CN117580841A - 大环化合物和其用途 - Google Patents

大环化合物和其用途 Download PDF

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CN117580841A
CN117580841A CN202280046613.1A CN202280046613A CN117580841A CN 117580841 A CN117580841 A CN 117580841A CN 202280046613 A CN202280046613 A CN 202280046613A CN 117580841 A CN117580841 A CN 117580841A
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黄卫生
W·C·莎士比亚
C·J·艾尔曼
D·C·达尔加诺
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Theseus Pharmaceuticals Inc
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings

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  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
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Abstract

本文描述了式(I)大环化合物，所述大环化合物可以抑制如EGFR等激酶，包含如T790M EGFR突变体等突变形式。本文还描述了包括式(I)化合物或其任何药学上可接受的形式的药物组合物、其制备方法以及在用于预防或治疗癌症的疗法中的用途。具体地，本文所描述的化合物可以有效治疗EGFR驱动的癌症，包含非小细胞肺癌(NSCLC)。

Description

大环化合物和其用途
相关申请交叉引用
本申请要求于2021年5月11日提交的美国临时申请第63/187,041号的权益，所述美国临时申请特此通过引用整体并入。
技术领域
本文描述了可以用作激酶抑制剂的大环化合物。特别地，本文所描述的化合物可以抑制表皮生长因子受体(EGFR)，包含EGFR的突变形式。本文所描述的化合物可以有效治疗各种病症，所述病症包含癌症，如EGFR驱动的癌症(例如，以突变型EGFR为特征的非小细胞肺癌(NSCLC))。
背景技术
信号转导是指刺激性或抑制性信号向细胞内和在细胞内的传输，通常经由信号传输事件的级联而引起细胞内的生物响应。已经发现信号转导通路的各种组分的缺陷导致大量疾病，包含许多形式的癌症、炎性病症、代谢病症、血管和神经元疾病。
信号转导通常由称为激酶的某些蛋白质介导。激酶通常可以分为蛋白激酶和脂质激酶，并且某些激酶表现出双重特异性。例如，表皮生长因子受体(EGFR)属于受体酪氨酸激酶(RTK)家族，其包含EGFR/ERBB1、HER2/ERBB2/NEU、HER3/ERBB3和HER4/ERBB4。配体如表皮生长因子(EGF)的结合诱导EGFR的构象变化，所述构象变化促进受体同二聚体或异二聚体的形成，导致EGFR酪氨酸激酶活性的激活。然后，活化的EGFR磷酸化其底物，导致细胞内的多个下游通路的活化，包含参与细胞存活的PI3K-AKT-mTOR通路和参与细胞增殖的RAS-RAF-MEK-ERK通路。(Chong等人,《自然·医学(Nature Med.)》2013；19(11):1389-1400)。
某些癌症以EGFR突变为特征，这导致细胞增殖增加。抑制EGFR的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)疗法可能导致临床响应；然而，EGFR中的突变也可能赋予对此类疗法的抗性。
因此，对于治疗与缺陷信号转导通路相关的癌症，包含EGFR驱动的癌症，仍然需要新的治疗方法。
发明内容
本文描述了可以成为EGFR的有效抑制剂的新化合物。此类化合物可以用于治疗各种疾病和病症，包含EGFR驱动的癌症，如以突变型EGFR为特征的非小细胞肺癌(NSCLC)。
本发明的第一方面涉及式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
X2独立地为N或CR5；
X3和X4中的每一个独立地为共价键、O、S、NR6、C(O)NR6、NR6C(O)、NR6C(O)NR6或(C(R7)2)q；
L1独立地为共价键、C1-6亚杂烷基、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-6亚环烷基、3至10元亚杂环基、亚苯基、亚萘基或5至10元亚杂芳基；
每个R1和R2独立地为OH、CN、卤素、C1-6脂肪族、C1-6烷氧基、NR8R9、C(O)R10、CO2R10、C(O)NR8R9、NR11C(O)R10、NR11CO2R10、NR11C(O)NR8R9或(CH2)rR12；或者两个R1或两个R2与其所连接的原子一起形成5至10元环。
L2独立地为共价键、O、NRL、C(O)、C(O)NRL、NRLC(O)、CRL 2；
RL独立地为H或C1-6烷基；
A独立地为苯基、萘基、5至13元杂芳基、C3-C10脂环族或3至10元杂环基；
B独立地为苯基、萘基、5至13元杂芳基、C3-C10脂环族或3至10元杂环基；
C独立地为5或6元杂芳基；
每个R3独立地为OH、CN、卤素、C1-6脂肪族、C1-6烷氧基、NR8R9、C(O)R10、CO2R10、C(O)NR8R9、NR11C(O)R10、NR11CO2R10、NR11C(O)NR8R9或(CH2)rR12；
每个R4独立地为H、OH、CN、卤素、C1-6脂肪族、C1-6烷氧基、NR8R9、C(O)R10、CO2R10、C(O)NR8R9、NR11C(O)R10、NR11CO2R10、NR11C(O)NR8R9、NR11(CH2)sNR8R9、(CH2)tNR8R9、(CH2)tOH、(CH2)tOCH3、O(CH2)tOH、O(CH2)tOCH3、O(CH2)rR12或(CH2)rR12；或者R4和R6，或R4和R7与其所连接的原子一起形成5至6元环；
每个R5独立地为H、OH、CN、卤素、C1-6脂肪族、C1-6烷氧基、NR8R9、C(O)R10、CO2R10、C(O)NR8R9、NR11C(O)R10、NR11CO2R10、NR11C(O)NR8R9或(CH2)rR12；
每个R6独立地为H、N-保护基团或C1-6烷基；或者R6和R4与其所连接的原子一起形成5至6元环；
每个R7独立地为H或C1-6烷基；或者同一碳上的两个R7组合以形成氧代(＝O)基团；或者R7和R4与其所连接的原子一起形成5至6元环；
每个R8、R9和R11独立地为H或C1-6烷基；或者R8和R9与其所连接的氮原子一起形成3至10元杂环基，或者R8和R11与其所连接的原子一起形成3至10元杂环基；
每个R10独立地为C1-6脂肪族、C3-C10脂环族、3至10元杂环基、苯基、萘基或5至12元杂芳基，或者R10和R11与其所连接的原子一起形成3至10元杂环基；
每个R12独立地为C3-C10脂环族、3至10元杂环基、苯基、萘基或5至12元杂芳基；
每个m、n和o独立地为0、1或2；
每个p独立地为0、1、2、3或4；
每个q独立地为1或2；
每个r独立地为0-4的整数；
每个s独立地为2-6的整数；并且
每个t独立地为1-6的整数。
在实施例中，每个R4独立地为H、OH、CN、卤素、C1-6脂肪族、C1-6烷氧基、NR8R9、C(O)R10、CO2R10、C(O)NR8R9、NR11C(O)R10、NR11CO2R10、NR11C(O)NR8R9、NR11(CH2)sNR8R9、(CH2)tNR8R9或(CH2)rR12；或者R4和R6，或R4和R7与其所连接的原子一起形成5至6元环。
在实施例中，每个m、n、o和p独立地为0、1或2。
在实施例中，至少一个m或n不为0。
在实施例中，R1和R2中的一个存在，并且为子结构A或卤素。
在实施例中，R1和R2中的一个存在，并且为子结构A。
在实施例中，不超过一个子结构A存在。
在实施例中，C为5或6元含N杂芳基。
在实施例中，C为吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噁唑基或咪唑基。
在实施例中，化合物具有根据式(I-A)的结构
或其药学上可接受的盐，其中X1为N或CR5。
在实施例中，化合物具有根据式(I-B)的结构
或其药学上可接受的盐，其中
m为0或1。
在实施例中，化合物具有根据式(I-C)的结构
或其药学上可接受的盐，其中
m为0或1。
在实施例中，化合物具有根据式(II)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
每个R1独立地为OH、CN、卤素、C1-6脂肪族、C1-6烷氧基、NR8R9、C(O)R10、CO2R10、C(O)NR8R9、NR11C(O)R10、NR11CO2R10、NR11C(O)NR8R9或R12。
在实施例中，化合物具有根据式(II-A)的结构，
或其药学上可接受的盐。
在实施例中，m为0。
在实施例中，化合物具有根据式(III)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
每个R2独立地为OH、CN、卤素、C1-6脂肪族、C1-6烷氧基、NR8R9、C(O)R10、CO2R10、C(O)NR8R9、NR11C(O)R10、NR11CO2R10、NR11C(O)NR8R9或R12。
在实施例中，化合物具有根据式(III-A)的结构，
或其药学上可接受的盐。
在实施例中，n为0。
在实施例中，X1和X2中的每一个独立地为N或CH。
在实施例中，X1为N。
在实施例中，X2为CH。
在实施例中，X3为O。
在实施例中，X4为O。
在实施例中，每个X3和X4独立地为共价键、O、S、NR6、C(O)、CH2、CHCH3或C(CH3)2。
在实施例中，X2为CH，X3为O，并且X4为O。在实施例中，X1为N。
在实施例中，L1为未经取代的C1-6亚烷基或包括1个或2个氧代(＝O)取代基的C1-6亚烷基。
在实施例中，L1为未经取代的C1-6亚杂烷基或包括1个或2个氧代(＝O)取代基的C1-6亚杂烷基。
在实施例中，L1为未经取代的直链C4-6亚烷基或未经取代的支链C4-6亚烷基。
在实施例中，L1为其中*表示与X4共价连接的点，并且**表示与X3共价连接的点。
在实施例中，C1-6亚杂烷基包括1个、2个或3个独立地为氧或氮的杂原子。
在实施例中，C1-6亚杂烷基为-O(CH2)u-、-(CH2)uO-、-O(CH2)uO-、-OCH2OCH2CH2OCH2-、-CH2OCH2CH2O-、-OCH2CH2OCH2-、-NH(CH2)u-、-(CH2)uNH-或-NH(CH2)uNH-，并且其中u为1-4的整数。
在实施例中，B为苯基或5至6元杂芳基。
在实施例中，B为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噁唑基或咪唑基。
在实施例中，B为其中*表示与C共价连接的点，并且**表示与X3共价连接的点。
在实施例中，R3为甲基、卤素或CN，并且o为0或1。
在实施例中，A为苯基或5至6元杂芳基。
在实施例中，A为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噁唑基或咪唑基。
在实施例中，化合物具有根据式(IV)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
L1为未经取代的直链或支链C2-6亚烷基；
B为苯基或5至6元杂芳基；
R3为甲基、卤素或CN；
o为0或1；并且
R1和R2中的一个作为子结构A存在。
在实施例中，化合物具有根据式(V)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
L1为-(CH2)3-或-CH(CH3)CH2CH2-。
在实施例中，化合物具有根据式(VI-1)或式(VI-2)的结构，
或其药学上可接受的盐。
在实施例中，化合物具有根据式(VI-3)或式(VI-4)的结构，
或其药学上可接受的盐。
在实施例中，化合物具有根据式(VII-1)或式(VII-2)的结构，
或其药学上可接受的盐。
在实施例中，化合物具有根据式(VII-3)或式(VII-4)的结构，
或其药学上可接受的盐。
在实施例中，A为苯基或5至6元杂芳基。
在实施例中，L2为共价键。
在实施例中，选自由以下组成的组：
在实施例中，化合物具有根据式(VIII)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
R4A为第一R4基团，
R4B为第二R4基团，并且
p为0或1。
在实施例中，化合物具有根据式(IX)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
R4A为第一R4基团，
R4B为第二R4基团，并且
p为0或1。
在实施例中，化合物具有根据式(X)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
R4A为第一R4基团，
R4B为第二R4基团，
p为0或1，并且
R4D为是未经取代的C1-6烷基的R4基团。
在实施例中，化合物具有根据式(XI)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
R4A为第一R4基团，并且
R4D为是未经取代的C1-6烷基的R4基团。
在实施例中，化合物具有根据式(XII)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
R4A为第一R4基团。
在实施例中，化合物具有根据式(XIII)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
R4A为第一R4基团，
R4B为第二R4基团，并且
p为0或1。
在实施例中，化合物具有根据式(XIV)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中/>
R4A为第一R4基团，
R4B为第二R4基团，并且
p为0或1。
在实施例中，化合物具有根据式(XV)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
R4A为第一R4基团，
R4B为第二R4基团，并且
R4C为第三R4基团。
在实施例中，化合物具有根据式(XVI)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
R4C为第一R4基团。
在实施例中，化合物具有根据式(XVII)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
R4D为是未经取代的C1-6烷基的R4基团。
在实施例中，化合物具有根据式(XVIII)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
R4C为第一R4基团。
在实施例中，化合物具有根据式(XIX)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
R4D为是未经取代的C1-6烷基的R4基团。
在实施例中，化合物具有根据式(XX)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
R4A为第一R4基团，
R4B为第二R4基团，并且
p为0或1。
在实施例中，化合物具有根据式(XXI)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
R4A为第一R4基团，
R4B为第二R4基团，并且
p为0或1。
在实施例中，化合物具有根据式(XXII)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
R4A为第一R4基团，
R4B为第二R4基团，
p为0或1，并且
R4D为是未经取代的C1-6烷基的R4基团。
在实施例中，化合物具有根据式(XXIII)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
R4A为第一R4基团。
在实施例中，本文所描述的化合物包括选自以下的一个或多个R4基团：-C≡N；-C≡CH；包括0-4个氟取代基的饱和直链或支链C1-6脂肪族或C1-6烷氧基；NR11(CH2)sNR8R9；(CH2)tNR8R9；O(CH2)tOCH3；O(CH2)rR12；以及(CH2)rR12。在实施例中，R12选自由以下组成的组：C3-6环烷基；包括1-3个选自O、N和S的杂原子的3-9元杂环基；以及5至6元杂芳基。在实施例中，R12选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷、吡咯基、哌啶基、哌嗪基和吗啉代。在实施例中，R12被0-4个R14取代，其中每个R14独立地选自-CN、氧代(＝O)、卤素、-OH、-NH2、单烷基氨基、二烷基氨基、未经取代的C3-6环烷基或未经取代的3至4元杂环基。在实施例中，每个R14独立地选自-CN、-F、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH2CH3)2、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、-CH2CH2OCH3、-COCH3、-COCH2CH3、-CH2COCH3、-CH2COCH2CH3、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基和氮杂环丁烷基。
在实施例中，本文所描述的化合物包括：
选自以下的R4基团：-CN、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CFH2、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-C≡CH、/>
和/或
R4基团选自-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CH2CH3、-OCH2CH(CH3)2、-OCH2CH2OCH3、-CO2CH3和CH3。
在实施例中，R4选自未经取代的C1-6烷基、CO2(未经取代的C1-6烷基)、O-(未经取代的C1-6烷基)、O-(C1-6卤代烷基)、NH(CH2)sNMe2、(CH2)tNMe2或其中
X5独立地为CH或N；
X6独立地为O、CHR13或NR13；
R13独立地为H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
r为0或1；
s为2-4的整数；并且
t为1-6的整数。
在实施例中，一个R4为并且如果存在的话，第二R4选自所述未经取代的C1-6烷基、CO2(未经取代的C1-6烷基)、O-(未经取代的C1-6烷基)、O-(C1-6卤代烷基)、NH(CH2)sNMe2和(CH2)tNMe2。
在实施例中，为/>其中
A为苯基或5至6元杂芳基；
X5独立地为CH或N；
X6独立地为O、CHR13或NR13；
R13独立地为H、未经取代的C1-6烷基或未经取代的C3-6环烷基；
r为0或1；
R4选自未经取代的C1-6烷基、CO2(未经取代的C1-6烷基)、O-(未经取代的C1-6烷基)、O-(C1-6卤代烷基)或NH(CH2)sNMe2；
p为0或1；并且
s为2-6的整数。
在实施例中，为/>其中X6为O、NCH3或N(环丙基)。
在实施例中，r为0。
在实施例中，r为1。
在实施例中，化合物包括为-CO2CH3、-OCH2CF3、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-NHCH2CH2N(CH3)2或-CH2N(CH3)2的R4基团。
在实施例中，A为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噁唑基或咪唑基。
在实施例中，每个R4A、R4B和R4C，当存在时，独立地选自：-C≡N；-C≡CH；包括0-4个氟取代基的饱和直链或支链C1-6脂肪族或C1-6烷氧基；NR11(CH2)sNR8R9；(CH2)tNR8R9；O(CH2)tOCH3；O(CH2)rR12；和(CH2)rR12。
在实施例中，
R4A和/或R4C基团在存在时选自：-CN、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CFH2、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-C≡CH、
/>
和/或
R4B在存在时选自-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CH2CH3、-OCH2CH(CH3)2、-OCH2CH2OCH3、-CO2CH3和CH3。
在实施例中，化合物为本文所描述的任何示例性化合物，包含表A中所描述的任何化合物(例如，化合物(1)-(169)中的任何化合物)或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明的特征在于包括本文所描述的任何化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
另一方面，本发明的特征在于治疗癌症的方法，所述方法包括以药物组合物的形式向有需要的人施用有效量的本文所描述的任何化合物或其药学上可接受的盐。
在实施例中，癌症为肺癌。
在实施例中，癌症为非小细胞肺癌。
在实施例中，癌症(例如，肺癌，如非小细胞肺癌)为EGFR驱动的癌症。
在实施例中，癌症(例如，肺癌，如非小细胞肺癌)以EGFR突变为特征。
具体实施方式
定义
为了使本发明更容易地被理解，首先在下文中定义某些术语。在整个说明书中阐述了以下术语和其它术语的另外的定义。本文提及的描述本发明的背景并提供关于其实践的另外的细节的出版物和其它参考材料据此通过引用并入。
动物：如本文所使用的，术语“动物”是指动物界的任何成员。在一些实施例中，“动物”是指处于任何发育阶段的人。在一些实施例中，“动物”是指处于任何发育阶段的非人动物。在某些实施例中，非人类动物为哺乳动物(例如，啮齿动物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、猫、绵羊、牛、灵长类动物和/或猪)。在一些实施例中，动物包含但不限于哺乳动物、鸟类、爬行动物、两栖动物、鱼、昆虫和/或蠕虫。在一些实施例中，动物可以为转基因动物、基因工程动物和/或克隆物。
大约或约：如本文所使用的，术语“大约”或“约”，当应用于所关注的一个或多个值时，是指与所规定的参考值相似的值。在某些实施例中，除非另有规定或另外从上下文显而易见(除了此些数字将会超过可能值的100％的情况)，否则术语“大约”或“约”是指在规定的参考值的在任一方向(大于或小于)的25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更小的值的范围。
如在说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个/种(a/an)”以及“所述(the)”包含复数指示物，除非上下文另外清楚地指明。因此，例如，提及“组合物”包含两种或更多种此类组合物的混合物。
贯穿本说明书的描述和权利要求，词语“包括(comprise)”以及所述词语的其它形式，如“包括(comprising)”和“包括(comprises)”意指“包含但不限于”，并且不旨在排除例如其它添加剂、组分、整体或步骤。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包含事件或情况发生的实例和事件或情况不发生的实例。
改善、增加或减少：如本文所使用的，术语“改善”、“增加”或“减少”或其语法等效物表示相对于基线测量值的值，所述基线测量值如在开始本文所描述的治疗之前在同一个体中的测量值，或者在不存在本文所描述的治疗的情况下在对照受试者(或多个对照受试者)中的测量值。“对照受试者”为患有与被治疗的受试者相同形式的疾病的受试者，其年龄与被治疗的受试者大约相同。
体外：如本文所使用的，术语“体外”是指在人造环境中，例如在试管或反应容器中，在细胞培养物中等，而不是在多细胞生物体内发生的事件。
体内：如本文所使用的，术语“体内”是指在多细胞生物体如人和非人动物内发生的事件。在基于细胞的系统的上下文中，所述术语可以用于指在活细胞内发生的事件(与例如体外系统相反)。
患者：如本文所使用的，术语“患者”或“受试者”是指所提供的组合物可施用于其的任何生物，例如用于实验、诊断、预防、美容和/或治疗目的。典型的患者包含动物(例如，哺乳动物，例如小鼠、大鼠、兔、非人类灵长类和/或人)。在一些实施例中，患者为人。人包含产前和产后形式。
药学上可接受的：如本文所使用的，术语“药学上可接受的”是指与合理的益处/风险比相称的在合理的医学判断的范围内适合于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症的物质。因此，药学上可接受的涉及不是在生物学上或其它方面不期望的物质，即，所述材料可以与相关活性化合物一起向个体施用，而不引起临床上不可接受的生物学效应或以有害的方式与包含它的药物组合物的任何其它组分相互作用。
药学上可接受的盐：药学上可接受的盐为本领域中熟知的。例如，S.M.Berge等人在《药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)》,(1977)66:1-19中详细描述了药学上可接受的盐。本发明的化合物的药学上可接受的盐包含衍生自合适的无机酸和有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒的酸加成盐的实例为用无机酸，如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或用有机酸，如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成或通过使用本领域中所使用的其它方法如离子交换形成的具有氨基基团的盐。其它药学上可接受的盐包含己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自适当碱的盐包含碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4-烷基)4盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包含钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。在适当的情况下，另外的药学上可接受的盐包含使用如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、磺酸盐和芳基磺酸盐等抗衡离子形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。另外的药学上可接受的盐包含由胺的季铵化形成的盐，所述季铵化使用适当的亲电试剂(例如，烷基卤)进行，以形成季铵化烷基化氨基盐。
受试者：如本文所使用的，术语“对象”是指人或任何非人动物(例如，小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、猪、绵羊、马或灵长类动物)。人包含产前和产后形式。在许多实施例中，受试者为人。受试者可以为患者，其为指向医疗提供者呈现以用于诊断或治疗疾病的人。术语“受试者”在本文中可与“个体”或“患者”互换使用。受试者可能患有疾病或病症或易患疾病或病症，但可能表现出或可能不表现出疾病或病症的症状。
基本上：如本文所使用的，术语“基本上”是指表现出全部或接近全部范围或程度的目标特征或特性的定性条件。生物学领域的普通技术人员将理解，生物学和化学现象很少(如果曾经有)走向完成和/或走向完整或达到或避免绝对结果。因此，术语“基本上”在本文中用于捕获许多生物学和化学现象中固有的可能完整性缺乏。
治疗有效量：如本文所使用的，术语治疗剂的“治疗有效量”是指当施用于患有疾病、病症和/或病状或对疾病、病症和/或病状敏感的受试者时，足以治疗、诊断、预防和/或延迟所述疾病、病症和/或病状的症状的发作的量。本领域普通技术人员将理解，通常经由包括至少一个单位剂量的给药方案来施用治疗有效量。
治疗：如本文所使用的，术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”或治疗(treating)是指用于部分或完全缓解、改善、减缓、抑制、预防、延迟特定疾病、病症和/或病状的一种或多种症状或特征的发作，减轻所述一种或多种症状或特征的严重程度和/或降低所述一种或多种症状或特征的发生率的任何方法。治疗可以施用于未表现出疾病的体征和/或仅表现出疾病的早期体征的受试者，用于降低发展与疾病相关的病理的风险。
每当术语(例如，烷基或芳基)或其前缀词根(例如，烷或芳)中的任一个出现在取代基的名称中时，所述名称应被解释为包含本文所提供的那些限制。例如，为某一基团加上后缀“亚”指示所述基团为二价部分，例如，亚芳基为芳基的二价部分，亚杂芳基为杂芳基的二价部分，亚环烷基为环烷基的二价部分，亚杂环烷基为杂环烷基的二价部分，或者或亚杂环基为杂环基的二价部分。类似地，为某一基团加上后缀“氧基”指示所述基团通过氧原子(-O-)与母体分子结构连接。
脂肪族：如本文所使用的，术语脂肪族是指烃并且包含饱和烃和不饱和烃两者。脂肪族可以为直链的、支链的或环状的。例如，C1-C20脂肪族可以包含C1-C20烷基(例如，直链或支链C1-C20饱和烷基)、C2-C20烯基(例如，直链或支链C4-C20二烯基、直链或支链C6-C20三烯基等)和C2-C20炔基(例如，直链或支链C2-C20炔基)。C1-C20脂肪族可以包含C3-C20环状脂肪族(例如，C3-C20环烷基、C4-C20环烯基或C8-C20环炔基)。在某些实施例中，脂肪族可以包括一个或多个环状脂肪族和/或一个或多个杂原子如氧、氮或硫，并且可以任选地被一个或多个取代基如烷基、卤素、烷氧基、羟基、氨基、芳基、醚、酯或酰胺取代。脂肪族基团为未经取代的或被一个或多个如本文所描述的取代基取代。例如，脂肪族可以被卤素、-COR'、-CO2H、-CO2R'、-CN、-OH、-OR'、-OCOR'、-OCO2R'、-NH2、-NHR'、-N(R')2、-SR'或-SO2R'中的一者或多者(例如，1个、2个、3个、4个、5个或6个独立选择的取代基)取代，其中R'的每个实例独立地为C1-C20脂肪族(例如，C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基或C1-C3烷基)。在一些实施例中，R'独立地为未经取代的烷基(例如，未经取代的C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基或C1-C3烷基)。在一些实施例中，R'独立地为未经取代的C1-C3烷基。在一些实施例中，脂肪族为未经取代的。在一些实施例中，脂肪族不包含任何杂原子。
烷基：如本文所使用的，术语“烷基”意指非环状直链和支链烃基，例如，“C1-C20烷基”是指具有1-20个碳的烷基，并且“C1-C4烷基”是指具有1-4个碳的烷基。烷基包含C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基、C1-C4烷基和C1-C3烷基。在实施例中，烷基为C1-C4烷基。烷基可以为直链的或支链的。烷基的实例包含但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基等。术语“低级烷基”意指具有1至6个碳原子的烷基直链或支链烷基。考虑到本公开的益处，其它烷基对于本领域技术人员将是显而易见的。烷基可以为未经取代的或被一个或多个如本文所描述的取代基取代。例如，烷基可以被卤素、-COR'、-CO2H、-CO2R'、-CN、-OH、-OR'、-OCOR'、-OCO2R'、-NH2、-NHR'、-N(R')2、-SR'或-SO2R'中的一者或多者(例如，1个、2个、3个、4个、5个或6个独立选择的取代基)取代，其中R'的每个实例独立地为C1-C20脂肪族(例如，C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基、C1-C4烷基或C1-C3烷基)。在一些实施例中，R'独立地为未经取代的烷基(例如，未经取代的C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基或C1-C3烷基)。在一些实施例中，R'独立地为未经取代的C1-C3烷基。在一些实施例中，烷基被取代(例如，被1个、2个、3个、4个、5个或6个如本文所描述的取代基取代)。在一些实施例中，烷基被a-OH基团取代，并且在本文中也可以被称为“羟基烷基”基团，其中前缀表示-OH基团，并且“烷基”如本文所描述。在一些实施例中，烷基被a-OR'基团取代。
亚烷基：如本文所使用的，术语“亚烷基”表示饱和的二价直链或支链烃基团，并且由亚甲基、亚乙基、异亚丙基等举例说明。同样，如本文所使用的，术语“亚烯基”表示具有一个或多个不饱和碳-碳双键的不饱和二价直链或支链烃基，所述不饱和碳-碳双键可以在沿着链的任何稳定点中出现，并且术语“亚炔基”表示具有一个或多个不饱和碳-碳三键的不饱和二价直链或支链烃基，所述不饱和碳-碳三键可以出现在沿着链的任何稳定点中。在某些实施例中，亚烷基、亚烯基或亚炔基可以包括一个或多个环状脂肪族和/或一个或多个杂原子(如氧、氮或硫)，并且可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基如烷基、卤代、烷氧基、羟基、氨基、芳基、醚、酯或酰胺。例如，亚烷基、亚烯基或亚炔基可以被卤素、-COR'、-CO2H、-CO2R'、-CN、-OH、-OR'、-OCOR'、-OCO2R'、-NH2、-NHR'、-N(R')2、-SR'或-SO2R'中的一者或多者(例如，1个、2个、3个、4个、5个或6个独立选择的取代基)取代，其中R'的每个实例独立地为C1-C20脂肪族(例如，C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基或C1-C3烷基)。在一些实施例中，R'独立地为未经取代的烷基(例如，未经取代的C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基或C1-C3烷基)。在一些实施例中，R'独立地为未经取代的C1-C3烷基。在某些实施例中，亚烷基、亚烯基或亚炔基为未经取代的。在某些实施例中，亚烷基、亚烯基或亚炔基不包含任何杂原子。
烯基：如本文所使用的，“烯基”意指具有一个或多个不饱和碳-碳双键的任何直链或支链烃链，其可以出现在沿链的任何稳定点，例如：“C2-C20烯基”是指具有2-20个碳的烯基。例如，烯基包含丙-2-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基丙-2-烯基、己-2-烯基、己-5-烯基、2,3-二甲基丁-2-烯基等。在一些实施例中，烯基包括1个、2个或3个碳-碳双键。在一些实施例中，烯基包括单个碳-碳双键。在一些实施例中，多个双键(例如，2个或3个)为缀合的。烯基可以为未经取代的或被一个或多个如本文所描述的取代基取代。例如，烯基可以被卤素、-COR'、-CO2H、-CO2R'、-CN、-OH、-OR'、-OCOR'、-OCO2R'、-NH2、-NHR'、-N(R')2、-SR'或-SO2R'中的一者或多者(例如，1个、2个、3个、4个、5个或6个独立选择的取代基)取代，其中R'的每个实例独立地为C1-C20脂肪族(例如，C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基或C1-C3烷基)。在一些实施例中，R'独立地为未经取代的烷基(例如，未经取代的C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基或C1-C3烷基)。在一些实施例中，R'独立地为未经取代的C1-C3烷基。在一些实施例中，烯基为未经取代的。在一些实施例中，烯基为经取代的(例如，被1个、2个、3个、4个、5个或6个如本文所描述的取代基取代)。在一些实施例中，烯基被a-OH基团取代，并且在本文中也可以被称为“羟基烯基”基团，其中前缀表示-OH基团，并且“烯基”如本文所描述。
炔基：如本文所使用的，“炔基”意指任何直链或支链构型的烃链，其具有出现在沿链的任何稳定点的一个或多个碳-碳三键，例如，“C2-C20炔基”是指具有2-20个碳的炔基。炔基的实例包含丙-2-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、己-2-炔基、己-5-炔基等。在一些实施例中，炔基包括一个碳-碳三键。炔基可以为未经取代的或被一个或多个如本文所描述的取代基取代。例如，炔基可以被卤素、-COR'、-CO2H、-CO2R'、-CN、-OH、-OR'、-OCOR'、-OCO2R'、-NH2、-NHR'、-N(R')2、-SR'或-SO2R'中的一者或多者(例如，1个、2个、3个、4个、5个或6个独立选择的取代基)取代，其中R'的每个实例独立地为C1-C20脂肪族(例如，C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基或C1-C3烷基)。在一些实施例中，R'独立地为未经取代的烷基(例如，未经取代的C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基或C1-C3烷基)。在一些实施例中，R'独立地为未经取代的C1-C3烷基。在一些实施例中，炔基为未经取代的。在一些实施例中，炔基为经取代的(例如，被1个、2个、3个、4个、5个或6个如本文所描述的取代基取代)。
烷氧基：术语“烷氧基”是指基团-O-烷基，其包含通过氧与母体分子结构连接的1至10个直链、支链、饱和环状构型的碳原子和其组合。实例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、环丙氧基、环己氧基等。“低级烷氧基”是指含有一至六个碳的烷氧基。在一些实施例中，C1-4烷氧基为涵盖1至4个碳原子的直链和支链烷基两者的烷氧基。除非说明书中另有说明，否则烷氧基可以任选地被一个或多个取代基取代(例如，如本文针对烷基所描述的)。术语“烯氧基”和“炔氧基”反映了上述对“烷氧基”的描述，其中前缀“烷”分别被“烯”或“炔”替代，并且母体“烯基”或“炔基”术语如本文所描述。
酰胺：术语“酰胺”或“酰胺基”是指具有式-C(O)N(R')2、-C(O)N(R')-、-NR'C(O)R'或-NR'C(O)-的化学部分，其中每个R'独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基(通过环碳键合)、杂芳基烷基或杂环烷基(通过环碳键合)，除非说明书中另有说明，否则所述部分中的每个部分本身可以如本文所描述的被任选地取代，或者两个R'可以与氮原子结合形成3、4、5、6或7元环。
脲基：术语“脲基”是指具有式或-NR'C(O)NR'-的化学部分，其中每个R'独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基(通过环碳键合)、杂芳基烷基或杂环烷基(通过环碳键合)，除非说明书中另有说明，否则所述部分中的每个部分本身可以如本文所描述的被任选地取代，或者两个R'可以与氮原子结合形成3、4、5、6或7元环。
氨基：术语“氨基”或“胺”是指-N(R')2基团，其中每个R'独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基(通过环碳键合)、杂芳基烷基或杂环烷基(通过环碳键合)，除非说明书中另有说明，否则所述部分中的每个部分本身可以如本文所描述的被任选地取代，或者两个R'可以与氮原子结合形成3、4、5、6或7元环。在实施例中，氨基基团为-NHR'，其中R'为芳基(“芳基氨基”)、杂芳基(“杂芳基氨基”)或烷基(“烷基氨基”)。
芳基：单独使用或作为如“芳烷基”中的较大部分的一部分使用的术语“芳基”是指具有总共六至十四个环成员的单环、双环或三环碳环环系统，其中所述环系统具有与分子的其余部分的单个连接点，其中所述系统中的至少一个环为芳香族的，并且其中所述系统中的每个环含有4到7个环成员。在一些实施例中，芳基具有6个环碳原子(“C6芳基”，例如，苯基)。在一些实施例中，芳基具有10个环碳原子(“C10芳基”，例如，萘基，如1-萘基和2-萘基)。在一些实施例中，芳基具有14个环碳原子(“C14芳基”，例如，蒽基)。“芳基”还包含其中如上定义的芳基环与一个或多个碳环或杂环基团稠合的环系统，其中连接基团或连接点在芳基环上，并且在此类情况下，碳原子的数量继续表示芳基环系统中碳原子的数量。示例性的芳基包含苯基、萘基和蒽。
芳基烷基：术语“芳基烷基”是指-(亚烷基)-芳基自由基，其中芳基和亚烷基如本文所公开并且其任选地被本文所描述的示例性取代基中的一者或多者示例性取代基取代。“芳基烷基”基团通过亚烷基部分与母体分子结构键合。术语“芳基烷氧基”是指-O-[芳基烷基]自由基(-O-[(亚烷基)-芳基])，其通过氧与母体分子结构连接。
亚芳基：如本文所使用的，术语“亚芳基”是指二价的芳基(即，具有与分子的两个连接点)。示例性亚芳基包含亚苯基(例如，未经取代的亚苯基或经取代的亚苯基)。
环状：如本文所使用的，术语“环状”是指任何共价闭合的结构。环状部分包含，例如，碳环(例如，芳基和环烷基)、杂环(例如，杂芳基和杂环烷基)、芳香族化合物(例如，芳基和杂芳基)和非芳香族化合物(例如，环烷基和杂环烷基)。在一些实施例中，环状部分为任选地经取代的。在一些实施例中，环状部分形成环系统的一部分。
脂环族：术语“脂环族”是指仅含有碳和氢的单环或多环自由基，并且可以为饱和的或部分不饱和的。完全饱和的脂环族可以被称为“环烷基”。如果碳环含有至少一个双键，则部分不饱和的环烷基可以被称为“环烯基”，或者如果碳环含有至少一个三键，则部分不饱和的环烷基可以被称为“环炔基”。脂环族基团包含具有3至13个环原子的基团(例如，C3-13环烷基)。每当在本文中出现时，如“3至10”等数值范围是指在给定范围内的每个整数，例如，“3至10个碳原子”意指脂环族基团(例如，环烷基)可以由3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子等组成，至多并且包含10个碳原子。术语“脂环族”还包含不含杂原子的桥连的环状结构和螺稠合的环状结构。所述术语含包含单环或稠环多环(即，共享相邻环原子对的环)基团。多环脂环族基团包含双环、三环、四环等。在一些实施例中，“环烷基”可以为C3-8环烷基。在一些实施例中，“环烷基”可以为C3-5环烷基。脂环族基团的说明性实例包含但不限于以下部分：C3-6脂环族基团包含但不限于环丙基(C3)、环丁基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。C3-7脂环族基团的实例包含降莰基(C7)。C3-8脂环族基团的实例包含上述C3-7碳环基以及环庚基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基等。C3-13脂环族基团的实例包含上述C3-8碳环基以及八氢-1H茚基、十氢萘基、螺[4.5]癸基等。
氰基：术语“氰基”是指-CN基团。
氘：术语“氘”也称为重氢。氘为氢的同位素，其原子核由一个质子和一个中子组成，氘的原子核的质量为普通氢的原子核(一个质子)的质量的两倍。在实施例中，氘也可以被鉴定为2H。
酯：术语“酯”是指式-C(O)OR'或-R'OC(O)-的基团，其中R'选自如本文所描述的烷基、烯基、炔基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环烷基。
卤素或卤基：如本文所使用的，术语“卤素”或“卤代”意指氟、氯、溴或碘。
杂烷基：术语“杂烷基”意指除了1个、2个、3个或4个独立地选自由N、O、S和P组成的群组的杂原子之外还具有1至14个碳原子的支链或非支链烷基、烯基或炔基基团。杂烷基包含叔胺、仲胺、醚、硫醚、酰胺、硫代酰胺、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、腙、亚胺、磷酸二酯、氨基磷酸酯、磺酰胺和二硫化物。杂烷基可以任选地包含单环、双环或三环环，其中每个环理想地具有三至六个成员。杂烷基的实例包含聚醚，如甲氧基甲基和乙氧基乙基。因此，术语“杂烷基”是指基团-O-杂烷基，其中所述基团通过氧与母体分子结构连接。
亚杂烷基：如本文所使用的，术语“亚杂烷基”表示如本文所描述的杂烷基的二价形式。
杂芳基：如本文所使用的，术语“杂芳基”是指具有总共六至十四个环成员的单环、双环或三环碳环系统，其中所述环系统具有与分子其余部分的单点连接，其中系统中至少一个环为芳香族的，其中系统中的每个环含有4至7个环成员，并且其中至少一个环原子为杂原子，如但不限于氮、氧或硫。杂芳基的实例为吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、肉桂基、吲唑基、吲哚嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃吡啶基。术语“含N杂芳基”是指在环系统中包括至少一个氮的杂芳基(例如，包括1个、2个或3个氮原子的杂芳基)。进一步地，术语“杂芳氧基”是指基团-O-杂芳基，其中所述基团通过氧与母体分子结构连接。
亚杂芳基：如本文所使用的，术语“亚杂烷基”表示如本文所描述的杂芳基的二价形式。
杂芳基烷基：术语“杂芳基烷基”是指-(亚烷基)-杂芳基自由基，其中杂芳基和亚烷基如本文所公开并且其任选地被本文所描述的示例性取代基中的一个或多个示例性取代基取代。“杂芳基烷基”基团通过亚烷基部分与母体分子结构键合。术语“杂芳基烷氧基”是指-O-[杂芳基烷基]自由基(-O-[(亚烷基)-杂芳基])，其通过氧与母体分子结构连接。
杂环烷基：如本文所使用的，术语“杂环烷基”为非芳香族环，其中至少一个原子为杂原子，如但不限于氮、氧、硫或磷，并且其余原子为碳。杂环烷基的实例为吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、噻吨基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氧杂庚基、二氮杂基、硫氮杂基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧杂戊基、吡唑啉基、二噻吩基、二硫代丙氨酰基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基和喹啉基。杂环烷基可以为经取代的或未经取代的。
杂环：术语“杂环”或“杂环基”是指如本文所使用的杂芳基和杂环烷基，是指含有各自选自O、S和N的一个至四个杂原子的基团，其中每个杂环基团在其环系统中具有4至10个原子，并且条件为所述基团的环不含两个相邻的O或S原子。在本文中，每当指示杂环中的碳原子的数量(例如，C1-C6-杂环)，所述环中一定存在至少一个其它原子(杂原子)。如“C1-C6-杂环”等名称仅指环中的碳原子的数量，并且不是指环中的原子的总数。在一些实施例中，应当理解，杂环在环中具有另外的杂原子。如“4-6元杂环”等名称是指环中所含的原子的总数(即，四、五或六元环，其中至少一个原子为碳原子，至少一个原子为杂原子，并且其余两个至四个原子为碳原子或杂原子)。在一些实施例中，在具有两个或更多个杂原子的杂环中，这两个或更多个杂原子彼此相同或不同。在一些实施例中，杂环为任选地经取代的。在一些实施例中，与杂环的结合为在杂原子处或通过碳原子。杂环烷基包含在其环系统中仅具有4个原子的基团，但杂芳基必须在其环系统中具有至少5个原子。杂环基团包含苯并稠合环系统。4元杂环基团的实例为氮杂环丁烷基(衍生自氮杂环丁烷)。5元杂环基团的实例为噻唑基。6元杂环基团的实例为吡啶基，并且10元杂环基团的实例为喹啉基。在一些实施例中，前述基团，如衍生自上文列出的基团，在可能的情况下为C连接的或N连接的。例如，在一些实施例中，衍生自吡咯的基团为吡咯-1-基(N连接的)或吡咯-3-基(C连接的)。进一步地，在一些实施例中，衍生自咪唑的基团为咪唑-1-基或咪唑-3-基(两者N连接的)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(全部C连接的)。杂环基包含苯并稠合环系统和被一个或两个氧代(＝O)部分，如吡咯烷-2-酮取代的环系统。在一些实施例中，取决于结构，杂环基为单自由基或双自由基的(即，杂环烯基)。本文所描述的杂环被独立地选自以下的0个、1个、2个、3个或4个取代基取代：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、氰基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基亚烷基、巯基、硝基、氨基和酰胺基部分。
同位素：术语“同位素”是指特定化学元素的变体，其在中子数方面不同，并且因此在核子数方面不同。给定元素的所有同位素在每个原子中具有相同数目的质子但具有不同数目的中子。
硝基：术语“硝基”是指-NO2基团。
磺酰胺：术语“磺酰胺”或“亚磺酰氨基”是指以下基团：-S(＝O)2-(R')2、-N(R')-S(＝O)2-R'、-S(＝O)2-N(R')-或-N(R')-S(＝O)2-，其中每个R'独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基(通过环碳键合)、杂芳基烷基或杂环烷基(通过环碳键合)，除非说明书中另有说明，否则所述部分中的每个部分本身可以如本文所描述的被任选地取代，或者两个R'可以与氮原子结合形成3、4、5、6或7元环。
氮保护基团：在某些实施例中，存在于氮原子上的取代基为氮保护基团(也称为氨基保护基团或N保护基团)。氮保护基团为本领域中众所周知的并且包含详细描述于《有机合成中的保护基团(Protecting Groups in Organic Synthesis)》,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,第3版,约翰威利父子公司(John Wiley&Sons),1999中的那些氮保护基团，所述参考文献通过引用并入本文中。
例如，氮保护基团如酰胺基团(例如，C(＝O)Raa)包含：但不限于甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶甲酰胺、N-苯甲酰基苯丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(N'-二硫代苄氧酰基氨基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻-硝基肉桂胺(o-nitrocinnamide)、N-乙酰甲硫氨酸衍生物、邻-硝基苯酰胺和邻-(苯甲酰氧基甲基)苯酰胺。
氮保护基团如氨基甲酸酯基团(例如，-C(＝O)ORaa)包含但不限于氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、9-芴甲基氨基甲酸酯(Fmoc)、9-(2-磺基)芴甲基氨基甲酸酯、9-(2,7-二溴)芴基甲基氨基甲酸酯、2,7-二叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢硫杂蒽基)]甲基氨基甲酸酯(DBD-Tmoc)、4-甲氧基苯酰基氨基甲酸酯(Phenoc)、2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(Troc)、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯(Teoc)、2-苯基乙基氨基甲酸酯(hZ)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(Adpoc)、1,1-二甲基-2-卤代乙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-2,2-二溴乙基氨基甲酸酯(DB-t-BOC)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(TCBOC)、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基氨基甲酸酯(Bpoc)、1-(3,5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(t-Bumeoc)、2-(2'-和4'-吡啶基)乙基氨基甲酸酯(Pyoc)、2-(N,N-二环己基甲酰胺基)乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸叔丁酯(BOC)、1-金刚烷基氨基甲酸酯(Adoc)、乙烯基氨基甲酸酯(Voc)、烯丙基氨基甲酸酯(Alloc)、1-异丙基烯丙基氨基甲酸酯(Ipaoc)、肉桂基氨基甲酸酯(Coc)、4-硝基肉桂基氨基甲酸酯(Noc)、8-喹啉基氨基甲酸酯、N-羟基哌啶基氨基甲酸酯、烷基二硫代氨基甲酸酯、苄基氨基甲酸酯(Cbz)、对甲氧基氨基甲酸苄酯(Moz)、对硝基氨基甲酸苄酯、对溴苄基氨基甲酸酯、对氯苄基氨基甲酸酯、2,4-二氯苄基氨基甲酸酯、4-甲基亚砜基苄基氨基甲酸酯(Msz)、9-蒽基氨基甲酸甲酯、二苯基氨基甲酸甲酯、2-甲硫基乙基氨基甲酸酯、2-甲基磺酰基乙基氨基甲酸酯、2-(对甲苯磺酰基)乙基氨基甲酸酯、[2-(1,3-二硫基)]甲基氨基甲酸酯(Dmoc)、4-甲基噻吩基苯基氨基甲酸酯(Mtpc)、2,4-二甲基噻吩苯基氨基甲酸酯(Bmpc)、2-膦酰基乙基氨基甲酸酯(Peoc)、2-三苯基膦酰基异丙基氨基甲酸酯(Ppoc)、1,1-二甲基-2-氰基乙基氨基甲酸酯、间氯-对酰氧基苄基氨基甲酸酯、对(二羟基硼基)苄基氨基甲酸酯、5-苯并异噁唑基甲基氨基甲酸酯、2-(三氟甲基)-6-色酰基甲基氨基甲酸酯(Tcroc)、间硝基苯基氨基甲酸酯、3,5-二甲氧基苄基氨基甲酸酯、邻硝基苄氨基甲酸酯、3,4-二甲氧基-6-硝基苄基氨基甲酸酯、氨基甲酸苯基(邻硝基苯基)甲酯、氨基甲酸叔戊酯、S-硫代氨基甲酸苄酯、对氰基苄氨基甲酸酯、氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸环己酯、氨基甲酸环戊酯、氨基甲酸环丙基甲酯、对癸氧基苄基氨基甲酸酯、2,2-二甲氧基酰基乙烯基氨基甲酸酯、邻-(N,N-二甲基甲酰胺基)苄基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲酰胺基)丙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基丙炔基氨基甲酸酯、二(2-吡啶基)甲基氨基甲酸酯、2-呋喃基甲基氨基甲酸酯、2-碘乙基氨基甲酸酯、异硼烷基氨基甲酸酯、异丁基氨基甲酸酯、异烟酰基氨基甲酸酯、p-(p'-甲氧基苯基偶氮)苄基氨基甲酸酯、1-甲基环丁基氨基甲酸酯、1-甲基环己基氨基甲酸酯、1-甲基-l-环丙基甲基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(对苯基偶氮苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-苯基乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基氨基甲酸酯、苯基氨基甲酸酯、对(苯基偶氮基)苄基氨基甲酸酯、2,4,6-三叔丁基苯基氨基甲酸酯、4-(三甲基铵)苄基氨基甲酸酯和2,4,6-三甲基苄基氨基甲酸酯。
氮保护基团如磺酰胺基团(例如，-S(＝O)2Raa)包含但不限于对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基色烷-6-磺酰胺(Pmc)、甲烷磺酰胺(Ms)、β-三甲基硅烷磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4',8'-二甲氧基萘甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯甲酰甲基磺酰胺。
其它氮保护基团包含但不限于吩噻嗪基-(10)-酰基衍生物，N'-对甲苯磺酰基氨基酰基衍生物、N'-苯氨基硫酰基衍生物、N-苯甲酰苯丙胺基衍生物、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、4,5-二苯基-3-恶唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫代琥珀酰亚胺(Dts)、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二硅杂环戊烷加合物(STABASE)、5-取代1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己烷-2-酮、5-取代1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己烷-2-酮、1-取代3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙基胺、N-[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)胺、季铵盐、N-苄胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲胺、N-5-二苯并环庚胺、N-三苯基甲胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-芴基乙胺、N-二茂铁基甲氨基(Fcm)、N-2-吡啶甲基氨基N'-氧化物、N-1,1-二甲硫基亚甲基胺、N-亚苄基胺、N-对甲氧基亚苄基胺、N-二苯基亚甲基胺、N-[(2-吡啶基)甲磺基]亚甲基胺、N-(N',N'-二甲基氨基亚甲基)胺、N,N'-异丙基亚二胺、N-对硝基苄亚胺、N-水杨基亚胺、N-5-氯水杨基亚胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、N-环己基亚甲基胺、N-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五酰基铬-或钨)酰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝基胺、N-亚硝基胺、N-氧化胺、二苯基磷酰胺(Dpp)、二甲基硫代磷酰胺(Mpt)、二苯基硫代磷酰胺(Ppt)、二烷基磷酰胺酯、二苄基磷酰胺酯、二苯基磷酰胺酯、苯磺酰胺、邻硝基苯磺酰胺(Nps)、2,4-二硝基苯磺酰胺、五氯苯磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯磺酰胺、三苯基甲基磺酰胺和3-硝基吡啶磺酰胺(Npys)。
部分：术语“部分”是指分子的特定区段或官能团。化学部分通常为嵌入分子中或附加到分子的公认化学实体。
本文的分子基团可以为经取代的或未经取代的(例如，如本文所述)。术语“经取代的”意指指定的基团或部分带有一个或多个取代基：存在于基团原子(例如，碳或氮原子)上的至少一个氢被允许的取代基替代，所述取代基例如在取代氢时产生稳定化合物(例如，不会自发地发生转化，如通过重排、环化、消除或其它反应的化合物)的取代基。术语“未经取代的”意指指定基团不带有取代基。术语“任选地经取代的”意指指定基团为未经取代的或被一个或多个取代基取代。在使用术语“经取代的”来描述结构系统的情况下，取代意指在系统上的任何化合价允许的位置处发生。在实施例中，本文所描述的基团为经取代的。在实施例中，本文所描述的基团为未经取代的。在指定的部分或基团未明确注明为任选地经取代的或被任何指定的取代基取代的情况下，应当理解，此类部分或基团旨在为未经取代的。
多种取代基是众所周知的，并且其形成和引入多种母体基团的方法也是众所周知的。代表性的取代基包含但不限于：烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基烷基、烷基芳基、芳基、杂芳基、杂环烷基、羟基烷基、芳基烷基、氨基烷基、卤代烷基、硫代烷基、烷基硫代烷基、羧基烷基、咪唑基烷基、吲哚基烷基、单卤代烷基、二卤代烷基和三卤代烷基、单卤代烷氧基、二卤代烷氧基和三卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、羟基、卤基(例如，—Cl和—Br)、硝基、肟基、—COOR50、—COR50、—SO0-2R50、—SO2NR50R51、—NR52SO2R50、═C(R50R51)、═N—OR50、═N—CN、═C(halo)2、═S、═O、—CON(R50R51)、—OCOR50、—OCON(R50R51)、—N(R52)CO(R50)、—N(R52)COOR50、—N(R52)CON(R50(R51)、—P(OR50)2、—P(O)R50R51和—P(O)OR50OR51，其中R50、R51和R52可以独立地选自以下：氢原子和具有或不具有取代基的支链或直链C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C4-6-杂环烷基、杂芳基和芳基。在允许的情况下，R50和R51可以连接在一起形成碳环或杂环系统。
在优选的实施例中，取代基选自卤素、-COR'、-CO2H、-CO2R'、-CN、-OH、-OR'、-OCOR'、-OCO2R'、-NH2、-NHR'、-N(R')2、-SR'和-SO2R'，其中R'的每个实例独立地为C1-C20脂肪族(例如，C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基或C1-C3烷基)。在其某些实施例中，R'独立地为未经取代的烷基(例如，未经取代的C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基或C1-C3烷基)。优选地，R'独立地为未经取代的C1-C3烷基。
本文给出的任何式旨在表示具有由结构式描绘的结构以及某些变型或形式的化合物。特别地，本文给出的任何式的化合物可以具有不对称中心，并且因此以不同的对映异构体形式存在。通式的化合物的所有光学异构体和立体异构体以及它们的混合物均被视为在式的范围内。因此，本文给出的任何式旨在表示外消旋物、一种或多种对映异构体形式、一种或多种非对映异构体形式、一种或多种阻转异构体形式及其混合物。此外，某些结构可以作为几何异构体(即，顺式和反式异构体)、作为互变异构体或作为阻转异构体存在。另外，本文给出的任何式旨在包含此类化合物及其混合物的水合物、溶剂化物和多晶型物。
本发明的化合物
本文描述了可以成为EGFR的有效抑制剂的新化合物。此类化合物可以用于治疗各种疾病和病症，包含EGFR驱动的癌症，如以突变型EGFR为特征的非小细胞肺癌(NSCLC)。
本文描述了示例性化合物和示例性结构特征。
式(I)-(XXIII)化合物
在一个方面，本文提供了具有根据式(I)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
X2独立地为N或CR5；
X3和X4中的每一个独立地为共价键、O、S、NR6、C(O)NR6、NR6C(O)、NR6C(O)NR6或(C(R7)2)q；
L1独立地为共价键、C1-6亚杂烷基、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-6亚环烷基、3至10元亚杂环基、亚苯基、亚萘基或5至10元亚杂芳基；
每个R1和R2独立地为OH、CN、卤素、C1-6脂肪族、C1-6烷氧基、NR8R9、C(O)R10、CO2R10、C(O)NR8R9、NR11C(O)R10、NR11CO2R10、NR11C(O)NR8R9或(CH2)rR12；或者两个R1或两个R2与其所连接的原子一起形成5至10元环；
L2独立地为共价键，O、NRL、C(O)、C(O)NRL、NRLC(O)、CRL 2；
RL独立地为H或C1-6烷基；
A独立地为苯基、萘基、5至13元杂芳基、C3-C10脂环族或3至10元杂环基；
B独立地为苯基、萘基、5至13元杂芳基、C3-C10脂环族或3至10元杂环基；
C独立地为5或6元杂芳基；
每个R3独立地为OH、CN、卤素、C1-6脂肪族、C1-6烷氧基、NR8R9、C(O)R10、CO2R10、C(O)NR8R9、NR11C(O)R10、NR11CO2R10、NR11C(O)NR8R9或(CH2)rR12；
每个R4独立地为H、OH、CN、卤素、C1-6脂肪族、C1-6烷氧基、NR8R9、C(O)R10、CO2R10、C(O)NR8R9、NR11C(O)R10、NR11CO2R10、NR11C(O)NR8R9、NR11(CH2)sNR8R9、(CH2)tNR8R9、(CH2)tOH、(CH2)tOCH3、O(CH2)tOH、O(CH2)tOCH3、O(CH2)rR12或(CH2)rR12；或者R4和R6，或R4和R7与其所连接的原子一起形成5至6元环；
每个R5独立地为H、OH、CN、卤素、C1-6脂肪族、C1-6烷氧基、NR8R9、C(O)R10、CO2R10、C(O)NR8R9、NR11C(O)R10、NR11CO2R10、NR11C(O)NR8R9或(CH2)rR12；
每个R6独立地为H、N-保护基团或C1-6烷基；或者R6和R4与其所连接的原子一起形成5至6元环；
每个R7独立地为H或C1-6烷基；或者同一碳上的两个R7组合以形成氧代(＝O)基团；或者R7和R4与其所连接的原子一起形成5至6元环；
每个R8、R9和R11独立地为H或C1-6烷基；或者R8和R9与其所连接的氮原子一起形成3至10元杂环基，或者R8和R11与其所连接的原子一起形成3至10元杂环基；
每个R10独立地为C1-6脂肪族、C3-C10脂环族、3至10元杂环基、苯基、萘基或5至12元杂芳基；或者R10和R11与其所连接的原子一起形成3至10元杂环基；
每个R12独立地为C3-C10脂环族、3至10元杂环基、苯基、萘基或5至12元杂芳基；
每个m、n和o独立地为0、1或2；
每个p独立地为0、1、2、3或4；
每个q独立地为1或2；
每个r独立地为0-4的整数；
每个s独立地为2-6的整数；并且
每个t独立地为1-6的整数。
在实施例中，每个R4独立地为H、OH、CN、卤素、C1-6脂肪族、C1-6烷氧基、NR8R9、C(O)R10、CO2R10、C(O)NR8R9、NR11C(O)R10、NR11CO2R10、NR11C(O)NR8R9、NR11(CH2)sNR8R9、(CH2)tNR8R9或(CH2)rR12；或者R4和R6，或者R4和R7与其所连接的原子一起形成5至6元环。
在实施例中，m为0。在实施例中，m为1。在实施例中，m为2。在实施例中，m为1或2。
在实施例中，n为0。在实施例中，n为1。在实施例中，n为2。在实施例中，n为1或2。
在实施例中，m不为0。在实施例中，n不为0。在实施例中，至少一个m或n不为0。在实施例中，m为1，并且n为0。在实施例中，n为1，并且m为0。
在实施例中，p为0。在实施例中，p为1。在实施例中，p为2。在实施例中，p为3。在实施例中，p为4。
在实施例中，R1存在。在实施例中，R2存在。在实施例中，R1和R2中的至少一个存在。在实施例中，R1和R2中的一个存在。在实施例中，存在不超过一个R1和R2。在实施例中，R1和R2中的一个存在，并且为子结构A()或卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在实施例中，R1和R2中的一个存在，并且为子结构A(/>)。
在实施例中，子结构A不存在。在实施例中，一个子结构A基团存在。在实施例中，不超过一个子结构A存在。在实施例中，两个子结构A基团存在(例如，具有相同或不同结构的两个子结构A基团)。在实施例中，超过两个子结构A基团存在(例如，具有相同或不同结构的超过两个子结构A基团)。在实施例中，不超过一个子结构A基团存在。
在实施例中，C为5或6元含N杂芳基。在实施例中，C为吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噁唑基或咪唑基。
在实施例中，A为吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噁唑基或咪唑基。
在实施例中，B为吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噁唑基或咪唑基。
在实施例中，A和B中的每一个为吡唑基。在实施例中，在实施例中，A为吡啶基或嘧啶基。
在实施例中，式(I)化合物具有根据式(I-A)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中X1为N或CR5。
在实施例中，B、R1、R2、R3、L1、X2、X3、X4、m、o和p根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，C为吡唑基。
在实施例中，式(I)化合物具有根据式(I-B)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中m为0或1。
在实施例中，B、R1、R2、R3、L1、X2、X3、X4、o和p根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，C为噻唑基。
在实施例中，式(I)化合物具有根据式(I-C)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中m为0或1。
在实施例中，B、R1、R2、R3、L1、X2、X3、X4、o和p根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(I)化合物具有根据式(II)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
每个R1独立地为OH、CN、卤素、C1-6脂肪族、C1-6烷氧基、NR8R9、C(O)R10、CO2R10、C(O)NR8R9、NR11C(O)R10、NR11CO2R10、NR11C(O)NR8R9或R12。
在实施例中，A、B、R1、R3、R4、L1、X1、X2、X3、X4、m、o和p根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，R1独立地为OH、CN、卤素、C1-6脂肪族、C1-6烷氧基、NR8R9、C(O)R10、CO2R10、C(O)NR8R9、NR11C(O)R10、NR11CO2R10、NR11C(O)NR8R9或R12。
在实施例中，式(I)或式(II)化合物具有根据式(II-A)的结构，
或其药学上可接受的盐。
在实施例中，A、B、R1、R3、R4、L1、X1、X2、X3、X4、m、o和p根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，X3为共价键、O、S、NR6、C(O)NR6、NR6C(O)、NR6C(O)NR6或(C(R7)2)q。在实施例中，X3为O。在实施例中，X4为共价键、O、S、NR6、C(O)NR6、NR6C(O)、NR6C(O)NR6或(C(R7)2)q。在实施例中，X4为O。在实施例中，X3和X4相同。在实施例中，X3和X4不同。在实施例中，X3和X4两者为O。
在实施例中，式(I)化合物具有根据式(III)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
每个R2独立地为OH、CN、卤素、C1-6脂肪族、C1-6烷氧基、NR8R9、C(O)R10、CO2R10、C(O)NR8R9、NR11C(O)R10、NR11CO2R10、NR11C(O)NR8R9或R12。
在实施例中，A、B、R2、R3、R4、L1、X1、X2、X3、X4、n、o和p根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，每个R2独立地为OH、CN、卤素、C1-6脂肪族、C1-6烷氧基、NR8R9、C(O)R10、CO2R10、C(O)NR8R9、NR11C(O)R10、NR11CO2R10、NR11C(O)NR8R9或R12.
在实施例中，式(I)或式(III)化合物具有根据式(III-A)的结构，
或其药学上可接受的盐。
在实施例中，A、B、R2、R3、R4、L1、X1、X2、X3、X4、n、o和p根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，X3为共价键、O、S、NR6、C(O)NR6、NR6C(O)、NR6C(O)NR6或(C(R7)2)q。在实施例中，X3为O。在实施例中，X4为共价键、O、S、NR6、C(O)NR6、NR6C(O)、NR6C(O)NR6或(C(R7)2)q。在实施例中，X4为O。在实施例中，X3和X4相同。在实施例中，X3和X4不同。在实施例中，X3和X4两者为O。
在实施例中，式(I)化合物具有根据式(IV)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
L1为未经取代的直链或支链C2-6亚烷基；
B为苯基或5至6元杂芳基；
R3为甲基、卤素或CN；
o为0或1；并且
R1和R2中的一个作为子结构A存在。
在实施例中，B、R1、R2、R3、L1、m、n、和o根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，L1为未经取代的直链或支链C2-6亚烷基(例如，-(CH2)3-或-CH(CH3)CH2CH2-)。
在实施例中，B为苯基。在实施例中，B为5至6元杂芳基(例如，吡唑基)。
在实施例中，R3为甲基、卤素或CN。在实施例中，R3为甲基。
在实施例中，o为0。在实施例中，o为1。
在实施例中，R1和R2中的一个作为子结构A存在。
在实施例中，式(I)或式(IV)化合物具有根据式(V)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
L1为-(CH2)3-或-CH(CH3)CH2CH2-。
在实施例中，R1、R2、L1、m和n根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，L1为-(CH2)3-。在实施例中，L1为-CH(CH3)CH2CH2-。
在实施例中，R1和R2中的一个作为子结构A存在。
在实施例中，式(I)或式(V)化合物具有根据式(VI-1)或式(VI-2)的结构，
或其药学上可接受的盐。
在实施例中，R4和p根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，被CH3取代的sp3碳具有(R)-构型。
在实施例中，被CH3取代的sp3碳具有(S)-构型。
在实施例中，式(I)、式(V)或式(VI-2)化合物具有根据式(VI-3)或式(VI-4)的结构，
或其药学上可接受的盐。
在实施例中，R4和p根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(I)或式(V)化合物具有根据式(VII-1)或式(VII-2)的结构，
或其药学上可接受的盐。
在实施例中，R4和p根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，被CH3取代的sp3碳具有(R)-构型。
在实施例中，被CH3取代的sp3碳具有(S)-构型。
在实施例中，式(I)、式(V)或式(VII-2)化合物具有根据式(VII-3)或式(VII-4)的结构，
或其药学上可接受的盐。
在实施例中，R4和p根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(I)化合物具有根据式(VIII)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中R4A为第一R4基团，R4B为第二R4基团，并且p为0或1。
在实施例中，R4的任何出现独立地根据本文所描述的任何实施例。在实施例中，R4A和R4B独立地根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(VIII)化合物具有根据式(VIII-1)的结构，
或其药学上可接受的盐。在实施例中，R4A和R4B独立地根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(VIII)化合物具有根据式(VIII-2)的结构，
或其药学上可接受的盐。在实施例中，R4A和R4B独立地根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(VIII)化合物具有根据式(VIII-3)的结构，
或其药学上可接受的盐。在实施例中，R4A和R4B独立地根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(VIII)化合物具有根据式(VIII-4)的结构，
或其药学上可接受的盐。在实施例中，R4A和R4B独立地根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(VIII)化合物具有根据式(VIII-5)的结构，
或其药学上可接受的盐。在实施例中，R4A根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(VIII)化合物具有根据式(VIII-6)的结构，
或其药学上可接受的盐。在实施例中，R4A根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(I)化合物具有根据式(IX)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中R4A为第一R4基团，R4B为第二R4基团，并且p为0或1。
在实施例中，R4的任何出现独立地根据本文所描述的任何实施例。在实施例中，R4A和R4B独立地根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(IX)化合物具有根据式(IX-1)的结构，
或其药学上可接受的盐。在实施例中，R4A和R4B独立地根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(IX)化合物具有根据式(IX-2)的结构，
或其药学上可接受的盐。在实施例中，R4A独立地根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(I)化合物具有根据式(X)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中R4A为第一R4基团，R4B为第二R4基团，p为0或1；并且R4D为第三R4基团。
在实施例中，R4的任何出现独立地根据本文所描述的任何实施例。在实施例中，R4A和R4B独立地根据本文所描述的任何实施例。在实施例中，R4D为是未经取代的C1-6烷基的R4基团。
在实施例中，式(X)化合物具有根据式(X-1)的结构，
或其药学上可接受的盐。在实施例中，R4A和R4D独立地根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(X)化合物具有根据式(X-2)的结构，
或其药学上可接受的盐。在实施例中，R4A和R4D独立地根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(X)化合物具有根据式(X-3)的结构，
或其药学上可接受的盐。在实施例中，R4A和R4D独立地根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(X)化合物具有根据式(X-4)的结构，
或其药学上可接受的盐。在实施例中，R4A和R4D独立地根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(I)化合物具有根据式(XI)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中R4A为第一R4基团，并且R4D为第二R4基团。
在实施例中，R4的任何出现独立地根据本文所描述的任何实施例。在实施例中，R4A和R4D独立地根据本文所描述的任何实施例。在实施例中，R4D为是未经取代的C1-6烷基的R4基团。
在实施例中，式(XI)化合物具有根据式(XI-1)的结构，
或其药学上可接受的盐。在实施例中，R4A和R4D独立地根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(I)化合物具有根据式(XII)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中R4A为第一R4基团。
在实施例中，R4A独立地根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(XII)化合物具有根据式(XII-1)的结构，
或其药学上可接受的盐。在实施例中，R4A独立地根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(I)化合物具有根据式(XIII)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中R4A为第一R4基团，R4B为第二R4基团，并且p为0或1。
在实施例中，R4A和R4B独立地根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(XIII)化合物具有根据式(XIII-1)的结构，
或其药学上可接受的盐。在实施例中，R4A和R4B独立地根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(XIII)化合物具有根据式(XIII-2)的结构，
或其药学上可接受的盐。在实施例中，R4A和R4B独立地根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(XIII)化合物具有根据式(XIII-3)的结构，
或其药学上可接受的盐。在实施例中，R4A和R4B独立地根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(XIII)化合物具有根据式(XIII-4)的结构，
或其药学上可接受的盐。在实施例中，R4A和R4B独立地根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(XIII)化合物具有根据式(XIII-5)的结构，
或其药学上可接受的盐。在实施例中，R4A和R4B独立地根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(I)化合物具有根据式(XIV)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中R4A为第一R4基团，R4B为第二R4基团，并且p为0或1。
在实施例中，R4的任何出现独立地根据本文所描述的任何实施例。在实施例中，R4A和R4B独立地根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(XIV)化合物具有根据式(XIV-1)的结构，
或其药学上可接受的盐。在实施例中，R4A独立地根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(XIV)化合物具有根据式(XIV-2)的结构，
或其药学上可接受的盐。在实施例中，R4A和R4B独立地根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(XIV)化合物具有根据式(XIV-3)的结构，
或其药学上可接受的盐。在实施例中，R4A和R4B独立地根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(XIV)化合物具有根据式(XIV-4)的结构，
或其药学上可接受的盐。在实施例中，R4A独立地根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(I)化合物具有根据式(XV)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中R4A为第一R4基团，R4B为第二R4基团，并且R4C为第三R4基团。
在实施例中，R4的任何出现独立地根据本文所描述的任何实施例。在实施例中，R4A、R4B和R4C独立地根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(I)化合物具有根据式(XVI)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中R4C为第一R4基团。
在实施例中，R4C独立地根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(I)化合物具有根据式(XVII)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中R4D为R4基团。在实施例中，R4D为未经取代的C1-6烷基。
在实施例中，R4D的任何出现独立地根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(XVII)化合物具有根据式(XVII-1)的结构，
或其药学上可接受的盐。在实施例中，R4D的任何出现独立地根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(I)化合物具有根据式(XVIII)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中R4C为第一R4基团。
在实施例中，R4C的任何出现独立地根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(I)化合物具有根据式(XIX)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中R4D为R4基团。在实施例中，R4D为未经取代的C1-6烷基。
在实施例中，R4D的任何出现独立地根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(XIX)化合物具有根据式(XIX-1)的结构，
或其药学上可接受的盐。在实施例中，R4D的任何出现独立地根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(XIX)化合物具有根据式(XIX-2)的结构，
或其药学上可接受的盐。在实施例中，R4D的任何出现独立地根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(I)化合物具有根据式(XX)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中R4A为第一R4基团，R4B为第二R4基团，并且p为0或1。
在实施例中，R4A和R4B的任何出现独立地根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(XX)化合物具有根据式(XX-1)的结构，
或其药学上可接受的盐。在实施例中，R4A的任何出现独立地根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(XX)化合物具有根据式(XX-2)的结构，
或其药学上可接受的盐。在实施例中，R4A和R4B中的每一个独立地根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(XX)化合物具有根据式(XX-3)的结构，
或其药学上可接受的盐。在实施例中，R4A独立地根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(XX)化合物具有根据式(XX-4)的结构，
或其药学上可接受的盐。在实施例中，R4A和R4B的任何出现独立地根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(I)化合物具有根据式(XXI)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中R4A为第一R4基团，R4B为第二R4基团，并且p为0或1。
在实施例中，R4的任何出现独立地根据本文所描述的任何实施例。在实施例中，R4A和R4B的任何出现独立地根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(XXI)化合物具有根据式(XXI-1)的结构，
或其药学上可接受的盐。在实施例中，R4A独立地根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(I)化合物具有根据式(XXII)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中R4A为第一R4基团，R4B为第二R4基团，p为0或1，并且R4D为是未经取代的C1-6烷基的R4基团。
在实施例中，R4的任何出现独立地根据本文所描述的任何实施例。在实施例中，R4A、R4B和R4D的任何出现独立地根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(XXII)化合物具有根据式(XXII-1)的结构，
或其药学上可接受的盐。在实施例中，R4A和R4D的任何出现独立地根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(I)化合物具有根据式(XXIII)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中R4A为第一R4基团。
在实施例中，R4A的任何出现独立地根据本文所描述的任何实施例。
在实施例中，式(XXIII)化合物具有根据式(XXIII-1)的结构，
或其药学上可接受的盐。在实施例中，R4A独立地根据本文所描述的任何实施例。
结构特征的示例性实施例
本文提供了可以存在于本文所描述的任何式(例如，式(I)-(XXIII)中的任一者或本文所描述的任何其它式)中的结构特征的又另外的示例性实施例。结构特征的示例性实施例可以与本文所描述的任何其它示例性结构特征组合发生。
在实施例中，X1为N。在实施例中，X2为CR5(例如，CH)。
在实施例中，X2为N。在实施例中，X2为CR5(例如，CH)。
在实施例中，X3为共价键。
在实施例中，X3为O。
在实施例中，X3为S。
在实施例中，X3为NR6、C(O)NR6、NR6C(O)或NR6C(O)NR6。在实施例中，R6为H。在实施例中，R6为N保护基团(例如，酰胺基团、氨基甲酸酯基团或磺酰胺基团)。在实施例中，R6为C1-6烷基。在实施例中，C1-6烷基为未经取代的。在实施例中，C1-6烷基为未经取代的(例如，包括1个、2个或3个取代基)。
在实施例中，X3为(C(R7)2)q。在实施例中，q为1。在实施例中，q为2。在实施例中，R7为H。在实施例中，R7为C1-6烷基。在实施例中，C1-6烷基为未经取代的。在实施例中，C1-6烷基为未经取代的(例如，包括1个、2个或3个取代基)。在实施例中，相同碳上的两个R7与氧代(＝O)基团组合。在实施例中，X3为C(O)、CH2、CHCH3或C(CH3)2。
在实施例中，X4为共价键。
在实施例中，X4为O。
在实施例中，X4为S。
在实施例中，X4为NR6、C(O)NR6、NR6C(O)或NR6C(O)NR6。在实施例中，R6为H。在实施例中，R6为N保护基团(例如，酰胺基团、氨基甲酸酯基团或磺酰胺基团)。在实施例中，R6为C1-6烷基。在实施例中，C1-6烷基为未经取代的。在实施例中，C1-6烷基为未经取代的(例如，包括1个、2个或3个取代基)。
在实施例中，X4为(C(R7)2)q。在实施例中，q为1。在实施例中，q为2。在实施例中，R7为H。在实施例中，R7为C1-6烷基。在实施例中，C1-6烷基为未经取代的。在实施例中，C1-6烷基为未经取代的(例如，包括1个、2个或3个取代基)。在实施例中，相同碳上的两个R7与氧代(＝O)基团组合。在实施例中，X4为C(O)、CH2、CHCH3或C(CH3)2。
在实施例中，X3为O，并且X4为O。
在实施例中，X2为CH，X3为O，并且X4为O。在实施例中，X1为N。
在实施例中，R6和R4与其所连接的原子一起形成5至6元环。在实施例中，5至6元环具有的结构，其中M环为新形成的环。在实施例中，LA为共价键。在实施例中，LA为亚烷基(例如，-CH2-)。在实施例中，亚烷基为未经取代的。在实施例中，亚烷基为未经取代的(例如，包括1个或2个取代基)。
在实施例中，R7和R4与其所连接的原子一起形成5至6元环。在实施例中，5至6元环具有的结构，其中M环为新形成的环。在实施例中，LA为共价键。在实施例中，LA为亚烷基(例如，-CH2-)。在实施例中，亚烷基为未经取代的。在实施例中，亚烷基为未经取代的(例如，包括1个或2个取代基)。
在实施例中，X3和X4相同。在实施例中，X3和X4不同。在实施例中，X3和X4两者为O。
在实施例中，L1为共价键。
在实施例中，L1为C1-6亚杂烷基(例如，包括独立地为氧或氮的1个、2个或3个杂原子)。在实施例中，L1为支链C1-6亚杂烷基。在实施例中，L1为直链C1-6亚杂烷基。在实施例中，L1为未经取代的C1-6亚杂烷基。在实施例中，L1为未经取代的支链C1-6亚杂烷基。在实施例中，L1为未经取代的直链C1-6亚杂烷基。在实施例中，L1为经取代的C1-6亚杂烷基(例如，包括1个、2个或3个如OH、氧代(＝O)或未经取代的C1-3烷基的取代基)。在实施例中，L1为经取代的支链C1-6亚杂烷基(例如，包括1个、2个或3个如OH、氧代(＝O)或未经取代的C1-3烷基的取代基)。在实施例中，L1为经取代的直链C1-6亚杂烷基(例如，包括1个、2个或3个如OH、氧代(＝O)或未经取代的C1-3烷基的取代基)。在实施例中，C1-6亚杂烷基为-O(CH2)u-、-(CH2)uO-、-O(CH2)uO-、-OCH2OCH2CH2OCH2-、-CH2OCH2CH2O-、-OCH2CH2OCH2-、-NH(CH2)u-、-(CH2)uNH-、或-NH(CH2)uNH-，并且其中u为1-4的整数。在实施例中，u为1。在实施例中，u为2。在实施例中，u为3。在实施例中，u为4。
在实施例中，L1为C1-6亚烷基(例如，CH2、(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、(CH2)5或(CH2)6)。在实施例中，L1为支链C1-6亚烷基。在实施例中，L1为直链C1-6亚烷基。在实施例中，L1为未经取代的C1-6亚烷基。在实施例中，L1为未经取代的支链C1-6亚烷基。在实施例中，L1为未经取代的直链C1-6亚烷基。在实施例中，L1为经取代的C1-6亚烷基(例如，包括1个、2个或3个如OH、氧代(＝O)或未经取代的C1-3烷基的取代基)。在实施例中，L1为经取代的支链C1-6亚烷基(例如，包括1个、2个或3个如OH、氧代(＝O)或未经取代的C1-3烷基的取代基)。在实施例中，L1为经取代的直链C1-6亚烷基(例如，包括1个、2个或3个如OH、氧代(＝O)或未经取代的C1-3烷基的取代基)。在实施例中，L1为未经取代的C1-6亚烷基。在实施例中，L1为未经取代的支链C2-6亚烷基。在实施例中，L1为未经取代的直链C2-6亚烷基。
在实施例中，L1为C2-6亚烯基(例如，C2H4、C3H6、C4H8、C5H10或C6H12)。在实施例中，L1为未经取代的C2-6亚烯基。在实施例中，L1为经取代的C2-6亚烯基(例如，包括1个、2个或3个取代基)。
在实施例中，L1为C2-6亚炔基(例如，C2H2、C3H4、C4H6、C5H8或C6H10)。在实施例中，L1为未经取代的C2-6亚炔基。在实施例中，L1为经取代的C2-6亚炔基(例如，包括1个、2个或3个取代基)。
在实施例中，L1为C3-6亚环烷基(例如，亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基或亚环己基)。在实施例中，L1为未经取代的C3-6亚环烷基。在实施例中，L1为经取代的C3-6亚环烷基(例如，包括1个、2个或3个取代基)。
在实施例中，L1基团的sp3碳具有(R)-构型。
在实施例中，L1基团的sp3碳具有(S)-构型。
在实施例中，L1为3至10元亚杂环基(例如，单环或双环亚杂环基)。在实施例中，L1为未经取代的3至10元亚杂环基。在实施例中，L1为经取代的3至10元亚杂环基(例如，包括1个、2个或3个取代基)。
在实施例中，L1为亚苯基或亚萘基。在实施例中，L1为未经取代的亚苯基或未经取代的亚萘基。在实施例中，L1为经取代的亚苯基或经取代的亚萘基(例如，包括1个、2个或3个取代基)。
在实施例中，L1为5至10元亚杂芳基。在实施例中，L1为未经取代的5至10元亚杂芳基。在实施例中，L1为经取代的5至10元亚杂芳基(例如，包括1个、2个或3个取代基)。
在实施例中，L1为未经取代的直链C4-6亚烷基或未经取代的支链C4-6亚烷基。
在实施例中，L1为-(CH2)3-。在实施例中，L1为-CH(CH3)CH2CH2-。
在实施例中，L1为
在实施例中，L1为其中*表示与X4共价连接的点，并且**表示与X3共价连接的点。
在实施例中，-X4-L1-X3-为-O-L1-O-。
在实施例中，-X4-L1-X3-为-O(CH2)3O-。
在实施例中，-X4-L1-X3-为-OCH(CH3)CH2CH2O-。
在实施例中，-X4-L1-X3-为
在实施例中，X4-L1-X3形成或包括脲基团(例如，NHC(O)NH)。在实施例中，X3和/或X4为NR6C(O)NR6。在实施例中，X3和X4中的一个为NR6C(O)NR6。
在实施例中，X4-L1-X3形成或包括甲酰胺基团(例如，C(O)NH或NH(CO))。在实施例中，X3和/或X4为C(O)NR6或NR6C(O)。在实施例中，X3和X4中的一个为C(O)NR6或NR6C(O)。
在实施例中，X4-L1-X3为-CHR7-O(C1-2亚烷基)-OCHR7-或-CHR7-O(C1-2亚烷基)-O-。
在实施例中，B为苯基。在实施例中，B为萘基。在实施例中，B为5至13元杂芳基(例如，单环或双环杂芳基)。在实施例中，B为双环8至12元杂芳基(例如，含氮双环8至12元杂芳基)。在实施例中，B为单环5至6元杂芳基。示例性单环5至6元杂芳基包含但不限于吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噁唑基和咪唑基。在实施例中，B为苯基或5至6元杂芳基。在实施例中，B为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噁唑基或咪唑基。在实施例中，B为吡唑基。
在实施例中，B为未经取代的苯基。在实施例中，B为未经取代的萘基。在实施例中，B为未经取代的5至13元杂芳基(例如，未经取代的单环或双环杂芳基)。在实施例中，B为未经取代的双环8至12元杂芳基(例如，未经取代的含氮双环8至12元杂芳基)。在实施例中，B为未经取代的单环5至6元杂芳基。在实施例中，B为未经取代的吡啶基、未经取代的嘧啶基、未经取代的吡唑基、未经取代的吡咯基、未经取代的噻唑基、未经取代的噁唑基或未经取代的咪唑基。
在实施例中，B为经取代的苯基(例如，包括1个或2个如本文所描述的取代基)。在实施例中，B为经取代的萘基(例如，包括1个或2个如本文所描述的取代基)。在实施例中，B为经取代的5至13元杂芳基(例如，包括1个或2个如本文所描述的取代基的经取代的单环或双环杂芳基)。B为经取代的双环8至12元杂芳基(例如，经取代的含氮双环8至12元杂芳基)。在实施例中，B为经取代的单环5至6元杂芳基。在实施例中，B为经取代的吡啶基、经取代的嘧啶基、经取代的吡唑基、经取代的吡咯基、经取代的噻唑基、经取代的噁唑基或经取代的咪唑基。在实施例中，B为经取代的吡唑基(例如，经N取代的吡唑基，如N-甲基吡唑基)。在实施例中，B被一个或多个如本文所描述的R3基团(例如，甲基、卤素或CN)取代。
在实施例中，B为其中*表示与C共价连接的点，并且**表示与X3共价连接的点。
在实施例中，C为5或6元杂芳基。在实施例中，C为5或6元含N杂芳基。示例性5或6元杂芳基包含但不限于吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噁唑基和咪唑基。在实施例中，C为吡啶基或嘧啶基。在实施例中，C为吡唑基或噻唑基。
在实施例中，C为未经取代的5或6元杂芳基。在实施例中，C为未经取代的5或6元含N杂芳基。示例性未经取代的5或6元杂芳基包含但不限于未经取代的吡啶基、未经取代的嘧啶基、未经取代的吡唑基、未经取代的吡咯基、未经取代的噻唑基、未经取代的噁唑基和未经取代的咪唑基。在实施例中，C为未经取代的吡啶基或嘧啶基。在实施例中，C为未经取代的吡唑基或噻唑基。
在实施例中，C为经取代的5或6元杂芳基(例如，包括1个或2个如本文所描述的取代基)。在实施例中，C为经取代的5或6元含N杂芳基(例如，包括1个或2个如本文所描述的取代基)。在实施例中，C为经取代的吡啶基、经取代的嘧啶基、经取代的吡唑基、经取代的吡咯基、经取代的噻唑基、经取代的噁唑基或经取代的咪唑基。在实施例中，C为经取代的吡啶基(例如，被子结构A取代)。在实施例中，C为经取代的嘧啶基(例如，被子结构A取代)。在实施例中，C为经取代的吡唑基(例如，经N取代的吡唑基，如N-甲基吡唑基)。在实施例中，C为噻唑基(例如，经甲基取代的噻唑基)。在实施例中，C被一个或多个如本文所描述的R1基团(例如，子结构A或甲基)取代。
在实施例中，A为吡唑基，B为吡唑基，并且C为吡啶基或嘧啶基。在实施例中，A和B为经取代的。
在实施例中，m为0。在实施例中，m为1。在实施例中，m为2。在实施例中，m为1或2。
在实施例中，m不为0。在实施例中，R1存在。
在实施例中，R1为在实施例中，L2独立地为共价键、O、NRL、C(O)、C(O)NRL、NRLC(O)、CRL 2，其中RL独立地为H或C1-6烷基。在实施例中，RL为未经取代的C1-6烷基。在实施例中，RL为经取代的C1-6烷基(例如，包括1个、2个或3个取代基)。在实施例中，L2为共价键。
在实施例中，每个R4独立地为H、OH、CN、卤素、C1-6脂肪族、C1-6烷氧基、NR8R9、C(O)R10、CO2R10、C(O)NR8R9、NR11C(O)R10、NR11CO2R10、NR11C(O)NR8R9、NR11(CH2)sNR8R9、(CH2)tNR8R9或(CH2)rR12。在实施例中，p为0。在实施例中，p为1。在实施例中，p为2。
在实施例中，R1为OH。在实施例中，R1为CN。在实施例中，R1为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在实施例中，R1为C1-6脂肪族。在实施例中，R1为未经取代的C1-6脂肪族。在实施例中，R1为经取代的C1-6脂肪族(例如，包括1个、2个或3个取代基)。在实施例中，R1为C1-6烷氧基。在实施例中，R1为未经取代的C1-6烷氧基。在实施例中，R1为经取代的C1-6烷氧基(例如，包括1个、2个或3个取代基)。在实施例中，R1为NR8R9。在实施例中，R1为C(O)R10。在实施例中，R1为CO2R10。在实施例中，R1为C(O)NR8R9。在实施例中，R1为NR11C(O)R10。在实施例中，R1为NR11CO2R10。在实施例中，R1为NR11C(O)NR8R9。在实施例中，R1为(CH2)rR12。在实施例中，r为0。在实施例中，r为1。在实施例中，r为2。在实施例中，r为3。在实施例中，r为4。在实施例中，r为0或1。在实施例中，R1为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。
在实施例中，n为0。在实施例中，n为1。在实施例中，n为2。在实施例中，n为1或2。
在实施例中，n不为0。在实施例中，R2存在。
在实施例中，R2为在实施例中，L2独立地为共价键、O、NRL、C(O)、C(O)NRL、NRLC(O)、CRL 2，其中RL独立地为H或C1-6烷基。在实施例中，RL为未经取代的C1-6烷基。在实施例中，RL为经取代的C1-6烷基(例如，包括1个、2个或3个取代基)。在实施例中，L2为共价键。
在实施例中，每个R4独立地为H、OH、CN、卤素、C1-6脂肪族、C1-6烷氧基、NR8R9、C(O)R10、CO2R10、C(O)NR8R9、NR11C(O)R10、NR11CO2R10、NR11C(O)NR8R9、NR11(CH2)sNR8R9、(CH2)tNR8R9或(CH2)rR12。在实施例中，p为0。在实施例中，p为1。在实施例中，p为2。
在实施例中，R2为OH。在实施例中，R2为CN。在实施例中，R2为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在实施例中，R2为C1-6脂肪族。在实施例中，R2为未经取代的C1-6脂肪族。在实施例中，R2为经取代的C1-6脂肪族(例如，包括1个、2个或3个取代基)。在实施例中，R2为C1-6烷氧基。在实施例中，R2为未经取代的C1-6烷氧基。在实施例中，R2为经取代的C1-6烷氧基(例如，包括1个、2个或3个取代基)。在实施例中，R2为NR8R9。在实施例中，R2为C(O)R10。在实施例中，R2为CO2R10。在实施例中，R2为C(O)NR8R9。在实施例中，R2为NR11C(O)R10。在实施例中，R2为NR11CO2R10。在实施例中，R2为NR11C(O)NR8R9。在实施例中，R2为(CH2)rR12。在实施例中，r为0。在实施例中，r为1。在实施例中，r为2。在实施例中，r为3。在实施例中，r为4。在实施例中，r为0或1。在实施例中，R2为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。
在实施例中，R1存在。在实施例中，R2存在。在实施例中，R1和R2中的一个存在。在实施例中，R1和R2中的一个存在，并且为子结构A()或卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在实施例中，R1和R2中的一个存在，并且为子结构A(/>)。
在实施例中，两个R1或两个R2与其所连接的原子一起形成5至10元环(例如，5至10元碳环、杂环、芳基或杂芳基环)。
在实施例中，o为0。在实施例中，o为1。在实施例中，o为2。在实施例中，o为1或2。在实施例中，o为0或1。
在实施例中，o不为0。在实施例中，R3存在。
在实施例中，R3为OH。在实施例中，R3为CN。在实施例中，R3为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在实施例中，R3为C1-6脂肪族。在实施例中，R3为未经取代的C1-6脂肪族。在实施例中，R3为经取代的C1-6脂肪族(例如，包括1个、2个或3个取代基)。在实施例中，R3为C1-6烷氧基。在实施例中，R3为未经取代的C1-6烷氧基。在实施例中，R3为经取代的C1-6烷氧基(例如，包括1个、2个或3个取代基)。在实施例中，R3为NR8R9。在实施例中，R3为C(O)R10。在实施例中，R3为CO2R10。在实施例中，R3为C(O)NR8R9。在实施例中，R3为NR11C(O)R10。在实施例中，R3为NR11CO2R10。在实施例中，R3为NR11C(O)NR8R9。在实施例中，R3为(CH2)rR12。在实施例中，r为0。在实施例中，r为1。在实施例中，r为2。在实施例中，r为3。在实施例中，r为4。在实施例中，r为0或1。在实施例中，R3为甲基、卤素或CN。在实施例中，R3为甲基。
在实施例中，R5为H。
在实施例中，R5为OH。在实施例中，R5为CN。在实施例中，R5为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在实施例中，R5为C1-6脂肪族。在实施例中，R5为未经取代的C1-6脂肪族。在实施例中，R5为经取代的C1-6脂肪族(例如，包括1个、2个或3个取代基)。在实施例中，R5为C1-6烷氧基。在实施例中，R5为未经取代的C1-6烷氧基。在实施例中，R5为经取代的C1-6烷氧基(例如，包括1个、2个或3个取代基)。在实施例中，R5为NR8R9。在实施例中，R5为C(O)R10。在实施例中，R5为CO2R10。在实施例中，R5为C(O)NR8R9。在实施例中，R5为NR11C(O)R10。在实施例中，R5为NR11CO2R10。在实施例中，R5为NR11C(O)NR8R9。在实施例中，R5为(CH2)rR12。在实施例中，r为0。在实施例中，r为1。在实施例中，r为2。在实施例中，r为3。在实施例中，r为4。在实施例中，r为0或1。
在实施例中，R8为H。在实施例中，R8为C1-6烷基。在实施例中，C1-6烷基为未经取代的。在实施例中，C1-6烷基为未经取代的(例如，包括1个、2个或3个取代基)。
在实施例中，R9为H。在实施例中，R9为C1-6烷基。在实施例中，C1-6烷基为未经取代的。在实施例中，C1-6烷基为未经取代的(例如，包括1个、2个或3个取代基)。
在实施例中，R11为H。在实施例中，R11为C1-6烷基。在实施例中，C1-6烷基为未经取代的。在实施例中，C1-6烷基为未经取代的(例如，包括1个、2个或3个取代基)。
在实施例中，R8和R9与其所连接的氮原子一起形成3至10元杂环基。在实施例中，3至10元杂环基为未经取代的。在实施例中，3至10元杂环基为未经取代的(例如，包括1个、2个或3个取代基)。
在实施例中，R8和R11与其所连接的原子一起形成3至10元杂环基。在实施例中，3至10元杂环基为未经取代的。在实施例中，3至10元杂环基为未经取代的(例如，包括1个、2个或3个取代基)。
在实施例中，R10为C1-6脂肪族。在实施例中，R10为C3-C10脂环族(例如，单环或双环脂环族)。在实施例中，R10为3至10元杂环基(例如，单环或双环杂环基)。在实施例中，R10为苯基。在实施例中，R10为萘基。在实施例中，R10为5至12元杂芳基(例如，单环或双环杂芳基)。
在实施例中，R10为未经取代的C1-6脂肪族。在实施例中，R10为未经取代的C3-C10脂环族。在实施例中，R10为未经取代的3至10元杂环基。在实施例中，R10为未经取代的苯基。在实施例中，R10为未经取代的萘基。在实施例中，R10为未经取代的5至12元杂芳基。
在实施例中，R10为经取代的C1-6脂肪族。在实施例中，R10为经取代的C3-C10脂环族。在实施例中，R10为经取代的3至10元杂环基。在实施例中，R10为经取代的苯基。在实施例中，R10为经取代的萘基。在实施例中，R10为经取代的5至12元杂芳基。在实施例中，经取代的基团包括1个、2个或3个如本文所描述的取代基。
在实施例中，R10和R11与其所连接的原子一起形成3至10元杂环基。在实施例中，3至10元杂环基为未经取代的。在实施例中，3至10元杂环基为经取代的(例如，包括1个、2个或3个取代基)。
在实施例中，R12为C3-C10脂环族(例如，单环或双环脂环族)。在实施例中，R12为3至10元杂环基(例如，单环或双环杂环基)。在实施例中，R12为苯基。在实施例中，R12为萘基。在实施例中，R12为5至12元杂芳基(例如，单环或双环杂芳基)。
在实施例中，R12为未经取代的C3-C10脂环族。在实施例中，R12为未经取代的3至10元杂环基。在实施例中，R12为未经取代的苯基。在实施例中，R12为未经取代的萘基。在实施例中，R12为未经取代的5至12元杂芳基。
在实施例中，R12为经取代的C3-C10脂环族。在实施例中，R12为经取代的3至10元杂环基。在实施例中，R12为经取代的苯基。在实施例中，R12为经取代的萘基。在实施例中，R12为经取代的5至12元杂芳基。在实施例中，经取代的基团包括1个、2个或3个如本文所描述的取代基。
子结构A
本文描述了又另外的示例性子结构A基团。即，式(I)化合物的实施例(例如，根据式(I)-(XXIII)任何化合物和其子式)可以以本文所描述的任何子结构A基团为特征。
在实施例中，子结构A()不存在。在实施例中，一个子结构A基团存在。在实施例中，两个子结构A基团存在(例如，具有相同或不同结构的两个子结构A基团)。在实施例中，超过两个子结构A基团存在(例如，具有相同或不同结构的超过两个子结构A基团)。在实施例中，不超过一个子结构A基团存在。
在实施例中，L2为共价键。在实施例中，子结构A具有的结构。
在实施例中，L2为O。在实施例中，子结构A具有的结构。
在实施例中，L2为NRL。在实施例中，RL为H。在实施例中，RL为C1-6烷基。在实施例中，RL为未经取代的C1-6烷基。在实施例中，RL为经取代的C1-6烷基(例如，包括1个、2个或3个取代基)。在实施例中，子结构A具有的结构。
在实施例中，L2为C(O)。在实施例中，子结构A具有的结构。
在实施例中，L2为C(O)NRL。在实施例中，RL为H。在实施例中，RL为C1-6烷基。在实施例中，RL为未经取代的C1-6烷基。在实施例中，RL为经取代的C1-6烷基(例如，包括1个、2个或3个取代基)。在实施例中，子结构A具有的结构。
在实施例中，L2为NRLC(O)。在实施例中，RL为H。在实施例中，RL为C1-6烷基。在实施例中，RL为未经取代的C1-6烷基。在实施例中，RL为经取代的C1-6烷基(例如，包括1个、2个或3个取代基)。在实施例中，子结构A具有的结构。
在实施例中，L2为CRL 2。在实施例中，RL为H。在实施例中，RL为C1-6烷基。在实施例中，RL为未经取代的C1-6烷基。在实施例中，RL为经取代的C1-6烷基(例如，包括1个、2个或3个取代基)。在实施例中，子结构A具有的结构。
在实施例中，A为苯基。在实施例中，A为萘基。在实施例中，A为5至13元杂芳基(例如，单环或双环杂芳基)。在实施例中，A为双环8至12元杂芳基(例如，含氮双环8至12元杂芳基)。在实施例中，A为单环5至6元杂芳基。示例性单环5至6元杂芳基包含但不限于吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噁唑基和咪唑基。在实施例中，A为苯基或5至6元杂芳基。在实施例中，A为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噁唑基或咪唑基。
在实施例中，A为未经取代的苯基。在实施例中，A为未经取代的萘基。在实施例中，A为未经取代的5至13元杂芳基(例如，未经取代的单环或双环杂芳基)。在实施例中，A为未经取代的双环8至12元杂芳基(例如，未经取代的含氮双环8至12元杂芳基)。在实施例中，A为未经取代的单环5至6元杂芳基。在实施例中，A为未经取代的吡啶基、未经取代的嘧啶基、未经取代的吡唑基、未经取代的吡咯基、未经取代的噻唑基、未经取代的噁唑基或未经取代的咪唑基。
在实施例中，A为经取代的苯基(例如，包括1个或2个如本文所描述的取代基)。在实施例中，A为经取代的萘基(例如，包括1个或2个如本文所描述的取代基)。在实施例中，A为经取代的5至13元杂芳基(例如，包括1个或2个如本文所描述的取代基的经取代的单环或双环杂芳基)。A为经取代的双环8至12元杂芳基(例如，经取代的含氮双环8至12元杂芳基)。在实施例中，A为经取代的单环5至6元杂芳基。在实施例中，A为经取代的吡啶基、经取代的嘧啶基、经取代的吡唑基、经取代的吡咯基、经取代的噻唑基、经取代的噁唑基或经取代的咪唑基。
在实施例中，A为未经取代的吡唑基。
在实施例中，A为未经取代的吡啶基。
在实施例中，A为未经取代的嘧啶基。
在实施例中，A为未经取代的吡咯基。
在实施例中，A为未经取代的噻唑基。
在实施例中，A为未经取代的噁唑基。
在实施例中，A为未经取代的咪唑基。
在实施例中，A被一个或多个如本文所描述的R4基团取代。在实施例中，A被1-3个如本文所描述的R4基团取代。
在实施例中，p为0。在实施例中，p为1。在实施例中，p为2。在实施例中，p为1或2。
在实施例中，p不为0。在实施例中，R4存在。
在实施例中，R4为H。在实施例中，当R4存在并且为非氢部分时，R4表示取代基。因此，还应当理解，对于本文所描述的p的任何值，氢在适当时存在以在A的组成原子处完成化合价要求，使得分子为稳定的化合物(例如，所述分子为不会自发经历转化的化合物，如通过重排、环化、消除或其它反应)。本文描述了A、R4和p的示例性实施例。
在实施例中，R4为OH。在实施例中，R4为CN。在实施例中，R4为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。
在实施例中，R4为C1-6脂肪族(例如，C1-6烷基)。在实施例中，R4为未经取代的C1-6脂肪族(例如，未经取代的C1-6烷基)。在实施例中，R4为经取代的
C1-6脂肪族(例如，包括1个、2个或3个取代基)。
在实施例中，R4为C1-6烷氧基。在实施例中，R4为未经取代的C1-6烷氧基(例如，O-(未经取代的C1-6烷基))。在实施例中，R4为经取代的C1-6烷氧基(例如，包括1个、2个或3个取代基或O-(C1-6卤代烷基))。
在实施例中，R4为NR8R9。
在实施例中，R4为C(O)R10。
在实施例中，R4为CO2R10(例如，CO2(未经取代的C1-6烷基))。
在实施例中，R4为C(O)NR8R9。
在实施例中，R4为NR11C(O)R10。
在实施例中，R4为NR11CO2R10。
在实施例中，R4为NR11C(O)NR8R9。
在实施例中，R4为NR11(CH2)sNR8R9(例如，NH(CH2)sNMe2)。在实施例中，s为2-6的整数。在实施例中，s为2。在实施例中，s为3。在实施例中，s为4。在实施例中，s为5。在实施例中，s为6。在实施例中，s为2-4的整数。
在实施例中，R4为(CH2)tNR8R9(例如，(CH2)tNMe2)。在实施例中，t为1-6的整数。在实施例中，t为1。在实施例中，t为2。在实施例中，t为3。在实施例中，t为4。在实施例中，t为5。在实施例中，t为6。
在实施例中，R4为(CH2)rR12。在实施例中，r为0-4的整数。在实施例中，r为0。在实施例中，r为1。在实施例中，r为2。在实施例中，r为3。在实施例中，r为4。在实施例中，r为0或1。
在实施例中，R4和R6或R4和R7与其所连接的原子一起形成5至6元环。
在实施例中，R4为其中
X5独立地为CH或N；
X6独立地为O、CHR13或NR13；
R13独立地为H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
r为0或1；
在实施例中，X5为CH。在实施例中，X5为N；
在实施例中，X6为O。在实施例中，X6为CHR13。在实施例中，X6为NR13(例如，NMe或N(环丙基))。
在实施例中，R13为H。在实施例中，R13为C1-6烷基(例如，Me)。在实施例中，R13为C3-6环烷基(例如，环丙基)。
在实施例中，r为0。在实施例中，r为1。
在实施例中，本文所描述的化合物包括一个R4基团。在实施例中，本文所描述的化合物包括多个R4基团。在实施例中，本文所描述的化合物包括两个R4基团。在实施例中，本文所描述的化合物包括三个R4基团。在实施例中，本文所描述的化合物包括四个R4基团。R4基团为独立选择的，包含本文所描述的任何示例性实施例的任何组合。
在实施例中，R4选自由以下组成的组：-CO2CH3、-OCH2CF3、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-NHCH2CH2N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、
在实施例中，R4选自：-C≡N；-C≡CH；包括0-4个氟取代基的饱和直链或支链C1-6脂肪族或C1-6烷氧基；NR11(CH2)sNR8R9；(CH2)tNR8R9；O(CH2)tOCH3；O(CH2)rR12；和(CH2)rR12。在实施例中，R12选自由以下组成的组：C3-6环烷基；包括1-3个选自O、N和S的杂原子的3-9元杂环基；以及5至6元杂芳基。在实施例中，R12选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代。在实施例中，R12被0-4个R14取代，其中每个R14独立地选自-CN、氧代(＝O)、卤素、-OH、-NH2、单烷基氨基、二烷基氨基、未经取代的C3-6环烷基或未经取代的3至4元杂环基。在实施例中，每个R14独立地选自-CN、-F、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH2CH3)2、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、CH2CH2CF3、-CH2CH2OCH3、-COCH3、-COCH2CH3、-CH2COCH3、-CH2COCH2CH3、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基和氮杂环丁烷基。
在实施例中，一个或多个R4基团独立地选自第一组允许的R4部分，其中所述基团为：-CN、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CFH2、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-C≡CH、
/>
在实施例中，一个或多个R4基团独立地选自第二组允许的R4部分，其中所述基团为：-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CH2CH3、-OCH2CH(CH3)2、-OCH2CH2OCH3、OCH2CH2OCH3、-CO2CH3和CH3。
在实施例中，化合物包括(1)一个或多个独立地选自本文所描述的第一组允许的R4部分的R4基团，以及(2)一个或多个独立地选自本文所描述的第二组允许的R4部分的R4基团。
在实施例中，R4基团为如本文所描述的R4A。在实施例中，R4A根据本文所描述的R4的实施例中的任何实施例。在实施例中，R4A选自本文所描述的第一组允许的R4部分。
在实施例中，R4基团为如本文所描述的R4B。在实施例中，R4B根据本文所描述的R4的实施例中的任何实施例。在实施例中，R4B选自本文所描述的第一组允许的R4部分。
在实施例中，R4基团为如本文所描述的R4C。在实施例中，R4C根据本文所描述的R4的实施例中的任何实施例。在实施例中，R4C选自本文所描述的第一组允许的R4部分。
在实施例中，R4基团为如本文所描述的R4D。在实施例中，R4D根据本文所描述的R4的实施例中的任何实施例。在实施例中，R4D为C1-6烷基。在实施例中，R4D为未经取代的C1-6烷基。
在实施例中，每个R4A、R4B和R4C，当存在时，独立地选自：-C≡N；-C≡CH；包括0-4个氟取代基的饱和直链或支链C1-6脂肪族或C1-6烷氧基；NR11(CH2)sNR8R9；(CH2)tNR8R9；O(CH2)tOCH3；O(CH2)rR12；和(CH2)rR12。
在实施例中，R4A和/或R4C基团在存在时选自：-CN、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CFH2、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-C≡CH、
/>
在实施例中，R4B基团在存在时选自-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CH2CH3、-OCH2CH(CH3)2、-OCH2CH2OCH3、 -CO2CH3和CH3。
在实施例中，包括为/>的R4。在实施例中，/>包括为/>的R4和第二R4基团。在实施例中，第二R4基团选自由以下组成的组：未经取代的C1-6烷基(例如，-CH3或-CH2CH3)、CO2(例如，未经取代的C1-6烷基)(例如，-CO2CH3)、O-(未经取代的C1-6烷基)(例如，-OCH3或-OCH2CH3)、O-(C1-6卤代烷基)(例如，-OCH2CF3)、NH(CH2)sNMe2(例如，-NHCH2CH2N(CH3)2)以及(CH2)tNMe2(例如，-CH2N(CH3)2)。
在实施例中，为/>其中A为苯基或5至6元杂芳基；
X5独立地为CH或N；
X6独立地为O、CHR13或NR13；
R13独立地为H、未经取代的C1-6烷基或未经取代的C3-6环烷基；
r为0或1；
R4选自未经取代的C1-6烷基、CO2(未经取代的C1-6烷基)、O-(未经取代的C1-6烷基)、O-(C1-6卤代烷基)或NH(CH2)sNMe2；
p为0或1；并且
s为2-6的整数。
在实施例中，为/>其中X6为O、NCH3或N(环丙基)。
在实施例中，选自由以下组成的组：/>
在实施例中，子结构A选自由(a1)-(a20)组成的组。
在实施例中，子结构A选自由(a20)-(a23)组成的组。
在实施例中，选自由以下组成的组：
/>
在实施例中，为/>并且p为1。在实施例中，子结构A选自由以下组成的组：/>/>
示例性化合物
示例性化合物(例如，根据式(I)-(XXIII)或本文所描述的任何其它式)包含表A中的以下化合物中的任一种化合物。因此，示例性化合物包含化合物(1)-(169)中的任何化合物或其药学上可接受的盐。
表A.示例性化合物
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在实施例中，本文所描述的化合物可以为如EGFR的激酶的强效可逆抑制剂。因此，在实施例中，本文所描述的化合物(例如，式(I)-(XXIII)任何化合物)，包含如由化合物(1)-(169)中的任一者所例示的)不包括选自丙烯酰胺、乙烯基磺酸酯、醌、炔基酰胺、丙炔酸衍生物、α-卤代酮、硫氰酸酯、腈、环氧化物、磺酰基氟化物和环状1,3-二酮的官能团作为所述结构中的任何变量的允许基团。
氘化化合物
本文所描述的化合物可以包括显示其天然同位素丰度的原子，或者原子中的一者或多者可以人工富集具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于主要在自然界中发现的原子质量或质量数的特定同位素。术语“同位素体”是指具有与本文所提供的特定化合物相同的化学结构和式的物种，除了一个或多个位置处的同位素取代位置和/或同位素富集水平，例如氢对氘。本发明意在包含本文所描述的化合物的化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包含氕(1H)、氘(2H)和氚(3H)，以及富集本文所描述的任何化合物的同位素体的组合物。
在实施例中，本文所描述的化合物的一个或多个氢被氘替代。当位置被指定为“H”或“氢”时，所述位置应该被理解为在其天然丰度同位素组成处具有氢。当位置被指定为“2H”或“氘”时，所述位置被理解为具有大于氘的天然丰度至少3340倍的丰度的氘，所述氘的天然丰度为0.015％(即，术语“2H”或“氘”指示至少50.1％的氘掺入)。因此，本发明的特征还在于富含氘化的化合物的组合物。
在实施例中，本文所提供的任何化合物的组合物可以具有至少3500(52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)、至少5000(75％的氘)、至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的针对存在于指定为化合物上的潜在氘化位点的每个氘的同位素富集因子。
合成方法
本文所描述的化合物可以根据本领域中已知的方法制备。例如，在本发明实施例中描述的示例性合成方法可以用于制备本发明的另外其它化合物。
因此，所公开的化合物通常可以通过通常熟知的合成方法的适当组合来合成。基于本公开，可用于合成这些化学实体的技术对于相关领域的技术人员来说为容易地显而易见的并且易于获得。许多任选地经取代的起始化合物和其它反应物为可商购获得的，例如，从奥德里奇化学公司(Aldrich Chemical Company)(威斯康星州密尔沃基)，或者可以由本领域的技术人员采用常用的合成方法容易地制备。
方案1-3提供了用于制备根据本发明的某些化合物的示例性合成方案。
方案1.抑制剂的一般合成-方法A
方案1.抑制剂的一般合成-方法A(续)
方案2.抑制剂的一般合成-方法B
方案3.抑制剂的一般合成-方法C
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本文的表A概述了式(I)示例性化合物的MS表征。
药物组合物
在另一个示例性方面，本发明的特征在于包括本文的任何化合物或其药学上可接受的形式的药物组合物(例如，式(I)-(XXIII)任何化合物，如化合物(1)-(169)中的任一者，或其药学上可接受的盐)。
在实施例中，药物组合物包括治疗有效量的本文所描述的任何化合物或其任何药学上可接受的形式。
在实施例中，化合物的药学上可接受的形式包含其任何药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物。
在实施例中，药物组合物包括本文所描述的任何化合物或其药学上可接受的盐。
在实施例中，药物组合物包括药学上可接受的赋形剂。
出于本发明的目的，术语“赋形剂”和“载剂”在整个本发明的描述中可互换使用，并且所述术语在本文中被定义为“在配制安全且有效的药物组合物的实践中使用的成分”。
配制者将理解，赋形剂主要用于递送安全、稳定和功能性药物，不仅用作用于递送的整体媒介物的一部分，而且还用作用于实现活性成分的接受者的有效吸收的手段。赋形剂可以像惰性填充剂一样简单且直接地起作用，或者如本文所使用的赋形剂可以为pH稳定系统或涂层的一部分，以确保将成分安全地递送到胃中。配制者还可以利用本发明的化合物具有改善的细胞效力、药代动力学性质以及改善的口服生物利用度的事实。
因此，在一些实施例中，本文提供了药物组合物，其包括本文所公开的一种或多种化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体，包含惰性固体稀释剂和填充剂、稀释剂，包含无菌水溶液和各种有机溶剂、渗透促进剂、增溶剂和助剂。在一些实施例中，本文所描述的药物组合物包含第二活性剂，如另外的治疗剂(例如，化学治疗剂)。
因此，本教导还提供药物组合物，其包含至少一种本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。此类载体的实例为本领域的技术人员众所周知的，并且可以根据可接受的药学方法制备，例如Remington'sPharmaceutical Sciences，第17版，Alfonoso R.Gennaro，麦克出版公司(MackPublishing Company)，宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton，PA)(1985)中描述的可接受的药物程序来制备，所述文献的全部公开内容出于所有目通过引用并入本文。如本文所使用的，“药学上可接受的”是指从毒理学角度来看可用于药物应用中并且不与活性成分不利地相互作用的物质。因此，药学上可接受的载剂为与组合物中的其它成分相容并且为在生物学上可接受的载剂。补充活性成分也可以并入到药物组合物中。
本教导的化合物可以口服或肠胃外，单独地或与常规药物载剂组合地施用。适用的固体载剂可以包含一种或多种物质，其还可以充当调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂或包封材料。化合物可以以常规方式配制，例如，以类似于用于已知的5-羟色胺受体7活性调节剂的方式配制。呈含有本文所公开的化合物的口服调配物形式的药物组合物可以包括任何常规使用的口服形式，包含片剂、胶囊、颊剂形式、锭剂、糖锭和口服液体、悬浮液或溶液。在粉末中，载剂可以为细分的固体，其为与细分的化合物的混合物。在片剂中，本文所公开的化合物可以以合适的比例与具有必要压缩性质的载剂混合，并且压制成所需的形状和大小。粉末和片剂可以含有至多99％的化合物。
胶囊可以含有本文所公开的一种或多种化合物与惰性填料和/或稀释剂如药学上可接受的淀粉(例如，玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人造甜味剂、粉状纤维素(例如，结晶和微晶纤维素)、面粉、明胶和树胶等的混合物。
有用的片剂调配物可以通过常规压缩、湿法制粒或干法制粒方法制备，并且使用药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包含表面活性剂)、悬浮剂或稳定剂，包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷、海藻酸、阿拉伯树胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、低熔点蜡和离子交换树脂。表面改性剂包含非离子表面改性剂和阴离子表面改性剂。表面改性剂的代表性实例包含但不限于泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡硬脂乳化蜡、脱水山梨糖醇酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。本文所描述的口服调配物可以利用标准延迟或时间释放调配物来改变化合物的吸收。口服调配物还可以由在水或果汁中施用本文所公开的化合物组成，所述水或果汁根据需要含有适当的增溶剂或乳化剂。
液体载剂可以用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆、酏剂和用于吸入递送。本教导的化合物可以溶解或悬浮在药学上可接受的液体载剂如水、有机溶剂或两者的混合物，或药学上可接受的油或脂肪中。液体载剂可以含有其它合适的药物添加剂，如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂和渗透调节剂。用于口服和肠胃外施用的液体载体的实例包含但不限于水(特别含有如本文所描述的添加剂，例如，纤维素衍生物，如羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包含一元醇和多元醇，例如，乙二醇)及其衍生物和油(例如，分馏椰子油和花生油)。对于肠胃外施用，载剂可以为油性酯，如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载剂以无菌液体形式组合物用于肠胃外施用。用于加压组合物的液体载剂可以为卤化烃或其它药学上可接受的推进剂。
作为无菌溶液或悬浮液的液体药物组合物可以通过例如肌内、腹膜内或皮下注射来使用。无菌溶液也可以静脉内施用。用于口服施用的组合物可以为液体或固体形式。
在实施例中，药物组合物呈单位剂型，例如片剂、胶囊、粉末、溶液、悬浮剂、乳剂、颗粒剂或栓剂。以此类形式，药物组合物可以细分为含有适量化合物的单位剂量。单位剂型可以为包装的组合物，例如，包装的粉末、小瓶、安瓿、预填充的注射器或含有液体的小袋。可替代地，单位剂型可以为胶囊或片剂本身，或者它可以为包装形式的适当数量的任何此类组合物。此类单位剂型可以含有约1mg/kg化合物至约500mg/kg化合物，并且可以以单剂量或以两个或更多个剂量施用。此类剂量可以以可用于将化合物引导至接受者的血流的任何方式施用，包括口服、经由植入物、肠胃外(包含静脉内、腹膜内和皮下注射)、直肠、阴道和经皮施用。
当施用用于治疗或抑制特定疾病状态或病症时，应当理解，有效剂量可以根据所利用的特定化合物、施用模式和所治疗的病症的严重程度以及与所治疗的个体有关的各种物理因素而变化。在治疗应用中，本教导的化合物可以以足以治愈或至少部分地改善疾病的症状及其并发症的量提供给已经患有所述疾病的患者。待用于治疗特定个体的剂量通常必须由主治医师主观确定。所涉及的变量包含特定病状及其状态以及患者的体型、年龄和响应模式。
在一些情况下，可能期望使用如但不限于计量剂量吸入器、呼吸操作吸入器、多剂量干粉吸入器、泵、挤压致动雾化喷雾分配器、气溶胶分配器和气溶胶雾化器的装置将化合物直接施用于患者的气道。为了通过鼻内或支气管内吸入施用，本教导的化合物可以配制成液体组合物、固体组合物或气溶胶组合物。作为说明，液体组合物可以包含溶解、部分溶解或悬浮在一种或多种药学上可接受的溶剂中的本教导的一种或多种化合物，并且可以通过例如泵或挤压致动雾化喷雾分配器来施用。溶剂可以为例如等渗盐水或抑菌水。作为说明，固体组合物可以为包含与乳糖或其它可用于支气管内使用的惰性粉末相互混合的本教导的一种或多种化合物的粉末制剂，并且可以通过例如气溶胶分配器或破坏或刺穿包裹固体组合物的胶囊并递送固体组合物以用于吸入的装置施用。作为说明，气溶胶组合物可以包含本传授的一种或多种化合物、推进剂、表面活性剂和共溶剂，并且可以通过例如计量装置施用。推进剂可以为氯氟烃(CFC)、氢氟烷烃(HFA)或其它生理和环境可接受的推进剂。]
本文所描述的化合物可以肠胃外或腹膜内施用。这些化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯的溶液或悬浮液可以在适当地与表面活性剂如羟丙基纤维素混合的水中制备。分散体也可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。在通常的储存和使用条件下，这些制剂通常含有防腐剂以抑制微生物的生长。
适合于注射的药物形式可以包含无菌水溶液或分散体和用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。在一些实施例中，所述形式可以为无菌的并且其粘度允许其流过注射器。所述形式优选地在制造和储存的条件下为稳定的，并且可以防止微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以为溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、其合适的混合物和植物油。
本文所描述的化合物可以经皮施用，即，通过身体表面和包含上皮和粘膜组织在内的身体通道的内层施用。此类施用可以使用本教导的化合物(包含其药学上可接受的盐、水合物或酯)在洗剂、乳膏、泡沫、贴剂、悬浮液、溶液和栓剂(直肠和阴道)中进行。
经皮施用可以通过使用含有化合物(例如本文所公开的化合物)以及对于化合物可以为惰性、对于皮肤可以为无毒的载剂的经皮贴剂来完成，并且可以允许递送化合物以用于经由皮肤全身吸收到血流中。载剂可以采用任何数量的形式，如乳膏和软膏、糊剂、凝胶和闭塞装置。乳膏和软膏可以为水包油型或油包水类型的粘性液体或半固体乳液。由分散在含有化合物的石油或亲水性石油中的吸收型粉末组成的糊剂也可以是合适的。可以使用各种闭塞装置将化合物释放到血流中，例如覆盖含有具有或不具有载剂的化合物的储库的半透膜，或含有所述化合物的基质。其它闭塞装置在文献中是已知的。
本文所描述的化合物可以以常规栓剂的形式直肠或阴道施用。栓剂调配物可以由传统材料制成，包含添加或不添加蜡以改变栓剂的熔点的可可脂以及甘油。也可以使用水溶性栓剂基质，如各种分子量的聚乙二醇。
脂质调配物或纳米胶囊可以用于在体外或体内将本教导的化合物引入到宿主细胞中。脂质调配物和纳米胶囊可以通过本领域中已知的方法制备。
为了提高本教导的化合物的有效性，可能期望将化合物与有效治疗靶疾病的其它药剂组合。例如，有效治疗目标疾病的其它活性化合物(即，其它活性成分或药剂)可以与本教导的化合物一起施用。其它药剂可以与本文所公开的化合物同时或在不同时间施用。
试剂盒
在一些实施例中，本文提供了试剂盒。试剂盒可以包含在合适的包装中的如本文所描述的化合物或其药学上可接受的形式或药物组合物，以及可以包括使用说明、临床研究讨论、副作用列表等的书面材料。试剂盒非常适合递送固体口服剂型，如片剂或胶囊。此类试剂盒还可以包含指示或建立药物组合物的活性和/或优点和/或描述给药、施用、副作用、药物相互作用的信息(如科学文献参考、包装插页材料、临床试验结果和/或这些的概述等)或对医疗保健提供者有用的其它信息。此类信息可以基于各种研究的结果，例如，使用涉及体内模型的实验动物的研究和基于人类临床试验的研究。
治疗方法
本教导的化合物(例如，式(I)-(XXIII)任何化合物，如化合物(1)-(169)中的任一者，或其药学上可接受的盐)可以用于治疗或抑制哺乳动物，例如人受试者的病理病状或病症。因此，本教导提供了通过向哺乳动物提供本传授的化合物(包含其药学上可接受的盐)或包含与药学上可接受的载体组合或联合的本传授的一种或多种化合物的药物组合物来治疗或抑制病理学病状或病症的方法。本教导的化合物可以单独或与其它治疗有效化合物或疗法组合施用，以用于治疗或抑制病理状况或病症。
因此，本文所描述的化合物可以特别用于治疗与信号转导通路的各种组分中的缺陷相关并且对蛋白激酶的调节(例如，抑制)有反应的疾病或病症。在实施例中，本文所描述的化合物调节(例如，抑制剂)作为abl、Akt、bcr-abl、Blk、Brk、c-kit、c-met、c-src、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、cRaf1、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、Pak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、flt-1、Fps、Frk、Fyn、Hck、IGF-1R、INS-R、Jak、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、tie、tie2、TRK或Zap70的蛋白激酶。在实施例中，本文所描述的化合物调节(例如，抑制)激酶(例如，EGFR)的野生型形式。在实施例中，本文所描述的化合物调节(例如，抑制)激酶(例如，EGFR)的突变形式。
在实施例中，本文所描述的化合物或其任何药学上可接受的形式，如其药学上可接受的盐，调节(例如，抑制)作为酪氨酸激酶的激酶(例如，KIT、erb2、PDGFR、EGFR、VEGFR、src或abl)。
在实施例中，本文所描述的化合物或其任何药学上可接受的形式，如其药学上可接受的盐，调节(例如，抑制)作为丝氨酸/苏氨酸激酶的激酶(例如，mTorC1、mTorC2、ATM、ATR、DNA-PK或Akt)。
在实施例中，本文所描述的化合物或其任何药学上可接受的形式，如其药学上可接受的盐，可以用于治疗或预防对蛋白酸激(例如，abl、Akt、bcr-abl、Blk、Brk、c-kit、c-met、c-src、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、cRaf1、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、Pak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、flt-1、Fps、Frk、Fyn、Hck、IGF-1R、INS-R、Jak、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、tie、tie2、TRK或Zap70)的调节(例如，抑制)有反应的疾病或病症。
在实施例中，本文所描述的化合物或其任何药学上可接受的形式，如其药学上可接受的盐，可以用于治疗或预防对酪氨酸激酶(例如，KIT、erb2、PDGFR、EGFR、VEGFR、src或abl)的调节(例如，抑制)有反应的疾病或病症。
在实施例中，本文所描述的化合物或其任何药学上可接受的形式，如其药学上可接受的盐，可以用于治疗或预防对丝氨酸/苏氨酸激酶(例如，mTorC1、mTorC2、ATM、ATR、DNA-PK或Akt)的调节(例如，抑制)有反应的疾病或病症。
在实施例中，本文所描述的化合物调节(例如，抑制)激酶(例如，EGFR)的野生型形式。在实施例中，本文所描述的化合物调节(例如，抑制)激酶(例如，EGFR)的突变形式。
激酶的选择性抑制
在一些实施例中，本文所描述的化合物或其任何药学上可接受的盐抑制激酶或激酶形式而不是其它激酶或其它激酶形式。示例性化合物包含式(I)-(XXIII)任何化合物，如化合物(1)-(169)中的任一者，或其药学上可接受的盐。
如应用于生物活性药剂的术语“选择性抑制”或“选择性地抑制”是指与脱靶标信号传导活性相比，药剂经由与靶标的直接或互相地相互作用选择性地降低靶标信号传导活性的能力。
在一些实施例中，本文所描述的化合物或其任何药学上可接受的盐选择性地抑制激酶或激酶形式而不是其它激酶或其它激酶形式。在实施例中，化合物选择性地抑制突变激酶形式而不是相同激酶的野生型。
在实施例中，本文所描述的化合物或其任何药学上可接受的盐选择性地抑制激酶(例如，EGFR)而不是其它激酶。
在实施例中，本文所描述的化合物或其任何药学上可接受的盐选择性地抑制激酶形式(例如，突变EGFR)而不是其它其它激酶形式(例如，野生型EGFR)。
作为非限制性实例，选择性的比率可以大于约10倍、大于约20倍、大于约30倍、大于约40倍、大于约50倍、大于约60倍、大于约70倍、大于约80倍、大于约100倍、大于约120或大于约150倍，其中选择性可以通过本领域中已知的体外测定来测量。用于测量选择性的测定的非限制性实例包含酶促测定、细胞增殖测定和EGFR磷酸化测定。在一个实施例中，选择性可以通过细胞增殖测定来确定。在另一实施例中，选择性可以通过EGFR磷酸化测定来确定。在一些实施例中，如本文所公开的化合物的突变型EGFR抑制活性可以小于约1000nM，小于约100nM，小于约50nM，小于约30nM或小于约10nM。
在实施例中，激酶抑制剂化合物的IC50可以小于约100nM、小于约50nM、小于约10nM、小于约1nM、小于约0.5nM或小于约1pM。
IC50值的测定可以根据本领域已知的方法进行。
在实施例中，本文所描述的化合物或其任何药学上可接受的形式，如其药学上可接受的盐，可以用于治疗或预防作为癌症、炎性病症、代谢病症、血管疾病或神经元疾病的疾病或病症。
本文所描述的化合物或其任何药学上可接受的形式或其任何药物组合物可用于治疗与异常细胞增殖相关的疾病和病症。
在实施例中，本文所描述的化合物或其药学上可接受的形式(例如，其药学上可接受的盐)或其药物组合物可以用于治疗癌症。
癌症
化合物(例如，式(I)-(XXIII)任何化合物，如化合物(1)-(169)中的任一者，或其药学上可接受的盐)以及本文提所供的其组合物和方法可以潜在地用于治疗癌症(包含肿瘤)，如星形细胞癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、胃癌、头颈癌、肝细胞癌、喉癌、肺癌、口腔癌、卵巢癌、前列腺癌和甲状腺癌和肉瘤。
在实施例中，癌症为贲门癌，如肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤。
在实施例中，癌症为肺癌，如支气管肺癌(鳞状细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤或间皮瘤。
在实施例中，癌症为胃肠癌，如：食管(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰(管腺癌、胰岛素瘤、高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌肿瘤、舒血管肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌肿瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)。
在实施例中，癌症为泌尿生殖系统的癌症，如：肾(腺癌、肾母细胞瘤(Wilm'stumor)(肾母细胞瘤(nephroblastoma))、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌性细胞、畸胎癌、绒膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)。
在实施例中，癌症为肝癌，如肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤。
在实施例中，癌症为骨癌，如：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤。
在实施例中，癌症为中枢神经系统(CNS)的癌症，如：头骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、畸形性骨炎)、脑脊膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质过多)、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性胶质母细胞瘤、少突胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、胶质瘤、肉瘤)。
在实施例中，癌症为妇科癌症，如：子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、前肿瘤子宫颈非典型增生)、卵巢(卵巢癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类的癌症)、粒膜细胞肿瘤、塞-莱二氏细胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、阴门(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)。
在实施例中，癌症为血液系统癌症，如：血液(髓细胞性白血病(急性和慢性)、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、何杰金氏病(Hodgkin's disease)、非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)(恶性淋巴瘤)。
在实施例中，癌症为皮肤癌，如：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、痣发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、牛皮癣。
在实施例中，癌症为肾上腺的癌症，如神经母细胞瘤。因此，如本文所提供的术语“癌细胞”包含受上述鉴定的病状中的任何一种影响或与上述鉴定的病状相关的细胞。
在实施例中，癌症为EGFR驱动的癌症(例如，如本文所描述的)。在实施例中，EGFR驱动的癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)；鳞状细胞癌；腺癌；腺癌；细支气管肺泡癌(BAC)；具有局灶性侵袭的BAC；具有BAC特征的腺癌；和大细胞癌；神经肿瘤，如胶质母细胞瘤；胰腺癌；头颈癌(例如，鳞状细胞癌)；乳腺癌；结直肠癌；上皮癌，包含鳞状细胞癌；卵巢癌；前列腺癌；或腺癌。
在实施例中，癌症为EGFR突变癌症(例如，如本文所描述的)。在实施例中，EGFR突变癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)；鳞状细胞癌；腺癌；腺癌；细支气管肺泡癌(BAC)；具有局灶性侵袭的BAC；具有BAC特征的腺癌；和大细胞癌；神经肿瘤，如胶质母细胞瘤；胰腺癌；头颈癌(例如，鳞状细胞癌)；乳腺癌；结直肠癌；上皮癌，包含鳞状细胞癌；卵巢癌；前列腺癌；或腺癌。
在实施例中，本文所提供的组合物和方法可用于治疗肺癌和胰腺癌，最具体地，非小细胞肺癌(NSCLC)。
在实施例中，癌症对TKI疗法(例如，埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、达克替尼(dacomitinib)、阿法替尼(afatinib)、奥希替尼(osimertinib))是难治的。
肺癌
在实施例中，癌症为肺癌。
肺癌为全球最常见的癌症死亡原因，并且为男性和女性中第二常见的癌症。约14％的所有新癌症为肺癌。在美国(US)，预计2017年将有222,500例肺癌新病例(男性116,990例以及女性105,510例)以及155,870例肺癌死亡病例(男性84,590例以及女性71,280例)。
肺癌的两种主要形式为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌。NSCLC为由腺癌、大细胞癌和鳞状细胞癌(sqNSCLC)组成的异质性疾病，并且占所有肺癌的约80％至85％。肺的鳞状细胞癌占NSCLC的20％至30％。尽管在早期检测和标准治疗方面取得了进展，但NSCLC通常在晚期诊断出，具有较差的预后，并且为全球癌症死亡的主要原因。
基于铂的双重疗法、维持化学疗法和抗血管生成剂与化学疗法联合已经有助于改善晚期NSCLC中的患者结果。
在实施例中，晚期肺癌为III期癌症或IV期癌症。在实施例中，晚期肺癌为III期癌症。在实施例中，晚期肺癌为IV期癌症。在实施例中，晚期肺癌为局部晚期。在实施例中，晚期肺癌为转移性的。
在实施例中，肺癌为小细胞肺癌(SCLC)。
在实施例中，肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)，如腺癌、大细胞癌或鳞状细胞癌(sqNSCLC)。在实施例中，NSCLC为肺腺癌。在实施例中，NSCLC为肺的大细胞癌。在实施例中，NSCLC为肺的鳞状细胞癌(sqNSCLC)。
在实施例中，肺癌(例如，NSCLC)为EGFR突变肺癌(例如，EGFR突变NSCLC)。在实施例中，癌症为具有已鉴定的EGFR突变的NSCLC(例如，晚期NSCLC)。
EGFR驱动的和EGFR突变癌症
本发明的特征在于化合物(例如，式(I)-(XXIII)任何化合物，如化合物(1)-(169)中的任一者，或其药学上可接受的盐)可以用于通过向受试者施用式(I)化合物来治疗患有EGFR驱动的癌症(包含对埃罗替尼、吉非替尼、达克替尼、阿法替尼、奥希替尼是或已经变得难治的癌症或携带本文鉴定的EGFR突变的癌症)的患者的化合物。
也就是说，本文所描述的化合物可以为EGFR的突变形式的有效抑制剂，所述EGFR的突变形式例如具有L858R(“L”)、T790M(“T”)、C797S(“C”)和/或外显子19(Del19或“D”)突变的单突变型EGFR、双突变型EGFR或突变型EGFR，或其任何组合。此类抑制剂在接受某些其它癌症疗法后出现突变的患者的治疗中尤其是有益的。例如，患者可以呈现单个突变体(D，L)，但在某些治疗之后，患者可以发展为二级突变和甚至(例如，在奥希替尼治疗后)三级突变。因此，对以单突变型、双突变型和/或三突变型EGFR为特征的癌症具有活性的新型抑制剂可以给癌症患者(包含那些已经对先前疗法产生抗性的癌症患者)带来极大的益处。
可以使用本发明的组合物和方法治疗的EGFR驱动的癌症包含例如EGFR突变体，其包含在EGFR的氨基酸或核苷酸序列或其片段中的一者或多者缺失、取代或添加。
EGFR驱动的癌症可能由EGFR融合引起。例如，EGFR的N末端可以连接至各种融合伴侣，如RAD51。以EGFR融合(例如EGFR-RAD51融合)为特征的癌症(例如肺癌)可能特别适合于使用本文所描述的任何化合物或其任何药学上可接受的形式(例如药学上可接受的盐)的疗法。
EGFR中的突变可以发生在EGFR序列的任何部分中。通常，EGFR突变体起源于激酶结构域(即，EGFR序列中的外显子18-24)或细胞外结构域(即，EGFR序列中的外显子2-16)中的突变。
EGFR中的突变可以为激活突变，其导致TK活性的配体非依赖性激活。EGFR中的突变也可以为抗性突变，其可以赋予对TKI疗法的抗性，如对埃罗替尼、吉非替尼、达克替尼、阿法替尼或奥希替尼中的一者或多者的抗性。
例如，突变通常发生在激酶结构域中，包含外显子18中的点突变中的一个或多个(例如，L688P、V689M、P694L/S、N700D、L703V、E709K/Q/A/G/V、I715S、L718P、G719C/A/S/R或S720P/F)、外显子19中可以包含或可以不包含插入的缺失(例如，delG719、delE746_E749、delE746_A750、delE746_A750insRP、delE746_A750insQP、delE746_T751、delE746_T751insA/I/V、delE746_T751insVA、delE746_S752、delE746_S752insA/V/D、delE746_P53insLS、delL747_E749、delL747_A750、delL747_A750insP、delL747_T751、delL747_T751insP/S/Q、delL747_T751insPI、delL747_S752、delL747_S752insQ、delL747_P753、delL747_P753insS/Q、delL747_L754insSR、delE749_A750、delE749_A750insRP、delE749_T751、delT751_I759、delT751_I759insS/N或delS752_I759)、外显子19中的重复(例如，K739_I44dupKIPVAI)、外显子19中的点突变(例如，L730F、W731Stop、P733L、G735S、V742A、E746V/K、A750P、T751I、S752Y、P753S、A754P或D761Y)、使用相同读框在外显子20中的插入(例如，D761_E762insEAFQ、A767_S768insTLA、V769_D770insY、V769_D770insCV、V769_D770insASV、D770_N771insD/G、D770_N771insNPG、D770_N771insSVQ、P772_H773insN/V、P772_H773insYNP或V774_C775insHV)、外显子20中可以包含或可以不包含插入的缺失(例如，delM766_A767、delM766_A767insAI、delA767_V769、delD770或delP772_H773insNP)、外显子20中的重复(例如，S768_D770dupSVD、A767_V769dupASV或H773dupH)、外显子20中的点突变(例如，D761N、A763V、V765A/M、S768I、V769L/M、S768I、P772R、N771T、H773R/Y/L、V774M、R776G/H/C、G779S/F、T783A、T784F、L792P、L798H/F、T790M、R803W、K806E或L814P)或外显子21中的点突变(例如，G810S、N826S、L833V、H835L、L838V、A839T、K846R、T847I、H850N、V851I/A、I853T、L858M/R、A859T、L861Q/R、G863D、A864T、E866K或G873E)。
在肺癌中，激活突变体为典型的。
在实施例中，突变为抗性突变。特别地，50％的肺癌中的抗药性来源于T790M点突变。其它示例性抗性突变包含点突变，如：C797X(例如，C797S、C797G或C797N)；G796X(例如，G796R、G796S或G796D)；L792X(例如，L792H、L792F、L792R或L792Y)；G724S；L718X(例如，L718P、L718Q或L718V)；S768I；或G719A。
在胶质母细胞瘤中，突变通常但不完全发生在细胞外结构域中，包含缺乏细胞外结构域并且类似v-erbB癌蛋白的EGFR变体I(EGFRvI)；缺乏来自结构域IV的83个氨基酸的EGFRvII；以及缺乏来自结构域I和II的氨基酸30-297的EGFRvIII，其为最常见的扩增，并且在30％-50％的胶质母细胞瘤和5％的鳞状细胞癌中报告。胶质母细胞瘤的其它突变包含以下中的一者或多者：外显子2中的点突变(例如，D46N或G63R)、外显子3中的点突变(例如，结构域I中的R108K)、外显子7中的点突变(例如，结构域II中的T263P或A289D/T/V)、外显子8中的点突变(例如，R324L或E330K)、外显子15中的点突变(例如，结构域IV中的P596L或G598V)或外显子21中的点突变(激酶结构域中的L861Q)。
EGFR突变体还包含具有两个或更多个突变的组合的突变体，如本文所述。示例性的组合包含S768I和G719A；S768I和V769L；H773R和W731Stop；R776G和L858R；R776H和L861Q；T790M和L858R；T790M和delE746_A750；R803W和delE746_T751insVA；delL747_E749和A750P；delL747_S752和E746V；delL747_S752和P753S；P772_H773insYNP和H773Y；P772_H773insNP和H773Y；和D770_N771insG和N771T。其它示例性的组合包含任何包含T790M(例如，T790M和L858R或T790M和delE746_A750。
EGFR突变体可以为激活突变体或抗性突变体。激活突变体包含具有增加药物敏感性的取代的那些突变体(例如，G719C/S/A、delE746_A750或L858R)。抗性突变体包含具有增加抗药性的取代的那些突变体(例如，T790M或包括T790M的任何组合)。
在实施例中，EGFR突变为外显子19中的缺失(del19)。在实施例中，EGFR突变为T790M突变。在实施例中，EGFR突变为L858R突变。在实施例中，EGFR突变为C797S突变。在实施例中，EGFR驱动的癌症(例如，非小细胞肺癌)以这些突变中的至少一者为特征。在实施例中，EGFR驱动的癌症(例如，非小细胞肺癌)以这些突变中的至少两者为特征。在实施例中，EGFR驱动的癌症(例如，非小细胞肺癌)以这些突变中的至少三者为特征。
EGFR驱动的癌症包含具有本文所描述的任何突变体的癌症。例如，EGFRvIII常见于胶质母细胞瘤中，并且在乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和肺癌中也有报道。示例性的EGFR驱动的癌症：胶质母细胞瘤、肺癌(例如，鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、腺癌、细支气管肺泡癌(BAC)、具有局灶性侵袭的BAC、具有BAC特征的腺癌和大细胞癌)、胰腺癌、头颈癌(例如，鳞状细胞癌)、乳腺癌、结肠直肠癌、上皮癌(例如，鳞状细胞癌)、卵巢癌和前列腺癌。
特别地，本文所描述的本发明将有益于具有更高抗TKI突变风险的患者群体。每年约8,000至16,000例新病例可以基于以下来估算：非小细胞肺癌的发病率(在美国约160,000例新病例)、普通人群中对埃罗替尼的应答(约10％，产生16,000的敏感人群)、激活突变的存在(在白人中10％-20％，并且在亚洲人群中为30％-40％，产生16,000-32,000的敏感人群)、继发性抗性的获得(大多数(如果不是全部的话)患者，产生16,000-32,000的敏感人群)以及携带T790M点突变的患者百分比(约50％，产生8,000-16,000的敏感人群)。具有TKI抗性突变的患者包含患有对以下中的一者或多者具有抗性的癌症的那些患者：埃罗替尼、吉非替尼、达克替尼、阿法替尼、奥希替尼、CL-387,785、BIBW 2992(CAS登录号439081-18-2)、CI-1033、来那替尼(neratinib，HKI-272)、MP-412(AV-412)、PF-299804、AEE78和XL64。
特别地，本发明涉及具有T790M点突变的EGFR驱动的癌症的治疗。通常，不可逆抑制剂(例如，CI-1033、来那替尼(HKI-272)和PF-299804)在具有T790M突变的细胞系中不太有效，并且在临床上可实现的浓度下不抑制T790M。由于T790M和WT的ATP Km相似，因此抑制突变体的浓度将抑制WT并且导致胃肠道和皮肤事件。
EGFR突变体还包含具有保留或增加酪氨酸激酶或磷酸化活性的一个或多个缺失、取代或添加(例如点突变)的EGFR的其它氨基酸和核苷酸序列。在突变体为蛋白质或多肽的情况下，优选的取代为保守取代，其为在如结构性质、电性质、极性性质或疏水性质等性质上类似的氨基酸之间的取代。例如，取代可以在碱性氨基酸(例如，Lys、Arg和His)之间、或在酸性氨基酸(例如，Asp和Glu)之间、或在具有不带电荷的极性侧链的氨基酸(例如，Gly、Asn、Gln、Ser、Thr、Tyr和Cys)之间、或在具有疏水侧链的氨基酸(例如，Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe和Met)之间、或在具有支链侧链的氨基酸(例如，Thr、Val、Leu和Ile)之间、或在具有芳香族侧链的氨基酸(例如，Tyr、Trp、Phe和His)之间进行。
在突变体为核酸的情况下，编码EGFR突变蛋白的DNA可以包括能够在严格条件下与编码如本文所定义的EGFR突变体的核苷酸序列的互补序列杂交的核苷酸序列。如本文所使用的，严格条件包含低严格条件、中严格条件或高严格条件。严格条件的实例包含在大约42℃至55℃下在大约2-6xSSC中杂交，随后在大约50℃至65℃下在含有大约0.1％-0.2％SDS的大约0.1-1x SSC中洗涤，其中1x SSC为含有0.15M NaCl和0.015M柠檬酸钠的溶液(pH7.0)。洗涤可以进行一次或多次。一般而言，严格条件可以设定在比特定核苷酸序列在限定的离子强度和pH下的熔融温度(Tm)低大约5℃的温度。
EGFR和编码它们的DNA的氨基酸和核苷酸序列可从如NCBI GenBank(美国)、EMBL(欧洲)等已知数据库获得。例如，EGFR[智人(Homo sapiens)]的GenBank登录号包含MIM131550、AAI28420、NM_005228、NP_005219.2和GeneID:1956。
EGFR选择性抑制
在一些实施例中，本文所描述的化合物(例如，式(I)-(XXIII)任何化合物，如化合物(1)-(169)中的任一者)或其任何药学上可接受的盐选择性地抑制EGFR(包含本文所描述的任何突变型EGFR)而不是其它激酶。
在一些实施例中，本文所描述的化合物或其任何药学上可接受的盐选择性地抑制突变EGFR(例如，本文所描述的任何突变EGFR)而不是野生型EGFR。在实施例中，本文所描述的化合物选择性地抑制以作为以下突变的EGFR为特征：外显子19中的缺失(del19)、T790M突变、L858R突变和/或C797S突变或其任何组合。此类抑制剂可以有效地改善与突变型EGFR活性相关的疾病和病症。
作为非限制性实例，选择性的比率可以大于约10倍、大于约20倍、大于约30倍、大于约40倍、大于约50倍、大于约60倍、大于约70倍、大于约80倍、大于约100倍、大于约120或大于约150倍，其中选择性可以通过本领域中已知的体外测定来测量。用于测量选择性的测定的非限制性实例包含酶促测定、细胞增殖测定和EGFR磷酸化测定。在一个实施例中，选择性可以通过细胞增殖测定来确定。在另一实施例中，选择性可以通过EGFR磷酸化测定来确定。在一些实施例中，如本文所公开的化合物的突变型EGFR抑制活性可以小于约1000nM，小于约100nM，小于约50nM，小于约30nM或小于约10nM。
在实施例中，用于突变EGFR抑制的主体化合物的IC50可以小于约100nM、小于约50nM、小于约10nM、小于约1nM、小于约0.5nM或小于约1pM。
EGFR驱动的癌症的表征
本发明的组合物和方法可以用于治疗患有EGFR驱动的癌症(即，以EGFR突变体表达或过表达为特征的癌症)的受试者。EGFR突变体表达或过表达可以通过评估生物样品中或由细胞分泌的EGFR突变体的水平在诊断或预后测定中确定(例如，经由使用抗EGFR抗体或抗p-EGFR抗体的免疫组织化学测定；FACS分析等)。可替代地或另外地，可以测量细胞中编码EGFR突变体的核酸或mRNA的水平，例如，经由使用对应于编码EGFR突变体的核酸或其互补物的基于核酸的探针进行荧光原位杂交(FISH；参见WO98/45479，1998年10月出版)、Southern印迹、Northern印迹或聚合酶链式反应(PCR)技术，如实时定量PCR(RT-PCR)。还可以通过测量生物样品(如血清)中脱落的抗原来研究EGFR突变体表达，例如，使用基于抗体的测定(也参见例如，于1990年6月12日发布的美国专利第4,933,294号；于1991年4月18日发布的WO91/05264；于1995年3月28日发布的美国专利5,401,638；以及Sias等人,《免疫学方法杂志(J.Immunol.Methods)》132:73(1990))。除了上述测定之外，熟练的从业者还可获得各种体内测定。例如，可以将哺乳动物体内的细胞暴露于抗体，所述抗体任选地用可检测标记(例如，放射性同位素)进行标记，并且可以例如通过外部扫描放射性或通过分析取自先前暴露于抗体的哺乳动物的活检来评估抗体与哺乳动物中的细胞的结合。
可以在分离的细胞中测量的生物学性质的实例包含mRNA表达、蛋白质表达和DNA定量。另外，可以对通过本发明的方法分离的细胞的DNA进行测序，或者可以使用标准技术(例如FISH或PCR)来鉴定某些序列特征(例如，多态性和染色体异常)。细胞和其它分析物的化学组分也可以在分离后测定。也可以在不裂解的情况下测定细胞，例如，使用细胞外或细胞内染色或通过其它观察，例如，各种培养基中的形态或生长特征。
虽然任何杂交技术都可以用于检测基因重排，但一种优选的技术为荧光原位杂交(FISH)。FISH为一种细胞遗传学技术，其可以用于检测和定位染色体上特异性DNA或RNA序列的存在或不存在。FISH并入了荧光标记的核酸探针的使用，所述探针仅结合至染色体的示出高度序列相似性的部分。荧光显微镜可以用于找出荧光探针结合至染色体的位置。下文概述了FISH的基本步骤。示例性的FISH探针包含Vysis EGFR SpectrumOrange/CEPSpectrumGreen探针(雅培公司(Abbott)，伊利诺伊州唐纳斯格罗夫(Downers Grove，IL))，其与带7p12杂交；以及ZytoLight SPEC EGFR/CEN 7双色探针(ZytoVision公司(ZytoVision))，其与染色体7的着丝粒的α卫星序列杂交。
对于FISH，构建了足够长以与其靶标特异性杂交(而不是与基因组中的类似序列杂交)但不会太大以至于阻碍杂交过程的探针。探针通常用荧光团、抗体靶标、生物素或其任何组合标记。这可以各种方式完成，例如使用随机引发、切口翻译和使用标记的核苷酸的PCR。
通常，细胞群体的样品或等分试样用于FISH分析。例如，在一种制备方法中，将细胞胰蛋白酶化以分散成单细胞，所述单细胞被涂抹到载玻片上，并且然后用多聚甲醛固定，然后储存在70％乙醇中。为了制备FISH的染色体，染色体被牢固地附着到基板(通常为玻璃)。在制备之后，将探针施加到染色体RNA并开始杂交。在若干洗涤步骤中，将所有未杂交的探针或部分杂交的探针洗掉。如果需要信号扩增以超过显微镜的检测阈值(这取决于许多因素，如探针标记效率、探针种类和荧光染料)，则荧光标记的抗体或链霉亲和素被结合到标签分子，从而扩增荧光。
落射荧光显微镜可以用于观察杂交的序列。光源灯的白光被过滤，使得仅用于激发荧光分子的相关波长到达样品上。荧光染料的发射通常发生在较大的波长上，这允许通过另一个滤光器来区分激发光和发射光。使用更复杂的滤光器组，可以区分若干个激发带和发射带，并且因此区分若干种荧光染料，这允许在同一链上观察许多不同的探针。
取决于所使用的探针，FISH可以具有范围从巨大染色体或微小(约100千碱基)序列的分辨率。探针可以简单地通过对点计数或比较颜色来量化。
等位基因特异性定量实时PCR也可以用于鉴定编码突变EGFR蛋白的核酸(参见例如，诊断创新DxS BCR-ABL T3151突变检测试剂盒，以及Singer等人,《分子生物学方法(Methods in Molec.Biol.)》181:145(2001))。此技术利用Taq DNA聚合酶，其在区分引物的3'端的匹配和错配方面非常有效(当3'碱基错配时，不会发生有效扩增)。如本文所描述的，使用此技术，引物的3'端可以被设计成与对应于编码EGFR突变体中的突变氨基酸的密码子的核酸序列特异性杂交。以此方式，可以在患者样品中选择性地扩增特定突变的序列。此技术进一步利用了Scorpion探针分子，其为含有PCR引物、荧光团和淬灭剂的双官能分子。探针中的荧光团与淬灭剂相互作用，这减少了荧光。在PCR反应期间，当Scorpion探针结合至扩增子时，Scorpion探针中的荧光团和淬灭剂变得分离，这导致来自反应管的荧光增加。本文所描述的引物中的任一种可以用于等位基因特异性定量实时PCR。
可以通过本领域中已知的方法来分析生物样品以检测EGFR基因中的突变或EGFR基因的表达水平。例如，如直接核酸测序、改变杂交、异常电泳凝胶迁移、由错配结合蛋白介导的结合或切割、单链构象多态性(SSCP)分析或来自患者样品的PCR产物的限制性片段长度多态性(RFLP)分析等方法可以用于检测EGFR基因中的突变；ELISA可以用于测量EGFR多肽的水平；并且PCR可以用于测量EGFR核酸分子的水平。
这些技术中的任何一种都可以用于促进检测候选基因中的突变，并且每种技术都是本领域熟知的；特定技术的实例在Orita等人，(《美国国家科学院院刊《(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)》86:2766(1989))和Sheffield等人,(《美国国家科学院院刊》86:232(1989))中描述了特定技术的实例，但不限于此。此外，候选基因在生物样品(例如,活检)中的表达可以通过标准的Northern印迹分析来监测，或者可以通过PCR来辅助(参见例如，Ausubel等人,《分子生物学现代方法(Current Protocols in MolecularBiology)》,纽约州纽约市的约翰威利父子公司(John Wiley&Sons,New York,NY)(1995)；《PCR技术：DNA扩增的原理和应用(PCR Technology:Principles and Applications forDNAAmplification)》,H.A.Ehrlich编辑,纽约斯托克顿出版社(Stockton Press,NY)；Yap等人,《核酸研究(Nucl.Acids.Res.)》19:4294(1991))。
本领域的技术人员可以使用许多序列比对软件程序(例如，NCBI BLAST网站)在核酸或蛋白质序列中鉴定对应于野生型EGFR或EGFR突变体中的残基或密码子的残基(例如，氨基酸或核苷酸)或密码子。此类软件程序可以允许比较的序列的比对中的间隙。使用此类软件，本领域技术人员可以鉴定对应于野生型EGFR或EGFR突变体中的特定核苷酸、氨基酸或密码子的核苷酸、氨基酸或氨基酸。
生物样品中EGFR表达(例如，DNA、mRNA或蛋白质)的水平可以通过使用本领域熟知或本文所描述的许多标准技术中的任一种来确定。示例性的生物样品包含血浆、血液、脓液、胸腔积液、支气管肺泡灌洗或活检，如肺活检和淋巴结活检。例如，来自患者的生物样品(例如，血液或组织样品)中的EGFR表达可以通过标准northern印迹分析或通过定量PCR来监测(参见例如，Ausubel等人,同上；《PCR技术：DNA扩增的原理和应用)》,H.A.Ehrlich编辑,纽约斯托克顿出版社；Yap等人,《核酸研究》19:4294(1991))。
联合疗法
在一些实施例中，本文提供了用于组合疗法的方法，其中已知调节其它通路的药剂或相同通路的其它组分，或者甚至重叠组的靶标酶与本文所提供的化合物((例如，式(I)-(XXIII)任何化合物，如化合物(1)-(169)中的任一者)或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)组合使用。一方面，此类疗法包含但不限于主题化合物与化学治疗剂、治疗性抗体和放射治疗的组合，以提供协同或相加治疗效果。
当作为组合施用时，治疗剂可以被配制成同时施用或在不同时间依序施用的单独的组合物，或者治疗剂可以作为单一组合物给予。短语“组合疗法”，在指将所公开的化合物与另一种药物剂一起使用时，意指在任一情况下，在将提供药物组合的有益效果的方案中以基本上同时的方式共施用每种药剂以及以顺序方式施用每种药剂。共施用尤其包含例如，以单一片剂、胶囊、注射剂或具有固定比例的这些活性剂的其它剂型同时递送，以及分别以每种药剂的多种单独剂型同时递送。因此，所公开的化合物的施用可以与本领域的技术人员已知的预防或治疗癌症的另外的疗法，如放射疗法或细胞抑制剂、细胞毒性剂、其它抗癌药剂和其它药物结合，以改善癌症的症状或任何药物的副作用。
在一些实施例中，治疗可以与一种或多种其它癌症疗法组合提供，包含外科手术、放射疗法(例如，γ辐射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近距离放射疗法和全身放射性同位素等)、内分泌疗法、生物应答调节剂(例如，干扰素、白细胞介素和肿瘤坏死因子(TNF))、热疗、冷冻疗法、减轻任何不良反应的药剂(例如，止吐剂)和其它癌症化疗药物。可以使用与本文所提供的化合物使用的调配物、施用途径和给药方案相同或不同的调配物、施用途径和给药方案来施用其它药剂。
在实施例中，组合疗法包括与抗癌药物(例如，抗增殖剂、抗血管生成剂和其它化学治疗剂)组合施用本文所描述的化合物或其任何药学上可接受的形式(例如，其任何药学上可接受的盐)或其药物组合物。
在实施例中，组合疗法包括与一定量的抗癌药剂(例如，化学治疗剂)组合施用本文所描述的化合物或其任何药学上可接受的形式(例如，其任何药学上可接受的盐)或其药物组合物。
实例
实例1：化合物(169)的制备
抑制剂的合成：5,10-二甲基-13-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-7,11-二氧杂-4,5,15,17,21,22-六氮杂四环[16.3.1.112,16.02,6]二十三碳-1(22),2(6),3,12(23),13,15,18,20-八烯(化合物(169))。
(I)中间体A(INT-A)的合成：
步骤1：将2-氯嘧啶-4-胺(2g，15.4mmol，1当量)和DMAP(188.6mg，1.54mmol，0.1当量)于THF(20mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次，并且添加TEA(6.25g，61.8mmol，4当量)和Boc2O(10.11g，46.3mmol，3当量)。将混合物在氮气气氛下在15℃下搅拌16小时。将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并且用EtOAc(50mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(12g硅胶快速柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc为0～20％，流速＝20毫升/分钟)纯化，以得到呈灰白色固体形式的N-叔丁氧基羰基-N-(2-氯嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(4.5g，85.7％产率，97％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.72(d,J＝6.0Hz,1H),7.73(d,J＝6.0Hz,1H),1.52(s,18H)。
步骤2：向2-甲基吡唑-3-醇(3g，30.6mmol，1当量)于MeCN(20mL)中的溶液中添加SEMCl(11mL，62.2mmol，2.03当量)和K2CO3(18.0g，0.130mol，4.26当量)。将混合物在20℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(40g/>硅胶快速柱，DCM/MeOH，其中MeOH为0～8％，流速＝40毫升/分钟)纯化，以得到呈白色固体形式的2-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-酮(6.2g，70.1％产率，79％纯度)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.30(d,J＝3.6Hz,1H),5.49(d,J＝3.6Hz,1H),4.98(s,2H),3.43-3.47(m,5H),0.87(t,J＝8.0Hz,2H),-0.02(s,9H)。
步骤3：在0℃下在氮气下向2-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-酮(1.7g，7.44mmol，1当量)于MeCN(20mL)中的混合物中添加NBS(1.99g，11.2mmol，1.5当量)，并且将混合物在氮气气氛下在15℃下搅拌1小时。将反应混合物用饱和Na2S2O3水溶液(50mL)稀释，并且用EtOAc(50mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(12g/>硅胶快速柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc为50～100％，流速＝30毫升/分钟)纯化，以得到呈黄色固体形式的4-溴-2-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-酮(1.2g，48.8％产率，93％纯度)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.42(s,1H),4.97(s,2H),3.48-3.52(m,5H),0.89(t,J＝8.0Hz,2H),-0.01(s,9H)。
步骤4：将N-叔丁氧基羰基-N-(2-氯嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(2.68g，8.14mmol，5当量)、4-溴-2-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-酮(500mg，1.63mmol，1当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.07g，8.14mmol，5当量)、4-二叔丁基膦基-N,N-二甲基-苯胺二氯化钯(230.4mg，0.325mmol，0.2当量)和Na2CO3(862.4mg，8.14mmol，5当量)于MeCN(25mL)和H2O(2.5mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次，并且然后将混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌4小时。将反应混合物用H2O(100mL)稀释，并且用EtOAc(150mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(40g/>硅胶快速柱，DCM/MeOH，其中MeOH为0～10％，流速＝30毫升/分钟)纯化，以得到呈棕色油状物形式的N-叔丁氧基羰基-N-[2-[2-甲基-3-氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]嘧啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(2g，55.4％产率，47％纯度)。/>
LCMS[M+H]+m/z：计算值522.3，实测值522.4。
步骤5：向N-叔丁氧基羰基-N-[2-[2-甲基-3-氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]嘧啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，0.958mmol，1当量)于1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(10mL)中的溶液中添加TFA(1mL，13.5mmol，14.09当量)。将混合物在15℃下搅拌3小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)稀释，并且用EtOAc(50mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(硅胶，DCM/MeOH＝10/1，254nm)纯化，以得到呈红色固体形式的4-(4-氨基嘧啶-2-基)-2-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-酮(150mg，46.7％产率，96％纯度)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.38(br s,1H),8.02(br s,1H),6.34(br s,1H),5.40(s,2H),3.52-3.62(m,5H),0.92(t,J＝8.0Hz,2H),-0.00(s,9H)。
(II)化合物(169)的合成
步骤1：在0℃下向丁烷-1,3-二醇(5g，55.5mmol，1.0当量)和咪唑(4.15g，61.0mmol，1.1当量)于DCM(80.0mL)中的溶液中添加TBDMSCl(8.36g，55.5mmol，1.0当量)。将混合物在15℃下搅拌12小时。将反应混合物用H2O(100mL)稀释，并且用DCM(100mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL*1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速/柱色谱法(40g/>硅胶快速柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc为0～30％，100毫升/分钟，PMA)纯化，以得到呈无色油状物形式的4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丁-2-醇(10g，88.2％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.07-3.98(m,1H),3.92-3.86(m,1H),3.84-3.78(m,1H),1.70-1.60(m,2H),1.19(d,J＝6.4Hz,3H),0.90(s,9H),0.10-0.06(m,6H)。
步骤2：将5-溴-2-氯-吡啶-4-醇(1g，4.80mmol，1.0当量)、PPh3(3.77g，14.4mmol，3.0当量)和(NE)-N-叔丁氧基羰基氨基甲酸叔丁酯(3.31g，14.4mmol，3.0当量)于THF(15.0mL)中的混合物在N2下在15℃下搅拌30分钟，然后冷却至0℃，在0℃下逐滴添加含4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丁-2-醇(1.18g，5.76mmol，1.2当量)的THF(5.0mL)，将混合物在N2气氛下在15℃下搅拌12小时。将反应混合物用H2O(30mL)稀释，并且用EtOAc(50mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL*1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(20g/>硅胶快速柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc为0～15％，40毫升/分钟，254nm)纯化，以得到呈黄色固体形式的3-[(5-溴-2-氯-4-吡啶基)氧基]丁氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(1.1g，49.2％产率，85％纯度)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.37-8.32(m,1H),6.91(s,1H),4.80-4.71(m,1H),3.80-3.69(m,2H),2.07-1.98(m,1H),1.88-1.79(m,1H),1.43(d,J＝6.4Hz,3H),0.90-0.87(m,9H),0.02(d,J＝14.4Hz,6H)。
步骤3：将3-[(5-溴-2-氯-4-吡啶基)氧基]丁氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(1.1g，2.79mmol，1.0当量)、1-甲基-4-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基]哌嗪(1.06g，3.34mmol，1.2当量)、Pd(dppf)Cl2(204mg，0.279mmol，0.1当量)、K2CO3(1.16g，8.36mmol，3.0当量)于二噁烷(15.0mL)和H2O(3.0mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在90℃下搅拌12小时。将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并且用EtOAc(100mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL*1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(20g/>硅胶快速柱，EtOAc/MeOH，其中MeOH为0～15％，40毫升/分钟，254nm)纯化，以得到呈黄色固体形式的叔丁基-[3-[[2-氯-5-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-4-吡啶基]氧基]丁氧基]-二甲基-硅烷(960mg，63.5％产率，93％纯度)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.18(s,1H),7.44-7.40(m,2H),7.39-7.35(m,2H),6.98(s,1H),4.79-4.71(m,1H),3.65(t,J＝5.6Hz,2H),3.59(s,2H),3.50(s,1H),2.77-2.50(m,7H),2.42(br s,3H),1.99-1.91(m,1H),1.79-1.71(m,1H),1.37(d,J＝6.0Hz,3H),0.89(s,9H),0.01(d,J＝5.6Hz,6H)。
LCMS(ESI)[M+H]+m/z：计算值504.3，实测值504.1。
步骤4：将叔丁基-[3-[[2-氯-5-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-4-吡啶基]氧基]丁氧基]-二甲基-硅烷(300mg，0.595mmol，1.0当量)、4-(4-氨基嘧啶-2-基)-2-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-酮(192mg，0.595mmol，1.0当量)、XantPhos(104mg，0.179mmol，0.3当量)、Cs2CO3(582mg，1.79mmol，3.0当量)和Pd2(dba)3(82mg，0.0893mmol，0.15当量)容纳于微波管中的二噁烷(10.0mL)中。将密封管在微波下在130℃下加热2小时。将反应混合物过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(4g/>硅胶快速柱，EtOAc/MeOH，其中MeOH为0～15％，40毫升/分钟，254nm)纯化，以得到呈黄色固体形式的4-[4-[[4-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-甲基-丙氧基]-5-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-2-吡啶基]氨基]嘧啶-2-基]-2-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-酮(350mg，69.5％产率，93％纯度)。
LCMS(ESI)[M+H]+m/z：计算值789.5，实测值789.4。
步骤5：向4-[4-[[4-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-甲基-丙氧基]-5-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-2-吡啶基]氨基]嘧啶-2-基]-2-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-酮(200mg，0.253mmol，1.0当量)于THF(5.0mL)中的溶液中添加1MTBAF/THF(0.5mL，0.5mmol，2.0当量)。将混合物在70℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物通过快速色谱法纯化(柱：Sphercial C18，40g，40-60μm，120；MeCN/水(0.5％NH3-H2O)，其中MeCN为0-30％，100毫升/分钟，254nm)纯化，以得到呈黄色固体形式的4-[4-[[4-(3-羟基-1-甲基-丙氧基)-5-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-2-吡啶基]氨基]嘧啶-2-基]-2-甲基-吡唑-3-醇(130mg，71.5％产率，76％纯度)。
LCMS(ESI)[M+H]+m/z：计算值545.3，实测值545.1。
步骤6：向4-[4-[[4-(3-羟基-1-甲基-丙氧基)-5-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-2-吡啶基]氨基]嘧啶-2-基]-2-甲基-吡唑-3-醇(130mg，0.239mmol，1.0当量)于甲苯(10.0mL)中的溶液中添加2-(三丁基-λ5-膦亚基)乙腈(288mg，1.19mmol，5.0当量)。将混合物在N2下在130℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(20g/>硅胶快速柱，EtOAc/MeOH，其中MeOH为0～20％，40毫升/分钟，254nm)纯化，以得到粗产物，将所述粗产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX80*40mm*3μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：32％-62％，7.8分钟)纯化，以得到呈白色固体形式的5,10-二甲基-13-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-7,11-二氧杂-4,5,15,17,21,22-六氮杂四环[16.3.1.112,16.02,6]二十三碳-1(22),2(6),3,12(23),13,15,18,20-八烯(化合物(20))(49.0mg，38.6％产率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.77(s,1H),8.23(d,J＝5.6Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),6.68(d,J＝5.6Hz,1H),5.18-5.09(m,1H),4.76-4.68(m,1H),4.24-4.17(m,1H),3.79(s,3H),3.62(s,2H),2.97-2.52(m,8H),2.46(s,3H),2.32-2.22(m,2H),1.43(d,J＝6.4Hz,3H)。
LCMS(ESI)[M+H]+m/z：计算值527.3，实测值527.1。
通过HSQC确认区域化学(-CH2-O-的化学位移为71.932ppm)。
实例2：化合物(48)的制备
抑制剂的合成：(10S)-5,10-二甲基-13-[1-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡咯-3-基]-7,11-二氧杂-4,5,15,17,21,22-六氮杂四环[16.3.1.112,16.02,6]二十三碳-1(22),2(6),3,12(23),13,15,18,20-八烯(化合物(48))。
(I)中间体B(INT-B)的合成
步骤1：在0℃下向(3R)-丁烷-1,3-二醇(20g，0.222mol)于DCM(200mL)中的溶液中添加咪唑(20g，0.294mol)和叔丁基-氯-二甲基-硅烷(34g，0.226mol)。将混合物在20℃下搅拌12小时。将反应混合物用盐水(200mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(220g/>硅胶快速柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc为0～30％，流速：100毫升/分钟，PMA)纯化，以得到呈无色油状物形式的(2R)-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丁-2-醇(39g，86％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.04-3.90(m,1H),3.89-3.86(m,1H),3.84-3.80(m,1H),1.69-1.62(m,2H),1.19(d,J＝6.4Hz,2H),0.91(s,9H),0.08(s,6H)。
步骤2：在0℃下向2-氯吡啶-4-醇(10g，0.0772mol)、(2R)-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丁-2-醇(19g，0.0930mmol)和PPh3(30g，0.114mol)于THF(200mL)中的混合物中逐滴添加DIAD(23mL，0.118mol)，并且然后将混合物在氮气气氛下在20℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过快速色谱法(330g/>硅胶快速柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc为0～15％，流速：100毫升/分钟，254nm)纯化，以得到呈黄色油状物形式的叔丁基-[(3S)-3-[(2-氯-4-吡啶基)氧基]丁氧基]-二甲基-硅烷(25g，88.2％产率，86％纯度)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.14(d,J＝5.6Hz,1H),6.84(d,J＝2.0Hz,1H),6.74(dd,J＝5.6Hz,2.0Hz,2H),4.72-4.64(m,1H),3.72-3.65(m,1H),1.97-1.91(m,1H),1.78-1.72(m,1H),1.34(d,J＝6.4Hz,3H),0.87(s,9H),0.02(s,3H),-0.01(s,3H)。
LCMS(ESI)[M+H]+m/z：计算值316.1，实测值315.9。
步骤3：将叔丁基-[(3S)-3-[(2-氯-4-吡啶基)氧基]丁氧基]-二甲基-硅烷(13g，41.1mmol)、(Bpin)2(18g，70.9mmol)、4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶(1g，3.73mmol)和(1Z,5Z)-环辛-1,5-二烯；2,4-二甲基-BLAH双环[1.1.0]丁烷(1g，1.51mmol)于己烷(250mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次，并且然后将混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌48小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(330g硅胶快速柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc为0～24％，流速：100毫升/分钟，254nm)纯化，以得到呈黄色油状物形式的叔丁基-[(3S)-3-[[2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4-吡啶基]氧基]丁氧基]-二甲基-硅烷(10g，44.0％产率)。通过HSQC确认区域化学。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.40(s,1H),6.82(s,1H),4.68-4.63(m,1H),3.83-3.78(m,1H),3.74-3.70(m,1H),1.99-1.93(m,1H),1.83-1.80(m,1H),1.61(d,J＝6.0Hz,3H),1.33(s,12H),0.87(s,9H),0.01(s,3H),-0.02(s,3H)。
LCMS(ESI)[M+H]+m/z：计算值442.2，实测值442.1(在具有不同保留时间的LCMS上观察到硼酸)。
(II)化合物(48)的合成
步骤1：向3-羟基-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(1.5g，9.67mmol，1.0当量)于DCM(20.0mL)中的溶液中添加NBS(2.06g，11.60mmol，1.2当量)。将混合物在-78℃下搅拌3.5小时。在-78℃下将反应混合物通过添加饱和Na2SO3水溶液(30mL)淬灭，并且然后用H2O(10mL)稀释并用DCM(30mL*2)萃取。将合并的有机层用饱和Na2SO3水溶液(40mL*3)和盐水(40mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈白色固体形式的4-溴-3-羟基-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(1.7g，粗产物)。LCMS[M+H]+m/z：计算值233.9，实测值233.8。
步骤2：向4-溴-3-羟基-1-甲基-吡咯-2-甲酸甲酯(1.7g，7.26mmol，1.0当量)和K2CO3(3.1g，22.43mmol，3.1当量)于DMF(20.0mL)中的溶液中添加2,2,2-三氟甲磺酸三氟乙酯(3.4g，14.65mmol，2.0当量)。将混合物在80℃下搅拌1小时。将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并且用EtOAc(50mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL*5)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(20g/>硅胶快速柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc为0～20％，流速：80毫升/分钟，254nm)纯化，以得到呈白色固体形式的4-溴-1-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡咯-2-甲酸甲酯(1.7g，68.8％产率，93％纯度)。
1H NMR(400MHz,氯仿m-d)δppm 6.68(s,1H),4.37(q,J＝8.4Hz,2H),3.86(d,J＝8.5Hz,6H)。LCMS[M+H]+m/z：计算值315.9，实测值317.8。
步骤3：向4-溴-1-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡咯-2-甲酸甲酯(1.7g，5.38mmol，1.0当量)于MeOH(20.0mL)中的溶液中添加含NaOH(2.2g，55.00mmol，10.2当量)的H2O(4.0mL)。将混合物在50℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用H2O(10mL)稀释，并用4N HCl调节至pH<5。然后将混合物过滤并将滤饼用H2O(10mL*3)洗涤。将滤饼在减压下浓缩，以得到呈白色固体形式的4-溴-1-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡咯-2-甲酸(1.7g，粗产物)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.84(br s,1H),7.19(s,1H),4.53(q,J＝9.0Hz,2H),3.77(s,3H).LCMS[M+H]+m/z：计算值301.9，实测值：301.9。
步骤4：向4-溴-1-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡咯-2-甲酸(1.7g，5.63mmol，1.0当量)于DMSO(20.0mL)中的溶液中添加NaCl(660mg，11.29mmol，2.0当量)。将混合物在140℃下搅拌4小时。将反应混合物用H2O(40mL)稀释，并且用EtOAc(50mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL*5)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(20g/>硅胶快速柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc为0～14％，流速：80毫升/分钟，254nm)纯化，以得到呈黄色油状物形式的3-溴-1-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡咯(1.2g，64.4％产率，78％纯度)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 6.44(d,J＝2.6Hz,1H),6.31(d,J＝2.6Hz,1H),4.25(q,J＝8.4Hz,2H),3.56(s,3H)。LCMS[M+H]+m/z：计算值257.9，实测值259.8。
步骤5：将3-溴-1-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡咯(1.2g，4.65mmol，1.0当量)、叔丁基-[(3S)-3-[[2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4-吡啶基]氧基]丁氧基]-二甲基-硅烷(2.9g，6.56mmol，1.4当量)、Cs2CO3(4.6g，14.12mmol，3.0当量)、[2-(2-氨基苯基)苯基]-氯-钯；双(1-金刚烷基)-丁基-膦(310mg，0.463mmol，0.1当量)于DMF(20.0mL)和H2O(2.0mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤并将滤饼用EtOAc(15mL*4)洗涤。将合并的滤液用EtOAc(30mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL*5)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(20g/>硅胶快速柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc为0～17％，流速：80毫升/分钟，254nm)纯化，以得到呈黄色油状物形式的叔丁基-[(3S)-3-[[2-氯-5-[1-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡咯-3-基]-4-吡啶基]氧基]丁氧基]-二甲基-硅烷(1g，41.0％产率，94％纯度)。
LCMS[M+H]+m/z：计算值493.1，实测值493.1。
步骤6：将叔丁基-[(3S)-3-[[2-氯-5-[1-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡咯-3-基]-4-吡啶基]氧基]丁氧基]-二甲基-硅烷(1g，2.03mmol，1.0当量)、4-(4-氨基嘧啶-2-基)-2-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-酮(700mg，2.18mmol，1.0当量)、Pd2(dba)3(190mg，0.207mmol，0.1当量)、Xantphos(120mg，0.207mmol，0.1当量)和Cs2CO3(2g，6.14mmol，3.0当量)于二噁烷(20.0mL)和DME(4.0mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在130℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤并将滤饼用DCM(15mL*4)洗涤。将组合的滤液在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(20g硅胶快速柱，MeOH(0.05％NH3H2O)/DCM，其中MeOH(0.05％ NH3H2O)为0～17％，流速：80毫升/分钟，254nm)纯化，以得到呈棕色油状物形式的4-[4-[[4-[(1S)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-甲基-丙氧基]-5-[1-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡咯-3-基]-2-吡啶基]氨基]嘧啶-2-基]-2-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-酮(700mg，粗产物)。
LCMS[M+H]+m/z：计算值778.3，实测值778.4。
步骤7：向4-[4-[[4-[(1S)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-甲基-丙氧基]-5-[1-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡咯-3-基]-2-吡啶基]氨基]嘧啶-2-基]-2-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-酮(700mg，0.899mmol，1.0当量)于THF(5.0mL)中的溶液中添加2.7mL 1M TBAF/THF。将混合物在70℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(柱：/>Sphercial C18，60g，40-60μm，120；MeCN/水(0.05％NH3-H2O)，其中MeCN为0～47％，50毫升/分钟，254nm)纯化，以得到呈棕色固体形式的4-[4-[[4-[(1S)-3-羟基-1-甲基-丙氧基]-5-[1-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡咯-3-基]-2-吡啶基]氨基]嘧啶-2-基]-2-甲基-吡唑-3-醇(830mg，粗产物)。
LCMS[M+H]+m/z：计算值534.2，实测值534.1。
步骤8：将4-[4-[[4-[(1S)-3-羟基-1-甲基-丙氧基]-5-[1-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡咯-3-基]-2-吡啶基]氨基]嘧啶-2-基]-2-甲基-吡唑-3-醇(830mg，1.56mmol，1.0当量)、2-(三丁基-λ5-膦亚基)乙腈(1.9g，7.87mmol，5.0当量)于甲苯(20.0mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在130℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(20g/>硅胶快速柱，DCM/EtOAc，其中EtOAc为0～100％，然后DCM/MeOH(0.05％ NH3H2O)，其中MeOH(0.05％NH3H2O)为0～20％，流速：80毫升/分钟，254nm)纯化，以得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：2_Phenomenex Gemini C18 75*40mm*3um；流动相：[水(氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：40％-70％，9.5分钟。柱温度：30℃)纯化，以得到呈白色固体形式的(10S)-5,10-二甲基-13-[1-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡咯-3-基]-7,11-二氧杂-4,5,15,17,21,22-六氮杂四环[16.3.1.112,16.02,6]二十三碳-1(22),2(6),3,12(23),13,15,18,20-八烯(127.8mg，15.7％产率，99％纯度)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.57(s,1H),8.48(s,1H),8.13(d,J＝6.0Hz,1H),7.97(s,1H),6.92(d,J＝2.5Hz,1H),6.58(d,J＝5.8Hz,1H),6.44(d,J＝2.5Hz,1H),5.07-4.99(m,1H),4.63(dt,J＝3.0,9.5Hz,1H),4.32(q,J＝8.7Hz,2H),4.10(td,J＝4.5,9.3Hz,1H),3.75(s,3H),3.59(s,3H),2.29-2.17(m,2H),1.48(d,J＝6.3Hz,3H)
19F NMR(377MHz,甲醇-d4)δppm-75.77(s,1F)
LCMS[M+H]+m/z：计算值516.1，实测值516.1。
通过HMBC确认区域化学(-CH2-O-的化学位移为71.853ppm)。
实例3：化合物(28)和(25)的制备
抑制剂的合成：2-[4-[(10S)-5,10-二甲基-7,11-二氧杂-4,5,15,17,21,22-六氮杂四环[16.3.1.112,16.02,6]二十三碳-1(22),2(6),3,12(23),13,15,18,20-八烯-13-基]-3-乙氧基-吡唑-1-基]环丙烷甲腈(化合物(28))和2-[4-[(10S)-5,10-二甲基-7,11-二氧杂-4,5,15,17,21,22-六氮杂四环[16.3.1.112,16.02,6]二十三碳-1(22),2(6),3,12(23),13,15,18,20-八烯-13-基]-3-乙氧基-吡唑-1-基]环丙烷甲腈(化合物(25))
/>
步骤1：将环丙烷甲腈(10.0g，149mmol，1.0当量)、Pin2B2(34.0g，134mmol，0.9当量)、2,9-二甲基-1,10-菲咯啉(1.0g，4.80mmol，0.03当量)和(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚物(1.0g，1.51mmol，0.02当量)于THF(150.0mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在90℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(120g/>硅胶快速柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc为0～15％，流速＝100毫升/分钟，KMnO4)纯化，以得到呈白色固体形式的2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环丙烷甲腈(3.3g，11.4％产率)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.49(td,J＝5.4,8.2Hz,1H),1.30(td,J＝4.6,10.4Hz,1H),1.23(s,12H),1.09(dt,J＝4.0,7.8Hz,1H),0.63(ddd,J＝5.8,7.6,10.2Hz,1H)
步骤2：向2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环丙烷甲腈(1.0g，5.18mmol，1.0当量)于THF(8.0mL)和H2O(2.0mL)中的混合物中添加NaIO4(1.66g，7.76mmol，1.5当量)和1M HCl/H2O(6.2mL，1.2当量)。将混合物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(30mL)稀释，并且用EtOAc(50mL*2)萃取。将合并的有机层用饱和水溶液Na2S2O3(30mL*2)和盐水(30mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色固体形式的(2-氰基环丙基)硼酸(600mg，粗产物)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.52(br s,1H),1.27-1.17(m,1H),1.04(dt,J＝3.6,7.8Hz,1H),0.70(br s,1H)
步骤3：将4-溴-3-乙氧基-1H-吡唑(400mg，2.09mmol，1.0当量)、(2-氰基环丙基)硼酸(600mg，5.41mmol，2.6当量)、Cu(OAc)2(380mg，2.09mmol，1.0当量)、Na2CO3(440mg，4.15mmol，2.0当)和2-(2-吡啶基)吡啶(340mg，2.18mmol，1.0当量)于DCE(10.0mL)中的混合物在O2气氛下在70℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤并将滤饼用EtOAc(100mL)洗涤。将合并的有机层用盐水(50mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(20g/>硅胶快速柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc为0～24％，流速＝80毫升/分钟，254nm)纯化，以得到呈黄色固体形式的2-(4-溴-3-乙氧基-吡唑-1-基)环丙烷甲腈(400mg，65.6％产率，88％纯度)。
LCMS(ESI)[M+H]+m/z：计算值256.1，实测值258.1。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.66(s,1H),4.21(q,J＝7.0Hz,2H),4.16(dt,J＝2.4,5.4Hz,1H),2.15(ddd,J＝3.2,6.6,10.0Hz,1H),1.91(ddd,J＝5.0,6.2,10.0Hz,1H),1.65(td,J＝6.4,8.2Hz,1H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H)
通过NOE确认区域化学。
步骤4：将2-(4-溴-3-乙氧基-吡唑-1-基)环丙烷甲腈(600mg，2.34mmol，1.0当量)、叔丁基-[(3S)-3-[[2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4-吡啶基]氧基]丁氧基]-二甲基-硅烷(1.35g，3.05mmol，1.3当量)、[2-(2-氨基苯基)苯基]-氯-钯；双(1-金刚烷基)-丁基-膦(160mg，0.239mmol，0.1当量)和Cs2CO3(2.3g，7.06mmol，3.0当了)于DMF(20.0mL)和H2O(2.0mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤并将滤饼用EtOAc(50mL)洗涤。将合并的有机层用盐水(30mL*4)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(40g/>硅胶快速柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc为0～20％，流速＝100毫升/分钟，254nm)纯化，以得到呈黄色油状物形式的2-[4-[4-[(1S)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-甲基-丙氧基]-6-氯-3-吡啶基]-3-乙氧基-吡唑-1-基]环丙烷甲腈(300mg，21.6％产率，83％纯度)。
LCMS(ESI)[M+H]+m/z：计算值491.2，实测值491.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.85(s,1H),7.84(s,1H),6.95(s,1H),4.86-4.77(m,1H),4.27(q,J＝7.0Hz,2H),3.77-3.71(m,2H),2.08-1.97(m,4H),1.67-1.62(m,2H),1.46(dd,J＝2.2,6.2Hz,3H),1.42-1.39(m,3H),0.91(d,J＝1.6Hz,9H),0.04(dd,J＝2.8,7.8Hz,6H).
步骤5：将2-[4-[4-[(1S)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-甲基-丙氧基]-6-氯-3-吡啶基]-3-乙氧基-吡唑-1-基]环丙烷甲腈(300mg，0.611mmol，1.0当量)、4-(4-氨基嘧啶-2-基)-2-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-酮(200mg，0.622mmol，1.0当量)、Xantphos(100mg，0.173mmol，0.3当量)、Pd2(dba)3(120mg，0.131mmol，0.2当量)和Cs2CO3(600mg，1.84mmol，3.0当量)于二噁烷(20.0mL)和DME(4.0mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在130℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤并将滤饼用DCM(100mL)洗涤。将组合的滤液在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(20g/>硅胶快速柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc为0～100％至DCM/MeOH(0.05％NH3·H2O)，其中MeOH为0～15％，流速＝80毫升/分钟，254nm)纯化，以得到呈黄色固体形式的2-[4-[4-[(1S)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-甲基-丙氧基]-6-[[2-[2-甲基-3-氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]嘧啶-4-基]氨基]-3-吡啶基]-3-乙氧基-吡唑-1-基]环丙烷甲腈(400mg，75.0％产率，89％纯度)。
LCMS(ESI)[M+H]+m/z：计算值776.4，实测值776.4。
步骤6：向2-[4-[4-[(1S)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-甲基-丙氧基]-6-[[2-[2-甲基-3-氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]嘧啶-4-基]氨基]-3-吡啶基]-3-乙氧基-吡唑-1-基]环丙烷甲腈(400mg，0.515mmol，1.0当量)于THF(10.0mL)中的混合物中添加1M TBAF/THF(1.5mL，2.9当量)，并将混合物在70℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(柱：/>SphercialC18，60g，40-60μm，120；MeCN/水(0.05％ NH3-H2O)，其中MeCN为0～38％，50毫升/分钟，254nm)纯化，以得到呈黄色固体形式的2-[3-乙氧基-4-[4-[(1S)-3-羟基-1-甲基-丙氧基]-6-[[2-(5-羟基-1-甲基-吡唑-4-基)嘧啶-4-基]氨基]-3-吡啶基]吡唑-1-基]环丙烷甲腈(200mg，64.2％产率，88％纯度)。
LCMS[M+H]+m/z：计算值532.2，实测值532.3。
步骤7：将2-[3-乙氧基-4-[4-[(1S)-3-羟基-1-甲基-丙氧基]-6-[[2-(5-羟基-1-甲基-吡唑-4-基)嘧啶-4-基]氨基]-3-吡啶基]吡唑-1-基]环丙烷甲腈(200mg，0.376mmol，1.0当量)和2-(三丁基-λ5-膦亚基)乙腈(450mg，1.86mmol，5.0当量)于甲苯(20.0mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在130℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(20g/>硅胶快速柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc为0～100％至DCM/MeOH(0.05％ NH3·H2O)，其中MeOH为0～15％，流速＝80毫升/分钟，254nm)纯化，以得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：WelchXtimate C18 100*25mm*3um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：16％-46％，8分钟，柱温度：30℃)纯化，并且以得到呈白色固体形式的2-[4-[(10S)-5,10-二甲基-7,11-二氧杂-4,5,15,17,21,22-六氮杂四环[16.3.1.112,16.02,6]二十三碳-1(22),2(6),3,12(23),13,15,18,20-八烯-13-基]-3-乙氧基-吡唑-1-基]环丙烷甲腈(44.3mg，22.6％产率)和呈白色固体形式的2-[4-[(10S)-5,10-二甲基-7,11-二氧杂-4,5,15,17,21,22-六氮杂四环[16.3.1.112, 16.02,6]二十三碳-1(22),2(6),3,12(23),13,15,18,20-八烯-13-基]-3-乙氧基-吡唑-1-基]环丙烷甲腈(7.2mg，3.6％产率)。2D NMR确定主要异构体为反式经取代的环丙烷(相对构型)，即化合物(28)。
LCMS[M+H]+m/z：计算值514.2，实测值514.1。
化合物(28)：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.74(s,1H),8.63(d,J＝2.4Hz,1H),8.24(d,J＝6.0Hz,1H),8.03(s,1H),8.02(d,J＝4.4Hz,1H),6.70(d,J＝6.0Hz,1H),5.19(br d,J＝3.8Hz,1H),4.78-4.72(m,1H),4.34-4.23(m,4H),3.83(s,3H),2.45-2.28(m,2H),2.21(ddd,J＝3.4,6.4,9.8Hz,1H),2.01-1.93(m,1H),1.73-1.67(m,1H),1.60(d,J＝6.2Hz,3H),1.43(t,J＝7.0Hz,3H).
化合物(25)：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.69(d,J＝2.0Hz,1H),8.67(br d,J＝3.6Hz,1H),8.19(d,J＝6.2Hz,1H),8.04(s,1H),8.02(s,1H),6.68(d,J＝6.0Hz,1H),5.16-5.09(m,1H),4.68(dt,J＝2.8,9.8Hz,1H),4.37(q,J＝7.0Hz,2H),4.26-4.19(m,1H),4.07-4.00(m,1H),3.81(s,3H),2.43-2.22(m,2H),2.15(td,J＝6.8,8.8Hz,1H),2.08-2.00(m,1H),1.78-1.70(m,1H),1.58(d,J＝6.2Hz,3H),1.45(t,J＝7.0Hz,3H).
实例4：化合物(58)的制备
抑制剂的合成：2-[4-[(10S)-5,10-二甲基-7,11-二氧杂-4,5,15,17,21,22-六氮杂四环[16.3.1.112,16.02,6]二十三碳-1(22),2(6),3,12(23),13,15,18,20-八烯-13-基]-5-乙氧基-吡唑-1-基]-N,N-二甲基-乙胺(化合物(58))
步骤1：将N-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氨基甲酸叔丁酯(5g，19.06mmol，1.0当量)、2-氯-N,N-二甲基-乙胺；盐酸盐(5.5g，38.18mmol，2.0当量)和K2CO3(8g，57.88mmol，3.0当量)于DMF(80.0mL)中的混合物在50℃下搅拌12小时。将反应混合物通过添加饱和Na2CO3水溶液(50mL)淬灭，并且然后用EtOAc(25mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL*3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物形式的N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4g，47.8％产率，76％纯度)。LCMS[M+H]+m/z：计算值334.2，实测值334.2
步骤2：将N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4g，12.00mmol，1.0当量)和N2H4-H2O(6.46g，126.46mmol，98％纯度，10.5当量)于EtOH(100.0mL)中的混合物在70℃下搅拌2.5小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物形式的N-氨基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(2g，82.0％产率)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 3.83(br s,2H),3.48(t,J＝6.7Hz,2H),2.48(brt,J＝6.5Hz,2H),2.26(s,6H),1.46(s,9H).
LCMS[M+H]+m/z：计算值204.2，实测值204.3
步骤3：将N-氨基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(2g，9.84mmol，1.0当量)和(50.0mL)4M HCl/MeOH于MeOH(10.0mL)中的混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到呈黄色固体形式的2-肼基-N,N-二甲基-乙胺；二盐酸盐(2g，粗产物)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 3.41-3.36(m,2H),3.36-3.34(m,2H),2.94(s,6H)
步骤4：将2-肼基-N,N-二甲基-乙胺；二盐酸盐(1.9g，10.79mmol，1.0当量)、(E)-3-乙氧基丙-2-烯酸乙酯(4.0mL，27.69mmol，2.6当量)和(30.0mL)1M HCl/H2O(2.8当量)于EtOH(50.0mL)中的混合物在80℃下搅拌4小时。将混合物用1N NaOH水溶液调节至pH>10并用EtOAc(20mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL*3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(20g/>硅胶快速柱，MeOH(0.05v％TEA)/DCM，其中MeOH(0.05v％TEA)为0～20％，流速：80毫升/分钟，254nm)纯化，以得到呈黄色油状物形式的2-(5-乙氧基吡唑-1-基)-N,N-二甲基-乙胺(0.63g，31.9％产率)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.31(d,J＝1.8Hz,1H),5.47(d,J＝1.6Hz,1H),4.17-4.08(m,4H),2.89(t,J＝6.8Hz,2H),2.38(s,6H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H)
LCMS[M+H]+m/z：计算值184.1，实测值184.0。
步骤5：在-30℃下向2-(5-乙氧基吡唑-1-基)-N,N-二甲基-乙胺(0.63g，3.44mmol，1.0当量)于THF(15.0mL)中的混合物中添加NBS(700mg，3.93mmol，1.1当量)，并将混合物在-30℃下搅拌1小时。将反应混合物在20℃下通过饱和Na2SO3水溶液(20mL)淬灭，并且用EtOAc(15mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL*3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物形式的2-(4-溴-5-乙氧基-吡唑-1-基)-N,N-二甲基-乙胺(700mg，59.0％产率，76％纯度)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.31(s,1H),4.39(q,J＝7.0Hz,2H),4.13(t,J＝6.9Hz,2H),2.82(t,J＝6.9Hz,2H),2.36(s,6H),1.42(t,J＝7.0Hz,3H)
LCMS[M+H]+m/z：计算值262.0，实测值262.0
步骤6：将含2-(4-溴-5-乙氧基-吡唑-1-基)-N,N-二甲基-乙胺(700mg，2.67mmol，1.0当量)、叔丁基-[(3S)-3-[[2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4-吡啶基]氧基]丁氧基]-二甲基-硅烷(3g，6.78mmol，2.5当量)、[2-(2-氨基苯基)苯基]-氯-钯；双(1-金刚烷基)-丁基-膦(180mg，0.269mmol，0.1当量)和Cs2CO3(2.6g，7.98mmol，3.0当量)的DMF(15.0mL)和H2O(1.5mL)脱气，并且然后在N2下加热至80℃，持续12小时。将反应混合物过滤。将滤液用饱和Na2CO3水溶液(20mL)稀释，并且用EtOAc(30mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL*3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(20g/>硅胶快速柱，MeOH(0.05v％TEA)/DCM，其中MeOH(0.05v％TEA)为0～15％，流速：80毫升/分钟，254nm)纯化，以得到呈黄色油状物形式的2-[4-[4-[(1S)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-甲基-丙氧基]-6-氯-3-吡啶基]-5-乙氧基-吡唑-1-基]-N,N-二甲基-乙胺(1.1g，34.0％产率，41％纯度)。
LCMS[M+H]+m/z：计算值497.3，实测值497.2。
步骤7：将含2-[4-[4-[(1S)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-甲基-丙氧基]-6-氯-3-吡啶基]-5-乙氧基-吡唑-1-基]-N,N-二甲基-乙胺(1.1g，2.21mmol，1.0当量)、4-(4-氨基嘧啶-2-基)-2-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-酮(560mg，1.74mmol，0.8当量)、Xantphos(130mg，0.225mmol，0.1当量)、Cs2CO3(2g，6.14mmol，2.8当量)和Pd2(dba)3(202mg，0.221mmol，0.1当量)的二噁烷(25.0mL)和DME(2.5mL)脱气，并且然后在N2下加热至130℃，持续12小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(20g/>硅胶快速柱，MeOH(0.05v％NH3.H2O)/DCM，其中MeOH(0.05v％NH3.H2O)为0～12％，流速：80毫升/分钟，254nm)纯化，以得到呈黄色油状物形式的4-[4-[[4-[(1S)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-甲基-丙氧基]-5-[1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-乙氧基-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]嘧啶-2-基]-2-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-酮(900mg，24.4％产率，47％纯度)。
LCMS[M+H]+m/z：计算值782.4，实测值782.5。
步骤8：将4-[4-[[4-[(1S)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-甲基-丙氧基]-5-[1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-乙氧基-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]嘧啶-2-基]-2-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-酮(900mg，1.15mmol，1.0当量)和(4.0mL)1MTBAF/THF于THF(15.0mL)中的混合物在70℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(柱：/>Sphercial C18，60g，40-60μm，120；MeCN/水(0.05％NH3-H2O)，其中MeCN为0～31％，50毫升/分钟，254nm)纯化，以得到呈黄色油状物形式的4-[4-[[5-[1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-乙氧基-吡唑-4-基]-4-[(1S)-3-羟基-1-甲基-丙氧基]-2-吡啶基]氨基]嘧啶-2-基]-2-甲基-吡唑-3-醇(700mg，粗产物)。
LCMS[M+H]+m/z：计算值538.3，实测值538.3。
步骤9：将4-[4-[[5-[1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-乙氧基-吡唑-4-基]-4-[(1S)-3-羟基-1-甲基-丙氧基]-2-吡啶基]氨基]嘧啶-2-基]-2-甲基-吡唑-3-醇(700mg，1.30mmol，1.0当量)和2-(三丁基-λ5-膦亚基)乙腈(1.57g，6.51mmol，5.0当量)于Tol.(30.0mL)中的混合物在N2下在130℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g/>硅胶快速柱，DCM/MeOH(0.05％ NH3.H2O)，其中MeOH(0.05％ NH3.H2O)为0～20％，40毫升/分钟，254nm)纯化，以得到粗产物，并将产物通过制备型HPLC(柱：2_Phenomenex Gemini C18 75*40mm*3um；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B％：30％-60％，7.8分钟，柱温度30℃)纯化，以得到呈灰白色固体形式的2-[4-[(10S)-5,10-二甲基-7,11-二氧杂-4,5,15,17,21,22-六氮杂四环[16.3.1.112,16.02,6]二十三碳-1(22),2(6),3,12(23),13,15,18,20-八烯-13-基]-5-乙氧基-吡唑-1-基]-N,N-二甲基-乙胺(54.6mg，7.9％产率，97.35％纯度)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.69(s,1H),8.19-8.16(m,2H),7.99(s,1H),7.58(s,1H),6.63(d,J＝5.8Hz,1H),5.13-5.05(m,1H),4.65(dt,J＝3.4,9.5Hz,1H),4.22-4.13(m,3H),4.05-3.95(m,2H),3.77(s,3H),2.79(t,J＝6.8Hz,2H),2.31(s,6H),2.29-2.20(m,2H),1.47(d,J＝6.3Hz,3H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H)
LCMS[M+H]+m/z：计算值520.3，实测值520.2。
实例5：化合物(96)的制备
抑制剂的合成：(10S)-13-[3-乙氧基-1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]-5,10-二甲基-7,11-二氧杂-4,5,15,17,21,22-六氮杂四环[16.3.1.112,16.02,6]二十三碳-1(22),2(6),3,12(23),13,15,18,20-八烯(化合物(96))
/>
步骤1：向4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g，24.8mmol，1.0当量)于DCM(50.0mL)中的溶液中添加Et3N(99.4mmol，13.8mL，4.0当量)和4-甲基苯磺酰氯(9.47g，49.7mmol，2.0当量)。将混合物在20℃下搅拌12小时。将反应混合物浓缩。将残余物用H2O(100mL)稀释，并且用EtOAc(150mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL*1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(80g/>硅胶快速柱，石油醚梯度/EtOAc，其中EtOAc为0～50％，100毫升/分钟，254nm)纯化，以得到呈灰白色固体形式的4-(对甲苯磺酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.9g，77.3％产率，99％纯度)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),4.68(tt,J＝3.6,7.2Hz,1H),3.63-3.56(m,2H),3.29-3.21(m,2H),2.46(s,3H),1.81-1.66(m,4H),1.46-1.42(m,9H).
LCMS(ESI)[M+H]+m/z：计算值378.1，实测值378.0。
步骤2：向3-乙氧基-1H-吡唑(1g，8.92mmol，1.0当量)于DMF(20.0mL)中的溶液中添加NBS(2.38g，13.4mmol，1.5当量)。将混合物在-25℃下搅拌2小时。将反应混合物用饱和水溶液Na2CO3(50.0mL)稀释，并且用EtOAc(80mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL*1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(20g硅胶快速柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc为0～20％，流速：40毫升/分钟，254nm)纯化，以得到呈白色固体形式的4-溴-3-乙氧基-1H-吡唑(1.5g，88.1％产率，100％纯度)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.52(s,1H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)[M+H]+m/z：计算值191.0，实测值190.8。
步骤3：在20℃下向4-溴-3-乙氧基-1H-吡唑(850mg，4.45mmol，1.0当量)于DMF(10.0mL)中的溶液中添加NaH(534mg，13.4mmol，60wt％于矿物油中，3.0当量)，持续30分钟。然后添加4-(对甲苯磺酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.05g，5.77mmol，1.30当量)，并将混合物在90℃下搅拌12小时。将反应混合物在0℃下通过添加H2O(50mL)淬灭，并且然后用EtOAc(60mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL*2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g/>硅胶快速柱，石油醚梯度/EtOAc，其中EtOAc为0～5％，流速：40毫升/分钟，254nm)纯化。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 100*40mm*3μm；流动相：[水(TFA)-ACN]；B％：40％-70％，10分钟)纯化，以得到呈无色油状物形式的4-(4-溴-3-乙氧基-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(380mg，21.5％产率，94％纯度)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.55(s,1H),4.25-4.08(m,5H),3.02-2.81(m,2H),2.04-1.95(m,2H),1.82(dq,J＝4.4,12.0Hz,2H),1.47(s,9H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)[M+H]+m/z：计算值374.1，实测值375.9。
步骤4：向4-(4-溴-3-乙氧基-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(380mg，1.02mmol，1.0当量)于MeOH(5.0mL)中的溶液中添加4M HCl/MeOH(5.0mL，20mmol，19.70当量)。将混合物在20℃下搅拌12小时。将反应混合物浓缩。将残余物用MeOH(10mL)稀释并添加饱和Na2CO3水溶液以调节pH～8，在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物形式的4-(4-溴-3-乙氧基-吡唑-1-基)哌啶(270mg，粗产物)。
LCMS(ESI)[M+H]+m/z：计算值274.0，实测值275.8。
步骤5：向4-(4-溴-3-乙氧基-吡唑-1-基)哌啶(260mg，0.948mmol，1.0当量)和甲醛(154mg，1.90mmol，37％纯度，2.0当量)于DCE(10.0mL)中的溶液中添加CH3COOH(285mg，4.74mmol，5.0当量)。将混合物在20℃下搅拌30分钟。然后添加NaBH(OAc)3(1.0g，4.74mmol，5.0当量)，并且将混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物用H2O(10mL)稀释，并且用EtOAc(10mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL*1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(4g/>硅胶快速柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc为0～100％，然后EtOAc/MeOH，其中MeOH为0～20％，18毫升/分钟，254nm)纯化，以得到呈黄色油状物形式的4-(4-溴-3-乙氧基-吡唑-1-基)-1-甲基-哌啶(260mg，95.1％产率，100％纯度)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.55(s,1H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),3.97(tt,J＝5.2,10.4Hz,1H),2.98(br d,J＝12.0Hz,2H),2.33(s,3H),2.23(dt,J＝3.6,11.6Hz,2H),2.06-1.96(m,4H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)[M+H]+m/z：计算值288.1，实测值287.9。
步骤6：将4-(4-溴-3-乙氧基-吡唑-1-基)-1-甲基-哌啶(250mg，0.868mmol，1.0当量)、叔丁基-[(3S)-3-[[2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4-吡啶基]氧基]丁氧基]-二甲基-硅烷(498mg，1.13mmol，1.3当量)、Pd(dppf)Cl2(127mg，0.174mmol，0.2当量)、Na2CO3(184mg，1.74mmol，2.0当量)于二噁烷(5.0mL)和H2O(1.0mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌4小时。将反应混合物用H2O(20mL)稀释，并且用EtOAc(50mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL*1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(4g硅胶快速柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc为0～100％，然后EtOAc/MeOH，其中MeOH为0～20％，18毫升/分钟，254nm)纯化，以得到呈黄色油状物形式的叔丁基-[(3S)-3-[[2-氯-5-[3-乙氧基-1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]-4-吡啶基]氧基]丁氧基]-二甲基-硅烷(140mg，19.4％产率，63％纯度)。
LCMS(ESI)[M+H]+m/z：计算值523.3，实测值523.3。
步骤7：将叔丁基-[(3S)-3-[[2-氯-5-[3-乙氧基-1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]-4-吡啶基]氧基]丁氧基]-二甲基-硅烷(90mg，0.172mmol，1.0当量)、4-(4-氨基嘧啶-2-基)-2-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-酮(61mg，0.189mmol，1.1当量)、Pd2(dba)3(32mg，0.0344mmol，0.2当量)、Cs2CO3(168mg，0.516mmol，3.0当量)和XantPhos(40mg，0.0688mmol，0.4当量)容纳于微波管中的二噁烷(2.0mL)中。将密封管在微波下在130℃下加热2小时。将反应混合物过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(4g/>硅胶快速柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc为0～100％，EtOAc/MeOH，其中MeOH为0～20％，18毫升/分钟，254nm)纯化，以得到呈浅黄色固体形式的4-[4-[[4-[(1S)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-甲基-丙氧基]-5-[3-乙氧基-1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]嘧啶-2-基]-2-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-酮(80mg，28.8％产率，50％纯度)。/>
LCMS(ESI)[M+H]+m/z：计算值808.5，实测值808.7。
步骤8：向4-[4-[[4-[(1S)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-甲基-丙氧基]-5-[3-乙氧基-1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]嘧啶-2-基]-2-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-酮(80mg，0.0496mmol，50％纯度，1.0当量)于THF(5.0mL)中的溶液中添加1M TBAF/THF(0.1mL，0.1mmol，2.0当量)。将混合物在75℃下搅拌1.5小时。将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物通过反相HPLC(柱：Sphercial C18，40g，40-60μm，120；MeCN/水(0.5％NH3-H2O)，其中MeCN为0-30％，50毫升/分钟，254nm)纯化，以得到呈黄色固体形式的4-[4-[[5-[3-乙氧基-1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]-4-[(1S)-3-羟基-1-甲基-丙氧基]-2-吡啶基]氨基]嘧啶-2-基]-2-甲基-吡唑-3-醇(25mg，83.3％产率，93％纯度)。
LCMS(ESI)[M+H]+m/z：计算值564.3，实测值564.3。
步骤9：向4-[4-[[5-[3-乙氧基-1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]-4-[(1S)-3-羟基-1-甲基-丙氧基]-2-吡啶基]氨基]嘧啶-2-基]-2-甲基-吡唑-3-醇(25mg，0.0444mmol，1.0当量)于甲苯(15.0mL)中的溶液中添加2-(三丁基-λ5-膦亚基)乙腈(54mg，0.222mmol，5.0当量)。将混合物在N2下在130℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(4g/>硅胶快速柱，DCM/EtOAc，其中EtOAc为0～100％，DCM/MeOH，其中MeOH为0～20％，18毫升/分钟，254nm)纯化。将粗产物通过制备型HPLC(柱：2_Phenomenex Gemini C18 75*40mm*3μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B％：37％-67％，9.5分钟)进一步纯化，以得到呈白色固体形式的(10S)-13-[3-乙氧基-1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]-5,10-二甲基-7,11-二氧杂-4,5,15,17,21,22-六氮杂四环[16.3.1.112,16.02,6]二十三碳-1(22),2(6),3,12(23),13,15,18,20-八烯(4.3mg，17.7％产率，99％纯度)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.73(s,1H),8.65(s,1H),8.22(d,J＝6.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.94(s,1H),6.68(d,J＝6.0Hz,1H),5.22-5.12(m,1H),4.77-4.72(m,1H),4.31(q,J＝7.2Hz,2H),4.27-4.21(m,1H),4.11-4.00(m,1H),3.82(s,3H),3.05(br d,J＝12.0Hz,2H),2.42-2.28(m,7H),2.16-2.02(m,4H),1.58(d,J＝6.4Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)[M+Na]+m/z：计算值568.3，实测值568.2。
实例6：化合物(105)的制备
抑制剂的合成：(10S)-13-(3-乙氧基-1-甲基-吡唑-4-基)-5,10-二甲基-7,11-二氧杂-4,5,15,17,21,22-六氮杂四环[16.3.1.112,16.02,6]二十三碳-1(22),2(6),3,12(23),13,15,18,20-八烯(化合物(105)))
步骤1：向2-甲基-1H-吡唑-5-酮(2g，20.4mmol，1当量)于DCM(100mL)中的溶液中添加NaHCO3(2.06g，24.5mmol，1.2当量)、Br2(1.20mL，23.2mmol，1.14当量)。将混合物在0℃下搅拌2小时。将所得混合物通过添加饱和Na2SO3水溶液(50mL)淬灭，并且用DCM(50mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈浅黄色固体形式的4-溴-2-甲基-1H-吡唑-5-酮(2g，粗产物)。
LCMS(ESI)[M+H]+m/z计算值178.9，实测值178.7。
步骤2：向4-溴-2-甲基-1H-吡唑-5-酮(2g，11.3mmol，1当量)于DMF(20mL)中的溶液中添加K2CO3(4.0g，28.9mmol，2.56当量)。将混合物在50℃下搅拌1小时。添加碘乙烷(2.20g，14.1mmol，1.25当量)并将混合物在50℃下搅拌1小时。将所得混合物通过添加水(30mL)淬灭，并且用EtOAc(30mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物形式的4-溴-3-乙氧基-1-甲基-吡唑(2.0g，粗产物)。
LCMS(ESI)[M+H]+m/z计算值205.0，实测值204.9。
步骤3：向叔丁基-[(3S)-3-[[2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4-吡啶基]氧基]丁氧基]-二甲基-硅烷(3.5g，7.92mmol，1.62当量)、4-溴-3-乙氧基-1-甲基-吡唑(1g，4.88mmol，1当量)于二噁烷(50mL)/H2O(10mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(400mg，0.547mmol，0.11当量)、K3PO4(3.50g，16.5mmol，3.38当量)。将混合物在氮气下在80℃下搅拌2小时。将所得混合物通过添加水(100mL)淬灭，并且用EtOAc(100mL*3)萃取。将合并的有机层用饱和NH4Cl水溶液(100mL*2)、盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物形式的叔丁基-[(3S)-3-[[2-氯-5-(3-乙氧基-1-甲基-吡唑-4-基)-4-吡啶基]氧基]丁氧基]-二甲基-硅烷(800mg，37.3％产率)。
LCMS(ESI)[M+H]+m/z计算值440.2，实测值440.2。
步骤4：向叔丁基-[(3S)-3-[[2-氯-5-(3-乙氧基-1-甲基-吡唑-4-基)-4-吡啶基]氧基]丁氧基]-二甲基-硅烷(450mg，1.02mmol，1当量)、4-(4-氨基嘧啶-2-基)-2-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-酮(430mg，1.34mmol，1.31当量)于二噁烷(15mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(130mg，0.142mmol，0.14当量)、Cs2CO3(1.01g，3.11mmol，3.04当量)和Xantphos(178mg，0.308mmol，0.30当量)。将混合物在微波下在130℃下搅拌2小时。将所得混合物过滤，用DCM/MeOH(20mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残余物(与ES17560-230-P1组合)通过快速色谱法(40g/>硅胶快速柱，DCM/MeOH，其中MeOH为0～15％，流速@30毫升/分钟，254nm)纯化，以得到呈黄色固体形式的4-[4-[[4-[(1S)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-甲基-丙氧基]-5-(3-乙氧基-1-甲基-吡唑-4-基)-2-吡啶基]氨基]嘧啶-2-基]-2-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-酮(700mg，65.4％产率)。
LCMS(ESI)[M+H]+m/z计算值725.4，实测值725.4。
步骤5：向4-[4-[[4-[(1S)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-甲基-丙氧基]-5-(3-乙氧基-1-甲基-吡唑-4-基)-2-吡啶基]氨基]嘧啶-2-基]-2-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-酮(700mg，0.965mmol，1当量)于MeOH(5mL)中的溶液中添加4MHCl/MeOH(5mL，20mmol)。将混合物在40℃下搅拌2小时。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物用H2O(5mL)稀释，并用饱和Na2CO3水溶液调节至pH＝9，然后用DCM/i-PrOH(60mL*3，v/v＝20/1)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩，以得到呈黄色固体形式的4-[4-[[5-(3-乙氧基-1-甲基-吡唑-4-基)-4-[(1S)-3-羟基-1-甲基-丙氧基]-2-吡啶基]氨基]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吡唑-3-酮(360mg，粗产物)。
LCMS(ESI)[M+H]+m/z计算值481.2，实测值481.1。
步骤6：向4-[4-[[5-(3-乙氧基-1-甲基-吡唑-4-基)-4-[(1S)-3-羟基-1-甲基-丙氧基]-2-吡啶基]氨基]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吡唑-3-酮(360mg，0.749mmol，1当量)于甲苯(50mL)中的溶液中添加CMBP(900mg，3.73mmol，4.98当量)。将混合物在130℃下搅拌12小时。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g/>硅胶快速柱，DCM/EtOAc，其中EtOAc为0～100％，然后DCM/MeOH，其中MeOH为0～18％，流速@50毫升/分钟，254nm)纯化，以得到粗产物(200mg，黄色固体形式)。将粗产物通过制备型HPLC(仪器：Gilson GX-281液体处理器，Gilson 322泵，Gilson 156UV检测器；柱：2_PhenomenexGemini C18 75*40mm*3um；流动相A：具有0.05％ NH3-H2O的H2O(v％)；流动相B：MeCN；梯度：B，7.8分钟内从35％至68％，保持100％ B，持续2分钟；流速：25毫升/分钟；柱温度：30℃；波长：220nm，254nm)纯化，以得到(10S)-13-(3-乙氧基-1-甲基-吡唑-4-基)-5,10-二甲基-7,11-二氧杂-4,5,15,17,21,22-六氮杂四环[16.3.1.112,16.02,6]二十三碳-1(22),2(6),3,12(23),13,15,18,20-八烯(123mg，35.5％产率)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.67-8.71(m,1H),8.65(s,1H),8.18-8.23(m,1H),8.02(s,1H),7.83(s,1H),6.64-6.69(m,1H),5.11-5.20(m,1H),4.73(br d,J＝3.0Hz,1H),4.30(q,J＝7.0Hz,2H),4.17-4.25(m,1H),3.80(d,J＝12.0Hz,6H),2.24-2.41(m,2H),1.58(d,J＝6.3Hz,3H),1.44(t,J＝7.0Hz,3H).
LCMS(ESI)[M+H]+m/z计算值463.2，实测值463.2。
实例7：化合物(151)的制备
抑制剂的合成：(10S)-13-氯-5,10-二甲基-7,11-二氧杂-4,5,15,17,21,22-六氮杂四环[16.3.1.112,16.02,6]二十三碳-1(22),2(6),3,12(23),13,15,18,20-八烯(化合物(151))
步骤1：将2-溴-5-氯-吡啶-4-醇(1g，4.80mmol，1当量)、PPh3(3.77g，14.4mmol，3当量)和THF(20mL)的混合物冷却至0℃，并且然后在0℃下添加含偶氮二甲酸二叔丁酯(3.31g，14.4mmol，3当量)的THF(5mL)。将混合物在0℃下搅拌1小时，并且然后在0℃下添加(2R)-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丁-2-醇(1.20g，5.87mmol，1.22当量)。将混合物在20℃下搅拌11小时。将所得混合物通过添加水(100mL)淬灭，并且用EtOAc(100mL*3)萃取。将合并的有机层用饱和NH4Cl水溶液(100mL*2)、盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在还原下浓缩。将残余物通过快速色谱法(24g/>硅胶快速柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc为0～10％，流速：30毫升/分钟)纯化，以得到呈黄色油状物形式的[(3S)-3-[(2-溴-5-氯-4-吡啶基)氧基]丁氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷(1.11g，58.6％产率)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.13-8.19(m,1H),7.04(s,1H),4.71(sxt,J＝6.2Hz,1H),3.64-3.75(m,2H),1.92-2.03(m,1H),1.73-1.82(m,1H),1.58(d,J＝4.5Hz,1H),1.38(d,J＝6.0Hz,3H),0.80-0.86(m,9H),-0.02(d,J＝13.8Hz,6H).
步骤2：将[(3S)-3-[(2-溴-5-氯-4-吡啶基)氧基]丁氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷(1g，2.53mmol，1当量)、4-(4-氨基嘧啶-2-基)-2-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-酮(900mg，2.80mmol，1.11当量)、Pd2(dba)3(260mg，0.284mmol，1.12e-1当量)、XantPhos(300mg，0.518mmol，0.205当量)、Cs2CO3(1.66g，5.09mmol，2.01当量)和二噁烷(15mL)的混合物在微波下在130℃下搅拌2小时。将混合物过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(24g/>硅胶快速柱，DCM/MeOH，其中MeOH为0～20％，流速：30毫升/分钟)纯化，以得到粗产物，将所述粗产物通过快速色谱法(柱：Sphercial C18，25g，40-60μm，120；MeCN/水(0.5％NH3-H2O)，其中MeCN为0-89％，25毫升/分钟，220nm)纯化，以得到呈黄色油状物形式的4-[4-[[4-[(1S)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-甲基-丙氧基]-5-氯-2-吡啶基]氨基]嘧啶-2-基]-2-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-酮(320mg，18.9％产率，95％纯度)。
LCMS(ESI)[M+H]+m/z：计算值635.3，实测值635.3。
步骤3：将4-[4-[[4-[(1S)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-甲基-丙氧基]-5-氯-2-吡啶基]氨基]嘧啶-2-基]-2-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-酮(320mg，0.504mmol，1当量)、4-[4-[[4-[(1S)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-甲基-丙氧基]-5-氯-2-吡啶基]氨基]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吡唑-3-酮(320mg，0.634mmol，1当量)和1M TBAF/THF(2.0mL，2.0mmol，2.12当量)以及THF(4mL)的混合物在70℃下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩以得到残余物，将所述残余物通过快速色谱法(柱：Sphercial C18，25g，40-60μm，120；MeCN/水(0.5％NH3-H2O)，其中MeCN为0-45％，25毫升/分钟，220nm)纯化，以得到呈黄色油状物形式的4-[4-[[5-氯-4-[(1S)-3-羟基-1-甲基-丙氧基]-2-吡啶基]氨基]嘧啶-2-基]-2-甲基-吡唑-3-醇(500mg，粗产物)。LCMS(ESI)[M+H]+m/z：计算值391.1，实测值391.0。
步骤4：将4-[4-[[5-氯-4-[(1S)-3-羟基-1-甲基-丙氧基]-2-吡啶基]氨基]嘧啶-2-基]-2-甲基-吡唑-3-醇(400mg，1.02mmol，1当量)、2-(三丁基-λ5-膦亚基)乙腈(1.24g，5.14mmol，5.02当量)和甲苯(20mL)的混合物在130℃下搅拌12小时。将混合物过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(24g/>硅胶快速柱，DCM/MeOH，其中MeOH为0～10％，流速：30毫升/分钟，254nm)纯化，以得到呈黄色固体形式的(10S)-13-氯-5,10-二甲基-7,11-二氧杂-4,5,15,17,21,22-六氮杂四环[16.3.1.112,16.02,6]二十三碳-1(22),2(6),3,12(23),13,15,18,20-八烯(700mg，粗产物)。将20mg的此粗产物通过制备型HPLC(仪器：Gilson GX-281液体处理器，Gilson 322泵，Gilson 156UV检测器；柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相A：具有0.05％ NH3-H2O的H2O(v％)；流动相B：MeCN；梯度：B，9.5分钟内从52％至82％，保持100％ B，持续2.5分钟；流速：25毫升/分钟；柱温度：30℃；波长：220nm，254nm)纯化，以得到呈白色固体形式的(10S)-13-氯-5,10-二甲基-7,11-二氧杂-4,5,15,17,21,22-六氮杂四环[16.3.1.112,16.02,6]二十三碳-1(22),2(6),3,12(23),13,15,18,20-八烯(5mg)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.83(s,1H),8.25(d,J＝6.4Hz,1H),8.17(s,1H),8.10(s,1H),6.82(d,J＝6.4Hz,1H),5.13-5.19(m,1H),4.68-4.74(m,1H),4.32-4.41(m,2H),3.88(s,3H),2.33-2.41(m,2H),1.59(d,J＝6.3Hz,3H).
LCMS(ESI)[M+H]+m/z：计算值373.1，实测值373.1。
实例8：化合物(127)的制备
抑制剂的合成：(10S)-5,10-二甲基-13-[1-甲基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡咯-3-基]-7,11-二氧杂-4,5,15,17,21,22-六氮杂四环[16.3.1.112,16.02,6]二十三碳-1(22),2(6),3,12(23),13,15,18,20-八烯(化合物(127))
步骤1：在0℃下，向4-溴-1H-吡咯-2-甲醛(1g，5.75mmol，1.0当量)于DMF(20.0mL)中的溶液中添加NaH(500mg，12.5mmol，60wt％纯度的矿物油，2.2当量)。添加后，将混合物在0℃下搅拌30分钟，并且然后在0℃下逐滴添加MeI(1.82g，12.9mmol，2.2当量)。将所得混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入水(3mL)中并搅拌3分钟。将水相用EtOAc(20mL*2)萃取，并将合并的有机相用盐水(15mL*3)洗涤，用无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(20g/>硅胶快速柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc为0～15％，流速：80毫升/分钟，254nm)纯化，以得到呈浅黄色油状物形式的化合物4-溴-1-甲基-吡咯-2-甲醛(1g，74.3％产率，80％纯度)。
LCMS[M+H]+m/z：计算值187.9，实测值189.7。
步骤2：将含4-溴-1-甲基-吡咯-2-甲醛(300mg，1.60mmol，1.0当量)、(Bpin)2(810mg，3.19mmol，2.0当量)、Pd(dppf)Cl2-DCM(130mg，0.159mmol，0.1当量)和KOAc(314mg，3.20mmol，2.0当量)的二噁烷(10.0mL)脱气，并且然后在N2下加热到100℃，持续12小时。将反应混合物过滤，并将滤饼用EtOAc(10mL*2)洗涤，然后将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g/>硅胶快速柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc为0～20％，流速：80毫升/分钟，254nm)纯化，以得到呈浅黄色固体形式的化合物1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯-2-甲醛(190mg，42.0％产率，83％纯度)。
LCMS[M+H]+m/z：计算值236.1，实测值236.0
步骤3：将化合物(151)(50mg，0.134mmol，1.0当量)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯-2-甲醛(90mg，0.382mmol，2.9当量)、XPhos-Pd-G2(11mg，0.013mmol，0.1当量)、XPhos(7mg，0.014mmol，1.0.1当量)和Cs2CO3(90mg，0.276mmol，2.0当量)的二噁烷(5.0mL)和H2O(1.0mL)脱气，并且然后在N2下加热到95℃，持续12小时。将混合物过滤，并将滤饼用DCM(10mL*2)洗涤，然后将合并的滤液在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(4g/>硅胶快速柱，MeOH(0.05％ TEA)/DCM，其中MeOH(0.05％ TEA)为0～20％，流速：30毫升/分钟，254nm)纯化，以得到呈浅黄色固体形式的化合物4-[(10S)-5,10-二甲基-7,11-二氧杂-4,5,15,17,21,22-六氮杂四环[16.3.1.112,16.02,6]二十三碳-1(22),2(6),3,12(23),13,15,18,20-八烯-13-基]-1-甲基-吡咯-2-甲醛(89mg，粗产物)。
LCMS[M+H]+m/z：计算值446.2，实测值446.0。
步骤4：将4-[(10S)-5,10-二甲基-7,11-二氧杂-4,5,15,17,21,22-六氮杂四环-[16.3.1.112,16.02,6]-二十三碳-1(22),2(6),3,12(23),13,15,18,20-八烯-13-基]-1-甲基-吡咯-2-甲醛(89mg，0.199mmol，1.0当量)、1-甲基哌嗪(105mg，1.05mmol，5.3当量)和Ti(OEt)4(240mg，1.05mmol，5.3当量)于THF(10.0mL)中的混合物在70℃下搅拌12小时。然后添加NaBH3CN(73mg，1.16mmol，5.8当量)，并且将混合物在30℃下搅拌30分钟。将反应混合物通过添加H2O(0.2mL)和饱和Na2CO3水溶液(0.2mL)淬灭，然后添加硅胶并将混合物经Na2SO4干燥。将混合物在20℃下搅拌15分钟。将混合物过滤并且将滤饼用DCM/MeOH(15mL*5，v/v：10/1)洗涤，并将合并的滤液经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：30％-60％，9.5分钟，温度：30℃)纯化，以得到呈白色固体形式的(10S)-5,10-二甲基-13-[1-甲基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡咯-3-基]-7,11-二氧杂-4,5,15,17,21,22-六氮杂四环[16.3.1.112,16.02,6]二十三碳-1(22),2(6),3,12(23),13,15,18,20-八烯(44.1mg，39.4％产率，95％纯度)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.67(s,1H),8.24(s,1H),8.20(d,J＝6.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.19(d,J＝1.8Hz,1H),6.66(d,J＝6.0Hz,1H),6.41(d,J＝1.8Hz,1H),5.20-5.10(m,1H),4.79-4.68(m,1H),4.25-4.14(m,1H),3.80(s,3H),3.68(s,3H),3.51(s,2H),2.54(br s,7H),2.33(br d,J＝4.5Hz,2H),2.31(s,3H),2.29-2.15(m,1H),1.57(d,J＝6.3Hz,3H).
LCMS[M+H]+m/z：计算值530.3，实测值530.1。
实例9：体外测定
可以根据本领域已知的标准方法研究本文所描述的化合物的生物活性。方法可以用于研究EGFR的抑制，包含EGFR的突变形式，包括L858R、T790M、C797S和/或Del19突变或其任何组合(例如，L858R单突变体、双突变体或三突变体)。本文描述了示例性非限制性方法。
激酶测定
使用体外激酶测定试剂盒(HTRF KinEASE-TK试剂盒)的测定可以用于研究本文所描述的化合物关于EGFR突变体，如EGFRL858R、EGFRL858R/T790M和EGFRL858R/T790M/C797S的抑制活性。
Ba/F3活力测定
可以使用Ba/F3活力测定，包含Promega CellTiter-Glo细胞活力测定来研究细胞增殖的抑制。此测定可以用于研究本文所描述的化合物在以下测定中的作用：(1)Ba/F3亲本；(2)Ba/F3 EGFR-Del19/T790M；(3)Ba/F3EGFR-Del19/C797S；以及(4)Ba/F3 EGFR-Del19/T790M/C797S。
P-EGFR信号传导测定
可以使用多重免疫测定试剂盒，如Phospho-EGFR(Tyr1068)总EGFR96HB 4点定制EGFR双重分析物测定研究EGFR的磷酸化。
使用本文所描述的激酶(EGFR)和BA/F3测定研究了一百三十六种化合物，在所有六种测定中，超过60％的测试化合物提供IC50<50nM的值。因此，本发明的化合物为新的激酶抑制剂的一般类别，包含EGFR突变体的强效抑制剂。
表1中示出了本发明的某些化合物的示例性激酶抑制(激酶)和抗增殖活性(Ba/F3)数据，并且根据以下图例进行分类。
图例：A＝IC50<50nM
B＝50nM≤IC50<100nM
C＝100nM≤IC50<1000nM
D＝IC50≥1000nM
表1.体外测定数据
根据正在进行的描述，本领域的技术人员可以容易地确定本发明的必要特性，并且在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以进行本发明的各种改变和修改以使其适应各种用法和条件。
在本申请中引用的所有美国或外国的参考文献、专利或申请据此通过引用并入，如同以其整体写入本文一样。在出现任何不一致之处，以本文字面公开的材料为准。

Claims (89)

1.一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
X2独立地为N或CR5；
X3和X4中的每一个独立地为共价键、O、S、NR6、C(O)NR6、NR6C(O)、NR6C(O)NR6或(C(R7)2)q；
L1独立地为共价键、C1-6亚杂烷基、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-6亚环烷基、3至10元亚杂环基、亚苯基或5至10元亚杂芳基；
每个R1和R2独立地为OH、CN、卤素、C1-6脂肪族、C1-6烷氧基、NR8R9、C(O)R10、CO2R10、C(O)NR8R9、NR11C(O)R10、NR11CO2R10、NR11C(O)NR8R9或(CH2)rR12，或者两个R1或两个R2与其所连接的原子一起形成5至10元环；
L2独立地为共价键、O、NRL、C(O)、C(O)NRL、NRLC(O)、CRL 2；
RL独立地为H或C1-6烷基；
A独立地为苯基、萘基、5至13元杂芳基、C3-C10脂环族或3至10元杂环基；
B独立地为苯基、萘基、5至13元杂芳基、C3-C10脂环族或3至10元杂环基；
C独立地为5或6元杂芳基；
每个R3独立地为OH、CN、卤素、C1-6脂肪族、C1-6烷氧基、NR8R9、C(O)R10、CO2R10、C(O)NR8R9、NR11C(O)R10、NR11CO2R10、NR11C(O)NR8R9或(CH2)rR12；
每个R4独立地为H、OH、CN、卤素、C1-6脂肪族、C1-6烷氧基、NR8R9、C(O)R10、CO2R10、C(O)NR8R9、NR11C(O)R10、NR11CO2R10、NR11C(O)NR8R9、NR11(CH2)sNR8R9、(CH2)tNR8R9、(CH2)tOH、(CH2)tOCH3、O(CH2)tOH、O(CH2)tOCH3、O(CH2)rR12或(CH2)rR12；或者R4和R6或R4和R7与其所连接的原子一起形成5至6元环；
每个R5独立地为H、OH、CN、卤素、C1-6脂肪族、C1-6烷氧基、NR8R9、C(O)R10、CO2R10、C(O)NR8R9、NR11C(O)R10、NR11CO2R10、NR11C(O)NR8R9或(CH2)rR12；
每个R6独立地为H、N-保护基团或C1-6烷基；或者R6和R4与其所连接的原子一起形成5至6元环；
每个R7独立地为H或C1-6烷基；或者同一碳上的两个R7组合以形成氧代(＝O)基团；或者R7和R4与其所连接的原子一起形成5至6元环；
每个R8、R9和R11独立地为H或C1-6烷基；或者R8和R9与其所连接的氮原子一起形成3至10元杂环基，或者R8和R11与其所连接的原子一起形成3至10元杂环基；
每个R10独立地为C1-6脂肪族、C3-C10脂环族、3至10元杂环基、苯基、萘基或5至12元杂芳基，或者R10和R11与其所连接的原子一起形成3至10元杂环基；
每个R12独立地为C3-C10脂环族、3至10元杂环基、苯基、萘基或5至12元杂芳基；
每个m、n和o独立地为0、1或2；
每个p独立地为0、1、2、3或4；
每个q独立地为1或2；
每个r独立地为0-4的整数；
每个s独立地为2-6的整数；并且
每个t独立地为1-6的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中至少一个m或n不为0。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1和R2中的一个存在，并且为子结构A或卤素。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1和R2中的一个存在，并且为子结构A。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中不超过一个子结构A存在。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中C为5或6元含N杂芳基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中C为吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噁唑基或咪唑基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其具有根据式(I-A)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
X1为N或CR5。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其具有根据式(I-B)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
m为0或1。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其具有根据式(I-C)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
m为0或1。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其具有根据式(II)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
每个R1独立地为OH、CN、卤素、C1-6脂肪族、C1-6烷氧基、NR8R9、C(O)R10、CO2R10、C(O)NR8R9、NR11C(O)R10、NR11CO2R10、NR11C(O)NR8R9或R12。
12.根据权利要求11所述的化合物，其具有根据式(II-A)的结构，
或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求11或12所述的化合物，其中m为0。
14.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其具有根据式(III)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
每个R2独立地为OH、CN、卤素、C1-6脂肪族、C1-6烷氧基、NR8R9、C(O)R10、CO2R10、C(O)NR8R9、NR11C(O)R10、NR11CO2R10、NR11C(O)NR8R9或R12。
15.根据权利要求14所述的化合物，其具有根据式(III-A)的结构，
或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求14或15所述的化合物，其中n为0。
17.根据权利要求8至16中任一项所述的化合物，其中X1和X2中的每一个独立地为N或CH。
18.根据权利要求8至17中任一项所述的化合物，其中X1为N。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中X2为CH。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中X3为O。
21.根据权利要求1至15和17至20中任一项所述的化合物，其中X4为NR6，R2为子结构A，并且其中
R4和R6与其所连接的原子一起形成5元环。
22.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中X4为O。
23.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中每个X3和X4独立地为共价键、O、S、NR6、C(O)、CH2、CHCH3或C(CH3)2。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中X2为CH，X3为O，并且X4为O。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中X1为N。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中L1为未经取代的C1-6亚烷基或包括1个或2个氧代(＝O)取代基的C1-6亚烷基。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中L1为未经取代的直链C4-6亚烷基或未经取代的支链C4-6亚烷基。
28.根据权利要求26或27所述的化合物，其中L1为 其中*表示与X4共价连接的点，并且**表示与X3共价连接的点。
29.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中L1为未经取代的C1-6亚杂烷基或包括1个或2个氧代(＝O)取代基的C1-6亚杂烷基。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中所述C1-6亚杂烷基包括1个、2个或3个独立地为氧或氮的杂原子。
31.根据权利要求29或30所述的化合物，其中所述C1-6亚杂烷基为-O(CH2)u-、-(CH2)uO-、-O(CH2)uO-、-OCH2OCH2CH2OCH2-、-CH2OCH2CH2O-、-OCH2CH2OCH2-、-NH(CH2)u-、-(CH2)uNH-或-NH(CH2)uNH-，并且其中u为1-4的整数。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中B为苯基或5至6元杂芳基。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中B为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噁唑基或咪唑基。
34.根据权利要求32或33所述的化合物，其中R3为甲基、卤素或CN，并且o为0或1。
35.根据权利要求32至34中任一项所述的化合物，其中B为其中*表示与C共价连接的点，并且**表示与X3共价连接的点。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中A为苯基或5至6元杂芳基。
37.根据权利要求36所述的化合物，其中A为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噁唑基或咪唑基。
38.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其具有根据式(IV)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
L1为未经取代的直链或支链C2-6亚烷基；
B为苯基或5至6元杂芳基；
R3为甲基、卤素或CN；
o为0或1；并且
R1和R2中的一个作为子结构A存在。
39.根据权利要求38所述的化合物，其具有根据式(V)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
L1为-(CH2)3-或-CH(CH3)CH2CH2-。
40.根据权利要求39所述的化合物，其具有根据式(VI-1)或式(VI-2)的结构，
或其药学上可接受的盐。
41.根据权利要求40所述的化合物，其具有根据式(VI-3)或式(VI-4)的结构，
或其药学上可接受的盐。
42.根据权利要求39所述的化合物，其具有根据式(VII-1)或式(VII-2)的结构，
或其药学上可接受的盐。
43.根据权利要求42所述的化合物，其具有根据式(VII-3)或式(VII-4)的结构，
或其药学上可接受的盐。
44.根据权利要求38至43中任一项所述的化合物，其中A为苯基或5至6元杂芳基。
45.根据权利要求1至44中任一项所述的化合物，其中L2为共价键。
46.根据权利要求1至44中任一项所述的化合物，其中选自由以下组成的组：/>
47.根据权利要求1至46中任一项所述的化合物，其包括一个或多个选自以下的R4基团：-C≡N；-C≡CH；包括0-4个氟取代基的饱和直链或支链C1-6脂肪族或C1-6烷氧基；NR11(CH2)sNR8R9；(CH2)tNR8R9；O(CH2)tOCH3；O(CH2)rR12；以及(CH2)rR12。
48.根据权利要求47所述的化合物，其中R12选自由以下组成的组：C3-6环烷基；包括1-3个选自O、N和S的杂原子的3-9元杂环基；以及5至6元杂芳基。
49.根据权利要求47或48所述的化合物，其中R12选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷、吡咯基、哌啶基、哌嗪基和吗啉代。
50.根据权利要求47至49中任一项所述的化合物，其中R12被0-4个R14取代，其中每个R14独立地选自-CN、氧代(＝O)、卤素、-OH、-NH2、单烷基氨基、二烷基氨基、未经取代的C3-6环烷基或未经取代的3至4元杂环基。
51.根据权利要求50所述的化合物，其中每个R14独立地选自-CN、-F、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH2CH3)2、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、-CH2CH2OCH3、-COCH3、-COCH2CH3、-CH2COCH3、-CH2COCH2CH3、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基和氮杂环丁烷基。
52.根据权利要求47所述的化合物，其包括：
选自以下的R4基团：-CN、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CFH2、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-C≡CH、
和/或
选自以下的R4基团：-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CH2CH3、-OCH2CH(CH3)2、-OCH2CH2OCH3、-CO2CH3和CH3。
53.根据权利要求1至46中任一项所述的化合物，其中R4选自未经取代的C1-6烷基、CO2(未经取代的C1-6烷基)、O-(未经取代的C1-6烷基)、O-(C1-6卤代烷基)、NH(CH2)sNMe2、(CH2)tNMe2或其中
X5独立地为CH或N；
X6独立地为O、CHR13或NR13；
R13独立地为H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
r为0或1；
s为2-4的整数；并且
t为1-6的整数。
54.根据权利要求53所述的化合物，其中一个R4为并且如果存在的话，第二R4选自所述未经取代的C1-6烷基、CO2(未经取代的C1-6烷基)、O-(未经取代的C1-6烷基)、O-(C1-6卤代烷基)、NH(CH2)sNMe2和(CH2)tNMe2。
55.根据权利要求1至46中任一项所述的化合物，其中为/>其中
A为苯基或5至6元杂芳基；
X5独立地为CH或N；
X6独立地为O、CHR13或NR13；
R13独立地为H、未经取代的C1-6烷基或未经取代的C3-6环烷基；
r为0或1；
R4选自未经取代的C1-6烷基、CO2(未经取代的C1-6烷基)、O-(未经取代的C1-6烷基)、O-(C1-6卤代烷基)或NH(CH2)sNMe2；
p为0或1；并且
s为2-6的整数。
56.根据权利要求55所述的化合物，其中 为其中X6为O、NCH3或N(环丙基)。
57.根据权利要求53至56中任一项所述的化合物，其中r为0。
58.根据权利要求53至56中任一项所述的化合物，其中r为1。
59.根据权利要求46至58中任一项所述的化合物，其包括为以下的R4基团：-CO2CH3、-OCH2CF3、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-NHCH2CH2N(CH3)2或-CH2N(CH3)2。
60.根据权利要求53至59中任一项所述的化合物，其中A为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噁唑基或咪唑基。
61.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有根据式(VIII)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
R4A为第一R4基团，
R4B为第二R4基团，并且
p为0或1。
62.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有根据式(IX)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
R4A为第一R4基团，
R4B为第二R4基团，并且
p为0或1。
63.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有根据式(X)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
R4A为第一R4基团，
R4B为第二R4基团，
p为0或1，并且
R4D为是未经取代的C1-6烷基的R4基团。
64.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有根据式(XI)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
R4A为第一R4基团，并且
R4D为是未经取代的C1-6烷基的R4基团。
65.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有根据式(XII)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
R4A为第一R4基团。
66.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有根据式(XIII)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
R4A为第一R4基团，
R4B为第二R4基团，并且
p为0或1。
67.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有根据式(XIV)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中/>
R4A为第一R4基团，
R4B为第二R4基团，并且
p为0或1。
68.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有根据式(XV)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
R4A为第一R4基团，
R4B为第二R4基团，并且
R4C为第三R4基团。
69.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有根据式(XVI)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
R4C为第一R4基团。
70.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有根据式(XVII)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
R4D为是未经取代的C1-6烷基的R4基团。
71.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有根据式(XVIII)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
R4C为第一R4基团。
72.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有根据式(XIX)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
R4D为是未经取代的C1-6烷基的R4基团。
73.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有根据式(XX)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
R4A为第一R4基团，
R4B为第二R4基团，并且
p为0或1。
74.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有根据式(XXI)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
R4A为第一R4基团，
R4B为第二R4基团，并且
p为0或1。
75.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有根据式(XXII)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
R4A为第一R4基团，
R4B为第二R4基团，
p为0或1，并且
R4D为是未经取代的C1-6烷基的R4基团。
76.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有根据式(XXIII)的结构，
或其药学上可接受的盐，其中
R4A为第一R4基团。
77.根据权利要求61至76中任一项所述的化合物，其中每个R4A、R4B和R4C在存在时独立地为选自以下的R4基团：-C≡N；-C≡CH；包括0-4个氟取代基的饱和直链或支链C1-6脂肪族或C1-6烷氧基；NR11(CH2)sNR8R9；(CH2)tNR8R9；O(CH2)tOCH3；O(CH2)rR12；以及(CH2)rR12。
78.根据权利要求77所述的化合物，其中R12选自由以下组成的组：C3-6环烷基；包括1-3个选自O、N和S的杂原子的3-9元杂环基；以及5至6元杂芳基。
79.根据权利要求77或78所述的化合物，其中R12选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷、吡咯基、哌啶基、哌嗪基和吗啉代。
80.根据权利要求77至79中任一项所述的化合物，其中R12被0-4个R14取代，其中每个R14独立地选自-CN、氧代(＝O)、卤素、-OH、-NH2、单烷基氨基、二烷基氨基、未经取代的C3-6环烷基或未经取代的3至4元杂环基。
81.根据权利要求80所述的化合物，其中每个R14独立地选自-CN、-F、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH2CH3)2、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、-CH2CH2OCH3、-COCH3、-COCH2CH3、-CH2COCH3、-CH2COCH2CH3、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基和氮杂环丁烷基。
82.根据权利要求61至81中任一项所述的化合物，其包括：
R4A和/或R4C基团在存在时选自：-CN、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CFH2、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-C≡CH、
和/或
R4B基团在存在时选自-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CH2CH3、-OCH2CH(CH3)2、-OCH2CH2OCH3、-CO2CH3和CH3。
83.根据权利要求1所述的化合物，其选自由化合物(1)-(169)或其药学上可接受的盐组成的组。
84.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至83中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
85.一种治疗癌症的方法，所述方法包括以药物组合物的形式向有需要的人施用有效量的根据权利要求1至83中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
86.根据权利要求85所述的方法，其中所述癌症为肺癌。
87.根据权利要求85或86所述的方法，其中所述癌症为非小细胞肺癌。
88.根据权利要求85至87中任一项所述的方法，其中所述癌症为EGFR驱动的癌症。
89.根据权利要求85至88中任一项所述的方法，其中所述癌症以EGFR突变为特征。
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