ES2637721T3 - Macrociclos como inhibidores de quinasa - Google Patents

Abstract

Compuestos de la fórmula I **(Ver fórmula)** en la que X denota N o CH, Y denota Het-diilo o Ar, Q1 denota (CH2)n, O(CH2)n o (CH2)nHet1-diilo, M denota (CH2)pNR3CO, CONR3, NR3 o CO, Q2 denota (CH2)nO o (CH2)n, B denota Ar o Het-diilo, Het denota furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiazol, triazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, indol, isoindol, indolina, bencimidazol, indazol, quinolina, isoquinolina, benzoxazol, 1,3-benzodioxol, benzotiofeno, benzofurano, imidazopiridina, dihidroindol, quinoxalina, benzo[1,2,5]tiadiazol o furo[3,2-b]piridina, cada uno de los cuales está no sustituido o mono o disustituido por Hal, A, [C(R3)2]pOR3, [C(R3)2]pN(R3)2, [C(R3)2]pHet1, NO2, CN, [C(R3)2]pCOOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)nA, COHet1, O[C(R3)2]mN(R3)2, O[C(R3)2]pHet1, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO[C(R3)2]mN(R3)2, NHCOO[C(R3)2]pHet1, NHCONH[C(R3)2]mN(R3)2, NHCONH[C(R3)2]p Het1, OCONH[C(R3)2]m-N(R3)2, OCONH[C(R3)2]pHet1 CHO, COA, >=S, >=NR3 y/o >=O, Ar denota fenileno, que está no sustituido o mono, di o trisustituido por Hal, A, [C(R3)2]pOR3, O[C(R3)2]pOR3, [C(R3)2]pN(R3)2, O[C(R3)2]pN(R3)2, [C(R3)2]pHet1 NO2, CN, [C(R3)2]pCOOR3, O[C(R3)2]pCOOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)2A, COHet1, O[C(R3)2]pHet1, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO[C(R3)2]mN(R3)2, NHCOO[C(R3)2]pHet1, NHCONH[C(R3)2]mN(R3)2, NHCONH[C(R3)2]pHet1, OCONH[C(R3)2]m-N(R3)2, OCONH[C(R3)2]p Het1, S(O)2Het1, CHO y/o COA, Het1 denota dihidropirrol, pirrolidina, azetidina, oxetano, tetrahidroimidazol, dihidropirazol, tetrahidropirazol, tetrahidrofurano, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, morfolina, hexahidropiridazina, hexahidropirimidina, [1,3]dioxolano, tetrahidropirano o piperazina, que está no sustituida o mono o disustituida por Hal, CN, OH, OA, COOA, CONH2, S(O)2A, S(O)2Ar, COA, A y/o >=O, A denota alquilo ramificado o no ramificado con 1-10 átomos de carbono, en donde uno o dos grupos CH- y/o CH2- no adyacentes pueden ser reemplazados por átomos de N, O y/o S y en donde 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por F o Cl, R3 denota H o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, Hal denota F, Cl, Br o I, n denota 1, 2, 3, 4 o 5, m denota 1, 2 o 3, p denota 0, 1, 2, 3 o 4, y sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones.

Description

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DESCRIPCIÓN

Macrociclos como inhibidores de quinasa

Antecedentes de la invención

La invención tuvo el objeto de encontrar nuevos compuestos que tengan propiedades valiosas, en particular las que 5 se pueden usar para la preparación de medicamentos.

La presente invención se refiere a compuestos y a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y a los compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades inducidas por quinasas.

Debido a que las proteínas quinasas regulan casi todos los procesos celulares, incluyendo el metabolismo, la proliferación celular, la diferenciación celular y la supervivencia celular, son objetivos atractivos para la intervención

10 terapéutica para diversos estados de enfermedad. Por ejemplo, el control del ciclo celular, la modulación inmunitaria, la respuesta al estrés y la angiogénesis, en los que las proteínas quinasas desempeñan un papel fundamental son los procesos celulares asociados con numerosas enfermedades tales como, pero sin limitarse a, cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, infecciones crónicas, angiogénesis anormal y enfermedades relacionadas con la misma, aterosclerosis, degeneración macular, diabetes, obesidad y dolor.

15 Los compuestos de fórmula I inhiben a la quinasa elF2 de respuesta al estrés ElF2AK4 denominada control general no reprimible 2 (GCN2).

Muchas estrategias de tratamiento del cáncer de tumores sólidos se centran en la eliminación quirúrgica de la masa tumoral lo más posible y la subsiguiente erradicación de cualesquiera células tumorales residuales por radioterapia y quimioterapia con agentes citotóxicos o inhibidores que se dirigen más específicamente a las vías de las células

20 cancerígenas.

Sin embargo, el éxito de este enfoque es limitado y a menudo no persiste. Esto se debe principalmente a la estrecha ventana terapéutica para tales agentes citotóxicos (especificidad y efectos secundarios) y a la capacidad de las células cancerosas para adaptarse a la presión selectiva aplicada por agentes citotóxicos u otros agentes inhibidores. La supervivencia de un pequeño número de células tumorales (madre) que adquirieron resistencia al 25 tratamiento inicial puede ser suficiente para sembrar el rebrote de un tumor. Estas recaídas son en la mayoría de los casos más difíciles de tratar en comparación con la de los tumores iniciales. Como consecuencia de ello, la detección más exitosa de las células tumorales puede requerir la detección de un mecanismo múltiple de supervivencia y escape de las células tumorales en paralelo (Muller & Prendegast 2007). El desarrollo de neoplasias va acompañado de una ampliación de la fisiología celular. Durante este proceso las células cancerosas adquieren 30 varias cualidades que son la base para la inmortalización o la insensibilidad a las señales inhibidoras del crecimiento. Además, las células tumorales también modifican la interacción con el microambiente y fuera del mismo. Esta última área incluye las estrategias de las células tumorales para escapar de la vigilancia inmunológica (Muller & Prendegast 2007). La vigilancia inmune limita el crecimiento maligno, pero también proporciona una presión selectiva que desencadena la evolución de los mecanismos para evadir la respuesta inmune según lo

35 revisado por [Dunn et al. 2004]. Esencialmente, se ha observado frecuentemente que la ablación de la inmunidad de las células T es suficiente para aumentar la incidencia de tumores [Shankaran et al. 2001] y se cree que evadir el sistema inmune afecta la latencia del tumor frente a la progresión, promoviendo la invasión y la metástasis e impacta negativamente en la respuesta terapéutica.

Varios estudios sobre los mecanismos descubrieron que la evasión del sistema inmune tiene una importante interfaz

40 con alteraciones metabólicas dentro del microambiente tumoral. Aquí se han asociado importantes papeles en la mediación de la tolerancia inmune a los antígenos con el catabolismo de los aminoácidos esenciales triptófano y arginina, llevado a cabo por las enzimas indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO) y arginasa I (ARG), respectivamente (Bronte y Zanovello, Muller et al., 2005b, Muller y Prendergast, 2007, Munn y Mellor, 2007, Popovic et al., 2007).

IDO es una oxidorreductasa de cadena sencilla que cataliza la degradación del triptófano en quinurenina. IDO no es

45 responsable de catabolizar el exceso de triptófano en la dieta sino de modular el nivel de triptófano en un ambiente local.

Las elevaciones en el catabolismo de triptófano en pacientes con cáncer se manifiestan en concentraciones significativamente alteradas en suero de triptófano o catabolitos y esto se correlacionó con IDO que comúnmente se eleva en tumores y el drenaje de los ganglios linfáticos. Según varias publicaciones, la sobreexpresión de IDO está

50 asociada con un mal pronóstico en el cáncer [Okamoto et al 2005; Brandacher et al., 2006].

Las células T parecen ser preferiblemente sensibles a la activación de IDO, de tal manera que cuando adolecen de triptófano no pueden dividirse y como resultado no pueden activarse por un antígeno que se les presenta. Munn y

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Mellor y sus colegas, revelaron que IDO modula la inmunidad mediante la supresión de la activación de las células T y mediante la creación de tolerancia periférica a los antígenos tumorales (Mellor y Munn, 2004). Estos mecanismos abarcan la subversión de las células inmunitarias reclutadas por las células tumorales en su microambiente inmediato o en los ganglios linfáticos que drenan el tumor. Aquí los antígenos tumorales que fueron eliminados por

5 las células presentadoras de antígeno se presentan en forma cruzada al sistema inmune adaptativo. Además de ser directamente toleragénicos, las DC maduras tienen la capacidad de expandir las células T reguladoras (Tregs) [Moser 2003].

Además del catabolismo del triptófano, la conversión de arginina aumenta en un microambiente condicionado por tumores, y numerosos informes indican un papel para la activación de arginasas durante el crecimiento y desarrollo

10 del tumor. En las células mieloides infiltrantes de tumores, la arginina se convierte en arginasa I (ARG1), arginasa II (ARG2) en urea y ornitina y se oxida por la forma inducible de óxido nítrico sintasa (NOS2) a citrulina y óxido nítrico (NO).

El aumento en la actividad de ARG se observa con frecuencia en pacientes con cáncer de colon, mama, pulmón y próstata [Cederbaum 2004] en correlación con la sobreexpresión de ARG y NOS encontrada en cánceres de

15 próstata [Keskinege et al. 2001, Aaltoma et al. 2001, Wang et al. 2003]. Se demostró que la actividad de ARG en macrófagos infiltrantes altera las respuestas de células T específicas de antígeno y la expresión del receptor CD3. Además, la actividad acumulada de ARG y NOS en células mieloides asociadas a tumores puede generar señales inhibitorias a linfocitos T específicos de antígenos que eventualmente conducen a apoptosis [Bronte 2003a; 2003b].

Ambos, el mecanismo relacionado con IDO y con ARG se fusionan en el punto de detectar la concentración agotada

20 de la respectiva concentración de aminoácidos. Durante la privación de aminoácidos, la quinasa elF2 EIF2AK4 denominada control general no reprimible 2 (GCN2) interactúa con el ARNt desacilado de acumulación intracelular. Como consecuencia, se supone que el GCN2 cambia de una conformación autoinhibida a una conformación activa y se activa adicionalmente por autofosforilación. A continuación, la única proteína de sustrato conocida elF2a se fosforila y como consecuencia se inhibe el complejo para la iniciación de la traducción [Harding et al. 2000,]. Esto

25 disminuye la iniciación general de la traducción dependiente de Cap y por lo tanto la correspondiente producción de proteína. Por otro lado, esto induce la expresión específica de los genes objetivo relacionados con el estrés, principalmente mediante la iniciación independiente de cap a través del factor 4 de activación de la transcripción (ATF4). Mediante la expresión de las respectivas proteínas de respuesta al estrés, por ejemplo, enzimas en el metabolismo de aminoácidos, la célula trata de compensar el estrés celular particular [Wek et al. 2006]. Si el estrés

30 persiste, la misma vía cambiará para promover la muerte celular a través de la transcripción del factor de transcripción proapoptótico, CCAAT/ proteína homóloga a la proteína reforzadora de la unión (CHOP) [Oyadomari 2004]. Se demostró que la falta de triptófano desencadena una vía de señalización de estrés dependiente de GCN2. En células T que alteran la fosforilación de elF2a y el inicio de la traducción conduce a una detención del crecimiento celular (Munn et al., 2005). Sharma, et al. [2007] publicaron sobre la activación directa de Tregs maduras inducida

35 por IDO y dependiente de GCN2. En forma análoga, Fallarino et al [2006] encontraron una conversión dependiente de GCN2 de células CD4+CD25-en Tregs CD25+FoxP3+ que producen IL-10 y TGFβ. Rodriguez et al. [2007] identificaron que la activación de la vía de GCN2 a través de triptófano o agotamiento de arginina en combinación con señalización TCR conduce a la subregulación de la cadena CD3ζ, la detención del ciclo celular y anergia.

Es importante destacar que la vía de GCN2 no sólo es importante para la evasión del sistema inmune tumoral, sino

40 que también desempeña un papel activo directamente en la modulación de la supervivencia del tumor. Ye et al [2010] encontraron que el factor de transcripción ATF4 antes mencionado es sobreexpresado en tumores sólidos humanos, lo que sugiere una función importante en la progresión tumoral. La privación de aminoácidos y de glucosa son tensiones típicas que se encuentran en tumores sólidos y activan la vía de GCN2 para sobrerregular los genes objetivo de ATF4 implicados en la síntesis y transporte de aminoácidos. La activación/sobreexpresión de GCN2 y el

45 aumento de fosfo-elF2a se observaron en tumores humanos y de ratón comparado con tejidos normales y la abrogación de la expresión de ATF4 o GCN2 inhibió significativamente el crecimiento tumoral en vivo. Se concluyó que la vía de GCN2-elF2a-ATF4 es crítica para mantener la homeostasis metabólica en las células tumorales.

En general, la biología actual hace que una interferencia con la vía de ARG/IDO sea atractiva para frenar la evasión del sistema inmune tumoral mediante un mecanismo adaptativo. La interferencia de la función de GCN2 es aquí de

50 particular interés, ya que es un punto de fusión de las dos vías, la IDO y la ARG, al igual que proporciona oportunidades adicionales para impedir directamente el metabolismo del tumor.

Varios inhibidores de la vía ya se consideran como moduladores inmunes. Estos inhibidores abordan principalmente la función enzimática de las proteínas IDO o ARG (Muller y Scherle, 2006). La aplicación del inhibidor de la arginasa, N-hidroxi-nor-L-Arg bloquea el crecimiento del carcinoma de pulmón 3LL s.c. en ratones [Rodriguez 2004]. Se ha 55 informado que las aspirinas que donan NO tales como NCX 4016 (éster 3-(nitrooximetil)fenílico del ácido 2(acetiloxi)-benzoico interfieren con las actividades enzimáticas inhibidoras de las células mieloides. Se ha informado que la aspirina donante de NO administrada por vía oral normalizó el estado inmunitario de los huéspedes portadores de tumores, aumentó el número y la función de los linfocitos T específicos del antígeno tumoral y mejoró

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la eficacia preventiva y terapéutica de la inmunidad antitumoral provocada por la vacunación contra el cáncer (DeSanto 2005).

El análogo del substrato 1-metil-triptófano (1 MT) y las moléculas relacionadas se han utilizado ampliamente para IDO objetivo en el contexto del cáncer y otros entornos. Los estudios de Friberg et al. (2002) y Uyttenhove et al. 5 (2003) demostraron que 1MT puede limitar el crecimiento de tumores que sobreexpresan IDO. Sin embargo, 1 MT fue incapaz de provocar la regresión tumoral en varios modelos tumorales, lo que sugiere solo una eficacia antitumoral modesta cuando se aplicó inhibición de IDO como monoterapia. Por el contrario, el tratamiento combinatorio con 1 TM y una variedad de agentes quimioterapéuticos citotóxicos provocó la regresión de tumores MMTV-neu/HER2 establecidos, los cuales respondieron mal a cualquier terapia con un solo agente [Muller et al

10 2005a]. El agotamiento inmunológico de células T CD4+ o CD8+ de los ratones antes del tratamiento eliminó la eficacia combinatoria observada en este modelo, confirmando la expectativa de que 1 MT actuó indirectamente a través de la activación de la inmunidad antitumoral mediada por células T. Importante evidencia de que la detección de IDO es esencial para la acción de 1 TM fue proporcionada por la demostración de que 1 MT carece de actividad antitumoral en ratones que son genéticamente deficientes para IDO [Hou et al., 2007].

15 La inhibición de GCN2 permitiría combinar las dos ramas de la vía de carencia de aminoácido inducida por inmunoedición y reduciría las opciones para que el tumor evite la inhibición de cualquiera de las ramas. Además, como se ha detallado anteriormente, la inhibición de GCN2 proporciona la oportunidad de interferir con el metabolismo tumoral al mismo tiempo que puede mejorar la eficacia de una monoterapia o una terapia de combinación con otros enfoques anticancerosos.

20 Como se mencionó anteriormente, la quinasa elF2 GCN2 se activa mediante interacción con ARNt desacilado que se acumula como consecuencia directa del estrés de privación nutricional. Otros factores de estrés celular como la irradiación UV, el estrés redox o la inhibición del proteasoma pueden inducir indirectamente la activación de GCN2 [Wek et al 2006]. En todos los casos conocidos, elF2a se fosforila y esto induce la expresión específica de estrés relacionado con genes objetivo, principalmente mediante la iniciación independiente de Cap a través del factor de

25 transcripción activador 4 (ATF4).

Mitsuda et al (2007) demostraron que la presenilina-1 es inducida por la activación del factor 4 de transcripción (ATF4), regulado por GCN2. La acumulación de amiloide-β (Aβ), que se genera a partir de la proteína precursora amiloide por γ-secretasa, en la corteza cerebral es un incidente común y crítico en la enfermedad de Alzheimer. Específicamente, la presenilina es esencial para la actividad de γ-secretasa. Ohata et al. (2010) describen un papel 30 de la señalización de GCN2-elF2a-ATF4 en la regulación de la actividad de γ-secretasa en células alteradas por autofagia: El deterioro del sistema lisosomal autofágico puede causar desequilibrio de aminoácidos en la célula porque se requiere autofagia para el mantenimiento del nivel de aminoácidos. El sistema lisosomal autofágico se discute como un modulador vital de la actividad de γ-secretasa a través de GCN2, lo que conduce a la acumulación de Aβ en el deterioro de la autofagia, que puede ser un posible objetivo terapéutico para reducir la producción de Aβ.

35 La γ-secretasa juega un papel importante en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer (EA). La actividad de γsecretasa se enriquece en vacuolas autofágicas y aumenta la síntesis de amiloide β (Aβ).

Las placas seniles se componen principalmente de péptidos β-amiloides (Aβ) derivados de la proteína precursora amiloide (APP) que ha sufrido un procesamiento proteolítico por la β-secretasa (BACE-1) y la γ-secretasa. O'Connor et al., (2008) encontró que los niveles de BACE-1 se incrementan mediante traducción por la fosforilación de elF2α.

40 La inhibición de GCN2 bajo tales condiciones de enfermedad que promueven la activación de γ-secretasa o la inducción de BACE-1 con la consecuente acumulación de Aβ y formación de placa en el cerebro proporcionaría una valiosa vía para mitigar o incluso detener la progresión de enfermedades neurodegenerativas.

Se describió que las infecciones persistentes, no agudas, parasitarias o virales están asociadas al establecimiento de condiciones inmunitarias privilegiadas incluso de un huésped inmunocompetente frente al organismo o partículas 45 infecciosas. Esto se ha asociado a la inducción local de la expresión de IDO. Makala et al. (J Infect Dis. 2011 Mar 1; 203 (5): 715-25) demostraron que la infección cutánea principal de Leishmania estimuló la expresión de la enzima reguladora inmune indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO) en los ganglios linfáticos locales. La IDO inducida atenuó las funciones estimuladoras de células T de las células dendríticas y suprimió las respuestas de células T locales a antígenos de parásitos exógenos y nominales. La ablación de IDO redujo la inflamación local y la carga de parásitos, 50 al igual que la inhibición farmacológica de IDO en ratones con infecciones establecidas. De Souza Sales (Clin Exp Immunol., agosto de 2011; 165 (2): 251-63) corroboraron el papel de la indolamina 2,3-dioxigenasa en la inmunosupresión de la lepra lepromatosa. Boasso et al. (Blood., 2007, 15 de abril; 109 (8): 3351-9) encontraron que el VIH inhibe la proliferación de células T CD4+ induciendo indolamina 2,3-dioxigenasa en células dendríticas plasmacitoides y que la inhibición en vitro de IDO produce un aumento de la respuesta proliferativa de células T

55 CD4(+) en PBMC de pacientes infectados con VIH.

Los fármacos inhibidores de la vía IDO/GCN2 podrían usarse para mejorar la inmunidad del huésped a infecciones crónicas y persistentes.

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Por lo tanto, es deseable la síntesis de compuestos pequeños que específicamente inhiben, regulen y/o modulen la transducción de señales por quinasas inmunomoduladoras o de respuesta al estrés en particular GCN2 y un objetivo de la presente invención.

Además, el objetivo de esta invención es la síntesis de nuevos compuestos para la prevención y el tratamiento de 5 neoplasias malignas incluyendo, pero sin limitarse a, cánceres de tumores sólidos, cánceres del sistema linfático o sanguíneo, de enfermedades neurodegenerativas e infecciones crónicas.

Se ha encontrado que los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales tienen propiedades farmacológicas muy valiosas mientras sean bien toleradas.

Los compuestos de la fórmula I se pueden utilizar además para el aislamiento e investigación de la actividad o

10 expresión de GCN2. Además, son particularmente adecuados para su uso en métodos de diagnóstico para enfermedades relacionadas con actividad no regulada o perturbada de GCN2.

Los compuestos de fórmula I también pueden inhibir las tirosina quinasas FMS (CSF1R), GSK3α, GSK3β, FLT3 o FLT4 o combinaciones de estas quinasas, preferentemente además de la actividad inhibidora hacia GCN2.

La tirosina quinasa 3 de tipo Fms (FLT3), que también se conoce como FLK-2 (quinasa 2 de hígado fetal) y STK-I

15 (quinasa 1 de células madre), juega un papel importante en la proliferación y diferenciación de células madre hematopoyéticas. La quinasa del receptor FLT3 se expresa a niveles muy altos en las células de más del 80% de pacientes mielógenos y de una fracción de células de leucemia linfoblástica aguda. Además, la enzima también se puede encontrar en células de pacientes con leucemia mielógena crónica en la crisis blástica linfoide. Se ha informado que la quinasa FLT3 está mutada en el 30% de la leucemia mieloide aguda (LMA) e igualmente en un

20 subconjunto de leucemia linfoblástica aguda (LLA) (Gilliland et al., Blood 100, 1532-1542 (2002); Stirewalt et al., Nat. Rev. Cancer, 3, 650-665 (2003). Las mutaciones activadoras en las mutaciones de FLT3 se han asociado con un mal pronóstico (Malempati et al., Blood, 104, 11 (2004). Se están desarrollando inhibidores de FLT3 y algunos han mostrado efectos clínicos prometedores contra LMA (Levis et al., Int. J. Hematol, 52, 100 -107 (2005)).

Se ha informado que algunos de los inhibidores de FLT3 de molécula pequeña son eficaces para inducir apoptosis

25 en líneas celulares con mutaciones activadoras de FLT3 y prolongar la supervivencia de ratones que expresan FLT3 mutante en sus células de médula ósea (Levis et al., Blood, 99, 3885-3891 (2002), Kelly et al., Cancer Cell, 1, 421432 (2002), Weisberg et al., Cancer Cell, 1, 433 -443 (2002), Yee et al., Blood, 100, 2941 -2949 (2002).

La solicitud de patente estadounidense No. 20090054358 describe inhibidores de Flt3 para la supresión inmunitaria y en particular para el tratamiento de trastornos relacionados con el sistema inmunológico, como rechazo de 30 órganos, rechazo de trasplante de médula ósea, rechazo de trasplante de médula ósea no mieloablativa, espondilitis anquilosante, artritis, anemia aplásica, enfermedad de Behcet, diabetes mellitus tipo 1, enfermedad de injerto contra huésped, enfermedad de Graves, anemia hemolítica autoinmune, granulomatosis de Wegener, síndrome de híper IgE, púrpura trombocitopénica idiopática, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, miastenia grave, psoriasis y lupus, entre otras enfermedades autoinmunes. Los inhibidores de Flt3 también se pueden usar

35 para tratar un trastorno neurológico tal como una enfermedad neurodegenerativa, por ejemplo, una enfermedad causada por degeneración axonal. Las enfermedades neurodegenerativas incluyen, por ejemplo, esclerosis múltiple; trastornos desmielinizantes del núcleo, como la esclerosis múltiple, la mielitis transversa aguda sin limitarse a ella.

Scott et al. (Bioorg. Med Chem Let. (2008) 18 (17) p 4794) describen los inhibidores de CSF-1R para el tratamiento del cáncer. CSF-1 R es un miembro de las tirosina quinasas del receptor de clase III. El factor 1 estimulador de 40 colonias (CSF-1), también conocido como factor estimulador de colonias de macrófagos / monocitos (M-CSF), se une CSF-R, dando como resultado la dimerización, autofosforilación y activación de la transducción de señales. La señalización de CSF-1/CSF-1R es esencial para el desarrollo normal de monocitos. En el cáncer, los macrófagos pro-tumorigénicos han sido identificados y relacionados con un mal pronóstico en los cánceres de mama, ovario y próstata. Se han informado niveles elevados de CSF-1 y CSF-1R en varios tipos de tumores, incluyendo cánceres

45 de mama, ovario y endometrio, y también se han relacionado con invasión y metástasis. Por lo tanto, la inhibición de la actividad de CSF-1R podría tener múltiples efectos sobre el tumor mediante la reducción de los niveles de macrófagos asociados a tumores (TAM) y tener efectos directos sobre el propio tumor (CE Lewis, JW Pollard, Cancer Res., 66 (2006), p. 605, I. Bingle, N. et al., J. Pathol., 196 (2002), página 254, BM Kacinski, Ann. Med., 27 (1995), p. 79, E. Garwood et al., J Clin Oncol 26: 2008).

50 Su JL et al. (Cancer Cell. 2006 Mar; 9 (3): 209-23) informan que el eje VEGF-C/Flt-4 promueve la invasión y la metástasis de las células cancerosas. Flt-4, un receptor de VEGF, es activado por su ligando específico, VEGF-C. La vía de señalización resultante promueve la angiogénesis y/o la linfangiogénesis. El eje VEGF-C/Flt-4 mejora la movilidad de las células cancerosas y la invasividad y contribuye a la promoción de la metástasis de células cancerígenas. El examen de tejidos tumorales de diversos tipos de cáncer reveló altos niveles de Flt-4 y expresión

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de VEGF-C que se correlaciona estrechamente con metástasis clínica y la supervivencia del paciente. La inhibición de la quinasa Flt-4 podría reducir la capacidad invasiva en diferentes tipos de cáncer.

La combinación de la especificidad inhibidora hacia GCN2 con aquella hacia FMS (CSF1R), FLT3 o FLT4 o combinaciones de estas quinasas puede ser de ventaja particular para el tratamiento de neoplasias malignas en 5 diferentes estados de enfermedad. Podría combinar los efectos de estimular la respuesta inmune hacia células cancerosas / tumorales, para reducir los niveles de macrófagos asociados a tumores, así como la capacidad invasiva de cánceres para la formación de metástasis. En un aspecto adicional, la combinación de actividades inhibidoras sobre GCN2 particularmente con la inhibición de FLT3 podría ser ventajosa para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos ya que podría sinergizar efectos supresores sobre procesos inflamatorios con la modulación de

10 la generación de depósitos de proteínas en el cerebro. En otro aspecto, la combinación de actividades inhibidoras sobre GCN2 particularmente con la inhibición de FLT3 podría proporcionar ventajas para modular la respuesta inmune para tratar trastornos relacionados con el sistema inmune y enfermedades inflamatorias o autoinmunes.

En una realización adicional, la presente invención se refiere específicamente a compuestos de la fórmula I que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señales por GCN2, FMS (CSF1R), GSK3α, GSK3β, FLT3 o FLT4 o

15 combinaciones de estas quinasas, a composiciones que comprenden estos compuestos y a procedimientos para su uso en el tratamiento de enfermedades y dolencias que son inducidas o moduladas por GCN2, FMS (CSF1R), GSK3α, GSK3β, FLT3 o FLT4 o combinaciones de estas quinasas.

Otro objetivo de esta invención es la síntesis de nuevos compuestos para la prevención y el tratamiento de neoplasias malignas incluyendo, pero sin limitarse a, cánceres de tumores sólidos, cánceres del sistema linfático o

20 sanguíneo, enfermedades neurodegenerativas, trastornos relacionados con el sistema inmune tales como artritis, psoriasis, lupus, esclerosis múltiple u otras enfermedades autoinmunes, así como infecciones crónicas.

Los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse además para el aislamiento e investigación de la actividad o expresión de GCN2, GSK3α, GSK3β, FMS (CSF1R), FLT3 o FLT4. Además, son particularmente adecuados para su uso en métodos de diagnóstico para enfermedades relacionadas con la actividad no regulada o perturbada de

25 GCN2, FMS (CSF1R), GSK3α, GSK3β, FLT3 o FLT4. El huésped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamífero, por ejemplo, una especie de primate, particularmente seres humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hámsteres; conejos; caballos, vacas, perros, gatos, etc. Los modelos animales son de interés para las investigaciones experimentales, proporcionando un modelo para el tratamiento de la enfermedad humana.

La susceptibilidad de una célula particular al tratamiento con los compuestos de acuerdo con la invención se puede

30 determinar por ensayos en vitro. Típicamente, un cultivo de la célula se combina con un compuesto de acuerdo con la invención a diversas concentraciones durante un período de tiempo que es suficiente para permitir que agentes activos tales como anti IgM induzcan una respuesta celular tal como la expresión de un marcador de superficie, usualmente entre aproximadamente una hora y una semana. Las pruebas en vitro pueden realizarse utilizando células cultivadas de sangre o de una muestra de biopsia. La cantidad de marcador de superficie expresada se

35 evalúa por citometría de flujo usando anticuerpos específicos que reconocen el marcador.

La dosis varía dependiendo del compuesto específico utilizado, de la enfermedad específica, del estado del paciente, etc. Una dosis terapéutica es típicamente suficiente para reducir considerablemente la población celular indeseada en el tejido objetivo mientras se mantiene la viabilidad del paciente. El tratamiento se continúa generalmente hasta que se ha producido una reducción considerable, por ejemplo, una reducción de al menos

40 aproximadamente un 50% en la carga celular, y puede continuar hasta que esencialmente no se detecten más células no deseadas en el cuerpo.

Para la identificación de una vía de transducción de señales y para la detección de interacciones entre diversas vías de transducción de señales, varios científicos han desarrollado modelos adecuados o sistemas modelo, por ejemplo, modelos de cultivo celular (por ejemplo, Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) y modelos de animales

45 transgénicos (por ejemplo, White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). Para la determinación de ciertas etapas en la cascada de transducción de señales, pueden utilizarse compuestos que interactúan con el fin de modular la señal (por ejemplo, Etapahens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105). Los compuestos según la invención también se pueden utilizar como reactivos para ensayar vías de transducción de señales dependientes de la quinasa en animales y/o modelos de cultivo celular o en las enfermedades clínicas mencionadas en esta solicitud.

50 La medición de la actividad quinasa es una técnica que es bien conocida por el experto en la técnica. Los sistemas de ensayo genéricos para la determinación de la actividad quinasa utilizando sustratos, por ejemplo, histona (por ejemplo, Alessi et al., FEBS Lett., 1996, 399, 3, páginas 333-338) o la proteína mielina básica, se describen en la literatura (por ejemplo, Campos-González, R. y Glenney, Jr., JR 1992, J. Biol. Chem. 267, página 14535).

Para la identificación de inhibidores de quinasa, están disponibles varios sistemas de ensayo. En el ensayo de 55 proximidad de centelleo (Sorg et al., J. de. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) y el ensayo con placa

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FlashPlate, se mide la fosforilación radiactiva de una proteína o péptido como sustrato con γATP. En presencia de un compuesto inhibidor, es detectable una señal radiactiva disminuida, o ninguna en absoluto. Además, tecnologías de transferencia de energía de resonancia de fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo (HTR-FRET) y polarización de fluorescencia (FP) son adecuadas como métodos de ensayo (Sills et al., J. of Biomolecular

5 Screening, 2002, 191-214).

Otros métodos de ensayo ELISA no radiactivos utilizan fosfo-anticuerpos específicos (fosfo-AB). El fosfo-AB se une sólo al sustrato fosforilado. Esta unión se puede detectar por quimioluminiscencia usando un segundo anticuerpo anti-oveja conjugado con peroxidasa (Ross et al., 2002, Biochem., J.).

Estado de la técnica

10 Se describen otros heterociclos aromáticos bicíclicos en los documentos WO 2005/012307 A1, WO 2006/045828, WO 2006/075023 A2 y WO 2013/110309 A1. Las aminopurinas se describen en el documento WO 2006/076595 A1.

Sumario de la invención

La invención se refiere a compuestos de la fórmula I

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15 enlaque

X denota N o CH,

Y denota Het-diilo o Ar,

Q1 denota (CH2)n, O(CH2)n o (CH2)nHet1-diilo,

M denota (CH2)pNR3CO, CONR3, NR3 o CO,

20 Q2 denota (CH2)nO o (CH2)n,

B denota Ar o Het-diilo,

Het denota furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiazol, triazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, indol, isoindol, indolina, bencimidazol, indazol, quinolina, isoquinolina, benzoxazol, 1,3-benzodioxol, benzotiofeno, benzofurano, imidazopiridina, dihidroindol, quinoxalina, benzo[1,2,5]tiadiazol o

25 furo[3,2-b]piridina, cada uno de los cuales está no sustituido o mono o disustituido por Hal, A, [C(R3)2]pOR3, [C(R3)2]pN(R3)2, [C(R3)2]pHet1, NO2, CN, [C(R3)2]pCOOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)nA, COHet1, O[C(R3)2]mN(R3)2, O[C(R3)2]pHet1, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO[C(R3)2]mN(R3)2, NHCOO[C(R3)2]pHet1, NHCONH[C(R3)2]mN(R3)2, NHCONH[C(R3)2]pHet1, OCONH[C(R3)2]m-N(R3)2, OCONH[C(R3)2]pHet1 CHO, COA, =S, =NR3 y/o =O,

30 Ar denota fenileno, que está no sustituido o mono, di o trisustituido por Hal, A, [C(R3)2]pOR3, O[C(R3)2]pOR3, [C(R3)2]pN(R3)2, O[C(R3)2]pN(R3)2, [C(R3)2]pHet1 NO2, CN, [C(R3)2]pCOOR3, O[C(R3)2]pCOOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)2A, COHet1, O[C(R3)2]pHet1, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO[C(R3)2]mN(R3)2, NHCOO[C(R3)2]pHet1, NHCONH[C(R3)2]mN(R3)2, NHCONH[C(R3)2]pHet1, OCONH[C(R3)2]m-N(R3)2, OCONH[C(R3)2]pHet1, S(O)2Het1, CHO y/o COA,

35 Het1 denota dihidropirrol, pirrolidina, azetidina, oxetano, tetrahidroimidazol, dihidropirazol, tetrahidropirazol, tetrahidrofurano, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, morfolina, hexahidropiridazina, hexahidropirimidina, [1,3]dioxolano, tetrahidropirano o piperazina, que está no sustituida o mono o disustituida por Hal, CN, OH, OA, COOA, CONH2, S(O)2A, S(O)2Ar, COA, A y/o =O,

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A denota alquilo ramificado o no ramificado con 1-10 átomos de carbono, en donde uno o dos grupos CH-y/o CH2no adyacentes pueden ser reemplazados por átomos de N, O y/o S y en donde 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por F o Cl,

R3 denota H o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono,

5 Hal denota F, Cl, Br o I,

n denota 1, 2, 3, 4 o 5,

m denota 1, 2 o 3,

p denota 0, 1, 2, 3 o 4,

y solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente utilizables de los mismos, incluyendo mezclas 10 de los mismos en todas las proporciones como inhibidores de quinasa.

La invención se refiere también a las formas ópticamente activas (estereoisómeros), a los enantiómeros, a los racematos, a los diastereómeros y a los hidratos y solvatos de estos compuestos. La invención también se refiere a los solvatos de las sales de los compuestos de fórmula I, por ejemplo, el mono o dihidrato del clorhidrato.

Además, la invención se refiere a derivados farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula I.

15 El término solvatos de los compuestos se entiende como aducciones de moléculas de disolvente inerte sobre los compuestos que se forman debido a su fuerza de atracción mutua. Los solvatos son, por ejemplo, mono o dihidratos

o alcoholatos. El término derivados farmacéuticamente aceptables se entiende que significa, por ejemplo, las sales de los compuestos de acuerdo con la invención.

Como se usa en la presente memoria y a menos que se indique lo contrario, el término "profármaco" significa un

20 derivado de un compuesto de fórmula I que puede hidrolizar, oxidar o bien reaccionar bajo condiciones biológicas (en vitro o en vivo) para proporcionar un compuesto activo, particularmente un compuesto de fórmula I. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados y metabolitos de un compuesto de fórmula I que incluyen fracciones biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables y análogos de fosfato biohidrolizables. En ciertas realizaciones,

25 los profármacos de compuestos con grupos funcionales carboxilo son los ésteres alquílicos inferiores del ácido carboxílico. Los ésteres de carboxilato se forman convenientemente esterificando cualquiera de las fracciones de ácido carboxílico presentes en la molécula. Los profármacos se pueden preparar típicamente utilizando métodos bien conocidos, tales como los descritos por Burger's Medicinal Chemistry y Drug Discovery 6a ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) y Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic

30 Publishers Gmfh).

La expresión "cantidad eficaz" denota la cantidad de un medicamento o de un ingrediente farmacéutico activo que provoca en un tejido, sistema, animal o humano una respuesta biológica o médica que se busca o desea, por ejemplo, por parte de un investigador o médico.

Además, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" denota una cantidad que, comparada con un sujeto

35 correspondiente que no ha recibido esta cantidad, tiene la siguiente consecuencia: tratamiento mejorado, curación, prevención o eliminación de una enfermedad, síndrome, condición, queja, trastorno o efectos secundarios o también la reducción en el avance de una enfermedad, queja o trastorno.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" también abarca las cantidades que son eficaces para aumentar la función fisiológica normal.

40 La invención se refiere también al uso de mezclas de los compuestos de fórmula I, por ejemplo, mezclas de dos diastereoisómeros, por ejemplo, en la relación 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1.000,

Estas son mezclas particularmente preferibles de compuestos estereoisoméricos.

"Tautómeros" se refiere a formas isoméricas de un compuesto que están en equilibrio entre sí. Las concentraciones de las formas isoméricas dependerán del ambiente en el que se encuentre el compuesto y pueden ser diferentes

45 dependiendo, por ejemplo, de si el compuesto es un sólido o está en una solución orgánica o acuosa.

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La invención se refiere a los compuestos de fórmula I y sus sales y a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente utilizables, caracterizado porque

a) en donde en la fórmula I M denota (CH2)pNR3CO, un compuesto de la fórmula II

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en la que X, Y, Q1, Q2, B, R3 y p tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y L denota Cl, Br, I o un grupo OH modificado funcionalmente, en forma libre o reactiva,

se cicliza,

y/o

10 una base o ácido de la fórmula I se convierte en una de sus sales.

Por encima y por debajo, los radicales X, Y, Q1, M, Q2 y B tienen los significados indicados para la fórmula I, a menos que se indique expresamente lo contrario.

A denota alquilo, este es no ramificado (lineal) o ramificado, y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono. A denota preferiblemente metilo, además etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo, además,

15 también pentilo, 1-, 2-o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2-o 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3-o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3-o 3,3-dimetilbutilo, 1-o 2-etilbutilo, 1-etil-1-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2-o 1,2,2trimetilpropilo, además preferiblemente, por ejemplo, trifluorometilo.

A denota preferiblemente muy particularmente alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1,1,1

20 trifluoroetilo. Además, A indica, por ejemplo, CH2OCH3, CH2CH2OH OCH2CH2NH2, CH2NHCH2 o NHCH2CH3.

Het denota preferiblemente pirazol.

Ar denota preferiblemente fenileno.

Het1 preferiblemente denota piperazina o piperidina.

R3 preferentemente denota H o metilo.

25 Hal denota preferiblemente F, Cl o Br, pero también I, particularmente preferentemente F o Cl.

A lo largo de la invención, todos los radicales que se producen más de una vez pueden ser idénticos o diferentes, es decir, independientes entre sí. Los compuestos de fórmula I pueden tener uno o más centros quirales y por lo tanto pueden presentarse en diversas

formas estereoisoméricas. La fórmula I abarca todas estas formas.

30 En consecuencia, la invención se refiere, en particular, a los compuestos de la fórmula I en los que al menos uno de dichos radicales tiene uno de los significados preferidos indicados anteriormente. Algunos grupos preferidos de

compuestos se pueden expresar mediante las siguientes subfórmulas la a Id, que se ajustan a la fórmula I y en la que los radicales no designados con mayor detalle tienen el significado indicado para la fórmula I, pero en los que en Ia Het denota pirazol;

35 en Ib Ar denota fenileno; en Ic Het1 denota piperidina o piperazina;

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en Ic R3 denota H o metilo;

enId X denotaNoCH,

Y denota Het-diilo o Ar,

Q1 denota (CH2)n, O(CH2)n o (CH2)nHet1-diilo,

5 M denota (CH2)pNR3CO, CONR3, NR3 o CO,

Q2 denota (CH2)nO o (CH2)n,

B denota Ar o Het-diilo,

Het denota pirazol,

Ar denota fenileno,

10 Het1 denota piperidina o piperazina,

R3 denota H o metilo,

n denota 1, 2, 3, 4 o 5,

p denota0,1,2,3o4

y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en 15 todas las proporciones.

Los compuestos de la fórmula I y también los materiales de partida para su preparación se preparan, además, por métodos ya conocidos, tal como se describe en la literatura (por ejemplo, en trabajos estándar, tales como Houben-Weyl, Métodoen der organischen Chemie [Métodos of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), para ser precisos.

20 Se pueden emplear aquí también variantes ya conocidas, que no se mencionan aquí con mayor detalle.

Los compuestos de la fórmula I se pueden obtener preferiblemente por ciclación de un compuesto de la fórmula II.

Los compuestos de partida de la fórmula II son generalmente conocidos. Sin embargo, si son nuevos, pueden prepararse por métodos ya conocidos.

En los compuestos de la fórmula II, L denota preferentemente Cl, Br, I o un grupo OH libre o reactivamente

25 modificado, tal como, por ejemplo, un éster activado, un imidazolilo o alquilsulfoniloxi que tiene 1-6 átomos de C (preferiblemente metilsulfoniloxi o trifluorometilsulfoniloxi) o arilsulfoniloxi con 6-10 átomos de carbono (preferiblemente fenilo o p-tolilsulfoniloxi).

La reacción se lleva a cabo generalmente en presencia de un agente ligante de ácido, preferiblemente una base orgánica, tal como DIPEA, trietilamina, dimetilanilina, piridina o quinolina.

30 También puede ser favorable la adición de un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o alcalinotérreo u otra sal de un ácido débil de los metales alcalinos o alcalinotérreos, preferiblemente de potasio, sodio, calcio o cesio.

Dependiendo de las condiciones utilizadas, el tiempo de reacción se sitúa entre unos pocos minutos y 14 días, la temperatura de reacción está entre aproximadamente -30º y 140º, normalmente entre -10º y 90º, en particular entre aproximadamente 0º y aproximadamente 70º. Ejemplos de disolventes inertes adecuados son hidrocarburos, tales 35 como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1,2dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc-butanol; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; éteres de glicol, tales como monometil o monoetiléter de etilenglicol, éter dimetílico de etilenglicol (diglima); cetonas, tales como acetona o butanona; amidas, tales como acetamida, dimetilacetamida o 40 dimetilformamida (DMF); nitrilos, tales como acetonitrilo; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo (DMSO);

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disulfuro de carbono; ácidos carboxílicos, tales como ácido fórmico o ácido acético; compuestos nitro, tales como nitrometano o nitrobenceno; ésteres, tales como acetato de etilo, o mezclas de dichos disolventes.

Se da una preferencia particular al acetonitrilo, diclorometano y/o DMF.

Sales farmacéuticas y otras formas

5 Los compuestos mencionados de acuerdo con la invención se pueden usar en su forma final no salina. Por otra parte, la presente invención también abarca el uso de estos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, que pueden derivarse de diversos ácidos y bases orgánicos e inorgánicos por procedimientos conocidos en la técnica. Las formas salinas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I se preparan en su mayor parte mediante métodos convencionales. Si el compuesto de la fórmula I contiene un grupo carboxilo, puede

10 formarse una de sus sales adecuadas haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada para obtener la correspondiente sal de adición de base. Tales bases son, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos, incluyendo hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hidróxidos de metales alcalinotérreos, tales como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcóxidos de metales alcalinos, por ejemplo, etóxido de potasio y propóxido sódico; y diversas bases orgánicas, tales como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. También se incluyen

15 las sales de aluminio de los compuestos de la fórmula I. En el caso de ciertos compuestos de la fórmula I, pueden formarse sales de adición de ácido tratando estos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, haluros de hidrógeno, tales como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno o yoduro de hidrógeno, otros ácidos minerales y sus sales correspondientes, tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares, y alquil y monoarilsulfonatos, tales como etanosulfonato, toluensulfonato y bencenosulfonato y

20 otros ácidos orgánicos y sus correspondientes sales, tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Por consiguiente, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I incluyen los siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, alcanforato, canforsulfonato, caprilato, cloro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dihidrogenofosfato,

25 dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, galacterato (de ácido múcico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 2naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato,

30 fosfato, fosfonato, ftalato, pero esto no representa una restricción.

Además, las sales básicas de los compuestos de acuerdo con la invención incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro (III), hierro (II), litio, magnesio, manganeso (III), manganeso (II), potasio, sodio y zinc, pero esto no pretende representar una restricción. De las sales anteriormente mencionadas, se da preferencia al amonio; las sales de metales alcalinos sodio y potasio, y las sales de metales alcalinotérreos calcio y magnesio.

35 Las sales de los compuestos de la fórmula I que se derivan de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo también aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas intercambiadoras iónicas básicas, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N

40 etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metilD-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y tris(hidroximetil)metilamina (trometamina), pero esto no pretende representar una restricción.

Los compuestos de la presente invención que contienen grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser

45 cuaternizados utilizando agentes tales como haluros de alquilo (C1-C4), por ejemplo, cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y terc-butilo; sulfatos de di-alquilo(C1-C4), por ejemplo, dimetilo, dietil y sulfato de diamilo; haluros de alquilo (C10-C18), por ejemplo, cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de arilalquilo (C1-C4), por ejemplo, cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Tanto los compuestos solubles en agua como en aceite de acuerdo con la invención se pueden preparar usando tales sales.

50 Las sales farmacéuticas antes mencionadas que se prefieren incluyen acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, pero esto no pretende representar una restricción.

Se prefieren especialmente clorhidrato, diclorhidrato, bromhidrato, maleato, mesilato, fosfato, sulfato y succinato.

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Las sales de adición de ácido de compuestos básicos de fórmula I se preparan poniendo la forma de base libre en contacto con una cantidad suficiente del ácido deseado, provocando la formación de la sal de una manera convencional. La base libre puede regenerarse poniendo la forma salina en contacto con una base y aislando la base libre de una manera convencional. Las formas de base libre difieren en cierto aspecto de las correspondientes

5 formas salinas de las mismas con respecto a ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en disolventes polares; para los propósitos de la invención, sin embargo, las sales corresponden a las respectivas formas de base libre de las mismas.

Tal como se ha mencionado, las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I se forman con metales o aminas, tales como metales alcalinos y metales alcalinotérreos o aminas

10 orgánicas. Los metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Las aminas orgánicas preferidas son N,N'dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procaína.

Las sales de adición de bases de compuestos ácidos de acuerdo con la invención se preparan poniendo la forma de ácido libre en contacto con una cantidad suficiente de la base deseada, provocando la formación de la sal de una manera convencional. El ácido libre puede regenerarse poniendo la forma salina en contacto con un ácido y aislando

15 el ácido libre de una manera convencional. Las formas de ácido libre difieren en cierto aspecto de las formas de sal correspondientes del mismo con respecto a ciertas propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes polares; para los propósitos de la invención, sin embargo, las sales corresponden a las respectivas formas de ácido libre de las mismas.

Si un compuesto de acuerdo con la invención contiene más de un grupo que es capaz de formar sales

20 farmacéuticamente aceptables de este tipo, la invención también abarca sales múltiples. Las formas salinas múltiples típicas incluyen, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato, pero esto no pretende representar una restricción.

Con respecto a lo expuesto anteriormente, puede observarse que la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" en la presente conexión se entiende como un ingrediente activo que comprende un compuesto de la fórmula I en forma 25 de una de sus sales, en particular si esta forma salina imparte propiedades farmacocinéticas mejoradas al ingrediente activo en comparación con la forma libre del ingrediente activo o cualquier otra forma salina del ingrediente activo usado anteriormente. La forma salina farmacéuticamente aceptable del ingrediente activo puede proporcionar también este ingrediente activo por primera vez con una propiedad farmacocinética deseada que no tenía antes e incluso puede tener una influencia positiva en la farmacodinámica de este ingrediente activo con

30 respecto a su eficacia terapéutica en el cuerpo.

Isótopos

Además, se pretende que un compuesto de la fórmula I incluya formas marcadas con isótopos del mismo. Una forma marcada isotópicamente de un compuesto de la fórmula I es idéntica a este compuesto aparte del hecho de que uno

o más átomos del compuesto han sido reemplazados por un átomo o átomos que tienen una masa atómica o un

35 número de masa que difiere de la masa atómica o número de masa del átomo que habitualmente ocurre naturalmente. Ejemplos de isótopos que están fácilmente disponibles comercialmente y que se pueden incorporar en un compuesto de la fórmula I por métodos bien conocidos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Se pretende que un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mismos

40 contenga uno o más de los isótopos antes mencionados y/u otros isótopos de otros átomos sea parte de la presente invención. Un compuesto marcado con isótopos de la fórmula I puede usarse en una serie de formas beneficiosas. Por ejemplo, un compuesto de fórmula I marcado con isótopos en el que, por ejemplo, se ha incorporado un radioisótopo, tal como 3H o 14C, es adecuado para ensayos de distribución de medicamentos y/o sustratos en tejidos. Estos radioisótopos, es decir, tritio (3H) y carbono 14 (14C), son particularmente preferidos debido a la

45 preparación simple y excelente detectabilidad. La incorporación de isótopos más pesados, por ejemplo, deuterio (2H), en un compuesto de la fórmula I tiene ventajas terapéuticas debido a la mayor estabilidad metabólica de este compuesto marcado con isótopos. Una mayor estabilidad metabólica se traduce directamente en una mayor semivida en vivo o dosis menores, lo que en la mayoría de las circunstancias representaría una realización preferida de la presente invención. Un compuesto marcado con isótopos de la fórmula I puede usualmente prepararse

50 llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas de síntesis y la descripción relacionada, en la parte de ejemplo y en la parte de preparación en el presente texto, reemplazando un reactivo no marcado con isótopo mediante un reactivo marcado con isótopo fácilmente disponible.

El deuterio (2H) también se puede incorporar en un compuesto de la fórmula I con el fin de manipular el metabolismo oxidativo del compuesto por medio del efecto isotópico cinético primario. El efecto del isótopo cinético primario es un 55 cambio de la velocidad para una reacción química que resulta del intercambio de núcleos isotópicos, que a su vez es causado por el cambio en las energías del estado fundamental necesarias para la formación del enlace covalente después de este intercambio isotópico. El intercambio de un isótopo más pesado generalmente da lugar a una disminución de la energía del estado fundamental para un enlace químico y, por lo tanto, provoca una reducción en

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la velocidad de rotura del enlace que limita la velocidad. Si la rotura del enlace se produce en o cerca de una región de punto de sillín a lo largo de la coordenada de una reacción de múltiples productos, las relaciones de distribución del producto pueden alterarse sustancialmente. Para explicación: si el deuterio está unido a un átomo de carbono en una posición no intercambiable, las diferencias de velocidad de kM/kD = 2-7 son típicas. Si esta diferencia de

5 velocidad se aplica con éxito a un compuesto de la fórmula I que es susceptible de oxidación, el perfil de este compuesto en vivo puede ser drásticamente modificado y resultar en propiedades farmacocinéticas mejoradas.

Al descubrir y desarrollar agentes terapéuticos, el experto en la técnica intenta optimizar los parámetros farmacocinéticos conservando al mismo tiempo propiedades en vitro deseables. Es razonable suponer que muchos compuestos con perfiles farmacocinéticos deficientes son susceptibles al metabolismo oxidativo. Los ensayos en 10 vitro de microsomas hepáticos actualmente disponibles proporcionan información valiosa sobre el curso del metabolismo oxidativo de este tipo, lo que a su vez permite el diseño racional de compuestos deuterados de fórmula I con una estabilidad mejorada a través de la resistencia a dicho metabolismo oxidativo. Se obtienen así mejoras significativas en los perfiles farmacocinéticos de los compuestos de la fórmula I y se pueden expresar cuantitativamente en términos de incrementos en la semivida en vivo (t/2), concentración con efecto terapéutico

15 máximo (Cmáx), área bajo la curva de respuesta a la dosis (AUC), y F; y en términos de eliminación, costes de dosis y de materiales reducidos.

A continuación, se pretende ilustrar lo anterior: se prepara un compuesto de la fórmula I que tiene múltiples sitios potenciales de ataque para el metabolismo oxidativo, por ejemplo, átomos de hidrógeno bencílico y átomos de hidrógeno unidos a un átomo de nitrógeno, como una serie de análogos en los que varias combinaciones de átomos

20 de hidrógeno se reemplazan por átomos de deuterio, de modo que algunos, la mayoría o todos estos átomos de hidrógeno han sido reemplazados por átomos de deuterio. Las determinaciones de la semivida permiten una determinación favorable y precisa de la medida en que la mejora de la resistencia al metabolismo oxidativo ha mejorado. De esta manera, se determina que la semivida del compuesto original puede extenderse hasta un 100% como resultado del intercambio deuterio-hidrógeno de este tipo.

25 El intercambio de deuterio-hidrógeno en un compuesto de la fórmula I también se puede usar para conseguir una modificación favorable del espectro del metabolito del compuesto de partida con el fin de disminuir o eliminar metabolitos tóxicos no deseados. Por ejemplo, si un metabolito tóxico surge a través de la escisión oxidativa del enlace carbono-hidrógeno (CH), puede suponerse razonablemente que el análogo deuterado disminuirá o eliminará en gran medida la producción del metabolito no deseado, incluso si la oxidación particular no es una etapa de

30 determinación de la velocidad. Puede encontrarse más información sobre el estado de la técnica con respecto al intercambio deuterio-hidrógeno, por ejemplo, en Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992 -3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326 -3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al., Biochemistry 33 (10) 2927 2937, 1994, y Jarman et al. Carcinogenesis 16 (4), 683 -688, 1993.

La invención se refiere además a medicamentos que comprenden al menos un compuesto de fórmula I y/o sales,

35 solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, y opcionalmente excipientes y/o adyuvantes.

Las formulaciones farmacéuticas se pueden administrar en forma de unidades de dosificación que comprenden una cantidad predeterminada de ingrediente activo por unidad de dosificación. Dicha unidad puede comprender, por ejemplo, de 0,5 mg a 1 g, preferentemente de 1 mg a 700 mg, particularmente preferiblemente de 5 mg a 100 mg, de 40 un compuesto de acuerdo con la invención, dependiendo de la condición tratada, del método de administración y de la edad, peso y estado del paciente, o las formulaciones farmacéuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosificación que comprenden una cantidad predeterminada de ingrediente activo por unidad de dosificación. Las formulaciones de unidad de dosificación preferidas son aquellas que comprenden una dosis diaria o dosis parcial, como se ha indicado anteriormente, o una fracción correspondiente de la misma de un ingrediente activo. Además,

45 las formulaciones farmacéuticas de este tipo pueden prepararse usando un procedimiento que es generalmente conocido en la técnica farmacéutica.

Las formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse para su administración a través de cualquier método adecuado deseado, por ejemplo, por vía oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual

o transdérmica), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Dichas

50 formulaciones se pueden preparar usando todos los procedimientos conocidos en la técnica farmacéutica, por ejemplo, combinando el ingrediente activo con el excipiente o excipientes o adyuvante o adyuvantes.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración oral pueden administrarse como unidades separadas, tales como, por ejemplo, cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o alimentos espumosos; o emulsiones líquidas de aceite en

55 agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.

Así, por ejemplo, en el caso de administración oral en la forma de un comprimido o cápsula, el componente del ingrediente activo puede combinarse con un excipiente inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente aceptable, tal

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como, por ejemplo, etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan triturando el compuesto hasta un tamaño fino adecuado y mezclándolo con un excipiente farmacéutico triturado de una manera similar, tal como, por ejemplo, un carbohidrato comestible, tal como, por ejemplo, almidón o manitol. Igualmente, pueden estar presentes también, un saborizante, un conservante, un dispersante y un colorante.

5 Las cápsulas se producen preparando una mezcla en polvo tal como se ha descrito anteriormente y rellenando estructuras de gelatina conformadas con la misma. Se pueden añadir a la mezcla en polvo antes de la operación de llenado, deslizantes y lubricantes, tales como, por ejemplo, ácido silícico altamente disperso, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma sólida. Igualmente se puede añadir un desintegrante o solubilizante, tal como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, con el fin de mejorar la

10 disponibilidad del medicamento después de haberse tomado la cápsula.

Además, si se desea o es necesario, también se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes, lubricantes y desintegrantes adecuados, así como colorantes. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, edulcorantes hechos de maíz, caucho natural y sintético, tal como, por ejemplo, goma arábiga, tragacanto o alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y 15 similares. Los lubricantes utilizados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegrantes incluyen, sin estar restringidos a ellos, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulando o prensando en seco la mezcla, añadiendo un lubricante y un desintegrante y presionando toda la mezcla para obtener comprimidos. Se 20 prepara una mezcla en polvo mezclando el compuesto triturado de una manera adecuada con un diluyente o una base, como se ha descrito anteriormente, y opcionalmente con un aglutinante, tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardante de disolución, tal como, por ejemplo, parafina, un acelerador de absorción, tal como, por ejemplo, una sal cuaternaria, y/o un absorbente, tal como, por ejemplo, bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo puede granularse mojándola con un aglutinante, tal 25 como, por ejemplo, jarabe, pasta de almidón, mucílago de acadia o soluciones de materiales de celulosa o polímero y presionándolo a través de un tamiz. Como alternativa a la granulación, la mezcla en polvo se puede pasar a través de una máquina formadora de comprimidos, dando grumos de forma no uniforme, que se rompen para formar gránulos. Los gránulos pueden lubricarse por adición de ácido esteárico, una sal estearato, talco o aceite mineral con el fin de evitar que se peguen a los moldes para moldeado de comprimidos. La mezcla lubricada se prensa a 30 continuación para obtener comprimidos. Los compuestos de acuerdo con la invención también se pueden combinar con un excipiente inerte de flujo libre y luego se presionan directamente para producir comprimidos sin llevar a cabo las etapas de granulación o prensado en seco. Puede estar presente una capa protectora transparente u opaca que consiste en una capa selladora de goma laca, una capa de azúcar o material polimérico y una capa de cera brillante. Se pueden añadir colorantes a estos revestimientos para poder diferenciar entre diferentes unidades de dosificación.

35 Los líquidos orales, tales como, por ejemplo, una solución, jarabes y elixires, pueden prepararse en forma de unidades de dosificación de modo que una cantidad dada comprenda una cantidad preespecificada del compuesto. Los jarabes se pueden preparar disolviendo el compuesto en una solución acuosa con un sabor adecuado, mientras que los elixires se preparan usando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones se pueden formular por dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. También se pueden añadir solubilizantes y emulsionantes, tales

40 como, por ejemplo, alcoholes de isoestearilo etoxilado y éteres de polioxietilén sorbitol, conservantes, aditivos de sabor, tales como, por ejemplo, aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina, u otros edulcorantes artificiales y similares.

Las formulaciones de unidades de dosificación para administración oral pueden, si se desea, encapsularse en microcápsulas. La formulación también se puede preparar de tal manera que la liberación se prolongue o se retrase,

45 tal como, por ejemplo, mediante revestimiento o embebiendo el material particulado en polímeros, cera y similares.

Los compuestos de la fórmula I y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros también pueden administrarse en forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como, por ejemplo, pequeñas vesículas unilamelares, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfolípidos, tales como, por ejemplo, colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

50 Los compuestos de la fórmula I y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros también pueden suministrarse utilizando anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que están acoplados las moléculas del compuesto. Los compuestos también se pueden acoplar a polímeros solubles como portadores de medicamentos dirigidos. Tales polímeros pueden abarcar polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamidofenol o polilisina de óxido de polietileno, sustituidos por

55 radicales palmitoilo. Los compuestos pueden estar además acoplados a una clase de polímeros biodegradables que son adecuados para conseguir la liberación controlada de un medicamento, por ejemplo, ácido poliláctico, poliépsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloques entrecruzados o anfipáticos de hidrogeles.

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Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración transdérmica pueden administrarse como yesos independientes para un contacto prolongado y estrecho con la epidermis del receptor. Así, por ejemplo, el ingrediente activo puede liberarse del yeso por iontoforesis, como se describe en términos generales en Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).

5 Los compuestos farmacéuticos adaptados para administración tópica pueden formularse como ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, atomizadores, aerosoles o aceites.

Para el tratamiento de los ojos u otro tejido externo, por ejemplo, boca y piel, las formulaciones se aplican preferiblemente como una pomada o crema tópica. En el caso de la formulación para producir un ungüento, el ingrediente activo puede emplearse bien sea con una base de crema parafínica o miscible en agua.

10 Alternativamente, el ingrediente activo se puede formular para producir una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para aplicación tópica al ojo incluyen gotas oculares, en las que el ingrediente activo se disuelve o suspende en un vehículo adecuado, en particular un disolvente acuoso.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para aplicación tópica en la boca incluyen grageas, pastillas, y 15 enjuagues bucales.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración rectal pueden administrarse en forma de supositorios o enemas.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración nasal en las que la sustancia portadora es un sólido comprenden un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de 20-500 micras, que

20 se administra de la manera en que se toma el rapé, es decir por inhalación rápida a través de los conductos nasales de un recipiente que contiene el polvo mantenido cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas para la administración como atomizador nasal o gotas nasales con un líquido como sustancia portadora abarcan soluciones de ingrediente activo en agua o aceite.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración por inhalación abarcan polvos o nieblas

25 finamente particuladas, que pueden generarse mediante diversos tipos de dispensadores presurizados con aerosoles, nebulizadores o insufladores.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración vaginal pueden administrarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aerosol.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración parenteral incluyen soluciones inyectables estériles

30 acuosas y no acuosas que comprenden antioxidantes, reguladores, bacteriostáticos y solutos, por medio de los cuales la formulación se vuelve isotónica con la sangre del receptor a tratar; y suspensiones acuosas y no acuosas estériles, que pueden comprender medios de suspensión y espesantes. Las formulaciones se pueden administrar en recipientes de dosis única o múltiples dosis, por ejemplo, ampollas selladas y viales, y almacenarse en estado deshidratado por congelación (liofilizado), de manera que solamente sea necesaria la adición del líquido portador

35 estéril, por ejemplo, agua para inyección, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones inyectables y las suspensiones preparadas de acuerdo con la receta pueden prepararse a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles.

Huelga decir que, además de los constituyentes mencionados anteriormente, las formulaciones pueden comprender también otros agentes habituales en la técnica con respecto al tipo particular de formulación; por lo tanto, por

40 ejemplo, las formulaciones que son adecuadas para la administración oral pueden comprender sabores.

Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I depende de una serie de factores, incluyendo, por ejemplo, la edad y el peso del animal, la condición precisa que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulación y el método de administración, y es finalmente determinado por el médico o veterinario tratante. Sin embargo, una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención está generalmente en el 45 intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y particularmente típicamente en el intervalo de 1 a 10 mg/ kg de peso corporal por día. Por lo tanto, la cantidad real diaria para un mamífero adulto que pesa 70 kg está normalmente comprendida entre 70 y 700 mg, en donde esta cantidad se puede administrar como una dosis única al día o usualmente en una serie de dosis parciales (tales como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco

o seis) por día, de manera que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad eficaz de una sal, solvato, tautómero y

50 estereoisómero de los mismos se puede determinar como la fracción de la cantidad eficaz del compuesto de acuerdo con la invención misma. Se puede asumir que dosis similares son adecuadas para el tratamiento de otras condiciones mencionadas anteriormente.

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Los compuestos divulgados de la fórmula I se pueden administrar en combinación con otros agentes terapéuticos conocidos que incluyen agentes para el tratamiento de la AR (artritis reumatoide). Como se usa en la presente memoria, el término "agentes para el tratamiento de la AR" se refiere a cualquier agente que se administre a un paciente con AR con el propósito de tratar la AR.

5 Los medicamentos a continuación están preferiblemente, pero no exclusivamente, combinados con los compuestos de la fórmula I:

1.

AINE (antiinflamatorios no esteroideos) y analgésicos

2.

Glucocorticoides (dosis orales bajas)

3.

Fármacos antirreumáticos convencionales modificadores de la enfermedad (FACME)

10 -Metotrexato -Leflunomida -Sulfasalazina -Hidroxicloroquina -Azatioprina

15 -Ciclosporina -Minociclina -Oro

4. Modificadores de la respuesta biológica (MRB) -> moléculas objetivo / células inmunitarias implicadas en el proceso inflamatorio, e incluyen los siguientes agentes: 20 -Inhibidores de TNF: -Etanercept (Enbrel) -Infliximab (Remicade) -Adalimumab (Humira) -Terapia dirigida a células B: 25 -Rituximab (Rituxan) -Inhibidor de la señal de coactivación de células T/células B: -Abatacept (Orencia)

-Antagonista del receptor de IL-1: -Anakinra (Kineret)

Mecanismo de acción

Golimumab

Anticuerpo monoclonal completamente humanizado para TNF

Certolizumab pegol

Agente anti-TNF con sólo la porción Fab unida al polietilenglicol

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Tocilizumab

Anticuerpo anti-IL-6 monoclonal humanizado que se une al receptor de IL-6 soluble y que expresa la membrana

Ocrelizumab

Segunda generación humanizada de anticuerpos anti-CD20 que agotan las células B

Ofatumumab

Anticuerpo anti-IgG1 CD20 monoclonal humano

Denosumab

Anticuerpo monoclonal completamente humanizado que se une e inhibe el activador del receptor para el ligando del factor nuclear kB

TRU-015

Nueva clase de proteína terapéutica dirigida a CD20

Moléculas orales pequeñas (JAK, Syk, inhibidoras de MAP quinasa)

Objetivos citoplasmáticos

Tolerógenos (dnaJP1)

Inmunoterapia basada en tolerancia a células T

Se puede conseguir un tratamiento combinado de este tipo con la ayuda de dispensación simultánea, consecutiva o separada de los componentes individuales del tratamiento. Los productos combinados de este tipo emplean los 5 compuestos de acuerdo con la invención.

La invención se refiere además a medicamentos que comprenden al menos un compuesto de fórmula I y/o sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, y al menos un ingrediente activo de medicamento adicional.

La invención se refiere también a un conjunto (kit) que consiste en paquetes separados de

10 (a) una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I y/o sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, y

(b) una cantidad eficaz de un ingrediente activo de medicamento adicional.

El conjunto comprende recipientes adecuados, tales como cajas, botellas individuales, bolsas o ampollas. El conjunto puede comprender, por ejemplo, ampollas separadas, conteniendo cada una cantidad eficaz de un

15 compuesto de fórmula I y/o sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, y una cantidad eficaz de un ingrediente activo de medicamento adicional en forma disuelta o liofilizada.

"Tratamiento" tal como se utiliza en la presente memoria, significa un alivio, total o parcial, de síntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o retardar o detener la progresión o empeoramiento de dichos síntomas, o la

20 prevención o profilaxis de la enfermedad o trastorno en un sujeto en riesgo de desarrollar la enfermedad o trastorno.

El término "cantidad eficaz" en relación con un compuesto de fórmula (I) puede significar una cantidad capaz de aliviar, totalmente o en parte, síntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o retardar o detener una progresión o empeoramiento adicional de aquellos síntomas, o prevenir o proporcionar profilaxis para la enfermedad

o trastorno en un sujeto que tiene o está en riesgo de desarrollar una enfermedad descrita en la presente memoria,

25 tal como condiciones inflamatorias, condiciones inmunológicas, cáncer, condiciones metabólicas, condiciones neurodegenerativas, infecciones crónicas o condiciones tratables o evitables mediante inhibición de una quinasa o vía de quinasa, en una realización, la vía de GCN2. En otra realización, esto se refiere a condiciones tratables o evitables por inhibición de una quinasa o vía de quinasa, del grupo de GCN2, FMS (CSF1R), FLT3 o FLT4 o combinaciones de los mismos. En una realización, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) es una

30 cantidad que inhibe una quinasa en una célula, tal como, por ejemplo, en vitro o en vivo. En algunas realizaciones, la cantidad efectiva del compuesto de fórmula (I) inhibe la quinasa en una célula en un 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o 99 %, en comparación con la actividad de la quinasa en una célula no tratada. La cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I), por ejemplo, en una composición farmacéutica, puede estar en un nivel que ejercerá el efecto deseado; por ejemplo, aproximadamente 0,005 mg/kg de peso corporal de un sujeto hasta

35 aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal de un sujeto en dosis unitaria para administración oral y parenteral.

17

Claims (17)

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   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   REIVINDICACIONES

   1. Compuestos de la fórmula I

   imagen2

   en la que

   X denota N o CH,

   Y denota Het-diilo o Ar,

   Q1 denota (CH2)n, O(CH2)n o (CH2)nHet1-diilo,

   M denota (CH2)pNR3CO, CONR3, NR3 o CO,

   Q2 denota (CH2)nO o (CH2)n,

   B denota Ar o Het-diilo,

   Het denota furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiazol, triazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, indol, isoindol, indolina, bencimidazol, indazol, quinolina, isoquinolina, benzoxazol, 1,3-benzodioxol, benzotiofeno, benzofurano, imidazopiridina, dihidroindol, quinoxalina, benzo[1,2,5]tiadiazol o furo[3,2-b]piridina, cada uno de los cuales está no sustituido o mono o disustituido por Hal, A, [C(R3)2]pOR3, [C(R3)2]pN(R3)2, [C(R3)2]pHet1, NO2, CN, [C(R3)2]pCOOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)nA, COHet1, O[C(R3)2]mN(R3)2, O[C(R3)2]pHet1, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO[C(R3)2]mN(R3)2, NHCOO[C(R3)2]pHet1, NHCONH[C(R3)2]mN(R3)2, NHCONH[C(R3)2]p Het1, OCONH[C(R3)2]m-N(R3)2, OCONH[C(R3)2]pHet1 CHO, COA, =S, =NR3 y/o =O,

   Ar denota fenileno, que está no sustituido o mono, di o trisustituido por Hal, A, [C(R3)2]pOR3, O[C(R3)2]pOR3, [C(R3)2]pN(R3)2, O[C(R3)2]pN(R3)2, [C(R3)2]pHet1 NO2, CN, [C(R3)2]pCOOR3, O[C(R3)2]pCOOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)2A, COHet1, O[C(R3)2]pHet1, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO[C(R3)2]mN(R3)2, NHCOO[C(R3)2]pHet1, NHCONH[C(R3)2]mN(R3)2, NHCONH[C(R3)2]pHet1, OCONH[C(R3)2]m-N(R3)2, OCONH[C(R3)2]p Het1, S(O)2Het1, CHO y/o COA,

   Het1 denota dihidropirrol, pirrolidina, azetidina, oxetano, tetrahidroimidazol, dihidropirazol, tetrahidropirazol, tetrahidrofurano, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, morfolina, hexahidropiridazina, hexahidropirimidina, [1,3]dioxolano, tetrahidropirano o piperazina, que está no sustituida o mono o disustituida por Hal, CN, OH, OA, COOA, CONH2, S(O)2A, S(O)2Ar, COA, A y/o =O,

   A denota alquilo ramificado o no ramificado con 1-10 átomos de carbono, en donde uno o dos grupos CH-y/o CH2no adyacentes pueden ser reemplazados por átomos de N, O y/o S y en donde 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por F o Cl,

   R3 denota H o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono,

   Hal denota F, Cl, Br o I,

   n denota 1, 2, 3, 4 o 5,

   m denota 1, 2 o 3,

   p denota 0, 1, 2, 3 o 4, y sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones.

   imagen3

2. 2.

   Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que Het denota pirazol, y sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables, incluyendo mezclas

   de los mismos en todas las proporciones.

3. 3.

   Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en los que Ar denota fenileno, y sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables, incluyendo mezclas

   de los mismos en todas las proporciones.

4. 4.

   Compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-3, en los que

   Het1 denota piridina o piperazina,

   y sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones.
5. 5. Compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-4, en los que

   R3 denota H o metilo

   y sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones.
6. 6. Compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-5, en los que X denota N o CH, Y denota Het-diilo o Ar,

   Q1 denota (CH2)n, O(CH2)n o (CH2)nHet1-diilo,

   M denota (CH2)pNR3CO, CONR3, NR3 o CO,

   Q2 denota (CH2)nO o (CH2)n,

   B denota Ar o Het-diilo, Het denota pirazol, Ar denota fenileno,

   Het1 denota piperidina o piperazina,

   R3 denota H o metilo,

   n denota 1, 2, 3, 4 o 5, p denota 0, 1, 2, 3 o 4, y sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables, incluyendo mezclas

   de los mismos en todas las proporciones.
7. 7. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionados del grupo

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   y sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones.
8. 8. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1-7 y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque

   a) en donde en la fórmula I M denota (CH2)pNR3CO, un compuesto de la fórmula II

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   en la que X, Y, Q1, Q2, B, R3 y p tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y L denota Cl, Br, I o un 10 grupo OH modificado funcionalmente, en forma libre o reactiva,

   se cicliza,

   y/o

   una base o ácido de la fórmula I se convierte en una de sus sales.
9. 9. Medicamentos que comprenden al menos un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 y/o sus

   15 sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y opcionalmente un portador, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

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   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

10. 10.

    Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, para uso en el tratamiento y/o prevención de condiciones de inflamación, condiciones inmunológicas, condiciones autoinmunes, condiciones alérgicas, condiciones reumáticas, condiciones trombóticas, cáncer, infecciones, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades neuroinflamatorias, enfermedades cardiovasculares y condiciones metabólicas, comprendiendo los métodos la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1.

11. 11.

    Compuestos de acuerdo con la reivindicación 10 para uso en el tratamiento y / o prevención de cáncer,

    donde el cáncer a tratar es un tumor sólido o un tumor de la sangre y del sistema inmune.

12. 12.

    Compuestos de acuerdo con la reivindicación 11, en los que el tumor sólido se origina a partir del grupo de tumores del epitelio, la vejiga, el estómago, los riñones, de cabeza y cuello, el esófago, el cuello uterino, la tiroides, el intestino, el hígado, el cerebro, la próstata, el tracto uro-genital, el sistema linfático, el estómago, la laringe, los huesos, incluyendo condrosarcoma y sarcoma de Ewing, células germinales, incluidos los tumores de tejido embrionario y/o el pulmón, del grupo de leucemia monocítica, adenocarcinoma de pulmón, carcinomas de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas, neurofibroma, angiosarcoma, carcinoma de mama y/o melanoma maligno.

13. 13.

    Compuestos de acuerdo con la reivindicación 10 para uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades seleccionadas del grupo de artritis reumatoide, lupus sistémico, asma, esclerosis múltiple, osteoartritis, lesión isquémica, arteritis de células gigantes, enfermedad inflamatoria intestinal, diabetes, fibrosis quística, psoriasis, síndrome de Sjögren y rechazo de órganos trasplantados.

14. 14.

    Compuestos de acuerdo con la reivindicación 10 para uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades seleccionadas del grupo enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con angiopatía amiloide cerebral del tipo amiloidosis holandesa, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, demencias frontotemporales, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson.

15. 15.

    Compuestos de acuerdo con la reivindicación 10 para uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades seleccionadas del grupo de Leishmania, micobacterias, incluyendo M. leprae, M. tuberculosis y/o M. avium, Leishmania, Plasmodium, virus de inmunodeficiencia humana, virus de Epstein Barr, virus de herpes simple, virus de la hepatitis C.

16. 16.

    Medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, y al menos un ingrediente activo de otro medicamento.

17. 17.

    Conjunto (kit) que consiste en empaques separados de

    (a)

    una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones,

    (b)

    una cantidad eficaz de un ingrediente activo de otro medicamento.

    y