KR20140062120A - 키나아제 저해제로서의 벤조니트릴 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 식 (I) 의 화합물에 관한 것이고, TBK1 및 IKKε 의 저해제이고, 특히 암 및 염증 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다:
Figure pct00183

[식 중, R1, R2, X 및 Y 는 청구항 제 1 항에 명시된 의미를 가짐].

Description

키나아제 저해제로서의 벤조니트릴 유도체 {BENZONITRILE DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS}
본 발명의 목적은 중요한 특성을 갖는 신규의 화합물, 특히 약제의 제조에 사용될 수 있는 것들을 발견하는 것이었다.
본 발명은 하나 이상의 키나아제를 저해할 수 있는 벤조니트릴 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 암, 패혈성 쇼크, 원발성 개방각 녹내장 (POAG), 과형성증, 류머티스성 관절염, 건선, 죽상동맥경화증, 망막증, 골관절염, 자궁내막증, 만성 염증 및/또는 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병을 포함하는 다양한 질환의 치료에 사용된다.
본 발명은 상기 화합물, 및 수용체 키나아제에 의한 신호 전달의 저해, 조절 및/또는 조정이 역할을 수행하는 화합물의 용도, 나아가 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 키나아제-유도된 질환의 치료를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
단백질 키나아제가 사실상 대사, 세포 증식, 세포 분화 및 세포 생존을 포함하는 모든 세포 프로세스를 조절하기 때문에, 이들은 각종 병태의 경우에 치료적 개입을 위한 주목되는 표적이다. 예를 들어, 단백질 키나아제가 주 역할을 수행하는 세포-사이클 조절 및 혈관형성은 암, 염증 질환, 비정상 혈관형성 및 그에 관련된 질환, 죽상동맥경화증, 황반 변성, 당뇨병, 비만 및 통증 (이에 제한되지는 않음) 과 같은 수많은 병태와 관련된 세포 프로세스이다.
특히, 본 발명은 상기 화합물 및 TBK1 및 IKKε 에 의한 신호 전달의 저해, 조절 및/또는 조정이 역할을 수행하는 화합물의 용도에 관한 것이다.
세포 조절이 영향을 받는 주 메커니즘 중 하나는 결국에는 세포 내 생화학적 경로를 조정하는 막을 가로지르는 세포외 신호의 전달을 통해서이다. 단백질 인산화는 세포내 신호가 분자에서 분자로 전파되고, 마침내 세포 반응을 유도하는 하나의 프로세스를 나타낸다. 이들 신호 전달 캐스케이드 (cascade) 는, 수많은 단백질 키나아제, 뿐만 아니라 포스파타아제의 존재로부터 자명한 바와 같이, 매우 조절되고, 흔히는 오버랩된다. 단백질의 인산화는 대개 세린, 트레오닌 또는 티로신 잔기에서 발생하고, 따라서 단백질 키나아제는 인산화 부위의 그 특이성에 의해, 즉 세린/트레오닌 키나아제 및 티로신 키나아제로 분류화되었다. 인산화가 세포 내 상기와 같은 광범위한 프로세스이고, 세포 표현형이 이들 경로의 활성에 의해 주로 영향을 받기 때문에, 현재 수많은 병태 및/또는 질환이 키나아제 캐스케이드의 분자 성분에서의 변이적 활성화 또는 기능적 돌연변이에서 기인한 것으로 여겨진다. 그 결과, 그 활성을 조정할 수 있는 이들 단백질 및 화합물의 특성화가 상당한 주목을 받아왔다 (비평 논문 참조: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279).
IKKε 및 TBK1 은 서로 및 기타 IkB 키나아제에 매우 상동인 세린/트레오닌 키나아제이다. 2 개의 키나아제는 선천적 면역계에서 통합적 역할을 수행한다. 이중-가닥 RNA 바이러스는 Toll-유사 수용체 3 및 4, 및 RNA 헬리카아제 RIG-I 및 MDA-5 에 의해 인지되고, TRIF-TBK1/IKKε-IRF3 신호전달 캐스케이드의 활성화를 유도하는데, 이는 유형 I 인터페론 반응을 유도한다.
2007 년에, Boehm 등은 신규의 유방암 암유전자로서 IKKε 를 기재하였다 [J.S. Boehm et al., Cell 129, 1065-1079, 2007]. 354 개의 키나아제는 MAPK 키나아제 Mek 의 활성화 형태와 함께 Ras-형질전환 표현형을 요약하는 그 능력에 있어서 연구되었다. 여기서, IKKε 는 협조적 암유전자로서 식별되었다. 추가로, 저자는 IKKε 가 수많은 유방암 세포주 및 종양 샘플에서 증대되고, 과발현되는 것을 보여줄 수 있었다. 유방암 세포에서 RNA 간섭에 의한 유전자 발현의 감소는 세포자멸사를 유도하고, 그 증식을 손상시킨다. Eddy 등은 유방암 질환에서 IKKε 의 중요성을 강조하는 유사한 발견을 2005 년에 수득하였다 [S.F.Eddy et al., Cancer Res. 2005; 65 (24), 11375-11383].
TBK1 의 친종양형성 영향이 2006 년에 처음으로 보고되었다. 251,000 개의 cDNA 유전자 도서관의 스크리닝으로, Korherr 등은 전형적으로 혈관형성촉진 인자로서 선천적 면역 방어에 연루되는 정확히 3 개의 유전자, TRIF, TBK1 및 IRF3 을 식별하였다 [C.Korherr et al., PNAS, 103, 4240-4245, 2006]. 2006 년에, Chien 등 [Y.Chien et al., Cell 127, 157-170, 2006] 은 TBK1-/- 세포가 단지 발암성 Ras 를 사용해 제한된 정도로 형질전환될 수 있다는 것을 공개하였으며, 이는 Ras-매개된 형질전환에서의 TBK1 의 연루를 시사한다. 나아가, 이들은 TBK1 의 RNAi-매개된 녹다운 (knockdown) 이 MCF-7 및 Panc-1 세포에서 세포자멸사를 유발하는 것을 보여줄 수 있었다. 최근에, Barbie 등은 TBK1 이 돌연변이 K-Ras 를 갖는 수많은 암 세포주에서 필수적으로 중요하다는 것을 공개하였으며, 이는 TBK1 개입이 상응하는 종양에서 치료적 중요성이 있을 수 있는 것을 시사한다 [D.A.Barbie et al., Nature Letters 1-5, 2009].
단백질 키나아제에 의해 야기되는 질환은 상기 단백질 키나아제의 비정상 활성 또는 과활성을 특징으로 한다. 비정상 활성은 (1) 통상적으로 이들 단백질 키나아제를 발현하지 않는 세포의 발현; (2) 암과 같은 목적하지 않은 세포 증식을 유도하는 키나아제 발현 증가; (3) 암과 같은 목적하지 않은 세포 증식 및/또는 상응하는 단백질 키나아제의 과활성을 유도하는 키나아제 발현 증가에 관한 것이다. 과활성은 특정 단백질 키나아제에 대해 인코딩하는 유전자의 증대 또는 세포 증식 질환과 상관관계가 있을 수 있는 활성 수준의 생성 (즉, 세포 증식 질환의 하나 이상의 증상의 경중도는 키나아제 수준의 증가에 따라 증가함) 에 관한 것이고, 단백질 키나아제의 생체이용률은 또한 상기 키나아제의 일련의 결합 단백질의 유무에 의해 영향을 받을 수 있다.
IKKε 및 TBK1 은 유형 1 인터페론 및 기타 사이토카인의 유도를 통해 선천적 면역 반응에서 주 역할을 수행하는 매우 상동인 Ser/Thr 키나아제이다. 바이러스/세균 감염에 대한 반응에서 이들 키나아제가 자극된다. 바이러스 및 세균 감염에 대한 면역 반응은 항원, 예컨대 세균 지질다당류 (LPS), 바이러스 이중-가닥 RNA (dsRNA) 의 Toll-유사 수용체에의 결합, 이후의 TBK1 경로의 활성화를 포함한다. 활성화 TBK1 및 IKKε 는 IRF3 및 IRF7 을 인산화하며, 이는 이들 인터페론-조절 전사 인자의 핵 변위 및 이량체화를 유발하고, 궁극적으로 IFN 생성을 이끄는 신호전달 캐스케이드를 유도한다.
최근에, IKKε 및 TBK1 은 또한 암에 연루되어 있다. IKKε 가 활성화 MEK 와 협조하여 인간 세포를 형질전환시키는 것으로 나타나 있다. 추가로, IKKε 는 흔히 환자 유래의 유방암 세포주 및 종양에서 증대/과발현된다. TBK1 은 저산소 조건 하에 유도되고, 수많은 고형 종양에서 상당한 수준으로 발현된다. 나아가, TBK1 은 발암성 Ras 형질전환을 지지하는데 필수적이고, TBK1 키나아제 활성은 형질전환 세포에서 증가되고, 배양물에서의 그 생존에 필수적이다. 마찬가지로, TBK1 및 NF-kB 신호전달이 KRAS-돌연변이 종양에서 필수적인 것으로 밝혀졌다. TBK1 은 발암성 KRAS 의 합성 치사 파트너로서 식별되었다.
문헌:
Y.-H.Ou et al., Molecular Cell 41, 458-470, 2011;
D.A. Barbie et al., Nature, 1-5, 2009.
WO 2011/046970 A1 은 류머티스성 관절염 (RA), 전신 홍반성 루프스 (SLE), Sjoegren 증후군, Aicardi-Goutieres 증후군 동상성 루푸스, 망막 맥관장애 및 대뇌백질위축증 (RVCL), 전신성 경화증, 근염, 건선, 만성 폐쇄성 폐 질환 (CPD), 염증 장 질환 (IBD), 비만, 인슐린 저항성, 유형 2 당뇨병 (NIDDM), 대사 증후군, 암 질환과 같은 각종 질환의 치료를 위한 TBK1 및/또는 IKKε 저해제의 용도를 기재한다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 암종 (예를 들어, 폐, 췌장, 갑상선, 방광 또는 결장), 골수성 질환 (예를 들어, 골수성 백혈병) 또는 선종 (예를 들어, 융모 결장 선종) 과 같은 고형 암종을 포함하는 암의 치료를 위해 투여된다.
나아가, 종양은 단구성 백혈병, 뇌, 비뇨생식기, 림프계, 위, 후두 및 폐 암종 (폐 선암종 및 소세포 폐 암종을 포함), 췌장 및/또는 유방 암종을 포함한다.
나아가, 화합물은 HIV-1 (인간 면역결핍 바이러스 유형 1) 에 의해 유도되는 면역 결핍의 치료에 유용하다.
암-유사 과증식 질환은 뇌암, 폐암, 편평상피암, 방광암, 위암, 췌장암, 간암, 신장암, 결장직장암, 유방암, 두부암, 경부암, 식도암, 부인과암, 갑상선암, 림프종, 만성 백혈병 및 급성 백혈병으로서 간주되어야 한다. 특히, 암-유사 세포 성장은 본 발명의 표적을 나타내는 질환이다. 따라서, 본 발명은 상기 질환의 치료 및/또는 예방에서 약제 및/또는 약제 활성 화합물로서의 본 발명에 따른 화합물, 및 상기 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약학제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도, 및 상기와 같은 투여를 필요로 하는 환자에 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물이 항증식 작용을 갖는 것으로 나타날 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어 종양 성장의 저해, 림프증식 질환과 관련된 염증의 감소, 조직 복구로 인한 신경 손상 또는 이식 거부 저해 등을 위해 과증식 질환을 앓는 환자에 투여된다. 본 화합물은 예방적 또는 치료적 목적에 적합하다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료" 는 질환의 예방 및 기존의 병태의 치료 둘 모두를 칭하는데 사용된다. 증식/생명력의 예방은, 예를 들어 종양 성장의 예방을 위해 명백한 질환의 발병 이전에 본 발명에 따른 화합물의 투여에 의해 달성된다. 대안적으로, 화합물은 환자의 임상 증상을 안정화 또는 개선함으로써 만성 질환의 치료에 사용된다.
숙주 또는 환자는 임의의 포유류 종, 예를 들어 영장류 종, 특히 인간; 마우스, 래트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼; 말과, 소과, 개과, 고양이과 등에 속할 수 있다. 동물 모델은 인간 질환의 치료용 모델을 제공하므로 실험용 연구에 있어서 중요하다.
본 발명에 따른 화합물로의 치료에 대한 특정 세포의 감응성은 시험관내 시험에 의해 측정될 수 있다. 전형적으로, 세포 배양물은 활성제가 세포사를 유도하거나, 또는 세포 증식, 세포 생명력 또는 이동을 저해하는 것을 가능하게 하는데 충분한 기간, 통상적으로 약 1 시간 내지 1 주 동안 다양한 농도로 본 발명에 따른 화합물과 인큐베이션된다. 시험관내 시험은 생검 샘플로부터 배양 세포를 사용해 수행될 수 있다. 이후, 처리 후 남아있는 세포의 양이 측정된다.
투여량은 사용되는 특정 화합물, 특정 질환, 환자 상태 등에 따라 가변적이다. 치료적 투여량은 전형적으로 환자의 생존력은 유지되지만 표적 조직에서 목적하지 않은 세포 집단의 감소에 상당히 충분한 것이다. 치료는 일반적으로 상당한 감소, 예를 들어 세포 더미의 약 50% 이상의 감소가 발생할 때까지 지속되고, 실질적으로 목적하지 않은 세포가 체내에 더 이상 검출되지 않을 때까지 지속될 수 있다.
세포 증식 및 세포사 (세포자멸사) 의 탈조절과 관련된 수많은 질환이 존재한다. 주목되는 병태는 하기를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어 네오인티멀 (neointimal) 폐색 병변의 경우에 혈관을 통한 제한된 혈액 유동을 유도하는, 평활근 세포 및/또는 염증 세포의 혈관의 인티멀 층으로의 증식 및/또는 이동이 존재하는 각종 병태의 치료에 적합하다. 주목되는 폐쇄성 이식 혈관 질환은 죽상동맥경화증, 이식 후 관상동맥 혈관 질환, 정맥 이식 협착증, 주위-문합 보철 (perianastomatic prosthetic) 재협착, 혈관성형술 또는 스텐트 삽입 (stent placement) 후 재협착 등을 포함한다.
추가로, 본 발명에 따른 화합물은 특정한 기존의 암 화학요법 및 방사선요법에서 첨가 또는 시너지 효과를 달성하고/하거나 특정한 기존의 암 화학요법 및 방사선요법의 효과를 회복시키는데 사용될 수 있다.
용어 "방법" 은 화학, 약리학, 생물학, 생화학 및 의학 분야의 당업자에 공지되어 있거나, 또는 당업자에 의해 공지된 방식, 수단, 기법 및 절차로부터 용이하게 개발될 수 있는 방식, 수단, 기법 및 절차를 포함하는 (이에 제한되지는 않음) 제시된 과제의 달성을 위한 방식, 수단, 기법 및 절차로 칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "투여" 는, 화합물이 직접, 즉 키나아제 그 자체와의 상호작용, 또는 간접적, 즉 키나아제의 촉매적 활성에 의존적인 또 다른 분자와의 상호작용에 의해 키나아제의 효소 활성에 영향을 미칠 수 있는 방법으로 본 발명의 화합물 및 표적 키나아제를 결합시키는 방법으로 칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 투여는 시험관내, 즉 시험관 안에, 또는 생체내, 즉 생물체의 세포 또는 조직 안에서 수행될 수 있다.
여기서, 용어 "치료" 는 질환 또는 장애 진행의 폐기, 실질적 저해, 저속 또는 반전, 질환 또는 장애의 임상 증상의 실질적 개선, 또는 질환 또는 장애의 임상 증상 발병의 실질적 예방을 포함한다.
여기서, 용어 "예방" 은 우선 유기체가 장애 또는 질환을 획득하지 못하도록 하는 방법으로 칭한다.
본 발명에 사용되는 임의의 바람직한 화합물을 위해, 여기서 치료적 유효 투여량으로도 칭하는 치료적 유효량은 우선 세포 배양 어세이로부터 산출될 수 있다. 예를 들어, 투여량은 세포 배양물에서 측정된 바와 같은 IC50 또는 IC100 을 포함하는 순환 농도 범위를 달성하도록 동물 모델에서 제형화될 수 있다. 상기 정보는 인간을 위한 유용한 투여량을 더 정확히 측정하는데 사용될 수 있다. 초기 투여량은 또한 생체내 데이터로부터 산출될 수 있다. 이들 초기 가이드라인을 사용해, 보통 당업자는 인간을 위한 유효 투여량을 측정할 수 있었다.
게다가, 본원에 기재된 화합물의 유독성 및 치료적 효과는, 예를 들어 LD50 및 ED50 을 측정함으로써 세포 배양물 또는 실험 동물에 대한 표준 약학 절차에 의해 측정될 수 있다. 유독성 및 치료적 효과 사이의 투여비는 치료 지수이고, LD50 및 ED50 사이의 비로서 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 이들 세포 배양 어세이 및 동물 연구로부터 수득한 데이터는 인간용으로서 유독하지 않은 투여 범위를 제형화하는데 사용될 수 있다. 상기 화합물의 투여량은 바람직하게는 거의 또는 어떠한 유독성 없이 ED50 을 포함하는 혈류 농도 범위이다. 투여량은 활용되는 투여 형태 및 사용되는 투여 경로에 따라 상기 범위 내에서 가변적일 수 있다. 정확한 제형, 투여 경로 및 투여량은 환자의 병태를 고려하는 개별 내과의에 의해 선택될 수 있다 (예를 들어, [Fingl et al., 1975, in: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Chapter 1, page 1] 참조).
투여량 및 간격은 개별적으로 조정되어 치료적 효과를 수득하기에 충분한 활성 화합물의 혈장 수준을 제공할 수 있다. 경구 투여를 위한 유용한 환자 투여량은 약 50-2000 mg/kg/일, 일반적으로 약 100-1000 mg/kg/일, 바람직하게는 약 150-700 mg/kg/일, 특히 바람직하게는 약 250-500 mg/kg/일 범위이다.
치료적으로 유효한 혈청 수준은 바람직하게는 1 일 다중 투여량의 투여로 달성된다. 국소 투여 또는 선택적 흡수 (uptake) 의 경우에는, 약제의 유효한 국소 농도가 혈장 농도와 관련되지 않을 수 있다. 당업자는 과도한 실험 없이 치료적으로 유효한 국소 투여량을 최적화할 수 있을 것이다.
본원에 기재된 화합물이 유용할 수 있는 예방, 치료 및/또는 연구를 위한 바람직한 질환 또는 장애는 유두종, 아교종, Kaposi 육종, 흑색종, 폐암, 난소암, 전립선암, 편평상피 세포 암종, 성상세포종, 두부암, 경부암, 피부암, 간암, 방광암, 유방암, 폐암, 자궁암, 전립선암, 고환 암종, 결장직장암, 갑상선암, 췌장암, 위암, 간세포 암종, 백혈병, 림프종, Hodgkin 질환 및 Burkitt 질환 (이에 제한되지는 않음) 과 같은 세포 증식 장애, 특히 암이다.
선행 기술
기타 벤조니트릴 유도체는 WO 2011/046970 A1 및 WO 2012/010826 A1 에서 TBK1 및/또는 IKKε 저해제로서 기재되어 있다.
추가의 헤테로시클릭 유도체 및 항종양제로서의 그 용도가 WO 2007/129044 에 기재되어 있다.
추가의 피리딘 및 피라진 유도체가 WO 2009/053737 에서는 암 치료 및 WO 2004/055005 에서는 기타 질환의 치료를 위한 용도로 기재되어 있다.
추가의 헤테로시클릭 유도체는 WO 2009/122180 에서 IKKε 저해제로서 개시되어 있다.
피롤로피리미딘은 WO 2010/100431 에서 IKKε 및 TBK1 저해제로서 기재되어 있다.
피리미딘 유도체는 WO 2009/030890 에서 IKKε 및 TBK1 저해제로서 기재되어 있다.
본 발명은 하기 식 I 의 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물에 관한 것이다:
Figure pct00001
[식 중,
X 는 CH 또는 N 을 나타내고,
Y 는 Het2-디일을 나타내고,
R1 은 O(CH2)nHet1, NH(CH2)nHet1, OA, NHA, NA2, O(CH2)nCyc 또는 NH(CH2)nCyc 를 나타내고,
R2 는 H, A, Ar1, (CH2)nHet3, CN, (CH2)nCyc, CONH2, COOA, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA 또는 (CH2)nNA2 를 나타내고,
Ar1 은 미치환되거나, 또는 Hal, A, OH, OA, COOH, COOA, CN, CONH2, NHSO2A 및/또는 SO2A 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되는 페닐을 나타내고,
Het1 은 디히드로피롤릴, 피롤리디닐, 아제티디닐, 테트라히드로이미다졸릴, 디히드로피라졸릴, 테트라히드로피라졸릴, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜, 피페리디닐, 모르폴리닐, 헥사히드로피리다지닐, 헥사히드로피리미디닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐 또는 피페라지닐을 나타내며, 이들 각각은 미치환되거나, 또는 OH, COOA, CONH2, COA 및/또는 A 에 의해 모노치환되고,
Het2 는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 이미다조피리딜, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일 또는 푸로[3,2-b]피리딜을 나타내며, 이들 각각은 미치환되거나, 또는 Hal, A, OH, =O, OA, CN, COOA, COOH, CONH2 및/또는 NHCOA 에 의해 모노치환되고,
Het3 은 디히드로피롤릴, 피롤리디닐, 아제티디닐, 테트라히드로이미다졸릴, 테트라히드로푸라닐, 디히드로피라졸릴, 테트라히드로피라졸릴, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜, 피페리디닐, 모르폴리닐, 헥사히드로피리다지닐, 헥사히드로피리미디닐, 1,3-디옥솔라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 피페라지닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 이미다조피리딜 또는 푸로[3,2-b]피리딜을 나타내며, 이들 각각은 미치환되거나, 또는 Hal, A, OH, OA, CN, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2, COA, COCH2NH2, COCH2NHA, COCH2NA2, (CH2)nCyc 및/또는 NHCOA 에 의해 모노- 또는 디치환되고,
A 는 1-10 개의 C 원자를 갖는 미분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1 또는 2 개의 비인접 CH 및/또는 CH2 기는 N, O 및/또는 S 원자에 의해 대체될 수 있고/있거나 추가로 1-7 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있고,
Cyc 는 3, 4, 5, 6 또는 7 개의 C 원자를 갖는 시클릭 알킬을 나타내며, 이는 미치환되거나, 또는 CN, (CH2)nOH 또는 A 에 의해 모노치환되고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄].
본 발명은 또한 광학적 활성 형태 (입체이성질체), 염, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 및 이들 화합물의 수화물 및 용매화물에 관한 것이다. 화합물의 용매화물은 그 상호 인력으로 인해 형성되는 화합물 상의 불활성 용매 분자의 부가물 (adduction) 을 의미한다. 용매화물은, 예를 들어 1 또는 2 수화물, 또는 알코올레이트이다.
본 발명은 자연스레 또한 염의 용매화물에 관한 것이다.
약학적으로 이용가능한 유도체는, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 염 및 또한 소위 프로드러그 (prodrug) 화합물을 의미한다.
프로드러그 유도체는, 예를 들어 알킬 또는 아실기, 당 또는 올리고펩티드로 개질되었고, 유기체 내에서 빠르게 절단되어 본 발명에 따른 유효 화합물이 형성되는 식 I 의 화합물을 의미한다.
이들은 또한, 예를 들어 문헌 [Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)] 에 기재된 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물의 생분해가능 중합체 유도체를 포함한다.
"유효량" 이라는 표현은, 예를 들어 연구원 또는 내과의에 의해 탐구 또는 요구되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 약제 또는 약학적 활성 화합물의 양을 나타낸다.
또한, "치료적 유효량" 이라는 표현은 이 같은 양을 투여받지 못한 상응하는 대상체에 비하여, 하기의 결과를 갖는 양을 나타낸다:
질환, 증후군, 병태, 통증의 호소, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 제거, 또는 또한 질환, 병태 또는 장애의 진전 감소.
"치료적 유효량" 이라는 표현은 또한 정상적인 생리학적 기능을 증가시키기에 유효한 양을 포함한다.
본 발명은 또한 식 I 의 화합물의 혼합물, 예를 들어 두 부분입체이성질체를, 예를 들어 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000 의 비율로 하는 혼합물의 용도에 관한 것이다.
이들은 특히 바람직하게는 입체이성질체 화합물의 혼합물이다.
본 발명은 식 I 의 화합물 및 그 염, 및 하기를 특징으로 하는 식 I 의 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체의 제조 방법에 관한 것이다:
a) 하기 식 II 의 화합물:
R2-Y-NH2 II
[식 중, Y 및 R2 는 청구항 제 1 항에 지시된 의미를 가짐]
을 하기 식 III 의 화합물:
Figure pct00002
[식 중, X 및 R1 은 청구항 제 1 항에 지시된 의미를 갖고,
L 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타냄]
과 반응시킴
및/또는 식 I 의 염기 또는 산을 그 염 중 하나로 전환시킴.
상기 및 하기에서, 라디칼 R1, R2, X 및 Y 는 달리 명백하게 지시되지 않는 한, 식 I 에 지시된 의미를 갖는다.
A 는 알킬을 나타내고, 미분지형 (선형) 또는 분지형이고, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 C 원자를 갖는다. A 는 바람직하게는 메틸, 나아가 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 나아가 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸-프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 더욱 바람직하게는, 예를 들어 트리플루오로메틸을 나타낸다.
A 는 매우 특히 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 C 원자를 갖는 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로-에틸을 나타낸다.
A 에서의 1 또는 2 개의 CH 및/또는 CH2 기는 또한 N, O 또는 S 원자에 의해 대체될 수 있다. 따라서, A 는 또한, 예를 들어 2-메톡시에틸을 나타낸다.
A 는 특히 바람직하게는 1-8 개의 C 원자를 갖는 미분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 추가로 1 또는 2 개의 비인접 CH 및/또는 CH2 기는 N 및/또는 O 원자에 의해 대체될 수 있고/있거나 1-7 개의 H 원자는 F 에 의해 대체될 수 있다.
Ar1 은, 예를 들어 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-트리플루오로메틸페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-메틸술포닐페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-메틸아미노페닐, o-, m- 또는 p-디메틸아미노페닐, o-, m- 또는 p-아미노술포닐페닐, o-, m- 또는 p-메틸아미노술포닐페닐, o-, m- 또는 p-아미노카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-카르복시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-에톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-아세틸페닐, o-, m- 또는 p-포르밀페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, 더욱 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, p-요오도페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐을 나타낸다.
Ar1 은 특히 바람직하게는 미치환되거나, 또는 A 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되는 페닐을 나타낸다.
Het1 은 바람직하게는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 테트라히드로피라닐을 나타내며, 이들 각각은 미치환되거나, 또는 COA 에 의해 모노치환된다.
Het2 는 바람직하게는 티에닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 피리미딜, 인돌릴, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일 또는 벤조푸라닐을 나타내며, 이들 각각은 미치환되거나, 또는 =O 또는 OA 에 의해 모노치환된다.
Het3 은 바람직하게는 피롤리디닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 벤조푸라닐 또는 피리딜을 나타내며, 이들 각각은 미치환되거나, 또는 A 에 의해 모노치환된다.
Hal 은 바람직하게는 F, Cl 또는 Br 그러나 또한 I, 특히 바람직하게는 F 또는 Cl 을 나타낸다.
X 는 바람직하게는 CH 를 나타낸다.
본 발명을 통틀어서, 1 회 초과 나타나는 모든 라디칼은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 즉 서로 독립적이다.
식 I 의 화합물은 1 개 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고, 따라서 다양한 입체이성질체 형태로 나타날 수 있다. 식 I 은 이들 형태 모두를 포함한다.
따라서, 본 발명은 특히 식 I 의 화합물 (상기 라디칼 중 하나 이상은 상기 지시된 바람직한 의미 중 하나를 가짐) 에 관한 것이다. 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 일부 바람직한 군은, 식 I 에 따르는, 하기 하위-식 Ia 내지 Ig 로 표현할 수 있는데, 여기서 보다 상세히 명시하지 않은 라디칼은 식 I 에 지시된 의미를 지니나,
Ia 에서, R1 이 O(CH2)nHet1 또는 O(CH2)nCyc 를 나타내고;
Ib 에서, Ar1 이 미치환되거나, 또는 A 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되는 페닐을 나타내고;
Ic 에서, Het1 이 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 테트라히드로피라닐을 나타내며, 이들 각각이 미치환되거나, 또는 COA 에 의해 모노치환되고;
Id 에서, Het2 가 티에닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 피리미딜, 인돌릴, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일 또는 벤조푸라닐을 나타내며, 이들 각각이 미치환되거나, 또는 =O 또는 OA 에 의해 모노치환되고;
Ie 에서, Het3 은 피롤리디닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 벤조푸라닐 또는 피리딜을 나타내며, 이들 각각이 미치환되거나, 또는 A 에 의해 모노치환되고;
If 에서, A 는 1-8 개의 C 원자를 갖는 미분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1 또는 2 개의 비인접 CH 및/또는 CH2 기가 N 및/또는 O 원자에 의해 대체될 수 있고/있거나 추가로 1-7 개의 H 원자가 F 에 의해 대체될 수 있고;
Ig 에서, X 가 CH 또는 N 을 나타내고,
Y 가 Het2-디일을 나타내고,
R1 이 O(CH2)nHet1 또는 O(CH2)nCyc 를 나타내고,
R2 가 H, A, Ar1, (CH2)nHet3, CN, (CH2)nCyc, CONH2, COOA, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA 또는 (CH2)nNA2 를 나타내고,
Ar1 이 미치환되거나, 또는 A 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되는 페닐을 나타내고,
Het1 이 미치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 테트라히드로피라닐을 나타내고,
Het2 가 티에닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 피리미딜, 인돌릴, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일 또는 벤조푸라닐을 나타내며, 이들 각각이 미치환되거나, 또는 =O 또는 OA 에 의해 모노치환되고,
Het3 이 피롤리디닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜, 피페리디닐, 모르폴리닐, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 벤조푸라닐 또는 피리딜을 나타내며, 이들 각각이 미치환되거나, 또는 A 에 의해 모노치환되고,
A 가 1-8 개의 C 원자를 갖는 미분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1 또는 2 개의 비인접 CH 및/또는 CH2 기가 N 및/또는 O 원자에 의해 대체될 수 있고/있거나 추가로 1-7 개의 H 원자가 F 에 의해 대체될 수 있고,
Cyc 가 3, 4, 5, 6 또는 7 개의 C 원자를 갖는 시클릭 알킬을 나타내며, 상기가 미치환되거나, 또는 CN 또는 A 에 의해 모노치환되고,
n 이 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타낸다.
식 I 의 화합물 및 또한 그 제조를 위한 출발 물질은 또한 문헌 (예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 와 같은 표준작업서) 에 기재된 바와 같이 그 자체로 공지된 방법에 의해 엄밀히 말하면 상기 반응에 적합하고 공지된 반응 조건 하에서 제조된다. 그 자체로 공지되었지만 본원에 보다 상세히 언급되지 않은 변형법이 여기서 또한 사용될 수 있다.
식 I 의 화합물은 바람직하게는 식 II 의 화합물을 식 III 의 화합물과 반응시켜 수득될 수 있다.
식 II 및 식 III 의 화합물이 일반적으로 공지된다. 그러나, 이들이 신규한 경우에는, 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응은 Buchwald-Hartwig 조건 하에 수행되며, 이는 당업자에 공지되어 있다.
사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 수 분 내지 14 일, 반응 온도는 약 -10 ℃ 내지 160 ℃, 일반적으로는 20 ℃ 내지 150 ℃, 특히 바람직하게는 80 ℃ 내지 약 150 ℃ 이다.
적합한 불활성 용매로는, 예를 들어 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알코올; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림) 와 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부타논과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 (DMF) 와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭시드 (DMSO) 와 같은 술폭시드; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이 있다.
특히 바람직한 것은 디옥산이다.
식 III 의 화합물에서, L 은 바람직하게는 Cl, Br 또는 I, 특히 바람직하게는 Cl 을 나타낸다.
에테르의 절단은 당업자에 공지된 방법 하에 수행된다.
예를 들어, 메틸 에테르의 에테르 절단의 표준 방법은 보론 트리브로마이드의 사용이다.
수소첨가분해로 제거가능한 기, 예를 들어 벤질 에테르의 절단은, 예를 들어 촉매 (예를 들어, 유리하게는 탄소와 같은 지지체 상의 팔라듐과 같은 귀금속 촉매) 의 존재 하에 수소로의 처리에 의해 절단되어질 수 있다. 여기서, 적합한 용매는 상기 지시된 것들, 특히 예를 들어 알코올, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 또는 아미드, 예컨대 DMF 이다. 수소첨가분해는 일반적으로 약 0 내지 100 ℃ 의 온도 및 약 1 내지 200 bar 의 압력, 바람직하게는 20-30 ℃ 및 1-10 bar 에서 수행된다.
에스테르는, 예를 들어 아세트산 또는 수중의 NaOH 또는 KOH, 물/THF 또는 물/디옥산을 사용해 0 내지 100 ℃ 의 온도에서 가수분해될 수 있다.
질소 상의 알킬화는 당업자에 공지된 바와 같이 표준 조건 하에 수행된다.
약학적 염 및 기타 형태
본 발명에 따른 상기 화합물은 그 최종 무 (non) 염 형태로 사용될 수 있다. 한편으로는, 본 발명은 또한 그 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 하는 이들 화합물의 용도를 포함하는데, 이는 각종 유기산 및 무기산, 및 염기로부터 당업계에서 공지된 절차로 유도될 수 있다. 식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 대부분의 경우 종래 방법을 통해 제조된다. 식 I 의 화합물이 카르복실기를 함유하는 경우, 그 적합한 염 중 하나는 상기 화합물을 적합한 염기와 반응시켜 상응하는 염기-부가염을 생성시켜 형성될 수 있다. 그러한 염기에는, 예를 들어 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬을 포함하는 알칼리 금속 수산화물; 수산화바륨 및 수산화칼슘과 같은 알칼리토금속 수산화물; 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들어 칼륨 에톡시드 및 나트륨 프로폭시드; 및 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민과 같은 각종 유기 염기가 있다. 식 I 의 화합물의 알루미늄 염도 마찬가지로 포함된다. 식 I 의 특정한 화합물의 경우, 산-부가염은 이들 화합물을 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기산, 예를 들어 할로겐화수소, 예컨대 염화수소, 브롬화수소 또는 요오드화수소, 기타 광물산 및 그 상응하는 염, 예컨대 술페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등, 및 알킬- 및 모노아릴술포네이트, 예컨대 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트, 및 기타 유기산 및 그 상응하는 염, 예컨대 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등으로 처리함으로써 형성될 수 있다. 따라서, 식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산-부가염에는 하기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 바이술페이트, 바이술파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 갈락터레이트 (점액산 유래), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 염기 염에는 하기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(III), 철(II), 리튬, 마그네슘, 망간(III), 망간(II), 칼륨, 나트륨 및 아연 염. 상기 언급한 염 중에서, 암모늄; 알칼리금속 염 나트륨 및 칼륨, 및 알칼리토금속 염 칼슘 및 마그네슘이 바람직하다. 약학적으로 허용가능한 유기 무독성 염기로부터 유도된 식 I 의 화합물의 염에는 하기의 염이 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 치환된 아민, 또한 천연 발생 치환된 아민, 시클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라브아민 (hydrabamine), 이소프로필아민, 리도카인, 리신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스-(히드록시메틸)메틸아민 (트로메타민).
염기성 질소-함유기를 함유하는 본 발명의 화합물은 (C1-C4)-알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디(C1-C4)알킬 술페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀 술페이트; (C10-C18)알킬 할라이드, 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 아릴(C1-C4)알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 클로라이드 및 펜에틸 브로마이드와 같은 제제를 사용해 4 차화시킬 수 있다. 본 발명에 따른 수용성 및 유용성 화합물 둘 모두를 상기 염을 사용해 제조할 수 있다.
바람직한 상기 언급한 약학적 염에는 하기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 나트륨 포스페이트, 스테아레이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민.
식 I 의 염기성 화합물의 산-부가염은, 충분량의 요구되는 산과 자유 염기 형태를 접촉시켜 종래 방식으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 자유 염기는 종래 방식으로 염 형태를 염기와 접촉시키고 자유 염기를 단리시킴으로써 재생될 수 있다. 자유 염기 형태는 그 상응하는 염 형태와 극성 용매 내 용해도와 같은 특정한 물리적 특성에 있어서 어느 정도 차이가 나지만; 본 발명의 목적상, 염들은 이외의 부분에서는 그 각 자유 염기 형태와 일치한다.
언급한 바와 같이, 식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기-부가염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리토금속 또는 유기아민으로 형성된다. 바람직한 금속은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.
본 발명에 따른 산성 화합물의 염기-부가염은 충분량의 요구되는 염기와 자유 산 형태를 접촉시켜 종래 방식으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 자유 산은 종래 방식으로 염 형태를 산과 접촉시키고 자유 산을 단리시킴으로써 재생될 수 있다. 자유 산 형태는, 그 상응하는 염 형태와 극성 용매 내 용해도와 같은 특정한 물리적 특성에 있어서 어느 정도 차이가 나지만; 본 발명의 목적상, 염들은 이외의 부분에서는 그 각 자유 산 형태와 일치한다.
본 발명에 따른 화합물이 상기 유형의 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 기를 하나 초과 함유하는 경우, 본 발명은 또한 다중 염을 포함한다. 전형적인 다중 염 형태에는, 예를 들어 하기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 바이타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디소듐 및 트리히드로클로라이드.
상기에서 언급한 점과 관련하여, 본 문맥에서 "약학적으로 허용가능한 염" 이란 표현은, 식 I 의 화합물을 그 염 중 한 형태로 포함하는 활성 화합물을 의미하는데, 특히 상기 염 형태가 활성 화합물의 자유 형태 또는 이전에 사용되었던 활성 화합물의 임의의 다른 염 형태와 비교했을 때, 활성 화합물에 개선된 약물동력학적 특성을 부여하는 경우의 염 형태로 상기를 포함하는 활성 화합물을 의미하는 것으로 사용되는 것처럼 보일 수 있다. 활성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 또한 이전에는 갖지 않은 바람직한 약물동력학적 특성을 처음으로 상기 활성 화합물에 제공할 수 있고, 심지어는 그 체내 치료 효능 면에서 상기 활성 화합물의 약역학에 긍정적인 영향을 끼칠 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 식 I 의 화합물, 및/또는 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 임의로는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제에 관한 것이다.
약학적 제형물은, 투여 단위 당 소정량의 활성 화합물을 포함하는 투여 단위 형태로 투여될 수 있다. 이러한 단위는 치료되는 병태, 투여 방법 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물 0.5 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 특히 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg 을 포함할 수 있거나, 또는 약학적 제형물이 투여 단위 당 소정량의 활성 화합물을 포함하는 투여 단위 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여 단위 제형물은 상기 지시된 바와 같은 1 일 투여량 또는 부분-투여량, 또는 그 대응하는 분율의 활성 화합물을 포함하는 것들이다. 또한, 이러한 유형의 약학적 제형물은 약제학 업계에 일반적으로 공지되어 있는 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
약학적 제형물은 임의의 목적하는 적합한 방법, 예를 들어 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장내, 비강내, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질내 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 방법에 의한 투여에 적합할 수 있다. 이러한 제형물은, 예를 들어 활성 화합물을 부형제(들) 또는 보조제(들) 과 조합함으로써 약제학 업계에 공지된 모든 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합한 약학적 제형물은, 예를 들어 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성액 중의 용액 또는 현탁물; 식용 포말 또는 포말 식품; 또는 수중유 (oil-in-water) 액체 에멀젼 또는 유중수 (water-in-oil) 액체 에멀젼과 같은 개별 단위로 투여될 수 있다.
따라서, 예를 들어 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여인 경우, 활성 성분은, 예를 들어 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성 및 약학적으로 허용가능한 불활성 부형제와 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고, 이를 유사한 방식으로 분쇄된 약학적 부형제, 예를 들어 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합함으로써 제조된다. 마찬가지로, 향미제, 방부제, 분산제 및 염료가 존재할 수 있다.
캡슐은 상기 기재된 바와 같은 분말 혼합물을 제조하고 이를 성형된 젤라틴 껍질에 충전함으로써 제조된다. 충전 작업 전에, 활제 (glidant) 및 윤활제 (lubricant), 예를 들어 고체 형태의 고분산 규산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜을 상기 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 마찬가지로, 붕해제 또는 가용화제, 예를 들어 한천 (agar-agar), 탄산칼슘 또는 탄산나트륨을 첨가하여 캡슐 복용 후의 약제의 이용가능성을 개선시킬 수 있다.
또한, 바람직하거나 또는 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제 및 붕해제 뿐만 아니라 염료를 마찬가지로 혼합물 내로 혼입시킬 수 있다. 적합한 결합제에는 전분, 젤라틴, 천연 당류, 예를 들어 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수로부터 제조된 감미제, 천연 및 합성 고무, 예를 들어 아카시아, 트래거캔스 또는 나트륨 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함된다. 이러한 투여 형태에 사용되는 윤활제에는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등이 포함된다. 붕해제에는 전분, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검 등이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 정제는, 예를 들어 분말 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 과립화 또는 건식 압착하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 전체 혼합물을 압착하여 정제를 생성함으로써 제형화된다. 분말 혼합물은, 적합한 방식으로 분쇄된 화합물을 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 염기와, 및 임의로는 결합제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈, 용해 지연제, 예를 들어 파라핀, 흡수 촉진제, 예를 들어 4 차 염, 및/또는 흡수제, 예를 들어 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 이를 결합제, 예를 들어 시럽, 전분 페이스트 (paste), 아카디아 점액, 또는 셀룰로오스 또는 중합체 물질의 용액으로 적시고, 체 (sieve) 를 통해 압착시킴으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안법으로서, 분말 혼합물을 타정기에 통과시킴으로써, 비균질한 형상의 덩어리를 생성하고, 이를 부수어 과립을 형성할 수 있다. 정제 주조 금형에 달라붙는 것을 방지하기 위해 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 광유를 첨가하여 상기 과립을 윤활시킬 수 있다. 그 후, 윤활된 혼합물을 압착하여 정제를 생성한다. 또한, 본 발명에 따른 화합물을 자유-유동성 불활성 부형제와 조합한 후, 과립화 또는 건식 압착 단계를 수행하지 않고 직접 압착시켜 정제를 생성한다. 쉘락 (shellac) 밀봉층으로 이루어진 투명 또는 불투명 보호층, 당 또는 중합체 물질층 및 왁스의 광택층이 존재할 수 있다. 상이한 투여 단위 간의 구별이 가능하도록 상기 코팅에 염료를 첨가할 수 있다.
경구용 액체, 예를 들어 용액, 시럽 및 엘릭시르 (elixir) 는, 주어진 양이 미리 한정된 양의 화합물을 포함하도록 하는 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은, 상기 화합물을 적합한 향미제와 함께 수용액 중에 용해시킴으로써 제조될 수 있고, 엘릭시르는 무독성 알코올계 비히클 (vehicle) 을 사용하여 제조된다. 현탁물은, 상기 화합물을 무독성 비히클에 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 가용화제 및 에멀젼화제, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 방부제, 향미 첨가제, 예를 들어 박하 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린, 또는 기타 인공 감미제 등을 마찬가지로 첨가할 수 있다.
경구 투여용 투여 단위 제형물은 바람직하다면 마이크로캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 상기 제형물은 또한 방출이 연장 또는 지연되는 방식으로, 예를 들어 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 또는 이에 함침시킴으로써 제조될 수 있다.
식 I 의 화합물 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체는 또한 리포좀 전달 시스템 형태, 예를 들어 소형 단일라멜라 (unilamellar) 소포, 대형 단일라멜라 소포 및 다중라멜라 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예를 들어 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
식 I 의 화합물 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체는 또한 상기 화합물 분자가 커플링 (coupling) 되는 개개의 담체로서 모노클로날 항체를 사용하여 전달될 수 있다. 상기 화합물은 또한 표적화된 약제 담체로서 가용성 중합체에 커플링될 수 있다. 이러한 중합체에는 팔미토일 라디칼로 치환된, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미도페놀, 폴리히드록시에틸아스파르타미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥시드 폴리리신이 포함될 수 있다. 상기 화합물은 또한 약제의 제어된 방출을 달성하기에 적합한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
경피 투여에 적합한 약학적 제형물은 수용자의 표피와 연장되고 밀접한 접촉을 위해 독립적인 첩부제로서 투여될 수 있다. 따라서, 활성 성분은, 예를 들어 문헌 [Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)] 에서 일반적인 용어로 기재된 전리요법에 의해 첩부제로부터 전달될 수 있다.
국소 투여에 적합한 약학적 화합물은 연고, 크림, 현탁물, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 치료를 위해, 제형물은 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고를 생성하기 위한 제형물의 경우, 활성 화합물은 파라핀계 또는 수혼화성 크림 베이스 중 어느 하나와 함께 활용될 수 있다. 대안적으로, 활성 화합물은 제형화되어 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스와의 크림을 생성할 수 있다.
눈에 국소 적용하기에 적합한 약학적 제형물에는 활성 화합물이 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해 또는 현탁된 점안액이 포함된다.
입에 국소 적용하기에 적합한 약학적 제형물에는 마름모꼴정제 (lozenge), 향정 및 구강세정제 (mouthwash) 가 포함된다.
직장내 투여에 적합한 약학적 제형물은 좌제 또는 관장제 형태로 투여될 수 있다.
담체 물질이 고체인 비강내 투여에 적합한 약학적 제형물은, 코담배 (snuff) 가 흡입되는 방식으로, 즉 코에 가까이 놓여진 분말을 함유하는 용기로부터 비강내 경로에 의해 빠르게 흡입함으로써 투여되는, 입자 크기가, 예를 들어 20 ~ 500 미크론 범위인 조분 (coarse powder) 을 포함한다. 담체 물질로서의 액체와 함께 비강내 스프레이 또는 점비약으로서 투여하기에 적합한 제형물은 물 또는 오일 중의 활성 화합물 용액을 포함한다.
흡입 투여에 적합한 약학적 제형물은 에어로졸, 분무기 또는 취입기를 갖는 다양한 유형의 가압 디스펜서에 의해 생성될 수 있는 미립자 먼지 또는 미스트를 포함한다.
질내 투여에 적합한 약학적 제형물은 페서리 (pessary), 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 (foam) 또는 스프레이 제형물로서 투여될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 약학적 제형물에는, 제형물이 치료될 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 항산화제, 완충제, 정균제 (bacteriostatic) 및 용질을 포함하는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁 매질 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁물이 포함된다. 상기 제형물은 단일 투여량 또는 다중 투여량 용기, 예를 들어 밀폐된 앰플 및 바이알로 투여될 수 있으며, 냉동 건조 (동결건조) 상태로 보관될 수 있어, 사용 직전에 멸균 담체 액체, 예를 들어 주사용수를 첨가하기만 하면 된다. 레시피에 따라 제조되는 주사 용액 및 현탁물은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기 구체적으로 언급된 구성성분에 부가하여, 상기 제형물들은 또한 특정 유형의 제형물에 대해 당업계에서 통상적인 기타 제제를 포함할 수 있음은 말할 것도 없다; 따라서, 예를 들어 경구 투여에 적합한 제형물은 향미제를 포함할 수 있다.
식 I 의 화합물의 치료적 유효량은, 예를 들어 동물의 연령 및 체중, 치료가 필요한 정확한 병태, 및 그 경중도, 제형물의 성질 및 투여 방법을 포함하는 다수의 인자에 따라 달라지며, 궁극적으로는 치료의 또는 치료 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 종양 성장의 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 일반적으로 하루에 수용자 (포유류) 의 체중 1 kg 당 0.1 내지 100 mg, 특히 전형적으로는 하루에 체중 1 kg 당 1 내지 10 mg 범위이다. 따라서, 체중이 70 kg 인 성체 포유류에 대한 1 일 당 실제량은 통상적으로 70 내지 700 mg 이며, 이 양은 1 일 당 단일 투여량으로서, 또는 통상적으로는 총 1 일 투여량이 동일해지도록 1 일 당 부분 투여량의 연속으로 (예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 6 회) 투여될 수 있다. 그 염 또는 용매화물 또는 생리학적으로 기능적인 유도체의 유효량은 본 발명에 따른 화합물 그 자체의 유효량의 분율로서 결정될 수 있다. 유사한 투여량이 상기 언급된 다른 병태의 치료에 적합한 것으로 추정될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 식 I 의 화합물 및/또는 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 하나 이상의 추가 약제 활성 화합물을 포함하는 약제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기의 개별 팩으로 이루어진 세트 (키트) 에 관한 것이다:
(a) 유효량의 식 I 의 화합물 및/또는 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및
(b) 유효량의 추가 약제 활성 성분.
상기 세트는 적합한 용기, 예컨대 박스, 개별 병, 백 (bag) 또는 앰플을 포함한다. 상기 세트는, 예를 들어 각각 유효량의 식 I 의 화합물 및/또는 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물,
및 유효량의 용해된 또는 동결건조된 형태의 추가 약제 활성 화합물을 포함하는 개별 앰플들을 포함할 수 있다.
동위원소
나아가, 식 I 의 화합물이 그 동위원소-라벨링된 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 식 I 의 화합물의 동위원소-라벨링된 형태는 화합물의 하나 이상의 원자가 통상적으로 자연스레 발생되는 원자의 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자 또는 원자들에 의해 대체된다는 사실을 제외하고는 상기 화합물과 동일하다. 용이하게 시판되고, 익히 공지된 방법에 의해 식 I 의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 각각 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl 를 포함한다. 하나 이상의 상기-언급된 동위원소 및/또는 기타 원자의 기타 동위원소를 포함하는 식 I 의 화합물, 그 프로드러그 또는 약학적으로 허용가능한 염이 본 발명의 부분인 것으로 의도된다. 동위원소-라벨링된 식 I 의 화합물은 수많은 유익한 방식에 사용될 수 있다. 예를 들어, 3H 또는 14C 와 같은 방사성동위원소가 혼입된 동위원소-라벨링된 식 I 의 화합물은 약제 및/또는 기질 조직 분포 어세이에 적합하다. 이들 방사성동위원소, 즉 트리튬 (3H) 및 탄소-14 (14C) 는 그 단순한 제조 및 탁월한 검출성으로 인해 특히 바람직하다. 보다 중질의 동위원소, 예를 들어 중수소 (2H) 의 식 I 의 화합물에의 혼입은 상기 동위원소-라벨링된 화합물의 더 높은 대사 안정성으로 인해 치료적 이점을 갖는다. 보다 높은 대사 안정성이라는 것은 생체내 반감기의 증가 또는 투여량의 감소로 직접 번역되며, 이는 대부분의 환경 하에 본 발명의 바람직한 구현예를 나타낼 것이다. 동위원소-라벨링된 식 I 의 화합물은 통상적으로 비-동위원소-라벨링된 반응물을 용이하게 이용가능한 동위원소-라벨링된 반응물로 대체시키는, 본 맥락에서의 합성 반응식 및 관련 설명, 실시예 부분 및 제조 부분에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
1 차 동력학 동위원소 효과로 화합물의 산화 대사를 조종하기 위해, 중수소 (2H) 는 또한 식 I 의 화합물 내에 혼입될 수 있다. 1 차 동력학 동위원소 효과는 동위원소 핵의 교환으로부터 유도되는 화학 반응의 속도를 변화시키는 것으로, 결국 상기 동위원소 교환 이후 공유결합 형성에 필수적인 기저상태 에너지의 변화의 원인이 되는 것이다. 보다 중질의 동위원소의 교환은 통상적으로 화학 결합을 위해 기저상태 에너지를 낮춤으로써 속도-제한 결합 파괴 속도의 감소를 유도한다. 결합 파괴가 다중 생성물 반응의 코디네이트 (coordinate) 를 따라 안점 부위 근처 또는 그 부위에서 발생하는 경우, 생성물 분포비는 실질적으로 변경될 수 있다. 설명을 위해: 중수소가 비-교환가능 위치의 탄소 원자에 결합되는 경우, 속도 차이 kM/kD = 2-7 이 전형적이다. 상기 속도 차이가 산화되기 쉬운 식 I 의 화합물에 성공적으로 적용되는 경우, 생체내 상기 화합물의 프로파일은 이로써 극적으로 개질될 수 있고, 개선된 약물동력학적 특성을 유도할 수 있다.
치료제의 발견 및 개발시에, 당업자는 바람직한 시험관내 특성을 유지하면서 약물동력학적 파라미터를 최적화하려고 시도한다. 불량한 약물동력학적 프로파일을 갖는 수많은 화합물이 산화 대사에 취약한 것으로 추정하는 것이 합리적이다. 현재 이용가능한 시험관내 간 마이크로솜 어세이는 상기 유형의 산화 대사 과정에 대한 중요한 정보를 제공하며, 결국에는 상기 산화 대사에 대한 저항을 통해 개선된 안정성을 갖는 식 I 의 중수소화 화합물의 이론적 디자인을 가능하게 한다. 이로써, 식 I 의 화합물의 약물동력학적 프로파일의 상당한 개선이 수득되고, 생체내 반감기 (T/2), 최대 치료 효과시 농도 (Cmax), 투여량 반응 곡선 하 면적 (AUC) 및 F 의 증가; 및 물질의 클리어런스 (clearance), 투여량 및 비용 감소라는 관점에서 정량적으로 표현될 수 있다.
하기는 상기를 예시하는 것으로 의도된다: 산화 대사에 대한 다중의 잠재적 공격 부위, 예를 들어 벤질성 수소 원자 및 질소 원자에 결합된 수소 원자를 갖는 식 I 의 화합물은 일부, 대부분 또는 모든 이들 수소 원자가 중수소 원자에 의해 대체되도록 하여 수소 원자의 각종 조합이 중수소 원자에 의해 대체된 일련의 동족체로서 제조된다. 반감기 측정은 산화 대사에 대한 저항성의 개선이 개선된 정도의 바람직하고 정확한 측정을 가능하게 한다. 상기 방식으로, 모(母)화합물의 반감기는 상기 유형의 중수소-수소 교환의 결과로서 100% 이하까지 연장될 수 있는 것으로 측정된다.
식 I 의 화합물의 중수소-수소 교환은 또한 출발 화합물의 대사물 스펙트럼의 바람직한 개질 달성을 위해 사용되어 목적하지 않은 유독성 대사물을 축소 또는 제거할 수 있다. 예를 들어, 특정 산화가 속도-결정 단계가 아닐지라도, 유독성 대사물이 산화성 탄소-수소 (C-H) 결합 절단을 통해 발생하는 경우, 중수소화 동족체는 목적하지 않은 대사물의 생성을 크게 축소 또는 제거할 것이라고 합리적으로 추정될 수 있다. 중수소-수소 교환에 관한 기술 상태에 대한 추가 정보는, 예를 들어 [Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990], [Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985], [Gillette et al., Biochemistry 33(10), 2927-2937, 1994] 및 [Jarman et al., Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993] 에서 제시된다.
용도
본 발명은 암, 패혈성 쇼크, 원발성 개방각 녹내장 (POAG), 과형성증, 류머티스성 관절염, 건선, 죽상동맥경화증, 망막증, 골관절염, 자궁내막증, 만성 염증 및/또는 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병의 치료를 위해 사용되는 식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 암, 패혈성 쇼크, 원발성 개방각 녹내장 (POAG), 과형성증, 류머티스성 관절염, 건선, 죽상동맥경화증, 망막증, 골관절염, 자궁내막증, 만성 염증 및/또는 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 식 I 의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 암, 패혈성 쇼크, 원발성 개방각 녹내장 (POAG), 과형성증, 류머티스성 관절염, 건선, 죽상동맥경화증, 망막증, 골관절염, 자궁내막증, 만성 염증 및/또는 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병으로부터 선택되는 질환으로부터 고통받는 포유류의 치료 방법에 관한 것이며, 이때 상기 방법은 치료적 유효량의 식 I 의 화합물의 포유류에의 투여를 포함한다.
나아가, 본 발명은 암, 패혈성 쇼크, 원발성 개방각 녹내장 (POAG), 과형성증, 죽상동맥경화증, 망막증, 골관절염, 자궁내막증, 만성 염증, 신경변성 질환, 류머티스성 관절염 (RA), 전신 홍반성 루프스 (SLE), Sjoegren 증후군, Aicardi-Goutieres 증후군 동상성 루푸스, 망막 맥관장애, 대뇌백질위축증 (RVCL), 전신성 경화증, 근염, 건선, 만성 폐쇄성 폐 질환 (CPD), 염증 장 질환 (IBD), 비만, 인슐린 저항성, 유형 2 당뇨병 (NIDDM) 및/또는 대사 증후군의 치료를 위해 사용되는 식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 화합물은 암 질환 및 염증 질환의 치료 및 퇴치에 있어서의 포유류, 특히 인간을 위한 약학 활성 화합물로서 적합하다.
숙주 또는 환자는 임의의 포유류 종, 예를 들어 영장류 종, 특히 인간; 마우스, 래트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼; 말과, 소과, 개과, 고양이과 등에 속할 수 있다. 동물 모델은 인간 질환의 치료용 모델을 제공하므로 실험용 연구에 있어서 중요하다.
본 발명에 따른 화합물로의 치료에 대한 특정 세포의 감응성은 시험관내 시험에 의해 측정될 수 있다. 전형적으로, 세포 배양물은 항-IgM 과 같은 활성제가 표면 마커 (marker) 의 발현과 같은 세포 반응의 유도를 가능하게 하는데 충분한 기간, 통상적으로 약 1 시간 내지 1 주 동안 다양한 농도로 본 발명에 따른 화합물과 인큐베이션된다. 시험관내 시험은 혈액 또는 생검 샘플로부터 배양 세포를 사용해 수행될 수 있다. 발현되는 표면 마커의 양은 마커를 인지하는 특이적 항체를 사용하는 유동 세포계수법에 의해 평가된다.
투여량은 사용되는 특정 화합물, 특정 질환, 환자 상태 등에 따라 가변적이다. 치료적 투여량은 전형적으로 환자의 생존력은 유지되지만 표적 조직에서 목적하지 않은 세포 집단의 감소에 상당히 충분한 것이다. 치료는 일반적으로 상당한 감소, 예를 들어 세포 더미의 약 50% 이상의 감소가 발생할 때까지 지속되고, 실질적으로 목적하지 않은 세포가 체내에 더 이상 검출되지 않을 때까지 지속될 수 있다.
신호 전달 경로의 식별 및 각종 신호 전달 경로 사이의 상호작용의 검출을 위해, 다양한 과학자들은 적합한 모델 또는 모델 시스템, 예를 들어 세포 배양 모델 (예를 들어, Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) 및 유전자이식 동물의 모델 (예를 들어, White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072) 을 개발하였다. 신호 전달 캐스케이드에서 특정 단계의 측정을 위해, 상호작용 화합물이 신호 조정을 위해 활용될 수 있다 (예를 들어, Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105). 본 발명에 따른 화합물은 또한 동물 및/또는 세포 배양 모델 또는 본 출원에서 언급된 임상 질환에서 키나아제-의존형 신호 전달 경로 시험을 위한 시약으로서 사용될 수 있다.
키나아제 활성의 측정은 당업자에 익히 공지된 기법이다. 기질, 예를 들어 히스톤 (예를 들어, Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, pages 333-338) 또는 염기성 미엘린 단백질을 사용한 키나아제 활성의 측정을 위한 포괄 시험 시스템이 문헌 (예를 들어, Campos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, page 14535) 에 기재되어 있다.
키나아제 저해제의 식별을 위해, 각종 어세이 시스템이 이용가능하다. 신틸레이션 (scintillation) 근접 어세이 (Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) 및 플래시플레이트 어세이에서, 기질로서의 단백질 또는 펩티드의 γATP 로의 방사선 인산화가 측정된다. 저해성 화합물의 존재 하에, 감소된 방사성 신호가 검출가능하거나, 또는 어떠한 방사성 신호도 검출가능하지 않는다. 나아가, 균일 시간-분해 형광 공명 에너지 전이 (HTR-FRET) 및 형광 분극화 (FP) 기법이 어세이 방법으로서 적합하다 (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
기타 비-방사성 ELISA 어세이 방법은 특이적 포스포-항체 (포스포-AB) 를 사용한다. 포스포-AB 는 단지 인산화 기질을 결합한다. 상기 결합은 제 2 과산화효소-공액 항-면양 항체를 사용하는 화학발광에 의해 검출될 수 있다 (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
본 발명은 암의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 식 I 의 화합물 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 용매화물의 용도를 포함한다. 치료를 위한 바람직한 암종은 뇌 암종, 비뇨생식기관 암종, 림프계 암종, 위 암종, 후두 암종 및 폐 암종, 대장암 군으로부터 유래한다. 바람직한 암 형태의 추가적인 군은 단구성 백혈병, 폐 선암종, 소세포 폐 암종, 췌장암, 아교모세포종 및 유방 암종이다.
마찬가지로, 포유류에서의 종양-유도된 질환의 치료 및/또는 조절을 위한 약제의 제조를 위한 식 I 의 화합물 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체의 용도로서, 이때 상기 방법에서는 치료적 유효량의 본 발명에 따른 화합물이 상기 치료를 필요로 하는 아픈 포유류에 투여되는 것을 포함한다. 치료적 양이란 특정 질환에 따라 가변적이며 과도한 노력 없이도 당업자에 의해 결정될 수 있다.
암 질환이 고형 종양인 질환 치료를 위한 용도가 특히 바람직하다.
고형 종양은 바람직하게는 편평 상피, 방광, 위, 신장, 두경부, 식도, 자궁경부, 갑상선, 장, 간, 뇌, 전립선, 비뇨기관, 림프계, 위, 후두 및/또는 폐의 종양 군으로부터 선택된다.
더욱 바람직하게는, 고형 종양은 폐 선암종, 소세포 폐 암종, 췌장암, 아교모세포종, 결장 암종 및 유방 암종 군으로부터 선택된다.
또한, 혈액 및 면역계 종양의 치료, 바람직하게는 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 및/또는 만성 림프성 백혈병의 군으로부터 선택된 종양 치료를 위한 용도가 바람직하다.
또한, 본 발명은 골 병리 (bone pathology) 의 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도로서, 골 병리가 골육종, 골관절염 및 구루병 군으로부터 유래하는 것에 관한 것이다.
또한, 식 I 의 화합물은 치료되는 병태에 대하여 그 특정한 유용성에 있어서 선택되는 기타 익히 공지된 치료제와 동일한 시점에 투여될 수 있다.
본 화합물은 또한 공지된 항암제와 병용되는 것이 적합하다. 이들 공지된 항암제는 하기를 포함한다: 에스트로겐 수용체 조정제, 안드로겐 수용체 조정제, 레티노이드 수용체 조정제, 세포독성제, 항증식제, 프레닐-단백질 전이효소 저해제, HMG-CoA 환원효소 저해제, HIV 단백질분해효소 저해제, 역전사효소 저해제 및 추가의 혈관신생 저해제. 본 화합물은 방사선치료와 동일한 시점에서 투여하는 것이 특히 적합하다.
"에스트로겐 수용체 조정제" 는 작용 기작과는 상관없이, 수용체에 에스트로겐이 결합하는 것을 방해 또는 저해하는 화합물을 지칭한다. 에스트로겐 수용체 조정제의 예에는 타목시펜, 랄록시펜, 이독시펜, LY353381, LY117081, 토레미펜, 풀베스트란트, 4-[7-(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시-4-메틸-2-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-2H-1-벤조피란-3-일]페닐-2,2-디메틸프로파노에이트, 4,4'-디히드록시벤조페논-2,4-디니트로페닐히드라존 및 SH646 이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
"안드로겐 수용체 조정제" 는 작용 기작과는 상관없이, 수용체에 안드로겐이 결합하는 것을 방해 또는 저해하는 화합물을 지칭한다. 안드로겐 수용체 조정제의 예에는 피나스테라이드 및 다른 5 α-환원효소 저해제, 닐루타미드, 플루타미드, 바이칼루타미드, 리아로졸 및 아비라테론 아세테이트가 포함된다.
"레티노이드 수용체 조정제" 는 작용 기작과는 상관없이, 수용체에 레티노이드가 결합하는 것을 방해 또는 저해하는 화합물을 지칭한다. 이러한 레티노이드 수용체 조정제의 예에는 벡사로텐, 트레티노인, 13-시스-레티노산, 9-시스-레티노산, α-디플루오로메틸오르니틴, ILX23-7553, 트랜스-N-(4'-히드록시페닐)레틴아미드 및 N-4-카르복시페닐레틴아미드가 포함된다.
"세포독성제" 는 알킬화제, 종양 괴사 인자, 층간삽입제, 마이크로튜블린 저해제 및 국소이성화효소 저해제를 포함하는, 주로 세포 기능에 직접 작용하여 세포사를 야기하거나 또는 세포 축동을 방해 또는 저해하는 화합물을 지칭한다.
세포독성제의 예에는 티라파지민, 세르테네프, 카켁틴, 이포스파미드, 타소네르민, 로니다민, 카르보플라틴, 알트레타민, 프레드니무스틴, 디브로모둘시톨, 라니무스틴, 포테무스틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 테모졸로미드, 헵타플라틴, 에스트라무스틴, 임프로술판 토실레이트, 트로포스파미드, 니무스틴, 디브로스피듐 클로라이드, 푸미테파, 로바플라틴, 사트라플라틴, 프로피로마이신, 시스플라틴, 이로풀벤, 덱시포스파미드, 시스-아민디클로로(2-메틸피리딘)백금, 벤질구아닌, 글루포스파미드, GPX100, (트랜스,트랜스,트랜스)비스-뮤-(헥산-1,6-디아민)-뮤-[디아민-백금(Ⅱ)]비스[디아민(클로로)백금(Ⅱ)] 테트라클로라이드, 디아리지디닐스페르민, 비소 트리옥시드, 1-(11-도데실아미노-10-히드록시운데실)-3,7-디메틸잔틴, 조루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 비산트렌, 미톡산트론, 피라루비신, 피나피데, 발루비신, 암루비신, 안티네오플라스톤, 3'-데-아미노-3'-모르폴리노-13-데옥소-10-히드록시카르미노마이신, 아나마이신, 갈라루비신, 엘리나피데, MEN10755 및 4-데메톡시-3-데아미노-3-아지리디닐-4-메틸술포닐다우노루비신 (WO 00/50032 참조) 이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
마이크로튜블린 저해제의 예에는 파클리탁셀, 빈데신 술페이트, 3',4'-디데히드로-4'-데옥시-8'-노르빈칼류코블라스틴, 도세탁솔, 리족신, 돌라스타틴, 미보불린 이세티오네이트, 아우리스타틴, 세마도틴, RPR109881, BMS184476, 빈플루닌, 크립토피신, 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)벤젠술폰아미드, 무수빈블라스틴, N,N-디메틸-L-발릴-L-발릴-N-메틸-L-발릴-L-프롤릴-L-프롤린-t-부틸아미드, TDX258 및 BMS188797 이 포함된다.
국소이성화효소 저해제는, 예를 들어 토포테칸, 히캅타민, 이리노테칸, 루비테칸, 6-에톡시프로피오닐-3',4'-O-엑소벤질리덴카르트류신, 9-메톡시-N,N-디메틸-5-니트로피라졸로[3,4,5-kl]아크리딘-2-(6H)프로판아민, 1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디히드로-9-히드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':b,7]인돌리지노[1,2b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온, 루르토테칸, 7-[2-(N-이소프로필아미노)에틸]-(20S)-캄프토테신, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 소부족산, 2'-디메틸아미노-2'-데옥시에토포시드, GL331, N-[2-(디메틸아미노)에틸]-9-히드록시-5,6-디메틸-6H-피리도[4,3-b]카르바졸-1-카르복사미드, 아술라크린, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸아미노]에틸]-5-[4-히드록시-3,5-디메톡시페닐]-5,5a,6,8,8a,9-헥소히드로푸로(3',4':6,7)나프토(2,3-d)-1,3-디옥솔-6-온, 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-히드록시-8-메톡시벤조[c]페난트리디늄, 6,9-비스[(2-아미노에틸)아미노]벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온, 5-(3-아미노프로필아미노)-7,10-디히드록시-2-(2-히드록시에틸아미노메틸)-6H-피라졸로[4,5,1-데]아크리딘-6-온, N-[1-[2(디에틸아미노)에틸아미노-7-메톡시-9-옥소-9H-티옥산텐-4-일메틸]포름아미드, N-(2-(디메틸아미노)에틸)아크리딘-4-카르복사미드, 6-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]-3-히드록시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온 및 디메스나이다.
"항증식제" 에는 안티센스 RNA 및 DNA 올리고뉴클레오티드, 예컨대 G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 및 INX3001, 및 항대사물질, 예컨대 에노시타빈, 카모푸르, 테가푸르, 펜토스타틴, 독시플루리딘, 트리메트렉세이트, 플루다라빈, 카펙시타빈, 갈록시타빈, 시타라빈 옥포스페이트, 포스테아빈 나트륨 수화물, 랄티트렉세드, 팔티트렉시드, 에미테푸르, 티아조푸린, 데시타빈, 놀라트렉세드, 페메트렉세드, 넬자라빈, 2'-데옥시-2'-메틸리덴시티딘, 2'-플루오로메틸렌-2'-데옥시시티딘, N-[5-(2,3-디히드로벤조푸릴)술포닐]-N'-(3,4-디클로로페닐)우레아, N6-[4-데옥시-4-[N2-[2(E),4(E)-테트라데카디에노일]글리실아미노]-L-글리세로-B-L-만노헵토피라노실]아데닌, 아플리딘, 엑테인아시딘, 트록사시타빈, 4-[2-아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로-3H-피리미디노[5,4-b][1,4]티아진-6-일-(S)에틸]-2,5-티에노일-L-글루탐산, 아미노프테린, 5-플루오로우라실, 알라노신, 11-아세틸-8-(카르바모일옥시메틸)-4-포르밀-6-메톡시-14-옥사-1,11-디아자테트라시클로-(7.4.1.0.0)테트라데카-2,4,6-트리엔-9-일아세트산 에스테르, 스와인소닌, 로메트렉솔, 덱스라족산, 메티오닌분해효소, 2'-시아노-2'-데옥시-N4-팔미토일-1-B-D-아라비노푸라노실 시토신 및 3-아미노피리딘-2-카르복스알데히드-티오세미카르바존이 포함된다. "항증식제" 는 또한 트라스투주맵과 같은 "혈관신생 저해제" 하에 나열된 것과는 다른 성장 인자에 대한 단일클론 항체, 및 재조합 바이러스-매개된 유전자 전이를 통해 전달될 수 있는 종양 억제유전자, 예컨대 p53 이 포함된다 (예를 들어, 미국 특허 번호 6,069,134 참조).
하기 표 1 로부터의 약제가 바람직하지만, 배타적이기 않게 식 I 의 화합물과 조합된다.
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
상기 유형의 조합 치료는 치료의 개별 성분의 동시, 연속 또는 별개 조제로 달성될 수 있다. 상기 유형의 조합 생성물은 본 발명에 따른 화합물을 활용한다.
IKK ε 의 저해를 위한 시험
IKK ε - 키나아제 어세이 ( IKK 엡실론)
개요
키나아제 어세이를 384-웰 플래시플레이트 어세이 (예를 들어, Topcount 측정용) 로서 수행한다.
1 nM IKKε, 800 nM 바이오티닐화 IκBα(19-42) 펩티드 (바이오틴-C6-C6-GLKKERLLDDRHDSGLDSMKDEE) 및 10 μM ATP (0.3 μCi 의 33P-ATP/웰로 스파이킹 (spiking) 됨) 를 30 ℃ 에서 2 시간 동안 50 μl 의 총 부피로 (10 mM MOPS, 10 mM Mg 아세테이트, 0.1 mM EGTA, 1 mM 디티오트레이톨, 0.02% 의 Brij35, 0.1% 의 BSA, 0.1% 의 BioStab, pH 7.5) 시험 화합물의 유무 하에 인큐베이션한다. 25 μl 의 200 mM EDTA 를 사용해 반응을 중단한다. 실온에서 30 분 후에, 액체를 제거하고, 각 웰을 100 μl 의 0.9% 염화나트륨 용액으로 3 회 세정한다. 비-특이적 반응을 3 μM MSC2119074 (BX-795) 의 존재 하에 측정한다. 방사성을 Topcount (PerkinElmer) 를 사용해 측정한다. 그 결과 (예를 들어, IC50 값) 를 IT Department (예를 들어, AssayExplorer, Symyx) 에 의해 제공되는 프로그램 툴을 사용해 산출한다.
TBK1 의 저해를 위한 시험
효소 시험
개요
키나아제 어세이를 384-웰 플래시플레이트 어세이 (예를 들어, Topcount 측정용) 로서 수행한다.
0.6 nM TANK 결합 키나아제 (TBK1), 800 nM 바이오티닐화 MELK-유래된 펩티드 (바이오틴-Ah-Ah-AKPKGNKDYHLQTCCGSLAYRRR) 및 10 μM ATP (0.25 μCi 의 33P-ATP/웰로 스파이킹됨) 를 30 ℃ 에서 120 분 동안 50 μl 의 총 부피로 (10 mM MOPS, 10 mM Mg 아세테이트, 0.1 mM EGTA, 1 mM DTT, 0.02% 의 Brij35, 0.1% 의 BSA, pH 7.5) 시험 화합물의 유무 하에 인큐베이션한다. 25 μl 의 200 mM EDTA 로 반응을 중단한다. 실온에서 30 분 후에, 액체를 제거하고, 각 웰을 100 μl 의 0.9% 염화나트륨 용액으로 3 회 세정한다. 비-특이적 반응을 100 nM 스타우로스포린의 존재 하에 측정한다. 방사성을 Topcount (PerkinElmer) 로 측정한다. 그 결과 (예를 들어, IC50 값) 를 IT Department (예를 들어, AssayExplorer, Symyx) 에 의해 제공되는 프로그램 툴을 사용해 산출한다.
세포 시험
포스포-IRF3 @ Ser 386 의 투여 반응 저해
세포/MDAMB468/INH/PHOS/IMAG/pIRF3
1. 범위
TBK1 및 IKKε 가 선천적 면역 반응에서의 주 물질로서 주로 공지되어 있을지라도, 최근 발견은 Ras-유도된 발암성 형질전환에서의 TBK1 및 IKKε 에 대한 역할을 지시하였다. TBK1 은 Ras-유도된 형질전환을 위해 요구되는 Ras-유사 (Ral)-구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 (GEF) 경로에서 RalB 실행기로서 식별되었다. TBK1 은 인산화시 단일이량체화되고, 핵으로 이동되는 IRF3 을 직접 활성화하며, 이때 염증, 면역 조절, 세포 생존 및 증식과 관련된 프로세스를 활성화한다.
상기 어세이를 TBK1 의 직접 다운스트림의 표적인 핵-국소화 포스포-IRF3 의 면역세포화학 검출을 기준으로 TBK1/IKKε 저해제 화합물의 효과/효력을 평가하기 위해 개발하였다.
이중-가닥 RNA (dsRNA) 의 합성 동족체인 폴리이노신-폴리시티딜산 (폴리(I:C) (분자 패턴은 바이러스 감염과 관련이 있고, Toll-유사 수용체 3 (TLR3) 에 의해 인지됨) 으로의 처리를 Ser386 에서의 TBK1/IKKε 활성 및 IRF3 인산화를 유도하는데 사용한다.
2. 어세이 개요
1 일: MDA-MB-468 세포를 HyQ-T아제를 사용해 떼어내고, 계수하고, 완전 배지의 총 부피를 35 μl 로 하여 웰 당 10,000 개 세포의 밀도로 TC 표면 및 투명 바닥을 갖는 384-웰 플레이트 내에 파종한다. 대안적으로, 세포를 동결 유리 바이알로부터 직접 파종한다.
2 일: 세포를 폴리(I:C) 자극 이전 1 시간 동안 저해제 화합물로 사전-처리한다. 폴리(I:C) 와의 2 시간 동안의 인큐베이션 후에, 세포를 (파라)포름알데히드 (PFA) 중에서 고정시키고, 메탄올 (MeOH) 을 사용해 투과시킨다. 이후, 세포를 차단하고, 4 ℃ 에서 밤새 항-pIRF3 항체와 함께 인큐베이션한다.
3 일: 1 차 항체를 세정해내고, AlexaFluor488-공액 2 차 항체를 첨가하고, 세포를 프로피듐 요오다이드로 대비-염색한 후, IMX 초고함량 판독기에서 이미지를 획득한다.
3. 시약, 물질
세포: ATCC HTB 132, Burger Lab (MP-CB 2010-327 또는 MDA-MB-468 / 10)
플레이팅 배지 = 배양 배지:
RPMI 1640, Invitrogen # 31870
10% 의 FCS, Invitrogen # 10270-106
2 mM Glutamax, Invitrogen #35050-038
1 mM 나트륨 피루베이트, Invitrogen # 11360
1% 의 Pen / Strep
37 ℃, 5% 의 CO2
플레이트: 흑색/투명 바닥을 갖는 384-웰 바닥 세포 배양 플레이트, Falcon #35 3962 또는 Greiner #781090
계대배양 ( subcultivation ): HyQ-T아제, Thermo Scientific (HyClone) # SV30030.01
기타 시약:
폴리(I:C) (LMW), Invitrogen # tlrl-picw (무균 PBS 중의 20 mg/ml 스톡 용액 제조, 55 ℃ 의 수조에서 30 분 변성, 실온으로 서서히 냉각, 앨리쿼트 (aliquot) 로 -20 ℃ 에서 저장)
참조 저해제: MSC2119074A-4 = BX-795 (IC50: 200-800 nM)
저해성 대조군: 10 μM MSC2119074A-4 = BX-795
중성 대조군: 0.5% 의 DMSO
MSC2119074A-4 = BX-795 로의 10-점 투여-반응 곡선이 각 실험에 포함된다.
Hepes, Merck #1.10110
PBS 1x DPBS, Invitrogen # 14190
포름알데히드 (무메탄올, 16%, 초순도 EM 그레이드), Polysciences # 18814 (저장 실온), 최종 농도: 4%
메탄올, Merck # 1.06009.1011 (-20 ℃ 사전-냉각)
염소 혈청, PAA # B15-035 (저장 4 ℃, 장기간 -20 ℃), 최종 농도: 10%
BSA (무 IgG 및 무프로테아제, 30%), US-Biological # A1317 (저장 4 ℃, 장기간 -20 ℃), 최종 농도: 2%
Tween 20 세제, Calbiochem # 655204 (저장 실온), (수중에 10% 스톡 용액 제조; 최종 농도: 0.1%)
항-pIRF-3 토끼 mAb, Epitomics # 2526-B (저장 -20 ℃), 최종 농도: 1:2000 (PBS / 2% 의 BSA 중)
Alexa Fluor 염소-항-토끼-488, Invitrogen # A11034 또는 # A11008 (저장 4 ℃, 암흑), 최종 농도: 1:2000 (PBS / 2% 의 BSA / 0.1% 의 Tween 중)
프로피듐 요오다이드 (PI), Fluka # 81845, H2O 중에 1 mg/ml (저장 4 ℃, 암흑), 최종 농도: 0.2 μg/ml
4. 순서
10,000 개 세포/웰/35 μl 의 완전 RPMI + 10% FCS 를 흑색/투명 바닥의 384-웰 바닥 세포 배양 플레이트 내에 파종
↓
벤치에서 2 시간 동안 실온에서 인큐베이션 이후 22 시간 동안 37 ℃, 5% 의 CO2 및 90% RH 에서 추가적인 인큐베이션
↓
화합물 처리: 5 μl 의 사전희석 화합물 첨가,
표준 또는 대조 시약 (8-배 농도)
20 mM Hepes pH 7.2 중의 DMSO 스톡 용액의 희석 화합물;
최종 DMSO 농도: 0.5%
10 mM 스톡 용액 (Remp) 으로부터의 화합물의 일련 희석 10 단계, DMSO 중 3.16-배
30 μM 9.49 μM 3 μM 0.95 μM 0.3 μM 0.095 μM 0.03 μM 0.0095 μM 0.003 μM 0.00095 μM
60 분 동안 37 ℃, 5% 의 CO2 및 90% rH 에서 인큐베이션
↓
자극 처리: 100 μg/ml 의 최종 농도가 달성되도록 비자극 대조군을 제외하고는 모든 웰에 10 μl 의 폴리(I:C) 첨가
(스톡 용액 20 mg/ml → PBS 중 1:40) (5-배 농도)
120 분 동안 37 ℃, 5% 의 CO2 및 90% RH 에서 인큐베이션
↓
흡입으로 상청액 완전 제거
↓
세포 고정: PBS 중 4% 파라포름알데히드 100 μl 첨가
15 분 동안 실온에서 인큐베이션
↓
80 μl 의 PBS (Tecan powerwasher) 로 3x 세정, 상청액 완전 흡입
얼음 위에 플레이트 놓음
↓
세포 투과: -20 ℃ 에서 (저장소 사전 냉각) 100 μl 의 MeOH 신속히 첨가
10 분 동안 실온 또는 4 ℃ 에서 인큐베이션
↓
80 μl 의 PBS (Tecan powerwasher) 로 1 회 세정, 흡입으로 상청액 완전 제거
↓
비-특이적 결합 차단: PBS / 2% 의 BSA 중 10% 염소 혈청 30 μl 첨가
Multidrop Combi 에서 쉐이킹 (shaking) (17 초)
60 분 동안 37 ℃ 에서 인큐베이션
↓
흡입으로 상청액 완전 제거
↓
1 차 염색: PBS / 2% BSA 중 1:2000 희석된 1 차 항체 25 μl 첨가
Multidrop Combi 에서 쉐이킹 (17 초)
밤새 4 ℃ 에서 인큐베이션
↓
80 μl 의 PBS (Tecan powerwasher) 로 3x 세정, 흡입으로 상청액 완전 제거
↓
2 차 염색 및 핵 염색: 25 μl 의 2 차 항체 (1:2000) 및
PBS / 2% BSA / 0.1% Tween 중의 0.2 μg/ml 의 프로피듐 요오다이드 첨가
Multidrop Combi 에서 쉐이킹 (17 초)
75 분 동안 37 ℃ 에서 인큐베이션
↓
80 μl 의 PBS (Tecan powerwasher) 로 3x 세정, 흡입으로 상청액 완전 제거
↓
80 μl 의 PBS 를 모든 웰에 제공
↓
투명한 접착제 씰 (seal) 로 플레이트 밀봉
↓
IMX Ultra (Metaexpress 3.1. 스캔 세팅 TBK_10x_pin8) 에서 이미지 획득
↓
이미지 분석 (Metaexpress 3.1. <세포 스코어링(scoring)>, TBK1 세포 스코어링)
↓
Assay Explorer 사용해 데이터 분석 및 보고
HPLC / HPLC - MS 조건
체류 시간 Rt [분] 은 HPLC 에 의해 측정:
컬럼: Chromolith SpeedROD RP-18e, 50 x 4.6 mm2
구배: A:B = 96:4 에서 0:100
유속: 2.4 ml/분
용리액 A: 물 + 0.05% 의 포름산,
용리액 B: 아세토니트릴 + 0.04% 의 포름산
파장: 220 nm
MS: 포지티브 모드 (positive mode)
실시예
합성 반응식 1
X = CH 인 식 I 의 화합물을 위한 일반 합성 경로.
Figure pct00010
2-(테트라히드로피란-4-일옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴을 WO 2011/046970 A1 에 기재된 바와 같이 제조한다.
5-(2-클로로피리딘-4-일)-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴의 합성:
2-(테트라히드로피란-4-일옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (3.645 mmol; 1.20 g) 및 4-브로모-2-클로로피리딘 (3.645 mmol; 779 mg) 을 N2 하에 100 ml 3-구 플라스크에서 10 ml 의 디옥산 및 4 ml 의 물 중에 용해시킨다. 1.008 g 의 탄산칼륨 및 211 mg 의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 을 첨가한다. 황색-갈색 용액을 90 ℃ 에서 2.5 시간 동안 교반한다.
워크-업 (work-up) 을 위해, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 추출한다. 수합한 유기상을 NaCl 포화 용액으로 세정하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 1.965 g 의 미정제 생성물을 수득한다. 정제를 위해, 미정제 혼합물을 석유 에테르/에틸 아세테이트를 포함하는 실리카 겔에서 크로마토그래프하여 968 mg 의 목적하는 생성물을 수득한다;
HPLC-MS Rt. [분] 2.225; HPLC-MS [M+H] 315;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]
Buchwald - Hartwig 반응을 위한 일반 절차:
5-(2-클로로피리딘-4-일)-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 (100 mg; 0.318 mmol), 1.1 당량의 헤테로시클릭 아미노 성분, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 99% (5.8 mg; 0.006 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)잔텐 99% (36.8 mg; 0.064 mmol), 탄산세슘 (207 mg; 0.635 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐 (3.8 mg; 0.008 mmol) 을 N2 하에 100 ml 3-구 플라스크에서 10 ml 의 디옥산 중에 용해시킨다. 이후, 반응 혼합물을 140 ℃ 에서 4 시간 동안 가온하고, 실온에서 밤새 교반한다.
워크-업을 위해, 용매를 제거한다. 그 잔류물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 수합한 유기상을 물로 세정하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 그 잔류물을 필요에 따라 크로마토그래피로 정제한다.
Buchwald - Hartwig 반응을 위한 일반 절차에 따른 식 I 의 화합물의 제조
2-(테트라히드로피란-4-일옥시)-5-{2-[1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-일아미노]피리딘-4-일}벤조니트릴 ("A1")
1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-아민으로, 목적하는 생성물을 수율 44% 로 수득한다;
Figure pct00011
5-{2-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일아미노]피리딘-4-일}-2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A2")
1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일아민 히드로클로라이드로, 목적하는 생성물을 6.7% 의 수율로 수득한다;
Figure pct00012
5-[2-([3,3']바이피리디닐-6-일아미노)피리딘-4-일]-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A3")
[3,3']바이피리디닐-6-일아민으로, 목적하는 생성물을 정량적 수율로 수득한다;
Figure pct00013
5-[2-(5-메틸이속사졸-3-일아미노)피리딘-4-일]-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A4")
5-메틸이속사졸-3-일아민으로, 목적하는 생성물을 수율 30% 로 수득한다;
Figure pct00014
5-[2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-4-일]-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A5")
1-메틸-1H-피라졸-3-아민으로, 목적하는 생성물을 정량적 수율로 수득한다;
Figure pct00015
5-[2-(2-푸란-2-일메틸-2H-피라졸-3-일아미노)피리딘-4-일]-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A6")
2-푸란-2-일메틸-2H-피라졸-3-일아민으로, 목적하는 생성물을 수율 55% 로 수득한다;
Figure pct00016
5-[2-(5-모르폴린-4-일피리딘-2-일아미노)피리딘-4-일]-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A7")
5-모르폴린-4-일피리딘-2-일아민으로, 목적하는 생성물을 수율 23% 로 수득한다;
Figure pct00017
5-[2-(1-페닐-1H-피라졸-4-일아미노)피리딘-4-일]-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A8")
1-페닐-1H-피라졸-4-아민으로, 목적하는 생성물을 수율 46% 로 수득한다;
Figure pct00018
5-{2-[5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일아미노]피리딘-4-일}-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A9")
tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피라졸-1-카르복실레이트로, 목적하는 생성물을 수율 16% 로 수득한다; HPLC-MS Rt. [분] 1.648; HPLC-MS [M+H] 439.
5-[2-(5-tert-부틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-4-일]-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A10")
5-tert-부틸-1H-피라졸-3-일아민으로, 목적하는 생성물을 수율 8% 로 수득한다;
Figure pct00019
6-{4-[3-시아노-4-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]피리딘-2-일아미노}니코티노니트릴 ("A11")
6-아미노니코티노니트릴로, 목적하는 생성물을 수율 94% 로 수득한다;
Figure pct00020
5-[2-(5-시클로프로필-2H-피라졸-3-일아미노)피리딘-4-일]-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A12")
5-아미노-3-시클로프로필-1H-피라졸로, 목적하는 생성물을 수율 5% 로 수득한다;
Figure pct00021
2-(테트라히드로피란-4-일옥시)-5-[2-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일아미노)피리딘-4-일]벤조니트릴 ("A13")
5-트리플루오로메틸피리딘-2-일아민으로, 목적하는 생성물을 수율 34% 로 수득한다;
Figure pct00022
5-[2-(피리미딘-2-일아미노)피리딘-4-일]-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A14")
피리미딘-2-일아민으로, 목적하는 생성물을 수율 95% 로 수득한다;
Figure pct00023
5-[2-(5-히드록시메틸피리딘-2-일아미노)피리딘-4-일]-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A15")
(6-아미노피리딘-3-일)메탄올로, 목적하는 생성물을 수율 31% 로 수득한다;
Figure pct00024
5-[2-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일아미노)피리딘-4-일]-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A16")
tert-부틸 4-(4-아미노피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트로, tert-부틸 4-(4-{4-[3-시아노-4-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]피리딘-2-일아미노}피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수율 40% 로 수득한다.
87 mg 의 수득한 tert-부틸 에스테르를 3 ml 의 건조 디옥산 중에 용해시키고, 디옥산 중 4 몰 HCl 3 ml 를 첨가한다. 약간 황색 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반해 둔다.
반응 용액을 회전 증발기에서 증발시키고, 분말 잔류물을 석유 에테르 및 에틸 아세테이트와 함께 분쇄하고, 흡입으로 여과해낸다. 물질을 수회 동결-건조하여 38.8 mg 의 목적하는 생성물을 수득한다;
Figure pct00025
2-{4-[3-시아노-4-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]피리딘-2-일아미노}이소니코티노니트릴 ("A17")
2-아미노이소니코티노니트릴로, 목적하는 생성물을 수율 9% 로 수득한다;
Figure pct00026
5-[2-(4-히드록시메틸피리딘-2-일아미노)피리딘-4-일]-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A18")
(2-아미노피리딘-4-일)메탄올로, 목적하는 생성물을 수율 60% 로 수득한다;
Figure pct00027
5-{4-[3-시아노-4-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]피리딘-2-일아미노}벤조푸란-2-카르복사미드 ("A19")
5-아미노벤조푸란-2-카르복사미드로, 목적하는 생성물을 수율 51% 로 수득한다;
Figure pct00028
2-(테트라히드로피란-4-일옥시)-5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일아미노)피리딘-4-일]벤조니트릴 ("A36")
2-아미노-5,6,7,8-테트라히드로피리도-[4,3-d]피리미딘 디히드로클로라이드 (100 mg; 0.448 mmol) 를 50 ml 플라스크에서 10 ml 의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.14 ml; 0.672 mmol) 및 트리에틸아민 (0.062 ml; 0.448 mmol) 을 교반 하에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 워크-업을 위해, 반응 혼합물을 증발시킨다. 그 잔류물을 에틸 아세테이트 중에서 분쇄하고, 흡입으로 여과해낸다. 그 여과물을 증발시켜 80 mg 의 tert-부틸 2-아미노-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트를 수득한다;
HPLC-MS Rt. [분] 1.504; HPLC-MS [M+H] 251;
제조한 tert-부틸 2-아미노-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트로, tert-부틸 2-{4-[3-시아노-4-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]피리딘-2-일아미노}-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트를 Buchwald-Hartwig 조건 하에 수득한다.
tert-부틸 2-{4-[3-시아노-4-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]피리딘-2-일아미노}-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트 (155 mg; 0.241 mmol) 를 3.5 ml 의 건조 디옥산 중에 용해시키고, 디옥산 중의 HCl 3 ml (4 mol/l) 를 첨가한다. 황색 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한다.
2 몰 NaOH 를 사용해 반응 혼합물을 염기화한다. 그 침전물을 흡입으로 여과해내고, 디옥산으로 세정하여 97 mg 의 목적하는 생성물을 수득한다; HPLC-MS Rt. [분] 1.223; HPLC-MS [M+H] 429;
NMR
6-{4-[3-시아노-4-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]피리딘-2-일아미노}니코틴아미드 ("A37")
6-아미노니코틴아미드로, 목적하는 생성물을 수율 5% 로 수득한다;
Figure pct00029
합성 반응식 2
1H-피라졸-4-일아민 유도체의 제조
Figure pct00030
일반 절차:
4-니트로-1H-피라졸 (4.422 mmol; 500.00 mg), 1 당량의 1 차 알코올 및 1.77 g 의 트리페닐포스핀을 N2 하에 건조 튜브를 갖는 100 ml 3-구 플라스크에서 20 ml 의 건조 THF 중에 용해시킨다. 이어서, 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (5.748 mmol; 1.35 g) 를 적가한다. 황색 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한다.
워크-업을 위해, 트리페닐포스핀 산화물을 흡입으로 여과해내고, 그 여과물을 회전 증발기에서 증발시킨다. 4-니트로-1H-피라졸 유도체를 필요에 따라 에틸 아세테이트/석유 에테르 중의 실리카 겔 상에서 크로마토그래프한다.
4-니트로-1H-피라졸 유도체를 메탄올 중에 용해시키고, 5% Pd/C 를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소를 사용해 실온에서 수소화한다. 1H-피라졸-4-일아민 유도체를 용액의 여과 및 증발 후에 수득한다.
2,2-디플루오로에탄올을 사용해 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일아민을 제조한다;
HPLC-MS Rt. [분] 0.351; HPLC-MS [M+H] 148.
tert-부틸 4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용해 tert-부틸 4-[2-(4-아미노피라졸-1-일)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 제조한다;
HPLC-MS Rt. [분] 1.357; HPLC-MS [M+H] 295.
N-(2-히드록시에틸)모르폴린을 사용해 1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-피라졸-4-일아민을 제조한다; HPLC-MS Rt. [분] 0.320; HPLC-MS [M+H] 197.
3-메톡시-1-프로판올을 사용해 1-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸-4-일아민을 제조한다; HPLC-MS Rt. [분] 0.363; HPLC-MS [M+H] 155.
2-히드록시메틸시클로프로판카르보니트릴을 사용해 2-(4-아미노피라졸-1-일메틸)시클로프로판카르보니트릴을 제조한다; HPLC-MS Rt. [분] 0.380; HPLC-MS [M+H] 163.
tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트를 사용해 tert-부틸 3-(4-아미노피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트를 제조한다; HPLC-MS Rt. [분] 1.117; HPLC-MS [M+H] 183.
트랜스-2-히드록시메틸시클로프로필)메탄올을 사용해 [트랜스-2-(4-아미노피라졸-1-일메틸)시클로프로필]메탄올을 제조한다; HPLC-MS Rt. [분] 0.355; HPLC-MS [M+H] 168.
(테트라히드로-푸란-3-일)메탄올을 사용해 1-(테트라히드로푸란-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일아민을 제조한다; HPLC-MS Rt. [분] 0.357; HPLC-MS [M+H] 168.
tert-부틸 3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용해 tert-부틸 3-(4-아미노피라졸-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 제조한다; HPLC-MS Rt. [분] 1.099; HPLC-MS [M+H] 253.
2-(1H-피라졸-1-일)에탄올을 사용해 1-(2-피라졸-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일아민을 제조한다; HPLC-MS Rt. [분] 0.355; HPLC-MS [M+H] 178.
식 I 의 화합물의 제조
5-{2-[1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일아미노]피리딘-4-일}-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A20")
상기 기재된 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일아민으로, 목적하는 생성물을 수율 34% 로 수득한다;
Figure pct00031
5-{2-[1-(2-피페리딘-4-일에틸)-1H-피라졸-4-일아미노]피리딘-4-일}-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A21")
상기 제조한 tert-부틸 4-[2-(4-아미노피라졸-1-일)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트로, tert-부틸 4-[2-(4-{4-[3-시아노-4-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]피리딘-2-일아미노}피라졸-1-일)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 수율 41% 로 수득한다.
210 mg 의 tert-부틸 4-[2-(4-{4-[3-시아노-4-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]피리딘-2-일아미노}피라졸-1-일)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 5 ml 의 건조 디옥산 중에 용해시키고, 디옥산 중의 HCl 5 ml (4 mol/l) 를 첨가한다. 황색 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한다.
2 몰 NaOH 를 사용해 반응 혼합물을 염기화하고, 추출한다. 수합한 유기상을 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 150 mg 의 목적하는 화합물을 수득한다;
Figure pct00032
5-{2-[1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-피라졸-4-일아미노]피리딘-4-일}-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A22")
상기 제조한 1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-피라졸-4-일아민으로, 목적하는 생성물을 수율 42% 로 수득한다;
Figure pct00033
5-{2-[1-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸-4-일아미노]피리딘-4-일}-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A23")
상기 제조한 1-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸-4-일아민으로, 목적하는 생성물을 수율 16% 로 수득한다;
Figure pct00034
5-{2-[1-(2-시아노시클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일아미노]피리딘-4-일}-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A24")
상기 제조한 2-(4-아미노피라졸-1-일메틸)시클로프로판카르보니트릴로, 목적하는 생성물을 수율 28% 로 수득한다;
Figure pct00035
5-[2-(1-아제티딘-3-일-1H-피라졸-4-일아미노)피리딘-4-일]-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A25")
상기 제조한 tert-부틸 3-(4-아미노피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트로, tert-부틸 3-(4-{4-[3-시아노-4-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]피리딘-2-일아미노}피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트를 수율 18% 로 수득한다.
71 mg 의 tert-부틸 3-(4-{4-[3-시아노-4-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]피리딘-2-일아미노}피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트를 3 ml 의 디옥산 중에 용해시키고, 디옥산 중의 HCl 3 ml (4 몰) 를 첨가한다. 황색 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한다.
워크-업을 위해, 2 몰 NaOH 를 사용해 반응 용액을 염기화하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 수합한 유기상을 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 통해 27 mg 의 목적하는 화합물을 수득한다; HPLC-MS Rt. [분] 1.255; HPLC-MS [M+H] 417.
5-{2-[1-((1S,2S)-2-히드록시메틸시클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일아미노]피리딘-4-일}-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A26")
상기 제조한 [트랜스-2-(4-아미노피라졸-1-일메틸)시클로프로필]메탄올로, 목적하는 생성물을 수율 35% 로 수득한다;
Figure pct00036
5-{2-[1-(테트라히드로푸란-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일아미노]피리딘-4-일}-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A27")
상기 제조한 1-(테트라히드로푸란-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일아민으로, 목적하는 생성물을 수율 37% 로 수득한다;
Figure pct00037
5-[2-(1-피롤리딘-3-일-1H-피라졸-4-일아미노)피리딘-4-일]-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A28")
상기 제조한 tert-부틸 3-(4-아미노피라졸-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트로, tert-부틸 3-(4-{4-[3-시아노-4-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]피리딘-2-일아미노}피라졸-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 수율 68% 로 수득한다.
110 mg 의 tert-부틸 3-(4-{4-[3-시아노-4-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]피리딘-2-일아미노}피라졸-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 3 ml 의 건조 디옥산 중에 용해시키고, 디옥산 중의 HCl 3 ml (4 mol/l) 를 첨가한다. 황색 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한다.
워크-업을 위해, 2 몰 NaOH 를 사용해 반응 혼합물을 염기화한다. 용액을 회전 증발기에서 증발시키고, 크로마토그래프하여 100 mg 의 목적하는 생성물을 수득한다;
Figure pct00038
5-{2-[1-(2-피라졸-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일아미노]피리딘-4-일}-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A38")
상기 제조한 1-(2-피라졸-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일아민으로, 목적하는 생성물을 수율 46% 로 수득한다;
Figure pct00039
5-[2-(1-{2-[1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일]에틸}-1H-피라졸-4-일아미노)피리딘-4-일]-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A29")
5-{2-[1-(2-피페리딘-4-일에틸)-1H-피라졸-4-일아미노]피리딘-4-일}-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 (0.060 mmol; 30.00 mg) 및 글리콜산 (0.072 mmol; 5.50 mg) 을 50 ml 플라스크에서 5 ml 의 DMF 중에 용해시키고, HATU (0.090 mmol; 34.40 mg) 및 4-메틸모르폴린 (0.181 mmol; 0.02 ml) 을 첨가한다. 베이지색 용액을 실온에서 4.5 시간 동안 교반한다.
워크-업을 위해, DMF 를 회전 증발기에서 제거하고, 그 잔류물을 에틸 아세테이트 및 2 몰 NaOH 로 추출한다. 유기상을 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다.
수득한 미정제 생성물을 실리카 겔 (디클로로메탄, 메탄올) 상에서 크로마토그래프하여 32 mg 의 목적하는 생성물을 수득한다;
Figure pct00040
5-[2-(1-{2-[1-(2-아미노아세틸)피페리딘-4-일]에틸}-1H-피라졸-4-일아미노)피리딘-4-일]-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A30")
5-{2-[1-(2-피페리딘-4-일에틸)-1H-피라졸-4-일아미노]피리딘-4-일}-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 (0.121 mmol; 60.00 mg) 및 BOC-글리신 (0.145 mmol; 25.36 mg) 을 50 ml 플라스크에서 10 ml 의 DMF 중에 용해시키고, HATU (0.181 mmol; 68.79 mg) 및 4-메틸모르폴린 (0.362 mmol; 0.04 ml; 3.00 당량) 을 첨가한다. 엷은-황색 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한다.
워크-업을 위해, DMF 를 회전 증발기에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 2 몰 NaOH 로 추출한다. 수합한 유기상을 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 tert-부틸 (2-{4-[2-(4-{4-[3-시아노-4-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]피리딘-2-일아미노}피라졸-1-일)에틸]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)카르바메이트의 황색 오일 127 mg 을 수득한다.
이들을 5 ml 의 디옥산 중에 용해시키고, 디옥산 중의 HCl 3 ml (4 몰) 를 첨가한다. 황색 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한다.
워크-업을 위해, 2 몰 NaOH 를 사용해 반응 용액을 염기화하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 추출한다. 수합한 유기상을 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다.
수득한 미정제 생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올) 로 정제하여 35 mg 의 목적하는 생성물을 수득한다;
Figure pct00041
칼륨 tert - 부톡시드를 사용하는 합성
5-[2-(3-tert-부틸이속사졸-5-일아미노)피리딘-4-일]-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A31")
Figure pct00042
2-(테트라히드로피란-4-일옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (6.766 mmol; 2.75 g) 및 4-브로모-2-플루오로피리딘 (6.766 mmol; 0.77 ml) 을 N2 하에 100 ml 3-구 플라스크에서 25 ml 의 디옥산 및 10 ml 의 물 중에 용해시키고, 1.87 g 의 탄산칼륨 및 392 mg 의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 을 첨가한다. 진갈색 용액을 90 ℃ 에서 2.5 시간 동안 교반한다.
워크-업을 위해, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 추출한다. 수합한 유기상을 NaCl 포화 용액으로 세정하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 3.5 g 의 미정제 생성물을 수합하며, 이를 정제를 위해 실리카 겔 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 상에서 크로마토그래프하여 2.1 g 의 5-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴을 수득한다; HPLC-MS Rt. [분] 2.135; HPLC-MS [M+H] 299;
100 mg 의 5-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴을 N2 하에 50 ml 3-구 플라스크에서 6 ml 의 디옥산 중에 현탁시키고, 52 mg 의 3-tert-부틸이속사졸-5-일아민 및 79 mg 의 KOtBu 를 첨가한다. 황색 용액을 80 ℃ 에서 2.5 시간 동안 교반한다. 워크-업을 위해, 반응 혼합물을 회전 증발기에서 증발시키고, 그 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 중에서 취하고, 추출한다. 수합한 유기상을 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 미정제 생성물을 분취 HPLC 로 정제하여 목적하는 생성물을 수율 46% 로 수득한다;
Figure pct00043
5-{2-[5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일아미노]피리딘-4-일}-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A9") 의 합성
Figure pct00044
5-브로모피리딘-2-일아민 (200 mg; 1.156 mmol) 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-카르복실레이트 (420.670 mg; 1.387 mmol) 를 N2 하에 50 ml 3-구 플라스크에서 3 ml 의 디옥산 및 1 ml 의 물 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (0.131 ml; 2.312 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (133.5 mg; 0.116 mmol) 을 첨가한다. 용액을 90 ℃ 에서 밤새 교반한다.
워크-업을 위해, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 수합한 유기상을 황산나트륨을 사용해 건조시키고, 여과하고, 용매를 회전 증발기에서 증발시킨다. 그 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔 디클로로메탄/메탄올) 로 정제하여 249 mg 의 tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피라졸-1-카르복실레이트를 수득한다; HPLC-MS Rt. [분] 1.304; HPLC-MS [M+H] 261.
85 mg 의 tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피라졸-1-카르복실레이트를 Buchwald-Hartwig 반응을 위한 상기-언급된 일반 절차에 따라 100 mg 의 5-(2-클로로피리딘-4-일)-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴과 반응시켜 목적하는 생성물을 수율 16% 로 수득한다;
Figure pct00045
합성 반응식 2
X = N 인 식 I 의 화합물을 위한 일반 합성 경로.
Figure pct00046
5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴을 WO 2011/046970 A1 에 기재된 바와 같이 제조한다.
Buchwald - Hartwig 방법에 의한 식 I 의 화합물의 제조
2-(테트라히드로피란-4-일옥시)-5-{2-[1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-일아미노]피리미딘-4-일}벤조니트릴 ("A32")
1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-아민으로, 목적하는 생성물을 수율 12% 로 수득한다;
Figure pct00047
5-[2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A33")
1-메틸-1H-피라졸-3-아민으로, 목적하는 생성물을 수율 36% 로 수득한다;
Figure pct00048
5-[2-(1H-피라졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A34")
tert-부틸 4-아미노피라졸-1-카르복실레이트로, 목적하는 생성물을 수율 4% 로 수득한다;
Figure pct00049
5-{2-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A35")
16 mg 의 5-[2-(1H-피라졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴을 자석 교반기, 응축기 및 건조 튜브가 제공된 50 ml 플라스크에서 1 ml 의 건조 아세토니트릴 중에 용해시키고, 9 mg 의 브로모에틸 메틸 에테르 및 28 mg 의 Cs2CO3 을 첨가하고, 그 현탁물을 90 ℃ 의 배쓰 온도에서 교반한다. 반응 혼합물을 90 ℃ 에서 5 시간 동안 및 실온에서 밤새 교반한다.
워크-업을 위해, 상기 혼합물을 회전 증발기에서 증발시키고, 분취 HPLC 로 정제하여 8 mg 의 목적하는 생성물을 수득한다;
Figure pct00050
5-{2-[1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-피라졸-4-일아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A39")
1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-피라졸-4-일아민으로, 목적하는 생성물을 수율 7% 로 수득한다;
Figure pct00051
5-[2-(1-피롤리딘-3-일-1H-피라졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A40")
상기 제조한 tert-부틸 3-(4-아미노피라졸-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트로, tert-부틸 3-(4-{4-[3-시아노-4-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일아미노}피라졸-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 수율 12% 로 수득한다.
41 mg 의 tert-부틸 3-(4-{4-[3-시아노-4-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일아미노}피라졸-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 1 ml 의 건조 디옥산 중에 용해시키고, 디옥산 중의 HCl 1 ml (4 mol/l) 를 첨가한다. 황색 용액을 실온에서 60 분 동안 교반한다.
워크-업을 위해, 2 몰 NaOH 를 사용해 반응 혼합물을 염기화한다. 용액을 회전 증발기에서 증발시키고, 크로마토그래프하여 22 mg 의 목적하는 생성물을 수득한다;
Figure pct00052
5-{2-[1-(테트라히드로푸란-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A41")
상기 제조한 1-(테트라히드로푸란-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일아민으로, 목적하는 생성물을 수율 8% 로 수득한다;
Figure pct00053
5-{4-[3-시아노-4-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일아미노}벤조푸란-2-카르복사미드 ("A42")
5-아미노벤조푸란-2-카르복사미드로, 목적하는 생성물을 수율 5% 로 수득한다;
Figure pct00054
5-{2-[1-(2-피라졸-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A43")
상기 제조한 1-(2-피라졸-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일아민으로, 목적하는 생성물을 수율 8% 로 수득한다;
Figure pct00055
5-{2-[1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A44")
상기 제조한 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일아민으로, 목적하는 생성물을 수율 11% 로 수득한다;
Figure pct00056
5-{2-[1-(2-피페리딘-4-일에틸)-1H-피라졸-4-일아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A45")
상기 제조한 tert-부틸 4-[2-(4-아미노피라졸-1-일)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트로, tert-부틸 4-[2-(4-{4-[3-시아노-4-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일아미노}피라졸-1-일)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 수율 27% 로 수득한다.
119 mg 의 tert-부틸 4-[2-(4-{4-[3-시아노-4-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일아미노}피라졸-1-일)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 3 ml 의 건조 디옥산 중에 용해시키고, 디옥산 중의 HCl 3 ml (4 mol/l) 를 첨가한다. 황색 용액을 실온에서 60 분 동안 교반한다.
2 몰 NaOH 를 사용해 반응 혼합물을 염기화하고, 추출한다. 수합한 유기상을 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 미정제 생성물을 크로마토그래프하여 91 mg 의 목적하는 화합물을 수득한다;
Figure pct00057
5-{2-[1-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸-4-일아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A46") 의 합성
Figure pct00058
5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 (200 mg) 을 100 ml 3-구 플라스크에서 에탄올 및 디옥산 중에 용해시키고, 상기 제조한 1-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸-4-일아민 (129 mg) 및 0.8 ml 의 트리에틸아민을 첨가한다. 황색 용액을 100 ℃ 에서 2 일 동안 교반한다.
워크-업을 위해, 상기 혼합물을 회전 증발기에서 증발시키고, 크로마토그래피로 정제하여 71 mg 의 목적하는 생성물을 수득한다;
Figure pct00059
5-{2-[5-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일아미노]피리딘-4-일}-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A47") 의 합성
Figure pct00060
5-브로모-2-니트로피리딘 (200 mg; 0.985 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피란 (227 mg; 1.084 mmol) 을 N2 하에 50 ml 3-구 플라스크에서 3 ml 의 디옥산 및 1 ml 의 물 중에 용해시키고, 탄산나트륨 (208 mg; 1.971 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (69 mg; 0.099 mmol) 를 첨가한다. 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하고, 실온에서 밤새 교반한다.
워크-업을 위해, 디옥산을 회전 증발기에서 증발시키고, 그 잔류물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 수합한 유기상을 물로 세정하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 그 잔류물을 실리카-겔 컬럼 (석유 에테르/에틸 아세테이트 1/1) 상에서 정제하여 174 mg 의 5-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-니트로피리딘을 수득한다; HPLC-MS Rt. [분] 1.665; HPLC-MS [M+H] 207.
10 ml 의 테트라히드로푸란 중의 수소 및 Pd/C 5% 100 mg 을 사용해 5-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-니트로피리딘 174 mg 을 수소화한다. 상기 혼합물을 여과해내고, 회전 증발기에서 증발시켜 138 mg 의 5-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일아민 미정제 생성물을 수득하며, 이를 추가적인 상기 정제를 위해 반응시킨다.
제조한 5-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일아민 및 5-(2-클로로피리딘-4-일)-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴로, 5-{2-[5-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일아미노]피리딘-4-일}-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴을 지시된 Buchwald-Hartwig 조건 하에 수율 23% 로 수득한다;
Figure pct00061
5-[2-(1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4']바이피리디닐-6-일아미노)피리딘-4-일]-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A48")
tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트로부터 개시되는 동일한 반응 순서를 통해 tert-부틸 6-{4-[3-시아노-4-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]피리딘-2-일아미노}-3',6'-디히드로-2'H-[3,4']바이피리디닐-1'-카르복실레이트를 수득한다.
tert-부틸 6-{4-[3-시아노-4-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]피리딘-2-일아미노}-3',6'-디히드로-2'H-[3,4']바이피리디닐-1'-카르복실레이트 (247 mg; 0.134 mmol) 를 2 ml 의 건조 디옥산 중에 용해시키고, 디옥산 중의 HCl 2 ml (4 mol/l) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다.
워크-업을 위해, 2 몰 NaOH 를 사용해 반응 혼합물을 염기화한다. 이후, 용액을 회전 증발기에서 증발시키고, 디클로로메탄을 첨가한다. 유기상을 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 미정제 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 수율 20% 로 수득한다;
Figure pct00062
하기 화합물을 유사하게 제조한다:
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
"A40" 과 유사하게, tert-부틸 4-(4-아미노피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 이후의 보호기의 제거를 통해 화합물 5-[2-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A64") 을 수득한다.
Figure pct00066
"A11" 과 유사하게, 메틸 2-아미노이소니코티네이트를 통해 화합물 2-{4-[3-시아노-4-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]피리딘-2-일아미노}이소니코틴산 ("A65") 을 수득한다.
Figure pct00067
"A11" 과 유사하게, tert-부틸 4-(2-아미노피리미딘-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 이후의 보호기의 제거를 통해 화합물 5-[2-(5-피페리딘-4-일피리미딘-2-일아미노)피리딘-4-일]-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A66") 을 수득한다.
Figure pct00068
"A26" 과 유사하게, 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 및 [(1S,2S)-2-(4-아미노피라졸-1-일메틸)시클로프로필]메탄올을 통해 화합물 5-{2-[1-((1S,2S)-2-히드록시메틸시클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A67") 을 수득한다.
Figure pct00069
"A42" 와 유사하게, 6-아미노-2-메틸-2H-피리다진-3-온을 통해 화합물 5-[2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A68") 을 수득한다.
Figure pct00070
"A42" 와 유사하게, 6-아미노-2H-피리다진-3-온을 통해 화합물 5-[2-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A69") 을 수득한다.
Figure pct00071
"A42" 와 유사하게, (2-아미노피리딘-4-일)메탄올을 통해 화합물 5-[2-(4-히드록시메틸피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A70") 을 수득한다.
Figure pct00072
"A11" 과 유사하게, tert-부틸 4-(6-아미노피리다진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 이후의 보호기의 제거를 통해 화합물 5-[2-(6-피페리딘-4-일피리다진-3-일아미노)피리딘-4-일]-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A71") 을 수득한다.
Figure pct00073
"A11" 과 유사하게, tert-부틸 4-(5-아미노피라진-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 이후의 보호기의 제거를 통해 화합물 5-[2-(5-피페리딘-4-일피라진-2-일아미노)피리딘-4-일]-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A72") 을 수득한다.
Figure pct00074
"A26" 과 유사하게, 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 및 시스-4-(4-아미노피라졸-1-일)시클로헥산올을 통해 화합물 5-{2-[1-(4-히드록시시클로헥실)-1H-피라졸-4-일아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A73") 을 수득한다.
Figure pct00075
"A11" 과 유사하게, tert-부틸 2'-아미노-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[4,4']바이피리디닐-1-카르복실레이트 및 이후의 보호기의 제거를 통해 화합물 5-[2-(1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[4,4']바이피리디닐-2-일아미노)피리딘-4-일]-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A74") 을 수득한다.
Figure pct00076
"A26" 과 유사하게, 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 및 1-(2-tert-부톡시에틸)-1H-피라졸-4-일아민을 통해 이후의 보호기 제거로 화합물 5-{2-[1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A75") 을 수득한다.
Figure pct00077
"A42" 와 유사하게, 5-[2-(5-브로모-6-메톡시피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 및 이후의 보호기의 제거를 통해 화합물 5-[2-(2-메톡시-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4']바이피리디닐-6-일아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A76") 을 수득한다.
Figure pct00078
"A11" 과 유사하게, tert-부틸 (2-아미노피리딘-4-일메틸)카르바메이트 및 이후의 보호기의 제거를 통해 화합물 5-[2-(4-아미노메틸피리딘-2-일아미노)피리딘-4-일]-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A77") 을 수득한다.
Figure pct00079
포름알데히드 및 포름산과 함께 "A74" 를 통해 화합물 5-[2-(1'-메틸-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[4,4']바이피리디닐-2-일아미노)피리딘-4-일]-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A78") 을 수득한다.
Figure pct00080
"A26" 과 유사하게, 1-(2-tert-부톡시에틸)-1H-피라졸-4-일아민 및 이후의 보호기의 제거를 통해 화합물 5-{2-[1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일아미노]피리딘-4-일}-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A79") 을 수득한다.
Figure pct00081
"A42" 와 유사하게, 5-메틸이속사졸-3-일아민을 통해 화합물 5-[2-(5-메틸이속사졸-3-일아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A80") 을 수득한다.
Figure pct00082
포름알데히드 및 포름산과 함께 "A77" 을 통해 화합물 5-[2-(4-디메틸아미노메틸피리딘-2-일아미노)피리딘-4-일]-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A81") 을 수득한다.
Figure pct00083
"A11" 과 유사하게, 4-모르폴린-4-일피리딘-2-일아민을 통해 화합물 5-[2-(4-모르폴린-4-일피리딘-2-일아미노)피리딘-4-일]-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A82") 을 수득한다.
Figure pct00084
"A42" 와 유사하게, 1-(2-피롤리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일아민을 통해 화합물 5-{2-[1-(2-피롤리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A83") 을 수득한다.
Figure pct00085
"A11" 과 유사하게, 4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아민을 통해 화합물 5-{2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노]피리딘-4-일}-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A84") 을 수득한다.
Figure pct00086
"A11" 과 유사하게, 6-모르폴린-4-일피라진-2-일아민을 통해 화합물 5-[2-(6-모르폴린-4-일피라진-2-일아미노)피리딘-4-일]-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A85") 을 수득한다.
Figure pct00087
"A11" 과 유사하게, 4-(5,6-디히드로-4H-피란-2-일)피리딘-2-일아민을 통해 화합물 5-{2-[4-(5,6-디히드로-4H-피란-2-일)피리딘-2-일아미노]피리딘-4-일}-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A86") 을 수득한다.
Figure pct00088
"A42" 와 유사하게, 4-시클로프로필티아졸-2-일아민을 통해 화합물 5-[2-(4-시클로프로필티아졸-2-일아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A87") 을 수득한다.
Figure pct00089
"A11" 과 유사하게, 5-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일메틸)피리딘-2-일아민을 통해 화합물 5-{2-[5-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일메틸)피리딘-2-일아미노]피리딘-4-일}-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A88") 을 수득한다.
Figure pct00090
"A11" 과 유사하게, tert-부틸 4-(2-아미노피리미딘-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 통해 이후의 보호기의 제거로 화합물 5-[2-(4-피페리딘-4-일피리미딘-2-일아미노)피리딘-4-일]-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A89") 을 수득한다.
Figure pct00091
"A11" 과 유사하게, 6-모르폴린-4-일피리다진-3-일아민을 통해 화합물 5-[2-(6-모르폴린-4-일피리다진-3-일아미노)피리딘-4-일]-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A90") 을 수득한다.
Figure pct00092
"A11" 과 유사하게, tert-부틸 6-아미노-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[2,4']바이피리디닐-1'-카르복실레이트 및 이후의 보호기의 제거를 통해 화합물 5-[2-(1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[2,4']바이피리디닐-6-일아미노)피리딘-4-일]-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A91") 을 수득한다.
Figure pct00093
"A11" 과 유사하게, 6-(5,6-디히드로-4H-피란-2-일)피라진-2-일아민을 통해 화합물 5-{2-[6-(5,6-디히드로-4H-피란-2-일)피라진-2-일아미노]피리딘-4-일}-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A92") 을 수득한다.
Figure pct00094
"A40" 과 유사하게, 4-메틸옥사졸-2-일아민을 통해 화합물 5-[2-(4-메틸옥사졸-2-일아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A93") 을 수득한다.
Figure pct00095
"A26" 과 유사하게, 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-시클로부틸메톡시벤조니트릴 및 1-(2-tert-부톡시에틸)-1H-피라졸-4-일아민을 통해 이후의 보호기의 제거로 화합물 2-시클로부틸메톡시-5-{2-[1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일아미노]피리미딘-4-일}벤조니트릴 ("A94") 을 수득한다.
Figure pct00096
"A26" 과 유사하게, 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-시클로부틸메톡시벤조니트릴 및 [(1S,2S)-2-(4-아미노피라졸-1-일메틸)시클로프로필]메탄올을 통해 화합물 2-시클로부틸메톡시-5-{2-[1-((1S,2S)-2-히드록시메틸시클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일아미노]피리미딘-4-일}벤조니트릴 ("A95") 을 수득한다.
Figure pct00097
"A11" 과 유사하게, tert-부틸 4-(6-아미노피라진-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 이후의 보호기의 제거를 통해 화합물 5-[2-(6-피페리딘-4-일피라진-2-일아미노)피리딘-4-일]-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A96") 을 수득한다.
Figure pct00098
"A26" 과 유사하게, 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-시클로부틸메톡시벤조니트릴 및 4-(4-아미노피라졸-1-일)시클로헥산올을 통해 화합물 2-시클로부틸메톡시-5-{2-[1-(4-히드록시시클로헥실)-1H-피라졸-4-일아미노]피리미딘-4-일}벤조니트릴 ("A97") 을 수득한다.
Figure pct00099
"A11" 과 유사하게, 5-(테트라히드로피란-4-일)피라진-2-일아민을 통해 화합물 2-(테트라히드로피란-4-일옥시)-5-{2-[5-(테트라히드로피란-4-일)피라진-2-일아미노]피리딘-4-일}벤조니트릴 ("A98") 을 수득한다.
Figure pct00100
"A11" 과 유사하게, (5-아미노피라진-2-일)메탄올을 통해 화합물 5-[2-(5-히드록시메틸피라진-2-일아미노)피리딘-4-일]-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A99") 을 수득한다.
Figure pct00101
"A11" 과 유사하게, 6-(테트라히드로피란-4-일)피리다진-3-일아민을 통해 화합물 2-(테트라히드로피란-4-일옥시)-5-{2-[6-(테트라히드로피란-4-일)피리다진-3-일아미노]피리딘-4-일}벤조니트릴 ("A100") 을 수득한다.
Figure pct00102
"A26" 과 유사하게, 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 및 트랜스-4-(4-아미노피라졸-1-일)시클로헥산올을 통해 화합물 5-{2-[1-(4-히드록시시클로헥실)-1H-피라졸-4-일아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A101") 을 수득한다.
Figure pct00103
"A11" 과 유사하게, (3-아미노피라진-2-일)메탄올을 통해 화합물 5-[2-(3-히드록시메틸피라진-2-일아미노)피리딘-4-일]-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A102") 을 수득한다.
Figure pct00104
"A26" 과 유사하게, 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-시클로부틸메톡시벤조니트릴 및 1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일아민을 통해 화합물 2-시클로부틸메톡시-5-{2-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일아미노]피리미딘-4-일}벤조니트릴 ("A103") 을 수득한다.
Figure pct00105
"A11" 과 유사하게, 5-모르폴린-4-일메틸피리딘-2-일아민을 통해 화합물 5-[2-(5-모르폴린-4-일메틸피리딘-2-일아미노)피리딘-4-일]-2-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조니트릴 ("A118") 을 수득한다.
Figure pct00106
실시예 105-117
분석 방법:
LCMS 분석:
방법 A: A - H2O 중 TFA 0.1%, B - ACN 중 TFA 0.1%: 유속 2.0 ml/분.
컬럼: XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5 μ)
방법 B: A - 10 mM NH4HCO3, B: ACN; 유속: 1.0 ml/분
컬럼: XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5 μ),
1H NMR:
Bruker 400 MHz
HPLC:
방법 A:
방법: A - H2O 중 TFA 0.1%, B - ACN 중 TFA 0.1%: 유속 - 2.0 ml/분.
컬럼: XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5 μ).
5- 브로모 -2- 시클로프로필메톡시벤조니트릴의 합성
Figure pct00107
수소화나트륨, 오일 중 60% 현탁물 (3.6 g, 0.09 mol) 을 질소 하에 0 ℃ 에서 건조 DMF (200 ml) 중의 시클로프로필메탄올 (6.49 g, 0.09 mol) 의 용액에 첨가한다. 0 ℃ 에서 30 분 후에, 건조 DMF (50 ml) 중의 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴 (12.0 g, 0.06 mol) 을 첨가하고, 반응물을 50 ℃ 에서 16 시간 동안 교반한다. 빙수 (200 ml) 를 반응 혼합물에 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (2 x 200 ml) 로 추출한다. 유기상을 물 (2 x 200 ml) 및 염화나트륨 포화 용액 (1 x 200 ml) 으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매의 제거 후에, 미정제 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 14 g 의 황색 오일을 수득한다;
Figure pct00108
2- 시클로프로필메톡시 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 벤조니트릴의 합성
Figure pct00109
1,4-디옥산 (200 ml) 중의 5-브로모-2-시클로프로필메톡시벤조니트릴 (14.0 g, 0.055 mol) 의 용액을 10 분 동안 탈기시키고, 비스(피나콜레이토)디보론 (15.5 g, 0.061 mol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드 (1.0 g, 0.00138 mol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (0.75 g, 0.0138 mol) 및 칼륨 아세테이트 (10.9 g, 0.111 mol) 를 실온에서 첨가한다. 상기 혼합물을 환류 하에 18 시간 동안 비등시킨다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과해낸다. 그 여과물을 회전 증발기에서 증발시키고, 에틸 아세테이트 (300 ml) 를 사용해 취하고, 물 (2 x 200 ml) 및 염화나트륨 포화 용액 (1 x 200 ml) 으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 여과 후에, 미정제 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 9 g 의 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득한다;
Figure pct00110
5-(2- 클로로피리딘 -4-일)-2- 시클로프로필메톡시벤조니트릴의 합성
Figure pct00111
아세토니트릴 (60 ml) 및 물 (20 ml) 중의 2-시클로프로필메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (3.0 g, 0.010 mol) 의 용액을 10 분 동안 탈기시킨다. 4-브로모-2-클로로피리딘 (1.92 g, 0.010 mol), 탄산칼륨 (2.76 g, 0.02 mol) 및 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(0) (0.11 g, 0.0001 mol) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 90 ℃ 에서 6 시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 회전 증발기에서 증발시킨다. 그 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ml) 중에서 취하고, 물 (2 x 200 ml) 및 염화나트륨 포화 용액 (1 x 200 ml) 으로 세정한다. 이어서, 상기 혼합물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기에서 증발시키고, 정제를 위해 크로마토그래프하여 2.1 g 의 엷은-황색 고체를 수득한다;
Figure pct00112
5- 브로모 -2- 시클로부틸메톡시벤조니트릴의 합성
Figure pct00113
5-브로모-2-시클로프로필메톡시-벤조니트릴에 대해 상기 기재된 바와 유사한 방식으로, 5 g 의 5-브로모-2-시클로부틸메톡시벤조니트릴을 시클로부탄메탄올 (2.58 g, 0.03 mol) 및 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴 (5.0 g, 0.025 mol) 로부터 황색 오일로서 수득한다;
Figure pct00114
2- 시클로부틸메톡시 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 벤조니트릴의 합성
Figure pct00115
5-브로모-2-시클로부틸메톡시벤조니트릴 (5.0 g, 0.018 mol) 로, 2-시클로프로필메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴에 대해 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조를 성공하여 3.5 g 의 목적하는 생성물을 무색 오일로서 수득한다;
Figure pct00116
5-(2- 클로로피리딘 -4-일)-2- 시클로부틸메톡시벤조니트릴의 합성
Figure pct00117
2-시클로부틸메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (5.0 g, 0.015 mol) 및 4-브로모-2-클로로피리딘 (3.0 g, 0.015 mol) 으로, 5-(2-클로로피리딘-4-일)-2-시클로프로필메톡시벤조니트릴에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 2.5 g 의 목적하는 생성물을 엷은-황색 고체로서 수득한다;
Figure pct00118
tert -부틸 4-(4- 브로모 -2- 시아노페녹시메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트의 합성
Figure pct00119
N-BOC-4-피페리딘메탄올 (6.45 g, 0.03 mol) 및 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴 (5.0 g, 0.025 mol) 로, 5-브로모-2-시클로프로필메톡시벤조니트릴에 대해 상기 기재된 바와 같이 7.0 g 의 목적하는 생성물을 엷은-황색 오일으로서 수득한다;
Figure pct00120
tert -부틸 4-[2- 시아노 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페녹시메틸 ]피페리딘-1- 카르복실레이트의 합성
Figure pct00121
tert-부틸 4-(4-브로모-2-시아노페녹시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (7.0 g, 0.17 mol) 로, 2-시클로프로필메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴에 대해 상기 기재된 바와 같이 6.0 g 의 목적하는 생성물을 무색 오일로서 수득한다;
Figure pct00122
2-(피페리딘-4- 일메톡시 )-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)벤조니트릴의 합성
Figure pct00123
디옥산 (50 ml) 중의 HCl 을 1,4-디옥산 (50 ml) 중의 tert-부틸 4-[2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (6.0 g, 0.0135 mol) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 회전 증발기에서 증발시키고, 정제 없이 다음 단계에 활용한다.
2-(1- 아세틸피페리딘 -4- 일메톡시 )-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 벤조니트릴의 합성
Figure pct00124
빙초산 (2.1 g, 0.035 mol), 트리에틸아민 (3.5 g, 0.035 mol) 및 1-프로판-포스폰 무수물 (에틸 아세테이트 중 60% w/w) (11 ml, 0.0174 mol) 을 질소 하에 0 ℃ 에서 디클로로메탄 (40 ml) 중의 2-(피페리딘-4-일메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (4.0 g, 0.0116 mol) 의 용액에 첨가한다. 반응물을 실온에서 15 시간 동안 교반한다. 용액을 증발시키고, 물 (200 ml) 에 붓는다. 상기 혼합물을 디클로로메탄 (100 ml x 2) 로 추출하고, 회전 증발기에서 증발시킨다. 미정제 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 6.0 g 의 목적하는 생성물을 수득한다;
Figure pct00125
2-(1- 아세틸피페리딘 -4- 일메톡시 )-5-(2- 클로로피리딘 -4-일) 벤조니트릴의 합성
Figure pct00126
5-(2-클로로피리딘-4-일)-2-시클로부틸메톡시벤조니트릴에 대해 상기 기재된 바와 유사한 방식으로, 2-(1-아세틸피페리딘-4-일메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (2.0 g, 0.005 mol) 및 4-브로모-2-클로로피리딘 (0.96 g, 0.005 mol) 으로, 1.0 g 의 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득한다;
Figure pct00127
2- 시클로프로필메톡시 -5-[2-(1H- 피라졸 -4- 일아미노 )피리딘-4-일] 벤조니트릴 ("A104") 의 합성
Figure pct00128
t-부탄올 (5 ml) 중의 5-(2-클로로피리딘-4-일)-2-시클로프로필메톡시벤조니트릴 (0.25 g, 0.0878 mmol) 의 용액을 5 분 동안 질소를 사용해 탈기시킨다. 이후, 1H-피라졸-4-일아민 히드로클로라이드 (0.12 g, 1.08 mmol), Josiphos (24.3 mg, 0.00439 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (40.0 mg, 0.00439 mmol) 을 첨가한다. THF 중의 1.6 M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.35 g, 2.1 mmol) 의 용액을 적가한다. 상기 혼합물을 140 ℃ 에서 2 시간 동안 마이크로웨이브로 조사한다. 이후, 30 ml 의 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 여과한다. 미정제 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 26.6 mg 의 목적하는 생성물을 갈색 고체로서 수득한다;
Figure pct00129
2- 시클로프로필메톡시 -5-{2-[1-(2- 메톡시에틸 )-1H- 피라졸 -4- 일아미노 ]피리딘-4-일} 벤조니트릴 ("A105") 의 합성
Figure pct00130
탄산세슘 (0.17 g, 0.54 mmol) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르 (0.045 g, 0.325 mmol) 를 건조 DMF (2 ml) 중의 상기 제조한 2-시클로프로필메톡시-5-[2-(1H-피라졸-4-일아미노)피리딘-4-일]벤조니트릴 (0.09 g, 0.27 mmol) 의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 8 시간 동안 가온한다. 얼음을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 ml) 로 추출한다. 유기상을 물 (1 x 25 ml) 로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 이후, 상기 혼합물을 회전 증발기에서 증발시킨다. 미정제 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 5.8 mg 의 목적하는 생성물을 갈색 고체로서 수득한다;
Figure pct00131
2- 시클로프로필메톡시 -5-[2-(5- 히드록시메틸피리딘 -2- 일아미노 )피리딘-4-일]벤조니트릴 ("A106") 의 합성
Figure pct00132
2-시클로프로필메톡시-5-[2-(1H-피라졸-4-일아미노)피리딘-4-일]벤조니트릴 ("A104") 에 대해 상기 기재된 바와 같이, 5-(2-클로로-피리딘-4-일)-2-시클로프로필메톡시벤조니트릴 (0.2 g, 0.702 mmol) 및 (6-아미노-3-피리디닐)메탄올 (0.104 g, 0.843 mmol) 로, 18.5 mg 의 목적하는 화합물을 황색 고체로서 수득한다;
Figure pct00133
tert -부틸 4-(4-니트로-1H- 피라졸 -1-일)피페리딘-1- 카르복실레이트의 합성
Figure pct00134
1-Boc-4-히드록시 피페리딘 (2.6 g, 0.0132 mol), 트리페닐포스핀 (4.1 g, 0.015 mol) 및 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (3.9 g, 0.0172 mol) 를 10-15 ℃ 에서 THF (40 ml) 중의 4-니트로-1H-피라졸 (1.5 g, 0.0132 mol) 의 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 회전 증발기에서 증발시키고, 미정제 물질을 크로마토그래프하여 2.1 g 의 백색 고체를 수득한다;
Figure pct00135
tert -부틸 4-(4-아미노-1H- 피라졸 -1-일)피페리딘-1- 카르복실레이트의 합성
Figure pct00136
탄소 상의 팔라듐 (10% w/w, 0.2 g) 을 메탄올 (50 ml) 중의 tert-부틸 4-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.1 g, 0.0040 mol) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 수소화한다. 촉매를 여과해내고, 용액을 회전 증발기에서 증발시킨다. 그 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 1.1 g 의 갈색 오일을 수득한다;
Figure pct00137
tert-부틸 4-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 "A16" 의 합성에 활용한다.
tert -부틸 4-{3-[4-(3- 시아노 -4- 시클로프로필메톡시페닐 )피리딘-2- 일아미노 ]피라졸-1-일}피페리딘-1- 카르복실레이트의 합성
Figure pct00138
2-시클로프로필메톡시-5-[2-(5-히드록시메틸피리딘-2-일아미노)피리딘-4-일]벤조니트릴에 대해 상기 기재된 바와 같이 제조를 수행한다;
Figure pct00139
2- 시클로프로필메톡시 -5-[2-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -3- 일아미노 )피리딘-4-일] 벤조니트릴 ("A107") 의 합성
Figure pct00140
디옥산 (10 ml) 중의 HCl 을 1,4-디옥산 (10 ml) 중의 tert-부틸 4-{3-[4-(3-시아노-4-시클로프로필메톡시페닐)피리딘-2-일아미노]피라졸-1-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (0.12 g, 0.23 mmol) 의 용액에 첨가한다. 전체 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반한다. 반응 용액을 회전 증발기에서 증발시키고, 10% 중탄산나트륨 용액 (20 ml) 을 사용해 염기화한다. 상기 혼합물을 10 분 동안 교반한다. 고체를 여과해내고, 디에틸 에테르 (20 ml) 로 세정하고, 건조시켜 85.4 mg 의 목적하는 물질을 갈색 고체로서 수득한다;
Figure pct00141
5-모르폴린-4- 일피리딘 -2- 일아민의 합성
Figure pct00142
t-부탄올 (5 ml) 중의 2-아미노-5-브로모피리딘 (2.0 g, 0.011 mol) 의 용액을 5 분 동안 질소를 사용해 탈기시킨다. 모르폴린 (1.4 g, 0.016 mol), Davephos (0.4 g, 0.001 mol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.25 g, 0.027 mmol) 을 첨가한다. 이후, THF 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (5.51 g, 0.033 mol) 의 1.6 M 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 150 ℃ 에서 2 시간 동안 마이크로웨이브로 조사한다. 물을 첨가하고 (30 ml), 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml) 로 추출한다. 유기상을 물 (1 x 100 ml) 로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 미정제 물질을 정제 없이 다음 단계에 활용한다.
5-모르폴린-4-일피리딘-2-일아민을 "A7" 의 합성에 활용한다.
2- 시클로프로필메톡시 -5-[2-(5-모르폴린-4- 일피리딘 -2- 일아미노 )피리딘-4-일] 벤조니트릴 ("A108") 의 합성
Figure pct00143
2-시클로프로필메톡시-5-[2-(5-히드록시메틸피리딘-2-일아미노)피리딘-4-일]벤조니트릴에 대해 상기 기재된 바와 같이 제조를 수행하여 50.9 mg 의 갈색 고체를 수율 16% 로 수득한다;
Figure pct00144
2- 시클로부틸메톡시 -5-[2-(1H- 피라졸 -4- 일아미노 )피리딘-4-일] 벤조니트릴 ("A109") 의 합성
Figure pct00145
2-시클로프로필메톡시-5-[2-(1H-피라졸-4-일아미노)피리딘-4-일]벤조니트릴 ("A104") 의 경우에 기재된 바와 같이 제조를 수행하여 20.4 mg 의 갈색 고체 (수율 41%) 를 수득한다;
Figure pct00146
2- 시클로부틸메톡시 -5-{2-[1-(2- 메톡시에틸 )-1H- 피라졸 -4- 일아미노 ]피리딘-4-일} 벤조니트릴 ("A110") 의 합성:
Figure pct00147
2-시클로프로필메톡시-5-{2-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일아미노]피리딘-4-일}벤조니트릴 ("A105") 에 대해 기재된 바와 같이 제조를 수행한다; 수율 18% (18.4 mg, 황색 고체);
Figure pct00148
2- 시클로부틸메톡시 -5-[2-(5- 히드록시메틸피리딘 -2- 일아미노 )피리딘-4-일] 벤조니트릴 ("A111") 의 합성:
Figure pct00149
2-시클로프로필메톡시-5-[2-(5-히드록시메틸피리딘-2-일아미노)피리딘-4-일]벤조니트릴 ("A106") 에 대해 기재된 바와 같이 제조를 수행한다; 수율: 32% (87.0 mg, 황색 고체);
Figure pct00150
tert -부틸 4-{4-[4-(3- 시아노 -4- 시클로부틸메톡시페닐 )피리딘-2- 일아미노 ] 피라졸 -1-일}피페리딘-1- 카르복실레이트의 합성
Figure pct00151
tert-부틸 4-{3-[4-(3-시아노-4-시클로프로필메톡시페닐)피리딘-2-일아미노]피라졸-1-일}피페리딘-1-카르복실레이트의 경우에 기재된 바와 같이 제조를 수행한다;
수율: 27% (0.1 g, 갈색 고체 물질);
Figure pct00152
2- 시클로부틸메톡시 -5-[2-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4- 일아미노 )피리딘-4-일] 벤조니트릴 ("A112") 의 합성
Figure pct00153
2-시클로프로필메톡시-5-[2-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-4-일]벤조니트릴 ("A107") 의 경우에 기재된 바와 같이 제조를 수행한다; 수율: 92% (41.0 mg, 갈색 고체);
Figure pct00154
2- 시클로부틸메톡시 -5-[2-(5-모르폴린-4- 일피리딘 -2- 일아미노 )피리딘-4-일]벤조니트릴 ("A113") 의 합성
Figure pct00155
2-시클로프로필메톡시-5-[2-(5-모르폴린-4-일피리딘-2-일아미노)피리딘-4-일]벤조니트릴 ("A108") 의 경우에 기재된 바와 같이 제조를 수행한다; 수율: 16.5% (48.0 mg, 황색 고체);
Figure pct00156
2-(1- 아세틸피페리딘 -4- 일메톡시 )-5-{2-[1-(2- 메톡시에틸 )-1H- 피라졸 -4- 일아미노 ]피리딘-4-일} 벤조니트릴 ("A114") 의 합성:
Figure pct00157
2-시클로프로필메톡시-5-{2-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일아미노]피리딘-4-일}벤조니트릴 ("A110") 의 경우에 기재된 바와 같이 유사하게 제조를 수행한다;
수율: 16% (5.7 mg, 갈색 고체);
Figure pct00158
2-(1- 아세틸피페리딘 -4- 일메톡시 )-5-[2-(5- 히드록시메틸피리딘 -2- 일아미노 )피리딘-4-일] 벤조니트릴 ("A115") 의 합성
Figure pct00159
2-시클로프로필메톡시-5-[2-(5-히드록시메틸피리딘-2-일아미노)피리딘-4-일]벤조니트릴 ("A106") 의 경우에 기재된 바와 같이 유사하게 제조를 수행한다;
수율: 7.2% (16.9 mg, 황색 고체);
Figure pct00160
tert -부틸 4-(4-{4-[4-(1- 아세틸피페리딘 -4- 일메톡시 )-3- 시아노페닐 ]피리딘-2-일 아미 노} 피라졸 -1-일)피페리딘-1- 카르복실레이트의 합성
Figure pct00161
tert-부틸 4-{3-[4-(3-시아노-4-시클로프로필메톡시페닐)피리딘-2-일아미노]피라졸-1-일}피페리딘-1-카르복실레이트의 합성에서 기재된 바와 같이 제조를 수행한다; 수율: 37.0% (0.12 g, 갈색 고체);
Figure pct00162
2-(1- 아세틸피페리딘 -4- 일메톡시 )-5-[2-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4- 일아미노 )피리딘-4-일] 벤조니트릴 ("A116") 의 합성
Figure pct00163
2-시클로프로필메톡시-5-[2-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-4-일]벤조니트릴 ("A107") 의 경우에 기재된 바와 같이 제조를 수행한다; 수율: 18% (17.3 mg, 갈색 고체);
Figure pct00164
2-(1- 아세틸피페리딘 -4- 일메톡시 )-5-[2-(5-모르폴린-4- 일피리딘 -2- 일아미노 )피리딘-4-일] 벤조니트릴 ("A117") 의 합성
Figure pct00165
2-시클로프로필메톡시-5-[2-(5-모르폴린-4-일피리딘-2-일아미노)피리딘-4-일]벤조니트릴 ("A113") 과 유사하게 제조를 수행한다; 수율: 3.5% (4.6 mg, 황색 고체);
Figure pct00166
본 발명에 따른 TBK1- 및 IKKε-저해 화합물의 IC50 값
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
하기 실시예는 약제에 관한 것이다:
실시예 A: 주사 바이알
2 차 증류수 (bidistilled water) 3 l 중의 본 발명에 따른 활성 화합물 100 g 및 인산수소이나트륨 5 g 의 용액을, 2 N 염산을 사용하여 pH 6.5 로 조정하고, 멸균 여과하고, 주사 바이알로 옮기고, 멸균 조건 하에 동결건조하고, 멸균 조건 하에 밀봉한다. 각 주사 바이알에는 5 mg 의 활성 화합물이 포함된다.
실시예 B: 좌제
대두 레시틴 100 g 및 코코아 버터 1400 g 과 본 발명에 따른 활성 화합물 20 g 의 혼합물을 용융시키고, 금형에 붓고, 냉각시킨다. 각 좌제에는 20 mg 의 활성 화합물이 포함된다.
실시예 C: 용액
940 ml 의 2 차 증류수 중의 1 g 의 본 발명에 따른 활성 화합물, 9.38 g 의 NaH2PO4ㆍ2H20, 28.48 g 의 Na2HPO4ㆍ12H20 및 0.1 g 의 벤잘코늄 클로라이드로부터 용액을 제조한다. pH 를 6.8 로 조정하고, 용액을 1 l 로 만들어 조사하여 멸균시킨다. 상기 용액은 점안제 형태로 사용될 수 있다.
실시예 D: 연고
500 mg 의 본 발명에 따른 활성 화합물을 무균 조건 하에서 99.5 g 의 바셀린과 혼합한다.
실시예 E: 정제
1 kg 의 활성 화합물, 4 kg 의 락토오스, 1.2 kg 의 감자 전분, 0.2 kg 의 탈크 및 0.1 kg 의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 종래의 방식으로 압착시켜 각 정제가 10 mg 의 활성 화합물을 포함하는 방식으로 정제를 수득한다.
실시예 F: 당의정
정제를 실시예 E 와 유사하게 압착시킨 후, 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트래거캔스 및 염료 코팅으로, 종래의 방식으로 코팅한다.
실시예 G: 캡슐
2 kg 의 활성 화합물을, 각 캡슐이 20 mg 의 활성 화합물을 포함하는 방식으로, 종래의 방식으로 경질 젤라틴 캡슐 내로 도입한다.
실시예 H: 앰플
60 l 의 2 차 증류수 중의 1 kg 의 본 발명에 따른 활성 화합물의 용액을 멸균 여과하고, 앰플 내로 옮겨서 멸균 조건 하에 동결건조하고, 멸균 조건 하에 밀봉한다. 각 앰플에는 10 mg 의 활성 화합물이 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> Merck Patent GmbH <120> Benzonitrilderivate <130> P 11/149-ve/ms <150> DE 102011112978.6 <151> 2011-09-09 <160> 2 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Biotin-C6-C6 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <400> 1 Gly Leu Lys Lys Glu Arg Leu Leu Asp Asp Arg His Asp Ser Gly Leu 1 5 10 15 Asp Ser Met Lys Asp Glu Glu 20 <210> 2 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Biotin-Ah-Ah <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <400> 2 Ala Lys Pro Lys Gly Asn Lys Asp Tyr His Leu Gln Thr Cys Cys Gly 1 5 10 15 Ser Leu Ala Tyr Arg Arg Arg 20

Claims (14)

  1. 하기 식 I 의 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물:
    Figure pct00171

    [식 중,
    X 는 CH 또는 N 을 나타내고,
    Y 는 Het2-디일을 나타내고,
    R1 은 O(CH2)nHet1, NH(CH2)nHet1, OA, NHA, NA2, O(CH2)nCyc 또는 NH(CH2)nCyc 를 나타내고,
    R2 는 H, A, Ar1, (CH2)nHet3, CN, (CH2)nCyc, CONH2, COOA, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA 또는 (CH2)nNA2 를 나타내고,
    Ar1 은 미치환되거나, 또는 Hal, A, OH, OA, COOH, COOA, CN, CONH2, NHSO2A, NO2, NH2, NHA, NA2, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, CHO 및/또는 SO2A 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되는 페닐을 나타내고,
    Het1 은 디히드로피롤릴, 피롤리디닐, 아제티디닐, 테트라히드로이미다졸릴, 디히드로피라졸릴, 테트라히드로피라졸릴, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜, 피페리디닐, 모르폴리닐, 헥사히드로피리다지닐, 헥사히드로피리미디닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐 또는 피페라지닐을 나타내며, 이들 각각은 미치환되거나, 또는 OH, COOA, CONH2, COA 및/또는 A 에 의해 모노치환되고,
    Het2 는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 이미다조피리딜, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일 또는 푸로[3,2-b]피리딜을 나타내며, 이들 각각은 미치환되거나, 또는 Hal, A, OH, =O, OA, CN, COOA, COOH, CONH2 및/또는 NHCOA 에 의해 모노치환되고,
    Het3 은 디히드로피롤릴, 피롤리디닐, 아제티디닐, 테트라히드로이미다졸릴, 테트라히드로푸라닐, 디히드로피라졸릴, 테트라히드로피라졸릴, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 헥사히드로피리다지닐, 헥사히드로피리미디닐, 1,3-디옥솔라닐, 피페라지닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 이미다조피리딜 또는 푸로[3,2-b]피리딜을 나타내며, 이들 각각은 미치환되거나, 또는 Hal, A, OH, OA, CN, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2, COA, COCH2NH2, COCH2NHA, COCH2NA2, (CH2)nCyc 및/또는 NHCOA 에 의해 모노- 또는 디치환되고,
    A 는 1-10 개의 C 원자를 갖는 미분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1 또는 2 개의 비인접 CH 및/또는 CH2 기는 N, O 및/또는 S 원자에 의해 대체될 수 있고/있거나 추가로 1-7 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있고,
    Cyc 는 3, 4, 5, 6 또는 7 개의 C 원자를 갖는 시클릭 알킬을 나타내며, 이는 미치환되거나, 또는 CN, (CH2)nOH 또는 A 에 의해 모노치환되고,
    Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
    n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서, R1 이 O(CH2)nHet1 또는 O(CH2)nCyc 를 나타내는 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Ar1 이 미치환되거나, 또는 A 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되는 페닐을 나타내는 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, Het1 이 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 테트라히드로피라닐을 나타내며, 이들 각각이 미치환되거나, 또는 COA 에 의해 모노치환되는 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, Het2 가 티에닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 피리미딜, 인돌릴, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일 또는 벤조푸라닐을 나타내며, 이들 각각이 미치환되거나, 또는 =O 또는 OA 에 의해 모노치환되는 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, Het3 이 피롤리디닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 벤조푸라닐 또는 피리딜을 나타내며, 이들 각각이 미치환되거나, 또는 A 에 의해 모노치환되는 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, A 가 1-8 개의 C 원자를 갖는 미분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1 또는 2 개의 비인접 CH 및/또는 CH2 기가 N 및/또는 O 원자에 의해 대체될 수 있고/있거나 추가로 1-7 개의 H 원자가 F 에 의해 대체될 수 있는 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X 가 CH 또는 N 을 나타내고,
    Y 가 Het2-디일을 나타내고,
    R1 이 O(CH2)nHet1 또는 O(CH2)nCyc 를 나타내고,
    R2 가 H, A, Ar1, (CH2)nHet3, CN, (CH2)nCyc, CONH2, COOA, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA 또는 (CH2)nNA2 를 나타내고,
    Ar1 이 미치환되거나, 또는 A 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되는 페닐을 나타내고,
    Het1 이 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 테트라히드로피라닐을 나타내며, 이들 각각이 미치환되거나, 또는 COA 에 의해 모노치환되고,
    Het2 가 티에닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 피리미딜, 인돌릴, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일 또는 벤조푸라닐을 나타내며, 이들 각각이 미치환되거나, 또는 =O 또는 OA 에 의해 모노치환되고,
    Het3 이 피롤리디닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 벤조푸라닐 또는 피리딜을 나타내며, 이들 각각이 미치환되거나, 또는 A 에 의해 모노치환되고,
    A 가 1-8 개의 C 원자를 갖는 미분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1 또는 2 개의 비인접 CH 및/또는 CH2 기가 N 및/또는 O 원자에 의해 대체될 수 있고/있거나 추가로 1-7 개의 H 원자가 F 에 의해 대체될 수 있고,
    Cyc 가 3, 4, 5, 6 또는 7 개의 C 원자를 갖는 시클릭 알킬을 나타내며, 상기가 미치환되거나, 또는 CN, (CH2)nOH 또는 A 에 의해 모노치환되고,
    n 이 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내는 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  9. 제 1 항에 있어서, 하기 군으로부터 선택되는 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물:
    Figure pct00172

    Figure pct00173

    Figure pct00174

    Figure pct00175

    Figure pct00176

    Figure pct00177

    Figure pct00178

    Figure pct00179

    Figure pct00180

    Figure pct00181
    .
  10. 하기를 특징으로 하는, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 식 I 의 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체의 제조 방법:
    a) 하기 식 II 의 화합물:
    R2-Y-NH2 II
    [식 중, Y 및 R2 는 제 1 항에 지시된 의미를 가짐]
    을 하기 식 III 의 화합물:
    Figure pct00182

    [식 중, R1 은 제 1 항에 지시된 의미를 갖고,
    L 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타냄]
    과 반응시킴
    및/또는 식 I 의 염기 또는 산을 그 염 중 하나로 전환시킴.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 식 I 의 화합물, 및/또는 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 임의로는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 암, 패혈성 쇼크, 원발성 개방각 녹내장 (POAG), 과형성증, 죽상동맥경화증, 망막증, 골관절염, 자궁내막증, 만성 염증, 신경변성 질환, 류머티스성 관절염 (RA), 전신 홍반성 루프스 (SLE), Sjoegren 증후군, Aicardi-Goutieres 증후군 동상성 루푸스, 망막 맥관장애, 대뇌백질위축증 (RVCL), 전신성 경화증, 근염, 건선, 만성 폐쇄성 폐 질환 (CPD), 염증 장 질환 (IBD), 비만, 인슐린 저항성, 유형 2 당뇨병 (NIDDM) 및/또는 대사 증후군의 치료를 위해 사용되는 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  13. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량의 식 I 의 화합물이 1) 에스트로겐 수용체 조정제, 2) 안드로겐 수용체 조정제, 3) 레티노이드 수용체 조정제, 4) 세포독성제, 5) 항증식제, 6) 프레닐-단백질 전이효소 저해제, 7) HMG-CoA 환원효소 저해제, 8) HIV 단백질분해효소 저해제, 9) 역전사효소 저해제 및 10) 추가의 혈관신생 저해제 군으로부터의 화합물과 병용하여 투여되는, 종양의 치료를 위해 사용되는 식 I 의 화합물, 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체.
  14. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량의 식 I 의 화합물이 방사선치료, 및 1) 에스트로겐 수용체 조정제, 2) 안드로겐 수용체 조정제, 3) 레티노이드 수용체 조정제, 4) 세포독성제, 5) 항증식제, 6) 프레닐-단백질 전이효소 저해제, 7) HMG-CoA 환원효소 저해제, 8) HIV 단백질분해효소 저해제, 9) 역전사효소 저해제 및 10) 추가의 혈관신생 저해제 군으로부터의 화합물과 병용하여 투여되는, 종양의 치료를 위해 사용되는 식 I 의 화합물, 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체.
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