KR20160002850A - C-연결된 헤테로사이클로알킬 치환된 피리미딘 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20160002850A
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I-I의 피리미딘 화합물 및 이의 실시양태를 제공한다. 또한 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 상기 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다:
[화학식 I-I]
Figure pct00290

상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, m, n 및 het 고리는 본원에 기재된 바와 같다.

Description

C-연결된 헤테로사이클로알킬 치환된 피리미딘 및 이의 용도{C-LINKED HETEROCYCLOALKYL SUBSTITUTED PYRIMIDINES AND THEIR USES}
본 발명은 포유동물에서 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 신경퇴화 질병 및 장애를 치료하는데 유용한 이중 류신 지퍼 키나아제(DLK)의 억제제에 관한 것이다.
뉴런 또는 축색 퇴화는 신경계의 적절한 발달에서 주요한 역할을 하고, 예를 들면, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 녹내장, 알츠하이머병, 및 파킨슨병, 뿐만 아니라 뇌 및 척수의 외상성 상처를 비롯한 많은 신경퇴행성 장애의 특징이다. 최근 특허 WO 2011/050192(참조로서 본원에 혼입됨)는 뉴런의 세포 사멸을 야기하는 이중 류신 지퍼 키나아제(DLK)(MAP3K12로도 지칭됨)의 역할을 기재하고 있다. 신경퇴행성 장애 및 손상은 환자 및 간병인에게 엄청나게 충격적이고, 또한 현재 미국에서만 7000억 달러를 초과하는 연간 비용과 함께 큰 재정적인 부담을 초래한다. 이러한 장애 및 질환에 대한 가장 최신 치료는 불충분하다. 이러한 장애에 의해 생성된 문제의 절박감에 더해 사실상 상기 많은 장애가 나이와 관련됨으로써, 이의 발생 정도는 인구 통계 변화만큼 빠르게 증가하고 있다. 신경퇴행성 장애 및 신경계 손상을 치료하기 위한 효과적인 접근, 예를 들면, 뉴런에서 DLK의 억제제를 통한 개발을 할 필요가 있다.
일 양상에서, 본 발명은 화학식 I 및 화학식 I-I의 화합물 및 이의 실시양태를 제공한다. 하기 화학식 I-I의 화합물에서 변수는 다음과 같다:
[화학식 I-I]
Figure pct00001
R1은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, 3 내지 10 원 사이클로알킬, 3 내지 10 원 헤테로사이클로알킬, 6 내지 10 원 아릴, 5 내지 10 원 헤테로아릴, -OR1a, -SR1a, -N(H)(R1a) 및 -N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, 3 내지 10 원 사이클로알킬 및 3 내지 10 원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1의 지방족 및 방향족 부분은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, =O, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 헤테로알킬, C1 -4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 다이알킬아미노, R1c-C(=O)-, R1c-C(=O)N(H)-, R1c-C(=O)N(R1d)-, R1c-C(=O)O-, R1c-S(O)1-2-, R1c-S(O)1-2N(R1d)-, R1c-S(O)1-2N(H)-, 3 내지 6 원 사이클로알킬, 페닐, 5 또는 6 원 헤테로아릴 및 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 5개의 RA1 치환기로 추가 치환되고;
R1c는 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C5 -6 헤테로아릴, 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 6 원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1d는 수소, C1 -3 알킬 및 C1 -3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 RA1 치환기의 5 또는 6 원 헤테로아릴, 페닐, 3 내지 6 원 사이클로알킬 및 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬은 -F, -Cl, -Br, I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬아미노 및 C1-4 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환되고;
R2는 수소, C1 -6 알킬 및 C1 -6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 -F, -Cl, -Br, -I, -(X3)0-1-CN, -(X3)0-1-NO2, -(X3)0-1-SF5, -(X3)0-1-OH, -(X3)0-1-NH2, -(X3)0-1-N(H)(R3a), -(X3)0-1-N(R3b)(R3a), -(X3)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X3)0-1-3 내지 7 원 사이클로알킬, -(X3)0-1-3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬, -(X3)0-1-5 또는 6 원 헤테로아릴, -(X3)0-1-C6 아릴, -(X3)0-1-C(=Y3)N(H)(R3a), -(X3)0-1-C(=Y3)NH2, -(X3)0-1-C(=Y3)N(R3a)(R3b), -(X3)0-1-C(=Y3)OR3a, -(X3)0-1-C(=Y3)OH, -(X3)0-1-N(H)C(=Y3)(R3a), -(X3)0-1-N(R3b)C(=Y3)(R3a), -(X3)0-1-N(H)C(=Y3)OR3a, -(X3)0-1-N(R3b)C(=Y3)OR3a, -(X3)0-1-S(O)1-2R3a, -(X3)0-1-N(H)S(O)1-2R3a, -(X3)0-1-N(R3b)S(O)1-2R3a, -(X3)0-1-S(O)0-1N(H)(R3a), -(X3)0-1-S(O)0-1N(R3b)(R3a), -(X3)0-1-S(O)0-1NH2, -(X4)0-1-S(=O)(=NR3b)R3a, -(X3)0-1-C(=Y3)R3a, -(X3)0-1-C(=Y3)H, -(X3)0-1-C(=NOH)R3a, -(X3)0-1-C(=NOR3b)R3a, -(X3)0-1-NHC(=Y3)N(H)(R3a), -(X3)0-1-NHC(=Y3)NH2, -(X3)0-1-NHC(=Y3)N(R3b)(R3a), -(X3)0-1-N(R3a)C(=Y3)N(H)(R3a), -(X3)0-1-N(R3a)C(=Y3)NH2, -(X3)0-1-OC(=Y3)R3a, -(X3)0-1-OC(=Y3)H, -(X3)0-1-OC(=Y3)OR3a, -(X3)0-1-OP(=Y3)(OR3a)(OR3b), -(X3)-SC(=Y3)OR3a 및 -(X3)-SC(=Y3)N(R3a)(R3b)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X3은 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, 3 내지 7 원 사이클로알킬, 3 내지 7 원 사이클로알킬-C1 -4 알킬, 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬-C1 -4 알킬, 5 또는 6 원 헤테로아릴, 5 또는 6 원 헤테로아릴-C1 -4 알킬, C6 아릴, C6 아릴-C1 -4 알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y3은 O, NR3d 또는 S이고, 이때 R3d는 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
R3의 지방족 또는 방향족 부분은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, =O, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1-6 알킬티오, 3 내지 6 원 사이클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로사이클로알킬, -C(=O)N(H)(C1-6 알킬), -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -C(=O)NH2,-C(=O)OC1-6 알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1-6 알킬), -N(C1 -6 알킬)C(=O)(C1 -6 알킬), -N(H)C(=O)OC1 -6 알킬, -N(C1 -6 알킬)C(=O)OC1 -6 알킬, -S(O)1-2C1 -6 알킬, -N(H)S(O)1-2C1 -6 알킬, -N(C1 -6 알킬)S(O)1-2C1 -6 알킬, -S(O)0-1N(H)(C1 -6 알킬), -S(O)0-1N(C1 -6 알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-6 알킬, -C(=NOH)C1-6 알킬, -C(=NOC1 -6 알킬)C1-6 알킬, -NHC(=O)N(H)(C1 -6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1 -6 알킬)C(=O)N(H)(C1 -6 알킬), -N(C1 -6 알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-6 알킬, -OC(=O)OC1-6 알킬, -OP(=O)(OC1 -6 알킬)2, -SC(=O)OC1-6 알킬 및 -SC(=O)N(C1-6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 RA3 치환기로 추가 치환되거나,
인접한 원자에 위치한 임의의 2개의 R3 치환기는 임의적으로 결합하여 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하고 0 내지 4개의 R3a 치환기를 추가 포함하는 5 또는 6 원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
m은 0 내지 4의 정수이고;
구조
Figure pct00002
로 나타낸 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 4 내지 10 원 헤테로환형 고리이고, 상기 4 내지 7 원 헤테로환형 고리는 1 내지 3개의 R4 기로 임의적으로 치환되고;
R4는 -F, -Cl, -Br, -I, -(X4)0-1-CN, -(X4)0-1-NO2, -(X4)0-1-SF5, -(X4)0-1-OH, -(X4)0-1-NH2, -(X4)0-1-N(H)(R4a), -(X4)0-1-N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X4)0-1-(3 내지 10 원 헤테로사이클로알킬), -(X4)0-1-(5 내지 10 원 헤테로아릴), -(X4)0-1-(3 내지 7 원 사이클로알킬), -(X4)0-1-C(=Y4)N(H)(R4a), -(X4)0-1-C(=Y4)NH2, -(X4)0-1-C(=Y4)N(R4a)(R4b), -(X4)0-1-C(=Y4)OR4a, -(X4)0-1-C(=Y4)OH, -(X4)0-1-N(H)C(=Y4)(R4a), -(X4)0-1-N(R4b)C(=Y4)(R4a), -(X4)0-1-N(H)C(=Y4)OR4a, -(X4)0-1-N(R4b)C(=Y4)OR4, -(X4)0-1-S(O)1-2R4a, -(X4)0-1-N(H)S(O)1-2R4a, -(X4)0-1-N(R4b)S(O)1-2R4a, -(X4)0-1-S(O)0-1N(H)(R4a), -(X4)0-1-S(O)0-1N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-S(O)0-1NH2, -(X4)0-1-S(=O)(=NR4b)R4a, -(X4)0-1-C(=Y4)R4a, -(X4)0-1-C(=Y4)H, -(X4)0-1-C(=NOH)R4a, -(X4)0-1-C(=NOR4b)R4a, -(X4)0-1-NHC(=Y4)N(H)(R4a), -(X4)0-1-NHC(=Y4)NH2, -(X4)0-1-NHC(=Y4)N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-NR4aC(=Y4)N(H)(R4a), -(X4)0-1-N(R4a)C(=Y4)NH2, -(X4)0-1-OC(=Y4)R4a, -(X4)0-1-OC(=Y4)H, -(X4)0-1-OC(=Y4)OR4a, -(X4)0-1-OP(=Y4)(OR4a)(OR4b), -SC(=Y4)OR4a 및 -SC(=Y4)N(R4a)(R4b)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4a 및 R4b는 각각의 경우 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, 6 내지 10 원 아릴, 3 내지 7 원 사이클로알킬, 5 내지 10 원 헤테로아릴, 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬, 6 내지 10 원 아릴-C1 -4 알킬, 3 내지 7 원 사이클로알킬-C1 -4 알킬, 5 내지 10 원 헤테로아릴-C1 -4 알킬 및 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X4는 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y4는 O, NR4c 또는 S이고, 이때 R4c는 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
R4의 방향족 또는 지방족 부분은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, =O, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1-6 알킬티오, 3 내지 6 원 사이클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로사이클로알킬, -C(=O)N(H)(C1-6 알킬), -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -C(=O)NH2,-C(=O)OC1-6 알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1-6 알킬), -N(C1 -6 알킬)C(=O)(C1 -6 알킬), -N(H)C(=O)OC1 -6 알킬, -N(C1 -6 알킬)C(=O)OC1 -6 알킬, -S(O)1-2C1 -6 알킬, -N(H)S(O)1-2C1 -6 알킬, -N(C1 -6 알킬)S(O)1-2C1 -6 알킬, -S(O)0-1N(H)(C1 -6 알킬), -S(O)0-1N(C1 -6 알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-6 알킬, -C(=NOH)C1-6 알킬, -C(=NOC1 -6 알킬)C1-6 알킬, -NHC(=O)N(H)(C1 -6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1 -6 알킬)C(=O)N(H)(C1 -6 알킬), -N(C1 -6 알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-6 알킬, -OC(=O)OC1-6 알킬, -OP(=O)(OC1 -6 알킬)2, -SC(=O)OC1-6 알킬 및 -SC(=O)N(C1-6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 RA4 치환기로 추가 치환되고;
n은 0 내지 5의 정수이고;
R5는 부재하거나, 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, -OH, OR5a, -CN 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5a는 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 및 C1 -6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
R4 및 R5는 임의적으로 결합하여 5 내지 7 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 독립적으로 0 내지 4개의 RA4 치환기로 추가 치환되고;
R6은 수소, -F, -Cl, -Br, -I, C1 -3 알킬 또는 C1 -3 할로알킬이다.
하기 화학식 I의 화합물에서, 변수는 다음과 같다:
[화학식 I]
Figure pct00003
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, m, n, 및 구조
Figure pct00004
로 나타낸 고리는 모두 화학식 I-I의 화합물에 대하여 기재된 것과 동일하되, 화학식 I의 화합물은 1-(3-(2-메틸-6-((4-메틸피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-2-페닐에탄온이 아니다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 I 및 화학식 I-I의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 생체내 및 생체외 설정에서 화학식 I 및 화학식 I-I의 화합물의 사용 방법을 제공한다.
A. 정의
본원에 사용된 용어 "알킬"은, 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급하지 않는 한, 나타낸 탄소 원자의 수(즉, C1 -8은 1 내지 8개의 탄소를 의미한다)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, t-부틸, 이소-부틸, s-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다. 용어 "알켄일"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 불포화된 알킬 라디칼을 지칭한다. 유사하게, 용어 "알킨일"은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 불포화된 알킬 라디칼을 지칭한다. 상기 불포화된 알킬 기의 예는 비닐, 2-프로펜일, 크로틸, 2-이소펜텐일, 2-(부타다이엔일), 2,4-펜타다이엔일, 3-(1,4-펜타다이엔일), 에틴일, 1- 및 3-프로핀일, 3-부틴일, 및 고등 동족체 및 이성질체를 포함한다. 용어 "사이클로알킬", "탄소환형" 또는 "탄소환"은 고리 원자의 3 내지 10의 전체 수(즉, 3 내지 10 원 사이클로알킬)를 갖고 완전히 포화되거나, 3 내지 5 원 사이클로알킬에 대한 고리 정점 사이에 하나 미만의 이중 결합을 갖거나, 6 이상 원 사이클로알킬에 대한 고리 정점 사이에 2개 미만의 이중 결합을 갖는 탄화수소 고리계를 지칭한다. 본원에 사용된 "사이클로알킬", "탄소환형" 또는 "탄소환"은 또한 이환형, 다환형 및 스피로환형 탄화수소 고리계, 예컨대 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 피난, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 아다만탄, 노보렌, 스피로환형 C5 -12 알칸 등을 지칭하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "알켄일", "알킨일", "사이클로알킬", "탄소환" 및 "탄소환형"은 이의 모노할로겐화된 및 폴리할로겐화된 변이체를 포함하는 것을 의미한다.
용어 "헤테로알킬"은, 그 자체로 또는 또 다른 용어과 조합하여, 달리 언급하지 않는 한, 명시된 수의 탄소 원자로 이루어지고 O, N, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자로부터의 안정한 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하고, 이때 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로 원자는 임의적으로 사차화될 수 있다. 헤테로 원자 O, N 및 S는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치에 위치될 수 있다. 헤테로 원자 Si는 헤테로알킬 기의 임의의 위치, 예컨대 알킬 기가 분자의 나머지에 부착되는 위치에 위치될 수 있다. "헤테로알킬"은 3개 이하의 단위의 불포화를 함유할 수 있고, 또한 모노할로겐화된 및 폴리할로겐화된 변이체, 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 예는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CF3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 및 -CH=CH=N(CH3)-CH3을 포함한다. 2개 이하의 헤테로 원자, 예컨대, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3은 연속적일 수 있다.
용어 "헤테로사이클로알킬", "헤테로환형" 또는 "헤테로환"은 3 내지 10의 전체 수의 고리 원자를 갖고 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 함유하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 고리계 라디칼을 지칭하고, 이때 고리 원자로서, 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화되고, 질소 원자는 고리 원자로서 임의적으로 사차화된다. 달리 언급하지 않는 한, "헤테로사이클로알킬", "헤테로환형" 또는 "헤테로환" 고리계는 일환형, 이환형, 스피로환형 또는 다환형 고리계일 수 있다. "헤테로사이클로알킬", "헤테로환형" 또는 "헤테로환" 기는 하나 이상의 고리 탄소 또는 헤테로 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. "헤테로사이클로알킬", "헤테로환형" 또는 "헤테로환" 고리의 비제한적인 예는 피롤리딘, 피페리딘, N-메틸피페리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리딘온, 하이단토인, 다이옥솔란, 프탈이미드, 피페리딘, 피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온, 1,4-다이옥산, 모폴린, 티오모폴린, 티오모폴린-S-옥사이드, 티오모폴린-S,S-옥사이드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 티오피란, 피론, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 퀴누클리딘, 트로판, 2-아자스피로[3.3]헵탄, (1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, (1s,4s)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, (1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 등을 포함한다. "헤테로사이클로알킬", "헤테로환형" 또는 "헤테로환"은 이의 모노할로겐화된 및 폴리할로겐화된 변이체를 포함할 수 있다.
용어 "알킬렌"은, 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, -CH2CH2CH2CH2-로 예시된 바와 같이 알칸으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 전형적으로, 알킬(또는 알킬렌) 기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 가질 것이고, 본 발명에서 10개 미만의 탄소 원자를 갖는 이러한 기가 바람직하다. "알켄일렌" 및 "알킨일렌"은 각각 이중 또는 삼중 결합을 갖는 "알킬렌"의 불포화된 형태를 지칭한다. "알킬렌", "알켄일렌" 및 "알킨일렌"은 또한 모노할로겐화된 및 폴리할로겐화된 변이체를 포함하는 것을 의미한다.
용어 "헤테로알킬렌"은, 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-, -O-CH2-CH=CH-, -CH2-CH=C(H)CH2-O-CH2- 및 -S-CH2-C≡C-로 예시된 바와 같이 헤테로알킬로부터 유도된, 포화된 또는 불포화된 또는 다중불포화된 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로알킬렌 기에 대하여, 헤테로 원자는 또한 쇄 말단 중 하나 또는 둘다를 차지할 수 있다(예를 들면, 알킬렌옥시, 알킬렌다이옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌다이아미노 등). 용어 "헤테로알킬렌"은 또한 모노할로겐화된 및 폴리할로겐화된 변이체를 포함하는 것을 의미한다.
용어 "알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오"(또는 티오알콕시)는 이들의 통상적인 의미로 사용되고, 각각 산소 원자, 아미노 기 또는 황 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된 알킬 기를 지칭하고, 이의 모노할로겐화된 및 폴리할로겐화된 변이체를 추가로 포함한다. 또한, 다이알킬아미노 기에 대하여, 알킬 부분은 동일하거나 상이할 수 있다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은, 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급하지 않는 한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 또한, 예컨대 "할로알킬"이란 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 용어 "C1 -4 할로알킬"은 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필, 다이플루오로메틸 등을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "아릴"은 전형적으로, 달리 언급하지 않는 한, 단일 고리 또는 함께 융합된 다중 고리(3개 이하의 고리)일 수 있는 다중불포화된 방향족 탄화수소 고리를 의미한다. 용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 함유하는 아릴 고리를 지칭하고, 이때 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화되고, 질소 원자는 임의적으로 사차화된다. 헤테로아릴 기는 헤테로 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 아릴 기의 비제한적인 예는 페닐, 나프틸 및 바이페닐을 포함하고, 헤테로아릴 기의 비제한적인 예는 피리딜, 피리다진일, 피라진일, 피리미딘일, 트라이아진일, 퀴놀린일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일, 신놀린일, 프탈라진일, 벤조트라이아진일, 푸린일, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트라이아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소벤조푸릴, 이소인돌릴, 인돌리진일, 벤조트라이아진일, 티에노피리딘일, 티에노피리미딘일, 피라졸로피리미딘일, 이미다조피리딘, 벤조티아졸릴, 벤조푸란일, 벤조티엔일, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 프테리딘일, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아다이아졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 푸릴, 티엔일 등을 포함한다. 상기 나타낸 아릴 및 헤테로아릴 고리계의 각각에 대한 임의적인 치환기는 하기 추가로 기재된 허용되는 치환기의 기로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 용어(예를 들면, "알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴")는 명시된 라디칼의 치환된 및 비치환된 형태를 둘다 포함할 것이다. 라디칼의 각각의 유형에 대한 바람직한 치환기는 하기 제공된다.
알킬 라디칼에 대한 치환기(종종 알킬렌, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬 및 사이클로알킬로서 지칭되는 기를 포함함)는 0 내지 (2m'+1)의 수 범위에서, 비제한적으로, -할로겐, -OR', -NR'R'', -SR', -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'''C(O)NR'R'', -NR''C(O)2R', -NHC(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NR', -NR'''C(NR'R'')=N-CN, -NR'''C(NR'R'')=NOR', -NHC(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NR'S(O)2R'', -NR'''S(O)2NR'R'', -CN, -NO2, (CH2)1-4-OR', -(CH2)1-4-NR'R'', -(CH2)1-4-SR', -(CH2)1-4-SiR'R''R''', -(CH2)1-4-OC(O)R', -(CH2)1-4-C(O)R', -(CH2)1-4-CO2R', -(CH2)1-4-CONR'R''을 포함하는 다양한 기일 수 있고, 이때 m'은 상기 라디칼에서 탄소 원자의 총 수이다. R', R'' 및 R'''은 각각 독립적으로 예를 들면, 수소, 비치환된 C1 -6 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 아릴, 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 아릴, 비치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 C1 -6 티오알콕시 기, 또는 비치환된 아릴-C1 -4 알킬 기, 특히 비치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴을 포함하는 기를 지칭한다. R' 및 R''이 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들은 질소 원자와 결합하여 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들면, -NR'R''은 1-피롤리딘일 및 4-모폴린일을 포함하는 것을 의미한다. 헤테로알킬, 알킬렌을 포함하는 알킬 라디칼에 대한 다른 치환기는, 예를 들면, =O, =NR', =N-OR', =N-CN, =NH를 포함하고, 이때 R'은 상기 기재된 바와 같은 치환기를 포함한다. 알킬 라디칼에 대한 치환기(종종 알킬렌, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬 및 사이클로알킬로서 지칭되는 기를 포함함)가 알킬렌, 알켄일렌, 알킨일렌 연결기(예를 들면, 알킬렌에 대하여 -(CH2)1-4-NR'R")를 함유하는 경우, 알킬렌 연결기 또한 할로 변이체를 포함한다. 예를 들면, 치환기의 일부로서 사용되는 경우 연결기 "-(CH2)1-4-"는 다이플루오로메틸렌, 1,2-다이플루오로에틸렌 등을 포함하는 것을 의미한다.
유사하게, 아릴 및 헤테로아릴 기에 대한 치환기는 달라지고, 일반적으로, 방향족 고리계에서 개방 원자가의 0 내지 총 수의 범위에서, 비제한적으로, -할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R'', -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R'', -C(O)R', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR''C(O)2R', -NR'C(O)NR''R''', -NHC(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NR'S(O)2R'', -N3, 퍼플루오로-C1 -4 알콕시 및 퍼플루오로-C1 -4 알킬, -(CH2)1-4-OR', -(CH2)1-4-NR'R'', -(CH2)1-4-SR', -(CH2)1-4-SiR'R''R''', -(CH2)1-4-OC(O)R', -(CH2)1-4-C(O)R', -(CH2)1-4-CO2R', -(CH2)1-4-CONR'R''을 포함하는 기로부터 선택되고, 이때 R', R'' 및 R'''은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C3 -6 사이클로알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, 비치환된 아릴 및 헤테로아릴, (비치환된 아릴)-C1 -4 알킬, 및 비치환된 아릴옥시-C1 -4 알킬로부터 선택된다. 다른 적합한 치환기는 1 내지 4개의 탄소 원자로부터의 알킬렌 쇄에 의해 고리 원자에 부착된 상기 각각의 아릴 치환기를 포함한다. 아릴 또는 헤테로아릴 기에 대한 치환기가 알킬렌, 알켄일렌, 알킨일렌 연결기(예를 들면, 알킬렌에 대하여 -(CH2)1-4-NR'R")를 함유하는 경우, 알킬렌 연결기는 또한 할로 변이체를 포함한다. 예를 들면, 치환기의 일부로서 사용되는 경우 연결기 "-(CH2)1-4-"는 다이플루오로메틸렌, 1,2-다이플루오로에틸렌 등을 포함하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로 원자"는 산소(O), 질소(N), 황(S) 및 규소(Si)를 포함하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "키랄"은 거울상 파트너에서 비-중첩가능한 분자를 지칭하고, 용어 "아키랄"은 이의 거울상 파트너의 중첩성을 갖는 분자를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만 공간에서 원자 또는 기의 배치에 관해서는 상이한 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이 화학 구조에서 결합이 교차하는 물결선 "
Figure pct00005
"은, 물결 결합이 화학 구조에서 분자의 나머지, 또는 분자 단편의 나머지에 연결되는 원자의 부착점을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 삽입어구에서 기(예를 들면, Xd) 다음에 아랫첨자 정수 범위(예를 들면, (Xd)0- 2)의 표현은, 상기 기가 정수 범위에 의해 지정된 바와 같은 빈도 수를 가질 수 있음을 의미한다. 예를 들면, (Xd)0-1은, 기 Xd가 부재할 수 있거나 1회 발생할 수 있음을 의미한다.
"부분입체이성질체"는 2개 이상의 키랄성 중심을 갖고 서로의 거울상이 아닌 분자를 갖는 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 특성, 예를 들면 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 갖는다. 부분입체이성질체의 혼합물은 고해상도 분석 방법 하에, 예컨대 전기영동 및 크로마토그래피로 분리될 수 있다.
"거울상이성질체"는 서로의 거울상이 비-중첩가능한 화합물의 2개의 입체 이성질체를 지칭한다.
본원에 사용된 입체화학적 정의 및 관례는 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 문헌[Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compound", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]을 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 비제한적으로, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 아트로프이성질체, 뿐만 아니라 이들의 혼합물, 예컨대 라세믹 혼합물을 포함하는 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태는 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 많은 유기 화합물은 광학적으로 활성인 형태로 존재하는바, 이들은 평면-편광 면을 회전하는 능력을 갖는다. 광학적으로 활성인 화합물을 설명하는데 있어서, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S는 이의 키랄 중심에 관한 분자의 절대 배열을 나타내기 위해 사용된다. 접두사 d 및 l, 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의해 평면-편광 회전의 표시를 나타내기 위해 사용되고, (-) 또는 l은 화합물이 좌회전성임을 의미한다. 접두사 (+) 또는 d를 갖는 화합물은 우회전성이다. 주어진 화학 구조에 있어서, 이러한 입체이성질체는 이들이 서로의 거울상인 것을 제외하고 동일하다. 특정한 입체이성질체는 또한 거울상이성질체로서 지칭될 수 있고, 상기 이성질체의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물로 지칭된다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세믹 혼합물 또는 라세미체로서 지칭되고, 이는 화학 반응 또는 공정에서 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 경우 발생할 수 있다. 용어 "라세믹 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 없는 2개의 거울상이성질체 종의 등몰 혼합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조적 이성질체를 지칭한다. 예를 들면, 양성자 호변이성질체(양성자성 호변이성질체로도 공지됨)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질화를 포함한다. 원자가 호변이성질체는 일부 결합 전자의 재조직에 의한 상호전환을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자 및 본 발명의 화합물의 회합 또는 복합체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는 비제한적으로, 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산, 및 에탄올아민을 포함한다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "보호기"는 화합물에서 특정한 작용기를 차단하거나 보호하기 위해 통상적으로 이용하는 치환기를 치징한다. 예를 들면, "아미노-보호기"는 화합물에서 아미노 작용기를 차단하거나 보호하는 아미노 기에 부착된 치환기이다. 적합한 아미노-보호기는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, t-부톡시카본일(BOC), 벤질옥시카본일(CBZ) 및 9-플루오렌일메틸렌옥시카본일(Fmoc)을 포함한다. 유사하게, "하이드록시-보호기"는 하이드록시 작용기를 차단하거나 보호하는 하이드록시 기의 치환기를 지칭한다. 적합한 보호기는 아세틸 및 실릴을 포함한다. "카복시-보호기"는 카복시 작용기를 차단하거나 보호하는 카복시 기의 치환기를 지칭한다. 통상의 카복시-보호기는 페닐설폰일에틸, 시아노에틸, 2-(트라이메틸실릴)에틸, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔설폰일)에틸, 2-(p-니트로페닐설펜일)에틸, 2-(다이페닐포스피노)-에틸, 니트로에틸 등을 포함한다. 보호기 및 이들의 사용에 관한 일반적인 설명을 위해, 문헌[P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006]을 참조한다.
본원에 사용된 용어 "포유동물"은 비제한적으로 인간, 마우스, 래트, 기니아 피그, 원숭이, 개, 고양이, 말, 소, 돼지 및 양을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 본원에 기재된 화합물에서 발견된 특정한 치환기에 따라 비교적 무독성 산 또는 염기로 제조된 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성 작용기를 함유하는 경우, 염기 부가 염은 중성 형태의 상기 화합물을 순수한 또는 적합한 불활성 용매 중 충분한 양의 목적한 염기와 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 약학적으로 허용되는 무기 염기로부터 유도된 염의 예는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철, 제 1 철, 리튬, 마그네슘, 망간, 제 2 망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 약학적으로 허용되는 유기 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 예컨대 치환된 아민, 환형 아민, 천연 아민 등, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 다이에틸아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 2-다이메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-에틸모폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸클루카민, 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트라이에틸아민, 트라이메틸아민, 트라이프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성 작용기를 함유하는 경우, 산 부가 염은 중성 형태의 상기 화합물을 순수한 또는 적합한 불활성 용매 중 충분한 양의 목적한 산과 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 약학적으로 허용되는 산 부가 염의 예는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산, 또는 아인산 등으로부터 유도된 것, 뿐만 아니라 비교적 무독성인 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등으로부터 유도된 것을 포함한다. 또한, 아미노산, 예컨대 아르기네이트 등의 염, 및 유기산, 예컨대 글루쿠로산 또는 갈락투노르산 등의 염을 포함한다(예를 들면, 문헌[Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical salt", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19] 참조). 본 발명의 특정한 구체적인 화합물은, 화합물이 염기 또는 산 부가 염으로 전환되도록 하는 염기성 및 산성 작용기를 모두 함유한다.
중성 형태의 화합물은, 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 모 화합물을 통상적인 방식으로 단리함으로써 재생될 수 있다. 모 형태의 화합물은 특정한 물리적 특성, 예컨대 극성 용매 중 용해성 중 다양한 염 형태와 상이하지만, 그렇지 않으면 염은 본 발명의 목적을 위한 모 형태의 화합물과 등가물이다.
염 형태 이외에, 본 발명은 전구약물 형태인 화합물을 제공한다. 본원에 사용된 용어 "전구약물"은 생리적인 조건하에 화학 변화를 용이하게 수행하여 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물을 지칭한다. 또한, 전구약물은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들면 전구약물은, 적합한 효소 또는 화학 시약을 갖는 경피 패치 저장기에 넣은 경우 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다.
본 발명의 전구약물은 아미노산 잔기, 2개 이상(예를 들면 2, 3 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 쇄가 아미드 또는 에스터 결합을 통해 본 발명의 화합물의 자유 아미노, 하이드록시 또는 카복실산 기에 공유 결합하는 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 비제한적으로 3글자 기호로 통상적으로 나타낸 20개의 천연 아미노산을 포함하고, 또한 포스포세린, 포스포트레오닌, 포스포티로신, 4-하이드록시프롤린, 하이드록시리신, 데모신, 이소데모신, 감마-카복시글루타메이트, 히푸르산, 옥타하이드로인돌-2-카복실산, 스타틴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, 페니실라민, 오르니틴, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 메틸-알라닌, 파라-벤조일페닐알라닌, 페닐글리신, 프로파길글리신, 사르코신, 메티오닌 설폰 및 t-부틸글리신을 포함한다.
전구약물의 추가 유형이 또한 포괄된다. 예를 들면, 본 발명의 화합물의 자유 카복실 기는 아미드 또는 알킬 에스터로서 유도체화될 수 있다. 또 다른 예로서, 자유 하이드록시 기를 포함하는 본 발명의 화합물은, 문헌[Fleisher, D. et al., (1996) Improved Oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of Prodrug Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115]에 요약된 바와 같이, 하이드록시 기를 비제한적으로 포스페이트 에스터, 세미숙시네이트, 다이메닐아미노아세테이트, 또는 포스포릴옥시메틸카본일 기와 같은 기로 전환함으로써 전구약물로서 유도체화될 수 있다. 하이드록시 및 아미노 기의 카바메이트 전구약물은 또한 하이드록시 기의 카보네이트 전구약물, 설포네이트 에스터 및 설페이트 에스터인 것으로서 포함된다. (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에터로서 하이드록시 기의 유도체화가 또한 포괄되고, 이때 상기 아실 기는 비제한적으로, 에터, 아민 및 카복실산 작용기를 포함하는 기로 임의적으로 치환된 알킬 에스터일 수 있ㄱ거나, 상기 아실 기는 상기한 바와 같은 아미노산 에스터이다. 이러한 유형의 전구약물은 문헌[J. Med. Chem., (1996), 39:10]에 기재되어 있다. 더욱 구체적인 예는 알코올 기의 수소 원자를 예컨대 (C1 -6)알칸오일옥시메틸, 1-((C1 -6)알칸오일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1 -6)알칸오일옥시)에틸, (C1 -6)알콕시카본일옥시메틸, N-(C1 -6)알콕시카본일아미노메틸, 숙신오일, (C1 -6)알칸오일, 알파-아미노(C1-4)알칸오일, 아릴아실 및 알파-아미노아실, 또는 알파-아미노아실-알파-아미노아실과 같은 기로 대체하는 것을 포함하고, 이때 상기 알파-아미노아실 기는 각각 독립적으로 천연 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1 -6)알킬)2 및 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태의 하이드록실 기를 제거하여 생성된 라디칼)로부터 선택된다.
전구약물 유도체의 추가 예는, 예를 들면, 문헌[Design of Prodrug, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al.(Academic Press, 1985)]; 문헌[A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrug", by H. Bundgaard p. 113-191(1991)]; 문헌[H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992)]; 문헌[H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285(1988)]; 및 문헌[N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692(1984)]을 참조하고, 이들 각각은 참조로서 본원에 구체적으로 혼입된다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 대사물을 제공한다. 본원에 사용된 "대사물"은 신체에서 명시된 화합물 또는 이의 염의 대사작용을 통해 생성된 생성물을 지칭한다. 상기 생성물은 예를 들면 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스터화, 탈에스터화, 효소 절단 등으로부터 생성될 수 있다.
대사물은 전형적으로, 본 발명의 화합물의 방사선표지된 동위원소(예를 들면, 14C 또는 3H)를 제조하고, 이를 검출가능한 투여량(예를 들면, 약 0.5 mg/kg 초과)으로 동물, 예컨대 래트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이에게, 또는 인간에게 비경구로 투여하고, 대사작용이 발생하기에 충분한 시간(전형적으로 약 30 초 내지 30 시간)을 허용하고, 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 이의 전환 생성물을 단리함으로써 확인된다. 이러한 생성물은 이들이 표지되었으므로 용이하게 단리된다(다른 것은 대사물에 생존하는 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 사용하여 단리된다). 대사물 구조는 통상적인 방식, 예를 들면, MS, LC/MS 또는 NMR 분석에 의해 결정된다. 일반적으로, 대사물의 분석은 당업자에게 널리 공지된 통상적인 약물 대사작용 연구에서와 동일한 방식으로 수행된다. 대사물은 이들이 달리 생체내에서 발견되지 않는 한 본 발명의 화합물의 치료 용량에 대한 진단 분석에 유용하다.
본 발명의 특정 화합물은 비용매화된 형태 뿐만 아니라 용해화된 형태, 예컨대 수화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 당량이고, 본 발명의 범주 내에 포괄되도록 의도된다. 본 발명의 특정 화합물은 다중 결정형 또는 무정형으로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려된 용도를 위한 등가물이고, 본 발명의 범주 내에 있도록 의도된다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 포함하고; 라세미체, 부분입체이성질체, 기하이성질체, 위치이성질체 및 개별적인 이성질체(예를 들면, 별개의 거울상이성질체)는 모두 본 발명의 범주 내에 포괄되도록 의도된다.
본 발명의 화합물은 또한 상기 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 원자 동위원소의 비천연 특성을 함유할 수 있다. 예를 들면, 본 발명은 또한 본원에 인용된 것과 동일하지만 사실 하나 이상의 원자가 천연에서 통상적으로 발견된 원자에 대하여 우세한 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자에 의해 대체되는, 본 발명의 동위원소-표지된 변이체를 포함한다. 명시된 바와 같은 임의의 특정한 원자 또는 요소의 모든 동위원소 및 이들의 용도는 본 발명의 화합물의 범주 내에 포괄된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 2H("D"), 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다. 특정 동위원소-표지된 본 발명의 화합물(예를 들면, 3H 또는 14C로 표지된 것)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소(3H) 및 탄소-14(14C) 동위원소는 이들의 제조 용이성 및 검출가능성으로 인해 유용하다. 또한, 중질 동위원소, 예컨대 중수소(즉, 2H)를 사용하는 치환은 더 큰 대사 안정성(예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 필요 투여량)을 야기하는 특정한 치료 이점을 수득할 수 있고, 이로 인해 일부 환경에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 15O, 13N, 11C, 및 18F는 기질 수용체 점유를 설명하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET)에 유용하다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 것과 유사한 과정에 따라, 동위원소 표지되지 않은 시약을 동위원소 표지된 시약으로 치환하여 제조될 수 있다.
용어 "치료하다" 및 "치료"는 치료적 처치 및/또는 예방적 처치 또는 예방책 모두를 지칭하고, 이는 대상체가 목적하지 않은 생리적 변화 또는 장애, 예컨대, 암의 발달 또는 전이를 예방하거나 둔화시키는 것이다(줄이는 것이다). 본 발명의 목적을 위해, 유리하거나 목적한 임상 결과는 비제한적으로, 검출가능하던지 또는 검출 불가능하던지 증상 경감, 질환 또는 장애 정도의 축소, 질환 또는 장애의 안정화된(즉, 나빠지지 않은) 상태, 장애 진행의 지연 또는 느림, 장애 상태 또는 질환의 개선 또는 완화, 및 (부분적이든지 또는 전체적이든지) 차도를 포함한다. "치료"는 또한 치료를 받지 않은 경우 예상된 생존과 비교하여 생존이 연장되는 것을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 것은 이미 질환 또는 장애를 갖는 것뿐만 아니라 질환 또는 장애를 갖기 쉬운 것 또는 질환 또는 장애가 예방되는 것을 포함한다.
어구 "치료 효과량"은 (i) 특정한 질병, 질환, 또는 장애를 치료하거나 예방하거나, (ii) 특정한 질병, 질환, 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화시키거나 경감시키거나 제거하거나, (iii) 본원에 기재된 특정한 질병, 질환, 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 예방하거나 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 일부 실시양태에서, 치료 효과량은 뉴런의 세포 사멸을 현저히 감소시키거나 지연시키기에 충분한 본원에 기재된 화학 개체의 양이다.
본원에 사용된 용어 "투여하는"은 뉴런 또는 이의 일부를 본원에 기재된 화합물과 접촉하는 것을 지칭한다. 이는 화합물을 뉴런 또는 이의 일부가 존재하는 대상체에 투여하는 것뿐만 아니라, 억제제를 뉴런 또는 이의 일부가 배양된 배지에 투여하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 임의의 포유동물, 예컨대 인간, 고등 비인간 영장류, 설취류, 가축 및 농장 동물, 예컨대 소, 말, 개 및 고양이를 지칭한다. 일 실시양태에서, 환자는 인간 환자이다.
용어 "생체이용률"은 환자에게 투여된 약물의 주어진 양의 전신 이용가능성(즉, 혈액/혈장 수준)을 지칭한다. 생체이용률은 투여된 투여 형태로부터 일반적인 순환에 이르는 약물의 시간(속도) 및 총량(정도) 둘다의 측정을 나타내는 절대 명사이다.
본원에 사용된 "축색 퇴화를 예방하는", "뉴런 퇴화를 예방하는", "CNS 뉴런 퇴화를 예방하는", "축색 퇴화를 억제하는", "뉴런 퇴화를 억제하는", "CNS 뉴런 퇴화를 억제하는"이란 어구는 (i) 신경퇴행성 장애를 갖는 것으로 진단되거나 신경퇴행성 장애가 발달할 위험이 있는 환자에서 축색 또는 뉴런 퇴화를 억제하거나 예방하는 능력, 및 (ii) 신경퇴행성 장애를 이미 앓고 있거나 이의 증상을 갖는 환자에서 추가 축색 또는 뉴런 퇴화를 억제하거나 예방하는 능력을 포함한다. 축색 또는 뉴런 퇴화를 예방하는 것은 뉴런 또는 축색 퇴화의 완전히 또는 부분적으로 억제할 수 있는, 축색 또는 뉴런 퇴화를 감소시키거나 억제하는 것을 포함한다. 이는 예를 들면 신경학적 기능의 분석에 의해 추정될 수 있다. 상기 열거된 용어는 또한 시험관내 및 생체외 방법을 포함한다. 또한, 어구 "뉴런 퇴화를 예방하는" 및 "뉴런 퇴화를 억제하는"은 전체 뉴런 또는 이의 일부, 예컨대 뉴런 세포체, 축색 및 수상 돌기에 관한 상기 억제를 포함한다. 본원에 기재된 바와 같이 하나 이상의 제제의 투여는 본원에 기재된 하나 이상의 제제를 받지 않은 대조군 대상체 또는 모집단과 비교하여 대상체 또는 모집단에서 신경계 장애의 하나 이상의 증상, 신경계 밖의 1차 효과를 갖는 장애, 질환 또는 요법에 부가적인 신경계 질환; 물리적, 기계적 또는 화학적 외상, 통증에 의해 야기된 신경계 손상; 안구-관련된 신경퇴화; 기억 상실; 또는 정신 질환(예를 들면, 떨림, 운동의 느림, 운동 실조, 균형 상실, 우울증, 감소된 인지 기능, 단기 기억 상실, 장기 기억 상실, 착란, 성격 변화, 언어 불통, 감각 인식의 손실, 촉각에 대한 감도, 사지 마비, 근육 약화, 근육 마비, 근육 경련, 근경련, 식이 습관의 유의한 변화, 과도한 공포 또는 걱정, 불면증, 망상, 환각, 피로, 요통, 흉통, 소화 장애, 두통, 빠른 심박 수, 현기증, 몽롱, 시각의 그림자 또는 영역 손실, 변형시증, 색각 장애, 밝은 빛에 노출 후 시각 기능의 감소된 회복, 및 시각 대조 감도의 손실)의 10% 이상 감소(예를 들면, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 이상 또는 심지어 100% 감소)를 야기할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 제제의 투여는 본원에 기재된 하나 이상의 제제를 투여받지 않은 대상체에서 또는 뉴런 모집단에서 퇴화하는 뉴런(또는 이의 뉴런체, 축색 또는 수상 돌기)의 수와 비교하여 대상체에서 또는 뉴런 모집단에서 퇴화하는 뉴런(또는 이의 뉴런체, 축색 또는 수상 돌기)의 수의 10% 이상 감소(예를 들면, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상, 또는 심지어 100% 감소)를 야기할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 제제의 투여는 본원에 기재된 하나 이상의 화합물로 치료받지 않은 대조군 대상체 또는 모집단과 비교하여 대상체 또는 대상체 모집단에서 신경계 장애의 발달 가능성; 신경계 밖의 1차 효과를 갖는 장애, 질환 또는 요법에 대하여 부차적인 신경계의 질환; 물리적, 기계적 또는 화학적 외상, 통증에 의해 야기된 신경계 손상; 안구-관련된 신경퇴화; 기억 상실; 또는 정신 질환의 10% 이상 감소(예를 들면, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상, 또는 심지어 100% 감소)를 야기할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "뉴런"은 중추 세포체 또는 체세포, 및 2가지 유형의 연장 또는 투영, 즉, 수상 돌기(일반적으로 대부분의 뉴런 신호는 세포체로 전달된다), 및 축색(일반적으로, 대부분의 뉴런 신호는 세포체로부터 세포체 효과기 세포로 전달, 예컨대 뉴런 또는 근육을 표적한다)을 포함하는 신경계 세포를 나타낸다. 뉴런은 중추 신경계 내의 조직 및 기관에 정보를 전달할 수 있고(구심 또는 감각 뉴런) 중추 신경계로부터 효과기 세포에 신호를 전달할 수 있다(원심 또는 운동 뉴런). 개재 뉴런으로 나타낸 다른 뉴런은 중추 신경계(뇌 및 척추) 내에서 뉴런을 연결한다. 본 발명에 따라 대상체를 치료할 수 있는 뉴런 유형의 특정한 특이적 예는 소뇌 과립 뉴런, 후근 신경절 뉴런, 및 피질 뉴런을 포함한다.
B. 화합물
일 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00006
화학식 I에서, R1은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, 3 내지 10 원 사이클로알킬, 3 내지 10 원 헤테로사이클로알킬, 6 내지 10 원 아릴, 5 내지 10 원 헤테로아릴, -OR1a, -SR1a, -N(H)(R1a) 및 -N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, 3 내지 10 원 사이클로알킬 및 3 내지 10 원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1의 지방족 및 방향족 부분은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, =O, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 헤테로알킬, C1 -4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 다이알킬아미노, R1c-C(=O)-, R1c-C(=O)N(H)-, R1c-C(=O)N(R1d)-, R1c-C(=O)O-, R1c-S(O)1-2-, R1c-S(O)1-2N(R1d)-, R1c-S(O)1-2N(H)-, 3 내지 6 원 사이클로알킬, 페닐, 5 또는 6 원 헤테로아릴 및 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 5개의 RA1 치환기로 추가 치환되고;
R1c는 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C5 -6 헤테로아릴, 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 6 원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1d는 수소, C1 -3 알킬 및 C1 -3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 RA1 치환기의 5 또는 6 원 헤테로아릴, 페닐, 3 내지 6 원 사이클로알킬 및 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬은 -F, -Cl, -Br, I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬아미노 및 C1 -4 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환되고;
R2는 수소, C1 -6 알킬 및 C1 -6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 -F, -Cl, -Br, -I, -(X3)0-1-CN, -(X3)0-1-NO2, -(X3)0-1-SF5, -(X3)0-1-OH, -(X3)0-1-NH2, -(X3)0-1-N(H)(R3a), -(X3)0-1-N(R3b)(R3a), -(X3)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, -(X3)0-1-3 내지 7 원 사이클로알킬, -(X3)0-1-3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬, -(X3)0-1-5 또는 6 원 헤테로아릴, -(X3)0-1-C6 아릴, -(X3)0-1-C(=Y3)N(H)(R3a), -(X3)0-1-C(=Y3)NH2, -(X3)0-1-C(=Y3)N(R3a)(R3b), -(X3)0-1-C(=Y3)OR3a, -(X3)0-1-C(=Y3)OH, -(X3)0-1-N(H)C(=Y3)(R3a), -(X3)0-1-N(R3b)C(=Y3)(R3a), -(X3)0-1-N(H)C(=Y3)OR3a, -(X3)0-1-N(R3b)C(=Y3)OR3a, -(X3)0-1-S(O)1-2R3a, -(X3)0-1-N(H)S(O)1-2R3a, -(X3)0-1-N(R3b)S(O)1-2R3a, -(X3)0-1-S(O)0-1N(H)(R3a), -(X3)0-1-S(O)0-1N(R3b)(R3a), -(X3)0-1-S(O)0-1NH2, -(X4)0-1-S(=O)(=NR3b)R3a, -(X3)0-1-C(=Y3)R3a, -(X3)0-1-C(=Y3)H, -(X3)0-1-C(=NOH)R3a, -(X3)0-1-C(=NOR3b)R3a, -(X3)0-1-NHC(=Y3)N(H)(R3a), -(X3)0-1-NHC(=Y3)NH2, -(X3)0-1-NHC(=Y3)N(R3b)(R3a), -(X3)0-1-N(R3a)C(=Y3)N(H)(R3a), -(X3)0-1-N(R3a)C(=Y3)NH2, -(X3)0-1-OC(=Y3)R3a, -(X3)0-1-OC(=Y3)H, -(X3)0-1-OC(=Y3)OR3a, -(X3)0-1-OP(=Y3)(OR3a)(OR3b), -(X3)-SC(=Y3)OR3a 및 -(X3)-SC(=Y3)N(R3a)(R3b)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X3은 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, 3 내지 7 원 사이클로알킬, 3 내지 7 원 사이클로알킬-C1 -4 알킬, 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬-C1 -4 알킬, 5 또는 6 원 헤테로아릴, 5 또는 6 원 헤테로아릴-C1 -4 알킬, C6 아릴, C6 아릴-C1 -4 알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y3은 O, NR3d 또는 S이고, 이때 R3d는 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
R3의 지방족 또는 방향족 부분은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, =O, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1-6 알킬티오, 3 내지 6 원 사이클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로사이클로알킬, -C(=O)N(H)(C1-6 알킬), -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -C(=O)NH2,-C(=O)OC1-6 알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1-6 알킬), -N(C1 -6 알킬)C(=O)(C1 -6 알킬), -N(H)C(=O)OC1 -6 알킬, -N(C1 -6 알킬)C(=O)OC1 -6 알킬, -S(O)1-2C1 -6 알킬, -N(H)S(O)1-2C1 -6 알킬, -N(C1 -6 알킬)S(O)1-2C1 -6 알킬, -S(O)0-1N(H)(C1-6 알킬), -S(O)0-1N(C1 -6 알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-6 알킬, -C(=NOH)C1-6 알킬, -C(=NOC1 -6 알킬)C1-6 알킬, -NHC(=O)N(H)(C1 -6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1 -6 알킬)C(=O)N(H)(C1 -6 알킬), -N(C1 -6 알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-6 알킬, -OC(=O)OC1-6 알킬, -OP(=O)(OC1 -6 알킬)2, -SC(=O)OC1-6 알킬 및 -SC(=O)N(C1-6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 RA3 치환기로 추가 치환되거나,
인접한 원자에 위치한 임의의 2개의 R3 치환기는 임의적으로 결합하여 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하고 0 내지 4개의 R3a 치환기를 추가 포함하는 5 또는 6 원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
m은 0 내지 4의 정수이다.
화학식 I에서, 구조
Figure pct00007
로 나타낸 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 4 내지 10 원 헤테로환형 고리이고, 상기 4 내지 7 원 헤테로환형 고리는 1 내지 3개의 R4 기로 임의적으로 치환되고;
R4는 -F, -Cl, -Br, -I, -(X4)0-1-CN, -(X4)0-1-NO2, -(X4)0-1-SF5, -(X4)0-1-OH, -(X4)0-1-NH2, -(X4)0-1-N(H)(R4a), -(X4)0-1-N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, -(X4)0-1-(3 내지 10 원 헤테로사이클로알킬), -(X4)0-1-(5 내지 10 원 헤테로아릴), -(X4)0-1-(3 내지 7 원 사이클로알킬), -(X4)0-1-C(=Y4)N(H)(R4a), -(X4)0-1-C(=Y4)NH2, -(X4)0-1-C(=Y4)N(R4a)(R4b), -(X4)0-1-C(=Y4)OR4a, -(X4)0-1-C(=Y4)OH, -(X4)0-1-N(H)C(=Y4)(R4a), -(X4)0-1-N(R4b)C(=Y4)(R4a), -(X4)0-1-N(H)C(=Y4)OR4a, -(X4)0-1-N(R4b)C(=Y4)OR4, -(X4)0-1-S(O)1-2R4a, -(X4)0-1-N(H)S(O)1-2R4a, -(X4)0-1-N(R4b)S(O)1-2R4a, -(X4)0-1-S(O)0-1N(H)(R4a), -(X4)0-1-S(O)0-1N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-S(O)0-1NH2, -(X4)0-1-S(=O)(=NR4b)R4a, -(X4)0-1-C(=Y4)R4a, -(X4)0-1-C(=Y4)H, -(X4)0-1-C(=NOH)R4a, -(X4)0-1-C(=NOR4b)R4a, -(X4)0-1-NHC(=Y4)N(H)(R4a), -(X4)0-1-NHC(=Y4)NH2, -(X4)0-1-NHC(=Y4)N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-NR4aC(=Y4)N(H)(R4a), -(X4)0-1-N(R4a)C(=Y4)NH2, -(X4)0-1-OC(=Y4)R4a, -(X4)0-1-OC(=Y4)H, -(X4)0-1-OC(=Y4)OR4a, -(X4)0-1-OP(=Y4)(OR4a)(OR4b), -SC(=Y4)OR4a 및 -SC(=Y4)N(R4a)(R4b)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4a 및 R4b는 각각의 경우 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, 6 내지 10 원 아릴, 3 내지 7 원 사이클로알킬, 5 내지 10 원 헤테로아릴, 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬, 6 내지 10 원 아릴-C1-4 알킬, 3 내지 7 원 사이클로알킬-C1 -4 알킬, 5 내지 10 원 헤테로아릴-C1 -4 알킬 및 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X4는 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y4는 O, NR4c 또는 S이고, 이때 R4c는 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
R4의 방향족 및 지방족 부분은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, =O, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1-6 알킬티오, 3 내지 6 원 사이클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로사이클로알킬, -C(=O)N(H)(C1-6 알킬), -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -C(=O)NH2,-C(=O)OC1-6 알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1-6 알킬), -N(C1 -6 알킬)C(=O)(C1 -6 알킬), -N(H)C(=O)OC1 -6 알킬, -N(C1 -6 알킬)C(=O)OC1 -6 알킬, -S(O)1-2C1 -6 알킬, -N(H)S(O)1-2C1 -6 알킬, -N(C1 -6 알킬)S(O)1-2C1-6 알킬, -S(O)0-1N(H)(C1 -6 알킬), -S(O)0-1N(C1 -6 알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-6 알킬, -C(=NOH)C1-6 알킬, -C(=NOC1-6 알킬)C1-6 알킬, -NHC(=O)N(H)(C1-6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1-6 알킬)C(=O)N(H)(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-6 알킬, -OC(=O)OC1-6 알킬, -OP(=O)(OC1-6 알킬)2, -SC(=O)OC1-6 알킬 및 -SC(=O)N(C1-6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 RA4 치환기로 추가 치환되고;
n은 0 내지 5의 정수이고;
R5는 부재하거나, 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, -OH, OR5a, -CN 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R5a는 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 및 C1 -6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
R4 및 R5는 임의적으로 결합하여 5 내지 7 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 독립적으로 0 내지 4개의 RA4 치환기로 추가 치환되고;
R6은 수소, -F, -Cl, -Br, -I, C1 -3 알킬 또는 C1 -3 할로알킬이되,
화학식 I의 화합물은 1-(3-(2-메틸-6-((4-메틸피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-2-페닐에탄온이 아니다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 I-I의 화합물을 제공한다:
[화학식 I-I]
Figure pct00008
화학식 I-I에서, R1은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, 3 내지 10 원 사이클로알킬, 3 내지 10 원 헤테로사이클로알킬, 6 내지 10 원 아릴, 5 내지 10 원 헤테로아릴, -OR1a, -SR1a, -N(H)(R1a) 및 -N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, 3 내지 10 원 사이클로알킬 및 3 내지 10 원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1의 지방족 및 방향족 부분은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, =O, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 헤테로알킬, C1 -4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 다이알킬아미노, R1c-C(=O)-, R1c-C(=O)N(H)-, R1c-C(=O)N(R1d)-, R1c-C(=O)O-, R1c-S(O)1-2-, R1c-S(O)1-2N(R1d)-, R1c-S(O)1-2N(H)-, 3 내지 6 원 사이클로알킬, 페닐, 5 또는 6 원 헤테로아릴 및 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 5개의 RA1 치환기로 추가 치환되고;
R1c는 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C5 -6 헤테로아릴, 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 6 원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1d는 수소, C1 -3 알킬 및 C1 -3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 RA1 치환기의 5 또는 6 원 헤테로아릴, 페닐, 3 내지 6 원 사이클로알킬 및 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬은 -F, -Cl, -Br, I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬아미노 및 C1 -4 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환되고;
R2는 수소, C1 -6 알킬 및 C1 -6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 -F, -Cl, -Br, -I, -(X3)0-1-CN, -(X3)0-1-NO2, -(X3)0-1-SF5, -(X3)0-1-OH, -(X3)0-1-NH2, -(X3)0-1-N(H)(R3a), -(X3)0-1-N(R3b)(R3a), -(X3)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X3)0-1-3 내지 7 원 사이클로알킬, -(X3)0-1-3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬, -(X3)0-1-5 또는 6 원 헤테로아릴, -(X3)0-1-C6 아릴, -(X3)0-1-C(=Y3)N(H)(R3a), -(X3)0-1-C(=Y3)NH2, -(X3)0-1-C(=Y3)N(R3a)(R3b), -(X3)0-1-C(=Y3)OR3a, -(X3)0-1-C(=Y3)OH, -(X3)0-1-N(H)C(=Y3)(R3a), -(X3)0-1-N(R3b)C(=Y3)(R3a), -(X3)0-1-N(H)C(=Y3)OR3a, -(X3)0-1-N(R3b)C(=Y3)OR3a, -(X3)0-1-S(O)1-2R3a, -(X3)0-1-N(H)S(O)1-2R3a, -(X3)0-1-N(R3b)S(O)1-2R3a, -(X3)0-1-S(O)0-1N(H)(R3a), -(X3)0-1-S(O)0-1N(R3b)(R3a), -(X3)0-1-S(O)0-1NH2, -(X4)0-1-S(=O)(=NR3b)R3a, -(X3)0-1-C(=Y3)R3a, -(X3)0-1-C(=Y3)H, -(X3)0-1-C(=NOH)R3a, -(X3)0-1-C(=NOR3b)R3a, -(X3)0-1-NHC(=Y3)N(H)(R3a), -(X3)0-1-NHC(=Y3)NH2, -(X3)0-1-NHC(=Y3)N(R3b)(R3a), -(X3)0-1-N(R3a)C(=Y3)N(H)(R3a), -(X3)0-1-N(R3a)C(=Y3)NH2, -(X3)0-1-OC(=Y3)R3a, -(X3)0-1-OC(=Y3)H, -(X3)0-1-OC(=Y3)OR3a, -(X3)0-1-OP(=Y3)(OR3a)(OR3b), -(X3)-SC(=Y3)OR3a 및 -(X3)-SC(=Y3)N(R3a)(R3b)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X3은 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, 3 내지 7 원 사이클로알킬, 3 내지 7 원 사이클로알킬-C1 -4 알킬, 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬-C1 -4 알킬, 5 또는 6 원 헤테로아릴, 5 또는 6 원 헤테로아릴-C1 -4 알킬, C6 아릴, C6 아릴-C1 -4 알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y3은 O, NR3d 또는 S이고, 이때 R3d는 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
R3의 지방족 또는 방향족 부분은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, =O, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1-6 알킬티오, 3 내지 6 원 사이클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로사이클로알킬, -C(=O)N(H)(C1-6 알킬), -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -C(=O)NH2,-C(=O)OC1-6 알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1-6 알킬), -N(C1 -6 알킬)C(=O)(C1 -6 알킬), -N(H)C(=O)OC1 -6 알킬, -N(C1 -6 알킬)C(=O)OC1 -6 알킬, -S(O)1-2C1 -6 알킬, -N(H)S(O)1-2C1 -6 알킬, -N(C1 -6 알킬)S(O)1-2C1 -6 알킬, -S(O)0-1N(H)(C1 -6 알킬), -S(O)0-1N(C1 -6 알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-6 알킬, -C(=NOH)C1-6 알킬, -C(=NOC1 -6 알킬)C1-6 알킬, -NHC(=O)N(H)(C1 -6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1 -6 알킬)C(=O)N(H)(C1 -6 알킬), -N(C1 -6 알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-6 알킬, -OC(=O)OC1-6 알킬, -OP(=O)(OC1 -6 알킬)2, -SC(=O)OC1-6 알킬 및 -SC(=O)N(C1-6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 RA3 치환기로 추가 치환되거나,
인접한 원자에 위치한 임의의 2개의 R3 치환기는 임의적으로 결합하여 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하고 0 내지 4개의 R3a 치환기를 추가 포함하는 5 또는 6 원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
m은 0 내지 4의 정수이다.
화학식 I에서, 구조
Figure pct00009
로 나타낸 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 4 내지 10 원 헤테로환형 고리이고, 이때 상기 4 내지 7 원 헤테로환형 고리는 1 내지 3개의 R4 기로 임의적으로 치환되고;
R4는 -F, -Cl, -Br, -I, -(X4)0-1-CN, -(X4)0-1-NO2, -(X4)0-1-SF5, -(X4)0-1-OH, -(X4)0-1-NH2, -(X4)0-1-N(H)(R4a), -(X4)0-1-N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X4)0-1-(3 내지 10 원 헤테로사이클로알킬), -(X4)0-1-(5 내지 10 원 헤테로아릴), -(X4)0-1-(3 내지 7 원 사이클로알킬), -(X4)0-1-C(=Y4)N(H)(R4a), -(X4)0-1-C(=Y4)NH2, -(X4)0-1-C(=Y4)N(R4a)(R4b), -(X4)0-1-C(=Y4)OR4a, -(X4)0-1-C(=Y4)OH, -(X4)0-1-N(H)C(=Y4)(R4a), -(X4)0-1-N(R4b)C(=Y4)(R4a), -(X4)0-1-N(H)C(=Y4)OR4a, -(X4)0-1-N(R4b)C(=Y4)OR4, -(X4)0-1-S(O)1-2R4a, -(X4)0-1-N(H)S(O)1-2R4a, -(X4)0-1-N(R4b)S(O)1-2R4a, -(X4)0-1-S(O)0-1N(H)(R4a), -(X4)0-1-S(O)0-1N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-S(O)0-1NH2, -(X4)0-1-S(=O)(=NR4b)R4a, -(X4)0-1-C(=Y4)R4a, -(X4)0-1-C(=Y4)H, -(X4)0-1-C(=NOH)R4a, -(X4)0-1-C(=NOR4b)R4a, -(X4)0-1-NHC(=Y4)N(H)(R4a), -(X4)0-1-NHC(=Y4)NH2, -(X4)0-1-NHC(=Y4)N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-NR4aC(=Y4)N(H)(R4a), -(X4)0-1-N(R4a)C(=Y4)NH2, -(X4)0-1-OC(=Y4)R4a, -(X4)0-1-OC(=Y4)H, -(X4)0-1-OC(=Y4)OR4a, -(X4)0-1-OP(=Y4)(OR4a)(OR4b), -SC(=Y4)OR4a 및 -SC(=Y4)N(R4a)(R4b)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4a 및 R4b는 각각의 경우 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, 6 내지 10 원 아릴, 3 내지 7 원 사이클로알킬, 5 내지 10 원 헤테로아릴, 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬, 6 내지 10 원 아릴-C1 -4 알킬, 3 내지 7 원 사이클로알킬-C1 -4 알킬, 5 내지 10 원 헤테로아릴-C1 -4 알킬 및 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X4는 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y4는 O, NR4c 또는 S이고, 이때 R4c는 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
R4의 방향족 및 지방족 부분은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, =O, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1-6 알킬티오, 3 내지 6 원 사이클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로사이클로알킬, -C(=O)N(H)(C1-6 알킬), -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -C(=O)NH2,-C(=O)OC1-6 알킬, -C(=O)OH, N(H)C(=O)(C1-6 알킬), -N(C1 -6 알킬)C(=O)(C1 -6 알킬), -N(H)C(=O)OC1 -6 알킬, -N(C1 -6 알킬)C(=O)OC1 -6 알킬, -S(O)1-2C1 -6 알킬, -N(H)S(O)1-2C1-6 알킬, -N(C1 -6 알킬)S(O)1-2C1 -6 알킬, -S(O)0-1N(H)(C1 -6 알킬), -S(O)0-1N(C1 -6 알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-6 알킬, -C(=NOH)C1-6 알킬, -C(=NOC1 -6 알킬)C1-6 알킬, -NHC(=O)N(H)(C1 -6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1 -6 알킬)C(=O)N(H)(C1 -6 알킬), -N(C1 -6 알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-6 알킬, -OC(=O)OC1-6 알킬, -OP(=O)(OC1 -6 알킬)2, -SC(=O)OC1-6 알킬 및 -SC(=O)N(C1-6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 RA4 치환기로 추가 치환된다.
화학식 I에서, n은 0 내지 5의 정수이다.
화학식 I에서, R5는 부재하거나, 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, -OH, OR5a, -CN 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R5a는 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 및 C1 -6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R4 및 R5는 임의적으로 결합하여 5 내지 7 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 독립적으로 0 내지 4개의 RA4 치환기로 추가 치환된다.
R6은 수소, -F, -Cl, -Br, -I, C1 -3 알킬 또는 C1 -3 할로알킬이다.
일 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 I-I의 화합물에서, 구조
Figure pct00010
로 나타낸 4 내지 10 원 헤테로환형 고리는 화학식 I에 의해 나타낸 화합물의 나머지에 부착된, 모폴린, 모폴린온, 피페라진, 피페라진온, 티오모폴린, 티오모폴린온, 호모피페리딘, 호모피페리딘온, 피페리딘, 발레로락탐, 피롤리딘, 부티로락탐, 아제티딘, 아제티틴온, 티아제판-1,1-다이옥사이드, 티아지난-1,1-다이옥사이드, 이소티아졸리딘-1,1-다이옥사이드, 피리딘온, 테트라하이드로피란, 옥세탄 및 테트라하이드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의적으로 치환된 고리를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 I-I의 화합물에서, 구조
Figure pct00011
로 나타낸 4 내지 10 원 헤테로환형 고리는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00012
Figure pct00013
상기 식에서,
R4 치환기는, 존재하는 경우, 상기 4 내지 10 원 헤테로환형 고리의 탄소 고리 원자에 부착된 수소 원자, 또는 질소 고리 원자에 부착된 수소 원자를 대체한다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 I-I의 화합물에서, 구조
Figure pct00014
로 나타낸 4 내지 10 원 헤테로환형 고리는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00015
Figure pct00016
상기 식에서,
상기 4 내지 10 원 헤테로환형 고리의 질소 원자에 부착된 R4는 -(X4)0-1-CN, -(X4)0-1-NO2, -(X4)0-1-SF5, -(X4)0-1-OH, -(X4)0-1-NH2, -(X4)0-1-N(H)(R4a), -(X4)0-1-N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X4)0-1-(3 내지 10 원 헤테로사이클로알킬), -(X4)0-1-(5 내지 10 원 헤테로아릴), -(X4)0-1-(3 내지 7 원 사이클로알킬), -(X4)0-1-C(=Y4)N(H)(R4a), -(X4)0-1-C(=Y4)NH2, -(X4)0-1-C(=Y4)N(R4a)(R4b), -(X4)0-1-C(=Y4)OR4a, -(X4)0-1-C(=Y4)OH, -(X4)0-1-N(H)C(=Y4)(R4a), -(X4)0-1-N(R4b)C(=Y4)(R4a), -(X4)0-1-N(H)C(=Y4)OR4a, -(X4)0-1-N(R4b)C(=Y4)OR4, -(X4)0-1-S(O)1-2R4a, -(X4)0-1-N(H)S(O)1-2R4a, -(X4)0-1-N(R4b)S(O)1-2R4a, -(X4)0-1-S(O)0-1N(H)(R4a), -(X4)0-1-S(O)0-1N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-S(O)0-1NH2, -(X4)0-1-S(=O)(=NR4b)R4a, -(X4)0-1-C(=Y4)R4a, -(X4)0-1-C(=Y4)H, -(X4)0-1-C(=NOH)R4a, -(X4)0-1-C(=NOR4b)R4a, -(X4)0-1-NHC(=Y4)N(H)(R4a), -(X4)0-1-NHC(=Y4)NH2, -(X4)0-1-NHC(=Y4)N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-NR4aC(=Y4)N(H)(R4a), -(X4)0-1-N(R4a)C(=Y4)NH2, -(X4)0-1-OC(=Y4)R4a, -(X4)0-1-OC(=Y4)H, -(X4)0-1-OC(=Y4)OR4a, -(X4)0-1-OP(=Y4)(OR4a)(OR4b), -SC(=Y4)OR4a 및 -SC(=Y4)N(R4a)(R4b)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4a 및 R4b는 각각의 경우 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, 6 내지 10 원 아릴, 3 내지 7 원 사이클로알킬, 5 내지 10 원 헤테로아릴, 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬, 6 내지 10 원 아릴-C1 -4 알킬, 3 내지 7 원 사이클로알킬-C1 -4 알킬, 5 내지 10 원 헤테로아릴-C1 -4 알킬 및 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X4는 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y4는 O, NR4c 또는 S이고;
R4c는 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
R4의 방향족 및 지방족 부분은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, =O, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1-6 알킬티오, 3 내지 6 원 사이클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로사이클로알킬, -C(=O)N(H)(C1-6 알킬), -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -C(=O)NH2, -C(=O)OC1-6 알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1 -6 알킬), -N(C1 -6 알킬)C(=O)(C1 -6 알킬), -N(H)C(=O)OC1 -6 알킬, -N(C1 -6 알킬)C(=O)OC1 -6 알킬, -S(O)1-2C1 -6 알킬, -N(H)S(O)1-2C1 -6 알킬, -N(C1 -6 알킬)S(O)1-2C1 -6 알킬, -S(O)0-1N(H)(C1-6 알킬), -S(O)0-1N(C1 -6 알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-6 알킬, -C(=NOH)C1-6 알킬, -C(=NOC1 -6 알킬)C1-6 알킬, -NHC(=O)N(H)(C1 -6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1 -6 알킬)C(=O)N(H)(C1 -6 알킬), -N(C1 -6 알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-6 알킬, -OC(=O)OC1-6 알킬, -OP(=O)(OC1 -6 알킬)2, -SC(=O)OC1-6 알킬 및 -SC(=O)N(C1-6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 RA4 치환기로 추가 치환되고;
상기 4 내지 10 원 헤테로환형 고리에서 나머지 R4는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 -F, -Cl, -Br, I, -(X4)0-1-CN, -(X4)0-1-NO2, -(X4)0-1-SF5, -(X4)0-1-OH, -(X4)0-1-NH2, -(X4)0-1-N(H)(R4a), -(X4)0-1-N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시 및 C1 -6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X4는 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 및 C1 -6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 I-I의 화합물에서, R4는 4 내지 10 원 헤테로환형 고리의 질소 원자(존재하는 경우)에 부착되거나, 4 내지 10 원 헤테로환형 고리의 탄소 원자에 부착되고, R4는 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X4)0-1-(3 내지 10 원 헤테로사이클로알킬), -(X4)0-1-(5 내지 10 원 헤테로아릴), -(X4)0-1-(3 내지 7 원 사이클로알킬), -(X4)0-1-S(O)1-2R4a 및 -(X4)0-1-C(=Y4)R4a로 이루어진 군으로부터 선택되고, Y4는 O이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 I-I의 화합물에서, 구조
Figure pct00017
로 나타낸 4 내지 10 원 헤테로환형 고리는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00018
상기 식에서,
R4는 -F, -Cl, -Br, -I, -(X4)0-1-CN, -(X4)0-1-NO2, -(X4)0-1-SF5, -(X4)0-1-OH, -(X4)0-1-NH2, -(X4)0-1-N(H)(R4a), -(X4)0-1-N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시 및 C1-6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X4는 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2-4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 및 C1 -6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 I-I의 화합물에서, R5는 수소, C1-4 알킬, C1 -4 할로알킬, 하이드록시, OR5a, -CN, -F, -Cl, -Br 및 -I로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 I-I의 화합물에서, R1은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, -OR1a, -SR1a, -N(H)(R1a), -N(R1a)(R1b), 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 모폴린, 호모모폴린, 피페리딘, 호모피페리딘, 피페라진, 호모피페라진, 아제티딘, 피롤리딘, 벤젠, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트라이아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 옥세탄, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, -옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄, 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄, 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 논보르난, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 2-옥사바이사이클로[2.2.2]옥탄, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진 및 4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, 3 내지 10 원 사이클로알킬 및 3 내지 10 원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1의 지방족 및 방향족 부분은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, =O, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 헤테로알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 다이알킬아미노, R1c-C(=O)-,-R1c-C(=O)N(H)-, R1c-C(=O)N(R1d)-, R1c-C(=O)O-, R1c-S(O)1-2-, R1c-S(O)1-2N(R1d)-, R1c-S(O)1-2N(H)-, 3 내지 6 원 사이클로알킬, 페닐, 5 또는 6 원 헤테로아릴 및 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 5개의 RA1 치환기로 추가 치환되고, 이때 R1c는 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C5 -6 헤테로아릴, 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 6 원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1d는 수소, C1 -3 알킬 및 C1 -3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 RA1 치환기의 5 또는 6 원 헤테로아릴, 페닐, 3 내지 6 원 헤테로아릴, 3 내지 6 원 사이클로알킬 및 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬은 -F, -Cl, -Br, I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬아미노 및 C1 -4 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 I-I의 화합물에서, R1은 피롤리딘-1-일, 페닐, 피페리딘-1-일, 피롤-1-일, 아제티딘-1-일, 모폴린-4-일, 호모모폴린-4-일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일, -8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 사이클로프로필, 피라졸-1-일, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일, 3,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일, -N(H)R1a) 및 -N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 하이드록시에틸, 메톡시프로필, 에톡시프로필 및 하이드록시프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1의 지방족 및/또는 방향족 부분은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 트라이플루오로메틸, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 2-메틸피리미딘-4-일, 4-메틸트라이아졸-3-일, 1,2,4-트라이아졸-3-일, 모필리노카본일, 모폴리노, 2-메틸-피리미딘-6-일, 6-메틸-피리미딘-2-일, 4-메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일, 메틸아미노메틸카본일 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, R3은 -F, -Cl, -Br, I, -(X3)0-1-CN, -(X3)0-1-NO2, -(X3)0-1-SF5, -(X3)0-1-OH, -(X3)0-1-NH2, -(X3)0-1-N(H)(R3a), -(X3)0-1-N(R3b)(R3a), -(X3)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X3)0-1-3 내지 7 원 사이클로알킬, -(X3)0-1-3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬, -(X3)0-1-5 또는 6 원 헤테로아릴, -(X3)0-1-C6 아릴, -(X3)0-1-C(=Y3)N(H)(R3a), -(X3)0-1-C(=Y3)NH2, -(X3)0-1-C(=Y3)N(R3a)(R3b), -(X3)0-1-C(=Y3)OR3a, -(X3)0-1-C(=Y3)OH, -(X3)0-1-N(H)C(=Y3)(R3a), -(X3)0-1-N(R3b)C(=Y3)(R3a), -(X3)0-1-N(H)C(=Y3)OR3a, -(X3)0-1-N(R3b)C(=Y3)OR3a, -(X3)0-1-S(O)1-2R3a, -(X3)0-1-N(H)S(O)1-2R3a, -(X3)0-1-N(R3b)S(O)1-2R3a, -(X3)0-1-S(O)0-1N(H)(R3a), -(X3)0-1-S(O)0-1N(R3b)(R3a), -(X3)0-1-S(O)0-1NH2, -(X3)0-1-C(=Y3)R3a, -(X3)0-1-C(=Y3)H, -(X3)0-1-NHC(=Y3)N(H)(R3a), -(X3)0-1-NHC(=Y3)NH2, -(X3)0-1-NHC(=Y3)N(R3b)(R3a), -(X3)0-1-N(R3a)C(=Y3)N(H)(R3a) 및 -(X3)0-1-N(R3a)C(=Y3)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Y는 O이거나,
인접한 원자에 위치한 임의의 2개의 R3 치환기는 임의적으로 결합하여 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하고 0 내지 4개의 R3a 치환기를 추가 포함하는 5 또는 6 원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
m은 1 내지 4의 정수이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 I-I의 화합물에서, R3은 -F, -Cl, -Br, I, -(X3)0-1-CN, -(X3)0-1-NO2, -(X3)0-1-SF5, -(X3)0-1-OH, -(X3)0-1-NH2, -(X3)0-1-N(H)(R3a), -(X3)0-1-N(R3b)(R3a), -(X3)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X3)0-1-3 내지 7 원 사이클로알킬, -(X3)0-1-3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬, -(X3)0-1-5 또는 6 원 헤테로아릴, -(X3)0-1-C6 아릴, -(X3)0-1-C(=Y3)N(H)(R3a), -(X3)0-1-C(=Y3)NH2, -(X3)0-1-C(=Y3)N(R3a)(R3b), -(X3)0-1-C(=Y3)OR3a, -(X3)0-1-C(=Y3)OH, -(X3)0-1-N(H)C(=Y3)(R3a), -(X3)0-1-N(R3b)C(=Y3)(R3a), -(X3)0-1-N(H)C(=Y3)OR3a, -(X3)0-1-N(R3b)C(=Y3)OR3a, -(X3)0-1-S(O)1-2R3a, -(X3)0-1-N(H)S(O)1-2R3a, -(X3)0-1-N(R3b)S(O)1-2R3a, -(X3)0-1-S(O)0-1N(H)(R3a), -(X3)0-1-S(O)0-1N(R3b)(R3a), -(X3)0-1-S(O)0-1NH2, -(X3)0-1-C(=Y3)R3a, -(X3)0-1-C(=Y3)H, -(X3)0-1-NHC(=Y3)N(H)(R3a), -(X3)0-1-NHC(=Y3)NH2, -(X3)0-1-NHC(=Y3)N(R3b)(R3a), -(X3)0-1-N(R3a)C(=Y3)N(H)(R3a) 및 -(X3)0-1-N(R3a)C(=Y3)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Y는 O이거나,
인접한 원자에 위치한 임의의 2개의 R3 치환기는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하고 0 내지 4개의 R3a 치환기를 추가 포함하는 5 또는 6 원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
m은 1 내지 4의 정수이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 I-I의 화합물에서, R3은 트라이플루오로메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, s-부틸, t-부틸, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 티엔일 및 -C(=O)NH2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 I-I의 화합물에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하위화학식을 갖는다:
Figure pct00019
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 I-I의 화합물에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하위화학식을 갖는다:
Figure pct00020
Figure pct00021
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 I-I의 화합물에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하위화학식을 갖는다:
Figure pct00022
Figure pct00023
상기 식에서,
R3은 메틸, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 I-I의 화합물은 하기 표 A의 화합물의 군으로부터 선택된다.
[표 A]
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
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Figure pct00135
Figure pct00136
C. 화합물의 합성
예시의 목적을 위해, 반응식 1 내지 3은 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 주요 중간체를 제조하는 일반적인 방법을 제시한다. 개별적인 반응 단계의 더욱 상세한 설명은 하기 실시예 부분에서 발견된다. 당업자는 본 화합물을 합성하기 위해 다른 합성 경로가 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 특정한 출발 물질 및 시약이 반응식에 도시되고 하기에 논의될지라도, 다른 출발 물질 및 시약이 용이하게 치환되어 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수 있다. 예를 들면, 화합물 S1-i, S2-i 및 S3-i에서 X를 포함하는 헤테로사이클로알킬 고리는 하나 초과의 헤테로 원자를 포함할 수 있고 또한 추가 치환기로 추가 치환될 수 있다. 또한, 하기 기재된 방법으로 제조된 많은 화합물은 당업자에게 널리 공지된 통상적인 화학 물질을 사용하여 본 개시내용에 비추어 추가로 변형될 수 있다.
화학식 I 또는 화학식 I-I의 화합물의 제조에 있어서, 중간체의 원격 작용기(예를 들면, 1차 또는 2차 아민)의 보호가 필요할 수 있다. 상기 보호의 필요는 원격 작용기의 특성 및 제조 방법의 조건에 따라 다를 것이다. 적합한 아미노-보호기는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, t-부톡시카본일(BOC), 벤질옥시카본일(CBz) 및 9-플루오렌일메틸렌옥시카본일(Fmoc)을 포함한다. 상기 보호의 필요는 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 보호기 및 이의 용도의 일반적인 설명은 문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다.
반응식 1 내지 3에서, X를 함유하는 원은 NH, O S, 또는 이의 치환된 또는 산화된 변이체를 포함하는 헤테로환형 고리를 나타내고, R, R', R"은 화합물에서 반응식에 요약된 합성 과정으로 개입하지 않는 치환기를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 반응식 1에 요약된 합성 과정에 따라 제조될 수 있다. 반응식 1에서 말론에이트 유도체를 아세토니트릴 용매(MeCN) 중 카본일 다이이미다졸(CDI) 및 마그네슘 다이클로라이드(MgCl2)의 존재하에 환형 산(S1-i)으로 아실화하여 케토에스터(S1-ii)를 형성한다. 케토에스터(S1-ii)를 염기성 반응 조건하에 우레아로 축합하여 피리미딘다이온(S1-iii)을 생성하고, 이를 인 옥시클로라이드(POCl3)로 처리한 후 다이클로로 화합물(S1-iv)로 추가로 전환할 수 있다. 2-아미노피리딘을 다이클로로피리미딘(S1-iv)과 팔라듐 교차 커플링하여 N-헤테로아릴화된 생성물(S1-v)을 수득한다. 생성물(S1-v)에 남아있는 클로라이드 원자를 염기성 조건하에 알킬아민 또는 다이알킬아민으로 대체하여 화합물(S1-vi)을 수득한다. 화합물(S1-vi)에서 X가 산 불안정한 작용기(예를 들면, tBoc)로 보호된 질소 원자인 경우에, 상기 화합물을 보호기의 손실을 야기하는 산으로 처리하여 화합물(S1-vii)(여기서, X는 -N(H)-이다)을 생성하고, 상기 화합물(S1-vii)을 알킬 할라이드, 또는 환원 아민화 조건하에 알데하이드 및 하이드리드 환원제, 또는 아실화 조건(예를 들면, R'C(=O)Cl 및 휘니그 염기 및 DMAP)으로 알킬화하여 화학식 I의 화합물, 예를 들면, 화합물(S1-viii)을 수득할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00137
본 발명의 화합물을 반응식 2에 요약된 합성 과정에 따라 제조할 수 있다. 반응식 2에서, 케토에스터(S2-i)를 아미딘 화합물로 축합하여 하이드록시피리미딘 화합물(S2-ii)을 형성하고, 이를 POCl3으로 처리한 후 클로로 유도체(S2-iii)로 전환한다. 클로라이드(S2-iii)와 2-아미노피리딘 화합물 사이에 팔라듐 매개된 교차 커플링 반응시켜 교차 커플링된 생성물(S2-iv)을 수득한다. 화합물(S2-iv)에서 X가 산 불안정한 작용기(예를 들면, tBoc)로 보호된 질소 원자인 경우에, 상기 화합물을 보호기의 손실을 야기하는 산(예를 들면, 농축 HCl 용액)으로 처리하여 화합물(S2-v)(여기서, X는 -N(H)-이다)을 수득하고, 상기 화합물(S2-v)을 알킬 할라이드, 또는 환원성 아민화 조건하에 알데하이드 및 하이드리드 환원제, 또는 아실화 조건(나타내지 않음)으로 알킬화하여 화학식 I의 화합물, 예를 들면, 화합물(S2-vi)을 수득할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00138
본 발명의 화합물을 반응식 3에 요약된 과정에 의해 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 4-시아노피피딘(S3-i)을 리튬 테트라메틸피페리디드로 비양자화하고 트라이할로 피리미딘 유도체로 대체/치환 반응을 수행하여 피리미딘 화합물(S3-ii)을 형성한다. 화합물(S3-ii)과 2-아미노피리딘 사이에 팔라듐 매개된 교차 커플링 반응시켜 커플링된 생성물(S3-iii)을 수득한다. 화합물(S3-iii)을 염기성 조건하에 알킬 또는 다이알킬아민으로 처리하여 삼치환된 피리미딘 생성물(S3-iv)에 대한 염화 원자의 대체를 야기할 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00139
D. 약학 조성물 및 투여
하나 이상의 상기 제공된 화합물(또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 동위원소, 약학적으로 허용되는 염, 또는 전구약물) 이외에, 본 발명은 또한 화학식 I 또는 I-I의 화합물(또는 이의 임의의 실시양태) 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물 및 약제를 제공한다. 본 발명의 조성물은 환자(예를 들면, 인간)에서 DLK 활성을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 야기되는 임의의 생성물을 포괄하는 것으로 의도된다. "약학적으로 허용되는"이란, 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분과 호환되지만 이의 수용체에게 해롭지 않은 것을 의미한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 I-I의 화합물(또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 동위원소, 약학적으로 허용되는 염, 또는 전구약물) 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물(또는 약제)을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물(또는 약제)을 제조하는 것을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 I-I의 화합물 및 화학식 I 또는 I-I의 화합물을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 환자(예를 들면, 인간 환자)에게 투여하는 것을 제공한다.
조성물은 우수한 의료 실시와 일치하는 방식으로 제형화되고, 복용되고, 투여된다. 이와 관련한 고려 요건은 치료될 특정한 장애, 치료될 특정한 포유동물, 개별 환자의 임상 상태, 장애의 원인, 제제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정, 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다. 투여될 화합물의 효과량은 상기 요건에 의해 승인될 것이고, 목적하지 않은 질병 또는 장애, 예컨대, 신경퇴화, 아밀로이드증, 신경섬유 매듭의 형성, 또는 목적하지 않은 세포 성장을 예방하거나 치료하기 위해 필요한 만큼 DLK 활성을 억제하는데 필요한 최소량이다. 예를 들면, 상기 양은 정상 세포, 또는 전체로서 포유동물에게 독성인 양 미만일 수 있다.
일 예에서, 용량당 비경구로 투여된 본 발명의 화합물의 치료 효과량은 0.3 내지 15 mg/kg/일이 사용된 화합물의 전형적인 초기 범위로, 약 0.01 내지 100 mg/kg의 범위, 다르게는 예를 들면, 약 0.1 내지 20 mg/환자 체중 kg/일의 범위 이내이다. 특정 실시양태에서, 일일 용량은 단일 일일 투여로서 또는 하루에 2 내지 6회의 분할 투여로, 또는 지속 방출 형태로 주어진다. 70 kg 성인 인간의 경우, 총 일일 투여량은 일반적으로 약 7 mg 내지 약 1,400 mg이다. 상기 투여 양생법은 최적 치료 반응을 제공하기 위해 조정될 수 있다. 화합물은 양생법으로 하루에 1 내지 4회, 바람직하게는 하루에 1회 또는 2회 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 편리한 투여 형태, 예를 들면, 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌제, 겔, 에멀젼, 패치 등으로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약학 제제 중 통상적인 성분, 예를 들면, 희석제, 담체, pH 개질제, 감미제, 증점제, 및 추가 활성제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구, 국소(구강 및 설하 포함함), 직장, 질, 경피, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 척추강내 및 경막외, 및 비강내를 비롯한 임의의 적합한 방식으로 투여될 수 있고, 바람직한 경우 국소 치료, 병소내 투여를 위해 투여될 수 있다. 비경구 투입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내, 대뇌내, 안구내, 병소내 또는 피하 투여를 포함한다.
화학식 I 또는 I-I의 화합물을 포함하는 조성물은 통상적으로 약학 조성물로서 표준 약학 실시에 따라 제형화된다. 전형적인 제형은 본 발명의 화합물을 희석제, 담체 또는 부형제와 혼합하여 제조된다. 적합한 희석제, 담체 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 예를 들면, 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; [Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 [Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipient. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세하게 기재되어 있다. 제형은 또한 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 산화방지제, 불투명화제, 활주제, 가공보조제, 착색제, 감미제, 방향제, 향미제, 희석제 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 제시를 제공하고 약학 생성물(즉, 약제)의 제조를 돕기 위한 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 수팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다. 사용된 특정한 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 방식 및 목적에 따를 것이다. 용매는 일반적으로 포유동물에게 투여하기에 안전한 것(GRAS)으로서 당업자에 의해 인식된 용매를 기초로 하여 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 무독성 수성 용매, 예컨대 물 및 물에 용해되거나 혼화되는 다른 무독성 용매이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, PEG 400, PEG 300) 등 및 이의 혼합물을 포함한다. 제형은 또한 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 산화방지제, 불투명화제, 활주제, 가공보조제, 착색제, 감미제, 방향제, 향미제 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 제시를 제공하고 약학 생성물(즉, 약제)의 제조를 돕기 위한 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
허용되는 희석제, 담체, 부형제 및 안정화제는 이용된 투여량 및 농도에서 수용체에게 무독성이고, 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기 산; 산화방지제, 예컨대 아스코르브산 및 메티오닌; 보존제(예컨대 옥타데실다이메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레소르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레솔); 저분자량(약 10개 잔기 미만) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 라이신; 단당류, 다당류 및 다른 탄수화물, 예컨대 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레하로스 또는 소르비톨; 염 형성 반대 이온, 예컨대 나트륨; 금속 복합체(예를 들면, Zn-단백질 복합체); 및/또는 비이온성 계면활성제, 예컨대 트윈(TWEEN: 상표명), 플루로닉스(PLURONICS: 상표명) 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 본 발명의 활성 약학 성분(예를 들면, 화학식 I 또는 I-I의 화합물)은 또한 콜로이드성 약물 전달 시스템(예를 들면, 리포솜, 알부민 미소구체, 마이크로에멀젼, 나노 입자 및 나노캡슐) 또는 매크로에멀젼에서 예를 들면, 코아세르베이션 기법에 의해 또는 계면 중합에 의해 제조된 미세캡슐, 예를 들면, 각각 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-미세캡슐, 및 폴리-(메틸메트아실레이트) 미세캡슐에 포획될 수 있다. 상기 기법은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA]에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물(예를 들면, 화학식 I 또는 I-I의 화합물)의 지연 방출 제제가 제조될 수 있다. 지연 방출 제제의 적합한 예는 화학식 I 또는 I-I의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 기질을 포함하고, 상기 기질은 성형된 제품의 형태, 예를 들면 필름 또는 미세캡슐일 수 있다. 지연 방출 기질의 예는 폴리에스터, 하이드로겔[예를 들면, 폴리(2-하이드록시에틸-메트아크릴레이트), 또는 폴리(비닐 알코올)], 폴리락티드(US 3,773,919), L-글루탐산 및 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체(문헌[Sidman et al., Biopolymers 22:547, 1983]), 비분해성 에틸렌-비닐 아세테이트(문헌[Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167, 1981]), 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 데폿(LUPRON DEPOT: 상표명)(트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤리드 아세테이트로 구성된 주사가능한 미소구체) 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산(EP 133,988A)을 포함한다. 지연 방출 조성물은 또한 공지된 방법 그 자체로 제조될 수 있는 피로솜으로 포획된 화합물을 포함한다(문헌[Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985]; [Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980]; US 4,485,045 및 US 4,544,545; 및 EP 102,324A). 통상적으로, 리포솜은 지질 내용물이 약 30 몰% 초과의 콜레스테롤이고, 선택된 비율이 최적 요법을 위해 조정되는 작은(약 200 내지 800 Å) 박막 유형이다.
제형은 본원에서 상세한 투여 경로에 적합한 것을 포함한다. 제형은 편리하게 단위 투여 형태로 존재할 수 있고 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 기법 및 제형은 일반적으로 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA]에서 발견된다. 상기 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합하는 단계를 포함한다.
일반적으로, 제형은 활성 성분과 액체 담체, 희석제 또는 부형제, 또는 미분된 고체 담체, 희석제 또는 부형제, 또는 둘다와 균일하고 밀접하게 회합한 후, 필요한 경우 제품을 성형함으로써 제조된다. 전형적인 제형은 본 발명의 화합물과 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 제형은 통상적인 분해 및 혼합 과정을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 대량 약물 기질(즉, 본 발명의 화합물) 또는 화합물의 안정화된 형태(예를 들면, 사이클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 복합 제제의 복합체)는 상기 기재된 부형제 중 하나 이상의 존재하에 적합한 용매 중에 용해된다. 본 발명의 화합물은 전형적으로 약학 투여 형태로 제형화되어 약물의 용이한 제어가능한 투여량을 제공하고 기재된 양생법으로 환자 규정 준수를 가능하게 한다.
일 예에서, 화학식 I 또는 I-I의 화합물은 상온에서, 적절한 pH에서, 및 목적한 순도에서, 생리적으로 허용되는 담체, 즉, 생약 투여 형태로 이용된 투여량 및 농도에서 수용체에게 무독성인 담체와 혼합하여 제형화될 수 있다. 제형의 pH는 주로 화합물의 특정한 용도 및 농도에 따르지만, 바람직하게는 약 3 내지 약 8 중 어느 범위이다. 일 예에서, 화학식 I 또는 I-I의 화합물은 아세테이트 완충액(pH 5) 중에 제형화된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 I-I의 화합물은 멸균된다. 화합물은 예를 들면, 고체 또는 무정형 조성물로서, 동결건조된 제형으로서, 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 화합물(예를 들면, 화학식 I 또는 I-I의 화합물)의 제형은 본 발명의 화합물의 소정된 양을 각각 함유하는 별개의 단위, 예컨대 알약, 캡슐, 샤쉐(cachet) 또는 정제로서 제조될 수 있다.
압축된 정제는 적합한 기계에서 활성 성분을 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면 활성제 또는 분산제와 임의적으로 혼합된 자유-유동 형태, 예컨대 분말 또는 과립에 압축함으로써 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 적합한 기계에서 축축해진 분말 활성 성분과 불활성 액체 희석제의 혼합물을 몰딩하여 제조될 수 있다. 정제는 임의적으로 코팅되거나 선이 그어질 수 있고, 이로부터 활성 성분의 느린 방출 또는 제어 방출을 제공하도록 제형화된다.
정제, 트로키(troche), 로젠지(lozenge), 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 예를 들면, 젤라틴 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르는 경구 사용을 위해 제조될 수 있다. 경구 사용을 위해 의도된 본 발명의 화합물(예를 들면, 화학식 I 또는 I-I의 화합물)의 제형은 약학 조성물의 제조에 대하여 당해 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 상기 조성물은 맛있는 제제를 제공하기 위해 당의정, 향미제, 착색제 및 보존제를 포함하는 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제의 제조에 적합한 무독성의 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유하는 정제가 허용된다. 이러한 부형제는 예를 들면, 불활성 희석제, 예컨대 칼슘 또는 나트륨 카보네이트, 락토스, 칼슘 또는 나트륨 포스페이트; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅될 수 없거나, 위장관에서의 분해 및 흡착을 지연하기 위한 미세캡슐화를 포함한 공지된 기법에 의해 코팅됨으로써 장기간에 걸쳐서 지연된 작용을 제공할 수 있다. 예를 들면, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트는 단독으로 또는 왁스와 함께 이용될 수 있다.
적합한 경구 투여 형태의 예는 약 90 내지 30 mg의 무수 락토스, 약 5 내지 40 mg의 나트륨 크로스카멜로스, 약 5 내지 30 mg의 폴리비닐피롤리돈(PVP) K30, 및 약 1 내지 10 mg의 마그네슘 스테아레이트로 제형화된 약 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg, 150 mg, 250 mg, 300 mg 및 500 mg의 본 발명의 화합물을 함유하는 제형이다. 분말 성분을 먼저 함께 혼합한 후 PVP의 용액과 혼합한다. 생성된 조성물을 건조하고, 과립화하고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 통상적인 장치를 사용하여 정제 형태로 압축할 수 있다. 에어로졸 제형의 예는 예를 들면, 5 내지 400 mg의 본 발명의 화합물을 적합한 완충액, 예를 들면 포스페이트 완충액에 용해하고, 필요한 경우 긴장제, 예를 들면 염, 예컨대 나트륨 클로라이드를 첨가하여 제조될 수 있다. 용액을 예를 들면, 0.2 ㎛ 필터를 사용하여 여과하여 불순물 및 오염물을 제거할 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들면 입 및 피부의 치료를 위해, 제형은 바람직하게는 예를 들면, 0.075 내지 20%(w/w)의 양의 활성 성분을 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고로 제형화된 경우, 활성 성분은 파라핀성 또는 수혼화성 연고 기제로 이용될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 수중유 크림 기제를 갖는 크림으로 제형화될 수 있다.
필요한 경우, 크림 기제의 수성상은 다가 알코올, 즉, 2개 이상의 하이드록실 기를 갖는 알코올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-다이올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400을 포함함) 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제형은 바람직하게는 피부 또는 다른 환부를 통해 활성 성분의 흡수 또는 침투를 강화하는 화합물을 포함할 수 있다. 상기 피부 침투 강화제의 예는 다이메틸 설폭사이드 및 관련된 유사체를 포함한다.
본 발명의 에멀젼의 유성상은 공지된 방식으로 공지된 성분으로부터 구성될 수 있다. 상이 주로 유화제를 포함할 수 있으면, 이는 바람직하게는 하나 이상의 유화제와 지방 또는 오일, 또는 지방 및 오일 둘다의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 또한 오일 및 지방을 둘다 포함하는 것이 바람직하다. 이와 함께, 안정화제가 존재하거나 존재하지 않는 유화제는 소위 에멀젼화 왁스를 구성하고, 상기 왁스는 오일 및 지방과 함께 크림 제형의 분산된 유성상을 형성하는 소위 에멀젼화 연고 기제를 이룬다. 본 발명의 제형에 사용하기 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제는 트윈(등록상표) 60, 스팬(Span: 등록상표) 80, 세토스테아릴 알코올, 벤질 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다.
본 발명의 화합물(예를 들면, 화학식 I 또는 I-I의 화합물)의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 상기 부형제는 현탁제, 예컨대 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 크로스카멜로스, 포비돈, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아, 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 천연 포스파티드(예를 들면, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물(예를 들면, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스터의 축합 생성물(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)을 포함한다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물(예를 들면, 화학식 I 또는 I-I의 화합물)의 제형은 멸균 주사용 제제의 형태, 예컨대 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이 현탁액 상기한 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 분야에 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄다이올 중 용액일 수 있거나 동결건조된 분말로서 제조될 수 있다. 특히 이용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거 용액 및 등장성 나트륨 클로라이드 용액이다. 또한, 멸균 고정유는 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 이용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 임의의 배합 고정유는 합성 모노글리세리드 또는 다이글리세리드를 포함하여 이용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산은 마찬가지로 주사용 제제에 사용될 수 있다.
단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 혼합될 수 있는 활성 성분의 양은 처리된 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 다를 것이다. 예를 들면, 인간에게 경구 투여하기 위해 의도된 시간 방출 제형은 총 조성물의 약 5 내지 약 95%(중량:중량)로 달라질 수 있는 담체 물질의 적절하고 편리한 양으로 제형화된 약 1 내지 1000 mg의 활성 물질을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 투여하기에 용이한 특정가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들면, 정맥내 투입을 위해 의도된 수용액은 약 30 mL/시간의 속도에서 적합한 용량의 투입이 발생할 수 있도록 용액 1 mL당 약 3 내지 500 μg의 활성 성분을 함유할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은 산화방지제, 완충제, 세균 발육 저지제 및 의도된 수용체의 혈액과 등장인 제형을 제공하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액을 포함하고, 수성 및 비수성 멸균 현탁액은 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있다.
눈에 국소 투여하기에 적합한 제형은 또한 활성 성분이 적합한 담체, 특히 활성 성분용 수성 용매에 용해되거나 현탁되는 점안액을 포함한다. 활성 성분은 바람직하게는 약 0.5 내지 20% w/w, 예를 들면 약 0.5 내지 10% w/w, 예를 들면 약 1.5% w/w의 농도로 상기 제형에 존재한다.
입에 국소 투여하기에 적합한 제형은 향이 나는 기제, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 크라가칸트에 활성 성분을 포함하는 로젠지; 불활성 기제, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아에 활성 성분을 포함하는 캔디; 및 적합한 액체 담체 중 활성 성분을 포함하는 구세액을 포함한다.
직장 투여용 제형은 예를 들면, 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 기제를 갖는 좌제로서 제시될 수 있다.
폐내 또는 비강 투여에 적합한 제형은 예를 들면 0.1 내지 500 ㎛(예컨대 0.5, 1, 30 ㎛, 35 ㎛ 등의 증가 ㎛의 0.1 내지 500 ㎛ 범위에서 입자 크기를 포함함)의 범위에서 입자 크기를 갖고, 이는 폐포에 도달하기 위해 입을 통해 흡입에 의해 또는 비강을 통해 빠른 흡입에 의해 투여된다. 적합한 제형은 활성 성분의 수성 또는 유성 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여에 적합한 제형은 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있고, 다른 치료제, 예컨대 하기 기재된 장애를 치료하는데 지금까지 사용된 화합물을 전달할 수 있다.
제형은 단일 투여 또는 다중 투여 용기, 예를 들면 밀봉된 앰플 및 바이알에 포장될 수 있고, 사용 직전에 주사하기 위한 멸균 액체 담체, 예를 들면 물의 첨가만을 필요로 하는 냉동건조된(동결건조된) 조건에서 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 이전에 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로 제조된다. 바람직한 단위 투여 제형은 상기 본원에 언급된 바와 같이, 활성 성분의 일일 투여량 또는 단위 일일 하위 투여량, 또는 이의 적절한 분획을 함유하는 것이다.
결합 표적이 뇌에 위치하는 경우, 본 발명의 특정 실시양태는 혈액 뇌 장벽을 가로지르기 위한 화학식 I 또는 I-I의 화합물(또는 이의 실시양태)을 제공한다. 특정한 신경퇴행성 장애는, 화학식 I 또는 I-I의 화합물(또는 이의 실시양태)이 뇌에 용이하게 도입될 수 있도록 혈액 뇌 장벽의 투과성의 증가와 관련된다. 혈액 뇌 장벽이 온전하게 남아있는 경우, 이를 가로질러 분자를 수송하는 여러 당해 분야에 공지된 접근법, 예를 들면 비제한적으로 물리적 방법, 지질-기제 방법, 및 수용체 및 채널-기제 방법이 존재한다.
혈액 뇌 장벽을 가로질러 화학식 I 또는 I-I의 화합물(또는 이의 실시양태)을 수송하는 물리적 방법은 비제한적으로, 혈액 뇌 장벽 전체를 우회하거나, 혈액 뇌 장벽에서 개구를 생성하는 방법을 포함한다.
우회 방법은 비제한적으로, 뇌에 직접 주사(예를 들면, 문헌[Papanastassiou et al., Gene Therapy 9:398-406, 2002] 참조), 간질성 주입/대류-강화된 전달(예를 들면, 문헌[Bobo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91:2076-2080, 1994] 참조), 및 뇌에 전달 장치 이식(예를 들면, 문헌[Gill et al., Nature Med. 9:589-595, 2003] 참조; 및 그리아델 웨이퍼(Gliadel Wafers: 상표명), 길포드 파마슈티칼(Guildford Pharmaceutical))를 포함한다. 뇌에 개구를 생성하는 방법은 비제한적으로, 초음파(예를 들면, US 2002/0038086 참조), 삼투압(예를 들면, 고장성 만니톨의 투여에 의해(문헌[Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1 and 2, Plenum Press, N.Y., 1989])), 및 예를 들면, 브래디키닌 또는 투과기 A-7에 의한 투과(예를 들면, US 5,112,596, US 5,268,164, US 5,506,206 및 US 5,686,416 참조)를 포함한다.
혈액 뇌 장벽을 가로질러 화학식 I 또는 I-I의 화합물(또는 이의 실시양태)을 수송하는 지질-기제 방법은 비제한적으로, 혈액 뇌 장벽의 관 내피 세포층에서 수용체에 결합하는 항체 결합 단편과 커플링하는 리포솜에 화학식 I 또는 I-I의 화합물(또는 이의 실시양태)을 캡슐화하는 방법(예를 들면, US 2002/0025313 참조), 및 저밀도 지질단백질 입자(예를 들면, US 2004/0204354 참조) 또는 아포지질단백질 E(예를 들면, US 2004/0131692 참조)에 화학식 I 또는 I-I의 화합물(또는 이의 실시양태)을 코팅하는 방법을 포함한다.
혈액 뇌 장벽을 가로질러 화학식 I 또는 I-I의 화합물(또는 이의 실시양태)을 수송하는 수용체 및 채널-기제 방법은 비제한적으로, 혈액 뇌 장벽의 투과성을 증가시키기 위해 글루코코르티코이드 차단제를 사용하는 방법(예를 들면, US 2002/0065259, US 2003/0162695, 및 US 2005/0124533 참조); 칼륨 채널을 활성화하는 방법(예를 들면, US 2005/0089473 참조), ABC 약물 수송체를 억제하는 방법(예를 들면, US 2003/0073713 참조); 화학식 I 또는 I-I의 화합물(또는 이의 실시양태)을 트랜스페린으로 코팅하고 하나 이상의 트랜스페린 수용체의 활성을 조절하는 방법(예를 들면, US 2003/0129186 참조), 및 항체를 양이온화하는 방법(예를 들면, US 5,004,697 참조)을 포함한다.
특정 실시양태에서, 대뇌내 사용을 위해, 볼루스 주사가 허용될 수 있을지라도 화합물을 CNS의 유체 저장기에 투입함으로써 연속적으로 투여될 수 있다. 억제제는 뇌실에 투여될 수 있거나 그렇지 않으면 CNS 또는 척수액에 투여될 수 있다. 투여는 유치 카테터 및 연속 투여 방식, 예컨대 펌프를 사용하여 수행될 수 있거나, 이식, 예를 들면, 지연 방출 비히클의 대뇌내 이식에 의해 투여될 수 있다. 더욱 구체적으로, 억제제는 만성적으로 이식된 캐뉼라를 통해 주사될 수 있거나 삼투압 미니펌프의 도움으로 만성적으로 투입될 수 있다. 피하 펌프는 작은 배관을 통해 뇌실로 단백질을 전달하기 위해 이용가능하다. 매우 정교한 펌프는 피부를 통해 재충전될 수 있고, 이의 전달 속도는 외과 처치 없이 설정될 수 있다. 피하 펌프 장치 또는 전체적으로 이식된 약물 전달 시스템을 통해 연속 뇌실내 투입을 수반하는 적합한 투여 프로토콜 및 전달 시스템의 예는 문헌[Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl. 24:271, 1987]; 및 문헌[DeYebenes et al., Mov. Disord. 2: 143, 1987]에 기재된 바와 같이 알츠하이머병 환자 및 파키슨병에 대한 동물 모델에 도파민, 도파민 작용제 및 콜린성 작용제를 투여하기 위해 사용되는 것이다.
본 발명에 사용된 화학식 I 또는 I-I의 화합물(또는 이의 실시양태)은 우수한 의료 실시와 일치하는 방식으로 제형화되고 복용되고 투여된다. 이와 관련된 고려 인자는 치료될 특정한 질환, 치료될 특정한 포유동물, 개별적인 환자의 임상 상태, 질환 원인, 제제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다. 화학식 I 또는 I-I의 화합물(또는 이의 실시양태)이 제형화될 필요는 없지만, 임의적으로 당해 질환을 예방하거나 치료하기 위해 현재 사용된 하나 이상의 제제로 제형화된다. 상기 다른 제제의 효과량은 제형, 질환의 유형 또는 치료, 및 상기 논의된 다른 인자에 존재하는 본 발명의 화합물의 양에 따른다.
일반적으로 본원에 기재된 바와 같이 동일한 투여량 및 투여 경로, 또는 본원에 기재된 투여량의 약 1 내지 99%, 또는 적절하도록 경험적으로/임상적으로 측정되는 임의의 투여량 및 임의의 경로가 사용된다.
질환의 예방 또는 치료를 위해, 화학식 I 또는 I-I의 화합물(또는 이의 실시양태)의 적절한 투여량(단독으로 또는 다른 제제와 조합하여 사용되는 경우)은 치료될 질환의 유형, 화합물의 특성, 질환의 중증도 및 경로, 화합물이 예방적 또는 치료적 목적을 위해 투여되는지 여부, 이전 요법, 환자의 병력 및 화합물에 대한 반응, 및 참여 의사의 재량에 따를 것이다. 화합물은 환자에게 1회 또는 일련의 치료에 걸쳐서 적합하게 투여된다. 질환의 유형 및 중증도에 따라, 약 1 μg/kg 내지 15 mg/kg(예를 들면, 0.1 mg/kg 내지 10 mg/kg)의 화합물이 예를 들면, 하나 이상의 별도의 투여에 의해서든지, 또는 연속 투입에 의해서든지 환자에게 투여하기 위한 초기 후보 투여량일 수 있다. 하나의 전형적인 일일 투여량은 상기 언급된 인자에 따라 약 1 μg/kg 내지 100 mg/kg 이상일 수 있다. 질환에 따라 여러 날 또는 이상에 걸친 반복 투여를 위해, 치료는 일반적으로 질환 증상의 목적한 억제가 발생할 때까지 지연될 수 있다. 화학식 I 또는 I-I의 화합물(또는 이의 실시양태)의 일 예시적인 투약량은 약 0.05 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 범위일 수 있다. 따라서, 약 0.5 mg/kg, 2.0 mg/kg, 4.0 mg/kg, 또는 10 mg/kg(또는 이의 임의의 조합) 중 하나 이상의 투여량이 환자에게 투여될 수 있다. 상기 투여량은 간헐적으로, 예를 들면, 매주 또는 3주마다(예를 들면, 환자가 약 2 내지 약 20회, 또는 예를 들면, 약 6회 항체를 받도록) 투여될 수 있다. 초기 높은 도입 투여량 후 하나 이상의 낮은 투여량이 투여될 수 있다. 예시적인 투여 양생법은 약 4 mg/kg의 화합물의 초기 도입 투여량 후, 약 2 mg/kg의 화합물의 주당 유지 투여량을 투여함을 포함한다. 그러나, 다른 투여량 양생법이 유용할 수 있다. 이러한 요법의 진행을 통상적인 기법 및 분석에 의해 용이하게 모니터한다.
다른 전형적인 일일 투여량은 상기한 인자에 따라, 예를 들면, 약 1 g/kg 이하 내지 100 mg/kg 이상(예를 들면, 약 1 μg/kg 내지 1 mg/kg, 약 1 μg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 10 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 약 50 mg/kg 내지 약 150 mg/mg, 약 100 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 400 mg/kg, 및 약 200 mg/kg 내지 약 400 mg/kg)의 범위일 수 있다. 전형적으로, 임상의는 치료된 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상에서 개선, 또는 최적으로 상기 증상의 제거를 야기하는 투여량에 도달될 때까지 화합물을 투여할 것이다. 이러한 요법의 진행을 통상적인 분석에 의해 용이하게 모니터한다. 본원에 제공된 하나 이상의 제제는 함께 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다(예를 들면, 제 1 제제는 제 2 제제의 투여 전에 투여된다). 하나 이상의 제제는 상이한 기법을 사용하여 대상체에 투여될 수 있다(예를 들면, 제 1 제제는 경구로 투여될 수 있고, 제 2 제제는 근육내 주사 또는 비강내로 투여된다). 하나 이상의 제제는, 하나 이상의 제제가 동일한 시간에 대상체테 약동학적 효과를 갖도록 투여될 수 있다. 다르게는, 하나 이상의 제제는, 첫번째 투여된 제제의 약동학적 활성이 하나 이상의 두번째 투여된 제제(예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개의 두번째 투여된 제제)의 투여 전에 만료되도록 투여될 수 있다.
E. 적응증 및 치료 방법
또 다른 양상에서, 본 발명은 생체외 또는 생체내 설정에 존재하는 이중 류신 지퍼 키나아제(DLK)를 화학식 I 또는 I-I의 화합물(또는 이의 실시양태)과 접촉시킴으로써 생체외(예를 들면, 신경 이식의 신경 그래프트) 또는 생체내 설정(예를 들면, 환자)에서 DLK를 억제하는 방법이 제공된다. 본 발명의 이러한 방법에서, DLK 신호화 또는 발현을 화학식 I 또는 I-I의 화합물(또는 이의 실시양태)로 억제하여 JNK 인산화(예를 들면, JNK2 및/또는 JNK3 인산화의 감소), JNK 활성(예를 들면, JNK2 및/또는 JNK3 활성의 감소), 및/또는 JNK 발현(예를 들면, JNK2 및/또는 JNK3 발현의 감소)의 다운스트림 감소를 야기한다. 따라서, 본 발명의 방법에 따라 하나 이상의 화학식 I 또는 I-I의 화합물(또는 이의 실시양태)을 투여하는 것은 DLK 신호화 캐스캐이드의 다운스트림을 표적하는 키나아제의 활성에서의 감소, 예를 들면, (i) JNK 인산화, JNK 활성 및/또는 JNK 발현의 감소, (ii) cJun 인산화, cJun 활성 및/또는 cJun 발현의 감소, 및/또는 (iii) p38 인산화, p38 활성 및/또는 p38 발현의 감소를 야기할 수 있다.
본 발명의 방법은 뉴런 또는 축색의 퇴화를 억제하기 위한 방법에 사용될 수 있다. 따라서, 억제제는 예를 들면, (i) 신경계 장애(예를 들면, 신경퇴행성 장애), (ii) 신경계의 외부 1차 효과를 갖는 장애, 질환 또는 요법에 대한 이차적인 신경계의 질환, (iii) 물리적, 기계적 또는 화학적 외상에 의해 야기된 신경계 손상, (iv) 통증, (v) 안구-관련된 신경퇴화, (vi) 기억 상실, 및 (vii) 정신 질환의 요법에 유용하다. 이러한 일부 장애, 질환 및 손상의 비제한적인 예는 하기 제공된다.
본 발명에 따라 예방되거나 치료될 수 있는 신경퇴행성 장애 및 질환의 예는 근위축성 측삭 경화증(ALS), 3차 신경통, 설인 신경통, 벨 마비, 중증 근무력증, 근위축증, 진행성 근위축증, 원발성 측삭 경화증(PLS), 가성구 마비, 진행성 연수 마비, 척수성 근위축증, 진행성 연수 마비, 유전성 근위축증, 무척추 동물 디스크 증후군(예를 들면, 헤르니아, 파열, 및 탈출 디스크 증후군), 경부 척추증, 신경총 장애, 흉추구 파괴 증후군, 말초 신경병증, 포르피린증, 경도 인지 장애, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 파킨슨-플러스병(예를 들면, 다계통 위축증, 진행성 핵상 마비, 및 피질기저 퇴행), 루이체 관련 치매, 전측두엽 치매, 탈수초 질환(예를 들면, 귈랑-바레 증후군 및 다발성 경화증), 샤르코트-마리-치아병(CMT; 유전성 운동 및 감각 신경병증(HMSN), 유전성 감각운동 신경병증(HSMN), 및 비골근 위축증으로도 공지됨), 프리온병(예를 들면, 크로이츠펠트-야콥병, 게르스트만-슈틀라우슬러-샤인커 증후군(GSS), 치명적 가족성 불면증(FFI), 및 소 해면상 뇌증(BSE, 광우병으로 통상적으로 알려짐)), 픽병, 간질, 및 에이즈 치매 콤플렉스(HIV 치매, HIV 뇌병증, 및 HlV-관련된 치매로도 공지됨)을 포함한다.
본 발명의 방법은 또한 안구-관련된 신경퇴화 및 관련된 장애 및 질환, 예컨대 녹내장, 격자 각막 변성, 망막 색소 변성, 연령 관련 황반 퇴화(AMD), 습성 또는 건성 AMD와 관련된 광수용체 퇴화, 다른 망막 퇴화, 시신경 드루젠, 시각 신경병증, 및 시신경염의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 본 발명에 따라 예방되거나 치료될 수 있는 상이한 유형의 녹내장의 비제한적인 예는 원발성 녹내장(원발성 개방각 녹내장, 만성 개방각 녹내장, 만성 단순 녹내장, 및 단순 녹내장으로도 공지됨), 저압 녹내장, 원발성 각폐쇄 녹내장(원발성 폐쇄각 녹내장, 협각 녹내장, 눈동자-차단 녹내장, 및 급성 충혈성 녹내장으로도 공지됨), 급성 각폐쇄 녹내장, 만성 각폐쇄 녹내장, 간헐성 각폐쇄 녹내장, 만성 개방각 폐쇄 녹내장, 색소성 녹내장, 박탈성 녹내장(가박탈성 녹내장 또는 녹내장 탈락으로도 공지됨), 발달성 녹내장(예를 들면, 원발성 선천적 녹내장 및 소아 녹내장), 속발성 녹내장(예를 들면, 염증성 녹내장(예를 들면, 포도막염 및 퓨크스 이색성 홍체 모양체염)), 수정체성 녹내장(예를 들면, 각폐쇄 녹내장과 함께 성숙 백내장, 수정체낭의 파열로 인한 수정체 과민 속발성 녹내장, 수정체 독성 네트워크 차단으로 인한 수정체 융해 녹내장, 및 수정체 부분 탈구), 안구내 출혈로 인한 속발성 녹내장(예를 들면, 전방출혈 및 용혈성 녹내장, 적혈구 파괴성 녹내장으로도 공지됨), 외상성 녹내장(예를 들면, 전방각 후퇴 녹내장, 전방우각의 외상성 후퇴, 수술후 녹내장, 무수정체성 동공 차단, 및 모양체 차단 녹내장), 황반변성 녹내장, 약물 유도성 녹내장(예를 들면, 코르티모스테로이드 유도성 녹내장 및 알파-키모트립신 녹내장), 독성 녹내장, 및 안구내 종양, 망막 박리, 눈의 심각한 화학적 화상, 및 홍채 위축과 관련된 녹내장을 포함한다.
본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 통증의 유형의 예는 하기 질환과 관련된 것을 포함한다: 만성 통증, 섬유근육통, 척추 통증, 손목 터널 증후군, 암 통증, 관절염, 좌골신경통, 두통, 수술 통증, 근경련, 요통, 내장통, 상처 통증, 치통, 신경통, 예컨대 신경성 또는 신경병증 통증, 신경 염증 또는 손상, 대상포진, 추간판 디스크, 인대 열상, 및 당뇨병.
신경계의 외부 1차 효과를 갖는 특정한 장애 및 질환은 신경계에 손상을 야기할 수 있고, 이는 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있다. 상기 질환의 예는 예를 들면, 당뇨병, 암, AIDS, 간염, 신장 기능장애, 콜로라도 진드기 열, 디프테리아, HIV 감염, 한센병, 라임병, 다발성 동맥염, 류마티스 관절염, 유육종증, 쇼그렌 증후군, 매독, 전신 홍반성 루프스, 및 아밀로이드증에 의해 야기된 말초 신경병증 및 신경통을 포함한다.
또한, 본 발명의 방법은 독성 화합물, 예컨대 중금속(예를 들면, 납, 비소, 및 수은) 및 공업 용제, 뿐만 아니라 약물, 예컨대 화학치료제(예를 들면, 빈크리스틴 및 시스플라틴), 댑손, HIV 약물(예를 들면, 지도부딘, 디다노신, 스타부딘, 잘시타빈, 리토나비르 및 암프레나비르), 콜레스테롤 저하 약물(예를 들면, 로바스타틴, 인다파미드 및 겜피브로질), 심장 또는 혈압 약물(예를 들면, 아미오다론, 하이드랄아진, 페르헥실린), 및 메트로니다졸에의 노출에 의해 야기된 신경 손상, 예컨대 말초 신경병증의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 방법은 또한 물리적, 기계적 또는 화학적 외상에 의해 야기된 신경계의 손상을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 상기 방법은 물리적 손상(예를 들면, 화상, 상처, 수술 및 사고와 관련된), 국소빈혈, 저온에의 장기간 노출(예를 들면, 동상)에 의한 말초 신경 손상, 뿐만 아니라 예를 들면, 뇌졸중 또는 두개내 출혈(예를 들면, 뇌출혈)에 의한 중추 신경계의 손상의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 방법은 기억 상실, 예컨대, 연령-관련된 기억 상실의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 손실에 의해 발생할 수 있고, 따라서 본 발명에 따라 치료될 수 있는 기억의 유형은 일화 기억, 의미 기억, 단기 기억, 및 장기 기억을 포함한다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 기억 상실과 관련된 장애 및 질환의 예는 경도 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 화학요법, 스트레스, 뇌졸중, 및 외상성 뇌 손상(예를 들면, 뇌진탕)을 포함한다.
본 발명의 방법은 또한 정신 질환, 예를 들면, 정신분열증, 망상 장애, 분열정동 장애, 정신분열형, 공유 정신병적 장애, 정신병, 편집성 인격 장애, 분열성 인격 장애, 경계성 인격 장애, 반사회적 인격 장애, 자기애적 인격 장애, 강박 신경증 장애, 망상, 치매, 기분 장애, 양극성 장애, 우울증, 스트레스 장애, 공황 장애, 광장공포증, 사회공포증, 외상후 스트레스 장애, 불안 장애, 및 충동 조절 장애(예를 들면, 도벽, 병적 도박, 방화벽, 및 발모벽)의 치료에 사용될 수 있다.
상기 기재된 생체내 방법 이외에, 본 발명의 방법은 신경 그래프트 또는 신경 이식과 관련하여 도움이 될 수 있는 생체외 신경을 치료하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 억제제는 생체외 신경 세포를 배양하는데 사용하기 위한 배양 배지의 성분으로서 유용할 수 있다.
따라서, 또 다른 양상에서, 본 발명은 중추 신경계(CNS) 뉴런에 화학식 I 또는 I-I의 화합물, 또는 이의 실시양태를 투여하는 단계를 포함하는, CNS 뉴런 또는 이의 일부의 퇴화를 억제하거나 예방하기 위한 방법이 제공된다.
중추 신경계 뉴런 또는 이의 일부의 퇴화를 억제하거나 예방하기 위한 방법의 일 실시양태에서, CNS 뉴런으로 투여는 생체외에서 수행된다.
중추 신경계 뉴런 또는 이의 일부의 퇴화를 억제하거나 예방하기 위한 방법의 또 다른 실시양태에서, 상기 방법은 제제의 투여 후 인간 환자에 CNS 뉴런을 그래프팅하거나 이식하는 단계를 추가로 포함한다.
중추 신경계 뉴런 또는 이의 일부의 퇴화를 억제하거나 예방하기 위한 방법의 또 다른 실시양태에서, CNS 뉴런은 인간 환자에 존재한다.
중추 신경계 뉴런 또는 이의 일부의 퇴화를 억제하거나 예방하기 위한 방법의 또 다른 실시양태에서, CNS 뉴런에 투여하는 단계는 상기 화학식 I 또는 I-I의 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제에서 이의 실시양태의 투여를 포함한다.
중추 신경계 뉴런 또는 이의 일부의 퇴화를 억제하거나 예방하기 위한 방법의 또 다른 실시양태에서, CNS 뉴런에 투여하는 단계는 비경구, 피하, 정맥내, 복강내, 대뇌내, 병소내, 근육내, 안구내, 동맥내 간질성 주입 및 이식된 전달 장치로 이루어진 군으로부터 선택된 투여 경로에 의해 수행된다.
중추 신경계 뉴런 또는 이의 일부의 퇴화를 억제하거나 예방하기 위한 방법의 또 다른 실시양태에서, 상기 방법은 하나 이상의 추가 약학 제제를 투여하는 단계를 또한 포함한다.
중추 신경계 뉴런 또는 이의 일부의 퇴화를 억제하거나 예방하기 위한 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 I-I의 화합물, 또는 이의 실시양태를 투여하는 단계는 JNK 인산화, JNK 활성 및/또는 JNK 발현의 감소를 초래한다.
중추 신경계 뉴런 또는 이의 일부의 퇴화를 억제하거나 예방하기 위한 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 I-I의 화합물, 또는 이의 실시양태를 투여하는 단계는 cJun 인산화, cJun 활성, 및/또는 cJun 발현의 감소를 초래한다.
중추 신경계 뉴런 또는 이의 일부의 퇴화를 억제하거나 예방하기 위한 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 I-I의 화합물, 또는 이의 실시양태를 투여하는 단계는 p38 인산화, p38 활성, 및/또는 p38 발현의 감소를 초래한다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 I-I의 화합물, 또는 이의 실시양태, 또는 약학적으로 허용되는 염을 치료 효과량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 신경퇴행성 장애 또는 질환을 갖거나 이의 발달 위험이 있는 상기 환자에서 중추 신경계(CNS) 뉴런의 퇴화를 억제하거나 예방하기 위한 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 I-I의 화합물, 또는 이의 실시양태, 또는 약학적으로 허용되는 염을 치료 효과량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 신경 퇴행성 장애 또는 질환을 앓고 있는 상기 환자에서 신경 퇴행성 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상을 감소시키거나 예방하기 위한 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 I-I의 화합물, 또는 이의 실시양태, 또는 약학적으로 허용되는 염을 치료 효과량으로 환자에게 투여함을 포함하는, 신경퇴행성 장애 또는 질환을 앓고 있는 상기 환자에서 신경퇴행성 장애 또는 질환의 진행을 감소시키기 위한 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 신경퇴행성 장애 또는 질환은 알츠하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 파킨슨 플러스 장애, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 국소빈혈, 뇌졸중, 두개내 출혈, 뇌출혈, 3차 신경통, 설인 신경통, 벨 마비, 중증 근무력증, 근위축증, 진행성 근위축증, 원발성 측삭 경화증(PLS), 가성구 마비, 진행성 연수 마비, 척수성 근위축증, 유전성 근위축증, 무척추 동물 디스크 증후군, 경부 척추증, 신경총 장애, 흉추구 파괴 증후군, 말초 신경병증, 포르피린증, 다계통 위축증, 진행성 핵상 마비, 피질기저 퇴행, 루이체 관련 치매, 전측두엽 치매, 탈수초 질환, 귈랑-바레 증후군, 다발성 경화증, 샤르코-마리-투쓰 질환, 프리온병, 크로이츠펠트-야콥병, 게르스트만-스트레우슬러-샤인커 증후군(GSS), 치명적 가족성 불면증(FFI), 소 해면상 뇌증, 픽병, 간질, 에이즈 치매 콤플렉스, 중금속, 공업 용제, 약물 및 화학치료제로 이루어진 군으로부터 선택된 독성 화합물에 대한 노출에 의해 야기된 신경 손상; 물리적, 기계적 또는 화학적 외상에 의해 야기된 신경계의 손상, 격자 각막 변성, 망막 색소 변성, 연령 관련 황반 퇴화(AMD), 습성 또는 건성 AMD와 관련된 광수용체 퇴화, 다른 망막 퇴화, 시신경 드루젠, 안구 신경병증 및 시신경염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I-I의 화합물을 하나 이상의 추가 약학 제제와 조합하여 투여한다.
억제제는 임의적으로 서로 또는 관련 장애 또는 질환의 치료에 유용한 것으로 공지된 다른 제제와 함께 조합되거나 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들면, ALS의 치료에 있어서, 억제제는 릴루졸(Rilutek), 미노사이클린, 인슐린-유사 성장 인자 1(IGF-1), 및/또는 메틸코발라민과 조합하여 투여될 수 있다. 또 다른 예에서, 파킨슨병의 치료에 있어서, 억제제는 L-도파, 도파민 작용제(예를 들면, 브로모크립틴, 페르골리드, 프라미페졸, 로피니롤, 카베르고린, 아포모르핀, 및 리수리드), 도파 데카복실라아제 억제제(예를 들면, 레보도파, 벤세라지드, 및 카비도파), 및/또는 MAO-B 억제제(예를 들면, 셀레길린 및 라사길린)와 투여될 수 있다. 추가 예에서, 알츠하이머병의 치료에 있어서, 억제제는 아세틸콜린에스터라아제 억제제(예를 들면, 도네페질, 갈라타민, 및 리바스티그민) 및/또는 NMDA 수용체 길항제(예를 들면, 메만틴)와 투여될 수 있다. 조합 요법은 적절하게 당업자에 의해 결정되는 바와 같이 동일하거나 상이한 경로에 의해 동시 또는 연속 투여를 수반할 수 있다. 본 발명은 또한 본원에 기재된 바와 같은 조합을 포함하는 약학 조성물 및 키트를 포함한다.
상기 언급된 조합 이외에, 본 발명에 포함된 다른 조합은 상이한 뉴런 영역 퇴화의 억제제의 조합이다. 따라서, 본 발명은 (i) 뉴런 세포체의 퇴화를 억제하고, (ii) 축색 퇴화를 억제하는 제제의 조합을 포함한다. 예를 들면, GSK 및 전사의 억제제는 뉴런 세포체의 퇴화를 예방하는 것으로 밝혀졌지만, EGFR 및 p38 MAPK의 억제제는 축색의 퇴화를 예방하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 GSK 및 EGFR(및/또는 p38 MAPK)의 억제제의 조합, 전사 억제제 및 EGF(및/또는 p38 MAPK)의 조합, 및 이중 류신 지퍼-함유 키나아제(DLK), 글리코겐 합성효소 키나아제 3β(GSK3β), p38 MAPK, EGFF, 포스포이노시티드 3-키나아제(PI3K), 사이클린-의존성 키나아제 5(cdk5), 아데닐릴 환화효소, c-Jun N-말단 키나아제(JNK), BCL2 -관련된 X 단백질(Bax), In 채널, 칼슘/칼모둘린-의존성 단백질 키나아제 키나아제(CaMKK), G-단백질, G-단백질 커플링된 수용체, 전사 인자 4(TCF4), 및 β-카테닌의 억제제의 추가 조합을 포함한다. 이러한 조합에 사용된 억제제는 본원에 기재된 임의의 것, 또는 참조로서 본원에 혼입된 WO 2011/050192에 기재된 바와 같은 이러한 표적의 다른 억제제일 수 있다.
조합 요법은 "상승효과"를 제공하고 "상승적인" 것으로 입증될 수 있는바, 활성 성분을 함께 사용하는 경우 수득된 효과는 화합물을 개별적으로 사용하여 생성된 효과의 합보다 더 크다. 상승적인 효과는, 활성 성분이 (1) 공제형화되고 투여되거나, 결합된 단위 투여 제형으로 동시에 전달되거나; (2) 별도의 제형으로서 교대로 또는 동시에 전달되거나; (3) 일부 다른 양생법에 의하는 경우 수득될 수 있다. 대체 요법으로 전달되는 경우, 상승적인 효과는, 화합물이 연속적으로, 예를 들면 별도의 주사기, 별도의 알약 또는 캡슐로 상이하게 주사하거나, 별도의 투입으로 투여되거나 전달되는 경우 수득될 수 있다. 일반적으로, 대체 요법 동안, 각각의 활성 성분의 효과적인 투여량은 연속적으로, 즉 순차적으로 투여되는 반면, 조합 요법에서 2개 이상의 활성 성분의 효과적인 투여량은 함께 투여된다.
F. 실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 더욱 완전히 이해될 것이다. 그러나, 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로서 이해되지 않는다. 이러한 실시예는 본 발명의 범주를 제한하기 위해 의도되지 않고, 오히려 당업자에게 본 발명의 화합물, 조성물, 및 이의 제조 및 사용 방법에 대한 지침을 제공한다. 본 발명의 특정한 실시양태가 기재되는 동안, 당업자는, 다양한 변화 및 변형이 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않고 만들어질 수 있음을 이해할 것이다.
실시예에 기재된 화학 반응은 본 발명의 다수의 다른 화합물을 제조하기 위해 용이하게 채택될 수 있고, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 다른 방법은 본 발명의 범주 내에서 간주되어야 한다. 예를 들면, 본 발명에 따른 비예시적인 화합물의 합성은 당업자에게 명백한 변형에 의해, 예를 들면 간섭기를 적절하게 보호하고/하거나, 기재된 것과는 다른 당해 분야에 공지된 다른 적합한 시약을 이용하고/하거나, 반응 조건의 통상적인 변형을 제조함으로써 성공적으로 수행될 수 있다. 다르게는, 본원에 개시되거나 당해 분야에 공지된 다른 반응이 본 발명의 다른 화합물을 제조하기 위한 이용가능성을 가짐으로써 인식될 것이다. 따라서, 하기 실시예는 본 발명을 제한하기 위해서가 아니라 예시하기 위해 제공된다.
하기 기재된 실시예에서, 달리 나타내지 않는 한 모든 온도는 섭씨 온도로 설정된다. 시판중인 시약을 공급처, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company), 란캐스터(Lancaster), TCI 또는 메이브릿지(Maybridge)로부터 구입하고, 달리 나타내지 않는 한 추가 정제 없이 사용하였다. 하기 설정된 반응은 일반적으로, 질소 또는 아르곤의 양압하에 또는 무수 용매 중 건조 튜브(달리 언급하지 않는 한)를 사용하여 수행되고, 반응 플라스크에는 전형적으로, 주사기를 통해 기질 및 시약을 도입하기 위한 고무 막이 장착되어 있다. 유리 용기는 오븐 건조 및/또는 열 건조된다. 컬럼 크로마토그래피를 실리카 겔 컬럼을 갖는 바이오타지(Biotage) 시스템(제조사: 다이악스 코포레이션(Dyax Corporation)) 또는 실리카 SEP PAK(등록상표) 카트리지(워터(Water))에서 수행하거나, 다르게는 컬럼 크로마토그래피를 실리카 겔 컬럼을 갖는 ISCO 크로마토그래피 시스템(제조사: 텔레다인(Teledyne) ISCO)을 사용하여 수행한다. 1H NMR 스펙트럼을 400 MHz에서 작동하는 바리안(Varian) 계측기에서 기록하였다. 1H NMR 스펙트럼을 기준 표준(0 ppm)으로 테트라메닐실란(TMS)을 사용하여 중수소화된 CDCl3, d6-DMSO, CH3OD 또는 d6-아세톤 용액(ppm으로 기록됨) 중에 수득하였다. 피크 다중도가 기록되는 경우, 하기 약어가 사용된다: s(일중항), d(이중항), t(삼중항), q(사중항), m(다중항), br(광역), dd(이중항의 이중항), dt(삼중항의 이중항). 주어진 경우, 커플링 상수를 헤르츠(Hz)로 기록하였다.
가능한 경우, 반응 혼합물에 형성된 생성물을 LC/MS로 모니터하였다. 고압 액체 크로마토그래피-질량 분석(LCMS) 실험을 1.4 분 이내에 5% 내지 95% 아세토니트릴/물(각각의 이동상 중 0.1% 트라이플루오로아세트산을 갖는)의 선형 구배를 갖는 슈펠코 아센티스 익스프레스(Supelco Ascentis Express) C18 컬럼을 사용하는 6140 사중극 질량 분석계와 커플링된 아질런트(Agilent) 1200 시리즈 LC에서, 또는 5 분 이내에 5% 내지 95% 아세토니트릴/물(각각의 이동상 중 0.1% 트라이플루오로아세트산을 갖는)의 선형 구배를 갖는 페노메넥스(Phenomenex) DNYC 일체식 C18 컬럼을 사용하는 PE 사이엑스(Sciex) API 150 EX에서 수행하고, 체류 시간(RT) 및 회합된 질량 이온을 측정하기 위해 1 분 동안 95%로 보유하였다.
기재된 시약, 반응 조건에 사용된 모든 약어, 또는 사용된 장치는 유기 화학의 학술지(미국 화학 위원회 학술지)에 매년 공개된 "표준 약어 및 약칭의 목록"에 제시된 정의와 일치한다. 본 발명의 별개의 화합물의 화학 명칭은 구조 명칭화 특징 켐바이오드로우 버전(ChemBioDraw Version) 11.0을 사용하거나, 아셀리스 파이프라인 파일롯(Accelrys Pipeline Pilot) IUPAC 화합물 명칭화 프로그램으로부터 수득된다.
실시예 1
t-부틸 3-(2,6- 다이클로로피리미딘 -4-일) 피롤리딘 -1- 카복실레이트의 제조
Figure pct00140
단계 1: t-부틸 3-(3- 에톡시 -3- 옥소프로판오일 ) 피롤리딘 -1- 카복실레이트의 제조
Figure pct00141
무수 아세토니트릴(1200 mL) 중 피롤리딘-1,3-다이카복실산 1-t-부틸 에스터(120 g, 0.55 몰)의 용액에, 카본일다이이미다졸(110 g, 0.67 몰)을 소량으로 상온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 격렬하게 교반된 용액에 칼륨 모노에틸말로네이트(95 g, 0.55 몰) 및 마그네슘 클로라이드(54 g, 0.55 몰)의 혼합물을 첨가하였다. 슬러리를 16 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응을 완료한 후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔사를 냉수로 희석하였다. 생성된 혼합물을 시트르산으로 중성화하고, 다이클로로메탄(3 x 400 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 60 내지 120 메시, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 3-(2-에톡시카본일-아세틸)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(138 g, 87 %)를 수득하였다: 1H NMR(80℃에서 300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.2(m, 3H), 1.41(s, 9H), 1.93-1.98(m, 1H), 2.07-2.11(m, 1H), 3.23-3.46(m, 5H), 3.64(m, 2H) 및 4.09-4.15(m, 2H).
단계 2: t-부틸 3-(2,6- 다이옥소 -1,2,3,6- 테트라하이드로피리미딘 -4-일) 피롤리딘 -1- 카복실레이트의 합성
Figure pct00142
3-(2-에톡시카본일-아세틸)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(100 g, 0.35 몰) 및 우레아(126 g, 2.1 몰)를 나트륨 에톡사이드(913 mL, 2.8 몰, 에탄올 중 21% 용액)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 72 시간 동안 환류하였다(TLC 대조군). 반응을 완료한 후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔사를 물에 용해하였다. 생성된 혼합물을 시트르산으로 중성화하고, 다이클로로메탄(3 x 300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(2 x 300 mL) 및 포화 염수 용액(1 x 300 mL)으로 세척하고 건조 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 60 내지 120 메시, 메탄올/클로로포름)로 정제하여 3-(2,6-다이하이드록시-피리미딘-4-일)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(44 g, 45%)를 수득하였다: 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.38(s, 9H), 1.91-2.10(m, 2H), 3.00-3.23(m, 3H), 3.32(m, 1H), 3.56(m, 1H), 5.31(s, 1H), 10.83-10.85(br, 1H) 및 10.98(광역, 1H); LCMS: 279.9(M-1).
단계 3: t-부틸 3-(2,6- 다이클로로피리미딘 -4-일) 피롤리딘 -1- 카복실레이트의 합성
Figure pct00143
3-(2,6-다이하이드록시-피리미딘-4-일)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(40 g, 0.142 몰)를 인 옥시클로라이드(200 mL)에 취하고, 3 시간 동안 환류 가열하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 총 용량의 90%까지 농축하고, 쇄빙에 부었다. 고체 나트륨 바이카보네이트를 천천히 첨가하여 용액의 pH를 9로 조정하였다. 테트라하이드로푸란(500 mL) 및 증류된-부틸 다이카보네이트(46.53 g, 0.213 몰)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다(TLC 대조군). 반응을 완료한 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 다이클로로메탄(3 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(3 x 200 mL) 및 포화된 염수 용액(200 mL)으로 세척하고 건조 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 60 내지 120 메시, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 3-(2,6-다이클로로-피리미딘-4-일)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(20.8 g, 46%)를 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.4(s, 9H), 2.05(m, 1H), 2.24(m, 1H), 3.27-3.70(m, 5H), 및 7.8(s, 1H); LCMS: 316.3(M-2).
하기 표 1에 제시된 본 발명의 추가 화합물을 본원에 다른 곳에 이미 기재된 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00144
Figure pct00145
실시예 2
( R )-2-(2- 메틸피롤리딘 -1-일)-6-(피페리딘-4-일)- N -(4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일)피리미딘-4- 아민의 제조
Figure pct00146
단계 1: ( R )-t-부틸 4-(2-(2- 메틸피롤리딘 -1-일)-6-(4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00147
바이알을, 실시예 1-d의 화합물(1.00 g, 3.01 mmol), 2-아미노-4-(트라이플루오로메틸)피리딘(537 mg, 3.31 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(138 mg, 0.15 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(180 mg, 0.30 mmol) 및 나트륨 t-부톡사이드(420 mg, 4.21 mmol)로 채웠다. 상기 바이알을 캡핑하고 N2로 퍼지한 후, 다이옥산(6 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 짙은 혼합물을 50% DCM/EtOAc(50 mL)로 희석하고, 종이를 통해 여과하였다. 여액을 셀라이트에서 농축하고, 크로마토그래피(24 g SiO2 컬럼, 0 내지 50% 에틸 아세테이트-헵탄)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(820 mg, 53%)을 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.16(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.04(s, 1H), 6.66(d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.25(s, 2H), 2.97-2.59(m, 3H), 2.00-1.79(m, 3H), 1.79-1.56(m, 3H), 1.47(s, 9H), 1.36-1.17(m, 3H), 1.17-1.01(m, 2H), 0.98-0.72(m, 4H); MS m/z = 459(M+H+).
단계 2: ( R )-t-부틸 4-(2-(2- 메틸피롤리딘 -1-일)-6-(4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2- 일아미노 )피리미딘-4-일)피페리딘-1- 카복실레이트의 합성
Figure pct00148
실시예 2-a의 화합물(1.25 g, 2.73 mmol), (2R)-2-메틸피롤리딘(465 mg, 5.46 mmol) 및 다이메틸포름아미드(5.0 mL)의 용액을 밀봉된 바이알에서 80℃로 5 시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 포화 수성 NH4Cl(50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(1 x 10 mL) 및 염수(1 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 셀라이트에서 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 40 g 컬럼, 0 내지 40% 에틸 아세테이트-헵탄)로 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물(1.00 g, 72%)을 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.85(s, 1H), 8.36(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.24(s, 1H), 7.08(d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.85(s, 1H), 4.40-4.26(m, 1H), 4.26-4.09(m, 2H), 3.67(ddd, J = 10.5, 7.3, 3.2 Hz, 1H), 3.62-3.44(m, 1H), 2.82(t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.54(tt, J = 11.6, 3.6 Hz, 1H), 2.20-1.99(m, 2H), 1.99-1.91(m, 1H), 1.87(d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.72(dd, J = 15.2, 9.9 Hz, 3H), 1.48(s, 9H), 1.28(d, J = 6.3 Hz, 4H); MS m/z = 507(M+H+).
단계 3: ( R )-2-(2- 메틸피롤리딘 -1-일)-6-(피페리딘-4-일)- N -(4-( 트라이플루 오로메틸)피리딘-2-일)피리미딘-4-아민(2-c)의 합성
다이옥산(2 mL) 및 MeOH(1 mL) 중 실시예 2-b의 화합물(100 mg, 0.22 mmol)의 용액을 HCl(가스)의 스트림으로 10 초 동안 처리하였다. 바이알을 캡핑하고 실온에서 2 시간 동안 유지하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 HPLC로 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 8.62(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.45(d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.63-4.44(m, 1H), 3.84(t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.58(d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.25-3.05(m, 3H), 2.36-2.06(m, 5H), 2.06-1.80(m, 3H), 1.36(d, J = 6.4 Hz, 3H); MS m/z = 407(M+H+).
하기 표 2에 제시된 본 발명의 추가 화합물을 본원의 다른 곳에 이미 기재된 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
실시예 3
( R )-1-(4-(2-(2- 메틸피롤리딘 -1-일)-6-(4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2- 일 아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-1-일) 에탄온의 제조
Figure pct00163
아세토니트릴(10 ml) 및 다이클로로메탄(10 mL) 중 실시예 2-c의 화합물(1.97 mmol), 4-(다이메틸아미노)피리딘(49 mg, 0.40 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(1.72 mL, 9.90 mmol)의 냉(0℃)의 용액에 무수 아세트산(0.211 mL, 2.17 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 0℃에서 1 시간 동안 유지한 후, 포화 수성 NH4Cl(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(1 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여가하고 농축하여 무색 고체를 수득하였다. HPLC로 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물(430 mg, 49%)을 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.83(s, 1H), 8.37(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.24(s, 1H), 7.09(d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.90(d, J = 30.7 Hz, 1H), 4.70(d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.39-4.22(m, 1H), 3.91(d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.67(ddd, J = 10.2, 7.3, 3.1 Hz, 1H), 3.62-3.44(m, 1H), 3.25-3.08(m, 1H), 2.79-2.50(m, 2H), 2.13(s, 3H), 2.07(ddd, J = 13.5, 9.1, 4.4 Hz, 2H), 2.01-1.82(m, 3H), 1.82-1.62(m, 3H), 1.28(d, J = 6.3 Hz, 3H); MS m/z = 449(M+H+).
하기 표 3에 제시된 본 발명의 추가 화합물을 본원의 다른 곳에 이미 기재된 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
실시예 4
( R )-6-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-2-(2- 메틸피롤리딘 -1-일)- N -(4-( 트라이플루오 로메틸)피리딘-2-일)피리미딘-4- 아민의 합성
Figure pct00197
1,4-다이옥산(300 당량, 11.93 mmol) 중 포름산 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-6-(4-피페리딜)-N-[4-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]피리미딘-4-아민(18 mg, 0.03978 mmol)의 현탁액에 수용액(10.0 당량, 0.3978 mmol) 중 포름알데하이드(37 질량%)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하여 무색용액을 수득하였다. HPLC 정제 후 백색 분말로서 목적 생성물(12.9 mg, 78% 수율)을 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.11(s, 1H), 8.85(s, 1H), 8.50(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.25(d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.29(s, 1H), 4.28-4.13(m, 1H), 3.51(dt, J = 16.1, 7.8 Hz, 2H), 2.83(d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.28(m, 1H), 2.17(s, 3H), 2.10-1.83(m, 5H), 1.79-1.61(m, 5H), 1.22(d, J = 6.3 Hz, 3H); MS m/z = 421(M+H+).
하기 표 4에 제시된 본 발명의 추가 화합물을 본원의 다른 곳에 이미 기재된 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
실시예 5
( R )- N -(4- 사이클로프로필피리딘 -2-일)-2-(2- 메틸피롤리딘 -1-일)-6-( 테트라하 이드로-2 H -피란-4-일)피리미딘-4- 아민의 제조
Figure pct00204
단계 1: 2- 클로로 - N -(4- 사이클로프로필피리딘 -2-일)-6-( 테트라하이드로 -2 H -피란-4-일)피리미딘-4- 아민의 합성
Figure pct00205
바이알을, 실시예 1-f의 화합물(250 mg, 1.07 mmol), 2-아미노-4-(사이클로프로필)피리딘(160 mg, 1.18 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(50 mg, 0.054 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(64 mg, 0.11 mmol) 및 나트륨 t-부톡사이드(150 mg, 1.5 mmol)로 채웠다. 바이알을 캡핑하고 N2로 퍼지한 후, 다이옥산(2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 짙은 혼합물을 50% DCM/EtOAc(20 mL)로 희석하고, 종이를 통해 여과하였다. 여액을 셀라이트에서 농축하고, 크로마토그래피(12 g SiO2 컬럼, 0 내지 50% 에틸 아세테이트-헵탄)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(106 mg, 30%)을 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.16(d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.13-8.02(m, 2H), 7.52(s, 1H), 7.08(s, 1H), 6.66(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.18-3.97(m, 2H), 3.65-3.34(m, 2H), 2.91-2.68(m, 1H), 2.18(s, 1H), 1.98-1.76(m, 6H), 1.38-1.18(m, 2H), 1.18-1.02(m, 2H), 0.96-0.74(m, 2H); MS m/z = 329(M+H+).
단계 2: ( R )- N -(4- 사이클로프로필피리딘 -2-일)-2-(2- 메틸피롤리딘 -1-일)-6-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)피리미딘-4-아민의 합성
실시예 5-a의 화합물(100 mg, 0.30 mmol), (2R)-2-메틸피롤리딘(51 mg, 0.60 mmol) 및 다이메틸포름아미드(1.0 mL)의 용액을 밀봉된 바이알에서 80℃에서 7 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 HPLC로 직접 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물(62 mg, 54%)을 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.45(s, 1H), 8.04(d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.00(s, 1H), 6.68(d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.34(s, 1H), 4.23(s, 1H), 3.92(d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.64-3.46(m, 2H), 3.40(dt, J = 17.6, 7.0 Hz, 2H), 2.62-2.52(m, 1H), 2.15-1.95(m, 2H), 1.95-1.80(m, 2H), 1.79-1.56(m, 5H), 1.24(d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.14-0.95(m, 2H), 0.76(d, J = 4.5 Hz, 2H); MS m/z = 380.2(M+H+).
하기 표 5에 제시된 본 발명의 추가 화합물을 본원의 다른 곳에 이미 기재된 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
실시예 6
6-(1-((1 H - 이미다졸 -2-일) 메틸 ) 피롤리딘 -3-일)-2-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일)- N -(4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일)피리미딘-4- 아민의 제조
Figure pct00213
DMF(5.0 mL) 중 화합물 2-v의 화합물(50 mg, 0.11 mmol), 1H-이미다졸-2-카브알데하이드(13 mg, 0.14 mmol) 및 NaBH(CN)3(35 mg, 0.56 mmol)을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HPLC로 직접 정제하여 표제 화합물(3.5 mg, 5.0%)을 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 8.65(d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.42(s, 1 H), 7.70(s, 2 H), 6.84(s, 1 H), 7.47-7.44(m, 1 H), 6.83(s, 1 H), 4.74-4.70(m, 2 H), 4.15-4.05(m, 2 H), 4.04-3.98(m, 2 H), 3.90-3.80(m, 1 H), 3.75-3.65(m, 2 H), 3.64-3.55(m, 1 H), 3.50-3.40(m, 1 H), 2.75-2.65(m, 3 H), 2.35-2.25(m, 1 H); MS m/z = 495(M+H+).
하기 표 6에 제시된 본 발명의 추가 화합물을 본원의 다른 곳에 이미 기재된 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
실시예 7
1-(3-(2-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-6-(4- 메틸피리딘 -2- 일아미노 )피리미딘-4-일)피페리딘-1-일) 에탄온의 합성
Figure pct00222
단계 1: t-부틸 3-(2-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-6-(4- 메틸피리딘 -2- 일아미노 )피리미딘-4-일)피페리딘-1- 카복실레이트의 합성
Figure pct00223
t-부틸 3-(2-클로로-6-(4-메틸피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-1-카복실레이트(180 mg, 0.45 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(187 mg, 0.90 mmol), Cs2CO3(293 mg, 0.90 mmol), Pd(dppf)Cl2(16 mg, 0.0225 mmol) 및 다이옥산/H2O(6:1)(8.0 mL)의 혼합물을 마이크로파하에 160℃에서 30 분 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 컬럼(PE:EA = 2:3)으로 정제하여 표제 화합물(170 mg, 74.9% 수율)을 수득하였다: MS m/z = 450.2(M+H+).
단계 2: 2-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)- N -(4- 메틸피리딘 -2-일)-6-(피페리딘-3-일)피리미딘-4- 아민의 합성
Figure pct00224
EA(30.0 mL) 중 화합물 7-a(180 mg, 040 mmol)의 용액에 4 M HCl/EA(20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 동결건조하여 정량적 수율로 목적 생성물을 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 8.52(s, 1 H), 8.40(d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.23(s, 1 H), 7.30-7.26(m, 2 H), 6.86(s, 1 H), 3.93(s, 3 H), 3.56-3.53(m, 1 H), 3.39-3.31(m, 2 H), 3.24-3.22(m, 1 H), 3.05-3.02(m, 1 H), 2.51(s, 3 H), 2.12-2.06(m, 1 H), 1.97-1.96(m, 1 H), 1.87-1.80(m, 2 H); MS m/z = 349.9(M+H+). 다르게는, 화합물을 HPLC로 정제할 수 있다.
단계 3: 1-(3-(2-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-6-(4- 메틸피리딘 -2- 일아미노 )피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)에탄온의 합성
실시예 7-b의 화합물(30 mg, 0.068 mmol), DCM(20 mL) 및 Et3N(0.5 mL)의 혼합물에 아세틸 클로라이드(5.3 mg, 0.068 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 HPLC로 정제하여 표제 화합물(12.9 mg, 48.7%)을 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.18-8.12(m, 2 H), 8.05(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.54-7.51(m, 1 H), 7.42-7.13(m, 1 H), 6.80(t, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.76-4.53(m, 1 H), 3.99-3.81(m, 4 H), 3.48-3.12(m, 1 H), 2.98-2.79(m, 2 H), 2.38(s, 3 H), 2.14(s, 3 H), 2.09-2.13(m, 1 H), 1.90-1.82(m, 2 H), 1.64-1.58(m, 1 H); MS m/z = 392(M+H+).
하기 표 7에 제시된 본 발명의 추가 화합물을 본원의 다른 곳에 이미 기재된 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
실시예 8
t-부틸 3-(6- 클로로 -2- 사이클로펜틸피리미딘 -4-일) 아제티딘 -1- 카복실레이트 의 합성
Figure pct00228
단계 1: t-부틸 3-(2- 사이클로펜틸 -6- 하이드록시피리미딘 -4-일) 아제티딘 -1-카복실레이트의 합성
Figure pct00229
t-부틸 3-(3-에톡시-3-옥소프로판오일)아제티딘-1-카복실레이트(3.25 g, 12.0 mmol), 사이클로펜탄카복스아미딘 하이드로클로라이드 염(4.45 g, 30.0 mmol), NaOMe(1.95 g, 3 당량) 및 무수 MeOH(200 mL)의 혼합물을 N2 하에 밤새 환류 가열하였다. TLC(DCM:MeOH = 20:1, Rf = 0.35)는 반응이 완료되고, MeOH가 감압하에 제거됨을 나타낸다. 물을 첨가하고, 시트르산을 사용하여 pH를 5 내지 6으로 조정하고, DCM(60 mL x 3)으로 추출하고, Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물(2.8 g, 45.0% 수율)을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3, 400 MHz), δ: 12.56(s, 1H), 6.17(s, 1H), 4.19-4.15(t, J= 8.4 Hz, 2H), 4.10-4.07(m, 2H), 3.61-3.55(m, 1H), 3.08-3.00(m, 1H), 2.09-1.61(m, 8H), 1.46(s, 9H).
단계 2: t-부틸 3-(6- 클로로 -2- 사이클로펜틸피리미딘 -4-일) 아제티딘 -1- 카복 실레이트의 합성
DCE(100 mL) 중 화합물 8-a(20 mmol), PPh3(80 mmol) 및 CCl4(0.2 mol)의 혼합물을 N2 대기하에 2 내지 3 시간 동안 환류에서 교반하였다. LCMS 및 TLC(PE:EA = 5:1, Rf = 0.75)는 반응이 완료됨을 나타낸다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물(1226.5 mg, 35%)을 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, MeOD), δ ppm: 7.05(s, 1H), 4.29-4.24(m, 2H), 4.15-4.12(m, 2H), 3.77-3.72(m, 1H), 3.37-3.31(m, 1H), 2.10-2.04(m, 2H), 1.94-1.87(m, 4H), 1.72-1.65(m, 2H), 1.47(s, 9H).
하기 표 8에 제시된 본 발명의 추가 화합물을 본원의 다른 곳에 이미 기재된 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
실시예 9
1-아세틸-4-(2-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일)-6-(4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2- 일아미노 )피리미딘-4-일)피페리딘-4- 카보니트릴의 제조
Figure pct00257
단계 1: t-부틸 4- 시아노 -4-(2,6- 다이클로로피리미딘 -4-일)피페리딘-1- 카복 실레이트의 합성
Figure pct00258
-78℃에서 테트라하이드로푸란(50 mL) 중 n-부틸리튬(헥산 중 6 몰/l; 4.5 mL, 7.13 mmol, 1.5 당량)의 용액에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(1.07 mL, 6.18 mmol, 1.3 당량)을 첨가하고, 상기 반응을 -78℃에서 5 분 동안, 이어서 0℃에서 5 분 동안 유지하였다. 테트라하이드로푸란(50 mL) 중 1-N-Boc-4-시아노-피페리딘(1.00 g, 4.76 mmol)의 용액을 5 분내에 적가하고, 온도를 -40℃까지 올리도록 하고, 테트라하이드로푸란(20 mL) 중 2,4,6-트라이클로로피리미딘(2.23 mL, 19.0 mmol, 4 당량)의 용액을 신속하게 첨가하였다. 반응 생성물을 25℃로 가온하도록 하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 EtOAc 및 10% 시트르산으로 희석하고, 물(2 x) 및 염수로 pH 7까지 세척하였다. 증발시킨 후, 잔사를 크로마토그래피(24 g SiO2 컬럼, 0 내지 50% 에틸 아세테이트-헵탄)로 정제하여 필름으로서 표제 화합물(705 mg, 41% 수율)을 수득하고, 이를 저장 동안 고체화하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.65(s, 1 H), 4.34(d, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.15(s, 2 H), 2.22(d, J = 4.3 Hz, 2 H), 2.00(d, J = 13.2 Hz, 2 H), 1.48(s, 9 H); MS(M+H+) m/z = 357.
단계 2: t-부틸 4-(2- 클로로 -6-(4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2- 일아미노 )피리미딘-4-일)-4- 시아노피페리딘 -1- 카복실레이트의 합성
Figure pct00259
t-부틸 4-시아노-4-(2,6-다이클로로피리미딘-4-일)피페리딘-1-카복실레이트(200 mg, 0.55 mmol), 2-아미노-4-(트라이플루오로메틸)피리딘(180 mg, 1.1 mmol), Pd2(dba)3(50 mg, 0.10 당량), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(잔포스, 68 mg, 0.21 당량), 나트륨 t-부톡사이드(109 mg, 2.0 당량) 및 1,4-다이옥산(2.8 mL)의 혼합물을 80℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 생성물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 10% 시트르산 물 용액을 사용하여 최종 pH를 약 7로 조정하였다. EtOAc 층을 물로 2회 및 염수로 1회 세척한 후 MgSO4로 건조하였다. 유기 용매를 증발시킨 후, 잔사를 크로마토그래피(12 g SiO2 컬럼, 0 내지 30% EtOAc/DCM)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(163 mg, 53% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.55(d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.00(s, 1 H), 7.83(s, 1 H), 7.74(s, 1 H), 4.31(s, 2 H), 3.16(s, 2 H), 2.27(td, J = 13.2, 4.3 Hz, 2 H), 2.00(d, J = 13.2 Hz, 2 H), 1.49(s, 9 H); MS(M+H+) m/z = 483.
단계 3: t-부틸 4- 시아노 -4-(2-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일)-6-(4-( 트라 이플루오로메틸)피리딘-2- 일아미노 )피리미딘-4-일)피페리딘-1- 카복실레이트의 합성
Figure pct00260
t-부틸 4-[2-클로로-6-[[4-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]피리미딘-4-일]-4-시아노-피페리딘-1-카복실레이트(163 mg, 0.29 mmol), 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(64 mg, 1.5 당량), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.15 ml, 3.0 당량) 및 1,4-다이옥산(1.5 ml)의 용액을 65℃에서 2 시간 동안 가열하는 동안, LCMS는 반응이 완료됨을 나타내었다. 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS(M+H+) m/z = 554.
단계 4: 4-(2-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일)-6-(4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2- 일아미노 )피리미딘-4-일)피페리딘-4- 카보니트릴의 합성
Figure pct00261
다이옥산(0.60 mL, 25 당량) 중 t-부틸 4-시아노-4-(2-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-6-(4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-1-카복실레이트(50 mg, 0.09 mmol) 및 수소 클로라이드(4 몰/l)의 현탁액을 25℃에서 2 시간 동안 유지하였다. HPLC로 정제한 후, 백색 분말로서 표제 화합물(16.5 mg, 40% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.53(s, 1 H), 8.70(s, 1 H), 8.55(d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.34(d, J = 5.1 Hz, 1 H), 6.84(s, 1 H), 3.92(t, J = 13.1 Hz, 2 H), 3.76(t, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.03(d, J = 12.9 Hz, 2 H), 2.77(t, J = 11.3 Hz, 2 H), 2.64-2.52(m, 2 H), 2.03-1.82(m, 4 H); MS(M+H+) m/z = 454.
단계 5: 1-아세틸-4-(2-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일)-6-(4-( 트라이플루 오로메틸)피리딘-2- 일아미노 )피리미딘-4-일)피페리딘-4- 카보니트릴 (10-e)의 합성
N-에틸다이이소프로필아민(0.035 mL, 3.0 당량) 및 다이클로로메탄(1 mL) 중 4-[2-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-6-[[4-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]피리미딘-4-일]피페리딘-4-카보니트릴(30 mg; 0.06617 mmol) 및 DMAP(1.0 mg, 0.007 mmol, 0.10 당량)의 용액에 무수 아세트산(0.0095 mL, 0.09925 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. HPLC로 정제한 후, 백색 분말로서 표제 화합물(23 mg, 70% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.60(s, 1 H), 8.44(d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.46(s, 1 H), 7.17(d, J = 5.1 Hz, 1 H), 6.55(s, 1 H), 4.81(d, J = 14.3 Hz, 1 H), 3.95(t, J = 12.9 Hz, 3 H), 3.85(t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.53(t, J = 13.5 Hz, 1 H), 2.99(t, J = 13.3 Hz, 1 H), 2.57-2.41(m, 2 H), 2.29-1.95(m, 7 H); MS(M+H+) m/z = 496.
하기 표 9에 제시된 본 발명의 추가 화합물을 본원의 다른 곳에 이미 기재된 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00262
Figure pct00263
실시예 11
2-이소프로필-6-(1-( 메틸설폰일 ) 아제티딘 -3-일)- N -(4-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일)피리미딘-4- 아민의 합성
Figure pct00264
무수 다이메틸포름아미드(1 mL) 및 트라이에틸아민(0.042 ml, 0.3 mmol) 중 6-(아제티딘-3-일)-2-이소프로필-N-(4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-아민(0.037 g, 0.1 mmol)의 용액에 메탄설폰일 클로라이드(0.015 ml, 0.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔사를 역상 HPLC 크로마토그래피(C18 10 μM, 30 x 100 mm, 0.01% 암모늄 하이드록사이드 물/아세토니트릴)로 정제하여 백색 고체로서 2-이소프로필-6-(1-(메틸설폰일)아제티딘-3-일)-N-(4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-아민(12.5 mg, 34%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.55(d, J = 14.9 Hz, 1H), 8.56(d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.33(d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 4.20-4.06(m, 4H), 4.00-3.83(m, 1H), 3.09(d, J = 11.1 Hz, 3H), 3.08-2.99(m, 1H), 1.30(t, J = 7.4 Hz, 6H) ; MS(M+H+) m/z = 416.
실시예 12
DLK TR - FRET 분석
키나아제 반응 완충액(50 mM HEPES, pH 7.5, 0.01% 트리톤(Triton) X-100, 0.01% 소 γ-글로불린, 2 mM DTT, 10 mM MgCl2 및 1 mM EGTA) 중 5 nM N-말단 GST-태깅된 DLK(촉매 도메인 아미노산 1-520)[카르나 바이오사이언스(Carna Bioscience)], 40 nM N-말단 HIS-태깅된 MKK4 K131M 기질 및 30 μM ATP를 함유하는 DLK 키나아제 반응물(20 μL), 및 20 μM에서 시작하는 1:3 연속 희석된 시험 화합물을 상온에서 384-웰 옵티플레이트(OptiPlate, 퍼킨엘커(Perkin Elmer))에서 60 분 동안 항온처리하였다. 키나아제 반응 생성물을 급랭하고 인산화된 MKK4를 검출하기 위해, 검출 완충액(25 mM 트리스(Tris) pH 7.5, 100 mM NaCl, 100 mM EDTA, 0.01% 트윈 20, 및 200 mM KF) 중 유로퓸 크립테이트[시스바이오(Cisbio)]로 표지된 2 nM 항-인산화된 MKK4 및 D2(시스바이오)로 표지된 23 nM 항-HIS를 함유하는 TR-FRET 항체 혼합물(15 μL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 검출 혼합물을 3 시간 동안 상온에서 항온처리하고, 퍼킨 엘머[여기 필터: UV2(TRF) 320 및 방출 필터: APC 665 및 유로퓸 615]로부터의 란스/델피아(LANCE/DELFIA) 이중 Enh 표지를 사용하는 엔비젼 멀티라벨(EnVision multilabel) 플레이트 판독기(퍼킨 엘커)로 검출하였다. 표 A에 제시된 바와 같이 화학식 I의 화합물은 하기 표 B에 제공된 바와 같이 Ki를 갖는 DLK 키나아제를 억제하였다.
[표 B]
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
실시예 13
pJNK 세포 기제 분석
독시사이클린-유도성 N-말단 플래그-태깅된 전장 DLK로 안정하게 형질감염된 HEK293 세포를 폴리-D-리신으로 코팅된 384-웰 그레이너 바이오-온 투명한 플레이트에 7500 세포/웰의 밀도(40 μL)로 플레이팅하였다. 세포를 1% FBS 및 2 mM L-글루타민을 함유하는 DMEM(듀벨코 개질된 이글 배지) 배지에서 20 내지 24 시간 동안 37℃에서 항온처리하였다. 60 μM 독시사이클린(5 μL)을 세포에 첨가하여 37℃에서 20 시간 동안 DLK 발현을 개시하였다. 음성 대조군 웰에는 독시사이클린을 첨가하지 않았다. DMEM 중 다양한 농도의 화학식 I의 화합물(5 μL)을 세포에 첨가하고, 화합물 처리된 세포 배양물을 37℃에서 5.5 시간 동안 항온처리한 후 4% 파라포름알데하이드(50 μL)를 첨가하여 고정시켰다. 세포를 PBS 세척액(40 μL)으로 2회 세척한 후 0.1% 트리톤 X-100으로 투과하였다. 세포를 PBS 세척액(40 μL)으로 다시 2회 세척한 후, 슈퍼블록(SuperBlock)[써모 사이언티픽(Thermo Scientific)](20 μL)에서 1 시간 동안 상온에서 항온처리하였다. 1차 항체(슈퍼블록 중 1:3000 마우스 항-플래그 및 1:1000 토끼 항-pJNK)를 고정된 세포와 밤새 4℃에서 항온처리하였다. 세포를 PBS(40 μL)로 2회 세척한 후 2차 항체(슈퍼블록 중 1:2000 희석의 알렉사플루오르(AlexaFluor)555로 표지된 항-마우스 및 알렉사플루오르488로 표지된 항-토끼)를 첨가하였다. 2차 항체를 상온에서 2 시간 동안 항온처리하고, 빛으로부터 보호하였다. 세포를 PBS(40 μL)로 세척한 후 휙스트(Hoechst) 33342(PBS 중 1:5000)(20 μL)를 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고 오페라 고함량 스크리닝 시스템(Opera High Content Screening System)[에보텍(Evotec)]에서 이미지를 분석할 때까지 4℃의 어두운 곳에서 보관하였다. 3가지 측정점을 기록하였다: pJNK(검색 원판 내부의 평균 강도), DLK(검색 원판 내부의 1% 가장 밝은 픽셀의 평균 강도) 및 핵부.
하기 표 C에 제공된 바와 같이 화학식 I의 화합물은 Ki를 갖는 JNK의 인산화로 억제된다.
[표 C]
Figure pct00269

Claims (32)

  1. 하기 화학식 I의 화합물이되, 1-(3-(2-메틸-6-((4-메틸피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-2-페닐에탄온이 아닌 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00270

    상기 식에서,
    R1은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 3 내지 10 원 사이클로알킬, 3 내지 10 원 헤테로사이클로알킬, 6 내지 10 원 아릴, 5 내지 10 원 헤테로아릴, -OR1a, -SR1a, -N(H)(R1a) 및 -N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, 3 내지 10 원 사이클로알킬 및 3 내지 10 원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1의 지방족 및 방향족 부분은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, =O, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 헤테로알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 다이알킬아미노, R1c-C(=O)-, R1c-C(=O)N(H)-, R1c-C(=O)N(R1d)-, R1c-C(=O)O-, R1c-S(O)1-2-, R1c-S(O)1-2N(R1d)-, R1c-S(O)1-2N(H)-, 3 내지 6 원 사이클로알킬, 페닐, 5 또는 6 원 헤테로아릴 및 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 5개의 RA1 치환기로 추가 치환되고;
    R1c는 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C5 -6 헤테로아릴, 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 6 원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1d는 수소, C1 -3 알킬 및 C1 -3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    상기 RA1 치환기의 5 또는 6 원 헤테로아릴, 페닐, 3 내지 6 원 사이클로알킬 및 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬은 -F, -Cl, -Br, I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬아미노 및 C1-4 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환되고;
    R2는 수소, C1 -6 알킬 및 C1 -6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 -F, -Cl, -Br, -I, -(X3)0-1-CN, -(X3)0-1-NO2, -(X3)0-1-SF5, -(X3)0-1-OH, -(X3)0-1-NH2, -(X3)0-1-N(H)(R3a), -(X3)0-1-N(R3b)(R3a), -(X3)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, -(X3)0-1-3 내지 7 원 사이클로알킬, -(X3)0-1-3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬, -(X3)0-1-5 또는 6 원 헤테로아릴, -(X3)0-1-C6 아릴, -(X3)0-1-C(=Y3)N(H)(R3a), -(X3)0-1-C(=Y3)NH2, -(X3)0-1-C(=Y3)N(R3a)(R3b), -(X3)0-1-C(=Y3)OR3a, -(X3)0-1-C(=Y3)OH, -(X3)0-1-N(H)C(=Y3)(R3a), -(X3)0-1-N(R3b)C(=Y3)(R3a), -(X3)0-1-N(H)C(=Y3)OR3a, -(X3)0-1-N(R3b)C(=Y3)OR3a, -(X3)0-1-S(O)1-2R3a, -(X3)0-1-N(H)S(O)1-2R3a, -(X3)0-1-N(R3b)S(O)1-2R3a, -(X3)0-1-S(O)0-1N(H)(R3a), -(X3)0-1-S(O)0-1N(R3b)(R3a), -(X3)0-1-S(O)0-1NH2, -(X4)0-1-S(=O)(=NR3b)R3a, -(X3)0-1-C(=Y3)R3a, -(X3)0-1-C(=Y3)H, -(X3)0-1-C(=NOH)R3a, -(X3)0-1-C(=NOR3b)R3a, -(X3)0-1-NHC(=Y3)N(H)(R3a), -(X3)0-1-NHC(=Y3)NH2, -(X3)0-1-NHC(=Y3)N(R3b)(R3a), -(X3)0-1-N(R3a)C(=Y3)N(H)(R3a), -(X3)0-1-N(R3a)C(=Y3)NH2, -(X3)0-1-OC(=Y3)R3a, -(X3)0-1-OC(=Y3)H, -(X3)0-1-OC(=Y3)OR3a, -(X3)0-1-OP(=Y3)(OR3a)(OR3b), -(X3)-SC(=Y3)OR3a 및 -(X3)-SC(=Y3)N(R3a)(R3b)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X3은 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, 3 내지 7 원 사이클로알킬, 3 내지 7 원 사이클로알킬-C1 -4 알킬, 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬-C1 -4 알킬, 5 또는 6 원 헤테로아릴, 5 또는 6 원 헤테로아릴-C1 -4 알킬, C6 아릴, C6 아릴-C1 -4 알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y3은 O, NR3d 또는 S이고, 이때 R3d는 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
    R3의 지방족 또는 방향족 부분은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, =O, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1-6 알킬티오, 3 내지 6 원 사이클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로사이클로알킬, -C(=O)N(H)(C1-6 알킬), -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -C(=O)NH2,-C(=O)OC1-6 알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1-6 알킬), -N(C1 -6 알킬)C(=O)(C1 -6 알킬), -N(H)C(=O)OC1 -6 알킬, -N(C1 -6 알킬)C(=O)OC1 -6 알킬, -S(O)1-2C1 -6 알킬, -N(H)S(O)1-2C1 -6 알킬, -N(C1 -6 알킬)S(O)1-2C1 -6 알킬, -S(O)0-1N(H)(C1 -6 알킬), -S(O)0-1N(C1 -6 알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-6 알킬, -C(=NOH)C1-6 알킬, -C(=NOC1 -6 알킬)C1-6 알킬, -NHC(=O)N(H)(C1 -6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1 -6 알킬)C(=O)N(H)(C1 -6 알킬), -N(C1 -6 알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-6 알킬, -OC(=O)OC1-6 알킬, -OP(=O)(OC1 -6 알킬)2, -SC(=O)OC1-6 알킬 및 -SC(=O)N(C1-6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 RA3 치환기로 추가 치환되거나,
    인접한 원자에 위치한 임의의 2개의 R3 치환기는 임의적으로 결합하여 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하고 0 내지 4개의 R3a 치환기를 추가 포함하는 5 또는 6 원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    m은 0 내지 4의 정수이고;
    구조
    Figure pct00271
    로 나타낸 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 4 내지 10 원 헤테로환형 고리이고, 상기 4 내지 7 원 헤테로환형 고리는 1 내지 3개의 R4 기로 임의적으로 치환되고;
    R4는 -F, -Cl, -Br, -I, -(X4)0-1-CN, -(X4)0-1-NO2, -(X4)0-1-SF5, -(X4)0-1-OH, -(X4)0-1-NH2, -(X4)0-1-N(H)(R4a), -(X4)0-1-N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, -(X4)0-1-(3 내지 10 원 헤테로사이클로알킬), -(X4)0-1-(5 내지 10 원 헤테로아릴), -(X4)0-1-(3 내지 7 원 사이클로알킬), -(X4)0-1-C(=Y4)N(H)(R4a), -(X4)0-1-C(=Y4)NH2, -(X4)0-1-C(=Y4)N(R4a)(R4b), -(X4)0-1-C(=Y4)OR4a, -(X4)0-1-C(=Y4)OH, -(X4)0-1-N(H)C(=Y4)(R4a), -(X4)0-1-N(R4b)C(=Y4)(R4a), -(X4)0-1-N(H)C(=Y4)OR4a, -(X4)0-1-N(R4b)C(=Y4)OR4, -(X4)0-1-S(O)1-2R4a, -(X4)0-1-N(H)S(O)1-2R4a, -(X4)0-1-N(R4b)S(O)1-2R4a, -(X4)0-1-S(O)0-1N(H)(R4a), -(X4)0-1-S(O)0-1N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-S(O)0-1NH2, -(X4)0-1-S(=O)(=NR4b)R4a, -(X4)0-1-C(=Y4)R4a, -(X4)0-1-C(=Y4)H, -(X4)0-1-C(=NOH)R4a, -(X4)0-1-C(=NOR4b)R4a, -(X4)0-1-NHC(=Y4)N(H)(R4a), -(X4)0-1-NHC(=Y4)NH2, -(X4)0-1-NHC(=Y4)N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-NR4aC(=Y4)N(H)(R4a), -(X4)0-1-N(R4a)C(=Y4)NH2, -(X4)0-1-OC(=Y4)R4a, -(X4)0-1-OC(=Y4)H, -(X4)0-1-OC(=Y4)OR4a, -(X4)0-1-OP(=Y4)(OR4a)(OR4b), -SC(=Y4)OR4a 및 -SC(=Y4)N(R4a)(R4b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때
    R4a 및 R4b는 각각의 경우 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, 6 내지 10 원 아릴, 3 내지 7 원 사이클로알킬, 5 내지 10 원 헤테로아릴, 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬, 6 내지 10 원 아릴-C1-4 알킬, 3 내지 7 원 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10 원 헤테로아릴-C1 -4 알킬 및 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X4는 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y4는 O, NR4c 또는 S이고, 이때 R4c는 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
    R4의 방향족 및 지방족 부분은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, =O, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1-6 알킬티오, 3 내지 6 원 사이클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로사이클로알킬, -C(=O)N(H)(C1-6 알킬), -C(=O)N(C1-6 알킬)2, C(=O)NH2,-C(=O)OC1-6 알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1-6 알킬), -N(C1 -6 알킬)C(=O)(C1 -6 알킬), -N(H)C(=O)OC1 -6 알킬, -N(C1 -6 알킬)C(=O)OC1 -6 알킬, -S(O)1-2C1 -6 알킬, -N(H)S(O)1-2C1 -6 알킬, -N(C1 -6 알킬)S(O)1-2C1 -6 알킬, -S(O)0-1N(H)(C1-6 알킬), -S(O)0-1N(C1-6 알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-6 알킬, -C(=NOH)C1-6 알킬, -C(=NOC1-6 알킬)C1-6 알킬, -NHC(=O)N(H)(C1-6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1-6 알킬)C(=O)N(H)(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-6 알킬, -OC(=O)OC1-6 알킬, -OP(=O)(OC1 -6 알킬)2, -SC(=O)OC1-6 알킬 및 -SC(=O)N(C1-6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 RA4 치환기로 추가 치환되고;
    n은 0 내지 5의 정수이고;
    R5는 부재하거나, 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, -OH, OR5a, -CN 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R5a는 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 및 C1 -6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
    R4 및 R5는 임의적으로 결합하여 5 내지 7 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 독립적으로 0 내지 4개의 RA4 치환기로 추가 치환되고;
    R6은 수소, -F, -Cl, -Br, -I, C1 -3 알킬 또는 C1 -3 할로알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    구조
    Figure pct00272
    로 나타낸 4 내지 10 원 헤테로환형 고리가 화학식 I에 의해 제시된 화합물의 나머지에 부착된 모폴린, 모폴린온, 피페라진, 피페라진온, 티오모폴린, 티오모폴린온, 호모피페리딘, 호모피페리딘온, 피페리딘, 발레로락탐, 피롤리딘, 부티로락탐, 아제티딘, 아제티틴온, 티아제판-1,1-다이옥사이드, 티아지난-1,1-다이옥사이드, 이소티아졸리딘-1,1-다이옥사이드, 피리딘온, 테트라하이드로피란, 옥세탄 및 테트라하이드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의적으로 치환된 고리를 포함하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    구조
    Figure pct00273
    로 나타낸 4 내지 10 원 헤테로환형 고리가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R4 치환기가 존재하는 경우 상기 4 내지 10 원 헤테로환형 고리의 질소 고리 원자에 부착된 수소 원자 또는 탄소 원자에 부착되어 있는 수소 원자를 대체하는 화합물:
    Figure pct00274

    Figure pct00275

    및
    Figure pct00276
    .
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    구조
    Figure pct00277
    로 나타낸 4 내지 10 원 헤테로환형 고리가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 4 내지 10 원 헤테로환형 고리의 질소 원자에 부착된 R4가 -(X4)0-1-CN, -(X4)0-1-NO2, -(X4)0-1-SF5, -(X4)0-1-OH, -(X4)0-1-NH2, -(X4)0-1-N(H)(R4a), -(X4)0-1-N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X4)0-1-(3 내지 10 원 헤테로사이클로알킬), -(X4)0-1-(5 내지 10 원 헤테로아릴), -(X4)0-1-(3 내지 7 원 사이클로알킬), -(X4)0-1-C(=Y4)N(H)(R4a), -(X4)0-1-C(=Y4)NH2, -(X4)0-1-C(=Y4)N(R4a)(R4b), -(X4)0-1-C(=Y4)OR4a, -(X4)0-1-C(=Y4)OH, -(X4)0-1-N(H)C(=Y4)(R4a), -(X4)0-1-N(R4b)C(=Y4)(R4a), -(X4)0-1-N(H)C(=Y4)OR4a, -(X4)0-1-N(R4b)C(=Y4)OR4, -(X4)0-1-S(O)1-2R4a, -(X4)0-1-N(H)S(O)1-2R4a, -(X4)0-1-N(R4b)S(O)1-2R4a, -(X4)0-1-S(O)0-1N(H)(R4a), -(X4)0-1-S(O)0-1N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-S(O)0-1NH2, -(X4)0-1-S(=O)(=NR4b)R4a, -(X4)0-1-C(=Y4)R4a, -(X4)0-1-C(=Y4)H, -(X4)0-1-C(=NOH)R4a, -(X4)0-1-C(=NOR4b)R4a, -(X4)0-1-NHC(=Y4)N(H)(R4a), -(X4)0-1-NHC(=Y4)NH2, -(X4)0-1-NHC(=Y4)N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-NR4aC(=Y4)N(H)(R4a), -(X4)0-1-N(R4a)C(=Y4)NH2, -(X4)0-1-OC(=Y4)R4a, -(X4)0-1-OC(=Y4)H, -(X4)0-1-OC(=Y4)OR4a, -(X4)0-1-OP(=Y4)(OR4a)(OR4b), -SC(=Y4)OR4a 및 -SC(=Y4)N(R4a)(R4b)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4a 및 R4가 각각의 경우 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, 6 내지 10 원 아릴, 3 내지 7 원 사이클로알킬, 5 내지 10 원 헤테로아릴, 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬, 6 내지 10 원 아릴-C1 -4 알킬, 3 내지 7 원 사이클로알킬-C1 -4 알킬, 5 내지 10 원 헤테로아릴-C1 -4 알킬 및 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X4가 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y4가 O, NR4c 또는 S이고, 이때 R4c가 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
    R4의 방향족 및 지방족 부분이 독립적으로 -F, -Cl, -Br, I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, =O, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1-6 알킬티오, 3 내지 6 원 사이클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로사이클로알킬, -C(=O)N(H)(C1-6 알킬), -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -C(=O)NH2,-C(=O)OC1-6 알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1-6 알킬), -N(C1 -6 알킬)C(=O)(C1 -6 알킬), -N(H)C(=O)OC1 -6 알킬, -N(C1 -6 알킬)C(=O)OC1 -6 알킬, -S(O)1-2C1 -6 알킬, -N(H)S(O)1-2C1 -6 알킬, -N(C1 -6 알킬)S(O)1-2C1 -6 알킬, -S(O)0-1N(H)(C1 -6 알킬), -S(O)0-1N(C1 -6 알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-6 알킬, -C(=NOH)C1-6 알킬, -C(=NOC1 -6 알킬)C1-6 알킬, -NHC(=O)N(H)(C1 -6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1 -6 알킬)C(=O)N(H)(C1 -6 알킬), -N(C1 -6 알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-6 알킬, -OC(=O)OC1-6 알킬, -OP(=O)(OC1 -6 알킬)2, -SC(=O)OC1-6 알킬 및 -SC(=O)N(C1-6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 RA4 치환기로 추가 치환되고;
    상기 4 내지 10 원 헤테로환형 고리에서 나머지 R4가 존재하는 경우 각각 독립적으로 -F, -Cl, -Br, I, -(X4)0-1-CN, -(X4)0-1-NO2, -(X4)0-1-SF5, -(X4)0-1-OH, -(X4)0-1-NH2, -(X4)0-1-N(H)(R4a), -(X4)0-1-N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시 및 C1-6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X4가 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R4a 및 R4b가 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C1 -6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00278

    Figure pct00279
    .
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 4 내지 10 원 헤테로환형 고리의 질소 원자(존재하는 경우)에 부착되거나, 4 내지 10 원 헤테로환형 고리의 탄소 원자에 부착되고, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X4)0-1-(3 내지 10 원 헤테로사이클로알킬), -(X4)0-1-(5 내지 10 원 헤테로아릴), -(X4)0-1-(3 내지 7 원 사이클로알킬), -(X4)0-1-S(O)1-2R4a 및 -(X4)0-1-C(=Y4)R4a로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y4가 O인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    구조
    Figure pct00280
    로 나타낸 4 내지 10 원 헤테로환형 고리가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00281

    이때, R4는 -F, -Cl, -Br, -I, -(X4)0-1-CN, -(X4)0-1-NO2, -(X4)0-1-SF5, -(X4)0-1-OH, -(X4)0-1-NH2, -(X4)0-1-N(H)(R4a), -(X4)0-1-N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시 및 C1-6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X4는 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 및 C1 -6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 하이드록시, OR5a, -CN, -F, -Cl, -Br 및 -I로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, -OR1a, -SR1a, -N(H)(R1a), -N(R1a)(R1b), 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 모폴린, 호모모폴린, 피페리딘, 호모피페리딘, 피페라진, 호모피페라진, 아제티딘, 피롤리딘, 벤젠, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트라이아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 옥세탄, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, -옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄, 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄, 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 논보르난, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 2-옥사바이사이클로[2.2.2]옥탄, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진 및 4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1a 및 R1b가 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, 3 내지 10 원 사이클로알킬 및 3 내지 10 원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1의 지방족 및 방향족 부분이 독립적으로 -F, -Cl, -Br, I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, =O, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 헤테로알킬, C1 -4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 다이알킬아미노, R1c-C(=O)-, R1c-C(=O)N(H)-, R1c-C(=O)N(R1d)-, R1c-C(=O)O-, R1c-S(O)1-2-, R1c-S(O)1-2N(R1d)-, R1c-S(O)1-2N(H)-, 3 내지 6 원 사이클로알킬, 페닐, 5 또는 6 원 헤테로아릴 및 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 5개의 RA1 치환기로 추가 치환되고;
    R1c가 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C5 -6 헤테로아릴, 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 6 원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1d가 수소, C1 -3 알킬 및 C1 -3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    상기 RA1 치환기의 5 또는 6 원 헤테로아릴, 페닐, 3 내지 6 원 헤테로아릴, 3 내지 6 원 사이클로알킬 및 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬이 -F, -Cl, -Br, I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬아미노 및 C1 -4 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환되는, 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R1이 피롤리딘-1-일, 페닐, 피페리딘-1-일, 피롤-1-일, 아제티딘-1-일, 모폴린-4-일, 호모모폴린-4-일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일, -8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 사이클로프로필, 피라졸-1-일, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일, 3,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일, -N(H)(R1a) 및 -N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1a 및 R1b가 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 하이드록시에틸, 메톡시프로필, 에톡시프로필 및 하이드록시프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1의 지방족 및/또는 방향족 부분이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 트라이플루오로메틸, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 2-메틸피리미딘-4-일, 4-메틸트라이아졸-3-일, 1,2,4-트라이아졸-3-일, 모필리노카본일, 모폴리노, 2-메틸-피리미딘-6-일, 6-메틸-피리미딘-2-일, 4-메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일, 메틸아미노메틸카본일 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환되는, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 -F, -Cl, -Br, I, -(X3)0-1-CN, -(X3)0-1-NO2, -(X3)0-1-SF5, -(X3)0-1-OH, -(X3)0-1-NH2, -(X3)0-1-N(H)(R3a), -(X3)0-1-N(R3b)(R3a), -(X3)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, -(X3)0-1-3 내지 7 원 사이클로알킬, -(X3)0-1-3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬, -(X3)0-1-5 또는 6 원 헤테로아릴, -(X3)0-1-C6 아릴, -(X3)0-1-C(=Y3)N(H)(R3a), -(X3)0-1-C(=Y3)NH2, -(X3)0-1-C(=Y3)N(R3a)(R3b), -(X3)0-1-C(=Y3)OR3a, -(X3)0-1-C(=Y3)OH, -(X3)0-1-N(H)C(=Y3)(R3a), -(X3)0-1-N(R3b)C(=Y3)(R3a), -(X3)0-1-N(H)C(=Y3)OR3a, -(X3)0-1-N(R3b)C(=Y3)OR3a, -(X3)0-1-S(O)1-2R3a, -(X3)0-1-N(H)S(O)1-2R3a, -(X3)0-1-N(R3b)S(O)1-2R3a, -(X3)0-1-S(O)0-1N(H)(R3a), -(X3)0-1-S(O)0-1N(R3b)(R3a), -(X3)0-1-S(O)0-1NH2, -(X3)0-1-C(=Y3)R3a, -(X3)0-1-C(=Y3)H, -(X3)0-1-NHC(=Y3)N(H)(R3a), -(X3)0-1-NHC(=Y3)NH2, -(X3)0-1-NHC(=Y3)N(R3b)(R3a), -(X3)0-1-N(R3a)C(=Y3)N(H)(R3a) 및 -(X3)0-1-N(R3a)C(=Y3)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고, Y가 O이거나,
    인접한 원자에 위치한 임의의 2개의 R3 치환기가 임의적으로 결합하여 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하고 0 내지 4개의 R3a 치환기를 추가 포함하는 5 또는 6 원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    m이 1 내지 4의 정수인, 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 -F, -Cl, -Br, I, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, -(X3)0-1-N(H)C(=Y3)(R3a), -(X3)0-1-N(R3b)C(=Y3)( R3a), -(X3)0-1-C(=Y3)N(H)(R3a), -(X3)0-1-C(=Y3)NH2, -(X3)0-1-C(=Y3)N(R3a)(R3b) 및 티오펜으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3이 티오펜이거나, R3a 및 R3b가 독립적으로 3 내지 7 원 사이클로알킬, 3 내지 7 원 사이클로알킬-C1 -4 알킬, 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 또는 6 원 헤테로아릴, 5 또는 6 원 헤테로아릴-C1 -4 알킬, C6 아릴, C6 아릴-C1 -4 알킬 또는 벤질이면, 상기 티오펜, 3 내지 7 원 사이클로알킬, 3 내지 7 원 사이클로알킬-C1 -4 알킬, 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬-C1 -4 알킬, 5 또는 6 원 헤테로아릴, 5 또는 6 원 헤테로아릴-C1 -4 알킬, C6 아릴, C6 아릴-C1 -4 알킬 또는 벤질이 0 내지 4개의 RA3 치환기로 치환되거나,
    인접한 원자에 위치한 임의의 2개의 R3 치환기가 임의적으로 결합하여 0 내지 4개의 R3a 치환기를 추가 포함하는 티아졸 고리를 형성하고;
    m이 1 내지 4의 정수인, 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    R3이 트라이플루오로메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, s-부틸, t-부틸, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 티엔일 및 -C(=O)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하위화학식을 갖는 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00282

    Figure pct00283
  14. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하위화학식을 갖는 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00284

    Figure pct00285
  15. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하위화학식을 갖는 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00286

    Figure pct00287

    상기 식에서,
    R3은 메틸, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  16. 표 1의 화합물의 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물.
  17. 하기 화학식 I-I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물:
    [화학식 I-I]
    Figure pct00288

    상기 식에서,
    R1은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, 3 내지 10 원 사이클로알킬, 3 내지 10 원 헤테로사이클로알킬, 6 내지 10 원 아릴, 5 내지 10 원 헤테로아릴, -OR1a, -SR1a, -N(H)(R1a), 및 -N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, 3 내지 10 원 사이클로알킬 및 3 내지 10 원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1의 지방족 및 방향족 부분은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, =O, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 헤테로알킬, C1 -4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 다이알킬아미노, R1c-C(=O)-, R1c-C(=O)N(H)-, R1c-C(=O)N(R1d)-, R1c-C(=O)O-, R1c-S(O)1-2-, R1c-S(O)1-2N(R1d)-, R1c-S(O)1-2N(H)-, 3 내지 6 원 사이클로알킬, 페닐, 5 또는 6 원 헤테로아릴 및 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 5개의 RA1 치환기로 추가 치환되고;
    R1c는 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C5 -6 헤테로아릴, 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 6 원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1d는 수소, C1 -3 알킬 및 C1 -3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    상기 RA1 치환기의 5 또는 6 원 헤테로아릴, 페닐, 3 내지 6 원 사이클로알킬 및 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬은 -F, -Cl, -Br, I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬아미노 및 C1 -4 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환되고;
    R2는 수소, C1 -6 알킬 및 C1 -6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 -F, -Cl, -Br, -I, -(X3)0-1-CN, -(X3)0-1-NO2, -(X3)0-1-SF5, -(X3)0-1-OH, -(X3)0-1-NH2, -(X3)0-1-N(H)(R3a), -(X3)0-1-N(R3b)(R3a), -(X3)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X3)0-1-3 내지 7 원 사이클로알킬, -(X3)0-1-3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬, -(X3)0-1-5 또는 6 원 헤테로아릴, -(X3)0-1-C6 아릴, -(X3)0-1-C(=Y3)N(H)(R3a), -(X3)0-1-C(=Y3)NH2, -(X3)0-1-C(=Y3)N(R3a)(R3b), -(X3)0-1-C(=Y3)OR3a, -(X3)0-1-C(=Y3)OH, -(X3)0-1-N(H)C(=Y3)(R3a), -(X3)0-1-N(R3b)C(=Y3)(R3a), -(X3)0-1-N(H)C(=Y3)OR3a, -(X3)0-1-N(R3b)C(=Y3)OR3a, -(X3)0-1-S(O)1-2R3a, -(X3)0-1-N(H)S(O)1-2R3a, -(X3)0-1-N(R3b)S(O)1-2R3a, -(X3)0-1-S(O)0-1N(H)(R3a), -(X3)0-1-S(O)0-1N(R3b)(R3a), -(X3)0-1-S(O)0-1NH2, -(X4)0-1-S(=O)(=NR3b)R3a, -(X3)0-1-C(=Y3)R3a, -(X3)0-1-C(=Y3)H, -(X3)0-1-C(=NOH)R3a, -(X3)0-1-C(=NOR3b)R3a, -(X3)0-1-NHC(=Y3)N(H)(R3a), -(X3)0-1-NHC(=Y3)NH2, -(X3)0-1-NHC(=Y3)N(R3b)(R3a), -(X3)0-1-N(R3a)C(=Y3)N(H)(R3a), -(X3)0-1-N(R3a)C(=Y3)NH2, -(X3)0-1-OC(=Y3)R3a, -(X3)0-1-OC(=Y3)H, -(X3)0-1-OC(=Y3)OR3a, -(X3)0-1-OP(=Y3)(OR3a)(OR3b), -(X3)-SC(=Y3)OR3a 및 -(X3)-SC(=Y3)N(R3a)(R3b)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X3은 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, 3 내지 7 원 사이클로알킬, 3 내지 7 원 사이클로알킬-C1 -4 알킬, 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 또는 6 원 헤테로아릴, 5 또는 6 원 헤테로아릴-C1-4 알킬, C6 아릴, C6 아릴-C1 -4 알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y3은 O, NR3d 또는 S이고, 이때 R3d는 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
    R3의 지방족 또는 방향족 부분은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, =O, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1-6 알킬티오, 3 내지 6 원 사이클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로사이클로알킬, -C(=O)N(H)(C1-6 알킬), -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -C(=O)NH2,-C(=O)OC1-6 알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1-6 알킬), -N(C1 -6 알킬)C(=O)(C1 -6 알킬), -N(H)C(=O)OC1 -6 알킬, -N(C1 -6 알킬)C(=O)OC1 -6 알킬, -S(O)1-2C1 -6 알킬, -N(H)S(O)1-2C1 -6 알킬, -N(C1 -6 알킬)S(O)1-2C1 -6 알킬, -S(O)0-1N(H)(C1 -6 알킬), -S(O)0-1N(C1 -6 알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-6 알킬, -C(=NOH)C1-6 알킬, -C(=NOC1 -6 알킬)C1-6 알킬, -NHC(=O)N(H)(C1 -6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1 -6 알킬)C(=O)N(H)(C1 -6 알킬), -N(C1 -6 알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-6 알킬, -OC(=O)OC1-6 알킬, -OP(=O)(OC1-6 알킬)2, -SC(=O)OC1-6 알킬 및 -SC(=O)N(C1-6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 RA3 치환기로 추가 치환되거나,
    인접한 원자에 위치한 임의의 2개의 R3 치환기는 임의적으로 결합하여 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하고 0 내지 4개의 R3a 치환기를 추가 포함하는 5 또는 6 원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    m은 0 내지 4의 정수이고;
    구조
    Figure pct00289
    로 나타낸 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 4 내지 10 원 헤테로환형 고리이고, 상기 4 내지 7 원 헤테로환형 고리는 1 내지 3개의 R4 기로 임의적으로 치환되고;
    R4는 -F, -Cl, -Br, -I, -(X4)0-1-CN, -(X4)0-1-NO2, -(X4)0-1-SF5, -(X4)0-1-OH, -(X4)0-1-NH2, -(X4)0-1-N(H)(R4a), -(X4)0-1-N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, -(X4)0-1-(3 내지 10 원 헤테로사이클로알킬), -(X4)0-1-(5 내지 10 원 헤테로아릴), -(X4)0-1-(3 내지 7 원 사이클로알킬), -(X4)0-1-C(=Y4)N(H)(R4a), -(X4)0-1-C(=Y4)NH2, -(X4)0-1-C(=Y4)N(R4a)(R4b), -(X4)0-1-C(=Y4)OR4a, -(X4)0-1-C(=Y4)OH, -(X4)0-1-N(H)C(=Y4)(R4a), -(X4)0-1-N(R4b)C(=Y4)(R4a), -(X4)0-1-N(H)C(=Y4)OR4a, -(X4)0-1-N(R4b)C(=Y4)OR4, -(X4)0-1-S(O)1-2R4a, -(X4)0-1-N(H)S(O)1-2R4a, -(X4)0-1-N(R4b)S(O)1-2R4a, -(X4)0-1-S(O)0-1N(H)(R4a), -(X4)0-1-S(O)0-1N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-S(O)0-1NH2, -(X4)0-1-S(=O)(=NR4b)R4a, -(X4)0-1-C(=Y4)R4a, -(X4)0-1-C(=Y4)H, -(X4)0-1-C(=NOH)R4a, -(X4)0-1-C(=NOR4b)R4a, -(X4)0-1-NHC(=Y4)N(H)(R4a), -(X4)0-1-NHC(=Y4)NH2, -(X4)0-1-NHC(=Y4)N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-NR4aC(=Y4)N(H)(R4a), -(X4)0-1-N(R4a)C(=Y4)NH2, -(X4)0-1-OC(=Y4)R4a, -(X4)0-1-OC(=Y4)H, -(X4)0-1-OC(=Y4)OR4a, -(X4)0-1-OP(=Y4)(OR4a)(OR4b), -SC(=Y4)OR4a 및-SC(=Y4)N(R4a)(R4b)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4a 및 R4b는 각각의 경우 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, 6 내지 10 원 아릴, 3 내지 7 원 사이클로알킬, 5 내지 10 원 헤테로아릴, 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬, 6 내지 10 원 아릴-C1 -4 알킬, 3 내지 7 원 사이클로알킬-C1 -4 알킬, 5 내지 10 원 헤테로아릴-C1 -4 알킬 및 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X4는 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y4는 O, NR4c 또는 S이고, 이때 R4c는 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
    R4의 방향족 또는 지방족 부분은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, =O, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1-6 알킬티오, 3 내지 6 원 사이클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로사이클로알킬, -C(=O)N(H)(C1-6 알킬), -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -C(=O)NH2, -C(=O)OC1-6 알킬, -C(=O)OH, N(H)C(=O)(C1-6 알킬), -N(C1 -6 알킬)C(=O)(C1 -6 알킬), -N(H)C(=O)OC1 -6 알킬, -N(C1 -6 알킬)C(=O)OC1-6 알킬, -S(O)1-2C1-6 알킬, -N(H)S(O)1-2C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)S(O)1-2C1-6 알킬, -S(O)0-1N(H)(C1 -6 알킬), -S(O)0-1N(C1 -6 알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-6 알킬, -C(=NOH)C1-6 알킬, -C(=NOC1 -6 알킬)C1-6 알킬, -NHC(=O)N(H)(C1 -6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1-6 알킬)C(=O)N(H)(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-6 알킬, -OC(=O)OC1-6 알킬, -OP(=O)(OC1 -6 알킬)2, -SC(=O)OC1-6 알킬 및 -SC(=O)N(C1-6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 RA4 치환기로 추가 치환되고;
    n은 0 내지 5의 정수이고;
    R5는 부재하거나, 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, -OH, OR5a, -CN 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5a는 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 및 C1 -6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
    R4 및 R5는 임의적으로 결합하여 5 내지 7 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 독립적으로 0 내지 4개의 RA4 치환기로 추가 치환되고;
    R6은 수소, -F, -Cl, -Br, -I, C1 -3 알킬 또는 C1 -3 할로알킬이다.
  18. 중추 신경계(CNS) 뉴런에 화학식 I-I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 중추 신경계 뉴런 또는 이의 일부의 분해를 억제하거나 예방하는 방법.
  19. 제 18 항에 있어서,
    CNS 뉴런에 투여하는 단계를 생체외에서 수행하는 방법.
  20. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,
    제제를 투여한 후 인간 환자에게 CNS 뉴런을 그래프팅하거나 이식하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  21. 제 18 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    CNS 뉴런이 인간 환자에 존재하는 방법.
  22. 제 20 항에 있어서,
    CNS 뉴런에 투여하는 단계가 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제 중 화학식 I-I의 화합물의 투여를 포함하는 방법.
  23. 제 22 항에 있어서,
    CNS 뉴런에 투여하는 단계를 비경구, 피하, 정맥내, 복강내, 대뇌내, 병소내, 근육내, 안구내, 동맥내 간질성 주입 및 이식된 전달 장치로 이루어진 군으로부터 선택된 투여 경로에 의해 수행하는 방법.
  24. 제 18 항 내지 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 추가 약학 제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  25. 제 18 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I-I의 화합물을 투여하는 단계가 JNK 인산화, JNK 활성 및/또는 JNK 발현의 감소를 야기하는 방법.
  26. 제 18 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I-I의 화합물을 투여하는 단계가 cJun 인산화, cJun 활성 및/또는 cJun 발현의 감소를 야기하는 방법.
  27. 제 18 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I-I의 화합물을 투여하는 단계가 p38 인산화, p38 활성 및/또는 p38 발현의 감소를 야기하는 방법.
  28. 화학식 I-I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 치료 효과량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 신경퇴행성 장애 또는 질환을 갖거나 이의 발달 위험이 있는 환자에서 중추 신경계(CNS) 뉴런의 퇴화를 억제하거나 예방하는 방법.
  29. 화학식 I-I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 치료 효과량으로 신경퇴행성 장애 또는 질환을 앓고 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 신경퇴행성 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상을 감소시키거나 예방하는 방법.
  30. 화학식 I-I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 치료 효과량으로 신경퇴행성 장애 또는 질환을 앓고 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 신경퇴행성 장애 또는 질환의 진행을 감소시키는 방법.
  31. 제 28 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    신경퇴행성 장애 질환이, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 파킨슨 플러스 장애, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 국소빈혈, 뇌졸중, 두개내 출혈, 뇌출혈, 3차 신경통, 설인 신경통, 벨 마비, 중증 근무력증, 근위축증, 진행성 근위축증, 원발성 측삭 경화증(PLS), 가성구 마비, 진행성 연수 마비, 척수성 근위축증, 유전성 근위축증, 무척추 동물 디스크 증후군, 경부 척추증, 신경총 장애, 흉추구 파괴 증후군, 말초 신경병증, 포르피린증, 다계통 위축증, 진행성 핵상 마비, 피질기저 퇴행, 루이체 관련 치매, 전측두엽 치매, 탈수초 질환, 귈랑-바레 증후군, 다발성 경화증, 샤르코-마리-투쓰 질환, 프리온병, 크로이츠펠트-야콥병, 게르스트만-스트레우슬러-샤인커 증후군(GSS), 치명적 가족성 불면증(FFI), 소 해면상 뇌증, 픽병, 간질, 에이즈 치매 콤플렉스, 중금속, 공업 용제, 약물 및 화학치료제로 이루어진 군으로부터 선택된 독성 화합물에 노출로 인한 신경 손상; 물리적, 기계적 또는 화학적 외상에 의한 신경계 상처, 녹내장, 격자 각막 변성, 망막 색소 변성, 연령 관련 황반 퇴화(AMD), 습성 또는 건성 AMD와 관련된 광수용체 퇴화, 다른 망막 퇴화, 시신경 드루젠(drusen), 안구 신경병증 및 시신경염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  32. 제 30 항 또는 제 31 항에 있어서,
    화학식 I-I의 화합물을 하나 이상의 추가 약학 제제와 함께 투여하는 방법.
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