CN104788441A - 一种多取代苯并恶唑衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多取代苯并恶唑衍生物7-氯-5-氟-2-甲基-4-(吡嗪-2-基)苯并[d]恶唑的制备方法，以2-氨基-4-氟-3-硝基苯酚为起始原料，经过关环、还原、胺化、上氯、碘化、上硼酸、偶联反应得到目标产物7，本发明产物作为模板小分子来合成多种多样的化合物库。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种多取代苯并恶唑衍生物7-氯-5-氟-2-甲基-4-(吡嗪-2-基)苯并[d]恶唑的制备方法。
技术背景
化合物7-氯-5-氟-2-甲基-4-(吡嗪-2-基)苯并[d]恶唑，结构式为：
本化合物7-氯-5-氟-2-甲基-4-(吡嗪-2-基)苯并[d]恶唑及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前7-氯-5-氟-2-甲基-4-(吡嗪-2-基)苯并[d]恶唑的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。
发明内容
本发明公开了一种多取代苯并恶唑衍生物7-氯-5-氟-2-甲基-4-(吡嗪-2-基)苯并[d]恶唑的制备方法，以2-氨基-4-氟-3-硝基苯酚为起始原料，经过关环、还原、上氯、碘化、上硼酸、偶联反应得到目标产物7，合成路线如图1所示。合成步骤如下：
(1)以2-氨基-4-氟-3-硝基苯酚为起始原料，经过关环反应得到2，
(2)把2进行还原反应，得到3，
(3)把3进行上氯反应得到4，
(4)把4进行碘化反应得到5，
(5)把5进行上硼酸反应得到6，
(6)把6进行偶联反应得到7；
在一优选的实施方式中，所述的关环反应制备化合物2所用的试剂选自原甲酸三乙酯；所述的还原反应制备化合物3所用的还原剂选自铁粉；所述的上氯反应制备化合物4所用的氯化剂选自N-氯代丁二酰亚胺；所述的碘化反应制备化合物5所用的试剂选自碘化亚铜；所述的上硼酸反应制备化合物6所用的试剂选自硼酸三甲酯；所述的偶联反应制备化合物7所用的试剂选自2-溴吡嗪。
在一优选的实施方式中，所述的关环反应制备化合物2所用的溶剂选自甲苯；所述的还原反应制备化合物3所用的溶剂选自乙醇；所述的上氯反应制备化合物4所用的溶剂选自二氯甲烷；所述的碘化反应制备化合物5所用的溶剂选自乙腈；所述的上硼酸反应制备化合物6所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的偶联反应制备化合物7所用的试剂选自N,N-二甲基甲酰胺。
在一优选的实施方式中，所述的关环反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的还原反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度；所述的上氯反应制备化合物4所用的温度是室温；所述的碘化反应制备化合物5所用的温度是0℃；所述的上硼酸反应制备化合物6所用的温度是-78℃～室温；所述的偶联反应制备化合物7所用的温度是80℃。
本发明涉及一种多取代苯并恶唑衍生物7-氯-5-氟-2-甲基-4-(吡嗪-2-基)苯并[d]恶唑的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。
附图说明
图1是化合物物7-氯-5-氟-2-甲基-4-(吡嗪-2-基)苯并[d]恶唑的合成路线图。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)5-氟-2-甲基-4-硝基苯并[d]恶唑的合成
把35g 2-氨基-4-氟-3-硝基苯酚加入到250ml甲苯中，加入100g原甲酸三乙酯,加热回流搅拌4小时,冷却，浓缩，加入水和乙酸乙酯,萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，得到36g 5-氟-2-甲基-4-硝基苯并[d]恶唑。
(2)5-氟-2-甲基-4-氨基苯并[d]恶唑的合成
把36g 5-氟-2-甲基-4-硝基苯并[d]恶唑加入到400ml无水乙醇中，加入19g铁粉，再加入100ml饱和氯化铵水溶液，加热回流搅拌6小时，过滤，浓缩，加入水和乙酸乙酯萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，过柱分离得到25g 5-氟-2-甲基-4-氨基苯并[d]恶唑。
(3)7-氯-5-氟-2-甲基苯并[d]恶唑-4-胺的合成
把25g 5-氟-2-甲基-4-氨基苯并[d]恶唑加入到200ml二氯甲烷中，缓慢加入17g N-氯代丁二酰亚胺，室温搅拌22小时，再加入水，分液萃取，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得19g 7-氯-5-氟-2-甲基苯并[d]恶唑-4-胺。
(4)7-氯-5-氟-4-碘-2-甲基苯并[d]恶唑的合成
把18g 7-氯-5-氟-2-甲基苯并[d]恶唑-4-胺加入到290ml乙腈中，冷却至0℃，滴加22g亚硝酸异戊酯，再加入27g碘化钠，搅拌过夜，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得到16g 7-氯-5-氟-4-碘-2-甲基苯并[d]恶唑。
(5)7-氯-5-氟-2-甲基苯并[d]恶唑-4-基硼酸的合成
把16g 7-氯-5-氟-4-碘-2-甲基苯并[d]恶唑加入到200ml无水四氢呋喃中，冷却至-30℃，加入35ml 2N异丙基氯化镁，搅拌2小时，再冷却至-80℃，再加入14g硼酸三甲酯，升至室温继续搅拌6小时，加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得到9g 7-氯-5-氟-2-甲基苯并[d]恶唑-4-基硼酸。
(6)7-氯-5-氟-2-甲基-4-(吡嗪-2-基)苯并[d]恶唑的合成
把9g 7-氯-5-氟-2-甲基苯并[d]恶唑-4-基硼酸加入到100ml N,N-二甲基甲酰胺中，再加入7g无水碳酸钾和14g 2-溴吡嗪，通氮气保护，加热至80℃搅拌5小时，过滤，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物用乙酸乙酯重结晶得到10g 7-氯-5-氟-2-甲基-4-(吡嗪-2-基)苯并[d]恶唑。
Claims (5)
1.一种多取代苯并恶唑衍生物7-氯-5-氟-2-甲基-4-(吡嗪-2-基)苯并[d]恶唑的制备方法，以2-氨基-4-氟-3-硝基苯酚为起始原料，经过关环、还原、上氯、碘化、上硼酸、偶联反应得到目标产物7，合成路线如下：
2.根据权利要求1的方法，其特征为所述的6步反应是，
(1)以2-氨基-4-氟-3-硝基苯酚为起始原料，经过关环反应得到2，
(2)把2进行还原反应，得到3，
(3)把3进行上氯反应得到4，
(4)把4进行碘化反应得到5，
(5)把5进行上硼酸反应得到6，
(6)把6进行偶联反应得到7；
3.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的关环反应制备化合物2所用的试剂选自原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯中的一种或两种的混合物；所述的还原反应制备化合物3所用的还原剂选自硼氢化钠、四氢铝锂、硼氢化钾、铁粉、锌粉、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或几种的混合物；所述的上氯反应制备化合物4所用的氯化剂选自氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、氯化氢、氯气、N-氯代丁二酰亚胺中的一种或几种的混合物；所述的碘化反应制备化合物5所用的试剂选自碘、N-碘代丁二酰亚胺、碘化钠、碘化钾、碘化亚铜中的一种或几种的混合物；所述的上硼酸反应制备化合物6所用的试剂选自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯中的一种或几种的混合物；所述的偶联反应制备化合物7所用的试剂选自2-溴吡嗪。
4.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、三乙胺、吡啶、乙腈、醋酸、原甲酸三甲酯中的一种或几种的混合物；所述的还原反应制备化合物3所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、水中的一种或几种的混合物；所述的上氯反应制备化合物4所用的溶剂选自二氯甲烷；所述的碘化反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、醋酸、水中的一种或几种的混合物；所述的上硼酸反应制备化合物6所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、三氯氧磷中的一种或几种的混合物；所述的偶联反应制备化合物7所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的关环反应制备化合物2所用的反应温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的还原反应制备化合物3所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的上氯反应制备化合物4所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的碘化反应制备化合物5所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的上硼酸反应制备化合物6所用的温度是-80℃～溶剂的回流温度；所述的偶联反应制备化合物7所用的温度是0℃～溶剂的回流温度。
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