CN109956957B - 一种咪唑并[1,2-b]哒嗪大环类激酶抑制剂 - Google Patents

一种咪唑并[1,2-b]哒嗪大环类激酶抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN109956957B
CN109956957B CN201811574262.3A CN201811574262A CN109956957B CN 109956957 B CN109956957 B CN 109956957B CN 201811574262 A CN201811574262 A CN 201811574262A CN 109956957 B CN109956957 B CN 109956957B
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
alkyl
amino
compound
halogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201811574262.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109956957A (zh
Inventor
李进
张登友
王志
潘垒昌
王强
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GUANGZHOU BAIYUNSHAN PHARMACEUTICAL HOLDINGS Co.,Ltd. BAIYUNSHAN PHARMACEUTICAL GENERAL FACTORY
Original Assignee
Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Holdings Co ltd Baiyunshan Pharmaceutical General Factory
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Holdings Co ltd Baiyunshan Pharmaceutical General Factory filed Critical Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Holdings Co ltd Baiyunshan Pharmaceutical General Factory
Publication of CN109956957A publication Critical patent/CN109956957A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109956957B publication Critical patent/CN109956957B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明公开了一种咪唑并[1,2‑b]哒嗪大环类激酶抑制剂，该化合物、或其立体异构体、或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物如式Ⅰ所示，实验表明，本发明公开的式I所示的新化合物，具有良好的TRK抑制活性，为临床制备治疗与TRK活性异常相关的疾病的药物提供了一种新的选择。
Figure DDA0001916293060000011

Description

一种咪唑并[1,2-b]哒嗪大环类激酶抑制剂
技术领域
本发明涉及一种咪唑并[1,2-b]哒嗪大环类化合物及其在制备药物中的用途。
背景技术
原肌球蛋白受体激酶(简称Trk)家族是一类受体酪氨酸激酶，其家族包括三个成员：TrkA、TrkB和TrkC。Trk受神经营养因子激活后，通过多种信号通路影响神经元的存活和分化，显著影响神经元的功能。
已有报道Trk/神经营养因子通路的抑制剂在很多动物的疼痛模型中有效(Zahn,P.K.et al.J.Pain,2004(5):157-163；Shelton,D.L.et al.Pain,2005(116):8-16；)。另外，肿瘤细胞和肿瘤侵入性巨噬细胞分泌神经营养因子会直接刺激末梢疼痛纤维上的TrkA。有报道TrkB通路的活化可以调节多种类型的疼痛，包括炎性疼痛(Matayoshi,S.etal.J.Physiol,2005(569):685-695)、神经性疼痛(Thompson,S.W.etal.Proc.Natl.Acad.Sci.,1999(96):7714-7718)和手术疼痛(Li,C.Q.et al.MolecularPain,2008(28):1-11)。
有报道Trk的过表达、活化、扩增和/或突变与多种癌症相关，包括神经细胞瘤(Brodeur,G.M.et al.Nat.Rev.Cancer,2003(3):203-216)、黑色素瘤(Truzzi,F.etal.Dermato-Endocrinology,2008(1):32-36)、乳腺癌(Jin,W.et al.Carcinogenesis,2010(11):1939-1947)和胃癌(Du,J.et al.World J.Gastroenterology,2003(7):1431-1434)等。在临床前模型中，TrkA、TrkB和TrkC的非选择性小分子抑制剂有效地抑制了肿瘤的生长以及终止肿瘤的转移(Pierottia,M.A.et al.Cancer Letters,2006(232):90-98；Eric Adriaenssens,E.et al.Cancer Res,2008(68):346-351)。
有报道TrkA、TrkB和TrkC的非选择性小分子抑制剂在炎性疾病的临床前模型中也是有效的，这些炎性疾病包括哮喘(Freund,M.V.et al.Pharmacology&Therapeutics,2008(117):52-76)、炎性肠病(Mola,F.F.et al.Gut,2000(46):670-678)和特异性皮炎(Dou,Y.C.Arch.Derma.Res.,2006(298):31-37)等。
另有报道Trk/神经营养因子通路涉及神经退行性疾病，包括多发性硬化症、帕金森氏症和阿茨海默症等(Sohrabji,F.et al.Neuroendocrinology,2006(27):404-414)。
因此有需要进一步开发Trk小分子抑制剂用于疼痛、癌症、炎症、神经退休性疾病等领域的治疗。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种咪唑并[1,2-b]哒嗪大环类激酶抑制剂。
本发明提供了一种式Ⅰ所示的化合物、或其立体异构体、或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物：
Figure BDA0001916293040000021
式中，
R1、R1’、R2、R2’各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、三氟甲基、羧基、氰基、C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的烷氨基；
或者，R1、R2相连形成3～8元环烷烃、3～8元杂环烷烃；
A环选自被m个R3取代的5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中m为0、1、2、3或4；R3选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、羧基、氰基、C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的烷氨基；
X选自-CR4R5-、-NR4-、-O-、-S-；其中R4、R5选自氢、C1～C10的烷基；
L选自被n个R6取代的C1～C10的亚烷基；其中n为0、1、2、3或4；R6选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、羧基、氰基、C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的烷氨基。
优选地，R1、R1’、R2、R2’各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、三氟甲基、羧基、氰基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷氨基；
或者，R1、R2相连形成3～6元环烷烃、3～6元杂环烷烃；
A环选自被m个R3取代的5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中m为0、1、2或3；R3选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、羧基、氰基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷氨基；
X选自-CR4R5-、-NR4-、-O-、-S-；其中R4、R5选自氢、C1～C4的烷基；
L选自被n个R6取代的C1～C5的亚烷基；其中n为0、1、2、3或4；R6选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、羧基、氰基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷氨基。
更优选地，R1、R1’、R2、R2’各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、三氟甲基、羧基、氰基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷氨基；
或者，R1、R2相连形成3元环烷烃、3元杂环烷烃；
A环选自被m个R3取代的6元芳环、6元芳杂环；其中m为0、1或2；R3选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、羧基、氰基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷氨基；
X选自-CR4R5-、-O-、-S-；其中R4、R5选自氢、C1～C4的烷基；
L选自被n个R6取代的C1～C5的亚烷基；其中n为0、1、2或3；R6选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、羧基、氰基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷氨基。
进一步更优选地，R1、R1’、R2、R2’各自独立地选自氢、卤素；
或者，R1、R2相连形成3元环烷烃；
A环选自被m个R3取代的6元芳环、6元芳杂环；其中m为0、1或2；R3选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、羧基、氰基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷氨基；
X选自-CR4R5-、-O-、-S-；其中R4、R5选自氢、C1～C4的烷基；
L选自被n个R6取代的C1～C5的亚烷基；其中n为0、1、2或3；R6选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷氨基。
前述式I所示的化合物如式II所示：
Figure BDA0001916293040000031
式中，
Y选自CH或N；
Ra1、Ra2分别选自氢、C1～C4的烷基。
优选地，前述式II所示化合物为：
Figure BDA0001916293040000032
Figure BDA0001916293040000041
本发明提供了前述化合物、或其立体异构体、或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备激酶抑制剂类药物中的用途。
优选地，所述激酶抑制剂类药物为Trk激酶抑制剂类药物。
更优选地，所述Trk激酶抑制剂类药物为TrkA激酶抑制剂类药物。
本发明提供了前述化合物、或其立体异构体、或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备治疗与激酶活性异常相关的疾病的药物中的用途。
优选地，所述与激酶活性异常相关的疾病为与Trk激酶活性异常相关的疾病。
更优选地，所述与Trk激酶活性异常相关的疾病是与神经退行性疾病、疼痛、癌症、炎症相关的疾病中的任一种或几种。
本发明提供了前述化合物、或其立体异构体、或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备治疗神经退休性疾病、慢性疼痛、急性疼痛、癌症或炎性疾病药物中的用途。
优选地，所述疾病为多发性硬化症、帕金森氏症、阿茨海默症、炎性疼痛、神经性疼痛、手术疼痛、神经细胞瘤、黑色素瘤、乳腺癌、胃癌、哮喘、炎性肠病或特异性皮炎。
本发明提供了一种药物，它是以前述化合物、或其立体异构体、或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明所定义的Trk活性相关的疾病是TrkA、TrkB、TrkC在该疾病的病理发生中起重要作用的疾病。
Trk活性相关的疾病包括疼痛、癌症或恶性肿瘤、炎性疾病或神经退行性疾病等。
疼痛包括慢性疼痛和急性疼痛，包括但不限于由癌症、外科手术、骨折、肿瘤转移等引起的骨痛、内脏痛、炎性痛、偏头痛、慢性腰背痛、膀胱疼痛综合征和神经性疼痛。
“癌症”或“恶性肿瘤”是指以不受控制的细胞异常增殖为特征的多种疾病中的任何一种，受影响的细胞在局部或通过血流和淋巴系统扩散到其他部位的能力的身体(即转移)以及许多特征结构和/或分子特征中的任何一个。“癌细胞”是指经历多步骤肿瘤进展的早期，中期或晚期阶段的细胞。癌症包括肉瘤、乳腺癌、肺癌、脑癌、骨癌、肝癌、肾癌、结肠癌和前列腺癌。在一些实施方案中，式I的化合物用于治疗选自结肠癌、脑癌、乳腺癌、纤维肉瘤和鳞状细胞癌的癌症。在一些实施方案中，癌症选自黑素瘤、乳腺癌、结肠癌、肺癌和卵巢癌。在一些实施方案中，所治疗的癌症是转移性癌症。
炎性疾病包括以组织病理性炎症为特征的多种病症。炎性疾病的例子包括寻常性痤疮、哮喘、腹腔疾病、慢性前列腺炎、肾小球性肾炎、炎症性肠病、盆腔炎、再灌注损伤、类风湿性关节炎、结节病、血管炎、房尘螨引起的气道炎症和间质性膀胱炎。炎性疾病与自身免疫性疾病之间存在显著重叠。本发明的一些实施方案涉及炎性疾病哮喘的治疗。免疫系统通常涉及炎症性疾病，在过敏反应和一些肌病中都有表现，许多免疫系统疾病导致异常炎症。
神经退休性疾病包括多发性硬化症、帕金森氏症和阿尔茨海默症等。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～Cb的烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基，包括直链或支链烷基。因此，例如，C1～C4的烷基是指包含1～4个碳原子的直链烷基或支链烷基。
本发明中“Ca～Cb的烷氧基”、“Ca～Cb的烷氨基”分别是指含有“a”至“b”个碳原子的烷基与对应的氧原子、氨基相连得到的基团。例如，C1～C4的烷氧基是指1～4个碳原子的直链烷基或支链烷基取代羟基中的一个氢原子而形成的取代基；再例如，C1～C4的烷氨基是指1～4个碳原子的直链烷基或支链烷基取代氨基中的一个氢原子而形成的取代基。
本发明中“环烷烃”、“环烷基”指由碳原子相连形成的饱和环或非芳香性的不饱和环。
本发明中“杂环”、“杂环烷烃”、“杂环烷基”指包含至少一个杂原子的饱和环或非芳香性的不饱和环，其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子。
本发明中“芳环”、“芳基”指由碳原子相连形成的具有芳香性的不饱和环。
本发明中“芳杂环”、“芳杂基”指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环，其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子。
本发明中“亚烷基”至分别与两个原子相连的碳氢基团。
卤素为氟、氯、溴或碘。
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
本发明中“M”是指mol/L；“mM”是指mmol/L；“μM”是指μmol/L。
本发明中所述“室温”是指25±5℃。
本发明公开的式I所示的新化合物，表现出了良好的TRK抑制活性，为临床治疗与TRK活性异常相关的疾病提供了一种新的选择。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为实施例1化合物和实施例5化合物对小鼠肿瘤生长的抑制。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
1)原料与试剂
本发明所用原料主要购买于百灵威化学、韶远化学科技有限公司、Alfa Aesar、江苏艾康生物医药研发有限公司和梯希爱(上海)化成工业发展有限公司等供应商。
2)主要仪器
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker AvanceIII 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(MeOD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液相色谱质谱分析仪(LC-MS)的测定用岛津液质联用仪(Shimadzu LC-MS 2020(ESI))。
高效制备液相色谱(HPLC)的测定使用岛津高压液相色谱仪(Shimadzu LC-20A)。
中压制备液相色谱(MPLC)使用Gilson GX-281反相制备色谱仪。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
实施例1(14S)-9-氟-14-甲基-13-氧杂-2,16,20,24,25-戊杂戊环[16.5.2.02, 6.07,12.021,26]二十五烷-1(24),7,9,11,18,20,20,22-七烯-17-酮及其立体异构体的制备
Figure BDA0001916293040000071
1、叔丁基2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-四氢吡咯-1-甲酸酯的制备
Figure BDA0001916293040000081
氮气保护下，将1-叔丁氧羰基-吡咯烷(9.42g,55.0mmol)溶于无水THF(120mL)中。在-40℃下滴加仲丁基锂四氢呋喃溶液(55.0mL,1.0M,55.0mmol)，滴完后于-40℃下反应10分钟，然后滴加含有1mol/L氯化锌的THF溶液(33.0mL,33.0mmol)，滴完后升至室温后继续搅拌30分钟。氮气保护下加入2-氯-3-溴-5-氟吡啶(10.3g,50.0mmol)、醋酸钯(560mg,2.50mmol)和三叔丁基膦四氟硼酸盐(910mg,3.10mmol)，室温搅拌16小时后用乙酸乙酯和水萃取，再将水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。柱层析(先用纯石油醚洗脱，再用石油醚：乙酸乙酯＝10：1洗脱，将有目标产物的洗脱液减压蒸馏除去溶剂)，得到叔丁基2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-四氢吡咯-1-甲酸酯(5.10g,17.3mmol,产率35％)。
对制得的化合物进行表征：MS(ESI)m/z＝296(M+1)+。
2、2-(5-氟-2-羟基苯基)四氢吡咯的制备
Figure BDA0001916293040000082
将叔丁基2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-四氢吡咯-1-甲酸酯(5.10g,17.3mmol)溶于二氯甲烷(10.0mL)，在0℃下加入含有1mol/L三溴化硼的二氯甲烷溶液(51.8mL,51.8mmol)。在0℃下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，并用反相MPLC纯化(以纯水和乙腈为洗脱液，先用纯水洗脱，逐渐提高乙腈比例，在乙腈比例为5％时洗脱出产物，将有目标产物的洗脱液减压蒸馏除去溶剂)，得到2-(5-氟-2-羟基苯基)四氢吡咯(2.60g,14.3mmol,产率83％)。
对制得的化合物进行表征：MS(ESI)m/z＝182(M+1)+。
3、乙基6-(2-(5-氟-2-羟基苯基)四氢吡咯-1-基)咪唑[1,2-b]嘧啶-3-甲酸酯的制备
Figure BDA0001916293040000083
将2-(5-氟-2-羟基苯基)四氢吡咯(1.11g,6.13mmol)和6-氯咪唑并[1,2-B]吡嗪-3-羧酸乙酯(1.38g,6.13mmol)于正丁醇(2.0mL)和N,N-二异丙基乙胺(3.95g,30.7mmol)中，120℃下搅拌24小时。减压蒸馏除去溶剂，柱层析(先用石油醚/乙酸乙酯＝3/1进行洗脱，再用石油醚/乙酸乙酯＝1/1进行洗脱，将含有产物的洗脱液减压蒸馏除去溶剂)，得到乙基6-(2-(5-氟-2-羟基苯基)四氢吡咯-1-基)咪唑[1,2-b]嘧啶-3-甲酸酯(1.31g,3.54mmol,产率58％)。
对制得的化合物进行表征：MS(ESI)m/z＝371(M+1)+。
4、(R)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丙基-2-甲烷磺酸酯的制备
Figure BDA0001916293040000091
将(S)-叔丁基2-羟基丙基氨基甲酸酯(5.26g,30.0mmol)溶于二氯甲烷(50.0mL)中，冰浴下加入三乙胺(12.1g,120mmol,16.6mL)和甲磺酰氯(6.87g,60.0mmol)，冰浴下搅拌1小时后用乙酸乙酯和水萃取，再将水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到(R)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丙基-2-甲烷磺酸酯(5.20g,20.6mmol,产率69％)，并直接用于下一步。
对制得的化合物进行表征：MS(ESI)m/z＝254(M+1)+、198((M+1)-56)+。
5、乙基6-(2-(((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丙基-2-基)氧)-5-氟-2-羟基苯基)四氢吡咯-1-基)咪唑[1,2-b]嘧啶-3-甲酸酯的制备
Figure BDA0001916293040000092
将乙基6-(2-(5-氟-2-羟基苯基)四氢吡咯-1-基)咪唑[1,2-b]嘧啶-3-甲酸酯(1.31g,3.54mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)，加入碳酸铯(3.52g,10.8mmol)和(R)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丙基-2-甲烷磺酸酯(1.83g,7.20mmol)，80℃下搅拌2小时后用乙酸乙酯和水萃取，再将水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。柱层析(直接用石油醚/乙酸乙酯＝2/1进行洗脱，将含有产物的洗脱液减压蒸馏除去溶剂)，得到乙基6-(2-(((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丙基-2-基)氧)-5-氟-2-羟基苯基)四氢吡咯-1-基)咪唑[1,2-b]嘧啶-3-甲酸酯(1.15g,2.18mmol,产率62％)。
对制得的化合物进行表征：MS(ESI)m/z＝528(M+1)+。
6、6-(2-(((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丙基-2-基)氧)-5-氟-2-羟基苯基)四氢吡咯-1-基)咪唑[1,2-b]嘧啶-3-甲酸的制备
Figure BDA0001916293040000101
将乙基6-(2-(((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丙基-2-基)氧)-5-氟-2-羟基苯基)四氢吡咯-1-基)咪唑[1,2-b]嘧啶-3-甲酸酯(1.15g,2.18mmol)溶于甲醇(10.0mL)和四氢呋喃(10.0mL)中，加入氢氧化锂(280mg,6.54mmol)的水溶液(10.0mL)中，室温搅拌2小时后用1M的稀盐酸调pH至4-5,再用乙酸乙酯和水萃取，再将水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得到，6-(2-(((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丙基-2-基)氧)-5-氟-2-羟基苯基)四氢吡咯-1-基)咪唑[1,2-b]嘧啶-3-甲酸(1.00g,2.01mmol,产率92％)，并直接用于下一步。
对制得的化合物进行表征：MS(ESI)m/z＝500(M+1)+。
7、6-(2-(((S)-1-氨基丙基-2-基)氧)-5-氟-2-羟基苯基)四氢吡咯-1-基)咪唑[1,2-b]嘧啶-3-甲酸的制备
Figure BDA0001916293040000102
将6-(2-(((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丙基-2-基)氧)-5-氟-2-羟基苯基)四氢吡咯-1-基)咪唑[1,2-b]嘧啶-3-甲酸(1.00g,2.01mmol)溶于二氯甲烷(10.0mL)，加入三氟乙酸(5.00mL)，室温搅拌1小时后，减压蒸馏除去溶剂得粗品6-(2-(((S)-1-氨基丙基-2-基)氧)-5-氟-2-羟基苯基)四氢吡咯-1-基)咪唑[1,2-b]嘧啶-3-甲酸(760mg,1.91mmol,产率95％)。
对制得的化合物进行表征：MS(ESI)m/z＝400(M+1)+。
8、(14S)-9-氟-14-甲基-13-氧杂-2,16,20,24,25-戊杂戊环[16.5.2.02,6.07, 12.021,26]二十五烷-1(24),7,9,11,18,20,20,22-七烯-17-酮的制备
Figure BDA0001916293040000103
将6-(2-(((S)-1-氨基丙基-2-基)氧)-5-氟-2-羟基苯基)四氢吡咯-1-基)咪唑[1,2-b]嘧啶-3-甲酸(760mg,1.91mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(60.0mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(1.23g,9.55mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(730mg,3.82mmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(520mg,3.82mmol)。室温搅拌16小时后用乙酸乙酯和水萃取，再将水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，反相MPLC纯化(以纯水和乙腈为洗脱液，先用纯水洗脱，逐渐提高乙腈比例，在乙腈比例为55％时洗脱出产物)，将有目标产物的洗脱液减压蒸馏除去溶剂，得到(14S)-9-氟-14-甲基-13-氧杂-2,16,20,24,25-戊杂戊环[16.5.2.02,6.07,12.021,26]二十五烷-1(24),7,9,11,18,20,20,22-七烯-17-酮(180mg,470μmol,产率25％)。然后再通过手性柱拆分，得到异构体a(6R,14S)-9-氟-14-甲基-13-氧杂-2,16,20,24,25-戊杂戊环[16.5.2.02,6.07,12.021 ,26]二十五烷-1(24),7,9,11,18,20,20,22-七烯-17-酮(66mg,172μmol,产率9.2％)和异构体b(6S,14S)-9-氟-14-甲基-13-氧杂-2,16,20,24,25-戊杂戊环[16.5.2.02,6.07,12.021,26]二十五烷-1(24),7,9,11,18,20,20,22-七烯-17-酮(46mg,120μmol,产率6.4％)。
对制得的化合物进行表征：MS(ESI)m/z＝382(M+1)+
实施例1化合物：
1HNMR(400MHz,MeOD):δ＝7.98-7.95(m,1H),7.86(d,J＝10.0,1H),7.17-7.14(m,1H),7..09-6.87(m,3H),5.71-5.21(m,1H),4.50-4.44(m,1H),4.12-4.00(m,2H),3.78-3.72(m,1H),3.58-3.39(m,1H),2.25-2.38(m,1H),2.21-2.14(m,1H),1.93-1.84(m,1H),1.76(d,J＝6.8,1H),1.57(d,J＝6.0,3H).
异构体a
1HNMR(400MHz,MeOD):δ＝7.94(s,1H),7.82(d,J＝10.0,1H),7.13(d,J＝10.0,1H),7.01-7.06(m,2H),6.88-6.93(m,1H),5.66-5.69(m,1H),4.67-4.74(m,1H),4.00-4.11(m,2H),3.71-3.77(m,1H),3.39-3.45(m,1H),2.47-2.56(m,1H),2.36-2.45(m,1H),2.13-2.22(m,1H),1.84-1.92(m,1H),1.56(d,J＝6.4,3H).
异构体b
1HNMR(400MHz,MeOD):δ＝7.96(s,1H),7.85(d,J＝10.0,1H),7.15(d,J＝10.0,1H),7.03-7.06(m,1H),6.89-6.99(m,2H),5.74-5.77(m,1H),4.44-4.49(m,2H),4.20-4.24(m,1H),4.09-4.15(m,1H),3.72-3.78(m,1H),2.40-2.58(m,2H),2.16-2.23(m,1H),1.88-1.95(m,1H),1.50(d,J＝6.8,3H).
实施例2(15R)-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,24,25-六杂戊环[16.5.2.02,6.07, 12.021,26]二十五烷-1(24),7,9,11,18,20,22-七烯-17-酮及其立体异构体的制备
Figure BDA0001916293040000121
1、叔丁基2-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)-四氢吡咯-1-甲酸酯的制备
Figure BDA0001916293040000122
氮气保护下，将1-叔丁氧羰基-吡咯烷(9.42g,55.0mmol)溶于无水THF(120mL)中。在-40℃下加仲丁基锂四氢呋喃溶液(55.0mL,1.0M,55.0mmol)，滴完后于-40℃下反应10分钟，然后滴加含有1mol/L氯化锌的THF溶液(33.0mL,33.0mmol)，滴完后升至室温后继续搅拌30分钟。氮气保护下加入2-氯-3-溴-5-氟吡啶(10.5g,50.0mmol)、醋酸钯(560mg,2.50mmol)和三叔丁基膦四氟硼酸盐(910mg,3.10mmol)，室温搅拌16小时后用乙酸乙酯和水萃取，再将水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。柱层析(直接用石油醚/乙酸乙酯＝10/1进行洗脱，再将含有产物是洗脱液减压蒸馏除去溶剂)，纯化得叔丁基2-(2-氯5-氟吡啶-3-基)-四氢吡咯-1-羧酸(3.80g,12.6mmol,产率25％)。
对制得的化合物进行表征：MS(ESI)m/z＝301(M+1)+
2、2-氯-5-氟-3-(四氢吡咯-2-基)吡啶的制备
Figure BDA0001916293040000123
将叔丁基2-(2-氯5-氟吡啶-3-基)-四氢吡咯-1-羧酸(1.10g,3.66mmol)溶于二氯甲烷(10.0mL)，加入三氟乙酸(5.00mL)，室温下搅拌1小时后，减压蒸馏除去溶剂得粗品2-氯-5-氟-3-(四氢吡咯-2-基)吡啶(700mg,3.50mmol,产率96％)。
对制得的化合物进行表征：MS(ESI)m/z＝201(M+1)+
3、乙基6-(2-(2-氯-5-氟-吡啶-3-基)四氢吡咯-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-甲酸酯的制备
Figure BDA0001916293040000131
将2-氯-5-氟-3-(四氢吡咯-2-基)吡啶(300mg,1.50mmol)和6-氯咪唑并[1,2-B]哒嗪-3-羧酸乙酯(410mg,1.80mmol)溶于正丁醇(1.00mL)和N,N-二异丙基乙胺(970mg,7.50mmol)，120℃下搅拌24小时。减压蒸馏除去溶剂，柱层析(先用石油醚/乙酸乙酯＝2/1进行洗脱，再用石油醚/乙酸乙酯＝1/1进行洗脱，将含有产物是洗脱液减压蒸馏除去溶剂)，得到乙基6-(2-(2-氯-5-氟-吡啶-3-基)四氢吡咯-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-甲酸酯(110mg,280μmol,产率19％)。
对制得的化合物进行表征：MS(ESI)m/z＝390(M+1)+
4、乙基6-(2-(2((R)3-((叔丁氧羰基)氨基)-1-丁炔-1)-5-氟吡啶-3-基)四氢吡咯-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-甲酸酯的制备
Figure BDA0001916293040000132
将乙基6-(2-(2-氯-5-氟-吡啶-3-基)四氢吡咯-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-甲酸酯(110mg,280μmol)溶于DMF(4.00mL)，加入(R)-叔丁基3-丁炔-2甲酸酯(54.0mg,324μmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(20.0mg,27.0μmol)、碘化亚铜(10.0mg,54.0μmol)和三乙胺(82.0mg,810μmol)。氮气保护下于100℃搅拌16小时。减压蒸馏除去溶剂并用乙酸乙酯和水萃取，再将水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。柱层析(先用石油醚/乙酸乙酯＝2/1进行洗脱，再用石油醚/乙酸乙酯＝1/1进行洗脱，将含有产物是洗脱液减压蒸馏除去溶剂)，得到乙基6-(2-(2((R)3-((叔丁氧羰基)氨基)-1-丁炔-1)-5-氟吡啶-3-基)四氢吡咯-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-甲酸酯(100mg,190μmol,产率68％)。
对制得的化合物进行表征：MS(ESI)m/z＝523(M+1)+
5、乙基6-(2-(2((R)3-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-5-氟吡啶-3-基)四氢吡咯-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-甲酸酯的制备
Figure BDA0001916293040000141
将乙基6-(2-(2((R)3-((叔丁氧羰基)氨基)-1-丁炔-1)-5-氟吡啶-3-基)四氢吡咯-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-甲酸酯(100mg,190μmol)溶于甲醇(10.0mL)，室温下加入钯碳(10.0mg)。在氢气下室温搅拌6小时。过滤除去固体，减压蒸馏除去溶剂得到粗品乙基6-(2-(2((R)3-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-5-氟吡啶-3-基)四氢吡咯-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-甲酸酯(95.0mg,180μmol,产率95％)。
对制得的化合物进行表征：MS(ESI)m/z＝527(M+1)+
6、6-(2-(2((R)3-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-5-氟吡啶-3-基)四氢吡咯-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-甲酸的制备
Figure BDA0001916293040000142
将乙基6-(2-(2((R)3-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-5-氟吡啶-3-基)四氢吡咯-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-甲酸酯(95.0mg,180μmol)溶于甲醇(2.00mL)和四氢呋喃(2.00mL)，加入氢氧化锂(22.0mg,540μmol)的水溶液(2.00mL)，室温下搅拌2小时后用1M的稀盐酸调pH至5-6，再用乙酸乙酯和水萃取，再将水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得到6-(2-(2((R)3-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-5-氟吡啶-3-基)四氢吡咯-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(85.0mg,170μmol,产率94％)，并直接用于下一步。
对制得的化合物进行表征：MS(ESI)m/z＝499(M+1)+
7、6-(2-(2((R)-3-氨基丁基)-5-氟吡啶-3-基)四氢吡咯-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-甲酸的制备
Figure BDA0001916293040000151
将6-(2-(2((R)3-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-5-氟吡啶-3-基)四氢吡咯-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(85.0mg,170μmol)溶于二氯甲烷(3.00mL)，加入三氟乙酸(1.00mL)，室温下搅拌1小时后，减压蒸馏除去溶剂得粗品6-(2-(2((R)-3-氨基丁基)-5-氟吡啶-3-基)四氢吡咯-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(64.0mg,160μmol,产率94％)。
对制得的化合物进行表征：MS(ESI)m/z＝399(M+1)+
8、(15R)-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,24,25-六杂戊环[16.5.2.02,6.07,12.021,26]二十五烷-1(24),7,9,11,18,20,22-七烯-17-酮的制备
Figure BDA0001916293040000152
将6-(2-(2((R)-3-氨基丁基)-5-氟吡啶-3-基)四氢吡咯-1-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(64.0mg,160μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(103mg,800μmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(61.0mg,320μmol)和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(43.0mg,320μmol)。室温下搅拌16小时后用乙酸乙酯和水萃取，再将水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，MPLC纯化(以纯水和乙腈为洗脱液，先用纯水洗脱，逐渐提高乙腈比例，在乙腈比例为50％时洗脱出产物，将有目标产物的洗脱液减压蒸馏除去溶剂)，得到(15R)-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,24,25-六杂戊环[16.5.2.02,6.07,12.021,26]二十五烷-1(24),7,9,11,18,20,22-七烯-17-酮的两种非对映异构体a(1.10mg,2.90μmol,产率1.8％)和b(1.30mg,3.40μmol,产率2.1％)。
对制得的化合物进行表征：MS(ESI)m/z＝381(M+1)+
异构体a:
1HNMR(400MHz,MeOD):δ＝9.334(d,J＝8.8,1H),8.31(d,J＝2.8,1H),7.95(s,1H),7.45(dd,J＝3.2,J＝9.6,1H),7.24(s,1H),5.50-5.47(m,1H),4.16-4.10(m,1H),3.88-3.83(m,1H),3.67-3.63(m,1H),3.61-3.57(m,1H),3.54-3.48(m,2H),2.80-2.78(m,1H),2.67-2.61(m,2H),2.38-2.31(m,1H),2.25-2.19(m,1H),1.93-1.84(m,1H),1.37(d,J＝6.8,3H).
异构体b:
1HNMR(400MHz,MeOD):δ＝8.89(d,J＝6.8,1H),8.33(d,J＝2.8,1H),7.94(s,1H),7.53(dd,J＝2.8,J＝9.6,1H),7.23(s,1H),5.47-5.43(m,1H),3.84-3.80(m,1H),3.67-3.65(m,1H),3.61-3.57(m,1H),3.54-3.50(m,3H),3.16-3.12(m,2H),2.64-2.51(m,1H),2.36-2.3(m,1H),2.23-2.15(m,1H),1.87-1.79(m,1H),1.26(d,J＝6.8,3H).
实施例3(14R)-9-氟-14-甲基-13-氧杂-2,16,20,24,25-戊杂戊环[16.5.2.02, 6.07,12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18,20,22-七烯-17-酮的制备。
Figure BDA0001916293040000161
根据实施例1中的方法，将步骤4中的(S)-叔丁基2-羟基丙基氨基甲酸酯换成(R)-叔丁基2-羟基丙基氨基甲酸酯，得到化合物(14R)-9-氟-14-甲基-13-氧杂-2,16,20,24,25-戊杂戊环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18,20,22-七烯-17-酮。
对制得的化合物进行表征：MS(ESI)m/z＝382(M+1)+
实施例4 9-氟-13-氧杂-2,16,20,24,25-戊杂戊环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五烷-1(24),7(12),8,10,18,20,22-七烯-17-酮的制备。
Figure BDA0001916293040000162
根据实施例1中的方法，将步骤4中的(S)-叔丁基2-羟基丙基氨基甲酸酯换成叔丁基2-羟基乙基氨基甲酸酯，得到化合物9-氟-13-氧杂-2,16,20,24,25-戊杂戊环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五烷-1(24),7(12),8,10,18,20,22-七烯-17-酮。
对制得的化合物进行表征：MS(ESI)m/z＝368(M+1)+
实施例5(15R)-9-氟-15-甲基-13-氧杂-2,16,20,24,25-戊杂戊环[16.5.2.02, 6.07,12.021,25]二十五烷-1(24),7(12),8,10,18,20,22-七烯-17-酮的制备
Figure BDA0001916293040000171
根据实施例1中的方法，将步骤4中的(S)-叔丁基2-羟基丙基氨基甲酸酯换成(R)-叔丁基(1-羟丙基-2-基)氨基甲酸酯，得到化合物(15R)-9-氟-15-甲基-13-氧杂-2,16,20,24,25-戊杂戊环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五烷-1(24),7(12),8,10,18,20,22-七烯-17-酮。
对制得的化合物进行表征：MS(ESI)m/z＝382(M+1)+
实施例6(15S)-9-氟-15-甲基-13-氧杂-2,16,20,24,25-戊杂戊环[16.5.2.02, 6.07,12.021,25]二十五烷-1(24),7(12),8,10,18,20,22-七烯-17-酮的制备
Figure BDA0001916293040000172
根据实施例1中的方法，将步骤4中的(S)-叔丁基2-羟基丙基氨基甲酸酯换成(S)-叔丁基(1-羟丙基-2-基)氨基甲酸酯，得到化合物(15S)-9-氟-15-甲基-13-氧杂-2,16,20,24,25-戊杂戊环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五烷-1(24),7(12),8,10,18,20,22-七烯-17-酮。
对制得的化合物进行表征：MS(ESI)m/z＝382(M+1)+
实施例7(14S)-10-氟-15-甲基-14-氧杂-2,17,21,25,26-戊杂己环[17.5.2.02, 7.04,6.08,13.022,26]二十六烷-1(25),8(13),9,11,19,21,23-七烯-18-酮的制备
Figure BDA0001916293040000173
根据实施例1中的方法，将步骤1中的1-叔丁氧羰基-吡咯烷换成3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯，得到化合物(14S)-10-氟-15-甲基-14-氧杂-2,17,21,25,26-戊杂己环[17.5.2.02,7.04,6.08,13.022,26]二十六烷-1(25),8(13),9,11,19,21,23-七烯-18-酮。
对制得的化合物进行表征：MS(ESI)m/z＝394(M+1)+
实施例8(14S)-4,9-二氟-14-甲基-13-氧杂-2,16,20,24,25-戊杂戊环[16.5.2.02,6.07,12.021,26]二十五烷-1(24),7(12),8,10,18,20,22-七烯-17-酮的制备
Figure BDA0001916293040000181
根据实施例1中的方法，将步骤1中的1-叔丁氧羰基-吡咯烷换成1-叔丁氧羰基-3-氟吡咯烷，得到化合物(14S)-4,9-二氟-14-甲基-13-氧杂-2,16,20,24,25-戊杂戊环[16.5.2.02,6.07,12.021,26]二十五烷-1(24),7(12),8,10,18,20,22-七烯-17-酮。
对制得的化合物进行表征：MS(ESI)m/z＝400(M+1)+
实施例9(14S)-4,4,9-三氟-14-甲基-13-氧杂-2,16,20,24,25-戊杂戊环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五烷-1(24),7(12),8,10,18,20,22-七烯-17-酮的制备
Figure BDA0001916293040000182
根据实施例1中的方法，将步骤1中的1-叔丁氧羰基-吡咯烷换成1-叔丁氧羰基-3,3-二氟吡咯烷，得到化合物(14S)-4,4,9-三氟-14-甲基-13-氧杂-2,16,20,24,25-戊杂戊环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五烷-1(24),7(12),8,10,18,20,22-七烯-17-酮。
对制得的化合物进行表征：MS(ESI)m/z＝418(M+1)+
为了说明本发明的有益效果，本发明提供以下试验例。
试验例1 TRK抑制活性的检测
1、实验材料与试剂：
Figure BDA0001916293040000183
Figure BDA0001916293040000191
2、试验方法
配制酶反应缓冲液，其中MOPS浓度为25mM，MgCl2浓度为5mM，DTT浓度为500μM，Triton含量为0.005％，调节pH至7.5。
用DMSO稀释受试化合物至所需终浓度的200倍，混匀后吸取3μL加入117μL酶反应缓冲液液中，充分混匀。吸取3μL酶反应缓冲液配制的化合物加入96孔PCR板中，阳性对照孔和阴性对照孔分别加入3μL含2.5％DMSO的酶反应缓冲液。用酶反应缓冲液稀释TRK蛋白至0.4ng/μL，除空白对照组外其余各孔加入6μL已稀释的TRK蛋白，空白对照组加入6μL酶反应缓冲液，反应板1000rpm/分钟离心1分钟，使化合物和TRK室温预孵育10分钟。用酶反应缓冲液配制ATP浓度为160μM，底物浓度为1μM的混合液，于反应各孔中加入6μL，反应板1000rpm/分钟离心1分钟，室温孵育35分钟。酶反应结束后于反应各孔中加入15μLADP-Glo，反应板1000rpm/分钟离心1分钟，室温孵育40分钟，之后每孔转移15μL反应液至384孔板，再于对应的384孔板孔中加入15μL检测底物，384孔板1000rpm/分钟离心1分钟，室温孵育40分钟。反应结束后，酶标仪读取384孔板中的冷发光信号值。
3、数据分析
计算各浓度剩余活力百分比，公式如下：
剩余活力(％)＝100*(Lumin化合物组-Lumin空白对照)/(Lumin阳性对照-Lumin空白对照)
之后用GraphPad 5.0拟合剂效曲线计算IC50值。
按照上述方法对实施例制备的化合物进行去TRK抑制活性检测，试验结果见表1，其中测定各化合物的IC50按照说明分类，表1中：
“+”表示IC50测定值大于500nM；
“++”表示IC50测定值小于500nM大于100nM；
“+++”表示IC50测定值小于100nM；
NA表示未进行检测。
表1、化合物对TRKA的抑制活性
Figure BDA0001916293040000192
Figure BDA0001916293040000201
试验表明，本发明实施例的化合物具有良好的TRK抑制活性，可以有效用于与TRK活性异常疾病有关的治疗。
试验例2TRK抑制剂细胞实验的检测
1、实验材料与试剂：
细胞系：Ba/F3ETV6-NTRK3-G623R细胞系，Ba/F3LMNA-NTRK1-G595R细胞系，Ba/F3LMNA-NTRK1-F589L细胞系(RPMI1640+10％FBS培养基)；试剂与耗材：胎牛血清FBS(GBICO,Cat#10099-141)，
Figure BDA0001916293040000202
Luminescent Cell Viability Assay(Promega,Cat#G7572)，96孔透明平底黑壁板(
Figure BDA0001916293040000203
Cat#3603)；仪器：SpectraMax多标记微孔板检测仪，MD，2104-0010A；CO2培养箱，Thermo Scientific，Model 3100Series；生物安全柜，Thermo Scientific，Model 1300Series A2；倒置显微镜，Olympus，CKX41SF；冰箱，SIEMENS，KK25E76TI。
2、试验方法
细胞培养和接种：(1)收获处于对数生长期的细胞并采用血小板计数器进行细胞计数。用台盼蓝排斥法检测细胞活力，确保细胞活力在90％以上。(2)调整细胞浓度；分别添加90μL细胞悬液至96孔板中。(3)将96孔板中的细胞置于37℃、5％CO2、95％湿度条件下培养过夜。
药物稀释和加药：(1)配制10倍药物溶液，最高浓度为10uM，9个浓度，3.16倍稀释，在接种有细胞的96孔板中每孔加入10μL药物溶液，每个药物浓度设置三个复孔。(2)将已加药的96孔板中的细胞置于37℃、5％CO2、95％湿度条件下继续培养72小时，之后进行CTG分析。以RXDX-101(Entrectinib)为阳性对照品。
终点读板：(1)融化CTG试剂并平衡细胞板至室温30分钟。(2)每孔加入等体积的CTG溶液。(3)在定轨摇床上振动5分钟使细胞裂解。(4)将细胞板放置于室温20分钟以稳定冷光信号。(5)读取冷光值。
3、数据分析
使用GraphPad Prism 7.0软件分析数据，利用非线性S曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算IC90和IC50值。
细胞存活率(％)＝(Lum待测药-Lum培养液对照)/(Lum细胞对照-Lum培养液对照)×100％
表2、化合物对TRKA突变细胞系的抑制活性
Figure BDA0001916293040000211
试验表明，本发明制备的化合物对TRKA突变细胞系具有良好的抑制活性。
试验例3TRKA体内药效实验方法
1、实验材料
NIH-3T3ΔTRKA G595R细胞为本实验室构建的多克隆稳转细胞系。Balb/c Nude小鼠，雌性，6-8周龄，体重18-22克，购自成都的达硕实验动物有限公司。
2、实验方法
收取对数生长期的NIH-3T3ΔTRKA G595R细胞，计数，调整细胞密度，将0.1mL(2×106个细胞)皮下接种于每只小鼠的右后背，肿瘤平均体积达到约100mm3时随机分组给药(n＝6)。
实验期间，每天进行一次动物活动观察，给药前对每只动物称量一次体重，每周三次用游标卡尺测量肿瘤长径和短径。在实验结束后，将所有存活的实验动物处死。
3、数据分析
肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5(a×b2)，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。
根据肿瘤测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，计算公式为RTV＝Vt/V0，其中V0是分组给药时(即D0)测量所得平均肿瘤体积，Vt为某一次测量时的平均肿瘤体积，用Graph Pad Prism 6.0进行作图分析。结果如图1所示。
试验结果证明，本发明制备的化合物具有明显抑制肿瘤生长的作用。
综上所述，本发明公开的式I所示的新化合物，表现出了良好的TRK抑制活性，为临床治疗与TRK活性异常相关的疾病提供了一种新的选择。

Claims (12)

1.式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003222085560000011
式中，
R1、R1’、R2、R2’各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、三氟甲基、羧基、氰基、C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的烷氨基；
或者，R1、R2相连形成3元环烷基；
A环选自被m个R3取代的6元芳环、6元芳杂环；其中m为0、1或2；R3选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、羧基、氰基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷氨基；
X选自-CR4R5-、-NR4-、-O-、-S-；其中R4、R5选自氢、C1～C10的烷基；
L选自被n个R6取代的C1～C10的亚烷基；其中n为0、1、2、3或4；R6选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、羧基、氰基、C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的烷氨基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
R1、R1’、R2、R2’各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、三氟甲基、羧基、氰基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷氨基；
或者，R1、R2相连形成3元环烷基；
A环选自被m个R3取代的6元芳环、6元芳杂环；其中m为0、1或2；R3选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、羧基、氰基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷氨基；
X选自-CR4R5-、-NR4-、-O-、-S-；其中R4、R5选自氢、C1～C4的烷基；
L选自被n个R6取代的C1～C5的亚烷基；其中n为0、1、2、3或4；R6选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、羧基、氰基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷氨基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：R1、R1’、R2、R2’各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、三氟甲基、羧基、氰基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷氨基；
或者，R1、R2相连形成3元环烷基；
A环选自被m个R3取代的6元芳环、6元芳杂环；其中m为0、1或2；R3选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、羧基、氰基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷氨基；
X选自-CR4R5-、-O-、-S-；其中R4、R5选自氢、C1～C4的烷基；
L选自被n个R6取代的C1～C5的亚烷基；其中n为0、1、2或3；R6选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、羧基、氰基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷氨基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于：
R1、R1’、R2、R2’各自独立地选自氢、卤素；
或者，R1、R2相连形成3元环烷基；
L选自被n个R6取代的C1～C5的亚烷基；其中n为0、1、2或3；R6选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷氨基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于：所述式I所示的化合物如式II所示：
Figure FDA0003222085560000021
Y选自CH或N；
Ra1、Ra2分别选自氢、C1～C4的烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于：所述式II所示化合物为：
Figure FDA0003222085560000022
Figure FDA0003222085560000031
7.权利要求1～6任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐在制备TrkA激酶抑制剂类药物中的用途。
8.权利要求1～6任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐在制备治疗与TrkA激酶活性异常相关的疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述与TrkA激酶活性异常相关的疾病是与神经退行性疾病、疼痛、癌症、炎症相关的疾病中的任一种或几种。
10.权利要求1～6任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐在制备治疗神经退行性疾病、慢性疼痛、急性疼痛、癌症或炎性疾病药物中的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于：所述疾病为多发性硬化症、帕金森氏症、阿尔茨海默症、炎性疼痛、神经性疼痛、手术疼痛、神经细胞瘤、黑色素瘤、乳腺癌、胃癌、哮喘、炎性肠病或特异性皮炎。
12.一种药物，其特征在于：它是以权利要求1～6任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
CN201811574262.3A 2017-12-22 2018-12-21 一种咪唑并[1,2-b]哒嗪大环类激酶抑制剂 Active CN109956957B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711406475 2017-12-22
CN2017114064750 2017-12-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109956957A CN109956957A (zh) 2019-07-02
CN109956957B true CN109956957B (zh) 2021-11-09

Family

ID=66993133

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811574262.3A Active CN109956957B (zh) 2017-12-22 2018-12-21 一种咪唑并[1,2-b]哒嗪大环类激酶抑制剂

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN109956957B (zh)
WO (1) WO2019120267A1 (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI808958B (zh) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
PT3658148T (pt) 2017-07-28 2024-08-26 Turning Point Therapeutics Inc Compostos macrocíclicos e utilizações dos mesmos
MX2020006490A (es) 2017-12-19 2020-08-17 Turning Point Therapeutics Inc Compuestos macrociclicos para tratar enfermedades.
CN111592541B (zh) * 2019-02-21 2021-09-10 山东轩竹医药科技有限公司 大环类激酶抑制剂及其用途
WO2021063276A1 (zh) * 2019-09-30 2021-04-08 浙江海正药业股份有限公司 大环类衍生物及其制备方法和用途
CN112979615B (zh) * 2019-12-17 2024-08-09 上海医药集团股份有限公司 一种喹唑啉脲类化合物、其制备方法、制备中间体、药物组合物及应用
CN113004305B (zh) * 2019-12-19 2024-04-09 赛诺哈勃药业（成都）有限公司 大环化合物及其制备方法和用途
CN113135938B (zh) * 2020-01-19 2022-06-14 山东轩竹医药科技有限公司 取代的大环类酪氨酸激酶抑制剂及其用途
CN111875620B (zh) * 2020-09-28 2020-12-11 上海美迪西生物医药股份有限公司 吡唑并嘧啶类大环衍生物及其应用
CN113336774B (zh) * 2021-06-25 2023-05-23 江南大学 作为trk抑制剂的取代的手性二芳基大环化合物
CN113754657B (zh) * 2021-09-22 2023-01-17 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 大环类化合物的晶型及其制备方法和应用
CN114989176B (zh) * 2022-07-08 2024-08-27 深圳市新樾生物科技有限公司 咪唑并哒嗪类衍生物及其应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT3205654T (lt) * 2010-05-20 2019-05-27 Array Biopharma, Inc. Makrocikliniai junginiai kaip trk kinazės slopikliai
CN105209040A (zh) * 2013-03-15 2015-12-30 昂科迪塞恩股份有限公司 大环的盐可诱导的激酶抑制剂
US9861635B2 (en) * 2013-05-06 2018-01-09 Merck Patent Gmbh Macrocycles as kinase inhibitors
CN104513253A (zh) * 2013-10-01 2015-04-15 南京波尔泰药业科技有限公司 用于治疗增殖性疾病的大环化合物
WO2016127024A1 (en) * 2015-02-06 2016-08-11 Merck Patent Gmbh Pyridazinone macrocycles as irak inhibitors and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN109956957A (zh) 2019-07-02
WO2019120267A1 (zh) 2019-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109956957B (zh) 一种咪唑并[1,2-b]哒嗪大环类激酶抑制剂
CN115192577B (zh) Kras突变蛋白抑制剂
JP7200120B2 (ja) Ｍｋ２阻害剤として有用なヘテロアリール化合物
EP3783000B1 (en) Macrocyclic kinase inhibitor
EP2821406B1 (en) Novel piperidine compound or salt thereof
CN108699035A (zh) 新化合物
WO2021168074A1 (en) Macrocyclic compounds and uses thereof
JP2022523274A (ja) Ｊａｋ阻害剤化合物及びその使用
AU2017348826A1 (en) Amino pyrazolopyrimidine compound used as neurotrophic factor tyrosine kinase receptor inhibitor
JP2020511468A (ja) Ｍｋ２阻害剤の重水素化アナログおよびその使用
BR112021005750A2 (pt) inibidor de fgfr4 e uso do mesmo
CN115785199A (zh) 一种双官能化合物及其用途
ES2753227T3 (es) Derivado de piperazina
CN107216319B (zh) 一种2，4-二氨基嘧啶类衍生物、其制备方法及用途
TW202300485A (zh) Plk4抑制劑及其用途
CN110167929A (zh) 用于治疗癌症的噁唑衍生物
JP7391871B2 (ja) トロポミオシン受容体キナーゼインヒビター及びその調製方法と適用
TW202214634A (zh) 雜環化合物及其衍生物
WO2021110997A1 (en) N-(3-(5-(pyrimidin-4-yl)thiazol-4-yl)phenyl)sulfonamide compounds and their uses as braf inhibitors
CN113549065B (zh) 作为JAK抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物
WO2020087565A1 (zh) 吲唑类激酶抑制剂及其用途
WO2024002318A1 (zh) 哒嗪并吡啶酮衍生物及其用途
CN116903591A (zh) 一种嘧啶胺类nuak抑制剂及其制备方法和用途
US20220098204A1 (en) Substituted fused aromatic ring derivative, composition and use thereof
AU2023225858A1 (en) Substituted fused ring compound, pharmaceutical composition thereof, preparation method therefor and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20210201

Address after: No.88, Yunxiang Road, Tonghe street, Baiyun District, Guangzhou, Guangdong 510000

Applicant after: GUANGZHOU BAIYUNSHAN PHARMACEUTICAL HOLDINGS Co.,Ltd. BAIYUNSHAN PHARMACEUTICAL GENERAL FACTORY

Address before: 610000 R&D Building 1001, No. 88 South Keyuan Road, Fengjiawan Industrial Park, Chengdu High-tech Zone, Sichuan Province

Applicant before: HITGEN Inc.

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant