JP6060163B2 - キナーゼインヒビターとしてのベンゾニトリル誘導体 - Google Patents
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Description
本発明の目的は、価値ある特性、特に医薬の調製のために使用し得る特性を有する新規化合物を見出すことであった。
本発明は、1種または2種以上のキナーゼを阻害することができるベンゾニトリル化合物に関する。本化合物は、がん、敗血性ショック、原発性開放隅角緑内障(POAG)、過形成、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、網膜症、変形性関節症、子宮内膜症、慢性炎症および/またはアルツハイマー病等の神経変性疾患を含む多方面にわたる障害の処置において使用される。
文献:
Y.-H.Ou et al., Molecular Cell 41, 458-470, 2011;
D.A. Barbie et al., Nature, 1-5, 2009.
他のベンゾニトリル誘導体は、TBK1および/またはIKKεのインヒビターとして、WO 2011/046970 A1およびWO 2012/010826 A1に記載されている。
さらに、複素環誘導体および抗腫瘍剤としてのそれらの使用は、WO 2007/129044に記載されている。
さらに、ピリジン誘導体およびピラジン誘導体は、がんの処置のための使用がWO 2009/053737に、他の疾患の処置のための使用がWO 2004/055005に、記載されている。
さらに、複素環誘導体は、IKKεインヒビターとしてWO 2009/122180に開示されている。
ピロロピリミジンは、IKKεおよびTBK1のインヒビターとしてWO 2010/100431に記載されている。
ピリミジン誘導体は、IKKεおよびTBK1のインヒビターとしてWO 2009/030890に記載されている。
Xが、CHまたはNを示し、
Yが、Het2−ジイルを示し、
R1が、O(CH2)nHet1、NH(CH2)nHet1、OA、NHA、NA2、O(CH2)nCycまたはNH(CH2)nCycを示し、
R2が、H、A、Ar1、(CH2)nHet3、CN、(CH2)nCyc、CONH2、COOA、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nNHAまたは(CH2)nNA2を示し、
Het1が、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、1,3−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニルまたはピペラジニルを示し、夫々が、非置換であるか、または、OH、COOA、CONH2、COAおよび/もしくはAで一置換されており、
Cycが、非置換であるか、あるいは、CN、(CH2)nOHまたはAで一置換された、3個、4個、5個、6個もしくは7個のC原子を有する環状アルキルを示し、
Halが、F、Cl、BrまたはIを示し、
nが、0、1、2、3または4を示す、
の化合物ならびに薬学的に使用可能なその塩、互変異生体および立体異性体、ならびに、あらゆる比でのそれらの混合物に関する。
本発明はまた、必然的に、当該塩の溶媒和物にも関する。
プロドラッグ誘導体は、例えばアルキル基またはアシル基、糖類またはオリゴペプチドにより修飾され、その生物内で素早く分解され、本発明に従う有効化合物を形成する式Iの化合物の意味にとる。
疾患、症候群、病気、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止または消失、あるいはまた、疾患、病気もしくは障害の進展の減少でもある。
表現「治療上の有効量」はまた、正常な生理的機能を増大するのに有効な量も包含する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体の化合物の混合物である。
の化合物を、式III
Lが、F、Cl、BrまたはIを示す、
の化合物と反応させること、
および/または、式Iの塩基もしくは酸を、その塩の1つに変換すること。
A中の1個もしくは2個のCH基および/またはCH2基はまた、N原子、O原子またはS原子で置換されていてもよい。よって、Aはまた、例えば2−メトキシエチルも示す。
Aは、特に好ましくは、1〜8個のC原子を有する非分岐または分岐のアルキルを示し、加えて、該アルキルにおいて、1個もしくは2個の非近接のCH基および/またはCH2基がN原子および/またはO原子で置換されていても、ならびに/あるいは、1〜7個のH原子がFで置換されていてもよい。
Ar1は、特に好ましくは、非置換であるか、または、Aで一置換、二置換もしくは三置換されたフェニルを示す。
Het2は、好ましくは、夫々が非置換であるか、または=OもしくはOAで一置換されたチエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ピリミジル、インドリル、5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルあるいはベンゾフラニルを示す。
Xは、好ましくは、CHを示す。
式Iの化合物は、1個または2個以上のキラル中心を有していてもよく、したがって、様々な立体異性体の形態中に現れ得る。式Iは、これら形態の全てを包含する。
Ibにおいて、Ar1は、非置換であるか、またはAで一置換、二置換もしくは三置換されたフェニルを示し;
Yは、Het2−ジイルを示し、
R1は、O(CH2)nHet1またはO(CH2)nCycを示し、
R2は、H、A、Ar1、(CH2)nHet3、CN、(CH2)nCyc、CONH2、COOA、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nNHAまたは(CH2)nNA2を示し、
Ar1は、非置換であるか、またはAで一置換、二置換もしくは三置換されたフェニルを示し、
Het2は、夫々が非置換であるか、または=OもしくはOAで一置換されたチエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ピリミジル、インドリル、5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルあるいはベンゾフラニルを示し、
Cycは、非置換であるか、またはCNもしくはAで一置換された、3個、4個、5個、6個または7個のC原子を有する環状アルキルを示し、
nは、0、1、2、3または4を示す、
ならびに薬学的に使用可能なその塩、互変異生体および立体異性体、ならびに、あらゆる比でのそれらの混合物。
式IIおよび式IIIの化合物は、一般的に知られている。しかしながら、それらが新規である場合、それらは、それ自体知られている方法で調製され得る。
使用される条件に応じて、反応時間は、数分間と14日間との間であり、反応温度は、約−10°と160°との間であり、通常20°と150°との間であり、特に好ましくは80°と約150°との間である。
特に好ましくは、ジオキサンである。
例えばメチルエーテルのエーテル切断の標準的な方法は、三臭化ホウ素の使用である。
本発明に従う当該化合物は、それらの最終非塩形態で使用することができる。その一方で、本発明はまた、当該技術分野において知られている手順により様々な有機および無機の酸ならびに塩基から誘導することができる、それらの薬学的に許容し得る塩の形態でのこれらの化合物の使用も包含する。式Iの化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、ほとんどの部分を、従来の方法により調製する。式Iの化合物がカルボキシル基を含む場合、その好適な塩の1つは、その化合物を好適な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を得ることにより、形成させることができる。かかる塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウム等を含むアルカリ金属水酸化物;水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物;例えばカリウム・エトキシドおよびナトリウム・プロポキシド等のアルカリ金属アルコキシド;ならびに、ピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチル−グルタミン等の様々な有機塩基類である。
直腸投与に適合された医薬製剤を、坐薬または浣腸の形態で投与することができる。
(a)式Iの化合物および/または薬学的に使用可能なその塩、互変異生体および立体異性体、あらゆる比でのそれらの混合物の有効量、
ならびに、
(b)さらなる医薬活性化合物の有効量
の別箇のパックからなるセット(キット)にも関する。
ならびに溶解されたか、または凍結乾燥された形態での他の医薬活性化合物の有効量を含有する。
さらに、式Iの化合物がその同位体標識された形態を含むことを目的とする。式Iの化合物の同位体標識された形態は、該化合物の1個または2個以上の原子が、通常天然に存在する原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子(単数または複数)と置換されているという事実は別として、この化合物と同じものである。商業的に容易に入手可能であって、周知の方法により式Iの化合物に取り込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、夫々2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clが挙げられる。1種もしくは2種以上の前記同位体および/または他の原子の他の同位体をそれらのいずれかが含む式Iの化合物、そのプロドラッグまたは薬学的に許容し得る塩は、本発明を構成することを目的とする。
本発明は、がん、敗血症ショック、原発性開放隅角緑内障(POAG)、過形成、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、網膜症、変形性関節症、子宮内膜症、慢性炎症および/またはアルツハイマー病等の神経変性疾患の処置への使用のための式Iの化合物に関する。
固形腫瘍は、好ましくは、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部および頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、咽頭および/または肺の腫瘍の群から選択される。
以下の表1の医薬は、好ましくは、式Iの化合物と組み合わされるが、それらだけには限らない。
IKKε−キナーゼアッセイ(IKKイプシロン)
概要
当該キナーゼアッセイを、384ウェルのフラッシュプレートアッセイ(例えばTopcount測定)として行う。
酵素試験
概要
当該キナーゼアッセイを、384ウェルのフラッシュプレートアッセイ(例えばTopcount測定)として行う。
リン酸−IRF3@Ser386の用量応答阻害
細胞/MDAMB468/INH/PHOS/IMAG/pIRF3
1.範囲
TBK1およびIKKεは、主に、先天性免疫応答において重要な物質として知られているが、最近の知見は、Rasに誘導される発がん性形質転換におけるTBK1およびIKKεの役割を示している。TBK1は、Rasに誘導される形質転換に必要な、Ras様(Ral)−グアニンヌクレオチド交換因子(GEF)経路におけるRalBエフェクターとして同定された。TBK1は、リン酸化の状態でホモ二量体化し核(そこで、それが、炎症、免疫調節、細胞生存および増殖に関連する過程を活性化する)へ移行するIRF3を、直接活性化する。
1日目:MDA−MB−468細胞を、HyQ-Taseを使用して剥がし、計数し、TC表面と透明な底部とを有する384ウェルプレートに、完全培地からなる35μlの総体積で、ウェル当たり10,000細胞の密度で播種する。代わりに、細胞を、凍結したガラスバイアルから直接播種する。
細胞:ATCC HTB 132、Burger Lab(MP-CB 2010-327またはMDA-MB-468 /10)
プレーティング培地=培養培地:
RPMI 1640、Invitrogen # 31870
10%のFCS、Invitrogen # 10270-106
2mMのGlutamax、Invitrogen #35050-038
1mMのピルビン酸ナトリウム、Invitrogen # 11360
1%のPen/Strep
37℃、5%のCO2
継代培養:HyQ-Tase、Thermo Scientific(HyClone)# SV30030.01
他の試薬:
ポリ(I:C)(LMW)、Invitrogen # tlrl-picw(滅菌PBS中20mg/mlのストック溶液を調製し、水浴中55℃で30分間変性させ、RTまでゆっくり冷却し、一定分量にして−20℃で保存する)
阻害性の対照:10μMのMSC2119074A-4=BX-795
天然の対照:0.5%のDMSO
MSC2119074A-4=BX-795による10点用量応答曲線は各実験に含まれる
Hepes、Merck #1.10110
PBS 1×DPBS、Invitrogen # 14190
メタノール、Merck # 1.06009.1011(−20℃で予め冷却された)
ヤギ血清、PAA # B15-035(4℃貯蔵、長期は−20℃)、最終conc.:10%
BSA(IgG無し、プロテアーゼ無し、30%)、US-Biological # A1317(4℃貯蔵、長期は−20℃)、最終conc.:2%
Tween 20界面活性剤、Calbiochem # 655204(RT貯蔵)、(水で10%のストック溶液を調製;最終conc.:0.1%)
Alexa Fluorヤギ抗ウサギ-488、Invitrogen # A11034または# A11008(暗所で4℃貯蔵)、最終conc.:PBS/2%のBSA/0.1%のTween中1:2000
ヨウ化プロピジウム(PI)、Fluka # 81845、H2O中1mg/ml(暗所で4℃貯蔵)、最終conc.:0.2μg/ml
保持時間Rt[分]はHPLCにより決定される:
カラム:Chromolith SpeedROD RP-18e, 50 x 4.6 mm2
勾配:A:B=96:4〜0:100
流速:2.4ml/分
溶離液A:水+0.05%のギ酸、
溶離液B:アセトニトリル+0.04%のギ酸
波長:220nm
MS:ポジティブモード
合成スキーム1
X=CHである式Iの化合物のための一般合成経路。
2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(3.645mmol;1.20g)および4−ブロモ−2−クロロピリジン(3.645mmol;779mg)を、N2下の100mlの三つ口フラスコ中、10mlのジオキサンと4mlの水とに溶解する。1.008gの炭酸カリウムおよび211mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を加える。黄茶色の溶液を90℃で2.5h撹拌する。
仕上げに、反応混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルで希釈し、抽出する。合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させ、1.965gの粗生成物が得られる。精製のため、粗混合物を、石油エーテル/酢酸エチルによりシリカゲル上でクロマトグラフィを行い、968mgの所望の生成物が得られる;
HPLC-MS Rt. [min] 2.225; HPLC-MS [M+H] 315;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]
5−(2−クロロピリジン−4−イル)−2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル(100mg;0.318mmol)、1.1当量のその複素環状アミノ成分、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、99%(5.8mg;0.006mmol)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン、99%(36.8mg;0.064mmol)、炭酸セシウム(207mg;0.635mmol)、および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル1,1’−ビフェニル(3.8mg;0.008mmol)を、N2下の100mlの三つ口フラスコ中、10mlのジオキサンに溶解する。その後、反応混合物を140℃で4h加温し、室温で終夜撹拌する。
仕上げに、溶媒を除去する。残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させる。必要なら、残渣をクロマトグラフィで精製する。
2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)−5−{2−[1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イルアミノ]ピリジン−4−イル}ベンゾニトリル(“A1”)
1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−アミンを用いて、所望の生成物が44%の収率で得られる;HPLC-MS Rt. [min] 2.345; HPLC-MS [M+H] 506;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.47 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.35 (d, J= 2.4, 1H), 8.23 (m, 2H), 8.14 (dd, J= 9.0, 2.4, 1H), 8.08 (d, J= 6.6, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.81 (t, J= 8.3, 1H), 7.72 (d, J= 7.7, 1H), 7.56 (d, J= 9.1, 1H), 7.5 - 7.43 (m, 2H), 4.97 (tt, J= 7.8, 3.7, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.72 (m, 2H)。
1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イルアミン塩酸塩を用いて、所望の生成物が6.7%の収率で得られる;HPLC-MS Rt. [min] 1.235; HPLC-MS [M+H] 459;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.49 (s, 1H), 8.27 (d, J=2.4, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 2H), 8.01 (d, J=6.4, 1H), 7.73 (d, J=4.0, 1H), 7.52 (d, J=9.2, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 4.96 (m, 1H), 4.61 - 4.50 (m, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 2H), 3.69 - 3.52 (m, 5H), 3.33 - 3.16 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.39 - 2.18 (m, 4H), 2.08 (m, 2H), 1.76 (m, 2H)。
[3,3’]ビピリジニル−6−イルアミンを用いて、所望の生成物が定量的収率で得られる;HPLC-MS Rt. [min] 1.492; HPLC-MS [M+H] 450;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.36 (s, 1H), 9.06 (d, J=1.9, 1H), 8.77 (d, J=2.4, 1H), 8.70 (dd, J=5.0, 1.4, 1H), 8.41 (d, J=6.0, 1H), 8.38 - 8.30 (m, 2H), 8.25 (d, J=2.4, 1H), 8.10 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.79 (d, J=0.8, 1H), 7.71 (dd, J=8.0, 5.0, 1H), 7.64 (d, J=8.8, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 4.96 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 2H)。
5−メチルイソオキサゾール−3−イルアミンを用いて、所望の生成物が30%の収率で得られる;HPLC-MS Rt. [min] 1.934; HPLC-MS [M+H] 377;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.81 (s, 1H), 8.26 (d, J=5.3, 1H), 8.08 (d, J=2.4, 1H), 7.96 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.51 (d, J=9.1, 1H), 7.22 (dd, J=5.3, 1.6, 1H), 6.38 (d, J=0.6, 1H), 4.90 (m, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.68 (m, 2H)。
1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミンを用いて、所望の生成物が定量的収率で得られる; HPLC-MS Rt. [min] 1.558; HPLC-MS [M+H] 376;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.08 (br, 1H), 8.28 - 8.22 (m, 2H), 8.07 (dd, J=9.0, 2.4, 1H), 7.76 (d, J=2.2, 1H), 7.57 (d, J=9.1, 1H), 7.50 (d, J=1.3, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 6.20 (d, J=2.3, 1H), 5.00 - 4.88 (m, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 5H), 3.56 (m, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 2H)。
2−フラン−2−イルメチル−2H−ピラゾール−3−イルアミンを用いて、所望の生成物が55%の収率で得られる;HPLC-MS Rt. [min] 1.908; HPLC-MS [M+H] 442;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.87 (s, 1H), 8.17 (d, J=5.3, 1H), 8.06 (d, J=2.4, 1H), 7.93 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.52 (dd, J=1.8, 0.8, 1H), 7.48 (d, J=9.1, 1H), 7.39 (d, J=6.9, 1H), 7.11 (dd, J=5.4, 1.6, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.95 - 4.83 (m, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 2H)。
5−モルホリン−4−イルピリジン−2−イルアミンを用いて、所望の生成物が23%の収率で得られる;HPLC-MS Rt. [min] 1.682; HPLC-MS [M+H] 458;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.33 (s, 1H), 8.34 (d, J=6.3, 1H), 8.24 (t, J=7.8, 1H), 8.08 (dd, J=9.0, 2.4, 1H), 7.95 (d, J=2.9, 1H), 7.81 (d, J=7.2, 1H), 7.58 (d, J=9.1, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.33 (d, J=9.2, 1H), 5.01 - 4.88 (m, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 2H), 3.81 - 3.71 (m, 4H), 3.61 - 3.51 (m, 4H), 3.20 - 3.11 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 2H)。
1−フェニル−1H−ピラゾール−4−アミンを用いて、所望の生成物が46%の収率で得られる; HPLC-MS Rt. [min] 1.977; HPLC-MS [M+H] 438;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.45 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.17 (dd, J=5.5, 4.3, 2H), 8.01 (dd, J=8.9, 2.2, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82 (d, J=7.8, 2H), 7.54 - 7.47 (m, 3H), 7.30 (t, J=7.4, 1H), 7.17 - 7.05 (m, 2H), 4.99 - 4.86 (m, 1H), 3.93 - 3.80 (m, 2H), 3.60 - 3.49 (m, 2H), 2.11 - 1.97 (m, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 2H)。
tert−ブチル4−(6−アミノピリジン−3−イル)ピラゾール−1−カルボキシラートを用いて、所望の生成物が16%の収率で得られる;HPLC-MS Rt. [min] 1.648; HPLC-MS [M+H] 439。
5−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イルアミンを用いて、所望の生成物が8%の収率で得られる;HPLC-MS Rt. [min] 1.778; HPLC-MS [M+H] 418;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.39 (br, 1H), 10.73 (br, 1H), 8.27 (d, J=6.3, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.05 (dd, J=8.9, 2.3, 1H), 7.56 (d, J=9.0, 2H), 7.34 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.00 - 4.88 (m, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 2H), 3.61 - 3.53 (m, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 2H), 1.31 (s, 9H)。
6−アミノニコチノニトリルを用いて、所望の生成物が94%の収率で得られる;HPLC-MS Rt. [min] 1.738; HPLC-MS [M+H] 398;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.37 (s, 1H), 8.67 (dd, J=2.3, 0.7, 1H), 8.36 (d, J=5.3, 1H), 8.12 (d, J=2.4, 1H), 8.07 (dd, J=8.9, 2.3, 1H), 7.99 (dd, J=5.9, 3.0, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 2H), 7.52 (d, J=9.1, 1H), 7.36 (dd, J=5.3, 1.6, 1H), 4.99 - 4.83 (m, 1H), 3.96 - 3.82 (m, 2H), 3.63 - 3.46 (m, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.78 - 1.57 (m, 2H)。
5−アミノ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾールを用いて、所望の生成物が5%の収率で得られる;HPLC-MS Rt. [min] 1.674; HPLC-MS [M+H] 402;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.79 (br, 1H), 8.26 (d, J=6.3, 1H), 8.21 (d, J=2.0, 1H), 8.04 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.56 (d, J=9.1, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.37 (d, J=5.1, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.94 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.13 - 1.87 (m, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.07 - 0.94 (m, 2H), 0.83 - 0.67 (m, 2H)。
5−トリフルオロメチルピリジン−2−イルアミンを用いて、所望の生成物が34%の収率で得られる;HPLC-MS Rt. [min] 1.917; HPLC-MS [M+H] 441;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.25 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.34 (d, J=5.3, 1H), 8.13 (d, J=2.4, 1H), 8.04 - 7.95 (m, 4H), 7.52 (d, J=9.1, 1H), 7.32 (dd, J=15.1, 7.5, 1H), 4.99 - 4.84 (m, 1H), 3.92 - 3.80 (m, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 2H)。
ピリミジン−2−イルアミンを用いて、所望の生成物が95%の収率で得られる;
HPLC-MS Rt. [min] 1.508; HPLC-MS [M+H] 374;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.89 (s, 1H), 8.58 (d, J=4.8, 2H), 8.51 (d, J=0.8, 1H), 8.34 (d, J=5.2, 1H), 8.13 (d, J=2.4, 1H), 8.01 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.51 (d, J=9.0, 1H), 7.33 (dd, J=5.2, 1.6, 1H), 6.97 (t, J=4.8, 1H), 4.97 - 4.85 (m, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 2H), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 2H), 1.76 - 1.63 (m, 2H)。
(6−アミノピリジン−3−イル)メタノールを用いて、所望の生成物が31%の収率で得られる;HPLC-MS Rt. [min] 1.536; HPLC-MS [M+H] 403;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.41 (br, 1H), 8.42 (d, J=6.0, 1H), 8.31 (d, J=1.2, 1H), 8.25 (d, J=2.3, 1H), 8.08 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 8.00 (d, J=8.5, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 3H), 7.45 (d, J=8.6, 1H), 5.04 - 4.90 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.94 - 3.84 (m, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 2H)。
tert−ブチル4−(4−アミノピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシラートを用いて、tert−ブチル4−(4−{4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリジン−2−イルアミノ}ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシラートが40%の収率で得られる。
87mgの得られたtert−ブチルエステルを、3mlの乾燥ジオキサン中に溶解し、ジオキサン中の4モルのHCl3mlを加える。わずかに黄色の溶液をRTで1h撹拌したままにする。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.78 (s, 1H), 8.15 (d, J=5.4, 1H), 8.04 (d, J=4.5, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.92 (dt, J=17.9, 8.9, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 6.93 (dd, J=5.4, 1.5, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.96 - 4.84 (m, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.59 - 3.47 (m, 2H), 3.10 - 3.02 (m, 2H), 2.61 (td, J=12.3, 2.1, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.84 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 2H)。
2−アミノイソニコチノニトリルを用いて、所望の生成物が9%の収率で得られる;
HPLC-MS Rt. [min] 1.719; HPLC-MS [M+H] 398;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.34 (s, 1H), 8.49 (d, J=5.1, 1H), 8.36 (d, J=5.5, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (d, J=2.3, 1H), 8.00 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.80 (d, J=0.9, 1H), 7.53 (d, J=9.0, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.31 (dd, J=5.1, 0.9, 1H), 4.92 (tt, J=7.8, 3.8, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 2H), 3.56 (ddd, J=11.5, 8.4, 3.1, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 2H)。
(2−アミノピリジン−4−イル)メタノールを用いて、所望の生成物が60%の収率で得られる;HPLC-MS Rt. [min] 1.567; HPLC-MS [M+H] 403;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.52 (s, 1H), 8.41 (d, J=5.8, 1H), 8.29 (d, J=6.0, 1H), 8.21 (d, J=2.3, 1H), 8.05 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.55 (d, J=9.0, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.13 (d, J=5.7, 1H), 5.56 (br, 1H), 4.99 - 4.88 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.93 - 3.83 (m, 2H), 3.63 - 3.49 (m, 2H), 2.11 - 1.97 (m, 2H), 1.77 - 1.61 (m, 2H)。
5−アミノベンゾフラン−2−カルボキサミドを用いて、所望の生成物が51%の収率で得られる;HPLC-MS Rt. [min] 1.824; HPLC-MS [M+H] 455;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.94 (br, 1H), 9.2 (br, 2H), 8.48 (d, J=5.2, 1H), 8.42 (d, J=1.0, 1H), 8.19 (d, J=2.4, 1H), 8.04 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.8, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 3H), 7.30 (dd, J=8.8, 1.9, 1H), 4.98 - 4.87 (m, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.62 - 3.50 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 2H)。
2−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド−[4,3−d]ピリミジンジヒドロ塩化物(100mg;0.448mmol)を50mlのフラスコ中、10mlのジクロロメタンに溶解し、二炭酸ジ−tert−ブチル(0.14ml;0.672mmol)およびトリエチルアミン(0.062ml;0.448mmol)を撹拌しながら加える。反応混合物をRTで終夜撹拌する。仕上げに、反応混合物を蒸発させる。残渣を酢酸エチルで粉砕し、吸引濾過で除く。濾過物を蒸発させ、80mgのtert−ブチル2−アミノ−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボキシラートlが得られる;
調製されたtert−ブチル2−アミノ−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボキシラートを用いて、tert−ブチル2−{4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリジン−2−イルアミノ}−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボキシラートが、Buchwald-Hartwig条件下で得られる。
反応混合物を、2モルのNaOHを使用して塩基性にする。沈殿物を吸引濾過して除き、ジオキサンで洗浄し、97mgの所望の生成物が得られる;HPLC-MS Rt. [min] 1.223; HPLC-MS [M+H] 429;
NMR
6−アミノニコチンアミドを用いて、所望の生成物が5%の収率で得られる;
HPLC-MS Rt. [min] 1.476; HPLC-MS [M+H] 416;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.90 (s, 1H), 8.68 (d, J=1.9, 1H), 8.44 (d, J=5.3, 1H), 8.41 (d, J=1.0, 1H), 8.28 (dd, J=9.1, 2.0, 1H), 8.16 (d, J=2.4, 1H), 8.02 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.98 - 7.63 (m, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 6.85 (d, J=9.1, 1H), 4.98 - 4.87 (m, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.76 - 1.61 (m, 2H)。
1H−ピラゾール−4−イルアミン誘導体の調製
4−ニトロ−1H−ピラゾール(4.422mmol;500.00mg)、1当量の第1級アルコールおよび1.77gのトリフェニルホスフィンを、N2下、100mlの乾燥管付き三つ口フラスコ中、20mlの乾燥THFに溶解する。続いて、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート(5.748mmol;1.35g)を、分けて加える。黄色溶液をRTで2h撹拌する。
4−ニトロ−1H−ピラゾール誘導体を、メタノールに溶解し、5%のPd/Cを加え、混合物を、水素を使用して室温で水素化する。1H−ピラゾール−4−イルアミン誘導体が、濾過および溶液の蒸発後に得られる。
HPLC-MS Rt. [min] 0.351; HPLC-MS [M+H] 148。
HPLC-MS Rt. [min] 1.357; HPLC-MS [M+H] 295。
HPLC-MS [M+H] 183。
HPLC-MS [M+H] 168。
HPLC-MS [M+H] 253。
5−{2−[1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イルアミノ]ピリジン−4−イル}−2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル(“A20”)
前記1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イルアミンを用いて、所望の生成物が34%の収率で得られる;HPLC-MS Rt. [min] 1.619;
HPLC-MS [M+H] 426;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.94 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.1, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (d, J=2.4, 1H), 7.94 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (d, J=10.1, 1H), 6.97 (dd, J=5.4, 1.5, 1H), 6.89 (d, J=0.7, 1H), 6.33 (tt, J=55.1, 3.9, 1H), 4.95 - 4.83 (m, 1H), 4.66 - 4.50 (m, 2H), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 3.62 - 3.48 (m, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.74 - 1.60 (m, 2H)。
先に調製されたtert−ブチル4−[2−(4−アミノピラゾール−1−イル)エチル]ピペリジン−1−カルボキシラートを用いて、tert−ブチル4−[2−(4−{4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリジン−2−イルアミノ}ピラゾール−1−イル)エチル]ピペリジン−1−カルボキシラートが41%の収率で得られる。
反応混合物を、2モルのNaOHを使用して塩基性にし、抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させ、150mgの所望の化合物が得られる;HPLC-MS Rt. [min] 1.274;
HPLC-MS [M+H] 473;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.78 (d, 1H), 8.15 (d, J=5.4, 1H), 8.04 (d, J=2.4, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.47 (d, J=9.1, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.93 (dd, J=5.4, 1.6, 1H), 6.86 (d, J=0.8, 1H), 4.96 - 4.82 (m, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 2H), 2.99 - 2.85 (m, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.74 - 1.52 (m, 6H), 1.34 - 0.98 (m, 3H)。
先に調製された1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イルアミンを用いて、所望の生成物が42%の収率で得られる;HPLC-MS Rt. [min] 1.307;
HPLC-MS [M+H] 475;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.03 (br, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 8.08 (d, J=2.3, 1H), 7.96 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (d, J=9.1, 1H), 7.01 (d, J=5.0, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.96 - 4.85 (m, 1H), 4.53 (t, J=6.1, 2H), 3.96 - 3.83 (m, 6H), 3.61 - 3.52 (m, 8H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.75 - 1.57 (m, 2H)。
先に調製された1−(3−メトキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イルアミンを用いて、所望の生成物が16%の収率で得られる;HPLC-MS Rt. [min] 1.565;
HPLC-MS [M+H] 434;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.41 (br, 1H), 8.17 (d, J=2.0, 1H), 8.06 (d, J=6.0, 1H), 8.02 - 7.97 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.51 (d, J=9.1, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.01 - 4.84 (m, 1H), 4.14 (t, J=7.0, 2H), 3.91 - 3.78 (m, 3H), 3.32 (t, J=6.2, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.11 - 1.95 (m, 4H), 1.76 - 1.58 (m, 2H)。
先に調製された2−(4−アミノピラゾール−1−イルメチル)シクロプロパンカルボニトリルを用いて、所望の生成物が28%の収率で得られる;HPLC-MS Rt. [min] 1.573;
HPLC-MS [M+H] 431;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.49 (br, 1H), 8.17 (d, J=2.2, 1H), 8.08 (d, J=6.0, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (d, J=9.1, 1H), 7.15 (d, J=5.5, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.98 - 4.86 (m, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 2H), 3.60 - 3.49 (m, 2H), 2.07 - 1.90 (m, 3H), 1.86 - 1.78 (m, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.35 - 1.27 (m, 1H), 1.17 - 1.09 (m, 1H)。
先に調製されたtert−ブチル3−(4−アミノピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシラートを用いて、tert−ブチル3−(4−{4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリジン−2−イルアミノ}ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシラートが18%の収率で得られる。
仕上げに、反応溶液を、2モルのNaOHを使用して塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させる。シリカゲルのクロマトグラフィにより、27mgの所望の化合物が得られる;HPLC-MS Rt. [min] 1.255; HPLC-MS [M+H] 417。
先に調製された[trans−2−(4−アミノピラゾール−1−イルメチル)シクロプロピル]メタノールを用いて、所望の生成物が35%の収率で得られる;HPLC-MS Rt. [min] 1.490; HPLC-MS [M+H] 446;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.45 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 - 7.95 (m, 2H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.99 - 4.86 (m, 1H), 4.08 - 3.93 (m, 2H), 3.87 (dt, J=10.3, 3.5, 2H), 3.61 - 3.48 (m, 2H), 3.35 (dd, J=11.2, 6.1, 1H), 3.26 (dd, J=11.2, 6.5, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.19 - 0.99 (m, 2H), 0.59 - 0.38 (m, 2H)。
先に調製された1−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イルアミンを用いて、所望の生成物が37%の収率で得られる;HPLC-MS Rt. [min] 1.536;
HPLC-MS [M+H] 446;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.51 (s, 1H), 8.18 (d, J=1.6, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 2H), 8.01 (dd, J=8.9, 2.3, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (d, J=9.1, 1H), 7.18 (d, J=4.2, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.98 - 4.87 (m, 1H), 4.17 - 4.04 (m, 2H), 3.90 - 3.83 (m, 2H), 3.77 (td, J=8.1, 5.7, 1H), 3.71 - 3.60 (m, 2H), 3.60 - 3.45 (m, 3H), 2.79 - 2.67 (m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.74 - 1.53 (m, 3H)。
先に調製されたtert−ブチル3−(4−アミノピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシラートを用いて、tert−ブチル3−(4−{4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリジン−2−イルアミノ}ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシラートが68%の収率で得られる。
仕上げに、反応混合物を、2モルのNaOHを使用して塩基性にする。溶液をロータリーエバポレーターで蒸発させ、クロマトグラフィを行い、100mgの所望の生成物が得られる;HPLC-MS Rt. [min] 1.288; HPLC-MS [M+H] 431;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.93 (s, 1H), 8.17 (d, J=5.4, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.07 (d, J=2.4, 1H), 7.95 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (d, J=9.1, 1H), 6.97 (dd, J=5.4, 1.5, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.09 - 5.00 (m, 1H), 4.95 - 4.86 (m, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 3.51 - 3.43 (m, 2H), 3.22 - 3.12 (m, 2H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 2H)。
先に調製された1−(2−ピラゾール−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イルアミンを用いて、所望の生成物が46%の収率で得られる;HPLC-MS Rt. [min] 1.538;
HPLC-MS [M+H] 456;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.43 (s, 1H), 8.17 (d, J=1.7, 1H), 8.07 (d, J=6.1, 1H), 8.00 (dd, J=8.9, 2.3, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.45 (d, J=1.5, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.16 (t, J=2.0, 1H), 4.99 - 4.89 (m, 1H), 4.61 - 4.48 (m, 4H), 3.91 - 3.82 (m, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 2H)。
5−{2−[1−(2−ピペリジン−4−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イルアミノ]ピリジン−4−イル}−2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル(0.060mmol;30.00mg)およびグリコール酸(0.072mmol;5.50mg)を、50mlのフラスコ中、5mlのDMFに溶解し、HATU(0.090mmol;34.40mg)および4−メチルモルホリン(0.181mmol;0.02ml)を加える。ベージュ色の溶液を室温で4.5h撹拌する。
仕上げに、DMAをロータリーエバポレーターで除去し、残渣を酢酸エチルと2モルのNaOHで抽出する。有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させる。
得られた粗生成物を、シリカゲル(ジククロメタン、メタノール)でクロマトグラフィを行い、32mgの所望の生成物が得られる;HPLC-MS Rt. [min] 1.527
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.94 (br, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.15 (d, J=5.4, 1H), 8.05 (d, J=2.4, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 1H), 6.94 (dd, J=5.4, 1.3, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.94 - 4.84 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.30 (d, J=12.6, 1H), 4.11 (t, J=7.1, 2H), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 2H), 2.87 (t, J=12.3, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.78 - 1.61 (m, 5H), 1.51 - 1.37 (m, 1H), 1.16 - 0.91 (m, 3H)。
5−{2−[1−(2−ピペリジン−4−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イルアミノ]ピリジン−4−イル}−2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル(0.121mmol;60.00mg)およびBOC−グリシン(0.145mmol;25.36mg)を、50mlのフラスコ中、10mlのDMFに溶解し、HATU(0.181mmol;68.79mg)および4−メチルモルホリン(0.362mmol;0.04ml;3.00eq.)を加える。淡黄色溶液を室温で2h撹拌する。
仕上げに、反応溶液を、2モルのNaOHを使用して塩基性にし、酢酸エチルで希釈し、抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させる。
得られる粗生成物をクロマトグラフィ(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール)で精製し、35mgの所望の生成物が得られる;HPLC-MS Rt. [min] 1.323; HPLC-MS [M+H] 530;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.79 (d, 1H), 8.14 (d, J=6.0, 1H), 8.04 (d, J=2.3, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (dd, J=8.9, 2.3, 1H), 7.47 (d, J=6.3, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.94 (dd, J=5.4, 1.4, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.95 - 4.84 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.11 (t, J=7.1, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 2H), 3.67 (d, J=12.4, 1H), 3.60 - 3.43 (m, 4H), 2.98 - 2.82 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.79 - 1.61 (m, 6H), 1.54 - 1.35 (m, 1H), 1.17 - 0.93 (m, 3H)。
5−[2−(3−tert−ブチルイソオキサゾール−5−イルアミノ)ピリジン−4−イル]−2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル(“A31”)
仕上げに、反応混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルで希釈し、抽出する。合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させ、3.5gの粗生成物が得られ、これを、精製のため、シリカゲルでクロマトグラフィを行い(酢酸エチル/石油エーテル)、2.1gの5−(2−フルオロピリジン−4−イル)−2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリルが得られる;HPLC-MS Rt. [min] 2.135; HPLC-MS [M+H] 299;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.36 (d, J=5.7, 1H), 8.19 (d, J=2.4, 1H), 8.04 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.53 (d, J=9.1, 1H), 7.42 (dd, J=5.8, 1.6, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.00 - 4.88 (m, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 3.64 - 3.50 (m, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.38 - 1.24 (s, 9H)。
仕上げに、反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させる。残渣をクロマトグラフィ(シリカゲル ジクロロメタン/メタノール)で精製し、249mgのtert−ブチル4−(6−アミノピリジン−3−イル)ピラゾール−1−カルボキシラートが得られる;HPLC-MS Rt. [min] 1.304; HPLC-MS [M+H] 261。
HPLC-MS Rt. [min] 1.648; HPLC-MS [M+H] 439;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.69 (s, 1H), 8.54 (d, J=2.0, 1H), 8.28 (d, J=5.2, 1H), 8.08 (d, J=10.4, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 2H), 7.90 (dd, J=8.7, 2.4, 2H), 7.80 (d, J=8.7, 1H), 7.52 (d, J=9.1, 1H), 7.20 (dd, J=5.3, 1.6, 1H), 4.96 - 4.83 (m, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 2H)。
X=Nである式Iの化合物のための一般合成経路。
Buchwald-Hartwig法による式Iの化合物の調製
2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)−5−{2−[1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イルアミノ]ピリミジン−4−イル}ベンゾニトリル(“A32”)
1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−アミンを用いて、所望の生成物が12%の収率で得られる;HPLC-MS Rt. [min] 2.717; HPLC-MS [M+H] 507;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.80 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.60 - 8.54 (m, 2H), 8.45 (dd, J=9.0, 2.2, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.74 (t, J=7.9, 1H), 7.64 (d, J=7.8, 1H), 7.53 (d, J=9.1, 1H), 7.43 (d, J=5.2, 1H), 5.00 - 4.89 (m, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 2H)。
1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミンを用いて、所望の生成物が36%の収率で得られる;HPLC-MS Rt. [min] 1.956; HPLC-MS [M+H] 377;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.70 (s, 1H), 8.49 (dd, J=5.8, 3.7, 2H), 8.42 (dd, J=9.0, 2.3, 1H), 7.58 (d, J=2.2, 1H), 7.53 (d, J=9.1, 1H), 7.39 (d, J=5.2, 1H), 6.62 (d, J=2.2, 1H), 5.01 - 4.84 (m, 1H), 3.95 - 3.81 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.62 - 3.49 (m, 2H), 2.13 - 1.98 (m, 2H), 1.78 - 1.59 (m, 2H)。
tert−ブチル4−アミノピラゾール−1−カルボキシラートを用いて、所望の生成物が4%の収率で得られる;HPLC-MS Rt. [min] 1.804; HPLC-MS [M+H] 363;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.47 (s, 1H), 8.48 (m, 2H), 8.41 (dd, J=9.0, 2.2, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.53 (d, J=9.1, 1H), 7.32 (d, J=5.2, 1H), 4.97 - 4.87 (m, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 2H), 3.60 - 3.49 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 2H)。
16mgの5−[2−(1H−ピラゾール−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル]−2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリルを、マグネチックスターラー、凝縮器および乾燥管が備わった50mlのフラスコ中、1mlの乾燥アセトニトリルに溶解し、9mgのブロモエチルメチルエーテルおよび28mgのCs2CO3を加え、懸濁液を、90℃の浴温度で撹拌する。反応混合物を90℃で5時間、室温で終夜撹拌する。
HPLC-MS [M+H] 421;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.48 (s, 1H), 8.51 - 8.45 (m, 2H), 8.42 (dd, J=9.0, 2.2, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (d, J=9.1, 1H), 7.34 (d, J=5.2, 1H), 4.99 - 4.90 (m, 1H), 4.24 (t, J=5.3, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 2H), 3.68 (t, J=5.3, 2H), 3.56 (ddd, J=11.5, 8.4, 3.1, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 2H)。
1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イルアミンを用いて、所望の生成物が7%の収率で得られる;HPLC-MS Rt. [min] 1.537; HPLC-MS [M+H] 476;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.62 (s, 1H), 8.54 - 8.47 (m, 2H), 8.41 (dd, J=9.0, 2.2, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.52 (d, J=9.1, 1H), 7.36 (d, J=6.2, 1H), 5.01 - 4.86 (m, 1H), 4.54 (t, J=6.3, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 4H), 3.65 - 3.50 (m, 6H), 3.42 (br, 2H), 3.19 (br, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.77 - 1.61 (m, 2H)。
先に調製したtert−ブチル3−(4−アミノピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシラートを用いて、tert−ブチル3−(4−{4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イルアミノ}ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシラートが12%の収率で得られる。
仕上げに、反応混合物を、2モルのNaOHを使用して塩基性にする。溶液をロータリーエバポレーターで蒸発させ、クロマトグラフィを行い、22mgの所望の生成物が得られる;HPLC-MS Rt. [min] 1.522; HPLC-MS [M+H] 432;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.59 (s, 1H), 9.00 (d, J=21.0, 2H), 8.54 - 8.46 (m, 2H), 8.41 (dd, J=9.0, 2.2, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.52 (d, J=9.1, 1H), 7.36 (d, J=5.2, 1H), 5.25 - 5.15 (m, 1H), 4.99 - 4.87 (m, 1H), 3.92 - 3.80 (m, 3H), 3.67 - 3.52 (m, 6H), 2.46 - 2.33 (m, 1H), 2.33 - 2.20 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 2H)。
先に調製した1−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イルアミンを用いて、所望の生成物が8%の収率で得られる;HPLC-MS Rt. [min] 1.986;
HPLC-MS [M+H] 447;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.49 (s, 1H), 8.52 - 8.45 (m, 2H), 8.41 (d, J=8.9, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (d, J=9.0, 1H), 7.33 (d, J=5.2, 1H), 4.99 - 4.88 (m, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 2H), 3.76 (dd, J=13.8, 7.9, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 3.47 (dd, J=8.3, 5.7, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.75 - 1.56 (m, 3H)。
5−アミノベンゾフラン−2−カルボキサミドを用いて、所望の生成物が5%の収率で得られる;HPLC-MS Rt. [min] 2.036; HPLC-MS [M+H] 456;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.75 (s, 1H), 8.55 (dd, J=8.3, 3.7, 2H), 8.46 (dd, J=9.0, 2.3, 1H), 8.28 (d, J=2.1, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.72 (dd, J=9.0, 2.2, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (dd, J=12.4, 9.1, 2H), 7.51 (d, J=0.6, 1H), 7.47 (d, J=5.3, 1H), 5.00 - 4.88 (m, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.76 - 1.61 (m, 2H)。
先に調製された1−(2−ピラゾール−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イルアミンを用いて、所望の生成物が8%の収率で得られる;HPLC-MS Rt. [min] 1.954; HPLC-MS [M+H] 457;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.47 (s, 1H), 8.49 - 8.43 (m, 2H), 8.39 (dd, J=9.0, 2.3, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52 (d, J=9.1, 1H), 7.48 (d, J=2.1, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.32 (d, J=5.2, 1H), 6.20 - 6.13 (m, 1H), 5.00 - 4.88 (m, 1H), 4.56 - 4.45 (m, 4H), 3.91 - 3.83 (m, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.76 - 1.59 (m, 2H)。
先に調製された1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イルアミンを用いて、所望の生成物が11%の収率で得られる;HPLC-MS Rt. [min] 2.069;
HPLC-MS [M+H] 427;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.56 (s, 1H), 8.53 - 8.46 (m, 2H), 8.42 (dd, J=9.0, 2.2, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.51 (d, J=9.1, 1H), 7.35 (d, J=5.3, 1H), 6.34 (tt, J=55.1, 3.8, 1H), 5.01 - 4.89 (m, 1H), 4.60 (td, J=15.1, 3.8, 2H), 3.93 - 3.76 (m, 2H), 3.56 (ddd, J=11.5, 8.4, 3.1, 2H), 2.10 - 1.91 (m, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 2H)。
先に調製されたtert−ブチル4−[2−(4−アミノピラゾール−1−イル)エチル]ピペリジン−1−カルボキシラートを用いて、tert−ブチル4−[2−(4−{4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イルアミノ}ピラゾール−1−イル)エチル]ピペリジン−1−カルボキシラートが27%の収率で得られる。
119mgのtert−ブチル4−[2−(4−{4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2−イルアミノ}ピラゾール−1−イル)エチル]ピペリジン−1−カルボキシラートを、3mlの乾燥ジオキサンに溶解し、ジオキサン中のHCl(4mol/l)を3ml加える。黄色溶液を室温で60分間撹拌する。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.51 (s, 1H), 8.57 - 8.45 (m, 3H), 8.41 (dd, J=9.0, 2.2, 1H), 8.21 (d, J=25.7, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (d, J=9.2, 1H), 7.35 (d, J=7.5, 1H), 4.99 - 4.90 (m, 1H), 4.14 (t, J=6.9, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 2H), 3.61 - 3.51 (m, 2H), 3.23 (d, J=12.7, 2H), 2.81 (q, J=12.4, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 2H), 1.88 - 1.63 (m, 6H), 1.55 - 1.42 (m, 1H), 1.39 - 1.24 (m, 2H)。
仕上げに、混合物をロータリーエバポレーターで蒸発させ、クロマトグラフィで精製し、71mgの所望の生成物が得られる;HPLC-MS Rt. [min] 2.041;
HPLC-MS [M+H] 435;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.47 (s, 1H), 8.51 - 8.45 (m, 2H), 8.41 (dd, J=9.0, 2.3, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (d, J=9.1, 1H), 7.33 (d, J=5.2, 1H), 4.99 - 4.88 (m, 1H), 4.12 (t, J=6.9, 2H), 3.94 - 3.81 (m, 2H), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 3.37 - 3.24 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.10 - 1.93 (m, 4H), 1.78 - 1.61 (m, 2H)。
仕上げに、ジオキサンをロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル/酢酸エチル 1/1)、174mgの5−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−ニトロピリジンが得られる;HPLC-MS Rt. [min] 1.665;
HPLC-MS [M+H] 207。
調製された5−(2−クロロピリジン−4−イル)−2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリルおよび5−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−イルアミンを用いて、5−{2−[5−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−イルアミノ]ピリジン−4−イル}−2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリルが、示したBuchwald-Hartwigの条件下で23%の収率で得られる;HPLC-MS Rt. [min] 1.717; HPLC-MS [M+H] 455;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.19 (s, 1H), 8.38 (dd, J=9.1, 6.2, 2H), 8.24 - 8.21 (m, 1H), 8.13 - 8.04 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (d, J=9.1, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 4.99 - 4.89 (m, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 5H), 3.61 - 3.52 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 2H)。
tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシラートから出発する同じ反応順序により、tert−ブチル6−{4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリジン−2−イルアミノ}−3’,6’−ジヒドロ−2’H−[3,4’]ビピリジニル−1’−カルボキシラートが得られる。
tert−ブチル6−{4−[3−シアノ−4−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)フェニル]ピリジン−2−イルアミノ}−3’,6’−ジヒドロ−2’H−[3,4’]ビピリジニル−1’−カルボキシラート(247mg;0.134mmol)を、2mlの乾燥ジオキサンに溶解し、ジオキサン中のHCl(4mol/l)を2ml加える。反応混合物を室温で1h撹拌する。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.67 (br, 1H), 8.79 (br, 2H), 8.41 (d, J=2.4, 1H), 8.34 (d, J=5.7, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.06 - 7.96 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.7, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.41 (d, J=4.5, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.01 - 4.86 (m, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 3.39 - 3.31 (m, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 2H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.46 (d, J=12.2, 1H), 8.49 (dd, J=7.3, 3.7, 2H), 8.41 (dd, J=9.0, 2.3, 1H), 7.99 (d, J=12.4, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (d, J=9.1, 1H), 7.33 (d, J=5.2, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.25 - 4.13 (m, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 3.56 (m, 6H), 3.09 (d, J=12.5, 2H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.14 - 1.95 (m, 4H), 1.86 - 1.60 (m, 4H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.00 (s, 1H), 8.42 (d, J=5.2, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.32 (t, J=5.3, 1H), 8.11 (d, J=2.4, 1H), 7.99 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.95 (d, J=0.7, 1H), 7.52 (d, J=9.0, 1H), 7.29 (ddd, J=18.1, 5.2, 1.5, 2H), 4.91 (tt, J=7.8, 3.8, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 5H), 3.60 - 3.49 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.69 (m, 2H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.47 (s, 1H), 8.48 (dd, J=10.2, 3.7, 2H), 8.42 (dd, J=8.9, 1.8, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.33 (d, J=5.2, 1H), 4.93 (tt, J=7.9, 3.8, 1H), 4.46 (t, J=5.5, 1H), 4.05 (dd, J=14.0, 6.7, 1H), 3.89 (m, 3H), 3.62 - 3.47 (m, 2H), 3.37 - 3.22 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 2H), 1.16 - 0.98 (m, 2H), 0.60 - 0.41 (m, 2H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.01 (s, 1H), 8.53 (d, J=5.3, 1H), 8.51 (t, J=4.4, 1H), 8.39 (dd, J=9.0, 2.3, 1H), 7.96 (d, J=9.8, 1H), 7.55 (d, J=5.3, 1H), 7.51 (d, J=11.8, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.58 - 3.50 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 2H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.54 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.53 (d, J=5.3, 1H), 8.49 (d, J=2.3, 1H), 8.38 (dd, J=9.0, 2.3, 1H), 7.96 (d, J=10.0, 1H), 7.52 (dd, J=15.9, 6.8, 2H), 6.90 (d, J=10.0, 1H), 5.00 - 4.85 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.60 - 3.46 (m, 2H), 2.11 - 1.97 (m, 2H), 1.68 (m, 2H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.03 (s, 1H), 8.29 (d, J=5.3, 1H), 8.11 (d, J=2.4, 1H), 8.01 (ddd, J=11.3, 7.7, 3.0, 3H), 7.51 (dd, J=18.7, 9.2, 2H), 7.26 (dd, J=5.3, 1.6, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 2H), 3.74 - 3.61 (m, 1H), 3.60 - 3.44 (m, 3H), 3.07 (m, 2H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 3H), 1.83 - 1.55 (m, 3H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 10.18 (s, 1H), 9.02 (d, J=1.4, 1H), 8.34 (d, J=9.2, 2H), 8.25 - 8.19 (m, 1H), 8.12 (d, J=2.4, 1H), 8.00 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.87 (d, J=1.0, 1H), 7.53 (d, J=9.1, 1H), 7.32 (dd, J=5.5, 1.6, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 2H), 3.62 - 3.25 (m, 5H), 3.09 - 2.94 (m, 3H), 2.04 (m, 3H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.69 (m, 2H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.48 (s, 1H), 8.49 (m, 2H), 8.40 (dd, J=14.9, 7.4, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (d, J=9.1, 1H), 7.33 (d, J=5.2, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 4H), 3.56 (m, 2H), 2.20 - 1.97 (m, 4H), 1.84 - 1.53 (m, 8H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.44 (s, 1H), 8.74 (d, J=9.9, 1H), 8.51 (d, J=10.1, 1H), 8.39 (d, J=5.8, 1H), 8.32 (d, J=5.8, 1H), 8.22 (d, J=2.3, 1H), 8.06 (dd, J=8.2, 4.1, 1H), 7.71 (d, J=12.3, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.08 (d, J=5.5, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.43 (d, J=12.3, 2H), 3.11 - 2.95 (m, 3H), 2.10 - 1.97 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 1.70 (m, 2H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.57 (s, 1H), 8.53 - 8.41 (m, 3H), 7.97 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (d, J=9.1, 1H), 7.36 (d, J=5.3, 1H), 4.94 (tt, J=7.9, 3.8, 1H), 4.2 (m, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.61 - 3.51 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.77 - 1.60 (m, 2H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.53 (s, 1H), 8.65 - 8.56 (m, 2H), 8.48 (dd, J=9.0, 2.3, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 3H), 6.04 - 5.95 (m, 1H), 5.00 - 4.88 (m, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 5H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 2.92 (t, J=5.6, 2H), 2.37 - 2.28 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.76 - 1.63 (m, 2H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.12 (s, 1H), 8.49 - 8.31 (m, 5H), 8.21 (d, J=5.1, 1H), 8.05 (dd, J=9.2, 4.6, 1H), 7.79 (d, J=0.9, 1H), 7.57 (d, J=9.0, 2H), 7.48 (dd, J=18.9, 5.3, 1H), 7.17 (d, J=5.2, 1H), 4.95 (tt, J=7.7, 3.8, 1H), 4.15 (d, J=4.7, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 2H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.58 (s, 1H), 8.28 (d, J=5.3, 1H), 8.13 (d, J=5.2, 1H), 8.08 (d, J=2.3, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (d, J=13.0, 1H), 7.19 (dd, J=5.3, 1.5, 1H), 6.79 (dd, J=5.2, 1.1, 1H), 4.97 - 4.86 (m, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 2H), 3.61 - 3.47 (m, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 4H), 1.81 - 1.53 (m, 6H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.40 (s, 1H), 8.15 (d, J=17.7, 1H), 8.07 (d, J=6.0, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 2H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.10 (d, J=31.6, 2H), 4.98 - 4.86 (m, 1H), 4.14 (t, J=5.6, 3H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.75 (t, J=5.7, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 2H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.32 (s, 1H), 8.57 (d, J=5.3, 1H), 8.53 (d, J=2.3, 1H), 8.45 (dd, J=9.0, 2.3, 1H), 7.63 - 7.47 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.04 - 4.88 (m, 1H), 3.94 - 3.79 (m, 2H), 3.62 - 3.46 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.09 - 1.92 (m, 2H), 1.77 - 1.59 (m, 2H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.61 (s, 1H), 8.28 (d, J=5.3, 1H), 8.16 (d, J=5.1, 1H), 8.09 (d, J=2.4, 1H), 8.03 (d, J=0.9, 1H), 7.97 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (d, J=9.1, 1H), 7.20 (dd, J=5.3, 1.6, 1H), 6.83 (dd, J=5.1, 1.1, 1H), 4.96 - 4.85 (m, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 2H), 3.61 - 3.47 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.16 (s, 6H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.76 - 1.61 (m, 2H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.65 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.54 - 8.47 (m, 2H), 8.42 (dd, J=9.0, 2.1, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.52 (d, J=9.1, 1H), 7.36 (t, J=10.5, 1H), 4.99 - 4.89 (m, 1H), 4.49 (t, J=6.0, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 3.60 - 3.45 (m, 4H), 3.10 - 2.94 (m, 2H), 2.10 - 1.94 (m, 4H), 1.91 - 1.76 (m, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 2H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.52 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.39 (d, J=5.5, 1H), 8.19 (d, J=2.4, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 2H), 7.56 (d, J=9.1, 1H), 7.52 (d, J=4.9, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.96 (d, J=5.6, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.98 - 4.89 (m, 1H), 4.2 (m, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 4H), 3.2 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 2H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.24 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.32 (d, J=5.4, 2H), 8.13 (d, J=2.2, 1H), 8.00 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.54 (d, J=9.1, 1H), 7.33 (d, J=4.9, 1H), 4.98 - 4.88 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.36 - 4.18 (m, 4H), 3.92 - 3.82 (m, 4H), 3.61 - 3.51 (m, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 2H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.46 (s, 1H), 8.66 (d, J=9.9, 1H), 8.58 (d, J=5.1, 1H), 8.42 - 8.30 (m, 3H), 8.20 (d, J=2.4, 1H), 8.07 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.56 (d, J=9.1, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.03 (d, J=5.1, 1H), 4.99 - 4.90 (m, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 2H), 3.61 - 3.52 (m, 2H), 3.43 (d, J=12.6, 2H), 3.12 - 2.99 (m, 3H), 2.16 (d, J=13.0, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.98 - 1.82 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 2H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.69 (s, 1H), 8.24 (d, J=5.3, 1H), 8.08 (d, J=2.4, 1H), 7.98 - 7.93 (m, 2H), 7.86 (d, J=9.8, 1H), 7.52 (d, J=9.1, 1H), 7.34 (t, J=8.6, 1H), 7.19 (dd, J=5.3, 1.6, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.73 (dd, J=16.7, 11.7, 4H), 3.60 - 3.49 (m, 2H), 3.47 - 3.38 (m, 4H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 2H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.63 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.27 (d, J=4.2, 1H), 8.12 - 8.01 (m, 2H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.49 (d, J=6.7, 1H), 7.30 (d, J=8.2, 1H), 7.21 (d, J=6.0, 1H), 6.75 (t, J=7.5, 1H), 4.97 - 4.88 (m, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 3H), 3.06 (d, J=11.9, 2H), 2.72 - 2.56 (m, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.74 - 1.58 (m, 4H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.16 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.35 (d, J=5.3, 1H), 8.21 - 8.17 (m, 1H), 8.11 (d, J=2.4, 1H), 8.03 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.33 (dd, J=5.3, 1.6, 1H), 6.06 - 6.00 (m, 1H), 4.97 - 4.89 (m, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 2H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.64 (s, 1H), 8.57 (dd, J=13.8, 3.8, 2H), 8.45 (dd, J=9.0, 2.3, 1H), 7.62 (d, J=5.3, 1H), 7.53 (d, J=9.1, 2H), 4.99 - 4.89 (m, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 5H), 1.73 - 1.63 (m, 2H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.49 (s, 1H), 8.52 - 8.43 (m, 3H), 7.97 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.43 (d, J=9.0, 1H), 7.34 (d, J=5.2, 1H), 4.88 (t, J=4.9, 1H), 4.23 (d, J=6.4, 2H), 4.13 (t, J=5.5, 2H), 3.75 (q, J=5.4, 2H), 2.87 - 2.74 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 2.01 - 1.85 (m, 4H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.49 (s, 1H), 8.52 - 8.41 (m, 3H), 8.02 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (d, J=9.0, 1H), 7.34 (d, J=5.2, 1H), 4.47 (t, J=5.5, 1H), 4.23 (d, J=6.4, 2H), 4.06 (dd, J=14.0, 6.7, 1H), 3.93 (dd, J=14.0, 7.4, 1H), 3.3 (m, 2H), 2.88 - 2.73 (m, 1H), 2.17 - 2.02 (m, 2H), 2.02 - 1.84 (m, 4H), 1.19 - 0.96 (m, 2H), 0.57 - 0.41 (m, 2H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.46 (s, 1H), 8.48 (d, J=2.3, 2H), 8.43 (dd, J=8.9, 2.3, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (d, J=9.0, 1H), 7.33 (d, J=5.2, 1H), 4.43 (d, J=3.4, 1H), 4.22 (d, J=6.4, 2H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 4H), 2.00 - 1.85 (m, 4H), 1.84 - 1.68 (m, 4H), 1.65 - 1.54 (m, 2H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.06 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.37 - 8.31 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (t, J=5.4, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 2H), 7.53 (d, J=8.9, 1H), 7.32 (dd, J=5.3, 1.6, 1H), 4.97 - 4.85 (m, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 2H), 3.61 - 3.53 (m, 2H), 3.32 - 3.25 (m, 2H), 3.01 - 2.81 (m, 3H), 2.10 - 1.96 (m, 4H), 1.86 (qd, J=12.9, 3.8, 2H), 1.76 - 1.60 (m, 2H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.00 (s, 1H), 9.05 (d, J=1.3, 1H), 8.33 (d, J=5.3, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.12 (d, J=4.1, 1H), 7.99 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.90 (d, J=0.9, 1H), 7.53 (d, J=9.0, 1H), 7.29 (dd, J=5.3, 1.6, 1H), 5.35 (t, J=5.8, 1H), 4.97 - 4.87 (m, 1H), 4.55 (d, J=5.6, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 2H), 3.61 - 3.52 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 2H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.04 (s, 1H), 8.29 (d, J=5.3, 1H), 8.11 (d, J=2.4, 1H), 8.05 - 8.02 (m, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 2H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 3H), 3.60 - 3.44 (m, 5H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.86 - 1.59 (m, 4H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.47 (s, 1H), 8.50 (dd, J=11.7, 3.7, 2H), 8.41 (dd, J=9.0, 2.3, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.34 (d, J=5.2, 1H), 5.00 - 4.90 (m, 1H), 4.63 (d, J=4.4, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 2H), 3.61 - 3.46 (m, 3H), 2.11 - 1.88 (m, 6H), 1.86 - 1.63 (m, 4H), 1.43 - 1.29 (m, 2H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.41 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.34 (d, J=5.2, 1H), 8.24 (d, J=2.7, 1H), 8.15 (d, J=2.4, 1H), 8.06 (d, J=2.7, 1H), 8.03 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.53 (d, J=9.0, 1H), 7.36 (dd, J=5.3, 1.6, 1H), 6.23 (t, J=5.3, 1H), 4.97 - 4.87 (m, 1H), 4.80 (d, J=5.1, 2H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.77 - 1.61 (m, 2H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.47 (s, 1H), 8.48 (d, J=1.8, 2H), 8.43 (d, J=8.9, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (d, J=9.0, 1H), 7.33 (d, J=5.2, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 4H), 3.68 (t, J=5.2, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.85 - 2.73 (m, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 1.99 - 1.83 (m, 4H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.67 (s, 1H), 8.26 (d, J=5.3, 1H), 8.16 - 8.11 (m, 2H), 8.09 (d, J=2.4, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 2H), 7.76 (d, J=8.5, 1H), 7.60 (dd, J=8.6, 2.3, 1H), 7.52 (d, J=9.1, 1H), 7.20 (dd, J=5.3, 1.6, 1H), 4.95 - 4.84 (m, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 6H), 3.38 (s, 2H), 2.36 (s, 4H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 2H)。
分析方法:
LCMS分析:
方法A:A−H2O中0.1%のTFA、B−ACN中0.1%のTFA:流速 2.0ml/分。
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μ)
方法B:A−10mM NH4HCO3、B:ACN;流速:1.0ml/分
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μ)、
1H NMR:
Bruker 400 MHz
HPLC:
方法A:
方法:A−H2O中0.1%のTFA、B−ACN中0.1%のTFA:流速−2.0ml/分。
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μ)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 7.65 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 2.48, 8.96 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 6.84 Hz, 2H), 1.27-1.34 (m, 1H), 0.65-0.09 (m, 2H), 0.35-0.41 (m, 2H);
LCMS: (方法A): 252 (M+H), RT 4.96 分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 8.01 (d, J = 1.56 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 1.64, 8.48 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 6.84 Hz, 2H), 1.34 (s, 12H), 1.22-1.30 (m, 1H), 0.65-0.70 (m, 2H), 0.41 (t, J = 4.92 Hz, 2H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 8.44 (d, J = 5.24 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75-7.83 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 0.44, 1.46 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 2.76 Hz, 2H), 1.33-1.37 (m, 1H), 0.69-0.73 (m, 2H), 0.41-0.45 (m, 2H);
LCMS: (方法A) 285 (M+H), RT 4.90 分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 7.65 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 2.48, 8.96 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.96 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 6.28 Hz, 2H), 2.79-2.86 (m, 1H), 2.13-2.20 (m, 2H), 1.96-2.02 (m, 4H)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] 7.90-7.96 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 6.16 Hz, 2H), 2.81-2.88 (m, 1H), 2.13-2.20 (m, 2H), 2.02-2.05 (m, 4H), 1.31 (s, 12H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.45 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 2.44, 8.94 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 1.64, 5.28 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.96 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 6.40 Hz, 2H), 2.75-2.79 (m, 1H), 2.05-2.12 (m, 2H), 1.86-1.94 (m, 4H);
LCMS: (方法A) 299 (M+H), RT 5.40 分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 7.59-7.65 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.96 Hz, 1H), 4.15-4.18 (m, 2H), 3.87 (d, J = 6.64 Hz, 2H), 2.66-2.79 (m, 2H), 2.03-2.08 (m, 1H), 1.84-1.88 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.24-1.28 (m, 2H);
LCMS: (方法A) 297 (M+2), RT 5.67 分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 8.01 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 1.60, 8.46 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 4.10-4.20 (m, 2H), 3.93 (d, J = 6.60 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 12.08 Hz, 2H), 2.05-2.10 (m, 1H), 1.88-1.91 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.36 (s, 12H), 1.22-1.29 (m, 2H)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] 7.95 (dd, J = 1.64, 8.48 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.48 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 4.57-4.87 (m, 1H), 3.98-4.08 (m, 3H), 3.16-3.23 (m, 1H), 2.67-2.74 (m, 1H), 2.15-2.29 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.90-2.02 (m, 2H), 1.35-1.45 (m, 2H), 1.33 (s, 12H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.44 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.44, 8.92 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.16 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 1.64, 5.32 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 4.39-4.42 (m, 1H), 3.92-4.12 (m, 2H), 3.84-3.88 (m, 1H), 3.06-3.06 (m, 1H), 2.56-2.57 (m, 1H), 2.01-2.16 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.76-1.81 (m, 2H), 1.13-1.29 (m, 2H);
LCMS: (方法A) 370 (M+H), RT. 4.02 分。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 12.47 (bs, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.36 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.16 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 2.24, 8.82 Hz, 2H), 7.54 (bs, 1H), 7.34 (d, J = 8.92 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.06 (d, J = 7.00 Hz, 2H), 1.23-1.30 (m, 1H), 0.59-0.63 (m, 2H), 0.31-0.39 (m, 2H);
LCMS: (方法A) 332 (M+H), RT. 3.25 分;
HPLC: (方法A) RT. 3.23 分。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.31 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.40 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.36 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 2.40, 8.92 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 0.44 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.96 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 1.56, 5.44 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.20 (t, J = 5.40 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 7.04 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 5.32 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.24-1.30 (m, 1H), 0.60-0.62 (m, 2H), 0.38-0.40 (m, 2H);
LCMS: (方法A) 390 (M+H), RT. 3.42 分;
HPLC: (方法A) RT. 3.44 分。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.67 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.32 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.92 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.00 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.36, 8.58 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 1.68, 5.36 Hz, 1H), 5.12 (t, J = 5.56 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 5.60 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 7.00 Hz, 2H), 1.24-1.36 (m, 1H), 0.61-0.63 (m, 2H), 0.38-0.40 (m, 2H);
LCMS: (方法B) 373 (M+H), RT. 5.46 分;
HPLC: (方法B) RT. 9.92 分。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.94 (s,1H), 8.27 (s, 1H), 4.49-4.41 (m, 1H), 4.04-4.0 (m, 2H), 2.88 (bs, 2H), 2.03-2.00 (m, 2H), 1.84-1.78 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 7.05 (d, J=0.8 Hz, 1H ), 6.89 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.99 (d, 2H), 3.84(d, 2H), 2.84 (bs, 2H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.70-1.61 (m, 2H), 1.40 (s ,9H);
“A16”の合成において、tert−ブチル4−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシラートを利用する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 8.17 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 7.68-7.71 (m, 2H), 7.53 (d, J = 0.36 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 1.56, 5.46 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.24-4.30 (m, 3H), 4.00 (d, J = 6.88 Hz, 2H), 2.85-2.92 (m, 2H), 2.15-2.19 (m, 2H), 1.92-1.96 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.25-1.27 (m, 1H), 0.68-0.71 (m, 2H), 0.42-0.45 (m, 2H);
LCMS: (方法A) 515 (M+H), RT. 4.43 分。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.82 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.40 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.28 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 2.28, 8.88 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.96 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 1.24, 5.38 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.07-4.15 (m, 1H), 4.06 (d, J = 7.04 Hz, 2H), 3.00-3.03 (m, 2H), 2.56-2.59 (m, 2H), 1.90-1.92 (m, 2H), 1.69-1.79 (m, 2H), 1.25-1.32 (m, 1H), 0.59-0.63 (m, 2H), 0.38-0.40 (m, 2H);
LCMS: (方法A) 415 (M+H), RT. 3.00 分;
HPLC: (方法A) RT. 3.00 分。
“A7”の合成において、5−モルホリン−4−イルピリジン−2−イルアミンを利用する。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.42 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.28 Hz, 1H), 7.93-7.94 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 1.48, 5.36 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 7.00 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 4.92 Hz, 4H), 3.05 (t, J = 4.76 Hz, 4H), 1.24-1.29 (m, 1H), 0.59-0.64 (m, 2H), 0.37-0.40 (m, 2H);
LCMS: (方法A) 428 (M+H), RT. 3.98 分;
HPLC: (方法A) RT. 3.93 分。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 12.45 (bs, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.36 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.16 Hz, 1H), 7.92-7.95 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.92 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 5.36 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.17 (d, J = 6.36 Hz, 2H), 2.50-2.80 (m, 1H), 2.06-2.10 (m, 2H), 1.90-1.96 (m, 4H);
LCMS: (方法A) 346 (M+H), RT. 3.69 分;
HPLC: (方法A) RT. 3.69 分。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.82 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.40 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.93-7.97 (m, 2H), 7.46 (d, J = 0.40 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.96 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 1.56, 5.42 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 0.84 Hz, 1H), 4.17-4.22 (m, 4H), 3.62-3.68 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.73-2.80 (m, 1H), 2.06-2.11 (m, 2H), 1.86-1.94 (m, 4H);
LCMS: (方法A) 404 (M+H), RT. 3.91 分;
HPLC: (方法A) RT. 3.89 分。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.69 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.32 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.36 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 2.36, 8.88 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 0.88 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.28, 8.56 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.96 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 1.60, 5.36 Hz, 1H), 5.12 (t, J = 5.56 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 5.56 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 6.44 Hz, 2H), 2.73-2.79 (m, 1H), 2.09-2.11 (m, 2H), 1.89-1.94 (m, 4H);
LCMS: (方法A) 387 (M+H), RT. 4.02 分;
HPLC: (方法A) RT. 3.99 分。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.18 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.40, 8.74 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 0.40 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 1.56, 5.40 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 0.88 Hz, 1H), 6.35 (b, 1H), 4.26-4.27 (m, 3H), 4.09 (d, J = 6.28 Hz, 2H), 2.79-2.83 (m, 3H), 2.00-2.20 (m, 4H), 1.92-2.00 (m, 6H), 1.49 (s, 9H);
LCMS: (方法A) 529 (M+H), RT. 4.78 分。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.82 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.36 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.93-7.98 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.92 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.64 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.12-4.18 (m, 4H), 3.00-3.03 (m, 2H), 2.75-2.79 (m, 1H), 2.56-2.59 (m, 1H), 2.06-2.10 (m, 2H), 1.86-1.96 (m, 6H), 1.73-1.78 (m, 2H);
LCMS: (方法A) 429.2 (M+H), RT. 3.40 分;
HPLC: (方法A) RT. 3.40 分。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.44 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.36 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.36 Hz, 1H), 7.93-7.98 (m, 2H), 7.82 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.08 Hz, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 1.60, 5.36 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 6.44, Hz, 1H), 3.74 (t, J = 4.96 Hz, 4H), 3.05 (t, J = 4.84 Hz, 4H), 2.73-2.79 (m, 1H), 2.09-2.10 (m, 2H), 1.88-1.94 (m, 4H);
LCMS: (方法A) 442 (M+H), RT 4.33 分;
HPLC: (方法A) RT. 4.31 分。
収率:16%(5.7mg、茶色固体);
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] (s, 1H),8.12 (d, J = 5.36 Hz, 1H), 7.89-7.95 (m, 3H), 7.54 (d, J = 0.52 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 1.56, 5.48 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 0.88 Hz, 1H), 4.58-4.62 (m, 1H), 4.27-4.29 (m, 2H), 3.99-4.09 (m, 3H), 3.75 (t, J = 5.20 Hz, 2H), 3.29-3.28 (m, 3H), 3.16-3.23 (m, 1H), 2.71-2.72 (m, 1H), 2.13-2.24 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.91-2.03 (m, 2H), 1.29-1.46 (m, 2H);
LCMS: (方法A) 475 (M+H), RT 2.81 分;
HPLC: (方法A) RT. 2.75 分。
収率:7.2%(16.9mg、黄色固体);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.68 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.32 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 2.32, 8.88 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.16, 8.56 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.96 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 1.32, 5.34 Hz, 1H), 5.11 (t, J = 5.56 Hz, 1H), 4.40-4.43 (m, 3H), 4.06-4.13 (m, 2H), 3.85-3.88 (m, 1H), 3.04-3.10 (m, 1H), 2.57-2.66 (m, 1H), 2.06-2.11 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.77-1.85 (m, 2H), 1.08-1.30 (m, 2H);
LCMS: (方法A) 458 (M+H), RT 2.93 分;
HPLC: (方法A) RT. 2.89 分。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.81 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.44 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H),8.01 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 2.36, 8.90 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 0.36 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.96 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 1.52, 5.44 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.21-4.45 (m, 2H), 4.02-4.09 (m, 4H), 3.82-3.84 (m, 1H), 2.98-3.04 (m, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.56-2.57 (m, 1H), 1.81-2.05 (m, 4H), 1.74-1.81 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.15-1.26 (m, 2H);
LCMS: (方法A) 600 (M+H), RT 3.41 分。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.81 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.40 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 2.32, 8.90 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.96 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 1.32, 5.42 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.39-4.43 (m, 1H), 4.04-4.15 (m, 3H), 3.84-3.88 (m, 1H), 3.00-3.09 (m, 3H), 2.54-2.60 (m, 3H), 2.05-2.08 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.72-1.92 (m, 6H), 1.12-1.30 (m, 2H);
LCMS: (方法A) 500.2 (M+H), RT 2.55 分;
HPLC: (方法A) RT. 2.44 分。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]9.44 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.36 Hz, 1H), 7.93-7.98 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.08 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 3.16, 9.06 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 1.64, 5.38 Hz, 1H), 4.40-4.43 (m, 1H), 4.05-4.13 (m, 2H), 3.85-3.88 (m, 2H), 3.74 (t, J = 4.88 Hz, 4H), 3.04-3.09 (m, 4H), 2.55-2.61 (m, 1H), 2.03-2.11 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.77-1.85 (m, 2H), 1.11-1.35 (m, 2H);
LCMS: (方法A) 513 (M+H), RT 3.31 分;
HPLC: (方法A) RT. 3.46 分。
例A:注射バイアル
本発明に従う100gの活性化合物および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの2回蒸留水に溶解した溶液を、2Nの塩酸を使用してpH6.5に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下でシールする。各々の注射バイアルは、5mgの活性化合物を含む。
本発明に従う20gの活性化合物と100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を、溶融し、型へ注ぎ入れ、放冷する。各座剤は、20mgの活性化合物を含む。
本発明に従う1gの活性化合物、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムを940mlの2回蒸留水中に溶解したものから、溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、放射線により滅菌する。この溶液は、点眼剤の形態で用いることができる。
本発明に従う500mgの活性化合物を、無菌条件下で、99.5gのワセリンと混合する。
1kgの活性化合物、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、従来のやり方で圧縮して、錠剤を得、各錠剤が10mgの活性化合物を含むようにする。
錠剤を、例Eに類似して圧縮し、続いて、従来のやり方で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
2kgの活性化合物を、従来のやり方で、硬質ゼラチンカプセル中に導入し、各カプセルが20mgの活性化合物を含むようにする。
本発明に従う1kgの活性化合物を60lの2回蒸留水に溶解した溶液を滅菌濾過し、アンプル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下でシールする。各アンプルは、10mgの活性化合物を含む。
Claims (2)
- 以下
- 請求項1に記載の化合物、または、薬学的に使用可能なその塩、互変異生体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比でのそれらの混合物の少なくとも1種と、任意に賦形剤および/またはアジュバントとを含む医薬。
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