EA025038B1 - Бензонитрильные производные в качестве ингибиторов киназ - Google Patents

Бензонитрильные производные в качестве ингибиторов киназ Download PDF

Info

Publication number
EA025038B1
EA025038B1 EA201400333A EA201400333A EA025038B1 EA 025038 B1 EA025038 B1 EA 025038B1 EA 201400333 A EA201400333 A EA 201400333A EA 201400333 A EA201400333 A EA 201400333A EA 025038 B1 EA025038 B1 EA 025038B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
benzonitrile
tetrahydropyran
pyridin
yloxy
ylamino
Prior art date
Application number
EA201400333A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201400333A1 (ru
Inventor
Гюнтер Хёльцеманн
Дитер Дорш
Ханс-Михаэль Эггенвайлер
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of EA201400333A1 publication Critical patent/EA201400333A1/ru
Publication of EA025038B1 publication Critical patent/EA025038B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Abstract

Соединения в соответствии с изобретением являются ингибиторами TBK1 и IKKε и могут применяться среди прочего для лечения рака и воспалительных заболеваний.

Description

Задача изобретения заключалась в поиске новых соединений, которые имеют ценные свойства, в частности, тех, которые можно применять для приготовления лекарственных средств.
Настоящее изобретение относится к бензонитрильным соединениям, которые способны ингибировать одну или несколько киназ. Соединения применяют для лечения множества нарушений, в том числе рака, септического шока, первичной открытоугольной глаукомы (ΡΘΆΟ), гиперплазии, ревматоидного артрита, псориаза, атеросклероза, ретинопатии, остеоартрита, эндометриоза, хронического воспаления и/или нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера.
Настоящее изобретение относится к соединениям и к применению соединений, где играет роль ингибирование, регуляция и/или модуляция передачи сигналов рецепторными киназами, кроме того к фармацевтическим композициям, которые содержат эти соединения, и к применению соединений для лечения вызванных киназами заболеваний.
Поскольку протеинкиназы регулируют почти каждый клеточный процесс, включая метаболизм, пролиферацию клеток, дифференцировку клеток и клеточное выживание, они являются привлекательными мишенями для терапевтического вмешательства в случае различных состояний. Например, контроль клеточного цикла и ангиогенез, где протеинкиназы играют ключевую роль, являются клеточными процессами, связанными с многочисленными состояниями, такими как, но не ограничиваясь ими, рак, воспалительные заболевания, аномальный ангиогенез и связанные с ним заболевания, атеросклероз, дегенерация желтого пятна, диабет, ожирение и боль.
В частности, настоящее изобретение относится к соединениям и к применению соединений, где играет роль ингибирование, регуляция и/или модуляция передачи сигналов посредством ТВК1 и ΙΚΚε.
Один из основных механизмов, с помощью которого осуществляется клеточная регуляция, выполняется через передачу внеклеточных сигналов сквозь мембрану, которая в свою очередь модулирует биохимические пути внутри клетки. Фосфорилирование белков представляет собой один процесс, с помощью которого внутриклеточные сигналы распространяются от молекулы к молекуле, приводя в итоге к клеточному ответу. Эти каскады передачи сигналов строго регулируются и часто пересекаются, как это очевидно из существования многих протгинкиназ, а также фосфатаз. Фосфорилирование белков происходит преимущественно по остаткам серина, треонина или тирозина, и поэтому протеинкиназы были классифицированы по их специфичности сайта фосфорилирования, то есть серин/треонинкиназы и тирозинкиназы. Поскольку фосфорилирование является таким распространенным процессом в клетках и поскольку на клеточные фенотипы главным образом влияет активность этих путей, в настоящее время считается, что ряду состояний и/или заболеваний присущи либо аберрантная активация, либо функциональные мутации в молекулярных компонентах киназных каскадов. Следовательно, значительное внимание было уделено характеризации этих белков и соединениям, которые способны модулировать их активность (обзорные статьи см.: ХУешкКт-ОррепНеппег и др. РНагша. &. ТНегар., 2000, 88, 229-279).
ΙΚΚε и ТВК1 являются серин/треонинкиназами, которые являются высокогомологичными друг к другу и к другим 1кВ киназам. Две киназы играют ключевую роль во врождённой иммунной системе. Вирусы, содержащие двуспиральную РНК, распознаются То11-подобными рецепторами 3 и 4, и РНКгеликазами ΚΙΟ-Ι и ΜΌΑ-5 и приводят к активации ΤΚΙΡ-ΤΒΚ1/ΙΚΚε-ΙΚΡ3 сигнального каскада, что приводит к Ι типа интерфероновому ответу.
В 2007, ВоеНт и др. описывали ΙΚΚε в качестве нового онкогена рака молочной железы |Εδ. ВоеНт и др., Се11 129, 1065-1079, 2007]. Было исследовано 354 киназы в отношении их способности повторять Как-трансформирующий фенотип вместе с активированной формой ΜΑΡΚ киназы Мек. ΙΚΚε была идентифицирована в этом документе как кооперативный онкоген. Кроме того, авторы смогли показать, что ΙΚΚε амплифицируется и сверхэкспрессируется в многочисленных клеточных линиях рака молочной железы и образцах опухолей. Снижение в экспрессии генов посредством РНК-интерференции в клетках рака молочной железы вызывает апоптоз и ослабляет их пролиферацию. Еббу и др. получили подобные данные в 2005, что подчеркивает важность ΙΚΚε в заболеваниях рака молочной железы [З.Р.Еббу и др., Сапсег Кек. 2005; 65 (24), 11375-11383].
На проопухолевый эффект ТВК.1 впервые было указанно в 2006. При проверке генотеки 251,000 кДНК, 1<огНегг и др. точно определили три гена, ТЫР, ТВК.1 и ΙΚΡ3. которые типично задействованы во врожденной иммунной защите в качестве проангиогенных факторов |С.1<огНегг и др., ΡΝΑδ, 103, 42404245, 2006]. В 2006, СЫеп и др. [У.СЫеп и др., Се11 127, 157-170, 2006] опубликовал, что ТВ1<1-/- клетки могут быть лишь до определенной меры быть преобразованы с использованием онкогенного Как, что предполагает вовлечение ТВ<1 в Как-опосредованное превращение. Кроме того, они смогли показать, что ΡΗΚί-опосредованное отключение ТВК.1 запускает апоптоз в МСР-7 и Рапс-1 клетках. ВагЫе и др. недавно опубликовали, что ΊΒΚ1 является чрезвычайно важной в многочисленных раковых клеточных линиях с мутированным Κ-Как, что предполагает, что ТВ1<1-интерверсия могла бы сыграть важную роль в терачевтическом плане в соответствующей опухоли [Э.А.ВагЫе и др., №Щие ЬеНегк 1-5. 2009].
Заболевания, вызванные протеинкиназами, характеризуются аномальной активностью или гиперактивностью таких протеинкиназ. Аномальная активность относится либо к: (1) экспрессии в клетках, ко- 1 025038 торые обычно не экспрессируют эти протеинкиназы; (2) повышенной киназной экспрессии, которая приводит к нежелательной пролиферации клеток, такой как рак; (3) повышенной киназной активности, которая приводит к нежелаемой пролиферации клеток, такой как рак, и/или к гиперактивности соответствующих протеинкиназ. Гиперактивность относится либо к амплификации гена, который кодирует определенную протеинкиназу, либо к генерации уровня активности, который может быть коррелирован с заболеванием, связанным с пролиферацией клеток (т.е. тяжесть одного или нескольких симптомов заболевания, связанного с пролиферацией клеток, возрастает с возрастанием уровня киназы), на биодоступность протеинкиназы может также повлиять присутствие или отсутствие связывающих белков этой киназы.
ΙΚΚε и ТВК1 являются гомологичными 8ет/ТЬт киназами, которые играют решающую роль во врождённом иммунном ответе через индукцию интерферонов типа 1 и других цитокинов. Эти киназы стимулируются в ответ на вирусную/бактериальную инфекцию. Иммунный ответ на вирусные и бактериальные инфекции включает связывание антигенов, например бактериальных липополисахаридов (ЬР8), вирусной двуспиральной РНК (дсРНК), То11-подобными рецепторами, и последующую активацию пути ТВК1. Активированные ТВК1 и ΙΚΚε фосфорилируют ΙΚΡ3 и ΙΚΡ7, что запускает димеризацию и ядерную транслокацию этих интерферон-регулирующих факторов транскрипции, в конечном счете, индуцируя сигнальный каскад, ведущий к выработке ΙΡΝ.
В последнее время ΙΚΚε и ТВК1 также связывают с раком. Было показано, что ΙΚΚε взаимодействует с активированной ΜΕΚ для трансформации клеток человека. Кроме того, ΙΚΚε часто амплифицируется/сверхэкспрессируется в клеточных линиях рака молочной железы и опухолях, полученных от пациентов. ТВ<1 индуцируется в гипоксических условия и экспрессируется на значительных уровнях во многих солидных опухолях. Кроме того, ТВ<1 требуется для поддержки онкогенной трансформации Как, и ТВ<1 киназная активность повышается в трансформированных клетках и требуется для их выживания в культуре. Подобным образом было обнаружено, что ТВ<1 и ΝΡ-кВ сигнализация имеет важное значение в ΚΚΆδ-мутантных опухолях. ТВ<1 была определена в качестве синтетического летального партнера онкогенного ΚΚΑ8.
Литература:
Υ.-Н.Ои и др., Мо1еси1аг Се11 41, 458-470, 2011;
Ό.Α. ВатЫе и др., №Циге. 1-5, 2009.
\УО 2011/046970 Α1 описывает применение ингибиторов ТВ<1 и/или ΙΚΚε для лечения различных заболеваний, таких как ревматоидный артрит (КА), системная красная волчанка (8ЬЕ), синдрома Шегрена, синдром Айкарди-Гутьерес, ознобленная волчанка, ретинальная васкулопатия и церебральная лейкодистрофия (КУСЬ), системный склероз, миозит, псориаз, хроническое обструктивное заболевание легких (СРЭ), воспалительное заболевание кишечника (ГВЭ), ожирение, резистентность к инсулину, диабет 2 типа (ΝΙΌΌΜ). метаболический синдром, раковые заболевания.
Соответственно, соединения в соответствии с изобретением или их фармацевтически приемлемую соль вводят для лечения рака, включая солидные карциномы, такие как, например, карциномы (например, легких, поджелудочной железы, щитовидной железы, мочевого пузыря или ободочной кишки), миелоидных заболеваний (например, миелоидного лейкоза) или аденом (например, ворсинчатой аденомы ободочной кишки).
Кроме того, опухоли включают моноцитарный лейкоз, карциному головного мозга, мочеполовой системы, лимфатической системы, желудка, гортани и легких, включая аденокарциному легких и мелкоклеточную карциному легких, карциному поджелудочной железы и/или молочной железы.
Кроме того, соединения пригодны для лечения иммунодефицита, индуцированного ВИЧ-1 (вирусом иммунодефицита типа 1).
В качестве ракоподобных гиперпролиферативных заболеваний рассматриваются рак головного мозга, рак легких, плоскоклеточный рак, рак мочевого пузыря, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак печени, рак почки, колоректальный рак, рак молочной железы, рак головы, рак шеи, рак пищевода, рак женских половых органов, рак щитовидной железы, лимфомы, хронический лейкоз и острый лейкоз. В частности, рост ракоподобных клеток представляет собой заболевание, которое является целью настоящего изобретения. Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям в соответствии с изобретением в качестве лекарственных средств и/или активных соединений лекарственных средств для лечения и/или профилактики указанных заболеваний и к применению соединений в соответствии с изобретением для приготовления фармацевтического препарата для лечения и/или профилактики указанных заболеваний и к способу лечения указанных заболеваний, включающему введение одного или нескольких соединений в соответствии с изобретением пациенту, нуждающемуся в таком введении.
Может быть продемонстрировано, что соединения в соответствии с изобретением обладают антипролиферативным действием. Соединения в соответствии с изобретением вводятся пациенту с гиперпролиферативным заболеванием, например, для ингибирования роста опухоли, для уменьшения воспаления, связанного с лимфопролиферативным заболеванием, для ингибирования отторжения трансплантата или неврологического повреждения в результате восстановления ткани и т.д. Эти соединения при- 2 025038 годны для профилактических или терапевтических целей. Используемый в настоящем изобретении термин лечение применяется для обозначения как предотвращения заболеваний, так и лечения ранее существующих состояний. Предотвращение пролиферации/жизнеспособности достигают путем введения соединений в соответствии с изобретением до явного развития заболевания, например для предотвращения роста опухолей. Альтернативно, соединения применяются для лечения хронических заболеваний путем стабилизации или улучшения клинических симптомов у пациента.
Хозяин или пациент может принадлежать к любому виду млекопитающих, например, такому как приматы, предпочтительно человек; грызуны, включая мышей, крыс и хомячков; кролики; лошади, коровы, собаки, кошки и т.д Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований, поскольку они обеспечивают модель для лечения заболевания человека.
Чувствительность определенной клетки к лечению с помощью соединений в соответствии с изобретением может быть определена при исследованиях в условиях ίη νίίτο. Обычно культуру клеток инкубируют с соединением в соответствии с изобретением при различных концентрациях в течение периода времени, достаточного для того, чтобы позволить активным веществам индуцировать гибель клетки или ингибировать пролиферацию, жизнеспособность клеток или миграцию, обычно в интервале времени приблизительно от одного часа до одной недели. Для исследования в условиях ίη νίίτο можно использовать культивируемые клетки из образца биопсии. Затем определяют количество клеток, оставшихся после обработки.
Доза будет изменяться в зависимости от конкретного применяемого соединения, конкретного заболевания, состояния пациента и т.д. Обычно терапевтическая доза будет достаточной для существенного уменьшения нежелательной популяции клеток в ткани-мишени, при поддержании жизнеспособности пациента. Лечение в общем случае продолжают до тех, пока не будет достигнуто существенного уменьшения, например, по меньшей мере приблизительно 50% уменьшения популяции клеток, представляющих интерес, при этом лечение можно продолжать до тех пор, пока по существу в организме не будет определяться нежелательных клеток.
Существует много заболеваний, связанных с нарушением регуляции пролиферацией клеток и клеточной гибели (апоптоза). Состояния, представляющие интерес, включают, но не ограничиваются только ими, следующие. Соединения в соответствии с изобретением пригодны для лечения различных состояний, в которых присутствует пролиферация и/или миграция гладкомышечных клеток и/или воспалительных клеток в интимальный слой сосудов, что приводит к ограничению кровотока через этот сосуд, например, в случае неоинтимальных окклюзионных поражений. Окклюзионные заболевания трансплантированных сосудов, которые представляют интерес, включают атеросклероз, заболевание коронарных сосудов после трансплантации, стеноз венозного трансплантата, перианастомотический простетический рестеноз, рестеноз после ангиопластики или установления стента и др.
Кроме того, соединения в соответствии с изобретением можно применять для достижения аддитивного или синергетического эффектов в определенных существующих химиотерапиях и лучевых терапиях рака и/или для восстановления эффективности определенных существующих химиотерапий и лучевых терапий рака.
Термин способ относится к методам, средствам, технологиям и методикам выполнения данной задачи, включая, но не ограничиваясь, те методы, средства, технологии и методики, которые либо известны специалисту в данной области техники - в областях химии, фармакологии, биологии, биохимии и медицины, либо могут быть легко разработаны им из известных способов, средств, технологий и методик.
Термин введение, используемый в данной заявке, относится к способу сведения соединения настоящего изобретения и целевой киназы вместе таким образом, что соединение способно оказать воздействие на ферментную активность киназы либо непосредственно, то есть путем взаимодействия с киназой как таковой, либо опосредованно, то есть путем взаимодействия с другой молекулой, от которой зависит каталитическая активность киназы. Как использовано в данной заявке, введение можно выполнять либо ίη νίίτο, то есть в пробирке, либо ίη νίνο, то есть в клетках или тканях живого организма.
Термин лечение включает прекращение, существенное ингибирование, замедление или обращение развития заболевания или нарушения, существенное улучшение клинических симптомов заболевания или нарушения или существенное предотвращение появления клинических симптомов заболевания или нарушения.
Термин предотвращение в данной заявке относится к способу удержания организма от приобретения нарушения или заболевания изначально.
Для любого требуемого соединения, применяемого в настоящем изобретении, терапевтически эффективное количество, которое здесь также упоминается как терапевтически эффективная доза, может быть рассчитано изначально из анализов культуры клеток. Например, на животных моделях может быть составлена доза для достижения интервала циркулирующей концентрации, который включает 1С50 или 1С100, исходя из данных, полученных на культурах клеток. Эта информация может быть использована для более точного определения пригодных доз для людей. Начальные дозы также можно рассчитывать, исходя из данных ίη-νίνο. Используя эти исходные рекомендации, средний специалист в данной области
- 3 025038 может определить эффективную дозу для человека.
Кроме того, токсичность и терапевтическая эффективность соединений, описанных в данной заявке, могут быть определены с помощью стандартных фармацевтических методик на культурах клеток или экспериментальных животных, например путем определения значений ΕΌ50 и ΕΌ50. Соотношение доз между токсическим и терапевтическим эффектом представляет собой терапевтический индекс и может быть выражено как соотношение между ΕΌ50 и ΕΌ50. Соединения, которые демонстрируют высокий терапевтический ичдекс, являются предпочтительными. Данные, полученные из этих анализов культур клеток и исследований животных, можно использовать в составлении интервала доз, который не является токсическим при введении в организм человека. Доза таких соединений предпочтительно находится в интервалах концентраций в кровяном русле, которые включают ΕΌ50 с небольшой токсичностью или без неё. Доза может варьироваться в пределах этого интервала в зависимости от используемых лекарственной формы и пути введения. Точный состав, путь введения и доза могут быть выбраны отдельным врачом, принимая во внимание состояние пациента (см., например, Ρίη§1 и др., 1975, в: ТЬе РЬагтасо1о§1са1 Ваз15 о£ ТЬегареиНсз, глава 1, стр. 1).
Количество доз и промежуток можно устанавливать индивидуально для обеспечения в плазме таких уровней активного соединения, которые являются достаточными для получения терапевтического эффекта. Обычная доза для пациента для перорального введения находится в интервале приблизительно от 50 до 2000 мг/кг/день, обычно приблизительно от 100 до 1000 мг/кг/день. предпочтительно приблизительно от 150 до 700 мг/кг/день и особенно предпочтительно приблизительно от 250 до 500 мг/кг/день.
Терапевтически эффективных уровней в сыворотке предпочтительно достигают путем введения нескольких доз в сутки. В случае местного введения или селективного поглощения, эффективная местная концентрация лекарственного средства может быть не связана с концентрацией в плазме. Специалист в данной области техники сможет оптимизировать терапевтически эффективные местные дозы без излишнего экспериментирования.
Предпочтительными заболеваниями или нарушениями, для предотвращения, лечение и/или изучения которых могут быть пригодны соединения, описанные в данной заявке, являются нарушения клеточной пролиферации, в частности, рак, такой как, но не ограничиваясь перечисленным, папиллома, бластоглиома. саркома Капоши. меланома, рак легкого, рак яичника, рак предстательной железы, плоскоклеточная карцинома, астроцитома, рак головы, рак шеи, рак кожи, рак печени, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак легкого, рак матки, рак предстательной железы, карцинома яичка, колоректальный рак, рак щитовидной железы, рак поджелудочной железы, рак желудка, гепатоцеллюлярная карцинома, лейкемия, лимфома, болезнь ходжкина и лимфома беркитта.
Уровень техники
Другие бензонитрильные производные описываются в качестве ТВК1 и/или ΙΚΚε ингибиторов в АО 2011/046970 А1 и в АО 2012/010826 А1.
Дальнейшие гетероциклические производные и их применение в качестве противоопухолевых агентов были(о) описаны(о) в АО 2007/129044.
Дальнейшие пиридиновые и пиразиновые производные были описаны для применения для лечения рака в АО 2009/053737 и для лечения других заболеваний в АО 2004/055005.
Дальнейшие гетероциклические производные были раскрыты в качестве ингибиторов ΙΚΚε в АО 2009/122180.
Пирролопиримидины были описаны в качестве ингибиторов ΙΚΚε и ТВК1 в АО 2010/100431.
Пиримидиновые производные были описаны в качестве ингибиторов ΙΚΚε и ΕΒΚ1 в АО 2009/030890.
Краткое изложение сущности изобретения
Изобретение относится к соединениям, выбранным из группы:
- 4 025038
Соединение № Название и/или структура
ΑΙ 2-{Тетрагидропиран-4-илокси)-5- {2-[ 1-(3-трифторметил фенил)1 Н-пиразол-4-нламино1пиридин-4-ил {бензонитрил
А2 5-(2-(1-(1 -Метилпипери дин-4-ил)-1 Н-пиразол-4и ламино]пиридин-4-ил) -2-(тетрагидропиран-4илокси)бензонитрил
АЗ 5-[2-([3,3']Бипиридинил-6-иламино)пиридин-4-ил]-2(тетрагидропиран-4-илокси (бензонитрил
А4 5-[2-(5-Метилизоксазол-3-иламино)пиридин-4-ил]-2(тетрагидропиран-4-илокси (бензонитрил
А5 5-[2-(1 -Метил- 1Н-пиразол-3-иламино)гтиридин-4-ил]-2· (тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил
’Άό” 5-[2-(2-Фуран-2-илметил-2Н-пиразол-3-иламино)пиридин-4-ил]-2(тетрагидропиран-4-илокси (бензонитрил
А7 5-(2-( 5-Морфолин-4-илпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]-2(тетрагидропиран-4-илокси (бензонитрил
А8 5-(2-( 1 -Фенил-1 Н-пиразол-4-иламино)пиридин-4-ил]-2(тетрагидропиран-4-илокси (бензонитрил
А9 5-(2-(5-( 1Н-Пиразол-4-ил)пиридин-2-иламино]пиридии-4-ил}-2(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил
А10 5-[2-(5-трет-Бутил-1Н-пиразол-3-иламино)пиридин-4-ил|-2- |тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил
АП 6-(4-[3-Циано-4-(тетрагидропиран-4-илокси)фенил]ниридин-2иламино}никотинонитрил
А12 5-[2-(5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-иламино)пиркдиР1-4-ил]-2- (тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил
А13 2-(Тетрагидропиран-4-илокси)-5-[2-(5-трифторметилпиридин-2- йламино)пиридин-4-ил1бензонитрил
А 14 5-[2-(Пиримидин-2-иламино)пиридин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4илокси(бензонитрил
А15 5-[2-(5-Гидроксиметилпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]-2- (тетрагидропиран-4-илокси|бензонитрил
А 16 5-(2-(1-Пиперидин-4-ил-1 Н-пиразол-4-ил амино)пиридия-4-ил]-2(гетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил
А 17 2-(4-[3-Циано-4-(тетрагидропиран-4-илокси)фенил]пиридин-2иламиио;изоникотиноиитрил
Ά18” 5-[2-(4-Гидроксиметштиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]-2- (гетрагидропиран-4-илокси(бензонитрил
Ά19 5-{4-[3-Циано-4-(тетрагидропиран-4-илокси)фенил]пиридин-2- иламино}бензофуран-2-карбоксамид
Ά20 5- (2-[1 -(2,2-Дифторэтил)-1 Н-пиразол-4-иламино]пиридин-4-ил} -2(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил
А21 5-(2-[1 -(2-Пиперидин -4-илэтил)-1 Н-пиразол-4-иламино]пиридин4-ил 1 -2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил
А22 5-(2-[1-(2-Морфолин-4-илэтил)-1Н-пиразол-4-иламино|пиридин4-ил ί -2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил
А23 5-(2-(1 -(3-Метоксипропил)-1 Н-пиразол-4-иламино]пиридин-4ил)-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензоиитрил
А24” 5-(2-(1 -(2-Цианоциклопропилметил)-1 Н-пиразол-4- иламино]пиридин-4-ил}-2-(тетрагидропиран-4- илокск)бензонитрил
А25 5-[2-(1-Азетидин-3-ил-1Н-пиразол-4-иламино)пиридин-4-ил]-2- (тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил
А26 5- (2-[ 1 -((18.28)-2-Г идроксиметштциклопропи лметил)-1 Н-л иразол- 4-иламино]пиридин-4-ил(-2-(тетрагидропиран-4- илокси)6ензонитрил
А27 5- {2-[ 1 -(Тетрагидрофуран-З-илметил)-1 Н-пиразол-4- иламино]ниридин-4-ил}-2-(тетрагидропиран-4- илокси)бензонитрил
А28 5-[2-( 1 -Пирролидин-З-ил-1 Н-пиразол-4-иламино)пиридин-4-ил]-2(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил
А29 5-[2-( 1 -{2 -[ 1 -(2-Г идроксиацетил)пиперидин-4-ил]этил}-1Нпиразол-4-иламино)пиридин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4илокси (бензонитрил
АЗО 5-(2-(1 - {2-[ 1 -(2-Аминоацетил )пиперидин-4-ил]этил} -1 Н-пнразол- 4-иламино)пиридин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4- илокси)бензонитрил
АЗ 1 5-[2-(3-шр^ли-Бутилизоксазол-5-иламино)пиридин-4-ия]-2- (тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил
А32 2-(Тетраги дропиран-4-илокси )-5-(2-( 1-(3-трифторметилфенил )1Н-пиразол-4-иламино]пиримидин-4-ил (бензонитрил
*'АЗЗ 5-(2-(1-Метил-1Н-пиразол-3-ил ам ино)пиримидин-4-ил(-2(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил
А34 5-(2-( 1 Н-Пиразол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-2(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил
- 5 025038
5-{2-[1-(2-Меюксиэтил)-Ш-пиразол-4-иламино]пиримидин-4-ил}2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил
А36 2-(Тетрагидропиран-4-илокси)-5-[2-(5,6,7,8тетрагидропиридо[43<1]пиримидин-2-иламино)пиридин-4и л ] бензо нитрил
А37 6-{4-[3-Цйано-4-(тетрагидропиран-4-илокси)фенил]пиридин-2иламино ί кикотинамид
Ά38 5-(2-[1-(2-Пиразол-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-иламино)пиридин-4- ил}-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил
Ά39 5- ί 2-[1 -(2-Морфолиц-4-илэтил)-1Н -гшразол-4- иламино]пиримидин-4-ил}-2-(тетрагидропиран-4- илокси)бензонитрил
Ά40 5-(2-( 1 -Пирролидин-З-ил-1 Н-пиразол-4-иламино)пиримидн н-4ил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил
А4Г 5-{2-[1-{Тетрагидрофуран-3-илметил)-1Н-пиразол-4- иламино]пиримидин-4-ил)-2-(тетрагидропиран-4- илокси)беизонитрил
А42 5-{4-[3-Циано-4-(тетрагидропиран-4-илокси)фенил]пиримидин-2- иламино}бензофуран-2-карбоксамид
5-(2-(1 -(2-Пиразол-1 -илзтил)-1 Н-пиразол-4-иламино |пиримидин4-ил)-2-(тетрагидропирак-4-илокси)бензонитрил
5-У-[1-(2.2-Дифтс>]птнл)-1 Н-пира-!О.п-4-иламино]пиримидин-4ил)-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил
А45 5-(2-[1 -(2 -Пиперидин-4- илэтил)-1 Н-пиразол-4- иламино]пиримидин-4-ил}-2-(тетрагидропиран-4- илокси)бензонитрил
А46 5-{2-[1-(3-Метоксипропил)-1Н-пиразол-4-иламино]пиримидин-4ил} -2-(тетрагидропиран-4-и локси)бензонитрил
А47 5-{2-[5-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-иламино]ниридин4-и л} -2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитри л
”А4&'' 5-(2-( 1',2',3',6'-Тетрагидро-[3,4']бипиридинил-6-иламино)пнридин4-ил1-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил
- 6 025038
- 7 025038
А64 5-[2-( 1 -Пиперидин-4-ил-1 Н-пиразоп-4-иламино)пиримидин-4-ил]2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил
А65 2-{4-[3-Циано-4-(тетрагидропиран-4-илокси)фенил]пиридин-2иламино}изоникотиновая кислота
Αόό” 5-[2-(5-Пилеридин-4-иллиримидин-2-иламино)пиридин-4-ил}-2- (тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил
А67” 5- (2-[ 1 -((18,28)-2-Г идроксиметилциклопропилметил)-1 Н-п иразол- 4-иламино]пиримидин-4-ил)-2-(тезрагидропиран-4- илокси)бензонитрил
А68 5-(2-(1 -Метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-З- иламино)пиримидин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4- илокси)0ензонитрил
А69 5-[2-(6-Оксо-1.6-дигид ропиридазин-3-иламино)пиримидин-4-ил]2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил
А70 5-[2-(4-Гидроксиметилпиридин-2“Иламино)пиримидин-4-ил]-2- (тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил
А71 5-[2-(6-Пиперидин-4-илпиридазин-3-иламино)пнридин-4-ил]-2- (тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил
„А72„ 5-[2-(5-Пиперидин-4-илпиразин-2-иламино)пиридин-4-ил 1 -21 тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил
А73 5-{2-[1-(4-Гидроксициклогексил)-1Н-пиразол-4- иламино]ииримидин-4-ил}-2-(тетрагидропиран-4- илокси)бензонитрил
А74 ^-р-СГ.З’Л'Л'^^б’-ГексагидроТДЛ^бипаридинил^- иламино)пиридин-4-ил]-2-1тетрагидропиран-4- илокси)бензонитрил
- 8 025038
А75 5-(2-(1-(2-Гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-иламино]пиримидин-4ил1-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил
А76 5-[2-(2-Метакси-Г,2',3,,6’-тетрагидро-[3,4']бипиридинил-6- иламино)пиримидин-4-ил)-2-(тетрагидропиран-4- илокси)бензонигрил
А77” 5-(2-(4- Аминоме гилпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил ]-2(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил
А78 5-[2-(Г-Метил-1'.2',3',4,,5,,6'-гексагидро-(4,4']бипиридинил-2- иламино)пиридин-4-ил]-2-(гетрагидропиран-4- илокси)бензонитрил
А79 5-(2-[1-(2-Гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-иламино]пиридин-4-ил(- 2-(тетрагидрониран-4-илокси)бензонитрил
Ά80’’ 5-[2-(5-Метилизоксазол-3-иламино)пиримидин-4-ил]-2- (гетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил
Ά81'· 5-[2-(4-Диметиламинометилпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]-2- (тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил
Ά82 5-[2-(4-Морфолин-4’Илпиридин-2-нламияо)пиридин-4-ил]’2- (тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил
А83 5-(2-(1 -(2-Пирролидин-1 -илэтил)-1 Н-пиразол-4- иламино]пиримидин-4-ия}-2-(тетрагидропиран-4- илокси)бензонитрил
А84 5-(2-[4-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]пиридин-4- ил(-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил
А85 5-[2-(6-Морфолин-4-илпиразин-2-иламино)пиридин-4-ил]-2- (тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил
А86” 5-(2-(4-(5,6- Дигидро-4Н-пиран-2-ил)пиридин-2-илам ино]пиридин4-ил}-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил
А87 5-[2-(4-Циклопропилтиазол-2-иламино)пиримидин*4-ил]~2- (тетрагидропиран-4-илохси)бензонитрил
А88 5-{2-[5-(2-Окса-б-азаспиро[3.3]гепт-6-илметил)пиридин-2- иламино]пиридин-4-ил)-2-(тетрагидропиран-4- илокси)бензонитрил
”А89 5-[2-(4-Пиперидин-4-илпиримидин-2-иламино)пиридин-4-ил]-2- (тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил
А90 5-[2-(6-Морфолин-4-илпиридазин-3-иламино)пиридин-4-ил]-2- (тетрагидропираи-4-илокси)бензонитрил
А91 5-(2-( Г.2'.3',4’,5',6'-Гекса гидро-[2,4']бипиридинил-6- иламино)пиридин-4-ил]-2-(тетрагицропиран-4- илокси)бензоиитрил
А92 5-{2-[6-(5.0-Дигидро-4Н-пиран-2-ил)пиразин-2-иламино]пиридин4-ил; -2-(тетраги дропиран-4-илокси)бензонитрил
А93 5-[2-(4-Метилоксазол-2-иламино)пиримидин-4-ил]-2- (тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил
А94 2-Циклобутилметокси-5-(2-[ 1-(2-гидроксиэтил)-1 Н-пиразол-4иламино]пиримидин-4-ил (бензонитрил
- 9 025038
А95 2-Циклобутилметокси- 5- {2-[1-((18,25)-2гидроксиметилциклопропилметил)-1 Н-п иразол-4иламино!пиримидин-4-ил} бензонитрил
Ά96 5-[2-(6-Пиперидин-4-илпиразин-2-иламино)пиридин-4-ил]-2- (тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил
Ά97 2-Цикл обутилметокси-5-{2-[1 -(4-гидроксициклогексил)-111пиразол-4- иламино]пиримидин-4-ил} бензонитрил
Ά98 2-(Тетрагидропиран-4-илокси)-5-{2-[5-(тетрагидропиран-4ил)пиразин-2-иламино]пиридин-4-ил) бензонитрил
А99 5-[2-(5-Гидроксиметилпиразин-2-иламино)пиридин-4-ил]-2- (тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил
А100 2-(Тетраги дропиран-4-илокси )-5-( 2-[6-(тетрагидропиран-4ил)пиридазин-3-иламино)пиридин-4-ил)бензонитрил
А101 5- {2-[ 1 -(4-Г идроксициклогексил)-1 Н-пиразол-4иламино]пиримидин-4-ил} -2-(тетрагидропиран-4илокси (бензонитрил
А 102 5-[2-(3-Гидроксиметилпиразин-2-иламино)пиридин-4-ил]-2(тетрагидропиран-4-илокси (бензонитрил
А 103 2-Циклобутилметокси-5- {2-[ 1 -(2-метоксиэтил)-1 Н-пирс13ол-4иламино1пиримидин-4-ил)бензонигрил
А 104 2-Циклопропилметокси-5 -[2-( 1 Н-пиразол-4-иламино >пириди н-4ил]бензонитрил 1
А 105 2-Циклопропи лметокси-5 - {2-[ 1 -(2-метоксиэтил)-1 Н-пи разол-4иламино]ииридин-4-ил)бензонитрил
А 106 2-Циклопропилметокси-5-[2-(5-гидроксиметилпиридин-2- иламино)пиридин-4-ил1бензонитрил
А 107 2-Циклопропилметокси-5-[2-(1-пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-3- иламико)пиридин-4-ил]бензонитрил
А 108 2-Циклопроиилметокси-5 - [2-(5 -морфоли н-4-илпиридин-2иламино)пиридин-4-ил]бензонитрил
А 109 2-Цикл обутилметокси-5-[2-( 1 Н-пиразол-4-нламино)пири дин-4илЦензонитрил
'4110 2-Цикл обутилметокси-5 - {2-[ 1 -(2-метоксиэтил)-1 Н-пиразол-4иламино]ииридин-4-ил} бензонитрил
Ά111 2-Цикл обутилметокси-5-[2-(5-гидроксим етилпиридин-2иламино)пиридин-4-ил1бензонитрил
А 112 2-Цикл обутилметокси-5-[2-( 1 -пиперидин-4-ил-1 Н-пиразол-4иламино)пиридин-4-ил]бензонитрил
А113 2-Циклобутилметокси-5-[2-(5-морфолин-4-илпиридин-2- иламино)пиридин-4-ил(бензонитрил
А 114 2-( 1 -Ацетилпиперидин-4-илметокси)-5- ί 2-[ 1 -(2-метоксиэтил)-1Нпиразол-4-и ламино]пиридин-4-ил) бензонитрил
А115 2-( 1 -Ацетилпиперидин-4-и лметокси)-5-[2-( 5- гидроксиметидпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил1бензонигрил
А 116 2-( 1 -Анетилпиперидин-4-илметокси)-5-[2-( 1 -пиперидин-4- ил-1Нпиразол-4-иламино)пиридин-4-ил(бензонигрил
”А117 2-( 1 -Ацетилпиперидин-4-илметокси)-5-[2-(5-морфолин-4илпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]бензонитрил
А118 5-[2-(5-Морфолин-4-илметилпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]-2- (тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил
и их фармацевтически применимым солям и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях.
Изобретение также относится к оптически активным формам (стереоизомерам), солям, энантиомерам, рацематам, диастереомерам и гидратам и сольватам этих соединений. Под сольватами соединений подразумевают аддукции молекул инертного растворителя на соединениях, которые образуются благодаря силе их взаимного притяжения. Сольваты представляют собой, например, моно- или дигидраты или алкоголяты.
Естественно, изобретение также относится к сольватам солей.
Под фармацевтически применимыми производными подразумевают, например, соли соединений в соответствии с изобретением, а также так называемые соединения - пролекарства.
Под производными - пролекарствами подразумевают соединения в соответствии с изобретением, которые являются модифицированными с помощью, например, алкильных или ацильных групп, сахаров или олигопептидов и которые быстро расщепляются в организме с образованием эффективных соединений в соответствии с изобретением.
Это понятие также включает биоразлагаемые полимерные производные соединений в соответствии с изобретением, как описано, например, в Ιηΐ. I. РЬагт. 115, 61-67 (1995).
Выражение эффективное количество означает количество лекарственного средства или фарма- 10 025038 цевтического активного соединения, которое вызывает в ткани, системе, животном или человеке биологическую или медицинскую ответную реакцию, которую стремится получить или ожидает, например, исследователь или врач.
Кроме того, выражение терапевтически эффективное количество означает количество, которое по сравнению с соответствующим субъектом, который не получал этого количества, имеет следующие последствия:
улучшение лечения, излечение, предотвращение или элиминация заболевания, синдрома, состояния, жалобы, нарушения или побочных явлений или также уменьшение прогрессирования заболевания, состояния или нарушения.
Выражение терапевтически эффективное количество также охватывает количества, которые являются эффективными для повышения нормальной физиологической функции.
Изобретение также относится к применению смесей соединений в соответствии с изобретением, например смесей двух диастереомеров, например в соотношении 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 или 1:1000.
Особенно предпочтительными являются смеси стереоизомерных соединений.
Соединения в соответствии с изобретением могут иметь один или несколько хиральных центров и поэтому могут встречаться в разных стереоизомерных формах.
Соединения в соответствии с изобретением, а также исходные вещества для их получения, кроме того, получают методами, известными рег 8е, как описано в литературе (например, в стандартных работах, таких как НонЬеп-ХУеук Ме!1ойеп йег огдашзсЬеп СЬе!ше [Методы органической химии], СеогдТЫете-Уейад, Штутгарт), более точно, при реакционных условиях, которые являются известными и пригодными для указанных реакций. Также в данном случае можно использовать варианты, известные рег 8е, которые не упомянуты здесь более подробно.
Соединения в соответствии с изобретением можно предпочтительно получить по реакции соединений в соответствии с изобретением I
в которой Υ и К2 имеют значения, указанные ниже, с соединением в соответствии с изобретением II
в которой X и К1 имеют значения, указанные ниже и
Ь означает Р, С1, Вг или I, и/или основание или кислоту превращают в одну из его(ее) солей, где
X означает СН или Ν,
Υ означает Не!-диил,
К1 означает ОССЮпНе!1, МЩСВДпНе!1, ОА, ΝΗΑ, ΝΑ2, О(СН2)пСус или МНССЩпСус,
К2 означает Н, А, Аг1, (СН+НеС СМ, (СВДпСус, СОМ I, СООА, (СН2ЦОН, (СН2ЦОА, (СНХда, (СН2)пМНА или (СН2)пМА2,
Аг1 означает фенил, который является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенньш посредством На1, А, ОН, ОА, СООН, СООА, СМ, СО1МН2, 1МН8О2А и/или 8О2А,
Не!1 означает цигидропирролил, пирролидинил, азетидинил, тетрагидроимидазолил, дигидропиразолил, тетрагидропиразолил, дигидропиридил, тетрагидропиридил, пиперидинил, морфолинил, гексагидропиридазинил, гексагидропиримидинил, 1,3-диоксоланил, тетрагидропиранил или пиперазинил, каждый из которых является незамещенным или монозамещенным посредством ОН, СООА, СОМН2, СОА и/или А,
Не!2 означает фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, индазолил, хинолил, 1,3-бензодиоксолил, бензотиофенил, бензофуранил, имидазопиридил, 5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-2-ил или фуро[3,2-Ь]пиридил, каждый из которых является незамещенным или монозамещенным посредством На1, А, ОН, =О, ОА, ΟΝ, СООА, СООН, СОМН2 и/или МНСОА,
Не!3 означает дигидропирролил, пирролидинил, азетидинил, тетрагидроимидазолил, тетрагидрофуранил, дигидропиразолил, тетрагидропиразолил, дигидропиридил, тетрагидропиридил, пиперидинил, морфолинил, гексагидропиридазинил, гексагидропиримидинил, 1,3-диоксоланил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, пиперазинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, индазолил, хинолил, 1,3-бензодиоксолил, бензотиофенил, бензофуранил, имидазопиридил или фуро[3 2Ь]пиридил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещенным посредством На1, А, ОН, ОА, СМ, СООА, СООН, СО1МН2, СОМНА, СОМА2, СОА, СОСН2МН2, СОСН21МНА, СОСН2МА2,
- 11 025038 (СН2)пСус и/или ΝΗΟΌΛ.
А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 С атомов, в котором одна или две не расположенные рядом СН и/или СН2 группы могут быть заменены на атомы Ν, О и/или δ и/или, кроме того, 1-7 Н атомов могут быть заменены на Р и/или С1,
Сус означает циклический алкил, содержащий 3, 4, 5, 6 или 7 С атомов, который является незамещенным или монозамещенным посредством С^ (СН2)пОН или А,
На1 означает Р, С1, Вг или I, п означает 0, 1, 2, 3 или 4.
А означает алкил, который является неразветвленным (линейным) или разветвленным, и содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С атомов. А предпочтительно означает метил, кроме того этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, кроме того также пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1- , 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1 - или 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-или 1,2,2-триметилпропил, более предпочтительно, например, трифторметил.
А чрезвычайно предпочтительно означает алкил, содержащий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С атомов, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, трифторметил, пентафторэтил или 1,1,1-трифторэтил.
Одна или две группы СН и/или СН2 в А могут также быть заменены на атомы Ν, О или δ. Таким образом, А также означает, например, 2-метоксиэтил.
А особенно предпочтительно означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-8 С атомов, в котором, кроме того, одна или две не расположенные рядом СН и/или СН2 группы могут быть заменены на Ν и/или О атомы и/или 1-7 Н атомов могут быть заменены на Р.
Аг1 означает, например, фенил, о-, м- или п-толил, о-, м- или п-этилфенил, о-, м- или ппропилфенил. о-, м- или п-изопропилфенил, о-, м- или п-трет-бутилфенил, о-, м- или птрифторметилфенил, о-, м- или п-фторфенил, о-, м- или п-бромфенил. о-, м- или п-хлорфенил, о-, м- или п-гидроксифенил, о-, м- или п-метоксифенил, о-, м- или п-метилсульфонилфенил, о-, м- или пнитрофенил, о-, м- или п-аминофенил, о-, м- или п-метиламинофенил, о-, м- или п-диметиламинофенил, о-, м- или п-аминосульфонилфенил, о-, м- или п-метиламиносульфонилфенип, о-, м- или паминокарбонилфенил, о-, м- или п-карбоксифенил. о-, м- или п-метоксикарбонилфенил, о-, м- или пэтоксикарбонилфенил, о-, м- или п-ацетилфенил, о-, м- или п-формилфенил, о-, м- или п-цианофенил, более предпочтительно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дифторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5дихлорфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дибромфенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5трихлорфенил, п-йодфенил, 4-фтор-3-хлорфенил, 2-фтор-4-бромфенил, 2,5-дифтор-4-бромфенил или 2,5диметил-4-хлорфенил.
Аг1 особенно предпочтительно означает фенил, который является незамещенным или моно-, диили тризамещенным посредством А.
Не!1 предпочтительно означает пирролидинил, пиперидинил, морфолинил или тетрагидропиранил, каждый из которых является незамещенным или монозамещенным посредством СОА.
Не!2 предпочтительно означает тиенил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, тиазолил, пиримидил, индолил, 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-2-ил или бензофуранил, каждый из которых является незамещенным или монозамещенным посредством =О или ОА.
Не!3 предпочтительно означает пирролидинил, азетидинил, тетрагидрофуранил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, дигидропиридил, тетрагидропиридил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, фурил, тиенил, пиразолил, бензофуранил или пиридил, каждый из которых является незамещенным или монозамещенным посредством А.
На1 предпочтительно означает Р, С1 или Вг, но также I, особенно предпочтительно Р или С1.
X предпочтительно означает СН.
По всему объему изобретения, все радикалы, которые встречаются более одного раза, могут быть одинаковыми или разными, то есть являются независимыми друг от друга.
Соединения в соответствии с изобретением I и в соответствии с изобретением II являются, как правило, известными. Однако, если же они являются новыми, их можно получить способами, известными рег ве.
Реакцию проводят в условиях Бухвальда-Хартвига, которые известны специалисту в данной области техники.
В зависимости от используемых условий время реакций находится в интервале между несколькими минутами и 14 днями, реакционная температура находится в интервале между приблизительно -10 и 160°, обычно между 20 и 150°, особенно предпочтительно между 80 и приблизительно 150°.
Пригодными инертными растворителями являются, например, углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры. такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; простые гликолевые эфиры, такие как мо- 12 025038 нометиловый или моноэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир этиленгликоля (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитро соединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат или смеси указанных растворителей.
Особое предпочтение отдают диоксану.
В соединениях в соответствии с изобретением II, Ь предпочтительно означает С1, Вг или I, особенно предпочтительно С1.
Расщепление простого эфира осуществляют с помощью способов, которые известны специалисту в данной области техники.
Стандартным способом расщепления простого эфира, например, простого метилового эфира, является применение трибромида бора.
Гидрогенолитически удаляемые группы, например, при расщеплении простого бензилового эфира, могут быть отщеплены, например, путем обработки водородом в присутствии катализатора (например, катализатора на основе благородного металла, такого как палладий, преимущественно на подложке, такой как уголь). Подходящими растворителями для этого являются растворители, указанные выше, в особенности, например, спирты, такие как метанол или этанол, или амиды, такие как ДМФА. Гидрогенолиз обычно осуществляют при температурах в интервале приблизительно от 0 до 100° и давлении приблизительно от 1 до 200 бар, предпочтительно при 20-30° и 1-10 бар.
Сложные эфиры можно гидролизовать, например, используя уксусную кислоту или используя ΝαΟΗ или КОН в воде, смеси вода/ТГФ или смеси вода/диоксан при температурах между 0 и 100°.
Алкилирования по азоту проводят в стандартных условиях, которые известны специалисту в данной области техники.
Фармацевтические соли и другие формы
Соединения в соответствии с изобретением могут использоваться в своей конечной, несолевой форме. С другой стороны, настоящее изобретение также охватывает применение таких соединений в форме их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть получены с помощью разнообразных органических и неорганических кислот и оснований в соответствии со способами, хорошо известными в данной области техники. Фармацевтически приемлемые солевые формы соединений в соответствии с изобретением получают, главным образом, с использованием традиционных способов. Если соединение в соответствии с изобретением содержит карбоксильную группу, то одна из его пригодных солей может быть образована с помощью реакции соединения с приемлемым основанием для получения соответствующей соли присоединения основания. Такими основаниями являются, например, гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие, как гидроксид бария и гидроксид кальция; алкоксиды щелочных металлов, например, этилат калия и пропилат натрия; а также различные органические основания, такие, как пиперидин, диэтаноламин и Ν-метилглутамин. Сюда также включены соли алюминия соединений в соответствии с изобретением. Для некоторых соединений в соответствии с изобретением соли присоединения кислоты могут быть образованы путем обработки указанных соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например, галогеноводородами, такими, как хлороводород, бромоводород или йодоводород, другими минеральными кислотами и их соответствующими солями, такими как, сульфат, нитрат или фосфат и т.п.; и алкил- и моноарилсульфонатами, такими как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат; и другими органическими кислотами, их соответствующими солями, такими как ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбаг и т.п. Таким образом, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений в соответствии с изобретением включают следующие соли, но не ограничиваясь только ими: ацетат, адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, галактерат (из слизевой кислоты), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2гидроксиэтансульфонат, йодид, изотионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат, фталат.
Кроме того, основные соли соединений в соответствии с изобретением включают, но не ограничиваясь только ими, соли алюминия, аммония, кальция, меди железа (III), железа (II), лития, магния, марганца (III), марганца (II), калия, натрия и цинка. Предпочтительными среди перечисленных выше солей являются аммонийные; соли щелочных металлов натрия и калия; и соли щелочно-земельных металлов кальция и магния. Соли соединений в соответствии с изобретением, которые происходят от фармацевтически приемлемых органических нетоксических оснований, включают, но не ограничиваясь только ими,
- 13 025038 соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, также включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например, аргинин, бетаин, кофеин, хлорпрокаин, холин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Νэтилморфолин, Ν-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лидокаин, лизин, меглумин, Ν-метил-Э-глюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтаноламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трис(гидроксиметил)метиламин (трометамин).
Соединения в соответствии с настоящим изобретением, которые включают основные азотсодержащие группы, могут быть кватернизированы с помощью таких агентов, как (Ц-СЦалкилгалогениды, например, метил-, этил-, изопропил-и трет-бутилхлориды, бромиды и йодиды; дЩЦ-СЦалкилсульфаты, например, диметил-, диэтил- и диамилсульфаты; (С10-С18)алкилгалогениды, например, децил-, додецил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды. бромиды и йодиды; и арил^-СЦалкилгалогениды, например,бензилхлорид и фенетилбромид. Указанные соли позволяют получать как растворимые в воде, так и растворимые в масле соединения в соответствии с изобретением.
Предпочтительные фармацевтические соли, указанные выше, включают, но не ограничиваясь только ими, ацетат, трифторацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемисукцинат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, изотионат, манделат, меглумин, нитрат, олеат, фосфонат, пивалат, фосфат натрия, стеарат, сульфат, сульфосалицилат, тартрат, тиомалат, тозилат и трометамин.
Кислотно-аддитивные соли основных соединений в соответствии с изобретением получают путем приведения в контакт свободной основной формы с достаточным количеством желаемой кислоты для получения соли традиционным способом. Свободное основание можно регенерировать путем приведения в контакт солевой формы с основанием и выделения свободного основания традиционным способом. Свободные основные формы в некоторой степени отличаются от своих соответствующих солевых форм своими определенными физическими свойствами, такими, как растворимость в полярных растворителях; однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим свободным основным формам для целей настоящего изобретения.
Как было указано, фармацевтически приемлемые соли присоединения основания соединений в соответствии с изобретением образуют с металлами или аминами, такими, как щелочные металлы и щелочноземельные металлы или органические амины. Предпочтительные металлы представляют собой натрий, калий, магний и кальций. Предпочтительные органические амины представляют собой Ν,Ν'дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, Ν-метил-Э-глюкамин и прокаин.
Соли присоединения основания кислых соединений в соответствии с изобретением получают путем приведения в контакт свободной кислотной формы с достаточным количеством желаемого основания для получения соли традиционным способом. Свободную кислоту можно регенерировать путем приведения в контакт солевой формы с кислотой и выделения свободной кислоты известным способом. Свободные кислотные формы в некоторой степени отличаются от своих соответствующих солевых форм определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях; однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим свободным кислотным формам для целей настоящего изобретения.
Если соединение в соответствии с изобретением включает более чем одну группу, которая способна к образованию фармацевтически приемлемых солей этого типа, то изобретение также охватывает составные соли. Примеры типичных составных солевых форм включают, но не ограничиваясь только ими, битартрат, диацетат, дифумарат, димеглумин, дифосфат, динатрий и тригидрохлорид.
В свете вышеописанного можно увидеть, что выражение ''фармацевтически приемлемая соль в контексте данной заявки подразумевает активное соединение, которое включает соединение в соответствии с изобретением в форме одной из своей соли, особенно в том случае, если указанная солевая форма обеспечивает указанному активному соединению улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой указанного активного соединения или любой другой солью указанного активного соединения, которые использовались ранее. Фармацевтически приемлемая солевая форма активного соединения может также изначально обеспечивать желаемое фармакокинетическое свойство указанному активному соединению, которым оно ранее не обладало, а также может даже положительно влиять на фармакодинамику указанного активного соединения в отношении его терапевтической активности в организме.
Кроме того, изобретение относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением и/или его фармацевтически применимые соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и необязательно наполнители и/или вспомогательные вещества.
Фармацевтические составы могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Такая единица может включать, например, от 0.5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 до 700 мг, более предпочтительно от 5 до 100
- 14 025038 мг соединения в соответствии с изобретением, в зависимости от состояния, подвергаемого лечению, способа введения, а также возраста, веса тела и состояния пациента, или фармацевтические составы могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Предпочтительными дозированными единицами лекарственных препаратов являются те, которые содержат суточную дозу или часть суточной дозы, как указано выше, или соответствующую порцию их активного компонента. Фармацевтические составы этого типа также могут быть получены способом, который хорошо известен в области фармацевтики.
Фармацевтические составы могут адаптироваться для введения при помощи любого пригодного способа, например, путем перорального (включая буккальное или подъязычное), ректального, назального, местного (включая буккальное, подъязычное или трансдермальное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное или внутрикожное) введения. Такие составы могут быть приготовлены с помощью любого способа, известного в области фармацевтики, например, путем объединения активного соединения со вспомогательным(ыми) наполнителем(ями) и/или вспомогательным(и) веществом(ами).
Фармацевтические составы, адаптированные для перорального введения, могут вводиться в виде отдельных единиц, таких как, например, капсулы или таблетки; порошки или гранулы: растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях; пищевых пен или пенистых пищевых продуктов; или жидких эмульсий масло-в-воде или жидких эмульсий вода-в-масле.
Таким образом, например, в случае перорального введения в виде таблетки или капсулы, активный компонент может быть объединен с пероральным, нетоксичным и фармацевтически приемлемым инертным наполнителем, таким как, например, этанол, глицерин, вода и т.п. Порошки получают путем измельчения соединения до пригодного небольшого размера и смешивания его с фармацевтическим наполнителем, измельченным подобным способом, таким как, например, пищевой углеводород, такой как, например, крахмал или маннит. Также можно добавлять ароматизатор, консервант, диспергирующее вещество и краситель.
Капсулы получают путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и заполнения ею желатиновых капсул определенной формы. Перед заполнением капсул к порошковой смеси можно добавлять скользящие и смазывающие вещества, такие как, например, высокодисперсная кремниевая кислота, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или полиэтиленгликоль в твердой форме. Для улучшения доступности лекарственного средства, заключенного в капсулу, также можно добавлять дезинтегрирующее вещество или солюбилизатор, такой как, например, агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия.
Кроме того, если это является желательным или необходимым, в смесь также можно добавлять подходящие связующие, смазывающие вещества, дезинтеграторы, а также красители. Подходящими связующими являются крахмал, желатин, природные сахара, такие как, например, глюкоза или бета-лактоза, подсластители, приготовленные из кукурузы, природных и синтетических резин, такие как, например, аравийская камедь, трагакантовая камедь или альгинаг натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Смазывающие вещества, которые могут применяться в таких дозированных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтеграторы включают, но не ограничиваясь только ими, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п. Таблетки получают, например, путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или сухого прессования смеси, добавления смазывающего вещества и дезинтегратора и прессования полученной смеси в таблетки. Порошковую смесь готовят путем смешивания соединения, измельченного подходящим образом, с разбавителем или основанием, как описано выше, и необязательно со связующим, таким как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как, например, парафин, усилителем поглощения, таким как, например, четвертичная соль, и/или абсорбентом, таким как, например, бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковую смесь можно гранулировать путем смачивания со связующим, таким как, например, сироп, крахмальная паста, слизь акации или растворы целлюлозы или полимерных веществ и прессования ее через сито. В качестве альтернативы грануляции порошковую смесь можно пропускать через таблетировочную машину, получая куски неправильной формы, которые распадаются, образуя гранулы. Гранулы можно замасливать путем добавления стеариновой кислоты, стеарата, талька или минерального масла для предотвращения слипания в таблетировочной литейной форме. После этого смазанную смесь спрессовывают, получая таблетки. Соединения в соответствии с изобретением также можно объединять с сыпучим инертным наполнителем и затем подвергать прямому прессованию, получая таблетки без осуществления стадий грануляции или сухого прессования. Таблетки также можно покрывать прозрачным или светонепроницаемым защитным слоем, состоящим из шеллакового запечатывающего слоя, слоя сахара или полимерного вещества и глянцевого слоя воска. К этим покрытиям также можно добавлять красители для возможности различения между разными дозируемыми единицами.
Жидкости для перорального введения, такие как, например, раствор, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в виде дозируемых единиц таким образом, чтобы они содержали заранее установленное количество соединения. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения в водном
- 15 025038 растворе с подходящим ароматизатором, тогда как эликсиры готовят с применением нетоксичного спиртового наполнителя. Суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования соединения в нетоксичном наполнителе. Также можно добавлять солюбилизаторы и эмульсификаторы, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленовые эфиры сорбита, консерванты, ароматические добавки, такие как, например, масло мяты перечной, или натуральные заменители сахара или сахарин, или другие искусственные заменители сахара и т.п.
Составы для перорального введения в виде дозированных единиц могут быть инкапсулированы в микрокапсулы, если это является желательным. Также состав может быть приготовлен таким образом, чтобы пролонгировать или замедлить высвобождение, например, путем применения покрытий или заделывания требуемого вещества в полимеры, воск и т.п.
Соединения в соответствии с изобретением и их фармацевтически применимые соли, таутомеры и стереоизомеры также могут вводиться в виде липосомных систем доставки, таких как, например, небольшие однослойные пузырьки, большие однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы могут быть образованы с помощью различных фосфолипидов, таких как, например, холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Соединения в соответствии с изобретением и их фармацевтически применимые соли, таутомеры и стереоизомеры также могут доставляться с помощью моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, к которым присоединены молекулы соединения. Соединения также могут быть соединены с растворимыми полимерами в качестве нацеливающих носителей лекарственных средств. Такими полимерами могут являться поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидофенол, полигидроксиэтиласпартамидофенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный пальмитоиловыми радикалами. Кроме того, соединения можно связывать с биоразлагаемыми полимерами, которые пригодны для обеспечения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например полимолочной кислотой, поли-эпсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидроксипиранами, полицианоакрилатами и перекрестно-сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.
Фармацевтические составы, адаптированные для трансдермального введения, могут вводиться в виде независимых пластырей для удлиненного, тесного контакта с эпидермисом реципиента. Таким образом, например, активное соединение может доставляться из пластыря путем ионофореза, как в общем описано в РЬагтасеиЬса1 РсвсагсН. 3(6), 318 (1986).
Фармацевтические соединения, адаптированные для местного введения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел.
Для лечения глаз или других наружных тканей, например рта и кожи, предпочтительно применяются составы в виде местной мази или крема. Для приготовления состава в виде мази активный компонент может применяться с парафиновым или смешивающимся с водой мазевым основанием. Альтернативно, для получения крема активное соединение может быть приготовлено с основой для крема типа масло-вводе или основой вода-в-масле.
Фармацевтические составы, адаптированные для местного введения в глаза, включают глазные капли, в которых активное соединение растворено или суспендировано в пригодном носителе, в частности, в водном растворителе.
Фармацевтические составы, адаптированные для местного введения в полость рта, включают лепешки, пастилки и жидкости для полоскания рта.
Фармацевтические составы, адаптированные для ректального введения, могут вводиться в виде суппозиториев или клизм.
Фармацевтические составы, адаптированные для назального введения, в которых носитель представляет собой твердое вещество, включают крупный порошок, имеющий размер частичек, например, в интервале 20-500 мкм, который вводится путем вдыхания, то есть путем быстрого вдоха через нос из контейнера, содержащего порошок, который придерживают возле носа. Пригодные составы для введения в виде назального аэрозоля или носовых капель с жидкостью в качестве носителя включают растворы активного соединения в воде или в масле.
Фармацевтические составы, адаптированные для введения путем ингаляции, включают тонкоизмельченные частички в виде пыли или тумана, которые могут быть получены с помощью различных диспергирующих устройств под давлением с аэрозолями, распылителями или инсуффляторами.
Фармацевтические составы, адаптированные для вагинального введения, могут вводиться в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или аэрозолей.
Фармацевтические составы, адаптированные для парентерального введения, включают водные или неводные стерильные растворы для инъекций, содержащие антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества и растворенные вещества, с помощью которых состав поддерживается изотоническим по отношению к крови реципиента, подвергаемого лечению; и водные или неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспензионную среду и загустители. Составы могут вводиться с помощью емкостей для однократного или многократного введения, например запечатанных ампул и флаконов, и хра- 16 025038 ниться в лиофилизированном состоянии, при этом непосредственно перед введением необходимо только добавить стерильную жидкость-носитель, например, воду для инъекций. Растворы и суспензии для инъекций, приготовленные согласно рецептуре, могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Кроме того, является очевидным, что дополнительно к предпочтительным вышеописанным составляющим, составы также могут содержать другие вещества, которые используются в данной области для конкретных типов состава: таким образом, например, составы, которые являются пригодными для перорального введения, могут содержать ароматизаторы.
Терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с изобретением зависит от многих факторов, включая, например, возраст и вес животного, определенное состояние, которое необходимо лечить, и его тяжесть, природу состава и способ введения, и в конченом счете оно может быть определено лечащим врачом или ветеринаром. Тем не менее, эффективнее количество соединения в соответствии с изобретением для лечения роста опухолей, например, карциномы ободочной кишки или молочной железы, как правило, находится в интервале от 0,1 до 100 мг/кг веса тела реципиента (млекопитающего) в сутки и предпочтительно обычно находится в интервале от 1 до 10 мг/кг веса тела в сутки. Следовательно, действующее суточное количество для взрослого млекопитающего весом 70 кг обычно может составлять от 70 до 700 мг, причем это количество может вводиться в виде отдельной дозы один раз в день или обычно в виде циклов частичных доз (таких как, например, два, три, четыре, пять или шесть раз) в день, таким образом, что общая суточная доза является аналогичной. Эффективное количество его соли или сольвата или физиологически функционального производного может быть определено в виде доли эффективного количества соединения в соответствии с изобретением рег зе. Также можно предположить, что аналогичные дозы пригодны для лечения других состояний, описанных выше.
Кроме того, соединения по изобретению могут использоваться в лекарственных средствах, содержащих по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением и/или также его фармацевтически применимые соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и по меньшей мере одно дополнительное активное соединение лекарственного средства.
Соединения по изобретению могут использоваться в комплекте (наборе), состоящем из отдельных пакетов:
(а) эффективного количества соединения в соответствии с изобретением и/или его фармацевтически применимых солей и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и (б) эффективного количества дополнительного активного соединения лекарственного средства.
Комплект включает пригодные емкости, такие как коробки, индивидуальные бутылки, пакеты или ампулы. Комплект может включать, например, отдельные ампулы, каждая из которых содержит эффективное количество соединения в соответствии с изобретением и/или его фармацевтически применимых солей и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и эффективное количество дополнительного активного соединения лекарственного средства в растворенной или лиофилизированной форме. Изотопы
Кроме того, подразумевается, что соединение в соответствии с изобретением включает его меченные изотопом формы. Меченная изотопом форма соединения в соответствии с изобретением является идентичной этому соединению, не считая того, что один или несколько атомов соединения заменены на атом или атомы, которые имеют атомную массу или массовое число, которое отличается от атомной массы или массового числа атома, обычно встречающегося в природе. Примеры изотопов, которые легко доступны для приобретения и которые могут быть введены в соединение в соответствии с изобретением хорошо известными способами включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, например, 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15Ν, 18О, 17О, 31Р, 32Р, 35δ, 18Р и 36С1 соответственно. Соединение в соответствии с изобретением, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль того или другого, которое(ая) содержит один или несколько из вышеупомянутых изотопов и/или другие изотопы других атомов считается частью настоящего изобретения. Меченное изотопом соединение в соответствии с изобретением можно использовать в ряде полезных направлений. Например, меченное изотопом соединение в соответствии с изобретением в которое, например, введен радиоизотоп, такой как 3Н или 14С, является пригодным для анализа распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Эти радиоизотопы, то есть тритий (3Н) и углерод-14 (14С), являются особенно предпочтительными благодаря возможности их простого получения и отличной обнаруживаемости. Введение более тяжелых изотопов, например дейтерия (2Н), в соединение в соответствии с изобретением имеет терапевтические преимущества благодаря более высокой метаболической стабильности этого меченного изотопом соединения. Более высокая метаболическая стабильность непосредственно приводит к увеличенному периоду полураспада ίη-νίνο или более низким дозам, что в большинстве случаев будет представлять предпочтительный вариант настоящего изобретения. Меченное изотопом соединение в соответствии с изобретением как правило можно получить путем осуществления методик, раскрытых в схемах синтеза и соответствующем описании, в разделе примеров и в разделе получения в настоящей заявке, заменяя не меченный изотопом реагент на легко доступный меченный изотопом реагент.
С целью управления окислительным метаболизмом соединения посредством первичного кинетиче- 17 025038 ского изотопного эффекта, в соединение в соответствии с изобретением также может быть введен дейтерий (2Н). Первичный кинетический изотопный эффект представляет собой изменение скорости химической реакции, которое происходит в результате обмена изотопных ядер, что, в свою очередь, вызывается изменением в энергиях основного состояния, необходимых для образования ковалентной связи после этого изотопного обмена. Обмен на более тяжелые изотопы обычно приводит к понижению энергии основного состояния для химической связи и таким образом вызывает снижение скорости в ограничивающем скорость разрыве связи. Если происходит разрыв связи в или возле области седловой точки по оси координат многопродуктовой реакции, соотношения распределения продуктов могут быть существенно изменены. Для пояснения: если дейтерий связан с атомом углерода в положении, в котором не происходит обмен, разницы в скорости км/кс = 2-7 являются типичными. Если эта разница в скорости успешно распространяется на соединение в соответствии с изобретением, которое является чувствительным к окислению, профиль этого соединения ίη νίνο таким образом может радикально модифицироваться и привести к улучшенным фармакокинетическим свойствам.
При обнаружении и совершенствовании терапевтических агентов специалист в данной области техники пытается оптимизировать фармакокинетические параметры, при этом сохраняя желательные свойства ίη-νίίτο. Справедливо предположить, что многие соединения с плохими фармакокинетическими профилями являются чувствительными к окислительному метаболизму. Доступные в настоящее время микросомальные анализы печени ίη-νίίτο предоставляют ценную информацию о ходе окислительного метаболизма этого типа, что в свою очередь позволяет обеспечить рациональную модель дейтерированных соединений в соответствии с изобретением с улучшенной стабильностью посредством стойкости к такому окислительному метаболизму. Таким образом, получают значительные улучшения в фармакокинетических профилях соединений в соответствии с изобретением, которые могут быть выражены количественно в показателях увеличения периода полувыведения ίη νίνο (Т/2), концентрации при максимальном терапевтическом эффекте (Стах), площади под кривой зависимости доза-эффект (ЛИС), и Р; и в показателях сниженных клиренса, дозы и материальных затрат.
Нижеследующее предназначено для иллюстрации указанного выше: соединение в соответствии с изобретением которое имеет множество потенциальных точек атаки для окислительного метаболизма, например, атомы водорода бензила и атомы водорода, присоединенные к атому азота, получают в виде ряда аналогов, в которых различные комбинации атомов водорода заменены на атомы дейтерия, таким образом, что некоторые, многие или все эти атомы водорода заменены на атомы дейтерия. Определения периода полувыведения дает возможность удобно и точно определить степень, до которой улучшилась стойкость к окислительному метаболизму. В этом случае, определяют, что период полувыведения исходного соединения может быть продлен до 100% как результат обмена дейтерий-водород этого типа.
Обмен дейтерий-водород в соединении в соответствии с изобретением также можно использовать для достижения благоприятной модификации метаболического спектра исходного соединения с целью уменьшения количества или исключения нежелательных токсических метаболитов. Например, если токсический метаболит возникает посредством окислительного расщепления связи углерод-водород (С-Н), разумно предположить, что дейтерированный аналог значительно уменьшит или исключит выработку нежелательного метаболита, даже если такое отдельное окисление не является определяющей скорость стадией. Дополнительная информация о уровне техники касательно обмена дейтерий-водород приведена, например в работе Нан/Пк и др.. 1. Огд. Скет. 55, 3992-3997, 1990, КеИег и др., 1. Огд. Скет. 52, 33263334, 1987, Рο8ίе^, Αάν. Игид Кек. 14, 1-40, 1985, ОШейе и др., ВюскетМгу 33(10), 2927-2937, 1994, и к-цтаи и др.. Са^с^ηοдеηе5^5 16(4), 683-688, 1993.
Применение
Соединения в соответствии с изобретением применимы для лечения рака, септического шока, первичной открытоугольной глаукомы (РОАО), гиперплазии, ревматоидного артрита, псориаза, атеросклероза, ретинопатии, остеоартрита, эндометриоза. хронического воспаления и/или нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера.
Изобретение относится к применению соединений в соответствии с изобретением для приготовления лекарственного средства для лечения рака, септического шока, первичной открытоугольной глаукомы (РОАО), гиперплазии, ревматоидного артрита, псориаза, атеросклероза, ретинопатии, остеоартрита, эндометриоза, хронического воспаления и/или нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера.
Соединения по изобретению могут использоваться в способе лечения млекопитающего, страдающего от заболевания, выбранного из рака, септического шока, первичной открытоугольной глаукомы (РОАО), гиперплазии, ревматоидного артрита, псориаза, атеросклероза, ретинопатии, остеоартрита, эндометриоза. хронического воспаления и/или нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, где способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с изобретением млекопитающему.
Кроме того, изобретение относится к соединениям в соответствии с изобретением для применения для лечения рака, септического шока, первичной открытоугольной глаукомы (РОАО), гиперплазии, атеросклероза, ретинопатии, остеоартрита. эндометриоза, хронического воспаления, нейродегенеративных
- 18 025038 заболеваний, ревматоидного артрита (КА), системной красной волчанки (ЗЬЕ), синдрома Шегрена, синдрома Айкарди-Гутьереса, ознобленной волчанки, ретинальной васкулопатии, церебральной лейкодистрофии (КУСЬ), системного склерюза, миозита, псориаза, хронического обструктивного заболевания легких(СРО), воспалительного заболевания кишечника (ГВО), ожирения, резистентности к инсулину, диабета 2 типа (ΝΙΌΌΜ) и/или метаболического синдрома
Соединения согласно настоящему изобретению пригодны в качестве фармацевтически активных соединений для млекопитающих, в частности, для людей, для лечения и борьбы с раковыми заболеваниями и воспалительными заболеваниями.
Хозяин или пациент может принадлежать к любому виду млекопитающих, например, такому как, приматы, предпочтительно человек; грызуны, включая мышей, крыс и хомячков, кролики; лошади, коровы, собаки, кошки и т.д. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований, поскольку они обеспечивают модель для лечения заболевания человека.
Чувствительность определенной клетки к лечению соединениями в соответствии с изобретением может быть определена при исследованиях в условиях ίη νίίτο. В общем случае культуру клеток комбинируют с соединением в соответствии с изобретением при различных концентрациях в течение периода времени, достаточного для того, чтобы позволить активным веществам, таким как антиЛдМ индуцировать ответ клеток, такой как экспрессия маркёра клеточной поверхности, обычно продолжительностью от одного часа до одной недели. Для исследования в условиях ίη νίίτο можно использовать культивируемые клетки из крови или образца биопсии. Количество экспрессированого маркёра поверхности оценивают с помощью проточной цитометрии с использованием специфических антител, которые распознают маркёр.
Доза изменяется в зависимости от конкретного применяемого соединения, конкретного заболевания, состояния пациента и т.д. Обычно терапевтическая доза будет достаточной для существенного уменьшения нежелательной популяции клеток в ткани-мишени, при поддержании жизнеспособности пациента. Лечение, как правило, продолжают до тех пор, пока не будет достигнуто существенное уменьшение, например, по меньшей мере приблизительно 50% уменьшения популяции клеток, представляющих интерес, при этом лечение можно продолжать до тех пор, пока, по существу, в организме не будет обнаружено нежелательных клеток.
С целью распознания пути передачи сигналов и выявления взаимодействий между различными путями передачи сигналов, различные ученые разработали пригодные модели или системы моделей, например, модели клеточных культур (например, 1<Ь\уа|а и др., ЕМВО, 1997, 16, 2783-93) и модели трансгенных животных (например, \У1Ше и др., Опсодепе, 2001, 20, 7064-7072). Для определения отдельных стадий в каскаде передачи сигналов, взаимодействующие соединения можно использовать для модулирования сигнала (например, З1ерЬепк и др., ВюсЬетка1 ί., 2000, 351, 95-105). Соединения в соответствии с изобретением также можно применять в качестве реагентов для исследования киназо-зависимых путей передачи сигналов у животных и/или моделей клеточных культур или в клинических заболеваниях, указанных в данной заявке.
Измерение киназной активности является хорошо известным методом для специалиста в данной области техники. Системы общих исследований для определения киназной активности с использованием субстратов, например, гистона (например, А1екк1 и др., РЕВ8 Ье11. 1996, 399, 3, стр. 333-338) или основного миелинового белка, описаны в литературе (например, Сатрок-Соп/ак/, К. и О1еппеу, ίτ., ί.Ρ. 1992, ί. Вю1. СЬет. 267, стр. 14535).
Для распознавания ингибиторов киназы доступны различные системы анализа. В сцинтилляционном анализе сближения (Зотд и др., ί. оГ Вкто1еси1ат Зстеетпд, 2002, 7, 11-19) и анализе с использованием флэш-планшета измеряют радиоактивное фосфорилирование белка или пептида как субстрата с γΑΤΦ. В присутствии соединения-ингибитора может быть обнаружен уменьшенный радиоактивный сигнал или вовсе его отсутствие. Кроме того, метод резонансного переноса энергии гомогенной флуоресценции с временным разрешением (НТК-РКЕТ) и поляризационный флуоресцентный (РР) метод являются пригодными в качестве методов анализа (ЗП1к и др., ί. оГ Вкто1еси1ат Зстеетпд, 2002, 191-214).
В других нерадиоактивных ЕЫЗА методах анализа используют специфические фосфо-антитела (фосфо-АВ). Фосфо-АВ связывает только фосфэрилированный субстрат. Связывание может быть обнаружено с помощью хемилюминесценции с использованием вторичного сопряженного с пероксидазой анти-овечьего антитела (Кокк и др., 2002, ВюсЬет. ί.).
Настоящее изобретение охватывает применение соединений в соответствии с изобретением и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения рака. Предпочтительные карциномы для лечения выбирают из группы карциномы головного мозга, карциномы мочеполового тракта, карциномы лимфатической системы, карциномы желудка, карциномы гортани и карциномы легкого, карциномы кишечника. Дальнейшей группой предпочтительных форм рака являются моноцитарный лейкоз, аденокарцинома легких, мелкоклеточные карциномы легких, рак поджелудочной железы, глиобластомы и карцинома молочной железы.
Также охватывается применение соединений в соответствии с изобретением и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения и/или кон- 19 025038 троля заболевания, индуцированного опухолью, у млекопитающего, где для этого способа терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с изобретением вводят больному млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. Терапевтическое количество изменяется в зависимости от конкретного заболевания и может быть определено специалистом в данной области без чрезмерных усилий.
Особенно предпочтительным является применение для лечения заболевания, где раковое заболевание представляет собой солидную опухоль.
Солидную опухоль предпочтительно выбирают из группы опухолей плоского эпителия, мочевого пузыря, желудка, почек, головы и шеи, пищевода, шейки матки, щитовидной железы, кишечника, печени, головного мозга, предстательной железы, мочеполового тракта, лимфатической системы, желудка, гортани и/или легкого.
Солидную опухоль более предпочтительно выбирают из группы аденокарциномы легких, мелкоклеточной карциномы легких, рака поджелудочной железы, глиобластом, карциномы ободочной кишки и карциномы молочной железы.
Кроме того, предпочтительным является применение для лечения опухоли крови и иммунной системы, предпочтительно для лечения опухоли, выбранной из группы острого миелоидного лейкоза, хронического миелоидного лейкоза, острого лимфолейкоза и/или хронического лимфолейкоза.
Кроме того, изобретение относится к применению соединений в соответствии с изобретением для лечения патологий костей, где патологию костей выбирают из группы остеосаркомы, остеоаргрита и рахита.
Соединения в соответствии с изобретением также могут вводиться одновременно с другими хорошо известными терапевтическими средствами, которые выбирают исходя из их индивидуальной пригодности для состояния, подвергаемого лечению.
Соединения согласно настоящему изобретению также пригодны для комбинирования с известными противораковыми средствами. Эти известные противораковые средства включают следующие: модуляторы эстрогенового рецептора, модуляторы андрогенового рецептора, модуляторы ретиноидного рецептора, цитотоксические агенты, антипролиферативные агенты, ингибиторы пренил-протеин-трансферазы, ингибиторы НМО-СоА редуктазы, ингибиторы ВИЧ протеазы, ингибиторы обратной транскриптазы и другие ингибиторы ангиогенеза. Соединения согласно настоящему изобретению особенно пригодны для одновременного применения с лучевой терапией.
Выражение модуляторы эстрогенового рецептора относится к соединениям, которые препятствуют или ингибируют связывание эстрогена с рецептором, независимо от механизма. Примеры модуляторов эстрогенового рецептора включают, но не ограничиваются только ими, тамоксифен, ралоксифен, идоксифен, ЬУ353381, ЬУ 117081, торемифен, фулвестрант, 4-[7-(2.2-диметил-1-оксопропокси-4-метил2-[4-[2-(1 -пиперидинил)этокси] фенил] -2Н-1 -бензопиран-3 -ил] фенил-2,2-диметилпропаноат, 4,4'-дигидроксибензофенон-2,4-динитрофенилгидразон и 8Н646.
Выражение модуляторы андрогенового рецептора относится к соединениям, которые препятствуют или ингибируют связывание андрогенов с рецептором, независимо от механизма. Примеры модуляторов андрогенового рецептора включают финастерид и другие ингибиторы 5а-редуктазы, нилутамид, флутамид. бикалутамид, лиарозол и абиратерон ацетат.
Выражение модуляторы ретиноидного рецептора относится к соединениям, которые препятствуют или ингибируют связывание ретиноидов с рецептором, независимо от механизма. Примеры таких модуляторов ретиноидного рецептора включают бексаротен, третиноин, 13-цис-ретиноевую кислоту, 9цис-ретиноевую кислоту, α-дифторметилорнитин, ШХ23-7553, транс-^(4'-гидроксифенил)ретинамид и Ν-4-карбоксифенилретинамид.
Выражение цитотоксические агенты относится к соединениям, которые приводят к смерти клетки главным образом путем прямого действия на функционирование клетки или ингибируют или препятствуют миозису клетки, включая алкилирующие агенты, факторы некроза опухоли, интеркалирующие агенты, ингибиторы микротрубулина и ингибиторы топоизомеразы.
Примеры цитотоксических агентов включают, но не ограничиваясь только ими, тирапазимин, сертенеф, кахектин, ифосфамид, тазонермин, лонидамин, карбоплатин, алтретамин, преднимустин, дибромдулцитол, ранимустин, фотемустин. недаплатин, оксалиплатин, темозоломид, гептаплатин, эстрамустин, импросульфан тозилат, трофосфамид, нимустин, диброспидиум хлорид, пумитепа, лобаплатин, сатраплатин, профиромицин, цисплатин, ирофулвен, дексифосфамид, цис-аминдихлор(2метилпиридин)платина, бензилгуанин, глуфосфамид, ОРХ100, (транс,транс,транс)бис-мю-(гексан-1,6диамин)мю-[диаминплатина(П)]бис[диамин(хлор)платина(Н)] тетра-хлорид, диаризидинилспермин, триоксид мышьяка, 1-(11-додециламино-10-гидроксиундецил)-3,7-диметилксантин, зорубицин, идарубицин, даунорубицин, бисантрен, митоксантрон, пирарубицин, пинафид, валрубицин, амрубицин, антинеопластон, 3'-деамино-3'-морфолино-13-деоксо-10-гидроксикарминомицин, аннамицин, галарубицин, элинафид, ΜΕΝ10755 и 4-деметокси-3-деамино-3-азиридинил-4-метилсульфонилдаунорубицин (см. \УО 00/50032).
Примеры ингибиторов микротрубулина включают паклитаксел, виндезин сульфат, 3',4'-дидегидро- 20 025038
4'-деокси-8'-норвинкалеукобластин, доцетаксол, ризоксин, доластатин, мивобулин изетионат, ауристатин, цемадотин, №^09881, ВМ8184476, винфлунин, криптофицин, 2.3.4.5.6-пентафгор^-(3-фтор-4метоксифенил)бензолсульфонамид, ангидровинбластин, ^^диметил-Ь-валил-Ь-валил-^метил-Ьвалил-Ь-пролил-Ь-пролин-трет-бутиламид, ТЭХ258 и ВМ8188797.
Ингибиторами топоизомеразы являются, например, топотекан, гикаптамин, иринотекан, рубитекан, 6-этоксипропионил-3',4'-О-эксобензилиденчартреузин, 9-метокси-Ы,№диметил-5-нитропиразоло[3,4,5к1]акридин-2-(6Н)пропанамин, 1-амино-9-этил-5-фтор-2,3-дигидро-9-гидрокси-4-метил-1Н,12Н-бензо[бе]пирано[3'.4':Ь,7]индолизино[1,2Ь]хинолин-10,13(9Н,15Н)дион, луртотекан, 7-[2-(№изопропиламино)этил]-(20§)камптотецин, ВЖ1350, В№11100, ВЖ0915, ВЖ0942, этопозид фосфат, тенипозид, собузоксан, 2'-диметиламино-2'-деоксиэтопозид, ОЬ331, №[2-(диметиламино)этил]-9-гидрокси-5,6диметил-6Н-пиридо[4,3-Ь]карбазол-1-карбоксамид, азулакрин, (5а,5аВ,8аа,9Ь)-9-[2-[№[2-(диметиламино)этил]-Н-метиламино]этил]-5-[4-гидрокси-3,5-диметоксифенил]-5,5а,6,8,8а,9-гексогидрофуро(3',4':6,7)нафто(2,3-б)-1,3-диоксол-6-он, 2,3-(метилендиокси)-5-метил-7-гидрокси-8-метоксибензо[с]фенантридиний, 6,9-бис[(2-аминоэтил)амино]бензо[д]изохинолин-5,10-дион, 5-(3-аминопропиламино)-7,10-дигидрокси-2-(2-гидроксиэтиламинометил)-6Н-пиразоло[4,5,1-бе]акридин-6-он, №[1-[2(диэтиламино)этиламино]-7-метокси-9-оксо-9Н-тиоксантен-4-илметил]формамид, №(2-(диметиламино)этил)акридин-4-карбоксамид, 6-[[2-(диметиламино)этил]амино]-3-гидрокси-7Н-индено[2,1-с]хинолин-7-он и димесна.
Антипролиферативные агенты включают антисмысловые РНК и ДНК олигонуклеотиды, такие как О3139, ΟΌΝ698, ΚVΑδΚΚΑδ, ОЕМ231 и ΙΝΧ3001 и антиметаболиты, такие как, например, эноцитабин, кармофур, тегафур, пентостатин, доксифлуридин, триметрексат, флударабин, капецитабин, галоцитабин, цитарабин окфосфат, фостеабин натрия гидрат, ралтитрексед, палтитрексид, эмитефур, тиазофурин, децитабин, нолатрексед, пеметрексед, нелзарабин, 2'-деокси-2'-метилиденцитидин, 2'-фторметилен2'-деоксицитидин, №[5-(2,3-дигидробензофурил)сульфонил]-№-(3,4-дихлорфенил)мочевина, Ν6-[4деокси-4-[№-[2(Е),4(Е)-тетрадекадиеноил]глициламино]-Ь-глицеро-В-Ь-манногептопиранозил]аденин, аплидин, эктеинасцидин, троксацитабин, 4-[2-амино-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидро-3Н-пиримидино[5,4-Ь]1,4-тиазин-6-ил-(8)-этил]-2.5-тиеноил-Ь-глутаминовая кислота, аминоптерин, 5-фторурацил, аланозин, сложный эфир 11-ацетил-8-(карбамоилоксиметил)-4-формил-6-метокси-14-окса-1,11-диазатетрацикло(7.4.1.0.0)тетрадека-2,4,6-триен-9-илуксусной кислоты, свайнсонин, лометрексол, дексразоксан, метиониназа, 2'-циано-2'-деокси-Н4-палмитоил-1-В-О-арабинофуранозил цитозин и 3-аминопиридин-2карбоксальдегид тиосемикарбазон. Антипролиферативные агенты также включают моноклональные антитела к факторам роста, отличающиеся от тех, которые перечислены для ингибиторов ангиогенеза, такие как трастузумаб, и подавляющие опухоли гены, такие как р53, которые могут быть доставлены с помощью переноса генов, опосредованного рекомбинантным вирусом (см., например, патент υδ №. 6, 069, 134).
Лекарственные средства из табл. 1, приведенной ниже, предпочтительно, но не исключительно, комбинируют с соединениями в соответствии с изобретением.
- 21 025038
Таблица 1.
Алкилирующие агенгы Циклофосфамид Бусульфан Ифосфамид Мелфалан Г ексамети лмеламин Тиотепа Хлорамбуцил Дакарбазин Кармустин Ломустин Прокарбазин Алтретамин Эстрамустин фосфат Мехлороэтамин Стрептозоцин ι Темозоломид ί Семустин 1
Платиновые агенты Цисплатин Карбоплатин
Оксалиплатин Ζϋ-0473 (АпогМЕО)
Спироплатин Карбоксифталатоплатинум Тетраплатин Ормиплатин Ипроплатин Лобаплатии (Ае1епта) Сатраплатин ЦсНпзоп МапЬеу) ВВК-3464 (НоНтпапп-Ьа КосЬе) 8М-11355 (ЗшпНото) АР-5280 (Ассезз)
Антиметаболиты Азацитидин Томудекс
Гемцитабин Триметрексат
Капецитабин Деоксикоформицин
5-фторурацил Флударабин
Флоксуридин Пентостатин
2-хлордезоксиаденозин Ралтитрексед
6-Меркаптопурин Г идроксимочевина
6-Тиогуанин Децитабин (БирггОеп)
Цитарабин Клофарабин (Βίοεηνίίίοη)
2-фтордезоксицитидин Ирофулвен (ΜΟΙ РЬаггпа)
Метотрексат ОМ1ЭС (НоВтпанп-Еа
Идатрексат КосЬе) Этинилцитидин (ТагЬо )
Ингибиторы Амсакрин Рубитекан (БирегОеп)
топоизомеразы Эпирубицин Этопозид Тенипозид или митоксантрон Иринотекан (СРТ-11) 7-этил-Ю- Эксатекан мезилат (Оапс1н) Хинамед (СЬетОепех) Гиматекан (5|дта- Таи) Дифломотекан (ВеаиГоиг1рзеп)
- 22 025038
гидроксикамптотецин ТАЗ-103 (ТаДю)
Топотекан Элзамитруцин (Зресйит)
Дексразоксанет Л-107088 (Мегск & Со)
(ТороТаг§е() ΒΝΡ-1350 (ВюЖтепк)
Пиксантрон (ЧоуиярНагта) СКО-602 (СНопг Кип
Аналог ребеккамицина Оап§)
(Εχείϊχίδ) ВВВ-3576 (ЧоуизрЬаггпа) К\У-2170 (Куо'ла Накко)
Противоопухолевые антибиотики Дактиномицин (Актиномицин ϋ) Доксорубицин (Адриамицин) Деоксирубицин Валрубицин Даунорубицин (Дауномицин) Эпирубицин Терарубицин Идарубицин Рубидазон Пликамицинп Порфиромицин Цианоморфолинодоксо- рубицин Митоксантрон (Новантрон) Амонафид Азонафид Антрапиразол Оксантразол Лозоксантрон Блеомицин сульфат (Бленоксан) Блеомициновая кислота Блеомицин А Блеомицин В Митомицин С ΜΕΝ-10755 (Мепапш) ОРХ-ЮО (Оет РЬагтасеиПса!®)
Антимитотические агенты Паклитаксел Доцегаксел Колхицин Винбластин Винкристин Винорелбин Виндезин Доластатин 10 (N01) Ризоксин (Рцр5а\¥а) Мивобулин (ХУагпег-ЬатЬеп) Цемадотин (ВА8Р) КРВ 109881Α (Ανβηΐίκ) ΤΧϋ 258 (Ανβηΐίδ) Эпотилон В (Νοναπίϊ) Т 900607 (Ти1апк) Т 138067 (Ти1аг1к) Криптофицин 52 (ЕП Ы11у) Виифлунин (РаЬге) Ауристатин РЕ (Те1коки Ногтопе) ВМ8 247550 (ВМЗ) ВМ8 184476 (ВМЗ) ВМЗ 188797 (ВМ8) Таксопрексин (Рго[аг§а) ЗВ 408075 (СНахоЗтДЬКПие) Е7010 (АЬЬоН) РО-ТХЬ (СеП ТЬегареиНсв) ΙϋΝ 5109 (Вауег) А 105972 (АЬЬоН) А 204197 (АЬЬоН) Ы) 223651 (ВАКЕ) О 24851 (АЗТА МеДса) ЕК-86526 (Е1ва1> Комбретастатин ΑΊ (ВМЗ) Изогомогалихондрин-В (РЬагтаМаг) Ζ1) 6126 (А51га7епеса) РЕО-Паклитаксел (Εηζοη) ΑΖ10992 (АзаЫ) ΙϋΝ-5109 (1пбепа) АУЬВ (Ргезс1еп1 ИеигоРЬагта) Азаэпотилои В (ВМЗ) ΒΝΡ-7787 (ВюКитепк) СА-4-пролекарство (ΟΧίΟΕΝΕ)
- 23 025038
Доластатин-10 (ΝγΗ) СА-4 (ΟΧίΟΕΝΕ)
Ингибиторы ароматазы Аминоглутетимид Летрозол Анастразол Форместан Эксеместан Атаместан (ВюМеЫстек) ΥΜ-511 (УатапоисЫ)
Ингибиторы тимидилат-синтазы Пеметрексед (ЕН ЫПу) ΖΏ-9331 (ВТО) Нолатрексед (Ех1пиаз) СоРасЮг™ (ВюКеуа)
Антагонисты ДНК Трабектедин (РЬагтаМаг) Глуфосфамид (ВахГег 1п1егнаПопа1) Альбумин + 32Р (1ко1оре ЗоШПопя) Тимектацин (№ννΒίοίίθ5) Эдотреотид (ΝονβΠΪΕ;) Мафосфамид (ВахГег 1шегпаНопа1) Апазиквон (ЗрееЛиш РЬагтасеиЛсаВ) 06-бензилгуанн н (РаПдеп!)
Ингибиторы фарьезил- трансферазы Арглабин (ΝιιΟηεοΙο§γ ЬаЬк) Лонафарниб (ЗсЬеппдР1ои^Н) ΒΑΥ-43-9006 (Вауег) Типифарниб ЦоЬпвоп & ίοΕηδοη) Периллиловый спирт (ϋΟΚ. ВюРЬагта)
Ингибиторы насоса СВТ-1 (СВА РЬагта) Тариквидар (Хепоуа) М8-209 (ЗсЬеппд АО) Зосуквидар тригидрохлорид (ЕН ЫПу) Бирикодар дицитрат (Уег(ех)
Ингибиторы гистонацетил- трансферазы Тацединалин (РДгег) ЗАНА (Аюп РЬагта) МЗ-275 (ЗсЬеппё АО) Пивалоилоксиметип бутират (Ткан) Депсипептид (Рираатеа)
Ингибиторы металлопротеиназы Ингибиторы рибонуклеозид- редуктазы Неовастат (Ае(егпа ЬаЬогаЮпез) Маримастат (ВгШзЪ В1о1есЬ) Галлия мальтолат (Ткап) Триапин (νϊοη) СМТ -3 (СоПаОепех) ВМЗ-275291 (СеПюсЬ) Тезацитабин (АуепПя) Дидокс (Мо1еси1ез Гог НеаПЬ)
ΤΝΡ-альфа агонисты/ антагонисты Вирулизин (Ьогиз ТЬегареиПсз) СОС-394 (СеЦепе) Ревимид (Семене)
Антагонисты рецептора эндотелин-А Атразентан (АЬЬоГ) Ζϋ-4054 (АзЛагепеса) ΥΜ-598 (УатапоисЫ)
Агонисты рецептора ретиноевой кислоты Фенретинид (ίοΗηδοη & ЗоЬпвоп) Алитретиноин <Е1§.дпс1)
- 24 025038
|ЬОО-1550 (Ыдапб)
Иммуномодуляторы Интерферон Онкофаг (АпЛдегпсз) ОМК (Ргодетсз) Аденокарциномная вакцина (Вкнтга) СТР-37 (АУ1 ВюРЬагта) ЖХ-2 (1ттипо-К.х) РЕР-005 (РерПп Вю1есЬ) Синхроваксные вакцины (С'ГБ 1ттипо) Меланомная вакцина (СТБ 1ттипо) р21-КА8 вакцина (ОетУах) Дексосомная терапия (Апозуз) Пентрикс (АизИаНгп Сапсег ТесНпоЬду) Л8Р-154 (Тгадеп) Раковая вакцина (1п1егсе11) Норелин (В1оз1аг) ВЬР-25 (Вкнтга) МОУ (Ргодетез) !3-Алетин (Ооуе1а]|) СЕЬ-тера (Уазоцеш
Гормональные и анти гормональные агенты Эстрогены Конъюгированные эстрогены Этинилэстрадиол хлортрианизен Иденестрол Г идроксипрогестерон капроат Медроксипрогестерон Тестостерон Тестостерон пропионат Флуоксиместерон Мегилтестостерон Диэтилстилбестрол Мегестрол Тамоксифен Торемофин Дексаметазон Преднизон Метилпредн и золой Преднизолон Аминоглутетимид Леупролид Гозерелин Леупорелин Бикалутамид Флутамид Октреотид Нилутамид Митотан Р-04 (Νονο§εη) 2-Метоксиэстрадиол (ЕтгеМеб) Арзоксифен (ЕН ЕдПу)
Фотодинамические агенты Талапорфин (1л§й1 Заепсез) Тералюкс (ТЬега[есЬпо1оц1ез) Мотексафин-Г адолиний (РЬагтасусПсз) Рб-Бактериофеофорбид (Уеба) Лютеций-Тексафирин (РЬагтасусПсз) Гиперицнн
Ингибиторы тирои1н-кинан{ы Иматиниб (ΝονΗΓίΐδ) Лефлуномид (Зидеп/РЬагтааа) Ζϋ18 39 (Аз(гагепеса) Эрлогиниб (Опсодепе 8аепсе) Канертьюниб (Ρίϊζβτ) Скваламин (Оепаега) 805416 (РЬагтас(а) 81)6668 (РЬагтааа) Кахалид Р (РЬагтаМаг) СЕР-701 (СерЬа1оп) СЕР-751 (СерЬа!оп) ΜΕΝ518 (МШепшт) РКС412 (ΝονΒΠΐδ) Феноксодиол О Трастузумаб (ОепетесЬ) С225 (1тС1опе) гЬи-МаЬ (ОепетесЬ) ΜϋΧ-Η2Ι0 (МеПагех)
- 25 025038
ΖΟ4190 (Ан1га2епеса) ΖΏ6474 (Аз1га2епеса) Ваталаниб (Νονβιίϊδ) ΡΚΙ 166 (ΝονβΠϊδ) ОЗУ2016 (ОЬхоЗтНЬКПпе) ΕΚΒ-509 (У/уетЬ) ΕΚΒ-569 (\Ууе1Ь) 2С4 (Оепеп(есЬ) ΜϋΧ-447 (Мебагех) АВХ-ЕОР (АЬеешх) 1МС-1С11 (1тС1опе)
Разные агенты 8Κ-27897 (ССК-А ингибитор, 5апоЛ-Зуп1Не1аЬо) Токладезин (цАМФ-агонист, КтЬарЬагт) Алвоцидиб (СОК ингибитор, ΑνβηΙίχ) СУ-247 (СОХ-2 ингибитор, Ну Ме<Иса1) Р54 (СОХ-2 ингибитор, РЬуЮрЬагт) СарСеП™ (СУР450 стимулятор, Вауапап Νοτόϊο) ОСЗ-ЮО (£а13 антагонист, СНусоОепезуз) О17ОТ иммуноген (ингибитор гастрина, Αρίιΐοη) Эфапроксирал (оксигенатор, АПоз ТЬегареибся) ΡΙ-88 (ингибитор гепараназы, Рго§еп, Тесмилифен (антагонист гистамина, ΥΜ ВюЗсгепсез) Гистамин (агонист рецептора гистамина Н2. Мах1т) Тиазофурин (ΙΜΡΙ3Η ингибитор, КтЪарКагт) Циленгигид (антагонист интегрина, Мегск КОаА) 8К-31747 (1Ь-1 антагонист, 8апоП-8уп1Ье1аЬо) СС1-779 (ингибитор тТОК. киназы, ЗУуесН) Экеиеулинд (ΡϋΕ-ν ингибитор, Се11 РатЬ\уауз) СР-461 (ΡϋΕ-ν ингибитор, Се11 Рабтоауз) АО-2037 (ОАКТ ингибитор, ΡΓιζβτ) %’Χ-ΠΚΙ (ингибитор активатора плазминогена, %Ч1ех) ΡΒΙ-1402 (ΡΜΝ стимулятор, РгоМебс ШёЗтепсек) ВСХ-1777 (ΡΝΡ ингибитор, В1оСгу$1) Ранпирназа (стимулятор рибонуклеазы, А1Гасе11) Галарубицин (ингибитор синтеза РНК, ϋοηβ,-Α) Тирапазамин (восстанавливающий агент, 3ΚΙ 1п(егпабопа1) N -Ацетилцистеин (восстанавливающий агент, 2атЬоп) К-Флурбипрофен (ΝΡкаппаВ ингибитор, Епсоге) ЗСРА (ΝΡ-каппаВ ингибитор, Асбсе В1о(есН) Сеокальцитол (агонист рецептора витамина О, Ьео) 131-Ι-ΤΜ-601 (ДНК антагонист, ТгапяМо1есц1аг) Эфлорнитин (О1ЭС ингибитор. 1ЬЕХ Опсо1оду) Минодроновая кислота (ингибитор остеокласта, УатапоисЫ) Индисулам (р53 стимулятор, Е1яа1) Аплидин (РРТ ингибитор, РЬагтаМаг) Ритуксимаб (СЕ>20 антитело, ОепеПесН) Гемтузумаб (СЕ'ЗЗ антитело, \УуеД| Ауегз!) РО2 (промотор гематопоеза, РЬагтадепеДз) 1ттиио1™ (триклозановая жидкость
- 26 025038
Бортезомиб (ингибитор для промывания ротовой
протеасомы, МЫептшп) полости, Εηάο)
8КЕ-172 (Стимулятор Т- Т риацетил ур идин
клеток. ЗК РНагта) (уридиновое
ТЬК-286 (ингибитор пролекарство, ΑΑΊΙ,ταί)
глутатион-8 трансферазы. 8Ν-4071 (саркомный
ТеНк > агент, 818па1иге
РТ-100 (агонист фактора Вю5с!епсе)
роста, Ροίηί ТЬегареиНсз) Тгап8МЮ-107™
Мидостаурин (РКС (иммунотоксин, КЗ
ингибитор, ЫоуагНз) Βίοηιβύίχ)
Бриостазин-1 (РКС РСК-3145 (промотср
стимулятор, ОРС В1о1есЬ) апоптоза, Ргосуоп)
СОА-ΙΙ (промотор апоптоза. Доранидазол (промотор
Ενκτίίίβ) апоптоза, Ро1а>
8ОХ-Ю1 (промотор СН8-828
апоптоза, 8а1те<1!х) (цитотоксический агент.
Цефлатонин (промотор Ьео)
апоптоза, СЬетОепех) тракс-Ретиновая кислота (дифференциатор, Ν1Η) МХ6 (промотор апоптоза, ΜΑΧΙΑ) Апомин (промотор апоптоза, 1ЬЕХ Опсо1о§у) Уроцидин (промотор апоптоза, ВюшсНе) Ко-31-7453 (промотор апоптоза, Ьа КосЬе 1 Бросталлицин (промотор апоптоза, РЬагтасш)
Комбинированного лечения этого типа можно добиться с помощью одновременного, последовательного или раздельного дозирования отдельных компонентов для лечения. В комбинированных продуктах этого типа используют соединения в соответствии с изобретением.
Тест на ингибирование ΙΚΚε
ΙΚΚε - Анализ киназной активности (ΙΚΚ-эпсилон)
Краткое описание
Анализ киназной активности осуществляют в виде анализа с использованием 384-луночного флэшпланшета (например, для измерения на Торсоип!).
нМ ΙΚΚε, 800 нМ биотинилированный ΙκΒα(19-42) пептид (Вюйп-С6-С6ΟΕΚΚΕΚΕΕΌΌΚΗΌδΟΕΌδΜΚΟΕΕ) и 10 мкМ АТФ (маркированный 0.3 мкКи 33Р-АТФ/лунку) инкубируют при 30°С в течение 2 ч в общем объеме 50 мкл (10 мМ МОР8, 10 мМ ацетат магния, 0.1 мМ ΕСТΑ, 1 мМ дитиотреитол, 0,02% Вгу3 5. 0,1% В8Л. 0,1% Вю81аЬ. рН 7.5) с или без тестируемого соединения. Реакцию останавливают с использованием 25 мкл 200 мМ БЭТА. После 30 мин выдерживания при комнатной температуре жидкость удаляют и каждую лунку трижды промывают 100 мкл 0,9%-ного раствора хлорида натрия. Неспецифическую реакцию определяют в присутствии 3 мкМ М8С2119074 (ВХ-795). Радиоактивность измеряют с использованием Торсоип! (РегкткНпег). Результаты (например, значения ТС50) рассчитывают с помощью программных средств, обеспеченных отделом информационных технологий (например, А55а\Ехр1огег. δνιηνχ).
Тест на ингибирование ΤΒΚ1 Ферментный тест Краткое описание
Анализ киназной активности осуществляют в виде анализа с использованием 384-луночного флэшпланшета (например, для измерения на Торсоип!).
0,6 нМ ТАNΚ-связывающую киназу (ТВ1<1), 800 нМ биотинилированный ΜΕΕΚ-производный пептид (Β^οΐ^η-АЬ-АЬ-АΚРΚСNΚ^ΥΗ^^ТСССδ^АΥΚΚΚ) и 10 мкМ АТФ (маркированный 0.25 мкКи 33РАТФ/лунку) инкубируют при 30°С в течение 120 мин в общем объеме 50 мкл (10 мМ ΜОРδ, 10 мМ ацетат магния, 0,1 мМ ΕСТА, 1 мМ ОТТ, 0,02% Вп)35, 0,1% ΒδА, рН 7.5) с или без тестируемого соединения. Реакцию останавливают с помощью 25 мкл 200 мМ кЭТА. После 30 мин выдерживания при комнатной температуре, жидкость удаляют, и каждую лунку трижды промывают 100 мкл 0,9%-ного раствора хлорида натрия. Неспецифическую реакцию измеряют в присутствии 100 нМ стауроспорина. Радиоактивность измеряют на Торсоип! (Регк|пк1тег). Результаты (например, значения ТС50) рассчитывают с помощью программных средств, обеспеченных отделом информационных технологий (например Аз5а\Ехр1огег, δутуx).
- 27 025038
Клеточный тест
Дозозависимое ингибирование фосфо-1КЕ3 @ 8ег 386 се11/МПАМВ468/ШН/РНО8/1МАС/р1КБ’3
1. Область действия
Несмотря на то, что ТВК1 и ΙΚΚε главным образом известны в качестве ключевых веществ во врождённом иммунном ответе, недавно полученные сведения указывают на роль ТВК1 и ΙΚΚε в Какиндуцированной онкогенной трансформации. ТВК1 была идентифицирована как Ка1В эффектор в Какподобном пути фактора обмена (Ка1)-гуаниновых нуклеотидов (ОЕР), который требуется для Какиндуцированной трансформации. ТВК1 непосредственно активирует 1КР3 которое, при фосфорилировании, гомодимеризируется и перемещается к ядру, где активизирует процессы связанные с воспалением, иммунорегуляцией, клеточным выживанием и пролиферацией.
Этот анализ был разработан с целью оценить эффективность/действенность соединений - ингибиторов ТВК1/1К1К: на основании иммуноцитохимического обнаружения локализированного в ядре фосфо-1КР3, мишени непосредственно ниже ТВК1.
Обработку полиинозин-полицитидиловой кислотой (поли(1:С), синтетическим аналогом двуспиральной РНК (дсРНК), молекулярной моделью, связанной с вирусной инфекцией, и распознаваемой ШПподобным рецептором 3 (ТЬК3), применяют для индуцирования активности ТВК1/1К1К: и 1КР3 фосфорилирования по 8ет386.
2. Обзор анализа
День 1: МЭА-МВ-468 клетки отделяют с помощью НуО-Таке. подсчитывают, и высеивают в 384луночный планшет с ТС поверхностью и прозрачным дном при плотности 10,000 клеток на лунку в общем объеме 35 мкл полной среды. Альтернативно, клетки непосредственно высевают из пробирок из низкотемпературного стекла.
День 2: Клетки предварительно обрабатывают соединениями -ингибиторами в течение 1 ч до стимуляции поли(1:С). После инкубации в течение 2 ч с поли(1:С), клетки фиксируют в (пара)формальдегиде (РРА) и пермеабилизируют, используя метанол (МеОН). Затем клетки блокируют и инкубируют с антир1КР3 антителом при 4°С в течение ночи.
День 3: Первичное антитело вымывают, добавляют А1еxаР1иο^488-сопряженное вторичное антитело, клетки контрастно окрашивают пропидиум иодидом и далее получают изображение на ридере ΙΜΧ иПга-Ыдк ^η^ηί геабег.
3. Реагенты, вещества
Клетки: АТСС НТВ 132, Вигдег ЬаЬ (МР-СВ 2010-327 или МПА-МВ-468/10)
Пластинчатая среда = культуральная среда:
КРМ1 1640, 1^кюдеп #31870
10% РСЗ. 1п\ Пгодеп # 10270-106 мМ О1иίатаx, Iην^ί^οдеη #35050-038 мМ пируват натрия, Iην^ί^οдеη # 11360
1% Реп/Зйер
37°С. 5% СО2
Планшеты: 384-луночные черные/с прозрачным дном планшеты для культур клеток, ΡαΚοη #35 3962 или Отешет #781090
Субкультивирование: НуЦ-Таке, Ткетю Зшепййс (НуС^ие) # 8У30030.01
Другие реагенты:
Поли(1:С) (ЬМ^), 1пуйгодеп # 11г1-р1с\у (готовят 20 мг/мл исходный раствор в стерильном РВЗ, денатурируют 30 мин при 55°С на водяной бане, медленно охлаждают до КТ, хранят при -20°С в аликвотах)
Эталонный ингибитор: МЗС2119074А-4 = ВХ-795 (1С50: 200-800 нМ)
Ингибиторный контроль: 10 мкМ МЗС2119074А-4 = ВХ-795
Нейтральный контроль: 0.5% ДМСО
10-точечная кривая зависимости доза-эффект с МЗС2119074А-4 = ВХ-795 включена в каждый эксперимент
Нерек, Мегск #1.10110
РВЗ 1х ИРВЗ, 1пуйтодеп #14190
Формальдегид (не содержащий метанол, 16%, сверхчистый, ЕМ Огабе), Рο1укс^еηсек # 18814 (хранение при КТ), конечная концентрация: 4%
Метанол, Мегск # 1.06009.1011 (-20°С, предварительно охлажденный)
Козья сыворотка, РАА # В15-035 (хранение при 4°С, длительное время при -20°С), конечная концентрация: 10%
ВЗА (без 1дО и протеазы, 30%), υЗ-В^ο1οд^са1 # А1317 (хранение при 4°С, длительное время при -20°С), конечная концентрация: 2%
Детергент Т\уееп 20, С.’а1Ьюскет # 655204 (хранение при КТ), (готовят 10% исходный раствор в во- 28 025038 де; конечная концентрация: 0,1%)
ΛπΙί-ρΙΒΡ-3 кроличье тАЬ. ЕрЬотюк # 2526-В (хранение при -20°С), конечная концентрация: 1:2000 в РВЗ/2% ВЗΑ
Α1еxа Р1иог козье-анти-кроличье-488, ЬнИгодеп # А11034 или # А11008 (хранение при 4°С, в темноте), конечная концентрация: 1:2000 в РВЗ / 2% ВЗΑ/0,1% Т\\ееп
Пропидиум иодид (Р^, Р1ика # 81845, 1 мг/мл в Н2О (хранение при 4°С, в темноте), конечная концентрация: 0,2 мкг/мл
4. Последовательность
Высевание 10,000 клеток/лунку/35 мкл полной Κ.ΡΜΙ + 10% РС8 в 384-луночные черные / с прозрачным дном планшеты для культур клеток »
Инкубирование в течение 2 ч при комнатной температуре на лабораторном столике с последующей дополнительной инкубацией в течение 22 ч при 37°С, 5% СО2 и 90% ОВ *
Обработка соединения: добавление 5 мкл предварительно разбавленных соединений, стандартных или контрольных реагентов (8-кратн. концентр.)
Разбавление соединения из исходных ДМСО-растворов в 20 мМ Нерез рН 7.2;
конечн. концентр. ДМСО; 0.5%
Серийное разбавление соединений из 10 мМ исходного раствора (Кетр) 10 шагов, 3.16-кратн, в ДМСО мкМ 9.49 мкМ 3 мкМ 0.95 мкМ 0.3 мкМ 0.095 мкМ 0.03 мкМ 0,0095 мкМ 0.003 мкМ 0.00095 мкМ
Инкубирование в течение 60 минут при 37^0, 5% СО2 и 90% ОВ *
Обработка-стимуляция: добавление 10 мкл поли(1:С) во все лунки, кроме нестимулированных контролей, таким образом, что достигается конечная концентрация 100 мкг/мл (исходный раствор 20 мг/мл —>Т ;40 в РВ8) (5-кратн. концентр.)
Инкубирование в течение 120 минут при 37°С, 5% СО2 и 90% ОВ
- 29 025038 *
Полное удаление супернатанта путем отсасывания *
Фиксация клеток: добавление 100 мкл 4% параформальдегида в РВЗ Инкубирование в течение 15 минут при КТ ♦
Промывка Зх 80 мкл РВ8 (Тесап ролеглазЪег), полное аспирирование супернатанта
Помещение планшета на лед *
Пермеабилизацня клеток: быстрое добавление 100 мкл МеОН при -20°С (предварительно охлажденный резервуар)
Инкубирование в течение 10 минут при КТ или 4°С ♦
Промывание один раз 80 мкл РВЗ (Тесап ро’.сепсазЬег). полное удаление супернатанта путем отсасывания *
Блокирование неспецифического связывания: добавление 30 мкл 10% козьей сыворотки в РВ8 / 2% В&А
Встряхивание на МиЮбгор СошЫ (17 секунд) Инкубирование в течение 60 минут при 37°С ♦
Полное удаление супернатанта путем отсасывания *
Первичное окрашивание: добавление 25 мкл первичного антитела, разбавленного 1:2000 в РВ8 / 2% В8А
Встряхивание на МнЮбгор СотЫ (17 секунд) Инкубирование в течение ночи при 4°С ♦
Промывка Зх 80 мкл РВЗ (Тесап рогсегх+азЬег), полное удаление супернатанта путем отсасывания ♦
Вторичное окрашивание и окрашивание ядер: добавление 25 мкл вторичного антитела (1:2000)
- 30 025038 и
0.2 мкг/мл пропидиум иодида в РВ8 / 2% В8А / 0.1% Т\уееп Встряхивание на МиМйгор СотЫ (17 секунд) Инкубирование в течение 75 минут при 37°С *
Промывка Зх 80 мкл РВ8 (Тесап ром/ег^азЬег), полное удаление супернатанта путем отсасывания
Распределение 80 мкл РВ8 во все лунки
Запечатывание планшетов прозрачной клейкой крышкой
Получение изображения на ΙΜΧ 1Шга (МеГаехргезз 3.1. установки сканирования ΤΒΚ_10χ_ρίη8)
Анализ изображения (Ме(аехргезз 3.1. <се11 зсопп§>, ТВК1 подсчет клеток)
Анализ данных и отчет с использованием программы Аззау Е:хр]огег Условия ВЭЖХ/ВЭЖХ-МС
Время удержания Н, [мин] определяют с помощью ВЭЖХ:
Колонка: СНгошоНШ δρββάΚΟϋ КР-18е, 50 х 4,6 мм2
Градиент: А:Б = 96:4 - 0:100
Скорость потока: 2,4 мл/мин
Элюент А: вода + 0,05% муравьиной кислоты.
Элюент Б: ацетонитрил + 0,04% муравьиной кислоты
Длина волны: 220 нм
МС: режим положительных ионов
Примеры
Схема синтеза 1.
Общий путь синтеза соединений в соответствии с изобретением, в которой Х = СН.
2-(Тетрагидропиран-4-илокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил получают, как описано в ЛО 2011/046970 А1.
Синтез 5-(2-хлорпиридин-4-ил)-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрила:
2-(тетрагидропиран-4-илокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил (3.645 ммоль; 1.20 г) и 4-бром-2-хлорпиридин (3.645 ммоль; 779 мг) растворяют в 10 мл диоксана и 4 мл воды в 100 мл трехгорлой колбе под N2. Добавляют 1.008 г карбоната калия и 211 мг тетра- 31 025038 кис(трифенилфосфин)палладия(0). Желто-коричневый раствор перемешивают при 90°С в течение 2.5 ч.
С целью выделения продукта реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой и этилацетатом и экстрагируют. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором №С1, сушат, фильтруют и упаривают, получая 1.965 г сырого продукта. С целью очистки, сырую смесь хроматографируют на силикагеле смесью петролейный эфир/этилацетат, получая 968 мг целевого продукта;
ВЭЖХ-МС К!. [мин] 2.225; ВЭЖХ-МС [М+Н] 315;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.]
Общая методика реакции Бухвальда-Хартвига:
5-(2-Хлорпиридин-4-ил)-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (100 мг; 0,318 ммоль), 1,1 экв. гетероциклического аминокомпонента, трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), 99% (5.8 мг; 0.006 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен, 99% (36.8 мг; 0.064 ммоль), карбонат цезия (207 мг; 0.635 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил (3.8 мг; 0.008 ммоль) растворяют в 10 мл диоксана в 100 мл трехгорлой колбе под Ν2. Реакционную смесь затем нагревают при 140°С в течение 4 ч и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.
С целью выделения продукта реакции растворитель удаляют. Остаток разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают водой, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток, при необходимости, очищают с помощью хроматографии.
Получение соединений в соответствии с изобретением в соответствии с общей методикой реакции Бухвальда-Хартвига
2-(Т етрагидропиран-4-илокси)-5 -{2-[1-(3 -трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-иламино]пиридин-4ил}бензонитрил (А1)
При использовании 1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-4-амина, целевой продукт получают с выходом 44%; ВЭЖХ-МС К!. [мин] 2.345; ВЭЖХ-МС[М+Н] 506;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-бв) δ [м.д.] 9.47 (к, 1Н), 9.02 (к, 1Н), 8.35 (б, 1=2.4, 1Н), 8.23 (т, 2Н), 8.14 (бб, 1=9.0, 2.4, 1Н). 8.08 (б, 1=6,6, 1Н), 8.02 (к, 1Н), 7.81 (!, 1=8.3. 1Н), 7.72 (б, 1=7.7, 1Н), 7.56 (б, 1= 9.1, 1Н), 7.5-7.43 (т. 2Н), 4.97 (й, 1= 7.8, 3.7, 1Н), 3.93-3.85 (т, 2Н), 3.58 (т, 2Н), 2.11-2.01 (т, 2Н), 1.72 (т, 2Н).
5-{2-[1-(1 -Метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-иламино]пиридин-4-ил} -2-(тетрагидропиран-4илокси)бензонитрил (А2)
При использовании гидрохлорида 1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-иламина, целевой продукт получают с выходом 6.7%; ВЭЖХ-МС К!. [мин] 1.235; ВЭЖХ-МС [М+Н] 459;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 9.49 (к, 1Н), 8.27 (б, 1=2.4, 1Н), 8.12 -8.06 (т, 2Н), 8.01 (б, 1=6.4, 1Н), 7.73 (б, 1=4.0, 1Н). 7.52 (б, 1=9.2, 1Н). 7.41 -7.37 (т, 2Н), 4.96 (гп, 1Н), 4.61-4.50 (т, 1Н), 3.963.87 (т, 2Н), 3.69-3.52 (т, 5Н), 3.33-3.16 (т, 2Н), 2.90 (к, 3Н), 2.39-2.18 (т. 4Н), 2.08 (т, 2Н), 1.75 (т, 2Н).
5-[2-([3,3']Бипиридинил-6-иламино)пиридин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (Α3)
При использовании [3,3']бипиридинил-6-иламина целевой продукт получают с количественным выходом; ВЭЖХ-МС К!. [мин] 1.492; ВЭЖХ-МС [М+Н] 450;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 11.36 (к, 1Н), 9.06 (б, 1=1.9, 1Н), 8.77 (б. 1=2.4, 1Н), 8.70 (бб, 1=5.0, 1.4, 1Н), 8.41 (б, 1=6.0, 1Н), 8.38-8.30 (т, 2Н), 8.25 (б, 1=2.4, 1Н), 8.10 (бб, 1=8.9, 2.4, 1Н), 7.79 (б, 1=0.8, 1Н), 7.71 (бб, 1=8.0, 5.0. 1Н), 7.64 (б, 1=8.8, 1Н), 7.61-7.52 (т, 2Н), 4.96 (т, 1Н), 3.88 (т, 2Н), 3.6 (т. 2Н), 2.11-1.98 (т, 2Н), 1.77-1.63 (т, 2Н).
5-[2-(5-Метилизоксазол-3-иламино)пиридин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А4)
При использовании 5-метилизоксазол-3-иламина, целевой продукт получают с выходом 30%; ВЭЖХ-МС К! [мин] 1.934; ВЭЖХ-МС [М+Н] 377;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 9.81 (к, 1Н), 8.26 (б, 1=5.3, 1Н), 8.08 (б,1=2.4. 1Н), 7.96 (бб, 1=8.9, 2.4, 1Н), 7.64 (т, 1Н), 7.51 (б, 1=9.1, 1Н), 7.22 (бб, 1=5.3, 1.6, 1Н), 6.38 (б, 1=0.6, 1Н), 4.90 (т, 1Н), 3.93 - 3.81 (т, 2Н), 3.55 (т, 2Н), 2.03 (т,2Н), 1.68 (т, 2Н).
5-[2-(1-Метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиридин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А5)
При использовании 1-метил-1Н-пиразол-3-амина целевой продукт получают с количественным выходом; ВЭЖХ-МС К!. [мин] 1.558; ВЭЖХ-МС [М+Н] 376;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 11.08 (Ьг, 1Н), 8.28-8.22 (т, 2Н), 8.07 (бб, 1=9.0. 2.4, 1Н), 7.76 (б, 1=2.2, 1Н), 7.57 (б, 1=9.1. 1Н), 7.50 (б, 1=1.3, 1Н), 7.44-7.36 (т, 1Н), 6.20 (б, 1=2.3, 1Н), 5.00-4.88 (т, 1Н), 3.94-3.81 (т, 5Н), 3.56 (т, 2Н), 2.10-1.97 (т, 2Н), 1.77-1.63 (т, 2Н).
5-[2-(2-Фуран-2-илметил-2Н-пиразол-3-иламино)пиридин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4илокси)бензонитрил (А6)
При использовании 2-фуран-2-илметил-2Н-пиразол-3-иламина, целевой продукт получают с выходом 55%; ВЭЖХ-МС К!. [мин] 1.908; ВЭЖХ-МС [М+Н] 442;
- 32 025038
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ [м.д] 8.87 (к, 1Н), 8.17 (ά, >5.3, 1Н), 8.06 (ά, 1=2.4, 1Н), 7.93 (άά, 1=8.9, 2.4. 1Н), 7.52 (άά. 1=1.8, 0.8, 1Н), 7.48 (ά, 1=9.1, 1Н), 7.39 (ά, 1=6.9, 1Н), 7.11 (άά, 1=5.4, 1.6, 1Н), 6.97 (к, 1Н), 5.28 (к, 2Н). 4.95-4.83 (т, 1Н), 3.94-3.83 (т, 2Н), 3.59-3.51 (т, 2Н), 2.08-1.95 (т, 2Н), 1.72-1.60 (т, 2Н).
5-[2-(5-Морфолин-4-илпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А7)
При использовании 5-морфолин-4-илпиридин-2-иламина, целевой продукт получают с выходом 23%; ВЭЖХ-МС Кк [мин] 1.682; ВЭЖХ-МС [М+Н] 458;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСОШ6) δ [м.д.] 11.33 (к, 1Н), 8.34 (ά, 1=6.3, 1Н), 8.24 (ί, 1=7.8. 1Н), 8.08 (άά, 1=9.0, 2.4, 1Н), 7.95 (ά, 1=2.9, 1Н), 7.81 (ά, 1=7.2, 1Н), 7.58 (ά, 1=9.1. 1Н). 7.55-7.46 (т, 2Н), 7.33 (ά, 1=9.2, 1Н), 5.01-4.88 (т, 1Н). 3.93 -3.83 (т. 2Н), 3.81-3.71 (т, 4Н), 3.61-3.51 (т, 4Н), 3.20-3.11 (т, 2Н), 2.10-1.99 (т, 2Н), 1.74-1.63 (т, 2Н).
5-[2-(1-Фенил-1Н-пиразол-4-иламино)пиридин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А8)
При использовании 1-фенил-1Н-пиразол-4-амина целевой продукт получают с выходом 46%; ВЭЖХ-МС Кк [мин] 1.977; ВЭЖХ-МС [М-Н] 438;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-ά,·,) δ [м.д.] 9.45 (к, 1Н), 8.70 (к, 1Н), 8.17 (άά, 1=5.5. 4.3, 2Н), 8.01 (άά, 1=8.9. 2.2, 1Н), 7.85 (к, 1Н), 7.82 (ά, 1=7.8, 2Н), 7.54 -7.47 (т, 3Н), 7.30 (ί, 1=7.4, 1Н). 7.17-7.05 (т, 2Н), 4.99-4.86 (т, 1Н), 3.93-3.80 (т, 2Н). 3.60-3.49 (т, 2Н), 2.11-1.97 (т, 2Н), 1.75-1.61 (т, 2Н).
5-{2-[5-(1Н-Пиразол-4-ил)пиридин-2-иламино]пиридин-4-ил}-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А9)
При использовании трет-бутил 4-(6-аминопиридин-3-ил)пиразол-1-карбоксилата, целевой продукт получают с выходом 16%; ВЭЖХ-МС Кк [мин] 1.648; ВЭЖХ-МС [М+Н] 439.
5- [2-(5-трет-Бутил-1Н-пиразол-3-иламино)пиридин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А10)
При использовании 5-трет-бутил-1Н-пиразол-3-иламина, целевой продукт получают с выходом 8%; ВЭЖХ-МС Кк [мин] 1.778; ВЭЖХ-МС [М+Н] 418;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСОШ6) δ [м.д.] 12.39 (Ьг, 1Н), 10.73 (Ьг, 1Н), 8.27 (ά, 1=6.3, 1Н). 8.22 (к, 1Н), 8.05 (άά, 1=8.9, 2.3, 1Н), 7.56 (ά, 1=9.0, 2Н), 7.34 (к, 1Н), 5.96 (к. 1Н), 5.00-4.88 (т, 1Н), 3.95-3.80 (т, 2Н),
3.61- 3.53 (т, 2Н), 2.10-1.97 (т, 2Н), 1.77-1.62 (т, 2Н), 1.31 (к, 9Н).
6- {4-[3-Циано-4-(тетрагидропиран-4-илокси)фенил]пиридин-2-иламино}никотинонитрил (Α11)
При использовании 6-аминоникотинонитрила, целевой продукт получают с выходом 94%;
ВЭЖХ-МС Кк [мин] 1.738; ВЭЖХ-МС [М+Н] 398;
Ή ЯМР (500 МГц. ДМСОШ6) δ [м.д.] 10.37 (к, 1Н), 8.67 (άά, 1=2.3, 0.7, 1Н), 8.36 (ά, 1=5.3, 1Н), 8.12 (ά, 1=2.4, 1Н), 8.07 (άά, 1=8.9, 2.3, 1Н), 7.99 (άά, 1=5.9, 3.0, 1Н), 7.97-7.90 (т, 2Н), 7.52 (ά, 1=9.1, 1Н), 7.36 (άά, 1=5.3, 1.6, 1Н), 4.99-4.83 (т, 1Н), 3.96-3.82 (т, 2Н), 3.63-3.46 (т, 2Н), 2.10-1.96 (т, 2Н), 1.78-1.57 (т. 2Н).
5-[2-(5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-иламино)пиридин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А12)
При использовании 5-амино-3-циклопропил-1Н-пиразола целевой продукт получают с выходом 5%; ВЭЖХ-МС Кк [мин] 1.674; ВЭЖХ-МС [М+Н] 402;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСОШ6) δ [м.д.] 10.79 (Ьг, 1Н), 8.26 (ά, 1=6.3, 1Н), 8.21 (ά, 1=2.0, 1Н), 8.04 (άά, 1=8.9, 2.4, 1Н), 7.56 (ά, 1=9.1, 1Н), 7.50 (к, 1Н), 7.37 (ά, 1=5.1, 1Н). 5.87 (к. 1Н), 4.94 (т, 1Н), 3.87 (т, 2Н), 3.55 (т, 2Н), 2.13-1.87 (т, 3Н). 1.69 (т, 2Н). 1.07-0.94 (т, 2Н), 0.83-0.67 (т, 2Н).
2-(Тетрагидропиран-4-илокси)-5-[2-(5-трифторметилпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]бензонитрил (А 13)
При использовании 5-трифторметилпиридин-2-иламина, целевой продукт получают с выходом 34%; ВЭЖХ-МС Кк [мин] 1.917; ВЭЖХ-МС [М+Н] 441;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСОШ6) δ [м.д.] 10.25 (к, 1Н). 8.60 (к, 1Н), 8.34 (ά, 1=5.3. 1Н), 8.13 (ά, 1=2.4, 1Н), 8.04-7.95 (т, 4Н), 7.52 (ά, 1=9.1, 1Н). 7.32 (άά, 1=15.1, 7.5, 1Н), 4.99-4.84 (т, 1Н), 3.92-3.80 (т, 2Н),
3.61- 3.50 (т, 2Н), 2.10-1.98 (т, 2Н), 1.75- .61 (т, 2Н).
5-[2-(Пиримидин-2-иламино)пиридин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А14)
При использовании пиримидин-2-иламина, целевой продукт получают с выходом 95%;
ВЭЖХ-МС Кк [мин] 1.508; ВЭЖХ-МС [М+Н] 374;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСОШ6) δ [м.д.] 9.89 (к, 1Н), 8.58 (ά, 1=4.8, 2Н), 8.51 (ά, 1=0.8, 1Н), 8.34 (ά, 1=5.2, 1Н), 8.13 (ά, 1=2.4, 1Н), 8.01 (άά, 1=8.9, 2 4, 1Н), 7.51 (ά, 1=9.0, 1Н), 7.33 (άά, 1=5.2, 1.6, 1Н), 6.97 (ί, 1=4.8, 1Н), 4.97-4.85 (т, 1Н), 3.91-3.82 (т, 2Н), 3.61-3.49 (т, 2Н), 2.09-1.97 (т, 2Н), 1.76-1.63 (т, 2Н).
5-[2-(5-Гидроксиметилпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А1 5)
При использовании (6-аминопиридин-3-ил)метанола, целевой продукт получают с выходом 31%; ВЭЖХ-МС Кк [мин] 1.536; ВЭЖХ-МС [М+Н] 403;
- 33 025038
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 11.41 (Ьг. 1Н), 8.42 (б, 1=6.0, 1Н), 8.31 (б, 1=1.2, 1Н), 8.25 (б, 1=2.3 1Н), 8.08 (бб, 1=8.9, 2.4, 1Н), 8.00 (б, 1=8.5, 1Н), 7.63-7.54 (т. 3Н), 7.45 (б, 1=8 6, 1Н), 5.04-4.90 (т, 1Н), 4.56 (5, 2Н), 3.94 -3.84 (т, 2Н), 3.62-3.51 (т, 2Н), 2.11-2.00 (т, 2Н), 1.77-1.62 (т, 2Н).
5-[2-(1-Пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4-иламино)пиридин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А16)
При использовании трет-бутил 4-(4-аминопиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата, трет-бутил 4-(4{4-[3-циано-4-(тетрагидропиран-4-илокси)фенил]пиридин-2-иламино}пиразол-1-ил)пиперидин-1карбоксилат получают с выходом 40%.
мг получающегося в результате сложного трет-бутилового эфира растворяют в 3 мл сухого диоксана, и добавляют 3 мл 4 молярного НС1 в диоксане. Слегка желтый раствор оставляют перемешиваться при КТ в течение 1 ч.
Реакционный раствор упаривают на роторном испарителе, и порошкообразный остаток растирают с петролейным эфиром и этилацетагом, и отфильтровывают с отсасыванием. Вещество несколько раз лиофилизируют, получая 38.8 мг целевого продукта; ВЭЖХ-МС Κΐ. [мин] 1.244; ВЭЖХ-МС [М+Н] 445;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 8.78 (5, 1Н), 8.15 (б, 1=5.4, 1Н), 8.04 (б, 1=4.5, 1Н), 7.97 (б, 1Н),
7.92 (6ϊ, 1=17.9, 8.9. 1Н), 7.51-7.43 (т, 2Н), 6.93 (бб, 1=5.4, 1.5, 1Н), 6.86 (5, 1Н), 4.96-4.84 (т, 1Н), 4.224.08 (т, 1Н), 3.95-3.82 (т. 2Н), 3.59-3.47 (т, 2Н), 3.10-3.02 (т, 2Н), 2.61 (ϊ6, 1=12.3, 2.1, 2Н), 2.08-1.98 (т, 2Н), 1.98- 1.89 (т, 2Н), 1.84-1.73 (т,2Н), 1.73-1.61 (т, 2Н).
2-{4-[3-Циано-4-(тетрагидропиран-4-илокси)фенил]пиридин-2-иламино}изоникотинонитрил (А17)
При использовании 2-аминоизоникотинонитрила, целевой продукт получают с выходом 9%;
ВЭЖХ-МС Κΐ. [мин] 1.719; ВЭЖХ-МС [М+Н] 398;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 10.34 (5, 1Н), 8.49 (б, 1=5.1, 1Н), 8.36 (б, 1=5.5, 1Н), 8.25 (5, 1Н), 8.13 (б, 1=2.3, 1Н), 8.00 (бб, 1=8.9. 2.4, 1Н), 7.80 (б, 1=0.9. 1Н), 7.53 (б, 1=9.0, 1Н), 7.39-7.33 (т, 1Н), 7.31 (бб, 1=5.1, 0.9, 1Н), 4.92 (ΐΐ, 1=7.8, 3.8, 1Н), 3.91-3.82 (т, 2Н), 3.56 (ббб, 1=11.5, 8.4, 3.1. 2Н), 2.08-1.98 (т, 2Н). 1.74-1.63 (т, 2Н).
5-[2-(4-Гидроксиметилпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А18)
При использовании (2-аминопиридин-4-ил)метанола, целевой продукт получают с выходом 60%; ВЭЖХ-МС Κΐ. [мин] 1.567; ВЭЖХ-МС [М+Н] 403;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 11.52 (5, 1Н), 8.41 (б, 1=5.8, 1Н), 8.29 (б, 1=6.0, 1Н), 8.21 (б, 1=2.3, 1Н). 8.05 (бб, 1=8.9, 2.4, 1Н), 7.55 (б, 1=9.0, 3Н), 7.43 (5, 1Н), 7.13 (б, 1=5.7, 1Н), 5.56 (Ьг, 1Н), 4.994.88 (т, 1Н), 4.65 (5, 2Н), 3.93-3.83 (т, 2Н). 3.63-3 49 (т, 2Н), 2.11-1.97 (т, 2Н), 1.77-1.61 (т, 2Н).
5- {4-[3-Циано-4-(тетрагидропиран-4-илокси)фенил]пиридин-2-иламино}бензофуран-2-карбоксамид (А19)
При использовании 5-аминобензофуран-2-карбоксамида, целевой продукт получают с выходом 51%; ВЭЖХ-МС Κΐ. [мин] 1.824; ВЭЖХ-МС [М+Н] 455;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 10.94 (Ьг, 1Н), 9.2 (Ьг, 2Н), 8.48 (б, 1=5.2, 1Н), 8.42 (б, 1=1.0, 1Н), 8.19 (б, 1=2.4, 1Н), 8.04 (бб, 1=8.9, 2.4, 1Н), 7.98 (5, 1Н), 7.74 (б, 1=8.8, 1Н), 7.59-7.50 (т, 3Н), 7.30 (бб, 1=8.8, 1.9, 1Н), 4.98-4.87 (т, 1Н), 3.92-3.83 (т, 2Н), 3.62-3.50 (т, 2Н), 2.09-1.98 (т. 2Н), 1.75-1.63 (т. 2Н).
2-(Тетрагидропиран-4-илокси)-5-[2-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-2-иламино)пиридин-4-ил]бензонитрил (А36)
Дигидрохлорид 2-амино-5,6,7,8-тетрагидропиридо-[4,3-б]пиримидина (100 мг; 0 448 ммоль) растворяют в 10 мл дихлорметана в 50 мл колбе и при перемешивании добавляют ди-трет-бутил дикарбонат (0.14 мл; 0.672 ммоль) и триэтиламин (0.062 мл; 0.448 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение ночи. С целью выделения продукта реакции, реакционную смесь упаривают. Остаток растирают в этилацетате и отфильтровывают с отсасыванием. Фильтрат упаривают, получая 80 мг третбутил 2-амино-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,3-б]пиримидин-6-карбоксилата;
ВЭЖХ-МС Κΐ. [мин] 1.504; ВЭЖХ-МС [М+Н] 251;
При использовании полученного трет-бутил 2-амино-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,3-б]пиримидин-6карбоксилата, трет-бутил 2-{4-[3-циано-4-(тетрагидропиран-4-илокси)фенил]пиридин-2-иламино}-7,8дигидро-5Н-пиридо[4,3-б]пиримидин-6-карбоксилат получают в условиях реакции Бухвальда-Хартвига.
трет-Бутил 2-{4-[3-циано-4-(тетрагидропиран-4-илокси)фенил]пиридин-2-иламино}-7,8-дигидро5Н-пиридо[4,3-б]пиримидин-6-карбоксилат (155 мг; 0.241 ммоль) растворяют в 3.5 мл сухого диоксана и добавляют 3 мл НС1 в диоксане (4 моль/л). Желтый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин.
Реакционную смесь делают щелочной с использованием 2 молярного №ЮН. Осадок отфильтровывают с отсасыванием и промывают диоксаном, получая 97 мг целевого продукта; ВЭЖХ-МС Κΐ [мин] 1.223; ВЭЖХ-МС [М+Н] 429.
6- {4-[3-Циано-4-(тетрагидропиран-4-илокси)фенил]пиридин-2-иламино}никотинамид (А37)
При использовании 6-аминоникотинамида, целевой продукт получают с выходом 5%;
- 34 025038
ВЭЖХ-МС Κί. [мин] 1 476; ВЭЖХ-МС [М+Н] 416;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-к6) δ [м.д.] 10.90 (5, 1Н), 8.68 (ά, 1=1.9, 1Н), 8.44 (ά, 1=5.3, 1Н), 8.41 (ά, 1=1.0, 1Н), 8.28 (άά, 1=9.1, 2.0, 1Н), 8.16 (ά, 1=2.4, 1Н), 8.02 (άά, 1=8.9, 2.4, 1Н), 7.98-7.63 (т, 1Н), 7.57-7.49 (т, 2Н), 6.85 (ά, 1=9.1, 1Н), 4.98-4.87 (т, 1Н), 3.92-3.83 (т, 2Н), 3.60-3.51 (т, 2Н), 2.10-1.97 (т, 2Н), 1.761.61 (т, 2Н).
Схема синтеза 2.
Получение производных 1Н-пиразол-4-иламина
Общая методика:
4- Нитро-1Н-пиразол (4.422 ммоль; 500.00 мг), 1 экв. первичного спирта и 1.77 г трифенилфосфина растворяют в 20 мл сухого ТГФ в 100 мл трехгорлой колбе с трубкой для сушки под Ν2. Потом порциями добавляют ди-трет-бутил азодикарбоксилат (5.748 ммоль; 1.35 г). Желтый раствор перемешивают при КТ в течение 2 ч.
С целью выделения продукта реакции, трифенилфосфиноксид отфильтровывают с отсасыванием, и фильтрат упаривают на роторном испарителе. Производное 4-нитро-1Н-пиразола при необходимости хроматографируют на силикагеле с помощью смеси этилацетат/петролейный эфир.
Производное 4-нитро-1Н-пиразола растворяют в метаноле, добавляют 5% Ρά/С, и смесь гидрируют при комнатной температуре с использованием водорода. Производное 1Н-лиразол-4-иламина получают после фильтрования и упаривания раствора.
1-(2,2-Дифторэтил)-1Н-пиразол-4-иламин получают с использованием 2,2-дифторэтанола;
ВЭЖХ-МС Κί. [мин] 0 351; ВЭЖХ-МС [М+Н] 148.
трет-Бутил 4-[2-(4-аминопиразол-1-ил)этил]пиперидин-1-карбоксилат получают с использованием трет-бутил 4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата;
ВЭЖХ-МС Κί. [мин] 1 357; ВЭЖХ-МС [М+Н] 295.
1-(2-Морфолин-4-илэтил)-1Н-пиразол-4-иламин получают с использованием Ν-(2гидроксиэтил)морфолина; ВЭЖХ-МС Κί. [мин] 0.320; ВЭЖХ-МС [М+Н] 197.
1- (3-Метоксипропил)-1Н-пиразол-4-иламин получают с использованием 3-метокси-1-пропанола; ВЭЖХ-МС Κί. [мин] 0.363; ВЭЖХ-МС [М+Н] 15.5.
2- (4-Аминопиразол-1-илметил)циклопропанкарбонитрил получают с использованием 2гидроксиметилциклопропанкарбонитрила; ВЭЖХ-МС Κί. [мин] 0.380; ВЭЖХ-МС [М+Н] 163.
трет-Бутил 3-(4-аминопиразол-1-ил)азетидин-1-карбоксилат получают с использованием третбутил 3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата; ВЭЖХ-МС Κί. [мин] 1.117;
ВЭЖХ-МС [М+Н] 183.
[транс-2-(4-Аминопиразол-1-илметил)циклопропил]метанол получают с использованием транс-2гидроксиметилциклопропил)метанола; ВЭЖХ-МС Κί. [мин] 0.355;
ВЭЖХ-МС [М+Н] 168.
1-(Тетрагидрофуран-3-илметил)-1Н-пиразол-4-иламин получают с использованием (тетрагидрофуран-3-ил)метанола; ВЭЖХ-МС Κί. [мин] 0.357; ВЭЖХ-МС [М+Н] 168.
трет-Бутил 3-(4-аминопиразол-1-ил)пирролидин-1-карбоксилат получают с использованием третбутил 3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата; ВЭЖХ-МС Κί. [мин] 1.099:
ВЭЖХ-МС [М+Н] 253.
1-(2-Пиразол-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-иламин получают с использованием 2-(1Н-пиразол-1ил)этанола; ВЭЖХ-МС Κί. [мин] 0.355; ВЭЖХ-МС [М+Н] 178.
Получение соединений в соответствии с изобретением
5- {2-[1-(2,2-Дифторэтил)-1Н-пиразол-4-иламино]пиридин-4-ил}-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А20)
При использовании 1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-иламина, описанного выше, целевой продукт получают с выходом 34%; ВЭЖХ-МС Κί. [мин] 1.619;
ВЭЖХ-МС [М+Н] 426;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСОЩ6) δ [м.д.] 8.94 (5, 1Н), 8.16 (ά, 1=8.1, 1Н), 8.10 (5, 1Н). 8.06 (ά, 1=2.4, 1Н), 7.94 (άά, 1=8.9, 2.4, 1Н), 7.55 (5, 1Н), 7.47 (ά, 1=10.1, 1Н), 6.97 (άά, 1=5.4, 1.5, 1Н), 6.89 (ά, 1=0.7, 1Н), 6.33 (ίί, 1=55.1, 3.9, 1Н), 4.95-4.83 (т, 1Н), 4.66-4.50 (т, 2Н), 3.93-3.82 (т, 2Н), 3.62-3.48 (т, 2Н), 2.08-1.96 (т, 2Н), 1.74-1.60 (т, 2Н).
5-{2-[1-(2-Пиперидин-4-илэтил)-1Н-пиразол-4-иламино]пиридин-4-ил}-2-(тетрагидропиран-4илокси)бензонитрил (А21)
При использовании трет-бутил 4-[2-(4-аминопиразол-1-ил)этил]пиперидин-1-карбоксилата, полу- 35 025038 ченного выше, трет-бутил 4-[2-(4-{4-[3-циано-4-(тетрагидропиран-4-илокси)фенил]пиридин-2иламино}пиразол-1-ил)этил]пиперидин-1-карбоксилат получают с выходом 41%.
210 мг трет-бутил 4-[2-(4-{4-[3-циано-4-(тетрагидропиран-4-илокси)фенил]пиридин-2иламино}пиразол-1-ил)этил]пиперидин-1-карбоксилата растворяют в 5 мл сухого диоксана и добавляют 5 мл НС1 в диоксане (4 моль/л). Желтый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин.
Реакционную смесь делают щелочной с использованием 2 молярного ΝαΟΗ и экстрагируют. Объединенные органические фазы сушат, фильтруют и упаривают, получая 150 мг целевого соединения; ВЭЖХ-МС Κί. [мин] 1.274;
ВЭЖХ-МС [М+Н] 473;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ [м.д.] 8.78 (ά, 1Н), 8.15 (ά, 1=5.4, 1Н), 8.04 (ά. 1=2.4, 1Н), 7.97 (5, 1Н),
7.92 (άά, 1=8.9, 2.4, 1Н), 7.47 (ά, 1=9.1, 1Н). 7.44 (5, 1Н), 6.93 (άά, 1=5.4, 1.6, 1Н), 6.86 (ά, 1=0.8, 1Н), 4.964.82 (т, 1Н), 4.15-4.04 (т, 2Н). 3.91-3.81 (т, 2Н), 3.59-3.51 (т, 2Н), 2.99-2.85 (т, 2Н), 2.47-2.36 (т, 2Н), 2.10-1.96 (т, 2Н), 1.74-1.52 (т, 6Н), 1.34-0.98 (т, 3Н).
5-{2-[1-(2-Морфолин-4-илэтил)-1Н-пиразол-4-иламино]пиридин-4-ил}-2-(тетрагидропиран-4илокси)бензонитрил (А22)
При использовании 1-(2-морфолин-4-илэтил)-1Н-пиразол-4-иламина, полученного выше, целевой продукт получают с выходом 42%; ВЭЖХ-МС Κί. [мин] 1.307;
ВЭЖХ-МС [М+Н] 475;
'II ЯМР (500 МГц, ДМСО-άί·,) δ [м.д.] 9.03 (Ьг, 1Н), 8.20-8.13 (т, 2Н), 8.08 (ά. 1=2.3, 1Н), 7.96 (άά, 1=8.9, 2.4, 1Н), 7.58 (5, 1Н). 7.50 (ά, 1=9.1, 1Н), 701 (ά, 1=5.0, 1Н), 6.93 (5, 1Н), 4.96-4.85 (т, 1Н), 4.53 (ί. 1=6.1, 2Н), 3.96-3.83 (т, 6Н), 3.61-3.52 (т, 8Н), 2.08-1.97 (т, 2Н), 1.75-1.57 (т, 2Н).
5-{2-[1-(3-Метоксипропил)-1Н-пиразол-4-иламино]пиридин-4-ил}-2-(тетрагидропиран-4-илокси (бензонитрил (А23)
При использовании 1-(3-метоксипропил)-1Н-пиразол-4-иламина, полученного выше, целевой продукт получают с выходом 16%; ВЭЖХ-МС Κί. [мин] 1.565;
ВЭЖХ-МС [М+Н] 434;
'II ЯМР (500 МГц, ДМСО^6) δ [м.д.] 9.41 (Ьг, 1Н), 8.17 (ά, 1=2.0, 1Н), 8.06 (ά, 1=6.0, 1Н). 8.02-7.97 (т, 2Н), 7.55 (5, 1Н), 7.51 (ά, 1=9.1, 1Н), 7.16 (5, 1Н), 7.07 (5. 1Н), 5.01-4.84 (т, 1Н), 4.14 (ί, 1=7.0, 2Н), 3.913.78 (т, 3Н), 3.32 (ί, 1=6.2, 2Н), 3.24 (5, 3Н), 2.11-1.95 (т, 4Н), 1.76-1.58 (т,2Н).
5-{2-[1-(2-Цианоциклопропилметил)-1Н-пиразол-4-иламино]пиридин-4-ил}-2-(тетрагидропиран-4илокси)бензонитрил (А24)
При использовании 2-(4-аминопиразол-1-илметил)циклопропанкарбонитрила, полученного выше, целевой продукт получают с выходом 28%; ВЭЖХ-МС Κί. [мин] 1.573;
ВЭЖХ-МС [М+Н] 431;
'II ЯМР (500 МГц, ДМСО^6) δ [м.д.] 9.49 (Ьг, 1Н), 8.17 (ά, 1=2.2. 1Н), 8.08 (ά, 1=6.0, 1Н), 8.06 (5, 1Н), 8.00 (άά, 1=8.9, 2.4, 1Н). 7.59 (5, 1Н), 7.51 (ά, 1=9.1, 1Н), 7.15 (ά, 1=5.5, 1Н), 7.09 (5, 1Н), 4.98-4.86 (т, 1Н), 4.18-4.10 (т, 1Н), 4.10-4.00 (т, 1Н). 3.92-3.82 (т, 2Н), 3.60-3.49 (т, 2Н), 2.07-1.90 (т, 3Н), 1.86-1.78 (т, 1Н), 1.74-1.63 (т, 2Н), 1.35-1.27 (т, 1Н), 1.17-1.09 (т, 1Н).
5-[2-(1-Азетидин-3-ил-1Н-пиразол-4-иламино)пиридин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А25)
При использовании трет-бутил 3-(4-аминопиразол-1-ил)азетидин-1-карбоксилата, полученного выше, трет-бутил 3-(4-{4-[3 -циано-4-(тетрагидропиран-4-илокси)фенил]пиридин-2-иламино}пиразол-1 ил)азетидин-1-карбоксилат получают с выходом 18%.
мг трет-бутил 3-(4-{4-[3-циано-4-(тетрагидропиран-4-илокси)фенил]пиридин-2-иламино}пиразол-1-ил)азетидин-1-карбоксилата растворяют в 3 мл диоксана, и добавляют 3 мл НС1 в диоксане (4 молярного). Желтый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин.
С целью выделения продукта реакции, реакционный раствор делают щелочным с использованием 2 молярного №ЮН и экстрагируют этилацегатом. Объединенные органические фазы сушат, фильтруют и упаривают. Хроматография на силикагеле дает 27 мг целевого соединения; ВЭЖХ-МС Κί. [мин] 1.255; ВЭЖХ-МС [М+Н] 417.
5-{2-[1-((1§,2§)-2-Гидроксиметилциклопропилметил)-1Н-пиразол-4-иламино]пиридин-4-ил}-2(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А26)
При использовании [транс-2-(4-аминопиразол-1-илметил)циклопропил]метанола, полученного выше, целевой продукт получают с выходом 35%; ВЭЖХ-МС Κί. [мин] 1.490; ВЭЖХ-МС [М+Н] 446;
'II ЯМР (500 МГц, ДМСО^6) δ [м.д.] 9.45 (5, 1Н), 8.18 (5, 1Н), 8.11-7.95 (т. 2Н), 7.58-7.48 (т, 2Н), 7.16 (5, 1Н), 7.09 (5, 1Н), 4.99-4.86 (т, 1Н), 4.08-3.93 (т, 2Н), 3.87 (άί, 1=10.3. 3.5, 2Н), 3.61-3.48 (т, 2Н), 3.35 (άά, 1=11.2, 6.1, 1Н), 3.26 (άά, 1=11.2, 6.5, 1Н), 2.07-1.96 (т, 2Н), 1.73-1.62 (т,2Н), 1.19-0.99 (т, 2Н), 0.59-0.38 (т, 2Н).
5-[2-[1-(Тетрагидрофуран-3-илметил)-1Н-пиразол-4-иламино]пиридин-4-ил}-2-(тетрагидропиран-4илокси)бензонитрил (А27)
- 36 025038
При использовании 1-(тетрагидрофуран-3-илметил)-1Н-пиразол-4-иламина, полученного выше, целевой продукт получают с выходом 37%; ВЭЖХ-МС Κί. [мин] 1.536;
ВЭЖХ-МС [М+Н] 446;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 9.51 (к, 1Н), 8.18 (б, ί=1.6, 1Н), 8.09-8.03 (т, 2Н), 8.01 (бб, 1=8.9. 2.3, 1Н), 7.57 (к, 1Н), 7.52 (б, ί=9.1, 1Н), 7.18 (б, ί=4.2, 1Н). 7.10 (к, 1Н), 4.98-4.87 (т, 1Н), 4.17-4.04 (т, 2Н), 3.90-3.83 (т, 2Н). 3.77 (1б, ί=8.1, 5.7, 1Н). 3.71-3.60 (т, 2Н), 3.60-3.45 (т, 3Н), 2.79-2.67 (т, 1Н), 2.08-1.99 (т, 2Н), 1.99-1.86 (т, 1Н), 1.74-1.53 (т, 3Н).
5-[2-(1-Пирролидин-3-ил-1Н-пиразол-4-иламино)пиридин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А28)
При использовании трет-бутил 3-(4-аминопиразол-1-ил)пирролидин-1-карбоксилата, полученного выше, трет-бутил 3-(4-{4-[3-циано-4-(тетрагидропиран-4-илокси)фенил]пиридин-2-иламино}пиразол-1ил)пирролидин-1-карбоксилат получают с выходом 68%.
110 мг трет-бутил 3-(4-{4-[3-циано-4-(тетрагидропиран-4-илокси)фенил]пиридин-2-иламино}пиразол-1-ил)пирролидин-1-карбоксилата растворяют в 3 мл сухого диоксана, и добавляют 3 мл НС1 в диоксане (4 моль/л). Желтый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин.
С целью выделения продукта реакции, реакционную смесь делают щелочной с использованием 2 молярного Ν-ОН. Раствор упаривают на роторном испарителе и хроматографируют, получая 100 мг целевого продукта; ВЭЖХ-МС Κί. [мин] 1.288; ВЭЖХ-МС [М+Н] 431;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 8.93 (к, 1Н), 8.17 (б, ί=5.4, 1Н) 8.11 (к, 1Н), 8.07 (б, ί=2.4, 1Н), 7 95 (бб. >8.9, 2.4, 1Н), 7.55 (к, 1Н), 7.50 (б, ί=9.1, 1Н), 6.97 (бб, ί=5.4, 1.5, 1Н), 6.91 (к, 1Н), 5.09 - 5.00 (т, 1Н), 4.95-4.86 (т, 1Н), 3.93-3.82 (т, 2Н), 3.60-3.52 (т, 2Н), 3.51-3.43 (т, 2Н), 3.22-3.12 (т. 2Н), 2.35-2.27 (т, 1Н), 2.22-2.13 (т, 1Н), 2.08-1.99 (т, 2Н), 1.74-1.63 (т. 2Н).
5-{2-[1 -(2-Пиразол-1 -илэтил)-1Н-пиразол-4-иламино]пиридин-4-ил} -2-(тетрагидропиран-4илокси)бензонитрил (А38)
При использовании 1-(2-пиразол-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-иламина, полученного выше, целевой продукт получают с выходом 46%; ВЭЖХ-МС Κί. [мин] 1.538;
ВЭЖХ-МС [М+Н] 456;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д] 9.43 (к, 1Н), 8.17 (б, ί=1.7, 1Н), 8.07 (б, ί=6.1. 1Н), 8.00 (бб, 1=8.9, 2.3, 1Н), 7.75 (к, 1Н), 7.59 (к, 1Н), 7.55-7.51 (т, 2Н), 7.45 (б, 1=1.5, 1Н), 7.17 (к, 1Н), 7.00 (к, 1Н), 6.16 (ί, 1=2.0, 1Н), 4.99-4.89 (т. 1Н), 4.61-4.48 (т, 4Н), 3.91-3.82 (т, 2Н), 3.62-3.51 (т, 2Н), 2.10-1.99 (т. 2Н). 1.73-1.62 (т, 2Н).
5-[2-(1-{2-[1-(2-Гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]этил}-1Н-пиразол-4-иламино)пиридин-4-ил]-2(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил ( А29)
5-{2-[1-(2-Пиперидин-4-илэтил)-1Н-пиразол-4-иламино]пиридин-4-ил}-2-(тетрагидропиран-4илокси)бензонитрил (0.060 ммоль; 30.00 мг) и гликолевую кислоту (0.072 ммоль; 5.50 мг) растворяют в 5 мл ДМФА в 50 мл колбе и добавляют НАТИ (0.090 ммоль: 34.40 мг) и 4-метилморфолин (0.181 ммоль; 0.02 мл). Бежевый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4.5 ч.
С целью выделения продукта реакции, ДМФА удаляют на роторном испарителе, и остаток экстрагируют этилацетатом и 2 молярным ЫаОН. Органические фазы сушат, фильтруют и упаривают.
Полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле (дихлорметан, метанол), получая 32 мг целевого продукта; ВЭЖХ-МС Κί. [мин] 1.527
ВЭЖХ-МС [М+Н] 531.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 11.94 (Ьг, 1Н), 8.79 (к, 1Н), 8.15 (б, 1=5.4, 1Н), 8.05 (б, 1=2.4, 1Н), 7.99 (к, 1Н), 7.92 (бб, 1=8.9, 2.4, 1Н), 7.51-7.40 (т, 1Н), 6.94 (бб, 1=5.4, 1.3, 1Н), 6.86 (к, 1Н), 4.94-4.84 (т, 1Н), 4.40 (к, 1Н), 4.30 (б, 1=12.6, 1Н), 4.11 (ί, 1=7.1, 2Н), 4.07-3.99 (т, 2Н), 3.91-3.82 (т, 2Н), 3.66-3.58 (т, 1Н), 3.58-3.49 (т, 2Н). 2.87 (ί, 1=12.3, 1Н), 2.59-2.50 (т, 1Н), 2.10-1.97 (т, 2Н), 1.78-1.61 (т, 5Н), 1.511.37 (т, 1Н), 1.16-0.91 (т, 3Н).
5-[2-(1-{2-[1-(2-Аминоацетил)пиперидин-4-ил]этил}-1Н-пиразол-4-иламино)пиридин-4-ил]-2(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А30)
5-{2-[1-(2-Пиперидин-4-илэтил)-1Н-пиразол-4-иламино]пиридин-4-ил}-2-(тетрагидропиран-4илокси)бензонитрил (0.121 ммоль; 60.00 мг) и ВОС-глицин (0.145 ммоль; 25.36 мг) растворяют в 10 мл ДМФА в 50 мл колбе, добавляют НАТИ (0.181 ммоль; 68.79 мг) и 4-метилморфолин (0.362 ммоль; 0.04 мл; 3.00 экв.). Бледно-желтый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч.
С целью выделения продукта реакции, ДМФА упаривают на роторном испарителе и остаток экстрагируют этилацетатом и 2 молярным ЫаОН. Объединенные органические фазы сушат, фильтруют и упаривают, получая 127 мг желтого масла - трет-бутил (2-{4-[2-(4-{4-[3-циано-4-(тетрагидропиран-4илокси)фенил] пиридин-2-иламино}пиразол-1 -ил)этил]пиперидин-1 -ил} -2-оксоэтил)карбамата.
Продукт растворяют в 5 мл диоксана, и добавляют 3 мл НС1 в диоксане (4 молярного). Желтый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч.
С целью выделения продукта реакции реакционный раствор делают щелочным с использованием 2 молярного Ν-ОН. разбавляют этилацетатом и экстрагируют. Объединенные органические фазы сушат,
- 37 025038 фильтруют и упаривают.
Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии (силикагель, дихлорметан/метанол), получая 35 мг целевого продукта; ВЭЖХ-МС Κΐ. [мин] 1.323; ВЭЖХ-МС [М+Н] 530;
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ [м.д.] 8.79 (ά, 1Н), 8.14 (ά, 1=6.0. 1Н), 8.04 (ά, 1=2.3, 1Н), 7.99 (з, 1Н),
7.92 (άά, 1=8.9, 2.3, 1Н), 7.47 (ά, 1=б.3, 1Н), 7.4б (з, 1Н), б.94 (άά, 1=5.4, 1.4, 1Н), б.8б (з, 1Н), 4.95-4.84 (т, 1Н), 4.31 (з, 1Н), 4.11 (ΐ, 1=7.1, 2Н), 3.92-3.82 (т, 2Н), 3.б7 (ά, 1=12.4, 1Н), 3.б0-3.43 (т, 4Н), 2.98-2.82 (т, 1Н), 2.59-2.52 (т, 1Н), 2.09-1.98 (т, 2Н), 1.79-1.б1 (т, бН), 1.54-1.35 (т, 1Н), 1.17-0.93 (т, 3Н).
Синтез с использованием трет-бутилата калия
5-[2-(3-трет-Бутилизоксазол-5-иламино)пиридин-4-ил] -2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А31)
2-(Тетрагидропиран-4-илокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил (б.7бб ммоль; 2.75 г) и 4-бром-2-фторпиридин (б.7бб ммоль; 0.77 мл) растворяют в 25 мл диоксана и 10 мл воды в 100 мл трехгорлой колбе под N2 и добавляют 1.87 г карбоната калия и 392 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0). Темно-коричневый раствор перемешивают при 90°С в течение 2.5 ч.
С целью выделения продукта реакции, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой и этилацетатом и экстрагируют. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором №С1, сушат, фильтруют и упаривают, получая 3.5 г сырого продукта, который хроматографируют на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с целью очистки, получая 2.1 г 5-(2фторпиридин-4-ил)-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрила; ВЭЖХ-МС Κΐ. [мин] 2.135; ВЭЖХ-МС [М+Н] 299,
100 мг 5-(2-фторпиридин-4-ил)-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрила суспендируют в б мл диоксана в 50 мл трехгорлой колбе под N2, добавляют 52 мг 3-трет-бутилизоксазол-5-иламина и 79 мг ΚΟΐΒυ. Желтый раствор перемешивают при 80°С в течение 2.5 ч. С целью выделения продукта реакции реакционную смесь упаривают на роторном испарителе, остаток вносят в этилацетат и воду и экстрагируют. Собранные органические фазы сушат, фильтруют и упаривают. Сырой продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт с выходом 4б%; ВЭЖХ-МС Κΐ. [мин] 2.55б; ВЭЖХ-МС [М+Н] 419;
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСОМб) δ [м.д.] 8.3б (ά, 1=5.7, 1Н). 8.19 (ά, 1=2.4, 1Н). 8.04 (άά, 1=8.9, 2.4, 1Н), 7.53 (ά, 1=9.1, 1Н), 7.42 (άά, 1=5.8, 1.б, 1Н), 7.38 (з, 1Н), 5.00-4.88 (т, 1Н), 3.9б-3.85 (т, 2Н), 3.б4-3.50 (т, 2Н), 2.12-2.00 (т, 2Н), 1.79-1.бб (т, 2Н), 1.38-1.24 (з, 9Н).
Синтез 5-{2-[5-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-иламино]пиридин-4-ил}-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрила (А9)
5-Бромпиридин-2-иламин (200 мг; 1.15б ммоль) и трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-карбоксилат (420.б70 мг; 1.387 ммоль) растворяют в 3 мл диоксана и 1 мл воды в 50 мл трехгорлой колбе под N2, и добавляют карбонат калия (0.131 мл; 2.312 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (133.5 мг; 0.11б ммоль). Раствор перемешивают при 90°С в течение ночи.
С целью выделения продукта реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры,
- 38 025038 разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат с использованием сульфата натрия, фильтруют, и растворитель упаривают на роторном испарителе. Остаток очищают с помощью хроматографии (силикагель дихлорметан/метанол), получая 249 мг трет-бутил 4-(6аминопиридин-3-ил)пиразол-1-карбоксилата; ВЭЖХ-МС К1. [мин] 1.304; ВЭЖХ-МС [М+Н] 261.
мг трет-бутил 4-(6-аминопиридин-3-ил)пиразол-1-карбоксилата вводят в реакцию со 100 мг 5-(2хлорпиридин-4-ил)-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрила в соответствии с вышеупомянутой общей методикой реакции Бухвальда-Хартвига, получая целевой продукт с выходом 16%;
ВЭЖХ-МС К!. [мин] 1.648; ВЭЖХ-МС [М+Н] 439;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-4б) δ [м.д.] 9.69 (з, 1Н), 8.54 (4, 1=2.0, 1Н), 8.28 (4, 1=5.2, 1Н), 8.08 (4, 1=10.4, 1Н), 8.00-7.95 (т, 2Н), 7.90 (44, 1=8.7, 2.4, 2Н), 7.80 (4, 1=8.7, 1Н), 7.52 (4, 1=9.1, 1Н), 7.20 (44, 1=5.3, 1.6, 1Н), 4.96-4.83 (т, 1Н), 3.92-3.83 (т, 2Н), 3.60-3.52 (т, 2Н), 2.08-1.98 (т, 2Н), 1.76-1.64 (т, 2Н).
Схема синтеза 2.
Общий путь синтеза соединений в соответствии с изобретением, в которой X = Ν.
5-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил получают, как описано в АО 2011/046970 А1.
Получение соединений в соответствии с изобретением с помощью метода Бухвальда-Хартвига
2-(Тетрагидропиран-4-илокси)-5-{2-[1-(3-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-иламино]пиримидин4-ил}бензонитрил (А32)
При использовании 1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-4-амина целевой продукт получают с выходом 12%; ВЭЖХ-МС К!. [мин] 2.717; ВЭЖХ-МС [М+Н] 507:
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-46) δ [м.д.] 9.80 (з, 1Н), 8.75 (з, 1Н), 8.60-8.54 (т, 2Н), 8.45 (44, 1=9.0, 2.2, 1Н), 8.17-8.10 (т, 2Н), 7.98 (з, 1Н), 7.74 (!. 1=7.9, 1Н), 7.64 (4, 1=7.8, 1Н), 7.53 (4, 1=9.1, 1Н), 7.43 (4, 1=5.2, 1Н), 5.00-4.89 (т, 1Н), 3.92-3.83 (т, 2Н), 3.60-3.51 (т, 2Н), 2.10-1.99 (т, 2Н), 1.75-1.63 (т, 2Н).
5-[2-(1-Метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А33)
При использовании 1-метил-1Н-пиразол-3-амина целевой продукт получают с выходом 36%; ВЭЖХ-МС К!. [мин] 1.956; ВЭЖХ-МС [М+Н] 377;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-46) δ [м.д.] 9.70 (з, 1Н), 8.49 (44, 7=5.8, 3.7, 2Н), 8.42 (44, 1=9.0, 2.3, 1Н), 7.58 (4, 7=2.2, 1Н), 7.53 (4, 1=9.1, 1Н), 7.39 (4, 1=5.2, 1Н), 6.62 (4, 1=2.2, 1Н), 5.01-4.84 (т, 1Н), 3.95-3.81 (т, 2Н), 3.76 (з, 3Н), 3.62-3.49 (т, 2Н), 2.13-1.98 (т, 2Н), 1.78-1.59 (т, 2Н).
5-[2-(1Н-Пиразол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А34)
При использовании трет-бутил 4-аминопиразол-1-карбоксилата целевой продукт получают с выходом 4%; ВЭЖХ-МС К!. [мин] 1.804; ВЭЖХ-МС [М+Н] 363;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-46) δ [м.д.] 9.47 (з, 1Н), 8.48 (т, 2Н), 8.41 (44, 1=9.0, 2.2, 1Н), 7.79 (з, 2Н), 7.53 (4, 1=9.1, 1Н), 7.32 (4, 1=5.2, 1Н), 4.97-4.87 (т, 1Н), 3.92-3.82 (т, 2Н), 3.60-3.49 (т, 2Н), 2.10-1.99 (т, 2Н), 1.75-1.63 (т, 2Н).
5-{2-[1-(2-Метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-иламино]пиримидин-4-ил}-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А35) мг 5-[2-(1Н-пиразол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрила растворяют в 1 мл сухого ацетонитрила в 50 мл колбе, снабженной магнитной мешалкой, холодильником и трубкой для сушки, добавляют 9 мг бромэтилметилового эфира и 28 мг СззСО3 и суспензию перемешивают при температуре бани 90°С. Реакционную смесь перемешивают при 90°С в течение 5 ч и при комнатной температуре в течение ночи.
- 39 025038
С целью выделения продукта реакции, смесь упаривают на роторном испарителе и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая 8 мг целевого продукта; ВЭЖХ-МС К!. [мин] 1.957
ВЭЖХ-МС [М+Н] 421.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6) δ [м.д.] 9.48 (5, 1Н), 8.51-8.45 (т, 2Н), 8.42 (йй, 1=9.0. 2.2, 1Н), 7.94 (5, 1Н), 7.59 (5, 1 Н), 7.52 (й, 7=9.1, 1Н), 7.34 (й, 1=5.2, 1Н), 4.99-4.90 (т, 1Н), 4.24 (!, 1=5.3, 2Н), 3.91-3.82 (т, 2Н), 3.68 (!, 1=5.3, 2Н), 3.56 (ййй, 1=11.5, 8.4, 3.1, 2Н), 3.24 (5, 3Н), 2.09-1.98 (т, 2Н), 1.75-1.63 (т, 2Н).
5-{2-[1-(2-Морфолин-4-илэтил)-1Н-пиразол-4-иламино]пиримидин-4-ил}-2-(тетрагидропиран-4илокси)бензонитрил (А39)
При использовании 1-(2-морфолин-4-илэтил)-1Н-пиразол-4-иламина, целевой продукт получают с выходом 7%; ВЭЖХ-МС К!. [мин] 1.537; ВЭЖХ-МС [М+Н] 476;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6) δ [м.д.] 9.62 (5, 1Н), 8.54-8.47 (т, 2Н), 8.41 (йй, 1=9.0, 2.2. 1Н), 8.06 (5, 1Н), 7.70 (5, 1Н), 7.52 (й, 1=9.1, 1Н), 7.36 (й, 1=6.2, 1Н), 5.01-4.86 (т, 1Н), 4.54 (!, 1=6.3, 2Н), 3.92-3.84 (т, 4Н), 3.65-3.50 (т, 6Н), 3.42 (Ьг, 2Н), 3.19 (Ьг, 2Н), 2.10-1.99 (т, 2Н), 1.77-1.61 (т, 2Н).
5-[2-(1-Пирролидин-3-ил-1Н-пиразол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А40)
При использовании трет-бутил 3-(4-аминопиразол-1-ил)пирролидин-1-карбоксилата, полученного выше, трет-бутил 3-(4-{4-[3-циано-4-(тетрагидропиран-4-илокси)фенил]пиримидин-2-иламино}пиразол1-ил)пирролидин-1-карбоксилат получают с выходом 12%.
мг трет-бутил 3-(4-{4-[3-циано-4-(тетрагидропиран-4-илокси)фенил]пиримидин-2иламино}пиразол-1-ил)пирролидин-1-карбоксилата растворяют в 1 мл сухого диоксана, и добавляют 1 мл НС1 в диоксане (4 моль/л). Желтый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 60 мин.
С целью выделения продукта реакции, реакционную смесь делают щелочной с использованием 2 молярного МаОН. Раствор упаривают на роторном испарителе и хроматографируют, получая 22 мг целевого продукта: ВЭЖХ-МС К!. [мин] 1.522; ВЭЖХ-МС [М+Н] 432;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6) δ [м.д.] 9.59 (5, 1Н), 9.00 (й, 1=21.0, 2Н), 8.54-8.46 (т. 2Н), 8.41 (йй, 1=9 0, 2.2, 1Н), 8.08 (5, 1Н), 7.71 (5, 1Н), 7.52 (й, 1=9.1, 1Н), 7.36 (й, 1=5.2, 1Н), 5.25-5.15 (т, 1Н), 4.99-4.87 (т, 1Н), 3.92-3.80 (т, 3Н), 3.67-3.52 (т. 6Н), 2.46-2.33 (т, 1Н), 2.33-2.20 (т, 1Н), 2.09-1.99 (т, 2Н), 1.741.63 (т, 2Н).
5-{2-[1-(Тетрагидрофуран-3-илметил)-1Н-пиразол-4-иламино]пиримидин-4-ил}-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А41)
При использовании 1-(тетрагидрофуран-3-илметил)-1Н-пиразол-4-иламина, полученного выше, целевой продукт получают с выходом 8%; ВЭЖХ-МС К!. [мин] 1.986;
ВЭЖХ-МС [М+Н] 447;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6) δ [м.д.] 9.49 (5, 1Н), 8.52-8.45 (т, 2Н), 8.41 (й, 1=8.9, 1Н), 7.96 (5, 1Н), 7 58 (5, 1Н), 7.52 (й, 1=9.0, 1Н), 7.33 (й, 1=5.2, 1Н), 4.99-4.88 (т, 1Н), 4.11-4.04 (т, 2Н), 3.91-3.83 (т, 2Н), 3.76 (йй, 1=13.8, 7.9, 1Н), 3.70-3.60 (т, 2Н), 3.60-3.51 (т, 2Н), 3.47 (йй, 1=8.3, 5.7, 1Н), 2.76-2.65 (т, 1Н), 2.10-1.98 (т, 2Н), 1.97-1.85 (т, 1Н), 1.75-1.56 (т, 3Н).
5-{4-[3-Циано-4-(тетрагидропиран-4-илокси)фенил]пиримидин-2-иламино}бензофуран-2-карбоксамид (А42)
При использовании 5-аминобензофуран-2-карбоксамида, целевой продукт получают с выходом 5%; ВЭЖХ-МС К!. [мин] 2.036; ВЭЖХ-МС [М+Н] 456;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6) δ [м.д.] 9.75 (5, 1Н), 8.55 (йй, 1=8.3. 3.7, 2Н), 8.46 (йй, 1=9.0, 2.3, 1Н), 8.28 (й, 1=2.1, 1Н), 8.03 (5, 1Н), 7.72 (йй, 1=9.0, 2.2, 1Н), 7.62 (5, 1Н), 7.56 (йй, 1=12.4, 9.1, 2Н), 7.51 (й, 1=0.6, 1Н). 7.47 (й. 1=5.3, 1Н), 5.00-4.88 (т, 1Н), 3.93-3.83 (т, 2Н), 3.60-3.51 (т, 2Н), 2.10-2.00 (т, 2Н), 1.76-1.61 (т, 2Н).
5-{2-[1-(2-Пиразол-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-иламино]пиримидин-4-ил}-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А43)
При использовании 1-(2-пиразол-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-иламина, полученного выше, целевой продукт получают с выходом 8%; ВЭЖХ-МС К!. [мин] 1.954; ВЭЖХ-МС [М+Н] 457;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6) δ [м.д.] 9.47 (5, 1Н), 8.49-8.43 (т, 2Н), 8.39 (йй, 1=9.0, 2.3, 1Н), 7.68 (5. 1Н), 7.52 (й, .7=9.1, 1Н), 7.48 (й, 1=2.1, 1Н), 7.45-7.42 (т, 1Н), 7.32 (й, 1=5.2, 1Н), 6.20-6.13 (т, 1Н), 5.004.88 (т, 1Н), 4.56-4.45 (т, 4Н), 3.91-3.83 (т, 2Н), 3.61-3.50 (т, 2Н), 2.09-1.98 (т, 2Н), 1.76-1.59 (т. 2Н).
5-{2-[1-(2,2-Дифторэтил)-1Н-пиразол-4-иламино]пиримидин-4-ил}-2-(тетрагидропиран-4-илокси (бензонитрил (А44)
При использовании 1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-иламина. полученного выше, целевой продукт получают с выходом 11%; ВЭЖХ-МС К!. [мин] 2.069;
ВЭЖХ-МС [М+Н] 427,
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6) δ [м.д.] 9.56 (5, 1Н), 8.53-8.46 (т, 2Н), 8.42 (йй, 1=9.0. 2.2, 1Н), 8.03 (5, 1Н), 7.66 (5, 1Н), 7.51 (й, 1=9.1, 1Н), 7.35 (й, 1=5.3, 1Н), 6.34 (!!, 1=55.1. 3.8, 1Н), 5.01-4.89 (т, 1Н), 4.60 (!й, 1=15.1, 3.8. 2Н), 3.93 -3,76 (т. 2Н), 3.56 (ййй, 1=115, 8.4, 3.1, 2Н), 2.10-1.91 (т, 2Н), 1.77-1.62 (т, 2Н).
- 40 025038
5-{2-[1-(2-Пиперидин-4-илэтил)-1Н-пиразол-4-иламино]пиримидин-4-ил}-2-(тетрагидропиран-4илокси)бензонитрил (А45)
При использовании трет-бутил 4-[2-(4-аминопиразол-1-ил)этил]пиперидин-1-карбоксилата, полученного выше, трет-бутил 4-[2-(4-{4-[3-циано-4-(тетрагидропиран-4-илокси)фенил]пиримидин-2иламино}пиразол-1-ил)этил]пиперидин-1-карбоксилах получают с выходом 27%.
119 мг трет-бутил 4-[2-(4-{4-[3-циано-4-(тетрагидропиран-4-илокси)фенил]пиримидин-2-иламино}пиразол-1-ил)этил]пиперидин-1-карбоксилата растворяют в 3 мл сухого диоксана, и добавляют 3 мл НС1 в диоксане (4 моль/л). Желтый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 60 мин.
Реакционную смесь делают щелочной с использованием 2 молярного ΝαΟΗ и экстрагируют. Объединенные органические фазы сушат, фильтруют и упаривают. Сырой продукт хроматографируют, получая 91 мг целевого соединения; ВЭЖХ-МС Κί. [мин] 1.556; ВЭЖХ-МС [М+Н] 474;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 9.51 (5, 1Н), 8.57-8.45 (т, 3Н), 8.41 (бб, 1=9.0, 2.2. 1Н), 8.21 (б, 1=25.7, 1Н), 7.95 (5, 1Н), 7.58 (5, 1Н), 7.52 (б, 1=9.2, 1Н), 7.35 (б, 1=7.5, 1Н), 4.99-4.90 (т, 1Н), 4.14 (ί, 1=6.9, 2Н), 3.91-3.83 (т, 2Н), 3.61-3.51 (т, 2Н), 3.23 (б, 1=12.7, 2Н), 2.81 (ц, 1=12.4, 2Н), 2.09-2.00 (т, 2Н), 1.881.63 (т, 6Н), 1.55-1.42 (т, 1Н), 1.39-1.24 (т, 2Н).
Синтез 5-{2-[1-(3-метоксипропил)-1Н-пиразол-4-иламино]пиримидин-4-ил}-2-(тетрагидропиран-4илокси)бензонитрила (А46)
5-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (200 мг) растворяют в этаноле и диоксане в 100 мл трехгорлой колбе, и добавляют 1-(3-метоксипропил)-1Н-пиразол-4-иламин (129 мг), полученный выше, и 0.8 мл триэтиламина. Желтый раствор перемешивают при 100°С в течение двух дней.
С целью выделения продукта реакции, смесь упаривают на роторном испарителе и очищают с помощью хроматографии, получая 71 мг целевого продукта; ВЭЖХ-МС Κί. [мин] 2.041;
ВЭЖХ-МС [М+Н] 435;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 9.47 (5, 1Н), 8.51-8.45 (т, 2Н), 8.41 (бб, 1=9.0, 2.3, 1Н), 7.91 (5, 1Н), 7.58 (5, 1Н), 7.52 (б, 1=9.1, 1Н), 7.33 (б, 1=5.2, 1Н), 4.99-4.88 (т, 1Н), 4.12 (ί, 1=6.9, 2Н), 3.94-3.81 (т, 2Н), 3.61-3.49 (т, 2Н), 3.37-3.24 (т, 2Н), 3.24 (5, 3Н), 2.10-1.93 (т, 4Н), 1.78-1.61 (т, 2Н).
Синтез 5-{2-[5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-иламино]пиридин-4-ил}-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрила (А47)
5-Бром-2-нитропиридин (200 мг; 0.985 ммоль) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)3,6-дигидро-2Н-пиран (227 мг; 1.084 ммоль) растворяют в 3 мл диоксана и 1 мл воды в 50 мл трехгорлой колбе под Ν2, добавляют карбонат натрия (208 мг; 1.971 ммоль) и хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П) (69 мг; 0.099 ммоль). Смесь нагревают при 80° в течение 1 ч и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.
С целью выделения продукта реакции диоксан упаривают на роторном испарителе, остаток разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают водой, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток очищают на колонке с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат 1/1), получая 174 мг 5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-нитропиридина; ВЭЖХ-МС Κί. [мин] 1.665;
ВЭЖХ-МС [М+Н] 207.
- 41 025038
174 мг 5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-нитропиридина гидрируют с использованием 100 мг 5% Ρά/С и водорода в 10 мл тетрагидрофурана. Смесь фильтруют и упаривают на роторном испарителе, получая 138 мг 5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-иламина в виде сырого продукта, который вводят в дальнейшую реакцию после вышеуказанной очистки.
При использовании полученных 5-(2-хлорпиридин-4-ил)-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрила и 5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-иламина, 5-{2-[5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4ил)пиридин-2-иламино]пиридин-4-ил}-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил получают с выходом 23% в указанных условиях реакции Бухвальда-Хартвига; ВЭЖХ-МС К!. [мин] 1,717; ВЭЖХ-МС [М+Н] 455;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ [м.д.] 11.19 (5, 1Н), 8.38 (άά, >9.1, 6.2, 2Н), 8.24-8.21 (т, 1Н), 8.138.04 (т, 2Н), 7.68 (5, 1Н), 7.57 (ά, >9.1, 1Н), 7.54-7.45 (т, 2Н), 6.37 (5, 1Н), 4.99-4.89 (т, 1Н), 4.29-4.20 (т, 2Н), 3.91-3.81 (т, 5Н), 3.61-3.52 (т, 2Н), 2.47 (т, 1Н), 2.09-2.00 (т, 2Н), 1.75-1.64 (т, 2Н).
5-[2-(1',2',3',6'-Тетрагидро-[3,4']бипиридинил-6-иламино)пиридин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А48)
Такая же последовательность реакций, при использовании в качестве исходного вещества третбутил 4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -карбоксилата, дает трет-бутил 6-{4-[3-циано-4-(тетрагидропиран-4-илокси)фенил]пиридин-2-иламино}-3',6'-дигидро-2'Н[3,4'] бипиридинил- 1'-карбоксилат.
трет-Бутил 6-{4-[3-циано-4-(тетрагидропиран-4-илокси)фенил]пиридин-2-иламино}-3',6'-дигидро2'Н-[3,4']бипиридинил-1'-карбоксилат (247 мг; 0.134 ммоль) растворяют в 2 мл сухого диоксана, и добавляют 2 мл НС1 в диоксане (4 моль/л). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч.
С целью выделения продукта реакции, реакционную смесь делают щелочной с использованием 2 молярного №ОН. Раствор затем упаривают на роторном испарителе, и добавляют дихлорметан. Органические фазы сушат, фильтруют и упаривают. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии, получая целевой продукт с выходом 20%; ВЭЖХ-МС К!. |мин] 1.352; ВЭЖХ-МС [М+Н] 454;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-ά,·,) δ [м.д.] 10.67 (Ьг, 1Н), 8.79 (Ъг, 2Н), 8.41 (ά, >2.4, 1Н), 8.34 (ά, 1=5.7, 1Н), 8.17 (т, 1Н), 8.06-7.96 (т, 2Н), 7.84 (5, 1Н), 7.64 (ά, 1=8.7, 1Н), 7.58-7.52 (т, 1Н), 7.41 (ά, 1=4.5, 1Н), 6.23 (5, 1Н), 5.01- 4.86 (т, 1Н), 3.93-3.83 (т. 3Н), 3.79 (5, 2Н), 3.61-3.50 (т, 2Н), 3.39-3.31 (т, 2Н), 2.70 (5, 1Н). 2.09-1.97 (т, 2Н), 1.74-1.62 (т, 2Н).
Следующие соединения получают аналогично
- 42 025038
Аналогично А40, трет-бутил 4-(4-аминопиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат и последующее удаление защитной группы дает соединение 5-[2-(1-пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4-иламино)пиримидин4-ил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А64)
- 43 025038
ВЭЖХ-МС Κί. [мин] 1.537; ВЭЖХ-МС [М+Н] 446;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-Щ) δ [м.д.] 9.46 (ά, 1=12.2, 1Н), 8.49 (άά, 1=7.3, 3.7, 2Н), 8.41 (άά, 1=9.0, 2.3, 1Н), 7.99 (ά, 1=12.4, 1Н), 7.59 (5, 1Н), 7.53 (ά, 1=9.1, 1Н), 7.33 (ά, 1=5.2, 1Н), 4.94 (т, 1Н), 4.25-4.13 (т. 1Н), 3.93-3.82 (т, 2Н), 3.56 (т, 6Н), 3.09 (ά, 1=12.5, 2Н), 2.71-2.58 (т, 2Н), 2.14-1.95 (т,4Н), 1.86-1.60 (т, 4Н)
Аналогично А11, метил 2-аминоизоникотинат дает соединение 2-{4-[3-циано-4(тетрагидропиран-4-илокси)фенил]пиридин-2-иламино}изоникотиновую кислоту (А65)
ВЭЖХ-МС Κί. [мин] 1.682; ВЭЖХ-МС [М+Н] 431;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6) δ [м.д.] 10.00 (5, 1Н), 8.42 (ά, 1=5.2, 1Н), 8.36 (5, 1Н), 8.32 (ί, 1=5.3, 1Н), 8.11 (ά, 1=2.4, 1Н), 7.99 (άά, 1=8.9, 2.4, 1Н), 7.95 (ά, 1=0.7, 1Н), 7.52 (ά, 1=9.0, 1Н), 7.29 (άάά, 1=18.1, 5.2, 1.5, 2Н). 4.91 (ίί, 1=7.8, 3.8, 1Н), 3.94-3.82 (т, 5Н), 3.60-3.49 (т, 2Н), 2.03 (т, 2Н), 1.69 (т, 2Н).
Аналогично А11, трет-бутил 4-(2-аминопиримидин-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат и последующее удаление защитной группы дает соединение 5-[2-(5-пиперидин-4-илпиримидин-2-иламино)пиридин4-ил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А66)
ВЭЖХ-МС Κί. [мин] 1.353; ВЭЖХ-МС [М+Н] 457.
Аналогично А26, 5-(2-хлорпиримидин-4-ил)-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил и [(18,28)-2-(4-аминопиразол-1-илметил)циклопропил]метанол дают соединение 5-{2-[1-((18,28)-2-гидроксиметилциклопропилметил)-1Н-пиразол-4-иламино]пиримидин-4-ил}-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А67)
ВЭЖХ-МС Κί. [мин] 2.207; ВЭЖХ-МС [М+Н] 447;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6) δ [м.д.] 9.47 (5,1Н), 8.48 (άά, 1=10.2, 3.7, 2Н), 8.42 (άά, 1=8.9, 1.8, 1Н), 8.00 (5, 1Н), 7.60-7.49 (т. 2Н), 7.33 (ά, 1=5.2, 1Н), 4.93 (ίί, 1=7.9, 3.8, 1Н), 4.46 (ί, 1=5.5, 1Н), 4.05 (άά, 1=14.0, 6.7, 1Н), 3.89 (т, 3Н), 3.62-3.47 (т, 2Н), 3.37-3.22 (т, 2Н), 2.09-1.98 (т, 2Н), 1.75-1.61 (т, 2Н), 1.16-0.98 (т, 2Н), 0.60-0.41 (т, 2Н).
Аналогично А42, 6-амино-2-метил-2Н-пиридазин-3-он дает соединение 5-[2-(1-метил-6-оксо-1,6дигидропиридазин-3-иламино)пиримидин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А68)
ВЭЖХ-МС Κί. [мин] 1.622; ВЭЖХ-МС [М+Н] 405;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6) δ [м.д.] 10.01 (5. 1Н), 8.53 (ά, 1=5.3, 1Н), 8.51 (ί, 1=4.4, 1Н), 8.39 (άά, 1=9.0, 2.3, 1Н), 7.96 (ά, 1=9.8, 1Н), 7.55 (ά, 1=5.3, 1Н), 7.51 (ά, 1=11.8, 1Н), 7.00-6.94 (т, 1Н), 4.93 (т, 1Н), 3.87 (т, 2Н), 3.62 (5, 3Н), 3.58-3.50 (т, 2Н), 2.10-1.98 (т, 2Н). 1.77-1.62 (т, 2Н).
Аналогично А42, 6-амино-2Н-пиридазин-3-он дает соединение 5-[2-(6-оксо-1,6дигидропиридазин-3-иламино)пиримидин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А69)
- 44 025038
ВЭЖХ-МС Κί. [мин] 2.058; ВЭЖХ-МС [М+Н] 391;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСОЩ6) δ [м.д.] 12.54 (5, 1Н), 9.95 (5, 1Н), 8.53 (ά, 1=5.3, 1Н), 8.49 (ά, 1=2.3, 1Н), 8.38 (άά, 1=9.0, 2.3, 1Н), 7.96 (ά, 1=10.0, 1Н), 7.52 (άά. 1=15.9, 6 8, 2Н), 6.90 (ά, 1=10.0, 1Н), 5.00-4.85 (т, 1Н), 3.87 (т, 2Н), 3.60-3.46 (т, 2Н), 2.11-1.97 (т, 2Н), 1.68 (т, 2Н).
Аналогично А42, (2-аминопиридин-4-ил)метанол дает соединение 5-[2-(4-гидроксиметилпиридин-2-иламино)пиримидин-4-ил]-2-(тетрагидрониран-4-илокси)бензонитрил (А70)
ВЭЖХ-МС Κί. [мин] 1.519; ВЭЖХ-МС [М+Н] 404.
Аналогично А11, трет-бутил 4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат и последующее удаление защитной группы дает соединение 5-[2-(6-пиперидин-4-илпиридазин-3-иламино)пиридин-4ил] -2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А71)
ВЭЖХ-МС Κί. [мин] 1.297; ВЭЖХ-МС [М+Н] 457;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·,) δ [м.д.] 10.03 (5, 1Н), 8.29 (ά. 1=5.3, 1Н), 8.11 (ά, 1=2.4, 1Н), 8.01 (άάά, 1=11.3, 7.7, 3.0, 3Н), 7.51 (άά, 1=18.7, 9.2, 2Н), 7.26 (άά, 1=5.3, 1.6, 1Н), 4.95-4.85 (т, 1Н), 3.93-3.79 (т, 2Н),
3.74-3.61 (т. 1Н), 3.60-3.44 (т, 3Н), 3.07 (т, 2Н), 2.93-2.80 (т.1Н), 2.63 (т, 2Н), 2.10-1.98 (т, 3Н), 1.831.55 (т, 3Н).
Аналогично А11, трет-бутил 4-(5-аминопиразин-2-ил)пиперидин-1-карбсксилат и последующее удаление защитной группы дает соединение 5-[2-(5-пиперидин-4-илпиразин-2-иламино)пиридин-4-ил]-2(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А72)
ВЭЖХ-МС Κί. [мин] 1.297; ВЭЖХ-МС [М+Н] 457;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ [м.д.] 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ=10.18 (5, 1Н). 9.02 (ά, 1=1.4, 1Н), 8.34 (ά, 1=9.2, 2Н), 8.25-8.19 (т, 1Н), 8.12 (ά, 1=2.4, 1Н), 8.00 (άά, 1=8.9, 2.4, 1Н), 7.87 (ά, 1=1.0, 1Н), 7.53 (ά, 1=9.1, 1Н), 7.32 (άά, 1=5.5, 1.6, 1Н), 4.92 (т, 1Н), 3.93-3.83 (т, 2Н), 3.62-3.25 (т, 5Н), 3.09-2.94 (т, 3Н), 2.04 (т, 3Н), 1.97-1.82 (т, 2Н), 1.69 (т, 2Н).
Аналогично А26, 5-(2-хлорпиримидин-4-ил)-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил и цис-4(4-аминопиразол-1-ил)циклогексанол дают соединение 5-{2-[1-(4-гидроксициклогексил)-1Н-пиразол-4иламино]пиримидин-4-ил}-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А73)
ВЭЖХ-МС Κί. [мин] 2 294; ВЭЖХ-МС [М+Н] 461;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-ά,,) δ [м.д.] 9.48 (5, 1Н), 8.49 (т, 2Н), 8.40 (άά, 1=14.9, 7.4, 1Н), 7.94 (5, 1Н), 7.58 (5, 1Н), 7.52 (ά, 1=9.1, 1Н), 7.33 (ά, 1=5.2, 1Н), 4.94 (т, 1Н), 4.16-4.07 (т, 1Н), 3.91-3.79 (т, 4Н), 3.56
- 45 025038 (т, 2Н), 2.20-1.97 (т, 4Н), 1.84-1.53 (т, 8Н).
Аналогично А11, трет-бутил 2'-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[4,4']бипиридинил-1-карбоксилат и последующее удаление защитной группы дает соединение 5-[2-(1',2',3',4',5',6'-гексагидро[4,4']бипиридинил-2-иламино)пиридин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А74)
ВЭЖХ-МС К!. [мин] 1.351; ВЭЖХ-МС [М+Н] 456;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 11.44 (к, 1Н), 8.74 (б, 1=9.9, 1Н), 8.51 (б, 1=10.1, 1Н), 8.39 (б, 1=5.8, 1Н), 8.32 (б, 1=5.8, 1Н), 8.22 (б, 1=2.3, 1Н), 8.06 (бб, 1=8.2, 4.1. 1Н), 7.71 (б, 1=12.3, 1Н), 7.61-7.49 (т, 2Н), 7.36 (к, 1Н), 7.08 (б, 1=5.5, 1Н), 4.95 (т, 1Н), 3.92-3.83 (т, 2Н), 3.56 (т, 2Н), 3.43 (б, 1=12.3, 2Н), 3.112.95 (т, 3Н), 2.10-1.97 (т, 4Н), 1.80 (т, 2Н), 1.70 (т, 2Н).
Аналогично А26, 5-(2-хлорпиримидин-4-ил)-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил и 1-(2трет-бутоксиэтил)-1Н-пиразол-4-иламин с последующим удалением защитной группы дают соединение 5-{2-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-иламино]пиримидин-4-ил}-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А75)
ВЭЖХ-МС К!. [мин] 2.105; ВЭЖХ-МС [М+Н] 407;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 9.57 (к, 1Н), 8.53-8.41 (т, 3Н), 7.97 (к, 1Н). 7.60 (к, 1Н), 7.53 (б, 1=9.1, 1Н), 7.36 (б, 1=5.3, 1Н), 4.94 (!!, 1=7.9, 3.8, 1Н), 4.2 (т, 1Н), 3.92-3.81 (т. 3Н), 3.72 (т, 2Н), 3.61-3.51 (т, 2Н), 2.05 (т, 2Н), 1.77-1.60 (т, 2Н).
Аналогично А42, 5-[2-(5-бром-6-метоксипиридин-2-иламино)пиримидин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил и трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3.2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро2Н-пиридин-1-карбоксилат и последующее удаление защитной группы дает соединение 5-[2-(2-метокси1',2',3',6'-тетрагидро-[3,4']бипиридинил-6-иламино)пиримидин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А76)
ВЭЖХ-МС К!. [мин] 2.018; ВЭЖХ-МС [М+Н] 485;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 9.53 (к, 1Н), 8.65-8.56 (т, 2Н), 8.48 (бб. 1=9.0, 2.3, 1Н), 7.867.79 (т, 1Н), 7.58-7.49 (т, 3Н), 6.04-5.95 (т, 1Н), 5.00-4.88 (т, 1Н), 3.93-3.83 (т, 5Н), 3.60-3.51 (т, 2Н), 3.41-3.36 (т, 2Н), 2.92 (!, 1=5.6, 2Н), 2.37-2.28 (т, 2Н), 2.10-1.99 (т, 2Н), 1.76-1.63 (т, 2Н).
Аналогично А11, трет-бутил (2-аминопиридин-4-илметил)карбамат и последующее удаление защитной группы дает соединение 5-[2-(4-аминометилпиридин-2-иламино)гшридин-4-ил]-2(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А77)
ВЭЖХ-МС К!. [мин] 1.251; ВЭЖХ-МС [М+Н] 402;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 11.12 (к, 1Н), 8.49-8.31 (т, 5Н), 8.21 (б, 1=5.1. 1Н), 8.05 (бб, 1=9.2, 4.6, 1Н), 7.79 (б, 1=0.9, 1Н), 7.57 (б, 1=9.0, 2Н), 7.48 (бб. 1=18.9, 5.3, 1Н), 7.17 (б, 1=5.2, 1Н), 4.95 (!!, 1=7.7, 3.8, 1Н), 4.15 (б, 1=4.7, 2Н), 3.91-3.83 (т, 2Н), 3.60-3.51 (т, 2Н), 2.09-1.99 (т, 2Н), 1.75-1.62 (т, 2Н).
А74 с формальдегидом и муравьиной кислотой дает соединение 5-[2-(1'-метил-1',2',3',4',5',6'гексагидро-[4,4']бипиридинил-2-иламино)пиридин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси(бензонитрил (А78)
- 46 025038 о
ВЭЖХ-МС Κΐ. [мин] 1.338: ВЭЖХ-МС [М+Н] 470;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО^б) δ [м.д.] 9.58 (з, 1Н), 8.28 (ά, 1=5.3, 1Н), 8.13 (ά, 1=5.2, 1Н), 8.08 (ά, 1=2.3, 1Н), 8.03 (з, 1Н), 7.9б (άά, 1=8.9, 2.4, 1Н), 7.б3 (з, 1Н), 7.50 (ά, 1=13.0, 1Н), 7.19 (άά, 1=5.3, 1.5. 1Н), б.79 (άά, 1=5.2, 1.1. 1Н), 4.97-4.8б (т, 1Н), 3.94-3.82 (т, 2Н), 3.б1-3.47 (т, 2Н), 2.95-2.83 (т, 2Н), 2.47-2.3б (т, 1Н), 2.21 (з, 3Н), 2.09-1.94 (т, 4Н), 1.81-1.53 (т, бН).
Аналогично А2б, 1-(2-трет-бутоксиэтил)-1Н-пиразол-4-иламин и последующее удаление защитной группы дает соединение 5-{2-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-иламино]пиридин-4-ил}-2(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А79)
НО
N
ВЭЖХ-МС Κΐ. [мин] 1.б2б; ВЭЖХ-МС [М+Н] 40б;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ά,·,) δ [м.д.] 9.40 (з, 1Н), 8.15 (ά, 1=17.7, 1Н), 8.07 (ά, 1=б.0, 1Н). 8.02-7.95 (т, 2Н), 7.57-7.4б (т, 2Н), 7.10 (ά, 1=31.б, 2Н), 4.98-4.8б (т, 1Н), 4.14 (ΐ, 1=5.б, 3Н), 3.92-3.81 (т, 2Н), 3.75 (ΐ, 1=5.7, 2Н), 3.59-3.51 (т, 2Н), 2.08-1.98 (т, 2Н), 1.73-1.б0 (т, 2Н).
Аналогично А42, 5-метилизоксазол-3-иламин дает соединение 5-[2-(5-метилизоксазол-3иламино)пиримидин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А80)
ВЭЖХ-МС Κΐ. [мин] 1.818: ВЭЖХ-МС [М+Н] 378;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЩб) δ [м.д.] 10.32 (з, 1Н), 8.57 (ά, 1=5.3. 1Н), 8.53 (ά, 1=2.3, 1Н), 8.45 (άά, 1=9.0, 2.3, 1Н), 7.б3-7.47 (т, 2Н), б.77 (з, 1Н), 5.04-4.88 (т, 1Н), 3.94-3.79 (т, 2Н), 3.б2-3.4б (т, 2Н), 2.40 (з, 3Н), 2.09-1.92 (т, 2Н), 1.77-1.59 (т,2Н).
А77 с формальдегидом и муравьиной кислотой дает соединение 5-[2-(4диметиламинометилпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А81)
ВЭЖХ-МС Κΐ. [мин] 1.272; ВЭЖХ-МС [М+Н] 430;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЩб) δ [м.д.] 9.б1 (з, 1Н), 8.28 (ά, 1=5.3, 1Н), 8.1б (ά, 1=5.1, 1Н). 8.09 (ά, 1=2.4, 1Н), 8.03 (ά, 1=0.9, 1Н), 7.97 (άά, 1=8.9, 2.4, 1Н), 7.б7 (з, 1Н), 7.52 (ά, 1=9,1, 1Н), 7.20 (άά, 1=5.3, 1.б, 1Н), б.83 (άά, 1=5.1, 1.1, 1Н). 4.9б-4.85 (т. 1Н), 3.94-3.81 (т, 2Н), 3.б1-3.47 (т, 2Н), 3.37 (з, 2Н), 2.1б (з, бН). 2.08-1.9б (т, 2Н), 1.7б-1.б1 (т, 2Н).
Аналогично А11, 4-морфолин-4-илпиридин-2-иламин дает соединение 5-[2-(4-морфолин-4илпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А82)
N
ВЭЖХ-МС Κΐ. [мин] 1.б90; ВЭЖХ-МС [М+Н] 458.
Аналогично А42, 1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-иламин дает соединение 5-{2-[1-(2- 47 025038 пирролидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-иламино]пиримидин-4-ил}-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А83)
ВЭЖХ-МС К1 [мин] 1.795; ВЭЖХ-МС [М+Н] 460;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-ά,·,) δ [м.д.] 9.65 (к, 1Н), 9.54 (к, 1Н), 8.54-8.47 (т, 2Н), 8.42 (άά, >9.0, 2.1, 1Н), 8.07 (к, 1Н), 7.70 (к, 1Н), 7.52 (ά, >9.1, 1Н), 7.36 (ί. >10.5, 1Н), 4.99-4.89 (т, 1Н), 4.49 (ί, >6.0, 2Н), 3.91-3.81 (т, 2Н), 3.71-3.61 (т, 2Н), 3.60-3.45 (т, 4Н), 3.10-2.94 (т, 2Н), 2.10-1.94 (т, 4Н), 1.91-1.76 (т, 2Н), 1.75-1.62 (т, 2Н).
Аналогично А11, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламин дает соединение 5-{2-[4-(4метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]пиридин-4-ил}-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А84)
ВЭЖХ-МС Кк [мин] 1.344; ВЭЖХ-МС [М+Н] 471;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-ά,,) δ [м.д.] 11.52 (к, 1Н), 10.41 (к, 1Н), 8.39 (ά, >5.5, 1Н), 8.19 (ά, >2.4, 1Н), 8.09-7.99 (т, 2Н), 7.56 (ά, 1=9.1, 1Н), 7.52 (ά, 1=4.9, 1Н), 7.38 (к, 1Н), 6.96 (ά, 1=5.6, 1Н), 6.71 (к, 1Н), 4.98-4.89 (т, 1Н), 4.2 (т, 2Н), 3.92-3.82 (т, 2Н), 3.59-3.49 (т, 4Н), 3.2 (т, 4Н), 2.85 (к. 3Н), 2.09-1.96 (т, 2Н), 1.75-1.61 (т, 2Н).
Аналогично Α11, 6-морфолин-4-илпиразин-2-иламин дает соединение 5-[2-(6-морфолин-4илпиразин-2-иламино)пиридин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А85)
ВЭЖХ-МС Кк [мин] 1.767; ВЭЖХ-МС [М+Н] 459.
Аналогично А11, 4-(5,6-дигидро-4Н-пиран-2-ил)пиридин-2-иламин дает соединение 5-{2-[4-(5,6дигидро-4Н-пиран-2-ил)пиридин-2-иламино]пиридин-4-ил}-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А86)
ВЭЖХ-МС Кк [мин] 1.860; ВЭЖХ-МС [М+Н] 455.
Аналогично А42, 4-циклопропилтиазол-2-иламин дает соединение 5-[2-(4-циклопропилтиазол-2иламино)пиримидин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А87)
ВЭЖХ-МС Кк [мин] 2.839; ВЭЖХ-МС [М+Н] 420.
Аналогично А11, 5-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-илметил)пиридин-2-иламин дает соединение 5{2-[5-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-илметил)пиридин-2-иламино]пиридин-4-ил}-2-(тетрагидропиран-4- 48 025038 илокси)бензонитрил (А88)
ВЭЖХ-МС Κί. [мин] 1.463; ВЭЖХ-МС [М+Н] 484;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 10.24 (5, 1Н), 9.86 (5, 1Н), 8.32 (б, >5.4, 2Н), 8.13 (б, >2.2, 1Н), 8.00 (бб, >8.9, 2.4, 1Н), 7.92 (5, 1Н), 7.81-7.73 (т, 2Н), 7.54 (б, >9.1, 1Н), 7.33 (б, >4.9, 1Н), 4.984.88 (т, 1Н), 4.68 (5, 2Н), 4.63 (5, 2Н), 4.36-4.18 (т, 4Н), 3.92-3.82 (т, 4Н), 3.61-3.51 (т, 2Н), 2.08-1.97 (т, 2Н), 1.74-1.62 (т,2Н).
Аналогично А11, трет-бутил 4-(2-аминопиримидин-4-ил)пиперидин-1-карбоксилат с последующим удалением защитной группы дает соединение 5-[2-(4-пиперидин-4-илпиримидин-2иламино)пиридин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А89)
ВЭЖХ-МС Κί. [мин] 1.287; ВЭЖХ-МС [М+Н] 457;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 10.46 (5, 1Н), 8.66 (б, >9.9, 1Н), 8.58 (б, >5.1, 1Н), 8.42-8.30 (т, 3Н), 8.20 (б, >2.4, 1Н), 8.07 (бб, >8.9, 2.4, 1Н), 7.56 (б. >9.1, 1Н), 7.50-7.44 (т, 1Н), 7.03 (б, >5.1, 1Н), 4.99-4.90 (т, 1Н), 3.93-3.83 (т, 2Н), 3.61-3.52 (т, 2Н), 3.43 (б, >12.6, 2Н), 3.12-2.99 (т, 3Н), 2.16 (б, >13.0, 2Н), 2.10-1.99 (т, 2Н), 1.98-1.82 (т, 2Н), 1.75-1.64 (т, 2Н).
Аналогично А11, 6-морфолин-4-илпиридазин-3-иламин дает соединение 5-[2-(6-морфолин-4илпиридазин-3-иламино)пиридин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А90)
ВЭЖХ-МС Κί. [мин] 1.529; ВЭЖХ-МС [М+Н] 459;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 9.69 (5, 1Н), 8.24 (б, >5.3, 1Н), 8.08 (б, >2.4, 1Н), 7.98-7.93 (т, 2Н), 7.86 (б, >9.8, 1Н), 7.52 (б, >9.1, 1Н), 7.34 (ί, >8.6. 1Н), 7.19 (бб, >5.3, 1.6, 1Н), 4.95-4.85 (т, 1Н), 3.91-3.80 (т, 2Н), 3.73 (бб, >16.7, 11.7, 4Н), 3.60-3.49 (т, 2Н), 3.47-3.38 (т, 4Н), 2.08-1.97 (т, 2Н),
1.75-1.64 (т, 2Н).
Аналогично А11, трет-бутил 6-амино-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н-[2,4']бипиридинил-1'-карбоксилат и последующее удаление защитной группы дает соединение 5-[2-(1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,4']бипиридинил-6-иламино)пиридин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А91)
ВЭЖХ-МС Κί. [мин] 1.291; ВЭЖХ-МС [М+Н] 456;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 9.63 (5, 1Н), 8.51 (5, 1Н), 8.27 (б, >4.2, 1Н), 8.12-8.01 (т, 2Н), 7.61-7.54 (т, 1Н), 7.49 (б, >6.7, 1Н), 7.30 (б, >8.2, 1Н), 7.21 (б, >6.0, 1Н), 6.75 (ί, >7.5, 1Н), 4.97-4.88 (т, 1Н), 3.92-3.82 (т. 2Н), 3.62-3.53 (т, 3Н), 3.06 (б, >11.9, 2Н), 2.72-2.56 (т, 3Н), 2.08-2.00 (т. 2Н), 1.871.77 (т, 2Н), 1.74-1.58 (т, 4Н).
Аналогично А11, 6-(5,6-дигидро-4Н-пиран-2-ил)пиразин-2-иламин дает соединение 5-{1-[6-(5,6дигидро-4Н-пиран-2-ил)пиразин-2-иламино]пиридин-4-ил}-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А92)
- 49 025038
ВЭЖХ-МС К!. [мин] 2.266; ВЭЖХ-МС [М+Н] 456;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-ά,·,) δ [м.д.] 10.16 (5, 1Н), 8.72 (5, 1Н), 8.40 (5, 1Н), 8.35 (ά, 1=5.3. 1Н), 8.218.17(т, 1Н), 8.11 (ά, 1=2.4, 1Н), 8.03 (άά, 1=8.9, 2.4, 1Н), 7.63-7.59 (т, 1Н), 7.59-7.51 (т, 2Н), 7.33 (άά, 1=5.3, 1.6, 1Н), 6.06-6.00 (т, 1Н), 4.97-4.89 (т, 1Н), 4.21-4.15 (т, 2Н), 3.91-3.83 (т, 2Н), 3.60-3.52 (т, 2Н), 2.34-2.24 (т, 2Н), 2.08-1.98 (т, 2Н), 1.93-1.84 (т, 2Н), 1.76-1.64 (т, 2Н).
Аналогично А40, 4-метилоксазол-2-иламин дает соединение 5-[2-(4-метилоксазол-2иламино)пиримидин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А93)
ВЭЖХ-МС К!. [мин] 2.066; ВЭЖХ-МС [М+Н] 378;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-ά,·,) δ [м.д.] 10.64 (5. 1Н), 8.57 (άά, 1=13.8, 3.8, 2Н), 8.45 (άά. 1=9.0, 2.3, 1Н), 7.62 (ά, 1=5.3, 1Н), 7.53 (ά, 1=9.1, 2Н), 4.99-4.89 (т, 1Н), 3.91-3.83 (т, 2Н), 3.60-3.51 (т, 2Н), 2.10-1.99 (т, 5Н), 1.73-1.63 (т. 2Н).
Аналогично А26, 5-(2-хлорпиримидин-4-ил)-2-циклобутилметоксибензонитрил и 1-(2-третбутоксиэтил)-1Н-пиразол-4-иламин с последующим удалением защитной группы дают соединение 2циклобутилметокси-5-{2-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-иламино]пиримидин-4-ил}бензонитрил (А94)
ВЭЖХ-МС К!. [мин] 2.573; ВЭЖХ-МС [М+Н] 391;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-ά,·,) δ [м.д.] 9.49 (5, 1Н), 8.52-8.43 (т, 3Н), 7.97 (5, 1Н), 7.58 (5, 1Н). 7.43 (ά, 1=9.0, 1Н), 7.34 (ά, 1=5.2, 1Н), 4.88 (!, 1=4.9, 1Н), 4.23 (ά, 1=6.4, 2Н), 4.13 (!, 1=5.5, 2Н), 3.75 (ц, 1=5.4, 2Н), 2.87-2.74 (гп, 1Н), 2.18-2.07 (т, 2Н). 2.01-1.85 (т, 4Н).
Аналогично А26, 5-(2-хлорпиримидин-4-ил)-2-циклобутилметоксибензонитрил и [(1δ,2δ)-2-(4аминопиразол-1-илметил)циклопропил]метанол дают соединение 2-циклобутилметокси-5-{2-[1-((^^)2-гидроксиметилциклопропилметил)-1Н-пиразол-4-иламино]пиримидин-4-ил}бензонитрил (А95)
ВЭЖХ-МС К!. [мин] 2.677; ВЭЖХ-МС [М+Н] 431;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-ά,·,) δ [м.д.] 9.49 (5, 1Н), 8.52-8.41 (т, 3Н), 8.02 (5. 1Н), 7.56 (5, 1Н), 7.43 (ά, 1=9.0, 1Н), 7.34 (ά, 1=5.2, 1Н), 4.47 (!, 1=5.5, 1Н), 4.23 (ά, 1=6.4, 2Н), 4.06 (άά, 1=14.0, 6.7, 1Н), 3.93 (άά, 1=14.0, 7.4, 1Н), 3.3 (т, 2Н), 2.88-2.73 (т. 1Н), 2.17-2.02 (т, 2Н), 2.02-1.84 (т, 4Н), 1.19-0.96 (т, 2Н). 0.570.41 (т, 2Н).
Аналогично А11, трет-бутил 4-(6-аминопиразин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат и последующее удаление защитной группы дает соединение 5-[2-(6-пиперидин-4-илпиразин-2-иламино)пиридин-4-ил]-2(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А96)
ВЭЖХ-МС К!. [мин] 1.368; ВЭЖХ-МС [М+Н] 457.
- 50 025038
Аналогично А26, 5-(2-хлорпиримидин-4-ил)-2-циклобутилметоксибензонитрил и 4-(4аминопиразол-1-ил)циклогексанол дают соединение 2-циклобутилметокси-5-{2-[1-(4-гидроксициклогексил)-1Н-пиразол-4-иламино]пиримидин-4-ил]бензонитрил (А97)
ВЭЖХ-МС Κί. [мин] 2.765; ВЭЖХ-МС [М+Н] 445;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ [м.д.] 9.46 (5, 1 Н), 8.48 (ά, 1=2.3, 2Н), 8.43 (άά, 1=8.9, 2.3, 1Н), 7.95 (5, 1Н), 7.57 (5, 1Н), 7.42 (ά, 1=9.0, 1Н), 7.33 (ά, 1=5.2, 1Н), 4.43 (ά, 1=3.4. 1Н), 4.22 (ά, 1=6.4, 2Н), 4.16 - 4.06 (т, 1Н), 3.86-3.80 (т, 1Н), 2.85-2.74 (т, 1Н), 2.18-2.05 (т, 4Н), 2.00-1.85 (т, 4Н), 1.84-1.68 (т, 4Н), 1.651.54 (т, 2Н).
Аналогично А11, 5-(тетрагидропиран-4-ил)пиразин-2-иламин дает соединение 2(тетрагидропиран-4-илокси)-5-{2-[5-(тетрагидропиран-4-ил)пиразин-2-иламино]пиридин-4-ил}бензонитрил (А98)
ВЭЖХ-МС Κί. [мин] 1.646; ВЭЖХ-МС [М+Н] 458;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО^6) δ [м.д.] 10.06 (5, 1Н), 8.75 (5, 1Н), 8.37-8.31 (т, 2Н), 8.25 (5. 1Н), 8.13 (ί, 1=5.4, 1Н), 8.07-7.99 (т, 2Н), 7.53 (ά, 1=8.9, 1Н), 7.32 (άά, 1=5.3, 1.6, 1Н), 4.97-4.85 (т, 1Н), 3.94-3.84 (т, 2Н), 3.61-3.53 (т, 2Н), 3.32-3.25 (т, 2Н), 3.01-2.81 (т, 3Н), 2.10-1.96 (т, 4Н), 1.86 (цф 1=12.9, 3.8, 2Н),
1.76-1.60 (т, 2Н).
Аналогично А11, (5-аминопиразин-2-ил)метанол дает соединение 5-[2-(5-гидроксиметилпиразин2-иламино)пиридин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А99)
ВЭЖХ-МС Κί. [мин] 1.457; ВЭЖХ-МС [М+Н] 404;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО^6) δ [м.д.] 10.00 (5, 1Н), 9.05 (ά, 1=1.3, 1Н), 8.33 (ά, 1=5.3, 1Н), 8.30 (5, 1Н), 8.12 (ά, 1=4.1, 1Н), 7.99 (άά, 1=8.9, 2.4, 1Н), 7.90 (ά, 1=0.9, 1Н), 7.53 (ά, 1=9.0, 1Н), 7.29 (άά, 1=5.3, 1.6, 1Н), 5.35 (ί, 1=5.8, 1Н), 4.97-4.87 (т, 1Н). 4.55 (ά, 1=5.6, 2Н), 3.92-3.82 (т, 2Н), 3.61-3.52 (т, 2Н), 2.09-1.98 (т, 2Н), 1.75-1.61 (т, 2Н).
Аналогично А11, 6-(тетрагидропиран-4-ил)пиридазин-3-иламин дает соединение 2(тетрагидропиран-4-илокси)-5-{2-[6-{тетрагидропиран-4-ил)пиридазин-3-иламино]пиридин-4-ил}бензонитрил ( А100)
ВЭЖХ-МС Κί. [мин] 1.643; ВЭЖХ-МС [М+Н] 458;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО^6) δ [м.д.] 10.04 (5, 1Н), 8.29 (ά, 1=5.3, 1Н), 8.11 (ά, 1=2.4, 1Н), 8.05-8.02 (т, 1Н), 8.01-7.97 (т, 2Н), 4.95-4.85 (т, 1Н), 4.02-3.94 (т, 2Н), 3.92-3.83 (т, 3Н), 3.60-3.44 (т, 5Н), 3.103.01 (т, 1Н), 2.09-1.98 (т. 2Н), 1.86-1.59 (т, 4Н).
Аналогично А26, 5-(2-хлорпиримидин-4-ил)-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил и транс4-(4-аминопиразол-1-ил)циклогексанол дают соединение 5-{2-[1-(4-гидроксициклогексил)-1Н-пиразол-4иламино]пиримидин-4-ил}-2-(тетрагидрсширан-4-илокси)бензонитрил (А101)
- 51 025038
ВЭЖХ-МС Κΐ. [мин] 1.915; ВЭЖХ-МС [М+Н] 461;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 9.47 (5, 1Н), 8.50 (бб, 1=11.7, 3.7, 2Н), 8.41 (бб, 1=9.0, 2.3, 1Н),
7.96 (5, 1Н), 7.61-7.50 (т, 2Н), 7.34 (б, 1=5.2, 1Н), 5.00-4.90 (т, 1Н), 4.63 (б, 1=4.4, 1Н), 4.15-4.04 (т, 1Н), 3.94-3.83 (т, 2Н), 3.61-3.46 (т, 3Н), 2.11-1.88 (т, 6Н), 1.86-1.63 (т, 4Н), 1.43-1.29 (т, 2Н).
Аналогично А11, (3-аминопиразин-2-ил)метанол дает соединение 5-[2-(3-гидроксиметилпиразин2-иламино)пиридин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А102)
ВЭЖХ-МС Κΐ. [мин] 1.530; ВЭЖХ-МС [М+Н] 404;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 9.41 (5, 1Н), 8.49 (5, 1Н), 8.34 (б, 1=5.2, 1Н), 8.24 (б, 1=2.7, 1Н), 8.15 (б, 1=2.4, 1Н), 8.06 (б, 1=2.7, 1Н), 8.03 (бб, 1=8.9, 2.4, 1Н), 7.53 (б, 1=9.0, 1Н), 7.36 (бб, 1=5.3, 1.6, 1Н), 6.23 (ΐ, 1=5.3. 1Н), 4.97-4.87 (т, 1Н). 4.80 (б, 1=5.1, 2Н), 3.95-3.82 (т, 2Н), 3.63-3.51 (т, 2Н), 2.10-1.98 (т, 2Н). 1.77-1.61 (т, 2Н).
Аналогично А26, 5-(2-хлорпиримидин-4-ил)-2-циклобутилметоксибензонитрил и 1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-иламин дают соединение 2-циклобутилметокси-5-{2-[1-(2-метоксиэтил)-1Нпиразол-4-иламино]пиримидин-4-ил}бензонитрил (А 103)
ВЭЖХ-МС Κΐ. [мин] 2.839; ВЭЖХ-МС [М+Н] 405;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 9.47 (5, 1Н), 8.48 (б, 1=1.8, 2Н), 8.43 (б, 1= 8.9, 1Н), 7.94 (5, 1Н), 7.57 (5, 1Н), 7.41 (б, 1=9.0, 1Н), 7.33 (б, 1=5.2, 1Н), 4.29-4.18 (т, 4Н), 3.68 (ΐ, 1=5.2, 2Н), 3.25 (5, 3Н), 2.852.73 (т, 1Н). 2.17-2.04 (т, 2Н), 1.99-1.83 (т, 4Н).
Аналогично А11, 5-морфолин-4-илметилпиридин-2-иламин дает соединение 5-[2-(5-морфолин-4илметилпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил (А118)
ВЭЖХ-МС Κΐ [мин] 1.278; ВЭЖХ-МС [М+Н] 472;
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 9.67 (5, 1Н), 8.26 (б, 1=5.3, 1Н), 8.16-8.11 (т, 2Н), 8.09 (б, 1=2.4, 1Н), 7.99-7.94 (т, 2Н), 7.76 (б, 1=8.5, 1Н), 7.60 (бб, 1=8.6. 2.3, 1Н), 7.52 (б, 1=9.1, 1Н), 7.20 (бб, 1=5.3, 1.6, 1Н), 4.95-4.84 (т, 1Н), 3.92-3.83 (т, 2Н), 3.61-3.50 (т, 6Н), 3.38 (5, 2Н), 2.36 (5, 4Н), 2.10-1.99 (т, 2Н), 1.75-1.62 (т, 2Н).
Примеры 105-117.
Аналитические методы:
ЖХМС анализ:
Метод А: А-0.1% ТФУ в Н2О, Б-0.1% ТФУ в АС№ скорость потока 2.0 мл/мин.
Колонка: ХВпбде С8 (50x4.6 мм, 3.5 мк)
Метод Б: А-10 мМ NН4НСΟз, Б: АСЩ скорость потока: 1.0 мл/мин
Колонка: ХВпбде С8 (50x4.6 мм, 3.5мк),
Ή ЯМР:
Вгикег 400 МГц ВЭЖХ: Метод А:
Метод: А-0.1% ТФУ в Н2О, Б-0.1% ТФУ в АС№ скорость потока - 2.0 мл/мин
Колонка: ХВпбде С8 (50x4.6 мм, 3.5 мк).
- 52 025038
Синтез 5-бром-2-циклопропилметоксибензонитрила ΟΝ
К раствору циклопропилметанола (6.49 г, 0.09 моль) в сухом ДМФА (200 мл) при 0°С под азотом добавляют гидрид натрия, 60% суспензию в масле (3.6 г, 0.09 моль). После 30 мин выдерживания при 0°С, добавляют 5-бром-2-фторбензонитрил (12.0 г, 0.06 моль) в сухом ДМФА (50 мл), и реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 16 ч. Воду со льдом (200 мл) добавляют к реакционной смеси, которую затем экстрагируют этилацетатом (2x200 мл). Органические фазы промывают водой (2x200 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (1x200 мл), и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя, сырой продукт очищают с помощью хроматографии, получая 14 г желтого масла;
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 7.65 (4, 1=2.48 Гц, 1Н), 7.59 (44, 1=2.48. 8.96 Гц, 1Н), 6.84 (4, 1=9.00 Гц, 1Н), 3.92 (4, 1=6.84 Гц, 2Н), 1 27-1.34 (т, 1Н), 0.65-0.09 (т, 2Н), 0.35-0.41 (т, 2Н);
ЖХМС: (метод А): 252 (М+Н), КТ 4.96 мин.
Синтез 2-циклопропилметокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила
Раствор 5-бром-2-циклопропилметоксибензонитрила (14.0 г, 0.055 моль) в 1,4-диоксане (200 мл) дегазируют в течение 10 мин, и при комнатной температуре добавляют бис(пинаколато)дибор (15.5 г, 0.061 моль), дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (ΙΙ) (1.0 г, 0.00138 моль), 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен (0.75 г, 0.0138 моль) и ацетат калия (10.9 г, 0.111 моль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Смеси позволяют охладиться до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат упаривают на роторном испарителе и вносят в этилацетат (300 мл), промывают водой (2x200 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (1x200 мл) и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования, сырой продукт очищают с помощью хроматографии, получая 9 г целевого продукта виде белого твердого вещества;
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 8.01 (4, 1= 1.56 Гц, 1Н), 7.91 (44, I = 1.64, 8.48 Гц, 1Н), 6.92 (4, 1= 8.48 Гц, 1Н), 3.96 (4, 1=6.84 Гц, 2Н), 1.34 (з, 12Н), 1.22-1.30 (т, 1Н), 0.65-0.70 (т, 2Н), 0.41 (!, 1=4.92 Гц, 2Н).
Синтез 5-(2-хлорпиридин-4-ил)-2-циклопропилметоксибензонитрила
Раствор 2-циклопропилметокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (3.0 г, 0.010 моль) в ацетонитриле (60 мл) и воде (20 мл) дегазируют в течение 10 мин. Добавляют 4-бром-2хлорпиридин (1.92 г, 0.010 моль), карбонат калия (2.76 г, 0.02 моль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0.11 г, 0.0001 моль). Реакционную смесь перемешивают при 90°С в течение 6 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и упаривают на роторном испарителе. Остаток вносят в этилацетат (200 мл), промывают водой (2x200 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (1x200 мл). Смесь потом сушат над сульфатом натрия, упаривают на роторном испарителе и хроматографируют с целью очистки, получая 2.1 г бледно-желтого твердого вещества;
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 8.44 (4, 1=5.24 Гц, 1Н), 7.83 (з, 1Н), 7.75-7.83 (т, 1Н), 7.48 (з, 1Н), 7.45 (44, 1=0.44. 1.46 Гц, 1Н), 7.07 (4, 1=8.84 Гц, 1Н), 4.02 (ц, 1=2.76 Гц, 2Н), 1.33-1.37 (т, 1Н), 0.69-0.73 (т, 2Н), 0.41-0.45 (т, 2Н);
ЖХМС: (метод А) 285 (М+Н), КТ 4.90 мин.
Синтез 5-бром-2-циклобутилметоксибензонитрила
ΟΝ
Аналогичным образом, как описано выше для 5-бром-2-циклопропилметокси-бензонитрила, 5 г 5бром-2-циклобутилметоксибензонитрила получают из циклобутанметанола (2.58 г, 0.03 моль) и 5-бром2-фторбензонитрила (5.0 г, 0.025 моль) в виде желтого масла;
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 7.65 (4, 1= 2.48 Гц, 1Н), 7.60 (44. I = 2.48, 8.96 Гц, 1Н), 6.85 (4, 1=
8.96 Гц, 1Н), 4.02 (4, 1= 6.28 Гц, 2Н), 2.79-2.86 (т, 1Н), 2.13-2.20 (т, 2Н), 1.96-2.02 (т, 4Н).
Синтез 2-циклобутилметокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила
- 53 025038
ΟΝ
Получение успешно выполняют путем, подобным описанному выше для 2-циклопропилметокси-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила, при использовании 5-бром-2-циклобутилметоксибензонитрила (5.0 г, 0.018 моль), получая 3.5 г целевого продукта в виде бесцветного масла;
Ή ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ [м.д.] 7.90-7.96 (т, 2Н), 7.17 (б, 1= 8.52 Гц, 1Н), 4.13 (б, 1=6.16 Гц, 2Н), 2.81-2.88 (т, 1Н), 2.13-2.20 (т, 2Н), 2.02-2.05 (т, 4Н), 1.31 (5, 12Н).
Синтез 5-(2-хлорпиридин-4-ил)-2-циклобутилметоксибензонитрила
При использовании 2-циклобутилметокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (5.0 г, 0.015 моль) и 4-бром-2-хлорпиридина (3.0 г , 0.015 моль), 2.5 г целевого продукта получают в виде бледно-желтого твердого вещества путем, подобным описанному для 5-(2-хлорпиридин-4ил)-2-циклопропилметоксибензонитрила;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ [м.д.] 8.45 (5, 1Н), 8.44 (5, 1Н), 8.18 (бб, 1=2.44, 8.94 Гц, 1Н), 7.94 (б, 1=1.20 Гц, 1Н), 7.80 (бб, 1=1.64, 5.28 Гц, 1Н), 7.38 (б, 1=8.96 Гц. 1Н), 4.20 (б, 1=6.40 Гц, 2Н). 2.75-2.79 (т, 1Н), 2.05-2.12 (т, 2Н), 1.86-1.94 (т, 4Н);
ЖХМС: (метод А) 299 (М+Н), ΚΤ 5.40 мин.
Синтез трет-бутил 4-(4-бром-2-цианофеноксиметил)пиперидин-1-карбоксилата
При использовании ^ВОС-4-пиперидинметанола (6.45 г, 0.03 молы и 5-бром-2-фторбензонитрила (5.0 г, 0.025 моль). 7.0 г целевого продукта получают в виде бледно-желтого масла, как описано выше для 5-бром-2-циклопропилметоксибензонитрила;
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 7.59-7.65 (т, 2Н), 6.84 (б, 1 = 8.96 Гц, 1Н), 4.15-4.18 (т, 2Н), 3.87 (б, 1= 6.64 Гц, 2Н), 2.66-2.79 (т, 2Н), 2.03-2.08 (т, 1Н), 1.84-1.88 (т, 2Н), 1.45 (5, 9Н), 1.24-1.28 (т, 2Н);
ЖХМС: (метод А) 297 (М+2), ΚΤ 5.67 мин.
Синтез трет-бутил 4-[2-циано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)феноксиметил] пиперидин-1 -карбоксилата
При использовании трет-бутил 4-(4-бром-2-цианофеноксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (7.0 г, 0.17 моль), 6.0 г целевого продукта получают в виде бесцветного масла, как описано выше для 2циклопропилметокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила;
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 8.01 (5, 1Н), 7.93 (бб, 1=1.60, 8.46 Гц, 1Н), 6.93 (б, 1=8.52 Гц, 1Н), 4.10-4.20 (т, 2Н), 3.93 (б, 1=6.60 Гц, 2Н), 2.77 (ί, 1=12.08 Гц, 2Н), 2.05-2.10 (т, 1Н), 1.88-1.91 (т, 2Н), 1.47 (5, 9Н). 1.36 (5, 2Н), 1.22-1.29 (т, 2Н).
Синтез 2-(пиперидин-4-илметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила
НС1 в диоксане (50 мл) добавляют к раствору трет-бутил 4-[2-циано-4-(4,4,3,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)феноксиметил]пиперидин-1-карбоксилата (6.0 г, 0.0135 моль) в 1,4-диоксане (50 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь упаривают на роторном испарителе и используют на следующей стадии без очистки.
Синтез 2-(1-ацетилпиперидин-4-илметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила
- 54 025038
Ледяную уксусную кислоту (2.1 г, 0.035 моль), триэтиламин (3.5 г, 0.035 моль) и ангидрид 1пропанфосфоновой кислоты (60% мас./мас. в этилацетате) (11 мл. 0.0174 моль) добавляют к раствору 2(пиперидин-4-илметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (4.0 г, 0.0116 моль) в дихлорметане (40 мл) при 0°С под азотом. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Раствор упаривают и выливают в воду (200 мл). Смесь экстрагируют дихлорметаном (100 мл х 2) и упаривают на роторном испарителе. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии, получая 6.0 г целевого продукта в виде бесцветного масла;
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)): δ [м.д.] 7.95 (άά, 1=1.64, 8.48 Гц, 1Н), 7.91 (ά, 1=1.48 Гц, 1Н), 7.18 (ά, 1=8.52 Гц, 1Н), 4.57-4.87 (т, 1Н), 3.98-4.08 (т, 3Н), 3.16-3.23 (т, 1Н), 2.67-2.74 (т, 1Н), 2.15-2.29 (т, 1Н), 2.12 (5, 3Н), 1.90-2.02 (т, 2Н), 1.35-1.45 (т, 2Н), 1.33 (5, 12Н).
Синтез 2-(1-ацетилпиперидин-4-илметокси)-5-(2-хлорпиридин-4-ил)бензонитрила
Путем, подобным описанному выше для 5-(2-хлорпиридин-4-ил)-2-циклобутилметоксибензонитрила, 1.0 г целевого продукта получают виде белого твердого вещества при использовании 2-(1-ацетилпиперидин-4-илметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (2.0 г, 0.005 моль) и 4-бром-2-хлорпиридина (0.96 г, 0.005 моль);
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ [м.д.] 8.44 (5, 1Н), 8.34 (ά, 1= 2.44 Гц, 1Н), 8.18 (άά, 1=2.44, 8.92 Гц, 1Н), 7.93 (ά, 1=1.16 Гц, 1Н), 7.80 (άά, 1=1.64. 5.32 Гц, 1Н), 7.39 (ά,1= 9.00 Гц, 1Н), 4.39-4.42 (т, 1Н), 3.924.12 (т, 2Н), 3.84-3.88 (т, 1Н), 3.06-3.06 (т, 1Н), 2.56-2.57 (т, 1Н), 2.01-2.16 (т, 1Н), 1.99 (5, 3Н), 1.761.81 (т, 2Н), 1.13-1.29 (т, 2Н);
ЖХМС: (метод А) 370 (М+Н), ΚΤ. 4.02 мин.
Синтез 2-циклопропилметокси-5-[2-(1Н-пиразол-4-иламино)пиридин-4-ил]бензонитрила (А104)
Раствор 5-(2-хлорпиридин-4-ил)-2-циклопропилметоксибензонитрила (0.25 г, 0.0878 ммоль) в третбутаноле (5 мл) дегазируют азотом в течение 5 мин. Затем добавляют гидрохлорид 1Н-пиразол-4иламина (0.12 г, 1.08 ммоль), 1θ5ΐρ1ιθ5 (24.3 мг, 0.00439 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (40.0 мг, 0.00439 ммоль). По каплям добавляют 1.6М раствор бис(триметилсилил)амида лития в ТГФ (0.35 г, 2.1 ммоль). Смесь облучают в микроволновой печи при 140°С в течение 2 ч. Затем добавляют 30 мл воды, и смесь фильтруют. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии, получая 26.6 мг целевого продукта в виде коричневого твердого вещества;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ώ.): δ [м.д.] 12.47 (Ь5, 1Н). 8.80 (5, 1Н), 8.13 (ά, 1=5.36 Гц, 1Н), 8.04 (ά, 1=2.16 Гц, 1Н), 7.92 (άά, 1=2.24, 8.82 Гц, 2Н), 7.54 (Ь5, 1Н), 7.34 (ά, 1=8.92 Гц, 1Н), 6.92 (ά, 1=5.28 Гц, 1Н), 6.86 (5, 1Н), 4.06 (ά, 1=7.00 Гц, 2Н), 1.23-1.30 (т, 1Н), 0.59-0.63 (т, 2Н), 0.31-0.39 (т, 2Н);
ЖХМС: (метод А) 332 (М+Н), ΚΤ. 3.25 мин;
ВЭЖХ: (метод А) ΚΤ. 3.23 мин.
Синтез 2-циклопропилметокси-5-{2-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-иламино]пиридин-4-ил}бензонитрила (А105)
Карбонат цезия (0.17 г, 0.54 ммоль) и 2-бромэтилметиловый эфир (0.045 г, 0.325 ммоль) добавляют к раствору 2-циклопропилметокси-5-[2-(1Н-лиразол-4-иламино)пиридин-4-ил]бензонитрила (0.09 г, 0.27 ммоль), полученного выше, в сухом ДМФА (2 мл). Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 8 ч. Добавляют лед и смесь экстрагируют этилацетатом (2х50 мл). Органическую фазу промывают водой (1 х25 мл) и сушат над сульфатом натрия. Смесь затем упаривают на роторном испарителе. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии, получая 5.8 мг целевого продукта в виде коричневого твердого вещества;
- 55 025038
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^): δ [м.д.] 8.31 (5. 1Н), 8.14 (ά, 1=5.40 Гц, 1Н), 8.04 (ά. 1=2.36 Гц. 1Н),
7.97 (5, 1Н), 7.93 (άά, 1=2.40, 8.92 Гц, 1Н), 7.46 (ά, 1=0.44 Гц, 1Н), 7.34 (ά, 1=8.96 Гц, 1Н), 6.94 (άά, 1=1.56, 5.44 Гц, 1Н), 6.85 (5, 1Н), 4.20 (ί, 1=5.40 Гц, 2Н), 4.06 (ά, 1=7.04 Гц, 2Н), 3.66 (ί, 1=5.32 Гц, 2Н), 3.22 (5, 3Н), 1.24-1.30 (т, 1Н), 0.60-0.62 (т, 2Н), 0.38-0.40 (т, 2Н);
ЖХМС: (метод А) 390 (М+Н), ΚΤ. 3.42 мин;
ВЭЖХ: (метод А) ΚΤ. 3.44 мин.
Синтез 2-циклопропилметокси-5-[2-(5-гидроксиметилпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]бензонитрила (А106)
Как описано выше для 2-циклопропилметокси-5-[2-(1Н-пиразол-4-иламино)пиридин-4ил]бензонитрила (А104), 18.5 мг целевого соединения получают при использовании 5-(2-хлорпиридин4-ил)-2-циклопропилметоксибензонитрила (0.2 г, 0.702 ммоль) и (6-амино-3-пиридинил)метанола (0.104 г, 0.843 ммоль) в виде желтого твердого вещества;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^): δ [м.д.] 9.67 (5, 1Н), 8.26 (ά, 1= 5.32 Гц, 1Н), 8.17 (ά, 1=1.92 Гц, 1Н), 8,08 (ά, 1=2.40 Гц, 1Н), 7.97 (ά, 1=2.40 Гц, 1Н), 7.93 (ά, 1=1.00 Гц, 1Н), 7.78 (ά, 1=8.56 Гц, 1Н), 7.62 (άά, 1=2.36, 8.58 Гц, 1Н), 7.38 (ά, 1=9.00 Гц, 1Н), 7.19 (άά, 1=1.68, 5.36 Гц, 1Н), 5.12 (ί, 1=5.56 Гц. 1Н), 4.42 (ά, 1=5.60 Гц, 2Н), 4.08 (ά, 1=7.00 Гц, 2Н), 1.24-1 36 (т, 1Н), 0.61-0.63 (т, 2Н), 0.38-0.40 (т, 2Н);
ЖХМС: (метод Б) 373 (М+Н), ΚΤ. 5.46 мин;
ВЭЖХ: (метод Б) ΚΤ. 9.92 мин.
Синтез трет-бутил 4-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата
1-Βοс-4-гидроксипиперидин (2.6 г, 0.0132 моль), трифенилфосфин (4.1 г, 0.015 моль) и ди-третбутилазодикарбоксилат (3.9 г, 0.0172 моль) порциями добавляют к раствору 4-нитро-1Н-пиразола (1.5 г, 0.0132 моль) в ТГФ (40 мл) при 1 0-15°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь упаривают на роторном испарителе и сырое вещество хроматографируют, получая 2.1 г белого твердого вещества;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: δ [м.д.] 8.94 (5, 1Н), 8.27 (5, 1Н), 4.49-4.41 (т, 1Н), 4.04-4.0 (т, 2Н), 2.88 (Ь5, 2Н), 2.03-2.00 (т, 2Н), 1.84-1.78 (т, 2Н), 1.40 (5, 9Н).
Синтез трет-бутил 4-(4-амино-1Н-пиразол-1 -ил)пиперидин-1 -карбоксилата
Палладий на угле (10% мас./мас., 0.2 г) добавляют к раствору трет-бутил 4-(4-нитро-1Н-пиразол-1ил)пиперидин-1-карбоксилата (2.1 г, 0.0040 моль) в метаноле (50 мл), и смесь гидрируют при комнатной температуре в течение 3 ч. Катализатор отфильтровывают, и раствор упаривают на роторном испарителе. Остаток очищают с помощью хроматографии, получая 1.1 г коричневого масла;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: δ [м.д.] 7.05 (ά. 1=0.8 Гц, 1Н), 6.89 (ά, 1=0.8 Гц, 1Н), 4.14 (т, 1Н), 3.99 (ά, 2Н), 3.84(0, 2Н), 2.84 (Ь5, 2Н), 1.90-1.87 (т, 2Н), 1.70-1.61 (т, 2Н), 1.40 (5, 9Н);
трет-Бутил 4-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат используют в синтезе А16.
Синтез трет-бутил 4-{ 3-[4-(3 -циано-4-циклопропилметоксифенил)пиридин-2-иламино]пиразол-1 ил}пиперидин-1-карбоксилата
Получение проводят, как описано выше для 2-циклопропилметокси-5-[2-(5-гидроксиметилпиридин2-иламино)пиридин-4-ил]бензонитрила;
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 8.17 (5, 1Н), 7.76 (ά, 1=2.32 Гц, 1Н), 7.68-7.71 (т, 2Н), 7.53 (ά, 1=0.36 Гц, 1Н), 7.02 (ά, 1=8.84 Гц, 1Н), 6.83 (άά, 1=1.56. 5.46 Гц, 1Н), 6.66 (5, 1Н), 6.40 (5, 1Н), 4.24-4.30 (т, 3Н), 4.00 (ά, 1=6.88 Гц, 2Н), 2.85-2.92 (т, 2Н), 2.15-2.19 (т, 2Н), 1.92-1.96 (т, 2Н), 1.49 (5, 9Н), 1.25-1.27
- 56 025038 (т, 1Н), 0.68-0.71 (т, 2Н), 0.42-0.45 (т, 2Н);
ЖХМС: (метод А) 515 (М+Н), КТ. 4.43 мин.
Синтез 2-циклопропилметокси-5-[2-(1-пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-3-иламино)пиридин-4-ил]бензонитрила (А107)
НС1 в диоксане (10 мл) добавляют к раствору трет-бутил 4-{3-[4-(3-циано-4циклопропилметоксифенил)пиридин-2-иламино]пиразол-1-ил}пиперидин-1-карбоксилата (0.12 г, 0.23 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл). Всю смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционный раствор упаривают на роторном испарителе и делают щелочным с использованием 10%-ного раствора бикарбоната натрия (20 мл). Смесь перемешивают в течение 10 мин. Твердое вещество отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром (20 мл) и сушат, получая 85.4 мг целевого вещества в виде коричневого твердого вещества;
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^): δ [м.д.] 8.82 (5, 1Н), 8.14 (ά, 1=5.40 Гц, 1Н), 8.04 (ά, 1=2.28 Гц, 1Н),
7.98 (5, 1Н), 7.93 (άά, 1= 2.28, 8.88 Гц, 1Н), 7,46 (5. 1Н), 7.34 (ά, 1= 8.96 Гц, 1Н), 6.93 (άά, 1=1.24, 5.38 Гц, 1Н), 6.86 (5, 1Н). 4.07-4.15 (т, 1Н), 4.06 (ά, 1=7.04 Гц, 2Н), 3.00-3.03 (т, 2Н), 2.56-2.59 (т, 2Н), 1.90-1.92 (т, 2Н), 1.69-1.79 (т, 2Н), 1.25-1.32 (т, 1Н), 0.59-0.63 (т, 2Н), 0.38-0.40 (т, 2Н).
ЖХМС: (метод А) 415 (М+Н), КТ. 3.00 мин;
ВЭЖХ: (метод А) КТ. 3.00 мин.
Синтез 5-морфолин-4-илпиридин-2-иламина
Раствор 2-амино-5-бромпиридина (2.0 г, 0.011 моль) в трет-бутаноле (5 мл) дегазируют азотом в течение 5 мин. Добавляют морфолин (1.4 г, 0.016 моль), ЭауерНо5 (0.4 г, 0.001 моль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0.25 г, 0.027 ммоль). Затем по каплям добавляют 1.6 М раствор бис(триметилсилил)амида лития в ТГФ (5.51 г, 0.033 моль). Реакционную смесь облучают в микроволновой печи при 150°С в течение 2 ч. Добавляют воду (30 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (2х 100 мл). Органические фазы промывают водой (1х 100 мл) и сушат над сульфатом натрия. Сырое вещество используют на следующей стадии без очистки.
5-Морфолин-4-илпиридин-2-иламин используют в синтезе А7.
Синтез 2-циклопропилметокси-5-[2-(5-морфолин-4-илпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]бензонитрила (А108)
Получение проводят, как описано выше для 2-циклопропилметокси-5-[2-(5-гидроксиметилпиридин2-иламино)пиридин-4-ил]бензонитрила, получая 50.9 мг коричневого твердого вещества с выходом 16%;
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^): δ [м.д.] 9.42 (5, 1Н), 8.21 (ά, 1=5.28 Гц, 1Н), 8.06 (ά, 1=2.28 Гц, 1Н),
7.93-7.94 (т,2Н), 7.82 (5, 1Н), 7.73 (ά, 1=9.04 Гц, 1Н), 7.36-7.42 (т, 2Н), 7.12 (άά, 1=1.48, 5.36 Гц, 1Н), 4.07 (ά, 1=7.00 Гц, 2Н), 3.74 (ί, 1=4.92 Гц, 4Н), 3.05 (ί, 1=4.76 Гц, 4Н), 1.24-1.29 (т, 1Н), 0.59-0.64 (т, 2Н), 0.370.40 (т, 2Н);
ЖХМС: (метод А) 428 (М+Н), КТ. 3.98 мин;
ВЭЖХ: (метод А) КТ. 3.93 мин.
Синтез 2-циклобутилметокси-5-[2-(1Н-пиразол-4-иламино)пиридин-4-ил]бензонитрила (А109)
Получение выполняют, как описано в случае 2-циклопропилметокси-5-[2-(1Н-пиразол-4иламино)пиридин-4-ил]бензонитрила (А104), что давало 20.4 мг коричневого твердого вещества (выход 41%);
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^): δ [м.д.] 12.45 (Ь5, 1Н), 8.77 (5, 1Н), 8,13 (ά, 1=5.36 Гц. 1Н), 8.04 (ά, 1=2.16 Гц, 1Н), 7.92-7.95 (т, 2Н), 7.52 (5, 1Н), 7.37 (ά, 1=8.92 Гц, 1Н), 6.92 (ά, 1=5.36 Гц, 1Н), 6.85 (5, 1Н), 4.17 (ά, 1=6.36 Гц, 2Н), 2.50-2.80 (т, 1Н), 2.06-2.10 (т, 2Н), 1.90-1.96 (т, 4Н);
ЖХМС: (метод А) 346 (М+Н), КТ. 3.69 мин;
- 57 025038
ВЭЖХ: (метод А) КТ. 3.69 мин.
Синтез 2-циклобутилметокси-5-{2-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразод-4-иламино]пиридин-4-ил}бензонитрила (А110):
Получение выполняют, как описано для 2-цикпопропилметокси-5-{2-[1-(2-метоксиэтил)-1Нпиразол-4-иламино]пиридин-4-ил}бензонитрила (А105); выход 18% (18.4 мг, желтое твердое вещество);
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ [м.д.] 8.82 (к, 1Н), 8.14 (б, 1=5.40 Гц, 1Н), 8.04 (б, 1=2.40 Гц, 1Н),
7.93-7.97 (т, 2Н), 7.46 (б, 1=0.40 Гц, 1Н), 7.37 (б, 1=8.96 Гц, 1Н), 6.94 (бб, 1=1.56, 5.42 Гц, 1Н), 6.85 (б, 1=0.84 Гц, 1Н), 4.17-4.22 (т, 4Н), 3.62-3.68 (т, 2Н), 3.23 (к, 3Н), 2.73-2.80 (т, 1Н), 2.06-2.11 (т, 2Н), 1.861.94 (т, 4Н);
ЖХМС: (метод А) 404 (М+Н), КТ. 3.91 мин;
ВЭЖХ: (метод А) КТ. 3.89 мин.
Синтез 2-циклобутилметокси-5-[2-(5-гидроксиметилпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]бензонитрила (А111):
Получение выполняют, как описано для 2-циклопропилметокси-5-[2-(5-гидроксиметилпиридин-2иламино)пиридин-4-ил]бензонитрила (А106); выход: 32% (87.0 мг, желтое твердое вещество);
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ [м.д.] 9.69 (к. 1Н), 8.26 (б, 1=5.32 Гц, 1Н), 8.17 (б, 1=1.88 Гц, 1Н), 8.07 (б, 1=2.36 Гц, 1Н), 7.98 (бб, 1=2.36, 8.88 Гц, 1Н), 7.93 (б. 1=0.88 Гц, 1Н), 7.78 (б, 1=8.52 Гц, 1Н), 7.62 (бб, 1=2.28, 8.56 Гц, 1Н), 7.41 (б. 1=8.96 Гц. 1Н), 7.19 (бб, 1=1.60, 5.36 Гц, 1Н), 5 12 (!, 1=5.56 Гц, 1Н), 4.42 (б, 1=5.56 Гц, 2Н), 4.19 (б, 1=6.44 Гц, 2Н), 2.73-2.79 (т, 1Н), 2.09-2.11 (т, 2Н), 1.89-1.94 (т, 4Н);
ЖХМС: (метод А) 387 (М+Н), КТ. 4.02 мин; ВЭЖХ: (метод А) КТ. 3.99 мин.
Синтез трет-бутил 4-{4-[4-(3-циано-4-циклобутилметоксифенил)пиридин-2-иламино]пиразол-1ил}пиперидин-1-карбоксилата
Получение проводят, как описано в случае трет-бутил 4-{3-[4-(3-циано-4циклопропилметоксифенил)пиридин-2-иламино]пиразол-1 -ил}пиперидин-1 -карбоксилата;
выход: 27% (0.1 г, коричневое твердое вещество);
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ [м.д.] 8.18 (к, 1Н), 7.75 (б, 1=2.32 Гц, 1Н), 7.70 (бб, 1=2.40, 8.74 Гц, 2Н), 7.53 (б, 1=0.40 Гц, 1Н), 7.03 (б, 1=8.84 Гц, 1Н), 6.83 (бб, 1=1.56, 5.40 Гц, 1Н), 6.66 (б, 1=0.88 Гц, 1Н), 6.35 (Ь, 1Н), 4.26-4.27 (т, 3Н), 4.09 (б, 1=6.28 Гц, 2Н), 2.79-2.83 (т, 3Н), 2.00-2.20 (т, 4Н), 1.92-2.00 (т, 6Н), 1.49 (к, 9Н);
ЖХМС: (метод А) 529 (М+Н), КТ. 4.78 мин.
Синтез 2-циклобутилметокси-5-[2-(1-пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4-иламино)пиридин-4-ил]бензонитрила (А112)
Получение проводят, как описано в случае 2-циклопропилметокси-5-[2-(1-пиперидин-4-ил-1Нпиразол-3-иламино)пиридин-4-ил]бензонитрила (А107); выход: 92% (41.0 мг, коричневое твердое вещество);
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ [м.д.] 8.82 (к, 1Н), 8.14 (б, 1=5.36 Гц, 1Н), 8.04 (б, 1=2.00 Гц, 1Н),
7.93-7.98 (т, 2Н), 7.46 (к, 1Н), 7.37 (б, 1=8.92 Гц, 1Н), 6.93 (б, 1=4.64 Гц, 1Н), 6.86 (к, 1Н), 4.12-4.18 (т, 4Н), 3.00-3.03 (т, 2Н), 2.75-2.79 (т, 1Н), 2.56-2.59 (т, 1Н), 2.06-2.10 (т, 2Н), 1.86-1.96 (т, 6Н), 1.73-1.78 (т, 2Н);
ЖХМС: (метод А) 429.2 (М+Н), КТ. 3.40 мин; ВЭЖХ: (метод А) КТ. 3.40 мин.
- 58 025038
Синтез
2-циклобутилметокси-5-[2-(5-морфолин-4-илпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]бензонитрила (А113)
Получение проводят, как описано в случае 2-циклопропилметокси-5-[2-(5-морфолин-4-илпиридин2-иламино)пиридин-4-ил]бензонитрила (А108), выход: 16.5% (48.0 мг, желтое твердое вещество);
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ [м.д.] 9.44 (к, 1Н), 8.21 (б, 1=5.36 Гц, 1Н), 8.05 (б, 1=2.36 Гц, 1Н),
7.93-7.98 (т, 2Н), 7.82 (б, 1=0.80 Гц, 1Н), 7.73 (б, 1=9 08 Гц, 1Н), 7.38-7.42 (т, 2Н), 7.12 (бб, 1=1.60, 5.36 Гц, 1Н), 4.19 (бб, 1=6.44, Гц. 1Н), 3.74 (ί, 1=4.96 Гц, 4Н), 3.05 (ί, 1=4.84 Гц, 4Н), 2.73-2.79 (т, 1Н), 2.092.10 (т, 2Н), 1.88-1.94 (т, 4Н);
ЖХМС: (метод А) 442 (М+Н), КТ 4.33 мин;
ВЭЖХ: (метод А) КТ. 4.31 мин.
Синтез 2-(1-ацетилпиперидин-4-илметокси)-5-{2-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-иламино]пиридин-4-ил}бензонитрила (А114)
Получение проводят путем, аналогичным описанному в случае 2-циклопропилметокси-5-{2-[1-(2метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-иламино]пиридин-4-ил}бензонитрила (А110);
выход: 16% (5.7 мг, коричневое твердое вещество);
Ή ЯМР (400 МГц, СИзОИ): δ [м.д.] (к, 1Н),8.12 (б, 1=5.36 Гц, 1Н), 7.89-7.95 (т, 3Н), 7.54 (б, 1=0.52 Гц, 1Н), 7.27 (б, 1=8.72 Гц, 1Н), 6.91 (бб, 1=1.56, 5.48 Гц, 1Н), 6.83 (б, 1=0.88 Гц, 1Н), 4.58-4.62 (т, 1Н), 4.27-4.29 (т, 2Н), 3.99-4.09 (т, 3Н), 3.75 (ί, 1=5.20 Гц, 2Н), 3.29-3.28 (т, 3Н), 3.16-3.23 (т, 1Н), 2.71-2.72 (т, 1Н), 2.13-2.24 (т, 1Н), 2.12 (к, 3Н), 1.91-2.03 (т, 2Н), 1.29-1.46 (т, 2Н);
ЖХМС: (метод А) 475 (М+Н), КТ 2.81 мин; ВЭЖХ: (метод А) КТ 2.75 мин.
Синтез 2-(1-ацетилпиперидин-4-илметокси)-5-[2-(5-гидроксиметилпиридин-2-иламино)пиридин-4ил]бензонитрила (А115)
Получение проводят путем, аналогичным описанному в случае 2-циклопропилметокси-5-[2-(5гидроксиметилпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]бензонитрила (А106);
выход: 7.2% (16.9 мг, желтое твердое вещество);
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ [м.д.] 9.68 (к, 1Н), 8.26 (б, 1=5.32 Гц, 1Н), 8.17 (б, 1=2.00 Гц, 1Н), 8.08 (б, 1=2.32 Гц, 1Н), 7.98 (бб, 1=2.32, 8.88 Гц, 1Н), 7.93 (к, 1Н), 7.78 (б, 1=8,52 Гц. 1Н), 7.62 (бб, 1=2.16, 8.56 Гц, 1Н). 7.42 (б, 1=8.96 Гц, 1Н), 7.19 (бб, 1=1.32, 5.34 Гц, 1Н), 5.11 (ί, 1=5.56 Гц, 1Н), 4.40-4.43 (т, 3Н), 4.06-4.13 (т, 2Н), 3.85-3.88 (т, 1Н), 3.04-3.10 (т, 1Н), 2.57-2.66 (т, 1Н), 2.06-2.11 (т, 1Н), 1.98 (к, 3Н), 1.77-1.85 (т, 2Н), 1.08-1.30 (т, 2Н);
ЖХМС: (метод А) 458 (М+Н), КТ 2.93 мин;
ВЭЖХ: (метод А) КТ 2.89 мин.
Синтез трет-бутил 4-(4-{4-[4-(1-ацетилпиперидин-4-илметокси)-3-цианофенил]пиридин-2иламино}пиразол-1 -ил)пиперидин-1 -карбоксилата
Получение проводят, как описано в случае синтеза трет-бутил 4-{3-[4-(3-циано-4-циклопропилметоксифенил)пиридин-2-иламино]пиразол-1-ил}пиперидин-1-карбоксилата; выход: 37.0% (0.12 г, коричневое твердое вещество);
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ [м.д.] 8.81 (к, 1Н), 8.14 (б, 1=5.44 Гц, 1Н), 8.05 (к. 1Н), 8.01 (к, 1Н), 7.94 (бб, 1=2.36, 8.90 Гц, 1Н), 7.48 (б, 1=0.36 Гц, 1Н), 7.38 (б, 1=8.96 Гц, 1Н), 6.93 (бб, 1=1.52, 5.44 Гц, 1Н), 6.86 (к, 1Н), 4.21-4.45 (т, 2Н), 4.02-4.09 (т, 4Н), 3.82-3.84 (т, 1Н), 2.98-3.04 (т, 1Н), 2.80 (к, 1Н), 2.562.57 (т, 1Н), 1.81-2.05 (т, 4Н), 1.74-1.81 (т, 4Н). 1.41 (к, 9Н), 1.15-1.26 (т, 2Н);
ЖХМС: (метод А) 600 (М+Н), КТ 3.41 мин.
Синтез 2-(1-ацетилпиперидин-4-илметокси)-5-[2-(1-пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4-иламино)пири- 59 025038 дин-4-ил]бензонитрила (Α116)
Получение проводят, как описано в случае 2-циклопропилметокси-5-[2-(1-пиперидин-4-ил-1Нпиразол-3-иламино)пиридин-4-ил]бензонитрила (А107); выход: 18% (17.3 мг, коричневое твердое вещество);
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^): δ [м.д.] 8.81 (к, 1Н), 8.14 (ά, 1=5.40 Гц, 1Н), 8.05 (ά, 1=2.32 Гц, 1Н),
7.98 (к, 1Н), 7.94 (άά, 1=2.32, 8.90 Гц, 1Н), 7.45 (к, 1Н), 7.38 (ά, 1=8.96 Гц, 1Н), 6.93 (άά, 1=1.32, 5.42 Гц, 1Н), 6.85 (к, 1Н). 4 39-4.43 (т, 1Н), 4.04-4.15 (т, 3Н), 3.84-3.88 (т, 1Н), 3.00-3.09 (т, 3Н), 2.54-2.60 (т, 3Н), 2.05-2.08 (т, 1Н), 1.99 (к, 3Н). 1.72-1.92 (т, 6Н), 1.12-1.30 (т, 2Н);
ЖХМС: (метод А) 500.2 (М+Н), КТ 2.55 мин;
ВЭЖХ: (метод Α) КТ. 2.44 мин.
Синтез 2-(1 -ацетилпиперидин-4-илметокси) -5-[2-(5 -морфолин-4 -илпиридин-2-иламино)пиридин-4ил]бензонитрила (А117)
Получение проводят аналогично получению 2-циклопропилметокси-5-[2-(5-морфолин-4илпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]бензонитрила (А113); выход: 3.5% (4.6 мг, желтое твердое вещество);
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^): δ [м.д.]9.44 (к, 1Н), 8.21 (ά, 1= 5.28 Гц, 1Н), 8.06 (ά, 1=2.36 Гц. 1Н),
7.93-7.98 (т, 2Н), 7.82 (к, 1Н), 7.73 (ά, 1=9.08 Гц, 1Н), 7.41 (άά, 1=3.16, 9.06 Гц, 2Н), 7.12 (άά, 1=1.64, 5.38 Гц, 1Н), 4.40-4.43 (т, 1Н), 4.05-4.13 (т, 2Н), 3.85-3.88 (т, 2Н), 3.74 (ί, 1= 4.88 Гц, 4Н), 3.04-3.09 (т, 4Н), 2.55-2.61 (т, 1Н), 2.03-2.11 (т, 1Н), 1.99 (к, 3Н), 1.77-1.85 (т, 2Н), 1.11-1.35 (т, 2Н);
ЖХМС: (метод А) 513 (М+Н), КТ 3.31 мин; ВЭЖХ: (метод Α) КТ. 3.46 мин.
- 60 025038
ГСзо значения ТВК1- и ΓΚΚε-ингибирующих соединений в соответствии с изобретением
Соединение № ТВК1 ферментный анализ 1С50 [нМ] ΙΚΚε ферментный анализ 1С50 [нМ] ТВК1 + ΙΚΚε клеточный анализ 1С50 [нМ]
А Г'
А2 83 20 960
АЗ 260 370 3300
А4 34 38 6600
А5 97 110 2900
А6
А7 8 15 350
А8
А9 120 100 3000
АЮ 21 43 1200
А 11 250 240 5200
А12 30 25 1300
А13 310 530
А14 670 1200
А15 14 21 1100
А 16 71 7 5000
А17
А18’ 8 13
А19 1900 390
ιΑ20 55 51 4800
70 37 5300
„А22 100 150 9600
•Ά23’1 120 160 7800
А24 110 89 4800
А25 290 67
А26 18 27 3300
А27 85 77 5000
А28’1 280 74 23000
А29 120 88 6700
АЗО 42 45
АЗ 1 860 850 19000
А32
АЗЗ 130 58 5000
А34 6 6 370
А35 6 18 670
А36 140
А37 32 21
- 61 025038
А38 460 320
А39 16 25
А40 7 5
А41 12 25
”А42 10 15
А43 70 65
А44 5 10
Л45 2 2
А64 6 6 230
А65 170 120
А66 100 82 4900
А67 6 4 420
А68 160 200
А69 1600 650
А70 180 140
А7Г 21 6 2400
А72 10 7 840
А73 8 10 270
А74 2 1 1600
А75 3 4 500
А76 27 21 6100
А77 30 12 1400
А78” 5 6 2100
А79” 120 91 4900
А80 230 210 13000
А81 14 10 350
А82 230 150
А83 60 88 5300
А84 350 210
А85 330 390
А86 290 300
А87” 300 300
”А88 41 45
А89 140 120
А90 88 98 1300
!А91 32 8 2300
А92 850 930
А93 550 310
А94” 14 18 980
А95 10 8 810
А96” 24 40 5400
А97 11 39 2100
А98 5 8 390
А99 6 8 320
А100 14 39
А101 3 5 440
А102 350 430
А 103” 7 8 890
А104” 460 96
А105 220 65
АЮб 41 46 4100
А107 50 30 11000
А108' 23 45 1200
А109” 380 140
АНО” 490 82
А111 89 200
А112 65 30 7800
”А113” 54 120 2900
А114 5500 650
Α1Ι5 1500 1 100
А 116 6600 190
А 117 810 610
А118 24 25 450
Следующие примеры относятся к лекарственным средствам:
Пример А: Флаконы для инъекций
Значение рН раствора 100 г активного соединения в соответствии с изобретением и 5 г №2НРО4 в 3 л бидистиллированной воды устанавливают на 6.5, используя 2 н. соляную кислоту, стерилизуют фильтрацией, переносят во флаконы для инъекций, лиофилизируют в стерильных условиях и запечатывают в стерильных условиях. Каждый флакон для инъекций содержит 5 мг активного соединения.
- 62 025038
Пример Б: Суппозитории
Смесь 20 г активного соединения в соответствии с изобретением расплавляют с 100 г соевого лецитина и 1400 г какаового масла, разливают в пресс-формы и охлаждают. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного соединения.
Пример В: Раствор
Раствор приготовляют из 1 г активного соединения в соответствии с изобретением, 9.38 г ЫаН2РО4-2Н2О, 28.48 г Ыа2НРО4· 12 Н2О и 0.1 г бензалконийхлорида в 940 мл бидистиллированной воды. рН раствора устанавливают на 6.8 и объем раствора доводят до 1 л и стерилизуют путем облучения. Этот раствор может использоваться в форме глазных капель.
Пример Г: Мазь
500 мг активного соединения в соответствии с изобретением смешивают с 99,5 г вазелина в асептических условиях.
Пример Д: Таблетки
Смесь 1 кг активного соединения, 4 кг лактозы, 1.2 кг картофельного крахмала, 0.2 кг талька и 0.1 кг стеарата магния спрессовывают для получения таблеток обычным способом таким образом, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного соединения.
Пример Е: Драже
Таблетки спрессовывают аналогично примеру Д и затем покрывают обычным способом покрытием из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя.
Пример Ж: Капсулы кг активного соединения помещают в твердые желатиновые капсулы обычным способом таким образом, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного соединения.
Пример 3: Ампулы
Раствор 1 кг активного соединения в соответствии с изобретением в 60 л бидистиллированной воды стерилизуют фильтрацией, переносят в ампулы, лиофилизируют в стерильных условиях и запечатывают в стерильных условиях. Каждая ампула содержит 10 мг активного соединения.
- 63 025038

Claims (2)

1. Соединения, выбранные из группы
Соединение № Название и/или структура А1 2-(Тетрагидропиран-4-илокси)-5-{2-[1-(3трифторметилфенил)-1 Н-пиразол-4-иламино]пиридин-4ил)бензонитрил А2 5- {2-[ 1 -(1 -Метилпиперидин-4-ил)-1 Н-пиразол-4иламино]пиридин-4-ил}-2-(тетрагидропиран-4илокси)бензо нитрил АЗ 5-(2-((3,3']Бипиридинил-6-иламино)пиридин-4-ил]-2(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил А4 5-[2-(5-Метилизоксазол-3-аламино)пиридин-4-ил]-2- (тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил А5 5-(2-(1 -Метил- 1Н-диразол-3-иламино)пиридин-4-ил]-2(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил А6 5-[2-(2-Фуран-2-илметил-2Н-пиразол-3-иламино)пиридин-4- ил1-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил 'Ά7 5-[2-(5-Морфолин-4-илпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]-2- (тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил А8 5-(2-(1 -Фенил-1 Н-пиразол-4-иламино)пири дин-4-ил1-2(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил А9 5-{2-[5-(1Н-Пиразол-4-ил)пиридин-2-иламино]пиридин-4- ил}-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил А 10 5-[2-(5-гаретп-Бутил-1Н-пиразол-3-иламино)пиридин-4-ил]-2- (тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил АП 6-{4-[3-Циано-4-(тетрагидролиран-4“Илокси)фенил]пиридин- 2-иламино}никотинонитрил А 12” 5-[2-(5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-иламино)пиридин-4-ил]- 2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил А 13 2-(Тетрагидропиран-4-илокси)-5-[2-(5- трифторметилпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]бензонитрил А 14 5-[2-(Пиримидин-2-иламино)пиридин-4-ил]-2- (тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил А 15 5-[2-(5-Гидроксиметилпиридин-2-иламино)гтиридин-4-ил]-2- (тетрагидропиран-4-илоксн)бензонитрил А16 5-[2-{1-Пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4-илами.но)пиридин-4- ил1-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил А 17 2-{4-[3-Циано-4-(тетрагидропиран-4-илокси)фенил]лиридин- 2-иламино}изоникотинонитрил А18 5-[2-(4-Гидроксиметилпиридин-2-иламино)ггиридин-4-ил]-2- (тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрйл А 19 5-{4-[3-Циано-4-(тетрагидропиран-4-илокси)фенил]пиридин2-ил амино} бензофуран-2-карбоксамид А20 5-{2-[1-(2,2-Дифторэтил)-1 Н-пиразол-4-иламино]пиридин-4ил)-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил
- 64 025038
А21 1 -(2-Пиперидин-4-илэтил)-1 Н-пиразол-4иламино]пиридин-4-ил}-2-(тетрагидропиран-4илокси)бензонитрил А22 5-{2-[ 1 -(2-Морфолин-4-илэтил)-1 Н-пиразол-4иламино]пиридин-4-ил}-2-(тетрагидропиран-4илокси)бензонитрил А23 5- {2-[ 1 -(3-Метоксипропил)-1 Н-пиразол-4-иламино]пиридин4-ил}-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил А24 5 - {2-[ 1 -(2-Цианоциклопропилметил)-1 Н-пиразол-4- иламино]пиридин-4-ил}-2-(тетрагидропиран-4- илокси)бензонитрил А25 5-[2-(1-Азетидин-3-ил-1Н-пиразол-4-иламино)пиридин-4-ил]- 2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил А26 5-{2-[1-((1 $,23)-2-Гидроксиметилциклопропилметил)-1Нпиразол-4-иламино]пиридин-4-ил}-2-(тетрагидропиран-4илокси)бензонитрил А27 5-{2-[1-(Тетрагидрофуран-З-илметил)-1Н-пиразол-4- иламино]пиридин-4-ил}-2-(тетрагидропиран-4- илокси)бензонитрил А28 5-[2-(1-Пирролидин-З-ил-1Н-пиразол-4-и ламино)пиридин-4ил1-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил А29 5-[2-(1-{2-[1-(2-Гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]этил}-1Нпиразол-4-иламино)пиридин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4илокси)бензо нитрил АЗО 5 - [2-( 3 - {2-[ 1 -(2-Аминоацетил)пиперидин-4-ил]этил} -1Нпиразол-4-иламино)пиридин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4илокси)бензонитрил А31 5-[2-(3-тире?и-Бутилизоксазол-5-иламино)пиридин-4-ил]-2- (тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил А32 2-(Тетрагидропиран-4-илокси)-5- {2-[ 1 -(3- трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-иламино]пиримидин-4ил}бензонитрил АЗЗ 5-[2-( 1 -Метил-1 Н-пиразол-3 -иламино)пиримидин-4-ил]-2(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил А34 5-[2-(1Н-Пиразол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-2- (тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил А35 5- {2-[1 -(2-Метоксиэтил)-1 Н-пиразол-4-иламино]пиримидин4-ил}-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил А36 2-(Тетрагидропиран-4-илокси)-5-[2-(5,6,7,8- тетрагидропиридо[4,3-с1]пиримидин-2-иламино)пиридин-4- ил]бензонитрил А37 6-{4-[3-Циано-4-(тетрагидропиран-4-илокси)фенил]пиридин- 2-иламино}никотинамид А38 5-{2-[ 1 -(2-Пиразол-1 -илэтял)-1 Н-пиразол-4иламино]пиридин-4-ил} -2-(тетрагидропиран-4илокси)бензонитрил А39 5- {2-[ 1 -(2-Морфолин-4-илэтил>-1 Н-пиразол-4- иламино]пиримидин-4-ил}-2-(теграгидропиран-4- илокси)бензонитрил А40 5-[2-(1-Пиррол идин-3-ил-1Н-пиразол-4-ил амино)пиримидин4-ил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил »А4Г 5- {2-[ 1 -(Тетрагидрофуран-З-илметил)- 1Н-пиразол-4- иламино]пиримидин-4-ил}-2-(тетрагидропиран-4- илокси)бензонитрил А42 5-{4-[3-Циано-4-(тетрагидропиран-4- ил окси)фенил]пирим идин-2-илам ино} бензофуран-2карбоксамид А43 5- {2-[ 1 -(2-Пиразол- 1-илэтил)-1 Н-пиразол-4ил амин о] пиримидин-4-ил}-2-(тетрагидрол иран-4илокси)бензонитрил А44 5- {2-[ 1 -(2,2-Дифторэтил)-1 Н-пиразол-4-иламино]пиримидин4-ил}-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил А45 5- {2-[ 1 -(2-Пиперидин-4-илэтил)-1 Н-пиразол-4- иламино]пиримидин-4-ил}-2-(тетрагидропиран-4- илокси)бензонитрил А46 5-{2-[1 -(3-Метоксипропил )-1 Н-пиразол-4- иламино]пиримидин-4-ил}-2-(тетрагидропиран-4- илокси)бензонитрил А47 5-{2-[5-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2- иламино]ииридин-4-ил}-2-(тетрагидропиран-4- илокси)бензонитрил А48 5-[2-(1\2\3\61-Тетрагидро-[ЗА']бипирпдинил-6- иламино)пиридин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4- илокси)бензонитрил А53 А.
- б5 025038
А58 ΑΟΟΟ Ο Α А59 Η -СП) Η τ 0¼ А60 ДАО ОУ*» Η γ'Ύύ4) А61 он ,Ά,. ΑΑ Ν <ΑΑ А62 Д Λ οοΑ” γΑλ А63 Μ π αα4 А64 5-[2-( 1 -Пиперидин-4-ил- 1Н-пиразол-4-иламино)пиримидин4-ил1-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил А65 2-{4-[3-Циано-4-(тетрагидропиран-4-илокси)фенил]пиридин2-иламино}изоникотиновая кислота ’Ά66 5-[2-(5-Пиперидин-4-ил пиримидин-2-илам ино)пиридин-4ил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил Α67 5-{2-[1-((18,2$)-2-Гидроксиметилциклопропилметил)-1Н- пиразол-4-иламино]пиримидин-4-ил}-2-(тетрагидропиран-4- илокси)бензонитрил Α68 5-[2-( 1-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3- иламино)пиримидин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4- илокси)бензонитрил Α69 5-[2-(6-Оксо-1,6-дигидропиридазин-3-иламино)пиримидин-4- ил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил 'Ά7ΰ 5-[2-(4-Гидрокеиметилпиридия-2-иламино)пиримидин-4-ил]- 2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил Α71 5-[2-(6-Пиперидин-4-илпиридазин-3-иламино)пиридин-4-ил]- 2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил ”Α72 5-[2-(5-Пиперидин-4-илпиразин-2-иламино)пиридин-4-ил]-2- (тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил Α73 5-(2-[1 -(4-Гидроксициклогексил)-] Н-пиразол-4иламино]пиримидин-4-ил}-2-(тетрагидропиран-4илокси)бензонитрил
- 66 025038
А74 5-[2-(Г,2',3'Д\5\6,-Гексагидро-[4,4']бипиридинил-2- иламино)пиридин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4- илокси)бензокитрил А75 5- {2-[ 1 -(2-Г идроксиэтил)-1 Н-пиразол-4-иламино]пиримидин4-ил} -2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил А76 5-[2-(2-Метокси-Г,2',3',6'-тетрагидро-[3,4']бипиридинил-6- иламино)пиримидин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4- илокси)бензонитрил А77 5-[2-(4-Аминометилпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]-2- (тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил А78 5-[2-(Г-Метил-Г,2г,Зг,4г,5',6,-гексагидро-[4,4']бипиридинил-2- иламино)пиридин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4- илокси)бензонитрил А79 5-{2-[1-(2-Гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-иламино]пиридин-4- ил}-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил А80 5-[2-(5-Метилизоксазол-3-илам:ино)пиримидин-4-ил]-2- (тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил А81 5-[2-(4-Диметил аминомети лпиридин-2-и ламико)пиридин-4ил!-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил А82 5-[2-(4-Морфолин-4-илпиридиН“2-иламико)пиридин-4-ил]-2- (тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил А83” 5-{2-[1-(2-Пирролидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4иламино]пиримидин-4-и л} -2-(тетрагидропиран-4илокси)бензонитрил 'Ά84 5-{2-[4-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиридин-2- иламино]пиридин-4-ил}-2-(тетрагидропиран-4- илокси)бензонитрил ”А85 5-[2-(6-Морфолин-4-илпиразин-2-иламино)пиридин-4-ил]-2- (тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил А86 5-{2-[4-(5,6-Дигидро-4Н-пиран-2-ил)пиридин-2иламино]пиридин-4-и л} -2-(тетратидропиран-4илокси)бензонитрил •Ά87 5-[2-(4-Циклопропилтиазол-2-иламино)пиримидин-4-ил]-2- (тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил ’Ά88” 5-{2-[5-(2-Окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-илметил)пиридин-2- иламино]пиридин-4-ил}-2-(тетрагидропиран-4- илокси)бензонитрил А89 5-[2-(4-Пиперидин-4-илпиримидин-2-иламино)пиридин-4- ил)-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил А90 5-[2-(6-Морфолин-4-илпиридазин-3-иламино)пиридин-4-ил]- 2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил ”А9Г 5-[2-(1‘,2’,3’,4’,5’,6’-Гексагидро-[2>4,]бипиридинил-6- иламино)пиридин-4-ил]-2-(тетрагидропиран-4- илокси)бензонитрил
- 67 025038
А92 5-(2-(6-(5,6-Ди гидро-4Н-пиран-2-ил)пнразия-2иламино]пиридин-4-ил(-2-(тетрагидропиран-4илокси)бензонитрил А93 5-[2-(4-Метилоксазол-2-иламияо)пиримидин-4-ил]-2- (тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил А94 2-Циклобутилметокси-5-(2-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол4-иламино]пиримидин-4-ил( бензонитрил А95 2-Циклобутилметокси-5- {2*[ 1 -((18,28)-2гидроксиметилциклопропилметил)-1Н-пиразол-4иламино!пиримидин-4-ил} бензонитрил А96” 5-(2-(6-Г1иперидин-4-илпиразин-2-иламино)пиридин-4-ил]-2- (тетрагйдропиран-4-илокси)бензонитрил А97 2-Циклобутилметокси-5- (2-[ 1 -(4-гидроксициклогексил)-1 Нпиразол-4-иламино1пиримидин-4-ил (бензонитрил А98 2-(Тетрагидропиран-4-илокси)-5-(2-[5-(тетрагидропиран-4ил)пиразин-2-иламино]пиридин-4-ил( бензонитрил А99 5-[2-(5-Гидроксиметилпиразин-2-иламино)пиридин-4-ил]-2- (тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил А100 2-(Тетрагидропиран-4-илокси)-5-(2-[6-(тетрагидропиран-4ил)пиридазин-3-иламино1пиридин-4-ил( бензонитрил А101 5- (2-[ 1 -(4-Г идроксициклогексил)-1 Н-пиразол-4- иламино]пиримидин-4-ил(-2-(тетрагидропиран-4- илокси)бензонитрил А102 5-[2-(3-Гидроксиметилпиразин-2-иламино)пиридин-4-ил]-2- (тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил А103 2-Циклобутилметокси-5- {2-[ 1 -(2-метоксиэтил)-1 Н-пиразол-4иламино(пиримидин-4-и л (бензонитрил А 104” 2-Циклопропилметокси-5-[2-(1Н-пиразол-4- иламино)пиридин-4-ил]бензонитрил А 105 2-Циклопропилметокси-5-{2-[1 -(2-метоксиэтил)-1 Н-пиразол4-иламино1пиридин-4-ил (бензонитрил А106 2-Циклопропилметокси-5-[2-(5-гидроксиметилпиридин-2- иламино)лиридин-4-ил]бензонитрил А107” 2- Циклопропилметокси-5-[2’(1 -пиперидин-4-ил-ΙΗ-пиразол- 3- иламино)пиридин-4-ил1бензонитрил А 108” 2-Циклопропилметокси-5-[2-(5-морфолин-4-илпиридин-2- иламино)пиридин-4-ил1бензонитрил А109” 2-Циклобутилметокси-5-[2-(1Н-пиразол-4-иламино)пиридин4-ил(бензонитрил А ПО 2-Циклобутилметокси-5- (2-[ 1 -(2-метоксиэтил)-1 Н-пиразол-4иламино]пиридин-4-ил (бензонитрил А 111 2-Циклобутилметокси-5-[2-(5-гидроксиметил пиридин-2иламино)пиридин-4-ил]бензонитрил А112 2-Циклобутилметокси-5-[2-(1 -пиперидин-4-ил-1 Н-пиразол-4иламино)пиридин-4-ил]бензонитрил ΑΙ13 2-Циклобутилметокси-5-[2-(5-морфолин-4-илпиридин-2- иламино)пиридин-4-ил1бензонитрил -ΑΙ |4 2-(1 -Ацетилпиперидин-4-илметокси)-5- (2-[ 1 -(2метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-иламино]пиридин-4ил(бензонитрил 1ТА115 2«( 1 -Ацетилпиперидин-4-илметокси)-5-[2-(5гидроксиметил пиридин-2-иламино)пиридин-4ил(бензонитрил А116 2-( 1 -Ацетилпиперидин-4-илметокси)-5-[2-( 1 -пиперидин-4-ил1Н-пиразол-4-иламино)пиридин-4-ил1бензонитрил А117 2-(1-Ацетилпиперидин-4-илметокси)-5-[2-(5-морфолин-4илпиридин-2-иламиио)пиридин-4-ил] бензонитрил А1 18 5-[2-(5-Морфолин-4-илметилпиридин-2-иламино)пиридин-4- ил!-2-(тетрагидропиран-4-илокси)бензонитрил
и их фармацевтически применимые соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
2. Лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно соединение по п.1 и/или его фармацевтически применимые соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и необязательно наполнители и/или вспомогательные вещества.
EA201400333A 2011-09-09 2012-08-13 Бензонитрильные производные в качестве ингибиторов киназ EA025038B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102011112978A DE102011112978A1 (de) 2011-09-09 2011-09-09 Benzonitrilderivate
PCT/EP2012/003449 WO2013034238A1 (de) 2011-09-09 2012-08-13 Benzonitrilderivate als kinasehemmer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201400333A1 EA201400333A1 (ru) 2014-12-30
EA025038B1 true EA025038B1 (ru) 2016-11-30

Family

ID=46679243

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201400333A EA025038B1 (ru) 2011-09-09 2012-08-13 Бензонитрильные производные в качестве ингибиторов киназ

Country Status (28)

Country Link
US (1) US8969335B2 (ru)
EP (1) EP2753615B1 (ru)
JP (1) JP6060163B2 (ru)
KR (1) KR101985984B1 (ru)
CN (1) CN103930416B (ru)
AR (1) AR087807A1 (ru)
AU (1) AU2012306746B2 (ru)
BR (1) BR112014005226A2 (ru)
CA (1) CA2848148C (ru)
DE (1) DE102011112978A1 (ru)
DK (1) DK2753615T3 (ru)
EA (1) EA025038B1 (ru)
ES (1) ES2644128T3 (ru)
HK (1) HK1199880A1 (ru)
HR (1) HRP20171296T1 (ru)
HU (1) HUE036774T2 (ru)
IL (1) IL231382A (ru)
IN (1) IN2014KN00769A (ru)
LT (1) LT2753615T (ru)
MX (1) MX344335B (ru)
NO (1) NO2753615T3 (ru)
PL (1) PL2753615T3 (ru)
PT (1) PT2753615T (ru)
RS (1) RS56481B1 (ru)
SG (1) SG2014015234A (ru)
SI (1) SI2753615T1 (ru)
WO (1) WO2013034238A1 (ru)
ZA (1) ZA201402561B (ru)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150023445A (ko) * 2012-05-22 2015-03-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 치환된 다이피리딜아민 및 이의 용도
GB201303109D0 (en) 2013-02-21 2013-04-10 Domainex Ltd Novel pyrimidine compounds
CN105164114B (zh) 2013-05-01 2018-03-23 豪夫迈·罗氏有限公司 C‑连接的杂环烷基取代的嘧啶类和它们的用途
EP3125920B1 (en) 2014-04-04 2020-12-23 Del Mar Pharmaceuticals Dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol or dibromodulcitol to treat non-small-cell carcinoma of the lung and ovarian cancer
TW201613916A (en) 2014-06-03 2016-04-16 Gilead Sciences Inc TANK-binding kinase inhibitor compounds
CN104201295B (zh) * 2014-09-16 2017-05-03 深圳市华星光电技术有限公司 Oled的封装方法及oled结构
ES2881195T3 (es) 2014-09-26 2021-11-29 Gilead Sciences Inc Derivados de aminotriazina útiles como compuestos inhibidores de quinasas que se unen a TANK
US9994547B2 (en) 2014-10-06 2018-06-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteroarylamide inhibitors of TBK1
CN106854174A (zh) * 2015-12-08 2017-06-16 湖南华腾制药有限公司 一种4位取代哌啶衍生物的制备方法
US10316049B2 (en) 2015-12-17 2019-06-11 Gilead Sciences, Inc. Tank-binding kinase inhibitor compounds
US10894784B2 (en) 2015-12-18 2021-01-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroarylbenzimidazole compounds
CN107286076A (zh) * 2016-04-05 2017-10-24 湖南华腾制药有限公司 一种哌啶类化合物的制备方法
CN107400082A (zh) * 2016-05-19 2017-11-28 湖南华腾制药有限公司 一种取代哌啶衍生物的制备方法
WO2017207534A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted heteroarylbenzimidazole compounds
DE102016113714A1 (de) 2016-07-26 2018-02-01 Rosa Karl Transfektionsverfahren mit nicht-viralen Genliefersystemen
CN107698491A (zh) * 2016-08-08 2018-02-16 湖南华腾制药有限公司 一种取代哌啶衍生物的制备方法
CN107778216A (zh) * 2016-08-30 2018-03-09 湖南华腾制药有限公司 一种氟取代哌啶衍生物的制备方法
CN107778215A (zh) * 2016-08-30 2018-03-09 湖南华腾制药有限公司 一种氟取代哌啶衍生物的制备方法
CN108117510A (zh) * 2016-11-29 2018-06-05 湖南华腾制药有限公司 一种哌啶衍生物的制备方法
CN108610309A (zh) * 2016-12-13 2018-10-02 湖南华腾制药有限公司 一种哌啶衍生物的制备方法
GB201702947D0 (en) 2017-02-23 2017-04-12 Domainex Ltd Novel compounds
KR20200072519A (ko) * 2017-10-17 2020-06-22 메르크 파텐트 게엠베하 피리미딘 TBK/IKKε 억제제 화합물 및 이의 용도
BR112020007549A2 (pt) 2017-10-17 2020-09-24 Merck Patent Gmbh compostos inibidores de pirimidina tbk/ikképsilon e uso dos mesmos
WO2020118683A1 (en) * 2018-12-14 2020-06-18 Lynk Pharmaceuticals Co. Ltd. Benzamides of pyrazolyl-amino-pyrimidinyl derivatives, and compositions and methods thereof
WO2020206588A1 (en) * 2019-04-08 2020-10-15 Lynk Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzethers and anilines of pyrazolyl-amino-pyrimidinyl derivatives, and compositions and methods thereof
CN110627775A (zh) * 2019-10-24 2019-12-31 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种小分子化合物
CN112209886A (zh) * 2020-11-09 2021-01-12 沈阳药科大学 2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基嘧啶衍生物及其制备方法和用途
CN113024565B (zh) * 2021-03-31 2022-09-13 上海启甄环境科技有限公司 一种放射性同位素碳-14标记依鲁替尼及其合成方法

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004016597A2 (en) * 2002-08-14 2004-02-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Protein kinase inhibitors and uses thereof
WO2005012262A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Cyclacel Limited 2-aminophenyl-4-phenylpyrimidines as kinase inhibitors
WO2008065155A1 (en) * 2006-11-30 2008-06-05 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh Cdk inhibitors for treating pain
WO2008109943A1 (en) * 2007-03-12 2008-09-18 Cytopia Research Pty Ltd Phenyl amino pyrimidine compounds and uses thereof
WO2009032861A1 (en) * 2007-09-04 2009-03-12 The Scripps Research Institute Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors
WO2010151747A1 (en) * 2009-06-26 2010-12-29 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Pyrimine compounds and methods of making and using same
WO2011046970A1 (en) * 2009-10-12 2011-04-21 Myrexis, Inc. Amino - pyrimidine compounds as inhibitors of tbkl and/or ikk epsilon
WO2012010826A1 (en) * 2010-07-19 2012-01-26 Domainex Limited Pyrimidine compounds as inhibitors of protein kinases ikk epsilon and/or tbk-1, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
WO2012062704A1 (en) * 2010-11-09 2012-05-18 Cellzome Limited Pyridine compounds and aza analogues thereof as tyk2 inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5747469A (en) 1991-03-06 1998-05-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions comprising DNA damaging agents and p53
GB9904387D0 (en) 1999-02-25 1999-04-21 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumour synergistic composition
SE0203754D0 (sv) 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
EP2016075A1 (en) 2006-05-03 2009-01-21 AstraZeneca AB Thiazole derivatives and their use as anti-tumour agents
WO2009030890A1 (en) 2007-09-03 2009-03-12 University Court Of The University Of Dundee Pyrimidine compounds for the treatment of cancer, septic shock and/or primary open angle glaucoma
CN101910158A (zh) 2007-10-25 2010-12-08 阿斯利康(瑞典)有限公司 可用于治疗细胞增殖性病症的吡啶衍生物和吡嗪衍生物
WO2009122180A1 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Medical Research Council Pyrimidine derivatives capable of inhibiting one or more kinases
GB0903759D0 (en) 2009-03-04 2009-04-15 Medical Res Council Compound
US20140288044A1 (en) * 2011-04-12 2014-09-25 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Compositions and therapeutic uses of ikk-related kinase epsilon and tankbinding kinase 1 inhibitors

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004016597A2 (en) * 2002-08-14 2004-02-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Protein kinase inhibitors and uses thereof
WO2005012262A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Cyclacel Limited 2-aminophenyl-4-phenylpyrimidines as kinase inhibitors
WO2008065155A1 (en) * 2006-11-30 2008-06-05 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh Cdk inhibitors for treating pain
WO2008109943A1 (en) * 2007-03-12 2008-09-18 Cytopia Research Pty Ltd Phenyl amino pyrimidine compounds and uses thereof
WO2009032861A1 (en) * 2007-09-04 2009-03-12 The Scripps Research Institute Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors
WO2010151747A1 (en) * 2009-06-26 2010-12-29 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Pyrimine compounds and methods of making and using same
WO2011046970A1 (en) * 2009-10-12 2011-04-21 Myrexis, Inc. Amino - pyrimidine compounds as inhibitors of tbkl and/or ikk epsilon
WO2012010826A1 (en) * 2010-07-19 2012-01-26 Domainex Limited Pyrimidine compounds as inhibitors of protein kinases ikk epsilon and/or tbk-1, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
WO2012062704A1 (en) * 2010-11-09 2012-05-18 Cellzome Limited Pyridine compounds and aza analogues thereof as tyk2 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ES2644128T3 (es) 2017-11-27
LT2753615T (lt) 2017-10-25
RS56481B1 (sr) 2018-01-31
HRP20171296T1 (hr) 2017-10-20
DK2753615T3 (en) 2017-08-28
CN103930416B (zh) 2017-03-29
KR20140062120A (ko) 2014-05-22
SI2753615T1 (sl) 2017-11-30
AU2012306746A1 (en) 2014-04-17
BR112014005226A2 (pt) 2017-03-21
EP2753615A1 (de) 2014-07-16
NO2753615T3 (ru) 2017-12-16
EP2753615B1 (de) 2017-07-19
SG2014015234A (en) 2014-07-30
PL2753615T3 (pl) 2017-12-29
US20140228340A1 (en) 2014-08-14
PT2753615T (pt) 2017-10-27
JP2014526447A (ja) 2014-10-06
WO2013034238A1 (de) 2013-03-14
ZA201402561B (en) 2015-03-25
AR087807A1 (es) 2014-04-16
HK1199880A1 (en) 2015-07-24
CN103930416A (zh) 2014-07-16
HUE036774T2 (hu) 2018-07-30
JP6060163B2 (ja) 2017-01-11
AU2012306746B2 (en) 2016-12-22
MX344335B (es) 2016-12-13
EA201400333A1 (ru) 2014-12-30
MX2014002683A (es) 2014-04-14
IN2014KN00769A (ru) 2015-10-02
US8969335B2 (en) 2015-03-03
CA2848148C (en) 2019-06-04
IL231382A (en) 2017-11-30
KR101985984B1 (ko) 2019-06-04
DE102011112978A1 (de) 2013-03-14
IL231382A0 (en) 2014-04-30
CA2848148A1 (en) 2013-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025038B1 (ru) Бензонитрильные производные в качестве ингибиторов киназ
JP6763904B2 (ja) ピリジン−及びピラジン誘導体
AU2009266090B2 (en) Pyrrolopyridinylpyrimidin-2-ylamine derivatives
RU2622034C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ФУРО[3,2-В]- И ТИЕНО[3,2-В]ПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ TBK1 И IKKε
EA026654B1 (ru) Производные тиазола
WO2013075785A1 (de) 3-cyanaryl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-derivate

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU