CN118255713A - 一种萘酰胺类化合物、其制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种式(I)所示的萘酰胺类化合物、其制备方法，以及其在治疗和/或预防与该蛋白激酶生物活性相关的疾病中的应用。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种作为蛋白激酶抑制剂的萘酰胺类化合物、其制备方法，以及其在治疗和/或预防与该蛋白激酶生物活性相关的疾病中的应用。
背景技术
血管内皮生长因子受体(Vascular endothelial growth factor receptors,VEGFRs)是一个包括三种结构相似的跨膜蛋白成员的受体酪氨酸激酶(Receptor tyrosinekinases,RTKs)家族，即：VEGFR1(又称feline McDonough sarcoma(fms)-relatedtyrosine kinase-1,Flt-1)、VEGFR2(又称kinase insert domain receptor(KDR))和VEGFR3(又称Flt-4)(Moser C,et al.,Clin.Colorectal Cancer.,2007,6(8):564-71)。VEGFRs在内皮细胞、非内皮细胞包括肿瘤细胞中均有表达，这类受体可与包括5种天然配体VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和PlGF(Placental Growth Factor,胎盘生长因子)结合。其中，VEGF-A在血管生成和维持过程起到不可替代的作用，VEGF-C和VEGF-D则是介导淋巴管生成的配体。而在所有受体之中，VEGFR2扮演着最主要的作用，在血管生成、血管发育、血管通透性和胚胎造血的调节中至关重要。
由于氧气在哺乳动物组织中的扩散极限约为100～200μM，如果没有新生血管提供充足的血氧供给而仅依赖组织扩散，代谢活跃的实体瘤组织的生长直径将因为缺氧而被限制在0.2～2.0mm的范围内。因此，抗血管生成已成为各种实体瘤的有效治疗方法(AdairTH，et al.,Angiogenesis,Morgan&Claypool Life Sciences:San Rafael,CA,USA,2010.)。
目前，针对肿瘤血管生成、靶向VEGF-VEGFRs通路的获批药物主要有两类：一类是单克隆抗体，如2004年首次获批的贝伐珠单抗(Bevacizumab)，2014年获批的雷莫卢单抗(Ramucirumab)。另一类是VEGFRs小分子抑制剂，主要包括索拉非尼(Sorafenib)、阿西替尼(Axitinib)、阿帕替尼(Apatinib)、舒尼替尼(Sunitinib)、瑞格非尼(Regorafenib)、凡德他尼(Vandetanib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、乐伐替尼(Lenvatinib)、普纳替尼(Ponatinib)、卡博替尼(Cabozantinib)、呋喹替尼(Fruquintinib)等。
抗血管生成药物很大地改善了多种实体瘤的治疗前景，但高血压是VEGF-VEGFRs抑制剂最常见的毒副反应之一，接受这类药物治疗的患者几乎100％都发生血压升高。研究表明，VEGF-VEGFRs抑制剂所引起的高血压是一种机制依赖性的靶毒性，这通常会导致在治疗过程中调整剂量或中断治疗(Camarda N,etal.,Curr.Oncol.Rep.,2022Apr；24(4):463-74)。
极光激酶(Aurora kinases,AURKs)是调节细胞周期的一类重要的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，人类AURKs家族包括极光激酶A(Aurora A)、极光激酶B(Aurora B)和极光激酶C(Aurora C)三个成员，在所有体细胞中，只有Aurora A和Aurora B的表达达到了可检测水平(Tang A,et al.,Oncotarget.,2017,8:23937-54)。
相对正常癌旁组织，Aurora B在众多不同组织来源的肿瘤中过表达。该激酶由位于17号染色体上的AURORA B基因编码，也被称为AIK2、AIM1、ARK2、AIRK2、IPL1、STK1、STK5和STK12，其磷酸化修饰组蛋白H3的Ser10位点的作用对姐妹染色单体分离至关重要。外源过表达Aurora B可增加正常细胞中组蛋白H3的磷酸化及染色体非整倍性，而通过将这些Aurora B过表达细胞注射到BALB/c nu/nu小鼠中会导致肿瘤的形成，这表明Aurora B对肿瘤的发生具有驱动性(Ota T,et al.,Cancer Res.,2002,62(18):5168-77)。
将Aurora B作为抗肿瘤靶点，抑制其活性，可阻断动粒与微管的异常连接，阻止染色体的排列和分离，进而引起有丝分裂灾难使细胞凋亡。此外，Aurora B激酶活性的缺失会导致胞质分裂失败而形成四倍体(或多倍体)，这样的基因组严重不稳定将最终导致细胞死亡。Aurora B只在分裂增殖的细胞中表达，在正常细胞中多处于稳定状态，因此靶向抑制Aurora B对分裂增殖活跃的肿瘤细胞有很强的选择性，与其他非特异性细胞毒药物相比，将具有更大的优势。
至目前，全球尚没有AURKs抑制剂被批准上市，但该类抑制剂的临床研究目前较为活跃，其中包括AURKs泛抑制剂如VX-680/MK-0475(Tozasertib)、PHA-793358(Danusertib)、AT-9283、AMG 900、KW-2449、ABT-348(Ilorasertib)和TT00420等，Aurora A选择性抑制剂如MLN8237、ENMD 2076、VX-689和LY3295668等，以及Aurora B选择性抑制剂如AZD1152(Barasertib)和西奥罗尼(Chiauranib)等(Jing X,et al.,Expert.Opin.Ther.Pat.,2021,31(7):625-44.)。已有的证据一定程度上表明，Aurora A或Aurora B选择性抑制剂较AURKs泛抑制剂能避免更多毒性因而具有更好的成药性。
西奥罗尼(Chiauranib)是深圳微芯生物科技股份有限公司研发的一种靶向VEGFR、PDGFR、Aurora B等多种激酶通路的小分子抑制剂，用于肿瘤治疗的临床试验正在进行中。根据西奥罗尼I期临床试验结果，西奥罗尼的剂量限制性毒性(DLT)发生在65mg给药组，表现为3级高血压，这是与VEGFR通路抑制相关的毒性。其II期临床推荐剂量为50mg，在该剂量条件下每天给药一次，连续给药28天后的最高血药暴露量(Cmax)约为2.6μM，稳态血药暴露量(Ctrough)约为1μM(Sun Y,et al.,J.Hematol.Oncol.,2019,12(1):9.)。西奥罗尼在人体内的DLT与VEGFR通路抑制相关，提示VEGFR通路可能为西奥罗尼体内药效的主导通路。根据体外细胞学试验，西奥罗尼在1-3μM条件下(与体内药物暴露水平相当)对Aurora B激酶抑制活性相对较弱，提示在Aurora B激酶依赖的相关肿瘤治疗中可能存在药物靶点机制发挥有限的情况。因此，开发对Aurora B激酶选择性更强，相对地抑制Aurora B较VEGFR2强度更高的多靶点激酶抑制剂，可能在相似的人体暴露量和最大耐受剂量(MTD)范围内获得对Aurora B激酶依赖肿瘤的更好疗效。
发明内容
发明要解决的问题：
鉴于现有技术中的Aurora B激酶抑制活性相对较弱，而VEGFR2抑制活性过强会产生高血压等毒副作用，尤其是在Aurora B激酶相对于VEGFR2选择性较弱的情况下，限制了在与Aurora B激酶生物活性相关的肿瘤的治疗中疗效的充分发挥。同时，鉴于对中枢神经系统原发及转移肿瘤的治疗要求，治疗药物需要能够穿过血脑屏障并在颅内达到有效暴露量，才能发挥抗肿瘤作用。因此，本发明的目的在于提供一种相对于VEGFR2，对Aurora B激酶的选择性更高的化合物，相关化合物在血药可及暴露量条件下，在细胞水平上对AuroraB激酶具有更显著的抑制活性，可以达到对相关疾病更好的疗效/安全性综合获益，同时本发明的化合物具有良好的穿过血脑屏障能力，适用于中枢神经系统疾病的治疗和/或预防。
用于解决问题的方案：
为了解决上述问题，本申请发明人进行了深入研究并发现特定的结构的萘酰胺类化合物能达到期望的目的，结果完成本发明。
本发明涉及以下萘酰胺类化合物。
一种式(I)所示的化合物，或其立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂化物、代谢物、前药、氘代化合物、药学上可接受的盐：
其中：
R1选自甲基或乙基，所述甲基或乙基是未取代的或被1个或多个相同或不同的Ra取代；
每个Ra各自独立地选自卤素，C1-6烷氧基，-NR’R”，卤代的C1-6烷氧基；其中R’和R”各自独立的选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，或者R’和R”与其连接的N原子一起形成4-8元含氮杂环基；所述4-8元含氮杂环基可另外含有1-2个选自N，O，S的杂原子；
R2和R3各自独立地选自：H，卤素，C1-6烷基；
环A选自C4-10环烷基或4-10元杂环基；所述4-10元杂环基含有1至4个选自N，O，S的杂原子；所述C4-10环烷基或4-10元杂环基是未取代的或被1个或多个相同或不同的Rb取代；
每个Rb各自独立地选自卤素，C1-6烷基，卤代的C1-6烷基；
或者，环A选自基团
其中，
A1中，R4选自F，Cl，C1-6烷基，卤代C1-6烷基；
A2中，R5选自卤素，C1-6烷基，卤代C1-6烷基；
A3中，R4和R5各自独立地选自卤素，C1-6烷基，卤代C1-6烷基；
A4中，R6选自F或Cl，R4和R5各自独立地选自卤素，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，当R6为Cl时，R1为甲基或乙基；
A5中，R5和R6各自独立地选自卤素，C1-6烷基，卤代C1-6烷基；
进一步地，当环A为时，R1为乙基或被一个或多个Ra取代的甲基或乙基。
在一些具体实施方案中，R1选自甲基，乙基；所述甲基，乙基是未取代的或被1个、2个或3个相同或不同的Ra取代。
在一些具体实施方案中，每个Ra各自独立地选自卤素，C1-4烷氧基，-NR’R”，卤代的C1-4烷氧基；其中R’和R”各自独立的选自H，C1-4烷基，C3-5环烷基，或者R’和R”与其连接的N原子一起形成4-8元含氮杂环基；所述4-8元含氮杂环基可另外含有1-2个选自N，O，S的杂原子。
在一些具体实施方案中，每个Ra各自独立地选自卤素，C5-6烷氧基，-NR’R”，卤代的C5-6烷氧基；其中R’和R”各自独立的选自H，C5-6烷基，C5-6环烷基，或者R’和R”与其连接的N原子一起形成4-8元含氮杂环基；所述4-8元含氮杂环基可另外含有1-2个选自N，O，S的杂原子。
在一些具体实施方案中，每个Ra各自独立地选自卤素，C1-3烷氧基，-NR’R”，卤代的C1-3烷氧基；其中R’和R”各自独立的选自H，C1-3烷基，C3-4环烷基，或者R’和R”与其连接的N原子一起形成4-8元含氮杂环基；所述4-8元含氮杂环基可另外含有1-2个选自N，O，S的杂原子。
在一些具体实施方案中，每个Ra各自独立地选自卤素，甲氧基，乙氧基，丙氧基，-NR’R”，卤代的甲氧基，卤代的乙氧基，卤代丙氧基；其中R’和R”各自独立的选自H，甲基，乙基，或者R’和R”与其连接的N原子一起形成4-8元含氮杂环基；所述4-8元含氮杂环基可另外含有1-2个选自N、O、S的杂原子。
在一些具体实施方案中，每个Ra各自独立地选自F，Cl，Br，甲氧基，乙氧基，丙氧基，-NR’R”，卤代甲氧基，卤代乙氧基，卤代丙氧基；其中R’和R”各自独立的选自H、甲基，乙基，或者R’和R”与其连接的N原子一起形成4-7元含氮杂环基，所述4-7元含氮杂环基可另外含有1-2个选自N、O、S的杂原子。
在一些具体实施方案中，每个Ra各自独立地选自F，Cl，Br，甲氧基，乙氧基，-NR’R”，被1-3个F或Cl取代的甲氧基或乙氧基；其中R’和R”各自独立的选自甲基、乙基，或者R’和R”与其连接的N原子一起形成4-7元含氮杂环基，所述4-7元含氮杂环基可另外含有1-2个选自N、O、S的杂原子。
在一些具体实施方案中，每个Ra各自独立地选自F，Cl，甲氧基，乙氧基，-NR’R”，-OCH2F,-OCHF2，-OCF3,-OCH2CH2F，-OCH2CHF2，-OCH2CF3；其中R’和R”各自独立的选自甲基、乙基，或者R’和R”与其连接的N原子一起形成
在一些具体实施方案中，每个Ra各自独立地选自F，Cl，甲氧基，N,N-二甲基氨基，N-甲基氨基，-OCHF2，
在一些具体实施方案中，R1选自甲基，乙基，-CH2CH2F，-CH2CHF2，-CH2CH2Cl，甲氧基乙基，
在一些具体实施方案中，当环A为时，R1为乙基或-CH2CH2F。
在一些具体实施方案中，R1选自甲基，乙基，所述甲基，乙基是未取代的。
在一些具体实施方案中，环A选自C4-7单环烷基、C5-10螺双环烷基、4-7元单杂环基或6-10元螺双杂环基；所述4-7元单杂环基或6-10元螺双杂环基含有1至4个选自N、O、S的杂原子，所述C4-7单环烷基、C5-10螺双环烷基、4-7元单杂环基、6-10元螺双杂环基是未取代的或被1个、2个或3个相同或不同的Rb取代。
在一些具体实施方案中，环A选自C4-6单环烷基、C6-8螺双环烷基、4-7元单杂环基或6-8元螺双杂环基，所述4-7元单杂环基或6-8元螺双杂环基含有1至2个选自N、O、S的杂原子，所述C4-6单环烷基、C6-8螺双环烷基、4-7元单杂环基、6-8元螺双杂环基是未取代的或被1个、2个或3个相同或不同的Rb取代。
在一些具体实施方案中，环A选自所述
是未取代的或被1个、2个或3个相同或不同的Rb取代。
在一些具体实施方案中，每个Rb各自独立地选自卤素、C1-6烷基。
在一些具体实施方案中，每个Rb各自独立地选自F、Cl、Br、C1-4烷基、C5-6烷基。
在一些具体实施方案中，每个Rb各自独立地选自F、Cl、Br、甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基。
在一些具体实施方案中，每个Rb各自独立地选自F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基。
在一些具体实施方案中，每个Rb各自独立地选自F、Cl、Br、甲基。
在一些具体实施方案中，每个Rb各自独立地选自F。
在一些具体实施方案中，环A选自
在一些具体实施方案中，A1中，R4选自F，Cl，C1-4烷基，C5-6烷基，卤代C1-4烷基，卤代C5-6烷基。
在一些具体实施方案中，A1中，R4选自F，Cl，C1-4烷基，卤代C1-4烷基。
在一些具体实施方案中，A1中，R4选自F，Cl，甲基，乙基，丙基，异丙基，C1-4烷基，卤代甲基，卤代乙基，卤代丙基，卤代异丙基，卤代C4烷基。
在一些具体实施方案中，A1中，R4选自F，Cl，甲基，乙基，氟或氯取代的甲基，氟或氯取代的乙基。
在一些具体实施方案中，A1中，R4选自F，Cl，甲基。
在一些具体实施方案中，A2中，R5选自F，Cl，Br，C1-4烷基，C5-6烷基，卤代C1-4烷基，卤代C5-6烷基。
在一些具体实施方案中，A2中，R5选自F，Cl，Br，C1-4烷基，卤代C1-4烷基。
在一些具体实施方案中，A2中，R5选自F，Cl，Br，C5-6烷基，卤代C5-6烷基。
在一些具体实施方案中，A2中，R5选自F，Cl，Br，甲基，乙基，丙基，异丙基，C4烷基，卤代甲基，卤代乙基，卤代丙基，卤代异丙基，卤代C4烷基。
在一些具体实施方案中，A2中，R5选自F，Cl，Br，甲基，乙基，氟或氯取代的甲基，氟或氯取代的乙基。
在一些具体实施方案中，A2中，R5选自F，Cl，Br，甲基。
在一些具体实施方案中，A2中，R5选自F。
在一些具体实施方案中，A3中，R4和R5各自独立地选自卤素，C1-4烷基，C5-6烷基，卤代C1-4烷基，卤代C5-6烷基。
在一些具体实施方案中，A3中，R4和R5各自独立地选自F，Cl，Br，C1-4烷基，卤代C1-4烷基。
在一些具体实施方案中，A3中，R4和R5各自独立地选自F，Cl，Br，甲基，乙基，丙基，异丙基，C4烷基，卤代甲基，卤代乙基，卤代丙基，卤代异丙基，卤代C4烷基。
在一些具体实施方案中，A3中，R4和R5各自独立地选自F，Cl，Br，甲基，乙基，氟或氯取代的甲基，氟或氯取代的乙基。
在一些具体实施方案中，A3中，R4和R5各自独立地选自F或Cl。
在一些具体实施方案中，A3中，R4为F，R5为F或Cl。
在一些具体实施方案中，环A选自
在一些具体实施方案中，A4中，R6选自F或Cl，R4和R5各自独立地选自卤素，C1-4烷基，C5-6烷基，卤代C1-4烷基，卤代C5-6烷基，当R6为Cl时，R1为甲基或乙基。
在一些具体实施方案中，A4中，R6选自F或Cl，R4和R5各自独立地选自F，Cl，Br，C1-4烷基，卤代C1-4烷基；当R6为Cl时，R1为甲基或乙基。
在一些具体实施方案中，A4中，R6选自F或Cl，R4和R5各自独立地选自F，Cl，Br，甲基，乙基，丙基，异丙基，C4烷基，卤代甲基，卤代乙基，卤代丙基，卤代异丙基，卤代C4烷基；当R6为Cl时，R1为甲基或乙基。
在一些具体实施方案中，A4中，R6选自F或Cl，R4和R5各自独立地选自F，Cl，Br，甲基，乙基，氟或氯取代的甲基，氟或氯取代的乙基；当R6为Cl时，R1为甲基或乙基。
在一些具体实施方案中，A4中，R6选自F或Cl，R4和R5各自独立地选自F或Cl；当R6为Cl时，R1为甲基或乙基。
在一些具体实施方案中，A5中，R5和R6各自独立地选自卤素，C1-4烷基，C5-6烷基，卤代C1-4烷基，卤代C5-6烷基。
在一些具体实施方案中，A5中，R5和R6各自独立地选自F，Cl，Br，C1-4烷基，卤代C1-4烷基。
在一些具体实施方案中，A5中，R5和R6各自独立地选自F，Cl，Br，甲基，乙基，丙基，异丙基，C4烷基，卤代甲基，卤代乙基，卤代丙基，卤代异丙基，卤代C4烷基。
在一些具体实施方案中，A5中，R5和R6各自独立地选自F，Cl，Br，甲基，乙基，氟或氯取代的甲基，氟或氯取代的乙基。
在一些具体实施方案中，A5中，R5和R6各自独立地选自F或Cl。
在一些具体实施方案中，环A选自
在一些具体实施方案中，环A选自
当环A选自
时，R1为甲基或乙基。
在一些实施方案中，环A选自
在一些具体实施方案中，环A选自
在一些具体实施方案中，环A选自
在一些具体实施方案中，环A选自
在一些具体实施方案中，环A选自
在一些具体实施方案中，环A选自R1为乙基或-CH2CH2F。
在一些具体实施方案中，环A选自R1为乙基或-CH2CH2F。
在一些具体实施方案中，环A选自
在一些具体实施方案中，环A选自
在一些具体实施方案中，环A选自
在一些具体实施方案中，环A选自
在一些具体实施方案中，环A选自
在一些具体实施方案中，环A选自R1为甲基或乙基。
在一些具体实施方案中，环A选自R1为甲基或乙基。
在一些具体实施方案中，R2和R3各自独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C5-6烷基。
在一些具体实施方案中，R2和R3各自独立地选自H、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基。
在一些具体实施方案中，R2和R3各自独立地选自H、F、Cl、Br。
在一些具体实施方案中，R2和R3各自独立地选自H、F。
在一些具体实施方案中，R2和R3同时为H。
在一些具体实施方案中，R2和R3其中一个为H，另一个为F。
在一些具体实施方案中，R2为H，R3为F。
在一些具体实施方案中，R2为F，R3为H。
在一些具体实施方案中，上述的化合物选自：
如本文所使用，术语“式(I)所示的化合物的药学上可接受的盐”的例子是由形成药学上可以接受的阴离子的有机酸形成的有机酸加合盐。
术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。
术语“前药”是指本发明发现具有特定取代基的式(I)所示化合物的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成本发明发现的具有特定取代基的化合物，在体内产生相应的生物活性。
术语“代谢物”是指本发明发现具有特定取代基的式(I)所示化合物在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
术语“氘代化合物”指的是本发明化合物包括至少一个氘原子，具体是指本发明化合物中的一个或多个氢原子可以被氘原子置换或取代。在一些实施方案中，该化合物包括两个或更多个氘原子。在一些实施方案中，该化合物包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个氘原子。用于将同位素包括到有机化合物中的合成方法在本领域中为已知的。
当本发明所述通式(I)的化合物的结构式与中文名称不符时，以结构式为准。
制备方法：
因此，本发明的另一个方面还提供了上述根据本发明的化合物的制备方法。本发明通式(I)所述化合物的制备可通过以下示例性方法和实施例完成，但这些方法和实施例不应以任何方式被认为是对本发明范围的限制。也可通过本领域技术人员所知的合成技术合成本发明所述的化合物，或者综合使用本领域已知的合成方法和本发明所述方法。每步反应所得的产物用本领域已知的分离技术得到，包括但不限于萃取、过滤、蒸馏、结晶、色谱分离等。合成所需的起始原料和化学试剂可以根据文献常规合成(如Scifinder提供的)或购买。
下面的合成路线描述了本发明的式(I)化合物的制备方法，如下合成示意图中所用原料、试剂、催化剂、溶剂等均可通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备或者可商购得到。本发明的全部最终衍生物都可都过示意图中所描述的方法或其类似方法制得，这些方法都是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些示意图中应用的全部可变因素如上下文定义。
制备方法
下面各变量的定义如前所述，而新变量定义如本部分内容所述。另外，通式(I)所述的化合物及涉及的中间体均可通过常见的分离方法进行纯化，如萃取、重结晶及硅胶柱层析分离等。所用200-300目的硅胶和薄层层析硅胶板均由青岛海洋化工厂生产。所用化学试剂为一般试剂的分析纯或化学纯市售商品，使用时未经进一步纯化。
本发明提供一种通式(I)所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：
1)式(I-a)所示化合物在第一溶剂中，经第一碱催化后，与式(I-b)所示化合物，通过亲核取代反应得到式(I-c)所示化合物；或者式(I-a)和式(I-b)所示化合物通过Mitsunobu反应在三苯基膦(PPh3)/偶氮二酸酸二乙酯(DEAD)、三苯基膦(PPh3)/偶氮二酸酸二异丙酯(DIAD)的作用下也可得到式(I-c)所示化合物；
2)式(I-c)所示化合物在第二溶剂中，与(I-d)所示化合物在第二碱的作用下，通过亲核取代反应得到式(I-e)所示化合物；
3)式(I-e)所示化合物与(I-f)所示化合物在缩合剂和第三碱的作用下，在第三溶剂中发生缩合反应，得到式(I)所示化合物。
其中：
R1、R2、R3、环A的定义如前所述；
X选自溴、碘、-OMs、-OTf、-OTs、-OH。
在一些实施方案中，步骤1)中，所述的第一溶剂选自二氯甲烷(DCM)，1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环(1,4-dioxane)、四氢呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、N,N'-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或其组合。
在一些实施方案中，步骤1)中，所述的第一碱选自碳酸钾(K2CO3)、碳酸铯(Cs2CO3)或其组合。
在一些实施方案中，步骤2)中，所述的第二溶剂选自1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环(1,4-dioxane)、四氢呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、N,N'-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、异丙醇、N,N'-二甲基亚砜(DMSO)或其组合。
在一些实施方案中，步骤2)中，所述的第二碱选自碳酸钾(K2CO3)、碳酸铯(Cs2CO3)、二异丙基乙基胺(DIEA)或其组合。
在一些实施方案中，步骤3)中，所述的缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI·HCl)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(TCFH)和N-甲基咪唑，其中TCFH尤其适合位阻较大胺的缩合、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)或其组合。
在一些实施方案中，步骤3)中，所述的第三溶剂选自二氯甲烷(DCM)，1,4-二氧六环(1,4-dioxane)、四氢呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、N,N'-二甲基甲酰胺(DMF)或其组合。
在一些实施方案中，所述的第三碱选自三乙胺(TEA)、二异丙基乙基胺(DIEA)。
药物组合物：
本发明还提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包含前述任意的化合物，或其立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂化物、代谢物、前药、氘代化合物、药学上可接受的盐，以及任选的药用载体和/或辅剂和/或稀释剂。
在一些实施方案中，所述的药物组合物还可以包含其他用于治疗和/或预防与Aurora B激酶生物活性相关的疾病的药物。
制备各种含有一定量的活性成分的药物组合物的方法是已知的，或根据本发明的公开内容对于本领域技术人员是显而易见的。如REMINGTON’SPHARMACEUTICAL SCIENCES,Martin,E.W.,ed.,Mack Publishing Company,19th ed.(1995)所述，制备所述药物组合物的方法包括掺入适当的药学赋形剂、载体、稀释剂等。
医药用途：
本发明的另一个方面涉及上述根据本发明的化合物，或其立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂化物、代谢物、前药、氘代化合物、药学上可接受的盐，及上述组合物，其用于治疗和/或预防与Aurora B激酶生物活性相关的疾病。
本发明的另一个方面涉及上述根据本发明的化合物，或其立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂化物、代谢物、前药、氘代化合物、药学上可接受的盐，及上述组合物在制备治疗和/或预防与Aurora B激酶生物活性相关的疾病的药物中的用途。
一种治疗和/或预防与Aurora B激酶生物活性相关的疾病的方法，包括向有需要的个体施用治疗/预防有效量的上述化合物，或其立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂化物、代谢物、前药、氘代化合物、药学上可接受的盐，或上述的组合物。
根据本发明的一种优选的实施方式，所述与Aurora B激酶生物活性相关的疾病选自肿瘤或过度增殖性疾病。
在本发明中，“治疗”是指为获得需要的药理和/或生理效应，而对受试者进行施用药物或其他辅助疗法。该效应根据完全或部分地预防疾病或其症状，可以是预防性的；和/或根据部分或完全稳定或治愈疾病和/或由于疾病产生的副作用，可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖了对患者疾病的任何治疗，包括：(a)预防易感染疾病或症状但还没诊断出患病的患者所发生的疾病或症状；(b)抑制疾病的症状，即阻止其发展；或(c)缓解疾病的症状，即，导致疾病或症状退化。
在本发明中，“受试者”指脊椎动物。在某些实施方案中，脊椎动物指哺乳动物。哺乳动物包括，但不限于，牲畜(诸如牛)、宠物(诸如猫、犬、和马)、灵长类动物、小鼠和大鼠。在某些实施方案中，哺乳动物指人。
在本发明中，“有效量”指在必需的剂量和时间上有效实现期望的治疗或预防效果的量。本发明的物质/分子的“治疗有效量”可根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和体重及该物质/分子在个体中引发期望应答的能力等因素而变化。治疗有效量还涵盖该物质/分子的治疗有益效果胜过任何有毒或有害后果的量。“预防有效量”指在必需的剂量和时间上有效实现期望的预防效果的量。通常而非必然，由于预防剂量是在疾病发作之前或在疾病的早期用于受试者的，因此预防有效量会低于治疗有效量。在癌症的情况中，药物的治疗有效量可减少癌细胞数；缩小肿瘤体积；抑制(即一定程度的减缓，优选停止)癌细胞浸润到周围器官中；抑制(即一定程度的减缓，优选停止)肿瘤转移；一定程度的抑制肿瘤生长；和/或一定程度的减轻与癌症有关的一种或多种症状。
术语定义：
根据本领域的惯例，在本文结构式中用于描述为该部分或取代基与母核或主结构的连接点的键。
不是出现在两个字母或符号间的破折号“-”用于指示取代基的连接点。例如，-NR’R”通过N原子连接。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基，或者独立公开的“C1-4烷基”，或者独立公开的“C1-3烷基”。
此处使用的术语“烷基”是指包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂肪族烃基。例如，“C1-6烷基”是指C1、C2、C3、C4、C5和C6。另外，例如“C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的烷基。烷基可以是未被取代的或被取代的，从而使它的一或多个氢被另一化学基团替代。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)等。
术语“烷氧基”指的是任意上述烷基(例如C1-6烷基、C1-4烷基、C1-3烷基等)，其通过氧原子(-O-)连接到分子的其余部分。
术语“卤代的C1-6烷基”或“卤代的C1-6烷氧基”，是指所述烷基或烷氧基中一个或多个(如2个、3个)氢原子被卤素原子，如氟、氯、溴、碘取代。所述烷基或烷氧基的定义如上所述。在一些实施方案中，术语“卤代C1-6烷基”优选氟代或氯代，例如可以为-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CHF2、-CH2CF3等。在一些实施方案中，术语“卤代C1-6烷氧基”优选氟代，例如可以为-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CF3等。
本文所用术语“被取代的”是指指定原子或基团上的任一或多个氢被指定基团的选择替代，条件为不超过指定原子的正常价态。
术语“环烷基”是指环化的烷基，包括单环、双环或多环体系。当环烷基为双环或多环时，其每一个环均应当为饱和的碳环或碳环残基，二环或多环的环烷基每两个环可以的连接方式包括桥接、稠合或螺接。如，C3-10环烷基是指包括C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10环烷基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等
术语“碳环”或“碳环残基”是指任何稳定的3元、4元、5元、6元或7元单环或5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元、12元、13元、14元二环或多环，其中任一个环可为饱和、部分饱和、不饱和或芳香族。二环或多环的碳环每两个环可以的连接方式包括桥接、稠合或螺接。这些碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚烯基、环庚基、金刚烷基、环辛基、苯基、萘基、[2,2,2]二环辛烷、等。
术语“杂环”、“杂环的”或“杂环基”可互换使用并且是指被取代的和未被取代的4-8元单环或二环基团、8-10元二环或三环基团和10-14元三环或多环基团，其中至少一个环具有至少一个杂原子(O、S或N)，该含杂原子环优选具有1个、2个或3个选自O、S和N的杂原子。该基团中的每一含有杂原子的环皆可含有1或2个氧或硫原子和/或1至4个氮原子，限制条件为每一环中的杂原子总数是4或更小，并且进一步的限制条件为该环含有至少一个碳原子。在一些优选方案中，所述杂原子仅指N或O，且其总数不超过3个，优选仅含1-2个杂
基团的稠环可仅含有碳原子且可为饱和、部分饱和或完全不饱和，芳香或非芳香的。杂环基团可在任何可用氮或碳原子上连接。本文中所述“杂环”不包含完全芳香环。
术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
术语“杂原子”应包括氧、硫和氮。
术语“XXX是未取代的或被一个或多个相同或不同的YYY取代”指的是，XXX可以不被取代，也可以被YYY取代。被一个或多个YYY取代是指可以被一个YYY取代(即只有一个取代基YYY)，也可以有多个取代基YYY，且每个YYY是相互独立地，他们可以相同或不同的选自对应范围内的取代基，且其可取代在任意可被取代的位置。其中，多个为2个或更多，优选2个、3个或4个，更优选2个或3个。
在整个说明书中，基团和其取代基可由本领域技术人员选择以提供稳定部分和化合物和可用作医药上可接受的化合物的化合物和/或可用于制备医药上可接受的化合物的中间体化合物。
发明效果：
本发明的式(I)特定的结构的萘酰胺类化合物显示具有优异的Aurora B激酶抑制活性，同时具有相对于VEGFR2更高的Aurora B激酶抑制选择性，并且会对肿瘤细胞周期产生一定影响，能够达到对相关疾病更好的疗效/安全性综合获益。同时在脑渗透检测中，本发明的化合物在脑组织中的化合物浓度与血浆中的浓度之比显著高于对照分子01(Chiauranib)和对照分子02；此试验结果表明：本发明化合物具有优越的脑屏障渗透性，能穿过血脑屏障，具有在脑组织中达到有效血药浓度的潜力，可用于治疗和预防中枢神经系统相关疾病。另外，在小鼠的抗肿瘤药效实验中，本发明化合物相对对照分子01和02，肿瘤体积均显著减小，肿瘤体积抑制率明显提高；此实验结果表明：本发明化合物具有优越的体内抗肿瘤药效，可明显抑制肿瘤的生长。
附图说明：
图1代表本发明化合物I-9与对照分子01(Chiauranib)、对照分子02治疗期间各组小鼠的皮下肿瘤体积变化图。纵轴为平均肿瘤体积(mm3)，横轴为分组后的治疗天数(天)。
具体实施方式
本发明中所提供的实施例和制备例进一步阐明并举例说明了本发明所述化合物及其制备方法。应当理解，下述制备例和实施例不以任何方式限制本发明的范围。
另外应该理解，此处采用的术语目的在于描述具体的实施方案，并非意在限制。此外，尽管类似或者等价于此处描述的任何方法、装置和材料均可用于实施或者测试本发明，但是现在描述的是优选的方法、装置和材料。
LC-MS分析方法：
质谱条件：仪器Thermo ISQ EC；离子源ESI(EA+EA-)；源温度300℃；鞘气压50.0psi；辅助气压5.0psi；吹扫气压0.5psi；气化室温度300℃。
色谱条件：仪器Thermo U3000；检测器DAD-3000(RS)(二极管阵列检测器)；色谱柱菲罗门Titank C18 3μm 4.6×50mm；流速2.0mL/min，分流；柱温35℃；流动相A含0.05％甲酸和5％乙腈的水；流动相B含0.05％甲酸的乙腈；洗脱方法在0～1.0min内，A相从100％到5％线性洗脱，再用5％的A相保持1.2min。
HPLC分析方法：
仪器Thermo U3000；检测器VWD-3×00(RS)(紫外检测器)；波长254nm；色谱柱岛津inertsil 3μm 4.6×150mm；流速0.8mL/min；柱温35℃；流动相A含0.05％甲酸和5％乙腈的水；流动相B含0.05％甲酸的乙腈；洗脱方法先用100％的A相保持1.0min，在1.0～8.0min内，A相从100％到5％线性洗脱，最后用5％的A相保持4.0min。
1H-NMR分析方法：
1H-NMR在室温下采用BRUKER AVANCE-400MHz型核磁共振波谱仪在DMSO-d6或CDCl3等中以TMS为内标物测定，信号峰表示为s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，dd(双二重峰)，tt(双三重峰)。耦合常数(J)的单位为赫兹(Hz)。
按照上述说明方法，本发明制备了代表性化合物I-1—I-44(见表1)，并检测记录其纯度。其中，有5个化合物(I-7、I-11、I-12、I-13和I-14)作为对照化合物。
表1
下面结合具体实例进一步阐述本发明内容，但本发明的保护范围并不仅仅局限于这些实例。本发明所述的百分比除特别注明外，均为重量百分比。说明书中所描述的数值范围，如计量单位、反应条件、化合物物理状态或百分比，均是为了提供明白无误的书面参考。本领域技术人员在实施本发明时，使用在此范围之外或有别于单个数值的温度、浓度、数量、碳原子数等，仍然有可能得到预期结果。另外，以下实施例中的原料如无特别说明，均可商购获得，例如可以购自上海毕得医药科技有限公司、江苏艾康生物医药研发有限公司、南京药石科技股份有限公司、上海韶远试剂有限公司、赫淳生物科技(上海)有限公司。
中间体：I-1c的制备
将市售的I-1a(2.0g,11.13mmol,1.0eq)溶于DMF(30mL)中，加入Cs2CO3(10.88g,33.39mmol,3.0eq)和I-1b(3.64g,33.39mmol,3.0eq)，在室温下搅拌3小时。反应液用水(150mL)淬灭，过滤收集析出的固体，用水(20mL)淋洗3次，在50℃的鼓风干燥箱中烘干8小时后，得到黄色固体中间体I-1a。(2.23g,收率96.5％)。LC-MS MS-ESI(m/z)208.0[M+H]+。
中间体：I-1e的制备
将中间体I-1c(2.23g,10.74mmol,1.0eq)溶于DMSO(30mL)中，加入Cs2CO3(11.55g,35.44mmol,3.3eq)和市售的I-1d(2.02g,10.74mmol,1.0eq)，加热到140℃搅拌3小时，冷却至室温。反应用水(150mL)淬灭，用1N稀盐酸调pH为6-7，过滤收集析出的固体，用水(20mL)淋洗3次，在50℃的鼓风干燥箱中烘干8小时后，得到棕色固体中间体I-1e。(3.49g,收率90.4％)。LC-MS MS-ESI(m/z)360.1[M+H]+。
实施例1：化合物I-1的制备
将中间体I-1e(3.49g,9.71mmol,1.0eq)溶于超干DMF(40mL)中，加入市售的2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU,5.54g,14.56mmol,1.5eq)，N,N'-二异丙基乙胺(DIEA,3.76g,29.13mmol,3.0eq)和I-1f(1.05g,9.71mmol,1.0eq)，在室温下搅拌18小时。反应用水(200mL)淬灭，过滤收集析出的固体，用水(20mL)淋洗3次，在50℃的鼓风干燥箱中烘干8小时。粗品经硅胶柱(200-300目硅胶，乙酸乙酯(EA)/石油醚(PE)＝0-1洗脱)分离后，再用EA/PE＝1:1(30mL)打浆，得到黄色固体I-1。(2.30g,收率52.7％)。LC-MS MS-ESI(m/z)450.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.91(s,1H),8.64(d,J＝5.2Hz,1H),8.44(d,J＝9.2Hz,1H),8.25(d,J＝9.1Hz,1H),8.09(d,J＝8.2Hz,1H),7.96-7.83(m,2H),7.67(t,J＝7.6Hz,1H),7.58(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),7.43(d,J＝2.0Hz,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(dd,J＝9.1,2.2Hz,1H),7.01(t,J＝7.4Hz,1H),6.84(d,J＝7.8Hz,1H),6.66(t,J＝7.4Hz,1H),6.59(d,J＝5.1Hz,1H),5.00(s,2H),4.23(q,J＝6.9Hz,2H),1.44(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例2：化合物I-2的制备
黄色固体I-2是由中间体I-1e(200.00mg,0.56mmol,1.0eq)，HATU(319.28mg,0.84mmol,1.5eq)，DIEA(217.06mg,1.68mmol,3.0eq)和I-2f(79.86mg,0.56mmol,1.0eq)按照实施例I-1中的类似步骤制备而成。(26.0mg,收率9.6％)。LC-MS MS-ESI(m/z)484.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.86(s,1H),8.63(d,J＝5.1Hz,1H),8.42(d,J＝9.2Hz,1H),8.24(d,J＝9.1Hz,1H),8.08(d,J＝8.2Hz,1H),7.96-7.87(m,2H),7.66(t,J＝7.6Hz,1H),7.62-7.50(m,1H),7.46-7.36(m,2H),7.30(d,J＝9.1Hz,1H),6.85(s,1H),6.65(d,J＝8.3Hz,1H),6.58(d,J＝5.1Hz,1H),5.33(s,2H),4.23(q,J＝6.9Hz,2H),1.43(t,J＝6.9Hz,3H).
中间体：I-3c的制备
黄色固体中间体I-3c是由市售的I-1a(1.79g,10.00mmol,1.0eq)，Cs2CO3(4.15g,30.00mmol,3.0eq)和I-3b(5.22g,30.00mmol,3.0eq)按照实施例中间体I-1c中的类似步骤制备而成。(1.86g,收率82.4％)。LC-MS MS-ESI(m/z)226.0[M+H]+。
中间体：I-3e的制备
棕色固体中间体I-3e是由中间体I-3c(1.86g,8.24mmol,1.0eq)，Cs2CO3(8.86g,27.19mmol,3.3eq)和市售的I-1d(1.55g,8.24mmol,1.0eq)按照实施例中间体I-1e中的类似步骤制备而成。(2.25g,收率72.3％)。LC-MS MS-ESI(m/z)378.1[M+H]+。
实施例3：化合物I-3的制备
黄色固体I-3是由中间体I-3e(377.00mg,1.00mmol,1.0eq)，HATU(570.36mg,1.50mmol,1.5eq)，DIEA(387.82mg,3.00mmol,3.0eq)和I-3f(162.12mg,1.00mmol,1.0eq)按照实施例I-1中的类似步骤制备而成。(130.0mg,收率24.9％)。LC-MS MS-ESI(m/z)522.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.04(s,1H),8.66(d,J＝5.2Hz,1H),8.44(d,J＝9.2Hz,1H),8.27(d,J＝9.1Hz,1H),8.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.95(d,J＝7.0Hz,1H),7.92(d,J＝2.2Hz,1H),7.67(t,J＝7.7Hz,1H),7.58(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.51(dd,J＝14.2,6.1Hz,2H),7.36(dd,J＝9.1,2.4Hz,1H),6.60(d,J＝5.2Hz,1H),5.28(s,2H),4.98-4.74(m,2H),4.57-4.35(m,2H).
实施例4：化合物I-4的制备
黄色固体I-4是由中间体I-1e(200.00mg,0.56mmol,1.0eq)，HATU(319.28mg,0.84mmol,1.5eq)，DIEA(217.06mg,1.68mmol,3.0eq)和I-4f(68.43mg,0.56mmol,1.0eq)按照实施例I-1中的类似步骤制备而成。(120.0mg,收率46.5％)。LC-MS MS-ESI(m/z)464.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.80(s,1H),8.63(d,J＝4.8Hz,1H),8.42(d,J＝9.0Hz,1H),8.24(d,J＝9.1Hz,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.96-7.81(m,2H),7.65(t,J＝7.4Hz,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.42(s,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(d,J＝7.9Hz,1H),6.63(s,1H),6.58(d,J＝4.7Hz,1H),6.46(d,J＝7.5Hz,1H),4.92(s,2H),4.23(d,J＝6.8Hz,2H),2.21(s,3H),1.43(t,J＝6.7Hz,3H).
实施例5：化合物I-5的制备
黄色固体I-5是由中间体I-1e(200.00mg,0.56mmol,1.0eq)，HATU(319.28mg,0.84mmol,1.5eq)，DIEA(217.06mg,1.68mmol,3.0eq)和I-5f(141.12mg,1.12mmol,2.0eq)按照实施例I-1中的类似步骤制备而成。(55.0mg,收率21.0％)。LC-MS MS-ESI(m/z)468.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.81(s,1H),8.64(d,J＝5.2Hz,1H),8.44(d,J＝9.2Hz,1H),8.24(d,J＝9.1Hz,1H),8.08(d,J＝8.3Hz,1H),7.94-7.88(m,2H),7.70-7.62(m,1H),7.57(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),7.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.38-7.26(m,2H),6.64-6.54(m,2H),6.42(td,J＝8.5,2.8Hz,1H),5.33(s,2H),4.24(q,J＝6.9Hz,2H),1.44(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例6：化合物I-6的制备
将中间体I-1e(1.08g,3.00mmol,1.0eq)溶于超干DMF(15mL)中，加入HATU(1.71g,4.50mmol,1.5eq)，DIEA(1.16g,9.00mmol,3.0eq)和I-6f(432.00mg,3.00mmol,1.0eq)，在室温下搅拌18h。反应用水(150mL)淬灭，过滤收集析出的固体，用水(5mL)淋洗3次，在50℃的鼓风干燥箱中烘干8小时。粗品经硅胶柱(200-300目硅胶，EA/PE＝0-1洗脱)分离后，再用EA/PE＝1:1(30mL)打浆，得到黄色固体I-6。(682.00mg,收率46.8％)。LC-MS MS-ESI(m/z)486.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.93(s,1H),8.62(d,J＝5.1Hz,1H),8.41(d,J＝9.2Hz,1H),8.22(d,J＝9.1Hz,1H),8.07(d,J＝8.1Hz,1H),7.93(d,J＝6.9Hz,1H),7.88(s,1H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.40(s,1H),7.29(d,J＝9.1Hz,1H),7.20(s,1H),6.70-6.52(m,2H),5.35(s,2H),4.21(q,J＝6.8Hz,2H),1.41(t,J＝6.9Hz,3H).
中间体：I-7c的制备
黄色固体中间体I-7c是由市售的I-1a(230.00mg,1.28mmol,1.0eq)，Cs2CO3(1.25g,3.84mmol,3.0eq)和I-7b(652.80mg,3.84mmol,3.0eq)按照实施例中间体I-1c中的类似步骤制备而成。(263.00mg,收率92.7％)。LC-MS MS-ESI(m/z)222.1[M+H]+。
中间体：I-7e的制备
棕色固体中间体I-7e是由自制的中间体I-7c(263.00mg,1.19mmol,1.0eq)，Cs2CO3(1.28g,3.93mmol,3.3eq)和市售的I-1d(223.96mg,1.19mmol,1.0eq)按照实施例中间体I-1e中的类似步骤制备而成。(392.00mg,收率88.2％)。LC-MS MS-ESI(m/z)374.2[M+H]+。
实施例7：化合物I-7的制备
黄色固体I-7是由中间体I-7e(392.00mg,1.05mmol,1.0eq)，HATU(596.76mg,1.57mmol,1.5eq)，DIEA(406.98mg,3.15mmol,3.0eq)和I-1f(113.55mg,1.05mmol,1.0eq)按照实施例I-1中的类似步骤制备而成。(174.0mg,收率35.7％)。LC-MS MS-ESI(m/z)464.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.89(s,1H),8.63(d,J＝5.0Hz,1H),8.44(d,J＝9.2Hz,1H),8.23(d,J＝9.1Hz,1H),8.08(d,J＝8.2Hz,1H),7.89(s,2H),7.66(t,J＝7.6Hz,1H),7.57(d,J＝9.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(d,J＝9.0Hz,1H),7.00(t,J＝7.3Hz,1H),6.83(d,J＝7.8Hz,1H),6.65(t,J＝7.3Hz,1H),6.58(d,J＝5.0Hz,1H),5.01(s,2H),4.87(dt,J＝11.7,5.8Hz,1H),1.37(d,J＝5.9Hz,6H).
中间体：I-8c的制备
黄色固体中间体I-8c是由市售的I-1a(1.80g,10.02mmol,1.0eq)，Cs2CO3(9.79g,30.06mmol,3.0eq)和I-8b(4.27g,30.06mmol,3.0eq)按照实施例中间体I-1c中的类似步骤制备而成。(1.77g,收率91.2％)。LC-MS MS-ESI(m/z)194.0[M+H]+。
中间体：I-8e的制备
棕色固体中间体I-8e是由自制的I-8c(1.00g,5.16mmol,1.0eq)，Cs2CO3(5.55g,17.03mmol,3.3eq)和市售的I-1d(971.11mg,5.16mmol,1.0eq)按照实施例中间体I-1e中的类似步骤制备而成。(1.41g,收率79.2％)。LC-MS MS-ESI(m/z)346.1[M+H]+。
实施例8：化合物I-8的制备
黄色固体I-8是由中间体I-8e(104.0mg,0.30mmol,1.0eq)，HATU(171.10mg,0.45mmol,1.5eq)，DIEA(116.32mg,0.90mmol,3.0eq)和I-8f(53.57mg,0.3mmol,1.0eq)按照实施例I-1中的类似步骤制备而成。(42.00mg,收率27.67％)。LC-MS MS-ESI(m/z)506.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.98(s,1H),8.63(d,J＝5.2Hz,1H),8.41(d,J＝9.2Hz,1H),8.23(d,J＝9.1Hz,1H),8.08(d,J＝8.3Hz,1H),7.94(d,J＝6.9Hz,1H),7.88(d,J＝2.4Hz,1H),7.69-7.61(m,1H),7.58-7.49(m,2H),7.43(d,J＝2.5Hz,1H),7.30(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),6.57(d,J＝5.2Hz,1H),5.57(s,2H),3.93(s,3H).
中间体：I-9f-2的制备
将I-9f-1(8.0g,0.46mol,1.0eq)和4-二甲氨基吡啶(DMAP，0.281g,2.29mmol,0.05eq)溶于THF(500mL)中，用冰浴冷却至0℃，加入NaH(60％在矿物油中,3.68g,0.092mol,2.0eq)，升至室温后，滴加二碳酸二叔丁酯(Boc2O,25.07g,0.115mol,2.5eq)，在室温下搅拌18小时。反应液用冰/水(300mL)淬灭，用乙酸乙酯(300.0mL)萃取2次。合并有机相，用饱和食盐水(300mL)洗1次，浓缩。粗品经硅胶柱(200-300目硅胶，EA/PE＝1/15洗脱)分离后，得到浅黄色固体产物I-9f-2。(15.2g,收率88.4％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.97-7.93(m,1H),7.35-7.29(m,1H),1.43(s,18H)。
中间体：I-9f-3的制备
将I-9f-2(15.20g,40.63mmol,1.0eq)溶于异丙醇(iPrOH,170mL)中，加入Pd/C(2.0g)，所得混合液于氢气氛围下在室温搅拌20小时。通过硅藻土过滤除去不溶物，用异丙醇(10mL)淋洗3次。浓缩滤液，得到黄色固体产物I-9f-3。(13.44g,收率96.1％)。LC-MS MS-ESI(m/z)345.1[M+H]+。
中间体：I-9f的制备
将I-9f-3(13.44g,39.02mmol,1.0eq)溶于甲醇(MeOH,150mL)中，加入水(10mL)和K2CO3(15.00g,107.91mmol,2.77eq)，加热到60℃搅拌24小时，冷却至室温。浓缩反应液，用水(200mL)稀释残余物，用乙酸乙酯(200mL)萃取3次。合并有机相，用饱和食盐水(300mL)洗1次，浓缩。粗品经硅胶柱(200-300目硅胶，EA/PE＝1/2洗脱)分离后，得到浅黄色固体产物I-9f(9.41g,收率98.7％)。LC-MS MS-ESI(m/z)189.1[M-55]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.28(brs,1H),7.02-6.95(m,1H),6.46-6.43(m,1H),4.93(s,2H),1.43(s,9H)。
中间体：I-9g的制备
将中间体I-8e(200.00mg,0.58mmol,1.0eq)溶于超干THF(10mL)中，加入市售的N-甲基咪唑(NMI,214.28mg,2.61mmol,4.5eq)，I-9f(212.45mg,0.87mmol,1.5eq)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(TCFH,243.60mg,0.87mmol,1.5eq)，在室温下搅拌24小时。浓缩反应液，粗品经硅胶柱(200-300目硅胶，EA/PE＝0-1洗脱)分离后，得到黄色固体中间体I-9g。(157.0mg,收率47.3％)。LC-MS MS-ESI(m/z)572.2[M+H]+。
实施例9：化合物I-9的制备
将中间体I-9g(157.00mg,0.27mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(DCM,5mL)中，加入三氟乙酸(TFA,1.5mL)，在室温下搅拌18小时。反应用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)淬灭，用DCM萃取2次，合并有机相，浓缩。粗品经硅胶柱(200-300目硅胶，EA/PE＝0-1洗脱)分离后，得到黄色固体I-9。(97.00mg,收率76.2％)。LC-MS MS-ESI(m/z)472.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.94(s,1H),8.63(d,J＝5.2Hz,1H),8.41(d,J＝9.2Hz,1H),8.23(d,J＝9.1Hz,1H),8.07(d,J＝8.3Hz,1H),7.93(d,J＝6.9Hz,1H),7.88(d,J＝2.3Hz,1H),7.72-7.60(m,1H),7.55(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.30(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),7.26-7.15(m,1H),6.74-6.51(m,2H),5.36(s,2H),3.94(s,3H).
实施例10：化合物I-10的制备
黄色固体I-10是由中间体I-8e(138.14mg,0.40mmol,1.0eq)，HATU(228.14mg,0.6mmol,1.5eq)，DIEA(155.0mg,1.2mmol,3.0eq)和I-3f(97.27mg,0.60mmol,1.5eq)按照实施例I-1中的类似步骤制备而成。(45.60mg,收率23.29％)。LC-MS MS-ESI(m/z)490.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.01(s,1H),8.63(d,J＝5.1Hz,1H),8.41(d,J＝9.2Hz,1H),8.23(d,J＝9.1Hz,1H),8.08(d,J＝8.1Hz,1H),7.97-7.85(m,2H),7.65(t,J＝7.5Hz,1H),7.59-7.46(m,2H),7.43(d,J＝2.2Hz,1H),7.30(dd,J＝9.1,2.2Hz,1H),6.58(d,J＝5.1Hz,1H),5.24(s,2H),3.94(s,3H).
中间体：I-11c的制备
黄色固体中间体I-11c是由市售的I-1a(1.80g,10.00mmol,1.0eq)，Cs2CO3(4.15g,30.00mmol,3.0eq)和I-11b(3.66g,30.00mmol,3.0eq)按照实施例中间体I-1c中的类似步骤制备而成。(1.65g,收率74.3％)。LC-MS MS-ESI(m/z)222.0[M+H]+。
中间体：I-11e的制备
棕色固体中间体I-11e是由自制的中间体I-11c(1.65g,7.44mmol,1.0eq)，Cs2CO3(8.00g,24.55mmol,3.3eq)和市售的I-1d(1.40g,7.44mmol,1.0eq)按照实施例中间体I-1e中的类似步骤制备而成。(2.30g,收率82.8％)。LC-MS MS-ESI(m/z)374.1[M+H]+。
实施例11：化合物I-11的制备
黄色固体I-11是由中间体I-11e(1.30g,3.48mmol,1.0eq)，HATU(1.98g,5.22mmol,1.5eq)，DIEA(1.35g,10.44mmol,3.0eq)和I-1f(376.19mg,3.48mmol,1.0eq)按照实施例I-1中的类似步骤制备而成。(590.00mg,收率36.6％)。LC-MS MS-ESI(m/z)464.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.88(s,1H),8.64(d,J＝5.2Hz,1H),8.43(d,J＝9.2Hz,1H),8.24(d,J＝9.1Hz,1H),8.08(d,J＝8.2Hz,1H),7.91-7.86(m,2H),7.66(t,J＝7.7Hz,1H),7.57(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.43(d,J＝2.3Hz,1H),7.37(d,J＝7.7Hz,1H),7.31(dd,J＝9.1,2.4Hz,1H),7.00(t,J＝7.6Hz,1H),6.82(d,J＝7.9Hz,1H),6.64(t,J＝7.5Hz,1H),6.59(d,J＝5.2Hz,1H),5.00(s,2H),4.13(t,J＝6.5Hz,2H),1.90-1.77(m,2H),1.05(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例12：化合物I-12的制备
黄色固体I-12是由中间体I-11e(200.00mg,0.54mmol,1.0eq)，HATU(307.96mg,0.81mmol,1.5eq)，DIEA(209.14mg,1.62mmol,3.0eq)和I-5f(136.19mg,1.08mmol,2.0eq)按照实施例I-1中的类似步骤制备而成。(100.00mg,收率38.5％)。LC-MS MS-ESI(m/z)482.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.80(s,1H),8.64(d,J＝5.2Hz,1H),8.44(d,J＝9.2Hz,1H),8.24(d,J＝9.1Hz,1H),8.07(d,J＝8.3Hz,1H),7.93-7.88(m,2H),7.71-7.60(m,1H),7.57(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),7.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.37-7.26(m,2H),6.62-6.56(m,2H),6.42(td,J＝8.5,2.8Hz,1H),5.32(s,2H),4.13(t,J＝6.5Hz,2H),1.90-1.76(m,2H),1.04(t,J＝7.4Hz,3H).
中间体：I-13c的制备
黄色固体中间体I-13c是由市售的I-1a(1.80g,10.00mmol,1.0eq)，Cs2CO3(4.15g,30.00mmol,3.0eq)和I-13b(4.11g,30.00mmol,3.0eq)按照实施例中间体I-1c中的类似步骤制备而成。(1.72g,收率73.0％)。LC-MS MS-ESI(m/z)236.1[M+H]+。
中间体：I-13e的制备
棕色固体中间体I-13e是由自制的中间体I-13c(705.00mg,3.00mmol,1.0eq)，Cs2CO3(3.22g,9.90mmol,3.3eq)和市售的I-1d(564.60mg,3.00mmol,1.0eq)按照实施例中间体I-1e中的类似步骤制备而成。(850.00mg,收率73.1％)。LC-MS MS-ESI(m/z)388.2[M+H]+。
实施例13：化合物I-13的制备
黄色固体I-13是由中间体I-13e(108.50mg,0.28mmol,1.0eq)，HATU(159.68mg,0.42mmol,1.5eq)，DIEA(108.53mg,0.84mmol,3.0eq)和I-1f(30.27mg,0.28mmol,1.0eq)按照实施例I-1中的类似步骤制备而成。(37.00mg,收率27.7％)。LC-MS MS-ESI(m/z)478.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.88(s,1H),8.63(d,J＝5.2Hz,1H),8.43(d,J＝9.2Hz,1H),8.23(d,J＝9.1Hz,1H),8.08(d,J＝8.3Hz,1H),7.91-7.86(m,2H),7.70-7.63(m,1H),7.57(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.37(d,J＝7.4Hz,1H),7.30(dd,J＝9.1,2.4Hz,1H),7.00(t,J＝7.1Hz,1H),6.82(d,J＝7.5Hz,1H),6.64(t,J＝7.2Hz,1H),6.59(d,J＝5.2Hz,1H),5.00(s,2H),4.17(t,J＝6.4Hz,2H),1.88-1.73(m,2H),1.51(dq,J＝14.7,7.4Hz,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例14：化合物I-14的制备
黄色固体I-14是由中间体I-13e(1.40g,3.61mmol,1.0eq)，HATU(2.06g,5.41mmol,1.5eq)，DIEA(1.40g,10.83mmol,3.0eq)和I-5f(455.22mg,3.61mmol,1.0eq)按照实施例I-1中的类似步骤制备而成。(1015.00mg,收率56.7％)。LC-MS MS-ESI(m/z)496.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.80(s,1H),8.63(d,J＝5.2Hz,1H),8.43(d,J＝9.2Hz,1H),8.23(d,J＝9.1Hz,1H),8.07(d,J＝8.3Hz,1H),7.92-7.87(m,2H),7.69-7.62(m,1H),7.56(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),7.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.37-7.25(m,2H),6.67-6.51(m,2H),6.41(td,J＝8.5,2.9Hz,1H),5.32(s,2H),4.17(t,J＝6.5Hz,2H),1.87-1.71(m,2H),1.61-1.44(m,2H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H).
中间体：I-15g的制备
黄色固体中间体I-15g是由中间体I-1e(200.00mg,0.56mmol,1.0eq)，N-甲基咪唑(206.89mg,2.52mmol,4.5eq)，I-15f(190.05mg,0.84mmol,1.5eq)，TCFH(235.70mg,0.84mmol,1.5eq)和THF(10.0mL)按照实施例I-9g中的类似步骤制备而成。(100.0mg,收率31.5％)。LC-MS MS-ESI(m/z)568.2[M+H]+。
实施例15：化合物I-15的制备
黄色固体I-15是由中间体I-15g(100.0mg,0.18mmol,1.0eq)，TFA(1.5mL)和DCM(5.0mL)按照实施例I-9中的类似步骤制备而成。(60.00mg,收率71.3％)。LC-MS MS-ESI(m/z)468.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.90(s,1H),8.61(d,J＝5.2Hz,1H),8.41(d,J＝9.2Hz,1H),8.21(d,J＝9.1Hz,1H),8.07(d,J＝8.2Hz,1H),7.92-7.82(m,2H),7.64(t,J＝7.7Hz,1H),7.55(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.42-7.35(m,2H),7.28(dd,J＝9.1,2.4Hz,1H),6.88-6.76(m,2H),6.56(d,J＝5.2Hz,1H),4.91(s,2H),4.20(q,J＝6.9Hz,2H),1.41(t,J＝6.9Hz,3H).
中间体：I-16g的制备
黄色固体中间体I-16g是由中间体I-1e(200.00mg,0.56mmol,1.0eq)，TCFH(235.70mg,0.84mmol,1.5eq)，NMI(206.89mg,2.52mmol,4.5eq)和I-16f(190.05mg,0.84mmol,1.5eq)按照实施例中间体I-9g中的类似步骤制备而成。(100.00mg,收率31.5％)。LC-MS MS-ESI(m/z)568.2[M+H]+。
实施例16：化合物I-16的制备
黄色固体I-16是由中间体I-16g(100.00mg,0.18mmol,1.0eq)和TFA(1.5mL)按照实施例I-9中的类似步骤制备而成。(60.00mg,收率71.3％)。LC-MS MS-ESI(m/z)468.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.04(s,1H),8.64(d,J＝5.2Hz,1H),8.42(d,J＝9.2Hz,1H),8.24(d,J＝9.1Hz,1H),8.09(d,J＝8.3Hz,1H),7.94-7.88(m,2H),7.67(t,J＝7.7Hz,1H),7.58(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.34-7.26(m,2H),7.07-6.91(m,1H),6.65(dd,J＝14.0,8.0Hz,1H),6.59(d,J＝5.2Hz,1H),4.99(s,2H),4.23(q,J＝6.9Hz,2H),1.43(t,J＝6.9Hz,3H).
中间体：I-17a-3的制备
将市售的I-17a-2(51.10g,354.60mmol,1.0eq)溶于原甲酸三甲酯(trimethylorthoformate,300.0mL)中，置换氮气3次，加热到105℃，搅拌1小时后，加入I-17a-1(50.00g,354.60mmol)，继续在该温度下搅拌1小时，冷却至室温。加入正戊烷(300mL)，过滤收集析出的固体，用正戊烷(30mL)淋洗3次，在50℃的鼓风干燥箱中烘干8小时后，得到黄色固体中间体I-17a-3。(86.00g,收率82.2％)。LC-MS MS-ESI(m/z)296.1[M+H]+。
中间体：I-17a-4的制备
将I-17a-3(60.00g,203.30mmol,1.0eq)和二苯醚(500mL)的混合物加热到220℃，搅拌1小时，冷却至室温。加入石油醚(500mL)，过滤收集析出的固体，用石油醚(50mL)淋洗3次，干燥。粗品经反相C18色谱柱(乙腈/水/0.1％TFA,12～13％)分离后，得到白色固体I-17a-4。(18.00g,收率46.0％)。LC-MS MS-ESI(m/z)194.0[M+H]+。
中间体：I-17a-5的制备
将中间体I-17a-4(18.00g,93.30mmol,1.0eq)和三氯氧磷(50mL)的混合物加热到110℃，搅拌3小时，冷却至室温。将反应液缓慢加入到冰/水中淬灭，用10％的NaOH溶液调pH至6-7，过滤收集析出的固体，用水(10mL)淋洗3次，干燥。粗品经硅胶柱(200-300目硅胶，EA/PE＝1:1洗脱)分离后，得到黄色固体中间体I-17a-5。(16.10g,收率81.8％)。LC-MS MS-ESI(m/z)212.0[M+H]+。
中间体：I-17a的制备
将中间体I-17a-5(12.00g,87.60mmol,1.0eq)溶于1,2-二氯乙烷(DCE,100.0mL)中，冷却至0℃，滴加1.0M三溴化硼的二氯甲烷溶液(198.80mL,198.80mmol,2.27eq)。加完后加热到100℃，搅拌8小时，冷却至室温。缓慢加入甲醇(100mL)淬灭反应，加入水(300mL)，并用10％的NaOH溶液调pH至12-13。分出有机相和水相，水相用2M稀盐酸调pH至5-6，过滤收集析出的固体，用水(10.0mL)淋洗3次，在50℃的鼓风干燥箱中烘干8小时后，得到黄色固体中间体I-17a。(9.10g,收率80.2％)。LC-MS MS-ESI(m/z)198.0[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.82(s,1H),8.67(d,J＝4.8Hz,1H),7.48(d,J＝4.8Hz,1H),7.19(s,1H),7.08(dd,J＝14.0,2.3Hz,1H)。
中间体：I-17c的制备
浅黄色固体中间体I-17c是由中间体I-17a(800.00mg,4.05mmol,1.0eq)，Cs2CO3(3.96g,12.15mmol,3.0eq)和I-1b(1.32g,12.15mmol,3.0eq)按照实施例中间体I-1c中的类似步骤制备而成。(810.00mg,收率88.7％)。LC-MS MS-ESI(m/z)226.0[M+H]+。
中间体：I-17e的制备
棕色固体中间体I-17e是由中间体I-17c(450.00mg,2.00mmol,1.0eq)，Cs2CO3(2.15g,6.60mmol,3.3eq)和市售的I-1d(376.40mg,2.00mmol,1.0eq)按照实施例中间体I-1e中的类似步骤制备而成。(640.00mg,收率84.8％)。LC-MS MS-ESI(m/z)378.2[M+H]+。
实施例17：化合物I-17的制备
黄色固体I-17是由中间体I-17e(340.00mg,0.90mmol,1.0eq)，HATU(513.57mg,1.35mmol,1.5eq)，DIEA(348.69mg,2.70mmol,3.0eq)和I-1f(97.31mg,0.90mmol,1.0eq)按照实施例I-1中的类似步骤制备而成。(99.00mg,收率23.5％)。LC-MS MS-ESI(m/z)467.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.86(s,1H),8.63(d,J＝5.0Hz,1H),8.41(d,J＝9.1Hz,1H),8.04(d,J＝8.1Hz,1H),7.85(d,J＝6.7Hz,1H),7.81(s,1H),7.63(t,J＝7.5Hz,1H),7.54(d,J＝8.6Hz,1H),7.35(d,J＝7.5Hz,1H),7.29(s,1H),7.12(d,J＝13.2Hz,1H),6.98(t,J＝7.2Hz,1H),6.80(d,J＝7.7Hz,1H),6.71-6.52(m,2H),4.98(s,2H),4.33-4.12(m,2H),1.40(t,J＝6.7Hz,3H).
实施例18：化合物I-18的制备
黄色固体I-18是由中间体I-17e(340.00mg,0.90mmol,1.0eq)，HATU(513.57mg,1.35mmol,1.5eq)，DIEA(348.69mg,2.70mmol,3.0eq)和I-18f(113.53mg,0.90mmol,1.0eq)按照实施例I-1中的类似步骤制备而成。(282.00mg,收率64.5％)。LC-MS MS-ESI(m/z)486.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.03(s,1H),8.65(d,J＝5.0Hz,1H),8.41(d,J＝9.1Hz,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(d,J＝6.6Hz,1H),7.83(s,1H),7.66(t,J＝7.4Hz,1H),7.56(d,J＝9.0Hz,1H),7.38-7.23(m,2H),7.14(d,J＝13.3Hz,1H),7.06-6.91(m,1H),6.65(d,J＝4.9Hz,2H),4.99(s,2H),4.24(q,J＝6.9Hz,2H),1.42(t,J＝6.7Hz,3H).
实施例19：化合物I-19的制备
黄色固体I-19是由中间体I-17e(340.00mg,0.90mmol,1.0eq)，HATU(513.57mg,1.35mmol,1.5eq)，DIEA(348.69mg,2.70mmol,3.0eq)和I-6f(129.60mg,0.90mmol,1.0eq)按照实施例I-1中的类似步骤制备而成。(164.00mg,收率36.2％)。LC-MS MS-ESI(m/z)504.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.95(s,1H),8.66(d,J＝5.2Hz,1H),8.42(d,J＝9.2Hz,1H),8.07(d,J＝8.2Hz,1H),7.94(d,J＝7.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.66(t,J＝7.6Hz,1H),7.55(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),7.31(s,1H),7.28-7.18(m,1H),7.14(dd,J＝13.4,1.9Hz,1H),6.69-6.58(m,2H),5.37(s,2H),4.24(q,J＝6.9Hz,2H),1.42(t,J＝6.9Hz,3H).
中间体：I-20g的制备
黄色固体中间体I-20g是由中间体I-17e(340.00mg,0.90mmol,1.0eq)，TCFH(378.00mg,1.35mmol,1.5eq)，NMI(332.50mg,4.05mmol,4.5eq)和I-15f(203.58mg,0.90mmol,1.0eq)按照实施例I-9g中的类似步骤制备而成。(152.00mg,收率28.8％)。LC-MSMS-ESI(m/z)586.2[M+H]+。
实施例20：化合物I-20的制备
黄色固体I-20是由中间体I-20g(152.0mg,0.26mmol,1.0eq)和TFA(1.5mL)按照实施例I-9中的类似步骤制备而成。(32.00mg,收率25.3％)。LC-MS MS-ESI(m/z)486.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.93(s,1H),8.66(d,J＝5.2Hz,1H),8.42(d,J＝9.2Hz,1H),8.07(d,J＝8.2Hz,1H),7.87(d,J＝6.9Hz,1H),7.83(s,1H),7.66(t,J＝7.7Hz,1H),7.60-7.51(m,1H),7.40(d,J＝8.1Hz,1H),7.31(s,1H),7.20-7.08(m,1H),6.92-6.75(m,2H),6.66(d,J＝5.2Hz,1H),4.93(s,2H),4.24(q,J＝6.9Hz,2H),1.42(t,J＝6.9Hz,3H).
中间体：I-21b的制备
将市售的I-21b-1(3.0g,24.01mmol,1.0eq)溶于DCM/H2O(30mL/30mL)中，加入KOAc(14.50g,148.00mmol,6.16eq)，用冰/盐浴冷却至0℃后，滴加I-21b-2(15mL,96.45mmol,4.0eq)，撤去冰/盐浴，在室温下搅拌18小时。反应液用饱和NaHCO3溶液(100mL)淬灭，用DCM(50mL)萃取2次。合并有机相，用无水Na2SO4干燥，在5℃以下减压浓缩，得到黄色油状中间体I-21b。(1.10g,收率26.2％)。LC-MS MS-ESI(m/z)175.0[M+H]+。
中间体：I-21c的制备
黄色固体中间体I-21c是由市售的I-1a(2.0g,11.13mmol,1.0eq)，Cs2CO3(10.88g,33.39mmol,3.0eq)和自制的中间体I-21b(2.92g,16.69mmol,1.5eq)按照实施例中间体I-1c中的类似步骤制备而成。(2.46g,收率80.7％)。LC-MS MS-ESI(m/z)274.0[M+H]+。
中间体：I-21e的制备
棕色固体中间体I-21e是由中间体I-21c(2.46g,8.99mmol,1.0eq)，Cs2CO3(9.67g,29.67mmol,3.3eq)和市售的I-1d(1.69g,8.99mmol,1.0eq)按照实施例中间体I-1e中的类似步骤制备而成。(3.42g,收率89.4％)。LC-MS MS-ESI(m/z)426.1[M+H]+。
实施例21：化合物I-21的制备
黄色固体I-21是由中间体I-21e(1.27g,2.98mmol,1.0eq)，HATU(1.70g,4.47mmol,1.5eq)，DIEA(1.54g,11.92mmol,4.0eq)和I-21f(427.93mg,2.98mmol,1.0eq)按照实施例I-1中的类似步骤制备而成。(514.00mg,收率33.4％)。LC-MS MS-ESI(m/z)515.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.05(d,J＝6.5Hz,1H),8.62(d,J＝5.2Hz,1H),8.35(d,J＝9.2Hz,1H),8.23(d,J＝9.1Hz,1H),8.03(d,J＝8.1Hz,1H),7.85(d,J＝2.4Hz,1H),7.66(d,J＝6.3Hz,1H),7.63-7.56(m,1H),7.53(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),7.46(d,J＝2.4Hz,1H),7.32(dd,J＝9.1,2.4Hz,1H),6.78(t,2J F-H＝75.7Hz,1H),6.57(d,J＝5.2Hz,1H),4.49-4.28(m,3H),4.28-4.18(m,2H),3.12-2.88(m,2H),2.85-2.66(m,2H).
实施例22：化合物I-22的制备
黄色固体I-22是由中间体I-21e(1.27g,2.98mmol,1.0eq)，HATU(1.70g,4.47mmol,1.5eq)，DIEA(1.15g,8.94mmol,3.0eq)和I-6f(429.42mg,2.98mmol,1.0eq)按照实施例I-1中的类似步骤制备而成。(596.00mg,收率36.3％)。LC-MS MS-ESI(m/z)552.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.96(s,1H),8.66(d,J＝5.2Hz,1H),8.43(d,J＝9.2Hz,1H),8.27(d,J＝9.2Hz,1H),8.09(d,J＝8.3Hz,1H),7.96(d,J＝7.0Hz,1H),7.91(d,J＝2.4Hz,1H),7.75-7.63(m,1H),7.58(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),7.49(d,J＝2.5Hz,1H),7.35(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),7.30-7.16(m,1H),6.81(t,2J F-H＝75.7Hz,1H),6.70-6.55(m,2H),5.38(s,2H),4.40(dd,J＝5.4,2.9Hz,2H),4.27(dd,J＝5.2,3.0Hz,2H).
中间体：I-23c的制备
黄色固体中间体I-23c是由市售的I-1a(2.0g,11.13mmol,1.0eq)，Cs2CO3(10.88g,33.39mmol,3.0eq)和市售的I-23b(4.64g,33.39mmol,3.0eq)按照实施例中间体I-1c中的类似步骤制备而成。(2.10g,收率79.4％)。LC-MS MS-ESI(m/z)238.1[M+H]+。
中间体：I-23e的制备
棕色固体中间体I-23e是由中间体I-23c(2.10g,8.83mmol,1.0eq)，Cs2CO3(9.50g,29.14mmol,3.3eq)和市售的I-1d(1.66g,8.83mmol,1.0eq)按照实施例中间体I-1e中的类似步骤制备而成。(3.12g,收率90.7％)。LC-MS MS-ESI(m/z)390.1[M+H]+。
实施例23：化合物I-23的制备
黄色固体I-23是由中间体I-23e(1.50g,3.85mmol,1.0eq)，HATU(2.19g,5.77mmol,1.5eq)，DIEA(1.99g,15.40mmol,4.0eq)和I-21f(552.86mg,3.85mmol,1.0eq)按照实施例I-1中的类似步骤制备而成。(385.00mg,收率20.9％)。LC-MS MS-ESI(m/z)479.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.62(d,J＝5.2Hz,1H),8.47(d,J＝9.2Hz,1H),8.29(d,J＝9.2Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.67-7.61(m,2H),7.53(t,J＝7.7Hz,1H),7.48-7.41(m,2H),7.33(d,J＝9.2Hz,1H),6.51(d,J＝5.2Hz,1H),6.31(d,J＝6.8Hz,1H),4.62(s,1H),4.37-4.29(m,2H),3.92-3.82(m,2H),3.52(s,3H),3.27-3.14(m,2H),2.73-2.60(m,2H).
实施例24：化合物I-24的制备
黄色固体I-24是由中间体I-23e(155.76mg,0.40mmol,1.0eq)，HATU(228.14mg,0.6mmol,1.5eq)，DIEA(155.00mg,1.2mmol,3.0eq)和I-24f(59.85mg,0.40mmol,1.0eq)按照实施例I-1中的类似步骤制备而成。(85.00mg,收率43.8％)。LC-MS MS-ESI(m/z)485.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.82(d,J＝7.3Hz,1H),8.64(d,J＝5.2Hz,1H),8.33(d,J＝9.2Hz,1H),8.25(d,J＝9.1Hz,1H),8.05-8.00(m,1H),7.87(d,J＝2.4Hz,1H),7.63-7.59(m,2H),7.55(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),7.47(d,J＝2.4Hz,1H),7.34(dd,J＝9.1,2.4Hz,1H),6.58(d,J＝5.2Hz,1H),4.67(s,2H),4.53(s,2H),4.40-4.21(m,3H),3.79-3.74(m,2H),3.37(s,3H),2.71-2.59(m,2H),2.33-2.22(m,2H).
实施例25：化合物I-25的制备
黄色固体I-25是由中间体I-23e(155.76mg,0.40mmol,1.0eq)，HATU(228.14mg,0.6mmol,1.5eq)，DIEA(155.00mg,1.2mmol,3.0eq)和I-25f(44.47mg,0.40mmol,1.0eq)按照实施例I-1中的类似步骤制备而成。(93.00mg,收率48.2％)。LC-MS MS-ESI(m/z)483.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.78(d,J＝6.8Hz,1H),8.64(d,J＝4.5Hz,1H),8.32(d,J＝8.8Hz,1H),8.25(d,J＝8.9Hz,1H),8.02(s,1H),7.86(s,1H),7.66-7.50(m,3H),7.46(s,1H),7.33(d,J＝8.1Hz,1H),6.58(d,J＝4.5Hz,1H),4.46-4.19(m,3H),3.84-3.72(m,2H),3.36(s,3H),2.45-2.35(m,2H),2.13-2.00(m,4H),1.98-1.88(m,2H),1.87-1.76(m,2H).
实施例26：化合物I-26的制备
黄色固体I-26是由中间体I-23e(150.00mg,0.39mmol,1.0eq)，HATU(220.40mg,0.58mmol,1.5eq)，DIEA(201.24mg,1.56mmol,4.0eq)和I-26f(38.69mg,0.39mmol,1.0eq)按照实施例I-1中的类似步骤制备而成。(40.00mg,收率21.8％)。LC-MS MS-ESI(m/z)471.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.64(d,J＝5.1Hz,1H),8.49(d,J＝7.9Hz,1H),8.32(d,J＝9.2Hz,1H),8.25(d,J＝9.1Hz,1H),8.01(d,J＝6.9Hz,1H),7.86(d,J＝2.1Hz,1H),7.64-7.51(m,3H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.34(dd,J＝9.1,2.1Hz,1H),6.58(d,J＝5.1Hz,1H),4.39-4.25(m,2H),3.86(s,1H),3.82-3.72(m,2H),3.37(s,3H),2.00-1.89(m,2H),1.85-173(m,2H),1.63(d,J＝12.1Hz,1H),1.45-1.26(m,4H),1.23-1.09(s,1H).
实施例27：化合物I-27的制备
黄色固体I-27是由中间体I-23e(150.00mg,0.39mmol,1.0eq)，HATU(220.40mg,0.58mmol,1.5eq)，DIEA(201.24mg,1.56mmol,4.0eq)和I-27f(34.75mg,0.39mmol,1.0eq)按照实施例I-1中的类似步骤制备而成。(40.00mg,收率22.3％)。LC-MS MS-ESI(m/z)461.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.96(d,J＝6.9Hz,1H),8.64(d,J＝5.2Hz,1H),8.34(d,J＝9.2Hz,1H),8.24(d,J＝9.1Hz,1H),8.03(d,J＝7.9Hz,1H),7.87(d,J＝2.3Hz,1H),7.69-7.58(m,2H),7.54(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.46(d,J＝2.3Hz,1H),7.33(dd,J＝9.1,2.4Hz,1H),6.58(d,J＝5.2Hz,1H),5.41-5.15(m,1H),4.64(d,J＝3.7Hz,1H),4.36-4.25(m,2H),3.80-3.71(m,2H),3.35(s,3H),2.64-2.43(m,4H).
中间体：I-28c的制备
浅黄色固体中间体I-28c是由中间体I-17a(394.00mg,2.00mmol,1.0eq)，Cs2CO3(1.96g,6.00mmol,3.0eq)和自制的中间体I-21b(1.05g,6.00mmol,3.0eq)按照实施例中间体I-1c中的类似步骤制备而成。(541.00mg,收率92.8％)。LC-MS MS-ESI(m/z)292.0[M+H]+。
中间体：I-28e的制备
棕色固体中间体I-28e是由中间体I-28c(541.00mg,1.86mmol,1.0eq)，Cs2CO3(2.00g,6.14mmol,3.3eq)和市售的I-1d(349.68mg,1.86mmol,1.0eq)按照实施例中间体I-1e中的类似步骤制备而成。(702.00mg,收率85.1％)。LC-MS MS-ESI(m/z)444.1[M+H]+。
实施例28：化合物I-28的制备
黄色固体I-28是由中间体I-28e(640.00mg,1.44mmol,1.0eq)，HATU(820.60mg,2.16mmol,1.5eq)，DIEA(557.28mg,4.32mmol,3.0eq)和I-18f(181.58mg,1.44mmol,1.0eq)按照实施例I-1中的类似步骤制备而成。(259.00mg,收率32.6％)。LC-MS MS-ESI(m/z)552.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.04(s,1H),8.68(d,J＝4.9Hz,1H),8.42(d,J＝9.1Hz,1H),8.09(d,J＝7.9Hz,1H),7.91(d,J＝6.7Hz,1H),7.85(s,1H),7.67(t,J＝7.5Hz,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),7.38(s,1H),7.30(d,J＝7.7Hz,1H),7.21(d,J＝13.0Hz,1H),7.02-6.94(m,1H),6.80(t,2J F-H＝72.0Hz,1H),6.73-6.63(m,2H),5.00(s,2H),4.48-4.38(m,2H),4.31-4.22(m,2H).
实施例29：化合物I-29的制备
黄色固体I-29是由中间体I-28e(443.00mg,1.00mmol,1.0eq)，HATU(570.00mg,1.50mmol,1.5eq)，DIEA(516.00mg,4.0mmol,4.0eq)和I-21f(143.56mg,1.0mmol,1.0eq)按照实施例I-1中的类似步骤制备而成。(182.00mg,收率34.2％)。LC-MS MS-ESI(m/z)533.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.06(d,J＝6.4Hz,1H),8.66(d,J＝5.1Hz,1H),8.36(d,J＝9.2Hz,1H),8.03(d,J＝7.9Hz,1H),7.81(s,1H),7.67(d,J＝6.8Hz,1H),7.64-7.57(m,1H),7.53(d,J＝9.2Hz,1H),7.37(s,1H),7.20(d,J＝13.2Hz,1H),6.79(t,2J F-H＝75.7Hz,1H),6.65(d,J＝5.1Hz,1H),4.52-4.31(m,3H),4.25(s,2H),3.15-2.95(m,2H),2.90-2.67(m,2H).
实施例30：化合物I-30的制备
黄色固体I-30是由中间体I-3e(1.60g,4.24mmol,1.0eq)，HATU(2.42g,6.36mmol,1.5eq)，DIEA(1.64g,12.72mmol,3.0eq)和I-1f(458.34mg,4.24mmol,1.0eq)按照实施例I-1中的类似步骤制备而成。(1.20g,收率60.5％)。LC-MS MS-ESI(m/z)468.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.88(s,1H),8.65(d,J＝5.2Hz,1H),8.45(d,J＝9.2Hz,1H),8.27(d,J＝9.1Hz,1H),8.08(d,J＝8.3Hz,1H),7.89(t,J＝4.5Hz,2H),7.71-7.62(m,1H),7.58(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),7.48(t,J＝9.4Hz,1H),7.42-7.29(m,2H),7.05-6.96(m,1H),6.85-6.80(m,1H),6.68-6.62(m,1H),6.61(d,J＝5.2Hz,1H),5.00(s,2H),4.94-4.87(m,1H),4.79(dd,J＝4.5,2.9Hz,1H),4.52-4.46(m,1H),4.47-4.37(m,1H).
实施例31：化合物I-31的制备
黄色固体I-31是由中间体I-3e(250.00mg,0.66mmol,1.0eq)，HATU(376.20mg,0.99mmol,1.5eq)，DIEA(255.42mg,1.98mmol,3.0eq)和I-18f(83.23mg,0.66mmol,1.0eq)按照实施例I-1中的类似步骤制备而成。(187.00mg,收率58.1％)。LC-MS MS-ESI(m/z)486.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.04(s,1H),8.66(d,J＝5.2Hz,1H),8.43(d,J＝9.2Hz,1H),8.27(d,J＝9.1Hz,1H),8.10(d,J＝8.3Hz,1H),7.95-7.87(m,2H),7.73-7.62(m,1H),7.59(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),7.49(d,J＝2.5Hz,1H),7.36(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.05-6.95(m,1H),6.70-6.63(m,1H),6.61(d,J＝5.2Hz,1H),4.99(s,2H),4.93-4.88(m,1H),4.83-4.75(m,1H),4.53-4.47(m,1H),4.45-4.37(m,1H).
实施例32：化合物I-32的制备
黄色固体I-32是由中间体I-3e(200.00mg,0.53mmol,1.0eq)，HATU(302.10mg,0.79mmol,1.5eq)，DIEA(205.11mg,1.59mmol,3.0eq)和I-6f(76.37mg,0.53mmol,1.0eq)按照实施例I-1中的类似步骤制备而成。(80.00mg,收率30.0％)。LC-MS MS-ESI(m/z)504.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.93(s,1H),8.63(d,J＝5.2Hz,1H),8.41(d,J＝9.2Hz,1H),8.25(d,J＝9.1Hz,1H),8.07(d,J＝8.3Hz,1H),7.93(d,J＝7.0Hz,1H),7.89(d,J＝2.3Hz,1H),7.69-7.62(m,1H),7.56(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.47(d,J＝2.4Hz,1H),7.34(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),7.26-7.15(m,1H),6.66-6.54(m,2H),5.35(s,2H),4.92-4.83(m,1H),4.82-4.70(m,1H),4.54-4.45(m,1H),4.43-4.32(m,1H).
实施例33：化合物I-33的制备
黄色固体I-33是由中间体I-3e(150.95mg,0.4mmol,1.0eq)，HATU(228.14mg,0.6mmol,1.5eq)，DIEA(155.00mg,1.2mmol,3.0eq)和I-21f(57.42mg,0.40mmol,1.0eq)按照实施例I-1中的类似步骤制备而成。(66.00mg,收率35.3％)。LC-MS MS-ESI(m/z)467.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.09(d,J＝6.6Hz,1H),8.66(d,J＝5.2Hz,1H),8.38(d,J＝9.2Hz,1H),8.27(d,J＝9.1Hz,1H),8.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.89(d,J＝2.5Hz,1H),7.71-7.67(m,1H),7.66-7.60(m,1H),7.57(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),7.50(d,J＝2.4Hz,1H),7.37(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),6.60(d,J＝5.2Hz,1H),4.97-4.74(m,2H),4.54-4.31(m,3H),3.13-2.94(m,2H),2.85-2.70(m,2H).
实施例34：化合物I-34的制备
黄色固体I-34是由中间体I-3e(150.95mg,0.4mmol,1.0eq)，HATU(228.14mg,0.60mmol,1.5eq)，DIEA(155.00mg,1.2mmol,3.0eq)和I-34f(53.45mg,0.40mmol,1.0eq)按照实施例I-1中的类似步骤制备而成。(57.00mg,收率31.2％)。LC-MS MS-ESI(m/z)457.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.96(d,J＝7.2Hz,1H),8.66(d,J＝5.1Hz,1H),8.35(d,J＝9.2Hz,1H),8.28(d,J＝9.1Hz,1H),8.04(d,J＝7.7Hz,1H),7.88(d,J＝2.1Hz,1H),7.69-7.58(m,2H),7.56(dd,J＝9.2,2.2Hz,1H),7.50(d,J＝2.0Hz,1H),7.37(dd,J＝9.1,2.2Hz,1H),6.60(d,J＝5.2Hz,1H),4.86(d,J＝47.8Hz,2H),4.75-4.65(m,1H),4.47(d,J＝30.3Hz,2H),2.46-2.28(m,4H),0.57-0.40(m,4H).
实施例35：化合物I-35的制备
黄色固体I-35是由中间体I-3e(150.95mg,0.4mmol,1.0eq)，HATU(228.14mg,0.60mmol,1.5eq)，DIEA(155.00mg,1.2mmol,3.0eq)和I-26f(39.68mg,0.40mmol,1.0eq)按照实施例I-1中的类似步骤制备而成。(40.00mg,收率21.8％)。LC-MS MS-ESI(m/z)459.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.64(d,J＝5.1Hz,1H),8.49(d,J＝7.9Hz,1H),8.29(dd,J＝19.6,9.2Hz,2H),8.00(d,J＝5.2Hz,1H),7.86(d,J＝1.7Hz,1H),7.63 -7.51(m,3H),7.48(s,1H),7.35(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),6.57(d,J＝5.1Hz,1H),4.85(d,J＝47.9Hz,2H),4.46(d,J＝30.2Hz,2H),3.86(s,1H),1.96-1.87(m,2H),1.81-1.70(m,2H),1.65-1.57(m,1H),1.42-1.26(m,4H),1.20-1.08(m,1H).
中间体：I-36e的制备
棕色固体中间体I-36e是由中间体I-17a-5(800.00mg,3.78mmol,1.0eq)，Cs2CO3(4.07g,12.47mmol,3.3eq)和市售的I-1d(710.64mg,3.78mmol,1.0eq)按照实施例中间体I-1e中的类似步骤制备而成。(1.00g,收率72.8％)。LC-MS MS-ESI(m/z)364.1[M+H]+。
实施例36：化合物I-36的制备
黄色固体I-36是由中间体I-36e(200.00mg,0.55mmol,1.0eq)，HATU(313.50mg,0.82mmol,1.5eq)，DIEA(212.85mg,1.65mmol,3.0eq)和市售的I-36f(131.70mg,0.82mmol,1.5eq)按照实施例I-1中的类似步骤制备而成。(120.00mg,收率43.1％)。LC-MS MS-ESI(m/z)506.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.93(s,1H),8.66(d,J＝4.7Hz,1H),8.44(d,J＝9.0Hz,1H),8.07(d,J＝7.9Hz,1H),7.96(d,J＝6.6Hz,1H),7.83(s,1H),7.66(t,J＝7.3Hz,1H),7.55(d,J＝8.7Hz,1H),7.45-7.30(m,2H),7.16(d,J＝13.2Hz,1H),6.72-6.60(m,2H),5.55(s,2H),3.96(s,3H).
中间体：I-37g的制备
黄色固体中间体I-37g是由中间体I-36e(700.00mg,1.93mmol,1.0eq)，NMI(712.63mg,8.68mmol,4.5eq)，I-9f(705.74mg,2.89mmol,1.5eq)，TCFH(809.20mg,2.89mmol,1.5eq)和THF(20.0mL)按照实施例I-9g中的类似步骤制备而成。(462.00mg,收率40.6％)。LC-MS MS-ESI(m/z)590.2[M+H]+。
实施例37：化合物I-37的制备
黄色固体I-37是由中间体I-37g(462.00mg,0.78mmol,1.0eq)，TFA(6mL)和DCM(20mL)按照实施例I-9中的类似步骤制备而成。(263.0.mg,收率68.9％)。LC-MS MS-ESI(m/z)490.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.95(s,1H),8.67(d,J＝5.3Hz,1H),8.42(d,J＝9.2Hz,1H),8.08(d,J＝8.2Hz,1H),7.94(d,J＝6.8Hz,1H),7.84(d,J＝2.4Hz,1H),7.76-7.60(m,1H),7.56(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),7.34(d,J＝2.2Hz,1H),7.27-7.19(m,1H),7.17(dd,J＝13.4,2.4Hz,1H),6.77-6.51(m,2H),5.37(s,2H),3.96(s,3H).
中间体：I-38c的制备
浅黄色固体中间体I-38c是由中间体I-17a(396.00mg,2.00mmol,1.0eq)，Cs2CO3(1.95g,6.00mmol,3.0eq)和I-30b(1.04g,6.00mmol,3.0eq)按照实施例中间体I-1c中的类似步骤制备而成。(460.00mg,收率94.4％)。LC-MS MS-ESI(m/z)244.0[M+H]+。
中间体：I-38e的制备
棕色固体中间体I-38e是由中间体I-38c(460.00mg,1.89mmol,1.0eq)，Cs2CO3(2.03g,6.24mmol,3.3eq)和市售的I-1d(355.70mg,1.89mmol,1.0eq)按照实施例中间体I-1e中的类似步骤制备而成。(680.00mg,收率91.0％)。LC-MS MS-ESI(m/z)396.1[M+H]+。
实施例38：化合物I-38的制备
黄色固体I-38是由中间体I-38e(680.00mg,1.72mmol,1.0eq)，HATU(980.40mg,2.58mmol,1.5eq)，DIEA(665.64mg,5.16mmol,3.0eq)和市售的I-6f(247.85mg,1.72mmol,1.0eq)按照实施例I-1中的类似步骤制备而成。(396.00mg,收率44.1％)。LC-MS MS-ESI(m/z)522.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.96(s,1H),8.67(d,J＝5.2Hz,1H),8.42(d,J＝9.2Hz,1H),8.08(d,J＝8.3Hz,1H),7.94(d,J＝7.0Hz,1H),7.84(d,J＝2.3Hz,1H),7.71 -7.62(m,1H),7.56(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),7.38(d,J＝2.1Hz,1H),7.26-7.18(m,2H),6.71-6.57(m,2H),5.37(s,2H),4.94-4.71(m,2H),4.55-4.38(m,2H).
中间体：I-39a-3的制备
将I-39a-1(10.00g,70.85mmol,1.0eq)溶于异丙醇(200mL)中，加入I-39a-2(15.80g,84.87mmol,1.2eq)，所得混合液加热到70℃，搅拌2小时。冷却至室温，加入正戊烷(200mL)，过滤收集析出的固体，用异丙醇/正戊烷(1:1,10mL)淋洗3次，在50℃鼓风干燥箱中烘干8小时，得到白色固体中间体I-39a-3。(17.0g,收率81.2％)。LC-MS MS-ESI(m/z)296.1[M+H]+。
中间体：I-39a-4的制备
白色固体中间体I-39a-4是由中间体I-39a-3(12.00g,40.64mmol,1.0eq)和二苯醚(diphenylether,300mL)按实施例I-17a-4中的类似步骤制备而得。(5.50g,收率70.0％)。LC-MS MS-ESI(m/z)194.0[M+H]+。
中间体：I-39a-5的制备
白色固体中间体I-39a-5是由中间体I-39a-4(5.50g,28.47mmol,1.0eq)和三氯氧磷(30.0mL)按照实施例I-17a-5中的类似步骤制备而得。(4.50g,收率74.7％)。LC-MS MS-ESI(m/z)212.0[M+H]+。
中间体：I-39a的制备
黄色固体中间体I-39a是由中间体I-39a-5(4.50g,21.27mmol,1.0eq)，1.0M三溴化硼的二氯甲烷溶液(75mL,75.00mmol,3.53eq)和1,2-二氯乙烷(DCE,210mL)按照实施例I-17a中的类似步骤制备而得。(2.10g,收率50.0％)。LC-MS MS-ESI(m/z)198.0[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.22(s,1H),8.68(d,J＝4.0Hz,1H),7.86(d,J＝12.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H)。
中间体：I-39c的制备
浅黄色固体中间体I-39c是由中间体I-39a(396.00mg,2.00mmol,1.0eq)，Cs2CO3(1.95g,6.00mmol,3.0eq)和I-30b(1.04g,6.00mmol,3.0eq)按照实施例中间体I-1c中的类似步骤制备而成。(480.00mg,收率98.5％)。LC-MS MS-ESI(m/z)244.0[M+H]+。
中间体：I-39e的制备
棕色固体中间体I-39e是由中间体I-39c(480.00mg,1.97mmol,1.0eq)，Cs2CO3(2.12g,6.50mmol,3.3eq)和市售的I-1d(370.75mg,1.97mmol,1.0eq)按照实施例中间体I-1e中的类似步骤制备而成。(710.00mg,收率91.1％)。LC-MS MS-ESI(m/z)396.1[M+H]+。
实施例39：化合物I-39的制备
黄色固体I-39是由中间体I-39e(710.00mg,1.80mmol,1.0eq)，HATU(1.03g,2.70mmol,1.5eq)，DIEA(696.60mg,5.40mmol,3.0eq)和市售的I-6f(259.38mg,1.80mmol,1.0eq)按照实施例I-1中的类似步骤制备而成。(54.00mg,收率5.8％)。LC-MS MS-ESI(m/z)522.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.96(s,1H),8.65(d,J＝5.1Hz,1H),8.44(d,J＝9.2Hz,1H),8.09(t,J＝10.8Hz,2H),8.02-7.87(m,2H),7.79-7.62(m,2H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.29-7.17(m,1H),6.76-6.53(m,2H),5.37(s,2H),4.88(d,J＝47.8Hz,2H),4.56(d,J＝29.7Hz,2H).
中间体：I-40c的制备
浅黄色固体中间体I-40c是由I-1a(1.79g,10.0mmol,1.0eq)，Cs2CO3(9.77g,30.0mmol,3.0eq)和I-40b(4.30g,30.0mmol,3.0eq)按照实施例中间体I-1c中的类似步骤制备而成。(2.25g,收率92.9％)。LC-MS MS-ESI(m/z)242.0[M+H]+。
中间体：I-40e的制备
棕色固体中间体I-40e是由中间体I-40c(2.25g,9.29mmol,1.0eq)，Cs2CO3(9.98g,30.65mmol,3.3eq)和市售的I-1d(1.75g,9.29mmol,1.0eq)按照实施例中间体I-1e中的类似步骤制备而成。(3.20g,收率87.46％)。LC-MS MS-ESI(m/z)394.1[M+H]+。
实施例40：化合物I-40的制备
黄色固体I-40是由中间体I-40e(157.53mg,0.40mmol,1.0eq)，HATU(228.14mg,0.6mmol,1.5eq)，DIEA(155.00mg,1.2mmol,3.0eq)和I-40f(28.45mg,0.40mmol,1.0eq)按照实施例I-1中的类似步骤制备而成。(42.00mg,收率23.5％)。LC-MS MS-ESI(m/z)447.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.86(d,J＝7.6Hz,1H),8.66(d,J＝5.1Hz,1H),8.34(d,J＝9.2Hz,1H),8.28(d,J＝9.1Hz,1H),8.03(d,J＝7.0Hz,1H),7.88(d,J＝2.3Hz,1H),7.64-7.58(m,2H),7.55(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.49(d,J＝2.2Hz,1H),7.37(dd,J＝9.1,2.3Hz,1H),6.60(d,J＝5.2Hz,1H),4.55-4.45(m,3H),4.12-4.03(m m,2H),2.35-2.25(m,2H),2.15-2.02(m,2H),1.76-1.67(m,2H).
中间体：I-41c的制备
黄色固体中间体I-41c是由市售的I-1a(1.80g,10.02mmol,1.0eq)，Cs2CO3(9.79g,30.06mmol,3.0eq)和I-41b(4.36g,30.06mmol,3.0eq)按照实施例中间体I-1c中的类似步骤制备而成。(1.70g,收率69.6％)。LC-MS MS-ESI(m/z)244.0[M+H]+。
中间体：I-41e的制备
棕色固体中间体I-41e是由自制的中间体I-41c(731.00mg,3.00mmol,1.0eq)，Cs2CO3(3.22g,9.90mmol,3.3eq)和市售的I-1d(564.60mg,3.00mmol,1.0eq)按照实施例中间体I-1e中的类似步骤制备而成。(800.00mg,收率67.4％)。LC-MS MS-ESI(m/z)396.1[M+H]+。
实施例41：化合物I-41的制备
黄色固体I-41是由中间体I-41e(110.70mg,0.28mmol,1.0eq)，HATU(159.68mg,0.42mmol,1.5eq)，DIEA(108.53mg,0.84mmol,3.0eq)和I-41f(40.20mg,0.28mmol,1.0eq)按照实施例I-1中的类似步骤制备而成。(40.00mg,收率29.5％)。LC-MS MS-ESI(m/z)485.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.09(d,J＝6.5Hz,1H),8.68(d,J＝5.1Hz,1H),8.39(d,J＝9.2Hz,1H),8.29(d,J＝9.2Hz,1H),8.06(d,J＝8.1Hz,1H),7.89(d,J＝2.2Hz,1H),7.70(d,J＝6.7Hz,1H),7.67-7.60(m,1H),7.59-7.53(m,2H),7.40(dd,J＝9.2,2.3Hz,1H),6.62(d,J＝5.2Hz,1H),6.52(tt,J＝56.0,3.2Hz,1H),4.57(td,J＝14.7,3.2Hz,2H),4.45-4.30(m,1H),3.13 -2.96(m,2H),2.88-2.70(m,2H).
中间体：I-42c的制备
黄色固体中间体I-42c是由市售的I-1a(1.80g,10.02mmol,1.0eq)，Cs2CO3(9.79g,30.06mmol,3.0eq)和I-42b(2.33g,10.02mmol,1.0eq)按照实施例中间体I-1c中的类似步骤制备而成。(1.60g,收率63.7％)。LC-MS MS-ESI(m/z)251.1[M+H]+。
中间体：I-42e的制备
棕色固体中间体I-42e是由自制的中间体I-42c(752.10mg,3.00mmol,1.0eq)，Cs2CO3(3.22g,9.90mmol,3.3eq)和市售的I-1d(564.60mg,3.00mmol,1.0eq)按照实施例中间体I-1e中的类似步骤制备而成。(800.00mg,收率66.2％)。LC-MS MS-ESI(m/z)403.2[M+H]+。
实施例42：化合物I-42的制备
黄色固体I-42是由中间体I-42e(112.67mg,0.28mmol,1.0eq)，HATU(159.68mg,0.42mmol,1.5eq)，DIEA(108.53mg,0.84mmol,3.0eq)和I-21f(40.21mg,0.28mmol,1.0eq)按照实施例I-1中的类似步骤制备而成。(40.00mg,收率29.1％)。LC-MS MS-ESI(m/z)492.2[M+H]+。
中间体：I-43c的制备
黄色固体中间体I-43c是由市售的I-1a(1.80g,10.02mmol,1.0eq)，Cs2CO3(9.79g,30.06mmol,3.0eq)和I-43b(1.78g,10.02mmol,1.0eq)按照实施例中间体I-1c中的类似步骤制备而成。(1.60g,收率57.7％)。LC-MS MS-ESI(m/z)277.1[M+H]+。
中间体：I-43e的制备
棕色固体中间体I-43e是由自制的中间体I-43c(830.40mg,3.00mmol,1.0eq)，Cs2CO3(3.22g,9.90mmol,3.3eq)和市售的I-1d(564.60mg,3.00mmol,1.0eq)按照实施例中间体I-1e中的类似步骤制备而成。(850.00mg,收率66.1％)。LC-MS MS-ESI(m/z)429.2[M+H]+。
实施例43：化合物I-43的制备
黄色固体I-43是由中间体I-43e(119.98mg,0.28mmol,1.0eq)，HATU(159.68mg,0.42mmol,1.5eq)，DIEA(108.53mg,0.84mmol,3.0eq)和I-6f(40.32mg,0.28mmol,1.0eq)按照实施例I-1中的类似步骤制备而成。(40.00mg,收率25.7％)。LC-MS MS-ESI(m/z)555.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.96(s,1H),8.64(d,J＝5.2Hz,1H),8.43(d,J＝9.2Hz,1H),8.24(d,J＝9.1Hz,1H),8.09(d,J＝8.3Hz,1H),7.95(d,J＝6.6Hz,1H),7.90(d,J＝2.4Hz,1H),7.71-7.63(m,1H),7.57(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),7.46(d,J＝2.5Hz,1H),7.32(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),7.27 -7.19(m,1H),6.72-6.56(m,2H),5.38(s,2H),4.27(t,J＝5.8Hz,2H),2.89(t,J＝5.7Hz,2H),2.65-2.52(m,4H),1.83-1.58(m m,4H).
实施例44：化合物I-44的制备
黄色固体I-44是由中间体I-1e(205.0mg,0.57mmol,1.0eq)，HATU(325.10mg,0.855mmol,1.5eq)，DIEA(221.00mg,1.71mmol,3.0eq)和I-3f(92.41mg,0.57mmol,1.0eq)按照实施例I-1中的类似步骤制备而成。(65.00mg,收率22.65％)。LC-MS MS-ESI(m/z)504.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.03(s,1H),8.64(d,J＝4.9Hz,1H),8.43(d,J＝9.1Hz,1H),8.24(d,J＝9.1Hz,1H),8.10(d,J＝8.1Hz,1H),7.98-7.87(m,2H),7.67(t,J＝7.6Hz,1H),7.60-7.46(m,2H),7.42(s,1H),7.30(d,J＝9.0Hz,1H),6.58(d,J＝4.9Hz,1H),5.27(s,2H),4.23(d,J＝6.9Hz,2H),1.43(t,J＝6.7Hz,3H).
另外，本发明的其他化合物可以按照上述实施例中的类似步骤制备得到。
体外生物学评价
实施例A本发明化合物对Aurora B、VEGFR2激酶抑制活性及相对选择性测试
配制化合物梯度浓度DMSO工作溶液：将化合物配制成0.2mM的DMSO溶液，并通过DMSO稀释成10个梯度浓度的工作溶液(对应于反应体系中1000nM、300nM、100nM、30nM、10nM、3nM、1nM、0.3nM、0.1nM、0.03nM的化合物终浓度)。
Aurora B激酶、VEGFR2抑制活性测试：通过HTRF KinEASE-TK kit(Cisbio,Cat#62TK0PEC)和HTRF KinEASE-STK kit(Cisbio,Cat#61ST2BLE)分别测试化合物对Aurora B激酶和VEGFR2的半数抑制浓度(IC50)。根据试剂盒说明书配制2×kinase&Metal溶液(Aurora B/Cat#05-102和VEGFR2/Cat#08-191均购自Carna)及2×Substrate&ATP溶液(对应Aurora B和VEGFR2分别使用底物S2和TK)。在384孔板中每孔加入25nL各梯度浓度待测化合物工作溶液和2.5μL 2×kinase&Metal溶液，封板膜封板、混匀、离心后在25℃孵育10分钟。然后在每孔中加入2.5μL 2×Substrate&ATP溶液，并再次在25℃孵育30分钟。最后在每孔中加入5μL 2×XL665&Antibody激酶检测反应液，25℃孵育60分钟后通过酶标仪读取各孔665nm和620nm波长的荧光信号。
分别计算每孔665nm/620nm荧光信号比值(X)，以无化合物孔为阴性参照(Y)、无酶孔为阳性参照(Z)，通过公式计算各测试孔中化合物对相应激酶的抑制率：Inhibition(％)＝100％-(X-Z)/(Y-Z)×100％，并通过GraphPad 7.0软件计算各化合物对相应激酶的半数抑制浓度(IC50)。
对Aurora B激酶抑制强度的相对选择性，以化合物对VEGFR2的IC50与对Aurora B的IC50的比值，即IC50-VEGFR2/IC50-AuroraB来表示，比值越大则化合物对Aurora B的抑制强度相对于对VEGFR2更强。具体数据如下表2所示：
表2本发明化合物对Aurora B、VEGFR2激酶抑制活性及相对选择性
编号31(Chiauranib)和编号32化合物是专利CN101906076A中公开的实施例，发明人参考其中的合成方法合成了该2个化合物，以用于做对照分子。这2个化合物的结构式如下：
表2结果表明：本发明化合物在具备优异的Aurora B激酶抑制活性的同时具有相对于VEGFR2非常高的Aurora B激酶选择性。具体的，与对照分子01(Chiauranib)、对照分子02、对照实施例I-7、I-11、I-12、I-13、I-14相比，本发明化合物不仅在活性方面对Aurora B激酶具有更强的抑制作用，Aurora B的IC50在10nM以下，同时，本发明化合物相对于VEGFR2具有非常高的Aurora B激酶选择性，IC50-VEGFR2/IC50-Aurora B在7以上，取得了预料不到的技术效果。
实施例B本发明化合物对肿瘤细胞周期影响的测试
当肿瘤细胞内Aurora B激酶的活性受到抑制，由于染色体的排列和分离受阻断而导致胞质分裂失败形成四倍体或多倍体，并且由于基因组严重不稳定和有丝分裂灾难引起细胞凋亡。用特异结合核酸的荧光染料碘化丙啶(propidium iodide,PI)可以标定出细胞内的DNA含量，从而可以此将细胞状态区分为sub-G0/G1(apoptosis)、G0/G1、S、G2/M(四倍体)和多倍体(polyploid)状态。其中，sub-G0/G1为DNA含量＜2N，一般认为细胞处于凋亡过程中(DNA随机降解、细胞膜渗透)；多倍体为DNA含量＞4N的状态。
实验过程：
人急性淋巴细胞白血病细胞Molt-4(CRL-1582)购自American Type CultureCollection(ATCC)。将悬浮培养、对数生长期的Molt-4细胞收集计数。按每孔106个细胞接种到六孔板内，正常培养过夜。将受测化合物配置成1mM和3mM的DMSO溶液，再用培养液将DMSO溶液稀释50倍。最后按1：19的体积比将上述溶液加入到培养体系中，使每孔中化合物的终浓度分别达到1μM或3μM，继续培养48小时后离心收集细胞。将每个细胞样品重悬于300μl PBS并逐滴滴入预冷的700μl无水乙醇中，然后轻柔颠倒混匀数次，至此完成细胞收集并固定，样品于4℃静置超过12小时后进行流式细胞分析。
将PBS与10mg/mL的PI储备液及10mg/mL的RNase A溶液按1000:5:2的比例混匀成为工作染液。将固定好的细胞样品于4℃、1000rpm离心10分钟，吸净上清并用PBS洗两次，按毎管300μL重悬于上述工作染液中。37℃避光孵育30分钟后，用200目不锈钢网过滤细胞，滤液上机进行流式细胞周期分析(每个样本计数10000个细胞)。
通过流式细胞仪获得显示DNA含量的直方图，以流式数据分析软件FlowJo分析各样品中的周期分布情况，计算平均值(X)和标准差(SD)，数据以X±SD表示，各不同剂量受测化合物处理Molt-4后，细胞的凋亡、四倍体及多倍体比例如下表3所示。
表3本发明化合物对Molt-4细胞周期影响的测试结果
表3结果表明：无论是在1μM剂量条件下还是3μM剂量条件下，相比对照分子01(Chiauranib)和对照分子02，本发明化合物在Molt-4细胞中诱导四倍体、多倍体和细胞凋亡的效果，具有显著的提升，说明本发明化合物在肿瘤细胞内对Aurora B激酶活性起到更强的抑制作用，以此影响肿瘤细胞的细胞周期，其能够达到对相关疾病获得更好的疗效/安全性综合获益。
实施例C本发明化合物的脑渗透试验
为测试本发明化合物能否穿过血脑屏障(BBB)，取6周龄B/C雌小鼠(购于广东省医学动物实验中心)，将本发明化合物配制于含5％二甲基亚砜、60％1,3-丙二醇和35％纯化水的溶媒中，灌胃给予本发明化合物5mg/kg，于给药4小时后处死动物，收集血和脑组织。血液用K2-EDTA抗凝，5000rpm离心5分钟，分离血浆。脑组织精确称量，加一定量的磷酸盐缓冲盐(PBS)溶液匀浆，生物样本于-80℃冻存待测。样本提取后采用液质联用仪(LC-MS/MS)测定化合物浓度。脑渗透被定义为脑组织中的化合物浓度与血浆中的浓度之比。
表4脑渗透实验数据
表4结果显示：在脑渗透检测中，本发明的化合物在脑组织中的化合物浓度与血浆中的浓度之比显著高于对照分子01(Chiauranib)和对照分子02。试验结果表明：本发明化合物具有优越的脑屏障渗透性，能穿过血脑屏障，具有在脑组织中达到有效血药浓度的潜力，可用于治疗和预防中枢神经系统相关疾病。实施例D本发明化合物在PANC02小鼠胰腺癌模型的抗肿瘤药效实验
构建小鼠PANC02胰腺癌移植瘤模型，实验动物为C57BL/6小鼠(雌性，6周龄)，肿瘤细胞为PANC02(小鼠胰腺癌细胞)，细胞培养基为含1％双抗和10％胎牛血清的DMEM培养基。收集处于对数生长期且生长良好的PANC02细胞以0.9×106个/0.2mL浓度接种于C57BL/6小鼠的左侧皮下。游标卡尺测量肿瘤的长径(a，mm)和短径(b，mm)，肿瘤体积(V，mm3)计算公式为V＝1/2a*b2。每周使用游标卡尺对肿瘤体积进行2-3次测量。在小鼠平均肿瘤体积达到190mm3及以上时进行分组、给药，每组8只，分组当天为第0天(即Day0)，共分为4组，分别记为溶剂对照组(0.2％CMC-Na水溶液)、化合物I-9组(10mg/kg/day)、对照分子01组(Chiauranib)(10mg/kg/day)、对照分子02组(10mg/kg/day)。4组均为灌胃给药，每日一次，连续给药，末次给药当天结束实验。
肿瘤体积结果以平均值和标准误表示(Mean±S.E.M)。两组间比较将用MannWhitney test进行检测。如果p<0.05则认为有统计学显著性差异。肿瘤体积抑制率(TGI)的计算公式TGI(％)＝[1-(Ti-T0)/(Vi-V0)]×100％。(Ti：治疗组在给药第i天的肿瘤体积均值，T0：治疗组在给药第0天的肿瘤体积均值；Vi：溶剂对照组在给药第i天的肿瘤体积均值，V0：溶剂对照组在给药第0天的肿瘤体积均值)
各组小鼠在不同给药天数的平均肿瘤体积及肿瘤体积抑制率如表5所示，平均肿瘤体积的统计结果如图1所示。
表5：平均肿瘤体积及肿瘤体积抑制率
由图1可知：在分组给药第9天，与对照分子01(Chiauranib)组相比，化合物I-9组的小鼠肿瘤体积显著减小(p<0.01)。与对照分子02组相比，化合物I-9组的小鼠肿瘤体积明显减小(p<0.05)。与溶剂对照组相比较，化合物I-9组的小鼠肿瘤体积显著减小(p<0.001)。
由表5可知，代表性化合物I-9组的肿瘤体积抑制率(TGI为114.0％)，显著优于对照分子01(Chiauranib)组(TGI为74.6％)和对照分子02组(TGI为68.9％)。
综上，本发明化合物具有优越的体内抗肿瘤药效，可明显抑制肿瘤的生长。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种式(I)所示的化合物，或其立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂化物、代谢物、前药、氘代化合物、药学上可接受的盐：
其中：
R1选自甲基或乙基，所述甲基或乙基是未取代的或被1个或多个相同或不同的Ra取代；
每个Ra各自独立地选自卤素，C1-6烷氧基，-NR’R”，卤代的C1-6烷氧基；其中R’和R”各自独立的选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，或者R’和R”与其连接的N原子一起形成4-8元含氮杂环基；所述4-8元含氮杂环基可另外含有1-2个选自N，O，S的杂原子；
R2和R3各自独立地选自：H，卤素，C1-6烷基；
环A选自C4-10环烷基或4-10元杂环基；所述4-10元杂环基含有1至4个选自N，O，S的杂原子；所述C4-10环烷基或4-10元杂环基是未取代的或被1个或多个相同或不同的Rb取代；
每个Rb各自独立地选自卤素，C1-6烷基，卤代的C1-6烷基；
或者，环A选自基团
其中，
A1中，R4选自F，Cl，C1-6烷基，卤代C1-6烷基；
A2中，R5选自卤素，C1-6烷基，卤代C1-6烷基；
A3中，R4和R5各自独立地选自卤素，C1-6烷基，卤代C1-6烷基；
A4中，R6选自F或Cl，R4和R5各自独立地选自卤素，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，当R6为Cl时，R1为甲基或乙基；
A5中，R5和R6各自独立地选自卤素，C1-6烷基，卤代C1-6烷基；
当环A为时，R1为乙基或被一个或多个Ra取代的甲基或乙基。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂化物、代谢物、前药、氘代化合物、药学上可接受的盐，其中：
R1选自甲基，乙基；所述甲基，乙基是未取代的或被1个、2个或3个相同或不同的Ra取代；
优选的，每个Ra各自独立地选自卤素，C1-4烷氧基，-NR’R”，卤代的C1-4烷氧基；其中R’和R”各自独立的选自H，C1-4烷基，C3-5环烷基，或者R’和R”与其连接的N原子一起形成4-8元含氮杂环基；所述4-8元含氮杂环基可另外含有1-2个选自N，O，S的杂原子；
优选的，每个Ra各自独立地选自卤素，C5-6烷氧基，-NR’R”，卤代的C5-6烷氧基；其中R’和R”各自独立的选自H，C5-6烷基，C5-6环烷基，或者R’和R”与其连接的N原子一起形成4-8元含氮杂环基；所述4-8元含氮杂环基可另外含有1-2个选自N，O，S的杂原子；
优选的，每个Ra各自独立地选自卤素，C1-3烷氧基，-NR’R”，卤代的C1-3烷氧基；其中R’和R”各自独立的选自H，C1-3烷基，C3-4环烷基，或者R’和R”与其连接的N原子一起形成4-8元含氮杂环基；所述4-8元含氮杂环基可另外含有1-2个选自N，O，S的杂原子；
优选的，每个Ra各自独立地选自卤素，甲氧基，乙氧基，丙氧基，-NR’R”，卤代的甲氧基，卤代的乙氧基，卤代丙氧基；其中R’和R”各自独立的选自H，甲基，乙基，或者R’和R”与其连接的N原子一起形成4-8元含氮杂环基；所述4-8元含氮杂环基可另外含有1-2个选自N、O、S的杂原子；
优选的，每个Ra各自独立地选自F，Cl，Br，甲氧基，乙氧基，丙氧基，-NR’R”，卤代甲氧基，卤代乙氧基，卤代丙氧基；其中R’和R”各自独立的选自H、甲基，乙基，或者R’和R”与其连接的N原子一起形成4-7元含氮杂环基，所述4-7元含氮杂环基可另外含有1-2个选自N、O、S的杂原子；
优选的，每个Ra各自独立地选自F，Cl，Br，甲氧基，乙氧基，-NR’R”，被1-3个F或Cl取代的甲氧基或乙氧基；其中R’和R”各自独立的选自甲基、乙基，或者R’和R”与其连接的N原子一起形成4-7元含氮杂环基，所述4-7元含氮杂环基可另外含有1-2个选自N、O、S的杂原子；
优选的，每个Ra各自独立地选自F，Cl，甲氧基，乙氧基，-NR’R”，-OCH2F,-OCHF2，-OCF3,-OCH2CH2F，-OCH2CHF2，-OCH2CF3；其中R’和R”各自独立的选自甲基、乙基，或者R’和R”与其连接的N原子一起形成
优选的，每个Ra各自独立地选自F，Cl，甲氧基，N,N-二甲基氨基，N-甲基氨基，-OCHF2，
优选的，R1选自甲基，乙基，-CH2CH2F，-CH2CHF2，-CH2CH2Cl，甲氧基乙基，
优选的，当环A为时，R1为乙基或-CH2CH2F；
优选的，R1选自甲基，乙基，所述甲基，乙基是未取代的。
3.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂化物、代谢物、前药、氘代化合物、药学上可接受的盐，其中：
环A选自C4-7单环烷基、C5-10螺双环烷基、4-7元单杂环基或6-10元螺双杂环基；所述4-7元单杂环基或6-10元螺双杂环基含有1至4个选自N、O、S的杂原子，所述C4-7单环烷基、C5-10螺双环烷基、4-7元单杂环基、6-10元螺双杂环基是未取代的或被1个、2个或3个相同或不同的Rb取代；
环A选自C4-6单环烷基、C6-8螺双环烷基、4-7元单杂环基或6-8元螺双杂环基，所述4-7元单杂环基或6-8元螺双杂环基含有1至2个选自N、O、S的杂原子，所述C4-6单环烷基、C6-8螺双环烷基、4-7元单杂环基、6-8元螺双杂环基是未取代的或被1个、2个或3个相同或不同的Rb取代；
优选的，环A选自所述是未取代的或被1个、2个或3个相同或不同的Rb取代；
优选的，每个Rb各自独立地选自卤素、C1-6烷基；
优选的，每个Rb各自独立地选自F、Cl、Br、C1-4烷基、C5-6烷基；
优选的，每个Rb各自独立地选自F、Cl、Br、甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基；
优选的，每个Rb各自独立地选自F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基；
优选的，每个Rb各自独立地选自F、Cl、Br、甲基；
优选的，每个Rb各自独立地选自F；
优选的，环A选自
4.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂化物、代谢物、前药、氘代化合物、药学上可接受的盐，其中：
A1中，R4选自F，Cl，C1-4烷基，C5-6烷基，卤代C1-4烷基，卤代C5-6烷基；
优选的，A1中，R4选自F，Cl，C1-4烷基，卤代C1-4烷基；
优选的，A1中，R4选自F，Cl，甲基，乙基，丙基，异丙基，C1-4烷基，卤代甲基，卤代乙基，卤代丙基，卤代异丙基，卤代C4烷基；
优选的，A1中，R4选自F，Cl，甲基，乙基，氟或氯取代的甲基，氟或氯取代的乙基；
优选的，A1中，R4选自F，Cl，甲基；
或者，
A2中，R5选自F，Cl，Br，C1-4烷基，C5-6烷基，卤代C1-4烷基，卤代C5-6烷基；
优选的，A2中，R5选自F，Cl，Br，C1-4烷基，卤代C1-4烷基；
优选的，A2中，R5选自F，Cl，Br，C5-6烷基，卤代C5-6烷基；
优选的，A2中，R5选自F，Cl，Br，甲基，乙基，丙基，异丙基，C4烷基，卤代甲基，卤代乙基，卤代丙基，卤代异丙基，卤代C4烷基；
优选的，A2中，R5选自F，Cl，Br，甲基，乙基，氟或氯取代的甲基，氟或氯取代的乙基；
优选的，A2中，R5选自F，Cl，Br，甲基；
优选的，A2中，R5选自F；
或者，
A3中，R4和R5各自独立地选自卤素，C1-4烷基，C5-6烷基，卤代C1-4烷基，卤代C5-6烷基；
优选的，A3中，R4和R5各自独立地选自F，Cl，Br，C1-4烷基，卤代C1-4烷基；
优选的，A3中，R4和R5各自独立地选自F，Cl，Br，甲基，乙基，丙基，异丙基，C4烷基，卤代甲基，卤代乙基，卤代丙基，卤代异丙基，卤代C4烷基；
优选的，A3中，R4和R5各自独立地选自F，Cl，Br，甲基，乙基，氟或氯取代的甲基，氟或氯取代的乙基；
优选的，A3中，R4和R5各自独立地选自F或Cl；
优选的，A3中，R4为F，R5为F或Cl；
或者，
A4中，R6选自F或Cl，R4和R5各自独立地选自卤素，C1-4烷基，C5-6烷基，卤代C1-4烷基，卤代C5-6烷基，当R6为Cl时，R1为甲基或乙基；
优选的，A4中，R6选自F或Cl，R4和R5各自独立地选自F，Cl，Br，C1-4烷基，卤代C1-4烷基；当R6为Cl时，R1为甲基或乙基；
优选的，A4中，R6选自F或Cl，R4和R5各自独立地选自F，Cl，Br，甲基，乙基，丙基，异丙基，C4烷基，卤代甲基，卤代乙基，卤代丙基，卤代异丙基，卤代C4烷基；当R6为Cl时，R1为甲基或乙基；
优选的，A4中，R6选自F或Cl，R4和R5各自独立地选自F，Cl，Br，甲基，乙基，氟或氯取代的甲基，氟或氯取代的乙基；当R6为Cl时，R1为甲基或乙基；
优选的，A4中，R6选自F或Cl，R4和R5各自独立地选自F或Cl；当R6为Cl时，R1为甲基或乙基；
或者，
A5中，R5和R6各自独立地选自卤素，C1-4烷基，C5-6烷基，卤代C1-4烷基，卤代C5-6烷基；
优选的，A5中，R5和R6各自独立地选自F，Cl，Br，C1-4烷基，卤代C1-4烷基；
优选的，A5中，R5和R6各自独立地选自F，Cl，Br，甲基，乙基，丙基，异丙基，C4烷基，卤代甲基，卤代乙基，卤代丙基，卤代异丙基，卤代C4烷基；
优选的，A5中，R5和R6各自独立地选自F，Cl，Br，甲基，乙基，氟或氯取代的甲基，氟或氯取代的乙基；
优选的，A5中，R5和R6各自独立地选自F或Cl；
优选的，环A选自
当环A选自时，R1为甲基或乙基；
优选的，环A选自
5.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂化物、代谢物、前药、氘代化合物、药学上可接受的盐，其中：
R2和R3各自独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C5-6烷基；
优选的，R2和R3各自独立地选自H、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基；
优选的，R2和R3各自独立地选自H、F、Cl、Br；
优选的，R2和R3各自独立地选自H、F；
优选的，R2和R3同时为H；
或者优选的，R2和R3其中一个为H，另一个为F；
优选的，R2为H，R3为F；
或者优选的，R2为F，R3为H。
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂化物、代谢物、前药、氘代化合物、药学上可接受的盐，所述的化合物选自：
7.一种药物组合物，所述的药物组合物包含权利要求1-6任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂化物、代谢物、前药、氘代化合物、药学上可接受的盐，以及任选的药用载体和/或辅剂和/或稀释剂。
8.如权利要求1-6任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂化物、代谢物、前药、氘代化合物、药学上可接受的盐，或者如权利要求7所述的药物组合物，在制备用于治疗和/或预防与Aurora B激酶相关的疾病的药物中的用途；
优选地，所述与Aurora B激酶相关的疾病选自肿瘤或过度增殖性疾病。
9.一种治疗和/或预防与Aurora B激酶相关的疾病的方法，其包括向有需要的个体施用治疗和/或预防有效量的如权利要求1-6任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂化物、代谢物、前药、氘代化合物、药学上可接受的盐，或者如权利要求7所述的药物组合物；
优选地，所述与Aurora B激酶相关的疾病选自肿瘤或过度增殖性疾病。
10.如权利要求1-6任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂化物、代谢物、前药、氘代化合物、药学上可接受的盐，或者如权利要求7所述的药物组合物，其用于治疗和/或预防与Aurora B激酶相关的疾病；
优选地，所述与Aurora B激酶相关的疾病选自肿瘤或过度增殖性疾病。
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