニトリル基であるか、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する五員もしくは六員ヘテロ芳香族環であって；該ヘテロ芳香族環は、ハロ、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６アルキルから選択される１または２個の基で適宜置換されていてもよいものであり；
Ａは、ＯおよびＣＨ_２から選択されるか、または単結合であり；
Ｂは、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−（シス）、−ＣＨ＝ＣＨ−（トランス）および−（ＣＨ_２）_ｎＣＨ（Ｒ^３）−から選択され；
Ｄは、Ｏ、ＮＲ^３、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲ^３）−および−ＣＨ（Ｎ［Ｒ^３］_２）−から選択されるか、または単結合であり；
Ｅは、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−（シス）、−ＣＨ＝ＣＨ−（トランス）および−（ＣＨ_２）_ｎＣＨ（Ｒ^３）−から選択され；
Ｆは、ＯおよびＮＲ^３から選択されるか、または単結合であり；
Ｇは、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、ＮＲ^３および−Ｎ（Ｒ^３）−ＣＨ_２−から選択され；
Ｓ、ＴおよびＵは、独立して、炭素および窒素から選択されるが、但し、Ｓ、ＴおよびＵのうちの１個以下が窒素であるものとし；
Ｒ^２は、適宜、下記：ハロゲン、Ｃ_１−４アルコキシ、ＯＣＦ_３、Ｃ_１−４アルキルおよびＣＮのうちの１、２または３個であってもよく；
Ｒ^３は、独立して、Ｃ_１−４アルキルまたは水素であり；ならびに
ｎは、０〜３である］
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。

第１の態様の第１の実施態様において、本発明は、Ｒ^１が、２個の窒素原子を含有する五員ヘテロ芳香族環であって、該環がハロ基で置換されている、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。

第１の態様の第２の実施態様において、本発明は、Ｒ^１が、３個の窒素原子を含有する五員ヘテロ芳香族環であって、該環がアルキル基で置換されている、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。

第１の態様の第３の実施態様において、本発明は、Ｒ^１がＣＮである、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。

第１の態様の第４の実施態様において、本発明は、Ａが酸素である、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。

第１の態様の第５の実施態様において、本発明は、Ｂ−Ｄ−Ｅが、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−であって、前記オレフィンが、シスまたはトランスのいずれかである、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。

第１の態様の第６の実施態様において、本発明は、Ｂ−Ｄ−Ｅが、−（ＣＨ_２）_ｎ−である、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。

第１の態様の第７の実施態様において、本発明は、Ｆが、ＮＨ、ＮＭｅまたはＮＥｔである、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。

第２の態様において、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、β−アミロイドペプチド産生の減少に応答する障害の治療のための医薬組成物を提供する。

第３の態様において、本発明は、治療を必要とする哺乳類におけるβ−アミロイドペプチド産生の減少に応答する障害の治療方法であって、前記哺乳類に、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。第３の態様の第１の実施態様において、前記障害が、アルツハイマー病（ＡＤ）、ダウン症候群、軽度認知障害（ＭＣＩI）、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ−Ｄ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、加齢黄斑変性症および癌から選択されるものである。第３の態様の第２の実施態様において、前記障害が、アルツハイマー病およびダウン症候群から選択されるものである。第３の態様の第３の実施態様において、前記障害がアルツハイマー病である。

本発明の他の態様には、本明細書で開示される実施態様の適当な組み合わせが含まれうる。

さらに他の態様および実施態様は、本明細書で提供される説明中で見出されうる。

本明細書における本発明の説明は、化学結合の法則および原理に従って解釈されるべきである。ある例において、所定の位置に置換基を入れるため、水素原子を取り除くことが必要でありうる。

本発明に包含される化合物は、医薬製剤としての用途に適切に安定であることが理解されるべきである。

分子中のある位置における置換基または変数の定義は、その分子における他の定義とは独立したものとされる。

全ての特許文献、特許出願、および明細書で引用される文献は、それらの全体が出典明示により本明細書に取り込まれる。矛盾する場合、定義を含む本開示が優先されるものとする。

ある例において、ある置換基における炭素原子数は、置換基の記載の前に表示される。例えば、用語「ハロＣ_１−６アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を含有するハロアルコキシ基を意味し、用語「Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−２アルキル」は、１または２個の炭素原子のアルキル基を介して親分子部分に結合した１〜４個のアルコキシ基を含有するアルコキシ基を意味する。これらの表記が存在する場合、本明細書に含まれる全ての他の定義に優先する。

本明細書で用いられるように、単数形「ａ］、「ａｎ」および「ｔｈｅ」には、特に断りがない限り、複数形の対象が含まれる。

文章中で他に特に説明されていない限り、下記の用語は下記の意味を有する。

本明細書で用いられる用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を意味する。

本明細書で用いられる用語「アルコキシアルキル」は、１、２または３個のアルコキシ基で置換されたアルキル基を意味する。

本明細書で用いられる用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシ基を意味する。

本明細書で用いられる用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素から派生した基を意味する。

本明細書で用いられる用語「アルキルアミノ」は、−ＮＨＲ^ｘ（Ｒ^ｘは、アルキル基である）を意味する。

本明細書で用いられる用語「アルキルアミノアルコキシ」は、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したアルキルアミノ基を意味する。

本明細書で用いられる用語「アルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を意味する。

本明細書で用いられる用語「アルキルスルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を意味する。

本明細書で用いられる用語「アルキルスルホニルアミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｘ（Ｒ^ｘは、アルキル基である）を意味する。

本明細書で用いられる用語「アミノ」は、−ＮＨ_２を意味する。

本明細書で用いられる用語「シアノ」は、−ＣＮを意味する。

本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、３〜１４個の炭素原子および０個のヘテロ原子を有する飽和単環式炭化水素環基を意味する。

本明細書で用いられる用語「シクロアルキルアミノ」は、−ＮＨＲ^ｘ（Ｒ^ｘは、シクロアルキル基である）を意味する。

本明細書で用いられる用語「ジアルキルアミノ」は、−ＮＲ^ｘＲ^ｙ（Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは、各々、アルキル基である）を意味する。

本明細書で用いられる用語「ジアルキルアミノアルコキシ」は、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したジアルキルアミノ基を意味する。

本明細書で用いられる用語「ジメチルアミノ」は、−Ｎ（ＣＨ_３）_２を意味する。

本明細書で用いられる用語「ハロ」および「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを意味する。

本明細書で用いられる用語「ハロアルコキシ」は、１、２、３または４個のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を意味する。

本明細書で用いられる用語「ハロアルキル」は、１、２、３または４個のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。

本明細書で用いられる用語「水素」または「Ｈ」は、水素（その同位体を含む）を意味する。

本明細書で用いられる用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨを意味する。

本明細書で用いられる用語「メチルアミノ」は、−ＮＨＣＨ_３を意味する。

本明細書で用いられる用語「スルホニル」は、−ＳＯ_２−を意味する。

β−アミロイドペプチド産生を減少させる能力を有する全ての立体化学形態またはその混合物を包含するものと理解されるべきである。

本発明のある化合物はまた、分離されうる異なる安定な立体構造形態で存在しうる。非対称単結合について制限された回転に起因するねじれ非対称（Torsional asymmetry）、例えば、立体障害または環の歪みにより、異なる配座異性体の分離が可能になりうる。本発明は、これら化合物の各配座異性体およびその混合物を含む。

本発明のある化合物は、双性イオン形で存在し、本発明には、これらの化合物の各双性イオンおよびそれらの混合物が含まれる。

本明細書に開示される化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグは、本発明の範囲内である。本明細書および特許請求の範囲で用いられる用語「医薬的に許容される塩」には、毒性のない塩基付加塩が含まれるものとされる。適当な塩として、以下に限定されないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、スルフィン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸などの有機酸および無機酸に由来するものが挙げられる。本明細書で用いられる用語「医薬的に許容される塩」はまた、酸性基、例えば、アンモニウムなどと対イオンとのカルボン酸塩、アルカリ金属塩（特に、ナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（特に、カルシウム塩またはマグネシウム塩）、および適当な有機塩基、例えば、低級アルキルアミン（メチルアミン、エチルアミン、シクロヘキシルアミンなど）と、または置換低級アルキルアミン（例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンまたはトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタンなどのヒドロキシルで置換されたアルキルアミン）と、またはピペリジンもしくはモルホリンなどの塩基との塩が含まれるものとされる。

上記に記載されるように、本化合物には、「プロドラッグ」も含まれる。本明細書で用いられる用語「プロドラッグ」には、用語「プロドラッグエステル」および用語「プロドラッグエーテル」の両方が包含される。本明細書で用いられる用語「プロドラッグエステル」には、１つまたはそれ以上の式Ｉの化合物のヒドロキシルを、当業者に公知の方法を用いて、アルキル、アルコキシまたはアリールのいずれかで置換されたアシル化剤またはホスホリル化剤と反応させて、酢酸エステル、ピバル酸エステル、メチル炭酸塩、安息香酸エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、半酸エステル（half acid esters）（例えば、マロン酸エステル、コハク酸エステルまたはグルタル酸エステル）などを調製することによって生成されたエステルおよび炭酸塩などが含まれる。ある実施態様において、アミノ酸エステルが特に好ましい。

かかるプロドラッグエステルの例として、

が挙げられる。

用語「プロドラッグエーテル」には、ホスフェートアセタール（phosphate acetal）およびＯ−グルコシドの両方が含まれる。このようなプロドラッグエーテルの代表的な例としては、

が挙げられる。

上記に説明されるように、本発明は、式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１は、ニトリル基であるか、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する五員または六員ヘテロ芳香族環であって；前記ヘテロ芳香族環は、ハロ、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６アルキルから選択される１または２個の基で適宜置換されていてもよく；
Ａは、ＯおよびＣＨ_２から選択されるか、または単結合であり；
Ｂは、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−（シス）、−ＣＨ＝ＣＨ−（トランス）および−（ＣＨ_２）_ｎＣＨ（Ｒ^３）−から選択され；
Ｄは、Ｏ、ＮＲ^３、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲ^３）−および−ＣＨ（Ｎ［Ｒ^３］_２）−から選択されるか、または単結合であり；
Ｅは、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−（シス）、−ＣＨ＝ＣＨ−（トランス）および−（ＣＨ_２）_ｎＣＨ（Ｒ^３）−から選択され；
Ｆは、ＯおよびＮＲ^３から選択されるか、または単結合であり；
Ｇは、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、ＮＲ^３、および−Ｎ（Ｒ^３）−ＣＨ_２−から選択され；
Ｓ、ＴおよびＵは、独立して、炭素および窒素から選択されるものであるが、但し、Ｓ、ＴおよびＵのうちの１個以下が窒素であるものとし；
Ｒ^２は、適宜、下記：ハロゲン、Ｃ_１−４アルコキシ、ＯＣＦ_３、Ｃ_１−４アルキル、ＣＮのうちの１、２または３個であってもよく；
Ｒ^３は、独立して、Ｃ_１−４アルキルまたは水素であり；ならびに
ｎは、０〜３である］
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。

好ましくは、Ｒ^１が、２個の窒素原子を含有する五員ヘテロ芳香族環であって、前記環はハロ基で置換されているものである。

さらなる実施態様において、Ｒ^１が、３個の窒素原子を含有する五員ヘテロ芳香族環であって、前記環は、アルキル基、より好ましくは、メチル基で置換されているものである。

Ｒ^１が−ＣＮであることも好ましい。

式（Ｉ）の化合物のなおさらなる実施態様において、Ａが酸素である。

別の態様において、Ｂ−Ｄ−Ｅが、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−であって、前記オレフィンは、シスまたはトランスのいずれかである。なおさらなる実施態様において、Ｂ−Ｄ−Ｅが−（ＣＨ_２）_ｎ−であって、ｎは、３または４のいずれかである。Ｂ−Ｄ−Ｅが−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^３）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であることも好ましい。

さらなる実施態様において、Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆが、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ（Ｒ^３）−ＮＲ^３−、または−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^３−（ＣＨ_２）_ｎ−である。

Ｆが、ＮＨ、ＮＭｅまたはＮＥｔであることも好ましく、「Ｍｅ」は、メチルを意味し、「Ｅｔ」は、エチルを意味する。

さらに、Ｇが、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−Ｎ（Ｒ^３）−ＣＨ_２−であることが好ましい。

本明細書におけるある好ましい化合物としては、下記：

が挙げられる。

さらに、下記の化合物：
（１１Ｚ）−７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｅ）−７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｚ）−７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１４−メチル−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｅ）−７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１４−メチル−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｅ）−７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１９−フェニル−３，１０，１３，１４，１５，１７，１８，１９−オクタヒドロ−２，１６−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｊ］［１，７，９，１３］オキサトリアザシクロオクタデシン；
（１１Ｚ）−７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１４−メチル−１９−フェニル−３，１０，１３，１４，１５，１７，１８，１９−オクタヒドロ−２，１６−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｊ］［１，７，９，１３］オキサトリアザシクロオクタデシン；
（１１Ｅ）−７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１４−メチル−１９−フェニル−３，１０，１３，１４，１５，１７，１８，１９−オクタヒドロ−２，１６−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｊ］［１，７，９，１３］オキサトリアザシクロオクタデシン；
７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１９−フェニル−１０，１１，１３，１４，１５，１７，１８，１９−オクタヒドロ−１６，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｉ］［１，４，７，１１，１３］ジオキサトリアザシクロオクタデシン；
７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１７−フェニル−１１，１２，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−１４，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｇ］［１，５，９，１１］オキサトリアザシクロヘキサデシン；
７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１３−メチル−１７−フェニル−１１，１２，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−１４，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｇ］［１，５，９，１１］オキサトリアザシクロヘキサデシン；
７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１９−フェニル−３，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１７，１８，１９−デカヒドロ−２，１６−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｊ］［１，７，９，１３］オキサトリアザシクロオクタデシン；
７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１４−メチル−１８−フェニル−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｚ）−７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１８−（２，４−ジフルオロフェニル）−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｅ）−７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１８−（２，４−ジフルオロフェニル）−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｚ）−７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，１０，１２］オキサジアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｅ）−７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，１０，１２］オキサジアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｚ）−７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１８−（２，４−ジフルオロフェニル）−１４−メチル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１８−（２，４−ジフルオロフェニル）−１４−メチル−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１７−（２，４−ジフルオロフェニル）−１３−メチル−１１，１２，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−１４，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｇ］［１，５，９，１１］オキサトリアザシクロヘキサデシン；
（１１Ｚ）−７−シアノ−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｅ）−７−シアノ−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
７−シアノ−１８−フェニル−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｚ）−７−シアノ−１８−（２，４−ジフルオロフェニル）−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｅ）−７−シアノ−１８−（２，４−ジフルオロフェニル）−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
７−シアノ−１９−（４−フルオロフェニル）−１１，１２，１３，１４，１５，１７，１８，１９−オクタヒドロ−１０Ｈ−１６，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｉ］［１，４，７，１１，１３］オキサテトラアザシクロオクタデシン；
７−シアノ−１９−（４−フルオロフェニル）−１２−メチル−１１，１２，１３，１４，１５，１７，１８，１９−オクタヒドロ−１０Ｈ−１６，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｉ］［１，４，７，１１，１３］オキサテトラアザシクロオクタデシン；
（１１Ｚ）−７−シアノ−１８−（２，４−ジフルオロフェニル）−１４−メチル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｚ）−７−シアノ−１４−メチル−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｅ）−７−シアノ−１４−メチル−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
７−シアノ−１３−メチル−１７−フェニル−１１，１２，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−１４，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｇ］［１，５，９，１１］オキサトリアザシクロヘキサデシン；
７−シアノ−１８−（２，４−ジフルオロフェニル）−１４−メチル−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
７−シアノ−１７−（２，４−ジフルオロフェニル）−１１，１２，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−１４，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｇ］［１，５，９，１１］オキサトリアザシクロヘキサデシン；
７−シアノ−１４−メチル−１８−フェニル−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
７−シアノ−１７−（２，４−ジフルオロフェニル）−１３−メチル−１１，１２，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−１４，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｇ］［１，５，９，１１］オキサトリアザシクロヘキサデシン；
（１１Ｚ）−７−シアノ−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，１０，１２］オキサジアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｅ）−７−シアノ−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，１０，１２］オキサジアザシクロヘプタデシン；
７−シアノ−１８−フェニル−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，１０，１２］オキサジアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｚ）−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｅ）−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１８−フェニル −１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｚ）−１４−メチル−７−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１８−フェニル −１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｚ）−７−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｅ）−７−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｚ）−１４−メチル−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｚ）−１８−（４−フルオロフェニル）−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｅ）−１８−（４−フルオロフェニル）−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
７−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
１４−メチル−７−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
１４−メチル−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｚ）−１８−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｅ）−１８−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｚ）−１８−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｅ）−１８−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
１９−（４−フルオロフェニル）−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１１，１２，１３，１４，１５，１７，１８，１９−オクタヒドロ−１０Ｈ−１６，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｉ］［１，４，７，１１，１３］オキサテトラアザシクロオクタデシン；
１９−（４−フルオロフェニル）−１２−メチル−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１１，１２，１３，１４，１５，１７，１８，１９−オクタヒドロ−１０Ｈ−１６，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｉ］［１，４，７，１１，１３］オキサテトラアザシクロオクタデシン；
（１１Ｚ）−１８−（２，４−ジフルオロフェニル）−１４−メチル−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｚ）−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，１０，１２］オキサジアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｅ）−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，１０，１２］オキサジアザシクロヘプタデシン；
１３−メチル−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１７−フェニル−１１，１２，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−１４，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｇ］［１，５，９，１１］オキサトリアザシクロヘキサデシン；
１８−（２，４−ジフルオロフェニル）−１４−メチル−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，１０，１２］オキサジアザシクロヘプタデシン；
１７−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１１，１２，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−１４，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｇ］［１，５，９，１１］オキサトリアザシクロヘキサデシン；
１８−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
１３−メチル−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１７−（４−フルオロフェニル）−１１，１２，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−１４，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｇ］［１，５，９，１１］オキサトリアザシクロヘキサデシン；
１８−（２，４−ジフルオロフェニル）−１３−メチル−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−３Ｈ−１５，２−（アゼノ）−４，８−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
１８−（４−フルオロフェニル）−３，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１０Ｈ−２，１５−（アゼノ）−４，８−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，４，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン７−カルボニトリル；
（１１Ｅ）−７−シアノ−１８−（４−フルオロフェニル）−１８−メチル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｚ）−７−シアノ−１８−（４−フルオロフェニル）−１８−メチル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
１９−（４−フルオロフェニル）−１７−メチル−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９−オクタヒドロ−１０Ｈ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）ピリド［３，４−ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
７−シアノ−１９−（４−フルオロフェニル）−１７−メチル−１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９−オクタヒドロ−１０Ｈ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）ピリド［３，４−ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
１８−（４−フルオロフェニル）−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン−１１（３Ｈ）−オール；
７−シアノ−１８−（４−フルオロフェニル）−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン−１１（３Ｈ）−オール、および
（１１Ｚ）−１４，１７−ジメチル−７−シアノ−１９−（４−フルオロフェニル）−１３，１４，１６，１７，１８，１９−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）ピリド［３，４−ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；またはその医薬的に許容される塩も好ましい。

治療上の用途において、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩がそのまま化学物質として投与されうることが可能である場合、活性成分を医薬組成物として供することができる。よって、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される、ならびに１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤が含まれる医薬組成物をさらに提供する。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、上記に記載されるとおりである。担体、希釈剤または賦形剤は、製剤のその他の成分に適合し、そのレシピエントに有毒ではないことが許容されなければならない。本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを特徴とする、医薬製剤の調製方法もまた提供される。

治療効果を達成するための式Ｉの化合物の用量は、患者の年齢、体重および性別および投与様式などの因子だけではなく、所望されるβ−ＡＰ減少の程度および関連する疾患の特定の障害に利用される特定の化合物の能力に依存する。特定の化合物の治療および用量は、単位製剤で投与されてもよく、単位製剤は、当業者によって調整されて活性の相対レベルが反映されうるものとされる。用いられる特定の用量（および１日あたりの投与回数）に関する判断は、医師の裁量の範囲内であり、所望の治療効果を生じるための本発明の特定の状況に対する用量の滴定によって変動しうる。

哺乳類（本明細書に記載されるようなβ−ＡＰ酸性に関連する疾患にかかっているか、またはかかりやすいヒトを含む）に対する式Ｉの化合物またはその医薬組成物の適当な１日用量は、非経口で投与される場合、約０．０５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．１から２ｍｇ／ｋｇである。経口投与においては、前記用量は、約０．１から約７５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．１から１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲でありうる。活性成分は、好ましくは、１日１〜４回の同等用量で投与される。しかしながら、通常、少用量が投与され、前記用量は、治療下で宿主にとって最適な用量が決定されるまで徐々に増加される。医薬品の臨床試験の実施の基準に従って、有毒または有害な副作用を生じることなく有効な抗アミロイド効果を生じる濃度レベルで本化合物を投与することが好ましい。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、関連する状況（治療される症状、投与される化合物の選択、選択された投与経路、各患者の年齢、体重および反応性、ならびに患者の症状の重症度を含む）を考慮して、医師によって決定されることが理解される。

医薬製剤は、いずれかの適当な経路、例えば、経口（バッカルまたは舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（バッカル、舌下または経皮を含む）、膣または非経口（皮下、皮内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内、静脈内または皮内注射もしくは注入を含む）経路による投与で適用されうる。かかる製剤は、薬学分野で公知の方法、例えば、活性成分を担体もしくは賦形剤と混合させることによって製造されうる。

経口投与に用いられる医薬製剤は、カプセル剤または錠剤；散剤または顆粒剤；水性もしくは非水性液体中の溶剤または懸濁剤；食用フォームまたはホイップ剤；あるいは水中油型液体乳剤もしくは油中水型乳剤などの別々の単位として供されうる。

例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与においては、活性薬物成分は、経口で非毒性の医薬的に許容される不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。散剤は、本化合物を適当に微細なサイズにまで粉砕し、同様に粉砕した医薬担体、例えば、デンプンまたはマンニトールのような食用の炭水化物などと混合することによって製造される。芳香剤、保存剤、分散剤および着色剤もまた存在しうる。

カプセル剤は、上記に記載されるように、粉末混合物を調製し、成形ゼラチンシース（gelatin sheath）に充填することによって製造される。流動促進剤および滑沢剤、例えば、コロイド状シリカ、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールは、充填工程前に粉末混合物に添加されうる。崩壊剤または可溶化剤、例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムはまた、カプセルが摂取される際に医薬品の有効性を向上させるために添加されうる。

さらに、所望されるか、もしくは必要である場合、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤もまた、混合物に取り込まれうる。適当な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えば、グルコースまたはベータ乳糖など）、コーンシロップ、天然および合成ガム（例えば、アカシア、トラガントまたはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールなどが含まれる。これらの製剤で用いられる滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、以下に限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒化もしくはスラッグし、滑沢剤および崩壊剤を添加し、そして錠剤に圧縮することによって製剤化される。粉末混合物は、適当に粉砕した本化合物を、上記に記載されるような希釈剤または基剤と混合し、適宜、結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート（aliginate）、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン）、溶解遅延剤（例えば、パラフィンなど）、吸収促進剤（例えば、第四級塩など）および／または吸収剤（例えば、ベントナイト、カオリンまたは第二リン酸カルシウムなど）と混合することによって調製されていてもよい。粉末混合物は、結合剤（例えば、シロップ、デンプン糊、アラビアゴム粘液またはセルロース性物質もしくはポリマー性物質の溶液）で湿らせ、ふるいに押し通すことによって造粒化されうる。造粒化の代わりとして、該粉末混合物を打錠機に通して処理し、結果物は、不完全に成型されたスラグで、造粒物に粉砕することができる。造粒物は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、滑石または鉱油を加えることによって、錠剤形成臼にくっつくことを防ぐために滑沢化されうる。次いで、滑沢化された混合物は、錠剤に圧縮される。本発明の化合物はまた、自由流動性不活性担体と合わされ、造粒化またはスラッグ化工程を経ることなく錠剤に直接圧縮することもできる。シェラックのシールコーティング、糖またはポリマー性物質のコーティングおよびワックスの研磨コーティングからなる透明または不透明な保護コーティングが施されうる。染料は、異なる単位製剤を区別するためにこれらのコーティングに加えられうる。

経口流体、例えば、溶剤、シロップ剤およびエリキシル剤は、定められた量に所定量の化合物が含まれ得るように用量単位形態で調製されうる。シロップ剤は、化合物を適当に風味付けされた水溶液中に溶解させることによって調製することができ、エリキシル剤は、毒性のないビヒクルを使用することによって調製される。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルのような可溶化剤および乳濁液、保存剤、ペパーミント油のような風味添加剤もしくは天然甘味料、またはサッカリンもしくはその他の人工甘味料などもまた添加することができる。

必要に応じて、経口投与のための用量単位製剤は、マイクロカプセル化することができる。前記製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスなどの中で粒子状物質をコーティングまたは組み込むことによって、放出を延長もしくは持続させるように調製することができる。

式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩はまた、小型の単層ビシクル、大型の単層ビシクル、および多重層ビシクルのようなリポソーム送達系の形態で投与することができる。リポソームは、様々なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成されうる。

式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩はまた、化合物分子が結合される個々の担体としてのモノクローナル抗体を使用することによって送達されうる。化合物はまた、標的を設定できる薬物担体としての可溶性ポリマーと結合されうる。かかるポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール（polyhydroxyethylaspartamidephenol）、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが含まれる。さらに、化合物は、薬物の放出制御を達成するのに有用な生物分解性ポリマーの一クラス、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーに結合されうる。

経皮投与に用いられる医薬製剤は、レシピエントの上皮に長期間密接に接触させ続けるために別々の貼付剤として提示されうる。例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)で一般的に記載されるように、イオン導入により貼付剤から送達されうる。

局所投与に用いられる医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾルまたは油剤として製剤化され得る。

眼または他の外部組織（例えば、口および皮膚）の治療については、前記製剤は、好ましくは、局所用軟膏剤またはクリーム剤として用いられる。軟膏剤中に製剤化される場合、活性成分は、パラフィンまたは水混和性軟膏基剤のいずれかで用いられうる。あるいは、活性成分は、水中油型液体乳剤もしくは油中水型乳剤でクリーム剤中に製剤化されうる。

眼への局所投与のための医薬製剤には、活性成分が適当な担体（特に、水性溶媒）中に溶解されるか、または懸濁される点眼薬が含まれる。

口への局所投与に用いられる医薬製剤には、薬用ドロップ、トローチ剤および口腔洗浄薬が含まれる。

直腸投与に用いられる医薬製剤は、座薬または浣腸として提示され得る。

担体が固体である経鼻投与に用いられる医薬製剤には、嗅ぎ薬の様式で、すなわち、鼻近くに固定した粉末容器から鼻腔を通した急速な吸入で投与される、粗い散剤が含まれる。経鼻スプレーまたは点鼻薬としての投与のための担体が液体である適当な製剤には、活性成分の水性または油性液剤が含まれる。

吸入による投与に用いられる医薬製剤には、微粒子ダストもしくはミストが含まれ、これらは、様々なタイプの定量加圧型エアロゾル、ネブライザーまたは吸入器によって作り出されうる。

膣投与に用いられる医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡またはスプレー製剤として提示されうる。

非経口投与に用いられる医薬製剤には、水性および非水性滅菌注射溶液（抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、および製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする溶質が含まれうる）；ならびに水性および非水性滅菌懸濁液（懸濁化剤および増粘剤が含まれうる）が含まれる。製剤は、単位用量または複数回投与量容器、例えば、密封アンプルおよびバイアル中で提示されてもよく、滅菌液体担体、例えば、注射用水を使用直前に添加することのみを要する凍結乾燥条件で保存されてもよい。即時注射溶液および懸濁液は、滅菌された散剤、顆粒剤および錠剤から調製されうる。

上記に特に記載される成分に加えて、製剤には、当該製剤のタイプを考慮した当該技術分野で慣用的なその他の薬剤が含まれていてもよく、例えば、経口投与に適当な製剤には、香料が含まれてもよいことが理解されるべきである。

本開示は、その範囲を限定することが意図されていない特定の実施態様について説明される。一方で、本開示は、特許請求の範囲の範囲内に含まれうる全ての代替物、改変物および均等物を網羅する。よって、具体的な実施形態を含む下記の実施例は、本開示の１つの実施を例示し、実施例が特定の実施態様の例示を目的とするためであって、最も有用と考えられ、その方法および概念的な態様の記載が容易に理解されるものを提供するために示されていることが理解される。

本出願の化合物は、合成有機化学の分野で公知の合成方法または当業者によって認識されるようなそれらの変形とともに、下記に記載の方法を用いて合成することができる。好ましい方法としては、以下に限定されないが，下記に記載されるものが挙げられる。本明細書で引用される全ての文献は、出典明示によりそれらの全体が本明細書に取り込まれる。

本発明の化合物は、この項目に記載される反応および技術を用いて製造されうる。これらの反応は、用いられる試薬および物質に適当である溶媒中で行われ、もたらされる変換に適切である。また、下記に記載の合成方法の説明において、溶媒、反応気圧、反応温度、実験時間およびワークアップ手順の選択を含む全ての推奨される反応条件は、当業者にとって容易に認識されるべき反応の標準的な条件であるように選択されるものと考えられる。分子の様々な部分に存在する官能基が推奨される試薬および反応に適合すべきことは、有機合成の当業者によって理解される。反応条件に適合する置換基のかかる制限は、当業者によって容易に理解され、代わりの方法が用いられなければならない。

本発明の化合物を合成するために有用である出発物質は、当業者に公知であり、容易に製造することができるか、または市販品として入手可能である。

以下で説明される下記の方法は、例示のために提供されるものであって、特許請求の範囲を限定することを目的とするものではない。官能基が従来の保護基を用いて保護されるこのような化合物を調製し、次いで保護基を除去して、本発明の化合物を得ることが必要でありうることが理解される。本開示による保護基の使用に関する詳細は、当業者に知られている。

本出願（特に、次の例示的なスキームおよび実施例を含む）で用いられる略語は、当業者に周知である。用いられる略語のいくつかは下記のとおりである：

明細書および実施例で用いられる化学略語は、下記のとおりに定義される：ジベンジリデンアセトンについて「ｄｂａ」；ｔｅｒｔ−ブチルについて「ｔ−Ｂｕ」；ジクロロメタンについて「ＤＣＭ」；リチウムジイソプロピルアミドについて「ＬＤＡ」；フェニルについて「Ｐｈ」；トリフルオロ酢酸について「ＴＦＡ」；エチルについて「Ｅｔ」；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドについて「ＤＭＦ」；アセテートについて「ＯＡｃ」；時間について「ｈ」；分について「分」；およびテトラヒドロフランについて「ＴＨＦ」。

一般的なスキーム：
本発明の化合物の生成に有用である方法の例は、スキーム１−１５で示される。スキーム１−３は、表題化合物の製造に用いられる置換アニリン断片の合成のための異なる経路の概略を示す。スキーム１に示されるように、様々な末端アルケノール化合物がクロロまたはフルオロニトロフェノール化合物１のいずれかに付加されて、クロロまたはフルオロアルケノキシニトロベンゼン化合物２を生成することができる。様々なヘテロ環化合物３（１Ｈ−イミダゾール、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール、４−クロロ−１Ｈ−イミダゾールおよび４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾールを含むが、これらに限定されない）が塩基性条件下で前記中間体化合物２に付加されて、ヘテロアリール置換ニトロアレン化合物４を供しうる。化合物４を、オレフェン官能基を残す試薬（酸性媒体中の鉄またはＳｎＣｌ_２を含む）または当業者に公知の他の条件を用いて還元して、置換アニリン化合物５を得る。スキーム１が４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン化合物４の製造を示すが、他の４−ヘテロアリールアニリン化合物（様々に置換された４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンおよび４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンを含むが、これらだけに限定されない）の合成にこの方法が広く適用されることは当業者によって理解されるべきである。さらに、置換ニトロピリジノール化合物は、式１のニトロフェノール化合物の代わりに用いられて、最終的にアミノ置換ピリジン化合物を生じることができる。
スキーム１

スキーム２に示されるように、様々なヘテロ環化合物３（１Ｈ−イミダゾール、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール、４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール、４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾールを含むが、これらに限定されない）がジフルオロ−またはクロロ−フルオロ−ニトロアレン化合物６に付加されて、フルオロ−ヘテロアリールニトロベンゼン化合物７を生成することができる。末端アルケノール化合物を塩基性条件下にて中間体化合物７で還元させて、ヘテロアリール置換ニトロアレン化合物４を得る。前記化合物４を、オレフィン官能基を残す試薬（酸性媒体中の鉄またはＳｎＣｌ_２を含む）または当業者に公知の他の条件を用いて還元して、置換アニリン化合物５を得る。スキーム１が４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン化合物４の製造を示すが、この方法が、他の４−ヘテロアリールアニリン化合物（他の様々に置換された４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン化合物および４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリン化合物を含むが、これらに限定されない）の合成に広く適用可能であることは当業者によって理解されるべきである。
スキーム２

スキーム３
請求項１に記載の類似体の製造のためのさらなる方法がスキーム３に記載される。公知の２−フルオロ−５−ニトロトルエン化合物８は、光化学条件下でＮＢＳにて臭素化されて、化合物９を生成することができる。このブロミド化合物は、ＷＯ２００８１５５６９に記載される様々なアルコール化合物で置換されうる。さらに、これが適当な末端アルケノール化合物に適用されて、フルオロニトロアレン化合物を得ることができる。続いて、フルオロ置換基は、塩基性条件下でヘテロ環によって置換されて化合物１１を生じる。上記のように、ニトロ基をオレフィンとは別の方法で還元して、アニリン化合物１２を得る。

下記のスキームは、表題化合物の製造で用いられる２，４−ジクロロ−７−アリール−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンの合成のための異なる経路の概略を示す。スキーム４に示されるように、シクロペンタノン化合物１３は、様々なアリールマグネシウムハライド化合物と反応させて、第三級アルコール化合物１４を生成することができる。脱水剤（鉱酸または塩化チオニルなど）の存在下において、これらの第三級アルコール化合物から水が除去されて、オレフィン化合物１５を生じうる。オレフィン化合物１５は、過酸化剤（過ギ酸など）で処理されて、２−アリールシクロペンタノン化合物１６に変換されうる。Abu Thaher, B.; Koch, P.； Del Amo, V.; Knochel, P.； Laufer, S. Synthesis 2008, 2, 225-228.
スキーム４

あるいは、スキーム５に示されるように、２−アリールシクロペンタノン化合物１６は、シクロペンテンオキシド１７を、銅塩（例えば、ヨウ化銅）の存在中で様々なアリールマグネシウムハライド化合物で処理し、続いて生じるアルコール化合物１８を酸化することによって調製することができる。当該酸化は、当業者に公知の多くの酸化剤によって行うことができ、デス・マーチンペルヨージナンの使用によって優れた結果が達成される。Dess, D. B.；Martin, J. C. J. Org. Chem. 1983, 48,4155-4156.
スキーム５

請求項１に記載の化合物の製造に有用なさらなるケトン化合物は、O. Dirat et al., Tetrahedron Letters, 2006,47,1295に記載の方法を用いて調製することができる。スキーム６に記載のこの方法は、入手可能なケトン化合物１９のアルファアリール化によるものである（Fox et al, Journal of the American Chemical Society, 2000, 122, 1360）。
スキーム６

スキーム７に示されるように、２−アリールシクロペンタノン化合物２３は、強塩基（ＬＤＡなど）で脱プロトンされ、アルキルシアノホルメートで処理されて、ケトエステル化合物２１を生じ、これを２−メチル−２−イソチオ尿素と反応させて、２−アミノ−７−アリール−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４（５Ｈ）−オン化合物２２を得ることができる。後者の化合物は、酸触媒加水分解を経て、７−アリール−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン化合物２３を生成する。Larsen, J. S.; Christensen，L.; Ludvig, G.;Jorgensen, P. T.; Pedersen, E. B. ; Nielsen, C. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2000, 3035-3038.
スキーム７

あるいは、７−アリール−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン化合物２３は、２−アリールシクロペンタノン化合物１６をＮ−（クロロカルボニル）イソシアネートと反応させることによって得ることができる（スキーム８）。７−アリール−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン化合物２３を水中にてアンモニアで処理し、続いてオキシ塩化リンで塩素化して、２，４−ジクロロ−７−アリール−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン化合物２５を得る。
スキーム８

スキーム８に記載の合成と同様の方法で、さらなるケトン化合物は、Ｎ−（クロロカルボニル）イソシアネートと反応させて、さらなるオキサジンジオン化合物２６を生じ、アンモニアと反応させて、ピリミジンジオン化合物２７を得ることができる（スキーム９）。続いて、塩素化により、中間体ジクロリド化合物２８を生じる。
スキーム９

２，４−ジクロロ−７−アリール−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン化合物２５の合成はまた、スキーム１０に記載の経路に従って行うことができる。４−クロロ−２，６−ジメトキシピリミジン化合物２９は、強塩基（ｎ−ブチルリチウムまたは２，２，６，６−テトラメチルピペリジン）で脱プロトン化され、臭化アリルでクエンチされて、５−アリル−４−クロロ−２，６−ジメトキシピリミジン化合物３０を生成することができる。Nencka, R.; Votruba, I.; Hrebabecky, H.; Jansa, P.; Tloust'ova, E.; Horska, K.；Masojidkova, M.; Holy, A. J.Med.Chem. 2007, 50, 6016-6023.後者の化合物は、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）の存在中でα−スチリルボロン酸と反応させて、式３１の化合物を生成することができ、グラブス条件下で閉環オレフィンメタセシスを経て、２，４−ジメトキシ−７−アリール−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン化合物３２を生成することができる。Grubbs, R. H. Handbook of Metathesis，2003, First Edition, Wiley-VCH. 化合物３２の二重結合が還元されて、２，４−ジメトキシ−７−アリール−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［d］ピリミジン化合物３３を生じ、酸触媒加水分解、続いてオキシ塩化リンによる塩素化により、中間体化合物２５を生じることができる。
スキーム１０

２，４−ジクロロ−７−アリール−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン化合物２５は、末端オレフィンを含有する第一級および第二級アミンと選択的に反応させて、４−アミノ誘導体３４を生じ、加熱下でアニリン化合物５とカップリングして、閉環メタセシス基質３５を生成することができる（スキーム１１）。前記カップリングは、酸性条件下（例えば、酢酸を用いる）または塩基性条件下（例えば、水素化ナトリウムを用いる）のいずれかで行うことができる。あるいは、カップリングは、金属触媒下にて、文献で公知の条件、例えば、共溶媒混合溶液（典型的に、ＴＨＦ／水またはジオキサン／水）中の強塩基（ＮａＯｔ−Ｂｕ）またはＮａ_２ＣＯ_３の存在中でのＰｄ（ｄｂａ）_２およびキサントホス触媒の使用で達成することができる。
スキーム１１

スキーム１２に示されるように、ビスオレフィン化合物３５は、閉環メタセシスを介した希薄条件下で反応させて（Grubbs, R. H. Handbook of Metathesis, 2003, First Edition, Wiley-VCH.）、シスおよびトランスオレフィン化合物３６を生成することができる。これらの化合物は、このオレフィン化合物を還元させるためにＰｄ／ＣおよびＨ_２または同様の条件を用いてさらに反応させて、マクロ環化合物３７を得ることができる。
スキーム１２

適当な置換アニリン化合物としては、類推化学を利用して重要な化合物の構造（例えば、化合物３９−シス、化合物３９−トランスおよび化合物４０）が含まれうる。その概念がスキーム１３に記載される。この一般的なスキームについてのさらなる変形は当業者にとって明らかである。
スキーム１３

請求項１に記載の類似体の製造のためのさらなる方法は、スキーム１４に記載される。公知の３，４−ジフルオロ−ニトロベンゼン化合物４１を適当なヘテロ環化合物３で置換した。さらなるフルオロ基を、塩基性条件下で、適当に誘導され適宜保護されたアミノアルコール化合物４３で置換する。当業者に公知の条件を用いて保護基を除去し（Green, T. W., Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 1999, Third Edition, John Wiley & Sons）、続いて適当な二塩化ピリミジン化合物４５の４位を置換して、構造４６の化合物を生成する。クロロ基とは別の条件下でニトロ基を還元して、アニリン化合物を得て、続いてスキーム１１に記載の条件を利用して２−クロロ置換基を置換して、表題マクロ環化合物４７を得る。
スキーム１４

ラセミ体の表題化合物は、当業者に公知のキラル方法によって分割されて、各エナンチオマーを供することができる（スキーム１５）。これはシクロペンタ［ｄ］ピリミジン系について下記に示されるが、同様に本明細書に記載の他のラセミ体化合物に適用される。
スキーム１５

請求項１に記載の化合物のクラスのさらなるメンバーは、スキーム１６に示されるように調製することができる。ベンゾニトリル化合物をカルボキシル化し、続いて金属触媒（パラジウム炭素または同様の方法）を用いて単に還元させて、置換ベータ−アミノエステル化合物５３を生成する。アクリル酸エステルと縮合させて、中間体化合物５４を生じ、窒素をアルキル化して、Ｒ^３基を直接生じさせることができる。続いて、中間体化合物５５は、塩基（通常、ＫＯｔ−Ｂｕ）の存在中で環化されて、ベータ−ケトエステル化合物５６を供することができる。ベータ−ケトエステル化合物５６は、塩基性条件下で尿素と縮合されて、ピリミジンジオン中間体化合物５７を生じ、次いで標準条件下で塩素化されて、ジクロリド化合物５８を供する。このジクロリド化合物は、通常の方法で請求項１に記載の化合物に変換することができる（下記に記載）。
スキーム１６

請求項１に記載の化合物のクラスのさらなるメンバーは、スキーム１７に示されるように調製することができる。アミノ酸をエステル化し、続いて４−ブロモ酪酸エチルでアルキル化して、中間体化合物６１を供し、窒素をアルキル化して、Ｒ^３基を直接生じさせることができる。次いで、中間体化合物６２は、塩基（通常、ＫＯｔ−Ｂｕ）の存在中で環化されて、ベータ−ケトエステル化合物６３を供する。ベータ−ケトエステル化合物６３は、塩基性条件下で尿素と縮合されて、ピリミジンジオン中間体化合物６４を供し、続いて標準条件下で塩素化されて、ジクロリド化合物を供することができる。このジクロリド化合物は、通常の方法（下記を参照）で請求項１に記載の化合物に変換することができる。
スキーム１７

請求項１に記載の化合物のクラスのさらなるメンバーは、スキーム１８に示されるように調製することができる。Ｆが単結合である場合、ピリミジンＣ（４）は炭素に直接結合する。これは、触媒（通常、Ｆｅ（ａｃａｃ）_２）の存在中でグリニャール試薬を用いてクロスカップリングによって達成される。２，４−ジクロロ−７−アリール−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン化合物２５は、有機金属化合物と選択的に反応させて、置換ピリミジン化合物６６を形成し、加熱下においてアニリン化合物５とカップリングして閉環メタセシス基質６７を生成することができる。前記カップリングは、酸性条件下（例えば、酢酸を使用）または塩基性条件下（例えば、水素化ナトリウムを使用）のいずれかで行うことができる。あるいは、前記カップリングは、文献で公知の条件、例えば、共溶媒混合溶液（典型的に、ＴＨＦ／水またはジオキサン／水）中の強塩基（ＮａＯｔ−Ｂｕ）またはＮａ_２ＣＯ_３の存在中でのＰｄ（ｄｂａ）_２およびキサントホス触媒を使用して、金属触媒下で達成することができる。ビス−オレフィン化合物６７は、閉環メタセシス（Grubbs, R. H. Handbook of Metathesis, 2003, First Edition, Wiley-VCH．）による希薄条件下で反応させて、シスおよびトランスオレフィン化合物６８を生成することができる。これらの化合物は、オレフィン化合物を還元させるために、Ｐｄ／ＣおよびＨ_２または同様の条件を用いてさらに反応させて、マクロ環化合物６９を得ることができる。当業者に明らかなように、別のピリミジンジクロリド化合物がジクロリド化合物２５の代わりに用いられうる。
スキーム１８

「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーについて本明細書で用いられる略語である。「ＬＣ−ＭＳ」は、質量分析検出器を備えたＨＰＬＣについての定義により行われる高速液体クロマトグラフィーを意味する。ＨＰＬＣ溶媒条件：「標準条件」下で行われると記載される場合、試料がメタノール（１ｍｇ／ｍＬ）中に溶解され、１．０ｍＬ／分の溶媒流速でグラジエントプログラムを用いて行われるものである。逆相分取ＨＰＬＣ：「標準条件」下で行われると記載される場合、試料（約２０ｍｇ）は、メタノール（１０ｍｇ／ｍＬ）中に溶解され、４０ｍＬ／分で、緩衝液Ａ中の０％〜１００％緩衝液Ｂ（緩衝液Ａ＝１０％ＣＨ_３ＯＨ／９０％水／０．１％ＴＦＡおよび緩衝液Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％水／０．１％ＴＦＡ）の１０分グラジエントの溶離液を用いて、３０ｍｍＸ１００ｍｍＷａｔｅｒｓ−ＡｔｌａｎｔｉｓＳ５カラム上で精製される。

プロトンＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ４００または５００分光計を用いて得た。データは、固定溶媒（lock solvent）で示した。

提供される実施例は、本発明のさらなる理解を補助するものとされる。用いられる特定の物質、種類および条件は、本発明の具体的な実施態様をさらに例示するものであって、その範囲を限定するものとされるものではない。

化合物の合成
製造Ａ
４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−アリルオキシアニリン

中間体Ａ（１）
２−クロロ−５−ニトロフェノール

窒素ガス流下において−７８℃でジクロロメタン（５００ｍＬ）中の１−クロロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（２０ｇ，１０６．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジクロロメタン中のＢＢｒ_３溶液（７４７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応液を−２０℃で終夜、続いて４℃で１時間攪拌した。この反応液に、１０ｍＬのＭｅＯＨおよび１００ｍＬの水を滴下して加えた。生じた混合物を１０％ＮａＯＨ溶液で塩基性にした。続いて、水層を酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、続いて減圧中で濃縮して、黄色の固形物である２−クロロ−５−ニトロフェノール（１２．５ｇ，６８％）を得た。

中間体Ａ（２）
２−（アリルオキシ）−１−クロロ−４−ニトロベンゼン

ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロフェノール（１３．０ｇ，７５．１ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１５．５ｇ，１１３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃に冷却し、臭化アリル（９．６０ｍＬ，１１３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。続いて、該反応物を窒素下にて室温で終夜攪拌させた。該反応物を濃縮してＤＭＦを除去し、次いでＥｔＯＡｃを該残渣に加えた。該混合物を水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、次いで減圧中で濃縮して、極めて黄色の固形物である２−（アリルオキシ）−１−クロロ−４−ニトロベンゼンを得た（１１．５ｇ，収率７２％）。LC-MS (M+H)⁺ 212.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.81-7.77 (2H, m), 7.52 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.12-6.02 (1H, m), 5.54-5.37 (2H, m), 4.72-4.70 (2H, m).

中間体Ａ（３）
１−（２−（アリルオキシ）−４−ニトロフェニル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール

無水ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール（３．３１ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）、２−（アリルオキシ）−１−クロロ−４−ニトロベンゼン（６．５０ｇ，３０．８ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム片（１．９０ｇ，３３．９ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下にて９０℃で２０時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、氷冷した水を加えた。生じた沈殿物を真空濾過により収集した。該生成物を乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、黄色の固形物である１−（２−（アリルオキシ）−４−ニトロフェニル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾールを得た（３．４８ｇ，収率４０％）。LC-MS (M+H)⁺ 280.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δppm 7.97-7.93 (2H, m), 7.77 (1H, s), 7.44 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.05-5.98 (1H, m), 5.45-5.37 (2H, m), 4.70-4.65 (2H, m).

製造Ａ
４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−アリルオキシアニリン

鉄粉−３２５メッシュ（７３７ｍｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を、１−（２−（アリルオキシ）−４−ニトロフェニル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール（５００ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）、無水メタノール（１０ｍＬ）および塩化アンモニウム（７６８ｍｇ，１４ｍｍｏｌ）の混合物を入れた丸底フラスコに加えた。水で冷却した還流コンデンサーをフラスコに接続し、不均一混合物を、３０分間激しく攪拌しながら６５℃に加熱した。反応混合液を濾過し、メタノールで洗浄した。該溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃを該残渣に加え、水および食塩水で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し，次いで濃縮して、４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−アリルオキシアニリン（３８０ｍｇ，収率８３％）を得た。LC-MS (M+H)⁺ 250.0. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.48 (d, J=1.22 Hz, 1 H), 6.97-7.02 (m, 2 H), 6.26-6.32 (m, 2 H), 5.87-5.98 (m, 1 H), 5.20-5.34 (m, 2 H), 4.48 (d, J = 5.19 Hz, 2 H), 3.86 (br s, 2H).

製造ＢおよびＣ
Ｂ：３−（アリルオキシ）−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン
Ｃ：３−（アリルオキシ）−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン

中間体Ｂ（１）およびＣ（１）
Ｂ（１）：１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
Ｃ（１）：１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール

ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１５．０ｇ，１８１ｍｍｏｌ）、１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（２８．７ｇ，１８１ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１５．２ｇ，１８１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で４８時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、水（８００ｍＬ）中に注ぎ入れた。該混合溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ２００ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、水（５００ｍＬ）および食塩水溶液（１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、続いて減圧中で濃縮した。粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，直線グラジエント）を用いて精製して、２種類の位置異性体生成物を得た。より少量の極性位置異性体の純粋なフラクションを合わせて、濃縮して、１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（７．２ｇ，３０．８ｍｍｏｌ，収率１７％）をオフホワイト色の固形物として得た。１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール［Ｂ１］のデータ：LC-MS (M+H)⁺ = 223.1. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.73 (d, J=2.7 Hz,1 H), 8.15 - 8.26 (m, 3 H), 2.53 (s, 3 H).より多量の極性位置異性体の純粋なフラクションを合わせて、濃縮して、１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（６．２３ｇ，収率１５％）をオフホワイト色の固形物として得た。１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール［Ｃ１］のデータ：LC-MS (M+H)⁺ = 223.1. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.18 - 8.24 (m, 2 H), 8.04 (s, 1 H), 7.69 - 7.78 (m, 1 H), 2.47-2.53 (m, 3 H).

中間体Ｂ（２）
１−（２−（アリルオキシ）−４−ニトロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール

ＤＭＦ（８５ｍＬ）中のＮａＨ（２．２９５ｇ，５７．４ｍｍｏｌ，鉱油中で６０％の分散物）の懸濁物を０℃に冷却し、溶液である１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（８．５０ｇ，３８．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。アリルアルコール（２．６７ｇ，４９．９ｍｍｏｌ）をシリンジにより１０分かけて加えた。反応混合液を室温に温めた。３０分後、ＴＬＣにより反応の完了が示された。反応混合液を水（２０ｍＬ）でゆっくりクエンチし、２００ｍＬの食塩水で処理し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ２００ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、水（３ｘ２００ｍＬ）および食塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧中で濃縮した。粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，直線グラジエント）を用いて精製した。純粋なフラクションを減圧下で濃縮して、１−（２−（アリルオキシ）−４−ニトロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５ｇ，１９．２１ｍｍｏｌ，収率５０％）を黄色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 261.0. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.906 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.99 - 7.94 (m, 2H), 6.13-6.03 (m, 1H), 5.50-5.54 (m, 2H), 4.80-4.79 (m, 2H), 2.497 (s, 3H).

中間体Ｃ（２）
１−（２−（アリルオキシ）−４−ニトロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール

ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のＮａＨ（０．６７５ｇ，１６．８８ｍｍｏｌ，鉱油中で６０％の分散物）の懸濁液を０℃に冷却した。溶液である１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２．５０ｇ，１１．２５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。アリルアルコール（０．７８４ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）をシリンジにより５分かけて加えた。反応混合液を室温まで温めた。３０分後、ＴＬＣにより反応の完了が示された。水（１０ｍＬ）でゆっくりクエンチし、食塩水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，直線グラジエント）を用いて精製した。純粋なフラクションを減圧下で濃縮して、１−（２−（アリルオキシ）−４−ニトロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを黄褐色の固形物として得た（１．５ｇ，収率５１％）。LC-MS (M+H)⁺ = 261.0. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.02-7.94 (m, 3 H), 7.58 (d, 1 H, J=8.4 Hz), 5.98 - 5.89 (m, 1 H), 5.37-5.32 (m, 2 H), 4.69-4.70 (m, 2 H), 2.403 (s, 3 H).

製造Ｂ
３−（アリルオキシ）−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン

鉄粉−３２５メッシュ（５６５ｍｇ，９．６ｍｍｏｌ）を、１−（２−（アリルオキシ）−４−ニトロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５００ｍｇ，１．９２１ｍｍｏｌ）、無水メタノール（５ｍｌ）、水（１ｍＬ）および塩化アンモニウム（５１７ｍｇ，９．６１ｍｍｏｌ）の混合物を入れた丸底フラスコに加えた。水で冷却する還流コンデンサーをフラスコに接続し、不均一混合物を５０分間激しく攪拌しながら６５℃で加熱した。反応混合液を濾過し、メタノールで洗浄した。該溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃを該残渣に加え、水および食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、続いて濃縮して、３−（アリルオキシ）−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを得た（２７０ｍｇ，収率６１％）。LC-MS (M+H)⁺ = 231.2 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.434 (s, 1 H), 7.11 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.34 (s, 1 H), 6.21 (d, 1H, J=8.4 Hz), 5.99-5.93 (m, 1H), 5.42 (s, 2 H), 5.29-5.18 (m, 2H), 4.50-4.48 (m, 2H), 2.28 (s, 3H).

製造Ｃ
３−（アリルオキシ）−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン

鉄粉−３２５メッシュ（４．５２ｇ，７６．８６ｍｍｏｌ）を、１−（２−（アリルオキシ）−４−ニトロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４ｇ，１５．３７ｍｍｏｌ）、無水メタノール（４０ｍＬ）、水（８ｍＬ）および塩化アンモニウム（４．１１ｇ，７６．８６ｍｍｏｌ）の混合物を入れた丸底フラスコに加えた。水で冷却する還流コンデンサーをフラスコに接続し、不均一混合物を５０分間激しく攪拌しながら６５℃に加熱した。反応混合液を濾過し、メタノールで洗浄した。該溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃを残渣に加え、水および食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、続いて濃縮して、３−（アリルオキシ）−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン（１．５ｇ，収率４２％）を暗褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 231.2 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.880 (s, 1 H), 6.96 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.35 (s, 1H), 6.24 (d, 1H, J=8.4 Hz), 5.95-5.89 (m, 1 H), 5.88 (s, 2 H), 5.19-5.16 (dd, 2H, J=1.6, 13 Hz), 4.47 (d, 2H, J=4.8 Hz), 2.20 (s, 3H).

製造Ｄ
２−（アリルオキシ）−４−アミノベンゾニトリル

中間体Ｄ（１）
２−（アリルオキシ）−４−ニトロベンゾニトリル

ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−４−ニトロベンゾニトリル（５．０ｇ，３０．４８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１９．９ｇ，６０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃に冷却し、臭化アリル（４．３９ｇ，３６．５８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合液を窒素下にて９０℃で１２時間撹拌した。反応混合液を室温に冷まし、濃縮して、ＤＭＦを除去し、続いてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を残渣に加えた。該混合物を水（２ｘ３０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、続いて減圧中で濃縮して、黄色の固形物として２−（アリルオキシ）−４−ニトロベンゾニトリルを得た（４ｇ，収率６５％）。LC-MS (M+H)⁺ = 205.2 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.87-7.86 (m, 1 H), 7.811 (s, 1 H), 7.76 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.11-6.01 (m, 1H), 5.56-5.55 (dd, 1 H, J=1.6, 3.2 Hz), 5.52 (d, 1 H, J=1.6 Hz), 4.79 (d, 2H, J=4.8 Hz).

製造Ｄ
２−（アリルオキシ）−４−アミノベンゾニトリル

鉄粉−３２５メッシュ（５．７ｇ，９８．０ｍｍｏｌ）を、２−（アリルオキシ）−４−ニトロベンゾニトリル（４．０ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）、無水メタノール（４０ｍＬ）、水（８ｍＬ）および塩化アンモニウム（５．２ｇ，９８ｍｍｏｌ）の混合物を入れた丸底フラスコに加えた。水で冷却する還流コンデンサーをフラスコに接続し、不均一混合物を５０分間激しく攪拌しながら６５℃に加熱した。反応混合液を濾過し、続いてメタノールで洗浄した。該溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃを該残渣に加え、該溶液を水および食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、続いて濃縮して、２−（アリルオキシ）−４−アミノベンゾニトリル（３．２ｇ，収率９４％）を淡い褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 175.2 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.29 (d, 1 H, J=8.4 Hz), 6.22 (dd, 1 H, J=2.0, 8.4 Hz), 6.14 (s, 1 H), 6.07-5.98 (m, 1H), 5.48 (dd, 1 H, J=1.6, 3.2 Hz), 5.44 (dd , 1H, J=1.6, 3.2 Hz), 4.59 (d, 2H, J=1.6 Hz).

製造Ｅ
２−（２−（２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）エトキシ）エタンアミン

中間体Ｅ（１）
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−ヒドロキシ）エトキシ）エチルカルバメート

ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の２−（２−アミノエトキシエタノール）（１０ｇ，９５．２３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、トリエチルアミン（１９．２３ｇ，１９０．４７ｍｍｏｌ）、続いてＢｏｃ無水物（２２．６２ｇ，１０４．７６ｍｍｏｌ）を０℃で１５分かけて滴下して加えた。反応混合液を室温に温め、ＴＬＣでモニターしながら１８時間撹拌した。該溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）中に入れ、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した（２ｘ２５０ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−ヒドロキシ）エトキシ）エチルカルバメート（１０．９ｇ，５５．８％）を無色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.76 (1H, s), 4.56 (1H, t, J=5.2 Hz), 3.50-3.46 (2H, m), 3.41-3.36 (4H, m), 3.10-3.05 (2H, m), 1.38 (9H, s).

中間体Ｅ（２）
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−ブロモ）エトキシ）エチルカルバメート

ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−ヒドロキシ）エトキシ）エチルカルバメート（５ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、トリフェニルホスフィン（９．６３ｇ，３６．７ｍｍｏｌ）、続いて四臭化炭素（１２．１８ｇ，３６．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を室温に温め、１８時間攪拌した。該溶媒を減圧下で除去し、残渣を、石油エーテル中の５〜１０％酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュのシリカ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモプロピルカルバメート（４．９ｇ，７０．７３％）を淡い褐色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.90 (1H, s), 3.77 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.55 (2H, t, J=5.2 Hz), 3.46 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.32 (2H, q, J=5.2 Hz), 1.44 (9H, s).

中間体Ｅ（３）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−クロロ−５−ニトロフェノキシ）エトキシ）エチルカルバメート

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロフェノール（２ｇ，１１．６２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．６６ｇ，１７．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、中間体Ｅ（２）（４．９５ｇ，１７．４４ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．２１４ｇ，０．５８１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。該溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に入れ、食塩水で洗浄した（２ｘ１００ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−クロロ−５−ニトロフェノキシ）エトキシ）エチルカルバメート（２．１ｇ，５０％）を淡い褐色の固形物として得た。LC-MS (M-100)⁺ = 260.7. 1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.87-7.81 (2H, m), 7.54-7.52 (1H, d, J=8.8 Hz), 4.95 (1H, s), 4.31-4.29 (2H, m), 3.92-3.90 (2H, m), 3.66-3.64 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.37-3.33 (2H, m), 1.44 (9H, s).

中間体Ｅ（４）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）エトキシ）エチルカルバメート

ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の中間体Ｅ（３）（４．０ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（０．９３ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、クロロイミダゾール（１．６９ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を、ＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣでモニターしながら９０℃で１８時間攪拌した。反応混合液を砕いた氷（５０ｇ）中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（３ｘ２００ｍＬ）。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、石油エーテル中の６０〜７０％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）エトキシ）エチルカルバメート（３．０ｇ，６３．２９％）を黄色の固形物として得た。LC-MS (M-100)⁺ = 326.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.01-7.97 (2H, m), 7.88 (1H, s), 7.46-7.44 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.28-7.27 (1H, m), 4.92 (1H, s), 4.34-4.33 (2H, m), 3.86-3.83 (2H, m), 3.59-3.57 (2H, t, J=5.2 Hz), 3.37-3.34 (2H, m), 1.43 (9H, s).

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体Ｅ（４）（１ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えた。反応混合液を、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳでモニターしながら室温で３時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、次いで氷冷した水（１００ｍＬ）に入れた。ｐＨを飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で調整し、ジクロロメタンで抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、製造Ｅを淡黄色の液体（０．７２ｇ，９４．１１％）として得た。LC-MS (M+H)⁺ =327.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17 (1H, s), 8.09 (1H, s), 7.97 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.81-7.78 (2H, m), 4.42-4.40 (2H, m), 3.78-3.76 (2H, m), 3.42 (2H, t, J=6.0 Hz) 2.69-2.66 (2H, m).

製造Ｆ
３−（２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）プロパン−１−アミン

中間体Ｆ（１）
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシプロピルカルバメート

ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の３−アミノプロパン−１−オール（１０ｇ，１３３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２６．９ｇ，２６６．６ｍｍｏｌ）、続いてＢｏｃ−無水物（３１．８２ｇ，１４６．６ｍｍｏｌ）を１５分かけて０℃で滴下して加えた。反応混合液を、ＴＬＣでモニターしながら室温で１８時間撹拌した。該溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）中に溶解させ、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した（２ｘ２５０ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシプロピルカルバメート（９．８ｇ，４２．０６％）を無色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.72 (1H, s), 4.36 (1H, t, J=5.2 Hz), 3.41-3.37 (2H, q, J=6.4 Hz), 2.99-2.94 (2H, q, J= 6.4 Hz), 1.55-1.50 (2H, m), 1.38 (9H, s).

中間体Ｆ（２）
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモプロピルカルバメート

ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシプロピルカルバメート（５ｇ，２８．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１１．５２ｇ，４２．８５ｍｍｏｌ）、続いて四臭化炭素（１４．２２ｇ，４２．８５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を、ＴＬＣでモニターしながら室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、石油エーテル中の５〜１０％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカゲル）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモプロピルカルバメート（４．５ｇ，６６．４６％）を淡い褐色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.63 (1H, s), 3.45-3.42 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.29-3.24 (2H, q, J=6.4 Hz), 2.08-2.01 (2H, m), 1.44 (9H, s).

中間体Ｆ（３）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−５−ニトロフェノキシ）プロピルカルバメート

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロフェノール（２ｇ，１１．６２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．６６ｇ，１７．４４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモプロピルカルバメート（４．１３ｇ，１７．４４ｍｍｏｌ）、続いて臭化テトラブチルアンモニウム（０．２１４ｇ，０．５８１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳでモニターしながら室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に入れ、食塩水で洗浄した（２ｘ２００ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−５−ニトロフェノキシ）プロピルカルバメート（２．２ｇ，５７．４％）を淡い褐色の固形物として得た。LC-MS (M-100)⁺ = 230.7 1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.82-7.76 (2H, m), 7.52 (1H, d, J=8.4 Hz), 4.99 (1H, s), 4.20 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.41-3.37 (2H, q, J=6.0 Hz), 2.12-2.01 (2H, m), 1.43 (9H, s).

中間体Ｆ（４）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）プロピルカルバメート

ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−５−ニトロフェノキシ）プロピルカルバメート（４．０ｇ，１２．１２ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１．０１８ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、クロロイミダゾール（１．８４ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を９０℃で１８時間撹拌した。反応混合液を砕いた氷（５０ｇ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し（３ｘ２００ｍＬ）、続いて食塩水で洗浄した（２ｘ１００ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮した。粗化合物を、石油エーテル中の６０−７０％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）プロピルカルバメート（３．２ｇ，６６．６％）を黄色の固形物として得た。LC-MS (M-100)⁺ = 296.8. 1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.98-7.93 (2H, m), 7.79 (1H, s), 7.44 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.22 (1H, s), 4.61 (1H, s), 4.22 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.31-3.26 (2H, m), 2.06-2.00 (2H, m), 1.42( 9H, s).

中間体Ｆ（５）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート

ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の中間体Ｆ（４）（１．２ｇ，３．０３０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（油中で６０％，１．２ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で１０分間攪拌した。続いて、ヨウ化メチル（４．３ｇ，３０．３０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を７０℃で２時間加熱した。粗混合物を砕いた氷（２５０ｇ）中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し（２ｘ１００ｍＬ）、食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（１．０ｇ，８０．６４％）を黄色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 411.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.98-7.93 (2H, m), 7.79 (1H, s), 7.44 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.22 (1H, s), 4.19-4.16 (2H, m), 3.38-3.24 (2H, m), 2.81 (3H, s), 2.06-2.00 (2H, m), 1.42( 9H, s).

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体Ｆ（４）（１ｇ，２．５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えた。反応混合液を室温で３時間攪拌した。それを減圧下で濃縮し、５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で処理した。該混合物をジクロロメタンで抽出し（２ｘ１００ｍＬ）、食塩水で洗浄した（２ｘ５０ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色の液体を得た（０．６２ｇ，８３．７８％）。LC-MS (M+H)⁺ = 297.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.08 (1H, s), 8.03 (1H, s), 7.96 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.77-7.73 (2H, m), 4.30 (2H, t, J=6.4 Hz), 2.68 (2H, t, J=6.8 Hz), 1.89-1.81 (2H, m).

製造Ｇ
３−（２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン

ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体Ｆ（５）（１ｇ，２．４３９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（１５ｍＬ，４．０Ｍ）を加えた。反応混合液を、ＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣでモニターしながら室温で３時間攪拌した。該溶媒を減圧下で除去した。粗混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色の液体を得た（０．６ｇ，７５％）。LC-MS (M+H)⁺ = 311.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.08 (1H, s), 8.03 (1H, s), 7.95 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.77-7.73 (2H, m), 4.28 (2H, t, J= 6.4 Hz), 2.57-2.50 (2H, m), 2.27 (3H, s), 1.87 (2H, t, J= 6.8 Hz).

製造Ｈ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−５−ニトロフェノキシ）プロピルカルバメート

中間体Ｈ（１）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−５−ニトロフェノキシ）プロピルカルバメート

ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−４−ニトロベンゾニトリル（４ｇ，２４．３７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１．９１ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモプロピルカルバメート（８．７１ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。該溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に入れ、食塩水で洗浄した（２ｘ１００ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−５−ニトロフェノキシ）プロピルカルバメート（５ｇ，６３．８％）を黄色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 321.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.89-7.87 (1H, m), 7.81 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.76 (1H, br s), 4.27-4.24 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.40-3.36 (2H, q, J= 6.4, 12.8 Hz), 2.15-2.09 (2H, m), 1.43 (9H, s).

ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の中間体Ｈ（１）（３ｇ，９．３４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を加えた。反応混合液を室温で２時間攪拌した。該溶媒を減圧下で除去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２ｘ１５０ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−５−ニトロフェノキシ）プロピルカルバメートを淡褐色の固形物として得た（１．３g，６２．９％）。LC-MS (M+H)⁺ = 222.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.97-7.93 (1H, m), 7.70 (1H, s), 4.40 (2H, t, J = 6 Hz), 3.00 (2H, t, J= 7.2 Hz), 2.12-2.05 (2H, m).

製造Ｉ
２−（３−（メチルアミノ）プロポキシ）−４−ニトロベンゾニトリル

中間体Ｉ（１）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−５−ニトロフェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート

ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の製造Ｈ（１）（２ｇ，６．２２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（２．４８ｇ，６２．２ｍｍｏｌ，鉱油中で６０％の懸濁物）を加え、該混合物を室温で１０分間攪拌した。ヨウ化メチル（８．８３ｇ，６２．２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、室温で３時間攪拌し続けた。粗混合物を砕いた氷（３５０ｇ）中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し（２ｘ１５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチル層の濃縮後に得られた粗化合物を、石油エーテル中の１２％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−５−ニトロフェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（１．０ｇ，５２．７％）を固形物として得た。LC-MS (M-56)⁺ = 279.9. 1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.80 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.23 (2H, t, J = 4 Hz), 3.48 (2H, t, J= 6.8 Hz), 2.91(3H, s), 2.17-2.11 (2H, m), 1.46 (9H, s).

ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の中間体Ｉ（１）（２．１ｇ，２．４３９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合液を室温で２時間攪拌した。該溶媒を減圧下で除去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２ｘ１５０ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色の液体を得た（１．１ｇ，７４．４％）。LC-MS (M+H)⁺ = 236.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.99 (1H, s), 7.94-7.91 (1H, m), 4.38 (2H, t, J = 6 Hz), 2.84 (2H, t, J= 7.2 Hz), 2.43 (3H, s), 2.05-1.98 (2H, m).

製造Ｊ
１−（２−（２−ブロモエトキシ）−４−ニトロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール

中間体Ｊ（１）
１−クロロ−２−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−ニトロベンゼン

アセトニトリル（１００ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロフェノール（１０ｇ，５７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１１．７ｇ，８６ｍｍｏｌ）、続いて４−メトキシベンジルブロミド（１３．９ｇ，６９．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を、ＴＬＣでモニターしながら室温で１８時間撹拌した。続いて、それを濾過し、該固形物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。該溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＣＨＣｌ_３中の２％ＭｅＯＨを用いてカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカゲル）で精製して、１−クロロ−２−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−ニトロベンゼン（１５ｇ，８９％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.85 (1H, s), 7.79 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.53-7.51 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.41-7.39 (2H, m), 6.95-6.87 (2H, m), 5.17 (2H, s), 3.82 (3H, s).

中間体Ｊ（２）およびＪ（３）
J（２）：１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−ニトロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
J（３）：１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−ニトロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール

ＤＭＳＯ（４５ｍＬ）中の１−クロロ−２−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−ニトロベンゼン（１５ｇ，５１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（４．３ｇ，７７ｍｍｏｌ）、続いてメチルトリアゾール（６．３９ｇ，７７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を９５℃で１８時間加熱した。反応混合液を砕いた氷（１．５ｋｇ）中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（３ｘ２５０ｍＬ）。続いて、それを食塩水で洗浄し（３ｘ２５０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥させた。該溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（２５ｍＬ）中に溶解させ、シリカ（２５ｇ）で吸収させた。シリカ上の得られた化合物のスラリーを、テレダインイスコ装置（１２０ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，石油エーテル中の５０％酢酸エチルを含有する）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけて、中間体Ｊ（２）（６ｇ，３４．５％）を黄色の固形物として、中間体Ｊ（３）（４．５ｇ，２４．９％）を暗褐色の固形物として得た。
Ｊ（２）の分析データ：LC-MS (M+H)⁺ = 341.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.83 (1H, s), 8.13 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.06 (1H, s), 8.09 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.94 (2H, d, J= 6.4 Hz), 5.29 (2H, s), 3.83 (3H, s), 2.47 (3H, s).
Ｊ（３）の分析データ：LC-MS (M+H)⁺ = 341.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.03-7.96 (3H, m), 7.57 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.13 (2H, s), 3.80 (3H, s), 2.32 (3H, s).

製造Ｊ（４）
２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノール

ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体Ｊ（２）（６ｇ，１７．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（６ｍＬ）を室温で加え、溶液を１時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した（２ｘ５０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、中間体Ｊ（４）（３ｇ，７７％）を黄色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 221.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.61 (1H, s), 9.11 (1H, s), 7.97-7.82 (3H, m), 2.38 (3H, s).

ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノール（３ｇ，１３．６３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２．４ｇ，１７．７９ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、１，２−ジブロモエタン（３．３ｇ，１７．７１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。該溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解させ、食塩水で洗浄した（２ｘ２５ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮して、１−（２−（２−ブロモエトキシ）−４−ニトロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２．２ｇ，４９．５％）を、明るい橙色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 327.13. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.15 (1H, s), 8.09-8.04 (3H , m), 4.70-4.69 (2H, m), 3.99-3.97 (2H, m), 2.40 (3H, s).

製造Ｋ
３−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）プロパン−１−アミン

製造Ｋ（１）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）プロピルカルバメート

ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の中間体Ｊ（４）（２ｇ，９．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（４．４４ｇ，１３．６２ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモプロピル）カルバメート（３．２４ｇ，１３．６２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。該溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＣＨＣｌ_３中の２％ＭｅＯＨを用いてカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）プロピルカルバメート（１．４ｇ，４０．８％）を黄色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 378.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.89 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.99-7.94 (1H, m), 7.94 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.66 (1H, br s), 4.28 (1H, t, J = 6.4 Hz), 3.32 (2H, q, J = 6 Hz), 2.50 (3H, s), 2.10 (2H, t, J = 6.4 Hz), 9.45 (9H, s).

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体Ｋ（１）（１ｇ，２．６５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合液を室温で１時間攪拌した。該溶媒を減圧下で除去し、粗混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で処理した。それを抽出し（２ｘ５０ｍＬ）、食塩水で洗浄した（２ｘ２０ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色の液体（６００ｍｇ，８２％）を得た。LC-MS (M+H)⁺ = 278.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.90 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.98-7.97 (2H, m), 4.35 (2H, t, J =6.4 Hz), 2.95-2.92 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.07-2.03 (2H, m).

製造Ｌ
Ｎ−メチル−３−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）プロパン−１−アミン

中間体Ｌ（１）
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（３−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）プロピル）カルバメート

ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体Ｋ（１）（１．４ｇ，３．７１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（０．７４２ｇ，１８．５ｍｍｏｌ，鉱油中で６０％分散）を加え、室温で１０分間攪拌し、続いてヨウ化メチル（５．２７ｇ，３７．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１時間攪拌した。該粗混合物を砕いた氷（２５０ｇ）中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し（３ｘ１００ｍＬ）、食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。該溶媒を減圧下で除去した。粗化合物を、テレダインイスコ装置（４０ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃ）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけて、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（３−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）プロピル）カルバメート（１．４ｇ，９６％）を黄色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 392.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.96-8.87 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.25 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.43 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.86 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.61-2.09 (1H, m), 1.4 (9H, s).

ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の中間体Ｌ（１）（１．４ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＴＦＡ（２０．２２ｇ，１９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１時間攪拌した。該溶媒を減圧下で除去し、粗混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で処理した。これを抽出し（２ｘ１００ｍＬ）、食塩水で洗浄した（２ｘ５０ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色の液体を得た（１ｇ，１００％）。LC-MS (M+H)⁺ = 292.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.92 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.98 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 2 Hz), 4.34 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.79 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.50 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.09 (2H, t, J = 6.4 Hz).

製造Ｍ
Ｎ−メチルブタ−３−エン−１−アミン

製造Ｍ（１）
Ｎ−Ｂｏｃ−ブタ−３−エン−１−アミン

ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のブタ−３−エン−１−アミン（５ｇ，６９．４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、トリエチルアミン（８．４１ｇ，８３．３ｍｍｏｌ）、続いてＢｏｃ無水物（１５．１２ｇ，６９．４ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下して加えた。反応混合液を室温で１８時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解させ、飽和塩化アンモニウム溶液（２ｘ１５０ｍＬ）、続いて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮して、Ｎ−Ｂｏｃ−ブタ−３−エン−１−アミン（７．２ｇ，６０．５％）を無色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 5.78-5.68 (1H, m), 5.09-5.03 (2H, m), 4.57 (1H, s), 3.16 (2H, d, J=6.4 Hz), 2.224-2.189 (2H, m), 1.416 (9H, s).

製造Ｍ（２）
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−ブタ−３−エン−１−アミン

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体Ｍ（１）（５ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（９．３５ｇ，２３．３９ｍｍｏｌ，鉱油中で６０％の懸濁物）を加え、室温で１時間撹拌し、続いてヨウ化メチル（４１．２２ｇ，２９０ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。反応混合液を１８時間還流した。粗混合物を氷（５００ｇ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２ｘ２００ｍＬ）。有機層を食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。該溶媒を減圧下で除去して、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルブタ−３−エン−１−アミン（５．４ｇ，８７．４％）を黄色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 5.82-5.71 (1H, m), 5.09-5.00 (2H, m), 3.26 (2H, s), 2.84 (3H, s), 2.29-2.23 (2H, q, J=21.2 Hz), 1.467 (9H, s).

製造Ｍ
Ｎ−メチルブタ−３−エン−１−アミン

ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の中間体Ｍ（２）（４．６ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（２０ｍＬ，４．０Ｍ）を加えた。反応混合液を室温で４時間攪拌した。該溶媒を減圧下で除去して、Ｎ−メチルブタ−３−エン−１−アミンを淡褐色の吸湿性の塩酸塩（２．６９ｇ，８９．３９％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.048 (2H, s), 5.86-5.75 (1H, m), 5.18-5.09 (2H, m), 2.92 (2H, s), 2.51 (3H, s), 2.43-2.38 (2H, q, J=21.2 Hz).

製造Ｎ
２−（２−ブロモエトキシ）−４−ニトロベンゾニトリル

ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−４−ニトロ−ベンゾニトリル（２ｇ，１２．１９ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３．３６ｇ，２４．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、１，２−ジブロモエタン（３．４ｇ，１８．２９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を、ＴＬＣでモニターしながら室温で１８時間撹拌した。該溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に入れ、食塩水で洗浄した（２ｘ２５ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（２−ブロモエトキシ）−４−ニトロベンゾニトリル（１．６ｇ，４９％）を明るい赤色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.94-7.92 (1H, m), 7.82-7.78 (2H , m), 4.52 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.73 (2H, t, J=6.4 Hz).

製造Ｏ
２−（４−アミノブトキシ）−４−ニトロベンゾニトリル

中間体Ｏ（１）
ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモブチルカルバメート

ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシブチルカルバメート（５ｇ，２６．４１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、トリフェニルホスフィン（１０．３８ｇ，３９．６１ｍｍｏｌ）、続いて四臭化炭素（１３．１５ｇ，３９．６１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。該溶媒を減圧下で除去し、残渣を、石油エーテル中の１０％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカゲル）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモブチルカルバメート（４．２ｇ，６３．３％）を薄緑色の液体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.53 (1H, s), 3.45-3.41 (2H, m), 3.18-3.13 (2H, m), 1.93-1.83 (2H, m), 1.68-1.61 (2H, m), 1.47 (9H, s).

中間体Ｏ（２）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−５−ニトロフェノキシ）ブチルカルバメート

２−ヒドロキシ−４−ニトロベンゾニトリル（２ｇ，１２．１９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６ｇ，１８．２９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）の攪拌混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモブチルカルバメート（４．５９ｇ，１８．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。該溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解させ、食塩水で洗浄した（２ｘ５０ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−５−ニトロフェノキシ）ブチルカルバメート（２．１ｇ，５２％）を淡黄色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 335.0. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.07 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.96 (1H, s), 7.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.84 (1H, br s), 4.30 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.53 (2H, t, J=6.4 Hz), 2.98-2.89 (2H, m), 1.81-1.76 (2H, m), 1.48 (9H, s).

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体Ｏ（２）（２．１ｇ，６．２６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（１０ｍＬ，４Ｍ）を加えた。反応混合液を室温で３時間攪拌した。該溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色の液体を得た（１．２ｇ，８１．６％）。LC-MS (M+H)⁺ = 236.0. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.07 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.96 (1H, s), 7.90 (2H , d, J=8.8 Hz), 4.30 (2H, t, J=6.4 Hz), 2.62 (2H, t, J=6.8 Hz), 1.90-1.80 (2H, m), 1.58-1.48 (2H, m).

製造Ｐ
５−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）ペンタン−２−アミン

中間体Ｐ（１）
ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシペンタン−２−イルカルバメート

ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の４−アミノペンタン−１−オール（１．０ｇ，９．６９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、トリエチルアミン（４．０５ｇ，２９．１ｍｍｏｌ）、続いてＢｏｃ無水物（６．７５ｇ，２９．１ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下して加えた。反応混合液を、ＴＬＣでモニターしながら室温で１８時間撹拌した。反応混合液を飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）で処理し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル（５−ヒドロキシペンタン−２−イル）カルバメート（１．２ｇ，６０．９％）を得た。1H NMR: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.35 (1H, br s), 3.68-3.65 (3H, m), 1.57-1.43 (4H, m), 1.44 (9H, s ), 1.13 (3H, d, J = 6.4 Hz).

中間体Ｐ（２）
ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモペンタン−２−イルカルバメート

ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−ヒドロキシペンタン−２−イル）カルバメート（３．６ｇ，１７．７１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、トリフェニルホスフィン（６．９７ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）、続いて四臭化炭素（８．８１ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を、ＴＬＣでモニターしながら室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、石油エーテル中の２〜５％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモペンタン−２−イル）カルバメート（２．５ｇ，５３％）を淡褐色の液体として得た。1H NMR: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.29 (1H, br s), 3.68 (1H, br s), 3.42 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.94-1.86 (2H, m), 1.59-1.46 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.13 (3H, d, J = 6.4 Hz).

中間体Ｐ（３）
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバメート

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノール（１．１ｇ，５．００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．４４ｇ，７．４９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモペンタン−２−イル）カルバメート（２．４５ｇ，９．２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳでモニターしながら室温で１８時間撹拌した。該溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に溶解させ、食塩水で洗浄した（２ｘ１００ｍＬ）。有機層を減圧下で濃縮し、テレダインイスコ装置（４０ｇシリカカラム，クロロホルム中の２〜３％のメタノール）を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバメート（１．５ｇ，７４．１％）を淡褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 406.2. 1H NMR: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.86 (1H, s), 8.09-8.07 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.99-7.93 (2H, m), 4.33 (1H, br s), 4.27-4.24 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.73 (1H, br s), 2.50 (3H, s), 1.98-1.95 (2H, m), 1.61-1.57 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.17-1.15 (3H, d, J = 8 Hz).

ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバメート（１．５ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。反応混合液を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２ｘ１５０ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、５−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）ペンタン−２−アミンを得た（９２０ｍｇ，８１％）。LC-MS (M+H)⁺ = 306.2. 1H NMR: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.97 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.00-7.91 (2H, m), 4.29-4.23 (2H, m), 3.27-3.25 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.16-2.03 (4H, m), 1.32-1.27 (3H, m).

製造Ｑ
２−（２−アミノエトキシ）−４−ニトロベンゾニトリル

中間体Ｑ（１）
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−シアノ−５−ニトロフェノキシ）エチル）カルバメート

ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−４−ニトロベンゾニトリル（５．０ｇ，３０．４８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１４．８９ｇ，４５．７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバメート（７．１７ｇ，３２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を窒素下にて９０℃で１２時間撹拌した。反応混合液を室温に冷まし、ＤＭＦを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で処理し、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）およびシリカ（５ｇ）中に入れた。シリカ中の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置（４０ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，石油エーテル中の５０％酢酸エチル）を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−シアノ−５−ニトロフェノキシ）エチル）カルバメート（４ｇ，４２．７％）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.90 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.82 (1H, s), 7.76 (1H, d, J=8.4 Hz), 5.04 (1H, br s), 4.27-4.24 (2H, m), 3.66-3.60 (2H, m), 1.45 (9H, s).

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−シアノ−５−ニトロフェノキシ）エチル）カルバメート（４ｇ，１３．０２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合液を室温で６０分間攪拌した。該溶媒を減圧下で除去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２ｘ２５ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（２−アミノエトキシ）−４−ニトロベンゾニトリル（２．４ｇ，８９％）を黄色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 208.0. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δppm 7.89 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.83 (1H, s), 7.76 (1H, d, J=8.4 Hz), 4.23 (2H, t, J=5.2 Hz), 3.22 (2H, t, J=5.2 Hz).

製造Ｒ
２，４−ジクロロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン

中間体Ｒ（１）
シクロペンテニルベンゼン

エーテル（４９．７ｍＬ，１４９ｍｍｏｌ）中の臭化フェニルマグネシウムの３．０Ｍ溶液の溶液に、ＴＨＦ（３００ｍＬ）を加えた。０℃に冷却したこの溶液に、シクロペンタノン（１３．２３ｍＬ，１４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で３０分間、次いで還流下で２時間攪拌した。氷（２０ｇ）、続いて沈殿が溶解するまで６ＮＨＣｌを加えた。該生成物をエーテルで抽出した。エーテル層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。該溶媒を減圧中で除去し、残渣をシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、シクロペンテニルベンゼン（２１．４９ｇ，１４９ｍｍｏｌ，収率１００％）を無色の油状物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 145.1. ¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.48 (2H, d, J=7.3 Hz), 7.35 (2H, t, J=7.8 Hz), 7.22 - 7.27 (1H, m), 6.22 (1H, t, J=2.1 Hz), 2.70 - 2.80 (2H, m), 2.52 - 2.64 (2H, m), 2.01 - 2.12 (2H, m).

中間体Ｒ（２）
２−フェニルシクロペンタノン

３０％過酸化水素（２３ｍＬ，１４９ｍｍｏｌ）および８５％ギ酸（１００ｍＬ，２６１９ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で１５分間加熱した。該混合物をシクロペンテニルベンゼン（２１．４９ｇ，１４９ｍｍｏｌ）に慎重に加え、得られた二層系を室温で４時間激しく攪拌した。最初に発熱反応が観察された。攪拌を終えるまでに、溶液は均一になった。反応混合液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で慎重にクエンチした。該生成物をエーテルで抽出した。エーテル層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。該溶媒を減圧中で除去し、該生成物をシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、２−フェニルシクロペンタノン（１９．９９５ｇ，１２５ｍｍｏｌ，収率８４％）を褐色の油状物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 161.0. ¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.38 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.30 - 7.35 (2H, m), 7.19 (2H, d, J=7.3 Hz), 3.28 - 3.37 (1H, m), 2.71 (1H, td, J=4.6, 2.7 Hz), 2.58 - 2.63 (1H, m), 2.43 - 2.55 (1H, m), 2.29 (1H, ddd, J=19.0, 10.5, 9.0 Hz), 2.07 - 2.21 (1H, m), 1.88 - 1.99 (1H, m).

中間体Ｒ（３）
エチル２−オキソ−３−フェニルシクロペンタンカルボキシレート

−７８℃でＴＨＦ（２００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（６．６２ｍＬ，４６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン（２９．３ｍＬ，４６．８ｍｍｏｌ）中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液を加えた。該溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、５０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の２−フェニルシクロペンタノン（５ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。−７８℃で３０分間攪拌し、次いでエチルカルボノシアニデート（３．３６ｍＬ，３４．３ｍｍｏｌ）を該反応混合物に加えた。生じた溶液を３時間かけて攪拌しながら２５℃に温めた。反応混合液を１０ｍＬの水でクエンチし、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、エチル２−オキソ−３−フェニルシクロペンタンカルボキシレート（５．３ｇ，２２．８２ｍｍｏｌ，収率７３％）を無色の油状物として得た。LC-MS (M+K)⁺ = 273.2. ¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.32 - 7.39 (2H, m), 7.25 - 7.31 (1H, m), 7.19 - 7.25 (2H, m), 4.18 - 4.32 (2H, m), 3.29 - 3.55 (2H, m), 1.87 - 2.62 (4H, m), 1.28 - 1.39 (3H, m).

中間体Ｒ（４）
２−アミノ−７−フェニル−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４（５Ｈ）−オン

２−メチル−２−イソチオサルフェート（１．３３６ｇ，９．６１ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＫＯＨ（１．１２８ｇ，２０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌させながら、エチル２−オキソ−３−フェニルシクロペンタンカルボキシレート（２．０３ｇ，８．７４ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合液を濾過し、水およびエーテルで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、２−アミノ−７−フェニル−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４（５Ｈ）−オン（１．２２ｇ，５．３５ｍｍｏｌ，収率６１．２％）を白色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 229.1. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.57 - 7.85 (2H, m), 7.08 - 7.47 (5H, m), 4.25 - 4.38 (1H, m), 1.72 - 2.73 (3H, m), 1.09 - 1.31 (1H, m).

中間体Ｒ（５）
７−フェニル−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン

２−アミノ−７−フェニル−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４（５Ｈ）−オン（９００ｍｇ，３．９４ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら３Ｍ塩化水素水溶液（３２ｍＬ，９６ｍｍｏｌ）中に溶解させた。該混合物を１時間加熱還流した。反応混合液を冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、７−フェニル−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（３５０ｍｇ，１．５２７ｍｍｏｌ，収率３８．７％）を得た。LC-MS (M+H)⁺ = 230.0. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.34 (1H, br s), 7.35 (2H, t, J=7.3 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.18 (2H, d, J=7.3 Hz), 4.20 (1H, t, J=7.6 Hz), 2.82 - 2.91 (1H, m), 2.61-2.79 (2H, m), 2.11 - 2.21 (1H, m).

あるいは
２−フェニルシクロペンタノン（１９．９９５ｇ，１２５ｍｍｏｌ）およびカーボンイソシアネートクロリド（carbonisocyanatidic chloride）（２３．７０ｇ，２２５ｍｍｏｌ）の溶液を、５８℃で１時間、１３０℃で４５分間攪拌した。生じたタール物（tar）を酢酸エチル中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。該生成物をシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、７−フェニル−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（３．７５１ｇ，１６．３６ｍｍｏｌ，収率１３％）を褐色がかった固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 230.0. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.34 (1H, br s), 7.35 (2H, t, J=7.3 Hz), 7.27 - 7.32 (1H, m), 7.18 (2H, d, J=7.3 Hz), 4.20 (1H, t, J=7.6 Hz), 2.82 - 2.91 (1H, m), 2.61 - 2.79 (2H, m), 2.11 - 2.21 (1H, m).

中間体Ｒ（６）
７−フェニル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン

水で濃縮したアンモニア（８０ｍＬ，１６．３６ｍｍｏｌ）中の７−フェニル−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（３．７５１ｇ，１６．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、３５０ｍＬの高圧フラスコ中で５時間加熱した。該溶媒を減圧中で除去して、７−フェニル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（３．７３ｇ，１６．３４ｍｍｏｌ，収率１００％）を褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 229.1. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.34 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.26 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.18 (2H, d, J=7.3 Hz), 5.39 (1H, br s), 4.14 (1H, d, J=7.3 Hz), 2.43 - 2.68 (2H, m), 1.80 - 1.88 (2H, m).

三塩化ホスホリル（１４．９３ｍＬ，１６３ｍｍｏｌ）中の７−フェニル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１．２４１ｇ，５．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波にて１１０℃で１時間加熱した。生じた物質を氷に加えた。氷が溶けたら、該生成物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧中で除去し、残渣をシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、２，４−ジクロロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（３．１３２ｇ，７２％）を淡褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 265.0. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.31 - 7.37 (2H, m), 7.27 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.15 (2H, d, J=7.9 Hz), 4.44 (1H, t, J=8.2 Hz), 3.09 - 3.18 (1H, m), 2.97 - 3.06 (1H, m), 2.73 (1H, ddd, J=9.0, 4.7, 4.6 Hz), 2.26 (1H, ddd, J=8.5, 7.0, 6.7 Hz).

製造Ｒａ
Ｎ−アリル−２−クロロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン

アセトニトリル（１０ｍＬ）中の製造Ｒ（１ｇ，３．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．９７３ｇ，７．５４ｍｍｏｌ）、続いてアリルアミン（０．２９ｇ，４．１２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、石油エーテル中の３０％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカ）で精製して、Ｎ−アリル−２−クロロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．７ｇ，７０％）をオフホワイト色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 286.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.75-7.72 (1H, m), 7.32-7.28 (3H, m), 7.24-7.13 (2H, m), 5.96-5.91 (1H, m), 5.22-5.11 (2H, m), 4.22-4.20 (1H, t, J=7.20 Hz), 4.02 (2H, t, J=4.00 Hz), 2.82-2.80 (1H, m), 2.79-2.55 (2H, m), 1.99-1.97 (1H, m).

製造Ｒｂ
Ｎ−アリル−２−クロロ−Ｎ−メチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン

アセトニトリル（５ｍＬ）中の製造Ｒ（０．５ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．４８ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）、続いてメチルアリルアミン（０．２２ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、石油エーテル中の３０％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカ）で精製して、Ｎ−アリル−２−クロロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．３６ｇ，６３．６％）をオフホワイト色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 300.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.31-7.29 (2H, m), 7.27-7.26 (1H, m), 7.19-7.12 (2H, m), 5.89-5.83 (1H, m), 5.26-5.17 (2H, m), 4.20-4.16 (3H, m), 3.20-3.16 (1H, m), 3.15 (3H, s), 3.09-3.07 (1H, m), 2.56 (1H, m), 2.07-2.03 (1H, m).

製造Ｒｃ
Ｎ−ブタ−（３−エンイル）−２−クロロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン

アセトニトリル（１０ｍＬ）中の製造Ｒ（１ｇ，３．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．８６ｇ，７．５１ｍｍｏｌ）、続いて３−ブテン−１−アミン（０．２９ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、石油エーテル中の３０％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカ）で精製して、Ｎ−ブタ−（３−エンイル）−２−クロロ−７−フェニル−６−７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．７１ｇ，６３．３％）を白色の固形物として得た。LC-MS (M+H) ⁺ = 300.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.61 (1H, s), 7.53-7.52 (2H, m), 7.51-7.32 (1H, m), 7.29-7.13 (2H, m), 5.88-5.82 (1H, m), 5.13.-5.039 (2H, m), 4.18 (1H, t, J=8.4 Hz), 3.45-34.40 (2H, m), 2.77 (1H, t, J=4.8 Hz), 2.66-2.58 (1H, m), 2.36-2.31 (2H, m), 2.00-1.98 (1H, m).

製造Ｒｄ
Ｎ−（ブタ−３−エンイル）−２−クロロ−Ｎ−メチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン

アセトニトリル（５０ｍＬ）中の製造Ｒ（２ｇ，７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．９５ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）、続いてＮ−メチルブテン−１−アミン（製造Ｍ，１．０６４ｇ，８．２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、石油エーテル中の２０％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカ）で精製して、Ｎ−（ブタ−３−エンイル）−２−クロロ−Ｎ−メチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミンを褐色の固形物として得た（１．１ｇ，４６．４％）。LC-MS (M+H)⁺ = 314.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.30-7.12 (5H, m), 5.81-5.77 (1H, m), 5.15-5.06 (2H, m), 4.2-4.163 (1H, m), 3.68-3.63 (2H, m), 3.2 (3H, s) 3.19-3.15 (1H, m), 3.09-3.06 (1H, m), 2.57-2.52 (1H, m), 2.42-2.40 (2H, m), 2.09-2.06 (1H, m).

製造Ｒｅ
２−クロロ−Ｎ−（２−（２−（２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）エトキシ）エチル）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン

アセトニトリル（２０ｍＬ）中の製造Ｒ（０．５８ｇ，２．２０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．５６ｇ，４．４１７ｍｍｏｌ）、続いて製造Ｅ（０．７２ｇ，２．２０８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、石油エーテル中で３０％〜４０％の酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカ）で精製して、２−クロロ−Ｎ−（２−（２−（２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）エトキシ）エチル）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．５ｇ，４０．９８％）を得た。LC-MS (M+H)⁺ = 555.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.08 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.00-7.45 (1H, m), 7.44 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.30-7.12 (6H, m), 5.50 (1H, s), 4.36-4.26 (2H, m), 4.24-4.22 (1H, m), 3.90-3.88 (2H, m), 3.77-3.75 (4H, m), 2.84-2.62 (3H, m), 2.15-2.04 (1H, m).

製造Ｒｆ
２−クロロ−Ｎ−（３−（２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）プロピル）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン

アセトニトリル（２０ｍＬ）中の製造Ｒ（０．５５２ｇ，２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．５４ｇ，４．１８９ｍｍｏｌ）、続いて製造Ｆ（０．６２ｇ，２．１１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、石油エーテル中で３０％〜４０％の酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカ）で精製して、２−クロロ−Ｎ−（３−（２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）プロピル）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．４５ｇ，３６．２％）を得た。LC-MS (M+H)⁺ = 527.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.16 (1H, s), 7.99-7.94 (2H, m), 7.80-7.76 (2H, m), 7.58-7.56 (1H, m), 7.31-7.11 (5H, m), 4.30 (2H, t, J=6 Hz), 4.19-4.15 (1H, m), 3.54-3.48 (2H, m), 2.78-2.52 (3H, m), 2.05-2.02 (2H, m), 1.99-1.94 (1H, m).

製造Ｒｇ
２−クロロ−Ｎ−（３−（２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）プロピル）−Ｎ−メチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン

アセトニトリル（２０ｍＬ）中の製造Ｒ（０．５５３ｇ，２．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．５４ｇ，４．１９ｍｍｏｌ）、続いて製造Ｇ（０．６２ｇ，２．０９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、石油エーテルの５０％〜６０％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカ）で精製して、２−クロロ−Ｎ−（３−（２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）プロピル）−Ｎ−メチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．５５ｇ，４９．１％）を得た。LC-MS (M+H)⁺ = 539.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13 (1H, s), 8.00-7.98 (2H, m), 7.78-7.76 (2H, m), 7.31-7.11 (5H, m), 4.32 (2H, t , J=5.6 Hz), 4.11 (1H, t, J=7.2 Hz), 3.70-3.65 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.13-3.08 (3H, m), 2.52-2.50 (1H, m), 2.12-2.10 (2H, m), 1.99-1.90 (1H,m ).

製造Ｒｈ
４−（ブタ−３−エンイル）−２−クロロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン

還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた２５０ｍＬの三頸丸底フラスコに、２，４−ジクロロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２ｇ，７．５４ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（ａｃａｃ）_２（０．４００ｇ，１．１３１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８４ｍＬ）およびＮＭＰ（６．４ｍＬ）を入れた。生じた溶液を−７８℃に冷却し、ブタ−３−エニルマグネシウムブロミドを２０分かけて滴下して加えた（２０ｍＬ）。添加後、反応混合物の色は、深紅から茶色に変化した。−７８℃で１時間撹拌した後、さらに２０ｍＬのブタ−３−エニルマグネシウムブロミドを加え、さらに１時間撹拌した。反応混合液を０℃に温め、飽和塩化アンモニウム溶液（２５０ｍＬ）でクエンチした。続いて、それをＭＴＢＥ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧中で濃縮して、粗褐色の油状物を得た。それを、４０ｇのシリカカラムおよび石油エーテル中の４−７％酢酸エチルを用いてテレダインイスコ装置で精製して、４−（ブタ−３−エンイル）−２−クロロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１．１ｇ，５１．２％）を得た。LC-MS (M+H)⁺ = 285.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.33-7.24 (3H, m), 7.14-7.12 (2H, m), 5.89-5.83 (1H, m), 5.09-5.00 (2H, m), 4.37 (1H, t, J=7.2 Hz), 3.04-3.01 (1H, m), 2.94-2.92 (1H, m), 2.85-2.81 (2H, m), 2.71-2.66 (1H, m), 2.55-2.51 (2H, m), 2.23-2.19 (1H, m).

Ｒｉの製造
２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）プロピル）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン

アセトニトリル（５０ｍＬ）中のＮ−メチル−３−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）プロパン−１−アミン（製造Ｌ，１．２０ｇ，４．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．７３１ｇ，５．６６ｍｍｏｌ）、続いて２，４−ジクロロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（製造Ｒ，１ｇ，３．７７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。該溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）およびシリカ（２ｇ）中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置（１２ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，石油エーテル中の５０％酢酸エチル）を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）プロピル）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．２ｇ，６１．２％）を淡黄色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ =518.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.95 (1H, s), 8.05-7.93 (3H, m), 7.30-7.11 (5H, m), 4.35-4.31 (2H, m), 4.18-4.14 (1H, m), 3.87-3.70 (2H, s), 3.28 (3H, s), 3.21-3.07 (2H, m), 2.54-2.50 (1H, m), 2.27-2.24 (2H, m), 2.01-1.98 (1H, m).

製造Ｒｊ
２−（３−（（２−クロロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）プロポキシ）−４−ニトロベンゾニトリル

アセトニトリル（２５０ｍＬ）中の製造Ｒ（１．２４ｇ，４．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．２０ｇ，９．３５ｍｍｏｌ）、続いて製造Ｉ（１．１０ｇ，４．６８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。該溶媒を減圧下で除去し、残渣を、石油エーテル中の６０〜８０％の酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカ）で精製して、２−（３−（（２−クロロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）プロポキシ）−４−ニトロベンゾニトリルを得た（０．８ｇ，３６．９％）。LC-MS (M+H) ⁺ = 464.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.82-7.78 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.54-7.13 (5H, m), 4.37-4.32 (2H, m), 4.15-4.11 (1H, m), 3.93-3.85 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.32-3.30 (1H, m), 3.20-3.17 (1H, m), 2.60-2.50 (1H, m), 2.28-2.23 (2H, m), 2.13-2.04 (1H, m).

製造Ｒｋ
２−（４−（２−クロロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ブトキシ）−４−ニトロベンゾニトリル

アセトニトリル（４０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（Ｒの製造，１．１ｇ，４．１６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．８０７ｇ，６．２４５ｍｍｏｌ）、続いて２−（４−アミノブトキシ）−４−ニトロベンゾニトリル（製造Ｏ，１．１７４ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）およびシリカ（２ｇ）中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置（１２ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，石油エーテル中の５０％酢酸エチル）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけて、２−（４−（２−クロロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ブトキシ）−４−ニトロベンゾニトリル（０．９ｇ，４７％）を淡黄色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 464.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.08 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.98 (1H, s), 7.91 (1H , d, J=8.8 Hz), 7.57 (1H, m), 7.32-7.13 (5H, m), 4.39-4.35 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.19-4.15 (1H, t, J=8.0 Hz), 3.46-3.33 (2H, m), 2.85-2.75 (1H, m), 2.60-2.50 (2H, m), 1.99-1.00 (1H, m), 1.88-1.75 (4H, m).

製造Ｓ
２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン

中間体Ｓ（１）
１−シクロペンテニル−４−フルオロベンゼン

０℃でＴＨＦ中の４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（２９８ｍＬ，１４９ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ溶液に、シクロペンタノン（１３．２３ｍＬ，１４９ｍｍｏｌ）を慎重に加えた。添加終了後、該反応混合物を２時間加熱還流した。氷（１０ｇ）および６Ｎ塩酸水溶液を加えた。反応混合液をエーテルで抽出した。有機抽出物を合わせて、亜硫酸水素ナトリウムの飽和水溶液、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧中で除去し、残渣をシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、１−シクロペンテニル−４−フルオロベンゼン（２４．１５５ｇ，１４９ｍｍｏｌ，収率１００％）を無色の油状物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 163.0. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.35 - 7.42 (2H, m), 6.95 - 7.02 (2H, m), 6.06 - 6.13 (1H, m), 2.63 - 2.71 (2H, m), 2.47 - 2.56 (2H, m), 1.96 - 2.06 (2H, m).

中間体Ｓ（２）
２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタノン

８０％ギ酸（１００ｍＬ，２６１８ｍｍｏｌ）および３０％過酸化水素（２３ｍＬ，１４９ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で１０分間温めた。生じた溶液を、１−シクロペンテニル−４−フルオロベンゼン（２４．１５５ｇ，１４９ｍｍｏｌ）に、攪拌しながら慎重に加えた。二層系を室温で攪拌し始めた。一定時間経過後、自然に発熱反応が生じ、温度は約５０℃まで上昇した。反応混合液を室温で１時間攪拌した。反応混合液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を慎重に加えることによってクエンチした。エーテルを加え、分離漏斗の内容物を激しく振った。有機層を分離し、水層をエーテルで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧中で除去し、残渣を、シリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタノン（１８．５５７ｇ，１０４ｍｍｏｌ，収率６９．９％）を無色の油状物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 177.2. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.12 - 7.18 (2H, m), 6.98 - 7.04 (2H, m), 3.29 (1H, dd, J=11.6, 8.5 Hz), 2.42 - 2.54 (2H, m), 2.27 (1H, ddd, J=19.1, 10.5, 8.9 Hz), 2.12 - 2.20 (1H, m), 2.01 - 2.12 (1H, m), 1.87 - 1.99 (1H, m).

中間体Ｓ（３）
７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン

２−（４−フルオロフェニル）シクロペンタノン（１８．５５７ｇ，１０４ｍｍｏｌ）およびカーボンイソシアネートクロリド（１９．７７ｇ，１８７ｍｍｏｌ）の混合物を、５８℃で１時間および１３０℃で２時間加熱した。室温に冷まし、得られたタール物を酢酸エチル中に溶解させ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧中で除去し、残渣をシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１３．５２７ｇ，５４．７ｍｍｏｌ，収率５２．５％）を褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 248.1. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 11.80 (1H, br s), 7.31 - 7.39 (2H, m), 7.16 - 7.22 (2H, m), 4.30 - 4.38 (1H, m), 2.63 - 2.73 (1H, m), 2.53 - 2.63 (2H, m), 1.84 - 1.95 (1H, m).

中間体Ｓ（４）
７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン

濃縮した水酸化アンモニウム（１５０ｍＬ，３８５２ｍｍｏｌ）中の７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１３．５２７ｇ，５４．７ｍｍｏｌ）の溶液を、高圧管中にて１００℃で終夜加熱した（３５０ｍＬ）。反応混合液を０℃に冷却し、濾過した。該沈殿物を水で連続して洗浄し、濾過に通して空気を通過させ、続いて真空下にて乾燥させて、７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンを得た（４．６７０ｇ，１８．９７ｍｍｏｌ，収率３４．７％）。LC-MS (M+H)⁺ = 247.3. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 11.70 - 11.81 (2H, br s), 7.31 - 7.39 (2H, m), 7.16 - 7.22 (2H, m), 4.30 - 4.38 (1H, m), 2.63 - 2.73 (1H, m), 2.53 - 2.63 (2H, m), 1.84 - 1.95 (1H, m).

オキシ塩化リン（１１．８１ｍＬ，１２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（３．９４ｍＬ，３１．１ｍｍｏｌ）中の７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で終夜攪拌した。反応混合液を氷の中に慎重に入れた。氷が溶けた後、水層をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。該溶媒を減圧中で濾過し、残渣を、シリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（７００．０ｍｇ，２．４７２ｍｍｏｌ，収率６０．９％）を暗いワイン色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 283.1. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.09 - 7.15 (2H, m), 7.03 (2H, t, J=8.5 Hz), 4.42 (1H, t, J=8.4 Hz), 3.10 (1H, dd, J=9.2, 4.6 Hz), 3.01 (1H, d, J=8.2 Hz), 2.73 (1H, d, J=8.9 Hz), 2.15 - 2.27 (1H, m).

製造Ｓａ
Ｎ−アリル−２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン

アセトニトリル（１０ｍＬ）中の製造Ｓ（１．２ｇ，４．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．８２４ｇ，６．３８ｍｍｏｌ）、続いてプロパ−２−エン−１−アミン（０．３９３ｇ，５．５２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、石油エーテル中の３０％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカ）で精製して、Ｎ−アリル−２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（１ｇ，７８％）を淡褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 304.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.25-7.07 (2H, m), 7.00-6.95 (2 H, m), 5.99-5.93 (1H, m), 5.30-5.20 (2H, m), 4.67 (1H, br s), 4.26-4.17 (3H, m), 2.78-2.64 (3H, m), 2.11-2.05 (1H, m).

製造Ｓｂ
Ｎ−アリル−２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン

アセトニトリル（１００ｍＬ）中の製造Ｓ（５ｇ，１７．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３．４２ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）、続いてＮ−メチルプロパ−２−エン−１−アミン（１．５０７ｇ，２１．１９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、石油エーテル中の５０％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカ）で精製して、Ｎ−アリル−２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミンを白色の固形物として得た（４．５ｇ，８０％）。LC-MS (M+H)⁺ = 318.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.11-7.07 (2H, m), 6.99-6.95 (2 H, m), 5.89-5.82 (1H, m), 5.29-5.17 (2H, m), 4.2-4.14 (3H, m), 3.19 (3H, s), 3.16-3.05 (2H, m), 2.56-2.51 (1H, m), 1.99-1.97 (1H, m).

製造Ｓｃ
Ｎ１−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ２−（２−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）エチル）エタン−１，２−ジアミン

製造Ｓｃステップ（１）
Ｎ１−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）エタン−１，２−ジアミン

アセトニトリル（５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈシクロペンタ［ｄ］ピリミジン（０．５ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３４３ｇ，２．６５９ｍｍｏｌ）、続いてエタン−１，２−ジアミン（０．１３８ｇ，２．３０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）およびシリカ（１ｇ）中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置（１２ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，クロロホルム中の１０％メタノール）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物Ｎ１−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）エタン−１，２−ジアミン（０．３５ｇ，６４．５％）を暗褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 307.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.11-7.08 (2H, m), 6.99-6.95 (2H, m), 5.40 (1H, br s), 4.25-4.22 (1H, m), 3.61-3.57 (2H, m), 2.99-2.98 (2H, m), 2.78-2.62 (3H, m), 2.10-2.09 (1H, m).

ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ１−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）エタン−１，２−ジアミン（０．５ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．２４７ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）、続いて１−（２−（２−ブロモエトキシ）−４−ニトロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．７９８ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）およびシリカ（１ｇ）中に溶解させた。シリカ中の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置（１２ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，クロロホルム中の１０％メタノール）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけて、Ｎ１−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ２−（２−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）エチル）エタン−１，２−ジアミン（０．２５ｇ，２７．７％）を褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 553.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.25 (1H, s), 7.14-7.08 (3H, m), 6.99-6.95 (2H, m), 6.41 (1H, s), 6.33-6.31 (1H, d, J=8.4 Hz), 4.39 (1H, br s), 4.16-4.12 (1H, t, J=8.8 Hz), 3.93-3.88 (4H, m), 3.22-3.09 (6H, m), 2.55-2.54 (1H, m), 2.46 (3H, s), 1.99-1.98 (1H, m).

製造Ｓｄ
Ｎ１−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ２−メチル−Ｎ２−（２−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）エチル）エタン−１，２−ジアミン

製造Ｓｄステップ（１）
Ｎ１−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ２−メチルエタン−１，２−ジアミン

アセトニトリル（５０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈシクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２．０ｇ，７．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．３６９ｇ，１０．６０ｍｍｏｌ）、続いてＮ−１−メチルエタン−１，２−ジアミン（０．６２８ｇ，８．４８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）およびシリカ（２ｇ）中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置（１２ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，クロロホルム中の１０％メタノール）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけて、Ｎ１−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ２−メチルエタン−１，２−ジアミン（１．６ｇ，７０．６％）を淡褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 321.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13 (2H, br s), 7.22-7.11 (4H, m), 4.21-4.17 (1H, t, J=8.0 Hz), 3.82-3.79 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.19-3.04 (4H, m), 2.55-2.54 (1H, m), 1.99-1.98 (1H, m).

ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ１−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ２−メチルエタン−１，２−ジアミン（０．２ｇ，０．６２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．０９５ｇ，０．９３５ｍｍｏｌ）、続いて１−（２−（２−ブロモエトキシ）−４−ニトロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（製造Ｊ，０．２４５ｇ，０．２３３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）およびシリカ（１ｇ）中に溶解させた。シリカ中の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置（１２ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，クロロホルム中の１０％メタノール）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけて、Ｎ１−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ２−メチル−Ｎ２−（２−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）エチル）エタン−１，２−ジアミン（０．０４ｇ，１３．１２％）を暗褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 567.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.25 (1H, s), 7.14-7.08 (3H, m), 6.99-6.95 (2H, m), 6.41 (1H, s), 6.32 (1H, d, J=8.4 Hz), 4.39 (2H, br s), 4.14 (1H, t, J=8.8 Hz), 3.93-3.88 (4H, m), 3.22-3.09 (6H, m), 2.55-2.54 (1H, m), 2.46 (3H, s), 1.99-1.98 (1H, m).

製造Ｓｅ
２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）プロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン

アセトニトリル（５０ｍＬ）中の製造Ｌ（１．１ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．９７６ｇ，７．５５ｍｍｏｌ）、続いて製造Ｓ（１．２８ｇ，４．５３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、石油エーテル中の２０％〜３０％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカ）で精製して、２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）プロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．２ｇ，５９．２％）を得た。LC-MS (M+H)⁺ = 539.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.91 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.99-7.92 (2H, m), 7.09-7.06 (2H, m), 6.97 (1H, t, J = 8.8 Hz), 4.33 (2H, t, J = 6 Hz), 4.13 (2H, t, J = 8 Hz), 3.88-3.76 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.18-3.05 (2H, m), 2.55 (1H, m), 2.53 (3H, s), 2.25 (2H, q, J = 6.4 Hz), 2.00-1.96 (1H,m).

製造Ｓｆ
２−（２−（２−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチルアミノ）エトキシ）−４−ニトロベンゾニトリル

ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ１−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）エタン−１，２−ジアミン｛製造Ｓｃステップ（１），１．０ｇ，３．２６５ｍｍｏｌ｝の溶液に、ＴＥＡ（０．４９５ｇ，４．８９ｍｍｏｌ）、続いて２−（２−ブロモエトキシ）−４−ニトロベンゾニトリル（製造Ｎ，１．０５ｇ，３．９１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）およびシリカ（１ｇ）中に入れた。シリカ中の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置（１２ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，クロロホルム中の１０％メタノール）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけて、２−（２−（２−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチルアミノ）エトキシ）−４−ニトロベンゾニトリル（０．３５ｇ，２１．７％）を淡黄色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 497.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.93-7.91 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.90 (1H, s), 7.86-7.85 (1H, m), 7.12-7.00 (2H, m), 6.98-6.96 (2H, m), 5.30 (1H, br s), 4.34-4.32 (2H, m), 4.26-4.24 (1H, m), 3.70-3.66 (2H, m), 3.21-3.19 (2H, m), 3.04-3.02 (2H, m), 2.78-2.63 (3H, m), 1.99-1.98 (1H, m).

製造Ｓｇ
２−（２−（（２−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）エトキシ）−４−ニトロベンゾニトリル

ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ１−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ２−メチルエタン−１，２−ジアミン｛製造Ｓｄステップ（１），０．５ｇ，１．５６ｍｍｏｌ｝の溶液に、ＴＥＡ（０．２３４ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）、続いて２−（２−ブロモエトキシ）−４−ニトロベンゾニトリル（０．４２３ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）およびシリカ（１ｇ）中に入れた。シリカ中の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置（１２ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，クロロホルム中の１０％メタノール）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけて、２−（２−（（２−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）エトキシ）−４−ニトロベンゾニトリル（０．３ｇ，３７．６８％）を暗褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ =511.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.91-7.89 (1H, m), 7.85 (1H, s), 7.72-7.70 (1H, m), 7.14-7.10 (2H, m), 6.98-6.96 (2H, m), 4.42-4.39 (2H, m), 4.17-4.15 (1H, m), 3.66-3.56 (2H, m), 3.49 (3H, s), 3.35-3.26 (2H, m), 3.18-3.12 (4H, m), 2.78-2.63 (1H, m), 1.99-1.98 (1H, m).

製造Ｓｈ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−アミノ−２−シアノフェノキシ）エチル（２−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）エチル）カルバメート

製造Ｓｈステップ（１）
２−（２−（２−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）エチルアミノ）エトキシ）−４−ニトロベンゾニトリル

トルエン（２０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（０．１ｇ，０．３５３ｍｍｏｌ）、トリブチルエテニルスタンナン（０．１１８ｇ，０．３７１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００８１ｇ，０．００７０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下にて１１０℃で２時間還流させた。溶媒を減圧下（高真空）で除去し、残渣を４ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１）に溶解させた。２−（２−アミノエトキシ）−４−ニトロベンゾニトリル（０．０８８ｇ，０．４２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら７５℃で１８時間還流させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）およびシリカ（１ｇ）中に溶解させた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置（４ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，クロロホルム中の１０％メタノール）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけて、２−（２−（（２−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）エチル）アミノ）エトキシ）−４−ニトロベンゾニトリル（０．０３５ｇ，２０．５６％）を暗褐色のゴム状液体として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 482.0. 1H NMR: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.93 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.87 (1H, s), 7.74 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.13-7.10 (2H, m), 7.02-6.98 (2H, m), 4.45-4.44 (2H, m), 4.36 (1H, t, J=8.4 Hz), 3.44-3.41 (4H, m), 3.11-3.09 (2H, m), 2.97-2.88 (2H, m), 2.74-2.66 (1H, m), 2.21-2.12 (1H, m).

製造Ｓｈステップ（２）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）エチル（２−（２−シアノ−５−ニトロフェノキシ）エチル）カルバメート

ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）エチル）（２−（２−シアノ−５−ニトロフェノキシ）エチル）カルバメート（０．０２５ｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．００５２ｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．０１１ｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で６０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（３ｍＬ）およびシリカ（０．５ｇ）中に溶解させた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置（４ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，クロロホルム中の１０％メタノール）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）エチル）（２−（２−シアノ−５−ニトロフェノキシ）エチル）カルバメート（０．０２ｇ，６６．２％）を淡褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 582.2 1H NMR: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.92 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.87 (1H, s), 7.77 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.16-7.13 (2H, m), 7.03-7.01 (2H, m), 4.38-4.34 (3H, m), 3.87-3.77 (4H, m), 3.10-2.90 (4H, m), 2.73-2.69 (1H, m), 2.25-2.19 (1H, m), 1.42 (9H, s).

鉄粉３２５メッシュ（０．００９５ｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−アミノ−２−シアノフェノキシ）エチル）−（２−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）エチル）カルバメート（０．０２ｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）、３ｍＬのメタノール：水（２：１）および塩化アンモニウム（０．００９１ｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）の混合物を入れた丸底フラスコに加えた。水で冷却する還流コンデンサーをフラスコに接続し、不均一混合物を、１５０分間激しく攪拌しながら６５℃に加熱した。反応混合液を濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃを該残渣に加え、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、続いて濃縮した。残渣を、テレダインイスコ装置（４ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，ＣＨＣｌ_３中の１０％ＭｅＯＨ）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（０．０１ｇ，５２．７％）をオフホワイト色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 552.2 1H NMR: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.29-7.25 (1H, m), 7.13-6.99 (4H, m), 6.23-6.11 (2H, m), 4.31 (1H, t, J=8.0 Hz), 4.15-4.06 (4H, m), 3.87-3.83 (2H, m), 3.65 (2H, s), 3.15-2.95 (4H, m), 2.72-2.63 (1H, m), 2.17-2.12 (1H, m), 1.56 (9H, s).

製造Ｔ
２，４−ジクロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン

中間体Ｔ（１）
１−シクロペンテニル−２，４−ジフルオロベンゼン

０℃でＴＨＦ中の（２，４−ジフルオロフェニル）マグネシウムブロミド（３２．４ｇ，１４９ｍｍｏｌ）の０．４９７Ｍ溶液に、シクロペンタノン（１３．２３ｍＬ，１４９ｍｍｏｌ）を慎重に加えた。添加終了後、該反応混合物を２時間加熱還流した。氷（１０ｇ）および６Ｎ塩酸溶液を加えた。反応混合液をエーテルで抽出した。有機抽出物を合わせて、亜硫酸水素ナトリウムの飽和水溶液、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧中で除去し、残渣をシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、１−シクロペンテニル−２，４−ジフルオロベンゼン（７．０６４ｇ，３９．２ｍｍｏｌ，収率２６．３％）を無色の油状物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 181.0. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.22 - 7.31 (1H, m), 6.75 - 6.85 (2H, m), 6.26 - 6.31 (1H, m), 2.68 - 2.74 (2H, m), 2.51 - 2.58 (2H, m), 1.93 - 2.02 (2H, m).

中間体Ｔ（２）
２−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロペンタノン

９０％ギ酸（２６．４ｍＬ，６８９ｍｍｏｌ）および３０％過酸化水素（６．０ｍＬ，３９．２ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で１０分間温めた。生じた溶液を、攪拌しながら１−シクロペンテニル−２，４−ジフルオロベンゼン（７．０６４ｇ，３９．２ｍｍｏｌ）に慎重に加えた。二層系を室温で攪拌し始めた。一定時間後、自然に発熱反応が生じ、温度が約５０℃まで上昇した。反応混合液を室温で２時間攪拌した。反応混合液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を慎重に加えてクエンチした。エーテルを加え、分離漏斗の内容物を激しく振った。有機層を分離し、水層をエーテルで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧中で除去し、残渣をシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロペンタノン（３．５０３ｇ，１７．８５ｍｍｏｌ，収率４５．５％）を無色の油状物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 195.2. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.08 (1H, td, J=8.4, 6.4 Hz), 6.76 - 6.86 (2H, m), 3.42 (1H, dd, J=12.2, 8.9 Hz), 2.42 - 2.53 (2H, m), 2.28 - 2.39 (1H, m), 2.13 - 2.23 (1H, m), 1.86 - 2.10 (2H, m).

中間体Ｔ（３）
７−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン

２−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロペンタノン（１．０１４ｇ，５．１７ｍｍｏｌ）およびトルエン中の５０重量％カーボンイソシアネートクロリド溶液（１．９６３ｇ，９．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、５８℃で１時間、１２０℃で３時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル中に溶解させ、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧中で除去し、残渣をシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、７−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（４９９．３ｍｇ，１．８８３ｍｍｏｌ，収率３６．４％）を褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 266.2. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.19 - 8.64 (1H, m), 7.10 (1H, td, J=8.5, 6.3 Hz), 6.78 - 6.92 (2H, m), 4.36 - 4.49 (1H, m), 2.79 - 2.92 (1H, m), 2.59 - 2.78 (2H, m), 2.08 (1H, ddd, J=9.3, 6.9, 6.7 Hz).

中間体Ｔ（４）
７−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン

中間体Ｓ（４）の製造について記載の条件と同様の方法で、中間体Ｔ（３）を７−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンに変換した。LC-MS (M+H)⁺ = 265.1.

三塩化ホスホリル（１０ｍＬ）中の７−フェニル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（２４８．５ｍｇ，０．９４０ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波にて１３０℃で２時間加熱した。反応混合液を氷のビーカー内に注ぎ入れた。氷が溶けたら、該生成物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧中で除去し、残渣をシリカゲル上にてカラムクロマトグラフィーで精製して、２，４−ジクロロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２６７．９ｍｇ，９５％）を淡褐色の固形物として得た。LC-MS (M-H)⁺ = 299.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.08-7.01 (1H, m), 6.88-6.80 (2H, m), 4.60 (1H, t, J=8.8 Hz), 3.17-3.09 (1H, m), 3.05-2.97 (1H, m), 2.78-2.69 (1H, m), 2.22-2.15 (1H, m).

製造Ｔａ
Ｎ−アリル−２−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン

アセトニトリル（２５ｍＬ）中の製造Ｔ（２ｇ，７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．５８ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）、続いてプロパ−２−エン−１−アミン（０．５６９ｇ，９．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、石油エーテル中の２５％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカ）で精製して、Ｎ−アリル−２−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミンをオフホワイト色の固形物として得た（１．６ｇ，７５．７％）。LC-MS (M+H)⁺ = 321.5. 1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 6.97-6.93 (1H, m), 6.81-6.76 (2H, m), 6.00-5.93 (1H, m), 5.31-5.30 (2H, m), 4.67 (1H, m), 4.83 (1H, m), 4.20-4.17 (2H, m), 2.75-2.66 (3H, m), 2.03 (1H, m).

製造Ｔｂ
Ｎ−アリル−２−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン

アセトニトリル（２５ｍＬ）中の製造Ｔ（１．４ｇ，４．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）、続いてＮ−メチルプロ−２−エン−１−アミン（０．３９７ｇ，５．５８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、石油エーテル中の２５％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカ）で精製して、Ｎ−アリル−２−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミンをオフホワイト色の固形物（０．９ｇ，５７％）として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 336.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 6.94-6.91(1H, m), 6.81-6.76 (2H, m), 5.89-5.83 (1H, m), 5.27-5.17 (2H, m), 4.40 (1H, t, J=8.4 Hz), 3.20 (3H, s), 3.15-3.10 (2H, m), 2.56 (1H, t, J=4.4 Hz).

製造Ｔｃ
２−（３−（２−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）プロポキシ）−４−ニトロベンゾニトリル

アセトニトリル（２５０ｍＬ）中の製造Ｔ（１．７７ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．５１ｇ，１１．７５ｍｍｏｌ）、続いて製造Ｈ（１．３０ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、クロロホルム中の１０％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカ）で精製して、２−（３−（２−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）プロポキシ）−４−ニトロベンゾニトリルを得た（１．３ｇ，４５．５％）。LC-MS (M+H)⁺ = 486.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.91-7.89 (1H, m), 7.83 (1H, s), 7.76-7.74 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.97-6.93 (1H, m), 6.80-6.75 (2H, m), 4.37-4.99 (1H, br s), 4.47-4.45 (1H, m), 3.38-3.35 (2H, m), 3.86-3.82 (2H, m), 2.78-2.67 (3H, m), 2.32-2.29 (2H, m), 2.04-2.03 (1H, m).

Ｔｄの製造
２−（３−（（２−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）プロポキシ）−４−ニトロベンゾニトリル

アセトニトリル（２５０ｍＬ）中の製造Ｔ（１．９９７ｇ，６．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．０７１ｇ，８．２９ｍｍｏｌ）、続いて製造Ｉ（１．３０ｇ，５．５３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、クロロホルム中の５％〜１０％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカ）で精製して、２−（３−（（２−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）プロポキシ）−４−ニトロベンゾニトリル（１．１ｇ，３９．８％）を得た。LC-MS (M+H)⁺ = 500.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.87-7.85 (1H, m), 7.80 (1H, s), 7.71-7.69 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.94-6.90 (1H, m), 6.80-6.75 (2H, m), 4.37-4.33 (3H, m), 3.98-3.94 (1H, m), 3.86-3.82 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.26-3.18 (2H, m), 2.59-2.57 (1H, m), 2.29-2.25 (2H, m), 1.95-1.85 (1H, m).

製造Ｔｅ
２−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）プロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン

アセトニトリル（４０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（製造Ｔ，０．７１７ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．４２０ｇ，３．２５ｍｍｏｌ）、続いて３−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）プロパン−１−アミン（製造Ｋ，０．６０ｇ，２．１６４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）およびシリカ（２ｇ）中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置（１２ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，石油エーテル中の５０％酢酸エチル）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけて、２−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）プロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．６５ｇ，５５．４％）を淡黄色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ =542.0. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.95 (1H, s), 8.05-7.93 (3H, m), 6.95-6.77 (3H, m), 4.86 (1H, br s), 4.86-4.85 (1H, m), 4.37-4.34 (2H, m), 3.75-3.75 (2H, s), 2.69-2.50 (3H, m), 2.50 (3H, s), 2.29-2.26 (2H, m), 2.01-1.98 (1H, m).

製造Ｔｆ
２−クロロ−Ｎ−（３−（２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）プロピル）−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン

アセトニトリル（３００ｍＬ）中の製造Ｒ（１．３１ｇ，４．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．１３ｇ，８．７５ｍｍｏｌ）、続いて製造Ｇ（１．３６ｇ，４．３８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、石油エーテル中の１５〜２０％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカ）で精製して、２−クロロ−Ｎ−（３−（２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）プロピル）−７−（２，４ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．６ｇ，６３．５％）を得た。LC-MS (M+H) ⁺ = 576.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.96-7.93 (1H, m), 7.91 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.21 (1H, s), 6.94-6.90 (1H, m), 6.80-6.75 (2H, m), 4.37 (1H, t, J = 8.4 Hz), 4.29-4.26 (2H, m), 3.88-3.84 (1H, m), 3.67-3.64 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.15-3.06 (2H, m), 2.58-2.56 (1H, m), 2.19-2.04 (2H, m), 1.95-1.85 (1H, m).

製造Ｔｇ
２−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）ペンタン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン

アセトニトリル（１５０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（９０７ｍｇ，３．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｇ，６．０３ｍｍｏｌ）、続いて５−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）ペンタン−２−アミン（９２０ｍｇ，３．０１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、クロロホルム中の２〜３％のメタノールを用いてカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカ）で精製して、２−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）ペンタン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミンを黄色の固形物（６５０ｍｇ，１．１４０ｍｍｏｌ，収率３７．８％）として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 570.0. 1H NMR: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.85 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.00-7.96 (2H, m), 7.00-6.97 (1H, m), 6.81-6.78 (2H, m), 4.47-4.31 (5H, m), 2.72-2.64 (3H, m), 2.50 (3H, s), 2.04-1.98 (3H, m), 1.78-1.74 (2H, m), 1.32-1.25 (3H, m).

製造Ｕ
２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン

−７８℃でＤＭＥ（体積：８４ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（製造Ｓ，３．５６ｇ，１２．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中で０．９１Ｍ，１５．２０ｍＬ，１３．８３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１０分後、ＭｅＩ（２．３６ｍＬ，３７．７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を −７８℃で１０分間保ち、次いで室温にさせた。反応物がまだ冷たいが一定分量を取り、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）およびＬＣ／ＭＳにより、新たな生成物への完全な変換が示された。次いで、物質の大部分をクエンチし、上記のように抽出した。有機抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで溶媒を減圧中で除去した。ＳＧクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（３．０１ｇ，１０．１３ｍｍｏｌ，収率８１％）を得た。LC-MS (^*M^*+H)⁺ = 293.1 (^*生成物が分析の間にメタノールと反応する^*). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.21 - 7.29 (2 H, m), 6.96 - 7.04 (2 H, m), 2.88 - 3.02 (2 H, m), 2.62 (1 H, ddd, J=13.28, 7.93, 5.04 Hz), 2.26 - 2.35 (1 H, m), 1.68 (3 H, s).

製造Ｕａ
Ｎ−アリル−２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン

ＤＣＭ（１３．４６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（製造Ｕ，１．００ｇ，３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．１７６ｍＬ，６．７３ｍｍｏｌ）、次いでアリルアミン（０．３０３ｍＬ，４．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で攪拌させた。該反応物を減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルに適用し、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエントで溶出して、Ｎ−アリル−２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（８９６．２ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ，収率８４％）を白色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 316.2. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.18 - 7.23 (2 H, m), 6.91 - 6.98 (2 H, m), 5.90 - 6.00 (1 H, m), 5.26 (1 H, dd, J = 17.2, 1.4 Hz), 5.20 (1 H, dd, J = 10.1, 1.2 Hz), 4.62 (1 H, br. s), 4.17 (1 H, td, J = 5.7, 1.7 Hz), 2.56 - 2.62 (2 H, m), 2.43 - 2.50 (1 H, m), 2.19 - 2.28 (1 H, m), 1.63 (3 H, s).

製造Ｖ
２，４−ジクロロ−８−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン

中間体Ｖ（１）
エチル２−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）アセテート

ＴＨＦ中の水素化ナトリウム（４．２ｇ，１７７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロフェニルアセトニトリル（１０ｇ，７４．０ｍｍｏｌ）を−１０℃で加えた。反応混合液を同一温度で１５分間攪拌した。炭酸ジエチル（１０．５ｇ，８８．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、該反応混合物を室温にし、４０℃に加熱した。（注意：反応は突然開始し、発熱性である）。反応が始まったらすぐに加熱路（heating path）を取り外し、反応混合物を氷／アセトン下にて冷却した。溶液を室温にし、１時間撹拌した。該反応物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、水（５０ｍＬ）、食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させて、エチル２−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）アセテートを粗化合物として得た（１０ｇ）。該粗化合物をさらに精製することなく次のステップに用いた。LC-MS (M-H)⁺ = 206.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.44 (2H, m), 7.11 (2H, m), 4.69 (1H, s), 4.27-4.22 (2H, q, J = 7.2 Hz).1.26 (3H, m)

中間体Ｖ（２）
エチル３−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）プロパノエート

酢酸中の中間体Ｖ（１）（１０．０ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１０ｗ／ｗ％）、続いてＨ_２ＳＯ_４（０．５容積倍，５ｍＬ）を室温で加えた。反応混合液を５ｋｇの水素圧力下で１８時間水素化させた。反応混合液をセライトベッドに通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を飽和重炭酸水溶液で中和した。水溶液を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬｘ４）。有機層を合わせて、食塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物を、ジクロロメタン中の１０％メタノールを移動相として用いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，６０〜１２０メッシュ）で精製して、エチル３−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）プロパノエート（６．０ｇ，５９％）を油状の液体として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 212.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 7.26-7.22 (2H, m), 7.04-6.98 (2H, m), 4.15 (2H, m), 3.66 (1H, m), 3.28 (1H, m), 2.99 (1H, m).1.20 (3H, m).

中間体Ｖ（３）
エチル３−（３−エトキシ−３−オキソプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパノエート

エタノール中の中間体Ｖ（２）（３．０ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリル酸エチル（１．７ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を同一温度で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗化合物を、石油エーテル中の５０％酢酸エチルを移動相として用いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，６０〜１２０メッシュ）で精製して、エチル３−（３−エトキシ−３−オキソプロピルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパノエート（２．５ｇ，６０％）を黄色がかった油状液体として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 313.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 7.27-7.21 (2H, m), 7.03-6.97 (2H, m), 4.13 (4H, m), 3.77 (1H, m), 3.23(1H, m), 2.89 (3H, m), 2.48 (2H, m). 1.22 (6H, m).

中間体Ｖ（４）
エチル３−（（３−エトキシ−３−オキソプロピル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパノエート

アセトン中の中間体Ｖ（３）（１２．０ｇ，３８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（６．３８ｇ，４６．３ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化メチル（６．５ｇ，４６．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した（５０ｘ３）。有機層を合わせて、食塩水溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物を、石油エーテル中の２０％酢酸エチルを移動相として用いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，６０〜１２０メッシュ）で精製して、エチル３−（（３−エトキシ−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）−２−フェニルプロパノエート（６．０ｇ，５０％）を油状の液体として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 326.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 7.01 (2H, m), 6.98, (2H, m), 4.16-4.07 (4H, m), 3.77 (1H, m), 3.13 (1H, t, J = 2.4 Hz), 2.75-2.51 (5H, m), 2.17 (3H, s), 1.26-1.19 (6H, m ).

中間体Ｖ（５）
エチル５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−オキソピペリジン−３−カルボキシレート

ＴＨＦ中の中間体Ｖ（４）（６．０ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）の冷却した溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（４．１ｇ，３６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で２時間攪拌した。反応物を水でクエンチし、続いて溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬｘ４）。有機層を合わせて、食塩水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物を、石油エーテル中の２０％酢酸エチルを移動相として用いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，６０〜１２０メッシュ）で精製して、エチル５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−オキソピペリジン−３−カルボキシレート（３．０ｇ，５１％）を油状液体として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 278.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.35 (1H, m), 7.15 (1H, m), 7.12 (1H, m), 6.98 (1H, m), 4.01 (2H, m), 3.88 (1H, m), 2.60 (1H, m), 2.38 (2H, m), 2.19 (3H, s), 1.19-1.08 (3H, m).

中間体Ｖ（６）
８−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

エタノール中の中間体Ｖ（５）（３．０ｇ，１０．７５ｍｍｏｌ）の冷却した溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（３．０ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）、続いて尿素（１．６ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を３６時間加熱還流した。該反応物を水でクエンチし、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、食塩水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物を、１００％酢酸エチルを移動相として用いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，６０〜１２０メッシュ）で精製して、８−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．５ｇ，５１％）を淡黄色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 276.0. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.08 (1H, s), 10.59 (1H, s), 7.31 (2H, m), 7.13 (2H, m), 3.74 (1H, m), 3.17 (1H, m), 2.80-2.59 (2H, m), 2.23 (3H, s).

ＰＯＣｌ_３（２０容積倍）中の中間体Ｖ（６）（１．５ｇ，５．４５ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦの溶液を、１０時間加熱還流した。過剰量のＰＯＣｌ_３を減圧下で蒸発させた。残渣を砕いた氷に注ぎ入れ、１５分間攪拌した。水溶液を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬｘ２）。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬｘ２）、食塩水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、２，４−ジクロロ−８−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（０．７ｇ，５６％）を褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 312.2.

製造Ｖａ
２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（４−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）ブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン，ＴＦＡ塩

アセトニトリル（３２０μＬ）および２滴のＭｅＯＨ中の４−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）ブタン−１−アミン，２ＴＦＡ（４６．６ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−８−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２０ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５５．９μＬ，０．３２０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜攪拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（４−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）ブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン，２ＴＦＡ（４３．６ｍｇ，収率８２％）を得た。LC-MS (M+H)⁺ = 567.2. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 9.00 (s, 1H), 8.06 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 4.39 (t, J=6.3 Hz, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 3.42 - 3.23 (m, 2H), 2.94 (dd, J=11.7, 5.4 Hz, 1H), 2.68 (dd, J=11.7, 6.0 Hz, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 6H), 1.99 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.84 (td, J=7.2, 3.4 Hz, 2H).

製造Ｖｂ
４−アミノ−２−（４−（２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ブトキシ）ベンゾニトリル

アセトニトリル（２２４μＬ）中の４−アミノ−２−（４−アミノブトキシ）ベンゾニトリル，２ＴＦＡ塩（製造Ｘ，２３．３２ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−８−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（製造Ｖ，１４ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３９．２μＬ，０．２２４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間攪拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、４−アミノ−２−（４−（（２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ブトキシ）ベンゾニトリルを得た（５．０ｍｇ，１５．７２％の収率）。LC-MS (M+Na)⁺ = 481.2. ¹H NMR (500MHz, メタノール-d₄) δ 7.26 - 7.18 (m, 3H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 6.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.28 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 4.45 (dd, J=10.5, 6.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J=11.6 Hz, 2H), 4.10 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.89 (dd, J=12.4, 6.3 Hz, 1H), 3.70 - 3.52 (m, 3H), 3.18 - 3.08 (m, 3H), 2.01 - 1.80 (m, 4H).

製造Ｖｃ
Ｎ−アリル−２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

ＮＭＰ（１３ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−８−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（製造Ｖ，４０８ｍｇ，１．３０７ｍｍｏｌ）に、Ｎ−メチルプロパ−２−エン−１−アミン（４６５ｍｇ，６．５３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を室温で終夜攪拌した。水（５０ｍＬ）を混合物に加え、３０分間攪拌した。該混合物を濾過して、淡い黄褐色の固形物を得て、これを乾燥させ、３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−アリル−２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た（４５３ｍｇ，収率１００％）。LC-MS (M+H)⁺ = 347.1.

製造Ｗ
４−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）ブタン−１−アミン，ＴＦＡ塩

中間体Ｗ（１）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）ブチルカルバメート

水素化ナトリウム（０．４０５ｇ，１０．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）中で懸濁し、続いてＴＨＦ（６．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−（４−ヒドロキシブチル）カルバメート（１．２７８ｇ，６．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を０℃で１０分間攪拌し、続いて、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．０ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで室温でさらに２時間撹拌した。該反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせて濃縮し、次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（シリカゲル，３００ｇ，０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）ブチル）カルバメートを得た（１．７５ｇ，収率９９％）。LC-MS (M+Na)⁺ = 414.5. ¹H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.88 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.28 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.22 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.01 - 1.92 (m, 2H), 1.74 - 1.68 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).

ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）ブチル）カルバメート（５１５ｍｇ，１．３１６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にてＴＦＡ（２ｍＬ，２６．０ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合液を減圧中で濃縮し、残渣をエーテルでトリチュレートして、白色の固形物を得て、濾過により収集して、４−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）ブタン−１−アミン，ＴＦＡを得た（４４０ｍｇ，収率８３％）。LC-MS (M+H)⁺ = 292.4. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 8.99 (s, 1H), 8.11 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=2.1, 1.3 Hz, 2H), 4.38 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.07 - 2.94 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.02 (dd, J=8.8, 6.3 Hz, 2H), 1.84 (d, J=7.5 Hz, 2H).

製造Ｘ
４−アミノ−２−（４−アミノブトキシ）ベンゾニトリル

エタノール（３５８μＬ）中の２−（４−アミノブトキシ）−４−ニトロベンゾニトリル，ＴＦＡ塩（製造Ｏ，２５ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（１１２μＬ，３．５８ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で４．５時間加熱した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、４−アミノ−２−（４−アミノブトキシ）ベンゾニトリル，２ＴＦＡ塩を得た（２３ｍｇ，収率７４．２％）。LC-MS (M+H)⁺ = 206.1

製造Ｙ
４−アミノ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）ブタン−２−オール

中間体Ｙ（１）
２−（３，４−ジヒドロキシブチル）イソインドリン−１，３−ジオン

ＴＨＦ（８６ｍＬ）中の２−（ブタ−３−エンイル）イソインドリン−１，３−ジオン（５．２０ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリン４−オキシド（４．５４ｇ，３８．８ｍｍｏｌ）、続いて水中の酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（３．１６ｍＬ，０．５１７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合液を室温で６時間攪拌した。飽和Ｎａ_２Ｓ_２ＳＯ_３溶液を該反応混合物に加え、さらに１０分攪拌した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機層を合わせて、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。該固形物を濾過して除去し、該濾液を減圧中で濃縮して、２−（３，４−ジヒドロキシブチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得て、そのまま次のステップに使用した。LC-MS (M+Na)⁺ = 258.1. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.85 - 7.75 (m, 2H), 3.91 - 3.75 (m, 2H), 3.65 (dtd, J=9.1, 5.5, 3.7 Hz, 1H), 3.55 - 3.43 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 1H).

中間体Ｙ（２）
２−（３−ヒドロキシ−４−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）ブチルカルバモイル）安息香酸

水素化ナトリウム（０．８２７ｇ，２０．６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中で懸濁し、続いてＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の２−（３，４−ジヒドロキシブチル）イソインドリン−１，３−ジオン（３．２４ｇ，１３．７８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、続いてＴＨＦ（１６．０ｍＬ）中の１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２．０４１ｇ，９．１９ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで室温でさらに２時間撹拌した。該反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層をｐＨ２〜４まで酸性にし、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせて、減圧中で濃縮して、２−（３−ヒドロキシ−４−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）ブチルカルバモイル）安息香酸を得て、そのまま次のステップに用いる。LC-MS (M+H)⁺ = 456.1. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 9.31 (s, 1H), 8.15 - 8.01 (m, 3H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 4.43 - 4.42 (m, 1H), 4.29 - 4.27 (m, 1H), 3.91 - 3.87 (m, 1H), 3.63 - 3.47 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.87 - 1.84 (m, 1H).

中間体Ｙ（３）
２−（３−ヒドロキシ−４−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）ブチル）イソインドリン−１，３−ジオン

ジオキサン（４２．２ｍＬ，１６９ｍｍｏｌ）中の２−（３−ヒドロキシ−４−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）ブチルカルバモイル）安息香酸（２．５６ｇ，５．６２ｍｍｏｌ）および塩化水素を１００℃で４５分間加熱した。該反応物を室温に冷まし、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、濃縮して、２−（３−ヒドロキシ−４−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）ブチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得て、そのまま次のステップに使用した。LC-MS (M+H)⁺ = 438.2. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 9.26 (s, 1H), 8.13 - 7.97 (m, 3H), 7.87 - 7.83 (m, 2H), 7.83 - 7.77 (m, 2H), 4.36 (dd, J=9.9, 3.5 Hz, 1H), 4.27 (dd, J=9.8, 6.1 Hz, 1H), 4.12 (dt, J=6.0, 2.9 Hz, 1H), 3.95 - 3.81 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.08 - 1.87 (m, 2H).

ＥｔＯＨ（２８．１ｍＬ）中の２−（３−ヒドロキシ−４−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）ブチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２．４５８ｇ，５．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、ヒドラジン（８．８２ｍＬ，２８１ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を５０℃で１．５時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、濾過した。濾液を濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中に入れた。再度、該固形物を濾過して取り除き、濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、４−アミノ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）ブタン−２−オール（１．４ｇ，収率８１％）を得た。LC-MS (M+H)⁺ = 308.2 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 9.25 (s, 1H), 8.12 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.10 - 7.98 (m, 2H), 4.39 - 4.26 (m, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 3.25 - 3.08 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.05 - 1.86 (m, 2H).

製造Ｙａ
４−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）ブタン−２−オール

アセトニトリル（１６．６１ｍＬ）中の４−アミノ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）ブタン−２−オール，ＴＦＡ塩（１．４ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１．２２３ｇ，４．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．３２１ｍＬ，１３．２９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合液を濃縮し、５〜２５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、４−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）ブタン−２−オール（７９１ｍｇ，収率４３．０％）を得た。LC-MS (M+H)⁺ = 554.3. ¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 9.08 - 9.02 (m, 1H), 8.10 - 7.93 (m, 3H), 7.18 - 6.97 (m, 5H), 5.23 (t, J=6.4 Hz, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 3H), 4.19 - 4.06 (m, 2H), 3.52 (dt, J=14.5, 5.1 Hz, 1H), 2.83 - 2.65 (m, 3H), 2.54 - 2.48 (m, 3H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.91 - 1.84 (m, 1H).

製造Ｚ
４−アミノ−２−（４−アミノ−２−ヒドロキシブトキシ）ベンゾニトリル

中間体Ｚ（１）
２−（４−（２−シアノ−５−ニトロフェノキシ）−３−ヒドロキシブチルカルバモイル）安息香酸

２−（３，４−ジヒドロキシブチル）イソインドリン−１，３−ジオンを、中間体Ｙ（２）に記載されるように、ＴＨＦ中の水素化ナトリウムおよび２−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリルと反応させて、２−（４−（２−シアノ−５−ニトロフェノキシ）−３−ヒドロキシブチルカルバモイル）安息香酸を得て、次のステップにそのまま使用する。LC-MS (M+H)⁺ = 400.1.

中間体Ｚ（２）
２−（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−ヒドロキシブトキシ）−４−ニトロベンゾニトリル

２−（４−（２−シアノ−５−ニトロフェノキシ）−３−ヒドロキシブチルカルバモイル）安息香酸を、中間体Ｙ（３）に記載されるように、ジオキサン中の塩化水素と反応させて、２−（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−ヒドロキシブトキシ）−４−ニトロベンゾニトリルを得て、次のステップでそのまま使用する。LC-MS (M+Na)⁺ = 404.1.

ＥｔＯＨ（２８．１ｍＬ）中の２−（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−ヒドロキシブトキシ）−４−ニトロベンゾニトリル（２．９６ｇ，７．７６ｍｍｏｌ）の混合物に、ヒドラジン（１２．１８ｍＬ，３８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を５０℃で１．５時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、濾過した。濾液を濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中に入れた。該固形物を再度濾過して取り除き、濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、４−アミノ−２−（４−アミノ−２−ヒドロキシブトキシ）ベンゾニトリル（１．０１５ｇ，収率５９．１％）を得た。LC-MS (M+H)⁺ = 222.1. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 7.24 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.35 - 6.26 (m, 2H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 4.05 (dd, J=9.5, 4.9 Hz, 1H), 3.97 (dd, J=9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.20 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.08 (td, J=7.1, 3.5 Hz, 1H), 2.01 - 1.86 (m, 1H).

製造Ｚａ
４−アミノ−２−（４−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシブトキシ）ベンゾニトリル

アセトニトリル（５５６μＬ）中の４−アミノ−２−（４−アミノ−２−ヒドロキシブトキシ）ベンゾニトリル，２ＴＦＡ塩（製造Ｚ，５０ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（製造Ｒ，３１．５ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（９７μＬ，０．５５６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、４−アミノ−２−（４−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシブトキシ）ベンゾニトリル，ＴＦＡ（１４．７３ｍｇ，２２．７５％収率）を得た。LC-MS (M+H)⁺ = 468.2. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 7.27 - 7.15 (m, 3H), 7.14 - 7.01 (m, 2H), 6.40 - 6.24 (m, 2H), 4.44 - 4.33 (m, 1H), 4.17 - 4.04 (m, 2H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.89 - 3.66 (m, 2H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.81 - 2.67 (m, 2H), 2.14 (td, J=7.5, 4.0 Hz, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.95 (dd, J=14.0, 6.4 Hz, 1H).

シントンＲａＡ
Ｎ４−アリル−Ｎ２−（３−（アリルオキシ）−４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン

製造Ｒａ（０．５ｇ，１．７５４ｍｍｏｌ）および製造Ａ（０．４８３ｇ，１．７５４ｍｍｏｌ）を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら１５０℃で２０分間加熱した。反応完了後、それを室温に冷まし、該反応物をジクロロメタン（５ｍＬ）およびシリカ（１ｇ）中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、クロロホルム中の５％メタノールを移動相として用いるカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカ）で精製して、Ｎ４−アリル−Ｎ２−（３−（アリルオキシ）−４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（０．４８０ｇ，２６．３％）をオフブラウン色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 499.1. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.17 (1H, s), 8.00 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.29-7.19 (2H, m), 7.17-7.13 (6H, m), 6.04-5.89 (2H, m), 5.25-5.10 (4H, m), 4.31 (2H, m), 4.15-4.12 (3H, m), 2.80-2.79 (1H, m), 2.78-2.49 (2H, m), 1.95-1.92 (1H, m).

シントンＲｂＡ
Ｎ４−アリル−Ｎ２−（３−（アリルオキシ）−４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン

製造Ｒｂ（０．５００ｇ，１．６１０ｍｍｏｌ）および製造Ａ（０．４１ｇ，１．６１０ｍｍｏｌ）を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら１５０℃で２０分間加熱した。反応完了後、それを室温に冷まし、該反応物をジクロロメタン（５ｍＬ）およびシリカ（１ｇ）中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、クロロホルム中の５％メタノールを移動相として用いるカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュ，シリカ）にかけて、Ｎ４−アリル−Ｎ２−（３−（アリルオキシ）−４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（０．４２０ｇ，５０．６％）をオフホワイト色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 513.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.17 (1H, s), 8.00 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.29-7.19 (2H, m), 7.17-7.13 (6H, m), 6.04-5.89 (2H, m), 5.25-5.10 (4H, m), 4.31 (2H, m), 4.15-4.12 (3H, m), 3.12 (3H, s) 2.80-2.79 (1H, m), 2.78-2.49 (2H, m), 1.95-1.92 (1H, m).

シントンＲｃＡ
Ｎ２−（３−（アリルオキシ）−４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−（ブタ−３−エンイル）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン

製造Ｒｃ（０．７００ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）および製造Ａ（０．５８１ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら１５０℃で２０分間加熱した。反応完了後、それを室温に冷まし、該反応物をジクロロメタン（５ｍＬ）およびシリカ（１ｇ）中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、クロロホルム中の５％メタノールを移動相として用いるカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカ）にかけて、Ｎ２−（３−（アリルオキシ）−４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−（ブタ−３−エンイル）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（０．５９０ｇ，５４．５％）を白色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 513.2.

シントンＲｄＡ
Ｎ２−（３−（アリルオキシ）−４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−（ブタ−３−エンイル）−Ｎ４−メチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン

製造Ｒｄ（１．１ｇ，３．５ｍｍｏｌ）および製造Ａ（０．７８５ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら１５０℃で２０分間加熱した。反応完了後、それを室温に冷まし、該反応物をジクロロメタン（５ｍＬ）およびシリカ（１ｇ）中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、クロロホルム中の５％メタノールを用いるカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカ）にかけて、表題化合物（１．０ｇ，５４．３４％）を褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 527.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.10 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.40-7.37 (4H, m), 7.32-7.23 (4H, m), 6.02-6.00 (1H, m), 5.98-5.82 (1H, m), 5.31-5.27 (2H, m), 5.26-5.24 (2H, m), 4.55 (2H, m), 4.39 (1H, m), 3.80-3.72 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.36-3.33 (2H, m), 2.61-2.59 (1H, m), 2.52-2.50 (2H, m), 1.99 (1H, m).

シントンＲｅＡ
Ｎ−（２−（２−（５−アミノ−２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）エトキシ）エチル）−２−クロロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン

鉄粉３２５メッシュ（０．２５２ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を、製造Ｒｅ（０．５ｇ，０．９０３ｍｍｏｌ）、無水メタノール（２０ｍＬ）および塩化アンモニウム（０．２４ｇ，４．５ｍｍｏｌ）の混合物を入れた丸底フラスコに加えた。水で冷却する還流コンデンサーをフラスコに接続し、不均一混合物を激しく攪拌しながら６５℃で５時間加熱した。反応混合液を濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃを残渣に加え、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、表題化合物（０．３５ｇ，７４．１５％）を黄色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 527.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.72(1H, s), 8.70 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.38-7.28 (7H, m), 7.14-7.12 (1H, m), 6.37 (1H, s), 6.22-6.20 (1H, m), 5.41 (1H, s), 4.19-4.02 (3H, m), 3.73-3.71 (2H, m), 3.59-3.51 (4H, m), 2.80-2.55 (3H, m), 1.99-1.93 (1H, m).

シントンＲｆＡ
Ｎ−（３−（５−アミノ−２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）プロピル）−２−クロロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン

鉄粉３２５メッシュ（０．２３９ｇ，４．２９ｍｍｏｌ）を、製造Ｒｆ（０．４５ｇ，０．８５８ｍｍｏｌ）、無水メタノール（２０ｍＬ）および塩化アンモニウム（０．２２９ｇ，４．２９ｍｍｏｌ）の混合物を入れた丸底フラスコに加えた。水で冷却する還流コンデンサーをフラスコに接続し、不均一混合物を、激しく攪拌しながら６５℃で５時間加熱した。反応混合液を濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃを残渣に加え、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、続いて濃縮して、表題化合物（０．２３ｇ，５４．２４％）を黄色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 495.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73(1H, s), 7.54 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.30-7.09 (6H, m), 7.01-6.99 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.37-6.36 (1H, m), 6.21-6.18 (1H, m), 4.18-3.96 (3H, m), 3.47-3.31 (2H, m), 2.78-2.50 (3H, m), 1.99-1.92 (3H, m).

シントンＲｇＡ
Ｎ−（３−（５−アミノ−２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）プロピル）−２−クロロ−Ｎ−メチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン

鉄粉３２５メッシュ（０．５１９ｇ，９．２９ｍｍｏｌ）を、製造Ｒｇ（０．５ｇ，０．９２９ｍｍｏｌ）、無水メタノール（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および塩化アンモニウム（０．４９６ｇ，９．２９ｍｍｏｌ）の混合物を入れた丸底フラスコに加えた。水で冷却する還流コンデンサーをフラスコに接続し、不均一混合物を、激しく攪拌しながら６５℃で５時間加熱した。反応混合液を濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃを残渣に加え、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、表題化合物（０．２０ｇ，４２．３７％）を黄色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 539.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.78 (1H, s), 7.37 (1H, s), 7.32-7.01 (8H, m), 6.36 (1H, s), 6.22-6.20 (1H, m), 4.11-4.03 (3H, m), 3.17 (3H, s), 3.12-3.0 (3H,m), 2.51-2.47 (2H, m), 1.99-1.92 (3H, m).

シントンＴａＡ
Ｎ４−アリル−Ｎ２−（３−（アリルオキシ）−４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン

製造Ａ（０．３００ｇ，１．２４５ｍｍｏｌ）および製造Ｔａ（４００ｇ，１．２４５ｍｍｏｌ）を、ＬＣ／ＭＳでモニターしながら１５０℃で４５分間加熱した。反応完了後、それを室温に冷まし，該反応物をジクロロメタン（１５ｍＬ）およびシリカ（１ｇ）中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置（４０ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，ＣＨＣｌ_３中の１０％ＭｅＯＨ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（２００ｍｇ，３０％）を淡黄色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ =535.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 7.86 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.26-7.03 (4H, m), 6.84-6.78 (3H, m), 6.01- 5.98 (1H, m), 5.86-5.84 (1H, m), 5.32-5.20 (4H, m), 4.55-4.46 (2H, m), 4.32-4.29 (2H, m), 4.23-4.19 (1H, m), 2.71-2.61 (3H, m), 2.12-1.98 (2H, m).

シントンＲｈＡ
Ｎ−（３−（アリルオキシ）−４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（ブタ−３−エンイル）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−アミン

製造Ａ（０．６ｇ，２．４ｍｍｏｌ）および製造Ｒｈ（０．６ｇ，２．１１ｍｍｏｌ）を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら１５０℃で４５分間加熱した。反応完了後、それを室温に冷まし，該反応物をジクロロメタン（５０ｍＬ）およびシリカ（２ｇ）中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置（１２ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，ＣＨＣｌ_３中の１０％ＭｅＯＨ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（０．５ｇ，４７．６％）を淡褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 498.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.96 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.34-7.18 (7H, m), 7.08-7.02 (2H, m), 6.77-6.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.93-5.82 (2H, m), 5.26-5.02 (4H, m), 4.29-4.19 (3H, m), 2.89-2.55 (7H, m), 2.15-2.05 (1H, m).

シントンＴｂＡ
Ｎ４−アリル−Ｎ２−（３−（アリルオキシ）−４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン

製造Ａ（１．４８，ｍｍｏｌ）および製造Ｔｂ（２ｇ，５．９６１ｍｍｏｌ）を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら１５０℃で４５分間加熱した。反応完了後、それを室温に冷まし、該反応物をジクロロメタン（１５ｍＬ）およびシリカ（３ｇ）中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置（４０ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，ＣＨＣｌ_３中の１０％ＭｅＯＨ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（１．２ｇ，３７％）を淡褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ =549.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 9.41 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.41 (1H, s), 7.27-7.06 (4H, m), 6.89-6.82 (2H, m), 5.94-5.85 (2H, m), 5.34-5.22 (4H, m), 4.43-4.29 (5H, m), 3.30 (3H, s), 3.24-3.15 (2H, m), 2.61 (1H, m), 2.09 (1H, m).

シントンＴｆＡ
Ｎ−（３−（５−アミノ−２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）プロピル）−２−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン

鉄粉３２５メッシュ（１．５５３ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）を、製造Ｔｆ（１．６ｇ，２．７８ｍｍｏｌ）、無水メタノール（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）および塩化アンモニウム（１．４８ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）の混合物を入れた丸底フラスコに加えた。水で冷却する還流コンデンサーをフラスコに接続し、不均一混合物を、激しく攪拌しながら６５℃で３時間加熱した。反応混合液を濾過し、メタノールで洗浄した。該溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃを残渣に加え、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、表題化合物（１．３ｇ，収率８６％）を黄色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 545.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.45 (1H, s), 6.99-6.89 (3H, m), 6.79-6.74 (2H, m), 6.30-6.27 (2H, m), 4.38-4.34 (1H, t, J = 8 Hz), 4.08-3.99 (2H, m), 3.99 (2H, br s), 3.68-3.60 (2H, m), 3.16 (3H, s), 3.08-2.99 (2H, m), 2.56-2.53 (1H, m), 2.06-2.03 (2H, m), 1.95-1.91 (1H, m).

シントンＲａＤ
４−（４−（アリルアミノ）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（アリルオキシ）ベンゾニトリル

製造Ｄ（１．２２ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）および製造Ｒａ（２．０ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら１５０℃で４５分間加熱した。反応完了後、それを室温に冷まし、該反応物をジクロロメタン（１５ｍＬ）およびシリカ（６ｇ）中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置（４０ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカ，ＣＨＣｌ_３中の５％ＭｅＯＨ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（２．０ｇ，６７．５％）を褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 424.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.48 (1H, s), 8.01 (1H, s), 7.43- 7.13 (7H, m), 6.01-5.95 (2H, m), 5.42-5.37 (4H, m), 5.30-5.11 (4H, m), 4.39-4.15 (2H, m), 2.67-2.49 (3H, m), 1.98-1.85 (1H, m).

シントンＲｋＮ
４−アミノ−２−（４−（２−クロロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ブトキシ）ベンゾニトリル

鉄粉３２５メッシュ（０．６００ｇ，１０．７９ｍｍｏｌ）を、製造Ｒｋ（１．０ｇ，２．１５８ｍｍｏｌ）、３：１メタノール：水（６０ｍＬ）および塩化アンモニウム（０．５８０ｇ，１０．７９ｍｍｏｌ）の混合物を入れた丸底フラスコに加えた。水で冷却する還流コンデンサーをフラスコに接続し、不均一混合物を、激しく攪拌しながら６５℃で１２０分間加熱した。反応混合液を濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃを残渣に加え、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（７００ｍｇ，収率７５％）を黄色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 434.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.56-7.53 (1H, m), 7.32-7.14 (6H, m), 6.25 (1H, s), 6.24-6.18 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.13 (2H, s), 4.20-4.16 (1H, t, J=8 Hz), 4.04-4.01 (2H, m), 3.45-3.32 (2H, m), 2.85-2.67 (3H, m), 2.01-1.97 (1H, m), 1.82-1.71 (4H, m).

シントンＴａＤ
４−（４−（アリルアミノ）−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（アリルオキシ）ベンゾニトリル

製造Ｄ（０．２７１ｇ，１．５５７ｍｍｏｌ）および製造Ｔａ（０．５００ｇ，１．５５７ｍｍｏｌ）を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら１５０℃で４５分間加熱した。反応完了後、それを室温に冷まし、該反応物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）およびシリカ（１．５ｇ）中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置（４０ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，ＣＨＣｌ_３中の１０％ＭｅＯＨ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（３８０ｍｇ，５３．３％）を褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 460.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 7.84 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.07-7.06 (1H, m), 6.86-6.79 (2H, m), 5.97-5.86 (2H, m), 5.45-5.20 (4H, m), 4.42-4.21 (6H, m), 3.22-3.19 (2H, m), 2.65 (1H, m), 1.93 (1H, m).

シントンＳｆＮ
４−アミノ−２−（２−（２−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチルアミノ）エトキシ）ベンゾニトリル

鉄粉３２５メッシュ（０．２０５ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）を、製造Ｓｆ（０．３５ｇ，０．７０４ｍｍｏｌ）、３：１メタノール：水（２０ｍＬ）および塩化アンモニウム（０．１８７ｇ，３．５２ｍｍｏｌ）の混合物を入れた丸底フラスコに加えた。水で冷却する還流コンデンサーをフラスコに接続し、不均一混合物を、激しく攪拌しながら６５℃で１２０分間加熱した。反応混合液を濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃを残渣に加え、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、表題化合物（２５０ｍｇ，収率７６％）を黄色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 467.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.67 (1H, br s), 7.29-7.13 (6H, m), 6.26-6.23 (3H, m), 4.27-4.04 (3H, m), 3.81-3.80 (2H, m), 3.69-3.60 (2H, m), 3.32-3.27 (2H, m), 2.85-2.67 (3H, m), 2.01-1.97 (1H, m).

シントンＳｇＮ
４−アミノ−２−（２−（（２−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）エトキシ）ベンゾニトリル

鉄粉３２５メッシュ（５３０ｍｇ，９．８０ｍｍｏｌ）を、製造Ｓｇ（０．５ｇ，０．９８０ｍｍｏｌ）、１：１メタノール：水（３０ｍＬ）および塩化アンモニウム（０．５０８ｇ，９．８０ｍｍｏｌ）の混合物を入れた丸底フラスコに加えた。水で冷却する還流コンデンサーをフラスコに接続し、不均一混合物を、激しく攪拌しながら６５℃で１５０分間加熱した。反応混合液を濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃを残渣に加え、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、表題化合物（３５０ｍｇ，収率７４．４％）を暗褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 481.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.25-7.10 (5H, m), 6.25-6.15 (4H, m), 4.15-4.03 (5H, m), 3.70-3.60 (2H, m), 3.3-3.27 (1H, m), 3.20 (3H, s), 3.17-3.15 (1H, m), 2.51-2.45 (1H, m), 2.09-2.06 (2H, m), 1.99-1.91 (1H, m).

シントンＴｂＤ
４−（４−（アリル（メチル）アミノ）−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（アリルオキシ）ベンゾニトリル

製造Ｄ（１．０８９ｇ，６．２５ｍｍｏｌ）および製造Ｔｂ（２．１ｇ，６．２５ｍｍｏｌ）を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら１５０℃で６０分間加熱した。反応完了後、それを室温に冷まし，該反応物をジクロロメタン（２５ｍＬ）およびシリカ（５ｇ）中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置（４０ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，ＣＨＣｌ_３中の１０％ＭｅＯＨ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（１．８ｇ，６０％）を暗褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 474.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 7.74 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.07-7.06 (1H, m), 6.86-6.79 (2H, m), 5.97-5.86 (2H, m), 5.45-5.20 (4H, m), 4.42-4.21 (6H, m), 3.22 (3H, s), 3.22-3.19 (2H, m), 2.56 (1H, m), 1.93 (1H, m).

シントンＲｂＤ
４−（４−（アリル（メチル）アミノ）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（アリルオキシ）ベンゾニトリル

製造Ｄ（０．８７２ｇ，５．０ｍｍｏｌ）および製造Ｒｂ（１．５ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら１５０℃で９０分間加熱した。反応完了後、それを室温に冷まし、該反応物をジクロロメタン（５０ｍＬ）およびシリカ（５ｇ）中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置（４０ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，ヘキサン中で６０％の酢酸エチル）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（１．１ｇ，５０．２％）を褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 438.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.45- 7.2 (8H, m), 6.02-5.86 (2H, m), 5.49-5.23 (4H, m), 4.55-4.54 (2H, m), 4.36-4.31 (3H, m), 3.34 (3H, s), 3.31-3.14 (3H, m), 2.66-2.63 (1H, m), 2.29-2.24 (1H, m).

シントンＲｊＩ
４−アミノ−２−（３−（（２−クロロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）プロポキシ）ベンゾニトリル

鉄粉３２５メッシュ（９６３ｍｇ，１７．２４ｍｍｏｌ）を、製造Ｒｊ（０．８ｇ，１．７２４ｍｍｏｌ）、１：１メタノール：水（４０ｍＬ）および塩化アンモニウム（０．９２ｇ，１７．２４ｍｍｏｌ）の混合物を入れた丸底フラスコに加えた。水で冷却する還流コンデンサーをフラスコに接続し、不均一混合物を激しく攪拌しながら６０℃で４５分間加熱した。反応混合液を濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃを残渣に加え、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、続いて濃縮して、表題化合物（５５０ｍｇ，収率７３．５％）をふわふわした淡黄色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 434.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.29-7.1 (6H, m), 6.21-6.17 (4H, m), 4.12-4.02 (3H, m), 3.79-3.75 (2H, m), 3.3-3.27 (1H, m), 3.20 (3H, s), 3.17-3.15 (1H, m), 2.51-2.45 (1H, m), 2.09-2.06 (2H, m), 1.99-1.91 (1H, m).

シントンＴｃＨ
４−アミノ−２−（３−（２−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）プロポキシ）ベンゾニトリル

鉄粉３２５メッシュ（１．４９ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）を、製造Ｔｃ（１．３ｇ，２．６８ｍｍｏｌ）、１：１メタノール：水（３５ｍＬ）および塩化アンモニウム（１．４３ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）の混合物を入れた丸底フラスコに加えた。水で冷却する還流コンデンサーをフラスコに接続し、不均一混合物を、激しく攪拌しながら６５℃で３時間加熱した。反応混合液を濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃを残渣に加え、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、続いて濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ，収率６５．６％）を淡黄色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 456.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.28-7.25 (1H, d, J = 10 Hz), 6.94-6.74 (3H, m), 6.26-6.16 (2H, m), 5.29-5.24 (1H, m), 4.47-4.45 (1H, m), 4.16-4.11 (2H, m), 3.81-3.78 (2H, m), 2.72-2.67 (4H, m), 2.24-2.19 (2H, m), 2.04-1.98 (1H, m).

シントンＴｄＩ
４−アミノ−２−（３−（（２−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）プロポキシ）ベンゾニトリル

鉄粉３２５メッシュ（１．２２ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）を、製造Ｔｄ（１．１ｇ，２．２０ｍｍｏｌ）、１：１メタノール：水（６０ｍＬ）および塩化アンモニウム（１．１７ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）の混合物を入れた丸底フラスコに加えた。水で冷却する還流コンデンサーをフラスコに接続し、不均一混合物を激しく攪拌しながら６５℃で３時間加熱した。反応混合液を濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃを残渣に加え、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、続いて濃縮して、表題化合物（８６０ｍｇ，収率８３％）を淡黄色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 470.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.25 (1H, s), 7.25-6.74 (3H, m), 6.22-6.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.10 (1H, s), 4.33 (1H, t, J = 8 Hz), 4.31-4.07 (2H, m), 3.89-3.85 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.25-3.16 (5H, m), 2.57-2.55 (1H, m), 2.19-2.04 (2H, m), 1.96-1.85 (1H, m).

シントンＲｈＤ
２−（アリルオキシ）−４−（４−（ブタ−３−エンイル）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル

製造Ｄ（０．６７３ｇ，３．８６ｍｍｏｌ）および製造Ｒｈ（１．１ｇ，３．８６ｍｍｏｌ）を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら１５０℃で９０分間加熱した。反応完了後、それを室温に冷まし、該反応物をジクロロメタン（１５ｍＬ）およびシリカ（５ｇ）中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置（４０ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，ＣＨＣｌ_３中の４％ＭｅＯＨ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（０．５ｇ，３０．６％）を淡褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 423.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.95 (1H, s), 7.36-7.17 (6H, m), 6.68-6.66 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.94-5.90 (2H, m), 5.43-5.25 (2H, m), 5.12-5.02 (2H, m), 4.30-4.26 (3H, m), 2.98-2.55 (7H, m), 2.14-2.10 (1H, m).

シントンＲａＢ
Ｎ２−（３−（アリルオキシ）−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−７−フェニル−Ｎ４−プロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン

製造Ｂ（０．０８０７ｇ，０．３５０ｍｍｏｌ）および製造Ｒａ（０．１ｇ，０．３５０ｍｍｏｌ）を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら１５０℃で３０分間加熱した。反応完了後、それを室温に冷まし、該反応物をジクロロメタン（５ｍＬ）およびシリカ（１ｇ）中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置（４ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，クロロホルム中の１０％メタノール）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（０．０７ｇ，４２％）を薄緑色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 480.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.25 (1H, s), 8.76 (1H, s), 7.64-7.56 (2H, m), 7.53-7.17 (7H, m), 6.06-5.95 (2H, m), 5.33-5.17 (4H, m), 4.58 (2H, br s), 4.44 (1H, br s), 4.17 (2H, br s), 2.91-2.74 (3H, m), 2.33 (3H, s), 2.05-2.03 (1H, m).

シントンＲｂＣ
Ｎ４−アリル−Ｎ２−（３−（アリルオキシ）−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン

製造Ｃ（１．５３ｇ，６．５２１ｍｍｏｌ）および製造Ｒｂ（２ｇ，６．６８８ｍｍｏｌ）を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら１５０℃で４５分間加熱した。反応完了後、それを室温に冷まし、該反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）およびシリカ（４ｇ）中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置（４０ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，ＣＨＣｌ_３中の５％ＭｅＯＨ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（１．６ｇ，５０％）を褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ =494.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 9.8 (1H, br s), 7.91 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.35-7.31 (2H, m), 7.24-7.22 (5H, m), 5.96-5.84 (2H, m), 5.25-5.11 (4H, m), 4.63-4.22 (5H, m), 3.28 (3H, s), 3.25-3.10 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.51 (1H, m), 1.93-1.91 (1H, t, J = 4.4 Hz).

シントンＲａＣ
Ｎ４−アリル−Ｎ２−（３−（アリルオキシ）−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン

製造Ｃ（１．６１ｇ，７．０１ｍｍｏｌ）および製造Ｒａ（２ｇ，７．０１ｍｍｏｌ）を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら１５０℃で４５分間加熱した。。反応完了後、それを室温に冷まし、該反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）およびシリカ（２ｇ）中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置（１２ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，ＣＨＣｌ_３中の１０％ＭｅＯＨ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（１．４ｇ，４１％）を淡褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 480.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.01 (1H, s), 8.01 (1H, s), 7.60-7.50 (2H, m), 7.49-7.1 (7H, m), 6.02-5.90 (2H, m), 5.30-5.11 (4H, m), 4.52 (2H, br s), 4.40 (1H, br s), 4.12 (2H, br s), 2.90-2.69 (3H, m), 2.21 (3H, s), 1.99-1.94 (1H, m).

シントンＲｂＢ
Ｎ４−アリル−Ｎ２−（３−（アリルオキシ）−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン

製造Ｂ（１．５３ｇ，６．５２１ｍｍｏｌ）および製造Ｒｂ（２ｇ，６．６８８ｍｍｏｌ）を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら１５０℃で４５分間加熱した。反応完了後、それを室温に冷まし、該反応物をジクロロメタン（１５ｍＬ）およびシリカ（４ｇ）中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置（４０ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，ＣＨＣｌ_３中の５％ＭｅＯＨ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（１．６ｇ，５０％）を褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 494.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 10.01 (1H, br s), 8.71 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.40-7.38 (1H, m), 7.36-7.19 (6H, m), 6.06-5.93 (2H, m), 5.33-5.23 (4H, m), 4.56- 4.37 (5H, m), 3.35 (3H, s), 3.27-3.15 (2H, m), 2.60-2.51 (1H, m), 2.34 (3H, s), 1.97 (1H, t, J = 7.6 Hz).

シントンＳａＢ
Ｎ４−アリル−Ｎ２−（３−（アリルオキシ）−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン

製造Ｂ（１．０６ｇ，４．６１８ｍｍｏｌ）および製造Ｓａ（１．４ｇ，４．６１８ｍｍｏｌ）を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら１５０℃で４５分間加熱した。反応完了後、それを室温に冷まし、該反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）およびシリカ（２ｇ）中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置（１２ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，ＣＨＣｌ_３中の１０％ＭｅＯＨ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（１．４ｇ，６１％）を淡褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 498.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.15 (1H, s), 8.72 (1H, m), 7.64-7.54 (2H, m), 7.35-7.18 (5H, m), 6.04-5.96 (2H, m), 5.34-5.18 (4H, m), 4.58 (2H, br s), 4.47 (1H, br s), 4.17 (2H, br s), 2.88-2.67 (3H, m), 2.34 (3H, s), 1.99-1.94 (1H, m).

シントンＴａＢ
Ｎ４−アリル−Ｎ２−（３−（アリルオキシ）−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン

製造Ｂ（０．７８８ｇ，３．４２６ｍｍｏｌ）および製造Ｔａ（１．２ｇ，３．７３８ｍｍｏｌ）を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら１５０℃で４５分間加熱した。反応完了後、それを室温に冷まし、該反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）およびシリカ（３ｇ）中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置（４０ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，ＣＨＣｌ_３中の５％ＭｅＯＨ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（１．２ｇ，６３％）を淡褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 516.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.60 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.47 (1H, s), 7.32-7.27 (1H, m), 7.22-7.16 (1H, m), 6.92-6.82 (2H, m), 6.02-5.94 (2H, m), 5.37-5.28 (5H, m), 4.55 (3H, t, J = 8 Hz), 4.25 (2H, t, J = 5.2 Hz), 2.85-2.7 (3H, m), 2.48 (3H, s), 2.21-2.17 (1H, m).

シントンＴａＣ
Ｎ４−アリル−Ｎ２−（３−（アリルオキシ）−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン

製造Ｃ（０．３２２ｇ，１．４０１ｍｍｏｌ）および製造Ｔａ（０．４５０ｇ，１．４０１ｍｍｏｌ）を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら１５０℃で４５分間加熱した。反応完了後、それを室温に冷まし、該反応物をジクロロメタン（１５ｍＬ）およびシリカ（１．５ｇ）中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置（４０ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，ＣＨＣｌ_３中の５％ＭｅＯＨ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（２９０ｍｇ，４０％）を暗褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 516.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.89 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.18-7.15 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.09-7.07 (2H, m), 6.86-6.78 (3H, m), 6.01-5.98 (1H, m), 5.77 (1H, m), 5.32-5.12 (4H, m), 4.56-4.47 (2H, m), 4.28-4.27 (4H, m), 2.71-2.69 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.04-1.92 (1H, m).

シントンＳｃＪ
Ｎ１−（２−（５−アミノ−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ２−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）エタン−１，２−ジアミン

鉄粉３２５メッシュ（０．１２９ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）を、製造Ｓｃ（０．２ｇ，０．４４２ｍｍｏｌ）、２：１メタノール：水（７．５ｍＬ）および塩化アンモニウム（０．１１９ｇ，２．２１ｍｍｏｌ）の混合物を入れた丸底フラスコに加えた。水で冷却する還流コンデンサーをフラスコに接続し、不均一混合物を激しく攪拌しながら６５℃で１２０分間加熱した。反応混合液を濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃを残渣に加え、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、続いて濃縮した。残渣を、テレダインイスコ装置（４ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，ＣＨＣｌ_３中の１０％ＭｅＯＨ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（１５０ｍｇ，収率８０％）を淡黄色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 523.2, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.31 (1H, s), 7.25-6.94 (5H, m), 6.36-6.34 (3H, m), 4.32-4.25 (2H, m), 4.22-4.20 (2H, m), 4.93-4.90 (2H, m), 3.81-3.78 (2H, m), 3.20 (2H, br s), 3.10 (2H, br s), 2.85-2.67 (3H, m), 2.44 (3H, s), 2.01-1.97 (1H, m).

シントンＳｄＪ
Ｎ１−（２−（５−アミノ−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ２−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ１−メチルエタン−１，２−ジアミン

鉄粉３２５メッシュ（０．３４５ｍｇ，６．１７ｍｍｏｌ）を、製造Ｓｄ（０．７ｇ，１．２３５ｍｍｏｌ）、２：１メタノール：水（４５ｍＬ）および塩化アンモニウム（０．３３０ｇ，６．１７ｍｍｏｌ）の混合物を入れた丸底フラスコに加えた。水で冷却する還流コンデンサーをフラスコに接続し、不均一混合物を激しく攪拌しながら６５℃で１２０分加熱した。反応混合液を濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃを残渣に加え、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、続いて濃縮した。残渣を、テレダインイスコ装置（１２ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，ＣＨＣｌ_３中の１０％ＭｅＯＨ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（３０５ｍｇ，収率４６％）を淡黄色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 537.2, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.35 (1H, s), 7.14-7.08 (6H, m), 6.41(1H, s), 6.33-6.31 (1H, d, J=8.4 Hz), 4.39-4.35 (2H, m), 4.16-4.13 (1H, t, J=7.2 Hz), 3.93-3.88 (4H, m), 3.34 (3H, s), 3.22-3.11 (6H, m), 3.55-3.46 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.01-1.98 (1H, m).

シントンＴｂＢ
Ｎ４−アリル−Ｎ２−（３−（アリルオキシ）−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン

製造Ｂ（０．６８６ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）および製造Ｔｂ（１ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら１５０℃で６０分間加熱した。反応完了後、それを室温に冷まし、該反応物をジクロロメタン（１５ｍＬ）およびシリカ（２ｇ）中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置（４０ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，ＣＨＣｌ_３中の５％ＭｅＯＨ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（７００ｍｇ，４４．４％）を褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 530.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 8.51 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.10-7.08 (2H, m), 6.83-6.79 (2H, m), 5.93-5.86 (2H, m), 5.32-5.19 (4H, m), 4.42-4.21 (5H, m), 3.21 (3H, s), 3.09 (2H, m), 2.56-2.48 (1H, m), 2.46 (3H, s), 1.92 (1H, m).

シントンＲｈＢ
Ｎ−（３−（アリルオキシ）−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（ブタ−３−エンイル）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−アミン

製造Ｂ（０．８７３ｇ，３．７９ｍｍｏｌ）および製造Ｒｈ（０．９００ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら１５０℃で４５分間加熱した。反応完了後、それを室温に冷まし、該反応物をジクロロメタン（１０ｍＬ）およびシリカ（４．５ｇ）中に入れた。シリカ上の化合物の得られたスラリーを、テレダインイスコ装置（１２ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，ＣＨＣｌ_３中の４％ＭｅＯＨ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（０．６２５ｇ，４１．３％）を淡褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 479.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.75 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.10 (1H, s), 7.38-7.16 (7H, m), 5.98-5.94 (2H, m), 5.30-5.23 (2H, m), 5.13-5.01 (2H, m), 4.35-4.31 (3H, m), 2.81-2.77 (1H, m), 2.56-2.51 (6H, m), 2.32 (3H, s), 2.05-1.95 (1H, m).

シントンＲｉＬ
Ｎ−（３−（５−アミノ−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ）プロピル）−２−クロロ−Ｎ−メチル−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン

鉄粉３２５メッシュ（０．６４４ｍｇ，１１．５４ｍｍｏｌ）を、製造Ｒｉ（１．２ｇ，２．３０８ｍｍｏｌ）、３：１メタノール：水（４５ｍＬ）および塩化アンモニウム（０．６１７ｇ，１１．５４ｍｍｏｌ）の混合物に入れた丸底フラスコに加えた。水で冷却する還流コンデンサーをフラスコに接続し、不均一混合物を激しく攪拌しながら６５℃に１２０分間加熱した。反応混合液を濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃを残渣に加え、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。残渣を、テレダインイスコ装置（１２ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，ＣＨＣｌ_３中の１０％ＭｅＯＨ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（９００ｍｇ，収率８０％）を黄色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 490.2, 1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.35 (1H, s), 7.36-7.11 (6H, m), 6.35-6.33 (2H, m), 4.17-4.04 (2H, m), 3.84 (2H, br s), 3.70-3.66 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.15-3.00 (2H, m), 3.55-3.48 (2H, m), 3.45 (3H, s), 2.12-2.04 (3H, m).

シントンＴｅＫ
Ｎ−（３−（５−アミノ−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ）プロピル）−２−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン

鉄粉３２５メッシュ（０．３０９ｍｇ，５．５４ｍｍｏｌ）を、製造Ｔｅ（０．６ｇ，１．１０７ｍｍｏｌ）、３：１メタノール：水（１６ｍＬ）および塩化アンモニウム（０．２９６ｇ，５．５４ｍｍｏｌ）の混合物に入れた丸底フラスコに加えた。水で冷却する還流コンデンサーをフラスコに接続し、不均一混合物を激しく攪拌しながら６５℃で１２０分間加熱した。反応混合液を濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃを残渣に加え、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、続いて濃縮した。残渣を、テレダインイスコ装置（１２ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，クロロホルム中の１０％メタノール）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（５００ｍｇ，収率８８％）を淡黄色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 512.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.35 (1H, s), 7.29-7.27 (1H, m), 6.94-6.76 (3H, m), 6.35-6.33 (2H, m), 5.34 (1H, br s), 4.44-4.13 (1H, t, J=8.8 Hz), 4.13-4.06 (2H, m), 3.86 (2H, s), 3.62-3.59 (2H, m), 3.59-3.52 (3H, m), 3.45 (3H, s), 2.13-2.10 (2H, m), 1.99-1.94 (1H, m).

シントンＳｅＬ
Ｎ−（３−（５−アミノ−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ）プロピル）−２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン

鉄粉３２５メッシュ（１．１４２ｇ，２０．４５ｍｍｏｌ）を、製造Ｓｅ（１．１０ｇ，２．０４５ｍｍｏｌ）、１：１：３メタノール：水：ＴＨＦ（１００ｍＬ）および塩化アンモニウム（１．０９４ｇ，２０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を入れた丸底フラスコに加えた。水で冷却する還流コンデンサーをフラスコに接続し、不均一混合物を激しく攪拌しながら６５℃で２時間加熱した。反応混合液を濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃを残渣に加え、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、続いて濃縮して、表題化合物（８５０ｍｇ，収率８２％）を黄色の固形物として得た。 LC-MS (M+H)⁺ = 508.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 9.30 (1H, s), 7..34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.09-7.07 (2H, m), 6.98-6.94 (2H, m), 6.35-6.28 (1H, m), 4.14-4.09 (3H, m), 4.10 (2H, m), 3.83 (2H, m), 3.16 (1H, s), 3.01 (2H, m), 2.49-2.4 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.09- 2.90 (4H, m).

シントンＴｇＰ
Ｎ−（５−（５−アミノ−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）−２−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン

鉄粉３２５メッシュ（０．６３ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）ペンタン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．６５ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、メタノール（１５ｍＬ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）および塩化アンモニウム（０．６１ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）の混合物を入れた丸底フラスコに加えた。水で冷却する還流コンデンサーをフラスコに接続し、不均一混合物を激しく攪拌しながら７０℃で２時間加熱した。反応混合液を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を残渣に加え、食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、続いて濃縮して、淡い黄色の固体Ｎ−（５−（５−アミノ−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）−２−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（５００ｍｇ，８１％）を得た。LC-MS (M+H)⁺ = 540.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.32 (1H, s), 7.32-7.30 (1H, m), 6.96-6.94 (1H, m), 6.81-6.75 (2H, m), 6.34-6.29 (2H, m), 4.83 (1H, br m), 4.44-4.43 (2H, m), 4.09-4.00 (2H, m), 3.77 (2H, br s), 3.13-3.12 (1H, m), 2.64-2.56 (2H, m), 2.47 (3H, s), 1.94-1.80 (3H, m), 1.63-1.61 (2H, m), 1.27-1.22 (3H, m).

シントンＳｈＱ
ｔｅｒｔ−ブチル７−シアノ−１８−（４−フルオロフェニル）−１０，１１，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１５，２−（アゼノ）−４，８−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，４，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン１２（１３Ｈ）−カルボキシレート

１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−アミノ−２−シアノフェノキシ）エチル）（２−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）エチル）カルバメート（０．０１ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．５７ｍｇ，０．００２７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．０１２ｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で１時間脱気し、次いでＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．４０７ｍｇ，０．００１８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１１０℃で６０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（３ｍＬ）中に溶解させ、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、粗化合物を、クロロホルム中の１０％メタノールを用いてカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカ）で精製して、表題化合物（０．００２ｇ，２１．４１％）を淡黄色の固形物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 516.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.01 (1H, s), 7.39 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.14-7.11 (3H, m), 7.04-6.99 (2H, m), 6.38 (1H, d, J=8.0 Hz), 4.55-4.49 (2H, m), 4.24 (1H, t, J=8.8 Hz), 3.80-3.75 (4H, m), 3.05-2.95 (4H, m), 2.72-2.63 (1H, m), 2.17-2.12 (1H, m), 1.55 (9H, s).

シントンＵａＤ
４−（４−（アリルアミノ）−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（アリルオキシ）ベンゾニトリル

Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（５１３５μＬ）中の２−（アリルオキシ）−４−アミノベンゾニトリル（製造Ｄ，１６８ｍｇ，０．９６３ｍｍｏｌ）およびＮ−アリル−２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（製造Ｕａ，２０４ｍｇ，０．６４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ_２ＳＯ_４（５４．７μＬ，１．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１００℃で終夜攪拌した。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣ：（５０Ｘ２５０ｍｍＨＰＬＣＸＴｅｒｒａＣ１８４０分かけて１５〜１００％Ａ：Ｂ，３分で１００％Ｂ（Ａは、９０：１０：０．１水：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり；Ｂは、９０：１０：０．１ＭｅＯＨ：水：ＴＦＡである））で精製した。適当なフラクションを減圧中で濃縮して、４−（４−（アリルアミノ）−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（アリルオキシ）ベンゾニトリル（７４ｍｇ，収率２５％）を得た。LC-MS (M+H)⁺ = 456.1.

シントンＶａＢ
Ｎ−（４−（５−アミノ−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）−２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

ＭｅＯＨ（４．１ｍＬ）／水（２．１ｍＬ）中の２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−Ｎ−（４−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）ブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン，ＴＦＡ塩（４２０ｍｇ，０．６１７ｍｍｏｌ）、鉄（２０７ｍｇ，３．７０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３３０ｍｇ，６．１７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、該固形物を濾過して除去した。濾液を減圧中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−（４−（５−アミノ−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）−２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２１５ｍｇ，収率６５％）を得た。LC-MS (M+H)⁺ = 537.2. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 8.93 (br. s., 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.43 (dd, J=8.8, 5.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 6.95 (br. s., 1H), 6.86 - 6.78 (m, 1H), 4.46 (dd, J=10.4, 6.4 Hz, 1H), 4.28 (d, J=18.3 Hz, 2H), 4.21 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.89 (dd, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 3H), 3.15 - 3.08 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.84 - 1.72 (m, 2H).

シントンＹａＢ
１−（５−アミノ−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ）−４−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ブタン−２−オール

ＭｅＯＨ（８４２μＬ）および水（４２１μＬ）中の４−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロフェノキシ）ブタン−２−オール（７０ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）、鉄（４２．３ｍｇ，０．７５８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（６７．６ｍｇ，１．２６４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間加熱した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、１−（５−アミノ−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ）−４−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ブタン−２−オール（５３ｍｇ，収率８０％）を得た。LC-MS (M+H)⁺ = 524.3. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 9.30 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.84 (dd, J=8.9, 1.8 Hz, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 4.24 - 4.20 (m, 1H), 4.19 - 4.07 (m, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 2H), 2.50 (d, J=1.5 Hz, 3H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.87 (d, J=5.5 Hz, 1H).

シントンＶｃＤ
４−（４−（アリル（メチル）アミノ）−８−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（アリルオキシ）ベンゾニトリル

ＮＭＰ（３．８ｍＬ）中のＮ−アリル−２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（製造Ｖｃ，６５５ｍｇ，１．８８９ｍｍｏｌ）、２−（アリルオキシ）−４−アミノベンゾニトリル（製造Ｄ，３２９ｍｇ，１．８８９ｍｍｏｌ）およびＨ_２ＳＯ_４（２３２μＬ，４．３４ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で終夜加熱した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、４−（（４−（アリル（メチル）アミノ）−８−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（アリルオキシ）ベンゾニトリル，ＴＦＡ塩（１５８ｍｇ，１３．９８％の収率）を得た。LC-MS (M+H)⁺ = 485.6. ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.68 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 3H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.05 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.12 - 5.92 (m, 2H), 5.53 - 5.25 (m, 4H), 4.71 - 4.60 (m, 1H), 4.57 - 4.39 (m, 2H), 4.39 - 4.30 (m, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 1H), 4.12 - 3.85 (m, 2H), 3.59 - 3.42 (m, 1H), 3.17 - 2.96 (m, 7H).

実施例１および２
（１１Ｚ）−７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシンおよび（１１Ｅ）−７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン

１，２−ジクロロエタン（２Ｌ）中のシントンＲａＡ（２．０ｇ，４．０１６ｍｍｏｌ）の溶液を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた５Ｌの三頸丸底フラスコに入れた。該溶液を窒素で１時間脱気し、ホベイダ−グラブス第２世代触媒（０．６３ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら窒素下にて８５℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、テレダインイスコ装置（１２０ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，ＣＨＣｌ_３中の１０％ＭｅＯＨ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、金属その他の不純物を除去した。所望化合物を含むフラクションを濃縮し、構成異性体を、キラルＳＦＣ（ｃｈｉｒａｌｃｅｌ−ＯＪ−Ｈ，３０Ｘ２５０ｍｍ，５μｍカラム，１００ｂａｒおよび３５℃でＣＯ_２にて１２０ｍＬ／分の５０％ＭｅＯＨ（０．５％ＤＥＡ））でさらに分割した。

実施例１：
オフホワイト色の固形物であるシス−（＋）−エナンチオマー（１Ａ）：（２１０ｍｇ，１１．２％）の分析データ。保持時間２．７１分。LC-MS (M+H) ⁺ = 471.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.74 (1H, s), 9.35 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.79-7.47 (1H, m), 7.46 (1H, s), 7.30-7.26 (2H, m), 7.21-7.10 (4H, m), 6.63-6.11 (1H, m), 5.62-5.58 (2H, m), 5.1 (1H, m), 4.62-4.58 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.12-4.10 (1H, m), 3.57 (1H, m), 2.79-2.77 (1H, m), 2.66-2.62 (1H, m), 1.93-1.92 (1H, m).

オフホワイト色の固形物であるシス−（−）−エナンチオマー（１Ｂ）：（２３１ｍｇ，１２．３％）の分析データ。保持時間３．９５分。LC-MS (M+H) ⁺ = 471.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：その対掌体１Ａと同一。

実施例２：
オフホワイト色の固形物であるトランス−（＋）−エナンチオマー（２Ａ）：（２２２ｍｇ，１１．７％）の分析データ。保持時間９．３０分。LC-MS (M+H) ⁺ = 471.1. ¹H NMR (400 MHz, , DMSO-d6): δ ppm 9.25 (1H, s), 8.31 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.32-7.10 (8H, m), 6.59-6.57 (1H, m), 6.01-5.67 (1H, d, J= 15.6 Hz), 5.68-5.64 (1H, d, J= 16 Hz), 4.80 (2H, m), 4.12-4.08 (1H, t, J=16 Hz), 3.89 (2H, m), 2.81-2.76 (1H, m), 2.68-2.51 (2H, m), 1.97-1.94 (1H, m).

オフホワイト色の固形物であるトランス−（−）−エナンチオマー（２Ｂ）：（２２２ｍｇ，１１．７％）の分析データ。保持時間１２．３７分。LC-MS (M+H) ⁺ = 471.1. ¹H NMR (400 MHz, , DMSO-d6)：その対掌体２Ａと同一。

実施例３および４
（１１Ｚ）−７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１４−メチル−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシンおよび（１１Ｅ）−７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１４−メチル−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン

１，２−ジクロロエタン（２Ｌ）中のシントンＲｂＡ（１ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた５Ｌの三頸丸底フラスコに入れた。該溶液を窒素で１時間脱気し、ホベイダ−グラブス第２世代触媒（０．１ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら窒素下にて１００℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、テレダインイスコ装置（２４ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，ＣＨＣｌ_３中の１０％ＭｅＯＨ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、金属その他の不純物を除去した。所望の化合物を含むフラクションを濃縮し、構成異性体をキラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ３０Ｘ２５０ｍｍ，５μｍカラム，１５０ｂａｒおよび３５℃でＣＯ_２にて７０ｍＬ／分の３５％ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ））でさらに分割した。

実施例３：
褐色の固形物であるシス−エナンチオマーＩ（３Ａ）：（３８．８ｍｇ，３．９％）の分析データ。保持時間２６．４５分。LC-MS (M+H) ⁺ = 485.6. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.44 (1H, s), 9.34 (1H, s), 7.79 (1H, m), 7.46 (1H, s), 7.46-7.11 (6H, m), 6.67 (1H, d, J=8.8 Hz), 5.80 (1H, d, J=10 Hz), 5.62 (1H, m), 5.16-5.01 (2H, m), 4.60 (1H, m), 4.10-4.05 (1H, m), 3.52-3.48 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.32-3.15 (2H, m), 2.51-2.01 (1H, m), 1.92-1.90 (1H, m).

褐色の固形物であるシス−エナンチオマーＩＩ（３Ｂ）：（３５．５ｍｇ，３．６％）の分析データ。保持時間３２．８５分。LC-MS (M+H) ⁺ = 485.6. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：その対掌体３Ａと同一。

実施例４：
淡褐色の固形物であるトランス−エナンチオマーＩ（４Ａ）：（２０．１ｍｇ，２．１％）の分析データ。保持時間１９．８０分。LC-MS (M+H) ⁺ = 485.6. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.24 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.94 (1H, m), 7.77 (1H, s), 7.76-7.45 (2H, m), 7.32-7.28 (3H, m), 7.19-7.09 (1H, m), 6.58-6.56 (1H, m), 6.05 (1H, t, J=16.4 Hz), 5.50 (1H, m), 4.81(2H, d, J=5.2 Hz), 4.09-4.00 (3H, m), 3.32 (3H, s), 3.21-3.12 (2H, m), 2.50-2.44 (2H, s).

淡褐色の固形物であるトランス−エナンチオマーＩＩ（４Ｂ）：（１９．３ｍｇ，２．１％）の分析データ。保持時間２３．４６分。LC-MS (M+H) ⁺ = 485.6. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：その対掌体４Ａと同一。

実施例５
（１１Ｅ）−７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１９−フェニル−３，１０，１３，１４，１５，１７，１８，１９−オクタヒドロ−２，１６−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｊ］［１，７，９，１３］オキサトリアザシクロオクタデシン

１，２−ジクロロエタン（２Ｌ）中のシントンＲｃＡ（１ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた５Ｌの三頸丸底フラスコに入れた。該溶液を窒素で１時間脱気し、ホベイダ−グラブス第２世代触媒（０．１ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら窒素下にて１００℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、テレダインイスコ装置（２４ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，ＣＨＣｌ_３中の１０％ＭｅＯＨ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、金属その他の不純物を除去した。所望化合物を含むフラクションを濃縮し、その構成異性体をキラルＨＰＬＣ［ＣＨＲＩＡＬＰＡＫＩＣ（２５０Ｘ４．６）ｍｍ，移動相Ａ：ｎ−ヘキサン（６０％），Ｂ：ＥｔＯＨ４０％］でさらに分割した。

実施例５Ａ：トランス−（＋）異性体（０．２５０ｇ，２７．７％）。
保持時間７．０９分。LC-MS (M+H) ⁺ = 485.4. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 7.87 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.34-7.20 (5H, m), 7.18-7.02 (2H, m), 6.93 (1H, s), 6.36 (1H, q, J = 2.4 Hz), 6.10 (1H, t,J=8.00 Hz), 5.63 (1H, t,J=7.60 Hz), 4.69-4.59 (2H, m), 4.18 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.72 (2H, m), 2.77-2.62 (2H, m), 2.34-2.11 (2H, m), 2.10-2.04 (1H, m).

実施例５Ｂ：トランス−（−）異性体（０．２５０ｇ，２７．７％）。保持時間８．７１分。LC-MS (M+H) ⁺ = 485.4. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：その対掌体５Ａと同一。

実施例６および７
（１１Ｚ）−７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１４−メチル−１９−フェニル−３，１０，１３，１４，１５，１７，１８，１９−オクタヒドロ−２，１６−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｊ］［１，７，９，１３］オキサトリアザシクロオクタデシンおよび（１１Ｅ）−７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１４−メチル−１９−フェニル−３，１０，１３，１４，１５，１７，１８，１９−オクタヒドロ−２，１６−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｊ］［１，７，９，１３］オキサトリアザシクロオクタデシン

１，２−ジクロロエタン（２．５Ｌ）中のシントンＲｄＡ（０．９７５ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた５Ｌの三頸丸底フラスコに入れた。該溶液を窒素で１時間脱気し、ホベイダ−グラブス第２世代触媒（０．１ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら窒素下にて１００℃で１８時間加熱した。該溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン中の６０％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにかけて、金属その他の不純物を除去した。所望化合物を含むフラクションを濃縮し、構成異性体を二段階でさらに分離した：シス／トランス混合物を逆相ＨＰＬＣ｛ｓｙｍｍｅｔｒｙｓｈｉｅｌｄＲＰ１８（２５０Ｘ４．６ｍｍ），移動相Ａ：水中で２０ｍＭ酢酸アンモニウム移動相Ｂ：アセトニトリル｝で精製して、シス（１００ｍｇ）およびトランス（２５０ｍｇ）異性体を得た。シス−エナンチオマーおよびトランス−エナンチオマーのキラル分割をキラル分取ＨＰＬＣ［ＷＨＥＬＫ（２５０Ｘ４．６）ｍｍ，移動相Ａ：ｎ−ヘプタン（７０％），Ｂ：ＭｅＯＨ＋ＥｔＯＨ（１：１）３０％］で行った。

実施例６Ａ：シス−（＋）異性体。（２３ｍｇ，２．４％）。保持時間１８．１２分。LC-MS (M+H)⁺ = 499.0. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.08 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.32-7.13 (6H, m), 6.67-6.64 (1H, m), 5.63-5.61 (2H, m), 4.79- 4.76 (2H, m), 4.077-4.03 (1H, t), 3.54 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.33-3.29 (1H, m), 3.15-3.13 (1H, m), 2.52-2.48 (3H, m), 1.90-1.89 (1H, m).

実施例６Ｂ：シス−（−）異性体（２１ｍｇ，２．２７％）。保持時間２２．２５分。LC-MS (M+H) ⁺ = 499.0. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) その対掌体６Ａと同一。

実施例７Ａ：トランス−（＋）異性体（４５ｍｇ，４．８％）。保持時間１６．６５分。LC-MS (M+H)⁺ = 499.0. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.08 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.44-7.13 (6H, m), 6.56-6.55 (1H, m), 6.03-5.97 (1H, m), 5.60-5.55 (1H, m), 4.64 (2H, s), 4.08 (1H, s), 3.40-3.32 (4H, m), 3.24 (3H, s), 2.52-2.48 (3H, m), 1.94-1.91 (1H, m).

実施例７Ｂ：トランス−（−）−異性体（４８ｍｇ，５．１％）。保持時間２０．５４分。LC-MS (M+H)⁺ = 499.0. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：その対掌体７Ａと同一。

実施例８
７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１９−フェニル−１０，１１，１３，１４，１５，１７，１８，１９−オクタヒドロ−１６，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｉ］［１，４，７，１１，１３］ジオキサトリアザシクロオクタデシン

１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のシントンＲｅＡ（０．３５ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．５７ｇ，０．１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．３２５ｇ，１．０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で１時間脱気した。次いで、Ｐｄ（ｄｂａ）_３（０．０６ｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を１１０℃で１４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解させ、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗残渣を、クロロホルム中の５０〜７０％酢酸エチルを移動相として用いてカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカ）で精製して、ラセミ体の表題化合物を得た。エナンチオマーをキラルクロマトグラフィー［キラルｐａｋＩＣ（２５０Ｘ４．６ｍｍ），移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン中の０２％のＤＥＡ（５０）Ｂ：エタノール（５０）］で分割して、２種類のエナンチオマーを得た。

実施例８：
オフホワイト色の固形物である（＋）−エナンチオマー（８Ａ）：（０．０４ｇ，１３．７９％）の分析データ。保持時間１２．６７分。LC-MS (M+H) ⁺ = 489.2 . ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.64 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.44 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.27-7.12 (7H, m), 6.66-6.64 (1H, m), 4.27-4.26 (2H, m), 4.12-4.08 (1H, Tj=8), 3.77-3.70 (2H, m), 3.68-3.54 (4H, m), 2.77-2.50 (3H, m), 1.94-1.91 (1H, m).

オフホワイト色の固形物である（−）−エナンチオマー（８Ｂ）：（０．０３ｇ，１０．３４％）の分析データ。保持時間８．８４分。LC-MS (M+H) ⁺ = 489.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：その対掌体８Ａと同一。

実施例９
７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１７−フェニル−１１，１２，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−１４，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｇ］［１，５，９，１１］オキサトリアザシクロヘキサデシン

１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中のシントンＲｆＡ（０．２３ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０４０ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．２２６ｇ，０．６９６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で１時間脱気し、続いてＰｄ（ｄｂａ）_３（０．０４２ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１１０℃で１４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）中に溶解させ、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、粗化合物を、クロロホルム中の５０〜６０％酢酸エチルを移動相として用いてカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカ）で精製して、ラセミ体の表題化合物を得た。エナンチオマーをキラルクロマトグラフィー［ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＣ（２５０Ｘ４．６ｍｍ），移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン中の０２％のＤＥＡ（５０％）Ｂ：エタノール（５０％）｝で分割して下記のエナンチオマーを得た。

オフホワイト色の固形物である（＋）−エナンチオマー（９Ａ）：（６ｍｇ，２．８３％）の分析データ：保持時間５．８７分。LC-MS (M+H) ⁺ = 459.0. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 9.01 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.32-7.02 (7H, m), 6.53 (1H, d , J = 8 Hz), 4.92 (1H, m), 4.38-4.35 (2H, m), 4.18-4.16 (1H, m), 3.62-3.54 (2H, m), 2.75-2.59 (3H, m), 2.39-2.34 (3H, m), 2.09-2.03 (1H, m).

オフホワイト色の固形物である（−）−エナンチオマー（９Ｂ）：（４ｍｇ，１．８８％）の分析データ：LC-MS (M+H) ⁺ = 459.0 キラルＨＰＬＣ保持時間７．４分。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：その対掌体９Ａと同一。

実施例１０
７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１３−メチル−１７−フェニル−１１，１２，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−１４，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｇ］［１，５，９，１１］オキサトリアザシクロヘキサデシン

１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中のシントンＲｇＡ（０．１７ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０４０ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１６３ｇ，０．５０２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で１時間脱気し、次いでＰｄ（ｄｂａ）_３（０．０４２ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１１０℃で１４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に溶解させ、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、粗化合物を、石油エーテル中の５０〜６０％酢酸エチルを移動相として用いてカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカ）で精製して、ラセミ体を得た（２５ｍｇ）。エナンチオマーをキラルクロマトグラフィー［ＣｈｉｒａｌＰａｋＩＡ（２５０Ｘ４．６ｍｍ），移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．０２％のＤＥＡ（７０％）Ｂ：エタノール（３０％）］で分割して、前記エナンチオマーを得た。

実施例１０：
オフホワイト色の固形物である（＋）−エナンチオマー（１０Ａ）：（０．００４ｇ，２．５３％）の分析データ。保持時間１０．６５分。LC-MS (M+H) ⁺ = 473.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 8.7 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.34-6.99 (8H, m), 6.75 (1H, s), 4.27-4.22 (3H, m) 3.31 (3H, s), 3.22-3.08 (2H, m), 2.61-2.58 (3H, m), 2.3-2.05 (3H, m).

オフホワイト色の固形物である（−）−エナンチオマー（１０Ｂ）：（０．００４ｇ，２．５３％）の分析データ。保持時間１４．４２分。LC-MS (M+H) ⁺ = 473.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：その対掌体１０Ａと同一。

実施例１１
７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１９−フェニル−３，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１７，１８，１９−デカヒドロ−２，１６−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｊ］［１，７，９，１３］オキサトリアザシクロオクタデシン

１０ｍＬの１：１（ＭｅＯＨ：ＴＨＦ）中の実施例５Ａ（０．１１０ｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）を、酸化白金（ＩＶ）（０．０１１ｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）の存在中にて室温で４０分間水素化した（Ｈ_２のバルーン）。反応混合液を窒素で脱気し、セライトに通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をキラル分取ＨＰＬＣ［ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＡ（２５０ｘ４．６ｍｍ），５ミクロン，移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール（５０：５０）］で精製して、開環フェノール化合物とともに実施例１１Ａを得た。実施例５Ｂもまた、同一の規模で同様に水素化して、実施例１１Ｂおよび対応する開環フェノール化合物を得た。

実施例１１：
オフホワイト色の固形物である（＋）−エナンチオマー（１１Ａ）：（３６ｍｇ，３２％）の分析データ。保持時間５．２４分。LC-MS (M+H) ⁺ = 487.2 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.22 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.41 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.31-7.27 (2H, m), 7.25-7.14 (5H, m), 6.69-. 6.66 (1H, dd J=2.0, 8.8 Hz), 4.19-4.15 (2H, m), 4.10 (1H, t J= 8.4 Hz), 3.40-3.06 (2H, m), 2.82-2.75 (1H, m), 2.68-2.54 (2H, m), 1.95-1.86 (3H, m), 1.72 (2H, m), 1.27-1.24 (2H, m).

オフホワイト色の固形物である（−）−エナンチオマー（１１Ｂ）：（２９ｍｇ，２６％）の分析データ。保持時間７．１７分。LC-MS (M+H) ⁺ = 487.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：その対掌体１１Ａと同一。

実施例１２
７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン

１０ｍＬの１：１（ＭｅＯＨ：ＴＨＦ）中の実施例１および２（０．２５０ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、酸化白金（ＩＶ）（０．０１１ｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）の存在中にて室温で４０分間水素化した。反応混合物を窒素で脱気し、セライトに通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をキラル分取ＨＰＬＣ［ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＡ（２５０ｘ４．６ｍｍ），５ミクロン，移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール（８０：２０）］で精製して、実施例１２を開環フェノール化合物とともに得た。

実施例１２：
オフホワイト色の固形物である（＋）−エナンチオマー（１２Ａ）：（３０ｍｇ，１２％）の分析データ。保持時間１０．６１。LC-MS (M+H) ⁺ = 473.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.26 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.33-7.15 (5H, m), 7.06-7.02 (3H, m), 6.38-6.36 (1H, dd, J= 5.6, 8.4 Hz), 4.86 (1H, m), 4.38-4.36 (2H, t, J=6 Hz), 4.20-4.17 (1H, m), 3.58-3.55 (2H, m), 2.75-2.61 (3H, m), 2.10-2.00 (3H, m), 1.94-1.96 (2H, m).

オフホワイト色の固形物である（−）−エナンチオマー（１２Ｂ）：（３０ｍｇ，１２％）の分析データ。保持時間１３．３分。LC-MS (M+H) ⁺ = 473.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：その（＋）−対掌体と同一。

実施例１３
７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１４−メチル−１８−フェニル−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン

２０ｍＬの１：１（ＭｅＯＨ：ＴＨＦ）中の実施例３（シス−ラセミ体，０．３２０ｇ，０．６５９ｍｍｏｌ）の懸濁物を、酸化白金（ＩＶ）（０．０３２ｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）の存在中にて室温で４０分間水素化した（Ｈ_２のバルーン）。反応混合液を窒素で脱気し、セライトに通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をキラルプレパラティブＨＰＬＣ［ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＡ（２５０ｘ４．６ｍｍ），５ミクロン，移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール（５０：５０）］で精製して、実施例１３を開環フェノール化合物とともに得た。

実施例１３：
オフホワイト色の固形物である（＋）−エナンチオマー（１３Ａ）：（０．０２４ｇ，２．４％）の分析データ。保持時間７．４１分。LC-MS (M+H) ⁺ = 487.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.30 (1H, s), 9.25 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.46 (1H, s), 7.32-7.28 (2H, m), 7.22-7.12 (4H, m), 6.71-6.68 (1H, d, J=8.4 Hz), 4.35 (2H, brs), 4.10-4.06 (1H, t, J=8.4 Hz), 3.31 (3H, s), 3.29-3.13 (2H, m), 2.52-2.50 (3H, m), 1.97-1.85 (5H, m).

オフホワイト色の固形物である（−）−エナンチオマー（１３Ｂ）：（０．０４４ｇ，４．４１％）の分析データ。保持時間９．９４分。LC-MS (M+H) ⁺ = 487.2 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：その対掌体１３Ａと同一。

実施例１４および１５
（１１Ｚ）−７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１８−（２，４−ジフルオロフェニル）−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシンおよび（１１Ｅ）−７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１８−（２，４−ジフルオロフェニル）−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン

５Ｌの丸底フラスコにおいて、１，２−ジクロロエタン（２Ｌ）を窒素で１時間脱気した。シントンＴａＡ（０．６００ｇ，１．１２２ｍｍｏｌ）、続いてホベイダ−グラブス第２世代触媒（０．１００ｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を８５℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。金属の不純物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで除去し、構成成分をキラルＳＦＣ［ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＪ−Ｈ２５０Ｘ４．６ｍｍ，５ミクロン，ヘキサン（６０％）／エタノール（４０％）中の０．２％ＤＥＡ］で分割して実施例１４および実施例１５を得た。

実施例１４：
暗い灰色の固形物であるシス−（＋）−エナンチオマー（１４Ａ）：（３０．０１ｍｇ，５．２８％）の分析データ。保持時間１１．０１分。LC-MS (M+H) ⁺ = 507.0 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.73 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.08-7.00 (4H, m), 6.98-6.80 (2H, m), 6.33-6.30 (1H, m), 5.73-5.65 (2H,m), 5.14-5.05 (2H, m), 4.66-4.62 (2H, m), 4.44-4.40 (1H, t, J = 8 Hz), 2.75-2.70 (3H, m), 2.00-1.97 (1H, m).

暗い灰色の固形物であるシス−（−）−エナンチオマー（１４Ｂ）：（３２．７ｍｇ，５．７５％）の分析データ。保持時間４．００分。LC-MS (M+H) ⁺ = 507.0 ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃)：その対掌体１４Ａと同一。

実施例１５：
暗い灰色の固形物であるトランス−（＋）−エナンチオマー（１５Ａ）：（１４．４８ｍｇ，２．２５％）の分析データ。保持時間３．９１分。LC-MS (M+H) ⁺ = 507.0 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.36 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.06-7.00 (4H, m), 6.84-6.81 (2H, m), 6.40-6.37 (1H, d, J=2 Hz), 6.00-5.95 (1H, d, J=6 Hz), 5.75-5.71 (2H,d, J=6.4 Hz), 4.84-4.82 (2H, m), 4.44-4.40 (1H, t, J=7.2 Hz), 4.06-4.00 (2H, m), 2.74-2.64 (3H, m), 2.02-1.96 (1H, m).

暗い灰色の固形物であるトランス−（−）−エナンチオマー（１５Ｂ）：（１７．０７ｍｇ，３．３０％）の分析データ。保持時間９．１６分。LC-MS (M+H) ⁺ = 507.0. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：その対掌体１５Ａと同一。

実施例１６および１７
（１１Ｚ）−７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１８−フェニル −１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，１０，１２］オキサジアザシクロヘプタデシンおよび（１１Ｅ）−７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，１０，１２］オキサジアザシクロヘプタデシン

１．５Ｌの１，２−ジクロロエタン中のシントンＲｈＡ（０．４ｇ，０．８０３２ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で２時間脱気した。ホベイダ−グラブス第２世代触媒（０．０４ｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１８時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロロホルム中の６０％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して、０．３ｇの実施例１６および実施例１７を得た。４種類の化合物の混合物を、１５０ｂａｒおよび３５℃でＣＯ_２にて、キラル逆相超臨界流体クロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ３０Ｘ２５０ｍｍ，５μｍカラム，７０ｍＬ／分の３５％ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）で構成成分に分割した。

実施例１６：
オフホワイト色のろう状物質であるシス−（＋）−エナンチオマー（１６Ａ）：（１８．６ｍｇ）の分析データ：保持時間２１．５分。LC-MS (M+H) ⁺ = 470.1. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ ppm 9.62 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.57 (1H, s), 7.32 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.22 - 7.27 (1H, m), 7.11 - 7.19 (3H, m), 7.07 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.62 - 5.73 (1H, m), 5.48 - 5.57 (1H, m), 5.10 (1H, t, J = 11.9 Hz), 4.67 (1H, t, J = 13.4 Hz), 4.24 (1H, d, J = 1.2 Hz), 3.23 - 3.26 (1H, m), 3.08 - 3.22 (1H, m), 2.89 - 3.01 (2H, m), 2.78 - 2.87 (1H, m), 2.60 - 2.71 (1H, m), 2.29 - 2.40 (1H, m), 2.06 - 2.17 (1H, m).

オフホワイト色のろう状物質であるシス−（−）−エナンチオマー（１６Ｂ）：（２３．２ｍｇ）の分析データ：保持時間４３．１分。LC-MS (M+H) ⁺ = 470.2. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)：その対掌体１６Ａと同一。

実施例１７：
オフホワイト色のろう状物質であるトランス−（＋）−エナンチオマー（１７Ａ）：（１２．６ｍｇ）の分析データ：保持時間１７．７分。LC-MS (M+H) ⁺ = 470.1. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ ppm 8.71 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.55 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.33 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.22 - 7.29 (1H, m), 7.16 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.10 (1H, s), 7.00 - 7.07 (2H, m), 6.37 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 5.95 (1H, dt, J = 15.6, 5.9 Hz), 5.64 (1H, ddd, J = 15.6, 6.3, 6.1 Hz), 4.76 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.24 (1H, t, J = 8.4 Hz), 2.91 - 3.05 (3H, m), 2.83 (1H, dt, J = 15.6, 7.9 Hz), 2.59 - 2.73 (4H, m).

オフホワイト色のろう状物質であるトランス−（−）−エナンチオマー（１７Ｂ）：（１１．４ｍｇ）の分析データ：保持時間４０．６分。LC-MS (M+H) ⁺ = 470.2. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)：その対掌体１７Ａと同一。

実施例１８
（１１Ｚ）−７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１８−（２，４−ジフルオロフェニル）−１４−メチル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン

１，２−ジクロロエタン（５Ｌ）中のシントンＴｂＡ（１．２ｇ，２．１８６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で１時間脱気した。ホベイダ−グラブス第２世代触媒（０．２００ｇ，０．３１９ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を８５℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて金属の不純物を取り除いた。２種類のエナンチオマーを、ＳＦＣ［ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ，３０Ｘ２５０mm，５μｍカラム，１５０ｂａｒおよび３５℃にてＣＯ_２で７０ｍＬ／分の３５％ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）］で分割した。

実施例１８：
暗褐色の固形物であるシス−（＋）−エナンチオマー（１８Ａ）：（１２０ｍｇ，１０．５４％）の分析データ。保持時間１１．２分。LC-MS (M+H) ⁺ = 521.0. ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.47 (1H, s),7.56 (1H, s), 7.26-7.00 (4H, m), 6.99-6.83 (2H, m), 6.33-6.28 (1H, m), 5.78-5.60 (2H, m), 5.28-5.21 (1H, m), 5.05-5.02 (1H, m), 4.62-4.58 (1H, m), 4.37-4.34 (1H, m), 3.47-3.46 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.21-3.01 (2H, m), 2.52-2.55 (1H, m), 1.94-1.91 (1H, m).

暗褐色の固形物であるシス−（−）−エナンチオマー（１８Ｂ）：（１００ｍｇ，８．７８％）の分析データ。保持時間８．５２分。LC-MS (M+H) ⁺ = 521.0 ¹H NMR (400 MHz, CDCl3)：その対掌体１８Ａと同一。

実施例１９
７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１８−（２，４−ジフルオロフェニル）−１４−メチル−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン

５ｍＬの１：１（ＭｅＯＨ：ＴＨＦ）中の実施例１８Ａ（０．１０ｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）の溶液を、酸化白金（ＩＶ）（０．００８ｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）の存在中にて室温で４０分間水素化した（Ｈ_２のバルーン）。反応混合液を窒素で脱気し、セライトに通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をキラル分取ＨＰＬＣ［ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＣ（２５０ｘ４．６ｍｍ），５ミクロン，移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール（７０：３０）中の０．２％ＤＥＡ］で精製して、実施例１９Ａを得た。実施例１８Ｂを同一の規模で上記条件を用いて水素化した場合に実施例１９Ｂを得た。両方の場合において、開環フェノール異性体も得た。

実施例１９：
オフホワイト色の固形物である（＋）−エナンチオマー（１９Ａ）：（１０．４ｍｇ，１０．４％）の分析データ。保持時間１９．７９分。LC-MS (M+H) ⁺ = 523.0 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.20 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.27-7.24 (3H, m), 7.05-6.85 (3H, m), 6.37-6.35 (1H, d, J=6.4 Hz), 4.38-4.34 (3H, m), 3.31 (3H, s), 3.19-3.10 (2H, m), 2.56-2.53 (1H, m), 2.07-1.87 (5H, m), 1.60 (2H, m).

オフホワイト色の固形物である（−）−エナンチオマー（１９Ｂ）：（１６．４ｍｇ，２０％）の分析データ。保持時間１４．２１分。LC-MS (M+H) ⁺ = 523.0 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：その対掌体１９Ａと同一。

実施例２０
７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１７−（２，４−ジフルオロフェニル）−１３−メチル−１１，１２，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−１４，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｇ］［１，５，９，１１］オキサトリアザシクロヘキサデシン

１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中のシントンＴｆＡ（１．２ｇ，２．２００ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．１９１ｇ，０．３３０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０７５ｇ，３．３０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．０４９ｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素１時間脱気し、続いて１００℃で４時間加熱した。該溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）中に溶解させ、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗化合物を、クロロホルム中の１７〜２０％酢酸エチルを移動相として用いてカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカ）で精製して、１８０ｍｇのラセミ体実施例２０を得た。エナンチオマーをキラルクロマトグラフィー［ｃｈｉｒａｌｃｅｌＡＤ−Ｈ（２５０Ｘ４．６ｍｍ），移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．２％のＤＥＡ（７０％）Ｂ：エタノール（３０％）］で精製して、エナンチオマーの構成成分である実施例２０Ａおよび実施例２０Ｂを得た。

実施例２０：
オフホワイト色の固形物である（＋）−エナンチオマー（２０Ａ）：（０．０１１５ｇ，１．０６％）の分析データ。保持時間１０．１５分。LC-MS (M+H) ⁺ = 509.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 8.82 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.27-7.00 (3H, m), 6.99-6.81 (3H, m), 6.50-6.48 (1H, d, J=8.4 Hz), 4.37-4.28 (3H, m), 3.75-3.55 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.22-3.03 (2H, m), 2.57-2.53 (1H, m), 2.31-2.28 (2H, m), 1.99-1.94 (1H, m), 2.52-2.48 (3H, m), 1.94-1.91 (1H, m).

オフホワイト色の固形物である（−）−エナンチオマー（２０Ｂ）：（０．０１３５ｇ，１．２４％）の分析データ。保持時間１６．３４分。LC-MS (M+H) ⁺ = 509.2 . ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：その対掌体２０Ａと同一。

実施例２１および２２
（１１Ｚ）−７−シアノ−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシンおよび（１１Ｅ）−７−シアノ−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン

１，２−ジクロロエタン（１．５Ｌ）中のシントンＲａＤ（１．４g，０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた３Ｌの三頸丸底フラスコに入れた。溶液を窒素で１時間脱気し、ホベイダ−グラブス第２世代触媒（０．１４ｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら窒素下にて１００℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をテレダインイスコ装置（４０ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，ＤＣＭ中の５０％酢酸エチル）を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、金属その他の不純物を取り除いた。所望化合物を含むフラクションを濃縮し、構成異性体をキラル順相（normal phase）ＨＰＬＣ［ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＣ（２５０Ｘ４．６）ｍｍ，５ｍｍカラム，移動相としての１．０ｍＬ／分のヘキサン：エタノール（７０：３０）中の０．２％ＤＥＡ］でさらに分割した。

実施例２１：
オフホワイト色の固形物であるシス−（＋）−エナンチオマー（２１Ａ）：（５０ｍｇ，３．９６％）の分析データ。保持時間８．６１分。LC-MS (M-H) ⁺ = 394.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.70 (1H, s), 9.69 (1H, s) 7.61-7.14 (7H, m), 6.63 (1H, d, J = 8 Hz), 5.62 (2H, d, J = 11.2 Hz), 5.20-5.19 (1H, m), 4.72-4.69 (1H, m), 4.59 (1H, t, J = 15.2 Hz), 4.16-4.11 (1H, m), 3.60-3.32 (1H, m), 2.81-2.50 (2H, m), 1.93 (1H, d, J = 5.6 Hz).

オフホワイト色の固形物であるシス−（−）−エナンチオマー（２１Ｂ）：（６０ｍｇ，４．７６％）の分析データ。保持時間８．３８分。LC-MS (M+H) ⁺ = 396.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：その対掌体２１Ａと同一。

実施例２２：
オフホワイト色の固形物であるトランス−（＋）−エナンチオマー（２２Ａ）：（６０ｍｇ，４．７６％）の分析データ。保持時間１０．４分。LC-MS (M+H) ⁺ = 396.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.70 (1H, s), 8.43 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31-7.16 (7H, m), 6.58 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.01 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.72 (1H, d, J = 16 Hz), 4.7 (1H, s), 4.13 (1H, t, J = 8 Hz), 3.91 (2H, m), 2.84-2.50 (3H, m), 1.94 (1H, t, J = 3.6 Hz).

オフホワイト色の固形物であるトランス−（−）−エナンチオマー（２２Ｂ）：（３８ｍｇ，３％）の分析データ。保持時間１０．７分。LC-MS (M+H) ⁺ = 396.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：その対掌体２２Ａと同一。

実施例２３
７−シアノ−１８−フェニル−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン

１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中のシントンＲｋＮ（０．５ｇ，０．１．１５ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．１００ｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．５６０ｇ，１．７３２ｍｍｏｌ）の混合物を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた１００ｍＬの二頸丸底フラスコに入れた。該混合物を窒素で１時間脱気し、続いてＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．０２５ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳでモニターしながら１１０℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解させ、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、粗化合物を、テレダインイスコ装置（１２ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，クロロホルム中の１０％メタノール）を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して、目的化合物のエナンチオマー混合物を得た（１３０ｍｇ）。エナンチオマーをキラル順相ＨＰＬＣ［ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＡ（２５０Ｘ４．６）ｍｍ５ｍｍカラム，１．０ｍＬ／分のヘキサン：エタノール（７０：３０）中の０．２％ＤＥＡ］でさらに分割した。

実施例２３：
オフホワイト色の固形物である（＋）−エナンチオマー（２３Ａ）：（０．０２５ｇ，５．４％）の分析データ。保持時間６．８０分。LC-MS (M+H) ⁺ = 397.19. ¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.62 (1H, s), 9.35 (1H, s), 7.41 -7.15 (8H, m), 6.68-6.66 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.43 (2H, br s), 4.15-4.11 (1H, t, J=8 Hz), 3.41-3.31 (2H, br s), 2.78-2.59 (3H, m), 1.99-1.92 (5H, m).

オフホワイト色の固形物である（−）−エナンチオマー（２３Ｂ）：（０．０２５ｇ，５．４％）の分析データ。保持時間６．８４分。LC-MSおよび1H NMR：その対掌体２３Ａと同一。

実施例２４および２５
（１１Ｚ）−７−シアノ−１８−（２，４−ジフルオロフェニル）−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシンおよび（１１Ｅ）−７−シアノ−１８−（２，４−ジフルオロフェニル）−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン

１，２−ジクロロエタン（２．５Ｌ）中のシントンＴａＤ（０．５２０ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた３Ｌの三頚丸底フラスコに入れた。該溶液を窒素で１時間脱気し、ホベイダ−グラブス第２世代触媒（０．１７７ｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら窒素下にて９５℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、テレダインイスコ装置（４０ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、金属その他の不純物を除去した。所望化合物を含むフラクションを濃縮し、構成異性体をキラルＳＦＣ［ｃｈｉｒａｌｃｅｌＯＪＨ，３０Ｘ２５０ｍｍ，５μｍカラム，１００ｂａｒおよび３５℃にてＣＯ_２中で１２５ｍＬ／分の３０％ＭｅＯＨ（０．５％ＤＥＡ）］でさらに分割した。

実施例２４：
淡褐色の固形物であるシス−（＋）−エナンチオマー（２４Ａ）：（３５．１２ｍｇ，７．１％）の分析データ。保持時間４．９８分。LC-MS (M+H) ⁺= 432.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 9.81 (1H, s), 7.33 -7.31 (1H, m), 7.15 (1H, s), 7.01-6.99 (1H, m), 6.83-6.79 (2H, m), 6.30-6.26 (1H, m), 5.74-5.69 (2H, m), 5.16-5.08 (2H, m), 4.79-4.73 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.43 (1H, t, J =7.6 Hz), 3.74-3.69 (1H, m), 2.78-2.67 (3H, m), 2.01-1.99 (1H, m).

淡褐色の固形物であるシス−（−）−エナンチオマー（２４Ｂ）：（３８．１２ｍｇ，７．７％）の分析データ。保持時間８．５３分。LC-MS (M+H) ⁺ = 432.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：その対掌体２４Ａと同一。

実施例２５：
淡褐色の固形物であるトランス−（＋）−エナンチオマー（２５Ａ）：（６．５７ｍｇ，１．３％）の分析データ。保持時間３．８８分。LC-MS (M+H) ⁺= 432.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 8.41 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.27 (1H, s), 7.05-6.99 (1H, m), 6.84-6.80 (2H, m), 6.35-6.33 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.96 (1H, q, J = 5.4 Hz) 5.84 (1H, q, J = 6 Hz), 4.88 (3H, m), 4.43 (1H, t, J = 6 Hz), 4.08 (2H, m), 2.78-2.62 (3H, m), 2.04-1.98 (1H, m).

淡褐色の固形物であるトランス−（−）−エナンチオマー（２５Ｂ）：（１３．８５ｍｇ，２．７％）の分析データ。保持時間３．８８分。LC-MS (M+H)⁺ = 432.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：その対掌体２５Ａと同一。

実施例２６
７−シアノ−１９−（４−フルオロフェニル）−１１，１２，１３，１４，１５，１７，１８，１９−オクタヒドロ−１０Ｈ−１６，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｉ］［１，４，７，１１，１３］オキサテトラアザシクロオクタデシン

ＮＭＰ（１ｍＬ）中のシントンＳｆＮ（０．１ｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液を丸底フラスコに入れ、０．１ｍＬの濃Ｈ_２ＳＯ_４で処理した。該混合物を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら１００℃で１８時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（１５ｍＬ）で処理した。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し（２ｘ１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、テレダインイスコ装置（１２ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，クロロホルム中の１０％メタノール）を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣ［ＣｈｉｒａｌＯＤ−Ｈ（２５０Ｘ４．６ｍｍ）５ｍｍカラム，移動相として１．０ｍＬ／分のヘキサン：エタノール（７０：３０）中の０．２％ＤＥＡ］により分割した。

実施例２６：
オフホワイト色の固形物であるエナンチオマー−Ｉ（２６Ａ）：（０．００３ｇ，３．２％）の分析データ。保持時間７．８分。LC-MS (M+H) ⁺ = 431.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.71 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.46 (1H, s), 7.46-7.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.32-7.10 (5H, m), 6.73-6.70 (1H, d J = 8.8 Hz), 4.41 (2H, m) , 1.19-4.05 (1H, m) 3.67 (2H, m), 3.25-3.22 (2H, m), 3.16-3.08 (4H, m), 2.54-2.48 (1H, m), 2.01-1.93 (1H, m).

オフホワイト色の固形物であるエナンチオマー−ＩＩ（２６Ｂ）：（０．００３ｇ，３．２％）の分析データ。保持時間１６．８分。LC-MS (M+H) ⁺ = 431.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：その対掌体２６Ａと同一。

実施例２７
７−シアノ−１９−（４−フルオロフェニル）−１２−メチル−１１，１２，１３，１４，１５，１７，１８，１９−オクタヒドロ−１０Ｈ−１６，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｉ］［１，４，７，１１，１３］オキサテトラアザシクロオクタデシン

ＮＭＰ（５ｍＬ）中のシントンＳｇＮ（０．３５ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液を丸底フラスコに入れ、０．３５ｍＬの濃Ｈ_２ＳＯ_４で処理した。該混合物を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら１００℃で１８時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（２５ｍｌ）で処理した。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し（２ｘ１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、テレダインイスコ装置（１２ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，クロロホルム中の１０％メタノール溶媒系）を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣ［ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ（２５０Ｘ４．６）ｍｍ５ｍｍカラム，移動相として１．０ｍＬ／分のヘキサン：エタノール（５０：５０）中の０．２％ＤＥＡ］に通して分割した。

実施例２７：
オフホワイト色の固形物であるエナンチオマー−Ｉ（２７Ａ）：（３ｍｇ，１％）の分析データ。保持時間１２．６３分。LC-MS (M+H) ⁺ = 445.2 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 8.28 (1H, s), 7.37-7.35 (1H, d , J = 8.4Hz), 7.18-7.14 (2H, m), 7.02-6.98 (2H, m), 6.45- 6.35 (1H, m), 4.33-4.30 (2H, m), 4.17-4.05 (1H, s), 3.75-3.60 (5H, m), 3.44 (3H, s), 3.35-3.05 (5H, m), 2.58-2.54 (1H, m), 2.05-2.02 (1H, m).

オフホワイト色の固形物であるエナンチオマー−ＩＩ（２７Ｂ）：（３ｍｇ，１％）の分析データ。保持時間８．５５分。LC-MS (M+H) ⁺ = 445.2 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：その対掌体２７Ａと同一。

実施例２８
（１１Ｚ）−７−シアノ−１８−（２，４−ジフルオロフェニル）−１４−メチル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン

１，２−ジクロロエタン（２．５Ｌ）中のシントンＴｂＤ（０．４００ｇ，０．８４５ｍｍｏｌ）の溶液を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた３Ｌの三頸丸底フラスコに入れた。該溶液を窒素で１時間脱気し、ホベイダ−グラブス第２世代触媒（０．１２５ｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら窒素下にて９５℃で１８時間加熱した。該溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、テレダインイスコ装置（４０ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，ＣＨＣｌ_３中の１０％ＭｅＯＨ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、金属その他の不純物を取り除いた。所望化合物を含むフラクションを濃縮し、その構成異性体をキラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ−ＯＪ−Ｈ，３０Ｘ２５０ｍｍ，５μｍカラム，１００ｂａｒおよび３５℃でＣＯ_２中にて１２５ｍＬ／分の４０％ＭｅＯＨ（０．５％ＤＥＡ）］でさらに分割した。

実施例２８：
褐色の固形物であるシス−（＋）−エナンチオマー（２８Ａ）：（６５ｍｇ，１７．２％）の分析データ。保持時間４．２５分。LC-MS (M+H) ⁺= 446.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 9.47 (1H, s), 7.32-7.31 (1H, m), 7.10 (1H, s), 7.00-6.98 (1H, m), 6.81-6.79 (2H, m), 6.27-6.23 (1H, m), 5.81-5.76 (2H, m), 5.21-5.18 (1H, m), 5.04 (1H, t, J = 10.4 Hz), 4.74 (1H, d, J = 15.2 Hz), 4.37-4.34 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.44 (3H, s), 3.20-3.19 (2H, m), 2.58-2.54 (1H, m), 1.95-1.92 (1H, m).

褐色の固形物であるシス−（−）−エナンチオマー（２８Ｂ）：（７５ｍｇ，２０％）の分析データ。保持時間８．９９分。LC-MS (M+H) ⁺= 446.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：その対掌体２８Ａと同一。

実施例２９および３０
（１１Ｚ）−７−シアノ−１４−メチル−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシンおよび（１１Ｅ）−７−シアノ−１４−メチル−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン

１，２−ジクロロエタン（３０００ｘｘＬ）中のシントンＲｂＤ（０．５ｇ，１．１４３．ｘｘｍｍｏｌ）の溶液を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた５Ｌの三頸丸底フラスコに入れた。溶液を窒素で１時間脱気し、ホベイダ−グラブス第２世代触媒（０．１ｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら窒素下にて１００℃で１８時間加熱した。同一の反応物の別の２つのバッチについて行い、ワークアップも一緒に実施した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、テレダインイスコ装置（４０ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，クロロホルム中の１０％の酢酸エチル）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、金属その他の不純物を取り除いた。所望化合物を含むフラクションを濃縮し、その構成異性体をキラルＨＰＬＣ［ＷＥＬＫＯ（２５０ｘ４．６）ｍｍ５ｍｍカラム，移動相として１．０ｍＬ／分のヘキサン：エタノール（７０：３０）中の０．２％ＤＥＡ］でさらに分割した。

実施例２９：
オフホワイト色の固形物であるシス−（＋）−エナンチオマー（２９Ａ）：（０．０４２ｇ，３％）の分析データ。保持時間２１．２４分。LC-MS (M+H) ⁺ = 410.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.65 (1H, s), 9.47 (1H, s), 7.37-7.16 (6H, m), 6.67-6.64 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.81-5.79 (1H, m), 5.61-5.58 (1H, m), 4.69-4.66 (1H, m), 4.12-4.06 (1H, m), 3.61-3.58 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.39-3.12 (2H, m), 2.52-2.48 (2H, m), 1.99-1.95 (1H, m).

オフホワイト色の固形物であるシス−（−）−エナンチオマー（２９Ｂ）：（０．０５８ｇ，４％）の分析データ。保持時間２６．６５分。LC-MS (M+H) ⁺ = 410.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：その対掌体２９Ａと同一。

実施例３０：
褐色の固形物であるトランス−エナンチオマー−Ｉ（３０Ａ）：（０．００８ｇ，５．３％）。保持時間１７．５分。LC-MS (M+H) ⁺ = LC-MS (M+H) ⁺ = 410.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.59 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.42-7.19 (6H, m), 6.61-6.59 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.08-6.04 (1H, d, J=16 Hz), 5.59-5.57 (1H, d, J=16 Hz), 4.91-4.90 (2H, m), 3.61-3.58 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.39-3.12 (2H, m), 2.52-2.48 (2H, m), 1.99-1.95 (1H, m).

トランス−（−）−エナンチオマー−ＩＩ（３０Ｂ）の分析データ：保持時間２３．１分。

実施例３１
７−シアノ−１３−メチル−１７−フェニル−１１，１２，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−１４，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｇ］［１，５，９，１１］オキサトリアザシクロヘキサデシン

１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のシントンＲｊＩ（０．５ｇ，１．１５２ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．１ｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．５６３ｇ，１．７２８ｍｍｏｌ）の混合物を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた５０ｍＬの二頸丸底フラスコに入れた。該混合物を窒素で１時間脱気し、Ｐｄ（ｄｂａ）_３（０．０２６ｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳでモニターしながら１０５℃で５時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解させ、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、粗化合物を、テレダインイスコ装置（１２ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，石油エーテル中の５０％酢酸エチルを使用）を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して、目的化合物のラセミ混合物を得た（９０ｍｇ）。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣ［ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤＨ（２５０Ｘ４．６）ｍｍ５ｍｍカラム，移動相として１．０ｍＬ／分のヘキサン：エタノール（５０：５０）中の０．２％ＤＥＡ］でさらに分割した。

実施例３１：
オフホワイト色の固形物である（＋）−エナンチオマー（３１Ａ）：（０．０２７ｇ，６％）の分析データ。保持時間１５．５６分。LC-MS (M+H) ⁺ = 398.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 8.93 (1H, s), 7.34-7.22 (6H, m), 6.83 (1H, br s), 7.16 (1H, d, J= 7.2 Hz), 4.44-4.43 (2H, br s), 4.13-4.09 (1H, t, J= 7.6 Hz), 3.68-3.61 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.20-3.06 (2 H, m), 2.59-2.53 (1H, m), 2.41-2.35 (2H, m), 1.99-1.98 (1H m).

オフホワイト色の固形物である（−）−エナンチオマー（３１Ｂ）：（０．０３５ｇ，７．６％）の分析データ。保持時間１２．３７分。LC-MS (M+H) ⁺ = 398.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：その対掌体３１Ａと同一。

実施例３２
７−シアノ−１８−（２，４−ジフルオロフェニル）−１４−メチル−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン

２０ｍＬの１：１（ＭｅＯＨ：ＴＨＦ）中の実施例２８Ａ（０．１２０ｇ，０．２６９ｍｍｏｌ）を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら酸化白金（ＩＶ）（０．０１２ｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）の存在中にて室温で３０分間水素化した（バルーン圧Ｈ_２）。反応混合液を窒素で脱気し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をキラル分取ＳＦＣ（ｃｈｉｒａｌｃｅｌ−ＯＤ−Ｈ，３０Ｘ２５０ｍｍ，５μｍカラム，１００ｂａｒおよび３５℃でＣＯ_２中にて１２５ｍＬ／分の３０％ＭｅＯＨ（０．５％ＤＥＡ））にかけて実施例３２Ａを開環フェノール化合物とともに得た。

１２ｍＬの１：１（ＭｅＯＨ：ＴＨＦ）中の実施例２８Ｂ（０．１２８ｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら酸化白金（ＩＶ）（０．０１２ｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）の存在中にて室温で３０分間水素化した（バルーン圧Ｈ_２）。反応混合液を窒素で脱気し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をキラル分取ＳＦＣ（ｃｈｉｒａｌｃｅｌ−ＯＤ−Ｈ，３０Ｘ２５０ｍｍ，５μｍカラム，１００ｂａｒおよび３５℃でＣＯ_２中にて１２５ｍＬ／分の３０％ＭｅＯＨ（０．５％ＤＥＡ））にかけて、実施例３２Ｂを開環フェノール化合物とともに得た。

実施例３２：
淡褐色の固形物である（＋）−エナンチオマー（３２Ａ）：（１０ｍｇ，８．８％）の分析データ。保持時間６．６８分。LC-MS (M+H) ⁺ = 448.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 9.60 (1H, s), 9.20 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.21-6.94 (3H, m), 6.72-6.69(1H, dd, J = 2, 8.8 Hz), 4.31 (2H, m), 3.31 (1H, t, J = 8.8 Hz), 3.31 (3H, s), 3.11-3.09 (3H, m), 2.47-2.44 (2H, m), 1.91-1.82 (5H, m).

淡褐色の固形物である（−）−エナンチオマー（３２Ｂ）（１５ｍｇ，１２．５％）の分析データ。保持時間７．１４分。LC-MS (M+H) ⁺ = 448.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)：その対掌体と同一。

実施例３３
７−シアノ−１７−（２，４−ジフルオロフェニル）−１１，１２，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−１４，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｇ］［１，５，９，１１］オキサトリアザシクロヘキサデシン

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のシントンＴｃＨ（０．８ｇ，１．７５５．mｍｏｌ）、キサントホス（０．１５２ｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．８５８ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた５０ｍＬの二頸丸底フラスコに入れた。該混合物を窒素で１時間脱気し、続いてＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．０３９４ｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳでモニターしながら１１０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２５０ｍｌ）中に溶解させ、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、粗化合物を、テレダインイスコ装置（４０ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，クロロホルム中の１５〜２５％の酢酸エチルグラジエント）を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ラセミ目的化合物を得た（１３０ｍｇ）。該エナンチオマーをキラルＨＰＬＣ［ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＪＨ（２５０Ｘ４．６）ｍｍ５ｍｍカラム，移動相として１．０ｍＬ／分のヘキサン：エタノール（７０：３０）中の０．２％ＤＥＡ］でさらに分割した。

実施例３３：
オフホワイト色の固形物である（＋）−エナンチオマー（３３Ａ）：（０．０４２８ｇ，５．５３％）の分析データ。保持時間１３．６６分。LC-MS (M+H) ⁺ = 420.0. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 9.07 (1H, s), 7.32 (1H, d , J = 8.4Hz), 6.99-6.98 (1H, m), 6.83-6.76 (3H, m), 6.44-6.42 (1H, dd, J= 2, 8.8 Hz), 4.82 (1H, m), 4.52-4.56 (3H, m), 3.63-3.59 (2H, m), 2.70-2.60 (3H, m), 2.43 (2H, m), 1.97-1.95 (1H, m).

オフホワイトの固形物である（−）−エナンチオマー（３３Ｂ）：（０．０４３７ｇ，５．６６％）の分析データ。保持時間２４．３分。LC-MS (M+H) ⁺ = 420.0. ¹H NMR (400 MHz, CDCl3)：その対掌体３３Ａと同一。

実施例３４
７−シアノ−１４−メチル−１８−フェニル−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン

８ｍＬの１：１（ＭｅＯＨ：ＴＨＦ）中の実施例２９Ａ（０．０２２ｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら酸化白金（ＩＶ）（０．００２２ｇ，０．００９６ｍｍｏｌ）の存在中にて室温で４０分間水素化した（バルーン圧Ｈ_２）。反応混合液を窒素で脱気し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をキラル逆相超臨界流体クロマトグラフィー［ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ（３０Ｘ２５０）ｍｍ５ｍｍカラム，１０１ｂａｒの圧力および３２．７℃でＣＯ_２中にて２０ｍＬ／分の０．５％ＤＥＡ］にかけて、実施例３４Ａおよび開環フェノール化合物を得た。同様に、実施例２９Ｂを３８ｍｇの規模で還元して実施例３４Ｂを得た。

実施例３４：
オフホワイト色の固形物であるエナンチオマー−Ｉ（３４Ａ）：（０．００３９ｇ，１６．５％）の分析データ。保持時間８．５９分。LC-MS (M+H) ⁺ = 412.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.17 (1H, s), 7.33-7.15 (7H, m), 6.29 (1H, d, J = 7.2Hz), 4.45 (2H, m), 4.11 (1H, t, J = 7.6Hz), 3.27 (3H, s), 3.23-3.21 (1H, m), 3.12-3.10 (1H, m), 2.56-2.53 (1H, m), 2.05-1.98 (4H, m), 1.42-1.22 (3H, m).

オフホワイト色の固形物であるエナンチオマー−ＩＩ（３４Ｂ）：（０．００７１１ｇ，１８．６２％）の分析データ。保持時間１４．６２分。LC-MS (M+H) ⁺ = 412.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 9.17 (1H, s), 7.33-7.15 (7H, m), 6.29 (1H, d, J = 7.2Hz), 4.45 (2H, m), 4.11(1H, t, J = 7.6Hz), 3.27 (3H, s), 3.23-3.21 (1H, m), 3.12-3.10 (1H, m), 2.56-2.53 (1H, m), 2.05-1.98 (4H, m), 1.42-1.22 (3H, m).

実施例３５
７−シアノ−１７−（２，４−ジフルオロフェニル）−１３−メチル−１１，１２，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−１４，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｇ］［１，５，９，１１］オキサトリアザシクロヘキサデシン

１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中のシントンＴｄＩ（０．７６ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．１４ｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．７９ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた１００ｍＬの二頸丸底フラスコに入れた。該混合物を窒素で１時間脱気し、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０３６３ｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳでモニターしながら１００℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に溶解させ、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、粗化合物を、テレダインイスコ装置（４０ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，クロロホルム中の８％酢酸エチル）を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ラセミ目的化合物を得た（２００ｍｇ）。エナンチオマーをキラル順相ＨＰＬＣ［ＣｈｉｒａｌｃｅｌＡＤ−Ｈ（２５０Ｘ４．６）ｍｍ５ｍｍカラム，移動相として１．０ｍＬ／分のヘキサン：エタノール（７０：３０）中の０．２％ＤＥＡ］でさらに分割した。

実施例３５：
オフホワイト色の固形物である（＋）−エナンチオマー（３５Ａ）：（０．０６１７ｇ，８．３７％）の分析データ。保持時間１２．０６分。LC-MS (M+H) ⁺ = 434.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 8.90 (1H, s), 7.365-7.344 (1H, d , J = 8.4Hz), 7.06-7.00 (2H, m), 6.87-6.81 (2H, m), 6.48- 6.46 (1H, m), 4.49-4.36 (3H, m), 3.85-3.505 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.2-3.05 (2H, m), 2.60-2.56 (1H, m), 2.43-2.36 (2H, m), 1.96-1.93 (1H, m).

オフホワイト色の固形物である（−）−エナンチオマー（３５Ｂ）：（０．０５２２ｇ，７．０８％）の分析データ。保持時間１７．９５分。LC-MS (M+H) ⁺ = 434.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：その対掌体３５Ａと同一。

実施例３６および３７
（１１Ｚ）−７−シアノ−１８−フェニル −１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，１０，１２］オキサジアザシクロヘプタデシンおよび（１１Ｅ）−７−シアノ−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，１０，１２］オキサジアザシクロヘプタデシン

１，２−ジクロロエタン（２．５Ｌ）中のシントンＲｈＤ（０．５ｇ，１．１８３ｍｍｏｌ）の溶液を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた３Ｌの三頸丸底フラスコに入れた。溶液を窒素で１時間脱気し、ホベイダ−グラブス第２世代触媒（０．０５ｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら窒素下にて１００℃で１８時間加熱した。反応物の別の２つのバッチを同じ規模で実施し、ワークアップを一緒に行った。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をテレダインイスコ装置（４０ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，クロロホルム中の２０％酢酸エチル）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、金属その他の不純物を取り除いた。所望の化合物を含むフラクションを濃縮し、その構成異性体をキラル逆相超臨界流体クロマトグラフィー［ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＪ−Ｈ（３０Ｘ２５０）ｍｍ５ｍｍカラム，９６ｂａｒ圧力および３２．７℃でＣＯ_２中にて１５ｍＬ／分の０．５％ＤＥＡ］でさらに分割した。

実施例３６：
オフホワイト色の固形物であるシス−（＋）−エナンチオマー（３６Ａ）：（０．１６ｇ，１２．３％）の分析データ。保持時間１１．７分。LC-MS (M-H) ⁺ = 395.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 9.62 (1H, s), 7.34-7.13 (8H, m), 6.28-6.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.68-5.58 (2H, m), 5.15-5.09 (1H, m), 4.83-4.79 (1H, m), 4.26-4.25 (1H, m), 3.30-2.81 (5H, m), 2.37-2.11 (2H, m).

オフホワイト色の固形物であるシス−（−）−エナンチオマー３６Ｂ（０．１８ｇ，１３．８％）の分析データ。保持時間６．４５分。LC-MS (M-H) ⁺ = 395.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：その対掌体３６Ａと同一。

実施例３７：
オフホワイト色の固形物であるトランス−（＋）−エナンチオマー（３７Ａ）：（０．０９ｇ，６．９２％）の分析データ。保持時間９．８７分。LC-MS (M+H) ⁺ = 395.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 8.83 (1H, s), 7.35-7.14 (8H, m), 6.31-6.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.98-5.94 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.73-5.69 (1H, d, J = 15.6 Hz) 4.89-4.87 (2H, m), 4.27-4.23 (1H, t, J = 8.4 Hz), 3.03-2.93 (3H, m), 2.67- 2.62(3H, m), 2.11-2.09 (1H, m).

オフホワイト色の固形物であるトランス−（−）−エナンチオマー（３７Ｂ）：（０．０９ｇ，６．９２％）の分析データ。保持時間５．１８分。LC-MS (M+H) ⁺ = 395.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：その対掌体３７Ａと同一。

実施例３８
７−シアノ−１８−フェニル−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，１０，１２］オキサジアザシクロヘプタデシン

１００ｍＬの１：１（ＭｅＯＨ：ＴＨＦ）中の実施例３７Ａ（０．０６ｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながらパラジウム炭素（０．００６ｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）およびアンモニア（１０ｍＬ）の存在中にて室温で１４時間水素化した（バルーン圧Ｈ_２）。反応混合液を窒素で脱気し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をキラル順相超臨界流体クロマトグラフィー［ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ（３０Ｘ２５０）ｍｍ５ｍｍカラム，１００ｂａｒ圧力および３１．２℃でＣＯ_２中にて２０ｍＬ／分のメタノール中の０．５％ＤＥＡ）］にかけて、実施例３８Ａを得た。同様に、実施例３７Ｂを水素化して実施例３８Ｂを得た。

実施例３８：
褐色の固形物である（＋）−エナンチオマー（３８Ａ）：（０．０１２ｇ，２０％）の分析データ。保持時間５．７分。LC-MS (M+H) ⁺ = 397.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 7.61 (1H, s), 7.38-7.19 (7H, m), 6.89-6.87 (1H, m), 5.52-5.50 (2H, m), 4.28-4.26(1H, t, J=8.4 Hz), 2.70-2.46 (7H, m), 2.22-2.10 (2H, m), 1.67-1.52 (4H, m).

褐色の固形物である（−）−エナンチオマー（３８Ｂ）：（０．０１０６ｇ，２０．０２％）の分析データ。保持時間３．７６分。LC-MS (M+H) ⁺ = 397.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl3)：その対掌体３８Ａと同一。

実施例３９および４０
（１１Ｚ）−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシンおよび（１１Ｅ）−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１８−フェニル −１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン

１，２−ジクロロエタン（１．２Ｌ）中のシントンＲａＢ（１．２ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた２Ｌの三頸丸底フラスコに入れた。該溶液を窒素で１時間脱気し、ホベイダ−グラブス第２世代触媒（０．１５６ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら１００℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、テレダインイスコ装置（４０ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、金属その他の不純物を取り除いた。所望の化合物を含むフラクションを濃縮し、その構成異性体をキラル順相ＨＰＬＣ［ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＣ（２５０Ｘ４．６）ｍｍ５ｍｍカラム，移動相としてヘキサン：エタノール（８０：２０）中の１．０ｍＬ／分の０．２％ＤＥＡ］でさらに分割した。

実施例３９：
オフホワイト色の固形物であるシス−（＋）−エナンチオマー（３９Ａ）：（０．０６５ｇ，５．７％）の分析データ。保持時間１１．４７分。LC-MS (M+H) ⁺ = 452.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.77 (1H, s), 9.44 (1H, s), 8.68 (1H, s), 7.53-7.50 (1H, m), 7.31-7.15 (6H, m), 6.67-6.63 (1H, m), 5.61-5.59 (2H, m), 5.17-5.10 (1H, m), 4.67-4.64 (2H, m), 4.13-4.11 (1H, m), 3.61-3.56 (1H, m), 2.68-2.56 (2H, m), 2.56-2.50 (1H, m), 2.32 (3H, s), 1.97-1.91 (1H, m).

オフホワイト色の固形物であるシス−（−）−エナンチオマー（３９Ｂ）：（０．０６５ｇ，５．７％）の分析データ。保持時間１０．９７分。LC-MS (M+H) ⁺ = 452.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：その対掌体と同一。

実施例４０：
オフホワイト色の固形物であるトランス−（＋）−エナンチオマー（４０Ａ）：（０．０６５ｇ，５．７％）の分析データ。保持時間１１．０７分。LC-MS (M+H) ⁺ = 452.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.3 (1H, s), 8.65 (1H, s), 8.34 (1H, s), 7.32-7.17 (7H, m), 6.61-6.58 (1H, m), 6.03-5.99 (1H, d, J=16 Hz), 5.68-5.64 (1H, d , J=16 Hz), 4.84 (2H, s), 4.13-4.09 (1H, t, J=8 Hz), 3.89 (2H, s), 2.80-2.76 (1H, m), 2.68-2.62 (1H, m), 2.56-2.50 (1H, m), 2.32 (3H, s), 1.97-1.91 (1H, m).

オフホワイト色の固形物であるトランス−（−）−エナンチオマー（４０Ｂ）：（０．０６５ｇ，５．７％）の分析データ。保持時間１３．７４分。LC-MS (M+H) ⁺ = 452.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：その対掌体と同一。

実施例４１
（１１Ｚ）−１４−メチル−７−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン

１，２−ジクロロエタン（２．５Ｌ）中のシントンＲｂＣ（０．６００ｇ，１．１２１ｍｍｏｌ）の溶液を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた３Ｌの三頸丸底フラスコに入れた。該溶液を窒素で１時間脱気し、ホベイダ−グラブス第２世代触媒（０．１９０ｇ，０．３１９ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら窒素下にて９０℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をテレダインイスコ装置（４０ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、金属その他の不純物を取り除いた。所望の化合物を含むフラクションを濃縮し、その構成異性体をキラル順相ＨＰＬＣ［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＡ（２５０Ｘ４．６ｍｍ），５ミクロン，Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．２％ＤＥＡ（５０）Ｂ：エタノール（５０），流速：１．０ｍＬ／分］でさらに分割した。

実施例４１：
オフホワイト色の固形物であるシス−（＋）−エナンチオマー（４１Ａ）：（６５ｍｇ，１１．６％）の分析データ。保持時間１４．５分。LC-MS (M+H) =466.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.50 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.35-7.29 (3H, m), 7.26-7.10 (2H, m), 7.09-7.07 (1H, m), 6.35 (1H, t, J = 7.8 Hz), 5.81-5.64 (2H, m), 5.24 (1H, m), 5.02 (1H, t, J = 13.2 Hz), 4.53 (1H, d, J = 14 Hz), 4.13 (1H, q, J= 5.6 Hz), 3.46 (3H, s), 3.46-3.42 (1H, m), 3.27-3.12 (2H, m), 2.58-2.35 (1H, m), 2.05 (3H, s), 2.05-2.02 (1H, m).

オフホワイト色の固形物であるシス−（−）−エナンチオマー（４１Ｂ）：（６５ｍｇ，１１．６％）の分析データ。保持時間８．３３分。LC-MS (M+H) ⁺= 466.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：その対掌体４１Ａと同一。

実施例４２および４３
（１１Ｚ）−７−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシンおよび（１１Ｅ）−７−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン

１，２−ジクロロエタン（１．５Ｌ）中のシントンＲａＣ（１．４ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた２Ｌの三頸丸底フラスコに入れた。該溶液を窒素で１時間脱気し、ホベイダ−グラブス第２世代触媒（０．１８３ｇ，０．２９２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら窒素下にて１００℃で１８時間加熱した。該溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、テレダインイスコ装置（４０ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、金属その他の不純物を取り除いた。所望化合物を含むフラクションを濃縮し、その構成異性体をキラル順相ＨＰＬＣ［ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＣ（２５０Ｘ４．６）ｍｍ５ｍｍカラム，移動相として１．０ｍＬ／分のヘキサン：エタノール（８０：２０）中の０．２％ＤＥＡ］でさらに分割した。

実施例４２：
オフホワイト色の固形物であるシス−（＋）−エナンチオマー（４２Ａ）：（０．０３５ｇ，２．６％）の分析データ。保持時間１６．６３分。LC-MS (M+H) ⁺ = 452.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.77 (1H, s), 9.44 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.32-7.22 (2H, m), 7.21-7.16 (3H, m), 7.06-7.03 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.68-6.64 (1H, m), 5.76-5.4 (2H, m), 5.22-5.05 (1H, m), 4.71-4.51 (2H, m), 4.20-4.05 (1H, m), 3.65-3.55 (1H, m), 2.92-2.55 (3H, m), 2.25 (3H, s), 1.97-1.91 (1H, m).

オフホワイト色の固形物であるシス−（−）−エナンチオマー（４２Ｂ）：（０．０３５ｇ，２．６％）の分析データ。保持時間１６．１７分。LC-MS (M+H) ⁺ = 452.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：その対掌体４２Ａと同一。

実施例４３：
オフホワイト色の固形物であるトランス−（＋）−エナンチオマー（４３Ａ）：（０．０３５ｇ，２．６％）の分析データ。保持時間１７．３９分。LC-MS (M+H) ⁺ = 452.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.33 (1H, s), 8.37 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.32-7.22 (2H, m), 7.20-7.17 (4H, m), 7.06-7.04 (1H, d, J=8.4 Hz ), 6.62-6.60 (1H, d , J=8.4 Hz), 6.02-5.98 (1H, d, J=16 Hz), 5.65-5.61 (1H, d, J=16 Hz), 4.77 (2H, s), 4.14-4.10 (1H, t, J=8 Hz), 3.90 (2H, s), 2.80-2.50 (3H, m), 2.24 (3H, s), 1.97-1.91 (1H, m).

オフホワイト色の固形物であるトランス−（−）−エナンチオマー（４３Ｂ）：（０．０２５ｇ，２％）の分析データ。保持時間２５．６７分。LC-MS (M+H) ⁺ = 452.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：その対掌体４３Ａと同一。

実施例４４
（１１Ｚ）−１４−メチル−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン

１，２−ジクロロエタン（２．５Ｌ）中のシントンＲｂＢ（１．６ｇ，３．２３２ｍｍｏｌ）の溶液を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた３Ｌの三頸丸底フラスコに入れた。該溶液を窒素で１時間脱気し、ホベイダ−グラブス第２世代触媒（０．５０８ｇ，０．８１１ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら窒素下にて９５℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をテレダインイスコ装置（４０ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，ＣＨＣｌ_３中の１０％ＭｅＯＨ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、金属その他の不純物を取り除いた。所望化合物を含むフラクションを濃縮し、その構成異性体をキラル順相ＨＰＬＣ［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＡ（２５０Ｘ４．６ｍｍ），５ミクロン，Ａ：ｎ−ヘキサン中の０．２％ＤＥＡ（５０）Ｂ：エタノール（５０），流速：１．０ｍＬ／分］でさらに分割した。

実施例４４：
淡褐色の固形物であるシス−（＋）−エナンチオマー（４４Ａ）：（３０ｍｇ，２％）の分析データ。保持時間１０．２７分。LC-MS (M+H) ⁺= 466.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 9.46 (1H, s), 9.37 (1H, s), 8.66 (1H, s), 7.32-7.16 (5H, m), 6.68 (1H, d, J = 2 Hz), 5.79 (2H, m), 5.11-5.08 (1H, m), 4.63 (1H, d, J = 14 Hz), 7.09-7.07 (1H, m), 6.35 (1H, t, J = 7.8 Hz), 5.81-5.64 (2H, m), 5.24 (1H, m), 5.02 (1H, t, J = 13.2 Hz), 4.53 (1H, d, J = 14 Hz), 4.13 (1H, q, J = 5.6 Hz), 3.45 (1H, d J = 14 Hz), 3.40 (3H, s), 3.31-3.17 (1H, m), 2.50-2.48 (1H, m), 2.32 (3H, s), 1.92 (1H, m).

淡褐色の固形物であるシス−（−）−エナンチオマー（４４Ｂ）：（３０ｍｇ，２％）の分析データ。保持時間９．７６分。 LC-MS (M+H) ⁺= 466.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：その対掌体と同一。

実施例４５および４６
（１１Ｚ）−１８−（４−フルオロフェニル）−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシンおよび（１１Ｅ）−１８−（４−フルオロフェニル）−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン

１，２−ジクロロエタン（０．８Ｌ）中のシントンＳａＢ（０．７５ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた２Ｌの三頸丸底フラスコに入れた。該溶液を窒素で１時間脱気し、ホベイダ−グラブス第２世代触媒（０．０９４ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら窒素下にて１００℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、テレダインイスコ装置（２４ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、金属その他の不純物を取り除いた。所望化合物を含むフラクションを濃縮し、その構成異性体をキラル順相ＨＰＬＣ［ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＣ（２５０Ｘ４．６）ｍｍ５ｍｍカラム，移動相として１．０ｍＬ／分のヘキサン：エタノール（８０：２０）中の０．２％ＤＥＡ］でさらに分割した。

実施例４５：
オフホワイト色の固形物であるシス−（＋）−エナンチオマー（４５Ａ）：（０．０７ｇ，１０％）の分析データ。保持時間１１．４９分。LC-MS (M+H) ⁺ = 470.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.76 (1H, s), 9.39 (1H, s) 8.67 (1H, s), 7.53-7.50 (1H, m), 7.29-7.11 (5H, m), 6.67-6.63 (1H, m), 5.61-5.59 (2H, m), 5.17-5.10 (1H, m), 4.66-4.63 (2H, m), 4.15-4.13 (1H, m), 3.61-3.56 (1H, m), 2.78-2.53 (2H, m), 2.56-2.49 (1H, m), 2.31 (3H, s), 1.97-1.91 (1H, m).

オフホワイト色の固形物であるシス−（−）−エナンチオマー（４５Ｂ）：（０．０６ｇ，８．５％）の分析データ。保持時間１０．６０分。LC-MS (M+H) ⁺ = 470.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：その対掌体４５Ａと同一。

実施例４６：
オフホワイト色の固形物であるトランス−（＋）−エナンチオマー（４６Ａ）：（０．０４ｇ，５．７％）の分析データ。保持時間１１．２６分。LC-MS (M+H) ⁺ = 470.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.25 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.32 (1H, s), 7.27-7.08 (6H, m), 6.61-6.58 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.01-5.97 (1H,d, J=16 Hz), 5.67-5.63 (1H, d , J=16 Hz), 4.84-4.82 (2H, br s), 4.15-4.11 (1H, t, J=8 Hz), 3.89 (2H, br s), 2.79-2.74 (1H, m), 2.68-2.62 (1H, m), 2.59-2.52 (1H, m), 2.31 (3H, s), 1.97-1.91 (1H, m).

オフホワイト色の固形物であるトランス−（−）−エナンチオマー（４６Ｂ）：（０．０３５ｇ，５％）の分析データ。保持時間１４．０７分。LC-MS (M+H) ⁺ = 470.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：その対掌体４６Ａと同一。

実施例４７
７−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン

４ｍＬの１：１（ＭｅＯＨ：ＴＨＦ）中の実施例４２Ａ（０．０３ｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら酸化白金（ＩＶ）（０．００３７ｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）の存在中にて室温で６０分間水素化した（バルーン圧Ｈ_２）。反応混合液を窒素で脱気し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をキラル順相ＨＰＬＣ［ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＣ（２５０Ｘ４．６）ｍｍ５ｍｍカラム，移動相として１．０ｍＬ／分のヘキサン：エタノール（８０：２０）中の０．２％ＤＥＡ］にかけて、実施例４７Ａおよび開環フェノール化合物を得た。同様に、実施例４２Ｂ（３５ｍｇ）を還元して実施例４７Ｂおよび対応する開環フェノール化合物を得た。

実施例４７：
オフホワイト色の固形物である（＋）−エナンチオマー（４７Ａ）：（０．００８ｇ，２６％）の分析データ。保持時間１７．５４分。LC-MS (M+H) ⁺ = 454.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 9.24 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.33-7.10 (7H, m), 6.43-6.40 (1H, d , J=8.4 Hz), 4.87-4.80 (1H, m), 4.34-4.32 (2H, m), 4.19-4.18 (1H, m), 3.55-3.50 (2H, m), 2.75-2.65 (3H, m), 2.33 (3H, s), 2.08-2.03 (4H, m), 1.92-1.90 (1H, m).

オフホワイトの固形物である（−）−エナンチオマー（４７Ｂ）：（０．０１ｇ，２８．５％）の分析データ。保持時間１８．１７分。LC-MS (M+H) ⁺ = 454.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：その対掌体４７Ａと同一。

実施例４８
１４−メチル−７−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン

４ｍＬの１：１（ＭｅＯＨ：ＴＨＦ）中の実施例４１Ａ（０．０５ｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら酸化白金（ＩＶ）（０．００６ｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）の存在中にて室温で６０分間水素化した（バルーン圧Ｈ_２）。反応混合液を窒素で脱気し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をキラル順相ＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＣ（２５０Ｘ４．６）ｍｍ５ｍｍカラム，移動相として１．０ｍＬ／分のヘキサン：エタノール（８０：２０）中の０．２％ＤＥＡ）にかけて実施例４８Ａを開環フェノール化合物とともに得た。同様に、実施例４１Ｂを還元して実施例４８Ｂおよび対応する開環フェノール化合物を得た。

実施例４８：
オフホワイト色の固形物である（＋）−エナンチオマー（４８Ａ）：（０．００８ｇ，１６％）の分析データ。保持時間４５．５２分。LC-MS (M+H) ⁺ = 468.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 9.20 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.33-7.07 (7H, m), 6.39-6.36 (1H, d , J=8.4 Hz), 4.32 (2H, br s), 4.13-4.09 (1H, m), 3.81-3.62 (2H, m), 3.31 (3, s), 3.27-3.12 (2H, m), 2.60-2.51 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.08-2.03 (3H, m), 1.92-1.90 (2H, m).

オフホワイト色の固形物である（−）−エナンチオマー（４８Ｂ）：（０．０１４ｇ，２８％）の分析データ。保持時間４５．０５分。LC-MS (M+H) ⁺ = 468.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：その対掌体４８Ａと同一。

実施例４９
７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１８−フェニル −１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン

４ｍＬの１：１（ＭｅＯＨ：ＴＨＦ）中の実施例３９Ａ（０．０５ｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら酸化白金（ＩＶ）（０．００６ｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）の存在中にて室温で６０分間水素化した（バルーン圧Ｈ_２）。反応混合液を窒素で脱気し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をキラル順相ＨＰＬＣ［ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＪＨ（２５０Ｘ４．６）ｍｍ５ｍｍカラム，移動相として１．０ｍＬ／分のヘキサン：エタノール（８０：２０）中の０．２％ＤＥＡ］にかけて実施例４９Ａを開環フェノール化合物とともに得た。同様に、実施例３９Ｂを還元して、実施例４９Ｂおよび対応する開環フェノール化合物を得た。

実施例４９：
オフホワイト色の固形物である（＋）−エナンチオマー（４９Ａ）：（０．０１１ｇ，２２％）の分析データ。保持時間１１．３分。LC-MS (M+H) ⁺ = 454.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 9.28 (1H, s), 8.53 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.33-7.15 (6H, m), 6.406.38(1H, dd, J= 2.4, 8.4 Hz), 4.85 (1H, m), 4.43 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.18 (1H, m), 3.66-3.57 (3H, m),2.75-265 (3H, m), 2.47 (3H, s), 2.10-1.97 (5H, m).

オフホワイト色の固形物である（−）−エナンチオマー（４９Ｂ）：（０．０１４ｇ，２８％）の分析データ。保持時間１０．９７分。LC-MS (M+H) ⁺ = 454.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：その対掌体４９Ａと同一。

実施例５０
１４−メチル−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン

２ｍＬの１：１（ＭｅＯＨ：ＴＨＦ）中の実施例４４Ａ（０．０２ｇ，０．０．０４２ｍｍｏｌ）を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら酸化白金（ＩＶ）（０．００２４ｇ，０．００１ｍｍｏｌ）の存在中にて室温で３０分間水素化した（バルーン圧Ｈ_２）。反応混合液を窒素で脱気し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をキラル順相ＨＰＬＣ［ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＣ（２５０Ｘ４．６）ｍｍ５ｍｍカラム，移動相として１．０ｍＬ／分のヘキサン：エタノール（８０：２０）中の０．２％ＤＥＡ］にかけて実施例５０Ａを開環フェノール化合物とともに得た。同様に、実施例４４Ｂを還元して、実施例５０Ｂおよび対応するフェノール化合物を得た。

実施例５０：
オフホワイト色の固形物である（＋）−エナンチオマー（５０Ａ）：（０．００２ｇ，１０％）の分析データ。保持時間２５．３７分。LC-MS (M+H) ⁺ = 468.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 9.22 (1H, s), 8.52 (1H, s), 7.48-7.46 (1H, m), 7.33-7.18 (5H, m), 6.98 (1H, br s), 6.41-6.38 (1H, d, J=8.4 Hz), 4.42 (2H, br s) ,4.13-4.09 (1H, t, J=7.2 Hz), 3.81-3.62 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.27-3.12 (2H, m), 2.60-2.51 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.08-2.03 (3H, m), 1.92-1.90 (2H, m).

オフホワイト色の固形物である（−）−エナンチオマー（５０Ｂ）：（０．００２５ｇ，１２．５％）の分析データ。保持時間２４．０２分。LC-MS (M+H) ⁺ = 468.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：その対掌体５０Ａと同一。

実施例５１および５２
（１１Ｚ）−１８−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシンおよび（１１Ｅ）−１８−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン

１，２−ジクロロエタン（２．５Ｌ）中のシントンＴａＢ（０．４３０，０．８３４ｍｍｏｌ）の溶液を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた２Ｌの三頸丸底フラスコに入れた。該溶液を窒素で１時間脱気し、ホベイダ−グラブス第２世代触媒（０．１３０ｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら窒素下にて９５℃で１８時間加熱した。。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、テレダインイスコ装置（４０ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて金属その他の不純物を取り除いた。所望化合物を含むフラクションを濃縮し、その構成異性体をキラルＳＦＣ（ｃｈｉｒａｌｃｅｌ−ＯＪ−Ｈ，３０Ｘ２５０ｍｍ，５μｍカラム，１００ｂａｒおよび３５℃でＣＯ_２中にて１２５ｍＬ／分の２５％ＭｅＯＨ（０．５％ＤＥＡ））でさらに分割した。

実施例５１：
淡褐色の固形物であるシス−（＋）−エナンチオマー（５１Ａ）：（２４ｍｇ，６％）の分析データ。保持時間５．４５分。LC-MS (M+H) ⁺= 488.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.73 (1H, s), 8.57 (1H, m), 7.51-7.49 (1H, m), 7.03-6.99 (2H, m), 6.83-6.78 (2H, m), 6.39-6.35 (1H, m), 5.73-5.68 (2H, m), 5.15-5.05 (2H, m), 4.71-4.68 (2H, m), 4.42 (1H, t, J = 7.2 Hz), 3.71-3.69 (1H, m), 2.76-2.63 (3H, m), 2.48 (3H, s), 1.98-1.97 (1H, m).

淡褐色の固形物であるシス−（−）−エナンチオマー（５１Ｂ）：（３３ｍｇ，８．２％）の分析データ。保持時間８．０４分。LC-MS (M+H) ⁺ = 488.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：その対掌体５１Ａと同一。

実施例５２：
褐色の固形物であるトランス−（＋）−エナンチオマー（５２Ａ）：（３ｍｇ，１％）の分析データ。保持時間４．２５分。LC-MS (M+H) ⁺ = 488.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 9.33 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.33 (1H, s), 7.28-7.19 (4H, m), 7.18-7.15 (1H, m), 6.59 (1H, dd, J = 2, 8.8 Hz), 6.29 (1H, d, J = 16 Hz), 5.66 (1H, d, J = 16 Hz), 4.84-4.83 (2H, m), 4.34 (1H, t, J = 8.4 Hz), 3.89 (2H, m), 2.78-2.61 (3H, m), 2.33 (3H, s), 1.91-1.87 (1H, m).

褐色の固形物であるトランス−（−）−エナンチオマー（５２Ｂ）：（６ｍｇ，１．５％）の分析データ。保持時間６．４３分。LC-MS (M+H) ⁺= 488.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：その対掌体５２Ａと同一。

実施例５３および５４
（１１Ｚ）−１８−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシンおよび（１１Ｅ）−１８−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン

１，２−ジクロロエタン（２．５Ｌ）中のシントンＴａＣ（０．４５０ｇ，０．８７３ｍｍｏｌ）の溶液を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた２Ｌの三頸丸底フラスコに入れた。該溶液を窒素で１時間脱気し、ホベイダ−グラブス第２世代触媒（０．１３６ｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら窒素下にて９５℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をテレダインイスコ装置（４０ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて金属その他の不純物を取り除いた。所望の化合物を含むフラクションを濃縮し、その構成異性体をキラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ−ＯＪ−Ｈ，３０Ｘ２５０ｍｍ，５μｍカラム，１００ｂａｒおよび３５℃でＣＯ_２中にて１２５ｍＬ／分の２５％ＭｅＯＨ（０．５％ＤＥＡ）］でさらに分割した。

実施例５３：
褐色の固形物であるシス−エナンチオマー−Ｉ（５３Ａ）：（１３．１５ｍｇ，３．１％）の分析データ。保持時間６．４３分。LC-MS (M+H) ⁺ = 488.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 9.79 (1H, s), 9.77 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.57 (1H, m), 7.22-7.01 (4H, m), 6.69-6.66 (1H, m), 5.61 (2H, m), 5.14 (1H, m), 4.56-4.35 (3H, m), 3.52 (1H, m), 2.79-2.66 (3H, m), 2.23 (3H, s), 1.91 (1H, m).

淡褐色の固形物であるシス−エナンチオマー−ＩＩ（５３Ｂ）：（１８ｍｇ，４．２％）の分析データ。保持時間５．６１分。LC-MS (M+H) ⁺ = 488.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)：その対掌体５３Ａと同一。

実施例５４：
淡褐色の固形物であるトランス−（＋）−エナンチオマー（５４Ａ）：（１２ｍｇ，２．８％）の分析データ。保持時間３．３分。LC-MS (M+H)⁺= 488.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 9.34 (1H, s), 8.36 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.24-7.16 (3H, m), 7.15-7.00 (2H, m), 6.63-6.30 (1H, dd, J = 2, 8.8, Hz), 5.99 (1H, d, J = 10 Hz), 5.63 (1H, d, J = 10 Hz), 4.77 (1H, m), 4.35 (1H, t, J = 8 Hz), 3.89 (1H, m), 2.79-2.76 (1H, m), 2.67-2.57 (2H, m), 2.50 (3H, s), 1.94-1.90 (1H, m).

淡褐色の固形物であるトランス−（−）−エナンチオマー（５４Ｂ）：（１８ｍｇ，４．２％）の分析データ。保持時間４．２３分。LC-MS (M+H) ⁺ = 488.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)：その対掌体５４Ａと同一。

実施例５５
１９−（４−フルオロフェニル）−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１１，１２，１３，１４，１５，１７，１８，１９−オクタヒドロ−１０Ｈ−１６，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｉ］［１，４，７，１１，１３］オキサテトラアザシクロオクタデシン

ＮＭＰ（１ｍＬ）中のシントンＳｃＪ（０．１ｇ，０．１９１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液を丸底フラスコに入れ、０．１ｍＬの濃Ｈ_２ＳＯ_４で処理した。該混合物を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら１００℃で１８時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（１５ｍＬ）で処理した。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し（２ｘ１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をテレダインイスコ装置（１２ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，クロロホルム中の１０％メタノール）を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。エナンチオマーをキラル順相ＨＰＬＣ［ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ（２５０Ｘ４．６）ｍｍ，５μｍカラム，移動相として１．０ｍＬ／分のヘキサン：エタノール（５０：５０）中の０．２％ＤＥＡ］で分割した。

実施例５５：
白色の固形物であるエナンチオマー−Ｉ（５５Ａ）：（０．０１ｇ，１１％）の分析データ。保持時間１７．６９分。LC-MS (M+H) ⁺ = 487.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 8.57 (1H, s), 8.47 (1H, s), 7.51-7.49 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.16-7.12 (2H, m), 7.02-7.00 (2H, m), 6.44-6.42 (1H, d, J=8.4 Hz), 4.81 (1H, br s), 4.32-4.28 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.18-4.15 (1H, m), 3.67-3.65 (2H, m), 3.21-3.18 (2H, m), 3.11-3.07 (2H, m), 2.65-2.62 (3H, m), 2.47 (3H, s), 2.01-1.98 (1H, m).

白色の固形物であるエナンチオマー−ＩＩ（５５Ｂ）：（０．０１１ｇ，１２％）の分析データ。保持時間６．００分。LC-MS (M+H) ⁺ = 487.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：その対掌体５５Ａと同一。

実施例５６
１９−（４−フルオロフェニル）−１２−メチル−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１１，１２，１３，１４，１５，１７，１８，１９−オクタヒドロ−１０Ｈ−１６，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｉ］［１，４，７，１１，１３］オキサテトラアザシクロオクタデシン

ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中のシントンＳｄＪ（０．１５ｇ，０．２７９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液を丸底フラスコに入れ、０．１５ｍＬの濃Ｈ_２ＳＯ_４で処理した。該混合物を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら１００℃で１８時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）で処理した。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し（２ｘ１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をテレダインイスコ装置（１２ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，ＣＨＣｌ_３中の１０％ＭｅＯＨ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。エナンチオマーをキラル順相ＨＰＬＣ［ＣｈｉｒａｌＯＤ−Ｈ（２５０Ｘ４．６）ｍｍ５ｍｍカラム，移動相として１．０ｍＬ／分のヘキサン：エタノール（７０：３０）中の０．２％ＤＥＡ］で分割した。

実施例５６：
オフホワイト色の固形物である（＋）−エナンチオマー（５６Ａ）：（０．０１８ｇ，１３％）の分析データ。保持時間８．８１分。LC-MS (M+H) ⁺ = 501.0. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 8.44 (1H, s), 8.43 (1H, s), 7.49-7.47 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.26-7.12 (2H, m), 7.03-7.00 (2H, m), 6.42-6.39 (1H, d, J=8.8 Hz) , 4.3-4.26 (1H, t, J= 7.2 Hz), 4.32-4.28 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.10-4.06 (1H, t, J=8.4 Hz), 3.67 (2H, br s), 3.35 (3 H, s), 3.25-3.22 (2H, m), 3.16-3.08 (4H, m), 2.54-2.48 (1 H, m), 2.47 (3H, s), 2.01-1.93 (1H, m).

オフホワイト色の固形物である（−）−エナンチオマー（５６Ｂ）：（０．０１６ｇ，１１．５％）の分析データ。保持時間１３．１１分。LC-MS (M+H) ⁺ = 501.0. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：その対掌体５６Ａと同一。

実施例５７
（１１Ｚ）−１８−（２，４−ジフルオロフェニル）−１４−メチル−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン

１，２−ジクロロエタン（２．５Ｌ）中のシントンＴｂＢ（０．５００ｇ，０．９４５ｍｍｏｌ）の溶液を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた３Ｌの三頸丸底フラスコに入れた。該溶液を窒素で１時間脱気し、ホベイダ−グラブス第２世代触媒（０．１４８ｇ，０．２３６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら窒素下にて９５℃で１８時間加熱した。該溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をテレダインイスコ装置（４０ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて金属その他の不純物を取り除いた。所望化合物を含むフラクションを濃縮し、その構成異性体をキラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ−ＯＪ−Ｈ，３０Ｘ２５０ｍｍ，５μｍカラム，１００ｂａｒおよび３５℃でＣＯ_２中にて１２５ｍＬ／分の４０％ＭｅＯＨ（０．５％ＤＥＡ）］でさらに分割した。

実施例５７：
暗い灰色の固形物であるシス−（＋）−エナンチオマー（５７Ａ）：（６５ｍｇ，１３．５％）の分析データ。保持時間６．１９分。LC-MS (M+H) ⁺ = 502.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.47 (1H, s), 8.54 (1H, s), 7.47 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.00-6.98 (2H, m), 6.80 (2H, t, J = 9.6 Hz), 6.37-6.32 (1H, m), 5.81-5.71 (2H, m), 5.22 (1H, q, J = 9.2 Hz), 5.10-5.04 (1H, m), 4.65 (1H, d, J = 14 Hz), 4.39 (1H, m), 3.46 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.25-3.07 (2H, m), 2.58-2.49 (1H, m), 2.47 (3H, s), 1.95-1.88 (1H, m).

暗い灰色の固形物であるシス−（−）−エナンチオマー（５７Ｂ）：（７５ｍｇ，１５％）の分析データ。保持時間２．９３分。LC-MS (M+H) ⁺ = 502.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：その対掌体５７Ａと同一。

実施例５８および５９
（１１Ｚ）−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，１０，１２］オキサジアザシクロヘプタデシンおよび（１１Ｅ）−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，１０，１２］オキサジアザシクロヘプタデシン

１，２−ジクロロエタン（２．５Ｌ）中のシントンＲｈＢ（０．４５ｇ，０．９４０ｍｍｏｌ）の溶液を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた５Ｌの三頸丸底フラスコに入れた。該溶液を窒素で１時間脱気し、ホベイダ−グラブス第２世代触媒（０．０４５ｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら窒素にて１００℃で１８時間加熱した。反応物の別の２つのバッチを同じ規模で行い、ワークアップを同時に実施した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をテレダインイスコ装置（４０ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，クロロホルム中の５０％酢酸エチル）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて金属その他の不純物を取り除いた。所望化合物を含むフラクションを濃縮し、その構成異性体をキラル逆相超臨界流体クロマトグラフィー［ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ（３０Ｘ２５０）ｍｍ，５ｍｍカラム，１０１ｂａｒ圧力および３２．７℃でＣＯ_２中にて４０ｍＬ／分の０．５％ＤＥＡ）］でさらに分割した。

実施例５８：
淡褐色の固形物であるシス−（＋）−エナンチオマー（５８Ａ）：（０．２１ｇ，１６．５％）の分析データ。保持時間１４．７分。LC-MS (M+H) ⁺ = 451.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.75 (1H, s), 9.61 (1H, s), 8.68 (1H, s), 7.33-7.18 (6H, m), 6.72-6.70 (1H, m), 5.69-5.67 (1H, m), 5.47-5.38 (1H, m), 5.12-5.05 (1H, m), 4.73-4.69 (1H, m), 4.29-4.28 (1H, m), 3.24-2.99 (4H, m), 2.86-2.60 (2H, m), 2.32 (3H, m), 2.28-2.02 (2H, m).

淡褐色の固形物であるシス−（−）−エナンチオマー（５８Ｂ）：（０．２０ｇ，１５．７４％）の分析データ。保持時間８．０５分。LC-MS (M+H) ⁺ = 451.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：その対掌体５８Ａと同一。

実施例５９：
淡褐色の固形物であるトランス−（＋）−エナンチオマー（５９Ａ）：（０．１２ｇ，９．４４％）の分析データ。保持時間１０．５分。LC-MS (M+H) ⁺ = 451.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.65 (1H, s), 8.65 (1H, s), 8.64 (1H, s), 7.33-7.20 (6H, m), 6.71-6.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.05-5.02 (1H, d, J = 16 Hz), 5.65-5.52 (1H, d, J = 16 Hz), 4.80-4.79 (2H, m), 4.30-4.26 (1H, t, J = 8.4 Hz), 3.01-2.83 (4H, m), 2.68-2.58 (3H, m), 2.33 (3H, s), 2.01-2.00 (1H, m).

淡褐色の固形物であるトランス−（−）−エナンチオマー（５９Ｂ）：（０．１０５ｇ，８．２６％）の分析データ。保持時間６．８分。LC-MS (M+H) ⁺ = 451.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：その対掌体５９Ａと同一。

実施例６０
１３−メチル−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１７−フェニル−１１，１２，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−１４，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｇ］［１，５，９，１１］オキサトリアザシクロヘキサデシン

１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中のシントンＲｉＬ（０．８ｇ，１．６３３ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．１４２ｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．７９８ｇ，２．４４９ｍｍｏｌ）の混合物を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた１００ｍＬの二頸丸底フラスコ中に入れた。該混合物を窒素で１時間脱気し、Ｐｄ（ｄｂａ）_３（０．０３７ｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳでモニターしながら１０５℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解させ、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、粗化合物をテレダインイスコ装置（４０ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，石油エーテル中の５０％酢酸エチル）を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物のラセミ混合物を得た（１４０ｍｇ）。エナンチオマーをキラル順相ＨＰＬＣ［ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＪＨ（２５０Ｘ４．６）ｍｍ５μｍカラム，移動相としてヘキサン：エタノール（６０：４０）中の１．０ｍＬ／分の０．２％ＤＥＡ］でさらに分割した。

実施例６０：
オフホワイト色の固形物である（＋）−エナンチオマー（６０Ａ）：（０．０６１ｇ，８％）の分析データ。保持時間１０．１１分。LC-MS (M+H) ⁺ = 454.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 8.84 (1H, s), 8.55 (1H, s), 7.50-7.48 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.33-7.14 (5H, m), 6.62 (1H, br s), 6.51-6.49 (1H, d, J=8.8 Hz), 4.38-4.35 (2H, m), 4.13-4.09 (1H, m), 3.66-3.60 (2H, m), 3.24 (3H, s) 3.16-3.03 (2H, m), 2.54-2.52 (1H, m), 2.54 (3H, s), 2.46-2.30 (2H, m), 1.99-1.98 (1H, m).

オフホワイト色の固形物である（−）−エナンチオマー（６０Ｂ）：（０．０５８ｇ，７．５％）の分析データ。保持時間８．８４分。LC-MS (M+H) ⁺ = 454.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：その対掌体６０Ａと同一。

実施例６１
１８−（２，４−ジフルオロフェニル）−１４−メチル−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン

６ｍＬの１：１（ＭｅＯＨ：ＴＨＦ）中の実施例５７Ａ（０．０４５ｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら酸化白金（ＩＶ）（０．００５ｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）の存在中にて室温で３０分間水素化した（バルーン圧Ｈ_２）。反応混合液を窒素で脱気し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をキラル分取ＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ−ＯＤ−Ｈ，３０Ｘ２５０ｍｍ，５μｍカラム，１００ｂａｒおよび３５℃でＣＯ_２中にて１２５ｍＬ／分の４０％ＭｅＯＨ（０．５％ＤＥＡ）］にかけて実施例６１Ａを開環フェノール化合物とともに得た。同様に、５５ｍｇの実施例５７Ｂを還元して、実施例６１Ｂおよび対応する開環フェノール化合物を得た．

実施例６１：
褐色の固形物である（＋）−エナンチオマー（６１Ａ）：（７ｍｇ，１５％）の分析データ。保持時間５．０１分。LC-MS (M+H) ⁺= 504.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.22 (1H, s), 8.53 (1H, s), 7.49-7.47 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.01-6.95 (2H, m), 6.84-6.79 (2H, m), 6.42-6.40 (1H, m), 4.42-4.33 (3H, m), 3.81(1H, m), 3.31 (3H, s), 3.22-3.05 (5H, m), 2.62-2.55 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.08-2.01 (3H, m).

褐色の固形物である（−）−エナンチオマー（６１Ｂ）：（９ｍｇ，２０％）の分析データ。保持時間４．２３分。LC-MS (M+H) ⁺ = 504.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：その対掌体６１Ａと同一。

実施例６２
７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，１０，１２］オキサジアザシクロヘプタデシン

８０ｍＬの１：１（ＭｅＯＨ：ＴＨＦ）中の実施例５８Ａ（０．１５８ｇ，０．３５１ｍｍｏｌ）を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら酸化白金（ＩＶ）（０．０１６ｇ，０．０７０ｘｘｍｍｏｌ）の存在中にて室温で４０分間水素化した（バルーン圧Ｈ_２）。反応混合液を窒素で脱気し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をキラル順相超臨界流体クロマトグラフィー［ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ（３０Ｘ２５０）ｍｍ５μｍカラム，１００ｂａｒ圧力および３１．２℃でＣＯ_２中にて３０ｍＬ／分のメタノール中の０．５％ＤＥＡ］にかけて実施例６２Ａを開環フェノール化合物とともに得た。同様に、実施例５８Ｂを同じ規模で還元して、実施例６２Ｂおよび対応する開環フェノール化合物を得た。

実施例６２：
オフホワイト色の固形物である（＋）−エナンチオマー（６２Ａ）：（０．０５８３ｇ，３４．９％）の分析データ。保持時間９．０２分。LC-MS (M+H) ⁺ = 453.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 8.93 (1H, s), 8.56 (1H, s), 7.53-7.51 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.35-7.16 (5H, m), 6.45- 6.45 (1H, m), 4.39-4.38 (2H, m), 4.27-4.23 (1H, t, J=8 Hz), 3.03-2.63 (6H, m), 2.47 (3H, s), 2.13-2.10 (1H, m), 2.02-1.91 (6H, m).

オフホワイト色の固形物である（−）−エナンチオマー（６２Ｂ）：（４５．５８ｇ，２７．９％）の分析データ。保持時間９．０２分。LC-MS (M+H) ⁺ = 453.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：その対掌体６２Ａと同一。

実施例６３
１７−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１１，１２，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−１４，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｇ］［１，５，９，１１］オキサトリアザシクロヘキサデシン

１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中のシントンＴｅＫ（０．４ｇ，０．７８１ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０６８ｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．３８２ｇ，１．１７２ｍｍｏｌ）の混合物を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた１００ｍＬの二頸丸底フラスコに入れた。該混合物を窒素で１時間脱気し、Ｐｄ（ｄｂａ）_３（０．０１８ｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳでモニターしながら１０５℃で４時間加熱した。該溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解させ、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、粗化合物をテレダインイスコ装置（２４ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，石油エーテル中の５０％酢酸エチル）を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して、目的化合物のラセミ混合物（７０ｍｇ）を得た。該エナンチオマーをキラル順相ＨＰＬＣ［ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤＨ（２５０Ｘ４．６）ｍｍ５μｍカラム，移動相として１．０ｍＬ／分のヘキサン：エタノール（８０：２０）中の０．２％ＤＥＡ］でさらに分割した。

実施例６３：
オフホワイト色の固形物である（＋）−エナンチオマー（６３Ａ）：（０．０１４ｇ，３．７％）の分析データ。保持時間１５．５６分。LC-MS (M+H) ⁺ = 476.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 9.00 (1H, s), 8.57 (1H, s), 7.53-7.51 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.05-6.98 (1H, m), 6.83-6.79 (2H, m), 6.66 (1H, br s), 6.55-6.52 (1H, d, J=8.4 Hz), 4.78-4.76 (1H, m), 4.46-4.40 (3H, m), 3.62-3.56 (2H, m), 2.69-2.60 (3H, m), 2.47 (3H, s), 2.41-2.38 (2H, m), 1.99-1.98 (1H, m).

オフホワイト色の固形物である（−）−エナンチオマー（６３Ｂ）：（０．０１２ｇ，３．２％）の分析データ。保持時間１２．３７分。LC-MS (M+H) ⁺ = 476.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：その対掌体６３Ａと同一。

実施例６４
１８−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン

４ｍＬの１：１（ＭｅＯＨ：ＴＨＦ）中の実施例５１Ａ（０．１０ｇ，０．２０５ｍｍｏｌ）を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら酸化白金（ＩＶ）（０．０１１ｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）の存在中にて室温で３０分間水素化した（バルーン圧Ｈ_２）。反応混合液を窒素で脱気し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をキラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ−ＯＪ−Ｈ，３０Ｘ２５０ｍｍ，５μｍカラム，１００ｂａｒおよび３５℃でＣＯ_２中にて１２５ｍＬ／分の２０％ＭｅＯＨ（０．５％ＤＥＡ）］にかけて、実施例６４Ａを開環フェノール化合物とともに得た。同様に、実施例５１Ｂを還元して、実施例６４Ｂおよび対応する開環フェノール化合物を得た。

実施例６４：
褐色の固形物である（＋）−エナンチオマー（６４Ａ）：（１５ｍｇ，１５％）の分析データ。保持時間１４．９３分。LC-MS (M+H) ⁺ = 490.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 9.28 (1H, s), 8.54 (1H, s), 7.52-7.50 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.00-6.75 (3H, m), 6.44-6.41 (1H, m), 4.85-4.84 (1H, m), 4.42-4.40 (3H, m), 3.58-3.56 (2H, m), 2.75-2.61 (4H, m), 2.47 (3H, s), 2.08-1.94 (5H, m).

褐色の固形物である（−）−エナンチオマー（６４Ｂ）：（１６ｍｇ，１６％）の分析データ。保持時間７．１８分。LC-MS (M+H) ⁺= 490.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：その対掌体６４Ａと同一。

実施例６５
１３−メチル−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１７−（４−フルオロフェニル）−１１，１２，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−１４，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｇ］［１，５，９，１１］オキサトリアザシクロヘキサデシン

１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中のシントンＳｅＬ（０．６００ｇ，１．１８３ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０９９ｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．７７６ｇ，２．３６５ｍｍｏｌ）の混合物を、還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた１００ｍＬの二頸丸底フラスコ中に入れた。該混合物を窒素で１時間脱気し、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０２６ｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳでモニターしながら１１０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解させ、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、粗化合物をテレダインイスコ装置（４０ｇＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム，ＣＨＣｌ_３中の１０％ＭｅＯＨ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物のラセミ混合物を得た（２５０ｍｇ）。エナンチオマーをキラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ−ＯＤ−Ｈ，３０Ｘ２５０ｍｍ，５μｍカラム，１００ｂａｒおよび３５℃でＣＯ_２中にて１２５ｍＬ／分の３０％ＭｅＯＨ（０．５％ＤＥＡ）］でさらに分割した。

実施例６５：
オフホワイト色の固形物である（＋）−エナンチオマー（６５Ａ）：（５８ｍｇ，１０．３％）の分析データ。保持時間３．８分。LC-MS (M+H) ⁺ = 472.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 8.82 (1H, s), 8.55 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.13-6.97 (4H, m), 6.61 (1H, s), 6.50 -6.48 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 4.38-4.34 (2H, m), 4.11-4.07 (1H, m), 3.72-3.50 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.14-3.02 (2H, m), 2.62-2.50 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.34-2.30 (2H, m), 1.95-1.90 (1H, m).

オフホワイト色の固形物である（−）−エナンチオマー（６５Ｂ）：（５７ｍｇ，１０．２％）の分析データ。保持時間７．６６分。LC-MS (M+H) ⁺ = 472.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl3)：その対掌体６５Ａと同一。

実施例６６
１８−（２，４−ジフルオロフェニル）−１３−メチル−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−３Ｈ−１５，２−（アゼノ）−４，８−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン

１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中のシントンＴｇＰ（０．５ｇ，０．９２６ｍｍｏｌ）、キサントホス（８０ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４５３ｍｇ，１．３８９ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で１時間脱気し、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２１ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら１００℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）中に溶解させ、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗化合物をテレダインイスコ装置（４０ｇのカラム，クロロホルム中で２〜３％のメタノール）で精製して、２９０ｍｇの４種類の化合物のジアステレオマー混合物を得た。LC-MS (M+H)⁺ = 504.2. 1H NMR: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.82 (1H, s), 8.53 (1H, s), 7.53-7.50 (1H, m), 7.07-6.98 (2H, m), 6.84-6.79 (2H, m), 6.44-6.41 (1H, m), 4.60 (1H, br m), 4.42-4.39 (2H, m), 4.14-3.93 (2H, m), 2.72-2.62 (4H, m), 2.48 (3H, s), 2.17-2.16 (1H, m), 2.05-1.95 (1H, m), 1.98-1.97 (1H, m), 1.54-1.48 (1H, m), 1.34-1.32 (3H, m).

実施例６７
１８−（４−フルオロフェニル）−３，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１０Ｈ−２，１５−（アゼノ）−４，８−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，４，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン７−カルボニトリル

ＤＣＭ（２ｍＬ）中のシントンＳｈＱ（２ｍｇ，０．００３８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合液を室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２ｘ２ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、実施例６７をラセミ混合物として得た。LC-MS (M+H)⁺ = 416.2

実施例６８および６９
（１１Ｅ）−７−シアノ−１８−（４−フルオロフェニル）−１８−メチル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン，ＴＦＡ塩および（１１Ｚ）−７−シアノ−１８−（４−フルオロフェニル）−１８−メチル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン，ＴＦＡ塩

１，２−ジクロロエタン（３２４９μＬ）中のシントンＵａＤ（７４ｍｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ホベイダ−グラブス第２世代触媒（６．９０ｍｇ，８．１２μｍｏｌ）を得た。生じた溶液を９０℃で終夜攪拌した。反応混合液をＰＲＥＰＨＰＬＣ（３０Ｘ１５０ｍｍＨＰＬＣＸＴｅｒｒａＣ１８２６分かけて０〜１００％Ａ：Ｂ，１００％Ｂで４分（Ａは、９０：１０：０．１水：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり；Ｂは、９０：１０：０．１ＭｅＯＨ：水：ＴＦＡである））で精製した。適当なフラクションを減圧中で濃縮した。実施例６８（シス）：LC-MS (M+H)⁺ = 428.1. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 11.97 (1 H, s), 7.86 (1 H, d, J=1.83 Hz), 7.42 (1 H, d, J=8.55 Hz), 7.23 - 7.31 (3 H, m), 6.98 - 7.07 (2 H, m), 6.81 (1 H, dd, J=8.24, 1.83 Hz), 5.94 (1 H, dt, J=15.87, 5.65 Hz), 5.74 - 5.84 (2 H, m), 4.90 (2 H, br. s.), 4.13 (2 H, app. br t), 2.76 - 2.85 (2 H, m), 2.60 (1 H, ddd, J=13.28, 8.24, 4.73 Hz), 2.33 - 2.42 (1 H, m), 1.84 (3 H, s). 実施例６９（トランス，アトロプ異性体）：LC-MS (M+H)⁺ = 428.1. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 11.72 - 11.83 (1 H, d, J=23.2 Hz), 9.34 (1 H, dd, J=14.95, 1.83 Hz), 7.38 (1 H, dd, J=8.39, 2.90 Hz), 7.21 - 7.25 (3 H, m), 6.96 - 7.05 (2 H, m), 6.81 (1 H, ddd, J=8.32, 4.65, 1.98 Hz), 6.23 (1 H, t, J=5.34 Hz), 5.77 (1 H, q, J=10.88 Hz), 5.59 - 5.68 (1 H, m), 5.04 (1 H, ddd, J=14.34, 10.99, 3.97 Hz), 4.69 - 4.80 (2 H, m), 3.82 - 3.91 (1 H, m), 2.78 - 2.87 (2 H, m), 2.53 - 2.62 (1 H, m), 2.33 - 2.42 (1 H, m), 1.82 (3 H, d, J=7.32 Hz).

実施例７０
１９−（４−フルオロフェニル）−１７−メチル−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９−オクタヒドロ−１０Ｈ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）ピリド［３，４−ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン（＋／−），ＴＦＡ塩

ＮＭＰ（９１５μＬ）中のＮ−（４−（５−アミノ−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）−２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３５ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液をＨ_２ＳＯ_４（８．０μＬ，０．１５０ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を９０℃で２４時間加熱した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（８．０ｍｇ，収率２０％）。
LC-MS (M+H)⁺ = 501.2. ¹H NMR (500MHz, メタノール-d₄) δ 8.95 (s, 1H), 8.83 (br. s., 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 2H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 6.75 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=10.1, 6.2 Hz, 1H), 4.52 (br. s., 2H), 4.33 (d, J=15.0 Hz, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 3.93 (dd, J=12.4, 5.8 Hz, 1H), 3.67 - 3.53 (m, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.51 - 2.37 (m, 3H), 2.09 (br. s., 2H), 2.00 (br. s., 2H).
実施例７０（＋／−），ＴＦＡ塩（４８ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣクロマトグラフィー［ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ，分取カラム，３０Ｘ２５０ｍｍ，５μｍカラム，１５０ｂａｒおよび３５℃でＣＯ_２中にて７０ｍＬ／分の４０％ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）］で分割して、エナンチオマー実施例７０Ａ（５．８ｍｇ，１３．３５％収率）および実施例７０Ｂ（５．６ｍｇ，１２．８９％収率）を得た。
実施例７０Ａ：LC-MS (M+H)⁺ = 501.2. ¹H NMR (500MHz, メタノール-d₄) δ 9.34 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.16 (m, 2H), 7.06 - 6.97 (m, 2H), 6.55 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.46 (br. s., 2H), 4.09 (t, J=6.7 Hz, 1H), 3.55 (br. s., 2H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 3.08 (dd, J=11.4, 6.0 Hz, 1H), 2.68 (dd, J=11.7, 7.9 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.05 (br. s., 2H), 2.02 - 1.85 (m, 2H).
実施例７０Ｂ：LC-MS (M+H)⁺ = 501.3. ¹H NMR (500MHz, メタノール-d₄) δ 9.34 (br. s., 1H), 8.66 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 7.11 - 6.96 (m, 2H), 6.55 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.46 (br. s., 2H), 4.09 (t, J=6.7 Hz, 1H), 3.55 (br. s., 2H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.08 (dd, J=11.8, 5.9 Hz, 1H), 2.68 (dd, J=11.7, 8.1 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.04 (d, J=12.7 Hz, 2H), 2.00 - 1.82 (m, 2H).

実施例７１
７−シアノ−１９−（４−フルオロフェニル）−１７−メチル−１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９−オクタヒドロ−１０Ｈ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）ピリド［３，４−ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン（＋／−），ＴＦＡ塩

４−アミノ−２−（４−（（２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ブトキシ）ベンゾニトリルを、実施例７０に記載されるようにＮＭＰ中でＨ_２ＳＯ_４と反応させて、表題化合物をビス−ＴＦＡ塩として得た（収率３３％）。LC-MS (M+H)⁺ = 445.2. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 8.87 (br. s., 1H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 6.65 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.62 (dd, J=10.4, 6.6 Hz, 1H), 4.51 (br. s., 2H), 4.34 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.26 (dd, J=15.0, 1.7 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=12.1, 5.9 Hz, 1H), 3.68 - 3.54 (m, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.14 - 1.90 (m, 4H).

実施例７２Ａ〜Ｄ
１８−（４−フルオロフェニル）−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン−１１（３Ｈ）−オール（４種類の化合物のジアステレオマー混合物），ＴＦＡ塩

ジオキサン（４７７１μｌ）中の１−（５−アミノ−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ）−４−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ブタン−２−オール（２５０ｍｇ，０．４７７ｍｍｏｌ）、ＰｄＯＡｃ_２（５．３６ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３１１ｍｇ，０．９５４ｍｍｏｌ）およびキサントホス（２７．６ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で６時間加熱した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、１８−（４−フルオロフェニル）−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン−１１（３Ｈ）−オール（４種類の化合物のジアステレオマー混合物），ＴＦＡ塩（１７０ｍｇ，２４．４２％収率）を得た。LC-MS (M+H)⁺ = 488.3 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 9.03 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 6.85 - 6.77 (m, 1H), 4.65 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.56 - 4.46 (m, 1H), 4.39 - 4.23 (m, 2H), 3.84 - 3.72 (m, 1H), 3.65 - 3.52 (m, 1H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.88 - 2.72 (m, 2H), 2.51 - 2.43 (m, 3H), 2.22 - 2.07 (m, 3H).
１８−（４−フルオロフェニル）−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン−１１（３Ｈ）−オール（４種類の化合物のジアステレオマー混合物），ＴＦＡ塩（１７０ｍｇ，０．２８３ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣクロマトグラフィー［ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ分取カラム，２０Ｘ２５０ｍｍ，５μｍ，１５０ｂａｒおよび３５℃でＣＯ_２中にて４５ｍＬ／分の３５％ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）］で分割して、実施例７２Ａ（２９ｍｇ，１８．９４％収率）、実施例７２Ｂ（２７ｍｇ，１７．６４％収率）、実施例７２Ｃ（３３ｍｇ，２１．５６％収率）および実施例７２Ｄ（２８ｍｇ，１８．２９％収率）を得た。
実施例７２Ａ：LC-MS (M+H)⁺ = 488.3 ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.21 (br. s., 1H), 8.77 - 8.72 (m, 1H), 7.42 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 7.05 - 6.96 (m, 2H), 6.59 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.56 (d, J=13.1 Hz, 1H), 4.36 (br. s., 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 4.10 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.71 (br. s., 1H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 2.82 - 2.52 (m, 3H), 2.47 - 2.36 (m, 3H), 2.20 - 1.90 (m, 3H).
実施例７２Ｂ：LC-MS (M+H)⁺ = 488.3 ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 9.15 (br. s., 1H), 8.74 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 7.08 - 6.98 (m, 2H), 6.61 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 4.60 (d, J=12.5 Hz, 1H), 4.41 (br. s., 1H), 4.32 - 4.20 (m, 1H), 4.16 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.75 (br. s., 1H), 3.59 - 3.45 (m, 1H), 2.88 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.53 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.14 (br. s., 1H), 2.11 - 2.04 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 1H).
実施例７２Ｃ：LC-MS (M+H)⁺ = 488.3 ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.14 (br. s., 1H), 8.75 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.08 - 6.95 (m, 2H), 6.61 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.60 (d, J=12.3 Hz, 1H), 4.41 (br. s., 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.57 - 3.43 (m, 1H), 2.84 - 2.55 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.16 - 1.89 (m, 3H).
実施例７２Ｄ：LC-MS (M+H)⁺ = 488.3 ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.24 (br. s., 1H), 8.76 (s, 1H), 7.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 2H), 7.10 - 6.98 (m, 2H), 6.62 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.70 - 4.55 (m, 1H), 4.40 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 2.87 - 2.73 (m, 1H), 2.73 - 2.52 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.23 - 1.93 (m, 3H).

実施例７３Ａ〜Ｄ
７−シアノ−１８−（４−フルオロフェニル）−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン−１１（３Ｈ）−オール（４種類の化合物のジアステレオマー混合物），ＴＦＡ塩

４−アミノ−２−（４−（２−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシブトキシ）ベンゾニトリル，ＴＦＡ塩を、実施例７２に記載されるようにジオキサン中のＰｄ（ＯＡｃ）_２、Ｃｓ_２ＣＯ_３およびキサントホスと反応させて、７−シアノ−１８−（４−フルオロフェニル）−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン−１１（３Ｈ）−オール（４種類の化合物のジアステレオマー混合物），ＴＦＡ塩を得た。LC-MS (M+H)⁺ = 432.2. ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.47 (br. s., 1H), 7.55 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 7.19 - 7.07 (m, 2H), 6.81 - 6.69 (m, 1H), 4.64 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.56 - 4.43 (m, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 4.24 (br. s., 1H), 3.78 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.65 - 3.50 (m, 1H), 2.99 - 2.86 (m, 1H), 2.86 - 2.69 (m, 2H), 2.30 - 2.04 (m, 3H).
７−シアノ−１８−（４−フルオロフェニル）−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン−１１（３Ｈ）−オール，ＴＦＡ塩（１００ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）（４種類の化合物のジアステレオマー混合物）をキラルＨＰＬＣ［ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ分取カラム，３０Ｘ２５０ｍｍ，５μｍ，１３０ｂａｒおよび３５℃でＣＯ_２中にて７０ｍＬ／分の３５％ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）］で分割して、実施例７３Ａ（１６ｍｇ，１４．４０％収率）、実施例７３Ｂおよび実施例７３Ｃおよび実施例７３Ｄ（１７ｍｇ，１３．５０％収率）の混合物を得た。
実施例７３Ｂおよび実施例７３Ｃの混合物をキラルＨＰＬＣ［ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＪ−Ｈ分取カラム，３０Ｘ２５０ｍｍ，５μｍ，１５０ｂａｒおよび３５℃でＣＯ_２中にて７０ｍＬ／分の３５％ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）］で分割して、実施例７３Ｂ（１７ｍｇ，１５．３０％収率）および実施例７３Ｃ（１４ｍｇ，１２．６０％収率）を得た。
実施例７３Ａ：LC-MS (M+H)⁺ = 432.2. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 9.23 (br. s., 1H), 7.42 - 7.31 (m, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 2H), 7.09 - 6.94 (m, 2H), 6.56 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.44 - 4.22 (m, 2H), 4.22 - 4.09 (m, 1H), 3.85 - 3.68 (m, 1H), 3.57 - 3.42 (m, 1H), 2.83 - 2.59 (m, 3H), 2.11 (d, J=14.3 Hz, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 1H).
実施例７３Ｂ：LC-MS (M+H)⁺ = 432.2. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 9.11 (br. s., 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 7.06 - 6.91 (m, 2H), 6.54 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.34 (br. s., 1H), 4.30 - 4.13 (m, 2H), 3.74 (br. s., 1H), 3.55 - 3.43 (m, 1H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 2.13 (br. s., 2H), 2.08 - 1.87 (m, 1H).
実施例７３Ｃ：LC-MS (M+H)⁺ = 432.1. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 9.11 (br. s., 1H), 7.36 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 7.08 - 6.93 (m, 2H), 6.55 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.35 (br. s., 1H), 4.27 (d, J=13.1 Hz, 1H), 4.17 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.74 (br. s., 1H), 3.58 - 3.42 (m, 1H), 2.90 - 2.76 (m, 1H), 2.76 - 2.55 (m, 2H), 2.13 (br. s., 2H), 2.07 - 1.93 (m, 1H).
実施例７３Ｄ：LC-MS (M+H)⁺ = 432.2. ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 9.22 (br. s., 1H), 7.36 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 7.10 - 6.92 (m, 2H), 6.56 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.44 - 4.23 (m, 2H), 4.16 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.76 (br. s., 1H), 3.52 - 3.45 (m, 1H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 2.11 (d, J=14.6 Hz, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 1H).

実施例７４
（１１Ｚ）−１４，１７−ジメチル−７−シアノ−１９−（４−フルオロフェニル）−１３，１４，１６，１７，１８，１９−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）ピリド［３，４−ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン（＋／−）

ＤＣＥ（７５．３ｍｌ）中の４−（（４−（アリル（メチル）アミノ）−８−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（アリルオキシ）ベンゾニトリル，ＴＦＡ（１３５ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）およびホベイダ−グラブス第２世代触媒（４２．５ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で終夜加熱した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、（１１Ｚ）−１４，１７−ジメチル−７−シアノ−１９−（４−フルオロフェニル）−１３，１４，１６，１７，１８，１９−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）ピリド［３，４−ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン（＋／−）を得た（６ｍｇ，４．９５％の収率）。LC-MS (M+H)⁺ = 457.6. ¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 9.39 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 7.07 - 6.92 (m, 2H), 6.25 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.97 - 5.84 (m, 1H), 5.84 - 5.62 (m, 1H), 5.14 - 4.95 (m, 2H), 4.84 - 4.69 (m, 1H), 4.51 (m, 0.5H), 4.20 - 4.13 (m, 0.5H), 3.71 - 3.49 (m, 2H), 3.31 (d, J=4.0 Hz, 3H), 3.17 (ddd, J=11.8, 7.0, 2.1 Hz, 1H), 2.90 (m, 0.5H), 2.71 (m, 0.5H), 2.40 (s, 3H).

生物学的方法
Ａβ１−４０およびＡβ１−４２産生の阻害に関する細胞アッセイ
スウェーデン型突然変異（Swedish mutation）を含有するＡＰＰ７５１で安定にトランスフェクトされたＨ４細胞（Ｈ４ＡＰＰ７５１ＳＷＥクローン８．２０，ＢＭＳで開発）を、１：２０の割合で１週間に２回の継代により対数期で維持した。ＩＣ_５０決定については、０．０１２５％ＢＳＡ（ＳｉｇｍａＡ８４１２）を含有するＤＭＥＭ培地中で３０μｌの細胞（１．５ｘ１０^４細胞／ウェル）を、０．１μｌのＤＭＳＯ中で連続希釈した化合物を含有する３８４ウェル化合物プレート（Ｃｏｓｔａｒ３７０９）に直接置いた。。３７℃で５％ＣＯ_２中にて１９時間インキュベートした後、プレートを軽く遠心分離した（１０００ｒｐｍ，５分）。各ウェルからの１０μｌの一定分量をＡβ４０測定のための２番目のアッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ３７０９）に移した。抗体混合物を０．２％ＢＳＡを含有する４０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中で希釈して新たに調製し、アッセイプレートに加えた。Ａβ４２測定については、Ａβ４２ネオエピトープ（neoepitope）（５６５，ＢＭＳで開発；Ｗａｌｌａｃ試薬（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に抱合）およびＡβペプチドのＮ−末端配列（２６Ｄ６，ＳＩＢＩＡで開発；ＡＰＣ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に抱合）に特異的な抗体を混合し、２０μｌの混合物をインキュベートした細胞プレートの各ウェルに加えて、０．８ｎｇ／ウェルの５６５および７５ｎｇ／ウェルの２６Ｄ６の最終濃度を得た。Ａβ４０測定については、Ａβ４０ネオエピトープに特異的な抗体（ＴＳＤ，ＢＭＳで開発；Ｗａｌｌａｃ試薬（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に抱合）および上記に記載される２６Ｄ６を混合し、２０μｌの該混合物を細胞プレートから前もって取り出した１０μｌの一定分量に加えて、１．６ｎｇ／ウェルのＴＳＤおよび１７．５ｎｇ／ウェルの２６Ｄ６の最終濃度を得た。抗体を含有するアッセイプレートをアルミホイルで密封し、４℃で終夜インキュベートした。Ｖｉｗｌｕｘカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いてシグナルを検出し、ＩＣ_５０値はＣｕｒｖｅＭａｓｔｅｒで曲線適合（ＥｘｃｅｌＦｉｔに基づく）を用いて調べた。

代表的な本発明の化合物の活性は、Ｈ４ＡＰＰ７５１ＳＷＥクローン８．２０におけるＡβ４２細胞ＩＣ_５０値に基づき、表１に示す（下記）。
表１

^ａＨ４ＡＰＰ７５１ＳＷＥクローン８．２０におけるＡβ４２細胞ＩＣ_５０値に基づいた活性
＋＋＋＝＜０．０１０μＭ
＋＋＝０．０１０〜０．１００μＭ
＋＝０．１００〜１．０μＭ

本発明が前記の例示された実施例に限定されるものではなく、その必須の特性から逸脱することなく他の具体的な形態で実施することができることは、当業者によって明らかである。よって、例示であって、限定されるものではない全ての局面で考慮される例、前記実施例よりむしろ特許請求の範囲になされる言及、ならびに特許請求の範囲の意味および均等の範囲内となる全ての変更が本明細書に包含されることが所望される。

Claims

式（Ｉ）

［式中、
Ｒ^１は、ニトリル基であるか、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する五員もしくは六員ヘテロ芳香族環であって；前記ヘテロ芳香族環は、ハロ、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６アルキルから選択される１または２個の基で適宜置換されていてもよいものであり；
Ａは、ＯおよびＣＨ_２から選択されるか、または単結合であり；
Ｂは、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−（シス）、−ＣＨ＝ＣＨ−（トランス）、および−（ＣＨ_２）_ｎＣＨ（Ｒ^３）−から選択され；
Ｄは、Ｏ、ＮＲ^３、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲ^３）−および−ＣＨ（Ｎ［Ｒ^３］_２）−から選択されるか、または単結合であり；
Ｅは、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−（シス）、−ＣＨ＝ＣＨ−（トランス）および−（ＣＨ_２）_ｎＣＨ（Ｒ^３）−から選択され；
Ｆは、ＯおよびＮＲ^３から選択されるか、または単結合であり；
Ｇは、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、ＮＲ^３および−Ｎ（Ｒ^３）−ＣＨ_２−から選択され；
Ｓ、ＴおよびＵは、独立して、炭素および窒素から選択されるものであるが、但し、Ｓ、ＴおよびＵのうちの１個以下が窒素であるものとし；
Ｒ^２は、適宜、下記：ハロゲン、Ｃ_１−４アルコキシ、ＯＣＦ_３、Ｃ_１−４アルキル、ＣＮのうちの１、２または３個であってもよく；
Ｒ^３は、独立して、Ｃ_１−４アルキルまたは水素であり；ならびに
ｎは、０〜３である］
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
Ｒ^１が、２個の窒素原子を含有する五員ヘテロ芳香族環であって、該環は、ハロ基で置換されているものである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が、３個の窒素原子を含有する五員ヘテロ芳香族環であって、該環は、メチル基で置換されているものである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が、−ＣＮである、請求項１に記載の化合物。
Ａが、酸素である、請求項１に記載の化合物。
Ｆが、ＮＨ、ＮＭｅまたはＮＥｔである、請求項１に記載の化合物。
Ｂ−Ｄ−Ｅが、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−（シス）、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−（トランス）、−（ＣＨ_２）_３−または−（ＣＨ_２）_４−である、請求項１に記載の化合物。
Ｂ−Ｄ−Ｅが、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^３）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である、請求項１に記載の化合物。
Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆが、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ（Ｒ^３）−ＮＲ^３−、または−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^３−（ＣＨ_２）_ｎ−である、請求項１に記載の化合物。
Ｇが、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、または−Ｎ（Ｒ^３）−ＣＨ_２−である、請求項１に記載の化合物。
（１１Ｚ）−７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｅ）−７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｚ）−７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１４−メチル−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｅ）−７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１４−メチル−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｅ）−７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１９−フェニル−３，１０，１３，１４，１５，１７，１８，１９−オクタヒドロ−２，１６−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｊ］［１，７，９，１３］オキサトリアザシクロオクタデシン；
（１１Ｚ）−７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１４−メチル−１９−フェニル−３，１０，１３，１４，１５，１７，１８，１９−オクタヒドロ−２，１６−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｊ］［１，７，９，１３］オキサトリアザシクロオクタデシン；
（１１Ｅ）−７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１４−メチル−１９−フェニル−３，１０，１３，１４，１５，１７，１８，１９−オクタヒドロ−２，１６−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｊ］［１，７，９，１３］オキサトリアザシクロオクタデシン；
７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１９−フェニル−１０，１１，１３，１４，１５，１７，１８，１９−オクタヒドロ−１６，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｉ］［１，４，７，１１，１３］ジオキサトリアザシクロオクタデシン；
７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１７−フェニル−１１，１２，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−１４，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｇ］［１，５，９，１１］オキサトリアザシクロヘキサデシン；
７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１３−メチル−１７−フェニル−１１，１２，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−１４，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｇ］［１，５，９，１１］オキサトリアザシクロヘキサデシン；
７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１９−フェニル−３，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１７，１８，１９−デカヒドロ−２，１６−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｊ］［１，７，９，１３］オキサトリアザシクロオクタデシン；
７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１４−メチル−１８−フェニル−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｚ）−７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１８−（２，４−ジフルオロフェニル）−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｅ）−７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１８−（２，４−ジフルオロフェニル）−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｚ）−７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，１０，１２］オキサジアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｅ）−７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，１０，１２］オキサジアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｚ）−７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１８−（２，４−ジフルオロフェニル）−１４−メチル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１８−（２，４−ジフルオロフェニル）−１４−メチル−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
７−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１７−（２，４−ジフルオロフェニル）−１３−メチル−１１，１２，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−１４，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｇ］［１，５，９，１１］オキサトリアザシクロヘキサデシン；
（１１Ｚ）−７−シアノ−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｅ）−７−シアノ−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
７−シアノ−１８−フェニル−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｚ）−７−シアノ−１８−（２，４−ジフルオロフェニル）−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｅ）−７−シアノ−１８−（２，４−ジフルオロフェニル）−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
７−シアノ−１９−（４−フルオロフェニル）−１１，１２，１３，１４，１５，１７，１８，１９−オクタヒドロ−１０Ｈ−１６，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｉ］［１，４，７，１１，１３］オキサテトラアザシクロオクタデシン；
７−シアノ−１９−（４−フルオロフェニル）−１２−メチル−１１，１２，１３，１４，１５，１７，１８，１９−オクタヒドロ−１０Ｈ−１６，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｉ］［１，４，７，１１，１３］オキサテトラアザシクロオクタデシン；
（１１Ｚ）−７−シアノ−１８−（２，４−ジフルオロフェニル）−１４−メチル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｚ）−７−シアノ−１４−メチル−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｅ）−７−シアノ−１４−メチル−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
７−シアノ−１３−メチル−１７−フェニル−１１，１２，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−１４，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｇ］［１，５，９，１１］オキサトリアザシクロヘキサデシン；
７−シアノ−１８−（２，４−ジフルオロフェニル）−１４−メチル−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
７−シアノ−１７−（２，４−ジフルオロフェニル）−１１，１２，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−１４，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｇ］［１，５，９，１１］オキサトリアザシクロヘキサデシン；
７−シアノ−１４−メチル−１８−フェニル−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
７−シアノ−１７−（２，４−ジフルオロフェニル）−１３−メチル−１１，１２，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−１４，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｇ］［１，５，９，１１］オキサトリアザシクロヘキサデシン；
（１１Ｚ）−７−シアノ−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，１０，１２］オキサジアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｅ）−７−シアノ−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，１０，１２］オキサジアザシクロヘプタデシン；
７−シアノ−１８−フェニル−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，１０，１２］オキサジアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｚ）−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｅ）−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｚ）−１４−メチル−７−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｚ）−７−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｅ）−７−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｚ）−１４−メチル−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｚ）−１８−（４−フルオロフェニル）−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｅ）−１８−（４−フルオロフェニル）−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
７−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
１４−メチル−７−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
１４−メチル−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｚ）−１８−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｅ）−１８−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｚ）−１８−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｅ）−１８−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
１９−（４−フルオロフェニル）−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１１，１２，１３，１４，１５，１７，１８，１９−オクタヒドロ−１０Ｈ−１６，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｉ］［１，４，７，１１，１３］オキサテトラアザシクロオクタデシン；
１９−（４−フルオロフェニル）−１２−メチル−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１１，１２，１３，１４，１５，１７，１８，１９−オクタヒドロ−１０Ｈ−１６，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｉ］［１，４，７，１１，１３］オキサテトラアザシクロオクタデシン；
（１１Ｚ）−１８−（２，４−ジフルオロフェニル）−１４−メチル−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｚ）−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，１０，１２］オキサジアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｅ）−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，１０，１２］オキサジアザシクロヘプタデシン；
１３−メチル−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１７−フェニル−１１，１２，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−１４，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｇ］［１，５，９，１１］オキサトリアザシクロヘキサデシン；
１８−（２，４−ジフルオロフェニル）−１４−メチル−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１８−フェニル−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，１０，１２］オキサジアザシクロヘプタデシン；
１７−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１１，１２，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−１４，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｇ］［１，５，９，１１］オキサトリアザシクロヘキサデシン；
１８−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
１３−メチル−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１７−（４−フルオロフェニル）−１１，１２，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−１４，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｇ］［１，５，９，１１］オキサトリアザシクロヘキサデシン；
１８−（２，４−ジフルオロフェニル）−１３−メチル−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−３Ｈ−１５，２−（アゼノ）−４，８−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
１８−（４−フルオロフェニル）−３，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１０Ｈ−２，１５−（アゼノ）−４，８−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，４，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン７−カルボニトリル；
（１１Ｅ）−７−シアノ−１８−（４−フルオロフェニル）−１８−メチル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
（１１Ｚ）−７−シアノ−１８−（４−フルオロフェニル）−１８−メチル−１０，１３，１４，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
１９−（４−フルオロフェニル）−１７−メチル−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９−オクタヒドロ−１０Ｈ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）ピリド［３，４−ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
７−シアノ−１９−（４−フルオロフェニル）−１７−メチル−１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９−オクタヒドロ−１０Ｈ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）ピリド［３，４−ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
１８−（４−フルオロフェニル）−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン−１１（３Ｈ）−オール；
７−シアノ−１８−（４−フルオロフェニル）−１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８−オクタヒドロ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）シクロペンタ［ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン−１１（３Ｈ）−オール、および
（１１Ｚ）−１４，１７−ジメチル−７−シアノ−１９−（４−フルオロフェニル）−１３，１４，１６，１７，１８，１９−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−１５，２−（アゼノ）−８，４−（メテノ）ピリド［３，４−ｈ］［１，６，１０，１２］オキサトリアザシクロヘプタデシン；
からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
治療上有効量の請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、アルツハイマー病（ＡＤ）、ダウン症候群、軽度認知障害（ＭＣＩ）、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ−Ｄ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、加齢黄斑変性症および癌から選択される障害の治療のための医薬組成物。
治療上有効量の請求項１１に記載の化合物および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、アルツハイマー病（ＡＤ）、ダウン症候群、軽度認知障害（ＭＣＩ）、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ−Ｄ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、加齢黄斑変性症および癌から選択される障害の治療のための医薬組成物。
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物を含むことを特徴とする、アルツハイマー病（ＡＤ）、ダウン症候群、軽度認知障害（ＭＣＩ）、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ−Ｄ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、加齢黄斑変性症および癌から選択される障害の治療剤。
該障害が、アルツハイマー病およびダウン症候群から選択されるものである、請求項１４に記載の治療剤。
該障害が、アルツハイマー病である、請求項１５に記載の治療剤。