JP2024517023A - 大環状化合物及びその使用 - Google Patents

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ウェイ－シェン ファン，
ウィリアム シー． シェイクスピア，
チャールズ ジェイ． アイアーマン，
デイビッド シー． ダルガーノ，
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テーセウス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings

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Abstract

Ｔ７９０Ｍ ＥＧＦＲ変異体などの変異型を含むＥＧＦＲなどのキナーゼを阻害することができる式（Ｉ）の大環状化合物が本明細書に記載される。式（Ｉ）の化合物又はその任意の薬学的に許容される形態を含む医薬組成物、それらを調製するためのプロセス、及びがんの予防又は治療のための療法における使用も本明細書に記載される。具体的には、本明細書に記載の化合物は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を含むＥＧＦＲ駆動型がんの治療に有効であり得る。TIFF2024517023000250.tif5863

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年５月１１日に出願された米国仮特許出願第６３／１８７，０４１号の利益を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
キナーゼ阻害剤として使用することができる大環状化合物が本明細書に記載される。具体的には、本明細書に記載の化合物は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の変異型を含むＥＧＦＲを阻害することができる。本明細書に記載の化合物は、ＥＧＦＲ駆動型がん（例えば、変異型ＥＧＦＲを特徴とする非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ））などのがんを含む様々な障害の治療に有効であり得る。
シグナル伝達とは、多くの場合、シグナル伝達事象のカスケードを介して、細胞内の生物学的応答につながる細胞内への及びその内部での刺激性又は抑制性シグナルの伝達を指す。シグナル伝達経路の様々な構成要素の欠陥が、多くの形態のがん、炎症性障害、代謝障害、血管疾患、及び神経疾患を含む、多数の疾患の原因になることが見出されている。
シグナル伝達は、多くの場合、キナーゼと呼ばれるある特定のタンパク質によって媒介される。キナーゼは、一般に、タンパク質キナーゼ及び脂質キナーゼに分類することができ、ある特定のキナーゼは二重特異性を呈する。例えば、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）は、ＥＧＦＲ／ＥＲＢＢ１、ＨＥＲ２／ＥＲＢＢ２／ＮＥＵ、ＨＥＲ３／ＥＲＢＢ３、及びＨＥＲ４／ＥＲＢＢ４を含む受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のファミリーに属する。上皮成長因子（ＥＧＦ）などのリガンドの結合は、受容体ホモ二量体又はヘテロ二量体形成を促進するＥＧＦＲの立体構造変化を誘導し、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性の活性化をもたらす。その後、活性化されたＥＧＦＲは、その基質をリン酸化し、細胞生存に関与するＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ｍＴＯＲ経路、及び細胞増殖に関与するＲＡＳ－ＲＡＦ－ＭＥＫ－ＥＲＫ経路を含む、細胞内の複数の下流経路の活性化をもたらす。（Ｃｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．２０１３；１９（１１）：１３８９－１４００）。
ある特定のがんは、細胞増殖の増加をもたらすＥＧＦＲの変異を特徴とする。ＥＧＦＲを阻害するチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）療法は、臨床反応をもたらすことができるが、ＥＧＦＲの変異は、かかる療法に対する耐性を付与する可能性もある。
したがって、ＥＧＦＲ駆動型がんを含む、欠陥のあるシグナル伝達経路に関連するがんを治療するための新たな治療法が依然として必要である。
Ｃｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．２０１３；１９（１１）：１３８９－１４００
有効なＥＧＦＲ阻害剤であり得る新たな化合物が本明細書に記載される。かかる化合物は、変異型ＥＧＦＲを特徴とする非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）などのＥＧＦＲ駆動型がんを含む様々な疾患及び障害の治療に有用であり得る。
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2024517023000002
 又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘ２は独立して、Ｎ又はＣＲ５であり、
Ｘ３及びＸ４の各々は独立して、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、又は（Ｃ（Ｒ７）２）ｑであり、
Ｌ１は独立して、共有結合、Ｃ１－６ヘテロアルキレン、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、Ｃ２－６アルキニレン、Ｃ３－６シクロアルキレン、３～１０員ヘテロシクリレン、フェニレン、ナフチレン、又は５～１０員ヘテロアリーレンであり、
各Ｒ１及びＲ２は独立して、
Figure 2024517023000003
 ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６脂肪族、Ｃ１－６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、若しくは（ＣＨ２）ｒＲ１２であるか、又は２つのＲ１若しくは２つのＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって５～１０員環を形成する。
Ｌ２は独立して、共有結合、Ｏ、ＮＲＬ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲＬ、ＮＲＬＣ（Ｏ）、ＣＲＬ ２であり、
ＲＬは独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、
Ａは独立して、フェニル、ナフチル、５～１３員ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ１０脂環式、又は３～１０員ヘテロシクリルであり、
Ｂは独立して、フェニル、ナフチル、５～１３員ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ１０脂環式、又は３～１０員ヘテロシクリルであり、
Ｃは独立して、５員又は６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ３は独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６脂肪族、Ｃ１－６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、又は（ＣＨ２）ｒＲ１２であり、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６脂肪族、Ｃ１－６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１１（ＣＨ２）ｓＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＨ、（ＣＨ２）ｔＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｔＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｔＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｒＲ１２、若しくは（ＣＨ２）ｒＲ１２であるか、又はＲ４及びＲ６、若しくはＲ４及びＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって５～６員環を形成し、
各Ｒ５は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６脂肪族、Ｃ１－６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、又は（ＣＨ２）ｒＲ１２であり、
各Ｒ６は独立して、Ｈ、Ｎ－保護基、若しくはＣ１－６アルキルであるか、又はＲ６及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、５～６員環を形成し、
各Ｒ７は独立して、Ｈ若しくはＣ１－６アルキルであるか、又は同じ炭素上の２つのＲ７は、結合してオキソ（＝Ｏ）基を形成するか、又はＲ７及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、５～６員環を形成し、
各Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１１は独立して、Ｈ若しくはＣ１－６アルキルであるか、又はＲ８及びＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～１０員ヘテロシクリルを形成するか、又はＲ８及びＲ１１は、それらが結合している原子と一緒になって、３～１０員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｃ１－６脂肪族、Ｃ３－Ｃ１０脂環式、３～１０員ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、若しくは５～１２員ヘテロアリールであるか、又はＲ１０及びＲ１１は、それらが結合している原子と一緒になって、３～１０員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ１２は独立して、Ｃ３－Ｃ１０脂環式、３～１０員ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、又は５～１２員ヘテロアリールであり、
各ｍ、ｎ及びｏは独立して、０、１、又は２であり、
各ｐは独立して、０、１、２、３、又は４であり、
各ｑは独立して、１又は２であり、
各ｒは独立して、０～４の整数であり、
各ｓは独立して、２～６の整数であり、
各ｔは独立して、１～６の整数である、化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。
複数の実施形態では、各Ｒ４は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６脂肪族、Ｃ１－６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１１（ＣＨ２）ｓＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＮＲ８Ｒ９、若しくは（ＣＨ２）ｒＲ１２であるか、又はＲ４及びＲ６、若しくはＲ４及びＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって５～６員環を形成し、
複数の実施形態では、ｍ、ｎ、ｏ、及びｐは各々独立して、０、１、又は２である。
複数の実施形態では、少なくとも１つのｍ又はｎは、０ではない。
複数の実施形態では、Ｒ１及びＲ２のうちの１つが存在し、部分構造Ａ又はハロゲンである。
複数の実施形態では、Ｒ１及びＲ２のうちの１つが存在し、部分構造Ａである。
複数の実施形態では、１つ以下の部分構造Ａが存在する。
複数の実施形態では、Ｃは、５員又は６員Ｎ含有ヘテロアリールである。
複数の実施形態では、Ｃは、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、又はイミダゾリルである。
複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ａ）に従う構造、
Figure 2024517023000004
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｘ１は、Ｎ又はＣＲ５である。
複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｂ）に従う構造、
Figure 2024517023000005
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
ｍが、０又は１である。
複数の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－Ｃ）に従う構造、
Figure 2024517023000006
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
ｍは、０又は１である。
複数の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）に従う構造、
Figure 2024517023000007
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
各Ｒ１は独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６脂肪族、Ｃ１－６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、又はＲ１２である。
複数の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ－Ａ）に従う構造、
Figure 2024517023000008
 又はその薬学的に許容される塩を有する。
複数の実施形態では、ｍは、０である。
複数の実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）に従う構造、
Figure 2024517023000009
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
各Ｒ２は独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６脂肪族、Ｃ１－６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、又はＲ１２である。
複数の実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ－Ａ）に従う構造、
Figure 2024517023000010
 又はその薬学的に許容される塩を有する。
複数の実施形態では、ｎは、０である。
複数の実施形態では、Ｘ１及びＸ２は各々独立して、Ｎ又はＣＨである。
複数の実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。
複数の実施形態では、Ｘ２は、ＣＨである。
複数の実施形態では、Ｘ３は、Ｏである。
複数の実施形態では、Ｘ４は、Ｏである。
複数の実施形態では、各Ｘ３及びＸ４は独立して、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２、ＣＨＣＨ３、又はＣ（ＣＨ３）２である。
複数の実施形態では、Ｘ２は、ＣＨであり、Ｘ３は、Ｏであり、Ｘ４は、Ｏである。複数の実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。
複数の実施形態では、Ｌ１は、非置換Ｃ１－６アルキレン又は１若しくは２個のオキソ（＝Ｏ）置換基を含むＣ１－６アルキレンである。
複数の実施形態では、Ｌ１は、非置換Ｃ１－６ヘテロアルキレン又は１若しくは２個のオキソ（＝Ｏ）置換基を含むＣ１－６ヘテロアルキレンである。
複数の実施形態では、Ｌ１は、非置換直鎖状Ｃ４－６アルキレン又は非置換分岐状Ｃ４－６アルキレンである。
複数の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2024517023000011
 であり、式中、＊は、Ｘ４への共有結合点を示し、＊＊は、Ｘ３への共有結合点を示す。
複数の実施形態では、Ｃ１－６ヘテロアルキレンは、独立して酸素又は窒素である１、２、又は３個のヘテロ原子を含む。
複数の実施形態では、Ｃ１－６ヘテロアルキレンは、ｉｓ Ｏ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＯ、Ｏ（ＣＨ２）ｕＯ、ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２－、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、ＯＣＨ２ＣＨ２．ＯＣＨ２－、ＮＨ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＮＨ、又は－ＮＨ（ＣＨ２）ｕＮＨ－であり、式中、ｕは１～４の整数である。
複数の実施形態では、Ｂは、フェニル又は５員～６員ヘテロアリールである。
複数の実施形態では、Ｂは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、又はイミダゾリルである。
複数の実施形態では、Ｂは、
Figure 2024517023000012
 であり、式中、＊は、Ｃへの共有結合点を示し、＊＊は、Ｘ３への共有結合点を示す。
複数の実施形態では、Ｒ３は、メチル、ハロゲン、又はＣＮであり、ｏは、０又は１である。
複数の実施形態では、Ａは、フェニル又は５員～６員ヘテロアリールである。
複数の実施形態では、Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、又はイミダゾリルである。
複数の実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）に従う構造、
Figure 2024517023000013
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｌ１は、非置換の直鎖状又は分岐状のＣ２－６アルキレンであり、
Ｂは、フェニル又は５～６員ヘテロアリールであり、
Ｒ３は、メチル、ハロゲン、又はＣＮであり、
ｏは、０又は１であり、
Ｒ１及びＲ２のうちの１つは、部分構造Ａとして存在する。
複数の実施形態では、化合物は、式（Ｖ）に従う構造、
Figure 2024517023000014
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｌ１は、－（ＣＨ２）３－又は－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２－である。
複数の実施形態では、化合物は、式（ＶＩ－１）又は（ＶＩ－２）に従う構造、
Figure 2024517023000015
 又はその薬学的に許容される塩を有する。
複数の実施形態では、化合物は、式（ＶＩ－３）又は（ＶＩ－４）に従う構造、
Figure 2024517023000016
 又はその薬学的に許容される塩を有する。
複数の実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩ－１）又は（ＶＩＩ－２）に従う構造、
Figure 2024517023000017
 又はその薬学的に許容される塩を有する。
複数の実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩ－３）又は（ＶＩＩ－４）に従う構造、
Figure 2024517023000018
 又はその薬学的に許容される塩を有する。
複数の実施形態では、Ａは、フェニル又は５員～６員ヘテロアリールである。
複数の実施形態では、Ｌ２は、共有結合である。
複数の実施形態では、
Figure 2024517023000019
 は、
Figure 2024517023000020
 からなる群から選択される。
複数の実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩＩ）に従う構造、
Figure 2024517023000021
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｒ４Ａは、第１のＲ４基であり、
Ｒ４Ｂは、第２のＲ４基であり、
ｐは、０又は１である。
複数の実施形態では、化合物は、式（ＩＸ）に従う構造、
Figure 2024517023000022
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｒ４Ａは、第１のＲ４基であり、
Ｒ４Ｂは、第２のＲ４基であり、
ｐは、０又は１である。
複数の実施形態では、化合物は、式（Ｘ）に従う構造、
Figure 2024517023000023
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｒ４Ａは、第１のＲ４基であり、
Ｒ４Ｂは、第２のＲ４基であり、
ｐが、０又は１であり、
Ｒ４Ｄは、非置換Ｃ１－６アルキルであるＲ４基である。
複数の実施形態では、化合物は、式（ＸＩ）に従う構造、
Figure 2024517023000024
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｒ４Ａは、第１のＲ４基であり、
Ｒ４Ｄは、非置換Ｃ１－６アルキルであるＲ４基である。
複数の実施形態では、化合物は、式（ＸＩＩ）に従う構造、
Figure 2024517023000025
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｒ４Ａは、第１のＲ４基である。
複数の実施形態では、化合物は、式（ＸＩＩＩ）に従う構造、
Figure 2024517023000026
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｒ４Ａは、第１のＲ４基であり、
Ｒ４Ｂは、第２のＲ４基であり、
ｐは、０又は１である。
複数の実施形態では、化合物は、式（ＸＩＶ）に従う構造、
Figure 2024517023000027
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｒ４Ａは、第１のＲ４基であり、
Ｒ４Ｂは、第２のＲ４基であり、
ｐは、０又は１である。
複数の実施形態では、化合物は、式（ＸＶ）に従う構造、
Figure 2024517023000028
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｒ４Ａは、第１のＲ４基であり、
Ｒ４Ｂは、第２のＲ４基であり、
Ｒ４Ｃは、第３のＲ４基である。
複数の実施形態では、化合物は、式（ＸＶＩ）に従う構造、
Figure 2024517023000029
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｒ４Ｃは、第１のＲ４基である。
複数の実施形態では、化合物は、式（ＸＶＩＩ）に従う構造、
Figure 2024517023000030
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｒ４Ｄは、非置換Ｃ１－６アルキルであるＲ４基である。
複数の実施形態では、化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）に従う構造、
Figure 2024517023000031
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｒ４Ｃは、第１のＲ４基である。
複数の実施形態では、化合物は、式（ＸＩＸ）に従う構造、
Figure 2024517023000032
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｒ４Ｄは、非置換Ｃ１－６アルキルであるＲ４基である。
複数の実施形態では、化合物は、式（ＸＸ）に従う構造、
Figure 2024517023000033
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｒ４Ａは、第１のＲ４基であり、
Ｒ４Ｂは、第２のＲ４基であり、
ｐは、０又は１である。
複数の実施形態では、化合物は、式（ＸＸＩ）に従う構造、
Figure 2024517023000034
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｒ４Ａは、第１のＲ４基であり、
Ｒ４Ｂは、第２のＲ４基であり、
ｐは、０又は１である。
複数の実施形態では、化合物は、式（ＸＸＩＩ）に従う構造、
Figure 2024517023000035
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｒ４Ａは、第１のＲ４基であり、
Ｒ４Ｂは、第２のＲ４基であり、
ｐは、０又は１であり、
Ｒ４Ｄは、非置換Ｃ１－６アルキルであるＲ４基である。
複数の実施形態では、化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）に従う構造、
Figure 2024517023000036
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｒ４Ａは、第１のＲ４基である。
複数の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、以下から選択される１つ以上のＲ４基：－Ｃ≡Ｎ、－Ｃ≡ＣＨ、０～４個のフルオロ置換基を含む飽和直鎖状若しくは分岐状Ｃ１－６脂肪族又はＣ１－６アルコキシ、ＮＲ１１（ＣＨ２）ｓＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｔＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｒＲ１２、及び（ＣＨ２）ｒＲ１２を含む。複数の実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～９員ヘテロシクリル、並びに５～６員ヘテロアリールからなる群から選択される。複数の実施形態では、Ｒ１２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、アゼチジン、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリノから選択される。複数の実施形態では、Ｒ１２は、０～４個のＲ１４で置換され、式中、各Ｒ１４は独立して、－ＣＮ、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、非置換Ｃ３－６シクロアルキル、又は非置換３～４員ヘテロシクリルから選択される。複数の実施形態では、各Ｒ１４は独立して、－ＣＮ、－Ｆ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、
ＮＨＣＨ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、
ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＯＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、及びアゼチジニルから選択される。
複数の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、
以下から選択されるＲ４基：－ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、
ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、－Ｃ≡ＣＨ、
Figure 2024517023000037
Figure 2024517023000038
 並びに／又は
以下から選択されるＲ４基、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、
ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
Figure 2024517023000039
 －ＣＯ２ＣＨ３、及びＣＨ３を含む。
複数の実施形態では、Ｒ４は、非置換Ｃ１－６アルキル、ＣＯ２（非置換Ｃ１－６アルキル）、Ｏ－（非置換Ｃ１－６アルキル）、Ｏ－（Ｃ１－６ハロアルキル）、ＮＨ（ＣＨ２）ｓＮＭｅ２、（ＣＨ２）ｔＮＭｅ２、又は
Figure 2024517023000040
 から選択され、式中、
Ｘ５は独立して、ＣＨ又はＮであり、
Ｘ６は独立して、Ｏ、ＣＨＲ１３、又はＮＲ１３であり、
Ｒ１３は独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、又はＣ３－６シクロアルキルであり、
ｒは、０又は１であり、
ｓは、２～４の整数であり、
ｔは、１～６の整数である。
複数の実施形態では、１つのＲ４は
Figure 2024517023000041
 であり、存在する場合、第２のＲ４は、非置換Ｃ１－６アルキル、ＣＯ２（非置換Ｃ１－６アルキル）、Ｏ－（非置換Ｃ１－６アルキル）、Ｏ－（Ｃ１－６ハロアルキル）、ＮＨ（ＣＨ２）ｓＮＭｅ２、及び（ＣＨ２）ｔＮＭｅ２から選択される。
複数の実施形態では、
Figure 2024517023000042
 は、
Figure 2024517023000043
 であり、式中、
Ａは、フェニル又は５～６員ヘテロアリールである。
Ｘ５は独立して、ＣＨ又はＮであり、
Ｘ６は独立して、Ｏ、ＣＨＲ１３、又はＮＲ１３であり、
Ｒ１３は独立して、Ｈ、非置換Ｃ１－６アルキル、又は非置換Ｃ３－６シクロアルキルであり、
ｒは、０又は１であり、
Ｒ４は、非置換Ｃ１－６アルキル、ＣＯ２（非置換Ｃ１－６アルキル）、Ｏ－（非置換Ｃ１－６アルキル）、Ｏ－（Ｃ１－６ハロアルキル）、又はＮＨ（ＣＨ２）ｓＮＭｅ２から選択され、
ｐは、０又は１であり、
ｓは、２～６の整数である。
複数の実施形態では、
Figure 2024517023000044
 は、
Figure 2024517023000045
 であり、式中、Ｘ６は、Ｏ、ＮＣＨ３、又はＮ（シクロプロピル）である。
複数の実施形態では、ｒは、０である。
複数の実施形態では、ｒは、１である。
複数の実施形態では、化合物は、ＣＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、又は－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、Ｒ４基を含む。
複数の実施形態では、Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、又はイミダゾリルである。
複数の実施形態では、各Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、及びＲ４Ｃは存在する場合、独立して、－Ｃ≡Ｎ、－Ｃ≡ＣＨ、０～４個のフルオロ置換基を含む飽和直鎖状若しくは分岐状Ｃ１－６脂肪族又はＣ１－６アルコキシ、ＮＲ１１（ＣＨ２）ｓＮＲ８Ｒ９；（ＣＨ２）ｔＮＲ８Ｒ９；Ｏ（ＣＨ２）ｔＯＣＨ３；Ｏ（ＣＨ２）ｒＲ１２、及び（ＣＨ２）ｒＲ１２から選択される。
複数の実施形態では、
Ｒ４Ａ及び／又はＲ４Ｃ基は、存在する場合、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、
ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、－Ｃ≡ＣＨ、
Figure 2024517023000046
Figure 2024517023000047
 から選択され、
並びに／又は
Ｒ４Ｂ基は、存在する場合、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、
ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
Figure 2024517023000048
 －ＣＯ２ＣＨ３、及びＣＨ３から選択される。
複数の実施形態では、化合物は、表Ａに記載される任意の化合物（例えば、化合物（１）～（１６９）のうちのいずれか１つ）、又はその薬学的に許容される塩を含む、本明細書に記載される任意の例示的な化合物である。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載のいずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、がんを治療する方法であって、それを必要とするヒトに、医薬組成物で有効量の本明細書に記載のいずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を特徴とする。
複数の実施形態では、がんは、肺がんである。
複数の実施形態では、がんは、非小細胞肺がんである。
複数の実施形態では、がん（例えば、非小細胞肺がんなどの肺がん）は、ＥＧＦＲ駆動型がんである。
複数の実施形態では、がん（例えば、非小細胞肺がんなどの肺がん）は、ＥＧＦＲ変異を特徴とする。
定義
本発明をより容易に理解するために、ある特定の用語が最初に以下に定義される。以下の用語及び他の用語に対する追加の定義は、本明細書全体を通して記載される。背景技術を説明し、かつその実施に関する追加の詳細を提供するために本明細書に参照される刊行物及び他の参照資料は、参照により本明細書に組み込まれる。
動物：本明細書で使用される場合、「動物」という用語は、動物界の任意のメンバーを指す。いくつかの実施形態では、「動物」とは、任意の発育段階にあるヒトを指す。いくつかの実施形態では、「動物」とは、任意の発育段階にある非ヒト動物を指す。ある特定の実施形態では、非ヒト動物は、哺乳動物（例えば、齧歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、及び／又はブタ）である。いくつかの実施形態では、動物には、哺乳動物、鳥類、爬虫類、両生類、魚、昆虫、及び／又は寄生虫が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、動物は、トランスジェニック動物、遺伝子操作された動物、及び／又はクローンであり得る。
およそ又は約：本明細書で使用される場合、「およそ」又は「約」という用語は、１つ以上の対象とする値に適用される場合、記載された基準値に類似した値を指す。ある特定の実施形態では、「およそ」又は「約」という用語は、別途記載されない限り、又は文脈から明らかでない限り、記載された基準値のいずれかの方向（より大きい又はより小さい）に、２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、又はそれ以下の範囲以内にある値の範囲を指す（かかる数が可能性のある値の１００％を超える場合を除く）。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が別途明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、組成物への言及は、２つ以上のかかる組成物の混合物を含む。
本明細書の説明及び特許請求の範囲を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語及びその単語の他の形態、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」とは、例えば、他の付加物、構成要素、整数、又はステップを含むことを意味するが、これらに限定されず、それらを除外するようには意図されていない。
「任意選択的な」又は「任意選択的に」とは、後述の事象又は状況が生じる場合も生じない場合もあることを意味し、この記述が、その事象又は状況が生じる事例及び生じない事例を含むことを意味する。
改善、増加、又は減少：本明細書で使用される場合、「改善」、「増加」、若しくは「減少」という用語、又は文法上の等価物は、本明細書に記載の治療の開始前の同じ個体の測定値、又は本明細書に記載の治療の不在下での対照対象（又は複数の対照対象）の測定値などの、ベースライン測定値と比較した値を意味する。「対照対象」とは、治療される対象と同じ型の疾患に罹患している対象であり、治療される対象とほぼ同じ年齢である。
インビトロ：本明細書で使用される場合、「インビトロ」という用語は、多細胞生物内ではなく、人工環境、例えば、試験管又は反応容器内、細胞培養下などで生じる事象を指す。
インビボ：本明細書で使用される場合、「インビボ」という用語は、ヒト及び非ヒト動物などの多細胞生物内で生じる事象を指す。細胞に基づく系の文脈では、この用語は、（例えば、インビトロ系とは対照的に）生きている細胞内で生じる事象を指すために使用され得る。
患者：本明細書で使用される場合、「患者」又は「対象」という用語は、例えば、実験、診断、予防、美容、及び／又は治療目的のために、提供される組成物が投与され得る任意の生物を指す。典型的な患者としては、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及び／又はヒトなどの哺乳動物）が挙げられる。いくつかの実施形態では、患者は、ヒトである。ヒトには、出生前形態及び出生後形態が含まれる。
薬学的に許容される：本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に相応する、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題若しくは合併症なしに、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適な物質を指す。したがって、「薬学的に許容される」は、生物学的に又は別様に望ましくない物質に関し、すなわち、この物質は、臨床的に許容されない生物学的効果を引き起こすことなく、又はそれが含まれる医薬組成物の他の成分のいずれとも有害な様式で相互作用することなく、関連する活性化合物とともに個体に投与することができる。
薬学的に許容される塩：薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１－１９において薬学的に許容される塩を詳細に説明している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、好適な無機酸及び有機酸並びに無機塩基及び有機塩基に由来するものが含まれる。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸と形成されるか、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、若しくはマロン酸などの有機酸と形成されるか、又はイオン交換などの当該技術分野で使用されている他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及びＮ＋（Ｃ１－４－アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。更なる薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される非毒性アンモニウムカチオン、四級アンモニウムカチオン、及びアミンカチオンが含まれる。更なる薬学的に許容される塩としては、適切な求電子剤、例えば、ハロゲン化アルキルを使用して四級化アルキル化アミノ塩を形成する、アミンの四級化から形成される塩が挙げられる。
対象：本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒト又は任意の非ヒト動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマ、又は霊長類）を指す。ヒトには、出生前形態及び出生後形態が含まれる。多くの実施形態では、対象は、ヒトである。対象は、患者とすることができ、患者とは、疾患の診断又は治療のために医療提供者を受診するヒトを指す。「対象」という用語は、本明細書で「個体」又は「患者」と互換的に使用される。対象は、疾患若しくは障害に罹患しているか、又はそれに感受性を示す可能性があるが、その疾患若しくは障害の症状を呈する場合も呈さない場合もある。
実質的に：本明細書で使用される場合、「実質的に」という用語は、対象とする特徴又は特性の全て若しくはほぼ全ての範囲又は程度を呈する質的状態を指す。生物学の当業者であれば、生物学的現象及び化学的現象が、例え起こったとしても、完了すること及び／若しくは完全性に向かうこと又は絶対的な結果を達成する若しくは回避することはめったにないことを理解するであろう。したがって、「実質的に」という用語は、多くの生物学的現象及び化学的現象に固有の完全性の潜在的な欠如を捕捉するために本明細書で使用される。
治療有効量：本明細書で使用される場合、治療剤の「治療有効量」という用語は、疾患、障害、及び／又は状態に罹患しているか、又はそれに感受性を示す対象に投与された場合、その疾患、障害、及び／又は状態の症状を治療する、診断する、予防する、及び／又はその発症を遅らせるのに十分な量を意味する。当業者であれば、治療有効量が、典型的には、少なくとも１つの単位用量を含む投与レジメンにより投与されることを理解するであろう。
治療：本明細書で使用される場合、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、又は「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、特定の疾患、障害、及び／又は状態の１つ以上の症状又は特徴を部分的に又は完全に緩和する、改善する、軽減する、抑制する、予防する、その発症を遅らせる、その重症度を低下させる、及び／又はその発生率を低下させるために使用される任意の方法を指す。治療は、疾患に関連する病理を発症するリスクを減少させる目的のために疾患の兆候を呈さない及び／又は疾患の早期兆候のみを呈する対象に投与され得る。
ある用語（例えば、アルキル若しくはアリール）又はそれらの接頭辞根（例えば、アルキ（ａｌｋ－）若しくはアリ（ａｒ－））のいずれかが置換基の名前に現れる場合は常に、その名前が本明細書に提供される制限を含むと解釈されるべきである。例えば、接尾辞「－エン」をある基に付加することにより、その基が二価部分であることが示され、例えば、アリーレンはアリールの二価部分であり、ヘテロアリーレンはヘテロアリールの二価部分であり、シクロアルキレンはシクロアルキルの二価部分であり、ヘテロシクロアルキレンはヘテロシクロアルキルの二価部分であり、又は又はヘテロサイクレン（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｌｅｎｅ）はヘテロシクリルの二価部分である。同様に、接尾辞「－オキシ」をある基に付加することにより、その基が酸素原子（－Ｏ－）を介して親分子構造に結合していることが示される。
脂肪族：本明細書で使用される場合、脂肪族という用語は、炭化水素を指し、飽和炭化水素及び不飽和炭化水素の両方を含む。脂肪族は、直鎖状、分岐状、又は環状であり得る。例えば、Ｃ１－Ｃ２０脂肪族は、Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例えば、直鎖状又は分岐状Ｃ１－Ｃ２０飽和アルキル）、Ｃ２－Ｃ２０アルケニル（例えば、直鎖状又は分岐状Ｃ４－Ｃ２０ジエニル、直鎖状又は、分岐状Ｃ６－Ｃ２０トリエニルなど）、及びＣ２－Ｃ２０アルキニル（例えば、直鎖状又は分岐状Ｃ２－Ｃ２０アルキニル）を含み得る。Ｃ１－Ｃ２０脂肪族は、Ｃ３－Ｃ２０環状脂肪族（例えば、Ｃ３－Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ２０シクロアルケニル、又はＣ８－Ｃ２０シクロアルキニル）を含み得る。ある特定の実施形態では、脂肪族は、１つ以上の環状脂肪族、及び／又は酸素、窒素、若しくは硫黄などの１つ以上のヘテロ原子を含んでもよく、アルキル、ハロ、アルコキシル、ヒドロキシ、アミノ、アリール、エーテル、エステル、又はアミドなどの１つ以上の置換基で任意選択的に置換されてもよい。脂肪族基は、非置換であるか、又は本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換される。例えば、脂肪族は、ハロゲン、－ＣＯＲ’、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ’、－ＯＣＯＲ’、－ＯＣＯ２Ｒ’、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＳＲ’又は－ＳＯ２Ｒ’の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、又は６個の独立して選択される置換基）で置換されてもよく、式中、Ｒ’の各例は独立して、Ｃ１－Ｃ２０脂肪族（例えば、Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ１－Ｃ１５アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、又はＣ１－Ｃ３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は独立して、非置換アルキル（例えば、非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ１－Ｃ１５アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、又はＣ１－Ｃ３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、脂肪族は、非置換である。いくつかの実施形態では、脂肪族は、いかなるヘテロ原子も含まない。
アルキル：本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、非環式直鎖状及び分岐状炭化水素基を指し、例えば、「Ｃ１－Ｃ２０アルキル」とは、１～２０個の炭素を有するアルキル基を指し、「Ｃ１－Ｃ４アルキル」とは、１～４個の炭素を有するアルキル基を指す。アルキル基には、Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ１－Ｃ１５アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ１－Ｃ３アルキルが含まれる）。複数の実施形態では、アルキル基は、Ｃ１－Ｃ４アルキルである。アルキル基は、直鎖状であっても分岐状であってもよい。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチルヘキシル、イソヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「低級アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子を有するアルキル基直鎖状又は分岐状アルキルを意味する。他のアルキル基は、本開示の利益を考慮すると、当業者には容易に明らかであろう。アルキル基は、非置換であっても、又は本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されてもよい。例えば、アルキル基は、ハロゲン、－ＣＯＲ’、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ’、－ＯＣＯＲ’、－ＯＣＯ２Ｒ’、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＳＲ’又は－ＳＯ２Ｒ’の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、又は６個の独立して選択される置換基）で置換されてもよく、式中、Ｒ’の各例は独立して、Ｃ１－Ｃ２０脂肪族（例えば、Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ１－Ｃ１５アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、又はＣ１－Ｃ３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は独立して、非置換アルキル（例えば、非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ１－Ｃ１５アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、又はＣ１－Ｃ３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、（例えば、本明細書に記載の１、２、３、４、５、又は６個の置換基で）置換されている。いくつかの実施形態では、アルキル基は、－ＯＨ基で置換され、本明細書で「ヒドロキシアルキル」基と称される場合もあり、ここで、接頭辞は－ＯＨ基を意味し、「アルキル」は本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、アルキル基は、－ＯＲ’基で置換されている。
アルキレン：本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、飽和二価直鎖又は分岐鎖炭化水素基を表し、メチレン、エチレン、プロピレンなどによって例示される。同様に、本明細書で使用される「アルケニレン」という用語は、鎖に沿った任意の安定点で生じ得る１つ以上の不飽和炭素－炭素二重結合を有する不飽和二価直鎖又は分岐鎖炭化水素基を表し、本明細書における「アルキニレン」という用語は、鎖に沿って任意の安定点で生じ得る１つ以上の不飽和炭素－炭素三重結合を有する不飽和二価直鎖又は分岐鎖炭化水素基を表す。ある特定の実施形態では、アルキレン基、アルケニレン基、又はアルキニレン基は、１つ以上の環状脂肪族、及び／又は酸素、窒素、若しくは硫黄などの１つ以上のヘテロ原子を含んでもよく、アルキル、ハロ、アルコキシル、ヒドロキシ、アミノ、アリール、エーテル、エステル、又はアミドなどの１つ以上の置換基で任意選択的に置換されてもよい。例えば、アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは、ハロゲン、－ＣＯＲ’、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ’、－ＯＣＯＲ’、－ＯＣＯ２Ｒ’、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＳＲ’又は－ＳＯ２Ｒ’の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、又は６個の独立して選択される置換基）で置換されてもよく、式中、Ｒ’の各例は独立して、Ｃ１－Ｃ２０脂肪族（例えば、Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ１－Ｃ１５アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、又はＣ１－Ｃ３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は独立して、非置換アルキル（例えば、非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ１－Ｃ１５アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、又はＣ１－Ｃ３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ３アルキルである。ある特定の実施形態では、アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは、非置換である。ある特定の実施形態では、アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは、いかなるヘテロ原子も含まない。
アルケニル：本明細書で使用される場合、「アルケニル」とは、鎖に沿った任意の安定点で発生し得る１つ以上の不飽和炭素－炭素二重結合を有する任意の直鎖状又は分岐状炭化水素鎖を意味し、例えば、「Ｃ２－Ｃ２０アルケニル」とは、２～２０個の炭素を有するアルケニル基を指す。例えば、アルケニル基には、プロパ－２－エニル、ブタ－２－エニル、ブタ－３－エニル、２－メチルプロパ－２－エニル、ヘキサ－２－エニル、ヘキサ－５－エニル、２，３－ジメチルブタ－２－エニルなどが含まれる。いくつかの実施形態では、アルケニルは、１つ、２つ、又は３つの炭素－炭素二重結合を含む。いくつかの実施形態では、アルケニルは、単一の炭素－炭素二重結合を含む。いくつかの実施形態では、複数（例えば、２つ又は３つ）の二重結合が共役される。アルケニル基は、非置換であっても、又は本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されてもよい。例えば、アルケニル基は、ハロゲン、－ＣＯＲ’、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ’、－ＯＣＯＲ’、－ＯＣＯ２Ｒ’、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＳＲ’又は－ＳＯ２Ｒ’の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、又は６個の独立して選択される置換基）で置換されてもよく、式中、Ｒ’の各例は独立して、Ｃ１－Ｃ２０脂肪族（例えば、Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ１－Ｃ１５アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、又はＣ１－Ｃ３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は独立して、非置換アルキル（例えば、非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ１－Ｃ１５アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、又はＣ１－Ｃ３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、アルケニルは、非置換である。いくつかの実施形態では、アルケニルは、（例えば、本明細書に記載の１、２、３、４、５、又は６個の置換基で）置換されている。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、－ＯＨ基で置換され、本明細書で「ヒドロキシアルケニル」基と称される場合もあり、ここで、接頭辞は－ＯＨ基を意味し、「アルケニル」は本明細書に記載されるとおりである。
アルキニル：本明細書で使用される場合、「アルキニル」とは、鎖に沿った任意の安定点で生じる１つ以上の炭素－炭素三重結合を有する直鎖状立体配置又は分岐状立体配置のいずれかの任意の炭化水素鎖を意味し、例えば、「Ｃ２－Ｃ２０アルキニル」とは、２～２０個の炭素を有するアルキニル基を指す。アルキニル基の例としては、プロパ－２－イニル、ブタ－２－イニル、ブタ－３－イニル、ペンタ－２－イニル、３－メチルペンタ－４－イニル、ヘキサ－２－イニル、ヘキサ－５－イニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキニルは、１つの炭素－炭素三重結合を含む。アルキニル基は、非置換であっても、又は本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されてもよい。例えば、アルキニル基は、ハロゲン、又は－ＣＯＲ’、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ’、－ＯＣＯＲ’、－ＯＣＯ２Ｒ’、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＳＲ’又は－ＳＯ２Ｒ’の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、又は６個の独立して選択される置換基）で置換されてもよく、式中、Ｒ’の各例は独立して、Ｃ１－Ｃ２０脂肪族（例えば、Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ１－Ｃ１５アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、又はＣ１－Ｃ３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は独立して、非置換アルキル（例えば、非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ１－Ｃ１５アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、又はＣ１－Ｃ３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキニルは、非置換である。いくつかの実施形態では、アルキニルは、（例えば、本明細書に記載の１、２、３、４、５、又は６個の置換基で）置換されている。
アルコキシ：「アルコキシ」という用語は、酸素を介して親分子構造に結合している、直鎖状立体配置、分岐状立体配置、飽和環状立体配置、及びそれらの組み合わせの１～１０個の炭素原子を含む基－Ｏ－アルキルを指す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ペントキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。「低級アルコキシ」とは、１～６個の炭素を含むアルコキシ基を指す。いくつかの実施形態では、Ｃ１－４アルコキシは、１～４個の炭素原子を有する直鎖アルキル及び分岐鎖アルキルの両方を包含するアルコキシ基である。本明細書に別途記載されない限り、アルコキシ基は、１つ以上の置換基（例えば、アルキルについて本明細書に記載されるもの）によって任意選択的に置換され得る。「アルケノキシ」及び「アルキノキシ」という用語は、上記の「アルコキシ」の記述を反映し、ここで、接頭辞「アルケ又はアルキ（ａｌｋ）」は、それぞれ、「アルケン（ａｌｋｅｎ）」又は「アルキン（ａｌｋｙｎ）」で置き換えられ、親「アルケニル」又は親「アルキニル」という用語は、本明細書に記載されるとおりである。
アミド：「アミド（ａｍｉｄｅ）」又は「アミド（ａｍｉｄｏ）」という用語は、式Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、又は－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）－を有する化学部分を指し、式中、各Ｒ’は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合する）、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合する）、ヘテロアリールアルキル、又はヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合する）から選択され、本明細書に別途記載されない限り、その部分は各々、それ自体が本明細書に記載されるように任意選択的に置換され得るか、又は２つのＲ’が窒素原子と結合して、３員、４員、５員、６員、若しくは７員環を形成することができる。
ウレイド：「ウレイド」という用語は、式－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’－を有する化学部分を指し、式中、各Ｒ’は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合する）、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合する）、ヘテロアリールアルキル、又はヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合する）から選択され、本明細書に別途記載されない限り、その部分は各々、それ自体が本明細書に記載されるように任意選択的に置換され得るか、又は２つのＲ’が窒素原子と結合して、３員、４員、５員、６員、若しくは７員環を形成することができる。
アミノ：「アミノ」又は「アミン」という用語は、－Ｎ（Ｒ’）２基を指し、式中、各Ｒ’は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合する）、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合する）、ヘテロアリールアルキル、又はヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合する）から選択され、本明細書に別途記載されない限り、その部分は各々、それ自体が本明細書に記載されるように任意選択的に置換され得るか、又は２つのＲ’が窒素原子と結合して、３員、４員、５員、６員、若しくは７員環を形成することができる。複数の実施形態では、アミノ基は、－ＮＨＲ’であり、式中、Ｒ’が、アリール（「アリールアミノ」）、ヘテロアリール（「ヘテロアリールアミノ」）、又はアルキル（「アルキルアミノ」）である。
アリール：単独で、又は「アラルキル」にあるようなより大きい部分の一部として使用される「アリール」という用語は、合計６～１４個の環員を有する単環式、二環式、又は三環式炭素環式環系を指し、当該環系は、分子の残り部分への結合点を１つ有し、系中の少なくとも１つの環が芳香族であり、系中の各々の環が４～７個の環員を含む。いくつかの実施形態では、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えば、フェニル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えば、１－ナフチル及び２－ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えば、アントラシル）。「アリール」は、上で定義されるように、アリール環が１つ以上のカルボシクリル基又はヘテロシクリル基と縮合する環系も含み、ここで、ラジカル又は結合点がアリール環上にあり、かかる事例では、炭素原子の数は、アリール環系内の炭素原子の数を示し続ける。例示的なアリールとしては、フェニル、ナフチル、及びアントラセンが挙げられる。
アリールアルキル：「アリールアルキル」という用語は、アリール及びアルキレンが本明細書に開示されるとおりであり、本明細書に記載の例示的な置換基のうちの１つ以上によって任意選択的に置換される、－（アルキレン）－アリールラジカルを指す。「アリールアルキル」基は、アルキレン部分を介して親分子構造に結合している。「アリールアルコキシ」という用語は、酸素を介して親分子構造に結合している－Ｏ－［アリールアルキル］ラジカル（－Ｏ－［（アルキレン）－アリール］）を指す。
アリーレン：本明細書で使用される「アリーレン」という用語は、二価である（すなわち、分子への結合点を２つ有する）アリール基を指す。例示的なアリーレンとしては、フェニレン（例えば、非置換フェニレン又は置換フェニレン）が挙げられる。
環状：本明細書で使用される場合、「環状」という用語は、任意の共有結合的に閉じた構造を指す。環状部分としては、例えば、炭素環（例えば、アリール及びシクロアルキル）、複素環（例えば、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル）、芳香族（例えば、アリール及びヘテロアリール）、及び非芳香族（例えば、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル）が挙げられる。いくつかの実施形態では、環状部分は、任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、環状部分は、環系の一部を形成する。
脂環式：「脂環式」という用語は、炭素及び水素のみを含み、かつ飽和又は部分不飽和であり得る単環式又は多環式ラジカルを指す。完全飽和脂環式基は、「シクロアルキル」と呼ぶことができる。部分不飽和シクロアルキル基は、炭素環が少なくとも１つの二重結合を含む場合、「シクロアルケニル」と呼ぶことができ、炭素環が少なくとも１つの三重結合を含む場合、「シクロアルキニル」と呼ぶことができる。脂環式基としては、３～１３個の環原子を有する基（例えば、Ｃ３－１３シクロアルキル）が挙げられる。本明細書に現れる場合は常に、「３～１０」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば、「３～１０個の炭素原子」とは、脂環式基（例えば、シクロアルキル）が、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子など、最大１０個（１０個を含む）までの炭素原子からなり得ることを意味する。「脂環式」という用語は、ヘテロ原子を含まない架橋及びスピロ縮合環状構造も含む。この用語は、単環式又は縮合環多環式（すなわち、環原子の隣接する対を共有する環）基も含む。多環式脂環式基には、二環、三環、四環などが含まれる。いくつかの実施形態では、「シクロアルキル」は、Ｃ３－８シクロアルキル基とすることができる。いくつかの実施形態では、「シクロアルキル」は、Ｃ３－５シクロアルキル基とすることができる。脂環式基の例示的な例としては、以下の部分が挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ３－６脂環式基としては、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ３－７脂環式基の例としては、ノルボルニル（Ｃ７）が挙げられる。Ｃ３－８脂環式基の例としては、前述のＣ３－７カルボシクリル基、並びにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルなどが挙げられる。Ｃ３－１３脂環式基の例としては、前述のＣ３－８カルボシクリル基、並びにオクタヒドロ－１Ｈインデニル、デカヒドロナフタレニル、スピロ［４．５］デカニルなどが挙げられる。
シアノ：「シアノ」という用語は、－ＣＮ基を指す。
重水素：「重水素（ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ）」という用語は、重水素（ｈｅａｖｙ ｈｙｄｒｏｇｅｎ）とも呼ばれる。重水素は、水素の同位体であり、１つの陽子及び１つの中性子からなる核を有し、これは通常の水素（１つの陽子）の核の質量の２倍である。複数の実施形態では、重水素は、２Ｈと特定することもできる。
エステル：「エステル」という用語は、式－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’又は－Ｒ’ＯＣ（Ｏ）－の基を指し、式中、Ｒ’が、本明細書に記載のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合する）、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又はヘテロシクロアルキルから選択される。
ハロゲン又はハロ：本明細書で使用される場合、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
ヘテロアルキル：ヘテロアルキルという用語は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰからなる群から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個のヘテロ原子に加えて、１～１４個の炭素原子を有する分岐状又は非分岐状アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基を意味する。ヘテロアルキルには、三級アミン、二級アミン、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、カルバメート、チオカルバメート、ヒドラゾン、イミン、ホスホジエステル、ホスホラミデート、スルホンアミド、及びジスルフィドが含まれる。ヘテロアルキル基は、単環式、二環式、又は三環式環を任意選択的に含み得、これらの環は各々、３～６員を有することが望ましい。ヘテロアルキルの例としては、メトキシメチル及びエトキシエチルなどのポリエーテルが挙げられる。したがって、「ヘテロアルコキシ」という用語は、酸素を介して親分子構造に結合している－Ｏ－ヘテロアルキル基を指す。
ヘテロアルキレン：本明細書で使用される「ヘテロアルキレン」という用語は、本明細書に記載のヘテロアルキル基の二価形態を表す。
ヘテロアリール：本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、合計６～１４個の環員を有する単環式、二環式、又は三環式炭素環式環系を指し、当該環系は、分子の残り部分への結合点を１つ有し、系中の少なくとも１つの環が芳香族であり、系中の各々の環が４～７個の環員を含み、少なくとも１つの環原子が窒素、酸素、又は硫黄などであるが、これらに限定されないヘテロ原子である。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。Ｎ含有ヘテロアリールという用語は、環系に少なくとも１つの窒素を含むヘテロアリール基（例えば、１、２、又は３個の窒素原子を含むヘテロアリール）を指す。したがって、「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素を介して親分子構造に結合している－Ｏ－ヘテロアリール基を指す。
ヘテロアリーレン：本明細書で使用される「ヘテロアルキレン」という用語は、本明細書に記載のヘテロアリール基の二価形態を表す。
ヘテロアリールアルキル：「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール及びアルキレンが本明細書に開示されるとおりであり、本明細書に記載の例示的な置換基のうちの１つ以上によって任意選択的に置換される、－（アルキレン）－ヘテロアリールラジカルを指す。「ヘテロアリールアルキル」基は、アルキレン部分を介して親分子構造に結合している。「ヘテロアリールアルコキシ」という用語は、酸素を介して親分子構造に結合している－Ｏ－［ヘテロアリールアルキル］ラジカル（－Ｏ－［（アルキレン）－ヘテロアリール］）を指す。
ヘテロシクロアルキル：本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、少なくとも１つの原子が、窒素、酸素、硫黄、又はリンなどであるが、これらに限定されないヘテロ原子であり、残りの原子が炭素である、非芳香族環である。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、インドリニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ－インドリル、及びキノリジニルである。ヘテロシクロアルキル基は、置換又は非置換であり得る。
複素環：「複素環」又は「ヘテロシクリル」という用語は、本明細書で使用されるヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルを指し、各々Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１～４個のヘテロ原子を含む基を指し、各複素環基は、その環系に４～１０個の原子を有するが、但し、当該基の環が２個の隣接するＯ又はＳ原子を含まないことを条件とする。本明細書において、複素環中の炭素原子の数（例えば、Ｃ１－Ｃ６－複素環）が指示される場合は常に、少なくとも１個の他の原子（ヘテロ原子）が環に存在しなければならない。「Ｃ１－Ｃ６複素環」などの指定は、環中の炭素原子の数のみを指し、環中の原子の総数を指すものではない。いくつかの実施形態では、複素環が環中に追加のヘテロ原子を有することが理解される。「４～６員複素環」などの指定は、環に含まれる原子の総数を指す（すなわち、少なくとも１個の原子が炭素原子であり、少なくとも１個の原子がヘテロ原子であり、残りの２～４個の原子が炭素原子又はヘテロ原子のいずれかである、４、５、又は６員環）。いくつかの実施形態では、２個以上のヘテロ原子を有する複素環中で、これらの２個以上のヘテロ原子は、互いに同じであるか、又は異なる。いくつかの実施形態では、複素環は、任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、複素環への結合は、ヘテロ原子に存在するか、又は炭素原子を介する。ヘテロシクロアルキル基には、それらの環系に４個の原子のみを有する基が含まれるが、ヘテロアリール基は、それらの環系に少なくとも５個の原子を有しなければならない。複素環基には、ベンゾ縮合環系が含まれる。４員複素環基の例は、アゼチジニル（アゼチジンに由来する）である。５員複素環基の例は、チアゾリルである。６員複素環基の例は、ピリジルであり、１０員複素環基の例は、キノリニルである。いくつかの実施形態では、上に列記された基に由来する上述の基は、可能な場合、Ｃ結合又はＮ結合である。例えば、いくつかの実施形態では、ピロールに由来する基は、ピロール－１－イル（Ｎ結合）又はピロール－３－イル（Ｃ結合）である。更に、いくつかの実施形態では、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール－１－イル若しくはイミダゾール－３－イル（いずれもＮ結合）、又はイミダゾール－２－イル、イミダゾール－４－イル、若しくはイミダゾール－５－イル（全てＣ結合）である。複素環基には、ベンゾ縮合環系、及びピロリジン－２－オンなどの１つ又は２つのオキソ（＝Ｏ）部分で置換される環系が含まれる。いくつかの実施形態では、構造に応じて、複素環基は、モノラジカル又はジラジカル（すなわち、ヘテロサイクレン（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｎｅ）基）である。本明細書に記載の複素環は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリール、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレン、メルカプト、ニトロ、アミノ、及びアミド部分から独立して選択される０、１、２、３、又は４個の置換基で置換される。
同位体：「同位体」という用語は、中性子数、ひいては核子数が異なる特定の化学元素のバリアントを指す。所与の元素の全ての同位体は、同じ数の陽子を有するが、各原子に異なる数の中性子を有する。
ニトロ：「ニトロ」という用語は、－ＮＯ２基を指す。
スルホンアミド：「スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）」又は「スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）」という用語は、以下の基：－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ’、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｒ’）－、又は－Ｎ（Ｒ’）－Ｓ（＝Ｏ）２－を指し、式中、各Ｒ’は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合する）、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合する）、ヘテロアリールアルキル、又はヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合する）から選択され、本明細書に別途記載されない限り、その部分は各々、それ自体が本明細書に記載されるように任意選択的に置換され得るか、又は２つのＲ’が窒素原子と結合して、３員、４員、５員、６員、若しくは７員環を形成することができる。
窒素保護基：ある特定の実施形態では、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基（アミノ保護基又はＮ－保護基とも称される）である。窒素保護基は、当該技術分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されるものを含む。
例えば、アミド基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）などの窒素保護基には、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３－フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３－ピリジルカルボキサミド、Ｎ－ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ－フェニルベンズアミド、ｏ－ニトロフェニルアセトアミド、ｏ－ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’－ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３－（ｐ－ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３－（ｏ－ニトロフェニル）プロパンアミド、２－メチル－２－（ｏ－ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２－メチル－２－（ｏ－フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４－クロロブタンアミド、３－メチル－３－ニトロブタンアミド、ｏ－ニトロシンアミド、Ｎ－アセチルメチオニン誘導体、ｏ－ニトロベンズアミド、及びｏ－（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドが含まれるが、これらに限定されない。
カルバメート基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）などの窒素保護基には、メチルカルバメート、エチルカルバメート、９－フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９－（２－スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９－（２，７－ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバメート、２，７－ジ－ｔ－ブチル－［９－（１０，１０－ジオキソ－１０，１０，１０，１０－テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ－Ｔｍｏｃ）、４－メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２－トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２－トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２－フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１－（１－アダマンチル）－１－メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１－ジメチル－２－ハロエチルカルバメート、１，１－ジメチル－２，２－ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ－ｔ－ＢＯＣ）、１，１－ジメチル－２，２，２－トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１－メチル－１－（４－フェニルイル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１－（３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）－１－メチルエチルカルバメート（ｔ－Ｂｕｍｅｏｃ）、２－（２’－及び４’－ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２－（Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ－ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１－アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１－イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４－ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８－キノリルカルバメート、Ｎ－ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ－メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ－ニトベンジルカルバメート、ｐ－ブロモベンジルカルバメート、ｐ－クロロベンジルカルバメート、２，４－ジクロロベンジルカルバメート、４－メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９－アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２－メチルチオエチルカルバメート、２－メチルスルホニルエチルカルバメート、２－（ｐ－トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２－（１，３－ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４－メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４－ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２－ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２－トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１－ジメチル－２－シアノエチルカルバメート、ｍ－クロロ－ｐ－アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ－（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５－ベンズイソオキサゾリルメチルカルバメート、２－（トリフルオロメチル）－６－クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ－ニトロフェニルカルバメート、３，５－ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ－ニトロベンジルカルバメート、３，４－ジメトキシ－６－ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ－ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ－アミルカルバメート、Ｓ－ベンジルチオカルバメート、ｐ－シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ－デシルオキシベンジルカルバメート、２，２－ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１－ジメチル－３－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１－ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２－ピリジル）メチルカルバメート、２－フラニルメチルカルバメート、２－ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ－（ｐ’－メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１－メチルシクロブチルカルバメート、１－メチルシクロヘキシルカルバメート、１－メチル－ｌ－シクロプロピルメチルカルバメート、１－メチル－１（３，５－ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１－メチル－１－（ｐ－フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１－メチル－ｌ－フェニルエチルカルバメート、１－メチル－１－（４－ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ－（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６－トリ－ｔ－ブチルフェニルカルバメート、４－（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、及び２，４，６－トリメチルベンジルカルバメートが含まれるが、これらに限定されない。
スルホンアミド基（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）などの窒素保護基には、ｐ－トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，－トリメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６－トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６－ジメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６－テトラメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６－トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６－ジメトキシ－４－メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８－ペンタメチルクロマン－６－スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β－トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９－アントラセンスルホンアミド、４－（４’，８’－ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、及びフェナシルスルホンアミドが含まれるが、これらに限定されない。
他の窒素保護基には、フェノチアジニル－（１０）－アシル誘導体、Ｎ’－ｐ－トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’－フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ－ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ－アセチルメチオニン誘導体、４，５－ジフェニル－３－オキサゾリン－２－オン、Ｎ－フタルイミド、Ｎ－ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ－２，３－ジフェニルマレイミド、Ｎ－２，５－ジメチルピロール、Ｎ－１，１，４，４－テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５置換１，３－ジメチル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、５置換１，３－ジベンジル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、１置換３，５－ジニトロ－４－ピリドン、Ｎ－メチルアミン、Ｎ－アリルアミン、Ｎ－［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ－３－アセトキシプロピルアミン、Ｎ－（１－イソプロピル－４－ニトロ－２－オキソ－３－ピローリン－３－イル）アミン、四級アンモニウム塩、Ｎ－ベンジルアミン、Ｎ－ジ（４－メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ－５－ジベンゾスベリルアミン、Ｎ－トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ－［（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ－９－フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ－２，７－ジクロロ－９－フルオレニルメチレンアミン、Ｎ－フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ－２－ピコリルアミノＮ’－オキシド、Ｎ－１，１－ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ－ベンジリデンアミン、Ｎ－ｐ－メトキシベンジリデンアミン、Ｎ－ジフェニルメチレンアミン、Ｎ－［（２－ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ－（Ｎ’，Ｎ’－ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’－イソプロピリデンジアミン、Ｎ－ｐ－ニトロベンジリデンアミン、Ｎ－サリチリデンアミン、Ｎ－５－クロロサリチリデンアミン、Ｎ－（５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ－シクロヘキシリデンアミン、Ｎ－（５，５－ジメチル－３－オキソ－ｌ－シクロヘキセニル）アミン、Ｎ－ボラン誘導体、Ｎ－ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ－［フェニル（ペンタアシルクロム又はタングステン）アシル］アミン、Ｎ－銅キレート、Ｎ－亜鉛キレート、Ｎ－ニトロアミン、Ｎ－ニトロソアミン、アミンＮ－オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミデート、ジベンジルホスホロアミデート、ジフェニルホスホロアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ－ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４－ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２－ニトロ－４－メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、及び３－ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）が含まれるが、これらに限定されない。
部分：「部分」という用語は、分子の特定のセグメント又は官能基を指す。化学部分は、多くの場合、分子に埋め込まれた又は分子に付加された、認識された化学実体である。
本明細書の分子基は、（例えば、本明細書に記載されるように）置換であっても非置換であってもよい。「置換」という用語は、指定された基又は部分が１つ以上の置換基を有することを意味し、基原子（例えば、炭素又は窒素原子）上に存在する少なくとも１つの水素が、許容される置換基、例えば、水素の置換時に安定した化合物、例えば、転位、環化、除去、又は他の反応などによって変換を自発的に受けない化合物をもたらす置換基で置き換えられる。「非置換」という用語は、指定された基が置換基を有しないことを意味する。「任意選択的に置換される」という用語は、指定された基が非置換であるか、又は１つ以上の置換基によって置換されることを意味する。「置換」という用語が構造系を説明するために使用される場合、置換は、その系上の任意の原子価許容位置で生じることを意味する。複数の実施形態では、本明細書に記載の基は、置換されている。複数の実施形態では、本明細書に記載の基は、非置換である。特定の部分又は基が、任意の特定の置換基で任意選択的に置換される又はそれで置換されると明示的に記載されない場合、かかる部分又は基が非置換であるよう意図されていることが理解される。
多種多様な置換基が周知であり、それらを形成する方法及びそれらを様々な親基に導入する方法も周知である。代表的な置換基としては、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、イミダゾリルアルキル、インドリルアルキル、モノ、ジ、及びトリハロアルキル、モノ、ジ、及びトリハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ（例えば、－Ｃｌ及び－Ｂｒ）、ニトロ、オキシミノ、－ＣＯＯＲ５０、－ＣＯＲ５０、－ＳＯ０－２Ｒ５０、－ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１、－ＮＲ５２ＳＯ２Ｒ５０、＝Ｃ（Ｒ５０Ｒ５１）、＝Ｎ－ＯＲ５０、＝Ｎ－ＣＮ、＝Ｃ（ｈａｌｏ）２、＝Ｓ、＝Ｏ、－ＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）、－ＯＣＯＲ５０、－ＯＣＯＮ（Ｒ５０Ｒ５１）、－Ｎ（Ｒ５２）ＣＯ（Ｒ５０）、－Ｎ（Ｒ５２）ＣＯＯＲ５０、－Ｎ（Ｒ５２）ＣＯＮ（Ｒ５０（Ｒ５１）、－Ｐ（ＯＲ５０）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ５０Ｒ５１、及び－Ｐ（Ｏ）ＯＲ５０ＯＲ５１が挙げられるが、これらに限定されず、式中、Ｒ５０、Ｒ５１、及びＲ５２が独立して以下の、水素原子及び分岐鎖又は直鎖、Ｃ１－６－アルキル、Ｃ３－６－シクロアルキル、Ｃ４－６－ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及びアリール基（置換基を有する又は有しない）から選択され得る。許容される場合、Ｒ５０とＲ５１が一緒に結合されて、炭素環式又は複素環式環系を形成することができる。
好ましい実施形態では、置換基は、ハロゲン、－ＣＯＲ’、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ’、－ＯＣＯＲ’、－ＯＣＯ２Ｒ’、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＳＲ’、及び－ＳＯ２Ｒ’から選択され、式中、Ｒ’の各例は独立して、Ｃ１－Ｃ２０脂肪族（例えば、Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ１－Ｃ１５アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、又はＣ１－Ｃ３アルキル）である。そのある特定の実施形態では、Ｒ’は独立して、非置換アルキル（例えば、非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ１－Ｃ１５アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、又はＣ１－Ｃ３アルキル）である。好ましくは、Ｒ’は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ３アルキルである。
本明細書に提供されるいずれの式も、構造式によって示される構造を有する化合物、並びにある特定の変形又は形態を表すよう意図されている。具体的には、本明細書に提供されるいずれの式の化合物も、非対称中心を有し得、それ故に、異なるエナンチオマー形態で存在し得る。一般式の化合物の全ての光学異性体及び立体異性体、並びにそれらの混合物は、その式の範囲内であるとみなされる。したがって、本明細書に提供されるいずれの式も、ラセミ体、１つ以上のエナンチオマー形態、１つ以上のジアステレオマー形態、１つ以上のアトロプ異性形態、及びそれらの混合物を表すよう意図されている。更に、ある特定の構造が、幾何異性体（すなわち、シス及びトランス異性体）として、互変異性体として、又はアトロプ異性体として存在し得る。加えて、本明細書に提供されるいずれの式も、かかる化合物の水和物、溶媒和物、及び多形体、並びにそれらの混合物を包含するよう意図されている。
本発明の化合物
有効なＥＧＦＲ阻害剤であり得る新たな化合物が本明細書に記載される。かかる化合物は、変異型ＥＧＦＲを特徴とする非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）などのＥＧＦＲ駆動型がんを含む様々な疾患及び障害の治療に有用であり得る。
例示的な化合物及び例示的な構造的特徴が本明細書に記載される。
式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）の化合物
一態様では、式（Ｉ）に従う構造を有する化合物、
Figure 2024517023000049
 又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘ２は独立して、Ｎ又はＣＲ５であり、
Ｘ３及びＸ４の各々は独立して、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６，又は（Ｃ（Ｒ７）２）ｑであり、
Ｌ１は独立して、共有結合、Ｃ１－６ヘテロアルキレン、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、Ｃ２－６アルキニレン、Ｃ３－６シクロアルキレン、３～１０員ヘテロシクリレン、フェニレン、ナフチレン、又は５～１０員ヘテロアリーレンであり、
各Ｒ１及びＲ２は独立して、
Figure 2024517023000050
 ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６脂肪族、Ｃ１－６アルコキシＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、若しくは（ＣＨ２）ｒＲ１２であるか、又は２つのＲ１若しくは２つのＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって５～１０員環を形成し、
Ｌ２は独立して、共有結合、Ｏ、ＮＲＬ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲＬ、ＮＲＬＣ（Ｏ）、ＣＲＬ ２；であり、
ＲＬは独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、
Ａは独立して、フェニル、ナフチル、５～１３員ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ１０脂環式、又は３～１０員ヘテロシクリルであり、
Ｂは独立して、フェニル、ナフチル、５～１３員ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ１０脂環式、又は３～１０員ヘテロシクリルであり、
Ｃは独立して、５員又は６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ３は独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６脂肪族、Ｃ１－６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９，又は（ＣＨ２）ｒＲ１２であり、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６脂肪族、Ｃ１－６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１１（ＣＨ２）ｓＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＨ、（ＣＨ２）ｔＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｔＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｔＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｒＲ１２，若しくは（ＣＨ２）ｒＲ１２であるか、又はＲ４及びＲ６、若しくはＲ４及びＲ７は、それらが結合する原子とともに、５～６員の環を形成し、
各Ｒ５は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６脂肪族、Ｃ１－６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、又は（ＣＨ２）ｒＲ１２であり、
各Ｒ６は独立して、Ｈ、Ｎ－保護基、若しくはＣ１－６アルキルであるか、又はＲ６及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、５～６員環を形成し、
各Ｒ７は独立して、Ｈ若しくはＣ１－６アルキルであるか、又は同じ炭素上の２つのＲ７は、結合してオキソ（＝Ｏ）基を形成するか、又はＲ７及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、５～６員環を形成し、
各Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１１は独立して、Ｈ若しくはＣ１－６アルキルであるか、又はＲ８及びＲ９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～１０員ヘテロシクリルを形成するか、又はＲ８及びＲ１１が、それらが結合している原子と一緒になって、３～１０員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｃ１－６脂肪族、Ｃ３－Ｃ１０脂環式、３～１０員ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、若しくは５～１２員ヘテロアリールであるか、又はＲ１０及びＲ１１は、それらが結合している原子と一緒になって、３～１０員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ１２は独立して、Ｃ３－Ｃ１０脂環式、３～１０員ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、又は５～１２員ヘテロアリールであり、
各ｍ、ｎ及びｏは独立して、０、１、又は２であり、
各ｐは独立して、０、１、２、３、又は４であり、
各ｑは独立して、１又は２であり、
各ｒは独立して、０～４の整数であり、
各ｓは独立して、２～６の整数であり、
各ｔは独立して、１～６の整数である、化合物、又はその薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。
複数の実施形態では、各Ｒ４は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６脂肪族、Ｃ１－６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１１（ＣＨ２）ｓＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＮＲ８Ｒ９、若しくは（ＣＨ２）ｒＲ１２であるか、又はＲ４及びＲ６、若しくはＲ４及びＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって５～６員環を形成する。
複数の実施形態では、ｍは、０である。複数の実施形態では、ｍは、１である。複数の実施形態では、ｍは、２である。複数の実施形態では、ｍは、１又は２である。
複数の実施形態では、ｎは、０である。複数の実施形態では、ｎは、１である。複数の実施形態では、ｎは、２である。複数の実施形態では、ｎは、１又は２である。
複数の実施形態では、ｍは、０ではない。複数の実施形態では、ｎは、０ではない。複数の実施形態では、少なくとも１つのｍ又はｎは、０ではない。複数の実施形態では、ｍは、１であり、ｎは、０である。複数の実施形態では、ｎは、１であり、ｍは、０である。
複数の実施形態では、ｐは、０である。複数の実施形態では、ｐは、１である。複数の実施形態では、ｐは、２である。複数の実施形態では、ｐは、３である。複数の実施形態では、ｐは、４である。
複数の実施形態では、Ｒ１が存在する。複数の実施形態では、Ｒ２が存在する。複数の実施形態では、Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも１つが存在する。複数の実施形態では、Ｒ１及びＲ２のうちの１つが存在する。複数の実施形態では、Ｒ１及びＲ２のうちの１つ以下が存在する。複数の実施形態では、Ｒ１及びＲ２のうちの１つが存在し、
Figure 2024517023000051
 又はハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）である。複数の実施形態では、Ｒ１及びＲ２のうちの１つが存在し、
Figure 2024517023000052
 である。
複数の実施形態では、
Figure 2024517023000053
 は存在しない。複数の実施形態では、１つの部分構造Ａ基が存在する。複数の実施形態では、１つ以下の部分構造Ａが存在する。複数の実施形態では、２つの部分構造Ａ基が存在する（例えば、同一又は異なる構造を有する２つの部分構造Ａ基）。複数の実施形態では、３つ以上の部分構造Ａ基が存在する（例えば、同一又は異なる構造を有する３つ以上の部分構造Ａ基）。複数の実施形態では、１つ以下の部分構造Ａ基が存在する。
複数の実施形態では、Ｃは、５員又は６員Ｎ含有ヘテロアリールである。複数の実施形態では、Ｃは、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、又はイミダゾリルである。
複数の実施形態では、Ａは、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、又はイミダゾリルである。
複数の実施形態では、Ｂは、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、又はイミダゾリルである。
複数の実施形態では、Ａ及びＢの各々は、ピラゾリルである。複数の実施形態では、複数の実施形態では、Ａは、ピリジル又はピリミジルである。
複数の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ａ）に従う構造、
Figure 2024517023000054
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｘ１は、Ｎ又はＣＲ５である。
複数の実施形態では、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｍ、ｏ、及びｐは、本明細書に記載のいずれかの実施形態に従う。
複数の実施形態では、Ｃは、ピラゾリルである。
複数の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｂ）に従う構造、
Figure 2024517023000055
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、ｍは、０又は１である。
複数の実施形態では、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｏ、及びｐは、本明細書に記載のいずれかの実施形態に従う。
複数の実施形態では、Ｃは、チアゾリルである。
複数の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｃ）に従う構造、
Figure 2024517023000056
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、ｍは、０又は１である。
複数の実施形態では、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｏ、及びｐは、本明細書に記載のいずれかの実施形態に従う
複数の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）に従う構造、
Figure 2024517023000057
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
各Ｒ１は独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６脂肪族、Ｃ１－６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、又はＲ１２である。
複数の実施形態では、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｍ、ｏ、及びｐは、本明細書に記載のいずれかの実施形態に従う。
複数の実施形態では、Ｒ１は独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６脂肪族、Ｃ１－６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、又はＲ１２である。
複数の実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ－Ａ）に従う構造、
Figure 2024517023000058
 又はその薬学的に許容される塩を有する。
複数の実施形態では、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｍ、ｏ、及びｐは、本明細書に記載のいずれかの実施形態に従う。
複数の実施形態では、Ｘ３は、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、又は（Ｃ（Ｒ７）２）ｑである。複数の実施形態では、Ｘ３は、Ｏである。複数の実施形態では、Ｘ４は、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、又は（Ｃ（Ｒ７）２）ｑである。複数の実施形態では、Ｘ４は、Ｏである。複数の実施形態では、Ｘ３及びＸ４は、同じである。複数の実施形態では、Ｘ３及びＸ４は、異なる。複数の実施形態では、Ｘ３及びＸ４は、両方ともＯである。
複数の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）に従う構造、
Figure 2024517023000059
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
各Ｒ２は独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６脂肪族、Ｃ１－６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、又はＲ１２である。
複数の実施形態では、Ａ、Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｎ、ｏ、及びｐは、本明細書に記載のいずれかの実施形態に従う。
複数の実施形態では、各Ｒ２は独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６脂肪族、Ｃ１－６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、又はＲ１２である。
複数の実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ－Ａ）に従う構造、
Figure 2024517023000060
 又はその薬学的に許容される塩を有する。
複数の実施形態では、Ａ、Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｎ、ｏ、及びｐは、本明細書に記載のいずれかの実施形態に従う。
複数の実施形態では、Ｘ３は、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、又は（Ｃ（Ｒ７）２）ｑである。複数の実施形態では、Ｘ３は、Ｏである。複数の実施形態では、Ｘ４は、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、又は（Ｃ（Ｒ７）２）ｑである。複数の実施形態では、Ｘ４は、Ｏである。複数の実施形態では、Ｘ３及びＸ４は、同じである。複数の実施形態では、Ｘ３及びＸ４は、異なる。複数の実施形態では、Ｘ３及びＸ４は、両方ともＯである。
複数の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）に従う構造、
Figure 2024517023000061
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｌ１は、非置換の直鎖状又は分岐状のＣ２－６アルキレンであり、
Ｂは、フェニル又は５～６員ヘテロアリールであり、
Ｒ３は、メチル、ハロゲン、又はＣＮであり、
ｏは、０又は１であり、
Ｒ１及びＲ２のうちの１つは、部分構造Ａとして存在する。
複数の実施形態では、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、ｍ、ｎ、及びｏは、本明細書に記載のいずれかの実施形態に従う。
複数の実施形態では、Ｌ１は、非置換の直鎖状又は分岐状のＣ２－６アルキレン（例えば、－（ＣＨ２）３－又は－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２－）である。
複数の実施形態では、Ｂは、フェニルである。複数の実施形態では、Ｂは、置換５～６員ヘテロアリール（例えば、ピラゾリル）である。
複数の実施形態では、Ｒ３は、メチル、ハロゲン、又はＣＮである。複数の実施形態では、Ｒ３は、メチルである。
複数の実施形態では、ｏは、０である。複数の実施形態では、ｏは、１である。
複数の実施形態では、Ｒ１及びＲ２のうちの１つが、部分構造Ａとして存在する。
複数の実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）に従う構造、
Figure 2024517023000062
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｌ１は、－（ＣＨ２）３－又は－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２－である。
複数の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、ｍ、及びｎは、本明細書に記載のいずれかの実施形態に従う。
複数の実施形態では、Ｌ１は、－（ＣＨ２）３－である。複数の実施形態では、Ｌ１は、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２－である。
複数の実施形態では、Ｒ１及びＲ２のうちの１つが、部分構造Ａとして存在する。
複数の実施形態では、式（Ｉ）又は式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ－１）又は（ＶＩ－２）に従う構造、
Figure 2024517023000063
 又はその薬学的に許容される塩を有する。
複数の実施形態では、Ｒ４及びｐは、本明細書に記載のいずれかの実施形態に従う。
複数の実施形態では、ＣＨ３で置換されたｓｐ３炭素は、（Ｒ）－配置を有する。
複数の実施形態では、ＣＨ３で置換されたｓｐ３炭素は、（Ｓ）－配置を有する。
複数の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｖ）、又は式（ＶＩ－２）の化合物は、式（ＶＩ－３）又は（ＶＩ－４）に従う構造、
Figure 2024517023000064
 又はその薬学的に許容される塩を有する。
複数の実施形態では、Ｒ４及びｐは、本明細書に記載のいずれかの実施形態に従う。
複数の実施形態では、式（Ｉ）又は式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩＩ－１）又は（ＶＩＩ－２）に従う構造、
Figure 2024517023000065
 又はその薬学的に許容される塩を有する。
複数の実施形態では、Ｒ４及びｐは、本明細書に記載のいずれかの実施形態に従う。
複数の実施形態では、ＣＨ３で置換されたｓｐ３炭素は、（Ｒ）－配置を有する。
複数の実施形態では、ＣＨ３で置換されたｓｐ３炭素は、（Ｓ）－配置を有する。
複数の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｖ）、又は式（ＶＩＩ－２）の化合物は、式（ＶＩＩ－３）又は式（ＶＩＩ－４）に従う構造、
Figure 2024517023000066
 又はその薬学的に許容される塩を有する。
複数の実施形態では、Ｒ４及びｐは、本明細書に記載のいずれかの実施形態に従う。
複数の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）に従う構造、
Figure 2024517023000067
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ４Ａは、第１のＲ４基であり、Ｒ４Ｂは、第２のＲ４基であり、ｐは、０又は１である。
複数の実施形態では、Ｒ４の任意の出現は独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。複数の実施形態では、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。
複数の実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ－１）に従う構造、
Figure 2024517023000068
 又はその薬学的に許容される塩を有する。複数の実施形態では、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。
複数の実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ－２）に従う構造、
Figure 2024517023000069
 又はその薬学的に許容される塩を有する。複数の実施形態では、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。
複数の実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ－３）に従う構造、
Figure 2024517023000070
 又はその薬学的に許容される塩を有する。複数の実施形態では、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。
複数の実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ－４）に従う構造、
Figure 2024517023000071
 又はその薬学的に許容される塩を有する。複数の実施形態では、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。
複数の実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ－５）に従う構造、
Figure 2024517023000072
 又はその薬学的に許容される塩を有する。複数の実施形態では、Ｒ４Ａは、本明細書に記載のいずれかの実施形態に従う。
複数の実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ－６）に従う構造、
Figure 2024517023000073
 又はその薬学的に許容される塩を有する。複数の実施形態では、Ｒ４Ａは、本明細書に記載のいずれかの実施形態に従う。
複数の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸ）に従う構造、
Figure 2024517023000074
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ４Ａは、第１のＲ４基であり、Ｒ４Ｂは、第２のＲ４基であり、ｐは、０又は１である。
複数の実施形態では、Ｒ４の任意の出現は独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。複数の実施形態では、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。
実施形態では、式（ＩＸ）の化合物は、式（ＩＸ－１）に従う構造、
Figure 2024517023000075
 又はその薬学的に許容される塩を有する。複数の実施形態では、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。
複数の実施形態では、式（ＩＸ）の化合物は、式（ＩＸ－２）に従う構造、
Figure 2024517023000076
 又はその薬学的に許容される塩を有する。複数の実施形態では、Ｒ４Ａは独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。
複数の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ）に従う構造、
Figure 2024517023000077
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ４Ａは、第１のＲ４基であり、Ｒ４Ｂは、第２のＲ４基であり、ｐは、０又は１であり、Ｒ４Ｄは、第３のＲ４基である。
複数の実施形態では、Ｒ４の任意の出現は独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。複数の実施形態では、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。複数の実施形態では、Ｒ４Ｄは、非置換Ｃ１－６アルキルであるＲ４基である。
複数の実施形態では、式（Ｘ）の化合物は、式（Ｘ－１）に従う構造、
Figure 2024517023000078
 又はその薬学的に許容される塩を有する。複数の実施形態では、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｄは独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。
複数の実施形態では、式（Ｘ）の化合物は、式（Ｘ－２）に従う構造、
Figure 2024517023000079
 又はその薬学的に許容される塩を有する。複数の実施形態では、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｄは独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。
複数の実施形態では、式（Ｘ）の化合物は、式（Ｘ－３）に従う構造、
Figure 2024517023000080
 又はその薬学的に許容される塩を有する。複数の実施形態では、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｄは独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。
複数の実施形態では、式（Ｘ）の化合物は、式（Ｘ－４）に従う構造、
Figure 2024517023000081
 又はその薬学的に許容される塩を有する。複数の実施形態では、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｄは独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。
複数の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩ）に従う構造、
Figure 2024517023000082
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ４Ａは、第１のＲ４基であり、Ｒ４Ｄは、第２のＲ４基である。
複数の実施形態では、Ｒ４の任意の出現は独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。複数の実施形態では、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｄは独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。複数の実施形態では、Ｒ４Ｄは、非置換Ｃ１－６アルキルであるＲ４基である。
複数の実施形態では、式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩ－１）に従う構造、
Figure 2024517023000083
 又はその薬学的に許容される塩を有する。複数の実施形態では、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｄは独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。
複数の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩ）に従う構造、
Figure 2024517023000084
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ４Ａは第１のＲ４基である。
複数の実施形態では、Ｒ４Ａは独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。
複数の実施形態では、式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ－１）に従う構造、
Figure 2024517023000085
 又はその薬学的に許容される塩を有する。複数の実施形態では、Ｒ４Ａは独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。
複数の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）に従う構造、
Figure 2024517023000086
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ４Ａは、第１のＲ４基であり、Ｒ４Ｂは、第２のＲ４基であり、ｐは、０又は１である。
複数の実施形態では、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。
複数の実施形態では、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ－１）に従う構造、
Figure 2024517023000087
 又はその薬学的に許容される塩を有する。複数の実施形態では、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。
複数の実施形態では、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ－２）に従う構造、
Figure 2024517023000088
 又はその薬学的に許容される塩を有する。複数の実施形態では、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。
複数の実施形態では、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ－３）に従う構造、
Figure 2024517023000089
 又はその薬学的に許容される塩を有する。複数の実施形態では、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。
複数の実施形態では、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ－４）に従う構造、
Figure 2024517023000090
 又はその薬学的に許容される塩を有する。複数の実施形態では、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。
複数の実施形態では、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ－５）に従う構造、
Figure 2024517023000091
 又はその薬学的に許容される塩を有する。複数の実施形態では、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。
複数の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＶ）に従う構造、
Figure 2024517023000092
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ４Ａは、第１のＲ４基であり、Ｒ４Ｂは、第２のＲ４基であり、ｐは、０又は１である。
複数の実施形態では、Ｒ４の任意の出現は独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。複数の実施形態では、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。
複数の実施形態では、式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＩＶ－１）に従う構造、
Figure 2024517023000093
 又はその薬学的に許容される塩を有する。複数の実施形態では、Ｒ４Ａは独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。
複数の実施形態では、式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＩＶ－２）に従う構造、
Figure 2024517023000094
 又はその薬学的に許容される塩を有する。複数の実施形態では、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。
複数の実施形態では、式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＩＶ－３）に従う構造、
Figure 2024517023000095
 又はその薬学的に許容される塩を有する。複数の実施形態では、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。
複数の実施形態では、式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＩＶ－４）に従う構造、
Figure 2024517023000096
 又はその薬学的に許容される塩を有する。複数の実施形態では、Ｒ４Ａは独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。
複数の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶ）に従う構造、
Figure 2024517023000097
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ４Ａは、第１のＲ４基であり、Ｒ４Ｂは、第２のＲ４基であり、Ｒ４Ｃは、第３のＲ４基である。
複数の実施形態では、Ｒ４の任意の出現は独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。複数の実施形態では、各Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、及びＲ４Ｃは独立して、本明細書に記載の任意の実施形態に従う。
複数の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶＩ）に従う構造、
Figure 2024517023000098
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ４Ｃは第１のＲ４基である。
複数の実施形態では、Ｒ４Ｃは独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。
複数の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）に従う構造、
Figure 2024517023000099
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ４Ｄは、Ｒ４基である。複数の実施形態では、Ｒ４Ｄは、非置換Ｃ１－６アルキルである。
複数の実施形態では、Ｒ４Ｄの任意の出現は独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。
複数の実施形態では、式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ－１）に従う構造、
Figure 2024517023000100
 又はその薬学的に許容される塩を有する。複数の実施形態では、Ｒ４Ｄの任意の出現は独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。
複数の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）に従う構造、
Figure 2024517023000101
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ４Ｃは第１のＲ４基である。
複数の実施形態では、Ｒ４Ｃの任意の出現は独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。
複数の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＸ）に従う構造、
Figure 2024517023000102
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ４Ｄは、Ｒ４基である。複数の実施形態では、Ｒ４Ｄは、非置換Ｃ１－６アルキルである。
複数の実施形態では、Ｒ４Ｄの任意の出現は独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。
複数の実施形態では、式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＩＸ－１）に従う構造、
Figure 2024517023000103
 又はその薬学的に許容される塩を有する。複数の実施形態では、Ｒ４Ｄの任意の出現は独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。
複数の実施形態では、式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＩＸ－２）に従う構造、
Figure 2024517023000104
 又はその薬学的に許容される塩を有する。複数の実施形態では、Ｒ４Ｄの任意の出現は独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。
複数の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸ）に従う構造、
Figure 2024517023000105
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ４Ａは、第１のＲ４基であり、Ｒ４Ｂは、第２のＲ４基であり、ｐは、０又は１である。
複数の実施形態では、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂの任意の出現は独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。
複数の実施形態では、式（ＸＸ）の化合物は、式（ＸＸ－１）に従う構造、
Figure 2024517023000106
 又はその薬学的に許容される塩を有する。複数の実施形態では、Ｒ４Ａの任意の出現は独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。
複数の実施形態では、式（ＸＸ）の化合物は、式（ＸＸ－２）に従う構造、
Figure 2024517023000107
 又はその薬学的に許容される塩を有する。複数の実施形態では、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂの各々は独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。
複数の実施形態では、式（ＸＸ）の化合物は、式（ＸＸ－３）に従う構造、
Figure 2024517023000108
 又はその薬学的に許容される塩を有する。複数の実施形態では、Ｒ４Ａは独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。
複数の実施形態では、式（ＸＸ）の化合物は、式（ＸＸ－４）に従う構造、
Figure 2024517023000109
 又はその薬学的に許容される塩を有する。複数の実施形態では、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂの任意の出現は独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。
複数の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＩ）に従う構造、
Figure 2024517023000110
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ４Ａは、第１のＲ４基であり、Ｒ４Ｂは、第２のＲ４基であり、ｐは、０又は１である。
複数の実施形態では、Ｒ４の任意の出現は独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。複数の実施形態では、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂの任意の出現は独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。
複数の実施形態では、式（ＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＸＩ－１）に従う構造、
Figure 2024517023000111
 又はその薬学的に許容される塩を有する。複数の実施形態では、Ｒ４Ａは独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。
複数の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ）に従う構造、
Figure 2024517023000112
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ４Ａは、第１のＲ４基であり、Ｒ４Ｂは、第２のＲ４基であり、ｐは、０又は１であり、Ｒ４Ｄは、非置換Ｃ１－６アルキルであるＲ４基である。
複数の実施形態では、Ｒ４の任意の出現は独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。複数の実施形態では、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、及びＲ４Ｄの任意の出現は独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。
複数の実施形態では、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ－１）に従う構造、
Figure 2024517023000113
 又はその薬学的に許容される塩を有する。複数の実施形態では、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｄの任意の出現は独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。
複数の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）に従う構造、
Figure 2024517023000114
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ４Ａは第１のＲ４基である。
複数の実施形態では、Ｒ４Ａの任意の出現は独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。
複数の実施形態では、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩＩ－１）に従う構造、
Figure 2024517023000115
 又はその薬学的に許容される塩を有する。複数の実施形態では、Ｒ４Ａは独立して、本明細書に記載される任意の実施形態に従う。
構造的特徴の例示的な実施形態
本明細書に記載の任意の式（例えば、式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）のうちのいずれか又は本明細書に記載の任意の他の式）に存在し得る構造的特徴のより更なる例示的な実施形態が本明細書に提供される。構造的特徴の例示的な実施形態は、本明細書に記載の任意の他の例示的な構造的特徴と組み合わせて生じ得る。
複数の実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。複数の実施形態では、Ｘ２は、ＣＲ５（例えば、ＣＨ）である。
複数の実施形態では、Ｘ２は、Ｎである。複数の実施形態では、Ｘ２は、ＣＲ５（例えば、ＣＨ）である。
複数の実施形態では、Ｘ３は、共有結合である。
複数の実施形態では、Ｘ３は、Ｏである。
複数の実施形態では、Ｘ３は、Ｓである。
複数の実施形態では、Ｘ３は、ＮＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、又はＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６である。複数の実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。複数の実施形態では、Ｒ６は、Ｎ保護基（例えば、アミド基、カルバメート基、又はスルホンアミド基）である。複数の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１－６アルキルである。複数の実施形態では、Ｃ１－６アルキルは、非置換である。複数の実施形態では、Ｃ１－６アルキルは、置換されている（例えば、１個、２個、又は３個の置換基を含む）。
複数の実施形態では、Ｘ３は、（Ｃ（Ｒ７）２）ｑである。複数の実施形態では、ｑは、１である。複数の実施形態では、ｑは、２である。複数の実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。複数の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１－６アルキルである。複数の実施形態では、Ｃ１－６アルキルは、非置換である。複数の実施形態では、Ｃ１－６アルキルは、置換されている（例えば、１個、２個、又は３個の置換基を含む）。複数の実施形態では、同じ炭素上の２つのＲ７は、結合してオキソ（＝Ｏ）基を形成する。複数の実施形態では、Ｘ３は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２、ＣＨＣＨ３、又はＣ（ＣＨ３）２である。
複数の実施形態では、Ｘ４は、共有結合である。
複数の実施形態では、Ｘ４は、Ｏである。
複数の実施形態では、Ｘ４は、Ｓである。
複数の実施形態では、Ｘ４は、ＮＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、又はＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６である。複数の実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。複数の実施形態では、Ｒ６は、Ｎ保護基（例えば、アミド基、カルバメート基、又はスルホンアミド基）である。複数の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１－６アルキルである。複数の実施形態では、Ｃ１－６アルキルは、非置換である。複数の実施形態では、Ｃ１－６アルキルは、置換されている（例えば、１個、２個、又は３個の置換基を含む）。
複数の実施形態では、Ｘ４は、（Ｃ（Ｒ７）２）ｑである。複数の実施形態では、ｑは、１である。複数の実施形態では、ｑは、２である。複数の実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。複数の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１－６アルキルである。複数の実施形態では、Ｃ１－６アルキルは、非置換である。複数の実施形態では、Ｃ１－６アルキルは、置換されている（例えば、１個、２個、又は３個の置換基を含む）。複数の実施形態では、同じ炭素上の２つのＲ７は、結合してオキソ（＝Ｏ）基を形成する。複数の実施形態では、Ｘ４は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２、ＣＨＣＨ３、又はＣ（ＣＨ３）２である。
複数の実施形態では、Ｘ３は、Ｏであり、Ｘ４は、Ｏである。
複数の実施形態では、Ｘ２は、ＣＨであり、Ｘ３は、Ｏであり、Ｘ４は、Ｏである。複数の実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。
複数の実施形態では、Ｒ６及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、５～６員環を形成する。複数の実施形態では、５～６員環は、
Figure 2024517023000116
 の構造を有し、式中、Ｍ環は、新たに形成された環である。複数の実施形態では、ＬＡは、共有結合である。複数の実施形態では、ＬＡはアルキレン（例えば、－ＣＨ２－）である。複数の実施形態では、アルキレンは、非置換である。複数の実施形態では、アルキレンは、置換されている（例えば、１個又は２個の置換基を含む）。
複数の実施形態では、Ｒ７及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、５～６員の環を形成する。複数の実施形態では、５～６員環は、
Figure 2024517023000117
 の構造を有し、式中、Ｍ環は、新たに形成された環である。複数の実施形態では、ＬＡは、共有結合である。複数の実施形態では、ＬＡは、アルキレン（例えば、－ＣＨ２－）である。複数の実施形態では、アルキレンは、非置換である。複数の実施形態では、アルキレンは、置換されている（例えば、１個又は２個の置換基を含む）。
複数の実施形態では、Ｘ３及びＸ４は、同じである。複数の実施形態では、Ｘ３及びＸ４は、異なる。複数の実施形態では、Ｘ３及びＸ４は、両方ともＯである。
複数の実施形態では、Ｌ１は、共有結合である。
複数の実施形態では、Ｌ１は、Ｃ１－６ヘテロアルキレンである（例えば、独立して酸素又は窒素である１、２、又は３個のヘテロ原子を含む）。複数の実施形態では、Ｌ１は、分岐状Ｃ１－６ヘテロアルキレンである。複数の実施形態では、Ｌ１は、直鎖状Ｃ１－６ヘテロアルキレンである。複数の実施形態では、Ｌ１は、非置換Ｃ１－６ヘテロアルキレンである。複数の実施形態では、Ｌ１は、非置換分岐状Ｃ１－６ヘテロアルキレンである。複数の実施形態では、Ｌ１は、非置換直鎖状Ｃ１－６ヘテロアルキレンである。複数の実施形態では、Ｌ１は、置換Ｃ１－６ヘテロアルキレン（例えば、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、又は非置換Ｃ１－３アルキルなどの１個、２個、又は３個の置換基を含む）である。複数の実施形態では、Ｌ１は、置換分岐状Ｃ１－６ヘテロアルキレン（例えば、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、又は非置換Ｃ１－３アルキルなどの１個、２個、又は３個の置換基を含む）である。複数の実施形態では、Ｌ１は、置換直鎖状Ｃ１－６ヘテロアルキレン（例えば、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、又は非置換Ｃ１－３アルキルなどの１個、２個、又は３個の置換基を含む）である。複数の実施形態では、Ｃ１－６ヘテロアルキレンは、－Ｏ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＯ、Ｏ（ＣＨ２）ｕＯ、
ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２－、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２－、ＮＨ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＮＨ、又は－ＮＨ（ＣＨ２）ｕＮＨ－であり、式中、ｕは、１～４の整数である。複数の実施形態では、ｕは、１である。複数の実施形態では、ｕは、２である。複数の実施形態では、ｕは、３である。複数の実施形態では、ｕは、４である。
複数の実施形態では、Ｌ１は、Ｃ１－６アルキレン（例えば、ＣＨ２、（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５、又は（ＣＨ２）６）である。複数の実施形態では、Ｌ１は、分岐状Ｃ１－６アルキレンである。複数の実施形態では、Ｌ１は、直鎖状Ｃ１－６アルキレンである。複数の実施形態では、Ｌ１は、非置換Ｃ１－６アルキレンである。複数の実施形態では、Ｌ１は、非置換分岐状Ｃ１－６アルキレンである。複数の実施形態では、Ｌ１は、非置換直鎖状Ｃ１－６アルキレンである。複数の実施形態では、Ｌ１は、置換Ｃ１－６アルキレン（例えば、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、又は非置換Ｃ１－３アルキルなどの１個、２個、又は３個の置換基を含む）である。複数の実施形態では、Ｌ１は、置換分岐状Ｃ１－６アルキレン（例えば、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、又は非置換Ｃ１－３アルキルなどの１個、２個、又は３個の置換基を含む）である。複数の実施形態では、Ｌ１は、置換直鎖状Ｃ１－６アルキレン（例えば、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、又は非置換Ｃ１－３アルキルなどの１個、２個、又は３個の置換基を含む）である。複数の実施形態では、Ｌ１は、非置換Ｃ１－６アルキレンである。複数の実施形態では、Ｌ１は、非置換分岐状Ｃ２－６アルキレンである。複数の実施形態では、Ｌ１は、非置換直鎖状Ｃ２－６アルキレンである。
複数の実施形態では、Ｌ１は、Ｃ２－６アルケニレン（例えば、Ｃ２Ｈ４、Ｃ３Ｈ６、Ｃ４Ｈ８、Ｃ５Ｈ１０、又はＣ６Ｈ１２）である。複数の実施形態では、Ｌ１は、非置換Ｃ２－６アルケニレンである。複数の実施形態では、Ｌ１は、置換Ｃ２－６アルケニレン（例えば、１個、２個、又は３個の置換基を含む）である。
複数の実施形態では、Ｌ１は、Ｃ２－６アルキニレン（例えば、Ｃ２Ｈ２、Ｃ３Ｈ４、Ｃ４Ｈ６、Ｃ５Ｈ８、又はＣ６Ｈ１０）である。複数の実施形態では、Ｌ１は、非置換Ｃ２－６アルキニレンである。複数の実施形態では、Ｌ１は、置換Ｃ２－６アルキニレン（例えば、１個、２個、又は３個の置換基を含む）である。
複数の実施形態では、Ｌ１は、Ｃ３－６シクロアルキレン（例えば、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、又はシクロヘキシレン）である。複数の実施形態では、Ｌ１は、非置換Ｃ３－６シクロアルキレンである。複数の実施形態では、Ｌ１は、置換Ｃ３－６シクロアルキレン（例えば、１個、２個、又は３個の置換基を含む）である。
複数の実施形態では、Ｌ１基のｓｐ３炭素は、（Ｒ）－配置を有する。
複数の実施形態では、Ｌ１基のｓｐ３炭素は、（Ｓ）－配置を有する。
複数の実施形態では、Ｌ１は、３～１０員ヘテロシクリレン（例えば、単環式又は二環式ヘテロシクリレン）である。複数の実施形態では、Ｌ１は、非置換３～１０員ヘテロシクリレンである。複数の実施形態では、Ｌ１は、置換３～１０員ヘテロシクリレン（例えば、１個、２個、又は３個の置換基を含む）である。
複数の実施形態では、Ｌ１は、フェニレン又はナフチレンである。複数の実施形態では、Ｌ１は、非置換フェニレン又は非置換ナフチレンである。複数の実施形態では、Ｌ１は、置換フェニレン又は置換ナフチレン（例えば、１個、２個、又は３個の置換基を含む）である。
複数の実施形態では、Ｌ１は、５員～１０員ヘテロアリーレンである。複数の実施形態では、Ｌ１は、非置換５～１０員ヘテロアリーレンである。複数の実施形態では、Ｌ１は、置換５～１０員ヘテロアリーレン（例えば、１個、２個、又は３個の置換基を含む）である。
複数の実施形態では、Ｌ１は、非置換直鎖状Ｃ４－６アルキレン又は非置換分岐状Ｃ４－６アルキレンである。
複数の実施形態では、Ｌ１は、－（ＣＨ２）３－である。複数の実施形態では、Ｌ１は、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２－である。
複数の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2024517023000118
 である。
複数の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2024517023000119
 であり、式中、＊は、Ｘ４への共有結合点を示し、＊＊は、Ｘ３への共有結合点を示す。
複数の実施形態では、－Ｘ４－Ｌ１－Ｘ３－は、－Ｏ－Ｌ１－Ｏ－である。
複数の実施形態では、－Ｘ４－Ｌ１－Ｘ３－は、－Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ－である。
複数の実施形態では、－Ｘ４－Ｌ１－Ｘ３－は、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－である。
複数の実施形態では、－Ｘ４－Ｌ１－Ｘ３－は、
Figure 2024517023000120
 である。
複数の実施形態では、Ｘ４－Ｌ１－Ｘ３は、尿素基（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ）を形成するか、又は含む。複数の実施形態では、Ｘ３及び／又はＸ４は、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６である。複数の実施形態では、Ｘ３及びＸ４のうちの１つは、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６である。
複数の実施形態では、Ｘ４－Ｌ１－Ｘ３は、カルボキサミド基（例えば、Ｃ（Ｏ）ＮＨ又はＮＨ（ＣＯ））を形成するか、又は含む。複数の実施形態では、Ｘ３及び／又はＸ４は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６又はＮＲ６Ｃ（Ｏ）である。複数の実施形態では、Ｘ３及びＸ４のうちの１つは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６又はＮＲ６Ｃ（Ｏ）である。
複数の実施形態では、Ｘ４－Ｌ１－Ｘ３は、－ＣＨＲ７－Ｏ（Ｃ１－２アルキレン）－ＯＣＨＲ７－又は－ＣＨＲ７－Ｏ（Ｃ１－２アルキレン）－Ｏ－である。
複数の実施形態では、Ｂは、フェニルである。複数の実施形態では、Ｂは、ナフチルである。複数の実施形態では、Ｂは、５～１３員ヘテロアリール（例えば、単環式又は二環式ヘテロアリール）である。複数の実施形態では、Ｂは、二環式８～１２員ヘテロアリール（例えば、窒素含有二環式８～１２員ヘテロアリール）である。複数の実施形態では、Ｂは、は、単環式５～６員ヘテロアリールである。例示的な単環式５～６員ヘテロアリールとしては、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、及びイミダゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。複数の実施形態では、Ｂは、フェニル又は５員～６員ヘテロアリールである。複数の実施形態では、Ｂは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、又はイミダゾリルである。複数の実施形態では、Ｂは、ピラゾリルである。
複数の実施形態では、Ｂは、非置換フェニルである。複数の実施形態では、Ｂは、非置換ナフチルである。複数の実施形態では、Ｂは、非置換５～１３員ヘテロアリール（例えば、非置換単環式又は二環式ヘテロアリール）である。複数の実施形態では、Ｂは、非置換二環式８～１２員ヘテロアリール（例えば、非置換窒素含有二環式８～１２員ヘテロアリール）である。複数の実施形態では、Ｂは、非置換単環式５～６員ヘテロアリールである。複数の実施形態では、Ｂは、非置換ピリジル、非置換ピリミジル、非置換ピラゾリル、非置換ピロリル、非置換チアゾリル、非置換オキサゾリル、又は非置換イミダゾリルである。
複数の実施形態では、Ｂは、置換フェニル（例えば、本明細書に記載の１個又は２個の置換基を含む）である。複数の実施形態では、Ｂは、置換ナフチル（例えば、本明細書に記載の１個又は２個の置換基を含む）である。複数の実施形態では、Ｂは、置換５～１３員ヘテロアリール（例えば、本明細書に記載の１個又は２個の置換基を含む置換単環式又は二環式ヘテロアリール）である。Ｂは、置換二環式８～１２員ヘテロアリール（例えば、置換窒素含有二環式８～１２員ヘテロアリール）である。複数の実施形態では、Ｂは、置換単環式５～６員ヘテロアリールである。複数の実施形態では、Ｂは、置換ピリジル、置換ピリミジル、置換ピラゾリル、置換ピロリル、置換チアゾリル、置換オキサゾリル、又は置換イミダゾリルである。複数の実施形態では、Ｂは、置換ピラゾリル（例えば、Ｎ－メチルピラゾリルなどのＮ－置換ピラゾリル）である。複数の実施形態では、Ｂは、本明細書に記載される１つ以上のＲ３基（例えば、メチル、ハロゲン、又はＣＮ）で置換されている。
複数の実施形態では、Ｂは、
Figure 2024517023000121
 であり、式中、＊は、Ｃへの共有結合点を示し、＊＊は、Ｘ３への共有結合点を示す。
複数の実施形態では、Ｃは、５又は６員ヘテロアリールである。複数の実施形態では、Ｃは、５又は６員Ｎ含有ヘテロアリールである。例示的な５～６員ヘテロアリールとしては、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、及びイミダゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。複数の実施形態では、Ｃは、ピリジル又はピリミジルである。複数の実施形態では、Ｃは、ピラゾリル又はチアゾリルである。
複数の実施形態では、Ｃは、非置換５又は６員ヘテロアリールである。複数の実施形態では、Ｃは、非置換５又は６員Ｎ含有ヘテロアリールである。例示的な非置換５又は６員ヘテロアリールとしては、非置換ピリジル、非置換ピリミジル、非置換ピラゾリル、非置換ピロリル、非置換チアゾリル、非置換オキサゾリル、及び非置換イミダゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。複数の実施形態では、Ｃは、非置換ピリジル又はピリミジルである。複数の実施形態では、Ｃは、非置換ピラゾリル又はチアゾリルである。
複数の実施形態では、Ｃは、置換５又は６員ヘテロアリール（例えば、本明細書に記載の１個又は２個の置換基を含む）である。複数の実施形態では、Ｃは、置換５又は６員Ｎ含有ヘテロアリール（例えば、本明細書に記載の１個又は２個の置換基を含む）である。複数の実施形態では、Ｃは、置換ピリジル、置換ピリミジル、置換ピラゾリル、置換ピロリル、置換チアゾリル、置換オキサゾリル、又は置換イミダゾリルである。複数の実施形態では、Ｃは、置換ピリジル（例えば、部分構造Ａで置換される）である。複数の実施形態では、Ｃは、置換ピリミジル（例えば、部分構造Ａで置換される）である。複数の実施形態では、Ｃは、置換ピラゾリル（例えば、Ｎ－メチルピラゾリルなどのＮ－置換ピラゾリル）である。複数の実施形態では、Ｃは、置換チアゾリル（例えば、メチル置換チアゾリル）である。複数の実施形態では、Ｃは、本明細書に記載される１つ以上のＲ１基（例えば、部分構造Ａ又はメチル）で置換されている。
複数の実施形態では、Ａは、ピラゾリルであり、Ｂは、ピラゾリルであり、Ｃは、ピリジル又はピリミジルである。複数の実施形態では、Ａ及びＢは置換されている。
複数の実施形態では、ｍは、０である。複数の実施形態では、ｍは、１である。複数の実施形態では、ｍは、２である。複数の実施形態では、ｍは、１又は２である。
複数の実施形態では、ｍは、０ではない。複数の実施形態では、Ｒ１が存在する。
複数の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024517023000122
 である。複数の実施形態では、Ｌ２は独立して、共有結合、Ｏ、ＮＲＬ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲＬ、ＮＲＬＣ（Ｏ）、ＣＲＬ ２であり、式中、ＲＬは独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルである。複数の実施形態では、ＲＬは、非置換Ｃ１－６アルキルである。複数の実施形態では、ＲＬは、置換Ｃ１－６アルキル（例えば、１個、２個、又は３個の置換基を含む）である。複数の実施形態では、Ｌ２は、共有結合である。
複数の実施形態では、各Ｒ４は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６脂肪族、Ｃ１－６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１１（ＣＨ２）ｓＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＮＲ８Ｒ９，又は（ＣＨ２）ｒＲ１２である。複数の実施形態では、ｐは、０である。複数の実施形態では、ｐは、１である。複数の実施形態では、ｐは、２である。
複数の実施形態では、Ｒ１は、ＯＨである。複数の実施形態では、Ｒ１は、ＣＮである。複数の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）である。複数の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－６脂肪族である。複数の実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１－６脂肪族である。複数の実施形態では、Ｒ１は、置換Ｃ１－６脂肪族（例えば、１個、２個、又は３個の置換基を含む）である。複数の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－６アルコキシである。複数の実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１－６アルコキシである。複数の実施形態では、Ｒ１は、置換Ｃ１－６アルコキシ（例えば、１個、２個、又は３個の置換基を含む）である。複数の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ８Ｒ９である。複数の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。複数の実施形態では、Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ１０である。複数の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。複数の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。複数の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１０である。複数の実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。複数の実施形態では、Ｒ１は、（ＣＨ２）ｒＲ１２である。複数の実施形態では、ｒは、０である。複数の実施形態では、ｒは、１である。複数の実施形態では、ｒは、２である。複数の実施形態では、ｒは、３である。複数の実施形態では、ｒは、４である。複数の実施形態では、ｒは、０又は１である。複数の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）である。
複数の実施形態では、ｎは、０である。複数の実施形態では、ｎは、１である。複数の実施形態では、ｎは、２である。複数の実施形態では、ｎは、１又は２である。
複数の実施形態では、ｎは、０ではない。複数の実施形態では、Ｒ２が存在する。
複数の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024517023000123
 である。複数の実施形態では、Ｌ２は独立して、共有結合、Ｏ、ＮＲＬ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲＬ、ＮＲＬＣ（Ｏ）、ＣＲＬ ２であり、式中、ＲＬは独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルである。複数の実施形態では、ＲＬは、非置換Ｃ１－６アルキルである。複数の実施形態では、ＲＬは、置換Ｃ１－６アルキル（例えば、１個、２個、又は３個の置換基を含む）である。複数の実施形態では、Ｌ２は、共有結合である。
複数の実施形態では、各Ｒ４は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６脂肪族、Ｃ１－６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１１（ＣＨ２）ｓＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＮＲ８Ｒ９、又は（ＣＨ２）ｒＲ１２である。複数の実施形態では、ｐは、０である。複数の実施形態では、ｐは、１である。複数の実施形態では、ｐは、２である。
複数の実施形態では、Ｒ２は、ＯＨである。複数の実施形態では、Ｒ２は、ＣＮである。複数の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）である。複数の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－６脂肪族である。複数の実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１－６脂肪族である。複数の実施形態では、Ｒ２は、置換Ｃ１－６脂肪族（例えば、１個、２個、又は３個の置換基を含む）である。複数の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－６アルコキシである。複数の実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１－６アルコキシである。複数の実施形態では、Ｒ２は、置換Ｃ１－６アルコキシ（例えば、１個、２個、又は３個の置換基を含む）である。複数の実施形態では、Ｒ２は、ＮＲ８Ｒ９である。複数の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。複数の実施形態では、Ｒ２は、ＣＯ２Ｒ１０である。複数の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。複数の実施形態では、Ｒ２は、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。複数の実施形態では、Ｒ２は、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１０である。複数の実施形態では、Ｒ２は、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。複数の実施形態では、Ｒ２は、（ＣＨ２）ｒＲ１２である。複数の実施形態では、ｒは、０である。複数の実施形態では、ｒは、１である。複数の実施形態では、ｒは、２である。複数の実施形態では、ｒは、３である。複数の実施形態では、ｒは、４である。複数の実施形態では、ｒは、０又は１である。複数の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）である。
複数の実施形態では、Ｒ１が存在する。複数の実施形態では、Ｒ２が存在する。複数の実施形態では、Ｒ１及びＲ２のうちの１つが存在する。複数の実施形態では、Ｒ１及びＲ２のうちの１つが存在し、
Figure 2024517023000124
 又はハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）である。複数の実施形態では、Ｒ１及びＲ２のうちの１つが存在し、
Figure 2024517023000125
 である。
複数の実施形態では、２つのＲ１又は２つのＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、５～１０員環（例えば、５～１０員炭素環、複素環、アリール、又はヘテロアリール環）を形成する。
複数の実施形態では、ｏは、０である。複数の実施形態では、ｏは、１である。複数の実施形態では、ｏは、２である。複数の実施形態では、ｏは、１又は２である。複数の実施形態では、ｏは、０又は１である。
複数の実施形態では、ｏは、０ではない。複数の実施形態では、Ｒ３が存在する。
複数の実施形態では、Ｒ３は、ＯＨである。複数の実施形態では、Ｒ３は、ＣＮである。複数の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）である。複数の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－６脂肪族である。複数の実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ１－６脂肪族である。複数の実施形態では、Ｒ３は、置換Ｃ１－６脂肪族（例えば、１個、２個、又は３個の置換基を含む）である。複数の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－６アルコキシである。複数の実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ１－６アルコキシである。複数の実施形態では、Ｒ３は、置換Ｃ１－６アルコキシ（例えば、１個、２個、又は３個の置換基を含む）である。複数の実施形態では、Ｒ３は、ＮＲ８Ｒ９である。複数の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。複数の実施形態では、Ｒ３は、ＣＯ２Ｒ１０である。複数の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。複数の実施形態では、Ｒ３は、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。複数の実施形態では、Ｒ３は、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１０である。複数の実施形態では、Ｒ３は、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。複数の実施形態では、Ｒ３は、（ＣＨ２）ｒＲ１２である。複数の実施形態では、ｒは、０である。複数の実施形態では、ｒは、１である。複数の実施形態では、ｒは、２である。複数の実施形態では、ｒは、３である。複数の実施形態では、ｒは、４である。複数の実施形態では、ｒは、０又は１である。複数の実施形態では、Ｒ３は、メチル、ハロゲン、又はＣＮである。複数の実施形態では、Ｒ３は、メチルである。
複数の実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。
複数の実施形態では、Ｒ５は、ＯＨである。複数の実施形態では、Ｒ５は、ＣＮである。複数の実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）である。複数の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１－６脂肪族である。複数の実施形態では、Ｒ５は、非置換Ｃ１－６脂肪族である。複数の実施形態では、Ｒ５は、置換Ｃ１－６脂肪族（例えば、１個、２個、又は３個の置換基を含む）である。複数の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１－６アルコキシである。複数の実施形態では、Ｒ５は、非置換Ｃ１－６アルコキシである。複数の実施形態では、Ｒ５は、置換Ｃ１－６アルコキシ（例えば、１個、２個、又は３個の置換基を含む）である。複数の実施形態では、Ｒ５は、ＮＲ８Ｒ９である。複数の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。複数の実施形態では、Ｒ５は、ＣＯ２Ｒ１０である。複数の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。複数の実施形態では、Ｒ５は、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。複数の実施形態では、Ｒ５は、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１０である。複数の実施形態では、Ｒ５は、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。複数の実施形態では、Ｒ５は、（ＣＨ２）ｒＲ１２である。複数の実施形態では、ｒは、０である。複数の実施形態では、ｒは、１である。複数の実施形態では、ｒは、２である。複数の実施形態では、ｒは、３である。複数の実施形態では、ｒは、４である。複数の実施形態では、ｒは、０又は１である。
複数の実施形態では、Ｒ８は、Ｈである。複数の実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１－６アルキルである。複数の実施形態では、Ｃ１－６アルキルは、非置換である。複数の実施形態では、Ｃ１－６アルキルは、置換されている（例えば、１個、２個、又は３個の置換基を含む）。
複数の実施形態では、Ｒ９は、Ｈである。複数の実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１－６アルキルである。複数の実施形態では、Ｃ１－６アルキルは、非置換である。複数の実施形態では、Ｃ１－６アルキルは、置換されている（例えば、１個、２個、又は３個の置換基を含む）。
複数の実施形態では、Ｒ１１は、Ｈである。複数の実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ１－６アルキルである。複数の実施形態では、Ｃ１－６アルキルは、非置換である。複数の実施形態では、Ｃ１－６アルキルは、置換されている（例えば、１個、２個、又は３個の置換基を含む）。
複数の実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～１０員ヘテロシクリルを形成する。複数の実施形態では、３～１０員ヘテロシクリルは、非置換である。複数の実施形態では、３～１０員ヘテロシクリルは、非置換である（例えば、１個、２個、又は３個の置換基を含む）。
複数の実施形態では、Ｒ８及びＲ１１は、それらが結合している原子と一緒になって、３～１０員ヘテロシクリルを形成する。複数の実施形態では、３～１０員ヘテロシクリルは、非置換である。複数の実施形態では、３～１０員ヘテロシクリルは、非置換である（例えば、１個、２個、又は３個の置換基を含む）。
複数の実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１－６脂肪族である。複数の実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ３－Ｃ１０脂環式（例えば、単環式又は二環式脂環式）である。複数の実施形態では、Ｒ１０は、３～１０員ヘテロシクリル（例えば、単環式又は二環式ヘテロシクリル）である。複数の実施形態では、Ｒ１０は、フェニルである。複数の実施形態では、Ｒ１０は、ナフチルである。複数の実施形態では、Ｒ１０は、５～１２員ヘテロアリール（例えば、単環式又は二環式ヘテロアリール）である。
複数の実施形態では、Ｒ１０は、非置換Ｃ１－６脂肪族である。複数の実施形態では、Ｒ１０は、非置換Ｃ３－Ｃ１０脂環式である。複数の実施形態では、Ｒ１０は、非置換３～１０員ヘテロシクリルである。複数の実施形態では、Ｒ１０は、非置換フェニルである。複数の実施形態では、Ｒ１０は、非置換ナフチルである。複数の実施形態では、Ｒ１０は、非置換５～１２員ヘテロアリールである。
複数の実施形態では、Ｒ１０は、置換Ｃ１－６脂肪族である。複数の実施形態では、Ｒ１０は、置換Ｃ３－Ｃ１０脂環式である。複数の実施形態では、Ｒ１０は、置換３～１０員ヘテロシクリルである。複数の実施形態では、Ｒ１０は、置換フェニルである。複数の実施形態では、Ｒ１０は、置換ナフチルである。複数の実施形態では、Ｒ１０は、置換５～１２員ヘテロアリールである。複数の実施形態では、置換基は、本明細書に記載の１個、２個、又は３個の置換基を含む。
複数の実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している原子と一緒になって、３～１０員ヘテロシクリルを形成する。複数の実施形態では、３～１０員ヘテロシクリルは、非置換である。複数の実施形態では、３～１０員ヘテロシクリルは、置換されている（例えば、１個、２個、又は３個の置換基を含む）。
複数の実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ３－Ｃ１０脂環式（例えば、単環式又は二環式脂環式）である。複数の実施形態では、Ｒ１２は、３～１０員ヘテロシクリル（例えば、単環式又は二環式ヘテロシクリル）である。複数の実施形態では、Ｒ１２は、フェニルである。複数の実施形態では、Ｒ１２は、ナフチルである。複数の実施形態では、Ｒ１２は、５～１２員ヘテロアリール（例えば、単環式又は二環式ヘテロアリール）である。
複数の実施形態では、Ｒ１２は、非置換Ｃ３－Ｃ１０脂環式である。複数の実施形態では、Ｒ１２は、非置換３～１０員ヘテロシクリルである。複数の実施形態では、Ｒ１２は、非置換フェニルである。複数の実施形態では、Ｒ１２は、非置換ナフチルである。複数の実施形態では、Ｒ１２は、非置換５～１２員ヘテロアリールである。
複数の実施形態では、Ｒ１２は、置換Ｃ３－Ｃ１０脂環式である。複数の実施形態では、Ｒ１２は、置換３～１０員ヘテロシクリルである。複数の実施形態では、Ｒ１２は、置換フェニルである。複数の実施形態では、Ｒ１２は、置換ナフチルである。複数の実施形態では、Ｒ１２は、置換５～１２員ヘテロアリールである。複数の実施形態では、置換基は、本明細書に記載の１個、２個、又は３個の置換基を含む。
部分構造Ａ
なお更なる例示的な部分構造Ａ基が本明細書に記載される。すなわち、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）に従った任意の化合物及びその部分式）の実施形態は、本明細書に記載される任意の部分構造Ａ基を特徴とすることができる。
複数の実施形態では、
Figure 2024517023000126
 は存在しない。複数の実施形態では、１つの部分構造Ａ基が存在する。複数の実施形態では、２つの部分構造Ａ基が存在する（例えば、同一又は異なる構造を有する２つの部分構造Ａ基）。複数の実施形態では、３つ以上の部分構造Ａ基が存在する（例えば、同一又は異なる構造を有する３つ以上の部分構造Ａ基）。複数の実施形態では、１つ以下の部分構造Ａ基が存在する。
複数の実施形態では、Ｌ２は、共有結合である。複数の実施形態では、部分構造Ａは、
Figure 2024517023000127
 の構造を有する。
複数の実施形態では、Ｌ２は、Ｏである。複数の実施形態では、部分構造Ａは、
Figure 2024517023000128
 の構造を有する。
複数の実施形態では、Ｌ２は、ＮＲＬである。複数の実施形態では、ＲＬは、Ｈである。複数の実施形態では、ＲＬは、Ｃ１－６アルキルである。複数の実施形態では、ＲＬは、非置換Ｃ１－６アルキルである。複数の実施形態では、ＲＬは、置換Ｃ１－６アルキル（例えば、１個、２個、又は３個の置換基を含む）である。複数の実施形態では、部分構造Ａは、
Figure 2024517023000129
 の構造を有する。
複数の実施形態では、Ｌ２は、Ｃ（Ｏ）である。複数の実施形態では、部分構造Ａは、
Figure 2024517023000130
 の構造を有する。
複数の実施形態では、Ｌ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲＬである。複数の実施形態では、ＲＬは、Ｈである。複数の実施形態では、ＲＬは、Ｃ１－６アルキルである。複数の実施形態では、ＲＬは、非置換Ｃ１－６アルキルである。複数の実施形態では、ＲＬは、置換Ｃ１－６アルキル（例えば、１個、２個、又は３個の置換基を含む）である。複数の実施形態では、部分構造Ａは、
Figure 2024517023000131
 の構造を有する。
複数の実施形態では、Ｌ２は、ＮＲＬＣ（Ｏ）である。複数の実施形態では、ＲＬは、Ｈである。複数の実施形態では、ＲＬは、Ｃ１－６アルキルである。複数の実施形態では、ＲＬは、非置換Ｃ１－６アルキルである。複数の実施形態では、ＲＬは、置換Ｃ１－６アルキル（例えば、１個、２個、又は３個の置換基を含む）である。複数の実施形態では、部分構造Ａは、
Figure 2024517023000132
 の構造を有する。
複数の実施形態では、Ｌ２は、ＣＲＬ ２である。複数の実施形態では、ＲＬは、Ｈである。複数の実施形態では、ＲＬは、Ｃ１－６アルキルである。複数の実施形態では、ＲＬは、非置換Ｃ１－６アルキルである。複数の実施形態では、ＲＬは、置換Ｃ１－６アルキル（例えば、１個、２個、又は３個の置換基を含む）である。複数の実施形態では、部分構造Ａは、
Figure 2024517023000133
 の構造を有する。
複数の実施形態では、Ａは、フェニルである。複数の実施形態では、Ａは、ナフチルである。複数の実施形態では、Ａは、５～１３員ヘテロアリール（例えば、単環式又は二環式ヘテロアリール）である。複数の実施形態では、Ａは、二環式８～１２員ヘテロアリール（例えば、窒素含有二環式８～１２員ヘテロアリール）である。複数の実施形態では、Ａは、単環式５～６員ヘテロアリールである。例示的な単環式５～６員ヘテロアリールとしては、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、及びイミダゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。複数の実施形態では、Ａは、フェニル又は５員～６員ヘテロアリールである。複数の実施形態では、Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、又はイミダゾリルである。
複数の実施形態では、Ａは、非置換フェニルである。複数の実施形態では、Ａは、非置換ナフチルである。複数の実施形態では、Ａは、非置換５～１３員ヘテロアリール（例えば、非置換単環式又は二環式ヘテロアリール）である。複数の実施形態では、Ａは、非置換二環式８～１２員ヘテロアリール（例えば、非置換窒素含有二環式８～１２員ヘテロアリール）である。複数の実施形態では、Ａは、非置換単環式５～６員ヘテロアリールである。複数の実施形態では、Ａは、非置換ピリジル、非置換ピリミジル、非置換ピラゾリル、非置換ピロリル、非置換チアゾリル、非置換オキサゾリル、又は非置換イミダゾリルである。
複数の実施形態では、Ａは、置換フェニル（例えば、本明細書に記載の１個又は２個の置換基を含む）である。複数の実施形態では、Ａは、置換ナフチル（例えば、本明細書に記載の１個又は２個の置換基を含む）である。複数の実施形態では、Ａは、置換５～１３員ヘテロアリール（例えば、本明細書に記載の１個又は２個の置換基を含む置換単環式又は二環式ヘテロアリール）である。Ａは、置換二環式８～１２員ヘテロアリール（例えば、置換窒素含有二環式８～１２員ヘテロアリール）である。複数の実施形態では、Ａは、置換単環式５～６員ヘテロアリールである。複数の実施形態では、Ａは、置換ピリジル、置換ピリミジル、置換ピラゾリル、置換ピロリル、置換チアゾリル、置換オキサゾリル、又は置換イミダゾリルである。
複数の実施形態では、Ａは、置換ピラゾリルである。
複数の実施形態では、Ａは、置換ピリジルである。
複数の実施形態では、Ａは、置換ピリミジリルである。
複数の実施形態では、Ａは、置換ピロリルである。
複数の実施形態では、Ａは、置換チアゾリルである。
複数の実施形態では、Ａは、置換オキサゾリルである。
複数の実施形態では、Ａは、置換イミダゾリルである。
複数の実施形態では、Ａは、本明細書に記載される１つ以上のＲ４基で置換されている。複数の実施形態では、Ａは、本明細書に記載される１～３個のＲ４基で置換されている。
複数の実施形態では、ｐは、０である。複数の実施形態では、ｐは、１である。複数の実施形態では、ｐは、２である。複数の実施形態では、ｐは、１又は２である。
複数の実施形態では、ｐは、０ではない。複数の実施形態では、Ｒ４が存在する。
複数の実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。複数の実施形態では、Ｒ４が存在し、非水素部分である場合、Ｒ４は、置換基を表す。したがって、本明細書に記載されるｐの任意の値について、分子が安定な化合物である（例えば、分子は、再構成、環化、脱離、又は他の反応などによって自発的に変換を受けない化合物である）ように、Ａの構成原子における原子価要件を満たすために、水素が必要に応じて存在することも理解される。Ａ、Ｒ４、及びｐの例示的な実施形態が本明細書に記載される。
複数の実施形態では、Ｒ４は、ＯＨである。複数の実施形態では、Ｒ４は、ＣＮである。複数の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）である。
複数の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－６脂肪族（例えば、Ｃ１－６アルキル）である。複数の実施形態では、Ｒ４は、非置換Ｃ１－６脂肪族（例えば、非置換Ｃ１－６アルキル）である。複数の実施形態では、Ｒ４は、置換
Ｃ１－６脂肪族（例えば、１個、２個、又は３個の置換基を含む）である。
複数の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－６アルコキシである。複数の実施形態では、Ｒ４は、非置換Ｃ１－６アルコキシ（例えば、Ｏ－（非置換Ｃ１－６アルキル））である。複数の実施形態では、Ｒ４は、置換Ｃ１－６アルコキシ（例えば、１個、２個、又は３個の置換基を含む、又はＯ－（Ｃ１－６ハロアルキル））である。
複数の実施形態では、Ｒ４は、ＮＲ８Ｒ９である。
複数の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。
複数の実施形態では、Ｒ４は、ＣＯ２Ｒ１０（例えば、ＣＯ２（非置換Ｃ１－６アルキル））である。
複数の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。
複数の実施形態では、Ｒ４は、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。
複数の実施形態では、Ｒ４は、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１０である。
複数の実施形態では、Ｒ４は、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。
複数の実施形態では、Ｒ４は、ＮＲ１１（ＣＨ２）ｓＮＲ８Ｒ９（例えば、ＮＨ（ＣＨ２）ｓＮＭｅ２）である。複数の実施形態では、ｓは、２～６の整数である。複数の実施形態では、ｓは、２である。複数の実施形態では、ｓは、３である。複数の実施形態では、ｓは、４である。複数の実施形態では、ｓは、５である。複数の実施形態では、ｓは、６である。複数の実施形態では、ｓは、２～４の整数である。
複数の実施形態では、Ｒ４は、（ＣＨ２）ｔＮＲ８Ｒ９（例えば、（ＣＨ２）ｔＮＭｅ２）である。複数の実施形態では、ｔは、１～６の整数である。複数の実施形態では、ｔは、１である。複数の実施形態では、ｔは、２である。複数の実施形態では、ｔは、３である。複数の実施形態では、ｔは、４である。複数の実施形態では、ｔは、５である。複数の実施形態では、ｔは、６である。
複数の実施形態では、Ｒ４は、（ＣＨ２）ｒＲ１２である。複数の実施形態では、ｒは、０～４の整数である。複数の実施形態では、ｒは、０である。複数の実施形態では、ｒは、１である。複数の実施形態では、ｒは、２である。複数の実施形態では、ｒは、３である。複数の実施形態では、ｒは、４である。複数の実施形態では、ｒは、０又は１である。
複数の実施形態では、Ｒ４及びＲ６、又はＲ４及びＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、５～６員環を形成する。
複数の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2024517023000134
 であり、式中、
Ｘ５は独立して、ＣＨ又はＮであり、
Ｘ６は独立して、Ｏ、ＣＨＲ１３、又はＮＲ１３であり、
Ｒ１３は独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、又はＣ３－６シクロアルキルであり、
ｒは、０又は１である、
複数の実施形態では、Ｘ５は、ＣＨである。複数の実施形態では、Ｘ５は、Ｎである、
複数の実施形態では、Ｘ６は、Ｏである。複数の実施形態では、Ｘ６は、ＣＨＲ１３である。複数の実施形態では、Ｘ６はＮＲ１３（例えば、ＮＭｅ又はＮ（シクロプロピル））である。
複数の実施形態では、Ｒ１３は、Ｈである。複数の実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ１－６アルキル（例えば、Ｍｅ）である。複数の実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ３－６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。
複数の実施形態では、ｒは、０である。複数の実施形態では、ｒは、１である。
複数の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１つのＲ４基を含む。複数の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、複数のＲ４基を含む。複数の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、２つのＲ４基を含む。複数の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、３つのＲ４基を含む。複数の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、４つのＲ４基を含む。Ｒ４基は独立して選択され、本明細書に記載される例示的な実施形態のいずれかの任意の組み合わせを含む。
複数の実施形態では、Ｒ４は、以下からなる群から選択される：ＣＯ２ＣＨ３、
ＯＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
Figure 2024517023000135
複数の実施形態では、Ｒ４は、以下から選択される：－Ｃ≡Ｎ、－Ｃ≡ＣＨ、０～４個のフルオロ置換基を含む飽和直鎖状若しくは分岐状Ｃ１－６脂肪族又はＣ１－６アルコキシ、ＮＲ１１（ＣＨ２）ｓＮＲ８Ｒ９；（ＣＨ２）ｔＮＲ８Ｒ９；Ｏ（ＣＨ２）ｔＯＣＨ３；Ｏ（ＣＨ２）ｒＲ１２、及び（ＣＨ２）ｒＲ１２。複数の実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～９員ヘテロシクリル、並びに５～６員ヘテロアリールからなる群から選択される。複数の実施形態では、Ｒ１２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、アゼチジン、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノから選択される。複数の実施形態では、Ｒ１２は、０～４個のＲ１４で置換され、式中、各Ｒ１４は独立して、－ＣＮ、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、非置換Ｃ３－６シクロアルキル、又は非置換３～４員ヘテロシクリルから選択される。複数の実施形態では、各Ｒ１４は独立して、－ＣＮ，－Ｆ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＯＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、及びアゼチジニルから選択される。
複数の実施形態では、１つ以上のＲ４基は独立して、許容されるＲ４部分の第１の基から選択され、当該基は、：ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、
ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、－Ｃ≡ＣＨ、
Figure 2024517023000136
Figure 2024517023000137
 である。
複数の実施形態では、１つ以上のＲ４基は独立して、許容されるＲ４部分の第２の基から選択され、当該基は、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、
ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
Figure 2024517023000138
 －ＣＯ２ＣＨ３、及びＣＨ３である。
複数の実施形態では、化合物は、（１）本明細書に記載される許容されるＲ４部分の第１の基から独立して選択される１つ以上のＲ４基、及び（２）本明細書に記載される許容されるＲ４部分の第２の基から独立して選択される１つ以上のＲ４基を含む。
複数の実施形態では、Ｒ４は、本明細書に記載されるＲ４Ａである。複数の実施形態では、Ｒ４Ａは、本明細書に記載されるＲ４の実施形態のいずれかに従う。複数の実施形態では、Ｒ４Ａは、本明細書に記載される許容されるＲ４部分の第１の基から選択される。
複数の実施形態では、Ｒ４は、本明細書に記載されるＲ４Ｂである。複数の実施形態では、Ｒ４Ｂは、本明細書に記載されるＲ４の実施形態のいずれかに従う。複数の実施形態では、Ｒ４Ｂは、本明細書に記載される許容されるＲ４部分の第１の基から選択される。
複数の実施形態では、Ｒ４は、本明細書に記載されるＲ４Ｃである。複数の実施形態では、Ｒ４Ｃは、本明細書に記載されるＲ４の実施形態のいずれかに従う。複数の実施形態では、Ｒ４Ｃは、本明細書に記載される許容されるＲ４部分の第１の基から選択される。
複数の実施形態では、Ｒ４は、本明細書に記載されるＲ４Ｄである。複数の実施形態では、Ｒ４Ｄは、本明細書に記載されるＲ４の実施形態のいずれかに従う。複数の実施形態では、Ｒ４Ｄは、Ｃ１－６アルキルである。複数の実施形態では、Ｒ４Ｄは、非置換Ｃ１－６アルキルである。
複数の実施形態では、各Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、及びＲ４Ｃは、存在する場合、独立して、－Ｃ≡Ｎ、－Ｃ≡ＣＨ、０～４個のフルオロ置換基を含む飽和直鎖状若しくは分岐状Ｃ１－６脂肪族又はＣ１－６アルコキシ、ＮＲ１１（ＣＨ２）ｓＮＲ８Ｒ９；（ＣＨ２）ｔＮＲ８Ｒ９；Ｏ（ＣＨ２）ｔＯＣＨ３；Ｏ（ＣＨ２）ｒＲ１２、及び（ＣＨ２）ｒＲ１２から選択される。
複数の実施形態では、Ｒ４Ａ及び／又はＲ４Ｃ基は、存在する場合、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、
ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、－Ｃ≡ＣＨ、
Figure 2024517023000139
Figure 2024517023000140
 から選択される。
複数の実施形態では、Ｒ４Ｂ基は、存在する場合、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
Figure 2024517023000141
 －ＣＯ２ＣＨ３、及びＣＨ３から選択される。
複数の実施形態では、
Figure 2024517023000142
 は、
Figure 2024517023000143
 であるＲ４を含む。複数の実施形態では、
Figure 2024517023000144
 は、
Figure 2024517023000145
 であるＲ４、及び第２のＲ４基を含む。複数の実施形態では、第２のＲ４基は、非置換Ｃ１－６アルキル（例えば、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＯ２（非置換Ｃ１－６アルキル）（例えば、－ＣＯ２ＣＨ３）、Ｏ－（非置換Ｃ１－６アルキル）（例えば、－ＯＣＨ３又は－ＯＣＨ２ＣＨ３）、Ｏ－（Ｃ１－６ハロアルキル）（例えば、－ＯＣＨ２ＣＦ３）、ＮＨ（ＣＨ２）ｓＮＭｅ２（例えば、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）、及び（ＣＨ２）ｔＮＭｅ２（例えば、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）からなる群から選択される。
複数の実施形態では、
Figure 2024517023000146
 は、
Figure 2024517023000147
 であり、式中、
Ａは、フェニル又は５～６員ヘテロアリールである。
Ｘ５は独立して、ＣＨ又はＮであり、
Ｘ６は独立して、Ｏ、ＣＨＲ１３、又はＮＲ１３であり、
Ｒ１３は独立して、Ｈ、非置換Ｃ１－６アルキル、又は非置換Ｃ３－６シクロアルキルであり、
ｒは、０又は１であり、
Ｒ４は、非置換Ｃ１－６アルキル、ＣＯ２（非置換Ｃ１－６アルキル）、
Ｏ－（非置換Ｃ１－６アルキル）、Ｏ－（Ｃ１－６ハロアルキル）、又はＮＨ（ＣＨ２）ｓＮＭｅ２から選択され、
ｐは、０又は１であり、
ｓは、２～６の整数である。
複数の実施形態では、
Figure 2024517023000148
 は、
Figure 2024517023000149
 であり、式中、Ｘ６は、Ｏ、ＮＣＨ３、又はＮ（シクロプロピル）である。
複数の実施形態では、
Figure 2024517023000150
 は、
Figure 2024517023000151
 からなる群から選択される。
複数の実施形態では、部分構造Ａは、（ａ１）～（ａ２０）からなる群から選択される。
複数の実施形態では、部分構造Ａは、（ａ２０）～（ａ２３）からなる群から選択される。
複数の実施形態では、
Figure 2024517023000152
 は、
Figure 2024517023000153
Figure 2024517023000154
 からなる群から選択される。
複数の実施形態では、
Figure 2024517023000155
 は
Figure 2024517023000156
 であり、ｐは、１である。複数の実施形態では、部分構造Ａは、
Figure 2024517023000157
 からなる群から選択される。
例示的な化合物
例示的な化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）又は本明細書に記載の任意の他の式に従う）は、表Ａ中の以下の化合物のうちのいずれか１つを含む。したがって、例示的な化合物は、化合物（１）～（１６９）のうちのいずれか、又はその薬学的に許容される塩を含む。
Figure 2024517023000158
Figure 2024517023000159
Figure 2024517023000160
Figure 2024517023000161
Figure 2024517023000162
Figure 2024517023000163
Figure 2024517023000164
Figure 2024517023000165
Figure 2024517023000166
Figure 2024517023000167
Figure 2024517023000168
Figure 2024517023000169
Figure 2024517023000170
Figure 2024517023000171
Figure 2024517023000172
Figure 2024517023000173
Figure 2024517023000174
Figure 2024517023000175
Figure 2024517023000176
Figure 2024517023000177
Figure 2024517023000178
Figure 2024517023000179
Figure 2024517023000180
Figure 2024517023000181
Figure 2024517023000182
Figure 2024517023000183
Figure 2024517023000184
Figure 2024517023000185
Figure 2024517023000186
複数の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＥＧＦＲなどのキナーゼの強力かつ可逆的な阻害剤であり得る。したがって、複数の実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、化合物（１）～（１６９）のうちのいずれかによって例示されるものを含む、式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）の任意の化合物）は、その構造内のいずれの変形にも許容される基として、アクリルアミド、スルホン酸ビニル、キノン、アルキニルアミド、プロパギル酸誘導体、α－ハロケトン、チオシアネート、ニトリル、エポキシド、フッ化スルホニル、及び環状１，３－ジケトンから選択される官能基を含まない。
重水素化化合物
本明細書に記載の化合物は、それらの天然同位体存在量を呈する原子を含むことができるか、又は同じ原子数を有するが、主に自然界で見られる原子質量若しくは質量数とは異なる原子質量若しくは質量数を有する特定の同位体が人工的に濃縮されていてもよいそれらの原子のうちの１つ以上を含むことができる。「アイソトポログ」という用語は、例えば、水素対重水素などの１つ以上の位置での同位体置換の位置及び／又は同位体濃縮のレベルを除いて、本明細書に提供される特定の化合物と同じ化学構造及び式を有する種を指す。本発明は、本明細書に記載の化合物の化合物の全ての好適な同位体変形を含むよう意図されている。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態には、プロチウム（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、及びトリチウム（３Ｈ）、並びに本明細書に記載のいずれかの化合物のアイソトポログが濃縮された組成物が含まれる。
複数の実施形態では、本明細書に記載の化合物の水素のうちの１つ以上は、重水素によって置き換えられる。位置が「Ｈ」又は「水素」と指定される場合、この位置は、その天然存在量同位体組成物に水素を有すると理解される。位置が「２Ｈ」又は「重水素」と指定される場合、この位置は、０．０１５％である重水素の天然存在量よりも少なくとも３３４０倍高い存在量で重水素を有すると理解される（すなわち、「２Ｈ」又は「重水素」という用語は、重水素の少なくとも５０．１％の組み込みを示す）。したがって、本発明は、重水素化化合物が濃縮された組成物も特徴とする。
複数の実施形態では、本明細書に提供されるいずれかの化合物の組成物は、化合物上の可能性のある重水素化部位と指定される部位に存在する各重水素について、少なくとも３５００（５２．５％重水素組み込み）、少なくとも４０００（６０％重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％重水素）、少なくとも５５００（８２．５％重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素組み込み）、少なくとも６６００（９９％重水素組み込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素組み込み）の同位体濃縮係数を有し得る。
合成方法
本明細書に記載の化合物は、当該技術分野で既知の方法に従って調製することができる。例えば、本実施例に記載の例示的な合成方法を使用して、本発明の更に他の化合物を調製することができる。
したがって、開示される化合物は、概して、一般に周知の合成方法の適切な組み合わせによって合成することができる。これらの化学実体の合成に有用な技法は、本開示に基づいて、当業者に容易に明らかであり、当業者が利用可能でもある。任意選択的に置換される出発化合物及び他の反応物の多くは、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）から市販されているか、又は一般に用いられている合成方法論を使用して当業者が容易に調製することができる。
本発明によるある特定の化合物を調製するための例示的な合成スキームがスキーム１～３に提供される。
Figure 2024517023000187
Figure 2024517023000188
Figure 2024517023000189
Figure 2024517023000190
本明細書の表Ａは、式（Ｉ）の例示的な化合物のＭＳ特性評価を要約する。
医薬組成物
別の例示的な態様では、本発明は、本明細書の任意の化合物、又はその薬学的に許容される形態（例えば、化合物（１）～（１６９）のいずれかなどの式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）の任意の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を特徴とする。
複数の実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の本明細書に記載のいずれかの化合物、又はその任意の薬学的に許容される形態を含む。
複数の実施形態では、化合物の薬学的に許容される形態には、その任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識誘導体が含まれる。
複数の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む。
複数の実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤を含む。
本発明の目的のために、「賦形剤」及び「担体」という用語は、本発明の記述を通して互換的に使用され、これらの用語は、本明細書において「安全かつ有効な医薬組成物を製剤化する実践に使用される成分」と定義される。
調合者であれば、賦形剤が、安全な、安定した、機能的な医薬の送達に役立つように主に使用され、送達のための全ビヒクルの一部としてのみならず、活性成分のレシピエントによる効果的な吸収を達成するための手段としても役立つことを理解するであろう。賦形剤は、不活性充填剤と同様に単純かつ直接的な役割を果たすか、又は本明細書で使用される賦形剤は、成分が胃に安全に送達されることを確実にするためのｐＨ安定化系又はコーティングの一部であり得る。調合者は、本発明の化合物が、改善された細胞効力、薬物動態特性、並びに改善された経口バイオアベイラビリティを有するという事実を利用することもできる。
したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される１つ以上の化合物、又はその薬学的に許容される形態（例えば、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識誘導体）と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、キャリア（不活性固体希釈剤及び充填剤を含む）、希釈剤（滅菌水溶液及び様々な有機溶媒を含む）、透過促進剤、可溶化剤、及びアジュバントとを含む医薬組成物が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、追加の治療剤（例えば、化学療法剤）などの第２の活性薬剤を含む。
したがって、本教示は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物、又はその任意の薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤とを含む医薬組成物も提供する。かかる担体の例は、当業者に周知であり、許容される医薬手順、例えば、全開示が全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ａｌｆｏｎｏｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９８５）に記載のものに従って調製することができる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」とは、毒性学的観点から医薬用途での使用に許容され、かつ活性成分と有害な相互作用を起こさない物質を指す。したがって、薬学的に許容される担体は、組成物中の他の成分と適合性があり、かつ生物学的に許容されるものである。補足の活性成分も医薬組成物に組み込むことができる。
本教示の化合物は、経口投与若しくは非経口投与することができるか、未希釈で投与することができるか、又は従来の医薬担体と組み合わせて投与することができる。適切な固体担体は、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤若しくは錠剤崩壊剤、又は封入材料として作用することもできる１つ以上の物質を含むことができる。本化合物は、従来の様式で、例えば、既知の５－ヒドロキシトリプタミン受容体７活性調節因子に使用される様式と同様の様式で製剤化することができる。本明細書に開示される化合物を含む経口製剤の形態の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、バッカル形態、トローチ剤（ｔｒｏｃｈｅ）、トローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）、及び経口液剤、懸濁剤、又は溶液剤を含む、任意の従来使用されている経口形態を含むことができる。散剤では、担体は、微粉化された固体とすることができ、これは、微粉化された化合物との混合物である。錠剤では、本明細書に開示される化合物は、好適な割合で必要な圧縮特性を有する担体と混合され、所望の形状及びサイズで圧縮され得る。散剤及び錠剤は、最大９９％の化合物を含むことができる。
カプセル剤は、本明細書に開示される１つ以上の化合物と、薬学的に許容されるデンプン（例えば、トウモロコシ、ジャガイモ、又はタピオカデンプン）、糖、人工甘味料、粉末セルロース（例えば、結晶セルロース及び微結晶セルロース）、小麦粉、ゼラチン、ガムなどの不活性充填剤及び／又は希釈剤との混合物を含むことができる。
有用な錠剤製剤は、従来の圧縮、湿式造粒法、又は乾式造粒法によって作製することができ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロースと、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、アカシアガム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、ケイ酸錯体、炭酸カルシウム、グリシン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックス、及びイオン交換樹脂を含むが、これらに限定されない、薬学的に許容される希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、表面改質剤（界面活性剤を含む）、懸濁剤、又は安定化剤を利用する。表面改質剤には、非イオン性表面改質剤及びアニオン性表面改質剤が含まれる。表面改質剤の代表的な例としては、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、及びトリエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載の経口製剤は、本化合物の吸収を変化させるために標準の遅延性製剤又は徐放性製剤を利用することができる。経口製剤は、必要に応じて適切な可溶化剤又は乳化剤を含む水又は果物ジュースで本明細書に開示される化合物を投与することからなることもできる。
液体担体は、溶液、懸濁液、乳濁液、シロップ剤、エリキシル剤の調製時に、かつ吸入送達のために使用することができる。本教示の化合物は、水、有機溶媒、若しくはそれらの混合物などの薬学的に許容される液体担体、又は薬学的に許容される油若しくは脂肪中に溶解又は懸濁することができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味料、香味剤、懸濁剤、増粘剤、色、粘度調節剤、安定剤、及び浸透圧調節剤などの他の好適な医薬添加物を含むことができる。経口投与及び非経口投与用の液体担体の例としては、水（特に本明細書に記載の添加物、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液などのセルロース誘導体を含む）、アルコール（一価アルコール及び多価アルコール、例えば、グリコールを含む）、及びそれらの誘導体、並びに油（例えば、分画ココナッツ油及びラッカセイ油）が挙げられるが、これらに限定されない。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルとすることができる。滅菌液体担体は、非経口投与用の滅菌液体形態組成物に使用される。加圧組成物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素又は他の薬学的に許容される噴霧剤とすることができる。
滅菌溶液又は懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内、又は皮下注射によって利用することができる。滅菌溶液は、静脈内投与することもできる。経口投与用の組成物は、液体形態又は固体形態のいずれかとすることができる。
複数の実施形態では、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、溶液剤、懸濁剤、乳濁液、顆粒剤、又は座薬としての単位剤形である。かかる形態では、医薬組成物は、適切な量の本化合物を含む単位用量で細分することができる。単位剤形は、例えば、パケット化散剤、バイアル、アンプル、プレフィルドシリンジ、又は液剤を含む小袋などの包装された組成物とすることができる。あるいは、単位剤形は、カプセル剤若しくは錠剤自体とすることができるか、又はパッケージ形態の任意のかかる組成物の適切な数とすることができる。かかる単位剤形は、約１ｍｇ／ｋｇの化合物～約５００ｍｇ／ｋｇの化合物を含むことができ、単回用量又は２回以上の用量で投与することができる。かかる用量は、本化合物をレシピエントの血流に指向するのに有用な任意の様式で、例えば、経口様式、インプラントを介した様式、非経口様式（静脈内、腹腔内、及び皮下注射を含む）、直腸様式、膣内様式、及び経皮様式で投与することができる。
特定の疾患状態又は障害の治療又は抑制のために投与された場合、有効投薬量は、利用される特定の化合物、投与様式、及び治療される状態の重症度、並びに治療される個体に関連する様々な物理的要因に応じて変動し得ることが理解される。治療用途では、本教示の化合物は、疾患及びその合併症の症状を治癒する又は少なくとも部分的に改善するのに十分な量で、疾患に既に罹患している患者に提供することができる。特定の個体の治療に使用される投薬量は、典型的には、担当医によって主観的に決定されなければならない。関与する可変物には、特定の状態及びその状態、並びに患者のサイズ、年齢、及び応答パターンが含まれる。
いくつかの事例では、定量吸入器、呼吸動作式吸入器、多用量ドライパウダー吸入器、ポンプ、圧搾作動式噴霧スプレーディスペンサー、エアロゾルディスペンサー、及びエアロゾルネブライザーなどであるが、これらに限定されない装置を使用して、化合物を患者の気道に直接投与することが望ましい場合がある。鼻腔内吸入又は気管支内吸入による投与のために、本教示の化合物は、液体組成物、固体組成物、又はエアロゾル組成物に製剤化することができる。液体組成物は、例として、１つ以上の薬学的に許容される溶媒中に溶解する、部分的に溶解する、又は懸濁する本教示の１つ以上の化合物を含むことができ、例えば、ポンプ又は圧搾作動式噴霧スプレーディスペンサーによって投与することができる。溶媒は、例えば、等張食塩水又は静菌水とすることができる。固体組成物は、例として、気管支内での使用に許容されるラクトース又は他の不活性粉末と混合された本教示の１つ以上の化合物を含む粉末調製物とすることができ、例えば、固体組成物を包むカプセル剤を破壊又は穿孔し、かつ吸入のために固体組成物を送達するエアロゾルディスペンサー又は装置によって投与することができる。エアロゾル組成物は、例として、本教示の１つ以上の化合物、噴霧剤、界面活性剤、及び共溶媒を含むことができ、例えば、定量装置によって投与することができる。噴霧剤は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）、又は生理学的かつ環境的に許容される他の噴霧剤とすることができる。
本明細書に記載の化合物は、非経口投与又は腹腔内投与することができる。これらの化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、又はエステルの溶液又は懸濁液は、ヒドロキシルプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合された水中で調製することができる。分散液は、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びそれらの混合物中で調製することもできる。通常の保管条件及び使用条件下で、これらの調製物は、典型的には、微生物の成長を阻害するための防腐剤を含有する。
注射に好適な医薬形態には、滅菌水溶液又は分散液、及び滅菌注射溶液又は分散液の即時調製のための滅菌粉末が含まれ得る。いくつかの実施形態では、この形態は滅菌とすることができ、その粘度により、この形態がシリンジを通って流れることが可能になる。この形態は、好ましくは、製造条件及び保管条件下で安定しており、細菌及び真菌などの微生物の混入作用から保護することができる。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール）、それらの好適な混合物、及び植物油を含む溶媒又は分散媒とすることができる。
本明細書に記載の化合物は、経皮投与することができる、すなわち、身体の表面並びに上皮組織及び粘膜組織を含む身体通路の内壁にわたって投与することができる。かかる投与は、ローション、クリーム、フォーム、パッチ、懸濁液、溶液、及び坐剤（肛門坐剤及び膣坐剤）の形態で本教示の化合物（その薬学的に許容される塩、水和物、又はエステルを含む）を使用して行うことができる。
経皮投与は、本明細書に開示される化合物などの化合物を含む経皮パッチの使用によって達成することができ、化合物に対して不活性であり得る担体は、皮膚に対して非毒性であり得、皮膚を介した血流への全身吸収のために化合物の送達を可能にすることができる。担体は、クリーム及び軟膏、ペースト、ゲル、並びに閉塞装置などの任意の数の形態を取ることができる。クリーム及び軟膏は、水中油型又は油中水型のいずれかの粘性液体又は半固体乳濁液とすることができる。本化合物を含む石油又は親水性石油中に分散した吸収粉末で構成されたペーストも好適であり得る。担体とともに又は担体なしで本化合物を含む貯蔵部を覆う半透膜、又は本化合物を含むマトリックスなどの様々な閉塞装置を使用して、本化合物を血流中に放出することができる。他の閉塞装置は、文献で既知である。
本明細書に記載の化合物は、従来の坐剤の形態で直腸又は膣内投与することができる。坐剤製剤は、ココアバター（坐剤の融点を変化させるためのワックスの添加あり又はなし）及びグリセリンを含む伝統的な材料から作製することができる。様々な分子量のポリエチレングリコールなどの水溶性坐剤塩基を使用することもできる。
脂質製剤又はナノカプセル剤を使用して、本教示の化合物をインビトロ又はインビボのいずれかで宿主細胞に導入することができる。脂質製剤及びナノカプセル剤は、当該技術分野で既知の方法によって調製することができる。
本教示の化合物の有効性を高めるために、化合物を標的疾患の治療に有効な他の薬剤と組み合わせることが望ましい場合がある。例えば、標的疾患の治療に有効な他の活性化合物（すなわち、他の活性成分又は薬剤）を、本教示の化合物とともに投与することができる。他の薬剤は、本明細書に開示される化合物と同時に又は異なる時点で投与することができる。
キット
いくつかの実施形態では、キットが本明細書に提供される。キットは、好適な包装で、本明細書に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される形態、又は医薬組成物、及び使用説明書、臨床研究の考察、副作用のリストなどを含み得る書面による資料を含むことができる。キットは、錠剤又はカプセル剤などの固体経口剤形の送達によく適している。かかるキットは、本医薬組成物の活性及び／若しくは利点を示す若しくは確立する、並びに／又は投薬、投与、副作用、薬物相互作用、若しくはヘルスケア提供者に有用な他の情報を記載する、科学文献参考文献、添付文書資料、臨床試験結果、及び／又はそれらの要約などの情報を含むこともできる。かかる情報は、様々な研究の結果、例えば、インビボモデルを要する実験動物を使用した研究、及びヒト臨床試験に基づく研究に基づき得る。
治療方法
本教示の化合物（例えば、化合物（１）～（１６９）のうちのいずれかなどの式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）のうちの任意の化合物、又はその薬学的に許容される塩）は、哺乳動物、例えば、ヒト対象における病理学的状態又は障害の治療又は抑制に有用であり得る。したがって、本教示は、哺乳動物に、本教示の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）、又は本教示の１つ以上の化合物を薬学的に許容される担体と組み合わせて若しくはそれとともに含む医薬組成物を提供することにより、病理学的状態又は障害を治療する又は抑制する方法を提供する。本教示の化合物は、単独で、又は病理学的状態若しくは障害の治療若しくは抑制のための他の治療的に有効な化合物若しくは療法と組み合わせて投与することができる。
したがって、本明細書に記載の化合物は、シグナル伝達経路の様々な構成要素の欠陥に関連し、かつタンパク質キナーゼの調節（例えば、阻害）に応答する疾患又は障害の治療に特に有用であり得る。複数の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ａｂｌ、Ａｋｔ、ｂｃｒ－ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、ｃ－ｋｉｔ、ｃ－ｍｅｔ、ｃ－ｓｒｃ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｐａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ－１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＮＳ－Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ 又はＺａｐ７０であるタンパク質キナーゼを調節する（例えば、阻害剤）。複数の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、野生型のキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ）を調節する（例えば、阻害する）。複数の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、変異型のキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ）を調節する（例えば、阻害する）。
複数の実施形態では、本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩などのその任意の薬学的に許容される形態は、チロシンキナーゼ（例えば、ＫＩＴ、ｅｒｂ２、ＰＤＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ｓｒｃ、又はａｂｌ）であるキナーゼを調節する（例えば、阻害する）。
複数の実施形態では、本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩などのその任意の薬学的に許容される形態は、セリン／トレオニンキナーゼ（例えば、ｍＴｏｒＣ１、ｍＴｏｒＣ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＤＮＡ－ＰＫ、又はＡｋｔ）であるキナーゼを調節する（例えば、阻害する）。
複数の実施形態では、本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩などのその任意の薬学的に許容される形態を使用して、タンパク質キナーゼ（例えば、ａｂｌ、Ａｋｔ、ｂｃｒ－ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、ｃ－ｋｉｔ、ｃ－ｍｅｔ、ｃ－ｓｒｃ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｐａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ－１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＮＳ－Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ 又はＺａｐ７０）の調節（例えば、阻害）に応答する疾患又は障害を治療する又は予防することができる。
複数の実施形態では、本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩などのその任意の薬学的に許容される形態を使用して、チロシンキナーゼ（例えば、ＫＩＴ、ｅｒｂ２、ＰＤＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ｓｒｃ、又はａｂｌ）の調節（例えば、阻害）に応答する疾患又は障害を治療する又は予防することができる。
複数の実施形態では、本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩などのその任意の薬学的に許容される形態を使用して、セリン／トレオニンキナーゼ（例えば、ｍＴｏｒＣ１、ｍＴｏｒＣ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＤＮＡ－ＰＫ、又はＡｋｔ）の調節（例えば、阻害）に応答する疾患又は障害を治療又は予防することができる。
複数の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、野生型のキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ）を調節する（例えば、阻害する）。複数の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、変異型のキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ）を調節する（例えば、阻害する）。
キナーゼの選択的阻害
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物、又はその任意の薬学的に許容される塩は、あるキナーゼ又はキナーゼ形態を、他のキナーゼ又は他のキナーゼ形態よりも阻害する。例示的な化合物としては、化合物（１）～（１６９）のうちのいずれかなどの式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）のうちの任意の化合物、又はその薬学的に許容される塩が含まれる。
生物活性剤に適用される「選択的阻害」又は「選択的に阻害する」という用語は、標的との直接的な相互作用又は相互的な相互作用により、オフターゲットシグナル伝達活性と比較して標的シグナル伝達活性を選択的に減少させる薬剤の能力を指す。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物、又はその任意の薬学的に許容される塩は、あるキナーゼ又はキナーゼ形態を他のキナーゼ又は他のキナーゼ形態よりも選択的に阻害する。複数の実施形態では、化合物は、変異型キナーゼ形態を同じキナーゼの野生型よりも選択的に阻害する。
複数の実施形態では、本明細書に記載の化合物、又はその任意の薬学的に許容される塩は、あるキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ）を他のキナーゼよりも選択的に阻害する。
複数の実施形態では、本明細書に記載の化合物、又はその任意の薬学的に許容される塩は、あるキナーゼ形態（例えば、変異型ＥＧＦＲ）を他のキナーゼ形態（例えば、野生型ＥＧＦＲ）よりも選択的に阻害する。
非限定的な例として、選択性の比率は、約１０の倍数超、約２０の倍数超、約３０の倍数超、約４０の倍数超、約５０の倍数超、約６０の倍数超、約７０の倍数超、約８０の倍数超、約１００の倍数超、約１２０の倍数超、又は約１５０の倍数超とすることができ、選択性は、当該技術分野で既知のインビトロアッセイによって測定することができる。選択性を測定するためのアッセイの非限定的な例としては、酵素アッセイ、細胞増殖アッセイ、及びＥＧＦＲリン酸化アッセイが挙げられる。一実施形態では、選択性は、細胞増殖アッセイによって決定することができる。別の実施形態では、選択性は、ＥＧＦＲリン酸化アッセイによって決定することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物の変異型ＥＧＦＲ阻害活性は、約１０００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、又は約１０ｎＭ未満であり得る。
複数の実施形態では、キナーゼ阻害剤化合物のＩＣ５０は、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、約０．５ｎＭ未満、又は約１ｐＭ未満であり得る。
ＩＣ５０値の決定は、当該技術分野で既知の方法に従って行うことができる。
複数の実施形態では、本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩などのその任意の薬学的に許容される形態を使用して、がん、炎症性障害、代謝障害、血管疾患、又は神経疾患である疾患若しくは障害を治療する又は予防することができる。
本明細書に記載の化合物、若しくはその任意の薬学的に許容される形態、又はその任意の医薬組成物は、異常な細胞増殖に関連する疾患及び障害の治療に有用であり得る。
複数の実施形態では、本明細書に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される形態（例えば、その薬学的に許容される塩）、又はその医薬組成物を使用して、がんを治療することができる。
がん
本明細書に提供される化合物（例えば、化合物（１）～（１６９）のいずれかなどの式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）うちの任意の化合物、又はその薬学的に許容される塩）、並びにその組成物及び方法は、星状細胞、乳房、子宮頸部、結腸直腸、子宮内膜、食道、胃、頭頸部、肝細胞、喉頭、肺、口腔、卵巣、前立腺及び甲状腺がん並びに肉腫などの腫瘍を含むがんの治療に潜在的に有用であり得る。
複数の実施形態では、がんは、肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、又は奇形腫などの心臓がんである。
複数の実施形態では、がんは、気管支原性がん（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺がん）、肺胞（細気管支）がん、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、又は中皮腫などの肺がんである。
複数の実施形態では、がんは、食道（扁平上皮がん、腺がん、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（がん、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺がん、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺がん、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺がん、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）などの消化管がんである。
複数の実施形態では、がんは、腎臓（腺がん、ウィルムス腫瘍（腎芽腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮がん、移行細胞がん、腺がん）、前立腺（腺がん、肉腫）、精巣（皮腫、奇形腫、胎児性がん、奇形がん、絨毛がん、肉腫、間質細胞がん、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）などの泌尿生殖器がんである。
複数の実施形態では、がんは、肝腫（肝細胞がん）、胆管がん、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫などの肝臓がんである。
複数の実施形態では、がんは、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織細胞腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫症）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨線維腫、類骨骨腫、及び巨細胞腫瘍などの骨がんである。
複数の実施形態では、がんは、頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）などの中枢神経系（ＣＮＳ）のがんである。
複数の実施形態では、がんは、子宮（子宮内膜がん）、子宮頸部（子宮頸がん、腫瘍前子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣がん（漿液性嚢胞腺がん、ムチン性嚢胞腺がん、非分類がん）、顆粒膜－莢膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮がん、上皮内がん、腺がん、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞がん、扁平上皮がん、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（がん）などの婦人科がんである。
複数の実施形態では、がんは、血液（骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）などの血液がんである。
複数の実施形態では、がんは、悪性黒色腫、基底細胞がん、扁平上皮がん、カポジ肉腫、黒子形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬などの皮膚がんである。
複数の実施形態では、がんは、神経芽細胞腫などの副腎がんである。したがって、本明細書に提供される「がん性細胞」という用語は、上で特定された状態のうちのいずれか１つに罹患しているか、又はそれらに関連する細胞を含む。
複数の実施形態では、がんは、ＥＧＦＲ駆動型がん（例えば、本明細書に記載のもの）である。複数の実施形態では、ＥＧＦＲ駆動型がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮がん、腺がん、腺がん、細気管支肺胞がん（ＢＡＣ）、局所浸潤を伴うＢＡＣ、ＢＡＣ特徴を有する腺がん、及び大細胞がん；神経腫瘍、例えば、神経膠芽腫；膵がん、頭頸部がん（例えば、扁平上皮がん）；乳がん；結腸直腸がん；上皮がん、例えば、扁平上皮がん；卵巣がん；前立腺がん；又は腺がんである。
複数の実施形態では、がんは、ＥＧＦＲ変異型がん（例えば、本明細書に記載のもの）である。複数の実施形態では、ＥＧＦＲ変異型がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮がん、腺がん、腺がん、細気管支肺胞がん（ＢＡＣ）、局所浸潤を伴うＢＡＣ、ＢＡＣ特徴を有する腺がん、及び大細胞がん；神経腫瘍、例えば、神経膠芽腫；膵がん、頭頸部がん（例えば、扁平上皮がん）；乳がん；結腸直腸がん；上皮がん、例えば、扁平上皮がん；卵巣がん；前立腺がん；又は腺がんである。
一実施形態では、本明細書に提供される組成物及び方法は、肺がん及び膵がん、最も具体的には、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の治療に有用である。
複数の実施形態では、がんは、ＴＫＩ療法（例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダコミチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ）に対して抵抗性である。
肺がん
複数の実施形態では、がんは、肺がんである。
肺がんは、世界中でがん死亡率の最も一般的な原因であり、男性及び女性の両方で２番目に多いがんである。全ての新たながんの約１４％は肺がんである。米国（ＵＳ）では、２０１７年に肺がんの新規症例が２２２，５００人（男性で１１６，９９０人、女性で１０５，５１０人）であり、肺がんによる死亡が１５５，８７０人（男性で８４，５９０人、女性で７１，２８０人）であると予測される。
肺がんの２つの主な形態は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）及び小細胞肺がんである。ＮＳＣＬＣは、腺がん、大細胞がん、及び扁平上皮がん（ｓｑＮＳＣＬＣ）からなる異種性疾患であり、全ての肺がんの約８０％～８５％を構成する。肺扁平上皮がんは、ＮＳＣＬＣの２０％～３０％を占める。早期検出及び標準治療の進歩にもかかわらず、ＮＳＣＬＣは進行段階で診断されることが多く、予後不良であり、世界中でがん死亡の主な原因である。
プラチナベースのダブレット療法、維持化学療法、及び化学療法と組み合わせた抗血管新生剤は、進行ＮＳＣＬＣにおける患者の転帰の改善に寄与している。
複数の実施形態では、進行肺がんは、ステージＩＩＩがん又はステージＩＶがんである。複数の実施形態では、進行肺がんは、ステージＩＩＩがんである。複数の実施形態では、進行肺がんは、ステージＩＶがんである。複数の実施形態では、進行肺がんは、局所進行性である。複数の実施形態では、進行肺がんは、転移性である。
複数の実施形態では、肺がんは、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）である。
複数の実施形態では、肺がんは、腺がん、大細胞がん、又は扁平上皮がん（ｓｑＮＳＣＬＣ）などの非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。複数の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、肺腺がんである。複数の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、肺大細胞がんである。複数の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、肺扁平上皮がん（ｓｑＮＳＣＬＣ）である。
複数の実施形態では、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）は、ＥＧＦＲ変異型肺がん（例えば、ＥＧＦＲ変異型ＮＳＣＬＣ）である。複数の実施形態では、がんは、特定されたＥＧＦＲ変異を有するＮＳＣＬＣ（例えば、進行ＮＳＣＬＣ）である。
ＥＧＦＲ駆動型がん及びＥＧＦＲ変異型がん
本発明は、式（Ｉ）の化合物を対象に投与することによって、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダコミチニブ、アファチニブ、オシメルチニブに抵抗性であるか、若しくは抵抗性になったがん、又は本明細書で特定されるＥＧＦＲ変異を有するがんを含む、ＥＧＦＲ駆動型がんを有する患者の治療に有用であり得る化合物（例えば、化合物（１）～（１６９）のうちのいずれかなどの式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）のうちの任意の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を特徴とする。
すなわち、本明細書に記載の化合物は、Ｌ８５８Ｒ（「Ｌ」）変異、Ｔ７９０Ｍ（「Ｔ」）変異、Ｃ７９７Ｓ（「Ｃ」）変異、及び／若しくはエクソン１９（Ｄｅｌ１９若しくは「Ｄ」）変異、又はそれらの任意の組み合わせを有する単一、二重、若しくは変異型ＥＧＦＲなどのＥＧＦＲの変異型の有効な阻害剤であり得る。かかる阻害剤は、ある特定の他のがん療法を受けた後に変異を発症した患者の療法に特に有益であり得る。例えば、患者は、単一変異体（Ｄ、Ｌ）を呈し得るが、ある特定の治療後、患者は、二次変異、及び更には（例えば、オシメルチニブ治療後に）三次変異を発症し得る。したがって、単一、二重、及び／又は三重変異型ＥＧＦＲを特徴とするがんに対する活性を有する新たな阻害剤は、以前の療法に耐性を発症した者を含むがん患者に大きな利益を付与することができる。
本発明の組成物及び方法を使用して治療することができるＥＧＦＲ駆動型がんは、例えば、ＥＧＦＲのアミノ酸配列若しくはヌクレオチド配列、又はそれらの断片に１つ以上の欠失、置換、又は付加を含むＥＧＦＲ変異体を含む。
ＥＧＦＲ駆動型がんは、ＥＧＦＲ融合から生じ得る。例えば、ＥＧＦＲのＮ末端は、ＲＡＤ５１などの様々な融合パートナーに連結され得る。ＥＧＦＲ融合（例えば、ＥＧＦＲ－ＲＡＤ５１融合）を特徴とするがん（例えば、肺がん）は、本明細書に記載のいずれかの化合物、又はその任意の薬学的に許容される形態（例えば、薬学的に許容される塩）を使用した療法に特に好適であり得る。
ＥＧＦＲの変異は、ＥＧＦＲ配列の任意の部分で生じ得る。概して、ＥＧＦＲ変異体は、キナーゼドメイン（すなわち、ＥＧＦＲ配列のエクソン１８～２４）又は細胞外ドメイン（すなわち、ＥＧＦＲ配列のエクソン２～１６）の変異から生じる。
ＥＧＦＲの変異は、活性化変異とすることができ、これにより、ＴＫ活性のリガンド非依存的活性化がもたらされる。ＥＧＦＲの変異は、耐性変異とすることもでき、これは、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダコミチニブ、アファチニブ、又はオシメルチニブのうちの１つ以上に対する耐性などのＴＫＩ療法に対する耐性を付与することができる。
例えば突然変異は、キナーゼドメインで典型的に起こり、エクソン１８における点変異（例えば、Ｌ６８８Ｐ、Ｖ６８９Ｍ、Ｐ６９４Ｌ／Ｓ、Ｎ７００Ｄ、Ｌ７０３Ｖ、Ｅ７０９Ｋ／Ｑ／Ａ／Ｇ／Ｖ、Ｉ７１５Ｓ、Ｌ７１８Ｐ、Ｇ７１９Ｃ／Ａ／Ｓ／Ｒ、又はＳ７２０Ｐ／Ｆ）、挿入を含む場合と含まない場合があるエクソン１９における欠失（例えば、ｄｅｌＧ７１９、ｄｅｌＥ７４６＿Ｅ７４９、ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０、ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０ｉｎｓＲＰ、ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０ｉｎｓＱＰ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｔ７５１、ｄｅｌＥ７４６＿Ｔ７５１ｉｎｓＡ／Ｉ／Ｖ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｔ７５１ｉｎｓＶＡ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｓ７５２、ｄｅｌＥ７４６＿Ｓ７５２ｉｎｓＡ／Ｖ／Ｄ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｐ５３ｉｎｓＬＳ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｅ７４９、ｄｅｌＬ７４７＿Ａ７５０、ｄｅｌＬ７４７＿Ａ７５０ｉｎｓＰ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｔ７５１、ｄｅｌＬ７４７＿Ｔ７５１ｉｎｓＰ／Ｓ／Ｑ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｔ７５１ｉｎｓＰＩ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｓ７５２、ｄｅｌＬ７４７＿Ｓ７５２ｉｎｓＱ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｐ７５３、ｄｅｌＬ７４７＿Ｐ７５３ｉｎｓＳ／Ｑ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｌ７５４ｉｎｓＳＲ、ｄｅｌＥ７４９＿Ａ７５０、ｄｅｌＥ７４９＿Ａ７５０ｉｎｓＲＰ、ｄｅｌＥ７４９＿Ｔ７５１、ｄｅｌＴ７５１＿Ｉ７５９、ｄｅｌＴ７５１＿Ｉ７５９ｉｎｓＳ／Ｎ、又はｄｅｌＳ７５２＿Ｉ７５９）、エクソン１９における重複（例えば、Ｋ７３９＿Ｉ４４ｄｕｐＫＩＰＶＡＩ）、エクソン１９における点変異（例えば、Ｌ７３０Ｆ、Ｗ７３１Ｓｔｏｐ、Ｐ７３３Ｌ、Ｇ７３５Ｓ、Ｖ７４２Ａ、Ｅ７４６Ｖ／Ｋ、Ａ７５０Ｐ、Ｔ７５１Ｉ、Ｓ７５２Ｙ、Ｐ７５３Ｓ、Ａ７５４Ｐ、又はＤ７６１Ｙ）、エクソン２０におけるインフレーム挿入（例えば、Ｄ７６１＿Ｅ７６２ｉｎｓＥＡＦＱ、Ａ７６７＿Ｓ７６８ｉｎｓＴＬＡ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＹ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＣＶ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＤ／Ｇ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＱ、Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＮ／Ｖ、Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＹＮＰ、又はＶ７７４＿Ｃ７７５ｉｎｓＨＶ）、挿入を含む場合と含まない場合があるエクソン２０における欠失（例えば、ｄｅｌＭ７６６＿Ａ７６７、ｄｅｌＭ７６６＿Ａ７６７ｉｎｓＡＩ、ｄｅｌＡ７６７＿Ｖ７６９、ｄｅｌＤ７７０、又はｄｅｌＰ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＮＰ）、エクソン２０における重複（例えば、Ｓ７６８＿Ｄ７７０ｄｕｐＳＶＤ、Ａ７６７＿Ｖ７６９ｄｕｐＡＳＶ、又はＨ７７３ｄｕｐＨ）、エクソン２０における点変異（例えば、Ｄ７６１Ｎ、Ａ７６３Ｖ、Ｖ７６５Ａ／Ｍ、Ｓ７６８Ｉ、Ｖ７６９Ｌ／Ｍ、Ｓ７６８Ｉ、Ｐ７７２Ｒ、Ｎ７７１Ｔ、Ｈ７７３Ｒ／Ｙ／Ｌ、Ｖ７７４Ｍ、Ｒ７７６Ｇ／Ｈ／Ｃ、Ｇ７７９Ｓ／Ｆ、Ｔ７８３Ａ、Ｔ７８４Ｆ、Ｌ７９２Ｐ、Ｌ７９８Ｈ／Ｆ、Ｔ７９０Ｍ、Ｒ８０３Ｗ、Ｋ８０６Ｅ、又はＬ８１４Ｐ）、又はエクソン２１における点変異（例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｎ８２６Ｓ、Ｌ８３３Ｖ、Ｈ８３５Ｌ、Ｌ８３８Ｖ、Ａ８３９Ｔ、Ｋ８４６Ｒ、Ｔ８４７Ｉ、Ｈ８５０Ｎ、Ｖ８５１Ｉ／Ａ、Ｉ８５３Ｔ、Ｌ８５８Ｍ／Ｒ、Ａ８５９Ｔ、Ｌ８６１Ｑ／Ｒ、Ｇ８６３Ｄ、Ａ８６４Ｔ、Ｅ８６６Ｋ，又はＧ８７３Ｅ）のうちの１つ以上を含む。
肺がんでは、活性化変異体が典型的である。
複数の実施形態では、変異は、耐性変異である。具体的には、肺がんの５０％における薬物耐性は、Ｔ７９０Ｍ点変異から生じる。他の例示的な耐性変異としては、Ｃ７９７Ｘ（例えば、Ｃ７９７Ｓ、Ｃ７９７Ｇ、若しくはＣ７９７Ｎ）、Ｇ７９６Ｘ（例えば、Ｇ７９６Ｒ、Ｇ７９６Ｓ、若しくはＧ７９６Ｄ）、Ｌ７９２Ｘ（例えば、Ｌ７９２Ｈ、Ｌ７９２Ｆ、Ｌ７９２Ｒ、若しくはＬ７９２Ｙ）、Ｇ７２４Ｓ、Ｌ７１８Ｘ（例えば、Ｌ７１８Ｐ、Ｌ７１８Ｑ、若しくはＬ７１８Ｖ）、Ｓ７６８Ｉ、又はＧ７１９Ａなどの点変異が挙げられる。
神経膠芽腫では、変異、例えば、細胞外ドメインを欠き、ｖ－ｅｒｂＢがんタンパク質に似たＥＧＦＲバリアントＩ（ＥＧＦＲｖＩ）；ドメインＩＶ由来の８３個のアミノ酸を欠くＥＧＦＲｖＩＩ；並びにドメインＩ及びドメインＩＩ由来のアミノ酸３０～２９７を欠くＥＧＦＲｖＩＩＩは、これに限らないが典型的には細胞外ドメインで発生し、これは、最も一般的な増幅であり、神経膠芽腫の３０～５０％及び扁平上皮がんの５％に報告されている。神経膠芽腫の他の変異としては、エクソン２の点変異（例えば、Ｄ４６Ｎ又はＧ６３Ｒ）、エクソン３の点変異（例えば、ドメインＩのＲ１０８Ｋ）、エクソン７の点変異（例えば、ドメインＩＩのＴ２６３Ｐ若しくはＡ２８９Ｄ／Ｔ／Ｖ）、エクソン８の点変異（例えば、Ｒ３２４Ｌ若しくはＥ３３０Ｋ）、エクソン１５の点変異（例えば、ドメインＩＶのＰ５９６Ｌ若しくはＧ５９８Ｖ）、又はエクソン２１の点変異（キナーゼドメインのＬ８６１Ｑ）のうちの１つ以上が挙げられる。
ＥＧＦＲ変異体には、本明細書に記載されるように、２つ以上の変異の組み合わせを有するものも含まれる。例示的な組み合わせとしては、Ｓ７６８Ｉ及びＧ７１９Ａ、Ｓ７６８Ｉ及びＶ７６９Ｌ、Ｈ７７３Ｒ及びＷ７３１Ｓｔｏｐ、Ｒ７７６Ｇ及びＬ８５８Ｒ、Ｒ７７６Ｈ及びＬ８６１Ｑ、Ｔ７９０Ｍ及びＬ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ及びｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０、Ｒ８０３Ｗ及びｄｅｌＥ７４６＿Ｔ７５１ｉｎｓＶＡ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｅ７４９及びＡ７５０Ｐ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｓ７５２及びＥ７４６Ｖ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｓ７５２及びＰ７５３Ｓ、Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＹＮＰ及びＨ７７３Ｙ、Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＮＰ及びＨ７７３Ｙ、並びにＤ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＧ及びＮ７７１Ｔが挙げられる。他の例示的な組み合わせとしては、Ｔ７９０Ｍを含むもの（例えば、Ｔ７９０Ｍ及びＬ８５８Ｒ又はＴ７９０Ｍ及びｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０が挙げられる。
ＥＧＦＲ変異体は、活性化変異体又は耐性変異体のいずれかであり得る。活性化突然変異体としては、薬物感受性を増加させる置換を有するもの（例えば、Ｇ７１９Ｃ／Ｓ／Ａ、ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０、又はＬ８５８Ｒ）が挙げられる。耐性変異体としては、薬物耐性を増加させる置換を有するもの（例えば、Ｔ７９０Ｍ又はＴ７９０Ｍを含む任意の組み合わせ）が挙げられる。
複数の実施形態では、ＥＧＦＲ変異は、エクソン１９の欠失（ｄｅｌ１９）である。複数の実施形態では、ＥＧＦＲ変異は、Ｔ７９０Ｍ変異である。複数の実施形態では、ＥＧＦＲ変異は、Ｌ８５８Ｒ変異である。複数の実施形態では、ＥＧＦＲ変異は、Ｃ７９７Ｓ変異である。複数の実施形態では、ＥＧＦＲ駆動型がん（例えば、非小細胞肺がん）は、これらの変異のうちの少なくとも１つを特徴とする。複数の実施形態では、ＥＧＦＲ駆動型がん（例えば、非小細胞肺がん）は、これらの変異のうちの少なくとも２つを特徴とする。複数の実施形態では、ＥＧＦＲ駆動型がん（例えば、非小細胞肺がん）は、これらの変異のうちの少なくとも３つを特徴とする。
ＥＧＦＲ駆動型がんとしては、本明細書に記載のいずれかの変異体を有するものが挙げられる。例えば、ＥＧＦＲｖＩＩＩは、神経膠芽腫に一般に見られ、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、及び肺がんでも報告されている。例示的なＥＧＦＲ駆動型がん：神経膠芽腫、肺がん（例えば、扁平上皮がん、非小細胞肺がん、腺がん、細気管支肺胞がん（ＢＡＣ）、局所浸潤を伴うＢＡＣ、ＢＡＣ特徴を有する腺がん、及び大細胞がん）、膵がん、頭頸部がん（例えば、扁平上皮がん）、乳がん、結腸直腸がん、上皮がん（例えば、扁平上皮がん）、卵巣がん、及び前立腺がん。
特に、本明細書に記載の本発明は、ＴＫＩ耐性変異のリスクの高い患者集団に利益をもたらすであろう。非小細胞肺がんの発生率（米国では約１６０，０００の新規症例）、一般人口におけるエルロチニブに対する応答（約１０％、結果として１６，０００の感受性集団をもたらす）、活性化変異の存在（白人の人口では１０～２０％、アジア人の人口では３０～４０％、結果として１６，０００～３２，０００の感受性集団をもたらす）、二次耐性の獲得（全ではなくともほとんどの患者、結果として１６，０００～３２，０００の感受性集団をもたらす）、及びＴ７９０Ｍ点変異を有する患者の割合（約５０％、結果として８，０００～１６，０００の感受性集団をもたらす）に基づいて、年間約８，０００～１６，０００の新規症例を推定することができる。ＴＫＩ耐性変異を有する患者には、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダコミチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ＣＬ－３８７，７８５、ＢＩＢＷ ２９９２（ＣＡＳ登録番号４３９０８１－１８－２）、ＣＩ－１０３３、ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２）、ＭＰ－４１２（ＡＶ－４１２）、ＰＦ－２９９８０４、ＡＥＥ７８、及びＸＬ６４のうちの１つ以上に耐性を示すがんを有する患者が含まれる。
具体的には、本発明は、Ｔ７９０Ｍ点変異を有するＥＧＦＲ駆動型がんの治療に関する。概して、不可逆的阻害剤（例えば、ＣＩ－１０３３、ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２）、及びＰＦ－２９９８０４）は、Ｔ７９０Ｍ変異を有する細胞株ではあまり強力ではなく、臨床的に達成可能な濃度でＴ７９０Ｍを阻害しない。Ｔ７９０Ｍ及びＷＴのＡＴＰ Ｋｍが類似しているため、変異体を阻害する濃度はＷＴを阻害し、消化管事象及び皮膚事象をもたらす。
ＥＧＦＲ変異体は、チロシンキナーゼ又はリン酸化活性を保持する又は増加させる点変異などの１つ以上の欠失、置換、又は付加を有するＥＧＦＲの他のアミノ酸配列及びヌクレオチド配列も含む。変異体がタンパク質又はポリペプチドである場合、好ましい置換は保存的置換であり、これは、構造特性、電気特性、極性特性、又は疎水性特性などの特性が類似しているアミノ酸間の置換である。例えば、この置換は、塩基性アミノ酸間（例えば、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、及びＨｉｓ）、又は酸性アミノ酸間（例えば、Ａｓｐ及びＧｌｕ）、又は非荷電極性側鎖を有するアミノ酸間（例えば、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、及びＣｙｓ）、又は疎水性側鎖を有するアミノ酸間（例えば、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、及びＭｅｔ）、又は分岐側鎖を有するアミノ酸間（例えば、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、及びＩｌｅ）、又は芳香族側鎖を有するアミノ酸間（例えば、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、及びＨｉｓ）で行うことができる。
変異体が核酸である場合、ＥＧＦＲ変異タンパク質をコードするＤＮＡは、ストリンジェントな条件下で、本明細書で定義されるように、ＥＧＦＲ変異体をコードするヌクレオチド配列の相補配列にハイブリダイズすることができるヌクレオチド配列を含み得る。本明細書で使用される場合、ストリンジェントな条件には、低、中、又は高ストリンジェントな条件が含まれる。ストリンジェントな条件の例としては、およそ２～６×ＳＳＣ中のおよそ４２～５５℃でのハイブリダイゼーション、続いて、およそ０．１～０．２％のＳＤＳを含むおよそ０．１～１×ＳＳＣ中のおよそ５０～６５℃での洗浄が含まれ、ここで、１×ＳＳＣとは、０．１５ＭのＮａＣｌ及び０．０１５Ｍのクエン酸ナトリウム、ｐＨ７．０を含む溶液である。洗浄は、１回以上行うことができる。一般に、ストリンジェントな条件は、定義されたイオン強度及びｐＨで特定のヌクレオチド配列の融解温度（Ｔｍ）よりもおよそ５℃低い温度で設定され得る。
ＥＧＦＲのアミノ酸配列及びヌクレオチド配列、並びにそれらをコードするＤＮＡは、ＮＣＢＩ ＧｅｎＢａｎｋ（ＵＳＡ）、ＥＭＢＬ（欧州）などの公知のデータベースから入手可能である。例えば、ＥＧＦＲ［ホモサピエンス］のＧｅｎＢａｎｋ受入番号には、ＭＩＭ１３１５５０、ＡＡＩ２８４２０、ＮＭ＿００５２２８、ＮＰ＿００５２１９．２、及びＧｅｎｅＩＤ：１９５６が含まれる
ＥＧＦＲ選択的阻害
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）の任意の化合物、例えば化合物（１）～（１６９）のいずれか）、又はその任意の薬学的に許容される塩は、他のキナーゼよりもＥＧＦＲ（本明細書に記載のいずれかの変異型ＥＧＦＲを含む）を選択的に阻害する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物、又はその任意の薬学的に許容される塩は、野生型ＥＧＦＲよりも変異型ＥＧＦＲ（例えば、本明細書に記載のいずれかの変異型ＥＧＦＲ）を選択的に阻害する。複数の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、エクソン１９の欠失（ｄｅｌ１９）、Ｔ７９０Ｍ変異、Ｌ８５８Ｒ変異、及び／若しくはＣ７９７Ｓ変異、又はそれらの任意の組み合わせである変異を特徴とするＥＧＦＲを選択的に阻害する。かかる阻害剤は、変異型ＥＧＦＲ活性に関連する疾患及び障害の改善に有効であり得る。
非限定的な例として、選択性の比率は、約１０の倍数超、約２０の倍数超、約３０の倍数超、約４０の倍数超、約５０の倍数超、約６０の倍数超、約７０の倍数超、約８０の倍数超、約１００の倍数超、約１２０の倍数超、又は約１５０の倍数超とすることができ、選択性は、当該技術分野で既知のインビトロアッセイによって測定することができる。選択性を測定するためのアッセイの非限定的な例としては、酵素アッセイ、細胞増殖アッセイ、及びＥＧＦＲリン酸化アッセイが挙げられる。一実施形態では、選択性は、細胞増殖アッセイによって決定することができる。別の実施形態では、選択性は、ＥＧＦＲリン酸化アッセイによって決定することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物の変異型ＥＧＦＲ阻害活性は、約１０００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、又は約１０ｎＭ未満であり得る。
複数の実施形態では、変異型ＥＧＦＲ阻害に対する主題化合物のＩＣ５０は、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、約０．５ｎＭ未満、又は約１ｐＭ未満であり得る。
ＥＧＦＲ駆動型がんの特徴付け
本発明の組成物及び方法を使用して、ＥＧＦＲ駆動型がん（すなわち、ＥＧＦＲ変異体発現又は過剰発現を特徴とするがん）を有する対象を治療することができる。ＥＧＦＲ変異体発現又は過剰発現は、生体試料中のＥＧＦＲ変異体のレベルを評価することによって、又は細胞によって分泌されたＥＧＦＲ変異体のレベルを評価することによって、診断アッセイ又は予後アッセイで決定することができる（例えば、抗ＥＧＦＲ抗体又は抗ｐ－ＥＧＦＲ抗体を使用した免疫組織化学アッセイ、ＦＡＣＳ分析などにより）。あるいは、又は加えて、例えば、ＥＧＦＲ変異体をコードする核酸又はその相補体に対応する核酸ベースのプローブを使用した蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ；１９９８年１０月に公開されたＷＯ９８／４５４７９を参照されたい）、サザンブロッティング、ノーザンブロッティング、又はポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）技法、例えば、リアルタイム定量ＰＣＲ（ＲＴ－ＰＣＲ）により、細胞中のＥＧＦＲ変異体をコードする核酸又はｍＲＮＡのレベルを測定することができる。例えば、抗体ベースのアッセイを使用して、血清などの生体試料中の放出抗原を測定することによってＥＧＦＲ変異体発現を研究することもできる（例えば、１９９０年６月１２日に発行された米国特許第４，９３３，２９４号、１９９１年４月１８日に公開されたＷＯ９１／０５２６４号、１９９５年３月２８日に発行された米国特許第５，４０１，６３８号、及びＳｉａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ １３２：７３（１９９０）を参照されたい）。上記のアッセイ以外に、様々なインビボアッセイが当業者に利用可能である。例えば、哺乳動物の体内の細胞を、検出可能な標識、例えば、放射性同位体で任意選択的に標識される抗体に曝露することができ、その抗体の哺乳動物の細胞への結合を、例えば、放射活性の外部走査によって、又はその抗体に以前に曝露された哺乳動物から採取された生検を分析することによって評価することができる。
単離された細胞で測定することができる生物学的特性の例としては、ｍＲＮＡ発現、タンパク質発現、及びＤＮＡ定量が挙げられる。加えて、本発明の方法によって単離された細胞のＤＮＡを配列決定することができるか、又はある特定の配列特徴（例えば、多型及び染色体異常）を、標準の技法、例えば、ＦＩＳＨ又はＰＣＲを使用して特定することができる。細胞の化学成分、及び他の分析物も、単離後にアッセイされ得る。細胞は、溶解することなく、例えば、細胞外染色若しくは細胞内染色を使用して、又は他の観察、例えば、様々な培地中の形態又は成長特性によってアッセイされる場合もある。
いずれかのハイブリダイゼーション技法を使用して遺伝子再編成を検出することができるが、１つの好ましい技法は、蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）である。ＦＩＳＨは、染色体上の特定のＤＮＡ配列又はＲＮＡ配列の存在又は不在を検出して局在化するために使用することができる細胞遺伝学的技法である。ＦＩＳＨは、蛍光標識核酸プローブの使用を組み込み、これらの蛍光標識核酸プローブは、それらが高度の配列類似性を示す染色体の部分にのみ結合する。蛍光顕微鏡を使用して、蛍光プローブが染色体のどこに結合しているかを見つけ出すことができる。ＦＩＳＨの基本的なステップが以下に概説される。例示的なＦＩＳＨプローブとしては、バンド７ｐ１２にハイブリダイズするＶｙｓｉｓ ＥＧＦＲ ＳｐｅｃｔｒｕｍＯｒａｎｇｅ／ＣＥＰ ＳｐｅｃｔｒｕｍＧｒｅｅｎ Ｐｒｏｂｅ（Ａｂｂｏｔｔ、Ｄｏｗｎｅｒｓ Ｇｒｏｖｅ，ＩＬ）、及び染色体７のセントロメアのアルファサテライト配列にハイブリダイズするＺｙｔｏＬｉｇｈｔ ＳＰＥＣ ＥＧＦＲ／ＣＥＮ ７ Ｄｕａｌ Ｃｏｌｏｒ Ｐｒｏｂｅ（ＺｙｔｏＶｉｓｉｏｎ）が挙げられる。
ＦＩＳＨの場合、標的に特異的にハイブリダイズする（ゲノム内の類似の配列にハイブリダイズしない）のに十分な長さであるが、ハイブリダイゼーションプロセスを妨げるのに大きすぎないプローブが構築される。プローブは、概して、フルオロフォア、抗体の標的、ビオチン、又はそれらの任意の組み合わせで標識される。これは、例えば、ランダムプライミング、ニックトランスレーション、及びタグ付けされたヌクレオチドを使用したＰＣＲを使用して、様々な方法で行うことができる。
一般に、細胞集団の試料又はアリコートがＦＩＳＨ分析に使用される。例えば、１つの調製方法では、細胞がトリプシン処理されて単一細胞に分散し、ガラススライド上でサイトスピンされ、その後、パラホルムアルデヒドで固定した後、７０％エタノール中で保管される。ＦＩＳＨ用の染色体の調製の場合、染色体を、基板、通常、ガラスにしっかりと付着させる。調製後、プローブが染色体ＲＮＡに適用され、ハイブリダイズを開始する。いくつかの洗浄ステップでは、全てのハイブリダイズされていないプローブ又は部分的にハイブリダイズされたプローブが洗浄される。顕微鏡の検出閾値（プローブ標識効率、プローブの種類、及び蛍光色素などの多くの因子に依存する）を超えるためにシグナル増幅が必要な場合、蛍光標識抗体又はストレパビジンをタグ分子に結合させ、それ故に、蛍光が増幅される。
エピ蛍光顕微鏡を使用して、ハイブリダイズされた配列を観察することができる。ソースランプの白色光がフィルタリングされて、これにより、蛍光分子の励起に関連した波長のみが試料に到達するようになる。蛍光色素の放射は、一般に、より大きい波長で起こり、これにより、別の光学フィルターを用いて励起光と発光を区別することが可能になる。より洗練されたフィルターセットを用いて、いくつかの励起バンドと発光バンド、ひいては、いくつかの蛍光色素を区別することが可能であり、これにより、同じ鎖上の多くの異なるプローブの観察が可能になる。
使用されるプローブに応じて、ＦＩＳＨは、巨大染色体又は小さい（約１００キロベース）配列の範囲の分解能を有することができる。プローブは、単にドットを計数するか、又は色を比較することによって定量することができる。
対立遺伝子特異的定量リアルタイムＰＣＲを使用して、変異型ＥＧＦＲタンパク質をコードする核酸を特定することもできる（例えば、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ ＤｘＳ ＢＣＲ－ＡＢＬ Ｔ３１５１ Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｔｅｓｔ Ｋｉｔ、及びＳｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．１８１：１４５（２００１）を参照されたい）。この技法はＴａｑ ＤＮＡポリメラーゼを利用し、これは、プライマーの３’末端のマッチとミスマッチを区別するのに非常に効果的である（３’塩基がミスマッチである場合、効率的な増幅は生じない）。この技法を使用して、プライマーの３’末端は、本明細書に記載されるように、ＥＧＦＲ変異体中の変異アミノ酸をコードするコドンに対応する核酸配列に特異的にハイブリダイズするように設計され得る。このようにして、特定の変異配列が患者試料中で選択的に増幅され得る。この技法は更に、ＰＣＲプライマー、フルオロフォア、及びクエンチャーを含む二官能性分子であるＳｃｏｒｐｉｏｎプローブ分子を利用する。プローブ中の発蛍光団がクエンチャーと相互作用して、これにより、蛍光が減少する。ＰＣＲ反応中、Ｓｃｏｒｐｉｏｎプローブがアンプリコンに結合すると、Ｓｃｏｒｐｉｏｎプローブ中のフルオロフォアとクエンチャーが分離するようになり、これにより、反応管からの蛍光の増加がもたらされる。本明細書に記載のプライマーのうちのいずれも、対立遺伝子特異的定量リアルタイムＰＣＲで使用され得る。
生体試料を分析して、当該技術分野で既知の方法によって、ＥＧＦＲ遺伝子の変異又はＥＧＦＲ遺伝子の発現レベルを検出することができる。例えば、患者試料に由来するＰＣＲ産物の、直接核酸配列決定、ハイブリダイゼーションの変化、異常な電気泳動ゲル移動、ミスマッチ結合タンパク質によって媒介される結合若しくは切断、一本鎖高次構造多型（ＳＳＣＰ）分析、又は制限酵素断片長多型（ＲＦＬＰ）分析などの方法を使用して、ＥＧＦＲ遺伝子の変異を検出することができ、ＥＬＩＳＡを使用して、ＥＧＦＲポリペプチドのレベルを測定することができ、ＰＣＲを使用して、ＥＧＦＲ核酸分子のレベルを測定することができる。
これらの技法のうちのいずれかを使用して、候補遺伝子の変異の検出を容易にすることができ、各々当該技術分野で周知であり、特定の技法の例は、限定されないが、Ｏｒｉｔａ ｅｔ ａｌ．（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：２７６６（１９８９））及びＳｈｅｆｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：２３２（１９８９））に記載されている。更に、生体試料（例えば、生検）中の候補遺伝子の発現は、標準のノーザンブロット分析によって監視することができ、又はＰＣＲによって支援することができる（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９９５）、ＰＣＲ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ＤＮＡ Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｈ．Ａ．Ｅｈｒｌｉｃｈ，Ｅｄ．，Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ、Ｙａｐ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ．Ｒｅｓ．１９：４２９４（１９９１）を参照されたい）。
当業者であれば、いくつかの配列アライメントソフトウェアプログラム（例えば、ＮＣＢＩ ＢＬＡＳＴウェブサイト）を使用して、核酸又はタンパク質配列において、野生型ＥＧＦＲ又はＥＧＦＲ変異体中の残基又はコドンに対応する残基（例えば、アミノ酸若しくはヌクレオチド）又はコドンを特定することができる。かかるソフトウェアプログラムにより、比較された配列のアライメントにおけるギャップが可能になり得る。かかるソフトウェアを使用して、当業者であれば、野生型ＥＧＦＲ又はＥＧＦＲ変異体中の特定のヌクレオチド、アミノ酸、又はコドンに対応するヌクレオチド、アミノ酸、又はアミノ酸を特定することができる。
生体試料中のＥＧＦＲ発現のレベル（例えば、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、又はタンパク質）は、当該技術分野で周知であるか、又は本明細書に記載されるいくつかの標準の技法のうちのいずれかを使用することによって決定することができる。例示的な生体試料としては、血漿、血液、痰、胸水、気管支肺胞洗浄液、又は肺生検及びリンパ節生検などの生検が挙げられる。例えば、患者由来の生体試料（例えば、血液試料又は組織試料）におけるＥＧＦＲ発現は、標準のノーザンブロット分析又は定量ＰＣＲによって監視することができる（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，（上記参照）、ＰＣＲ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ＤＮＡ Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｈ．Ａ．Ｅｈｒｌｉｃｈ，Ｅｄ．，Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ、Ｙａｐ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ．Ｒｅｓ．１９：４２９４（１９９１）を参照されたい）。
併用療法
いくつかの実施形態では、他の経路又は同じ経路の他の成分を調節することで知られている薬剤、又は更には標的酵素の重複セットが、本明細書に提供される化合物（例えば、化合物（１）～（１６９）のうちのいずれかなどの式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）のうちの任意の化合物）、又はその薬学的に許容される形態（例えば、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識誘導体）と組み合わせて使用される、併用療法のための方法が本明細書に提供される。一態様では、かかる療法には、相乗的又は相加的治療効果が提供される、主題化合物と化学療法剤、治療用抗体、及び放射線治療との組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
組み合わせとして投与される場合、治療剤は、同時に、又は異なる時点で順次投与される別個の組成物として製剤化することができるか、又は治療剤は、単一の組成物として投与することができる。開示される化合物を別の医薬品と一緒に使用することに言及する際の「併用療法」という語句は、いずれの場合も、薬物組み合わせの有益な効果を提供するレジメンで、実質的に同時に各薬剤を同時投与することだけでなく、各薬剤を順次投与することも意味する。同時投与には、とりわけ、例えば、固定比率のこれらの活性薬剤を有する単一の錠剤、カプセル剤、注射剤、又は他の剤形での同時送達、並びにそれぞれ薬剤毎の複数の別個の剤形での同時送達が含まれる。したがって、開示される化合物の投与は、放射線療法又は細胞分裂阻害剤、細胞傷害剤、他の抗がん剤、及びがんの症状又はこれらの薬物のうちのいずれかの副作用を改善するための他の薬物などのがんの予防又は治療における当業者に既知の追加の療法と併用することができる。
いくつかの実施形態では、治療は、１つ以上の他のがん療法と組み合わせて提供することができ、治療には、手術、放射線療法（例えば、ガンマ線放射、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、陽子療法、近接照射療法、及び全身放射性同位体など）、内分泌療法、生物学的応答修飾剤（例えば、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、温熱療法、凍結療法、あらゆる有害作用を減弱させる薬剤（例えば、制吐剤）、及び他のがん化学療法薬が含まれる。他の薬剤は、本明細書に提供される化合物とともに使用されるものと同じ又は異なる製剤、投与経路、及び投与スケジュールを使用して投与することができる。
複数の実施形態では、併用療法は、本明細書に記載の化合物、若しくはその任意の薬学的に許容される形態（例えば、その任意の薬学的に許容される塩）、又はその医薬組成物を、抗がん剤（例えば、抗増殖剤、抗血管新生剤、及び他の化学療法剤）と組み合わせて投与することを含む。
複数の実施形態では、併用療法は、本明細書に記載の化合物、若しくはその任意の薬学的に許容される形態（例えば、その任意の薬学的に許容される塩）、又はその医薬組成物を、ある量の抗がん剤（例えば、化学療法剤）と組み合わせて投与することを含む。
実施例１：化合物（１６９）の調製
阻害剤の合成：５，１０－ジメチル－１３－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル］－７，１１－ジオキサ－４，５，１５，１７，２１，２２－ヘキサアザテトラシクロ［１６．３．１．１１２，１６．０２，６］トリコサ－１（２２），２（６），３，１２（２３），１３，１５，１８，２０－オクタエン（化合物（１６９））。
（Ｉ）中間体Ａ（ＩＮＴ－Ａ）の合成
Figure 2024517023000191
ステップ１：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－クロロピリミジン－４－アミン（２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＭＡＰ（１８８．６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、ＴＥＡ（６．２５ｇ、６１．８ｍｍｏｌ、４当量）及びＢｏｃ２Ｏ（１０．１１ｇ、４６．３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ ０～２０％、流量＝２０ｍＬ／分）により精製し、オフホワイトの固体としてｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（２－クロロピリミジン－４－イル）カルバメート（４．５ｇ、収率８５．７％、純度９７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．７２（ｄ、Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｓ，１８ Ｈ）．
ステップ２：ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の２－メチルピラゾール－３－オール（３ｇ、３０．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＳＥＭＣｌ（１１ｍＬ、６２．２ｍｍｏｌ、２．０３当量）及びＫ２ＣＯ３（１８．０ｇ、０．１３０ｍｏｌ、４．２６当量）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ ０～８％、流量＝４０ｍＬ／分）により精製し、白色固体として２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オン（６．２ｇ、収率７０．１％、純度７９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３０（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．４３－３．４７（ｍ，５Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），－０．０２（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３：ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オン（１．７ｇ、７．４４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮＢＳ（１．９９ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を窒素下、０℃で加え、混合物を窒素雰囲気下、１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ ５０～１００％、流量＝３０ｍＬ／分）により精製して、黄色固体として４－ブロモ－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オン（１．２ｇ、収率４８．８％、純度９３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４２（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．４８－３．５２（ｍ，５Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），－０．０１（ｓ，９Ｈ）．
ステップ４：ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（２－クロロピリミジン－４－イル）カルバメート（２．６８ｇ，８．１４ｍｍｏｌ、５当量）、４－ブロモ－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オン（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．０７ｇ、８．１４ｍｍｏｌ、５当量）、４－ジｔｅｒｔ－ブチルホスファニル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アニリン；ジクロロパラジウム（２３０．４ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、０．２当量）及びＮａ２ＣＯ３（８６２．４ｍｇ、８．１４ｍｍｏｌ、５当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで、混合物を窒素雰囲気下、１００℃で４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ ０～１０％、流量＝３０ｍＬ／分）により精製して、褐色油状物としてｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［２－［２－メチル－３－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］ピリミジン－４－イル］カルバメート（２ｇ、収率５５．４％、純度４７％）を得た。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５２２．３、実測値５２２．４。
ステップ５：１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［２－［２－メチル－３－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］ピリミジン－４－イル］カルバメート（５００ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ、１４．０９当量）を加えた。混合物を１５℃で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、２５４ｎｍ）により精製して、赤色固体として４－（４－アミノピリミジン－２－イル）－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オン（１５０ｍｇ、収率４６．７％、純度９６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），３．５２－３．６２（ｍ，５Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），－０．００（ｓ，９Ｈ）．
（ＩＩ）化合物（１６９）の合成
Figure 2024517023000192
ステップ１：ＤＣＭ（８０．０ｍＬ）中のブタン－１，３－ジオール（５ｇ、５５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びイミダゾール（４．１５ｇ、６１．０ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ＴＢＤＭＳＣｌ（８．３６ｇ、５５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加えた。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ／カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ ０～３０％、１００ｍＬ／分、ＰＭＡ）により精製して、無色油状物として４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシブタン－２－オール（１０ｇ、収率８８．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ４．０７－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７８（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．１０－０．０６（ｍ，６Ｈ）．
ステップ２：ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロ－ピリジン－４－オール（１ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＰＰｈ３（３．７７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、３．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル（ＮＥ）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルイミノカルバメート（３．３１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物をＮ２下、１５℃で３０分間撹拌し、次いで０℃に冷却し、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシブタン－２－オール（１．１８ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で滴下で加え、混合物をＮ２雰囲気下、１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ ０～１５％、４０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製し、黄色固体として３－［（５－ブロモ－２－クロロ－４－ピリジル）オキシ］ブトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（１．１ｇ、収率４９．２％、純度８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．３７－８．３２（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．８０－４．７１（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．６９（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ），０．９０－０．８７（ｍ，９Ｈ），０．０２（ｄ，Ｊ＝１４．４ Ｈｚ，６Ｈ）．
ステップ３：ジオキサン（１５．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３．０ｍＬ）中の３－［（５－ブロモ－２－クロロ－４－ピリジル）オキシ］ブトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（１．１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）、１－メチル－４－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］ピペラジン（１．０６ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０４ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．１６ｇ、８．３６ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ ０～１５％、４０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製し、黄色固体としてｔｅｒｔ－ブチル－［３－［［２－クロロ－５－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル］－４－ピリジル］オキシ］ブトキシ］－ジメチル－シラン（９６０ｍｇ、収率６３．５％、純度９３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．３５（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．７９－４．７１（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，１Ｈ），２．７７－２．５０（ｍ，７Ｈ），２．４２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．９９－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５０４．３、実測値５０４．１。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル－［３－［［２－クロロ－５－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル］－４－ピリジル］オキシ］ブトキシ］－ジメチル－シラン（３００ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（４－アミノピリミジン－２－イル）－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オン（１９２ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ、１．０当量）、キサントホス（１０４ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、０．３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（５８２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、３．０当量）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（８２ｍｇ、０．０８９３ｍｍｏｌ、０．１５当量）をジオキサン（１０．０ｍＬ）中でマイクロ波管に採取した。密封管をマイクロ波下１３０℃で２時間加熱した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ ０～１５％、４０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製し、黄色固体として４－［４－［［４－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－プロポキシ］－５－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル］－２－ピリジル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オン（３５０ｍｇ、収率６９．５％、純度９３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値７８９．５、実測値７８９．４。
ステップ５：ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の４－［４－［［４－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－プロポキシ］－５－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル］－２－ピリジル〕アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オン（２００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１ＭのＴＢＡＦ／ＴＨＦ（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（カラム：ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｐｈｅｒｃｉａｌ Ｃ１８、４０ｇ、４０～６０μｍ、１２０Å、ＭｅＣＮ／水（０．５％ＮＨ３－Ｈ２Ｏ）、ＭｅＣＮ ０～３０％、１００ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製して、黄色固体として４－［４－［［４－（３－ヒドロキシ－１－メチル－プロポキシ）－５－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル］－２－ピリジル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－ピラゾール－３－オール（１３０ｍｇ、収率７１．５％、純度７６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５４５．３、実測値５４５．１。
ステップ６：トルエン（１０．０ｍＬ）中の４－［４－［［４－（３－ヒドロキシ－１－メチル－プロポキシ）－５－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル］－２－ピリジル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－ピラゾール－３－オール（１３０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２－（トリブチル－λ５－ホスファニリデン）アセトニトリル（２８８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。混合物をＮ２下、１３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ ０～２０％、４０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）によって精製して粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×４０ｍｍ×３μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３２％～６２％、７．８分）により精製して、白色固体として５，１０－ジメチル－１３－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル］－７，１１－ジオキサ－４，５，１５，１７，２１，２２－ヘキサアザテトラシクロ［１６．３．１．１１２，１６．０２，６］トリコサ－１（２２），２（６），３，１２（２３），１３，１５，１８，２０－オクタエン（化合物（２０））（４９．０ｍｇ、収率３８．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．１８－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．９７－２．５２（ｍ，８Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．２２（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５２７．３、実測値５２７．１。
位置化学はＨＳＱＣによって確認された（－ＣＨ２－Ｏ－の化学シフトは７１．９３２ｐｐｍである）。
実施例２：化合物（４８）の調製
阻害剤の合成：（１０Ｓ）－５，１０－ジメチル－１３－［１－メチル－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピロール－３－イル］－７，１１－ジオキサ－４，５，１５，１７，２１，２２－ヘキサアザテトラシクロ［１６．３．１．１１２，１６．０２，６〕トリコサ－１（２２），２（６），３，１２（２３），１３，１５，１８，２０－オクタエン（化合物（４８））。
（Ｉ）中間体Ｂ（ＩＮＴ－Ｂ）の合成
Figure 2024517023000193
ステップ１：ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（３Ｒ）－ブタン－１，３－ジオール（２０ｇ、０．２２２ｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（２０ｇ、０．２９４ｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル－クロロ－ジメチル－シラン（３４ｇ、０．２２６ｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ ０～３０％、流量：１００ｍＬ／分、ＰＭＡ）により精製して、無色油状物として（２Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシブタン－２－オール（３９ｇ、８６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ４．０４－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．８０（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）．
ステップ２：ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２－クロロピリジン－４－オール（１０ｇ、０．０７７２ｍｏｌ）、（２Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシブタン－２－オール（１９ｇ、０．０９３０ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（３０ｇ、０．１１４ｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＡＤ（２３ｍＬ、０．１１８ｍｏｌ）を０℃で滴下で加え、次いで混合物を窒素雰囲気下、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、３３０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ ０～１５％、流量：１００ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製して、黄色油状物としてｔｅｒｔ－ブチル－［（３Ｓ）－３－［（２－クロロ－４－ピリジル）オキシ］ブトキシ］－ジメチル－シラン（２５ｇ、収率８８．２％、純度８６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．１４（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．７２－４．６４（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６５（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，３Ｈ），－０．０１（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値３１６．１、実測値３１５．９。
ステップ３：ヘキサン（２５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－［（３Ｓ）－３－［（２－クロロ－４－ピリジル）オキシ］ブトキシ］－ジメチル－シラン（１３ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）、（Ｂｐｉｎ）２（１８ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（１ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、及び（１Ｚ，５Ｚ）－シクロオクタ－１，５－ジエン；２，４－ジメチル－ＢＬＡＨビシクロ［１．１．０］ブタン（１ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下、９０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、３３０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ ０～２４％、流量：１００ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製して、黄色油状物としてｔｅｒｔ－ブチル－［（３Ｓ）－３－［［２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－ピリジル］オキシ］ブトキシ］－ジメチル－シラン（１０ｇ、収率４４．０％）を得た。位置化学はＨＳＱＣによって確認された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．４０（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．６８－４．６３（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．７０（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，３Ｈ），－０．０２（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：計算値４４２．２、実測値４４２．１（異なる保持時間でＬＣＭＳでボロン酸が観察された）。
（ＩＩ）化合物（４８）の合成
Figure 2024517023000194
ステップ１：ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中のメチル ３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロール－２－カルボキシレート（１．５ｇ、９．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮＢＳ（２．０６ｇ、１１．６０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を－７８℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を－７８℃で飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、その後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（４０ｍＬ×３）及びブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体としてメチル ４－ブロモ－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロール－２－カルボキシレート（１．７ｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：計算値２３３．９、実測値２３３．８。
ステップ２：ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中のメチル ４－ブロモ－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロール－２－カルボキシレート（１．７ｇ、７．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（３．１ｇ、２２．４３ｍｍｏｌ、３．１当量）の溶液に、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（３．４ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ×５）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ ０～２０％、流量：８０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製して、白色固体としてメチル ４－ブロモ－１－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピロール－２－カルボキシレート（１．７ｇ、収率６８．８％、純度９３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ ６．６８（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値３１５．９、実測値３１７．８。
ステップ３：ＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）中のメチル ４－ブロモ－１－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピロール－２－カルボキシレート（１．７ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（４．０ｍＬ）中のＮａＯＨ（２．２ｇ、５５．００ｍｍｏｌ、１０．２当量）を加えた。混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、４Ｎ ＨＣｌでｐＨ＜５に調整した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＨ２Ｏ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。濾過ケーキを減圧下で濃縮して、白色固体として４－ブロモ－１－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピロール－２－カルボン酸（１．７ｇ、粗製物）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：計算値３０１．９、実測値３０１．９。
ステップ４：ＤＭＳＯ（２０．０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピロール－２－カルボン酸（１．７ｇ、５．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＣｌ（６６０ｍｇ、１１．２９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を１４０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ×５）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ ０～１４％、流量：８０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製し、黄色油状物として３－ブロモ－１－メチル－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピロール（１．２ｇ、収率６４．４％、純度７８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ ６．４４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２５７．９、実測値２５９．８。
ステップ５：ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）中の３－ブロモ－１－メチル－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピロール（１．２ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル－［（３Ｓ）－３－［［２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－ピリジル］オキシ］ブトキシ］－ジメチル－シラン（２．９ｇ、６．５６ｍｍｏｌ、１．４当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．６ｇ、１４．１２ｍｍｏｌ、３．０当量）、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－クロロ－パラジウム；ビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスファン（３１０ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×４）で洗浄した。合わせた濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×５）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ ０～１７％、流量：８０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製し、黄色油状物としてｔｅｒｔ－ブチル－［（３Ｓ）－３－［［２－クロロ－５－［１－メチル－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピロール－３－イル］－４－ピリジル］オキシ］ブトキシ］－ジメチル－シラン（１ｇ、収率４１．０％、純度９４％）を得た。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４９３．１、実測値４９３．１。
ステップ６：ジオキサン（２０．０ｍＬ）及びＤＭＥ（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－［（３Ｓ）－３－［［２－クロロ－５－［１－メチル－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピロール－３－イル］－４－ピリジル］オキシ］ブトキシ］－ジメチル－シラン（１ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（４－アミノピリミジン－２－イル）－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オン（７００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、０．１当量）、キサントホス（１２０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（２ｇ、６．１４ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ２雰囲気下、１３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（１５ｍＬ×４）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＭｅＯＨ（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）／ＤＣＭ、ＭｅＯＨ（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）０～１７％、流量：８０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製して、褐色油状物として４－［４－［［４－［（１Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－プロポキシ］－５－［１－メチル－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピロール－３－イル］－２－ピリジル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オン（７００ｍｇ、粗製物）を得た。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値７７８．３、実測値７７８．４。
ステップ７：ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の４－［４－［［４－［（１Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－プロポキシ］－５－［１－メチル－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピロール－３－イル］－２－ピリジル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オン（７００ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２．７ｍＬの１Ｍ ＴＢＡＦ／ＴＨＦを加えた。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物は減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）、カラム：ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｐｈｅｒｃｉａｌ Ｃ１８、６０ｇ、４０～６０μｍ、１２０Å、ＭｅＣＮ／水（０．０５％ＮＨ３－Ｈ２Ｏ）、ＭｅＣＮ ０～４７％、５０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製し、褐色固体として４－［４－［［４－［（１Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－プロポキシ］－５－［１－メチル－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピロール－３－イル］－２－ピリジル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－ピラゾール－３－オール（８３０ｍｇ、粗製物）を得た。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５３４．２、実測値５３４．１。
ステップ８：トルエン（２０．０ｍＬ）中の４－［４－［［４－［（１Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－プロポキシ］－５－［１－メチル－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピロール－３－イル］－２－ピリジル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－ピラゾール－３－オール（８３０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－（トリブチル－λ５－ホスファニリデン）アセトニトリル（１．９ｇ、７．８７ｍｍｏｌ、５．０当量）の混合液を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合液をＮ２雰囲気下、１３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ ０～１００％、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、ＭｅＯＨ（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）０～２０％、流量：８０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製して、粗製物を得た。粗製物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：２＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ７５×４０ｍｍ×３ｕｍ、移動相：［水（水酸化アンモニアｖ／ｖ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：４０％～７０％、９．５分。カラム温度：３０℃）により精製して、白色固体として（１０Ｓ）－５，１０－ジメチル－１３－［１－メチル－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピロール－３－イル］－７，１１－ジオキサ－４，５，１５，１７，２１，２２－ヘキサアザテトラシクロ［１６．３．１．１１２，１６．０２，６］トリコサ－１（２２），２（６），３，１２（２３），１３，１５，１８，２０－オクタエン（１２７．８ｍｇ、収率１５．７％、純度９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．０７－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄｔ，Ｊ＝３．０，９．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｔｄ，Ｊ＝４．５，９．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，３Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δｐｐｍ－７５．７７（ｓ，１Ｆ）
ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：計算値５１６．１、実測値５１６．１。
位置化学はＨＭＢＣによって確認された（－ＣＨ２－Ｏ－の化学シフトは７１．８５３ｐｐｍである）。
実施例３：化合物（２８）及び（２５）の調製
阻害剤の合成：２－［４－［（１０Ｓ）－５，１０－ジメチル－７，１１－ジオキサ－４，５，１５，１７，２１，２２－ヘキサアザテトラシクロ［１６．３．１．１１２，１６．０２，６〕トリコサ－１（２２），２（６），３，１２（２３），１３，１５，１８，２０－オクタエン－１３－イル］－３－エトキシ－ピラゾール－１－イル］シクロプロパンカルボニトリル（化合物（２８））及び２－［４－［（１０Ｓ）－５，１０－ジメチル－７，１１－ジオキサ－４，５，１５，１７，２１，２２－ヘキサアザテトラシクロ［１６．３．１．１１２，１６．０２，６］トリコサ－１（２２），２（６），３，１２（２３），１３，１５，１８，２０－オクタエン－１３－イル］－３－エトキシ－ピラゾール－１－イル］シクロプロパンカルボニトリル（化合物（２５））
Figure 2024517023000195
ステップ１：ＴＨＦ（１５０．０ｍＬ）中のシクロプロパンカルボニトリル（１０．０ｇ、１４９ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｉｎ２Ｂ２（３４．０ｇ、１３４ｍｍｏｌ、０．９当量）、２，９－ジメチル－１，１０－フェナントロリン（１．０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、０．０３当量）、及び（１，５－シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（１．０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ、０．０２当量）の混合液を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合液をＮ２雰囲気下、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ ０～１５％、流量＝１００ｍＬ／分、ＫＭｎＯ４）により精製し、白色固体として２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロプロパンカルボニトリル（３．３ｇ、収率１１．４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．４９（ｔｄ，Ｊ＝５．４，８．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｔｄ，Ｊ＝４．６，１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｓ，１２Ｈ），１．０９（ｄｔ，Ｊ＝４．０，７．８ Ｈｚ，１Ｈ），０．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝５．８，７．６，１０．２ Ｈｚ，１Ｈ）
ステップ２：ＴＨＦ（８．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）中の２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロプロパンカルボニトリル（１．０ｇ、５．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＮａＩＯ４（１．６６ｇ、７．７６ｍｍｏｌ、１．５当量）及び１Ｍ ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（６．２ｍＬ、１．２当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３０ｍＬ×２）及びブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色固体として（２－シアノシクロプロピル）ボロン酸（６００ｍｇ、粗製物）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ １．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．２７－１．１７（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄｔ，Ｊ＝３．６，７．８ Ｈｚ，１Ｈ），０．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ステップ３：ＤＣＥ（１０．０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－エトキシ－１Ｈ－ピラゾール（４００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２－シアノシクロプロピル）ボロン酸（６００ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ、２．６当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（３８０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（４４０ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ、２．０当量）、及び２－（２－ピリジル）ピリジン（３４０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合液を、Ｏ２雰囲気下、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ ０～２４％、流量＝８０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製し、黄色固体として２－（４－ブロモ－３－エトキシ－ピラゾール－１－イル）シクロプロパンカルボニトリル（４００ｍｇ、収率６５．６％、純度８８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：計算値２５６．１、実測値２５８．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ７．６６（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｄｔ，Ｊ＝２．４，５．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，６．６，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝５．０，６．２，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｔｄ，Ｊ＝６．４，８．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）
位置化学はＮＯＥによって確認された。
ステップ４：ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－３－エトキシ－ピラゾール－１－イル）シクロプロパンカルボニトリル（６００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル－［（３Ｓ）－３－［［２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－ピリジル］オキシ］ブトキシ］－ジメチル－シラン（１．３５ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、１．３当量）、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－クロロ－パラジウム；ビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスファン（１６０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（２．３ｇ、７．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ ０～２０％、流量：１００ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製し、黄色油状物として２－［４－［４－［（１Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－プロポキシ］－６－クロロ－３－ピリジル］－３－エトキシ－ピラゾール－１－イル］シクロプロパンカルボニトリル（３００ｍｇ、収率２１．６％、純度８３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：計算値４９１．２、実測値４９１．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．８５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．８６－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．７７－３．７１（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．９７（ｍ，４Ｈ），１．６７－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，６．２ Ｈｚ，３Ｈ），１．４２－１．３９（ｍ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，９Ｈ），０．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．８ Ｈｚ，６Ｈ）．
ステップ５：ジオキサン（２０．０ｍＬ）及びＤＭＥ（４．０ｍＬ）中の２－［４－［４－［（１Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－プロポキシ］－６－クロロ－３－ピリジル］－３－エトキシ－ピラゾール－１－イル〕シクロプロパンカルボニトリル（３００ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（４－アミノピリミジン－２－イル）－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オン（２００ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、キサントホス（１００ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、０．３当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、０．２当量）及びＣｓ２ＣＯ３（６００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物を、Ｎ２雰囲気下、１３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ ０～１００％から、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０．０５％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、ＭｅＯＨ ０～１５％、流量＝８０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製し、黄色固体として２－［４－［４－［（１Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－プロポキシ］－６－［［２－［２－メチル－３－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－３－ピリジル］－３－エトキシ－ピラゾール－１－イル］シクロプロパンカルボニトリル（４００ｍｇ、収率７５．０％、純度８９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：計算値７７６．４、実測値７７６．４。
ステップ６：ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の２－［４－［４－［（１Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－プロポキシ］－６－［［２－［２－メチル－３－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－３－ピリジル］－３－エトキシ－ピラゾール－１－イル］シクロプロパンカルボニトリル（４００ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、１ＭのＴＢＡＦ／ＴＨＦ（１．５ｍＬ、２．９当量）を加え、混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）、カラム：ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｐｈｅｒｃｉａｌ Ｃ１８、６０ｇ、４０～６０μｍ、１２０Å、ＭｅＣＮ／水（０．０５％ＮＨ３－Ｈ２Ｏ）、ＭｅＣＮ ０～３８％、５０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製し、黄色固体として２－［３－エトキシ－４－［４－［（１Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－プロポキシ］－６－［［２－（５－ヒドロキシ－１－メチル－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］－３－ピリジル］ピラゾール－１－イル］シクロプロパンカルボニトリル（２００ｍｇ、収率６４．２％、純度８８％）を得た。
ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：計算値５３２．２、実測値５３２．３。
ステップ７：トルエン（２０．０ｍＬ）中の２－［３－エトキシ－４－［４－［（１Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－プロポキシ］－６－［［２－（５－ヒドロキシ－１－メチル－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］－３－ピリジル］ピラゾール－１－イル］シクロプロパンカルボニトリル（２００ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－（トリブチル－λ５－ホスファニリデン）アセトニトリル（４５０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、５．０当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、１３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物は減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ ０～１００％から、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０．０５％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、ＭｅＯＨ ０～１５％、流量＝８０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製し、粗製物を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×３ｕｍ、移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１６％～４６％、８分、カラム温度：３０℃）により精製して、白色固体として２－［４－［（１０Ｓ）－５，１０－ジメチル－７，１１－ジオキサ－４，５，１５，１７，２１，２２－ヘキサアザテトラシクロ［１６．３．１．１１２，１６．０２，６］トリコサ－１（２２），２（６），３，１２（２３），１３，１５，１８，２０－オクタエン－１３－イル］－３－エトキシ－ピラゾール－１－イル］シクロプロパンカルボニトリル（４４．３ｍｇ、収率２２．６％）、及び白色固体として２－［４－［（１０Ｓ）－５，１０－ジメチル－７，１１－ジオキサ－４，５，１５，１７，２１，２２－ヘキサアザテトラシクロ［１６．３．１．１１２，１６．０２，６］トリコサ－１（２２），２（６），３，１２（２３），１３，１５，１８，２０－オクタエン－１３－イル］－３－エトキシ－ピラゾール－１－イル］シクロプロパンカルボニトリル（７．２ｍｇ、収率３．６％）を得た。２Ｄ ＮＭＲにより、主要な異性体はトランス置換シクロプロパン（相対配置）、すなわち化合物（２８）であると決定された。
ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：計算値５１４．２、実測値５１４．１。
化合物（２８）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２３（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．４，６．４，９．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．０１－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物（２５）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．６９（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．１６－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄｔ，Ｊ＝２．８，９．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．２６－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．００（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．４３－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｔｄ，Ｊ＝６．８，８．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．０８－２．００（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４：化合物（５８）の調製
阻害剤の合成：２－［４－［（１０Ｓ）－５，１０－ジメチル－７，１１－ジオキサ－４，５，１５，１７，２１，２２－ヘキサアザテトラシクロ［１６．３．１．１１２，１６．０２，６］トリコサ－１（２２），２（６），３，１２（２３），１３，１５，１８，２０－オクタエン－１３－イル］－５－エトキシ－ピラゾール－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（化合物（５８））
Figure 2024517023000196
ステップ１：ＤＭＦ（８０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）カルバメート（５ｇ、１９．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン；塩酸塩（５．５ｇ、３８．１８ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＫ２ＣＯ３（８ｇ、５７．８８ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色油状物としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－Ｎ－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）カルバメート（４ｇ、収率４７．８％、純度７６％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：計算値３３４．２、実測値３３４．２
ステップ２：ＥｔＯＨ（１００．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－Ｎ－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）カルバメート（４ｇ、１２．００ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮ２Ｈ４－Ｈ２Ｏ（６．４６ｇ、１２６．４６ｍｍｏｌ、純度９８％、１０．５当量）の混合物を、７０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油状物としてｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－アミノ－Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］カルバメート（２ｇ、収率８２．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ３．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２０４．２、実測値２０４．３
ステップ３：ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－アミノ－Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］カルバメート（２ｇ、９．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（５０．０ｍＬ）４Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨの混合物を、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、黄色固体として２－ヒドラジノ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン；二塩酸塩（２ｇ、粗製物）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ３．４１－３．３６（ｍ、２Ｈ），３．３６－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，６Ｈ）
ステップ４：ＥｔＯＨ（５０．０ｍＬ）中の２－ヒドラジノ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン；二塩酸塩（１．９ｇ、１０．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）、エチル（Ｅ）－３－エトキシプロパ－２－エノエート（４．０ｍＬ、２７．６９ｍｍｏｌ、２．６当量）及び（３０．０ｍＬ）１Ｍ ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（２．８当量）の混合物を、８０℃で４時間撹拌した。混合物を、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＞１０に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＭｅＯＨ（０．０５ｖ％ＴＥＡ）／ＤＣＭ、ＭｅＯＨ（０．０５ｖ％ＴＥＡ）０～２０％、流量：８０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製して、黄色油状物として２－（５－エトキシピラゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（０．６３ｇ、収率３１．９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．３１（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．０８（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：計算値１８４．１、実測値１８４．０。
ステップ５：ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中の２－（５－エトキシピラゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（０．６３ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＮＢＳ（７００ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ、１．１当量）を－３０℃で添加し、混合物を－３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を２０℃で飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色油状物として２－（４－ブロモ－５－エトキシ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（７００ｍｇ、収率５９．０％、純度７６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．３１（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：計算値２６２．０、実測値２６２．０
ステップ６：ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－５－エトキシ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（７００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル－［（３Ｓ）－３－［［２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－ピリジル］オキシ］ブトキシ］－ジメチル－シラン（３ｇ、６．７８ｍｍｏｌ、２．５当量）、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－クロロ－パラジウム；ビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスファン（１８０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（２．６ｇ、７．９８ｍｍｏｌ、３．０当量）を脱気し、次いで混合物をＮ２下、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＭｅＯＨ（０．０５ｖ％ＴＥＡ）／ＤＣＭ、ＭｅＯＨ（０．０５ｖ％ＴＥＡ）０～１５％、流量：８０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製して、黄色油状物として２－［４－［４－［（１Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－プロポキシ］－６－クロロ－３－ピリジル］－５－エトキシ－ピラゾール－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（１．１ｇ、収率３４．０％、純度４１％）を得た。
ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：計算値４９７．３、実測値４９７．２。
ステップ７：ジオキサン（２５．０ｍＬ）及びＤＭＥ（２．５ｍＬ）中の２－［４－［４－［（１Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル〕オキシ－１－メチル－プロポキシ］－６－クロロ－３－ピリジル］－５－エトキシ－ピラゾール－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（１．１ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（４－アミノピリミジン－２－イル）－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オン（５６０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、０．８当量）、キサントホス（１３０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２ｇ、６．１４ｍｍｏｌ、２．８当量）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２０２ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、０．１当量）を、脱気し、次いでＮ２雰囲気下、１３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＭｅＯＨ（０．０５ｖ％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）／ＤＣＭ、ＭｅＯＨ（０．０５ｖ％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）０～１２％、流量：８０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製して、黄色油状物として４－［４－［［４－［（１Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－プロポキシ］－５－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－５－エトキシ－ピラゾール－４－イル］－２－ピリジル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オン（９００ｍｇ、収率２４．４％、純度４７％）を得た。
ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：計算値７８２．４、実測値７８２．５。
ステップ８：ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中の４－［４－［［４－［（１Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル〕オキシ－１－メチル－プロポキシ］－５－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－５－エトキシ－ピラゾール－４－イル］－２－ピリジル〕アミノ〕ピリミジン－２－イル］－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オン（９００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（４．０ｍＬ）１Ｍ ＴＢＡＦ／ＴＨＦの混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）、カラム：ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｐｈｅｒｃｉａｌ Ｃ１８、６０ｇ、４０～６０μｍ、１２０Å、ＭｅＣＮ／水（０．０５％ＮＨ３－Ｈ２Ｏ）、ＭｅＣＮ ０～３１％、５０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製し、黄色油状物として４－［４－［［５－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－５－エトキシ－ピラゾール－４－イル］－４－［（１Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－プロポキシ］－２－ピリジル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－ピラゾール－３－オール（７００ｍｇ、粗製物）を得た。
ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：計算値５３８．３、実測値５３８．３。
ステップ９：Ｔｏｌ（３０．０ｍＬ）中の４－［４－［［５－［１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－５－エトキシ－ピラゾール－４－イル］－４－［（１Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－プロポキシ］－２－ピリジル〕アミノ〕ピリミジン－２－イル］－２－メチル－ピラゾール－３－オール（７００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－（トリブチル－λ５－ホスファニリデン）アセトニトリル（１．５７ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、５．０当量）の混合物を、Ｎ２下、１３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０．０５％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、ＭｅＯＨ（０．０５％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）０～２０％、４０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）によって精製して粗製物を得、この生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：２＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ７５×４０ｍｍ×３ｕｍ、移動相：［水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３０％～６０％、７．８分、カラム温度 ３０℃）により精製して、オフホワイトの固体として２－［４－［（１０Ｓ）－５，１０－ジメチル－７，１１－ジオキサ－４，５，１５，１７，２１，２２－ヘキサアザテトラシクロ［１６．３．１．１１２，１６．０２，６］トリコサ－１（２２），２（６），３，１２（２３），１３，１５，１８，２０－オクタエン－１３－イル］－５－エトキシ－ピラゾール－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（５４．６ｍｇ、収率７．９％、純度９７．３５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．１９－８．１６（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．１３－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄｔ，Ｊ＝３．４，９．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１３（ｍ，３Ｈ），４．０５－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），２．２９－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：計算値５２０．３、実測値５２０．２。
実施例５：化合物（９６）の調製
阻害剤の合成：（１０Ｓ）－１３－［３－エトキシ－１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］－５，１０－ジメチル－７，１１－ジオキサ－４，５，１５，１７，２１，２２－ヘキサアザテトラシクロ［１６．３．１．１１２，１６．０２，６］トリコサ－１（２２），２（６），３，１２（２３），１３，１５，１８，２０－オクタエン（化合物（９６））
Figure 2024517023000197
ステップ１：ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（５ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（９９．４ｍｍｏｌ、１３．８ｍＬ、４．０当量）及び４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（９．４７ｇ、４９．７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、８０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、石油エーテル勾配／ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ ０～５０％、１００ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製し、オフホワイトの固体としてｔｅｒｔ－ブチル ４－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（６．９ｇ、収率７７．３％、純度９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｔｔ，Ｊ＝３．６，７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．８１－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．４６－１．４２（ｍ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：計算値３７８．１、実測値３７８．０。
ステップ２：ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の３－エトキシ－１Ｈ－ピラゾール（１ｇ、８．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮＢＳ（２．３８ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を－２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ ０～２０％、４０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製し、白色固体として４－ブロモ－３－エトキシ－１Ｈ－ピラゾール（１．５ｇ、収率８８．１％、純度１００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ７．５２（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：計算値１９１．０、実測値１９０．８。
ステップ３：ＤＭＦ（１０．０ ｍＬ）中の４－ブロモ－３－エトキシ－１Ｈ－ピラゾール（８５０ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（５３４ｍｇ、１３．４ｍｍｏｌ、鉱油中６０重量％、３．０当量）を２０℃で３０分間添加した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．０５ｇ、５．７７ｍｍｏｌ、１．３０当量）を加え、混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を０℃でＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、石油エーテル勾配／ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ ０～５％、４０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％～７０％、１０分）により精製して、無色油状物としてｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－ブロモ－３－エトキシ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３８０ｍｇ、収率２１．５％、純度９４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ７．５５（ｓ，１Ｈ），４．２５－４．０８（ｍ，５Ｈ），３．０２－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄｑ，Ｊ＝４．４，１２．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：計算値３７４．１、実測値３７５．９。
ステップ４：ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－ブロモ－３－エトキシ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３８０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、１９．７０当量）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加してｐＨを約８に調整し、減圧下で濃縮して、黄色油状物として４－（４－ブロモ－３－エトキシ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン（２７０ｍｇ、粗製物）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：計算値２７４．０、実測値２７５．８。
ステップ５：ＤＣＥ（１０．０ｍＬ）中の４－（４－ブロモ－３－エトキシ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン（２６０ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びホルムアルデヒド（１５４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、純度３７％、２．０当量）の溶液に、ＣＨ３ＣＯＯＨ（２８５ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ ０～１００％、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ ０～２０％、１８ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製し、黄色油状物として４－（４－ブロモ－３－エトキシ－ピラゾール－１－イル）－１－メチル－ピペリジン（２６０ｍｇ、収率９５．１％、純度１００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．５５（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｔｔ，Ｊ＝５．２，１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１１．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．０６－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：計算値２８８．１、実測値２８７．９。
ステップ６：ジオキサン（５．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中の４－（４－ブロモ－３－エトキシ－ピラゾール－１－イル）－１－メチル－ピペリジン（２５０ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル－［（３Ｓ）－３－［［２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－ピリジル］オキシ］ブトキシ］－ジメチル－シラン（４９８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２７ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１８４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ ０～１００％、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ ０～２０％、１８ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製し、黄色油状物としてｔｅｒｔ－ブチル－［（３Ｓ）－３－［［２－クロロ－５－［３－エトキシ－１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］－４－ピリジル］オキシ］ブトキシ］－ジメチル－シラン（１４０ｍｇ、収率１９．４％、純度６３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：計算値５２３．３、実測値５２３．３。
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル－［（３Ｓ）－３－［［２－クロロ－５－［３－エトキシ－１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］－４－ピリジル］オキシ］ブトキシ］－ジメチル－シラン（９０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（４－アミノピリミジン－２－イル）－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オン（６１ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３２ｍｇ、０．０３４４ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６８ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ、３．０当量）、及びキサントホス（４０ｍｇ、０．０６８８ｍｍｏｌ、０．４当量）をジオキサン（２．０ｍＬ）中で、マイクロ波管に採取した。密封管をマイクロ波下１３０℃で２時間加熱した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ ０～１００％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ ０～２０％、１８ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製し、淡黄色固体として４－［４－［［４－［（１Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－プロポキシ］－５－［３－エトキシ－１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］－２－ピリジル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オン（８０ｍｇ、収率２８．８％、純度５０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：計算値８０８．５、実測値８０８．７。
ステップ８：ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の４－［４－［［４－［（１Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル〕オキシ－１－メチル－プロポキシ］－５－［３－エトキシ－１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］－２－ピリジル〕アミノ〕ピリミジン－２－イル］－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オン（８０ｍｇ、０．０４９６ｍｍｏｌ、純度５０％、１．０当量）の溶液に、１Ｍ ＴＢＡＦ／ＴＨＦ（０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を７５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｐｈｅｒｃｉａｌ Ｃ１８、４０ｇ、４０～６０μｍ、１２０Å、ＭｅＣＮ／水（０．５％ＮＨ３－Ｈ２Ｏ）、ＭｅＣＮ ０～３０％、５０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製して、黄色固体として４－［４－［［５－［３－エトキシ－１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］－４－［（１Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－プロポキシ］－２－ピリジル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－ピラゾール－３－オール（２５ｍｇ、収率８３．３％、純度９３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：計算値５６４．３、実測値５６４．３。
ステップ９：トルエン（１５．０ｍＬ）中の４－［４－［［５－［３－エトキシ－１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］－４－［（１Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－プロポキシ］－２－ピリジル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－ピラゾール－３－オール（２５ｍｇ、０．０４４４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２－（トリブチル－λ５－ホスファニリデン）アセトニトリル（５４ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。混合物をＮ２下、１３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ ０～１００％、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ ０～２０％、１８ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（カラム：２＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ７５×４０ｍｍ×３μｍ、移動相：［水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３７％～６７％、９．５分）により更に精製して、白色固体として（１０Ｓ）－１３－［３－エトキシ－１－（１－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］－５，１０－ジメチル－７，１１－ジオキサ－４，５，１５，１７，２１，２２－ヘキサアザテトラシクロ［１６．３．１．１１２，１６．０２，６］トリコサ－１（２２），２（６），３，１２（２３），１３，１５，１８，２０－オクタエン（４．３ｍｇ、収率１７．７％、純度９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．２２－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．７７－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．２７－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．００（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．２８（ｍ，７Ｈ），２．１６－２．０２（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋ ｍ／ｚ：計算値５６８．３、実測値５６８．２。
実施例６：化合物（１０５）の調製
阻害剤の合成：（１０Ｓ）－１３－（３－エトキシ－１－メチル－ピラゾール－４－イル）－５，１０－ジメチル－７，１１－ジオキサ－４，５，１５，１７，２１，２２－ヘキサアザテトラシクロ［１６．３．１．１１２，１６．０２，６］トリコサ－１（２２），２（６），３，１２（２３），１３，１５，１８，２０－オクタエン（化合物（１０５））
Figure 2024517023000198
ステップ１：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－オン（２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（２．０６ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｂｒ２（１．２０ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ、１．１４当量）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色固体として４－ブロモ－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－オン（２ｇ、粗製物）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値１７８．９、実測値１７８．７。
ステップ２：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－オン（２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ、２．５６当量）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。ヨードエタン（２．２０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、１．２５当量）を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油状物として４－ブロモ－３－エトキシ－１－メチル－ピラゾール（２．０ｇ、粗製物）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値２０５．０、実測値２０４．９。
ステップ３：ジオキサン（５０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－［（３Ｓ）－３－［［２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－ピリジル］オキシ］ブトキシ］－ジメチル－シラン（３．５ｇ、７．９２ｍｍｏｌ、１．６２当量）、４－ブロモ－３－エトキシ－１－メチル－ピラゾール（１ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４００ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ、０．１１当量）、Ｋ３ＰＯ４（３．５０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、３．３８当量）を加えた。混合物を窒素下、８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油状物としてｔｅｒｔ－ブチル－［（３Ｓ）－３－［［２－クロロ－５－（３－エトキシ－１－メチル－ピラゾール－４－イル）－４－ピリジル］オキシ］ブトキシ］－ジメチル－シラン（８００ｍｇ、収率３７．３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値４４０．２、実測値４４０．２。
ステップ４：ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－［（３Ｓ）－３－［［２－クロロ－５－（３－エトキシ－１－メチル－ピラゾール－４－イル）－４－ピリジル］オキシ］ブトキシ］－ジメチル－シラン（４５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１当量）、４－（４－アミノピリミジン－２－イル）－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オン（４３０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．３１当量）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、０．１４当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０１ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、３．０４当量）及びキサントホス（１７８ｍｇ、０．３０８ ｍｍｏｌ、０．３０当量）を加えた。混合物をマイクロ波下、１３０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣（ＥＳ１７５６０－２３０－Ｐ１と組み合わせた）を、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ ０～１５％、３０ｍＬ／分の流量、２５４ｎｍ）により精製し、黄色固体として４－［４－［［４－［（１Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－プロポキシ］－５－（３－エトキシ－１－メチル－ピラゾール－４－イル）－２－ピリジル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オン（７００ｍｇ、収率６５．４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値７２５．４、実測値７２５．４。
ステップ５：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４－［４－［［４－［（１Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル〕オキシ－１－メチル－プロポキシ］－５－（３－エトキシ－１－メチル－ピラゾール－４－イル）－２－ピリジル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オン（７００ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ＝９に調整し、次いでＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨ（６０ｍＬ×３、ｖ／ｖ＝２０／１）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、黄色固体として４－［４－［［５－（３－エトキシ－１－メチル－ピラゾール－４－イル）－４－［（１Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－プロポキシ］－２－ピリジル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－オン（３６０ｍｇ、粗製物）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値４８１．２、実測値４８１．１。
ステップ６：トルエン（５０ｍＬ）中の４－［４－［［５－（３－エトキシ－１－メチル－ピラゾール－４－イル）－４－［（１Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－プロポキシ］－２－ピリジル〕アミノ〕ピリミジン－２－イル］－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－オン（３６０ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣＭＢＰ（９００ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ、４．９８当量）を加えた。混合物を１３０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ ０～１００％、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ ０～１８％、流量５０ｍＬ／分で、２５４ｎｍ）により精製し、粗製物（２００ｍｇ、黄色個体）を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣ（機器：Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１リキッドハンドラー、Ｇｉｌｓｏｎ ３２２ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ １５６ ＵＶ検出器、カラム：２＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ７５×４０ｍｍ×３ｕｍ、移動相Ａ：０．０５％ＮＨ３－Ｈ２Ｏ（ｖ％）を有するＨ２Ｏ、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：Ｂを７．８分間で３５％～６８％、１００％Ｂを２分間保持、流量：２５ｍＬ／分、カラム温度：３０℃、波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ）により精製して、（１０Ｓ）－１３－（３－エトキシ－１－メチル－ピラゾール－４－イル）－５，１０－ジメチル－７，１１－ジオキサ－４，５，１５，１７，２１，２２－ヘキサアザテトラシクロ［１６．３．１．１１２，１６．０２，６］トリコサ－１（２２），２（６），３，１２（２３），１３，１５，１８，２０－オクタエン（１２３ｍｇ、収率３５．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．６７－８．７１（ｍ，１ Ｈ），８．６５（ｓ，１ Ｈ），８．１８－８．２３（ｍ，１ Ｈ），８．０２（ｓ，１ Ｈ），７．８３（ｓ，１ Ｈ），６．６４－６．６９（ｍ，１ Ｈ），５．１１－５．２０（ｍ，１ Ｈ），４．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．０ Ｈｚ，１ Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２ Ｈ），４．１７－４．２５（ｍ，１ Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，６ Ｈ），２．２４－２．４１（ｍ，２ Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，３ Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３ Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ 計算値４６３．２、実測値４６３．２。
実施例７：化合物（１５１）の調製
阻害剤の合成：（１０Ｓ）－１３－クロロ－５，１０－ジメチル－７，１１－ジオキサ－４，５，１５，１７，２１，２２－ヘキサアザテトラシクロ［１６．３．１．１１２，１６．０２，６］トリコサ－１（２２），２（６），３，１２（２３），１３，１５，１８，２０－オクタエン（化合物（１５１））
Figure 2024517023000199
ステップ１：２－ブロモ－５－クロロ－ピリジン－４－オール（１ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、１当量）、ＰＰｈ３（３．７７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、３当量）、及びＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジ－ｔｅｒｔ－ブチル アゾジカルボキシレート（３．３１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、（２Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル〕オキシブタン－２－オール（１．２０ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、１．２２当量）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１１時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２４ｇ ＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ ０～１０％、流量：３０ｍＬ／分）により精製し、黄色油状物として［（３Ｓ）－３－［（２－ブロモ－５－クロロ－４－ピリジル）オキシ］ブトキシ］－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（１．１１ｇ、収率５８．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．１３－８．１９（ｍ，１ Ｈ），７．０４（ｓ，１ Ｈ），４．７１（ｓｘｔ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，１ Ｈ），３．６４－３．７５（ｍ，２ Ｈ），１．９２－２．０３（ｍ，１ Ｈ），１．７３－１．８２（ｍ，１ Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，１ Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，３ Ｈ），０．８０－０．８６（ｍ，９ Ｈ），－０．０２（ｄ，Ｊ＝１３．８ Ｈｚ，６ Ｈ）．
ステップ２：［（３Ｓ）－３－［（２－ブロモ－５－クロロ－４－ピリジル）オキシ］ブトキシ］－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（１ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１当量）、４－（４－アミノピリミジン－２－イル）－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オン（９００ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、１．１１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、１．１２ｅ－１当量）、キサントホス（３００ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ、０．２０５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６６ｇ、５．０９ｍｍｏｌ、２．０１当量）及びジオキサン（１５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波下、１３０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２４ｇ ＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ ０～２０％、流量：３０ｍＬ／分）によって精製して粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（カラム：ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｐｈｅｒｃｉａｌ Ｃ１８、２５ｇ、４０～６０μｍ、１２０Å、ＭｅＣＮ／水（０．５％ＮＨ３－Ｈ２Ｏ）、ＭｅＣＮ ０～８９％、２５ｍＬ／分、２２０ｎｍ）により精製して、黄色油状物として４－［４－［［４－［（１Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－プロポキシ］－５－クロロ－２－ピリジル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オン（３２０ｍｇ、収率１８．９％、純度９５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：計算値６３５．３、実測値６３５．３。
ステップ３：４－［４－［［４－［（１Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル〕オキシ－１－メチル－プロポキシ］－５－クロロ－２－ピリジル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－オン（３２０ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ、１当量）、４－［４－［［４－［（１Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル〕オキシ－１－メチル－プロポキシ］－５－クロロ－２－ピリジル〕アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－オン（３２０ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ、１当量）、及び１Ｍ ＴＢＡＦ／ＴＨＦ（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、２．１２当量）並びにＴＨＦ（４ｍＬ）の混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（カラム：ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｐｈｅｒｃｉａｌ Ｃ１８、２５ｇ、４０～６０μｍ、１２０Å、ＭｅＣＮ／水（０．５％ＮＨ３－Ｈ２Ｏ）、ＭｅＣＮ ０～４５％、２５ｍＬ／分、２２０ｎｍ）により精製して、黄色油状物として４－［４－［［５－クロロ－４－［（１Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－プロポキシ］－２－ピリジル］アミノ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－ピラゾール－３－オール（５００ｍｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：計算値３９１．１、実測値３９１．０。
ステップ４：４－［４－［［５－クロロ－４－［（１Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－プロポキシ］－２－ピリジル〕アミノ〕ピリミジン－２－イル］－２－メチル－ピラゾール－３－オール（４００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１当量）、２－（トリブチル－λ５－ホスファニリデン）アセトニトリル（１．２４ｇ、５．１４ｍｍｏｌ、５．０２当量）及びトルエン（２０ｍＬ）の混合物を１３０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２４ｇ ＡｇｅｌａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ ０～１０％、流量：３０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製し、黄色固体として（１０Ｓ）－１３－クロロ－５，１０－ジメチル－７，１１－ジオキサ－４，５，１５，１７，２１，２２－ヘキサアザテトラシクロ［１６．３．１．１１２，１６．０２，６］トリコサ－１（２２），２（６），３，１２（２３），１３，１５，１８，２０－オクタエン（７００ｍｇ、粗製物）を得た。この粗製物２０ｍｇを分取ＨＰＬＣ（機器：Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１ リキッドハンドラー、Ｇｉｌｓｏｎ ３２２ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ １５６ ＵＶ検出器、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相Ａ：０．０５％ＮＨ３－Ｈ２Ｏ（ｖ％）を含むＨ２Ｏ、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：Ｂを９．５分間で５２％～８２％、１００％Ｂを２．５分間保持、流量：２５ｍＬ／分、カラム温度：３０℃、波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ）により精製して、白色固体として（１０Ｓ）－１３－クロロ－５，１０－ジメチル－７，１１－ジオキサ－４，５，１５，１７，２１，２２－ヘキサアザテトラシクロ［１６．３．１．１１２，１６．０２，６］トリコサ－１（２２），２（６），３，１２（２３），１３，１５，１８，２０－オクタエン（５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．８３（ｓ，１ Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１ Ｈ），８．１７（ｓ，１ Ｈ），８．１０（ｓ，１ Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１ Ｈ），５．１３－５．１９（ｍ，１ Ｈ），４．６８－４．７４（ｍ，１ Ｈ），４．３２－４．４１（ｍ，２ Ｈ），３．８８（ｓ，３ Ｈ），２．３３－２．４１（ｍ，２ Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，３ Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：計算値３７３．１、実測値３７３．１。
実施例８：化合物（１２７）の調製
阻害剤の合成：（１０Ｓ）－５，１０－ジメチル－１３－［１－メチル－５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］ピロール－３－イル］－７，１１－ジオキサ－４，５，１５，１７，２１，２２－ヘキサアザテトラシクロ［１６．３．１．１１２，１６．０２，６］トリコサ－１（２２），２（６），３，１２（２３），１３，１５，１８，２０－オクタエン（化合物（１２７））
Figure 2024517023000200
ステップ１：ＤＭＦ（２０．０ ｍＬ）中の（４－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２－カルバルデヒド（１ｇ、５．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（５００ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ、鉱油中純度６０重量％、２．２当量）を０℃で添加した。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、ＭｅＩ（１．８２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、２．２当量）を０℃で滴下で加えた。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷水（３ｍＬ）中に注いで、３分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を、ブライン（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ ０～１５％、流量：８０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製し、淡黄色油状物として４－ブロモ－１－メチル－ピロール－２－カルバルデヒド（１ｇ、収率７４．３％、純度８０％）を得た。
ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ：計算値１８７．９、実測値１８９．７。
ステップ２：ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－メチル－ピロール－２－カルバルデヒド（３００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｂｐｉｎ）２（８１０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ（１３０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びＫＯＡｃ（３１４ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、２．０当量）を脱気し、次いでＮ２下、１００℃に１２時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ ０～２０％、流量：８０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製し、淡黄色固体として１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロール－２－カルバルデヒド（１９０ｍｇ、収率４２．０％、純度８３％）を得た。
ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ：計算値２３６．１、実測値２３６．０
ステップ３：ジオキサン（５．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中の化合物（１５１）（５０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．０当量）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロール－２－カルバルデヒド（９０ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ、２．９当量）、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（１１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＸＰｈｏｓ（７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１．０．１当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を脱気し、次いでＮ２下、９５℃で１２時間加熱した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、ＭｅＯＨ（０．０５％ ＴＥＡ）／ＤＣＭ、ＭｅＯＨ（０．０５％ ＴＥＡ）０～２０％、流量：３０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製し、淡黄色固体として化合物４－［（１０Ｓ）－５，１０－ジメチル－７，１１－ジオキサ－４，５，１５，１７，２１，２２－ヘキサアザテトラシクロ［１６．３．１．１１２，１６．０２，６］トリコサ－１（２２），２（６），３，１２（２３），１３，１５，１８，２０－オクタエン－１３－イル］－１－メチル－ピロール－２－カルバルデヒド（８９ ｍｇ、粗製物）を得た。
ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：計算値４４６．２、実測値４４６．０。
ステップ４：ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の４－［（１０Ｓ）－５，１０－ジメチル－７，１１－ジオキサ－４，５，１５，１７，２１，２２－ヘキサアザテトラシクロ－［１６．３．１．１１２，１６．０２，６］－トリコサ－１（２２），２（６），３，１２（２３），１３，１５，１８，２０－オクタエン－１３－イル］－１－メチル－ピロール－２－カルバルデヒド（８９ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、１．０当量）、１－メチルピペラジン（１０５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、５．３当量）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（２４０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、５．３当量）の混合物を７０℃で１２時間撹拌した。その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（７３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、５．８当量）を添加し、混合物を３０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．２ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いで、シリカゲルを添加し、混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を２０℃で１５分間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ×５、ｖ／ｖ：１０／１）で洗浄し、合わせた濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、９．５分。温度：３０℃）により精製して、白色固体として（１０Ｓ）－５，１０－ジメチル－１３－［１－メチル－５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］ピロール－３－イル］－７，１１－ジオキサ－４，５，１５，１７，２１，２２－ヘキサアザテトラシクロ［１６．３．１．１１２，１６．０２，６］トリコサ－１（２２），２（６），３，１２（２３），１３，１５，１８，２０－オクタエン（４４．１ｍｇ、収率３９．４％、純度９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｂｒ ｓ，７Ｈ），２．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ：計算値５３０．３、実測値５３０．１。
実施例９：インビトロアッセイ
本明細書に記載の化合物の生物学活性を当該技術分野で既知の標準の方法に従って試験することができる。Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ、Ｃ７９７Ｓ、及び／若しくはＤｅｌ１９変異を含む、又はそれらの任意の組み合わせ（例えば、Ｌ８５８Ｒ単一、二重、又は三重変異体）を含むＥＧＦＲの変異型を含むＥＧＦＲの阻害を試験する方法を使用することができる。例示的な、非限定的な方法を本明細書に記載している。
キナーゼアッセイ
インビトロキナーゼアッセイキット（ＨＴＲＦ ＫｉｎＥＡＳＥ－ＴＫキット）を使用するアッセイは、ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ、ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、及びＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７ＳなどのＥＧＦＲ変異体に関して本明細書に記載の化合物の阻害活性を試験するために使用することができる。
Ｂａ／Ｆ３生存率アッセイ
Ｐｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを含むＢａ／Ｆ３生存率アッセイを使用して、細胞増殖の阻害を試験することができる。このアッセイは、以下のアッセイ：（１）Ｂａ／Ｆ３親、（２）Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ－Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ、（３）Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ－Ｄｅｌ１９／Ｃ７９７Ｓ、及び（４）Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ－Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓにおける本明細書に記載の化合物の効果を試験することができる。
Ｐ－ＥＧＦＲシグナル伝達アッセイ
Ｐｈｏｓｐｈｏ－ＥＧＦＲ（Ｔｙｒ１０６８）Ｔｏｔａｌ ＥＧＦＲ ＭＵＬＴＩ－ＳＰＯＴ（登録商標）９６ ＨＢ ４－Ｓｐｏｔ Ｃｕｓｔｏｍ ＥＧＦＲ Ｄｕｐｌｅｘ ＡＮＡＬＹＴＥＳアッセイなどのマルチプレックスイムノアッセイキットを使用して、ＥＧＦＲのリン酸化を試験することができる。
本明細書に記載のキナーゼ（ＥＧＦＲ）及びＢＡ／Ｆ３アッセイを使用して１３６個の化合物を試験し、全ての６つのアッセイにおいて、試験した化合物の６０％以上が５０ｎＭ未満の値のＩＣ５０を提供した。したがって、本発明の化合物は、強力なＥＧＦＲ変異体阻害剤を含む新たな一般的クラスのキナーゼ阻害剤である。
本発明の特定の化合物について、例示的なキナーゼ阻害（キナーゼ）及び抗増殖活性（Ｂａ／Ｆ３）データを表１に示し、以下の説明に従って分類する。
説明文：Ａ＝ＩＣ５０ ５０ｎＭ未満
Ｂ＝ＩＣ５０ ５０ｎＭ以上１００ｎＭ未満
Ｃ＝ＩＣ５０ １００ｎＭ以上１０００ｎＭ未満
Ｄ＝ＩＣ５０ １０００ｎＭ以上
Figure 2024517023000201
上述の説明から、当業者であれば、本発明の本質的な特徴を容易に解明することができ、その趣旨及び範囲から逸脱することなく、本発明の様々な変更及び修正を行い、それを様々な使用及び条件に適合させることができる。
本出願に引用される米国又は外国の全ての参考文献、特許、又は出願は、それらの全体が本明細書に記載されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。何らかの不一致が生じた場合、本明細書に逐語的に開示される資料が優先される。

Claims (89)

  1. 式Ｉの化合物、
    Figure 2024517023000202
     又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｘ２は独立して、Ｎ又はＣＲ５であり、
    Ｘ３及びＸ４の各々は独立して、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、又は（Ｃ（Ｒ７）２）ｑであり、
    Ｌ１は独立して、共有結合、Ｃ１－６ヘテロアルキレン、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、Ｃ２－６アルキニレン、Ｃ３－６シクロアルキレン、３～１０員ヘテロシクリレン、フェニレン、又は５～１０員ヘテロアリーレンであり、
    各Ｒ１及びＲ２は独立して、
    Figure 2024517023000203
     ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６脂肪族、Ｃ１－６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、若しくは（ＣＨ２）ｒＲ１２であるか、又は２つのＲ１若しくは２つのＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって５～１０員環を形成し、
    Ｌ２は独立して、共有結合、Ｏ、ＮＲＬ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲＬ、ＮＲＬＣ（Ｏ）、ＣＲＬ ２であり、
    ＲＬは独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり、
    Ａは独立して、フェニル、ナフチル、５～１３員ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ１０脂環式、又は３～１０員ヘテロシクリルであり、
    Ｂは独立して、フェニル、ナフチル、５～１３員ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ１０脂環式、又は３～１０員ヘテロシクリルであり、
    Ｃは独立して、５員又は６員ヘテロアリールであり、
    各Ｒ３は独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６脂肪族、Ｃ１－６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、又は（ＣＨ２）ｒＲ１２であり、
    各Ｒ４は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６脂肪族、Ｃ１－６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１１（ＣＨ２）ｓＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＨ、（ＣＨ２）ｔＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｔＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｔＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｒＲ１２、若しくは（ＣＨ２）ｒＲ１２であるか、又はＲ４及びＲ６、若しくはＲ４及びＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって５～６員環を形成し、
    各Ｒ５は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６脂肪族、Ｃ１－６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、又は（ＣＨ２）ｒＲ１２であり、
    各Ｒ６は独立して、Ｈ、Ｎ－保護基、若しくはＣ１－６アルキルであるか、又はＲ６及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、５～６員環を形成し、
    各Ｒ７は独立して、Ｈ若しくはＣ１－６アルキルであるか、又は同じ炭素上の２つのＲ７は、結合してオキソ（＝Ｏ）基を形成するか、又はＲ７及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、５～６員環を形成し、
    各Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１１は独立して、Ｈ若しくはＣ１－６アルキルであるか、又はＲ８及びＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～１０員ヘテロシクリルを形成するか、又はＲ８及びＲ１１は、それらが結合している原子と一緒になって、３～１０員ヘテロシクリルを形成し、
    各Ｒ１０は独立して、Ｃ１－６脂肪族、Ｃ３－Ｃ１０脂環式、３～１０員ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、若しくは５～１２員ヘテロアリールであるか、又はＲ１０及びＲ１１は、それらが結合している原子と一緒になって、３～１０員ヘテロシクリルを形成し、
    各Ｒ１２は独立して、Ｃ３－Ｃ１０脂環式、３～１０員ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、又は５～１２員ヘテロアリールであり、
    各ｍ、ｎ及びｏは独立して、０、１、又は２であり、
    各ｐは独立して、０、１、２、３、又は４であり、
    各ｑは独立して、１又は２であり、
    各ｒは独立して、０～４の整数であり、
    各ｓは独立して、２～６の整数であり、
    各ｔは独立して、１～６の整数である、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  2. 少なくとも１つのｍ又はｎが０ではない、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１及びＲ２のうちの１つが存在し、部分構造Ａ又はハロゲンである、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｒ１及びＲ２のうちの１つが存在し、部分構造Ａである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. １つ以下の部分構造Ａが存在する、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｃが、５員又は６員Ｎ含有ヘテロアリールである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｃが、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、又はイミダゾリルである、請求項６に記載の化合物。
  8. 式（Ｉ－Ａ）に従う構造を有し、
    Figure 2024517023000204
     式中、
    Ｘ１は、Ｎ又はＣＲ５である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  9. 式（Ｉ－Ｂ）に従う構造を有し、
    Figure 2024517023000205
     式中、
    ｍが、０又は１である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  10. 式（Ｉ－Ｃ）に従う構造を有し、
    Figure 2024517023000206
     式中、
    ｍが、０又は１である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  11. 式（ＩＩ）に従う構造を有し、
    Figure 2024517023000207
     式中、
    各Ｒ１は独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６脂肪族、Ｃ１－６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、又はＲ１２である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  12. 式（ＩＩ－Ａ）に従う構造を有する、請求項１１に記載の化合物、
    Figure 2024517023000208
     又はその薬学的に許容される塩。
  13. ｍが、０である、請求項１１又は１２に記載の化合物。
  14. 式（ＩＩＩ）に従う構造を有し、
    Figure 2024517023000209
     式中、
    各Ｒ２は独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６脂肪族、Ｃ１－６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、又はＲ１２である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  15. 式（ＩＩＩ－Ａ）に従う構造を有する、請求項１４に記載の化合物、
    Figure 2024517023000210
     又はその薬学的に許容される塩。
  16. ｎが、０である、請求項１４又は１５に記載の化合物。
  17. Ｘ１及びＸ２の各々が独立して、Ｎ又はＣＨである、請求項８～１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｘ１が、Ｎである、請求項８～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｘ２が、ＣＨである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｘ３が、Ｏである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｘ４が、ＮＲ６であり、Ｒ２が、部分構造Ａであり、かつ
    Ｒ４及びＲ６が、それらが結合している原子と一緒になって、５員環を形成する、請求項１～１５及び１７～２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｘ４が、Ｏである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物。
  23. 各Ｘ３及びＸ４が各々独立して、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２、ＣＨＣＨ３、又はＣ（ＣＨ３）２である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｘ２が、ＣＨであり、Ｘ３が、Ｏであり、Ｘ４が、Ｏである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｘ１が、Ｎである、請求項２４に記載の化合物。
  26. Ｌ１が、非置換Ｃ１－６アルキレン又は１若しくは２個のオキソ（＝Ｏ）置換基を含むＣ１－６アルキレンである、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｌ１が、非置換直鎖状Ｃ４－６アルキレン又は非置換分岐状Ｃ４－６アルキレンである、請求項２６に記載の化合物。
  28. Ｌ１が、
    Figure 2024517023000211
     であり、式中、＊は、Ｘ４への共有結合点を示し、＊＊は、Ｘ３への共有結合点を示す、請求項２６又は２７に記載の化合物。
  29. Ｌ１が、非置換Ｃ１－６ヘテロアルキレン又は１若しくは２個のオキソ（＝Ｏ）置換基を含むＣ１－６ヘテロアルキレンである、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物。
  30. 前記Ｃ１－６ヘテロアルキレンが、独立して酸素又は窒素である１、２、又は３個のヘテロ原子を含む、請求項２９に記載の化合物。
  31. 前記Ｃ１－６ヘテロアルキレンが、－Ｏ（ＣＨ２）ｕ－、－（ＣＨ２）ｕＯ－、－Ｏ（ＣＨ２）ｕＯ－、－ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２－、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、
    －ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２－、－ＮＨ（ＣＨ２）ｕ－、－（ＣＨ２）ｕＮＨ－、又は－ＮＨ（ＣＨ２）ｕＮＨ－であり、式中、ｕが、１～４の整数である、請求項２９又は３０に記載の化合物。
  32. Ｂが、フェニル又は５～６員ヘテロアリールである、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物。
  33. Ｂが、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、又はイミダゾリルである、請求項３２に記載の化合物。
  34. Ｒ３が、メチル、ハロゲン、又はＣＮであり、ｏが、０又は１である、請求項３２又は３３に記載の化合物。
  35. Ｂが、
    Figure 2024517023000212
     であり、式中、＊は、Ｃへの共有結合点を示し、＊＊は、Ｘ３への共有結合点を示す、請求項３２～３４のいずれか一項に記載の化合物。
  36. Ａが、フェニル又は５～６員ヘテロアリールである、請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物。
  37. Ａが、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、又はイミダゾリルである、請求項３６に記載の化合物。
  38. 式（ＩＶ）に従う構造を有し、
    Figure 2024517023000213
     式中、
    Ｌ１は、非置換の直鎖状又は分岐状のＣ２－６アルキレンであり、
    Ｂは、フェニル又は５～６員ヘテロアリールであり、
    Ｒ３は、メチル、ハロゲン、又はＣＮであり、
    ｏは、０又は１であり、
    Ｒ１及びＲ２のうちの１つは、部分構造Ａとして存在する、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  39. 式（Ｖ）に従う構造を有し、
    Figure 2024517023000214
     式中、
    Ｌ１は、－（ＣＨ２）３－又は－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２－である、請求項３８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  40. 式（ＶＩ－１）又は式（ＶＩ－２）に従う構造を有する、
    Figure 2024517023000215
     請求項３９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  41. 式（ＶＩ－３）又は式（ＶＩ－４）に従う構造を有する、請求項４０に記載の化合物、
    Figure 2024517023000216
     又はその薬学的に許容される塩。
  42. 式（ＶＩＩ－１）又は式（ＶＩＩ－２）に従う構造を有する、請求項３９に記載の化合物、
    Figure 2024517023000217
     又はその薬学的に許容される塩。
  43. 式（ＶＩＩ－３）又は式（ＶＩＩ－４）に従う構造を有する、請求項４２に記載の化合物、
    Figure 2024517023000218
     又はその薬学的に許容される塩。
  44. Ａが、フェニル又は５員若しくは６員ヘテロアリールである、請求項３８～４３のいずれか一項に記載の化合物。
  45. Ｌ２が、共有結合である、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  46. Figure 2024517023000219
     が、
    Figure 2024517023000220
     からなる群から選択される、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  47. 以下から選択される１つ以上のＲ４基：－Ｃ≡Ｎ、－Ｃ≡ＣＨ、０～４個のフルオロ置換基を含む飽和直鎖状若しくは分岐状Ｃ１－６脂肪族又はＣ１－６アルコキシ、ＮＲ１１（ＣＨ２）ｓＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｔＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｒＲ１２、及び（ＣＨ２）ｒＲ１２、を含む、請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
  48. Ｒ１２が、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～９員ヘテロシクリル、並びに５～６員ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項４７に記載の化合物。
  49. Ｒ１２が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、アゼチジン、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリノから選択される、請求項４７又は４８に記載の化合物。
  50. Ｒ１２が、０～４個のＲ１４で置換され、各Ｒ１４が独立して、－ＣＮ、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、非置換Ｃ３－６シクロアルキル、又は非置換３～４員ヘテロシクリルから選択される、請求項４７～４９のいずれか一項に記載の化合物。
  51. 各Ｒ１４が独立して、－ＣＮ、
    －Ｆ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、
    －ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
    －ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＯＣＨ３、
    －ＣＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、及びアゼチジニリルから選択される、請求項５０に記載の化合物。
  52. 以下から選択されるＲ４基：－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ３、
    －ＣＨ２ＣＦＨ２、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）３、－Ｃ≡ＣＨ、
    Figure 2024517023000221
    Figure 2024517023000222
    Figure 2024517023000223
     並びに／又は、
    以下から選択されるＲ４基、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２Ｆ、
    －ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
    Figure 2024517023000224
     －ＣＯ２ＣＨ３、及びＣＨ３、を含む、請求項４７に記載の化合物。
  53. Ｒ４が、非置換Ｃ１－６アルキル、ＣＯ２（非置換Ｃ１－６アルキル）、Ｏ－（非置換Ｃ１－６アルキル）、Ｏ－（Ｃ１－６ハロアルキル）、ＮＨ（ＣＨ２）ｓＮＭｅ２、（ＣＨ２）ｔＮＭｅ２、又は
    Figure 2024517023000225
     から選択され、式中、
    Ｘ５は独立して、ＣＨ又はＮであり、
    Ｘ６は独立して、Ｏ、ＣＨＲ１３、又はＮＲ１３であり、
    Ｒ１３は独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、又はＣ３－６シクロアルキルであり、
    ｒは、０又は１であり、
    ｓは、２～４の整数であり、
    ｔは、１～６の整数である、請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
  54. １つのＲ４が、
    Figure 2024517023000226
     であり、存在する場合、第２のＲ４が、非置換Ｃ１－６アルキル、ＣＯ２（非置換Ｃ１－６アルキル）、Ｏ－（非置換Ｃ１－６アルキル）、Ｏ－（Ｃ１－６ハロアルキル）、ＮＨ（ＣＨ２）ｓＮＭｅ２、及び（ＣＨ２）ｔＮＭｅ２から選択される、請求項５３に記載の化合物。
  55. Figure 2024517023000227
     が、
    Figure 2024517023000228
     であり、式中、
    Ａが、フェニル又は５～６員ヘテロアリールであり、
    Ｘ５が独立して、ＣＨ又はＮであり、
    Ｘ６が独立して、Ｏ、ＣＨＲ１３、又はＮＲ１３であり、
    Ｒ１３が独立して、Ｈ、非置換Ｃ１－６アルキル、又は非置換Ｃ３－６シクロアルキルであり、
    ｒが、０又は１であり、
    Ｒ４が、非置換Ｃ１－６アルキル、ＣＯ２（非置換Ｃ１－６アルキル）、Ｏ－（非置換Ｃ１－６アルキル）、Ｏ－（Ｃ１－６ハロアルキル）、又はＮＨ（ＣＨ２）ｓＮＭｅ２から選択され、
    ｐが、０又は１であり、
    ｓが、２～６の整数である、請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
  56. Figure 2024517023000229
     が、
    Figure 2024517023000230
     であり、Ｘ６が、Ｏ、ＮＣＨ３、又はＮ（シクロプロピル）である、請求項５５に記載の化合物。
  57. ｒが、０である、請求項５３～５６のいずれか一項に記載の化合物。
  58. ｒが、１である、請求項５３～５６のいずれか一項に記載の化合物。
  59. －ＣＯ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、又は－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、Ｒ４基を含む、請求項４６～５８のいずれか一項に記載の化合物。
  60. Ａが、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、又はイミダゾリルである、請求項５３～５９のいずれか一項に記載の化合物。
  61. 前記化合物が、式（ＶＩＩＩ）に従う構造を有し、
    Figure 2024517023000231
     式中、
    Ｒ４Ａは、第１のＲ４基であり、
    Ｒ４Ｂは、第２のＲ４基であり、
    ｐは、０又は１である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  62. 前記化合物が、式（ＩＸ）に従う構造を有し、
    Figure 2024517023000232
     式中、
    Ｒ４Ａは、第１のＲ４基であり、
    Ｒ４Ｂは、第２のＲ４基であり、
    ｐは、０又は１である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  63. 前記化合物が、式（Ｘ）に従う構造を有し、
    Figure 2024517023000233
     式中、
    Ｒ４Ａは、第１のＲ４基であり、
    Ｒ４Ｂは、第２のＲ４基であり、
    ｐが、０又は１であり、
    Ｒ４Ｄは、非置換Ｃ１－６アルキルであるＲ４基である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  64. 前記化合物が、式（ＸＩ）に従う構造を有し、
    Figure 2024517023000234
     式中、
    Ｒ４Ａは、第１のＲ４基であり、
    Ｒ４Ｄは、非置換Ｃ１－６アルキルであるＲ４基である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  65. 前記化合物が、式（ＸＩＩ）に従う構造を有し、
    Figure 2024517023000235
     式中、
    Ｒ４Ａは、第１のＲ４基である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  66. 前記化合物が、式（ＸＩＩＩ）に従う構造を有し、
    Figure 2024517023000236
     式中、
    Ｒ４Ａは、第１のＲ４基であり、
    Ｒ４Ｂは、第２のＲ４基であり、
    ｐは、０又は１である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  67. 前記化合物が、式（ＸＩＶ）に従う構造を有し、
    Figure 2024517023000237
     式中、
    Ｒ４Ａは、第１のＲ４基であり、
    Ｒ４Ｂは、第２のＲ４基であり、
    ｐは、０又は１である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  68. 前記化合物が、式（ＸＶ）に従う構造を有し、
    Figure 2024517023000238
     式中、
    Ｒ４Ａは、第１のＲ４基であり、
    Ｒ４Ｂは、第２のＲ４基であり、
    Ｒ４Ｃは、第３のＲ４基である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  69. 前記化合物が、式（ＸＶＩ）に従う構造を有し、
    Figure 2024517023000239
     式中、
    Ｒ４Ｃは、第１のＲ４基である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  70. 前記化合物が、式（ＸＶＩＩ）に従う構造を有し、
    Figure 2024517023000240
     式中、
    Ｒ４Ｄは、非置換Ｃ１－６アルキルであるＲ４基である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  71. 前記化合物が、式（ＸＶＩＩＩ）に従う構造を有し、
    Figure 2024517023000241
     式中、
    Ｒ４Ｃは、第１のＲ４基である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  72. 前記化合物が、式（ＸＩＸ）に従う構造を有し、
    Figure 2024517023000242
     式中、
    Ｒ４Ｄは、非置換Ｃ１－６アルキルであるＲ４基である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  73. 前記化合物が、式（ＸＸ）に従う構造を有し、
    Figure 2024517023000243
     式中、
    Ｒ４Ａは、第１のＲ４基であり、
    Ｒ４Ｂは、第２のＲ４基であり、
    ｐは、０又は１である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  74. 前記化合物が、式（ＸＸＩ）に従う構造を有し、
    Figure 2024517023000244
     式中、
    Ｒ４Ａは、第１のＲ４基であり、
    Ｒ４Ｂは、第２のＲ４基であり、
    ｐは、０又は１である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  75. 前記化合物が、式（ＸＸＩＩ）に従う構造を有し、
    Figure 2024517023000245
     式中、
    Ｒ４Ａは、第１のＲ４基であり、
    Ｒ４Ｂは、第２のＲ４基であり、
    ｐは、０又は１であり、
    Ｒ４Ｄは、非置換Ｃ１－６アルキルであるＲ４基である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  76. 前記化合物が、式（ＸＸＩＩＩ）に従う構造を有し、
    Figure 2024517023000246
     式中、
    Ｒ４Ａは、第１のＲ４基である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  77. 各Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、及びＲ４Ｃは、存在する場合、独立して、以下から選択されるＲ４基：－Ｃ≡Ｎ、－Ｃ≡ＣＨ、０～４個のフルオロ置換基を含む飽和直鎖状若しくは分岐状Ｃ１－６脂肪族又はＣ１－６アルコキシ、ＮＲ１１（ＣＨ２）ｓＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｔＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｒＲ１２、及び（ＣＨ２）ｒＲ１２、である、請求項６１～７６のいずれか一項に記載の化合物。
  78. Ｒ１２が、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～９員ヘテロシクリル、並びに５～６員ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項７７に記載の化合物。
  79. Ｒ１２が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、アゼチジン、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリノから選択される、請求項７７又は７８に記載の化合物。
  80. Ｒ１２が、０～４個のＲ１４で置換され、式中、各Ｒ１４が独立して、－ＣＮ、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、非置換Ｃ３－６シクロアルキル、又は非置換３～４員ヘテロシクリルから選択される、請求項７７～７９のいずれか一項に記載の化合物。
  81. 各Ｒ１４が独立して、－ＣＮ、
    －Ｆ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、
    －ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
    －ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＯＣＨ３、
    －ＣＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、及びアゼチジニリルから選択される、請求項８０に記載の化合物。
  82. Ｒ４Ａ及び／又はＲ４Ｃ基が、存在する場合、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、
    －ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＦＨ２、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）３、－Ｃ≡ＣＨ、
    Figure 2024517023000247
    Figure 2024517023000248
     から選択され、
    並びに／又は
    Ｒ４Ｂ基が、存在する場合、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２Ｆ、
    －ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
    Figure 2024517023000249
     －ＣＯ２ＣＨ３、及びＣＨ３から選択されることを含む、請求項６１～８１のいずれか一項に記載の化合物。
  83. 化合物（１）～（１６９）からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  84. 請求項１～８３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  85. がんを治療する方法であって、それを必要とするヒトに、医薬組成物で有効量の請求項１～８３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  86. 前記がんが、肺がんである、請求項８５に記載の方法。
  87. 前記がんが、非小細胞肺がんである、請求項８５又は８６に記載の方法。
  88. 前記がんが、ＥＧＦＲ駆動型がんである、請求項８５～８７のいずれか一項に記載の方法。
  89. 前記がんが、ＥＧＦＲ変異を特徴とする、請求項８５～８８のいずれか一項に記載の方法。
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