JP6409007B2 - 抗癌剤としての9−(アリールまたはヘテロアリール)−2−(ピラゾリル、ピロリジニルまたはシクロペンチル)アミノプリン誘導体 - Google Patents
抗癌剤としての9−(アリールまたはヘテロアリール)−2−(ピラゾリル、ピロリジニルまたはシクロペンチル)アミノプリン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6409007B2 JP6409007B2 JP2015560572A JP2015560572A JP6409007B2 JP 6409007 B2 JP6409007 B2 JP 6409007B2 JP 2015560572 A JP2015560572 A JP 2015560572A JP 2015560572 A JP2015560572 A JP 2015560572A JP 6409007 B2 JP6409007 B2 JP 6409007B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- het
- pyrazol
- formula
- compound
- unsubstituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
Description
本発明は、価値のある特性を有する新規化合物、特に、医薬の調製に使用することができるものの発見を目的とした。
他の二環式芳香族複素環式化合物は、WO 2005/012307 A1、WO 2006/045828およびWO 2006/075023 A2に記載されている。
アミノプリンは、WO 2006/076595 A1に記載されている。
Xは、H、CH3またはNH2を示し、
R1は、Ar、またはHetを示し、
Arは、フェニル、それは、非置換であるか、またはHal、A、[C(R3)2]pOR3、O[C(R3)2]pOR3、[C(R3)2]pN(R3)2、O[C(R3)2]pN(R3)2、[C(R3)2]pHet1、NO2、CN、[C(R3)2]pCOOR3、O[C(R3)2]pCOOR3、CONH2、CONA、CONA2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)nA、COHet1、O[C(R3)2]pHet1、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]mN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH[C(R3)2]mN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]pHet1、OCONH[C(R3)2]mN(R3)2、OCONH[C(R3)2]pHet1、S(O)nHet1、CHOおよび/もしくはCOAによって単置換、二置換もしくは三置換されている、を示し
Cycは、3〜7個のC原子を有するシクロアルキル、それは、非置換であるかまたはNH2によって単置換されている、を示し
nは、0、1または2を示し、
mは、1、2または3を示し、
pは、0、1、2、3または4を示す、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の、改善された処置、治癒、予防または排除、あるいはまた、疾患、愁訴または障害の進行の低減。
表現「治療有効量」はまた、正常な生理学的機能を増加させるのに有効である量も包含する。
これらは、特に好ましくは立体異性化合物の混合物である。
a)式Iにおいて、XがHを示す場合
式II
で表される化合物を、
オルトギ酸トリメチルまたはオルトギ酸トリエチルと反応させる、
あるいは
式IIで表される化合物をCN−Brと反応させる、
かつ/あるいは
式Iで表される塩基または酸をその塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
3〜7個のC原子を有するシクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
R2は、好ましくはピラゾリル、ピロリジニルまたはシクロペンチル、その各々は、非置換であるか、またはA、[C(R3)2]pAr、[C(R3)2]pHet1、Cyc、[C(R3)2]pOR3、CO[C(R3)2]pN(R3)2もしくはCO[C(R3)2]pHet1によって単置換されている、を示す。
R3は、好ましくはHまたは1、2、3もしくは4個のC原子を有するアルキル、特に好ましくはHまたはメチルを示す。
さらに、Hetは、好ましくはピラゾリル、ピリジル、インドリル、イソインドリル、キノリルまたはイソキノリル、その各々は、非置換であるか、またはAによって単置換もしくは二置換されている、を示し、
あるいはHetは、インドリニル、それは、非置換であるか、またはAおよび/もしくは=Oによって単置換もしくは二置換されている、を示す。
Het2は、好ましくはピロリジニル、アゼチジニル、アゾキセタニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルまたはピペラジニル、その各々は、非置換であるか、またはAによって単置換もしくは二置換されている、を示す。
Het2は、非常に特に好ましくはピペリジニルを示す。
本発明を通して、1回以上現れるすべてのラジカルは、同じであっても異なっていてもよく、すなわち、互いに独立している。
式Iで表される化合物は、1個または2個以上のキラル中心を有してもよく、よって、様々な立体異性体の形態に現れ得る。式Iはこれらすべての形態を包含する。
Ibにおいて、Arは、フェニル、それは、非置換であるか、またはHal、A、[C(R3)2]pOR3、O[C(R3)2]pOR3、[C(R3)2]pHet1、CONH2、CONAおよび/もしくはCONA2によって単置換、二置換もしくは三置換されている、を示し;
Icにおいて、Het1は、ピラゾリル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルまたはピペラジニル、その各々は、非置換であるか、またはAおよび/もしくは[C(R3)2]pHet2によって単置換もしくは二置換されている、を示し;
Xは、H、CH3またはNH2を示し、
R2は、ピラゾリル、ピロリジニルまたはシクロペンチル、その各々は、非置換であるか、またはA、[C(R3)2]pAr、[C(R3)2]pHet1、Cyc、[C(R3)2]pOR3、CO[C(R3)2]pN(R3)2もしくはCO[C(R3)2]pHet1によって単置換されている、を示し、
R3は、Hまたは1〜4個のC原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
Hetは、ピラゾリル、ピリジル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、キノリルまたはイソキノリル、その各々は、非置換であるか、またはAおよび/もしくは=Oによって単置換もしくは二置換されている、を示し、
Het2は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニル、その各々は、非置換であるか、またはAによって単置換されている、を示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1または2を示し、
mは、1、2または3を示し、
pは、0、1、2、3または4を示す、
ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を含む。
使用される条件に依存して、反応時間は、数分間〜14日間であり、反応温度は、約0°〜140°、通常は20°〜120°、特に約80°〜約110°である。
特に好ましいのは、アセトニトリルおよび水である。
Pbf(ペンタメチルベンゾフラニル)基を使用して、Argを保護する。それを、例えばジクロロメタン中のTFAを使用して開裂させる。
本発明による当該化合物は、それらの最終非塩形態で使用することができる。一方で、本発明はまた、当該技術分野において知られている手順によりさまざまな有機および無機の酸ならびに塩基から誘導され得る、それらの薬学的に許容し得る塩の形態でのこれらの化合物の使用も包含する。式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、ほとんどの部分が、従来の方法により製造される。式Iで表される化合物がカルボキシル基を含む場合、その好適な塩の1つは、その化合物を好適な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を得ることにより、形成され得る。
特に好ましいのは、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、リン酸塩、硫酸塩およびコハク酸塩である。
さらに、式Iで表される化合物がその同位体で標識されたその形態を含むことが意図される。式Iで表される化合物の同位体標識された形態は、化合物の1個または2個以上の原子が通常天然に存在する原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子(単数)または原子(複数)によって置き換えられているという事実以外は、この化合物と同一である。
局所投与に適合された薬学的化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ジェル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして処方することができる。
口腔中の局所適用に適合された医薬処方物には、薬用キャンディー、トローチおよびマウスウォッシュが包含される。
直腸投与に適合された医薬処方物を、坐薬または浣腸の形態で投与することができる。
膣内投与に適合された医薬処方物を、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡またはスプレー処方物として投与することができる。
以下の医薬は、好ましくは、式Iで表される化合物と併用されるが、排他的にではない:
2.グルココルチコイド(低経口用量)
3.慣用の疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)
− メトトレキサート
− レフルノミド
− スルファサラジン
− ヒドロキシクロロキン
− アザチオプリン
− シクロスポリン
− ミノサイクリン
− 金
− TNF阻害剤
− エタネルセプト(Enbrel)
− インフリキシマブ(Remicade)
− アダリムマブ(Humira)
− B細胞指向性療法
− リツキシマブ(Rituxan)
− T細胞/B細胞共活性化シグナル阻害剤
− アバタセプト(Orencia)
− IL−1受容体アンタゴニスト
− アナキンラ(Kineret)
本発明は、さらに、式Iで表される少なくとも1種の化合物、ならびに/または、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物と、少なくとも1種のさらなる医薬活性材料とを含む医薬に関する。
(a)有効量の式Iで表される化合物、ならびに/または、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物、
ならびに、
(b)有効量のさらなる医薬活性材料
の個別のパックからなるセット(キット)にも関する。
本化合物は、免疫調節およびストレス応答キナーゼ誘発性疾患の処置において哺乳動物のための、特にヒトのための医薬活性成分として好適である。これらの疾患は、固形腫瘍癌、リンパ系または血液系の癌、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の成長を促進する病理学的新血管形成(または血管新生)、神経変性疾患(アルツハイマー病、脱髄性コア障害多発性硬化症など)、免疫関連障害、例えば関節炎、乾癬、ループス、または他の自己免疫疾患および慢性感染症を含むが、それらには限定されない新生物の悪性腫瘍を含む。
血管新生が関与するかかる疾患は、眼の疾患、例えば網膜血管化、糖尿病性網膜症、年齢誘発黄斑変性などである。
本発明は特に、GCN2の阻害に使用するための、式Iで表される化合物、および、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物に、関する。
新生物の悪性腫瘍は、好ましくは、肺、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃および/または喉頭の腫瘍の群から選択される。
好ましいのは、さらに、血液および免疫系の新生物の悪性腫瘍の処置のための、好ましくは急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および/または慢性リンパ性白血病の群から選択された腫瘍の処置のための使用である。
ここで処置するべき癌は、固形腫瘍または血液および免疫系の腫瘍である。
例えばアルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシレート、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン;アパジコン、ホテムスチン、グルホスファミド(glufosfamide)、パリホスファミド(palifosfamide)、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン(uramustine)、TH−3024、VAL−0834;
例えばカルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン(eptaplatin)、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン(lobaplatin)、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン;ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン;
例えばアムルビシン、ビサントレン(bisantrene)、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン;アムサクリン、ブロスタリシン(brostallicin)、ピクサントロン、ラロムスチン(laromustine)1、3;
例えばエトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン;アモナフィド(amonafide)、ベロテカン(belotecan)、エリプチニウムアセテート(elliptinium acetate)、ボレロキシン;
例えばカバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン;フォスブレタブリン、テセタキセル(tesetaxel);
例えばアスパラギナーゼ3、アザシチジン、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール;ドキシフルリジン、エラシタラビン(elacytarabine)、ラルチトレキセド、サプラシタビン(sapacitabine)、テガフール2、3、トリメトレキサート;
例えばブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミソール、ミルテホシン、マイトマイシンC、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン;アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシン;
例えばアバレリックス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、サイロトロピンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール;アコルビフェン(acolbifene)、ダナゾール、デスロレリン(deslorelin)、エピチオスタノール、オルテロネル(orteronel)、エンザルタミド1,3;
例えばアミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン;ホルメスタン;
例えばクリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ;アファチニブ、アリサーチブ(alisertib)、ダブラフェニブ、ダコミチニブ(dacomitinib)、ジナシクリブ(dinaciclib)、ドビチニブ(dovitinib)、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ(linsitinib)、マシチニブ(masitinib)、ミドスタウリン(midostaurin)、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ(orantinib)、ペリフォシン、ポナチニブ、ラドチニブ(radotinib)、リゴセルチブ(rigosertib)、ティピファニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ(pimasertib)、ブリバニブアラニネート、セジラニブ、アパチニブ(apatinib)4、カボザンチニブS−マレート1,3、イブルチニブ1,3、イコチニブ(icotinib)4、ブパルリシブ(buparlisib)2、シパチニブ(cipatinib)4、コビメチニブ1,3、イデラリシブ1,3、フェドラチニブ(fedratinib)1、XL−6474;
例えばメトキサレン3;ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィン;
例えばアレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ2,3;カツマキソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファーレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ(nimotuzumab)、オビヌツズマブ、オカラツズマブ(ocaratuzumab)、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ(dalotuzumab)1,2,3、オナルツズマブ(onartuzumab)1,3、ラコツモマブ(racotumomab)1、タバルマブ(tabalumab)1,3、EMD−5257974、ニボルマブ1,3;
例えばアルデスロイキン、インターフェロンアルファ2、インターフェロンアルファ2a3、インターフェロンアルファ2b2、3;セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オプレルベキン1,3、組換えインターフェロンベータ−1a4;
例えばデニロイキンジフチトクス、イブリツモマブチウキセタン、イオベングアン(iobenguane)I123、プレドニムスチン、トラスツズマブエムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト;シトレデキンベスドトックス(cintredekin besudotox)、エドトレオチド(edotreotide)、イノツズマブオゾガマイシン、ナプツモマブ・エスタフェナトクス、オポルツズマブモナトックス(oportuzumab monatox)、テクネチウム(99mTc)アルシツモマブ1,3、ビンタフォリド1,3;
例えばシプロイセル3;ビテスペン3、エメペピムト(emepepimut)−S3、oncoVAX4、リンドペピムト(rindopepimut)3、troVax4、MGN−16014、MGN−17034;
アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドミド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド、パミドロン酸、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、シプロイセル3、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット;セレコキシブ、シレンジチド(cilengitide)、エンチノスタット(entinostat)、エタニダゾール、ガネテスピブ(ganetespib)、イドロノキシル(idronoxil)、イニパリブ(iniparib)、イキサゾミブ(ixazomib)、ロニダミン、ニモラゾール、パノビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン(plitidepsin)、ポマリドミド、プロコダゾール(procodazol)、リダフォロリムス、タスキニモド(tasquinimod)、テロトリスタット(telotristat)、チマルファシン(thymalfasin)、チラパザミン、トレドスタット(tosedostat)、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダル(valspodar)、ゲンジシン(gendicine)4、ピシバニール4、レオリシン(reolysin)4、レタスピマイシン塩酸塩1、3、トレバナニブ(trebananib)2,3、ビルリジン(virulizin)4、カーフィルゾミブ1,3、エンドスタチン4、イムコテル(immucothel)4、ベリノスタット(belinostat)3、MGN−17034;
1Prop. INN(提唱された国際一般的名称(Proposed International Nonproprietary Name))
2Rec. INN(推奨された国際一般的名称(Recommended International Nonproprietary names))
3USAN(米国一般名(United States Adopted Name))
4INNなし。
aq(水性)、h(時間)、g(グラム)、L(リットル)、mg(ミリグラム)、MHz(メガヘルツ)、min.(分)、mm(ミリメートル)、mmol(ミリモル)、mM(ミリモーラー)、m.p.(融点)、eq(定量的)、mL(ミリリットル)、L(マイクロリットル)、ACN(アセトニトリル)、AcOH(酢酸)、CDCl3(重水素化クロロホルム)、CD3OD(重水素化メタノール)、CH3CN(アセトニトリル)、c−hex(シクロヘキサン)、DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)、DCM(ジクロロメタン)、DIC(ジイソプロピルカルボジイミド)、DIEA(ジイソプロピルエチル−アミン)、DMF(ジメチルホルムアミド)、DMSO(ジメチルスルホキシ)、DMSO−d6(重水素化ジメチルスルホキシド)、EDC(1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド)、ESI(エレクトロスプレイイオン化)、EtOAc(酢酸エチル)、Et2O(ジエチルエーテル)、EtOH(エタノール)、HATU(ジメチルアミノ([1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)−メチレン]−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート)、HPLC(高速液体クロマトグラフィ)、i−PrOH(2−プロパノール)、K2CO3(炭酸カリウム)、LC(液体クロマトグラフィ)、MeOH(メタノール)、MgSO4(硫酸マグネシウム)、MS(質量分析)、MTBE(メチルtert−ブチルエーテル)、NaHCO3(重炭酸ナトリウム)、NaBH4(水素化ホウ素ナトリウム)、NMM(N−メチルモルホリン)、NMR(核磁気共鳴)、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート)、RT(室温)、Rt(保持時間)、SPE(固相抽出)、TBTU(2−(1−H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート)、TEA(トリエチルアミン)、TFA(トリフルオロ酢酸)、THF(テトラヒドロフラン)、TLC(薄層クロマトグラフィ)、UV(紫外)。
GCN2:アッセイ原理および条件
このアッセイは、セリンキナーゼGCN2(一般的対照非抑制解除可能−2)の活性を定量することができる。
このキナーゼは、細胞のストレス代謝に関係する。それは、飢餓(アミノ酸消耗)によって活性化される。その天然の基質は、eIF2a(真核生物の開始因子2アルファサブユニット)、翻訳因子であり、それは、細胞におけるアミノ酸ボトルネックの場合においてはGCN2によって活性化(リン酸化)される。これによって、次にタンパク質合成の停止がもたらされる。GCN2の阻害の結果、この機構が停止する:細胞は、「飢餓」ストレスによるタンパク質産生を止めることができない。
酵素反応を、EDTAの添加によって停止する。リン酸化されたeIF2アルファの量を、TR−FRET(Lanthascreen)によって決定する:抗体およびGFP標識ホスホ−eIF2aからなる複合体が、生成し、それによって、340nmでの励起によるFRETが可能になる。
GCN2活性は、発光波長520nm(ホスホペプチド感受性波長=GFPの発光)での蛍光ユニットの495nm(基準波長=テルビウムキレートの発光)でのユニットに対する比に正比例する。
Hepes、pH7.0 50mM
MgCl2 10mM
MnCl2 5mM
BSA 0.1%
DMSO 1%
ATP 10uM
DTT 2mM
GFP−eIF2a 80nM(基質)
GCN2 30nM(酵素)
4uL 酵素溶液(アッセイ緩衝液中)
1.5uL 化合物(化合物希釈緩衝液/6.3%DMSO中)
インキュベーション RTで20min
4uL 基質/ATP混合物(アッセイ緩衝液中)
インキュベーション RTで90min
10uL 停止/検出混合物(抗体希釈緩衝液中)
インキュベーション RTで60min
読み出し Lanthascreen 340/495/520
ヒトU2OS細胞(2000細胞/ウェル)を、384ウェルプレート中に接種し、20時間インキュベートする。
翌日、細胞を試験化合物で処理し、2時間インキュベートする。次に、トリプトファノールを、600μMの最終濃度で細胞に加え、それらを、30分間インキュベートする。
方法A
方法:A−H2O中の0.1%TFA:B−ACN中の0.1%TFA:流量:2.0mL/min
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)、+veモード。
方法B
A:H2O中の10mM NH4HCO3、B:ACN;流量:0.8mL/min
カラム:XBridge C8(150×4.6)mm、3.5μm。
1H NMR:
Bruker 400MHz
方法A
方法A:H2O中の0.1%TFA、B:ACN中の0.1%TFA:流量:2.0mL/min
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)。
方法B
方法A:H2O中の10mM NH4HCO3、B:ACN;流量:0.8mL/min
カラム:XBridge C8(150×4.6)mm、3.5μm。
カラム:Chromolith PerformanceROD RP-18e、100×3mm2
勾配:1.8minにおいてA:B=99:1〜0:100
流量:2.0ml/min
溶離剤A:水+0.05%ギ酸
溶離剤B:アセトニトリル+0.04%ギ酸
波長:220nm
質量分析:正のモード
カラム:Chromolith PerformanceROD RP-18e、50×4.6mm2
勾配:2.8minにおいてA:B=96:4〜0:100
流量:2.40ml/min
溶離剤A:水+0.05%ギ酸
溶離剤B:アセトニトリル+0.04%ギ酸
波長:220nm
質量分析:正のモード
9−(4−エトキシフェニル)−N−(1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−プリン−2−アミン(「A1」)の合成
ステップ1:
1−メチル−4−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン
収率:38%(2.1g、淡黄色固体);LCMS:(方法A) 210.1(M+H)。
1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−アミン
2−クロロ−N−(4−エトキシフェニル)−5−ニトロピリミジン−4−アミン
N 4 −(4−エトキシフェニル)−N 2 −(1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−ニトロピリミジン−2,4−ジアミン
N4−(4−エトキシフェニル)−N2−(1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2,4,5−トリアミン
9−(4−エトキシフェニル)−N−(1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−プリン−2−アミン(「A1」)
LCMS:(方法A) 419.0(M+H)、RT 2.53min、94.8%(最大)、92.9%(254nm);
HPLC:(方法A) RT、2.69min 94.8%、(最大)、92.6%(254nm);
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.62 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.15-4.10 (m, 2H), 4.02-3.99 (m, 1H), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.96-2.05 (m, 4H), 1.87-1.82 (m, 2H), 1.38 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
9−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−N−(1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−プリン−2−アミン(「A2」)の合成
ステップ1:
2−クロロ−N−[4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−5−ニトロピリミジン−4−アミン
N 4 −(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−N 2 −(1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−ニトロピリミジン−2,4−ジアミン
LCMS:(方法A) 469.1(M+H)。
N 4 −(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−N 2 −(1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2,4,5−トリアミン
収率:54%(0.10g、黄色液体);LCMS:(方法A) 439.1(M+H)。
9−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−N−(1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−プリン−2−アミン(「A2」)
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.77 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 2.2, 6.7 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.25-4.23 (m, 2H), 4.19-4.16 (m, 1H), 3.83-3.81 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.14-3.12 (m, 2H), 2.47-2.43 (m, 5H), 2.19-2.16 (m, 2H), 2.04-2.02 (m, 2H) .
4−(2−((1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)ベンズアミド(「A3」)の合成
ステップ1:
4−ニトロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 2.04-1.90 (m, 4 H), 3.44-3.41 (m, 2 H), 3.99-3.92 (m, 2 H), 4.55-4.46 (m, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.96 (s, 1 H).
1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−アミン
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.76-1.94 (m, 4 H), 3.29-3.48 (m, 2 H), 3.80 (s, 2 H), 4.00-3.48 (m, 2 H), 4.16-4.12 (m, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 7.06 (s, 1 H).
4−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)ベンズアミド
4−((5−ニトロ−2−((1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)ベンズアミド
4−((5−アミノ−2−((1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)ベンズアミド
4−(2−((1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)ベンズアミド
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.67 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.14-8.12 (m, 3H), 8.06-8.01 (m, 3H), 7.54-7.52 (m, 2H), 4.32-4.28 (m, 1H), 3.98-3.95 (m, 2H), 3.47 (t, J = 1.96 Hz, 2H), 2.02-1.98 (m, 2H), 1.85-1.83 (m, 2H).
N,9−ビス−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−プリン−2−アミン(「A4」)の合成
ステップ1:
1−エチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.55 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 4.22 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.14 (s, 1H).
1−エチル−1H−ピラゾール−4−アミン
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 7.15 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.05-4.02 (m, 2H), 2.88 (br s, 2H), 1.43 (t, 3H, J= 7.2 Hz).
N 2 ,N 4 −ビス(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−ニトロピリミジン−2,4−ジアミン
LCMS:(方法A) 344.0(M+H)。
N 2 ,N 4 −ビス(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2,4,5−トリアミン
N,9−ビス(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−プリン−2−アミン
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.55 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
9−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−プリン−2−アミン(「A5」)の合成
ステップ1:
2−クロロ−N−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−ニトロピリミジン−4−アミン
LCMS:(方法A) 269.0(M+H)。
N 4 −(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−ニトロ−N 2 −(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N 4 −(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N 2 −(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2,4,5−トリアミン
9−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−プリン−2−アミン
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.58 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 4.24 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95-3.94 (m, 2H), 3.46-3.45 (m, 2H), 1.97-1.90 (m, 4H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
9−(4−エトキシフェニル)−8−メチル−N−(1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−プリン−2−アミン(「A6」)の合成
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.42 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.12-4.10 (m, 2H), 3.93-3.91 (m, 1H), 2.84-2.81 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.02-2.00 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.74-1.72 (m, 2H), 1.50-1.49 (m, 3H).
9−(4−エトキシフェニル)−N2−(1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−プリン−2,8−ジアミン(「A7」)の合成
N2,9−ビス(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−プリン−2, 8−ジアミン(「A8」)の合成
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.97 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.00 (s, H), 4.20-4.18 (m, 2H), 4.02-4.01 (m, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
6−(2−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)−3,3−ジメチルインドリン−2−オン(「A9」)の合成
ステップ1:
6−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)−3,3−ジメチルインドリン−2−オン
LCMS:(方法A) 334.0(M+H)。
6−((2−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ)−3,3−ジメチルインドリン−2−オン
LCMS:(方法A) 409.0(M+H)。
6−((5−アミノ−2−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3,3−ジメチルインドリン−2−オン
LCMS:(方法A) 379.0(M+H)。
6−(2−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)−3,3−ジメチルインドリン−2−オン
HPLC:(方法A) RT 2.76min 99.3%(最大)、98.8%(254nm);
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 10.66 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.81-4.80 (m, 2H), 1.31 (s, 6H).
N−(1−(2−(1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9−(4−エトキシフェニル)−9H−プリン−2−アミン(「A10」)の合成
ステップ1:
1−(2−(1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−4−ニトロ−1H−ピラゾール
1−(2−ピラゾール−1−イル−エチル)−1H−ピラゾール−4−イルアミン
N 2 −(1−(2−(1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N 4 −(4−エトキシフェニル)−5−ニトロピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −(1−(2−(1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N 4 −(4−エトキシフェニル)ピリミジン−2,4,5−トリアミン
N−(1−(2−(1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9−(4−エトキシフェニル)−9H−プリン−2−アミン
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.57 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41-7.40 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.50 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.13-4.10 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
9−(4−エトキシフェニル)−N−(1−(3−(ピペリジン−4−イル)プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−プリン−2−アミン塩酸塩(「A11」)の合成
ステップ1:
4−(3−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−(3−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−(3−(4−((4−((4−エトキシフェニル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−(3−(4−((5−アミノ−4−((4−エトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−(3−(4−((9−(4−エトキシフェニル)−9H−プリン−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
9−(4−エトキシフェニル)−N−(1−(3−(ピペリジン−4−イル)プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−プリン−2−アミン塩酸塩
HPLC:(方法A) RT 3.21min 93.6%(最大)、91.0%(254nm);
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.61 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.11-4.10 (m, 2H), 4.01 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.46-2.43 (m, 2H), 1.74-1.71 (m, 2H), 1.56-1.53 (m, 2H), 1.37 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.27-1.26 (m, 2H), 1.00-0.99 (m, 2H).
9−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−プリン−2−アミン(「A12」)の合成
ステップ1:
2−クロロ−N−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−ニトロピリミジン−4−アミン
N 4 −(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−ニトロ−N 2 −(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
収率:58%(0.25g、黄色固体);LCMS:(方法A) 434.0(M+H)。
N 4 −(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−N 2 −(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2,4,5−トリアミン
9−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−プリン−2−アミン
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.68 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.20-8.18 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 3.96-3.94 (m, 2H), 3.46-3.42 (m, 2H), 1.99-1.97 (m, 2H), 1.90-1.85 (m, 2H).
N−(1−(1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9−(4−メトキシフェニル)−9H−プリン−2−アミン(「A13」)の合成
ステップ1:
4−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1.42 (9H, s), 1.84-1.79 (2H, m), 2.05-2.01 (2H, m), 2.97-2.87 (2H, m), 4.47-4.40 (1H, m), 8.28 (1H, s), 8.95 (1H, s).
4−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
2−クロロ−N−(4−メトキシフェニル)−5−ニトロピリミジン−4−アミン
4−{4−[4−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−2−イルアミノ]−ピラゾール−1−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−{4−[5−アミノ−4−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ピラゾール−1−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−{4−[9−(4−メトキシ−フェニル)−9H−プリン−2−イルアミノ]−ピラゾール−1−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
9−(4−メトキシフェニル)−N−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−プリン−2−アミン塩酸塩
N−(1−(1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9−(4−メトキシフェニル)−9H−プリン−2−アミン
9−(4−エトキシ−フェニル)−N2−[1−(2−ピラゾール−1−イル−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−9H−プリン−2,8−ジアミン(「A14」)の合成
N−(1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9−(キノリン−6−イル)−9H−プリン−2−アミン(「A15」)の合成
ステップ1:
N−(2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)キノリン−6−アミン
N 2 −(1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−ニトロ−N4−(キノリン−6−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −(1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N4−(キノリン−6−イル)ピリミジン−2,4,5−トリアミン
N−(1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9−(キノリン−6−イル)−9H−プリン−2−アミン
9−(4−メトキシフェニル)−N−(1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−プリン−2−アミン(「A16」)の合成
ステップ1:
N 4 −(4−メトキシフェニル)−N 2 −(1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−ニトロピリミジン−2,4−ジアミン
N4−(4−メトキシフェニル)−N2−(1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2,4,5−トリアミン
9−(4−メトキシフェニル)−N−(1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−プリン−2−アミン
N−(1−(4−アミノシクロヘキシル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9−(4−エトキシフェニル)−9H−プリン−2−アミン塩酸塩(「A17」)の合成
ステップ1:
(4−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)シクロヘキシル)カルバミン酸tert−ブチル
(4−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)シクロヘキシル)カルバミン酸tert−ブチル
(4−(4−((4−((4−エトキシフェニル)アミノ)−5−ニトロピリミジン−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロヘキシル)カルバミン酸tert−ブチル
(4−(4−((5−アミノ−4−((4−エトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロヘキシル)カルバミン酸tert−ブチル
(4−(4−((9−(4−エトキシフェニル)−9H−プリン−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロヘキシル)カルバミン酸tert−ブチル
N−(1−(4−アミノシクロヘキシル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9−(4−エトキシフェニル)−9H−プリン−2−アミン塩酸塩
[9−(4−メトキシ−フェニル)−9H−プリン−2−イル]−(1H−ピラゾール−4−イル)−アミン(「A18」)の合成
ステップ1:
4−[4−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−2−イルアミノ]−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
HPLC/MS条件B:428.2(M+H)、RT 2.443min。
4−[5−アミノ−4−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[9−(4−メトキシ−フェニル)−9H−プリン−2−イルアミノ]−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
HPLC/MS条件A:408.2(M+H)、RT 1.799min。
[9−(4−メトキシ−フェニル)−9H−プリン−2−イル]−(1H−ピラゾール−4−イル)−アミン
[9−(4−メトキシ−フェニル)−9H−プリン−2−イル]−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミン(「A19」)の合成
ステップ1:
N4−(4−メトキシ−フェニル)−N2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−ニトロ−ピリミジン−2,4−ジアミン
HPLC/MS条件B:342.1(M+H)、RT 2.086min。
N4−(4−メトキシ−フェニル)−N2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−ピリミジン−2,4,5−トリアミン
[9−(4−メトキシ−フェニル)−9H−プリン−2−イル]−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミン
[9−(4−メトキシ−フェニル)−9H−プリン−2−イル]−(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミン(「A20」)の合成
ステップ1:
N4−(4−メトキシ−フェニル)−5−ニトロ−N2−(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
N4−(4−メトキシ−フェニル)−N2−(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2,4,5−トリアミン
[9−(4−メトキシ−フェニル)−9H−プリン−2−イル]−(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミン
カラム:Chromolith PerformanceROD Rp-18e、100×3mm
勾配:A:B=99:1〜0:100、3.5minにおいて
流量:2.0ml/min
溶離剤A:水+0.05%ギ酸
溶離剤B:アセトニトリル+0.04%ギ酸
波長:220nm
質量分析:正のモード
(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−{9−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−9H−プリン−2−イル}−アミン(「A21」)の合成
(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−{9−[4−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−9H−プリン−2−イル}−アミン(「A23」)の合成
N2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−9H−プリン−2,8−ジアミン(「A24」)の合成
N2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9−[4−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−9H−プリン−2,8−ジアミン(「A26」)の合成
(トランス)−3−[9−(3−フルオロ−4−ヨード−フェニル)−9H−プリン−2−イルアミノ]−シクロペンタノール(「A27」)の合成
(トランス)−3−(9−{3−フルオロ−4−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−フェニル}−9H−プリン−2−イルアミノ)−シクロペンタノール(「A29」)の合成
(1R,3R)−3−[9−(3−フルオロ−4−ヨード−フェニル)−9H−プリン−2−イルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸アミド(「A31」)の合成
(1R,3R)−3−[9−(4−エトキシ−フェニル)−9H−プリン−2−イルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸アミド(「A32」)
(1R,3R)−3−[9−(4−ヨード−フェニル)−9H−プリン−2−イルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸アミド(「A33」)
(1R,3R)−3−{9−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−9H−プリン−2−イルアミノ}−シクロペンタンカルボン酸アミド(「A34」)
(1R,3R)−3−(9−{3−フルオロ−4−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−フェニル}−9H−プリン−2−イルアミノ)−シクロペンタンカルボン酸アミド(「A35」)の合成
(1R,3R)−3−(9−{4−[1−(2−エトキシ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−フェニル}−9H−プリン−2−イルアミノ)−シクロペンタンカルボン酸アミド(「A36」)
(1R,3R)−3−[9−(2−メチル−キノリン−6−イル)−9H−プリン−2−イルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸アミド(「A37」)の合成
(9−{4−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−フェニル}−9H−プリン−2−イル)−(R)−ピロリジン−3−イル−アミン(「A38」)および1−[(R)−3−(9−{4−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−フェニル}−9H−プリン−2−イルアミノ)−ピロリジン−1−イル]−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オン(「A39」)の合成
「A39」:無色の非結晶質固体;HPLC/MS 1.34min(A)、[M+H] 559。
(1R,3R)−3−[9−(4−エトキシ−フェニル)−8−メチル−9H−プリン−2−イルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸アミド(「A40」)の合成
表2 式Iで表される数種の代表的な化合物のGCN2阻害
例A:注射バイアル
100gの式Iで表される活性材料および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの2回蒸留水に溶解した溶液を、2Nの塩酸を使用してpH6.5に調整し、滅菌ろ過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で封をする。各々の注射バイアルは、5mgの活性材料を含む。
20gの式Iで表される活性材料と100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注ぎ入れ、放冷する。各々の座剤は、20mgの活性材料を含む。
1gの式Iで表される活性材料、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、2回蒸留した940mlの水中に、溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、放射線により滅菌する。この溶液は、点眼剤の形態で用いることができる。
500mgの式Iで表される活性材料を、無菌条件下で、99.5gのワセリンと混合する。
式Iで表される1kgの活性材料、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の様式で圧縮して、錠剤を得、各錠剤が10mgの活性材料を含むようにする。
錠剤を、例Eに類似させて圧縮し、続いて、慣用の様式で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
式Iで表される2kgの活性材料を、慣用の様式で、硬質ゼラチンカプセル中に導入し、各々のカプセルが20mgの活性材料を含むようにする。
1kgの式Iで表される活性材料を60lの2回蒸留水に溶解した溶液を滅菌ろ過し、アンプル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で封をする。各アンプルは、10mgの活性材料を含む。
Claims (17)
- 式I
Xは、H、CH3またはNH2を示し、
R1は、Ar、またはHetを示し、
R2は、ピラゾリル、ピロリジニルまたはシクロペンチルを示し、その各々は、非置換であるか、またはA、Hal、[C(R3)2]pAr、[(C(R3))2] pHet1、CN、[C(R3)2]pCOOR3、Cyc、CO[C(R3)2]pN(R3)2、CO[C(R3)2]pHet1、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)nA、COHet1、O[C(R3)2]pHet1、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]mN(R3)2、 NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH[C(R3)2]mN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]pHet1、OCONH[C(R3)2]mN(R3)2、OCONH[C(R3)2]pHet1またはC(O)R3によって単置換されており、
R3は、Hまたは1〜4個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Arは、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはHal、A、[C(R3)2]pHet1、NO2、CN、[C(R3)2]pCOOR3、O[C(R3)2]pCOOR3、CONH2、CONHA、CONA2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)nA、COHet1、O[C(R3)2]pHet1、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]mN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH[C(R3)2]mN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]pHet1、OCONH[C(R3)2]mN(R3)2、OCONH[C(R3)2]pHet1、S(O)nHet1、CHOおよび/もしくはCOAによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Hetは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾキサゾリル、1,3−ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イミダゾピリジル、ジヒドロインドリル、キノキサリニル、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾリルまたはフロ[3,2−b]ピリジルを示し、その各々は、非置換であるか、またはHal、A、[C(R3)2]pHet1、NO2、CN、[C(R3)2]pCOOR3、O[C(R3)2]pCOOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)nA、COHet1、O[C(R3)2]pHet1、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]mN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]pHet1、NHCONH[C(R3)2]mN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]pHet1、OCONH[C(R3)2]mN(R3)2、OCONH[C(R3)2]pHet1、S(O)nHet1、CHO、COA、=Sおよび/もしくは=Oによって単置換もしくは二置換されており、
Het1は、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、インドリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、[1,3]ジオキソラニル、テトラヒドロピラニルまたはピペラジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはHal、A、[C(R3)2]pHet2、NO2、CN、[C(R3)2]pCOOR3、O[C(R3)2]pCOOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)nA、COHet2、O[C(R3)2]pHet2、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]mN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]pHet2、NHCONH[C(R3)2]mN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]pHet2、OCONH[C(R3)2]mN(R3)2、OCONH[C(R3)2]pHet2、S(O)nHet2、CHO、COA、=Sおよび/もしくは=Oによって単置換もしくは二置換されており、
Het2は、ピロリジニル、アゼチジニル、アゾキセタニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルまたはピペラジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはHal、A、CN、CONH2、S(O)nA、S(O)nAr、COAおよび/もしくは=Oによって単置換もしくは二置換されており、
Cycは、3〜7個のC原子を有するシクロアルキルを示し、それは、非置換であるかまたはNH2によって単置換されており、
Aは、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキル基を示し、ここで1つまたは2つの隣接していないCHおよび/またはCH2基は、N、Oおよび/またはS原子によって置き換えられていてもよく、かつここで1〜7個のH原子は、FまたはClによって置き換えられていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1または2を示し、
mは、1、2または3を示し、
pは、1、2、3または4を示す、
で表される化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物を含む、GCN2阻害剤。 - R2がピラゾリル、ピロリジニルまたはシクロペンチルを示し、その各々が非置換であるか、またはA、[C(R3)2]pAr、[C(R3)2]pHet1、Cyc、もしくはCO[C(R3)2]pHet1によって単置換されている、
請求項1に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体。 - Arがフェニルを示し、それが非置換であるか、またはHal、A、[C(R3)2]pHet1、CONH2、CONHAおよび/もしくはCONA2によって単置換、二置換もしくは三置換されている、
請求項1または2に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体。 - Hetがピラゾリル、ピリジル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、キノリルまたはイソキノリルを示し、その各々が非置換であるか、またはAおよび/もしくは=Oによって単置換もしくは二置換されている、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体。 - Het1がピラゾリル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルまたはピペラジニルを示し、その各々が非置換であるか、またはAおよび/もしくは[C(R3)2]pHet2によって単置換もしくは二置換されている、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体。 - XがH、CH3またはNH2を示し、
R1がArまたはHetを示し、
R2がピラゾリル、ピロリジニルまたはシクロペンチルを示し、その各々が非置換であるか、またはA、[C(R3)2]pAr、[C(R3)2]pHet1、Cyc、もしくはCO[C(R3)2]pHet1によって単置換されており、
R3がHまたは1〜4個のC原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
Arがフェニルを示し、それが非置換であるか、またはHal、A、[C(R3)2]pHet1、CONH2、CONHAおよび/もしくはCONA2によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Hetがピラゾリル、ピリジル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、キノリルまたはイソキノリルを示し、その各々が非置換であるか、またはAおよび/もしくは=Oによって単置換もしくは二置換されており、
Het1がピラゾリル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルまたはピペラジニルを示し、その各々が非置換であるか、またはAおよび/もしくは[C(R3)2]pHet2によって単置換もしくは二置換されており、
Het2がピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し、その各々が非置換であるか、またはAによって単置換されており、
Aが1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキル基を示し、ここで1つまたは2つの隣接していないCHまたはCH2基がN、Oおよび/またはS原子によって置き換えられていてもよく、かつここで1〜7個のH原子がFまたはClによって置き換えられていてもよく、
HalがF、Cl、BrまたはIを示し、
nが0、1または2を示し、
mが1、2または3を示し、
pが1、2、3または4を示す、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体。 - 以下の群
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体の製造方法であって、
a) 式Iにおいて、XがHを示す場合、
式II
で表される化合物を、
オルトギ酸トリメチルまたはオルトギ酸トリエチルと反応させ、
あるいは
b) 式Iにおいて、XはNH2を示す場合、
式IIで表される化合物をCN−Brと反応させ、
かつ/あるいは
式Iで表される塩基または酸をその塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。 - 請求項1に記載の式Iで表される化合物、ならびに/または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、あらゆる比率のそれらの混合物の少なくとも1種、および任意に、薬学的に許容し得る担体、賦形剤またはビヒクルを含む医薬。
- 炎症状態、免疫学的状態、自己免疫状態、アレルギー状態、リウマチ状態、血栓性状態、がん、感染症、神経変性疾患、神経炎症性疾患、心血管病、およびメタボリック状態の処置および/または防止に使用するための、請求項1に記載の式Iで表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。
- がんの処置および/または防止のための使用のための請求項10に記載の化合物であって、
処置するべき癌が固形腫瘍または血液および免疫系の腫瘍である、前記化合物。 - 固形腫瘍が上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭、軟骨肉腫およびユーイング肉腫を含む骨、胚組織腫瘍を含む生殖細胞、および/または肺の腫瘍の群から、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、神経線維腫、血管肉腫、乳癌および/または悪性黒色腫の群に由来する、請求項11に記載の化合物。
- 関節リウマチ、全身性ループス、喘息、多発性硬化症、骨関節炎、虚血傷害、巨細胞性動脈炎、炎症性腸疾患、糖尿病、嚢胞性線維症、乾癬、シェーグレン症候群および移植臓器拒絶の群から選択された疾患の処置および/または防止のための使用のための、請求項10に記載の化合物。
- アルツハイマー病、ダウン症候群、アミロイドーシス−オランダ型を有する遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、パーキンソン病の群から選択された疾患の処置および/または防止のための使用のための、請求項10に記載の化合物。
- リーシュマニア、らい菌、結核菌および/またはマイコバクテリウム・アビウム、マラリア原虫、ヒト免疫不全ウィルス、エプスタイン・バーウイルス、単純ヘルペスウイルス、C型肝炎ウイルスを含むマイコバクテリアの群から選択された有機体により引き起こされる疾患の処置および/または防止のための使用のための、請求項10に記載の化合物。
- 請求項1に記載の式Iで表される化合物、ならびに/または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物および立体異性体、あらゆる比率のそれらの混合物、ならびに少なくとも1種のさらなる医薬活性材料を含む医薬。
- (a)有効量の請求項1に記載の式Iで表される化合物、ならびに/または、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、塩および立体異性体、あらゆる比率のそれらの混合物
ならびに
(b)有効量のさらなる医薬活性成分
の別箇のパックからなるセット(キット)。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP13001111.7 | 2013-03-05 | ||
EP13001111 | 2013-03-05 | ||
PCT/EP2014/000371 WO2014135245A1 (en) | 2013-03-05 | 2014-02-11 | 9-(aryl or heteroaryl)-2-(pyrazolyl, pyrrolidinyl or cyclopentyl)aminopurine derivatives as anticancer agents |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016510045A JP2016510045A (ja) | 2016-04-04 |
JP2016510045A5 JP2016510045A5 (ja) | 2017-03-16 |
JP6409007B2 true JP6409007B2 (ja) | 2018-10-17 |
Family
ID=47843002
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015560572A Expired - Fee Related JP6409007B2 (ja) | 2013-03-05 | 2014-02-11 | 抗癌剤としての9−(アリールまたはヘテロアリール)−2−(ピラゾリル、ピロリジニルまたはシクロペンチル)アミノプリン誘導体 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9617266B2 (ja) |
EP (1) | EP2964648B1 (ja) |
JP (1) | JP6409007B2 (ja) |
CN (1) | CN105026397B (ja) |
AR (1) | AR094981A1 (ja) |
AU (1) | AU2014224976B2 (ja) |
CA (1) | CA2903901A1 (ja) |
ES (1) | ES2614872T3 (ja) |
IL (1) | IL240876B (ja) |
WO (1) | WO2014135245A1 (ja) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUE043465T2 (hu) | 2013-08-23 | 2019-08-28 | Neupharma Inc | Kémiai anyagok, készítmények és módszerek |
US20160222014A1 (en) * | 2013-09-10 | 2016-08-04 | Asana Biosciences, Llc | Compounds for regulating fak and/or src pathways |
JP6811711B2 (ja) * | 2014-09-28 | 2021-01-13 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 刺激性骨髄系細胞及び非刺激性骨髄系細胞の調節 |
AU2016220219B2 (en) | 2015-02-17 | 2020-05-14 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
CN104788441A (zh) * | 2015-04-02 | 2015-07-22 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种多取代苯并恶唑衍生物的制备方法 |
US11214565B2 (en) | 2015-11-20 | 2022-01-04 | Denali Therapeutics Inc. | Compound, compositions, and methods |
US11028080B2 (en) | 2016-03-11 | 2021-06-08 | Denali Therapeutics Inc. | Substituted pyrimidines as LRKK2 inhibitors |
TWI808055B (zh) | 2016-05-11 | 2023-07-11 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療 |
TWI794171B (zh) | 2016-05-11 | 2023-03-01 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac抑制劑與pd-l1抑制劑之組合治療 |
EP3464312A4 (en) * | 2016-06-02 | 2019-11-27 | Celgene Corporation | ANTI-TRYPANOSOMA AND ANTI-LEISHMANIA AGENTS FOR ANIMALS AND HUMANS |
JP6970126B2 (ja) * | 2016-06-02 | 2021-11-24 | セルジーン コーポレイション | 動物及びヒトの抗マラリア薬 |
KR102553188B1 (ko) | 2016-06-16 | 2023-07-11 | 데날리 테라퓨틱스 인크. | 신경퇴행성 장애의 치료에서 사용하기 위한 lrrk2 저해제로서 피리미딘-2-일아미노-1h-피라졸 |
MA45940A (fr) | 2016-08-10 | 2019-06-19 | Takeda Pharmaceuticals Co | Composé hétérocyclique |
EP3497087B1 (en) | 2016-08-15 | 2021-11-10 | Neupharma, Inc. | Pyrrolo[1,2-c]pyrimidine, imidazo[1,5-c]pyrimidine, quinazoline, purine and imidazo[1,5-a][1,3,5]triazine derivatives as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
EP3842442B1 (en) | 2016-12-22 | 2023-11-01 | Precision Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting arginase activity |
KR102383561B1 (ko) * | 2017-09-07 | 2022-04-06 | 한국화학연구원 | 테트라히드로이소퀴놀린기로 치환된 피리미딘 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 |
CN111587114A (zh) * | 2017-11-14 | 2020-08-25 | 儿童医学中心公司 | 用于调节人免疫应答的咪唑并嘧啶的用途 |
WO2019099564A1 (en) | 2017-11-14 | 2019-05-23 | Children's Medical Center Corporation | Novel imidazopyrimidine compounds and uses thereof |
CN111712258B (zh) | 2017-12-12 | 2024-03-15 | 开拓免疫医疗公司 | 抗trem2抗体和相关方法 |
WO2019136466A1 (en) | 2018-01-08 | 2019-07-11 | Yale University | Compounds and methods for treating or preventing anterior segment ocular disorders and/or retinal degenerations |
CA3089769A1 (en) | 2018-01-29 | 2019-08-01 | Merck Patent Gmbh | Gcn2 inhibitors and uses thereof |
AU2019211485A1 (en) * | 2018-01-29 | 2020-08-06 | Merck Patent Gmbh | GCN2 inhibitors and uses thereof |
US11046699B2 (en) | 2018-06-05 | 2021-06-29 | Rapt Therapeutics, Inc. | Pyrazolo-pyrimidin-amino-cycloalkyl compounds and their therapeutic uses |
CN111166750B (zh) * | 2018-11-09 | 2022-12-27 | 四川大学 | 一种4-氟-2-甲基吲哚类化合物的抗菌新用途 |
GB202008749D0 (en) | 2020-06-09 | 2020-07-22 | Ip2Ipo Innovations Ltd | Novel compounds |
WO2023107705A1 (en) | 2021-12-10 | 2023-06-15 | Incyte Corporation | Bicyclic amines as cdk12 inhibitors |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
DK0880508T3 (da) | 1996-02-13 | 2003-06-30 | Astrazeneca Ab | Quinazolinderivater som VEGF-inhibitorer |
ATE211134T1 (de) | 1996-03-05 | 2002-01-15 | 4-anilinochinazolin derivate | |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9714249D0 (en) | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Angiogene Pharm Ltd | Vascular damaging agents |
GB9900334D0 (en) | 1999-01-07 | 1999-02-24 | Angiogene Pharm Ltd | Tricylic vascular damaging agents |
GB9900752D0 (en) | 1999-01-15 | 1999-03-03 | Angiogene Pharm Ltd | Benzimidazole vascular damaging agents |
JP2003535078A (ja) | 2000-05-31 | 2003-11-25 | アストラゼネカ アクチボラグ | 血管損傷活性のあるインドール誘導体 |
KR20030022264A (ko) | 2000-07-07 | 2003-03-15 | 앤지오젠 파마슈티칼스 리미티드 | 신생 혈관 형성 억제제인 콜치놀 유도체 |
CN1255391C (zh) | 2000-07-07 | 2006-05-10 | 安吉奥金尼药品有限公司 | 作为血管破坏剂的colchinol衍生物 |
ES2290754T3 (es) | 2003-07-16 | 2008-02-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Derivados de triazolopirimidina como inhibidores de la glucogeno sintasa cinasa 3. |
US20090054358A1 (en) | 2004-07-19 | 2009-02-26 | The John Hopkins University | Flt3 inhibitors for immune suppression |
CA2577588C (en) | 2004-10-29 | 2013-09-10 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Hiv inhibiting bicyclic pyrimidine derivatives |
US7723340B2 (en) | 2005-01-13 | 2010-05-25 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
ZA200706662B (en) * | 2005-01-13 | 2009-04-29 | Signal Pharmaceiticals Llc | Haloaryl substituted Aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
US20100160349A1 (en) | 2005-01-14 | 2010-06-24 | Christopher John Love | Triazolopyrimidine derivatives as glycogen synthase kinase 3 inhibitors |
JO3235B1 (ar) * | 2006-05-26 | 2018-03-08 | Astex Therapeutics Ltd | مركبات بيررولوبيريميدين و استعمالاتها |
WO2011106168A1 (en) * | 2010-02-24 | 2011-09-01 | Dcam Pharma Inc | Purine compounds for treating autoimmune and demyelinating diseases |
EA201300282A1 (ru) * | 2010-08-27 | 2013-08-30 | Мерк Патент Гмбх | Производные триазолопиразина |
-
2014
- 2014-02-11 CN CN201480012134.3A patent/CN105026397B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-02-11 AU AU2014224976A patent/AU2014224976B2/en not_active Ceased
- 2014-02-11 JP JP2015560572A patent/JP6409007B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-02-11 CA CA2903901A patent/CA2903901A1/en not_active Abandoned
- 2014-02-11 US US14/772,430 patent/US9617266B2/en active Active
- 2014-02-11 WO PCT/EP2014/000371 patent/WO2014135245A1/en active Application Filing
- 2014-02-11 EP EP14705029.8A patent/EP2964648B1/en not_active Not-in-force
- 2014-02-11 ES ES14705029.8T patent/ES2614872T3/es active Active
- 2014-03-05 AR ARP140100696A patent/AR094981A1/es unknown
-
2015
- 2015-08-27 IL IL240876A patent/IL240876B/en active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2016510045A (ja) | 2016-04-04 |
EP2964648A1 (en) | 2016-01-13 |
AR094981A1 (es) | 2015-09-09 |
IL240876A0 (en) | 2015-10-29 |
US9617266B2 (en) | 2017-04-11 |
EP2964648B1 (en) | 2016-11-16 |
US20160002242A1 (en) | 2016-01-07 |
CN105026397B (zh) | 2017-06-30 |
CN105026397A (zh) | 2015-11-04 |
AU2014224976A1 (en) | 2015-10-22 |
WO2014135245A1 (en) | 2014-09-12 |
CA2903901A1 (en) | 2014-09-12 |
ES2614872T3 (es) | 2017-06-02 |
IL240876B (en) | 2019-09-26 |
AU2014224976B2 (en) | 2017-09-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6409007B2 (ja) | 抗癌剤としての9−(アリールまたはヘテロアリール)−2−(ピラゾリル、ピロリジニルまたはシクロペンチル)アミノプリン誘導体 | |
JP6427115B2 (ja) | 癌などの疾患の処置のためのトリアゾロ[4,5−d]ピリミジン誘導体 | |
ES2824576T3 (es) | Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de SHP2 | |
JP6374384B2 (ja) | プロテインキナーゼ阻害剤としてのピリドピリミジン誘導体 | |
JP6097770B2 (ja) | フロピリジン誘導体 | |
JP6401247B2 (ja) | キナーゼ阻害剤としての大員環化合物 | |
ES2699354T3 (es) | Derivados de 1-(triazin-3-il/piridazin-3-il)-piper(-azin)idina y composiciones de las mismas para inhibir la actividad de SHP2 | |
JP6049768B2 (ja) | トリアゾロピラジン誘導体 | |
JP6060163B2 (ja) | キナーゼインヒビターとしてのベンゾニトリル誘導体 | |
EP3416964B1 (en) | 6-oxo-n-(1-(benzyl)-1h-pyrazol-4-yl)-6,7,8,9- tetrahydropyrido[3',2':4,5]pyrrolo[1,2-a]pyrazine-2-carboxamide derivatives as p90 ribosomal s6 kinase (rsk) inhibitors for treating cancer | |
TW201930317A (zh) | 苯甲醯胺化合物 | |
JP6063482B2 (ja) | トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン誘導体 | |
EA016160B1 (ru) | Производные 6-(пирролопиридинил)пиримидин-2-иламина и их применение для лечения злокачественного новообразования | |
ES2797301T3 (es) | Derivados de piperidinil-propanona | |
JP6059260B2 (ja) | 環状ジアミノピリジン誘導体 | |
JP2018511640A (ja) | 3−(1h−ベンズイミダゾール−2−イル)−1h−ピリジン−2−オン誘導体 | |
ES2757052T3 (es) | Derivados heterocíclicos bicíclicos | |
ES2656096T3 (es) | Nuevos derivados de imidazol-piperidinilo como moduladores de la actividad de quinasa |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170213 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170213 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20171215 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20171214 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180315 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180509 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180809 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180822 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180921 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6409007 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |