JP2016517894A - キナーゼ阻害剤としての大員環化合物 - Google Patents

キナーゼ阻害剤としての大員環化合物 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）、式中Ｘ、Ｙ、Ｑ１、Ｍ、Ｑ２およびＢが請求項１に示した意味を有する、で表される化合物は、ＧＣＮ２の阻害剤であり、とりわけ癌の処置のために使用することができる。

Description

発明の背景
本発明は、有用な特性を有する新規化合物、特に医薬の調製のために使用することができるものを見出す目的を有していた。
本発明は、化合物および化合物の使用、ここでプロテインキナーゼ、特に免疫調整またはストレス応答キナーゼによるシグナル伝達の阻害、調節（regulation）および／または調整（modulation）、さらにこれらの化合物を含む医薬組成物、ならびにキナーゼ誘発性疾患の処置のための該化合物の使用に関する。
プロテインキナーゼは代謝、細胞増殖、細胞分化および細胞生存を含む、ほぼすべての細胞プロセスを調節するので、それらは、様々な疾患状態のための治療介入の魅力的な標的である。例えば、プロテインキナーゼが極めて重要な役割を果たす細胞周期コントロール、免疫調整、ストレス応答および血管新生は、多数の疾患状態、例えば、しかし限定されずに癌、炎症性疾患、神経変性疾患、慢性感染症、異常な血管新生およびそれに関連する疾患、アテローム性動脈硬化症、黄斑変性、糖尿病、肥満および疼痛に関連する細胞プロセスである。
式Ｉで表される化合物は、general control nonderepressible 2（ＧＣＮ２）と称されるストレス応答ｅＩＦ２キナーゼＥＩＦ２ＡＫ４を阻害する。
固形腫瘍のがん処置の多くの戦略は、腫瘤のできる限りの外科的除去、ならびに、それに続く放射線治療およびより特異的にがん細胞経路を標的とする細胞毒性剤または阻害剤による化学療法による、残存するすべての腫瘍細胞の根絶に焦点を合わせている。しかしながら、かかるアプローチの成功は限定的であり、かつ、しばしば持続しない。
これは、主に、かかる細胞毒性剤の治療域が狭いこと（特異性および副作用）と、細胞毒性剤または他の阻害剤により加えられる選択圧に対するがん細胞の適応能力とに起因する。初期の処置に対する耐性を獲得した少数の腫瘍（幹）細胞の生き残りは、腫瘍の再成長の種を生じさせるのに十分であり得る。これらの再発は、最も多くの場合において、初発腫瘍の処置と比較して処置するのがより困難である。結果として、腫瘍細胞を標的にすることにおいてより成功するためには、腫瘍細胞の多数の生き残りと逃避機構とを、並行して標的とすることが必要となるかもしれない（Muller & Prendegast 2007）。
悪性度の進展は、細胞生理の大幅な上昇(roll up)を伴う。このプロセスの間、成長阻害シグナルに対する不死化または非感受性の基礎となるいくつかの性質が、がん細胞により獲得される。さらに、腫瘍細胞はまた、微小環境およびその先への相互作用をも修正する。後者の領域は、免疫監視機構から逃避する腫瘍細胞の戦略を含む（Muller ＆ Prendegast 2007）。免疫監視は、悪性腫瘍の成長を制限するばかりか、［Dunn et al. 2004］に概説されているように、免疫応答を回避するための機構の進化を引き起こす選択圧も提供する。腫瘍発生率を上昇させるのに十分であることは頻繁に観察されており［Shankaran et al. 2001］、免疫回避が、腫瘍の休眠対進行に影響を及ぼし、浸潤および転移を促進し、治療応答に対して負の影響を与えるものと考えられる。
免疫逃避が、腫瘍微小環境内の代謝性変化に重要な接点を有することが、いくつかの機構研究により発見された。ここで、抗原に対する免疫寛容を仲介するのにおいて重要な役割は、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）およびアルギナーゼＩ（ＡＲＧ）のそれぞれの酵素によりなされる、必須アミノ酸トリプトファンおよびアルギニンの異化に関連する（Bronte and Zanovello, 2005；Muller et al., 2005b；Muller and Prendergast, 2007；Munn and Mellor, 2007；Popovic et al., 2007）。
ＩＤＯは、トリプトファンからキヌレニンへの分解を触媒する一本鎖のオキシドレダクターゼである。ＩＤＯは、過剰な食物トリプトファンの異化ではなく、局所環境中のトリプトファンレベルの調整に関与する。がん患者におけるトリプトファン異化の上昇は、トリプトファンまたは異化生成物の有意に変化した血清濃度に現れ、これは、腫瘍および流入領域リンパ節において共通して上昇したＩＤＯに相関した。いくつかの刊行物によると、ＩＤＯ過剰発現は、がんの予後不良に関連する［Okamoto et al 2005; Brandacher et al, 2006］。
Ｔ細胞はＩＤＯ活性化に優先的に感受性であるようであるため、トリプトファンを枯渇しているとき、それらは分割できず、その結果それらに提示された抗原により活性化となることができない。MunnおよびMellorならびに共同研究者らが、ＩＤＯが、Ｔ細胞の活性化を抑制することによって、および、腫瘍抗原に対する末梢寛容を生じさせることによって、免疫を調整することを、明らかにした（Mellor and Munn, 2004）。これらの機構は、腫瘍細胞によりその微小環境周辺に、または、腫瘍流入領域リンパ節にリクルートされた免疫細胞の破壊を包含する。ここで、抗原提示細胞により捕捉された腫瘍抗原は、適応免疫系に交差提示される。直接的な寛容原性に加えて、成熟ＤＣは、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）を増殖させる能力を有する［Moser 2003］。
トリプトファン異化に加え、アルギニンの転換は、腫瘍状態微小環境において増加し、腫瘍の成長および発育の間アルギナーゼの活性化についての役割が、多数の報告により示されている。腫瘍浸潤骨髄性細胞において、アルギニンは、アルギナーゼＩ（ＡＲＧ１）、アルギナーゼＩＩ（ＡＲＧ２）により、尿素およびオルニチンに変換され、誘導型一酸化炭素シンターゼ（ＮＯＳ２）によりシトルリンおよび一酸化窒素（ＮＯ）へ酸化される。
増大したＡＲＧ活性は、結腸癌、乳癌、肺癌および前立腺癌を有する患者において、頻繁に観察され［Cederbaum 2004］、前立腺癌で所見されるＡＲＧおよびＮＯＳの過剰発現と相関する［Keskinege et al. 2001, Aaltoma et al. 2001, Wang et al. 2003］。浸潤性のマクロファージにおけるＡＲＧ活性が、抗原特異的Ｔ細胞応答およびＣＤ３受容体の発現を損なうことが示された。さらに、腫瘍関連骨髄性細胞において、ＡＲＧおよびＮＯＳの蓄積的な活性は、最終的にアポトーシスを引き起こす、抗原特異的Ｔリンパ球に対する阻害シグナルを生成することができる［Bronte 2003 a；2003b］。
両方の、ＩＤＯとＡＲＧ関連性メカニズムは、各アミノ酸濃度の枯渇濃度を感知する時点で、併合される。アミノ酸枯渇の間、general control nonderepressible 2（ＧＣＮ２）と呼ばれるｅＩＦ２キナーゼＥＩＦ２ＡＫ４は、細胞内で蓄積した脱アシル化ｔＲＮＡと相互作用する。結果として、ＧＣＮ２は、自己阻害性配座から活性配座へ変化し、さらに自己リン酸化により活性化すると想定される。唯一公知の基質タンパク質ｅＩＦ２ａは、その後、リン酸化となり、結果として、翻訳開始のための複合体が阻害される［Harding et al. 2000］。これによって、一般的なｃａｐ依存性翻訳開始、および、これにより対応するタンパク質産生が減少する。他方、これによって、activating transcription factor 4（ＡＴＦ４）を介する主にｃａｐ非依存性の開始により、ストレスに関連する標的遺伝子の特異的な発現が誘導される。各ストレス応答タンパク質、例えばアミノ酸代謝における酵素などを発現することによって、細胞は、特定の細胞ストレスを相殺するように努める［Wek et al. 2006］。
ストレスが持続する場合、同一の経路は、プロアポトーシスの転写因子であるＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質相同タンパク質（ＣＨＯＰ）の転写を介する細胞死を進行するようオンオフするであろう［Oyadomari 2004］。トリプトファン枯渇が、Ｔ細胞においてＧＣＮ２依存性ストレスシグナリング経路をトリガーし、ｅＩＦ２ａのリン酸化と、細胞成長阻止をもたらす翻訳開始とを変更することが示された（Munn et al. 2005）。Sharma, et al. [2007] は、成熟Ｔｒｅｇの直接的ＩＤＯ誘発性およびＧＣＮ２依存性活性化について刊行した。同様に、Fallarino et al [2006]は、ＣＤ４＋ＣＤ２５−細胞の、ＩＬ−１０およびＴＧＦを産生するＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋Ｔｒｅｇへの、ＧＣＮ２に依存した変換を発見した。Rodriguez et al. [2007] は、ＴＣＲシグナリングと組み合わせた、トリプトファンまたはアルギニンの枯渇を介するＧＣＮ２経路の活性化が、ＣＤ３鎖の下方調節、細胞周期停止およびアネルギーをもたらすことを特定した。
重要なことに、ＧＣＮ２経路は、腫瘍の免疫逃避に重要であるだけでなく、腫瘍生存を直接調整するのに積極的な役割も果たす。Ye et al [2010]は、前記転写因子ＡＴＦ４がヒト固形腫瘍中で過剰発現し、このことが腫瘍進行における重要な機能を示唆することを発見した。アミノ酸およびグルコースの枯渇は、固形腫瘍で所見される典型的なストレスであり、アミノ酸合成および輸送に関与するＡＴＦ４標的遺伝子を上方調節するＧＣＮ２経路を活性化した。ＧＣＮ２活性化／過剰発現および増加したリン酸−ｅＩＦ２ａは、正常組織と比較してヒトおよびマウスの腫瘍で観察され、ＡＴＦ４またはＧＣＮ２発現の抑止は、腫瘍成長をin vivoで有意に阻害した。ＧＣＮ２−ｅＩＦ２ａ−ＡＴＦ４経路が、腫瘍細胞における代謝恒常性を維持するのに重大であるとの結論が下された。
全ての現存する生態は、適応機構により腫瘍の免疫逃避に完全にブレーキをかけるのに格好のＡＲＧ／ＩＤＯ経路に干渉する。ＧＣＮ２機能の妨害は、ＩＤＯおよびＡＲＧの２つの経路が併合され、ならびに腫瘍代謝を直接的に妨げる追加の機会を提供するため、ここでは特に関心のあるものである。
いくつかの経路阻害剤は、免疫モジュレーターであると既に考えられている。これらの阻害剤は、ＩＤＯまたはＡＲＧタンパク質の酵素機能に主に対処する（Muller and Scherle, 2006）。アルギナーゼの阻害剤であるＮ−ヒドロキシ−ｎｏｒ−Ｌ−Ａｒｇの適用により、マウスにおけるｓ．ｃ．３ＬＬ肺癌の成長が阻止される［Rodriguez 2004］。ＮＯを供与するアスピリン様のＮＣＸ４０１６（２−（アセチルオキシ）安息香酸３−（ニトロオキシメチル）フェニルエステル）は、骨髄細胞の阻害酵素活性に干渉すると報告されている。経口的に投与されたＮＯアスピリンは、担癌宿主の免疫状態を正常化し、腫瘍抗原特異的Ｔリンパ球の数および機能を増大し、がんワクチン接種により引き出された抗腫瘍免疫の予防有効性および治療有効性を高めた（DeSanto 2005）。
基質類似体１メチル−トリプトファン（１ＭＴ）および関連分子は、がん背景および他の設定において、ＩＤＯを標的化するために広く使用される。Friberg et al. (2002) およびUyttenhove et al. (2003) による研究により、ＩＤＯを過剰発現する腫瘍の成長を１ＭＴが制限することができることが実証された。しかしながら、１ＭＴは、いくつかの腫瘍モデルにおいて腫瘍退縮を引き起こすことができず、これは、ＩＤＯの阻害が単剤治療として適用されたときはわずかな抗腫瘍効率のみであることを示唆する。
対照的に、１ＭＴと様々な細胞毒性化学療法剤との併用処置は、単剤療法のいずれにもほとんど反応しなかった定着ＭＭＴＶ−ｎｅｕ／ＨＥＲ２腫瘍の退縮を引き起こした［Muller et al 2005a］。処置前に、マウスからＣＤ４＋またはＣＤ８＋のＴ細胞を免疫枯渇すると、このモデルで観察された併用の有効性が喪失したところ、このことにより１ＭＴが、Ｔ細胞媒介性抗腫瘍免疫の活性化により間接的に作用したという予測が裏付けられた。ＩＤＯを標的にすることが１ＭＴの作用不可欠であるという重要な証拠が、遺伝的にＩＤＯを欠損したマウスにおいて１ＭＴが抗腫瘍活性を欠如することの実証により提供された［Hou et al., 2007］。
ＧＣＮ２の阻害は、アミノ酸飢餓誘発性免疫エディティング(immunoediting)の２つの経路分岐を併合することを可能とし、いずれかの分岐の阻害を逃れるための腫瘍に対する選択肢を低減させるであろう。さらに、上で詳述したとおり、ＧＣＮ２の阻害は、単剤療法または他の抗がんアプローチとの併用治療の有効性を高め得る腫瘍代謝を妨害する機会を、同時に提供する。
上に述べたように、ｅＩＦ２キナーゼＧＣＮ２は、栄養不足ストレスの直接の結果として蓄積している、脱アシル化ｔＲＮＡと相互作用することにより活性化される。他の細胞ストレス要因、例えばＵＶイリデーション(irridation)、レドックスストレスまたはプロテアソーム阻害は、ＧＣＮ２活性化を間接的に誘発することができる[Wek et al 2006]。すべての既知の場合において、ｅＩＦ２ａはリン酸化され、これは、ストレス関連標的遺伝子の特定の発現を、主として活性化転写因子４（ＡＴＦ４）によるキャップ非依存的開始によって誘発する。
Mitsuda et al (2007)は、プレセニリン−１が、ＧＣＮ２によって調節された活性化転写因子４（activating transcription factor 4（ＡＴＦ４））により誘発されることを示した。アミロイド前駆体タンパク質からγ−セクレターゼによって大脳皮質中で生成するアミロイド−β（Ａβ）の蓄積は、アルツハイマー病において共通であり、重大な出来事である。
具体的には、プレセニリンは、γ−セクレターゼ活性に不可欠なものである。Ohata et al. (2010)には、オートファジー損傷細胞中のγ−セクレターゼ活性の調節におけるＧＣＮ２−ｅＩＦ２α−ＡＴＦ４シグナリングの役割が記載されている：オートファジーはアミノ酸レベルの維持に必要であるので、オートファジー−リソソーム系の損傷によって、細胞におけるアミノ酸不均衡が生じ得る。オートファジー−リソソーム系は、オートファジー劣化におけるＡβ蓄積をもたらすＧＣＮ２を介してのγ−セクレターゼ活性の必須のモジュレーターとして議論され、それは、Ａβ産生を低減させるための可能な治療的標的であり得る。γ−セクレターゼは、アルツハイマー病（ＡＤ）の進行において重要な役割を果たす。γ−セクレターゼ活性は、自己貪食空胞において富化され、それは、アミロイド−β（Ａβ）合成を増大させる。
老人斑は、主として、β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ−１）およびγ−セクレターゼによるタンパク質分解加工を受けたアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から誘導されたβ−アミロイドペプチド（Ａβ）から構成される。O'Connor et al.(2008)は、ＢＡＣＥ−１レベルがｅＩＦ２αのリン酸化によって翻訳的に増大することを見出した。
脳におけるＡβの蓄積およびプラーク生成の結果を伴うγ−セクレターゼの活性化またはＢＡＣＥ−１の誘導を促進するかかる疾患条件下でのＧＣＮ２の阻害は、神経変性疾患の進行を和らげるかまたはさらに停止させるための価値のある手段を提供する。
持続的ではあるが、急性ではない寄生虫またはウイルス感染は、感染性の生命体または粒子に対する免疫コンピテント宿主さえの免疫特権を有する状態の確立に関連することが、記載された。これは、ＩＤＯ発現の局所的誘発に関連している。Makala et al (J Infect Dis. 2011 Mar 1;203(5):715-25)は、皮膚のリーシュマニアの主な感染が局所的なリンパ節における免疫調節酵素インドールアミン２，３ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の発現を刺激したことを示す。誘発されたＩＤＯは、樹状細胞のＴ細胞刺激機能を減じ、外来性の、および名目上の寄生生物抗原に対する局所的なＴ細胞反応を抑制した。
確立した感染を有するマウスにおけるＩＤＯの薬理学的阻害のように、ＩＤＯ切除によって、局所的な炎症および寄生生物負荷が低減された。de Souza Sales Clin Exp Immunol.2011 Aug;165(2):251-63)は、らい腫型のハンセン病免疫抑制におけるインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼの役割を裏付けた。Boasso et al(Blood. 2007 Apr 15;109(8):3351-9)は、ＨＩＶがＣＤ４＋Ｔ細胞増殖を、形質細胞様樹状細胞におけるインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼを誘発することにより阻害し、ＩＤＯのin vitro阻害によって、ＨＩＶ感染患者からのＰＢＭＣにおける増大したＣＤ４（＋）Ｔ細胞増殖応答がもたらされることを見出した。
ＩＤＯ／ＧＣＮ２経路の阻害薬を使用して、慢性かつ持続性の感染に対する宿主免疫を増強することができる。
文献：
特に、本発明は、ＧＣＮ２によるシグナル伝達の阻害、調節および／または調整が役割を果たす化合物および化合物の使用に関する。
したがって、免疫調節またはストレス応答キナーゼ、特にＧＣＮ２によるシグナル伝達を特異的に阻害、調節および／または調整する小化合物の合成が望ましく、本発明の目的である。
さらに、本発明の目的は、固形腫瘍癌、リンパ系または血液系の癌、神経変性疾患および慢性感染症を含むがそれらには限定されない新生物の悪性腫瘍の阻止および処置のための新たな化合物の合成である。
本発明による化合物およびそれらの塩が、良好な忍容性を示しつつも極めて価値のある薬理学的特性を有することを見出した。
式Ｉで表される化合物を、さらに、ＧＣＮ２の単離、または活性もしくは発現の調査のために使用することができる。さらに、それらは、未制御の、または乱れたＧＣＮ２活性と関連する疾患のための診断的方法で使用するのに特に適している。
式Ｉで表される化合物はまた、チロシンキナーゼＦＭＳ（ＣＳＦ１Ｒ）、ＧＳＫ３α、ＧＳＫ３β、ＦＬＴ３もしくはＦＬＴ４またはこれらのキナーゼの組み合わせを、ＧＣＮ２への阻害する活性に加えて優先的に阻害することができる。
またＦＬＫ−２（胎児肝臓キナーゼ２）およびＳＴＫ−Ｉ（幹細胞キナーゼ１）として知られているＦｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）は、造血幹細胞の増殖および分化において重要な役割を果たす。ＦＬＴ３受容体キナーゼは、骨髄性の患者の、および急性リンパ芽球性白血病細胞の比の８０％超の細胞上で非常に高いレベルで発現される。さらに、酵素はまた、慢性骨髄性白血病を有する患者からの細胞上でリンパ系の急性転化において見出され得る。ＦＬＴ３キナーゼが急性骨髄白血病（ＡＭＬ）の３０％において、および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）の小集団において、同様に変異することが報告された(Gilliland et al, Blood 100, 1532-1542 (2002); Stirewalt et al., Nat. Rev. Cancer, 3, 650-665 (2003)。ＦＬＴ３変異における活性化変異は、予後不良と関連していた(Malempati et al., Blood, 104, 11 (2004)。ＦＬＴ３阻害剤は開発されており、数種はＡＭＬに対する有望な臨床的効果を示した(Levis et al Int. J. Hematol, 52, 100- 107 (2005)。
小分子ＦＬＴ３阻害剤の数種がＦＬＴ３活性化変異を有する細胞系におけるアポトーシスを誘発し、それらの骨髄細胞において変異体ＦＬＴ３を発現するマウスの生存を延長するのに有効であることが、報告された(Levis et al, Blood, 99, 3885-3891 (2002)；Kelly et al, Cancer Cell, 1, 421-432 (2002)；Weisberg et al, Cancer Cell, 1, 433-443 (2002)；Yee et al, Blood, 100, 2941-2949 (2002)。
米国特許出願20090054358には、免疫抑制のための、および特に免疫関連障害、例えば臓器拒絶反応、骨髄移植片拒絶、骨髄非破壊的骨髄移植片拒絶、強直性脊椎炎、関節炎、再生不良性貧血、ベーチェット病、１型糖尿病、移植片対宿主病、グレーブス病、自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、高ＩｇＥ症候群、特発性血小板減少性紫斑病、関節リウマチ、クローン病、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬およびループス、特に自己免疫疾患の処置のためのＦｌｔ３阻害剤が記載されている。
Ｆｌｔ３阻害剤をまた使用して、神経変性疾患、例えば軸索変性によって生じた疾患としての神経障害を処置し得る。神経変性疾患は、例えば、それらに限定されずに多発性硬化症；脱髄性コア障害、例えば多発性硬化症、急性横断性脊髄炎を含む。
Scott et al (Bioorg. Med Chem Let. (2008) 18 (17) p4794)には、癌の処置のためのＣＳＦ−１Ｒ阻害剤が記載されている。ＣＳＦ−１Ｒは、クラスＩＩＩ受容体チロシンキナーゼのメンバーである。またマクロファージ／単球コロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）として知られているコロニー刺激因子１（ＣＳＦ−１）は、ＣＳＦ−１Ｒに結合し、二量体化、自己リン酸化およびシグナル伝達の活性化をもたらす。１ ＣＳＦ−１／ＣＳＦ−１Ｒシグナリングは、正常な単球発生に必須である。癌において、プロ腫瘍形成性(pro-tumorigenic)マクロファージが同定され、乳癌、卵巣癌および前立腺癌における予後不良と関連づけられている。
ＣＳＦ−１およびＣＳＦ−１Ｒの高められたレベルは、乳癌、卵巣癌および子宮内膜癌を含むいくつかの腫瘍タイプにおいて報告されており、また侵入および転移と関連づけられている。それゆえＣＳＦ−１Ｒ活性の阻害は、腫瘍に対して腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）のレベルの低下を通じて多数の効果を有し、腫瘍自体に対して直接的な効果を有することができた(C.E. Lewis, J.W. Pollard, Cancer Res., 66 (2006), p. 605；I. Bingle, N. et al., J. Pathol., 196 (2002), p. 254；B.M. Kacinski, Ann. Med., 27 (1995), p. 79；E. Garwood et al. J Clin Oncol 26: 2008)。
Su JL et al. (Cancer Cell. 2006 Mar;9(3):209-23)は、ＶＥＧＦＣ／Ｆｌｔ−４軸が癌細胞の侵入および転移を促進することを報告している。Ｆｌｔ−４、ＶＥＧＦ受容体は、その特定のリガンド、ＶＥＧＦ−Ｃによって活性化される。得られたシグナル経路は、血管新生および／またはリンパ脈管新生を促進する。ＶＥＧＦＣ／Ｆｌｔ−４軸は、癌細胞移動性および侵襲性を増強し、癌細胞転移の促進に寄与する。様々なタイプの癌からの腫瘍組織の試験によって、臨床的転移および患者の生存と緊密に相関する高いレベルのＦｌｔ−４およびＶＥＧＦ−Ｃ発現が明らかになった。Ｆｌｔ−４キナーゼの阻害は、種々のタイプの癌における浸潤能を低減することができた。
ＧＣＮ２への阻害特異性をＦＭＳ（ＣＳＦ１Ｒ）、ＦＬＴ３もしくはＦＬＴ４へのものまたはこれらのキナーゼの組み合わせへのものと組み合わせることは、種々の疾患段階での新生物の悪性腫瘍の処置のための特別の利点であり得る。それは、癌／腫瘍細胞への免疫応答を刺激する効果を組み合わせて、腫瘍関連マクロファージのレベルおよび転移構成についての癌の浸潤能を低減させることができた。
さらなる観点において、ＧＣＮ２に対する阻害活性の特にＦＬＴ３の阻害との組み合わせは、それが脳におけるタンパク質沈着物発生の調整を伴う炎症プロセスに対する抑制効果に相乗作用を与えることができたので、神経変性障害の処置のために有利であり得る。別の観点において、特にＦＬＴ３の阻害とのＧＣＮ２に対する阻害活性の組み合わせは、免疫応答を調整して免疫関連障害および炎症性または自己免疫疾患を処置するための利点を提供することができた。
さらなる態様において、本発明は特に、ＧＣＮ２、ＦＭＳ（ＣＳＦ１Ｒ）、ＧＳＫ３α、ＧＳＫ３β、ＦＬＴ３もしくはＦＬＴ４またはこれらのキナーゼの組み合わせによるシグナル伝達を阻害、調節および／または調整する、式Ｉで表される化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびにＧＣＮ２、ＦＭＳ（ＣＳＦ１Ｒ）、ＧＳＫ３α、ＧＳＫ３β、ＦＬＴ３もしくはＦＬＴ４またはこれらのキナーゼの組み合わせによって誘発または調整される疾患および愁訴の処置のための、その使用方法に関する。
本発明のさらなる目的は、固形腫瘍癌、リンパ管または血液系の癌を含むがそれらに限定されない新生物の悪性腫瘍の、および神経変性疾患、免疫関連障害、例えば関節炎、乾癬、ループス、多発性硬化症または他の自己免疫疾患ならびに慢性感染症の、阻止および処置のための新たな化合物の合成である。
式Ｉで表される化合物をさらに、ＧＣＮ２、ＧＳＫ３α、ＧＳＫ３β、ＦＭＳ（ＣＳＦ１Ｒ）、ＦＬＴ３またはＦＬＴ４の単離および活性または発現の調査のために使用することができる。さらに、それらは、未制御の、または妨げられたＧＣＮ２、ＦＭＳ（ＣＳＦ１Ｒ）、ＧＳＫ３α、ＧＳＫ３β、ＦＬＴ３またはＦＬＴ４活性と関連する疾患のための診断方法で使用するのに特に適している。
宿主または患者は、任意の哺乳類種、例えば、霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、実験的調査の対象とされ、ヒトの疾患の処置のためのモデルを提供する。
本発明による化合物での処置に対する特定の細胞の感受性は、in vitro試験で決定することができる。典型的には、細胞の培養物を、抗ＩｇＭなどの活性剤が、表面マーカーの発現などの細胞内応答を誘発できるようにするに十分な期間、通常約１時間〜１週間、様々な濃度の本発明による化合物と組み合わせる。in vitroでの試験は、血液または生検試料からの培養細胞を使用して実行することができる。発現した表面マーカーの量は、該マーカーを認識する特異抗体を使用したフローサイトメトリーにより評価される。
用量は、使用する特定の化合物、特定の疾患、患者状態などに依存して変動する。治療量は、典型的には、標的組織における望ましくない細胞集団をかなり低減しつつも、患者の生存性を維持するのに十分なものである。処置は、一般に、かなりの低減、例えば負荷細胞における少なくとも約５０％の低減が生じるまで継続され、所望でない細胞が、本質的に体内で検出されなくなるまで継続してもよい。
シグナル伝達経路の同定のために、およびさまざまなシグナル伝達経路間の相互作用の検出のために、さまざまな科学者が、好適なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル（例えばKhwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93）およびトランスジェニック動物のモデル（例えばWhite et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072）を開発した。シグナル伝達カスケードにおけるあるステージを決定するために、相互作用する化合物を用いて、シグナルを調整することができる（例えばStephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95 105）。本発明による化合物はまた、動物および／または細胞培養モデルにおいて、あるいは本出願において言及される臨床疾患において、キナーゼ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬として使用することができる。
キナーゼ活性の測定は、当業者に周知の技術である。基質、例えばヒストン（例えばAlessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, pages 333-338）または塩基性ミエリンタンパク質を使用するキナーゼ活性の決定のための一般的な試験系が、論文に記載されている（例えばCampos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, page 14535）。
キナーゼ阻害剤の同定のために、さまざまなアッセイ系が利用可能である。シンチレーション近接アッセイ（Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19）およびフラッシュプレートアッセイにおいて、基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化をγＡＴＰで測定する。阻害性化合物の存在下において、減少した放射性シグナルが検出可能であるか、または検出可能なものが全くない。さらに、均質時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術は、アッセイ方法として好適である（Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214）。
他の非放射性ＥＬＩＳＡアッセイ方法は、特異的なホスホ抗体（ホスホ−ＡＢ）を使用する。ホスホ−ＡＢは、リン酸化基質にのみ結合する。この結合は、ペルオキシダーゼ抱合抗ヒツジ二次抗体を使用する化学発光により検出することができる（Ross et al., 2002, Biochem. J.）。
従来技術
他の二環式芳香族複素環式化合物は、WO 2005/012307 A1、WO 2006/045828およびWO 2006/075023 A2に記載されている。
アミノプリンは、WO 2006/076595 A1に記載されている。
本発明は、式Ｉ
式中
Ｘは、ＮまたはＣＨを示し、
Ｙは、Ｈｅｔ−ジイルまたはＡｒを示し、
Ｑ１は、（ＣＨ２）ｎ、Ｏ（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｎＨｅｔ１−ジイルを示し、
Ｍは、（ＣＨ２）ｐＮＲ３ＣＯ、ＣＯＮＲ３、ＮＲ３またはＣＯを示し、
Ｑ２は、（ＣＨ２）ｎＯまたは（ＣＨ２）ｎを示し、
Ｂは、ＡｒまたはＨｅｔ−ジイルを示し、
Ｈｅｔは、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、インドール、イソインドール、インドリン、ベンズイミダゾール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾオキサゾール、１，３−ベンゾジオキソール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、イミダゾピリジン、ジヒドロインドール、キノキサリン、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾールまたはフロ［３，２−ｂ］ピリジンを示し、その各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＮＯ２、ＣＮ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、ＣＯＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＲ３および／もしくは＝Ｏによって単置換もしくは二置換されており、
Ａｒは、フェニレンを示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＮＯ２、ＣＮ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＣＯＯＲ３、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）２Ａ、ＣＯＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、Ｓ（Ｏ）２Ｈｅｔ１、ＣＨＯおよび／もしくはＣＯＡによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔ１は、ジヒドロピロール、ピロリジン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロイミダゾール、ジヒドロピラゾール、テトラヒドロピラゾール、テトラヒドロフラン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、モルホリン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、［１，３］ジオキソラン、テトラヒドロピランまたはピペラジンを示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２Ａ、Ｓ（Ｏ）２Ａｒ、ＣＯＡ、Ａおよび／もしくは＝Ｏによって単置換もしくは二置換されており、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有し、ここで１つまたは２つの隣接していないＣＨおよび／またはＣＨ２基がＮ、Ｏおよび／またはＳ原子によって置き換えられていてもよく、かつここで１〜７個のＨ原子がＦまたはＣｌによって置き換えられていてもよい、非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Ｒ３は、Ｈまたは１、２、３もしくは４個のＣ原子を有するアルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、１、２、３、４または５を示し、
ｍは、１、２または３を示し、
ｐは、０、１、２、３または４を示す、
で表される化合物、
ならびにそれらの薬学的に使用可能な溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
本発明はまた、これら化合物の光学活性体（立体異性体）、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、ならびに、水和物および溶媒和物にも関する。
本発明はまた、式Ｉで表される化合物の塩の溶媒和物、例えば塩酸塩の一水和物または二水和物にも関する。
さらに、本発明は、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る誘導体に関する。
用語、溶媒和物は、それらの相互引力により形成された、化合物上への不活性溶媒分子の付加物(adduction)を意味するものとする。溶媒は、例えば、一水和物もしくは二水和物またはアルコラートである。
用語、薬学的に許容し得る誘導体は、例えば、本発明による化合物の塩、ならびにまたプロドラッグ化合物を意味するものとする。
本明細書中において用いられ、および別段の指示がない限り、用語「プロドラッグ」は、生物学的条件（in vitroまたはin vivo）下で加水分解、酸化または別の反応がなされ、活性化合物、特に式Ｉで表される化合物を提供する、式Ｉで表される化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例は、これらに限定されないが、生体加水分解性（biohydrolyzable）部分、例えば生体加水分解性アミド、生体加水分解性エステル、生体加水分解性カルバマート、生体加水分解性カーボネート、生体加水分解性ウレイドおよび生体加水分解性ホスファート類似物などを含む式Ｉで表される化合物の誘導体および代謝産物を含む。ある態様において、カルボキシル官能基を有するプロドラッグ化合物は、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボキシラートエステルは、分子上に存在するカルボン酸部分のいずれかをエステル化することによって、簡便に形成される。プロドラッグは、典型的には、周知の方法、例えばBurger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) およびDesign and Application of Prodrugs (H.Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)に記載されるものなどを使用して製造することができる。
表現「有効量」は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者もしくは医師に、探索されているか、または所望されている生物学的または医学的応答を引き起こさせる医薬のまたは薬学的に活性な成分の量を示す。
加えて、表現「治療有効量」は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の転帰を有する量を表す：
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の、改善された処置、治癒、予防または排除、あるいはまた、疾患、愁訴または障害の進行の低減。
表現「治療有効量」はまた、正常な生理学的機能を増加させるのに有効である量も包含する。
本発明はまた、式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物の使用に関する。
これらは、特に好ましくは立体異性化合物の混合物である。
「互変異性体」は、互いに平衡状態にある化合物の異性体に言及する。異性体の濃度は、化合物が見出される環境に依存し、例えば、化合物が固体であるか、または有機溶液もしくは水性溶液中にあるかによって異なり得る。
本発明は、式Ｉで表される化合物およびそれらの塩に、ならびに式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の製造方法であって、
ａ） ここで、式Ｉにおいて、Ｍは、（ＣＨ２）ｐＮＲ３ＣＯを示す、
式ＩＩ
式中、Ｘ、Ｙ、Ｑ１、Ｑ２、Ｂ、Ｒ３およびｐは、請求項１において示した意味を有し、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたＯＨ基を示す、
で表される化合物を環化し、
ならびに／あるいは
式Ｉで表される塩基または酸を、その塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
本明細書中で、明示的に別段の定めをした場合を除き、ラジカルＸ、Ｙ、Ｑ１、Ｍ、Ｑ２およびＢは、式Ｉに示した意味を有する。
Ａは、アルキルを示し、これは非分枝状（直鎖状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくはメチル、さらにはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにはまたペンチル、１−、２−もしくは３−メチルブチル、１，１−、１，２−もしくは２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−もしくは４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−もしくは３，３−ジメチルブチル、１−もしくは２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−もしくは１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。
Ｈｅｔは、好ましくはピラゾールを示す。
Ａｒは、好ましくはフェニレンを示す。
Ｈｅｔ１は、好ましくはピペラジンまたはピペリジンを示す。
Ｒ３は、好ましくはＨまたはメチルを示す。
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、しかしまたＩ、特に好ましくはＦまたはＣｌを示す。
本発明をとおして、１回以上現れるすべてのラジカルは、同一のであっても異なっていてもよく、すなわち、互いに独立している。
式Ｉで表される化合物は、１個または２個以上のキラル中心を有してもよく、よって、様々な立体異性体の形態に現れ得る。式Ｉはこれらすべての形態を包含する。
したがって、本発明は特に、式Ｉで表され、式中前記ラジカルの少なくとも１つが上に示した好ましい意味の１つを有する化合物に関する。いくつかの好ましい群の化合物は、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｄによって表され得、それは式Ｉに適合し、ここでより詳細に指定しないラジカルは、式Ｉについて示した意味を有するが、ここで
Ｉａにおいて、Ｈｅｔは、ピラゾールを示し；
Ｉｂにおいて、Ａｒは、フェニレンを示し；
Ｉｃにおいて、Ｈｅｔ１は、ピペリジンまたはピペラジンを示し；
Ｉｃにおいて、Ｒ３は、Ｈまたはメチルを示し；
Ｉｄにおいて、Ｘは、ＮまたはＣＨを示し、
Ｙは、Ｈｅｔ−ジイルまたはＡｒを示し、
Ｑ１は、（ＣＨ２）ｎ、Ｏ（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｎＨｅｔ１−ジイルを示し、
Ｍは、（ＣＨ２）ｐＮＲ３ＣＯ、ＣＯＮＲ３、ＮＲ３またはＣＯを示し、
Ｑ２は、（ＣＨ２）ｎＯまたは（ＣＨ２）ｎを示し、
Ｂは、ＡｒまたはＨｅｔ−ジイルを示し、
Ｈｅｔは、ピラゾールを示し、
Ａｒは、フェニレンを示し、
Ｈｅｔ１は、ピペリジンまたはピペラジンを示し、
Ｒ３は、Ｈまたはメチルを示し、
ｎは、１、２、３、４または５を示し、
ｐは、０、１、２、３または４を示す、
ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を含む。
式Ｉで表される化合物およびまたそれらの製造のための出発材料もまた、正確には、論文に記載されているそれ自体知られている方法で（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書において）、製造する。ここで、ここではより詳細に言及されていない、それ自体知られている変形の使用もまたなされ得る。
式Ｉで表される化合物を好ましくは、式ＩＩで表される化合物を環化することにより得ることができる。
式ＩＩで表される出発化合物は、一般に知られている。しかしそれらが新規である場合は、それらを、自体知られている方法によって製造することができる。
式ＩＩで表される化合物において、Ｌは、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉあるいは遊離の、または反応的に修飾されたＯＨ基、例えば１〜６個のＣ原子を有する活性化されたエステル、イミダゾリドもしくはアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルもしくはｐ−トリルスルホニルオキシ）を示す。
当該反応を、一般に、酸結合剤、好ましくは有機塩基、例えばＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンの存在下で行う。
アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の別の塩の添加は、また好ましい場合がある。
使用される条件に依存して、反応時間は、数分間〜１４日間であり、反応温度は、約−３０°〜１４０°、通常は−１０°〜９０°、特に約０°〜約７０°である。
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素類、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなど；塩素化炭化水素類、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタンなど；アルコール類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなど；エーテル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサンなど；グリコールエーテル類、エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ダイグライム）など；ケトン類、アセトンもしくはブタノンなど；アミド類、アセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）など；ニトリル類、アセトニトリルなど；スルホキシド類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など；二硫化炭素類；カルボン酸類、ギ酸もしくは酢酸など；ニトロ化合物類、ニトロメタンもしくはニトロベンゼンなど；エステル類、酢酸エチルなど、または、該溶媒の混合物である。
特に好ましいのは、アセトニトリル、ジクロロメタンおよび／またはＤＭＦである。
薬学的な塩および他の形態
本発明による当該化合物は、それらの最終非塩形態で使用することができる。一方で、本発明はまた、当該技術分野において知られている手順によりさまざまな有機および無機の酸ならびに塩基から誘導され得る、それらの薬学的に許容し得る塩の形態でのこれらの化合物の使用も包含する。式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、ほとんどの部分が、従来の方法により製造される。式Ｉで表される化合物がカルボキシル基を含む場合、その好適な塩の１つは、その化合物を好適な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を得ることにより、形成され得る。
かかる塩基は、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムなど；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなど；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウム・エトキシドおよびナトリウム・プロポキシドなど；ならびに、さまざまな有機塩基類、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチル−グルタミンなどである。式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Ｉで表されるある化合物の場合、酸付加塩は、これらの化合物を、薬学的に許容し得る有機酸および無機酸、例えばハロゲン化水素、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素のなど、他の鉱酸およびその対応する塩、硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルスルホン酸塩、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩およびモノアリールスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびその対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などの、と処置することによって形成され得る。
したがって、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、以下を含む：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギナート(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素化物、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクテル酸塩（粘液酸からのもの）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素化物、２−ナフタレンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは限定を表さない。
さらに、本発明による化合物の塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩を含むが、これが限定を表すことは意図されない。前述した塩のうち、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩類ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属類カルシウムおよびマグネシウムである。薬学的に許容し得る有機非毒性塩基に由来する式Ｉで表される化合物の塩は、第一級、第二級および第三級アミン、置換アミン、ならびに天然由来の置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）などを含むが、これが限定を表すことは意図されない。
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、薬剤、例えばハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；ハロゲン化（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにハロゲン化アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどを使用して四級化され得る。本発明による水溶性化合物と油溶性化合物の両方が、かかる塩を使用して製造され得る。
好ましい前述の薬学的な塩は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンを含むが、これが限定を表すことは意図されない。
特に好ましいのは、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、リン酸塩、硫酸塩およびコハク酸塩である。
式Ｉで表される塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を十分量の所望の酸と接触させ、慣用の様式で塩を形成させることにより製造される。遊離塩基は、塩形態を塩基と接触させ、慣用の様式で遊離塩基を単離することにより、再生させることができる。遊離塩基形態は、特定の物性例えば極性溶媒中での溶解性などに関し、その対応する塩形態と、ある点において異なる；しかしながら、本発明の目的に対し、塩は、他の点においては、そのそれぞれの遊離塩基形態に対応する。
前述のように、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属類またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどと形成される。好ましい金属類は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
本発明による酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を十分量の所望の塩基と接触させ、慣用の様式で塩を形成させることにより製造される。遊離酸は、塩形態を酸と接触させ、慣用の様式で遊離酸を単離することにより、再生され得る。遊離酸形態は、特定の物性、例えば極性溶媒中での溶解性などに関し、その対応する塩形態と、ある点において異なる；しかしながら、本発明の目的に対し、塩は、他の点においては、そのそれぞれの遊離の酸形態に対応する。
本発明による化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を形成させることができる１個より多い基を含む場合、本発明はまた、多重塩をも包含する。典型的な多重塩形態は、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、二メグルミン塩、二リン酸塩、二ナトリウム塩および三塩酸塩を含むが、これが制限を表すことは意図されない。
上で述べたことに関し、本発明に関連する表現「薬学的に許容し得る塩」は、特に、この塩形態が、以前に使用されていた活性成分の遊離体または活性成分のあらゆる他の塩形態と比較して、活性成分に薬物速度論的特性を付与する場合に、式Ｉで表される化合物をその塩の１つの形態で含む活性材料を意味するものとする。活性材料の薬学的に許容し得る塩はまた、従前有していなかった所望の薬物速度論的特性を有するこの活性成分を初めて提供することもでき、また体内での治療効果に関し、この活性材料の薬力学に対して正の影響すら有することができる。
同位体
さらに、式Ｉで表される化合物がその同位体で標識されたその形態を含むことが意図される。式Ｉで表される化合物の同位体標識された形態は、化合物の１個または２個以上の原子が通常天然に存在する原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子（単数）または原子（複数）によって置き換えられているという事実以外は、この化合物と同一である。
容易に商業的に入手でき、周知の方法によって式Ｉで表される化合物に包含させることができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌを含む。上述の同位体および／または他の原子の他の同位体の１種または２種以上を含む式Ｉで表される化合物、そのプロドラッグまたは薬学的に許容し得る塩が、本発明の一部であることが意図される。
式Ｉで表される同位体標識した化合物を、多数の有益な方法で使用することができる。例えば、放射性同位体、例えば３Ｈまたは１４Ｃなどが包含された式Ｉで表される同位体標識化合物は、医薬および／または基質組織分布アッセイに適している。これらの放射性同位体、つまりトリチウム（３Ｈ）および炭素１４（１４Ｃ）は、単純な調製および優れた検出能のために特に好ましい。より重い同位体、例えば重水素（２Ｈ）の式Ｉで表される化合物中への包含は、この同位体標識化合物のより高い代謝安定性のために治療的利点を有する。
より高い代謝安定性は、増加したin vivoでの半減期またはより低い投与量へと直接的に転換され、これは、ほとんどの状況下での本発明の好ましい態様を表す。式Ｉで表される同位体標識化合物は、本文中の合成スキームおよび関連する記載に、例の部に、ならびに製造の部に開示した手順を、容易に利用可能な同位体標識反応体により非同位体方式反応体を置き換えて実行することによって、製造することができる。
重水素（２Ｈ）をまた、化合物の酸化的代謝を一次的な速度論的同位体効果によって操作するための目的で、式Ｉで表される化合物に包含させることができる。一次的な速度論的同位体効果は、同位体核の交換に起因する化学反応のための速度の変化であり、それは次に、この同位体交換の後に共有結合形成に必要な基底状態エネルギーの変化によって引き起こされる。より重い同位体の交換の結果、通常化学結合のための基底状態エネルギーの低下がもたらされ、したがって律速的な結合破壊の速度の低下が生じる。
結合破壊が多重生成物反応の配位に沿った鞍点領域において、またはその近辺で生じる場合には、生成物分布比を、実質的に変動させることができる。説明のために：重水素が炭素原子に交換可能でない位置において結合する場合には、ｋＭ／ｋＤ＝２〜７の速度差が、典型的である。この速度差を酸化を受けやすい式Ｉで表される化合物に成功に適用する場合には、in vivoでこの化合物のプロフィールを大幅に修正し、改善された薬物動態学的特性をもたらすことができる。
治療薬を発見し、開発する場合には、当業者は、薬物動態学的パラメーターを最適化し、同時に所望のin vitro特性を保持することを試みる。乏しい薬物動態学的プロフィールを有する多くの化合物が酸化的代謝を受けやすいことを推測することが、合理的である。
現在利用可能なin vitroでの肝臓ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経過についての有用な情報を提供し、それによって次に、かかる酸化的代謝に対する耐性によって改善された安定性を有する式Ｉで表される重水素化された化合物の合理的な設計が可能になる。
式Ｉで表される化合物の薬物動態学的プロフィールにおける著しい改良が、それによって得られ、in vivo半減期（ｔ／２）、最大の治療効果における濃度（Ｃｍａｘ）、用量反応曲線およびＦの下の面積（ＡＵＣ）の増加の点において；ならびに低下したクリアランス、用量および物質コストの点において定量的に表すことができる。
以下は、上記のものを例示することを意図する：酸化的代謝のための攻撃の複数の潜在的な部位、例えばベンジル水素原子および窒素原子に結合した水素原子を有する式Ｉで表される化合物を、水素原子の様々な組み合わせが重水素原子によって置き換えられ、したがってこれらの水素原子のいくつか、ほとんどまたはすべてが重水素原子によって置き換えられている一連の類似体として製造する。半減期決定によって、酸化的代謝に対する耐性の改善が改善される程度の程度の好ましく、かつ正確な決定が可能になる。このようにして、基本化合物の半減期を、このタイプの重水素−水素交換の結果１００％までによって延長することができることが決定される。
式Ｉで表される化合物における重水素−水素交換をまた使用して、所望されない有毒な代謝産物を減少させるかまたは消失させるための出発化合物の代謝産物範囲の好ましい修正を達成することができる。例えば、有毒な代謝産物が酸化的炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合開裂によって生じる場合には、重水素化された類似体が、特定の酸化が律速ステップでない場合であっても所望されない代謝産物の産生を大幅に減少させるかまたは消失させるであろうことを合理的に推測することができる。重水素−水素交換に関しての最先端技術に関するさらなる情報は、例えばHanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990、Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987、Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985、Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994およびJarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993に見出され得る。
さらに、本発明は、式Ｉで表される化合物および／またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、あらゆる比率でのそれらの混合物の少なくとも１種、ならびに任意に、賦形剤および／またはアジュバントを含む医薬に関する。
医薬処方物は、予め決定した量の投薬単位毎に活性成分を含む投与単位の形態で投与され得る。かかる単位は、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明による化合物を含み得、処置される疾患、投与方法および年齢、体重および患者の状態に応じてか、または、医薬処方物は、予め決定した量の投薬単位毎に活性成分を含む投薬単位の形態で投与され得る。好ましい投薬単位処方物は、先に示されるように、活性成分の１日用量または部分用量、あるいはその対応する画分を含むものである。さらに、このタイプの医薬処方物は、薬学の分野において一般的に知られている方法を使用して製造され得る。
医薬処方物は、任意の所望する好適な方法を介する投与に適合され得、例えば、経口（口腔または舌下を含む）、経直腸、経鼻、局所（口腔、舌下または経皮を含む）、経膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）の方法による。かかる製剤は、薬学の分野で知られているあらゆる方法を使用して、例えば、活性成分に賦形剤（単数または複数）またはアジュバント（単数または複数）を組み合わせることにより調製され得る。
経口投与に適合させた医薬処方物を、例えば、カプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液；食用泡(edible foam)または泡食品(foam food)；あるいは、水中油滴型液体エマルションまたは油中水滴型液体エマルション、などの別個の単位として投与することができる。
よって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合には、活性成分の成分を、例えば、エタノール、グリセリン、水などの経口用の、無毒性である、薬学的に許容し得る不活性賦形剤と組み合わせることができる。粉末を、化合物を好適な微細サイズの粉末状にし、それを類似の方法で粉末状にした、例えばデンプンまたはマンニトールなどの、例えば食用炭水化物などの薬学的賦形剤と混合することにより調製する。フレーバー剤、保存料、分散剤および色素が、同様に存在してもよい。
カプセルは、前記のように粉末混合物を調製し、これでゼラチンの殻を充填することにより製造される。例えば固体形態の、高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールなどの流動促進剤および潤滑剤を、充填操作の前に粉末混合物に加えてもよい。例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤もまた、カプセルが摂取された後の医薬の利用率を高めるために、同様に加えてもよい。
加えて、所望の場合または必要な場合、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに色素も、同様に混合物中に組み入れてもよい。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはベータ−ラクトースなど、トウモロコシから作られる甘味料、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどを含む。これらの剤形に使用される潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを含むが、これらに限定されない。
錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、混合物を顆粒化するか、または乾式プレスし、潤滑剤および崩壊剤を添加し、混合物全体を圧縮して錠剤が得ることにより処方される。粉末混合物は、前記のように、好適な方法で粉末化された化合物を、希釈剤または基剤と、および任意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなど、溶解遅延剤、例えばパラフィンなど、吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム塩などおよび／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどと混合することにより調製される。粉末混合物は、それを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アカシア粘液またはセルロースまたはポリマー材料の溶液などにより湿潤させ、ふるいを通してそれを圧縮することにより顆粒化することができる。顆粒化の代替として、粉末混合物は、打錠機に通され、砕かれて顆粒を形成する不均一な形状の塊が得られ得る。
顆粒は、錠剤の型に付着することを防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加により潤滑化され得る。潤滑化された混合物は、次いで圧縮され、錠剤が得られる。本発明による化合物はまた、自由流動不活性賦形剤と組み合わされて、次いで直接圧縮され、顆粒化または乾式プレスを行わずに錠剤が得られ得る。セラックシーリング層、糖またはポリマー材料の層およびワックスの光沢層からなる、透明なまたは不透明な保護層が存在してもよい。色素は、異なる投薬単位を差別化することを可能にするために、これらの被膜に添加され得る。
例えば、溶液、シロップおよびエリキシルなどの経口液体は、所定の量が予め特定された量の化合物を含むような、投与単位の形態で調製され得る。シロップは、水溶液中で好適なフレーバー剤とともに化合物を溶解させることにより調製することができ、一方、エリキシルは、無毒性アルコールビヒクルを使用して調製される。懸濁液は、無毒性ビヒクル中の化合物の分散により処方され得る。例えばエトキシ化されたイソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存料、例えばペパーミント油または天然甘味料またはサッカリンなどのフレーバー添加剤あるいは他の人工甘味料なども、同様に添加され得る。
経口投与のための用量単位製剤を、所望の場合には、マイクロカプセルにカプセル化することができる。製剤をまた、放出が延長または遅延されるように、例えば、ポリマー、ワックスなどの中に粒子状材料を被覆することまたは包埋することなどにより調製することができる。
式Ｉで表される化合物、および、それらの塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体はまた、例えば小型単層ベシクル、大型単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態でも投与され得る。リポソームは、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどのさまざまなリン脂質から形成され得る。
式Ｉで表される化合物、および、それらの塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体はまた、化合物分子が結合している個々の担体としてのモノクローナル抗体を使用しても送達され得る。化合物はまた、標的医薬担体として可溶性ポリマーに結合され得る。かかるポリマーは、パルミトイルラジカルで置換された、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリジンを包含してもよい。化合物は、さらに、医薬の制御放出を達成するのに好適な生分解性ポリマーのクラス、例えばポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよび架橋または両親媒性の、ヒドロゲルのブロックコポリマーなどと結合されていてもよい。
経皮投与に適合された医薬処方物を、独立した膏薬として、レシピエントの表皮との広範かつ密接な接触のために、投与することができる。よって、例えば、活性成分を、一般論としてPharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に記載されるように、膏薬からイオン泳動により、送達することができる。
局所投与に適合された薬学的化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ジェル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして処方することができる。
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、製剤を、好ましくは、局所的軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を得るための製剤の場合において、活性成分を、パラフィン性または水混和性のクリーム基剤のいずれかとともに用いることができる。代替的に、活性成分を処方し、水中油滴型クリーム基剤または油中水滴型基剤を有するクリームとして得ることができる。
眼への局所適用に適合された医薬処方物には、活性成分が、好適な担体に、特に水性溶媒に溶解されるか、または懸濁された点眼剤が含まれる。
口腔中の局所適用に適合された医薬処方物には、薬用キャンディー、トローチおよびマウスウォッシュが包含される。
直腸投与に適合された医薬処方物を、坐薬または浣腸の形態で投与することができる。
担体物質が固体である、経鼻投与に適合された医薬処方物には、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有し、鼻から吸い込んで摂取される方法で、すなわち鼻の近傍に保持され、粉末を含有する容器から鼻腔を経由した急速な吸入により投与される粗粉末を含む。担体物質として液体を伴う鼻腔用スプレーまたは点鼻剤に好適な処方物には、水または油中の活性成分溶液が包含される。
吸入による投与に適合された医薬処方物には、エアロゾル、噴霧器または吸入器を備えた種々の加圧ディスペンサーにより発生させることができる、微粒子ダストまたはミストが包含される。
膣内投与に適合された医薬処方物を、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡またはスプレー処方物として投与することができる。
非経口投与に適合された医薬処方物は、抗酸化剤、緩衝液、静菌物質(bacteriostatics)および溶質を含み、それにより処方物は処置されるべきレシピエントの血液と等張とされる水性および非水性の滅菌注射溶液；ならびに、懸濁媒体および増粘剤を含んでもよい水性および非水性の滅菌懸濁液を含む。処方物は、例えば密封アンプルおよびバイアルなどの単回用量または複数回投与容器で投与されることができ、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵されることができ、使用直前の、例えば注射用の水などの滅菌担体溶液の添加のみが必要とされるようにできる。レシピに従って調製された注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。
特に前述した構成成分に加え、製剤にはまた、特定のタイプの製剤に関し、当該技術分野において通常の他の剤も含まれていてもよいことは言うまでもなく；よって、例えば、経口投与に好適な製剤には、フレーバー剤が含まれていてもよい。
式Ｉで表される化合物の治療有効量は、複数の因子に応じて、例えば、動物の年齢および体重、処置が求められる正確な疾患、その重症度、処方物の性質および投与の方法が含まれ、最終的には処置する医師または獣医により決定される。しかしながら、本発明による化合物の有効量は、一般的に、１日当たりレシピエント（哺乳動物）の体重の０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、特に典型的には、１日当たり体重の１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。よって、７０ｋｇの体重である成体の哺乳動物について、１日当たりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日当たり単回用量でまたは通常１日あたり一連の部分用量（例えば２、３、４、５または６など）で投与することができ、これにより１日の全体用量が同一となる。それらの塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の有効量は、本発明による化合物自体の有効量の割合として決定され得る。類似の用量も前述の他の疾患の処置に好適であると想定され得る。
開示された式Ｉで表される化合物は、ＲＡ（リウマチ性関節炎）の処置のための薬剤などの、他の公知の治療剤と組み合わせて投与することができる。本明細書で用いられる、用語「ＲＡの処置のための薬剤」は、ＲＡを処置する目的で、ＲＡを有する患者に投与される任意の薬剤に関する。
以下の医薬は、好ましくは、式Ｉで表される化合物と併用されるが、排他的にではない：
１． ＮＳＡＩＤｓ（非ステロイド系抗炎症薬）および鎮痛剤
２． グルココルチコイド（低経口用量）
３． 慣用の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）
− メトトレキサート
− レフルノミド
− スルファサラジン
− ヒドロキシクロロキン
− アザチオプリン
− シクロスポリン
− ミノサイクリン
− 金
４． 生物学的反応修飾物質（ＢＲＭｓ）→炎症プロセスに関与する標的分子／免疫細胞、および以下の剤を含む：
− ＴＮＦ阻害剤
− エタネルセプト（Enbrel）
− インフリキシマブ（Remicade）
− アダリムマブ（Humira）
− Ｂ細胞指向性療法
− リツキシマブ（Rituxan）
− Ｔ細胞／Ｂ細胞共活性化シグナル阻害剤
− アバタセプト（Orencia）
− ＩＬ−１受容体アンタゴニスト
− アナキンラ（Kineret）
このタイプの併用処置は、処置の個々の成分の同時の、連続の、または別個の施与により、達成され得る。このタイプの併用製品は、本発明による化合物を用いる。
本発明は、さらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物、ならびに／または、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物と、少なくとも１種のさらなる医薬活性材料とを含む医薬に関する。
本発明はまた、
（ａ）有効量の式Ｉで表される化合物、ならびに／または、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物、
ならびに、
（ｂ）有効量のさらなる医薬活性材料
の個別のパックからなるセット（キット）にも関する。
セットは、好適な容器、例えば箱、個別の瓶、袋またはアンプルなどを含む。セットは、例えば、それぞれが、有効量の式Ｉで表される化合物、ならびに／または、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物、ならびに、溶解されたか、または凍結乾燥された形態での有効量のさらなる医薬活性材料を含む、小分けされたアンプルを含む。
本明細書で使用される「処置する」は、障害もしくは疾患に関連する症状の全体でまたは一部の緩和、あるいは、それらの症状のさらなる進行もしくは悪化の遅延または停止、あるいは、疾患もしくは障害を発症するリスクがある対象における該疾患もしくは該障害の阻止または予防を意味する。
式（Ｉ）で表される化合物に関係する用語「有効量」は、障害もしくは疾患に関連する症状の全部または一部を軽減すること、あるいは、それらの症状のさらなる進行もしくは悪化を遅らせることまたは停止させること、あるいは、炎症状態、免疫学的状態、癌、メタボリック状態、神経変性状態、慢性感染症またはキナーゼまたはキナーゼ経路、一態様においてＧＣＮ２経路の阻害によって処置可能であるかまたは阻止可能である状態などの本明細書に開示される疾患を有するか、または該疾患を発症するリスクがある対象において疾患もしくは障害を阻止するかまたは予防を提供することができる量を意味し得る。別の態様において、これは、ＧＣＮ２、ＦＭＳ（ＣＳＦ１Ｒ）、ＦＬＴ３もしくはＦＬＴ４またはその組み合わせの群からのキナーゼまたはキナーゼ経路の阻害によって処置可能であるかまたは阻止可能である状態に関する。
一態様において、式Ｉで表される化合物の有効量は、例えばin vitroまたはin vivoなどでの細胞におけるキナーゼを阻害する量である。いくつかの態様において、有効量の式（Ｉ）で表される化合物は、細胞中のキナーゼを、非処置の細胞中のキナーゼの活性と比較して、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９９％阻害する。例えば医薬組成物中の、式（Ｉ）で表される化合物の有効量は、所望の効果を発揮するであろうレベルであってもよい；例えば、経口投与および非経口投与の両方のための単位投薬において、対象の体重の約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜対象の体重の約１０ｍｇ／ｋｇ。
使用
本化合物は、免疫調節およびストレス応答キナーゼ誘発疾患の処置において哺乳動物のための、特にヒトのための医薬活性成分として好適である。これらの疾患は、固形腫瘍癌、リンパ系または血液系の癌、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の成長を促進する病理学的新血管形成（または血管新生）、神経変性疾患（アルツハイマー病、脱髄性コア障害多発性硬化症など）、免疫関連障害、例えば関節炎、乾癬、ループス、または他の自己免疫疾患および慢性感染症を含むが、それらには限定されない新生物の悪性腫瘍を含む。
本発明は、式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、癌の処置または阻止のための医薬の製造のための使用を包含する。処置に関する好ましい癌は、脳の癌、尿生殖路癌、リンパ系の癌腫、胃癌、喉頭癌および肺癌の群から生じる。癌の好ましい形態のさらなる群は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、膠芽腫、黒色腫および乳癌である。癌の好ましい形態のさらなる群は、子宮頸癌、神経芽細胞腫、精巣癌、マクログロブリン血症および肉腫を含むが、それらには限定されない。
本発明の請求項１に記載の化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、神経障害、特に神経変性疾患、例えば軸索変性によって、またはタンパク質プラーク堆積によって生じた疾患の処置または阻止のための医薬の製造のための使用がまた、包含される。神経変性疾患は、例えば脱髄性コア障害、例えば多発性硬化症、急性横断性脊髄炎、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病またはアルツハイマー病を含む。
本発明の請求項１に記載の化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、慢性感染症の処置のための医薬の製造のための使用が、さらに包含される。かかる慢性感染症は、寄生生物、例えばハンセン病へのリーシュマニア、またはＨＩＶなどによるウイルス感染に関し得る。
本発明の請求項１に記載の化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、血管新生が関与する疾患の処置または予防のための医薬の製造のための使用が、さらに包含される。
血管新生が関与するかかる疾患は、眼の疾患、例えば網膜血管化、糖尿病性網膜症、年齢誘発黄斑変性などである。
本発明は、請求項１に記載の化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、免疫関連障害、例えば強直性脊椎炎、関節炎、再生不良性貧血、ベーチェット病、１型糖尿病、移植片対宿主病、グレーブス病、自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、高ＩｇＥ症候群、特発性血小板減少性紫斑病、関節リウマチ、クローン病、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬およびループス、特に自己免疫疾患の処置または阻止のための医薬の製造のための使用を包含する。それをまた使用して、臓器拒絶反応、骨髄移植片拒絶、骨髄非破壊的骨髄移植片拒絶を処置し、骨髄非破壊的移植前処置の後の骨髄生着を増強し、それらを組み合わせてもよい。
式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、哺乳動物における免疫調節もしくはストレス応答キナーゼ誘発性疾患または免疫調節もしくはストレス応答キナーゼ誘発性状態の処置または阻止のための医薬の製造のための使用がまた包含され、ここでこの方法に対して、治療的に有効な量の本発明の化合物を、かかる処置を必要とする疾患哺乳動物に投与する。治療的量は、特定の疾患に従って変動し、過度の努力を伴わずに当業者によって決定され得る。
本発明はまた、式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、網膜血管化の処置または阻止のための医薬の製造のための使用を包含する。
表現「免疫調節またはストレス応答キナーゼ誘発性疾患または状態」は、１種または２種以上の免疫調節またはストレス応答キナーゼの活性に依存する病理学的状態を指す。免疫調節またはストレス応答キナーゼは、増殖、付着および移動および分化を含む様々な細胞活性のシグナル伝達経路に直接または間接的に関与する。免疫調節またはストレス応答キナーゼ活性と関連する疾患は、新生物の悪性腫瘍（固形腫瘍癌、リンパ系または血液系の癌など）、神経変性疾患、免疫関連障害、例えば関節炎、乾癬、ループス、多発性硬化症または他の自己免疫疾患および慢性感染症を含む。
本発明は特に、ＧＣＮ２の阻害、調節および／または調整が役割を果たす疾患の処置に使用するための、式Ｉで表される化合物、および、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物に、関する。
本発明は特に、ＧＣＮ２の阻害に使用するための、式Ｉで表される化合物、および、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物に、関する。
本発明は特に、新生物の悪性腫瘍（固形腫瘍癌、リンパ系または血液系の癌など）、神経変性疾患、免疫関連障害、例えば関節炎、乾癬、ループス、多発性硬化症または他の自己免疫疾患および慢性感染症の処置のための使用のための、式Ｉで表される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
特に好ましいのは、疾患の処置のための使用であり、ここで疾患は、新生物の悪性腫瘍である。
新生物の悪性腫瘍は、好ましくは、肺、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃および／または喉頭の腫瘍の群から選択される。
新生物の悪性腫瘍は、さらに好ましくは、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群から選択される。
好ましいのは、さらに、血液および免疫系の新生物の悪性腫瘍の処置のための、好ましくは急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択された腫瘍の処置のための使用である。
本発明は特に、炎症状態、免疫学的状態、自己免疫状態、アレルギー状態、リウマチ状態、血栓症状態、癌、感染症、神経変性疾患、神経炎症疾患、心血管疾患または代謝的状態の処置または阻止方法であって、それを必要としている対象に、有効量の式Ｉで表される化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体もしくは溶媒和物を投与することを含む、前記方法に関する。
別の観点において、前記キナーゼを発現する細胞におけるキナーゼの阻害方法であって、前記細胞を有効量の式Ｉで表される化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体もしくは溶媒和物と接触させることを含む、前記方法を、本明細書中で提供する。一態様において、キナーゼは、ＧＣＮ２またはその変異体もしくはアイソフォーム、あるいはそれらの２つまたは３つ以上の組み合わせである。
式Ｉで表される化合物が、処置するかまたは阻止するのに有用である代表的な免疫学的状態は、ベーチェット症候群、非アレルギーマスト細胞疾患（例えばマスト細胞症およびアナフィラキシーの処置）、強直性脊椎炎、骨関節炎、関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症、ループス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、重症筋無力症、グレーブス病、移植片拒絶、体液性移植片拒絶、非体液性移植片拒絶、細胞の移植片拒絶、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、特発性血小板減少性紫斑病、糖尿病、細菌、寄生虫に対する免疫学的応答、蠕虫寄生またはウイルス感染症、湿疹、皮膚炎、移植片対宿主病、グッドパスチャー疾患、新生児の溶血性疾患、自己免疫性溶血性貧血、抗リン脂質抗体症候群、ＡＮＣＡ関連血管炎、チャーグ・ストラウス症候群、ウェゲナー肉芽腫症、尋常性天疱瘡、血清病、混合型クリオグロブリン血症、ＩｇＭ抗体と関連する末梢神経障害、顕微鏡的多発血管炎、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、線維化状態（例えば生得的な、もしくは適応性の免疫系もしくは局所的な間葉細胞に依存するもの）または原発性胆汁性肝硬変を含むが、それらには限定されない。
式Ｉで表される化合物が、処置するかまたは阻止するのに有用である代表的な自己免疫状態は、自己免疫性溶血性貧血（Ａ１ＨＡ）、ベーチェット症候群、クローン病、Ｉ型糖尿病、グッドパスチャー疾患、グレーブス病、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、ループス、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、原発性胆汁性肝硬変、関節リウマチ、強皮症、シェーグレン症候群、潰瘍性大腸炎、またはウェゲナー肉芽腫症を含むが、それらには限定されない。
式Ｉで表される化合物が、処置するかまたは阻止するのに有用である代表的なアレルギー状態は、アナフィラキシー、枯草熱、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、粘膜の障害、組織障害およびある胃腸障害を含むが、それらには限定されない。
式Ｉで表される化合物が、処置するかまたは阻止するのに有用である代表的なリウマチ状態は、関節リウマチ、痛風、強直性脊椎炎または骨関節炎を含むが、それらには限定されない。
式Ｉで表される化合物が、処置するかまたは阻止するのに有用である代表的な炎症状態は、非ＡＮＣＡ（抗好中球細胞質自己抗体）血管炎（例えば、ここでＧＣＮ２機能が、好中球付着、血管外漏出および／または活性化と関連する）、乾癬、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、蕁麻疹、アナフィラキシー、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、痛風、クローン病、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、腸の抗原に対するアレルギー（例えばグルテン腸症）、糖尿病（例えばＩ型糖尿病およびＩＩ型糖尿病）ならびに肥満を含むが、それらには限定されない。
いくつかの態様において、炎症状態は、皮膚科学的状態、例えば乾癬、蕁麻疹(urticaria)、蕁麻疹(hives)、湿疹、強皮症または皮膚炎である。他の態様において、炎症状態は、炎症性肺状態、例えば喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または成人／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）である。他の態様において、炎症状態は、胃腸の状態、例えば炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、特発性炎症性腸疾患、過敏性腸症候群または痙攣性結腸である。
式Ｉで表される化合物が、処置または阻止に有用である代表的な感染症は、細菌性、寄生虫性、プリオン、ウイルス性感染症または蠕虫寄生を含むが、それらには限定されない。
式Ｉで表される化合物が、処置または予防に有用である代表的な癌は、頭部、頸部、目、口、喉、食道、気管支、喉頭(larynx)、咽頭(pharynx)、胸(chest)、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、胸(breast)、卵巣、精巣または他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、中枢神経系の癌、固形腫瘍および血液由来の腫瘍を含むが、それらには限定されない。
式Ｉで表される化合物が、処置または阻止に有用である代表的な心血管疾患は、再狭窄、アテローム性動脈硬化症およびその結果、例えば脳卒中、心筋梗塞、心臓、肺、腸、腎臓、肝臓、膵臓、脾臓または脳に対する虚血性障害を含むが、それらには限定されない。
式Ｉで表される化合物が、処置または阻止に有用である代表的な代謝状態は、肥満ならびに糖尿病（例えばＩ型およびＩＩ型糖尿病）を含むが、それらには限定されない。特別の態様において、インスリン抵抗性の処置または阻止方法を本明細書中に提供する。ある態様において、糖尿病（例えばＩＩ型糖尿病）をもたらすインスリン抵抗性の処置または阻止方法である。別の態様において、ここで提供するのは、シンドロームＸまたはメタボリックシンドロームの処置または阻止方法を、本明細書中に提供する。
別の態様において、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、遅発性Ｉ型糖尿病、尿崩症（例えば神経原性尿崩症、腎性尿崩症、口渇誘発性尿崩症またはゲスタゲニック尿崩症(gestagenic diabetes insipidus)）、真性糖尿病、妊娠糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、成人発症型糖尿病、若年性糖尿病、インスリン依存性糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、栄養不良関連糖尿病、ケトン症の傾向のある糖尿病、糖尿病前症（例えばグルコース代謝障害）、嚢胞性線維症関連糖尿病、血色素症およびケトーシス抵抗性糖尿病の処置または阻止方法を、本明細書中に提供する。
式Ｉで表される化合物が、処置または阻止に有用である代表的な神経変性および神経炎症疾患は、ハンチントン病、アルツハイマー病、ウイルス（例えばＨＩＶ）または細菌関連脳炎および損傷を含むが、それらには限定されない。
別の態様において、線維症の疾患および障害の処置または阻止方法を、本明細書中に提供する。特別の態様において、特発性肺線維症、骨髄線維症、肝臓の線維症、ステアトフィブロシス(steatofibrosis)および脂肪性肝炎の処置または阻止方法を、本明細書中に提供する。
別の態様において、血栓症の事象、例えば、しかし限定されずにアテローム性動脈硬化症、心筋梗塞および虚血性脳卒中と関連する疾患の処置または阻止方法を、本明細書中に提供する。
本発明は特に、炎症状態、免疫学的状態、自己免疫状態、アレルギー状態、リウマチ状態、血栓症状態、癌、感染症、神経変性疾患、神経炎症疾患、心血管疾患および代謝的状態の処置および／または阻止のための使用のための、式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物、その必要のある対象に有効な量の請求項１の化合物を投与することを含む方法に関する。
さらに、本発明は特に、癌の処置および／または阻止のための使用のための化合物に関し、
ここで処置するべき癌は、固形腫瘍または血液および免疫系の腫瘍である。
さらに、本発明は特に、癌の処置および／または阻止のための使用のための化合物に関し、ここで腫瘍は、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から生じる。
さらに、本発明は特に、癌の処置および／または阻止のための使用のための化合物に関し、ここで固形腫瘍は、上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭、軟骨肉腫およびユーイング肉腫を含む骨、胚組織腫瘍を含む生殖細胞、および／または肺のもの、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌の群からの、膵臓癌、神経膠芽腫、神経線維腫、血管肉腫、乳癌および／または悪性黒色腫の群から生じる。
さらに、本発明は特に、
関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、喘息、多発性硬化症、骨関節炎、虚血傷害、巨細胞性動脈炎、炎症性腸疾患、糖尿病、嚢胞性線維症、乾癬、シェーグレン症候群および移植器官拒絶
の群から選択された疾患の処置および／または阻止のための使用に関する。
さらに、本発明は特に、
アルツハイマー病、ダウン症候群、アミロイドーシス−オランダ型を有する遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、パーキンソン病
の群から選択された疾患の処置および／または阻止のための使用のための化合物に関する。
さらに、本発明は特に、
リーシュマニア、らい菌、結核菌および／またはマイコバクテリウム・アビウムを含むマイコバクテリウム、リーシュマニア、マラリア原虫、ヒト免疫不全ウィルス、エプスタイン・バーウイルス、単純ヘルペスウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス
の群から選択された疾患の処置および／または阻止のための使用のための化合物に関する。
式Ｉで表される開示した化合物を、抗がん剤を含む他の既知の治療薬と組み合わせて投与することができる。本明細書中で使用する用語「抗がん剤」は、がんを処置する目的のためにがんを有する患者に投与されるあらゆる剤に関する。
本明細書中で定義する抗がん処置を、単独の療法として適用してもよく、または本発明の化合物に加えて、慣用の手術または放射線療法または化学療法を含んでもよい。かかる化学療法は、以下のカテゴリーの抗腫瘍剤の１種または２種以上を含んでもよい：
（ｉ） 医学的腫瘍学において使用する抗増殖／抗悪性腫瘍／ＤＮＡ損傷剤およびそれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤（例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば葉酸代謝拮抗薬、例えばフルオロピリミジン、例えば５−フルオロウラシルおよびテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素およびゲムシタビン）；抗腫瘍抗生物質（例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン）；有糸分裂阻害薬（例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン、ならびにタキソイド、例えばタキソールおよびタキソテール）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカンおよびカンプトセシン）ならびに細胞分化剤（例えば全トランス型レチノイン酸、１３−シスレチノイン酸およびフェンレチニド）；
（ｉｉ） 細胞分裂阻害剤、例えば抗エストロゲン(antioestrogen)（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)およびヨードキシフェン(iodoxyfene)）、エストロゲン受容体下方調節剤(downregulator)（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲステロン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害薬（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾールおよびエキセメスタン）ならびに５α還元酵素の阻害剤、例えばフィナステリド；
（ｉｉｉ） 癌細胞侵入を抑制する剤（例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタットおよびウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ） 成長因子機能の阻害剤、例えばかかる阻害剤は、成長因子抗体、成長因子レセプター抗体（例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ[HerceptinTM]および抗ｅｒｂｂｌ抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ １０３３））、例えば血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤および例えば肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤を含む。
（ｖ） 抗血管新生薬、例えば血管内皮成長因子の効果を抑制するもの（例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ[AvastinTM]、化合物、例えば公表された国際特許出願WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856およびWO 98/13354に開示されているもの）および他の機構によって作動する化合物（例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能およびアンジオスタチンの阻害剤）、
（ｖｉ） 血管損傷剤、例えばコンブレタスタチンＡ４ならびに国際特許出願WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434およびWO 02/08213に開示されている化合物）；
（ｖｉｉ） アンチセンス療法、例えば上に列挙した標的に向けられるもの、例えばＩＳＩＳ ２５０３、抗Ｒａｓアンチセンス；
（ｖｉｉｉ） 例えば異常な遺伝子、例えば異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２の置換のためのアプローチ、ＧＤＥＰＴ（遺伝子に向けられた酵素プロドラッグ療法）アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロ還元酵素を使用するもの、および化学療法または放射線療法に対する患者耐性を増加させるためのアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子療法を含む、遺伝子療法アプローチ；ならびに
（ｉｘ） 例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるためのex-vivoおよびin vivoアプローチ、例えばサイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを減少させるためのアプローチ、トランスフェクトした免疫細胞、例えばサイトカインでトランスフェクトした樹状細胞を使用するアプローチ、サイトカインでトランスフェクトした腫瘍細胞系を使用するアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む、免疫療法アプローチ。
以下の表１からの医薬を、好ましくは、しかし排他的でなく式Ｉで表される化合物と組み合わせる。
以下の略語は、それぞれ下記の定義を参照する：
ａｑ（水性）、ｈ（時間）、ｇ（グラム）、Ｌ（リットル）、ｍｇ（ミリグラム）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ｍｉｎ．（分）、ｍｍ（ミリメートル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモーラー）、ｍ．ｐ．（融点）、ｅｑ（定量的）、ｍＬ（ミリリットル）、Ｌ（マイクロリットル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）、ＣＤ３ＯＤ（重水素化メタノール）、ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）、ｃ−ｈｅｘ（シクロヘキサン）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチル−アミン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシ）、ＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）、ＥＳＩ（エレクトロスプレイイオン化）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＡＴＵ（ジメチルアミノ（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ）、ｉ−ＰｒＯＨ（２−プロパノール）、Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）、ＬＣ（液体クロマトグラフィ）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）、ＭＳ（質量分析）、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）、ＮａＢＨ４（水素化ホウ素ナトリウム）、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート）、ＲＴ（室温）、Ｒｔ（保持時間）、ＳＰＥ（固相抽出）、ＴＢＴＵ（２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ）、ＵＶ（紫外）。
in vitroアッセイの説明
ＧＣＮ２：アッセイ原理および条件
このアッセイは、セリンキナーゼＧＣＮ２（一般的対照非抑制解除可能−２）の活性を定量することができる。
このキナーゼは、細胞のストレス代謝に関係する。それは、飢餓（アミノ酸消耗）によって活性化される。その天然の基質は、ｅＩＦ２ａ（真核生物の開始因子２アルファサブユニット）、翻訳因子であり、それは、細胞におけるアミノ酸ボトルネックの場合においてはＧＣＮ２によって活性化（リン酸化）される。これによって、次にタンパク質合成の停止がもたらされる。ＧＣＮ２の阻害の結果、この機構が停止する：細胞は、「飢餓」ストレスによるタンパク質産生を止めることができない。
アッセイを、２ステップで実行する：酵素反応および検出ステップ。第１のステップにおいて、ＧＣＮ２を、１０μＭ ＡＴＰおよび８０ｎＭのＧＦＰ標識した基質ｅＩＦ２アルファと共に室温でインキュベートする。
酵素反応を、ＥＤＴＡの添加によって停止する。リン酸化されたｅＩＦ２アルファの量を、ＴＲ−ＦＲＥＴ(Lanthascreen)によって決定する：抗体およびＧＦＰ標識ホスホ−ｅＩＦ２ａからなる複合体が、生成し、それによって、３４０ｎｍでの励起によるＦＲＥＴが可能になる。
ＧＣＮ２活性は、発光波長５２０ｎｍ（ホスホペプチド感受性波長＝ＧＦＰの発光）での蛍光ユニットの４９５ｎｍ（基準波長＝テルビウムキレートの発光）でのユニットに対する比に正比例する。
酵素反応における最終濃度
Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．０、５０ｍＭ
ＭｇＣｌ２ １０ｍＭ
ＭｎＣｌ２ ５ｍＭ
ＢＳＡ ０．１％
ＤＭＳＯ １％
ＡＴＰ １０ｕＭ
ＤＴＴ ２ｍＭ
ＧＦＰ−ｅＩＦ２ａ ８０ｎＭ（基質）
ＧＣＮ２ ３０ｎＭ（酵素）
アッセイ手順
４ｕＬ 酵素溶液（アッセイ緩衝液中）
１．５ｕＬ 化合物（化合物希釈緩衝液／６．３％ＤＭＳＯ中）
インキュベーション ＲＴで２０ｍｉｎ
４ｕＬ 基質／ＡＴＰ混合物（アッセイ緩衝液中）
インキュベーション ＲＴで９０ｍｉｎ
１０ｕＬ 停止／検出混合物（抗体希釈緩衝液中）
インキュベーション ＲＴで６０ｍｉｎ
読み出し Lanthascreen 340/495/520
化合物活性の決定のための細胞アッセイ
ヒトＵ２ＯＳ細胞（２０００細胞／ウェル）を、３８４ウェルプレート中に接種し、２０時間インキュベートする。
翌日、細胞を試験化合物で処理し、２時間インキュベートする。次に、トリプトファノールを、６００μＭの最終濃度で細胞に加え、それらを、３０分間インキュベートする。
細胞ＧＣＮ２活性のアッセイを、免疫細胞化学によって行う。簡潔に、細胞を、ウェル表面上にホルムアルデヒドによって固定し、Triton X-100で透過性にする。一次抗体（抗ホスホ−ｅＩＦ２アルファ(Ser51, Cell Signalling Technology, #3398)を、処理した細胞上で２０時間インキュベートし、続いて二次抗体（抗ウサギIgG-Alexa 488；Molecular Probes # 11008）を６０分間インキュベートする。
リン酸化されたＧＣＮ２の分析および定量化を、プレートをAcumen Explorerシステム(TTPLabtech)において走査することにより行う。得られたデータを、未処理の対照ウェル（ＤＭＳＯのみ）に対して正規化し、％有効値として表現する。ＩＣ５０値の決定を、Graph Pad Prismソフトウェアを使用することにより行う。
ＬＣＭＳ：
方法Ａ
Ａ： Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＨＣＯＯＨ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０４％ＨＣＯＯＨ
Ｔ： ３０℃；流量：２ｍｌ／ｍｉｎ；カラム：Chromolith RP-18e 100-3mm；ＭＳ：８５〜８００ａｍｕ
勾配：１％→１００％のＢ：０→３．５ｍｉｎ；１００％のＢ：３．５→４．２ｍｉｎ
方法Ｂ
Ａ： Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０４％ＨＣＯＯＨ
Ｔ： ３０℃；流量：２ｍｌ／ｍｉｎ；カラム： Chromolith RP-18e 100-3mm；ＭＳ： ８５〜８００ａｍｕ
勾配：１％→１００％ Ｂ： ０→１．８ｍｉｎ；１００％ Ｂ： １．８→２．５ｍｉｎ
方法Ｃ
Ａ： Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＨＣＯＯＨ、Ｂ： ＭｅＣＮ＋０．０４％ＨＣＯＯＨ
Ｔ： ３０℃；流量：２ｍｌ／ｍｉｎ；カラム： Chromolith RP-18e 50-4.6mm；ＭＳ： ８５〜８００ａｍｕ
勾配： ４％→１００％ Ｂ： ０→２．８ｍｉｎ、１００％ Ｂ： ２．８→３．３ｍｉｎ
方法Ｄ
Ａ−Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ：流量：２．０ｍｌ／ｍｉｎ．
カラム：XBridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）、＋ｖｅモード。
分取ＨＰＬＣ
Ａ： Ｈ２Ｏ ９８％＋ＭｅＣＮ ２％＋ＴＦＡ ０．１％、Ｂ： ＭｅＣＮ ９０％＋Ｈ２Ｏ １０％＋ＴＦＡ ０．１％
流量： １０ｍｌ／ｍｉｎ、カラム： LiChrosorb RP18（７□ｍ）２５０−２５ｍｍ
勾配
１Ｈ ＮＭＲ
Bruker４００および５００ＭＨｚ
本明細書中で、温度はすべて℃で示す。以下の例において、「慣用のワークアップ」は、次を意味する：必要ならば水を加え、必要ならばｐＨを２と１０との間の値に調整し、最終生成物の構成によるが、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィで、または再結晶化で、精製する。シリカゲルでのＲｆ値；溶離液：酢酸エチル／メタノール ９：１。
例１
２，７−ジアザ−１１−オキサ−３Ｈ−１（５，３）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジナ−１Ｈ−３（４，１）−ピラゾーラ−１２（１，４）−ベンゼンアシクロドデカファン−８−オン（「Ａ１」）の合成
出発物質の合成：
４−（４−ニトロフェノキシ）ブタン酸エチル
４−ニトロフェノール（１ｇ、０．００７１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．１ｇ、０．００８６２ｍｏｌ）および４−ブロモ酪酸エチル（１．４ｇ、０．００７１８ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１００℃で２ｈ撹拌した。反応完了後、反応混合物を、セライト(Celite)床を通して濾過し、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、４−（４−ニトロフェノキシ）ブタン酸エチルを得た；収率：５５％（１ｇ、薄茶色液体）；
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.20 (dd, J = 2.2, 7.1 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 2.2, 7.1 Hz, 2H), 4.15-4.08 (m, 2H), 4.05 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.50-2.43 (m, 2H), 1.19-1.17 (m, 3H).
４−（４−アミノフェノキシ）ブタン酸エチル
４−（４−ニトロフェノキシ）ブタン酸エチル（１ｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１５０ｍｇ）を加え、バルーンＨ２（１４ｐｓｉ）下で５時間水素化した。ＴＬＣによって証拠づけられる反応完了後に、反応混合物を、セライト床を通して濾過し、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、４−（４−アミノフェノキシ）ブタン酸エチルを得た；収率：９１％（０．８ｇ、淡黄色液体）；
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 6.61 (dd, J = 2.2, 6.6 Hz, 2H), 6.48 (dd, J = 2.2, 6.5 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.81 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
（３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の、４−ニトロピラゾール（２．１２ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、（３−Ｂｏｃ−アミノ）−１−プロパノール（３ｇ、０．０１７１ｍｏｌ）およびＰＰｈ３（６．８９ｇ、０．０２５６ｍｏｌ）の、Ｎ２雰囲気下で０℃に冷却した撹拌溶液に、ＤＩＡＤ（４．３２ｍＬ、０．０２１４ｍｍｏｌ）を滴状で加えた。得られた溶液を、０℃で１０ｍｉｎ撹拌し、次いでＲＴで放置して加温し、１４ｈ撹拌した。混合物を、ヘキサン（８０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで激しく撹拌した。混合物を濾過し、固体をヘキサンで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーによって精製して、（３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルを得た；収率：４６％（２．１ｇ、淡黄色固体）、ＬＣＭＳ：（方法Ｄ） １７１．０（Ｍ＋Ｈ）。
（３−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル
（３−（４ ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル（２．１ｇ、０．００７７ｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３００ｍｇ）を加え、バルーンＨ２（１４ｐｓｉ）下で５ｈ水素化した。ＴＬＣによって証拠づけられる反応完了後に、反応混合物を、セライト床を通して濾過し、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、所望の化合物（３−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルを得た；
収率：８１％（１．５ｇ、淡黄色液体）、ＬＣＭＳ：（方法Ｄ）１８５．１（Ｍ＋Ｈ）。
［３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の、４−ニトロフェノール（５ｇ、０．０３５９ｍｏｌ）、（３−Ｂｏｃ−アミノ）−１−プロパノール（６．９３ｍＬ、０．０３９５ｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１４．４８ｇ、０．０５３ｍｏｌ）の、Ｎ２雰囲気下で０℃に冷却した撹拌溶液に、ＤＩＡＤ（９ｍＬ、０．０４４ｍｍｏｌ）を滴状で加えた。得られた溶液を、０℃で１０分間撹拌し、次いで室温に放置して加温し、１４ｈ撹拌した。混合物を、ヘキサン（８０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで激しく撹拌した。混合物を濾過し、固体をヘキサンで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーによって精製して、［３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルを得た；収率：３３％（３．５ｇ、淡黄色固体）；
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.21 (dd, J = 5.0, 6.3 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 5.0, 6.4 Hz, 2H), 6.94-6.91 (m, 1H), 4.11 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.10-3.05 (m, 2H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
［３−（４−アミノフェノキシ）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
［３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（３．５ｇ、０．０１１８ｍｏｌ）を、ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、４５０ｍｇ）を加え、バルーンＨ２（１４ｐｓｉ）下で１６時間水素化した。ＴＬＣによって証拠づけられる反応完了後に、反応混合物を、セライト床を通して濾過し、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、［３−（４−アミノフェノキシ）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルを得た；収率：７３％（２．５ｇ、茶色液体）、ＬＣＭＳ：（方法Ｄ） １６７．２（Ｍ＋Ｈ）。
５−（４−ニトロフェノキシ）ペンタン酸エチル
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−ニトロフェノール（３ｇ、０．０２１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．５ｇ、０．０２５８ｍｏｌ）および５−ブロモ吉草酸エチル（３．４６ｍＬ、０．０２１５ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１００℃で２ｈ撹拌した。反応完了後、反応混合物を、セライト床を通して濾過し、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、５−（４−ニトロフェノキシ）ペンタン酸エチルを得た；収率：５５％（３ｇ、淡黄色液体）；1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.19 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 2H), 7.15-7.11 (m, 2H), 4.14-4.10 (m, 4H), 2.36 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.77-1.67 (m, 4H), 1.27-1.25 (m, 3H).
５−（４−アミノフェノキシ）ペンタン酸エチル
５−（４−ニトロフェノキシ）ペンタン酸エチル（３ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を、ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、４５０ｍｇ）を加え、バルーンＨ２（１４ｐｓｉ）下で５時間水素化した。ＴＬＣによって証拠づけられる反応完了後に、反応混合物を、セライト床を通して濾過し、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、５−（４−アミノフェノキシ）ペンタン酸エチルを得た；収率：７６％（２ｇ、黄色の粘着性液体）、ＬＣＭＳ：（方法Ｄ） ２３８．０（Ｍ＋Ｈ）。
［３−（４−ニトロフェニル）プロピル］アミン
３−フェニル−１−プロピルアミン（５ｇ、０．０３７ｍｏｌ）を、濃ＨＮＯ３（２０ｍＬ）に、０℃で滴状で加えた。反応物を、１４ｈにわたってＲＴに放置して加温した。反応物を０℃に冷却し、氷水中に注いだ。黄色沈殿物を濾過によって単離し、水で洗浄し、空気乾燥させて、［３−（４−ニトロフェニル）プロピル］アミンを得た；収率：４５％（３ｇ、黄色固体）；
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.18 (dd, J = 2.4, 5.6 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 7.0, 6.4 Hz, 2H), 2.83-2.76 (m, 4H), 1.90-1.82 (m, 2H).
［３−（４−ニトロフェニル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−ニトロ−４−ペンチル−ベンゼン（３ｇ、０．０１６６ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した撹拌溶液に、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（３．９３ｇ、０．０１８３ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６．９８ｍＬ、０．４９８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１４ｈ撹拌した。反応完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、［３−（４−ニトロフェニル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た；収率：８６％（４ｇ、オフホワイト固体）、ＬＣＭＳ：（方法Ｄ） １８１．０（Ｍ＋Ｈ）。
［３−（４−アミノフェニル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［３−（４−ニトロフェニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（２．３ｇ、０．００８２ｍｏｌ）を、ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３００ｍｇ）を加え、バルーンＨ２（１４ｐｓｉ）下で１６時間水素化した。ＴＬＣによって証拠づけられる反応完了後に、反応混合物を、セライト床を通して濾過し、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、［３−（４−アミノフェニル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た；収率：８８％（１．８ｇ、白色の粘着性固体）、ＬＣＭＳ：（方法Ｄ） １５１．２（Ｍ＋Ｈ）。
例１（「Ａ１」）の合成
ステップ１：
２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン（１．０５０ｇ；５．２４９ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌの乾燥ジオキサンに溶解した。外的な氷冷下で、先ず３−（４−アミノ−フェノキシ）−プロピオン酸メチルエステル（１．０９７ｇ；５．２４９ｍｍｏｌ）、次いでＮ−エチルジイソプロピルアミン（１．１ｍｌ；６．３ｍｍｏｌ）を、混合物にゆっくりと加えた。オレンジ色懸濁液を、室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製した；収量：１．７２ｇ 暗い赤色の固体、ＬＣＭＳ（Ａ）：２．７２８ｍｉｎ、３５３．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：
３−［４−（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェノキシ］−プロピオン酸メチルエステル（１．７１５ｇ；４．４ｍｍｏｌ）および無水塩化スズ（ＩＩ）（２．５ｇ；１３．１ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌの酢酸エチルおよび５ｍｌのエタノールに溶解した。橙黄色溶液を、７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で塩基性化し、セライトから濾過し、酢酸エチルおよび水で洗浄した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減少させて乾燥した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製した；収量：１．３８９ｇ 茶色固体、ＬＣＭＳ（Ａ）：２．２３８ｍｉｎ、３２３．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：
３−［４−（５−アミノ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェノキシ］−プロピオン酸メチルエステル（１．３８９ｇ；４．３ｍｍｏｌ）を、塩酸（発煙、３７％）（１３ｍｌ）と混合し、次いで亜硝酸ナトリウム（５９４ｍｇ；８．６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を、室温で３ｈ撹拌した。氷を加え、沈殿物を濾別し、水で洗浄した；収量：９５８．７ｍｇ 明るい黄色の固体、ＬＣＭＳ（Ａ）：２．３２５ｍｉｎ、３２０．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４：
［３−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２８ｍｇ；０．９３８ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌのエチレングリコールモノメチルエーテルに溶解した。３−［４−（５−クロロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェノキシ］−プロピオン酸（３００ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）および０．１３ｍｌのトリエチルアミンを、加えた。反応物を、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび水に懸濁させた。不溶性物質を、濾別した；収量：１９１．６ｍｇ 黄色固体、ＬＣＭＳ（Ａ）：２．４２９ｍｉｎ、５２４．３（Ｍ＋Ｈ）。有機層をクロマトグラフィーによって精製して、別のバッチを得た；収量：１９８．６ｍｇ 固体。
ステップ５：
３−（４−｛５−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸（１９１．６ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの乾燥ジオキサンに溶解した。ジオキサン中の１０ｍＬのＨＣｌ、４ｍｏｌ／Ｌを、加えた。懸濁液を、ＲＴで２時間撹拌した。懸濁生成物を濾別し、ＤＣＭで洗浄した；収量：３６７．６ｍｇ 淡黄色固体、ＬＣＭＳ（Ａ）：１．７２９ｍｉｎ、４２４．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ６：
１００ｍｌの丸底フラスコ中で、３−（４−｛５−［１−（３−アミノ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸塩酸塩（１５０ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。混合物を、０℃に冷却した。Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（９７ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１２．５ｍｇ；０．０９１ｍｍｏｌ）を、加えた。トリエチルアミン（８４μｌ；０．６ｍｍｏｌ）で、混合物を中和した。反応物を、ＲＴで１４ｈ撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅｔＯＨ勾配を使用してクロマトグラフィーによって精製した；
収量：２４ｍｇ 黄色固体、ＬＣＭＳ（Ａ）：１．９３１ｍｉｎ、４０６．２（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.37 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.28 (t, J=5.8, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 2H), 4.05 - 4.00 (m, 2H), 3.12 (q, J=6.8, 2H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 2H).
例２
化合物「Ａ２」の合成
ステップ１：
例１、ステップ１と同様にして、４−（４−アミノ−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（２．６３ｇ；１１．８ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン（２．３６ｇ；１１．８ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（２．４ｍｌ；１４ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物を得た；収量：３．６５ｇ 赤色固体、ＬＣＭＳ（Ｂ）：２．０６０ｍｉｎ、３８１．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：
例１、ステップ２と同様にして、４−［４−（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（３．６５ｇ；９．５８ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）（５．４５ｇ；２９ｍｍｏｌ）によって、所望の生成物が得られた；収量：２．４３ｇ 灰色固体、ＬＣＭＳ（Ａ）：２．５２１ｍｉｎ、３５１．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：
例１、ステップ３と同様にして、４−［４−（５−アミノ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（２．４ｇ；６．８ｍｍｏｌ）を、塩酸および亜硝酸ナトリウム（９３８ｍｇ；１３．６ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物を得た；収量：２．１８ｇ オフホワイト固体、ＬＣＭＳ（Ｂ）：２．０２０ｍｉｎ、３３４．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４：
例１、ステップ４と同様にして、［３−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１３．９ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）および４−［４−（５−クロロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェノキシ］−酪酸（３００ｍｇ；０．６５ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物を得た；収量：３５０ｍｇ、ＬＣＭＳ（Ａ）：２．５１３ｍｉｎ、５３８．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ５：
例１、ステップ５と同様にして、４−（４−｛５−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェノキシ）−酪酸（４２１．８ｍｇ；０．７３ｍｍｏｌ）によって、ＨＣｌ／ジオキサンでの処理の後に所望の生成物が得られた；収量：３１６．５ｍｇ オフホワイト固体、ＬＣＭＳ（Ａ）：１．７９３ｍｉｎ、４３８．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ６：
例１、ステップ６と同様にして、４−（４−｛５−［１−（３−アミノ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェノキシ）−酪酸塩酸塩（２００ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）によって、所望の生成物が得られた；収量：１４０．７ｍｇ 緑色固体、ＬＣＭＳ（Ａ）：２．０２４ｍｉｎ、４２０．２（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.37 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.98 (t, J=5.7, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 4.20 (t, J=6.2, 2H), 4.06 - 3.99 (m, 2H), 3.20 (q, J=6.5, 2H), 2.28 - 2.22 (m, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H).
例３
化合物「Ａ３」の合成
ステップ１：
例１、ステップ１について記載したのと同じ手順を使用して、（４−アミノ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（１．４４ｇ；３．９７ｍｍｏｌ）および（４−アミノ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（１２３ｍｇ；０．３４ｍｍｏｌ）によって、所望の生成物が得られた；収量：１．４９ｇ 赤色固体、ＬＣＭＳ（Ｂ）：１．８６３ｍｉｎ、３３９．０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：
例１、ステップ２について記載したのと同じ手順を使用して、［４−（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェノキシ］−酢酸メチルエステル（１．４９ｇ；４．４ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）（２．５ｇ；１３．２ｍｍｏｌ）によって、所望の生成物が得られた；収量：１．１５ｇ 茶色油、ＬＣＭＳ（Ａ）：２．１２７ｍｉｎ、３０９．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：
例１、ステップ３について記載したのと同じ手順を使用して、［４−（５−アミノ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェノキシ］−酢酸メチルエステル（１．１４７ｇ；３．７２ｍｍｏｌ）、それと共に亜硝酸ナトリウム（５１３ｍｇ；７．４ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌによって、所望の生成物が得られた；収量：９４０．７ｍｇ 赤褐色固体、ＬＣＭＳ（Ａ）：２．２１５ｍｉｎ、３０６．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４：
例１、ステップ４について記載したのと同じ手順を使用して、［３−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１１ｍｇ；０．８７ｍｍｏｌ）および［４−（５−クロロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェノキシ］−酢酸（３００ｍｇ；０．８７ｍｍｏｌ）によって、所望の生成物が得られた；収量：３２０ｍｇ 黄色固体、ＬＣＭＳ（Ａ）：２．４０２ｍｉｎ、５１０．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ５：
例１、ステップ５について記載したのと同じ手順を使用して、（４−｛５−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェノキシ）−酢酸（３２０ｍｇ；０．６２ｍｍｏｌ）、これと共にジオキサン中のＨＣｌによって、所望の生成物が得られた；収量：２６４．６ｍｇ オレンジ色固体、ＬＣＭＳ（Ａ）：１．６５８ｍｉｎ、４１０．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ６：
例１、ステップ６について記載したのと同じ手順を使用して、（４−｛５−［１−（３−アミノ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェノキシ）−酢酸（２００ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ）を環化して、所望の生成物を得た；収量：１２．２ｍｇ オフホワイト固体、ＬＣＭＳ（Ａ）：１．９７６ｍｉｎ、３９２．２（Ｍ＋Ｈ）。
例４
化合物「Ａ４」の合成
ステップ１：
１５０ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の３−［４−（５−クロロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェノキシ］−プロピオン酸および［４−（４−アミノ−フェノキシ）−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１３８ｍｍｏｌ；３９ｍｇ）を、例１、ステップ４の合成において記載したように反応させて、所望の生成物を得た；収量：２２３ｍｇ 黄色油、ＬＣＭＳ（Ｂ）：２．４５３ｍｉｎ、５７８．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：
４−（４−｛５−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブトキシ）−フェニルアミノ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェノキシ）−酪酸（０．４７ｍｍｏｌ；３９４ｍｇ）を、例１、ステップ５の合成において記載したようにジオキサン中のＨＣｌで脱保護して、所望の生成物を得た；収量：３３５．５ｍｇ 黄色固体、ＬＣＭＳ（Ａ）：１．９７４ｍｉｎ、４７８．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：
例１、ステップ６の合成において記載した手順に従って、４−（４−｛５−［４−（４−アミノ−ブトキシ）−フェニルアミノ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェノキシ）−酪酸（０．５６ｍｍｏｌ；３３５ｍｇ）によって、所望の最終生産物が得られた；
収量：２１．８ｍｇ オフホワイト固体、ＬＣＭＳ（Ａ）：２．４４７ｍｉｎ、４６０．２（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ[ppm] 10.08 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 3H), 7.58 - 7.54 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 6.97 - 6.92 (m, 2H), 4.16 - 4.01 (m, 4H), 3.13 (q, J=6.7, 2H), 2.22 (t, J=6.7, 2H), 1.98 (p, J=6.9, 2H), 1.70 (p, J=6.8, 2H), 1.55 (p, J=7.1, 2H).
例５
化合物「Ａ５」の合成
ステップ１：
［３−（４−アミノ−フェニル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７８．３ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ）および３−［４−（５−クロロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェノキシ］−プロピオン酸（１００ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ）を、エチレングリコールモノメチルエーテル中で４時間反応させて、所望の生成物を得た；収量：１４７．５ｍｇ 黄色固体、ＬＣＭＳ（Ｃ）：２．３７６ｍｉｎ、５３４．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：
３−（４−｛５−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−フェニルアミノ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸（１４７．５ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中のＨＣｌで室温で一晩脱保護して、所望の生成物を得た；収量：１１２．６ｍｇ 黄色固体、ＬＣＭＳ（Ａ）：１．８８０ｍｉｎ、４３４．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：
３−（４−｛５−［４−（３−アミノ−プロピル）−フェニルアミノ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸塩酸塩（９５．２ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）を、例１、ステップ６の合成において記載したように反応させて、所望の生成物を得た；
収量：２３．１ｍｇ オフホワイト固体、ＬＣＭＳ（Ａ）：２．２４４ｍｉｎ、４１６．２（Ｍ＋Ｈ）。
例６
化合物「Ａ６」の合成
ステップ１：
［３−（４−アミノ−フェニル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０．２ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ）を、４−［４−（５−クロロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェノキシ］−酪酸（１４６．８ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ）と、エチレングリコールモノメチルエーテル中で１００℃で２ｈ反応させて、所望の生成物を得た；収量：１７２．３ｍｇ、ＬＣＭＳ（Ａ）：２．９３３ｍｉｎ、５４８．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：
４−（４−｛５−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−フェニルアミノ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェノキシ）−酪酸（１７２．５ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中のＨＣｌで脱保護して、所望の生成物を得た；収量：１３７．５ｍｇ 黄色固体、ＬＣＭＳ（Ａ）：１．９４０ｍｉｎ、４４８．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：
例１、ステップ６と同様にして、４−（４−｛５−［４−（３−アミノ−プロピル）−フェニルアミノ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェノキシ）−酪酸（１１７．９ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物を得た；収量：６７．４ｍｇ オフホワイト固体、ＬＣＭＳ（Ａ）：２．３５６ｍｉｎ、４３０．２（Ｍ＋Ｈ）。
例７
化合物「Ａ７」の合成
ステップ１：
２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン（４．５ｍｍｏｌ；９００ｍｇ）を、１５ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解した。混合物を、氷浴中で冷却した。［３−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５ｍｍｏｌ；１０８１．５ｍｇ）および次いで１．１５ｍｌのＮ−エチルジイソプロピルアミンを、混合物にゆっくりと加えた。茶色溶液を、室温で２．５時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を減少させて乾燥し、残留物を水で処理し、濾別し、水およびシクロヘキサンで洗浄した；収量：１．９８ｇ 赤褐色固体、ＬＣＭＳ（Ａ）：２．６１０ｍｉｎ、３９８．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：
｛３−［４−（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾール−１−イル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９ｇ；４．５ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのＴＨＦに溶解した。０．８ｇのスポンジニッケル触媒を加え、混合物を、ガス状Ｈ２を使用して水素化して、所望の生成物を得た；収量：１．２４５ｇ 茶色油、ＬＣＭＳ（Ｂ）：１．６２０ｍｉｎ、３６８．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：
｛３−［４−（５−アミノ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾール−１−イル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４４ｍｍｏｌ；１．２５ｇ）をアセトニトリル（２５ｍｌ）に溶解した溶液に、亜硝酸ブチル（３．６６ｍｍｏｌ；０．４４ｍｌ）を加え、暗い緑色の溶液を７０℃で１ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減少させて乾燥した。残留物を、シクロヘキサン酢酸エチル勾配を使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製した；収量：１ｇ 黄色固体、ＬＣＭＳ（Ｂ）：１．９５４ｍｉｎ、３７９．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４：
｛３−［４−（５−クロロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５７ｍｍｏｌ；２２０ｍｇ）を、６ｍｌのエチレングリコールモノメチルエーテルに溶解し、次いで５−（４−アミノ−フェノキシ）−ペンタン酸エチルエステル（０．５７ｍｍｏｌ；１５３ｍｇ）および０．２４ｍｌのトリエチルアミンを、加えた。暗褐色溶液を、８５℃で２ｈ撹拌した。混合物を減少させて乾燥して、所望の粗生成物を得た；収量：５６４．４ｍｇ 暗褐色固体、ＬＣＭＳ（Ｂ）：２．０８３ｍｉｎ、５８０．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ５：
５−（４−｛３−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−フェノキシ）−ペンタン酸エチルエステル（０．６７ｍｍｏｌ；５６４ｍｇ）を２０ｍｌのエタノールに懸濁させ、８．４ｍｌの水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ）を加えた。茶色溶液を、７０℃で２ｈ撹拌した。塩酸を冷却下で加えて、ｐＨ７を調整し、エタノールを除去し、次いで水相中に沈殿物が生成した。それを、真空下で濾別し、水およびシクロヘキサンで洗浄した；収量：１７７．７ｍｇ 茶色固体、ＬＣＭＳ（Ｂ）：１．８５７ｍｉｎ、５５２．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ６：
５−（４−｛３−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−フェノキシ）−ペンタン酸（０．２９ｍｍｏｌ；１７７．７ｍｇ）を２ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解し、次いで４ｍｌの、ジオキサン中の塩化水素溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。茶色溶液を、室温で３ｈ撹拌した。混合物を蒸発させ、ＤＣＭを加えた。それを、水酸化ナトリウム溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）で中和した。沈殿物を濾別し、水で洗浄した；収量：７９．７ｍｇ オフホワイト固体、ＬＣＭＳ（Ｂ）：１．３９４ｍｉｎ、４５２．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ７：
５０ｍｌの丸底フラスコ中で、５−（４−｛３−［１−（３−アミノ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−フェノキシ）−ペンタン酸（０．１３ｍｍｏｌ；６０ｍｇ）を、１２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。混合物を、０℃に冷却した。Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）（０．１３ｍｍｏｌ；４０．５ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０３８ｍｍｏｌ；５．２ｍｇ）を加え、ＴＥＡで混合物を中和した。茶色溶液を、室温で１４ｈ撹拌した。
溶媒を除去し、残留物を水で処理し、真空下で濾別し、水で洗浄した。分取ＨＰＬＣによる精製の後、所望の生成物が得られた；収量：１６．８ｍｇ オフホワイト固体、ＬＣＭＳ（Ａ）：２．１２５ｍｉｎ、４３４．３（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ[ppm] 10.22 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.45 - 8.44 (m, 1H), 8.09 (t, J=5.8, 1H), 8.02 (d, J=0.7, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 2H), 6.90 - 6.85 (m, 2H), 4.27 (t, J=7.3, 2H), 4.06 - 4.00 (m, 2H), 3.20 - 3.14 (m, 2H), 2.19 - 2.14 (m, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, J=5.9, 4.9, 4H).
例８
化合物「Ａ８」の合成
ステップ１：
例７、ステップ１と同様にして、３−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル（５ｍｍｏｌ；１０９１ｍｇ）を、２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン（５．５ｍｍｏｌ；１．１ｇ）と反応させて、所望の生成物を得た；収量：１．４６ｇ オフホワイト固体、ＬＣＭＳ（Ａ）：２．２６０ｍｉｎ、３２７．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：
例７、ステップ２と同様にして、３−［４−（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル（１．４６ｇ；４．１６ｍｍｏｌ）を還元して、所望の生成物を得た；収量：１．２７２ｇ 暗褐色油、ＬＣＭＳ（Ｂ）：１．４２７ｍｉｎ、２９７．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：
例７、ステップ３と同様にして、３−［４−（５−アミノ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル（３．６８ｍｍｏｌ；１．２７ｇ）を、亜硝酸ブチル（５．５２ｍｍｏｌ；０．６７ｍｌ）と反応させて、所望の生成物を得た；収量：１．０５９ｇ 茶色油、ＬＣＭＳ（Ｂ）：１．６６９ｍｉｎ、３０８．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４：
例７、ステップ４と同様にして、３−［４−（５−クロロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル（０．６７ｍｍｏｌ；２２０ｍｇ）および［３−（４−アミノ−フェノキシ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６７ｍｍｏｌ；１８４．５ｍｇ）を反応させて、所望の生成物を得た；収量：５７４ｍｇ オフホワイト固体、ＬＣＭＳ（Ｂ）：１．９５９ｍｉｎ、５３８．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ５：
例７、ステップ５と同様にして、３−（４−｛５−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−フェニルアミノ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ピラゾール−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１ｍｍｏｌ；５７４ｍｇ）を鹸化して、所望の生成物を得た；収量：２７０．５ｍｇ オフホワイト固体、ＬＣＭＳ（Ｂ）：１．９３５ｍｉｎ、５２４．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ６：
例７、ステップ６と同様にして、３−（４−｛５−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−フェニルアミノ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ピラゾール−１−イル）−プロピオン酸（０．５２ｍｍｏｌ；２７０ｍｇ）によって、ジオキサン中のＨＣｌでの脱保護の後に所望の生成物が得られた；収量：２３０ｍｇ オフホワイト固体、ＬＣＭＳ（Ｂ）：１．３１２ｍｉｎ、４２４．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ７：
例７、ステップ７と同様にして、３−（４−｛５−［４−（３−アミノ−プロポキシ）−フェニルアミノ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ピラゾール−１−イル）−プロピオン酸（０．４５ｍｍｏｌ；２１０ｍｇ）を環化して、所望の生成物を得た；収量：１５２ｍｇ オフホワイト固体、ＬＣＭＳ（Ｂ）：１．５２２ｍｉｎ、４０６．３（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ[ppm] 10.13 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.39 - 8.36 (m, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 1H), 7.97 - 7.96 (m, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 2H), 6.99 - 6.94 (m, 2H), 4.49 - 4.45 (m, 2H), 4.18 (t, J=6.5, 2H), 3.13 (q, J=5.7, 2H), 2.83 - 2.78 (m, 2H), 1.74 (p, J=6.4, 2H).
例９
化合物「Ａ９」の合成
ステップ１：
例７、ステップ４と同様にして、３−［４−（５−クロロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル（０．６７ｍｍｏｌ；２２０ｍｇ）および［４−（４−アミノ−フェノキシ）−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６７ｍｍｏｌ；１９２．２ｍｇ）を反応させて、所望の生成物を得た；収量：５５１ｍｇ オフホワイト固体、ＬＣＭＳ（Ｂ）：１．９９５ｍｉｎ、５５２．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：
例７、ステップ５と同様にして、３−（４−｛５−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブトキシ）−フェニルアミノ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ピラゾール−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（０．８５ｍｍｏｌ；５５１ｍｇ）によって、エタノール中のＮａＯＨを使用した鹸化の後に所望の生成物が得られた；収量：２６６．５ｍｇ オフホワイト固体、ＬＣＭＳ（Ｂ）：１．８７０ｍｉｎ、５３８．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：
例７、ステップ６と同様にして、所望の生成物が、３−（４−｛５−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブトキシ）−フェニルアミノ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ピラゾール−１−イル）−プロピオン酸（０．４７ｍｍｏｌ；２６６ｍｇ）から得られた；収量：２２６ｍｇ オフホワイト固体、ＬＣＭＳ（Ｂ）：１．３６１ｍｉｎ、４３８．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４：
例７、ステップ７と同様にして、所望の生成物が、３−（４−｛５−［４−（４−アミノ−ブトキシ）−フェニルアミノ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ピラゾール−１−イル）−プロピオン酸（０．４２ｍｍｏｌ；２０５ｍｇ）から得られた；収量：２５ｍｇ オフホワイト固体、ＬＣＭＳ（Ａ）：２．１２７ｍｉｎ、４２０．３（Ｍ＋Ｈ）。
例１０
化合物「Ａ１０」の合成
ステップ１：
４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニルアミン（２．７５ｍｍｏｌ；６２５．６ｍｇ）を、１５ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解した。外的な氷冷下で、先ず２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン（２．７５ｍｍｏｌ；５５０ｍｇ）および次いでＮ−エチルジイソプロピルアミン（４．１３ｍｍｏｌ；０．７ｍｌ）を、加えた。茶色−赤色溶液を、室温で３ｈ撹拌した。
沈殿物を濾別し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を減少して乾燥させ、残留物を水で処理し、濾別し、水およびシクロヘキサンで洗浄した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シクロヘキサン、酢酸エチル勾配）によって精製した；収量：９０１ｍｇ 赤色固体、ＬＣＭＳ（Ｂ）：２．０４４ｍｉｎ、３７５．０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：
［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−アミン（０．９ｇ；２．１２ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのＴＨＦに溶解した。０．９ｇのスポンジニッケル触媒を加え、混合物を、ガス状Ｈ２を使用して水素化して、所望の生成物を得た；収量：６８７．５ｍｇ 茶色油、ＬＣＭＳ（Ｂ）：１．８０３ｍｉｎ、３４５．０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：
Ｎ４−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−クロロ−ピリミジン−４，５−ジアミン（１．２４ｍｍｏｌ；６８７ｍｇ）を１０ｍｌのアセトニトリルに溶解した溶液に、亜硝酸ブチル（１．８６ｍｍｏｌ；０．２２ｍｌ）を加え、暗褐色溶液を、７０℃で１ｈ撹拌した。
反応混合物を室温に冷却し、減少させて乾燥した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン、酢酸エチル勾配）によって精製した；収量：５３５ｍｇ ピンク色固体、ＬＣＭＳ（Ａ）：２．９６０ｍｉｎ、３５６．０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４：
３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−５−クロロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（１８０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）を、６ｍｌのエチレングリコールモノメチルエーテルに溶解し、次いで［３−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４５５ｍｍｏｌ；１１０．５ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．６８ｍｍｏｌ；０，０９ｍｌ）を、加えた。オレンジ色溶液を、１００℃で１．５ｈ撹拌した。混合物を減少させて乾燥し、さらに精製せずに使用した；収量：３５０ｍｇ オフホワイト固体。
ステップ５：
［３−（４−｛３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−ピラゾール−１−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０，５４６ｍｍｏｌ；３５０ｍｇ）を、４ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解し、次いで４ｍｌのジオキサン中の塩化水素溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。オレンジ色溶液を、室温で１ｈ撹拌した。沈殿物を真空下で濾別し、ジクロロメタンで洗浄した。非常に脂肪性の固体をメタノールに溶解し、ＮａＯＨ２ｍｏｌ／Ｌで中和した。沈殿物が生成し、それを濾別した；
収量：２２６．４ｍｇ オフホワイト固体、ＬＣＭＳ（Ｂ）：１．４７８ｍｉｎ、４６０．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ６：
［１−（３−アミノ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−｛３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−アミン（０．３８５ｍｍｏｌ；２２６ｍｇ）を６ｍｌのエチレングリコールモノメチルエーテルに溶解し、次いでトリエチルアミン（０．１３ｍｌ）を加えた。黄褐色溶液を、１００℃で１４ｈ撹拌した。
混合物を減少させて乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製した；収量：８．６ｍｇ 黄色固体、ＬＣＭＳ（Ｃ）：１．３４１ｍｉｎ、３７８．２（Ｍ＋Ｈ）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.36 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.33 - 7.31 (m, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 2H), 4.12 - 4.06 (m, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 1.92 - 1.81 (m, 2H).
例１１
化合物「Ａ１１」の合成
ステップ１：
３−［４−（５−クロロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル（０．６７ｍｍｏｌ；２２０ｍｇ）を、６ｍｌのエチレングリコールモノメチルエーテルに溶解し、次いで［３−（３−アミノ−フェノキシ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６７ｍｍｏｌ；１８２．６ｍｇ）および合成のためのトリエチルアミン（０．１８ｍｌ）を、加えた。茶色溶液を、９０℃で２．５ｈ撹拌した。混合物を、減少させて乾燥した；収量：５６８．５ｍｇ 茶色固体、ＬＣＭＳ（Ｂ）：１．９９６ｍｉｎ、５３８．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：
３−（４−｛５−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−フェニルアミノ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ピラゾール−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（０．８７ｍｍｏｌ；５６８ｍｇ）を、２０ｍｌのエタノールに懸濁させた。水酸化ナトリウム溶液（ｃ（ＮａＯＨ）＝２ｍｏｌ／ｌ；１０．８ｍｌ）を、加えた。茶色溶液を、７０℃で２．２５ｈ撹拌した。
ｐＨを、７．０に調整した。沈殿物が生成し、それを濾別した；収量：１３３．８ｍｇ 橙褐色固体、ＬＣＭＳ（Ｂ）：１．８６１ｍｉｎ、５２４．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：
３−（４−｛５−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−フェニルアミノ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ピラゾール−１−イル）−プロピオン酸（１．４５９ｇ；１．２６８ｍｍｏｌ）を、６ｍｌの１，４−ジオキサンに懸濁させ、次いで６ｍｌの、ジオキサン中の塩化水素溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、黄色溶液を、室温で２．５ｈ撹拌した。沈殿物を濾別し、ジクロロメタンで洗浄した；収量：１．２５ｇ オレンジ色固体、ＬＣＭＳ（Ｂ）：１．３５１ｍｉｎ、４２４．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４：
１００ｍｌの丸底フラスコ中で、３−（４−｛５−［３−（３−アミノ−プロポキシ）−フェニルアミノ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ピラゾール−１−イル）−プロピオン酸（１．１８ｍｍｏｌ；１．２５ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解し、次いで混合物を、０℃に冷却した。Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）（１．１８ｍｍｏｌ；３７９ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．３５ｍｍｏｌ；４９ｍｇ）を加え、混合物をＴＥＡで中和した。オレンジ色溶液を、室温で２．５ｈ撹拌した。
溶媒を除去し、残留物を水で処理し、真空下で濾別し、水およびヘプタンで洗浄した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＭｅＯＨ勾配）によって精製した；収量：４８ｍｇ オフホワイト固体、ＬＣＭＳ（Ｂ）：１．５６４ｍｉｎ、４０６．２（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ[ppm] 10.42 (s, 1H), 9.44 - 9.43 (m, 1H), 8.41 - 8.39 (m, 1H), 8.27 (t, J=2.2, 1H), 8.02 (t, J=5.8, 1H), 8.00 - 7.97 (m, 1H), 7.14 (t, J=8.1, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 1H), 6.57 - 6.51 (m, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 2H), 3.73 (t, J=5.7, 2H), 3.19 - 3.11 (m, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 2H).
例１２
化合物「Ａ１２」の合成
ステップ１：
５−（４−アミノ−フェノキシ）−ペンタン酸エチルエステル（２１ｍｍｏｌ；５．６６３ｇ）を、８０ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解した。外的な氷冷下で、先ず２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン（１７．５ｍｍｏｌ；３．５ｇ）、次いでＮ−エチルジイソプロピルアミン（２６．３ｍｍｏｌ；４．５ｍｌ）を、加えた。赤色懸濁液を、室温で２時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を減少して乾燥させ、残留物を水で処理し、濾別し、水およびシクロヘキサンで洗浄した；収量：７．９２ｇ 赤色固体、ＬＣＭＳ（Ｃ）：２．５５７ｍｉｎ、３９５．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：
５−［４−（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェノキシ］−ペンタン酸エチルエステル（７．９ｇ；１５．６５ｍｍｏｌ）を、８０ｍｌのＴＨＦに溶解した。４ｇのスポンジニッケル触媒を加え、混合物を、ガス状Ｈ２を使用して水素化して、粗生成物を得た。反応混合物を減少させて乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル）によって精製した；収量：３．９４ｇ 暗褐色油、ＬＣＭＳ（Ｂ）：１．８７８ｍｉｎ、３６５．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：
５−［４−（５−アミノ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェノキシ］−ペンタン酸エチルエステル（５．０８ｍｍｏｌ；３．９４ｇ）を５０ｍｌのアセトニトリルに溶解した溶液に、亜硝酸ブチル（７．６２ｍｍｏｌ；０．９２ｍｌ）を加え、暗褐色溶液を７０℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減少させて乾燥した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン、酢酸エチル勾配）によって精製した；収量：２．５９ｇ オレンジ色固体、ＬＣＭＳ（Ｂ）：２．１２７ｍｉｎ、３７６．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４：
５−［４−（５−クロロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェノキシ］−ペンタン酸エチルエステル（０．５６ｍｍｏｌ；２２０ｍｇ）を、エチレングリコールモノメチルエーテル（６ｍｌ）に溶解し、次いで［４−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−ブチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５６ｍｍｏｌ；１５４ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．１ｍｍｏｌ；０．１５ｍｌ）を、加えた。オレンジ色溶液を、８０℃で２．５ｈ撹拌した。混合物を減少させて乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）によって精製した；収量：４１６．７ｍｇ オフホワイト固体、ＬＣＭＳ（Ｂ）：２．１７３ｍｉｎ、６０８．４（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ５：
５−［４−（５−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ｝−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェノキシ］−ペンタン酸エチルエステル（０．６２ｍｍｏｌ；４１６ｍｇ）を無水エタノール（１５ｍｌ）に懸濁させ、７．８ｍｌの水酸化ナトリウム溶液（ｃ（ＮａＯＨ）＝２ｍｏｌ／ｌ）を加えた。オレンジ色溶液を、７０℃で２ｈ撹拌した。外的な氷冷下で塩酸を加えて、ｐＨ７を調整した。沈殿物が生成し、それを濾別し、シクロヘキサンで洗浄した；収量：２３２ｍｇ オフホワイト固体、ＬＣＭＳ（Ｂ）：１．９３３ｍｉｎ、５８０．４（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ６：
５−［４−（５−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ｝−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェノキシ］−ペンタン酸（０．３６ｍｍｏｌ；２３１ｍｇ）を１，４−ジオキサン（４ｍｌ）に懸濁させ、次いで４ｍｌの、ジオキサン中の塩化水素溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、黄色懸濁液を室温で２．５ｈ撹拌した。沈殿物を濾別し、ジクロロメタンで洗浄した；収量：１．１ｇ オフホワイト固体、ＬＣＭＳ（Ｂ）：１．４６３ｍｉｎ、４８０．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ７：
５−（４−｛５−［１−（４−メチルアミノ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェノキシ）−ペンタン酸（０．７８ｍｍｏｌ；７５０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）に溶解し、次いで混合物を０℃に冷却した。Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）（０．７８ｍｍｏｌ；２５１ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（Ｈｏｂｔ）（０．２４ｍｍｏｌ；３２．４ｍｇ）を加え、ＴＥＡで混合物を中和した。茶色溶液を、室温で２ｈ撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水で処理し、真空下で濾別し、水で処理した。
収量：１２５ｍｇ オフホワイト固体、ＬＣＭＳ（Ａ）：２．３１６ｍｉｎ、４６２．３（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.39 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 4.24 - 4.10 (m, 4H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.42 - 2.33 (m, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.66 (m, 4H), 1.61 - 1.52 (m, 2H).
例１３
化合物「Ａ１３」の合成
ステップ１：
４−［４−（５−クロロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（２００ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ）をエチレングリコールモノメチルエーテル（６ｍｌ）に溶解し、次いで［３−（３−アミノ−フェノキシ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４３ｍｍｏｌ；１１８．８ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍｌ）を加えた。橙褐色溶液を、９０℃で４時間撹拌した。混合物を、減少させて乾燥した；
収量：４３１．５ｍｇ オフホワイト固体、ＬＣＭＳ（Ｂ）：２．２４５ｍｉｎ、５９２．４（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：
４−（４−｛５−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−フェニルアミノ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（０１８ｍｍｏｌ；４３１ｍｇ）を１５ｍｌのエタノールに懸濁させ、２．２ｍｌの水酸化ナトリウム溶液（ｃ（ＮａＯＨ）＝２ｍｏｌ／ｌ）を加えた。混合物を、７０℃で３ｈ撹拌した。
外的な氷冷下で塩酸を加えて、ｐＨ７を調整した。エタノールを除去し、水性エマルションを凍結乾燥した；収量：１．２５ｇ オレンジ色固体、ＬＣＭＳ（Ｂ）：２．００３ｍｉｎ、５６４．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：
４−（４−｛５−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−フェニルアミノ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェノキシ）−酪酸（１．１１ｍｍｏｌ；１．２５ｇ）を６ｍｌの１，４−ジオキサンに懸濁させ、次いで６ｍｌの、ジオキサン中の塩化水素溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。黄色溶液を、室温で２．５ｈ撹拌した。沈殿物が生成した。懸濁液を濾別し、ジクロロメタンで洗浄した；収量：１ｇ オフホワイト固体、ＬＣＭＳ（Ｂ）：１．４７７ｍｉｎ、４６４．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４：
１００ｍｌの丸底フラスコ中で、４−（４−｛５−［３−（３−アミノ−プロポキシ）−フェニルアミノ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェノキシ）−酪酸（１．０９ｍｍｏｌ；１．０１ｇ）を、３０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。混合物を、０℃に冷却した。Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）（１．０９ｍｍｏｌ；３４８ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（Ｈｏｂｔ）（０．３３ｍｍｏｌ；４５ｍｇ）を、加えた。ＴＥＡで混合物を中和した。茶色溶液を、室温で２．５ｈ撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水で処理し、真空下で濾別し、水およびヘプタンで洗浄した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製した；収量：１８．８ｍｇ オフホワイト固体、ＬＣＭＳ（Ａ）：２．４０２ｍｉｎ、４４６．２（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.41 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.19 (t, J=2.2, 1H), 8.03 (t, J=5.7, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 2H), 7.17 (t, J=8.1, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 2H), 6.88 - 6.84 (m, 1H), 6.59 - 6.54 (m, 1H), 4.08 (t, J=5.6, 2H), 3.90 (t, J=5.5, 2H), 3.25 (q, J=6.1, 2H), 2.27 - 2.20 (m, 2H), 2.06 - 2.00 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 2H).
例１４
化合物「Ａ１４」の合成
ステップ１：
２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（０．４ｇ、１．９１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した０℃での撹拌溶液に、４−（４−アミノフェノキシ）ブタン酸エチル（０．３７ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した溶液を加えた。反応物を、２ｈ撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−｛４−［（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ブタン酸エチルを得た；収率：８２％（０．６ｇ、黄色固体）、ＬＣＭＳ：（方法Ｄ） ３８１．０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：
４−｛４−［（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ブタン酸エチル（０．３８ｇ、０．００１ｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した撹拌溶液に、（３−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル（０．２４ｇ、０．００１ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、０．００３ｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した溶液を加えた。反応物を、２ｈ撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（４−｛２−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−５ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ｝−フェノキシ）−酪酸エチルエステルを得た；収率：８５％（０．５ｇ、黄色固体）、ＬＣＭＳ：（方法Ｄ） ５８５．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：
４−（４−｛２−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ｝−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（０．５ｇ、０．０００８５ｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）を加え、バルーンＨ２（１４ｐｓｉ）下で１６時間水素化した。ＴＬＣによって証拠づけられる反応完了後に、反応混合物を、セライト床を通して濾過し、メタノール（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、４−（４−｛５−アミノ−２−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−フェノキシ）−酪酸エチルエステルを得た；収率：６４％（０．３ｇ、黄色液体）、ＬＣＭＳ：（方法Ｄ） ５５５．０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４：
４−（４−｛５−アミノ−２−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（０．３ｇ、０．０００５ｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（５ｍＬ、９．７ｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１２ｈ撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（４−｛２−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−プリン−９−イル｝−フェノキシ−酪酸エチルエステルを得た；収率：７１％（０．２ｇ、オフホワイト固体）、ＬＣＭＳ：（方法Ｄ） ５６５．０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ５：
４−（４−｛２−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−プリン−９−イル｝−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（０．２ｇ、０．０００３５ｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解した撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解したＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．０４４ｇ、０．００１０ｍｏｌ）を、ＲＴ、３ｈで加えた。反応完了後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）と１Ｎ水性塩酸（２ｍＬ）との間で分割した（水層のｐＨ 〜３）。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、４−（４−｛２−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−プリン−９−イル｝−フェノキシ）−酪酸を得た；収率：９７％（０．２９ｇ、オフホワイト固体）、ＬＣＭＳ：（方法Ｄ） ５３６．０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ６：
４−（４−（２−（（１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）フェノキシ）ブタン酸（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した０℃での撹拌溶液に、５ｍＬの１，４−ジオキサン中ＨＣｌを加え、ＲＴで２ｈ撹拌した。反応完了後、次いで溶媒を減圧下で除去し、ジエチルエーテルで粉末化して、所望の化合物を得た；収率：８４％（１００ｍｇ、淡黄色固体）、ＬＣＭＳ：（方法Ｄ） ４３７．３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ． ２．２２ｍｉｎ；
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.63 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79-7.76 (m, 5H), 7.58 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.41-2.38 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 2H).
ステップ７：
４−（４−（２−（（１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）フェノキシ）ブタン酸塩酸塩（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した撹拌溶液に、０℃に冷却した。ＴＢＴＵ（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（７．３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、次いでＥｔ３Ｎ（０．０７ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）で中和する。反応混合物を、ＲＴで１６ｈ撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、次いで粗生成物を質量基準逆相クロマトグラフィー(Mass based Reverse Phase chromatography)によって精製して、所望の化合物を得た；収率：２５％（２０ｍｇ、淡黄色固体）、ＬＣＭＳ：（方法Ｄ） ４１９．２（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ． ２．１６ｍｉｎ；
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.69 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.15-4.10 (m, 2H), 3.90-3.85 (m, 4H), 3.18-3.17 (m, 2H), 3.10-3.08 (m, 1H), 2.26-2.25 (m, 2H), 2.01-1.98 (m, 2H), 1.88-1.85 (m, 2H).
例１５
化合物「Ａ１５」の合成
ステップ１：
４−｛４−［（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ブタン酸エチル（０．５ｇ、０．００１３ｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した撹拌した溶液に、［３−（４−アミノフェノキシ）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．３５ｇ、０．００１３ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、０．００３９ｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した溶液を加えた。反応物を、２ｈ撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（４−｛２−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−フェニルアミノ］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ｝−フェノキシ）−酪酸エチルエステルを得た；収率：５２％（０．４ｇ、黄色固体）、ＬＣＭＳ：（方法Ｄ） ６１１．０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：
４−（４−｛２−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−フェニルアミノ］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ｝−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（０．４ｇ、０．０００６５ｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、７５ｍｇ）を加え、バルーンＨ２（１４ｐｓｉ）下で１６時間水素化した。ＴＬＣによって証拠づけられる反応完了後に、反応混合物を、セライト床を通して濾過し、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、４−（４−｛５−アミノ−２−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−フェノキシ）−酪酸エチルエステルを得た；収率：７１％（０．３ｇ、淡黄色液体）、ＬＣＭＳ：（方法Ｄ） ５８１．０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：
４−（４−｛５−アミノ−２−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（０．３ｇ、０．０００５ｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（５ｍＬ、９．７ｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１２ｈ撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（４−｛２−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−フェニルアミノ］−プリン−９−イル｝−フェノキシ）−酪酸エチルエステルを得た；収率：６８％（０．２ｇ、オフホワイト固体）、ＬＣＭＳ：（方法Ｄ） ５９１．０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４：
４−（４−｛２−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−フェニルアミノ］−プリン−９−イル｝−フェノキシ）酪酸エチルエステル（０．２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解した撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解したＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．４２ｇ、０．００１０ｍｏｌ）を、ＲＴ、３ｈで加えた。反応完了後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）と１Ｎ水性塩酸（２ｍＬ）との間で分割した（水層のｐＨ 〜３）。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、４−［４−（｛２−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イル｝−ビニル−アミノ）−フェノキシ］−酪酸を得た；収率：８１％（０．１５ｇ、オフホワイト固体）、ＬＣＭＳ：（方法Ｄ） ５６３．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ５：
４−（４−（２−（（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）フェノキシ）ブタン酸（１５０ｍｇ、０．０００２６ｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した０℃での撹拌溶液に、５ｍＬの１，４−ジオキサン中ＨＣｌを、ＲＴ、２ｈで加えた。反応完了後に、溶媒を減圧下で除去し、ジエチルエーテルで粉末化して、所望の化合物を塩酸塩として得た；収率：２３％（３０ｍｇ、薄茶色固体）、ＬＣＭＳ：（方法Ｄ） ４６３．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ． ２．５３ｍｉｎ；
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.59 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.24-4.20 (m, 2H), 4.13-4.09 (m, 2H), 2.95 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.50-2.49 (m, 2H), 1.99-1.96 (m, 4H).
ステップ６：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した４−（４−（２−（（４−（３−アミノプロポキシ）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）フェノキシ）ブタン酸塩酸塩（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。ＴＢＴＵ（６４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（８．１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、次いでトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）で中和する。反応混合物を、ＲＴで１６ｈ撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、次いで粗生成物を質量基準逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た；収率：１１％（１０ｍｇ、オフホワイト固体）、ＬＣＭＳ：（方法Ｄ） ４４５．２（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ． ２．６４ｍｉｎ；
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.41 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.18-3.17 (m, 2H), 2.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 2H).
例１６
化合物「Ａ１６」の合成
ステップ１：
２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（３．６ｇ、０．０１３４ｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した０℃での撹拌溶液に、４−（４−アミノフェノキシ）ペンタン酸エチル（２．６ｇ、０．０１３４ｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した溶液を加えた。反応物を、２ｈ撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−｛４−［（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ペンタン酸エチルを得た；収率：９４％（５ｇ、黄色固体）、ＬＣＭＳ：（方法Ｄ） ４０５．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：
５−（３−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）フェノキシ）ペンタン酸エチル（０．７ｇ、０．００１７７ｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した撹拌溶液に、［３−（４−アミノ−フェノキシ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４７２ｇ、０．００１７７ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、０．００３ｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した溶液を加えた。反応混合物を、２ｈ撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−（４−｛２−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）フェニルアミノ］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ｝フェノキシ）ペンタン酸エチルエステルを得た；収率：７２％（０．８ｇ、オフホワイト固体）、ＬＣＭＳ：（方法Ｄ） ６２５．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：
５−（４−｛２−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−フェニルアミノ］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ｝フェノキシ）ペンタン酸エチルエステル（０．８ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）を加え、バルーンＨ２（１４ｐｓｉ）下で１６時間水素化した。ＴＬＣによって証拠づけられる反応完了後に、反応混合物を、セライト床を通して濾過し、エタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、５−（４−｛５−アミノ−２−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ−フェニルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝フェノキシ）ペンタン酸エチルエステルを得た；収率：７９％（０．６ｇ、黄色の粘着性液体）、ＬＣＭＳ（方法Ｄ） ５９５．０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４：
５−（４−｛５−アミノ−２−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝フェノキシ）ペンタン酸エチルエステル（０．６ｇ、０．００１０ｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（１０ｍＬ）の溶液を、１００℃で１２ｈ撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−（４−｛２−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−フェニルアミノ］−プリン−９−イル｝フェノキシ）ペンタン酸エチルエステルを得た；収率：５０％（０．３ｇ、オフホワイト固体）、ＬＣＭＳ：（方法Ｄ） ６０５．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ５：
５−（４−｛２−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−フェニルアミノ］−プリン−９−イル｝フェノキシ）ペンタン酸エチルエステル（０．３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解した撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解したＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．０６２ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を、ＲＴ、３ｈで加えた。反応完了後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）と１Ｎ水性塩酸（２ｍＬ）との間で分割した（水層のｐＨ 〜３）。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、５−（４−｛２−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−フェニルアミノ］−プリン−９−イル｝フェノキシ）ペンタン酸を得た；収率：８８％（０．２５ｇ、オフホワイト固体）、ＬＣＭＳ：（方法Ｄ） ５７７．０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ６：
５−（４−（２−（（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）フェノキシ）ペンタン酸（１５０ｍｇ、０．０００２５ｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した０℃での撹拌溶液に、５ｍＬの１，４−ジオキサン中ＨＣｌを、ＲＴ、２ｈで加えた。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、ジエチルエーテルで粉末化して、所望の化合物を得た；収率：１２％（１５ｍｇ、オフホワイト固体）、ＬＣＭＳ：（方法Ｄ） ４７７．１（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ． ２．６８ｍｉｎ；
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.61 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.92-7.90 (m, 4H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.08-4.00 (m, 4H), 2.95 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.99 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.78-1.60 (m, 2H).
ステップ７：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した５−（４−（２−（（４−（３−アミノプロポキシ）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）フェノキシ）ペンタン酸塩酸塩（１００ｍｇ、０．０００１９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃に冷却した。ＴＢＴＵ（６４ｍｇ、０．０００１９ｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（８．１ｍｇ、０．００００５７ｍｏｌ）を反応混合物に加え、次いでＥｔ３Ｎ（０．０５ｍＬ、０．０００３８ｍｏｌ）で中和する。反応混合物を、ＲＴで１６ｈ撹拌した。反応完了後に、溶媒を減圧下で除去し、次いで粗製物を質量基準逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た；収率：４０％（３５ｍｇ、淡黄色固体）、ＬＣＭＳ：（方法Ｄ） ４５９．２（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ． ２．２０ｍｉｎ；
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.46 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.84 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.14-4.13 (m, 2H), 3.93-3.90 (m, 2H), 3.20-3.16 (m, 2H), 2.25 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 4H).
例１７
化合物「Ａ１７」の合成
ステップ１：
５−（４−アミノ−フェノキシ）−ペンタン酸エチルエステル（２１ｍｍｏｌ；５．６６３ｇ）を、８０ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解した。外的な氷冷下で、先ず２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン（１７．５ｍｍｏｌ；３．５ｇ）、次いでＮ−エチルジイソプロピルアミン（４．５ｍｌ）を、ゆっくりと加えた。赤色懸濁液を、室温で２時間撹拌した。
沈殿物を濾別し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を減少して乾燥させ、残留物を水で処理し、濾別し、水およびシクロヘキサンで洗浄した；収量：７．９２ｇ 赤色固体、ＬＣＭＳ（Ｃ）：２．５５７ｍｉｎ、３９５．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：
５−［４−（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェノキシ］−ペンタン酸エチルエステル（７．９２ｇ；１５．６５ｍｍｏｌ）を、８０ｍｌのＴＨＦに溶解した。４ｇのスポンジニッケル触媒を加え、混合物を、ガス状Ｈ２を使用して水素化して、所望の生成物を得た；収量：３．９４ｇ 暗褐色油、ＬＣＭＳ（Ｂ）：１．８７８ｍｉｎ、３６５．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：
５−［４−（５−アミノ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェノキシ］−ペンタン酸エチルエステル（５．０８ｍｍｏｌ；３．９４ｇ）を５０ｍｌのアセトニトリルに溶解した溶液に、亜硝酸ブチル（７．６ｍｍｏｌ；０．９ｍｌ）を加え、暗褐色溶液を７０℃で２ｈ撹拌した。
反応混合物を室温に冷却し、減少させて乾燥した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン酢酸エチル勾配）によって精製した；収量：２．５９ｇ オレンジ色固体、ＬＣＭＳ（Ｂ）：２．１２７ｍｉｎ、３７６．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４：
５−［４−（５−クロロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェノキシ］−ペンタン酸エチルエステル（０．５６ｍｍｏｌ；２２０ｍｇ）および４−［２−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５６ｍｍｏｌ；１６７ｍｇ）を、５ｍｌのエチレングリコールモノメチルエーテルに溶解した。トリエチルアミン（０．２ｍｌ）を、混合物に加えた。暗赤色溶液を、９０℃で２ｈ撹拌した。
混合物を減少させて乾燥し、シリカ上に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン勾配）によって精製した；収量：３０９．７ｍｇ 黄色固体、ＬＣＭＳ（Ｂ）：２．２３９ｍｉｎ、６３４．４（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ５：
４−［２−（４−｛３−［４−（４−エトキシカルボニル−ブトキシ）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−ピラゾール−１−イル）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３９ｍｍｏｌ；３０９ｍｇ）を１５ｍｌのエタノールに懸濁させ、４ｍｌの水酸化ナトリウム溶液（ｃ（ＮａＯＨ）＝２ｍｏｌ／ｌ）を加えた。オレンジ色溶液を、７０℃で１．２５ｈ撹拌した。外的な氷冷下で塩酸を加えて、ｐＨ７を調整し、エタノールを除去し、残留物をメタノールで処理し、固体部分を濾別した。濾液を減少させて乾燥して、所望の生成物を得た；収量：１．３３２ｇ 黄色固体、ＬＣＭＳ（Ｂ）：１．９８４ｍｉｎ、６０６．４（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ６：
４−［２−（４−｛３−［４−（４−カルボキシ−ブトキシ）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−ピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８８ｍｍｏｌ；１．３３ｇ）を、６ｍｌの１，４−ジオキサンに懸濁させた。６ｍｌの、ジオキサン中の塩化水素溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、黄色懸濁液を室温で１ｈ撹拌した。懸濁液を濾別し、ジクロロメタンで洗浄した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ、ＤＣＭ勾配）によって精製した；収量：１９０．２ｍｇ 黄色固体、ＬＣＭＳ（Ｂ）：１．４６６ｍｉｎ、５０６．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ７：
５−（４−｛５−［１−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェノキシ）ペンタン酸（０．３ｍｍｏｌ；１７０ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．００ｍｌ）に溶解した。混合物を、０℃に冷却した。Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）（０．３ｍｍｏｌ；９６ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（Ｈｏｂｔ）（０．０９ｍｍｏｌ；１２．４ｍｇ）を加え、ＴＥＡで混合物を中和した。オレンジ色溶液を、室温で１ｈ撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水で処理し、真空下で濾別し、水およびシクロヘキサンで洗浄した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製した；収量：３４．１ｍｇ 黄色固体、ＬＣＭＳ（Ａ）：２．４０２ｍｉｎ、４８８．３（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.38 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 4.24 - 4.03 (m, 4H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.50 - 2.44 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 2H), 1.89 - 1.46 (m, 7H), 1.18 - 1.08 (m, 1H), 1.04 - 0.93 (m, 1H).
例１８
化合物「Ａ１８」の合成
ステップ１：
４−｛４−［（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ブタン酸エチル（１ｇ、０．００２６３ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した撹拌溶液に、［３−（４−アミノフェニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．７２ｇ、０．００２８９ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．３７ｍＬ、０．００７８ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した溶液を加えた。反応物を、１２ｈ撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（４−｛２−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−フェニルアミノ］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ｝−フェノキシ）−酪酸エチルエステルを得た；収率：４５％（０．７ｇ、淡黄色固体）、ＬＣＭＳ：（方法Ｄ） ５９５．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：
４−（４−｛２−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）フェニルアミノ］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ｝フェノキシ）−酪酸エチルエステル（０．７ｇ、０．００１１ｍｏｌ）を、ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）を加え、バルーンＨ２（１４ｐｓｉ）下で１６時間水素化した。ＴＬＣによって証拠づけられる反応完了後に、反応混合物を、セライト床を通して濾過し、エタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、４−（４−｛５−アミノ−２−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）フェニルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝フェノキシ）−酪酸エチルエステルを得た；収率：７８％（０．５ｇ、オフホワイト固体）、ＬＣＭＳ：（方法Ｄ） ５７９．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：
４−（４−｛５−アミノ−２−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（０．５ｇ、０．０００８８ｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（５ｍＬ）の溶液を、１００℃で１２ｈ撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（４−｛２−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）フェニルアミノ］−プリン−９−イル｝−フェノキシ）−酪酸エチルエステルを得た；収率：５９％（０．３ｇ、オフホワイト固体）、ＬＣＭＳ：（方法Ｄ） ５７５．０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４：
４−（４−｛２−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−フェニルアミノ］−プリン−９−イル｝フェノキシ）−酪酸エチルエステル（０．３ｇ、０．０００５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解した撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解したＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．０６７ｇ、０．００１５６ｍｏｌ）を、ＲＴ、３ｈで加えた。反応完了後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）と１Ｎ水性塩酸（２ｍＬ）との間で分割した（水層のｐＨ 〜３）。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、４−（４−｛２−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−フェニルアミノ］−プリン−９−イル｝−フェノキシ）−酪酸を得た；収率：７０％（０．２ｇ、オフホワイト固体）、ＬＣＭＳ：（方法Ｄ） ５４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ５：
４−（４−（２−（（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）フェノキシ）ブタン酸（１５０ｍｇ、０．０００２７ｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した０℃での撹拌溶液に、５ｍＬの１，４−ジオキサン中ＨＣｌを、ＲＴ、２ｈで加えた。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、ジエチルエーテルで粉末化して、所望の化合物を得た；収率：３３％（４０ｍｇ、オフホワイト固体）、ＬＣＭＳ：（方法Ｄ） ４４７．３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ． ２．６２ｍｉｎ；
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.65 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.11 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.74-2.70 (m, 2H), 2.60-2.57 (m, 2H), 2.07 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.92-1.81 (m, 4H).
ステップ６：
４−（４−（２−（（４−（３−アミノプロピル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）フェノキシ）ブタン酸（１５０ｍｇ、０．０００３３ｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した撹拌溶液に、０℃に冷却した。ＴＢＴＵ（１０９ｍｇ、０．０００３３ｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（７．３ｍｇ、０．０００１０ｍｏｌ）を、反応混合物に加え、次いでＥｔ３Ｎ（０．０７ｍＬ、０．０００４８ｍｏｌ）で中和する。反応混合物を、ＲＴで１６ｈ撹拌した。反応完了後に、溶媒を減圧下で除去し、次いで粗製物を質量基準逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た；収率：２５％（２０ｍｇ、淡黄色固体）、ＬＣＭＳ：（方法Ｄ） ４２９．２（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ． ２．６６ｍｉｎ；
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.44 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10-7.05 (m, 4H), 4.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.03-2.98 (m, 2H), 2.58 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.18-2.12 (m, 2H), 1.97-1.92 (m, 2H), 1.70-1.64 (m, 2H).
例１９
化合物「Ａ１９」の合成
ステップ１：
５−（３−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）フェノキシ）ペンタン酸エチル（０．７ｇ、０．００１７７ｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した撹拌溶液に、（３−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル（０．４４ｇ、０．００１７７ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．９３ｍＬ、０．００７８ｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した溶液を加えた。反応物を、２ｈ撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−（４−｛２−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−フェニルアミノ］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ｝−フェノキシ）−ペンタン酸エチルエステルを得た；収率：５５％（０．６ｇ、淡黄色固体）、ＬＣＭＳ：（方法Ｄ） ６０９．０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：
５−（４−｛２−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−フェニルアミノ］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ｝−フェノキシ）−ペンタン酸エチルエステル（０．６ｇ、０．０００９８ｍｏｌ）を、ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）を加え、バルーンＨ２（１４ｐｓｉ）下で１６時間水素化した。ＴＬＣによって証拠づけられる反応完了後に、反応混合物を、セライト床を通して濾過し、エタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、５−（４−｛５−アミノ−２−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−フェノキシ）−ペンタン酸エチルエステルを得た；収率：７６％（０．４ｇ、黄色液体）、ＬＣＭＳ：（方法Ｄ） ５７９．０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：
５−（４−（（５−アミノ−２−（（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェノキシ）ペンタン酸エチル（０．４ｇ、０．０００６９ｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（５ｍＬ、９．７ｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１２ｈ撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−（４−｛２−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−フェニルアミノ］−プリン−９−イル｝−フェノキシ）−ペンタン酸エチルエステルを得た；収率：６１％（０．２５ｇ、オフホワイト固体）、ＬＣＭＳ：（方法Ｄ） ５８９．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４：
５−（４−｛２−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−フェニルアミノ］−プリン−９−イル｝−フェノキシ）−ペンタン酸エチルエステル（０．２５ｇ、０．０００４２ｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解した撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解したＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．０５４ｇ、０．００１２６ｍｏｌ）を、ＲＴ、３ｈで加えた。反応完了後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）と１Ｎ水性塩酸（２ｍＬ）との間で分割した（水層のｐＨ 〜３）。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、５−（４−｛２−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−フェニルアミノ］−プリン−９−イル｝−フェノキシ）−ペンタン酸を得た；収率：８５％（０．２ｇ、オフホワイト固体）、ＬＣＭＳ：（方法Ｄ） ５３６．０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ５：
５−（４−（２−（（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）フェノキシ）ペンタン酸（０．２ｇ、０．０００３５ｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した０℃での撹拌溶液に、５ｍＬの１，４−ジオキサン中ＨＣｌを、ＲＴ、２ｈで加えた。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、ジエチルエーテルで粉末化して、所望の化合物を得た；収率：３３％（４０ｍｇ、オフホワイト固体）、ＬＣＭＳ：（方法Ｄ） ４６１．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ． ２．８６ｍｉｎ；
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.69 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.83-7.71 (m, 6H), 7.14-7.12 (m, 4H), 4.08-4.05 (m, 2H), 2.78-2.73 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.32 (t, J = 7.12 Hz, 2H), 1.84-1.80 (m, 4H), 1.77-1.71 (m, 2H).
ステップ６：
５−（４−（２−（（４−（３−アミノプロピル）フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）フェノキシ）ペンタン酸塩酸塩（１２ｍｇ、０．０００２４１ｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した撹拌溶液に、０℃に冷却した。ＴＢＴＵ（７７ｍｇ、０．０００２４１ｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１０ｍｇ、０．００００７２ｍｏｌ）を、反応混合物に加え、次にトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．０００４８ｍｏｌ）で中和する。反応混合物を、ＲＴで１６ｈ撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、次に粗製の物質を質量基準逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た；収率：１９％（２０ｍｇ、淡黄色固体）、ＬＣＭＳ：（方法Ｄ） ４４３．２（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ． ３．０４ｍｉｎ；
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.57 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11-7.05 (m, 4H), 4.14 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.50 (s, 1H), 2.95-2.93 (m, 2H), 2.59-2.57 (m, 2H), 2.16-2.15 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 6H).
例２０
化合物「Ａ２０」の合成
化合物を、前の例と同様にして合成した。
例２１
化合物「Ａ２１」の合成
ステップ１：
４−［４−（５−クロロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェノキシ］−酪酸（２００ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ）を、６ｍｌのエチレングリコールモノメチルエーテルに溶解した。（３−｛４−［２−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４３ｍｍｏｌ；１９６ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍｌ）を、加えた。黄褐色溶液を、９０℃で１．２５ｈ撹拌した。混合物を減少させて乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ ＤＣＭ勾配）によって精製した；収量：２８１ｍｇ 黄色固体、ＬＣＭＳ（Ｂ）：１．４９２ｍｉｎ、６５０．４（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：
４−｛４−［５−（１−｛２−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェノキシ｝−酪酸（７８１ｍｇ；０．９８ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解した。６ｍｌの、ジオキサン中の塩化水素溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。黄色懸濁液を、室温で１ｈ撹拌した。沈殿物を真空下で濾別し、ジオキサンおよびジクロロメタンで洗浄した；収量：５１２ｍｇ 黄色固体、ＬＣＭＳ（Ｂ）：１．３２７ｍｉｎ、５５０．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４：
４−｛４−［５−（１−｛２−［４−（３−アミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェノキシ｝−酪酸（０．６２ｍｍｏｌ；４１２ｍｇ）を、２０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）（０．６２ｍｍｏｌ；２００ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（０．１９ｍｍｏｌ；２６ｍｇ）を加え、ＴＥＡで混合物を中和した。オレンジ色懸濁液を、室温で１．５ｈ撹拌した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ ＭｅＯＨ勾配）によって精製した；収量：６５．１ｍｇ 淡黄色固体、ＬＣＭＳ（Ｂ）：１．４１８ｍｉｎ、５３２．３（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.35 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.51 - 7.86 (m, 4H), 7.52 - 7.40 (m, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 4.39 - 4.20 (m, 2H), 4.17 - 4.00 (m, 2H), 3.24 - 3.17 (m, 2H), 3.10 - 2.17 (m, 14H), 2.12 - 1.96 (m, 2H), 1.85 - 1.46 (m, 2H).
例２２
化合物「Ａ２２」の合成
ステップ１：
（４−アミノ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ；９ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解した。外的な氷冷下で、先ず２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン（１．８ｇ；９ｍｍｏｌ）、次にＮ−エチルジイソプロピルアミン（２．３ｍｌ；１３．５ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと加えた（発熱反応）。混合物を、室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を減少させて乾燥し、シリカ上に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン酢酸エチル勾配）によって精製した；収量：３．０８７ｇ オレンジ色固体、ＬＣＭＳ（Ａ）：２．９０１ｍｉｎ、３８０．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：
例７、ステップ２に記載した手順を使用して、［４−（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．１ｇ；８．２ｍｍｏｌ）を水素化して、所望の生成物を得た；収量：１．６５ｇ 茶色固体、ＬＣＭＳ（Ａ）：２．５０９ｍｉｎ、３５０．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：
［４−（５−アミノ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６５ｇ；４．４６ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（３０ｍｌ）に溶解した溶液に、亜硝酸ブチル（０．８ｍｌ；６．６９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、７０℃で１ｈ撹拌した。
反応混合物を室温に冷却し、減少させて乾燥し、シリカ上に吸収させて、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン酢酸エチル勾配）によって精製した；収量：１．１２９ｇ 茶色固体、ＬＣＭＳ（Ａ）：２．８７１ｍｉｎ、３０５．０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４：
［４−（５−クロロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ；０．６３ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのエチレングリコールモノメチルエーテルに溶解した。４−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−酪酸メチルエステル（１１５．５ｍｇ；０．６３ｍｍｏｌ）を、混合物に加えた。赤色溶液を、８０℃で１時間撹拌した。混合物を減少させて乾燥し、酢酸エチルに溶解し、シリカ上に吸収させて、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン酢酸エチル勾配）によって精製した；収量：３０２ｍｇ オフホワイト固体、ＬＣＭＳ（Ｂ）：１．９０３ｍｉｎ、５０８．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ５：
４−（４−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−ピラゾール−１−イル）−酪酸メチルエステル（３０２ｍｇ；０．５９ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのメタノールに懸濁させた。０．４３ｍｌの水酸化ナトリウム溶液（ｃ（ＮａＯＨ）＝２ｍｏｌ／ｌ）を、加えた。アルカリ性加水分解物を、７０℃で撹拌した。外的な氷冷下で塩酸を加えて、ｐＨ６を調整した。残留物を濾別し、水で洗浄する；収量：１６１ｍｇ オフホワイト固体、ＬＣＭＳ（Ａ）：２．５２８ｍｉｎ、４９４．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ６：
４−（４−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−ピラゾール−１−イル）−酪酸（１６０．６ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ）を、４ｍＬのジオキサンに溶解した。４ｍｌの、ジオキサン中のＨＣｌ（４ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。混合物を、３０℃で２時間撹拌した。懸濁生成物を濾別し、ＤＣＭで洗浄した；収量：１２８ｍｇ 黄色固体、ＬＣＭＳ（Ａ）：１．６３６ｍｉｎ、３９４．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ７：
１００ｍｌの丸底フラスコ中で、４−｛４−［３−（４−アミノメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−酪酸塩酸塩（１５７ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。混合物を、０℃に冷却した。Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１１７．３ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１５ｍｇ；０．１ｍｍｏｌ）を、加えた。トリエチルアミン（１０１μｌ；０．７ｍｍｏｌ）で、混合物を中和した。カップリングを、ＲＴで１４ｈ撹拌した。溶媒を、高度の真空下で蒸発させた。粗生成物を水に懸濁させ、濾別した。固体を酢酸エチル中に吸収させ、シリカ上に吸収させて、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ ＭｅＯＨ勾配）によって精製した；収量：６３．３ｍｇ 明るい黄色の固体、ＬＣＭＳ（Ａ）：１．９１９ｍｉｎ、３７６．２（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.36 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.55 (t, J=6.3, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.70 (s, 4H), 7.26 (d, J=0.7, 1H), 4.35 (d, J=6.3, 2H), 4.08 - 4.01 (m, 2H), 2.13 - 2.08 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 2H).
例２３
化合物「Ａ２３」の合成
ステップ１：
｛３−［４−（５−クロロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４１ｍｍｏｌ；１６０ｍｇ）および４−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−酪酸（０．４１ｍｍｏｌ；８１．４ｍｇ）を、５ｍｌのエチレングリコールモノメチルエーテルに溶解した。トリエチルアミン（１１５μｌ）を加え、黄色懸濁液を８０℃で１．５ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減少させて乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ ＭｅＯＨ勾配）によって精製した；収量：２２１．５ｍｇ 黄色固体、ＬＣＭＳ（Ｃ）：１．９４２ｍｉｎ、５１２．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：
４−（４−｛３−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−ピラゾール−１−イル）−酪酸（０．３７ｍｍｏｌ；２２１ｍｇ）を、４ｍｌの１，４−ジオキサンに懸濁させた。次に、４ｍｌの、ジオキサン中の塩化水素溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。黄色溶液を、室温で１ｈ撹拌した。沈殿物を濾別し、ジクロロメタンで洗浄した。それを水およびメタノールで溶解し、減少させて乾燥した；収量：１５８．９ｍｇ 黄色固体、ＬＣＭＳ（Ｂ）：１．２６９ｍｉｎ、４１２．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：
４−（４−｛３−［１−（３−アミノ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−ピラゾール−１−イル）−酪酸塩酸塩（０．３１ｍｍｏｌ；１５８ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解した。Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）（０．３１ｍｍｏｌ；１０１ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（Ｈｏｂｔ）（０．０９４ｍｍｏｌ；１３ｍｇ）を加え、ＴＥＡで混合物を中和した。黄色溶液を、室温で１４ｈ撹拌した。混合物を再び減少させて乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ ＭｅＯＨ勾配）によって精製した；収量：６８．５ｍｇ 黄色固体、ＬＣＭＳ（Ｂ）：１．４０３ｍｉｎ、３９４．２（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.41 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.62 - 8.57 (m, 1H), 8.38 - 8.33 (m, 1H), 8.11 - 8.09 (m, 1H), 7.98 (t, J=5.8, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 4.26 (t, J=7.3, 2H), 4.10 (t, J=7.2, 2H), 3.14 (q, J=5.9, 2H), 2.19 - 2.03 (m, 6H).
例２４
化合物「Ａ２４」の合成
ステップ１：
２−［３−（４−アミノ−フェノキシ）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオン（１０ｍｍｏｌ；２．９６ｇ）を、４０ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解した。外的な氷冷下で、先ず２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン（１０ｍｍｏｌ；２ｇ）および次にＮ−エチルジイソプロピルアミン（１５ｍｍｏｌ；２．５５ｍｌ）を、ゆっくりと加えた（発熱反応）。赤色溶液を、室温で１ｈ撹拌した。沈殿物を濾別し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を減少させて乾燥し、固体の残留物を水とともに粉末化し、濾別し、水およびシクロヘキサンで洗浄した；収量：４．４５９ｇ 黄色固体、ＬＣＭＳ（Ｂ）：２．０７７ｍｉｎ、４５４．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：
例７、ステップ２に記載した手順を使用して、２−｛３−［４−（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェノキシ］−プロピル｝−イソインドール−１，３−ジオン（４．４６ｇ；９．５３ｍｍｏｌ）を水素化して、所望の生成物を得た；収量：３．５８ｇ 茶色固体、ＬＣＭＳ（Ｂ）：１．８７７ｍｉｎ、４２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：
２−｛３−［４−（５−アミノ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェノキシ］−プロピル｝−イソインドール−１，３−ジオン（７．２ｍｍｏｌ；３．５８ｇ）をアセトニトリル（６０，００ｍｌ）に溶解した溶液を、亜硝酸ブチル（１０．８ｍｍｏｌ；１．３ｍｌ）で処理し、茶色溶液を、７０℃で１ｈ撹拌した。反応混合物を減少させて乾燥し、シリカ上に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ ＭｅＯＨ勾配）によって精製した；収量：２．３１ｇ オフホワイト固体、ＬＣＭＳ（Ｂ）：２．０８２ｍｉｎ、４３５．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４：
２−｛３−［４−（５−クロロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−イソインドール−１，３−ジオン（０．７９ｍｍｏｌ；３５０ｍｇ）および４−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−酪酸（０．７９ｍｍｏｌ；１５５ｍｇ）を、５ｍｌのエチレングリコールモノメチルエーテルに懸濁させた。次に、トリエチルアミン（１．５８ｍｍｏｌ；２１８μｌ）を、加えた。バラ色懸濁液を、８０℃で１．２５ｈ撹拌した。３０分後、懸濁液、別の１０ｍｌのエチレングリコールモノメチルエーテルを、加えた。
反応混合物を、室温に冷却した；沈殿物を濾別し、ジクロロメタンで洗浄した；
収量：３３５．６ｍｇ オフホワイト固体、ＬＣＭＳ（Ｂ）：１．８６４ｍｉｎ、５６８．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ５：
４−［４−（３−｛４−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラゾール−１−イル］−酪酸（０．５７ｍｍｏｌ；３３５ｍｇ）を、６ｍｌのメタノールに溶解した。次に、水酸化ヒドラジニウム（１００％）を、加えた。明るいオレンジ色の懸濁液を、６０℃で５．２５ｈ撹拌した。懸濁液を濾別し、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄した；
収量：２２６．４ｍｇ オフホワイト固体、ＬＣＭＳ（Ｂ）：１．３４３ｍｉｎ、４３８．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ６：
４−（４−｛３−［４−（３−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−ピラゾール−１−イル）−酪酸（０．４９ｍｍｏｌ；２２６ｍｇ）を、１５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）（０．４９ｍｍｏｌ；１５６ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（０．１５ｍｍｏｌ；２０ｍｇ）を加え、ＴＥＡで混合物を中和した。淡黄色懸濁液を、室温で３．５ｈ撹拌した。懸濁液を濾別し、水およびシクロヘキサンで洗浄した。有機相を減少させて乾燥し、分取ＨＰＬＣによって精製した；収量：２１．４ｍｇ オフホワイト固体、ＬＣＭＳ（Ａ）：２．１０８ｍｉｎ、４２０．１（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.34 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.98 (t, J=5.8, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 4.19 (t, J=6.6, 2H), 4.10 - 4.02 (m, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 2.20 (t, J=7.3, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H).
例２５
化合物「Ａ２５」の合成
ステップ１：
３−［４−（２−ブロモ−エチル）−フェニル］−５−クロロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（１７４．９ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ）を、エチレングリコールモノメチルエーテル（７ｍｌ）に溶解した。［４−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１４ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍｌ）を、加えた。赤色溶液を、８０℃で１時間撹拌した。混合物を減少させて乾燥し、酢酸エチルに溶解し、シリカ上に吸収させて、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン酢酸エチル勾配）によって精製した；収量：２２９ｍｇ 黄色固体、ＬＣＭＳ（Ａ）：３．０１６ｍｉｎ、５５８．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：
［４−（４−｛３−［４−（２−ブロモ−エチル）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−ピラゾール−１−イル）−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２９０ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのジオキサンに溶解した。ジオキサン中のＨＣｌ（４ｍｏｌ／Ｌ、３ｍｌ）を、加えた。混合物を、ＲＴで１時間撹拌した。１時間後、温度を５０℃に上昇させ、混合物を４時間撹拌した。懸濁生成物を濾別し、ＤＣＭで洗浄した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製した；収量：１２５．５ｍｇ 黄色固体、ＬＣＭＳ（Ａ）：２．０６３ｍｉｎ、４５６．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：
５０ｍｌの丸底フラスコ中で、［１−（４−アミノ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−｛３−［４−（２−ブロモ−エチル）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−アミン（５０ｍｇ；０．１ｍｍｏｌ）を、６ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。炭酸カリウム（４１ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（１．５ｍｇ）を、加えた。混合物を、ＲＴで１４ｈ撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した；収量：９．８ｍｇ 黄色固体、ＬＣＭＳ（Ａ）：１．６４４ｍｉｎ、３７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
以下の化合物「Ａ２６」を、例２と同様にして製造した：
ＬＣＭＳ（Ａ） ２．２３３ｍｉｎ、４３４（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.34 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 - 7.82 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 4.19 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.11 - 3.98 (m, 2H), 3.16 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.17 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.02 - 1.88 (m, 2H), 1.83 - 1.64 (m, 4H).
以下の化合物「Ａ２７」を、例１８と同様にして製造した：
ＬＣＭＳ ４４３（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.64 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 3H), 7.73 - 7.68 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 7.09 - 7.03 (m, 2H), 4.25 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.14 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 1.96 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.81 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 1.78 - 1.69 (m, 2H), 1.51 (m, 2H).
薬理学的データ
表２ 式Ｉで表される数種の代表的な化合物のＧＣＮ２阻害
表２に示す化合物は、本発明の特に好ましい化合物である。
以下の例は医薬に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性材料および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎの塩酸を使用してｐＨ６．５に調整し、滅菌ろ過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で封をする。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性材料を含む。
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性材料と１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注ぎ入れ、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性材料を含む。
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉで表される活性材料、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、２回蒸留した９４０ｍｌの水中に、溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液は、点眼剤の形態で用いることができる。
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性材料を、無菌条件下で、９９．５ｇのワセリンと混合する。
例Ｅ：錠剤
式Ｉで表される１ｋｇの活性材料、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の様式で圧縮して、錠剤を得、各錠剤が１０ｍｇの活性材料を含むようにする。
例Ｆ：糖衣錠
錠剤を、例Ｅに類似させて圧縮し、続いて、慣用の様式で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
例Ｇ：カプセル
式Ｉで表される２ｋｇの活性材料を、慣用の様式で、硬質ゼラチンカプセル中に導入し、各々のカプセルが２０ｍｇの活性材料を含むようにする。
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性材料を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を滅菌ろ過し、アンプル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で封をする。各アンプルは、１０ｍｇの活性材料を含む。

Claims (17)

  1. 式Ｉ
    式中
    Ｘは、ＮまたはＣＨを示し、
    Ｙは、Ｈｅｔ−ジイルまたはＡｒを示し、
    Ｑ１は、（ＣＨ２）ｎ、Ｏ（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｎＨｅｔ１−ジイルを示し、
    Ｍは、（ＣＨ２）ｐＮＲ３ＣＯ、ＣＯＮＲ３、ＮＲ３またはＣＯを示し、
    Ｑ２は、（ＣＨ２）ｎＯまたは（ＣＨ２）ｎを示し、
    Ｂは、ＡｒまたはＨｅｔ−ジイルを示し、
    Ｈｅｔは、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、インドール、イソインドール、インドリン、ベンズイミダゾール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾオキサゾール、１，３−ベンゾジオキソール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、イミダゾピリジン、ジヒドロインドール、キノキサリン、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾールまたはフロ［３，２−ｂ］ピリジンを示し、その各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＮＯ２、ＣＮ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、ＣＯＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＲ３および／もしくは＝Ｏによって単置換もしくは二置換されており、
    Ａｒは、フェニレンを示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＮＯ２、ＣＮ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＣＯＯＲ３、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）２Ａ、ＣＯＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、Ｓ（Ｏ）２Ｈｅｔ１、ＣＨＯおよび／もしくはＣＯＡによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
    Ｈｅｔ１は、ジヒドロピロール、ピロリジン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロイミダゾール、ジヒドロピラゾール、テトラヒドロピラゾール、テトラヒドロフラン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、モルホリン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、［１，３］ジオキソラン、テトラヒドロピランまたはピペラジンを示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２Ａ、Ｓ（Ｏ）２Ａｒ、ＣＯＡ、Ａおよび／もしくは＝Ｏによって単置換もしくは二置換されており、
    Ａは、１〜１０個のＣ原子を有し、ここで１つまたは２つの隣接していないＣＨおよび／またはＣＨ２基がＮ、Ｏおよび／またはＳ原子によって置き換えられていてもよく、かつここで１〜７個のＨ原子がＦまたはＣｌによって置き換えられていてもよい、非分枝状または分枝状アルキルを示し、
    Ｒ３は、Ｈまたは１、２、３もしくは４個のＣ原子を有するアルキルを示し、
    Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
    ｎは、１、２、３、４または５を示し、
    ｍは、１、２または３を示し、
    ｐは、０、１、２、３または４を示す、
    で表される化合物、
    またはそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
  2. 式中、Ｈｅｔがピラゾールを示す、
    請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
  3. 式中、Ａｒがフェニレンを示す、
    請求項１または２に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
  4. 式中、Ｈｅｔ１ ピペリジンまたはピペラジン、
    請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
  5. 式中、Ｒ３がＨまたはメチルを示す、
    請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
  6. 式中、ＸがＮまたはＣＨを示し、
    ＹがＨｅｔ−ジイルまたはＡｒを示し、
    Ｑ１が（ＣＨ２）ｎ、Ｏ（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｎＨｅｔ１−ジイルを示し、
    Ｍが（ＣＨ２）ｐＮＲ３ＣＯ、ＣＯＮＲ３、ＮＲ３またはＣＯを示し、
    Ｑ２が（ＣＨ２）ｎＯまたは（ＣＨ２）ｎを示し、
    ＢがＡｒまたはＨｅｔ−ジイルを示し、
    Ｈｅｔがピラゾールを示し、
    Ａｒがフェニレンを示し、
    Ｈｅｔ１がピペリジンまたはピペラジンを示し、
    Ｒ３がＨまたはメチルを示し、
    ｎが１、２、３、４または５を示し、
    ｐが０、１、２、３または４を示す、
    請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
  7. 以下の群
    から選択される、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
  8. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体の製造方法であって、
    ａ） ここで、式Ｉにおいて、Ｍは、（ＣＨ２）ｐＮＲ３ＣＯを示す、
    式ＩＩ
    式中、Ｘ、Ｙ、Ｑ１、Ｑ２、Ｂ、Ｒ３およびｐは、請求項１において示した意味を有し、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたＯＨ基を示す、
    で表される化合物を環化し、
    ならびに／あるいは
    式Ｉで表される塩基または酸を、その塩の１種に変換する
    ことを特徴とする、前記方法。
  9. 少なくとも１種の、式Ｉで表される化合物、ならびに／または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、あらゆる比率のそれらの混合物、および任意に、薬学的に許容し得る担体、賦形剤またはビヒクルを含む医薬。
  10. 炎症状態、免疫学的状態、自己免疫状態、アレルギー状態、リウマチ状態、血栓性状態、がん、感染症、神経変性疾患、神経炎症性疾患、心血管病、およびメタボリック状態の処置および／または阻止、有効量の請求項１に記載の化合物をそれらを必要とする対象に投与することを含む方法に使用するための、式Ｉで表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、またはあらゆる比率のそれらの混合物。
  11. がんの処置および／または阻止のための使用のための請求項１０に記載の化合物であって、
    ここで処置するべき癌が固形腫瘍または血液および免疫系の腫瘍である、前記化合物。
  12. 固形腫瘍が上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭、軟骨肉腫およびユーイング肉腫を含む骨、胚組織腫瘍を含む生殖細胞、および／または肺の腫瘍の群から、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、神経線維腫、血管肉腫、乳癌および／または悪性黒色腫の群に由来する、請求項１１に記載の化合物。
  13. 関節リウマチ、全身性ループス、喘息、多発性硬化症、骨関節炎、虚血傷害、巨細胞性動脈炎、炎症性腸疾患、糖尿病、嚢胞性線維症、乾癬、シェーグレン症候群および移植器官拒絶の群から選択された疾患の処置および／または阻止のための使用のための、請求項１０に記載の化合物。
  14. アルツハイマー病、ダウン症候群、アミロイドーシス−オランダ型を有する遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、パーキンソン病の群から選択された疾患の処置および／または阻止のための使用のための、請求項１０に記載の化合物。
  15. リーシュマニア、らい菌、結核菌および／またはマイコバクテリウム・アビウム、リーシュマニア、マラリア原虫、ヒト免疫不全ウィルス、エプスタイン・バーウイルス、単純ヘルペスウイルス、Ｃ型肝炎ウイルスを含むマイコバクテリアの群から選択された疾患の処置および／または阻止のための使用のための、請求項１０に記載の化合物。
  16. 式Ｉで表される化合物、ならびに／または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物および立体異性体、あらゆる比率のそれらの混合物、ならびに少なくとも１種のさらなる医薬活性材料を含む医薬。
  17. （ａ）有効量の式Ｉで表される化合物、ならびに／または、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、塩および立体異性体、あらゆる比率のそれらの混合物
    ならびに
    （ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分
    の別箇のパックからなるセット（キット）。
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