KR20140120371A - Ｔｂｋ1 및 ｉｋｋ 저해제로서의 푸로 [3, 2 - ｂ] - 및 티에노 [3, 2 - ｂ] 피리딘 유도체 - Google Patents

Ｔｂｋ1 및 ｉｋｋ 저해제로서의 푸로 [3, 2 - ｂ] - 및 티에노 [3, 2 - ｂ] 피리딘 유도체 Download PDF

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한스-미하엘 에겐바일러
귄터 횔체만
디에터 도르슈
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메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

하기 식 (I) 의 화합물
Figure pct00140

[식 중, R1, R2 및 X 는 제 1 항에 지시된 의미를 가짐]
은 TBK1 및 IKKε 의 저해제이고, 특히 암 및 염증 질환의 치료에 활용될 수 있다.

Description

ＴＢＫ1 및 ＩＫＫ 저해제로서의 푸로 [3, 2 - Ｂ] - 및 티에노 [3, 2 - Ｂ] 피리딘 유도체 {FURO [3, 2 - B] - AND THIENO [3, 2 - B] PYRIDINE DERIVATIVES AS TBK1 AND IKK INHIBITORS}
본 발명의 목적은 중요한 특성을 갖는 신규의 화합물, 특히 약제의 제조에 사용될 수 있는 것들을 발견하는 것이었다.
본 발명은 하나 이상의 키나아제를 저해할 수 있는 피리딘 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 암, 패혈성 쇼크, 원발성 개방각 녹내장 (POAG), 과형성증, 류머티스성 관절염, 건선, 죽상동맥경화증, 망막증, 골관절염, 자궁내막증, 만성 염증 및/또는 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병을 포함하는 다양한 질환의 치료에서 그 적용이 발견된다.
본 발명은 상기 화합물, 및 키나아제, 특히 수용체 티로신 키나아제에 의한 신호 전달의 저해, 조절 및/또는 조정이 역할을 수행하는 화합물의 용도, 나아가 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 키나아제-유도된 질환의 치료를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
단백질 키나아제가 대사, 세포 증식, 세포 분화 및 세포 생존을 포함하는 거의 모든 세포 프로세스를 조절하기 때문에, 이들은 각종 질환 상태의 경우에 치료적 개입을 위한 주목되는 표적이다. 예를 들어, 단백질 키나아제가 주 역할을 수행하는 세포-주기 조절 및 혈관형성은 암, 염증 질환, 비정상 혈관형성 및 그에 관련된 질환, 죽상동맥경화증, 황반 변성, 당뇨병, 비만 및 통증 (이에 제한되지는 않음) 과 같은 수많은 병태와 관련된 세포 프로세스이다.
특히, 본 발명은 상기 화합물, 및 TBK1 및 IKKε 에 의한 신호 전달의 저해, 조절 및/또는 조정이 역할을 수행하는 화합물의 용도에 관한 것이다.
세포 조절이 영향을 받는 주 메커니즘 중 하나는 결국에는 세포 내 생화학적 경로를 조정하는 막을 가로지르는 세포외 신호의 전달을 통해서이다. 단백질 인산화는 세포내 신호가 분자에서 분자로 전파되고, 마침내 세포 반응을 유도하는 하나의 과정을 나타낸다. 이들 신호 전달 캐스케이드 (cascade) 는, 수많은 단백질 키나아제, 뿐만 아니라 포스파타아제의 존재로부터 자명한 바와 같이, 매우 조절되고, 흔히는 오버랩된다. 단백질의 인산화는 대개 세린, 트레오닌 또는 티로신 잔기에서 발생하고, 따라서 단백질 키나아제는 인산화 부위의 그 특이성에 의해, 즉 세린/트레오닌 키나아제 및 티로신 키나아제로 분류화되었다. 인산화가 세포 내 상기와 같은 광범위한 프로세스이고, 세포 표현형이 이들 경로의 활성에 의해 주로 영향을 받기 때문에, 현재 수많은 병태 및/또는 질환이 키나아제 캐스케이드의 분자 성분에서의 변이적 활성화 또는 기능적 돌연변이에서 기인한 것으로 여겨진다. 그 결과, 그 활성을 조정할 수 있는 이들 단백질 및 화합물의 특성화가 상당한 주목을 받아왔다 (비평 논문 참조: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279).
IKKε 및 TBK1 은 서로 및 기타 IkB 키나아제에 매우 상동인 세린/트레오닌 키나아제이다. 2 개의 키나아제는 선천적 면역계에서 통합적 역할을 수행한다. 이중-가닥 RNA 바이러스는 Toll-유사 수용체 3 및 4, 및 RNA 헬리카아제 RIG-I 및 MDA-5 에 의해 인지되고, TRIF-TBK1/IKKε-IRF3 신호전달 캐스케이드의 활성화를 유도하는데, 이는 유형 I 인터페론 반응을 유도한다.
2007 년에, Boehm 등은 신규의 유방암 암유전자로서 IKKε 를 기재하였다 [J.S. Boehm et al., Cell 129, 1065-1079, 2007]. 354 개의 키나아제는 MAPK 키나아제 Mek 의 활성화 형태와 함께 Ras-형질전환 표현형을 요약하는 그 능력에 있어서 연구되었다. 여기서, IKKε 는 협조적 암유전자로서 식별되었다. 추가로, 저자는 IKKε 가 수많은 유방암 세포주 및 종양 샘플에서 증대되고, 과발현되는 것을 보여줄 수 있었다. 유방암 세포에서 RNA 간섭에 의한 유전자 발현의 감소는 세포자멸사를 유도하고, 그 증식을 손상시킨다. Eddy 등은 유방암 질환에서 IKKε 의 중요성을 강조하는 유사한 발견을 2005 년에 수득하였다 [S.F.Eddy et al., Cancer Res. 2005; 65 (24), 11375-11383].
TBK1 의 친종양형성 영향이 2006 년에 처음으로 보고되었다. 251,000 개의 cDNA 를 포함하는 유전자 도서관의 스크리닝으로, Korherr 등은 전형적으로 혈관형성촉진 인자로서 선천적 면역 방어에 연루되는 정확히 3 개의 유전자, TRIF, TBK1 및 IRF3 을 식별하였다 [C.Korherr et al., PNAS, 103, 4240-4245, 2006]. 2006 년에, Chien 등 [Y.Chien et al., Cell 127, 157-170, 2006] 은 TBK1-/- 세포가 단지 발암성 Ras 를 사용해 제한된 정도로 형질전환될 수 있다는 것을 공개하였으며, 이는 Ras-매개된 형질전환에서의 TBK1 의 연루를 시사한다. 나아가, 이들은 TBK1 의 RNAi-매개된 녹다운 (knockdown) 이 MCF-7 및 Panc-1 세포에서 세포자멸사를 유발하는 것을 보여줄 수 있었다. 최근에, Barbie 등은 TBK1 이 돌연변이 K-Ras 를 갖는 수많은 암 세포주에서 필수적으로 중요하다는 것을 공개하였으며, 이는 TBK1 개입이 상응하는 종양에서 치료적 중요성이 있을 수 있는 것을 시사한다 [D.A.Barbie et al., Nature Letters 1-5, 2009].
단백질 키나아제에 의해 야기되는 질환은 상기 단백질 키나아제의 비정상 활성 또는 과활성을 특징으로 한다. 비정상 활성은 (1) 통상적으로 이들 단백질 키나아제를 발현하지 않는 세포의 발현; (2) 암과 같은 목적하지 않은 세포 증식을 유도하는 키나아제 발현 증가; (3) 암과 같은 목적하지 않은 세포 증식 및/또는 상응하는 단백질 키나아제의 과활성을 유도하는 키나아제 활성 증가에 관한 것이다. 과활성은 특정 단백질 키나아제에 대해 인코딩하는 유전자의 증대 또는 세포 증식 질환과 상관관계가 있을 수 있는 활성 수준의 생성 (즉, 세포 증식 질환의 하나 이상의 증상의 경중도는 키나아제 수준의 증가에 따라 증가함) 에 관한 것이다. 단백질 키나아제의 생체이용률은 또한 상기 키나아제의 일련의 결합 단백질의 유무에 의해 영향을 받을 수 있다.
IKKε 및 TBK1 은 유형 1 인터페론 및 기타 사이토카인의 유도를 통해 선천적 면역 반응에서 결정적으로 연루되는 매우 상동인 Ser/Thr 키나아제이다. 바이러스/세균 감염에 대한 반응에서 이들 키나아제가 자극된다. 바이러스 및 세균 감염에 대한 면역 반응은 항원, 예컨대 세균 지질다당류 (LPS), 바이러스 이중-가닥 RNA (dsRNA) 의 Toll-유사 수용체에의 결합, 이후의 TBK1 경로의 활성화를 포함한다. 활성화 TBK1 및 IKKε 는 IRF3 및 IRF7 을 인산화하며, 이는 이들 인터페론-조절 전사 인자의 핵 변위 및 이량체화를 유발하고, 궁극적으로 IFN 생성을 이끄는 신호전달 캐스케이드를 유도한다.
최근에, IKKε 및 TBK1 은 또한 암에 연루되어 있다. IKKε 가 활성화 MEK 와 협조하여 인간 세포를 형질전환시키는 것으로 나타나 있다. 추가로, IKKε 는 흔히 유방암 세포주 및 환자 유래의 종양에서 증대/과발현된다. TBK1 은 저산소 조건 하에 유도되고, 수많은 고형 종양에서 상당한 수준으로 발현된다. 나아가, TBK1 은 발암성 Ras 형질전환을 지지하는데 필수적이고, TBK1 키나아제 활성은 형질전환 세포에서 증가되고, 배양물에서의 그 생존에 필수적이다. 마찬가지로, TBK1 및 NF-kB 신호전달이 KRAS-돌연변이 종양에서 필수적인 것으로 밝혀졌다. TBK1 은 발암성 KRAS 의 합성 치사 파트너로서 식별되었다.
문헌:
Y.-H.Ou et al., Molecular Cell 41, 458-470, 2011;
D.A. Barbie et al., Nature, 1-5, 2009.
따라서, 본 발명에 따른 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 암종 (예를 들어, 폐, 췌장, 갑상선, 방광 또는 결장), 골수성 질환 (예를 들어, 골수성 백혈병) 또는 선종 (예를 들어, 융모 결장 선종) 과 같은 고형 암종을 포함하는 암의 치료를 위해 투여된다.
나아가, 종양은 단구성 백혈병, 뇌, 비뇨생식기, 림프계, 위, 후두 및 폐 암종 (폐 선암종 및 소세포 폐 암종을 포함), 췌장 및/또는 유방 암종을 포함한다.
나아가, 화합물은 HIV-1 (인간 면역결핍 바이러스 유형 1) 에 의해 유도되는 면역 결핍의 치료에 유용하다.
암-유사 과증식 질환은 뇌암, 폐암, 편평상피암, 방광암, 위암, 췌장암, 간암, 신장암, 결장직장암, 유방암, 두부암, 경부암, 식도암, 부인과암, 갑상선암, 림프종, 만성 백혈병 및 급성 백혈병으로서 간주되어야 한다. 특히, 암-유사 세포 성장은 본 발명의 표적을 나타내는 질환이다. 따라서, 본 발명은 상기 질환의 치료 및/또는 예방에서 약제 및/또는 약제 활성 성분으로서의 본 발명에 따른 화합물, 및 상기 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약학제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도, 및 상기와 같은 투여를 필요로 하는 환자에 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물이 항증식 작용을 갖는 것으로 나타날 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어 종양 성장의 저해, 림프증식 질환과 관련된 염증의 감소, 조직 복구로 인한 신경 손상 또는 이식 거부 저해 등을 위해 과증식 질환을 앓는 환자에 투여된다. 본 화합물은 예방적 또는 치료적 목적에 적합하다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료" 는 질환의 예방 및 기존의 병태의 치료 둘 모두를 칭하는데 사용된다. 증식/생명력의 예방은, 예를 들어 종양 성장의 예방을 위해 명백한 질환의 발병 이전에 본 발명에 따른 화합물의 투여에 의해 달성된다. 대안적으로, 화합물은 환자의 임상 증상을 안정화 또는 개선함으로써 진행중인 질환의 치료에 사용된다.
숙주 또는 환자는 임의의 포유류 종, 예를 들어 영장류 종, 특히 인간; 마우스, 래트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼; 말과, 소과, 개과, 고양이과 등에 속할 수 있다. 동물 모델은 인간 질환의 치료용 모델을 제공하므로 실험용 연구에 있어서 중요하다.
본 발명에 따른 화합물로의 치료에 대한 특정 세포의 감응성은 시험관내 시험에 의해 측정될 수 있다. 전형적으로, 세포 배양물은 활성제가 세포사를 유도하거나, 또는 세포 증식, 세포 생명력 또는 이동을 저해하는 것을 가능하게 하는데 충분한 기간, 통상적으로 약 1 시간 내지 1 주 동안 다양한 농도로 본 발명에 따른 화합물과 인큐베이션된다. 시험관내 시험은 생검 샘플로부터 배양 세포를 사용해 수행될 수 있다. 이후, 처리 후 남아있는 세포의 양이 측정된다.
투여량은 사용되는 특정 화합물, 특정 질환, 환자 상태 등에 따라 가변적이다. 치료적 투여량은 전형적으로 환자의 생존력은 유지되지만 표적 조직에서 목적하지 않은 세포 집단의 감소에 상당히 충분한 것이다. 치료는 일반적으로 상당한 감소, 예를 들어 세포 더미의 약 50% 이상의 감소가 발생할 때까지 지속되고, 실질적으로 목적하지 않은 세포가 체내에 더 이상 검출되지 않을 때까지 지속될 수 있다.
세포 증식 및 세포사 (세포자멸사) 의 탈조절과 관련된 수많은 질환이 존재한다. 주목되는 병태는 하기를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어 네오인티멀 (neointimal) 폐색 병변의 경우에 혈관을 통한 제한된 혈액 유동을 유도하는, 평활근 세포 및/또는 염증 세포의 혈관의 인티멀 층으로의 증식 및/또는 이동이 존재하는 각종 병태의 치료에 적합하다. 주목되는 폐쇄성 이식 혈관 질환은 죽상동맥경화증, 이식 후 관상동맥 혈관 질환, 정맥 이식 협착증, 주위-문합 보철 (perianastomatic prosthetic) 재협착, 혈관성형술 또는 스텐트 삽입 (stent placement) 후 재협착 등을 포함한다.
추가로, 본 발명에 따른 화합물은 특정한 기존의 암 화학요법 및 방사선요법에서 첨가 또는 시너지 효과를 달성하고/하거나 특정한 기존의 암 화학요법 및 방사선요법의 효과를 회복시키는데 사용될 수 있다.
용어 "방법" 은 화학, 약리학, 생물학, 생화학 및 의학 분야의 당업자에 공지되어 있거나, 또는 당업자에 의해 공지된 방식, 수단, 기법 및 절차로부터 용이하게 개발될 수 있는 방식, 수단, 기법 및 절차를 포함하는 (이에 제한되지는 않음) 제시된 과제의 달성을 위한 방식, 수단, 기법 및 절차로 칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "투여" 는, 화합물이 직접, 즉 키나아제 그 자체와의 상호작용, 또는 간접적, 즉 키나아제의 촉매적 활성에 의존적인 또 다른 분자와의 상호작용에 의해 키나아제의 효소 활성에 영향을 미칠 수 있는 방식으로 본 발명의 화합물 및 표적 키나아제를 결합시키는 방법으로 칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 투여는 시험관내, 즉 시험관 안에, 또는 생체내, 즉 생물체의 세포 또는 조직 안에서 달성될 수 있다.
여기서, 용어 "치료" 는 질환 또는 장애 진행의 폐기, 실질적 저해, 저속 또는 반전, 질환 또는 장애의 임상 증상의 실질적 개선, 또는 질환 또는 장애의 임상 증상 발병의 실질적 예방을 포함한다.
여기서, 용어 "예방" 은 우선 유기체가 장애 또는 질환을 획득하지 못하도록 하는 방법으로 칭한다.
본 발명에 사용되는 임의의 화합물을 위해, 여기서 치료적 유효 투여량으로도 칭하는 치료적 유효량은 우선 세포 배양 어세이로부터 산출될 수 있다. 예를 들어, 투여량은 세포 배양물에서 측정된 바와 같은 IC50 또는 IC100 을 포함하는 순환 농도 범위를 달성하도록 동물 모델에서 제형화될 수 있다. 상기 정보는 인간을 위한 유용한 투여량을 더 정확히 측정하는데 사용될 수 있다. 초기 투여량은 또한 생체내 데이터로부터 산출될 수 있다. 이들 초기 가이드라인을 사용해, 보통 당업자는 인간을 위한 유효 투여량을 측정할 수 있었다.
게다가, 본원에 기재된 화합물의 유독성 및 치료적 효과는, 예를 들어 LD50 및 ED50 을 측정함으로써 세포 배양물 또는 실험 동물에 대한 표준 약학 절차에 의해 측정될 수 있다. 유독성 및 치료적 효과 사이의 투여비는 치료 지수이고, LD50 및 ED50 사이의 비로서 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 이들 세포 배양 어세이 및 동물 연구로부터 수득한 데이터는 인간용으로서 유독하지 않은 투여 범위를 제형화하는데 사용될 수 있다. 상기 화합물의 투여량은 바람직하게는 거의 또는 어떠한 유독성 없이 ED50 을 포함하는 혈류 농도 범위이다. 투여량은 활용되는 투여 형태 및 사용되는 투여 경로에 따라 상기 범위 내에서 가변적일 수 있다. 정확한 제형, 투여 경로 및 투여량은 환자의 병태를 고려하는 개별 내과의에 의해 선택될 수 있다 (예를 들어, [Fingl et al., 1975, in: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Chapter 1, page 1] 참조).
투여량 및 간격은 개별적으로 조정되어 치료적 효과를 유지하기에 충분한 활성 화합물의 혈장 수준을 제공할 수 있다. 경구 투여를 위한 유용한 환자 투여량은 약 50-2000 mg/kg/일, 일반적으로 약 100-1000 mg/kg/일, 바람직하게는 약 150-700 mg/kg/일, 가장 바람직하게는 약 250-500 mg/kg/일 범위이다.
치료적으로 유효한 혈청 수준은 바람직하게는 1 일 다중 투여량의 투여로 달성될 것이다. 국소 투여 또는 선택적 흡수 (uptake) 의 경우에는, 약물의 유효한 국소 농도가 혈장 농도와 관련되지 않을 수 있다. 당업자는 과도한 실험 없이 치료적으로 유효한 국소 투여량을 최적화할 수 있을 것이다.
본원에 기재된 화합물이 예방, 치료 및/또는 연구에 유용할 수 있는 바람직한 질환 또는 장애는 유두종, 아교종, Kaposi 육종, 흑색종, 폐암, 난소암, 전립선암, 편평상피 세포 암종, 성상세포종, 두부암, 경부암, 피부암, 간암, 방광암, 유방암, 폐암, 자궁암, 전립선암, 고환 암종, 결장직장암, 갑상선암, 췌장암, 위암, 간세포 암종, 백혈병, 림프종, Hodgkin 질환 및 Burkitt 질환 (이에 제한되지는 않음) 과 같은 세포 증식 장애, 특히 암이다.
선행기술
기타 헤테로시클릭 유도체 및 항종양제로서의 그 용도가 WO 2011/046970 A1 및 WO 2007/129044 에 기재되어 있다.
기타 피리딘 및 피라진 유도체가 WO 2009/053737 에서는 암의 치료에 사용되는 것으로 및 WO 2004/055005 에서는 기타 질환의 치료에 사용되는 것으로 기재되어 있다.
기타 헤테로시클릭 유도체가 WO 2009/122180 에서 IKKε 저해제로서 개시되어 있다.
피롤로피리미딘이 WO 2010/100431 에서 IKKε 및 TBK1 저해제로서 기재되어 있다.
피리미딘 유도체가 WO 2009/030890 에서 IKKε 및 TBK1 저해제로서 기재되어 있다.
본 발명은 하기 식 I 의 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물에 관한 것이다:
Figure pct00001
[식 중,
X 는 O 또는 S 를 나타내고,
R1 은 O(CYY)nHet1, NY(CYY)nHet1, O(CYY)nCyc 또는 NY(CYY)nCyc 를 나타내고,
R2 는 H, Hal, A, OY, NYY, O(CYY)mNYY, O(CYY)nHet2, NY(CYY)mNYY, NY(CYY)nHet2, Ar 또는 Het2 를 나타내고,
Het1 은 디히드로피롤릴, 피롤리디닐, 테트라히드로이미다졸릴, 디히드로피라졸릴, 테트라히드로피라졸릴, 테트라히드로피라닐, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜, 피페리디닐, 모르폴리닐, 헥사히드로피리다지닐, 헥사히드로피리미디닐, [1,3]디옥솔라닐, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵타닐, 아제파닐, 디아제파닐, 테트라히드로푸라닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 크로마닐 또는 피페라지닐을 나타내며, 이들 각각은 미치환, 또는 Hal, CN, A, COOA, OY, S(O)nA, S(O)nAr 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 모노- 또는 디치환되고,
Het2 는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노-, 바이- 또는 트리시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내며, 이는 미치환, 또는 Hal, A, (CYY)p-OY, -(CYY)p-NYY, (CYY)p-Het1, NO2, CN, (CYY)p-COOY, CO-NYY, NY-COA, NY-SO2A, SO2-NYY, S(O)nA, -CO-Het1, O(CYY)p-NYY, -O(CYY)p-Het1, NH-COOA, NH-CO-NYY, NH-COO-(CYY)p-NYY, NH-COO-(CYY)p-Het1, NH-CO-NH-(CYY)p-NYY, NH-CO-NH(CYY)p-Het1, OCO-NH-(CYY)p-NYY, OCO-NH-(CYY)p-Het1, CHO, COA, =S, =NY 및/또는 =O 에 의해 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환될 수 있고,
Ar 은 페닐, 나프틸 또는 바이페닐을 나타내며, 이들 각각은 미치환, 또는 Hal, A, (CYY)p-OY, (CYY)p-NYY, (CYY)p-Het1, NO2, CN, (CYY)p-COOY, CO(CYY)pNH2, CO-NYA, CONY(CYY)mNYCOOA, NY-COA, NY-SO2A, SO2-NYY, S(O)nA, CO-Het1, O(CYY)p-NYY, O(CYY)p-Het1, NH-COOA, NH-CO-NYY, NH-COO-(CYY)p-NYY, NH-COO-(CYY)p-Het1, NH-CO-NH-(CYY)p-NYY, NH-CO-NH(CYY)p-Het1, OCO-NH-(CYY)p-NYY, OCO-NH-(CYY)p-Het1, CHO, CONY(CYY)pHet1, CONH(CYY)pNHCOA 및/또는 COA 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되고,
Y 는 H, 또는 1, 2, 3 또는 4 개의 C-원자를 갖는 알킬을 나타내고,
A 는 1 - 10 개의 C 원자를 갖는 미분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1 - 7 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있고/있거나 1 또는 2 개의 비인접 CH 및/또는 CH2 기는 O 및/또는 N 에 의해 대체될 수 있고,
Cyc 는 미치환, 또는 Hal, CN 또는 A 에 의해 모노치환된 3 - 7 개의 C-원자를 갖는 시클로알킬을 나타내고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
n 은 0, 1 또는 2 를 나타내고,
m 은 1, 2 또는 3 을 나타내고,
p 는 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄].
본 발명은 또한 광학적 활성 형태 (입체이성질체), 염, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 및 이들 화합물의 수화물 및 용매화물에 관한 것이다. 용어 화합물의 용매화물은 그 상호 인력으로 인해 형성되는 화합물 상의 불활성 용매 분자의 부가물 (adduction) 을 의미한다. 용매화물은, 예를 들어 1 또는 2 수화물, 또는 알콕시드이다.
물론, 본 발명은 또한 염의 용매화물에 관한 것이다.
용어 약학적으로 이용가능한 유도체는, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 염 및 또한 소위 프로드러그 (prodrug) 화합물을 의미한다.
용어 프로드러그 유도체는, 예를 들어 알킬 또는 아실기, 당 또는 올리고펩티드로 개질되었고, 유기체 내에서 빠르게 절단되어 본 발명에 따른 유효 화합물이 형성되는 식 I 의 화합물을 의미한다.
이들은 또한, 예를 들어 문헌 [Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)] 에 기재된 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물의 생분해가능 중합체 유도체를 포함한다.
"유효량" 이라는 표현은, 예를 들어 연구원 또는 내과의에 의해 탐구 또는 요구되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 약제 또는 약학적 활성 성분의 양을 나타낸다.
또한, "치료적 유효량" 이라는 표현은 이 같은 양을 투여받지 못한 상응하는 대상체에 비하여, 하기의 결과를 갖는 양을 나타낸다:
질환, 증후군, 병태, 통증의 호소, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 제거, 또는 또한 질환, 병태 또는 장애의 진전 감소.
"치료적 유효량" 이라는 표현은 또한 정상적인 생리학적 기능을 증가시키기에 유효한 양을 포함한다.
본 발명은 또한 식 I 의 화합물의 혼합물, 예를 들어 두 부분입체이성질체를, 예를 들어 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000 의 비율로 하는 혼합물의 용도에 관한 것이다.
이들은 특히 바람직하게는 입체이성질체 화합물의 혼합물이다.
본 발명은 식 I 의 화합물 및 그 염, 및 하기를 특징으로 하는 청구항 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 식 I 의 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체의 제조 방법에 관한 것이다:
a) 하기 식 II 의 화합물
Figure pct00002
[식 중, Q 는 Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
X 및 R2 는 청구항 제 1 항에 지시된 의미를 가짐]
을 하기 식 III 의 화합물
R1-L III
[식 중, R1 은 청구항 제 1 항에 지시된 의미를 갖고,
L 은 보론산 또는 보론산 에스테르기를 나타냄]
과 반응시킴,
또는
b) COOH 기를 아미드기로 전환시킴으로써 라디칼 R2 를 또 다른 라디칼 R2 로 전환시킴,
및/또는 식 I 의 염기 또는 산을 그 염 중 하나로 전환시킴.
상기 및 하기에서, 라디칼 R1, R2 및 X 는 달리 명백하게 지시되지 않는 한, 식 I 에 지시된 의미를 갖는다.
A 는 알킬을 나타내고, 미분지형 (선형) 또는 분지형이고, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 C 원자를 갖는다. A 는 바람직하게는 메틸, 나아가 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 나아가 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸-프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 더욱 바람직하게는, 예를 들어 트리플루오로메틸을 나타낸다.
A 는 매우 특히 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 C 원자를 갖는 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로-에틸을 나타낸다.
A 에서의 1 또는 2 개의 CH 및/또는 CH2 기는 또한 N, O 또는 S 원자에 의해 대체될 수 있다. 따라서, A 는 또한, 예를 들어 2-메톡시에틸을 나타낸다.
A 는 더 바람직하게는 1-10 개의 C 원자를 갖는 미분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1-7 개의 H 원자는 F 에 의해 대체될 수 있고/있거나 1 또는 2 개의 비인접 CH 및/또는 CH2 기는 O 및/또는 N 에 의해 대체될 수 있다.
Ar 은, 예를 들어 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-트리플루오로메틸페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-메틸술포닐페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-메틸아미노페닐, o-, m- 또는 p-디메틸아미노페닐, o-, m- 또는 p-아미노술포닐페닐, o-, m- 또는 p-메틸아미노술포닐페닐, o-, m- 또는 p-아미노카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-카르복시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-에톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-아세틸페닐, o-, m- 또는 p-포르밀페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, 더욱 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, p-요오도페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐을 나타낸다.
Ar 은 특히 바람직하게는 미치환, 또는 (CYY)p-OY, (CYY)p-NYY, (CYY)p-Het1, (CYY)p-COOY, CO(CYY)pNH2, CO-NYA, CONY(CYY)mNYCOOA, CONY(CYY)pHet1, CONH(CYY)pNHCOA 및/또는 CO-Het1 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환된 페닐을 나타낸다.
Het1 은 바람직하게는 디히드로피롤릴, 피롤리디닐, 테트라히드로이미다졸릴, 디히드로피라졸릴, 테트라히드로피라졸릴, 테트라히드로피라닐, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜, 피페리디닐, 모르폴리닐, 헥사히드로피리다지닐, 헥사히드로-피리미디닐, [1,3]디옥솔라닐, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵타닐, 아제파닐, 디아제파닐, 테트라히드로푸라닐, 피리딜, 크로마닐 또는 피페라지닐을 나타내며, 이들 각각은 미치환, 또는 Hal, CN, A, COOA, OY, S(O)nA, S(O)nAr 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 모노- 또는 디치환된다.
추가 치환과 상관 없이, Het2 는, 예를 들어 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 나아가 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4- 또는 5-이소인돌릴, 인다졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 더욱 바람직하게는 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4-, -5-일 또는 2,1,3-벤족사디아졸-5-일, 아자바이시클로[3.2.1]옥틸 또는 디벤조푸라닐을 나타낸다.
헤테로시클릭 라디칼은 또한 부분 또는 완전 수소화될 수 있다.
추가 치환과 상관 없이, Het2 는 따라서 또한 예를 들어 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-3,4-디히드로-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 나아가 바람직하게는 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디히드로벤조푸란-5- 또는 -6-일, 2,3-(2-옥소-메틸렌디옥시)페닐 또는 또한 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 나아가 바람직하게는 2,3-디히드로벤조푸라닐, 2,3-디히드로-2-옥소푸라닐, 3,4-디히드로-2-옥소-1H-퀴나졸리닐, 2,3-디히드로벤족사졸릴, 2-옥소-2,3-디히드로벤족사졸릴, 2,3-디히드로벤즈이미다졸릴, 1,3-디히드로인돌, 2-옥소-1,3-디히드로인돌 또는 2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸릴을 나타낼 수 있다.
Het2 는 바람직하게는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐 또는 이미다조피리딜을 나타내며, 이들 각각은 미치환, 또는 A, S(O)nA, (CYY)p-Het1 및/또는 =O 에 의해 모노- 또는 디치환된다.
R1 은 특히 바람직하게는 O(CYY)nHet1 을 나타낸다.
Hal 은 바람직하게는 F, Cl 또는 Br, 그러나 또한 I, 특히 바람직하게는 F 또는 Cl 을 나타낸다.
본 발명을 통틀어서, 1 회 초과 나타나는 모든 라디칼은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 즉 서로 독립적이다.
식 I 의 화합물은 1 개 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고, 따라서 다양한 입체이성질체 형태로 나타날 수 있다. 식 I 은 이들 형태 모두를 포함한다.
따라서, 본 발명은 특히 식 I 의 화합물 (상기 라디칼 중 하나 이상은 상기 지시된 바람직한 의미 중 하나를 가짐) 에 관한 것이다. 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 일부 바람직한 군은, 식 I 에 따르는, 하기 하위-식 Ia 내지 Ic 로 표현될 수 있는데, 여기서 보다 상세히 명시하지 않은 라디칼은 식 I 에 지시된 의미를 지니나,
Ia 에서, Het2 가 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐 또는 이미다조피리딜을 나타내며, 이들 각각이 미치환, 또는 A, S(O)nA, (CYY)p-Het1 및/또는 =O 에 의해 모노- 또는 디치환되고;
Ib 에서, Ar 이 미치환, 또는 (CYY)p-OY, (CYY)p-NYY, (CYY)p-Het1, (CYY)p-COOY, CO(CYY)pNH2, CO-NYA, CONY(CYY)mNYCOOA, CONY(CYY)pHet1, CONH(CYY)pNHCOA 및/또는 CO-Het1 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환된 페닐을 나타내고;
Ic 에서, X 가 O 또는 S 를 나타내고,
R1 이 O(CYY)nHet1, NY(CYY)nHet1, O(CYY)nCyc 또는 NY(CYY)nCyc 를 나타내고,
R2 가 Ar 또는 Het2 를 나타내고
Het1 이 디히드로피롤릴, 피롤리디닐, 테트라히드로이미다졸릴, 디히드로피라졸릴, 테트라히드로피라졸릴, 테트라히드로피라닐, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜, 피페리디닐, 모르폴리닐, 헥사히드로피리다지닐, 헥사히드로피리미디닐, [1,3]디옥솔라닐, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵타닐, 아제파닐, 디아제파닐, 테트라히드로푸라닐, 피리딜, 크로마닐 또는 피페라지닐을 나타내며, 이들 각각이 미치환, 또는 Hal, CN, A, COOA, OY, S(O)nA, S(O)nAr 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 모노- 또는 디치환되고,
Het2 가 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐 또는 이미다조피리딜을 나타내며, 이들 각각이 미치환, 또는 A, S(O)nA, (CYY)p-Het1 및/또는 =O 에 의해 모노- 또는 디치환되고,
Ar 이 미치환, 또는 (CYY)p-OY, (CYY)p-NYY, (CYY)p-Het1, (CYY)p-COOY, CO(CYY)pNH2, CO-NYA, CONY(CYY)mNYCOOA, CONY(CYY)pHet1, CONH(CYY)pNHCOA 및/또는 CO-Het1 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환된 페닐을 나타내고,
Y 가 H, 또는 1, 2, 3 또는 4 개의 C-원자를 갖는 알킬을 나타내고,
A 가 1 - 10 개의 C 원자를 갖는 미분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1 - 7 개의 H 원자가 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있고/있거나 1 또는 2 개의 비인접 CH 및/또는 CH2 기가 O 및/또는 N 에 의해 대체될 수 있고,
Cyc 가 3 - 7 개의 C-원자를 갖는 시클로알킬을 나타내며, 상기가 미치환, 또는 Hal, CN 또는 A 에 의해 모노치환되고,
Hal 이 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
n 이 0, 1 또는 2 를 나타내고,
m 이 1, 2 또는 3 을 나타내고,
p 가 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타낸다.
식 I 의 화합물 및 또한 그 제조를 위한 출발 물질은 또한 문헌 (예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 와 같은 표준작업서) 에 기재된 바와 같이 그 자체로 공지된 방법에 의해 엄밀히 말하면 상기 반응에 적합하고 공지된 반응 조건 하에서 제조된다. 그 자체로 공지되었지만 본원에 보다 상세히 언급되지 않은 변형법이 여기서 또한 사용될 수 있다.
식 I 의 화합물은 바람직하게는 식 II 의 화합물을 식 III 의 화합물과 반응시켜 수득될 수 있다.
식 II 및 식 III 의 화합물이 일반적으로 공지된다. 그러나, 이들이 신규한 경우에는, 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응은 당업자에게 Suzuki 반응으로 공지된 표준 조건 하에 수행된다.
식 III 의 화합물에서, L 은 바람직하게는 하기를 나타낸다:
Figure pct00003
.
사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 수 분 내지 14 일, 반응 온도는 약 -30 ℃ 내지 140 ℃, 일반적으로는 0 ℃ 내지 110 ℃, 특히 약 60 ℃ 내지 약 110 ℃ 이다.
적합한 불활성 용매의 예는 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알코올; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림) 와 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부타논과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 (DMF) 와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭시드 (DMSO) 와 같은 술폭시드; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이 있다.
특히 바람직한 것은 에탄올, 톨루엔, 메톡시에탄, 아세토니트릴, 디클로로메탄, DMF, 디옥산 및/또는 물이다.
나아가, 식 I 의 화합물은 바람직하게는 당업자에 공지된 표준 조건 하에 COOH 기를 아미드기로 전환시킴으로써 라디칼 R2 를 또 다른 라디칼 R2 로 전환시켜 수득될 수 있다.
에테르의 절단은 당업자에 공지된 바와 같은 방법으로 수행된다.
예를 들어, 메틸 에테르의 에테르 절단의 표준 방법은 보론 트리브로마이드의 사용이다.
수소첨가분해로 제거가능한 기, 예를 들어 벤질 에테르의 절단은, 예를 들어 촉매 (예를 들어, 유리하게는 탄소와 같은 지지체 상의 팔라듐과 같은 귀금속 촉매) 의 존재 하에 수소로의 처리에 의해 절단되어질 수 있다. 여기서, 적합한 용매는 상기 지시된 것들, 특히 예를 들어 알코올, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 또는 아미드, 예컨대 DMF 이다. 수소첨가분해는 일반적으로 약 0 내지 100 ℃ 의 온도 및 약 1 내지 200 bar 의 압력, 바람직하게는 20-30 ℃ 및 1-10 bar 에서 수행된다.
에스테르는, 예를 들어 아세트산 또는 수중의 NaOH 또는 KOH, 물/THF 또는 물/디옥산을 사용해 0 내지 100 ℃ 의 온도에서 비누화될 수 있다.
질소 상의 알킬화는 당업자에 공지된 바와 같이 표준 조건 하에 수행된다.
나아가, 식 I 의 화합물은 가용매분해, 특히 가수분해 또는 가수소분해로 그 관능성 유도체로부터 유리시켜 수득될 수 있다.
가용매분해 또는 가수소분해를 위한 바람직한 출발 물질은 하나 이상의 자유 아미노 및/또는 히드록실기 대신에 상응하는 보호 아미노 및/또는 히드록실기를 포함하는 것들, 바람직하게는 N 원자에 결합한 H 원자 대신에 아미노-보호기를 보유한 것들, 예를 들어 식 I 에 따르지만 NH2 기 대신에 NHR' 기 (이때, R' 는 아미노-보호기, 예를 들어 BOC 또는 CBZ 를 나타냄) 를 포함하는 것들이다.
나아가, 바람직한 것은 히드록실기의 H 원자 대신에 히드록실-보호기를 보유한 출발 물질, 예를 들어 식 I 에 따르지만 히드록시페닐기 대신에 R"O-페닐기 (이때, R" 는 히드록실-보호기를 나타냄) 를 포함하는 것들이다.
또한, 동일 또는 상이한 복수의 보호 아미노 및/또는 히드록실기가 출발 물질의 분자에 존재할 수 있다. 존재하는 보호기가 서로 상이한 경우, 수많은 경우에 선택적으로 절단될 수 있다.
표현 "아미노-보호기" 는 일반 용어로 공지되어 있고, 화학 반응에 대한 아미노기의 보호 (차단) 에 적합하지만 목적하는 화학 반응이 분자 내 다른 곳에서 수행된 후에 제거하기 용이한 기에 관한 것이다. 전형적인 상기 기는, 특히 미치환 또는 치환된 아실, 아릴, 아르알콕시메틸 또는 아르알킬기이다. 목적하는 반응 (또는, 반응 순서) 후에 아미노-보호기가 제거되기 때문에, 나아가 그 유형 및 크기는 중요하지 않지만; 바람직한 것은 1 - 20, 특히 1 - 8 개의 C 원자를 갖는 것들이다. 표현 "아실기" 는 광의로는 본 공정과 관련해 이해되어야 한다. 이는 지방족, 방향지방족, 방향족 또는 헤테로시클릭 카르복실산 또는 술폰산 유래의 아실기, 특히 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 특히 아르알콕시카르보닐기를 포함한다. 상기 아실기의 예는 알카노일, 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 부티릴; 아르알카노일, 예컨대 페닐아세틸; 아로일, 예컨대 벤조일, 톨릴; 아릴옥시알카노일, 예컨대 POA; 알콕시카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC, 2-요오도에톡시카르보닐; 아르알콕시카르보닐, 예컨대 CBZ ("카르보벤족시"), 4-메톡시벤질옥시카르보닐, FMOC; 아릴술포닐, 예컨대 Mtr, Pbf, Pmc 이다. 바람직한 아미노-보호기는 BOC 및 Mtr, 나아가 CBZ, Fmoc, 벤질 및 아세틸이다.
표현 "히드록실-보호기" 는 마찬가지로 일반 용어로 공지되어 있고, 화학 반응에 대한 히드록실기의 보호에 적합하지만 목적하는 화학 반응이 분자 내 다른 곳에서 수행된 후 제거하기 용이한 기에 관한 것이다. 전형적인 상기 기는 상기 언급된 미치환 또는 치환된 아릴, 아르알킬 또는 아실기, 나아가 또한 알킬기이다. 히드록실-보호기의 성질 및 크기는 히드록실-보호기가 목적하는 화학 반응 또는 반응 순서 후에 다시 제거되기 때문에 중요하지 않고; 바람직한 것은 1 - 20, 특히 1 - 10 개의 C 원자를 갖는 기이다. 히드록실-보호기의 예는 특히 tert-부톡시카르보닐, 벤질, p-니트로벤조일, p-톨루엔술포닐, tert-부틸 및 아세틸이며, 이때 벤질 및 tert-부틸이 특히 바람직하다. 아스파르트산 및 글루탐산의 COOH 기는 바람직하게는 그 tert-부틸 에스테르 (예를 들어, Asp(OBut)) 형태로 보호된다.
식 I 의 화합물은, 예를 들어 강산, 유리하게는 TFA 또는 과염소산, 그러나 또한 기타 무기 강산, 예컨대 염산 또는 황산, 강 유기 카르복실산, 예컨대 트리클로로아세트산, 또는 술폰산, 예컨대 벤젠- 또는 p-톨루엔술폰산을 사용해 사용되는 보호기에 따라 그 관능성 유도체로부터 유리된다. 추가적인 불활성 용매의 존재가 가능하지만, 항상 필수적인 것은 아니다. 적합한 불활성 용매는 바람직하게는 유기산, 예를 들어 카르복실산, 예컨대 아세트산, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 아미드, 예컨대 DMF, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 나아가 또한 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올, 및 물이다. 나아가, 상기 언급된 용매의 혼합물이 적합하다. TFA 는 바람직하게는 추가의 용매의 첨가 없이 과량으로 사용되고, 과염소산은 바람직하게는 아세트산 및 70% 과염소산을 9:1 의 비로 하는 혼합물 형태로 사용된다. 절단을 위한 반응 온도는 유리하게는 약 0 내지 약 50 ℃, 바람직하게는 15 내지 30 ℃ (실온) 이다.
BOC, OBut, Pbf, Pmc 및 Mtr 기는, 예를 들어 바람직하게는 디클로로메탄 중의 TFA 또는 디옥산 중의 대략 3 내지 5 N HCl 을 사용해 15-30 ℃ 에서 절단될 수 있고, FMOC 기는 15-30 ℃ 에서 DMF 중의 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘의 대략 5 내지 50% 용액을 사용해 절단될 수 있다.
가수소분해로 제거가능한 보호기 (예를 들어, CBZ 또는 벤질) 는, 예를 들어 촉매 (예를 들어, 유리하게는 탄소와 같은 지지체 상의 팔라듐과 같은 귀금속 촉매) 의 존재 하에 수소로의 처리에 의해 절단될 수 있다. 여기서, 적합한 용매는 상기 지시된 것들, 특히 예를 들어 알코올, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 또는 아미드, 예컨대 DMF 이다. 가수소분해는 일반적으로 약 0 내지 100 ℃ 의 온도 및 약 1 내지 200 bar 의 압력, 바람직하게는 20 - 30 ℃ 및 1 - 10 bar 에서 수행된다. CBZ 기의 가수소분해는, 예를 들어 메탄올 중의 5 내지 10% Pd/C 에서 또는 20-30 ℃ 에서 메탄올/DMF 중의 Pd/C 에서 암모늄 포르메이트 (수소 대신) 를 사용해 매우 성공적이다.
약학적 염 및 기타 형태
본 발명에 따른 상기 화합물은 그 최종 무 (non) 염 형태로 사용될 수 있다. 한편으로는, 본 발명은 또한 그 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 하는 이들 화합물의 용도를 포함하는데, 이는 각종 유기산 및 무기산, 및 염기로부터 당업계에서 공지된 절차로 유도될 수 있다. 식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 대부분의 경우 종래 방법을 통해 제조된다. 식 I 의 화합물이 카르복실기를 포함하는 경우, 그 적합한 염 중 하나는 상기 화합물을 적합한 염기와 반응시켜 상응하는 염기-부가염을 생성시켜 형성될 수 있다. 그러한 염기에는, 예를 들어 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬을 포함하는 알칼리 금속 수산화물; 수산화바륨 및 수산화칼슘과 같은 알칼리토금속 수산화물; 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들어 칼륨 에톡시드 및 나트륨 프로폭시드; 및 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민과 같은 각종 유기 염기가 있다. 식 I 의 화합물의 알루미늄 염도 마찬가지로 포함된다. 식 I 의 특정한 화합물의 경우, 산-부가염은 이들 화합물을 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기산, 예를 들어 할로겐화수소, 예컨대 염화수소, 브롬화수소 또는 요오드화수소, 기타 광물산 및 그 상응하는 염, 예컨대 술페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등, 및 알킬- 및 모노아릴술포네이트, 예컨대 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트, 및 기타 유기산 및 그 상응하는 염, 예컨대 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등으로 처리함으로써 형성될 수 있다. 따라서, 식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산-부가염에는 하기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 바이술페이트, 바이술파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 갈락터레이트 (점액산 유래), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 염기 염에는 하기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(III), 철(II), 리튬, 마그네슘, 망간(III), 망간(II), 칼륨, 나트륨 및 아연 염. 상기 언급한 염 중에서, 암모늄; 알칼리금속 염 나트륨 및 칼륨, 및 알칼리토금속 염 칼슘 및 마그네슘이 바람직하다. 약학적으로 허용가능한 유기 무독성 염기로부터 유도된 식 I 의 화합물의 염에는 하기의 염이 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 치환된 아민, 또한 천연 발생 치환된 아민, 시클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라브아민 (hydrabamine), 이소프로필아민, 리도카인, 리신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스-(히드록시메틸)메틸아민 (트로메타민).
염기성 질소-포함기를 포함하는 본 발명의 화합물은 (C1-C4)-알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디(C1-C4)알킬 술페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀 술페이트; (C10-C18)알킬 할라이드, 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 아릴(C1-C4)알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 클로라이드 및 펜에틸 브로마이드와 같은 제제를 사용해 4 차화될 수 있다. 본 발명에 따른 수용성 및 유용성 화합물 둘 모두를 상기 염을 사용해 제조할 수 있다.
바람직한 상기 언급한 약학적 염에는 하기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 나트륨 포스페이트, 스테아레이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민.
식 I 의 염기성 화합물의 산-부가염은, 충분량의 요구되는 산과 자유 염기 형태를 접촉시켜 종래 방식으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 자유 염기는 종래 방식으로 염 형태를 염기와 접촉시키고 자유 염기를 단리시킴으로써 재생될 수 있다. 자유 염기 형태는, 그 상응하는 염 형태와 극성 용매 내 용해도와 같은 특정한 물리적 특성에 있어서 어느 정도 차이가 나지만; 본 발명의 목적상, 염들은 이외의 부분에서는 그 각 자유 염기 형태와 일치한다.
언급한 바와 같이, 식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기-부가염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리토금속 또는 유기아민으로 형성된다. 바람직한 금속은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.
본 발명에 따른 산성 화합물의 염기-부가염은 충분량의 요구되는 염기와 자유 산 형태를 접촉시켜 종래 방식으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 자유 산은 종래 방식으로 염 형태를 산과 접촉시키고 자유 산을 단리시킴으로써 재생될 수 있다. 자유 산 형태는, 그 상응하는 염 형태와 극성 용매 내 용해도와 같은 특정한 물리적 특성에 있어서 어느 정도 차이가 나지만; 본 발명의 목적상, 염들은 이외의 부분에서는 그 각 자유 산 형태와 일치한다.
본 발명에 따른 화합물이 상기 유형의 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 기를 하나 초과 포함하는 경우, 본 발명은 또한 다중 염을 포함한다. 전형적인 다중 염 형태에는, 예를 들어 하기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 바이타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디소듐 및 트리히드로클로라이드.
상기에서 언급한 점과 관련하여, 본 문맥에서 "약학적으로 허용가능한 염" 이란 표현은, 식 I 의 화합물을 그 염 중 한 형태로 포함하는 활성 성분을 의미하는데, 특히 상기 염 형태가 활성 성분의 자유 형태 또는 이전에 사용되었던 활성 성분의 임의의 다른 염 형태와 비교했을때, 활성 성분에 개선된 약물동력학적 특성을 부여하는 경우의 염 형태로 상기를 포함하는 활성 성분을 의미하는 것으로 보일 수 있다. 활성 성분의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 또한 이전에는 갖지 않은 바람직한 약물동력학적 특성을 처음으로 상기 활성 성분에 제공할 수 있고, 심지어는 그 체내 치료 효능 면에서 상기 활성 성분의 약역학에 긍정적인 영향을 끼칠 수 있다.
동위원소
나아가, 식 I 의 화합물이 그 동위원소-라벨링된 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 식 I 의 화합물의 동위원소-라벨링된 형태는 화합물의 하나 이상의 원자가 통상적으로 자연스레 발생되는 원자의 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자 또는 원자들에 의해 대체된다는 사실을 제외하고는 상기 화합물과 동일하다. 용이하게 시판되고, 익히 공지된 방법에 의해 식 I 의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 각각 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl 를 포함한다. 하나 이상의 상기-언급된 동위원소 및/또는 기타 원자의 기타 동위원소를 포함하는 식 I 의 화합물, 그 프로드러그 또는 약학적으로 허용가능한 염이 본 발명의 부분인 것으로 의도된다. 동위원소-라벨링된 식 I 의 화합물은 수많은 유익한 방식에 사용될 수 있다. 예를 들어, 3H 또는 14C 와 같은 방사성동위원소가 혼입된 동위원소-라벨링된 식 I 의 화합물은 약제 및/또는 기질 조직 분포 어세이에 적합하다. 이들 방사성동위원소, 즉 트리튬 (3H) 및 탄소-14 (14C) 는 그 단순한 제조 및 탁월한 검출성으로 인해 특히 바람직하다. 보다 중질의 동위원소, 예를 들어 중수소 (2H) 의 식 I 의 화합물에의 혼입은 상기 동위원소-라벨링된 화합물의 더 높은 대사 안정성으로 인해 치료적 이점을 갖는다. 보다 높은 대사 안정성이라는 것은 생체내 반감기의 증가 또는 투여량의 감소로 직접 번역되며, 이는 대부분의 환경 하에 본 발명의 바람직한 구현예를 나타낼 것이다. 동위원소-라벨링된 식 I 의 화합물은 통상적으로 비-동위원소-라벨링된 반응물을 용이하게 이용가능한 동위원소-라벨링된 반응물로 대체시키는, 본 맥락에서의 합성 반응식 및 관련 설명, 실시예 부분 및 제조 부분에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
1 차 동력학 동위원소 효과로 화합물의 산화 대사를 조종하기 위한 목적을 위해, 중수소 (2H) 는 또한 식 I 의 화합물 내에 혼입될 수 있다. 1 차 동력학 동위원소 효과는 동위원소 핵의 교환으로부터 유도되는 화학 반응의 속도를 변화시키는 것으로, 결국 상기 동위원소 교환 이후 공유결합 형성에 필수적인 기저상태 에너지의 변화의 원인이 되는 것이다. 보다 중질의 동위원소의 교환은 통상적으로 화학 결합을 위해 기저상태 에너지를 낮춤으로써 속도-제한 결합 파괴 속도의 감소를 유도한다. 결합 파괴가 다중 생성물 반응의 코디네이트 (coordinate) 를 따라 안점 부위 근처 또는 그 부위에서 발생하는 경우, 생성물 분포비는 실질적으로 변경될 수 있다. 설명을 위해: 중수소가 비-교환가능 위치의 탄소 원자에 결합되는 경우, 속도 차이 kM/kD = 2-7 이 전형적이다. 상기 속도 차이가 산화되기 쉬운 식 I 의 화합물에 성공적으로 적용되는 경우, 생체내 상기 화합물의 프로파일은 극적으로 개질될 수 있고, 개선된 약물동력학적 특성을 유도할 수 있다.
치료제의 발견 및 개발시에, 당업자는 바람직한 시험관내 특성을 유지하면서 약물동력학적 파라미터를 최적화하려고 시도한다. 불량한 약물동력학적 프로파일을 갖는 수많은 화합물이 산화 대사에 취약한 것으로 추정하는 것이 합리적이다. 현재 이용가능한 시험관내 간 마이크로솜 어세이는 상기 유형의 산화 대사 과정에 대한 중요한 정보를 제공하며, 결국에는 상기 산화 대사에 대한 저항을 통해 개선된 안정성을 갖는 식 I 의 중수소화 화합물의 이론적 디자인을 가능하게 한다. 이로써, 식 I 의 화합물의 약물동력학적 프로파일의 상당한 개선이 수득되고, 생체내 반감기 (t/2), 최대 치료 효과시 농도 (Cmax), 투여량 반응 곡선 하 면적 (AUC) 및 F 의 증가; 및 물질의 클리어런스 (clearance), 투여량 및 비용 감소라는 관점에서 정량적으로 표현될 수 있다.
하기는 상기를 예시하는 것으로 의도된다: 산화 대사에 대한 다중의 잠재적 공격 부위, 예를 들어 벤질성 수소 원자 및 질소 원자에 결합된 수소 원자를 갖는 식 I 의 화합물은 일부, 대부분 또는 모든 이들 수소 원자가 중수소 원자에 의해 대체되도록 하여 수소 원자의 각종 조합이 중수소 원자에 의해 대체된 일련의 동족체로서 제조된다. 반감기 측정은 산화 대사에 대한 저항성의 개선이 개선된 정도의 바람직하고 정확한 측정을 가능하게 한다. 상기 방식으로, 모(母)화합물의 반감기는 상기 유형의 중수소-수소 교환의 결과로서 100% 이하까지 연장될 수 있는 것으로 측정된다.
식 I 의 화합물의 중수소-수소 교환은 또한 출발 화합물의 대사물 스펙트럼의 바람직한 개질 달성을 위해 사용되어 목적하지 않은 유독성 대사물을 축소 또는 제거할 수 있다. 예를 들어, 특정 산화가 속도-결정 단계가 아닐지라도, 유독성 대사물이 산화성 탄소-수소 (C-H) 결합 절단을 통해 발생하는 경우, 중수소화 동족체는 목적하지 않은 대사물의 생성을 크게 축소 또는 제거할 것이라고 합리적으로 추정될 수 있다. 중수소-수소 교환에 관한 기술 상태에 대한 추가 정보는, 예를 들어 [Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990], [Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985], [Gillette et al., Biochemistry 33(10), 2927-2937, 1994] 및 [Jarman et al., Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993] 에서 발견될 수 있다.
본 발명은 나아가 하나 이상의 식 I 의 화합물, 및/또는 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 임의로는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제에 관한 것이다.
약학적 제형물은, 투여 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투여 단위 형태로 투여될 수 있다. 이러한 단위는 치료되는 병태, 투여 방법 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물 0.5 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 특히 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg 을 포함할 수 있거나, 또는 약학적 제형물이 투여 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투여 단위 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여 단위 제형물은 상기 지시된 바와 같은 1 일 투여량 또는 부분-투여량, 또는 그 대응하는 분율의 활성 성분을 포함하는 것들이다. 또한, 이러한 유형의 약학적 제형물은 약제학 업계에 일반적으로 공지되어 있는 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
약학적 제형물은 임의의 목적하는 적합한 방법, 예를 들어 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장내, 비강내, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질내 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 방법에 의한 투여에 적합할 수 있다. 이러한 제형물은, 예를 들어 활성 성분을 부형제(들) 또는 보조제(들) 과 조합함으로써 약제학 업계에 공지된 모든 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합한 약학적 제형물은, 예를 들어 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성액 중의 용액 또는 현탁물; 식용 포말 또는 포말 식품; 또는 수중유 (oil-in-water) 액체 에멀전 또는 유중수 (water-in-oil) 액체 에멀전과 같은 개별 단위로 투여될 수 있다.
따라서, 예를 들어 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여인 경우, 활성 성분은, 예를 들어 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성 및 약학적으로 허용가능한 불활성 부형제와 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고, 이를 유사한 방식으로 분쇄된 약학적 부형제, 예를 들어 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합함으로써 제조된다. 마찬가지로, 향미제, 방부제, 분산제 및 염료가 존재할 수 있다.
캡슐은 상기 기재된 바와 같은 분말 혼합물을 제조하고 이를 성형된 젤라틴 껍질에 충전함으로써 제조된다. 충전 작업 전에, 활제 (glidant) 및 윤활제 (lubricant), 예를 들어 고체 형태의 고분산 규산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜을 상기 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 마찬가지로, 붕해제 또는 가용화제, 예를 들어 한천 (agar-agar), 탄산칼슘 또는 탄산나트륨을 첨가하여 캡슐 복용 후의 약제의 이용가능성을 개선시킬 수 있다.
또한, 바람직하거나 또는 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제 및 붕해제 뿐만 아니라 염료를 마찬가지로 혼합물 내로 혼입시킬 수 있다. 적합한 결합제에는 전분, 젤라틴, 천연 당류, 예를 들어 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수로부터 제조된 감미제, 천연 및 합성 고무, 예를 들어 아카시아, 트래거캔스 또는 나트륨 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함된다. 이러한 투여 형태에 사용되는 윤활제에는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등이 포함된다. 붕해제에는 전분, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검 등이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 정제는, 예를 들어 분말 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 과립화 또는 건식 압착하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 전체 혼합물을 압착하여 정제를 생성함으로써 제형화된다. 분말 혼합물은, 적합한 방식으로 분쇄된 화합물을 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 염기와, 및 임의로는 결합제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈, 용해 지연제, 예를 들어 파라핀, 흡수 촉진제, 예를 들어 4 차 염, 및/또는 흡수제, 예를 들어 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 이를 결합제, 예를 들어 시럽, 전분 페이스트 (paste), 아카디아 점액, 또는 셀룰로오스 또는 중합체 물질의 용액으로 적시고, 체 (sieve) 를 통해 압착시킴으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안법으로서, 분말 혼합물을 타정기에 통과시킴으로써, 비균질한 형상의 덩어리를 생성하고, 이를 부수어 과립을 형성할 수 있다. 정제 주조 금형에 달라붙는 것을 방지하기 위해 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 광유를 첨가하여 상기 과립을 윤활시킬 수 있다. 그 후, 윤활된 혼합물을 압착하여 정제를 생성한다. 또한, 본 발명에 따른 화합물을 자유-유동성 불활성 부형제와 조합한 후, 과립화 또는 건식 압착 단계를 수행하지 않고 직접 압착시켜 정제를 생성할 수 있다. 쉘락 (shellac) 밀봉층으로 이루어진 투명 또는 불투명 보호층, 당 또는 중합체 물질층 및 왁스의 광택층이 존재할 수 있다. 상이한 투여 단위 간의 구별이 가능하도록 상기 코팅에 염료를 첨가할 수 있다.
경구용 액체, 예를 들어 용액, 시럽 및 엘릭시르 (elixir) 는, 주어진 양이 미리 한정된 양의 화합물을 포함하도록 하는 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은, 상기 화합물을 적합한 향미제와 함께 수용액 중에 용해시킴으로써 제조될 수 있고, 엘릭시르는 무독성 알코올계 비히클 (vehicle) 을 사용하여 제조된다. 현탁물은, 상기 화합물을 무독성 비히클에 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 가용화제 및 에멀전화제, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 방부제, 향미 첨가제, 예를 들어 박하 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린, 또는 기타 인공 감미제 등을 마찬가지로 첨가할 수 있다.
경구 투여용 투여 단위 제형물은 바람직하다면 마이크로캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 상기 제형물은 또한 방출이 연장 또는 지연되는 방식으로, 예를 들어 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 또는 이에 함침시킴으로써 제조될 수 있다.
식 I 의 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체는 또한 리포좀 전달 시스템 형태, 예를 들어 소형 단일라멜라 (unilamellar) 소포, 대형 단일라멜라 소포 및 다중라멜라 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예를 들어 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
식 I 의 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체는 또한 상기 화합물 분자가 커플링되는 개개의 담체로서 단일클론 항체를 사용하여 전달될 수 있다. 상기 화합물은 또한 표적화된 약제 담체로서 가용성 중합체에 커플링될 수 있다. 이러한 중합체에는 팔미토일 라디칼로 치환된, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미도페놀, 폴리히드록시에틸아스파르타미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥시드 폴리리신이 포함될 수 있다. 상기 화합물은 또한 약제의 제어된 방출을 달성하기에 적합한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
경피 투여에 적합한 약학적 제형물은 수용자의 표피와 연장되고 밀접한 접촉을 위해 독립적인 첩부제로서 투여될 수 있다. 따라서, 활성 성분은, 예를 들어 문헌 [Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)] 에서 일반적인 용어로 기재된 전리요법에 의해 첩부제로부터 전달될 수 있다.
국소 투여에 적합한 약학적 화합물은 연고, 크림, 현탁물, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 치료를 위해, 제형물은 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고를 생성하기 위한 제형물의 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 크림 베이스 중 어느 하나와 함께 활용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 제형화되어 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스와의 크림을 생성할 수 있다.
눈에 국소 적용하기에 적합한 약학적 제형물에는 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해 또는 현탁된 점안액이 포함된다.
입에 국소 적용하기에 적합한 약학적 제형물에는 마름모꼴정제 (lozenge), 향정 및 구강세정제 (mouthwash) 가 포함된다.
직장내 투여에 적합한 약학적 제형물은 좌제 또는 관장제 형태로 투여될 수 있다.
담체 물질이 고체인 비강내 투여에 적합한 약학적 제형물은, 코담배 (snuff) 가 흡입되는 방식으로, 즉 코에 가까이 놓여진 분말을 포함하는 용기로부터 비강내 경로에 의해 빠르게 흡입함으로써 투여되는, 입자 크기가, 예를 들어 20 ~ 500 미크론 범위인 조분 (coarse powder) 을 포함한다. 담체 물질로서의 액체와 함께 비강내 스프레이 또는 점비약으로서 투여하기에 적합한 제형물은 물 또는 오일 중의 활성 성분 용액을 포함한다.
흡입 투여에 적합한 약학적 제형물은 에어로졸, 분무기 또는 취입기를 갖는 다양한 유형의 가압 디스펜서에 의해 생성될 수 있는 미립자 먼지 또는 미스트를 포함한다.
질내 투여에 적합한 약학적 제형물은 페서리 (pessary), 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 (foam) 또는 스프레이 제형물로서 투여될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 약학적 제형물에는, 제형물이 치료될 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 항산화제, 완충제, 정균제 (bacteriostatic) 및 용질을 포함하는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁 매질 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁물이 포함된다. 상기 제형물은 단일 투여량 또는 다중 투여량 용기, 예를 들어 밀폐된 앰플 및 바이알로 투여될 수 있으며, 냉동 건조 (동결건조) 상태로 보관될 수 있어, 사용 직전에 멸균 담체 액체, 예를 들어 주사용수를 첨가하기만 하면 된다. 레시피에 따라 제조되는 주사 용액 및 현탁물은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기 구체적으로 언급된 구성성분에 부가하여, 상기 제형물들은 또한 특정 유형의 제형물에 대해 당업계에서 통상적인 기타 제제를 포함할 수 있음은 말할 것도 없다; 따라서, 예를 들어 경구 투여에 적합한 제형물은 향미제를 포함할 수 있다.
식 I 의 화합물의 치료적 유효량은, 예를 들어 동물의 연령 및 체중, 치료가 필요한 정확한 병태, 및 그 경중도, 제형물의 성질 및 투여 방법을 포함하는 다수의 인자에 따라 달라지며, 궁극적으로는 치료의 또는 치료 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 결장 또는 유방 암종과 같은 종양 성장의 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 일반적으로 하루에 수용자 (포유류) 의 체중 1 kg 당 0.1 내지 100 mg, 특히 전형적으로는 하루에 체중 1 kg 당 1 내지 10 mg 범위이다. 따라서, 체중이 70 kg 인 성체 포유류에 대한 1 일 당 실제량은 통상적으로 70 내지 700 mg 이며, 이 양은 1 일 당 단일 투여량으로서, 또는 통상적으로는 총 1 일 투여량이 동일해지도록 1 일 당 부분 투여량의 연속으로 (예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 6 회) 투여될 수 있다. 그 염 또는 용매화물 또는 생리학적 관능성 유도체의 유효량은 본 발명에 따른 화합물 그 자체의 유효량의 분율로서 결정될 수 있다. 유사한 투여량이 상기 언급된 다른 병태의 치료에 적합한 것으로 추정될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 식 I 의 화합물, 및/또는 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 하나 이상의 추가 약제 활성 성분을 포함하는 약제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기의 개별 팩으로 이루어진 세트 (키트) 에 관한 것이다:
(a) 유효량의 식 I 의 화합물 및/또는 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및
(b) 유효량의 추가 약제 활성 성분.
상기 세트는 적합한 용기, 예컨대 박스, 개별 병, 백 (bag) 또는 앰플을 포함한다. 상기 세트는, 예를 들어 각각 유효량의 식 I 의 화합물, 및/또는 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 유효량의 용해된 또는 동결건조된 형태의 추가 약제 활성 성분을 포함하는 개별 앰플들을 포함할 수 있다.
용도
본 발명은 암, 패혈성 쇼크, 원발성 개방각 녹내장 (POAG), 과형성증, 류머티스성 관절염, 건선, 죽상동맥경화증, 망막증, 골관절염, 자궁내막증, 만성 염증 및/또는 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병의 치료를 위해 사용되는 식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 암, 패혈성 쇼크, 원발성 개방각 녹내장 (POAG), 과형성증, 류머티스성 관절염, 건선, 죽상동맥경화증, 망막증, 골관절염, 자궁내막증, 만성 염증 및/또는 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 식 I 의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 암, 패혈성 쇼크, 원발성 개방각 녹내장 (POAG), 과형성증, 류머티스성 관절염, 건선, 죽상동맥경화증, 망막증, 골관절염, 자궁내막증, 만성 염증 및/또는 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병으로부터 선택되는 질환을 앓는 포유류의 치료 방법에 관한 것이며, 이때 상기 방법은 치료적 유효량의 식 I 의 화합물의 포유류에의 투여를 포함한다.
본 화합물은 암 질환 및 염증 질환의 치료 및 조절에 있어서의 포유류, 특히 인간을 위한 약학 활성 화합물로서 적합하다.
숙주 또는 환자는 임의의 포유류 종, 예를 들어 영장류 종, 특히 인간; 마우스, 래트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼; 말과, 소과, 개과, 고양이과 등에 속할 수 있다. 동물 모델은 인간 질환의 치료용 모델을 제공하므로 실험용 연구에 있어서 중요하다.
본 발명에 따른 화합물로의 치료에 대한 특정 세포의 감응성은 시험관내 시험에 의해 측정될 수 있다. 전형적으로, 세포 배양물은 항-IgM 과 같은 활성제가 표면 마커 (marker) 의 발현과 같은 세포 반응의 유도를 가능하게 하는데 충분한 기간, 통상적으로 약 1 시간 내지 1 주 동안 다양한 농도로 본 발명에 따른 화합물과 조합된다. 시험관내 시험은 혈액 또는 생검 샘플로부터 배양 세포를 사용해 수행될 수 있다. 발현되는 표면 마커의 양은 마커를 인지하는 특이적 항체를 사용하는 유동 세포계수법에 의해 평가된다.
투여량은 사용되는 특정 화합물, 특정 질환, 환자 상태 등에 따라 가변적이다. 치료적 투여량은 전형적으로 환자의 생존력은 유지되지만 표적 조직에서 목적하지 않은 세포 집단의 감소에 상당히 충분한 것이다. 치료는 일반적으로 상당한 감소, 예를 들어 세포 더미의 약 50% 이상의 감소가 발생할 때까지 지속되고, 실질적으로 목적하지 않은 세포가 체내에 더 이상 검출되지 않을 때까지 지속될 수 있다.
신호 전달 경로의 식별 및 각종 신호 전달 경로 사이의 상호작용의 검출을 위해, 다양한 과학자들은 적합한 모델 또는 모델 시스템, 예를 들어 세포 배양 모델 (예를 들어, Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) 및 유전자이식 동물의 모델 (예를 들어, White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072) 을 개발하였다. 신호 전달 캐스케이드에서 특정 단계의 측정을 위해, 상호작용 화합물이 신호 조정을 위해 활용될 수 있다 (예를 들어, Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105). 본 발명에 따른 화합물은 또한 동물 및/또는 세포 배양 모델 또는 본 출원에서 언급된 임상 질환에서 키나아제-의존형 신호 전달 경로 시험을 위한 시약으로서 사용될 수 있다.
키나아제 활성의 측정은 당업자에 익히 공지된 기법이다. 기질, 예를 들어 히스톤 (예를 들어, Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, pages 333-338) 또는 염기성 미엘린 단백질을 사용한 키나아제 활성의 측정을 위한 포괄 시험 시스템이 문헌 (예를 들어, Campos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, page 14535) 에 기재되어 있다.
키나아제 저해제의 식별을 위해, 각종 어세이 시스템이 이용가능하다. 신틸레이션 (scintillation) 근접 어세이 (Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) 및 플래시플레이트 어세이에서, 기질로서의 단백질 또는 펩티드의 γATP 로의 방사선 인산화가 측정된다. 저해성 화합물의 존재 하에, 감소된 방사성 신호가 검출가능하거나, 또는 어떠한 방사성 신호도 검출가능하지 않는다. 나아가, 균일 시간-분해 형광 공명 에너지 전이 (HTR-FRET) 및 형광 분극화 (FP) 기법이 어세이 방법으로서 적합하다 (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
기타 비-방사성 ELISA 어세이 방법은 특이적 포스포-항체 (포스포-AB) 를 사용한다. 포스포-AB 는 단지 인산화 기질을 결합한다. 상기 결합은 제 2 과산화효소-공액 항-면양 항체를 사용하는 화학발광에 의해 검출될 수 있다 (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
본 발명은 암의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 식 I 의 화합물 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 용매화물의 용도를 포함한다. 치료를 위한 바람직한 암종은 뇌 암종, 비뇨생식기관 암종, 림프계 암종, 위 암종, 후두 암종 및 폐 암종, 대장암 군으로부터 유래한다. 바람직한 암 형태의 추가적인 군은 단구성 백혈병, 폐 선암종, 소세포 폐 암종, 췌장암, 아교모세포종 및 유방 암종이다.
또한, 포유류에서의 종양-유도된 질환의 치료 및/또는 조절을 위한 약제의 제조를 위한 식 I 의 화합물 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 용매화물의 용도로서, 이때 상기 방법에서는 치료적 유효량의 본 발명에 따른 화합물이 상기 치료를 필요로 하는 아픈 포유류에 투여되는 것을 포함한다. 치료적 양이란 특정 질환에 따라 가변적이며 과도한 노력 없이도 당업자에 의해 결정될 수 있다.
암 질환이 고형 종양인 질환 치료를 위한 용도가 특히 바람직하다.
고형 종양은 바람직하게는 편평 상피, 방광, 위, 신장, 두경부, 식도, 자궁경부, 갑상선, 장, 간, 뇌, 전립선, 비뇨기관, 림프계, 위, 후두 및/또는 폐의 종양 군으로부터 선택된다.
더욱 바람직하게는, 고형 종양은 폐 선암종, 소세포 폐 암종, 췌장암, 아교모세포종, 결장 암종 및 유방 암종 군으로부터 선택된다.
또한, 혈액 및 면역계 종양의 치료, 바람직하게는 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 및/또는 만성 림프성 백혈병의 군으로부터 선택된 종양 치료를 위한 용도가 바람직하다.
또한, 본 발명은 골 병리 (bone pathology) 의 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도로서, 골 병리가 골육종, 골관절염 및 구루병 군으로부터 유래하는 것에 관한 것이다.
또한, 식 I 의 화합물은 치료되는 병태에 대하여 그 특정한 유용성에 있어서 선택되는 기타 익히 공지된 치료제와 동일한 시점에 투여될 수 있다.
본 화합물은 또한 공지된 항암제와 병용되는 것이 적합하다. 이들 공지된 항암제는 하기를 포함한다: 에스트로겐 수용체 조정제, 안드로겐 수용체 조정제, 레티노이드 수용체 조정제, 세포독성제, 항증식제, 프레닐-단백질 전이효소 저해제, HMG-CoA 환원효소 저해제, HIV 단백질분해효소 저해제, 역전사효소 저해제 및 추가의 혈관신생 저해제. 본 화합물은 방사선치료와 동일한 시점에서 투여하는 것이 특히 적합하다.
"에스트로겐 수용체 조정제" 는 작용 기작과는 상관없이, 수용체에 에스트로겐이 결합하는 것을 방해 또는 저해하는 화합물을 지칭한다. 에스트로겐 수용체 조정제의 예에는 타목시펜, 랄록시펜, 이독시펜, LY353381, LY117081, 토레미펜, 풀베스트란트, 4-[7-(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시-4-메틸-2-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-2H-1-벤조피란-3-일]페닐-2,2-디메틸프로파노에이트, 4,4'-디히드록시벤조페논-2,4-디니트로페닐히드라존 및 SH646 이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
"안드로겐 수용체 조정제" 는 작용 기작과는 상관없이, 수용체에 안드로겐이 결합하는 것을 방해 또는 저해하는 화합물을 지칭한다. 안드로겐 수용체 조정제의 예에는 피나스테라이드 및 다른 5 α-환원효소 저해제, 닐루타미드, 플루타미드, 바이칼루타미드, 리아로졸 및 아비라테론 아세테이트가 포함된다.
"레티노이드 수용체 조정제" 는 작용 기작과는 상관없이, 수용체에 레티노이드가 결합하는 것을 방해 또는 저해하는 화합물을 지칭한다. 이러한 레티노이드 수용체 조정제의 예에는 벡사로텐, 트레티노인, 13-시스-레티노산, 9-시스-레티노산, α-디플루오로메틸오르니틴, ILX23-7553, 트랜스-N-(4'-히드록시페닐)레틴아미드 및 N-4-카르복시페닐레틴아미드가 포함된다.
"세포독성제" 는 알킬화제, 종양 괴사 인자, 층간삽입제, 마이크로튜블린 저해제 및 국소이성화효소 저해제를 포함하는, 주로 세포 기능에 직접 작용하여 세포사를 야기하거나 또는 세포 축동을 방해 또는 저해하는 화합물을 지칭한다.
세포독성제의 예에는 티라파지민, 세르테네프, 카켁틴, 이포스파미드, 타소네르민, 로니다민, 카르보플라틴, 알트레타민, 프레드니무스틴, 디브로모둘시톨, 라니무스틴, 포테무스틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 테모졸로미드, 헵타플라틴, 에스트라무스틴, 임프로술판 토실레이트, 트로포스파미드, 니무스틴, 디브로스피듐 클로라이드, 푸미테파, 로바플라틴, 사트라플라틴, 프로피로마이신, 시스플라틴, 이로풀벤, 덱시포스파미드, 시스-아민디클로로(2-메틸피리딘)백금, 벤질구아닌, 글루포스파미드, GPX100, (트랜스,트랜스,트랜스)비스-뮤-(헥산-1,6-디아민)-뮤-[디아민-백금(Ⅱ)]비스[디아민(클로로)백금(Ⅱ)] 테트라클로라이드, 디아리지디닐스페르민, 비소 트리옥시드, 1-(11-도데실아미노-10-히드록시운데실)-3,7-디메틸잔틴, 조루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 비산트렌, 미톡산트론, 피라루비신, 피나피데, 발루비신, 암루비신, 안티네오플라스톤, 3'-데-아미노-3'-모르폴리노-13-데옥소-10-히드록시카르미노마이신, 아나마이신, 갈라루비신, 엘리나피데, MEN10755 및 4-데메톡시-3-데아미노-3-아지리디닐-4-메틸술포닐다우노루비신 (WO 00/50032 참조) 이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
마이크로튜블린 저해제의 예에는 파클리탁셀, 빈데신 술페이트, 3',4'-디데히드로-4'-데옥시-8'-노르빈칼류코블라스틴, 도세탁솔, 리족신, 돌라스타틴, 미보불린 이세티오네이트, 아우리스타틴, 세마도틴, RPR109881, BMS184476, 빈플루닌, 크립토피신, 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)벤젠술폰아미드, 무수빈블라스틴, N,N-디메틸-L-발릴-L-발릴-N-메틸-L-발릴-L-프롤릴-L-프롤린-t-부틸아미드, TDX258 및 BMS188797 이 포함된다.
국소이성화효소 저해제는, 예를 들어 토포테칸, 히캅타민, 이리노테칸, 루비테칸, 6-에톡시프로피오닐-3',4'-O-엑소벤질리덴카르트류신, 9-메톡시-N,N-디메틸-5-니트로피라졸로[3,4,5-kl]아크리딘-2-(6H)프로판아민, 1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디히드로-9-히드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':b,7]인돌리지노[1,2b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온, 루르토테칸, 7-[2-(N-이소프로필아미노)에틸]-(20S)-캄프토테신, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 소부족산, 2'-디메틸아미노-2'-데옥시에토포시드, GL331, N-[2-(디메틸아미노)에틸]-9-히드록시-5,6-디메틸-6H-피리도[4,3-b]카르바졸-1-카르복사미드, 아술라크린, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸아미노]에틸]-5-[4-히드록시-3,5-디메톡시페닐]-5,5a,6,8,8a,9-헥소히드로푸로(3',4':6,7)나프토(2,3-d)-1,3-디옥솔-6-온, 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-히드록시-8-메톡시벤조[c]페난트리디늄, 6,9-비스[(2-아미노에틸)아미노]벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온, 5-(3-아미노프로필아미노)-7,10-디히드록시-2-(2-히드록시에틸아미노메틸)-6H-피라졸로[4,5,1-데]아크리딘-6-온, N-[1-[2(디에틸아미노)에틸아미노-7-메톡시-9-옥소-9H-티옥산텐-4-일메틸]포름아미드, N-(2-(디메틸아미노)에틸)아크리딘-4-카르복사미드, 6-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]-3-히드록시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온 및 디메스나이다.
"항증식제" 에는 안티센스 RNA 및 DNA 올리고뉴클레오티드, 예컨대 G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 및 INX3001, 및 항대사물질, 예컨대 에노시타빈, 카모푸르, 테가푸르, 펜토스타틴, 독시플루리딘, 트리메트렉세이트, 플루다라빈, 카펙시타빈, 갈록시타빈, 시타라빈 옥포스페이트, 포스테아빈 나트륨 수화물, 랄티트렉세드, 팔티트렉시드, 에미테푸르, 티아조푸린, 데시타빈, 놀라트렉세드, 페메트렉세드, 넬자라빈, 2'-데옥시-2'-메틸리덴시티딘, 2'-플루오로메틸렌-2'-데옥시시티딘, N-[5-(2,3-디히드로벤조푸릴)술포닐]-N'-(3,4-디클로로페닐)우레아, N6-[4-데옥시-4-[N2-[2(E),4(E)-테트라데카디에노일]글리실아미노]-L-글리세로-B-L-만노헵토피라노실]아데닌, 아플리딘, 엑테인아시딘, 트록사시타빈, 4-[2-아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로-3H-피리미디노[5,4-b][1,4]티아진-6-일-(S)에틸]-2,5-티에노일-L-글루탐산, 아미노프테린, 5-플루오로우라실, 알라노신, 11-아세틸-8-(카르바모일옥시메틸)-4-포르밀-6-메톡시-14-옥사-1,11-디아자테트라시클로-(7.4.1.0.0)테트라데카-2,4,6-트리엔-9-일아세트산 에스테르, 스와인소닌, 로메트렉솔, 덱스라족산, 메티오닌분해효소, 2'-시아노-2'-데옥시-N4-팔미토일-1-B-D-아라비노푸라노실 시토신 및 3-아미노피리딘-2-카르복스알데히드-티오세미카르바존이 포함된다. "항증식제" 는 또한 트라스투주맵과 같은 "혈관신생 저해제" 하에 나열된 것과는 다른 성장 인자에 대한 단일클론 항체, 및 재조합 바이러스-매개된 유전자 전이를 통해 전달될 수 있는 종양 억제유전자, 예컨대 p53 이 포함된다 (예를 들어, 미국 특허 번호 6,069,134 참조).
바람직하게는, 본 발명은 질환이 암인 방법에 관한 것이다.
특히 바람직하게는, 본 발명은 질환이 암이고 투여가 하나 이상의 기타 활성 약물제의 투여와 동시에, 순차적으로 또는 교대로인 방법에 관한 것이다.
개시된 식 I 의 화합물은 항암제를 포함하는 기타 공지된 치료제와의 조합으로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "항암제" 는 암의 치료를 목적으로 하는 암을 앓는 환자에 투여되는 임의 제제에 관한 것이다.
본원에 정의된 항암 치료는 단독 치료로서 적용될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물에 더해 종래의 수술 또는 방사선치료 또는 화학요법이 포함될 수 있다. 그러한 화학요법은 하기 항종양제의 카테고리 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(i) 의학 종양학에서 사용되는 바와 같은 항증식제/항신생물제/DNA-손상제 및 그 조합, 예컨대 알킬화제 (예를 들어, 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로르암부실, 부술판 및 니트로소우레아); 항대사제 (예를 들어, 항폴린산제, 예컨대 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 사이토신 아라비노사이드, 히드록시우레아 및 젬시타빈); 항종양 항생제 (예를 들어, 안트라사이클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 세포분열 저해제 (예를 들어, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 빈노렐빈, 및 탁소이드, 예컨대 탁솔 및 탁소테레); 국소이성화효소 저해제 (예를 들어, 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸, 이리노테칸 및 캄프토테신) 및 세포-분화제 (예를 들어, 올-트랜스-레티노산, 13-시스-레티노산 및 펜레티니드);
(ii) 세포증식 저해제, 예컨대 항에스트로겐 (예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 에스트로겐 수용체 하향조절제 (예를 들어, 풀베스트란트), 항안드로겐 (예를 들어, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 안타고니스트 또는 LHRH 아고니스트 (예를 들어, 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스테론 (예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타아제 저해제 (예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 피나스테리드와 같은 5α-환원효소 저해제;
(iii) 암 세포 침투를 저해하는 제제 (예를 들어, 금속단백질분해효소 저해제, 예컨대 마리마스타트, 및 우로키나아제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능 저해제);
(iv) 성장 인자 기능 저해제, 예를 들어 그러한 저해제는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체 (예를 들어, 항-erbb2 항체 트라스투주마브 [HerceptinTM] 및 항-erbbl 항체 세툭시마브 [C225]), 파르네실 전이효소 저해제, 티로신 키나아제 저해제 및 세린/트레오닌 키나아제 저해제, 예를 들어 표피 성장 인자 패밀리 저해제 (예를 들어, EGFR 패밀리 티로신 키나아제 저해제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시) 퀴나졸린-4-아민 (게피티닙, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스 (2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에르로티닙, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노-프로폭시)-퀴나졸린-4-아민 (CI 1033)), 예를 들어 혈소판-유래 성장 인자 패밀리 저해제 및 예를 들어 간세포 성장 인자 패밀리 저해제를 포함함;
(v) 항혈관형성제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자 효과를 저해하는 것 (예를 들어, 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주마브 [AvastinTM], 공개된 국제 특허 출원 WO　97/22596, WO　97/30035, WO　97/32856 및 WO　98/13354 에 개시된 것과 같은 화합물) 및 기타 메커니즘에 의해 작용하는 화합물 (예를 들어, 리노미드, 인테그린 αvβ3 기능 저해제 및 안지오스타틴);
(vi) 혈관-손상제, 예컨대 콤브레타스타틴 A4 및 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213 에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 요법, 예를 들어 상기에 열거한 표적물을 향하는 것, 예컨대 ISIS 2503, 항-Ras 안티센스;
(viii) 유전자 요법 접근법, 예를 들어 이상 (aberrant) 유전자 대체를 위한 접근법, 예컨대 이상 p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2, GDEPT (유전자-지향 효소 프로드러그 요법) 접근법, 예컨대 사이토신 데아미나아제, 티미딘 키나아제 또는 박테리아 니트로리덕타아제 효소를 이용하는 것, 및 화학요법 또는 방사선치료에 환자의 내성을 증가시키는 접근법, 예컨대 다중-약물 저항 유전자 요법 포함; 및
(ix) 면역요법 접근법, 예를 들어 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구-대식세포 집락 자극 인자와 같은 사이토킨으로의 트랜스펙션과 같은 환자 종양 세포의 면역원성 증가를 위한 생체외 및 생체내 접근법, T-세포 무반응 감소를 위한 접근법, 사이토킨-트랜스펙션된 수지상 세포와 같은 트랜스펙션된 면역 세포를 이용한 접근법, 사이토킨-트랜스펙션된 종양 세포주를 이용한 접근법 및 항-이디오타입 항체를 이용한 접근법 포함.
하기 표 1 로부터의 약제는 바람직하게, 그러나 배타적이지 않게, 식 I 의 화합물과 조합된다.
표 1
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
개시된 식 I 의 화합물, 및 그 약학적으로 허용가능한 용매화물, 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물은 바람직하게는 면역조정제, 바람직하게는 항-PDL-1- 또는 IL-12 와의 조합으로 투여될 수 있다.
IKKε 의 저해를 위한 시험
IKKε - 키나아제 어세이 (IKK엡실론)
개요
키나아제 어세이를 384-웰 플래시플레이트 어세이 (예를 들어, Topcount 측정용) 로서 수행한다.
1 nM IKKε, 800 nM 바이오티닐화 IκBα(19-42) 펩티드 (바이오틴-C6-C6-GLKKERLLDDRHDSGLDSMKDEE) 및 10 μM ATP (0.3 μCi 의 33P-ATP/웰로 스파이킹 (spiking) 됨) 를 30 ℃ 에서 2 시간 동안 50 μl 의 총 부피로 (10 mM MOPS, 10 mM Mg 아세테이트, 0.1 mM EGTA, 1 mM 디티오트레이톨, 0.02% 의 Brij35, 0.1% 의 BSA, 0.1% 의 BioStab, pH 7.5) 시험 화합물의 유무 하에 인큐베이션한다. 25 μl 의 200 mM EDTA 를 사용해 반응을 중단한다. 실온에서 30 분 후에, 액체를 제거하고, 각 웰을 100 μl 의 0.9% 염화나트륨 용액으로 3 회 세정한다. 비-특이적 반응을 3 μM MSC2119074 (BX-795) 의 존재 하에 측정한다. 방사성을 Topcount (PerkinElmer) 를 사용해 측정한다. 그 결과 (예를 들어, IC50 값) 를 IT Department (예를 들어, AssayExplorer, Symyx) 에 의해 제공되는 프로그램 툴을 사용해 산출한다.
TBK1 의 저해를 위한 시험
효소 시험
개요
키나아제 어세이를 384-웰 플래시플레이트 어세이 (예를 들어, Topcount 측정용) 로서 수행한다.
0.6 nM TANK 결합 키나아제 (TBK1), 800 nM 바이오티닐화 MELK-유래된 펩티드 (바이오틴-Ah-Ah-AKPKGNKDYHLQTCCGSLAYRRR) 및 10 μM ATP (0.25 μCi 의 33P-ATP/웰로 스파이킹됨) 를 30 ℃ 에서 120 분 동안 50 μl 의 총 부피로 (10 mM MOPS, 10 mM Mg 아세테이트, 0.1 mM EGTA, 1 mM DTT, 0.02% 의 Brij35, 0.1% 의 BSA, pH 7.5) 시험 화합물의 유무 하에 인큐베이션한다. 25 μl 의 200 mM EDTA 로 반응을 중단한다. 실온에서 30 분 후에, 액체를 제거하고, 각 웰을 100 μl 의 0.9% 염화나트륨 용액으로 3 회 세정한다. 비-특이적 반응을 100 nM 스타우로스포린의 존재 하에 측정한다. 방사성을 Topcount (PerkinElmer) 로 측정한다. 그 결과 (예를 들어, IC50 값) 를 IT Department (예를 들어, AssayExplorer, Symyx) 에 의해 제공되는 프로그램 툴을 사용해 산출한다.
세포 시험
포스포-IRF3 @ Ser 386 의 투여 반응 저해
세포/MDAMB468/INH/PHOS/IMAG/pIRF3
1. 범위
TBK1 및 IKKε 가 선천적 면역 반응에서의 키 플레이어 (key player) 로서 익히 공지되어 있을지라도, 최근 발견은 Ras-유도된 발암성 형질전환에서의 TBK1 및 IKKε 에 대한 역할을 지시하였다. TBK1 은 Ras-유도된 형질전환을 위해 요구되는 Ras-유사 (Ral)-구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 (GEF) 경로에서 RalB 실행기로서 식별되었다. TBK1 은 인산화시 단일이량체화되고, 핵으로 이동되는 IRF3 을 직접 활성화하며, 이때 염증, 면역 조절, 세포 생존 및 증식과 관련된 프로세스를 활성화한다.
상기 어세이는 TBK1 의 직접 다운스트림의 표적인 핵-국소화 포스포-IRF3 의 면역세포화학 검출을 기준으로 TBK1/IKKε 저해제 화합물의 효과/효력을 평가하기 위해 고안되었다.
이중-가닥 RNA (dsRNA) 의 합성 동족체인 폴리이노신-폴리시티딜산 (폴리(I:C) (분자 패턴은 바이러스 감염과 관련이 있고, Toll-유사 수용체 3 (TLR3) 에 의해 인지됨) 으로의 처리를 Ser386 에서의 TBK1/IKKε 활성 및 IRF3 인산화를 유도하는데 사용한다.
2. 어세이 개요
1 일: MDA-MB-468 세포를 HyQ-T아제를 사용해 떼어내고, 계수하고, 완전 배지의 총 부피를 35 μl 로 하여 웰 당 10,000 개 세포의 밀도로 384-웰 투명 바닥 TC-표면 플레이트 내에 파종한다. 대안적으로, 세포를 동결 바이알로부터 직접 파종한다.
2 일: 세포를 폴리(I:C) 자극 이전 1 시간 동안 저해제 화합물로 사전-처리한다. 폴리(I:C) 와의 인큐베이션 2 시간 후에, 세포를 (파라)포름알데히드 (PFA) 중에서 고정시키고, 메탄올 (MeOH) 을 사용해 투과시킨다. 이후, 세포를 차단하고, 4 ℃ 에서 밤새 항-pIRF3 항체와 함께 인큐베이션한다.
3 일: 1 차 항체를 세정해내고, AlexaFluor488-공액 2 차 항체를 첨가하고, 세포를 프로피듐 요오다이드로 대비-염색한 후, IMX 초고함량 판독기에서 이미지를 획득한다.
3. 시약, 물질
세포: ATCC HTB 132, Burger Lab (MP-CB 2010-327 또는 MDA-MB-468 / 10)
플레이팅 배지 = 배양 배지:
RPMI 1640, Invitrogen # 31870
10% 의 FCS, Invitrogen # 10270-106
2 mM Glutamax, Invitrogen #35050-038
1 mM 나트륨 피루베이트, Invitrogen # 11360
1% 의 Pen / Strep
37 ℃, 5% 의 CO2
플레이트: 흑색/투명 바닥을 갖는 384-웰 바닥 세포 배양 플레이트, Falcon #35 3962 또는 Greiner #781090
계대배양 (subcultivation): HyQ-T아제, Thermo Scientific (HyClone) # SV30030.01
기타 시약:
폴리(I:C) (LMW), Invivogen # tlrl-picw (무균 PBS 중의 20 mg/ml 스톡 제조, 55 ℃ 의 수조에서 30 분 변성, 실온으로 서서히 냉각, 앨리쿼트 (aliquot) 로 -20 ℃ 에서 저장)
참조 저해제: MSC2119074A-4 = BX-795 (IC50: 200-800 nM)
저해성 대조군: 10 μM MSC2119074A-4 = BX-795
중성 대조군: 0.5% 의 DMSO
MSC2119074A-4 = BX-795 로의 10-점 투여-반응 곡선이 각 실험에 포함된다.
Hepes, Merck #1.10110
PBS 1x DPBS, Invitrogen # 14190
포름알데히드 (무메탄올, 16%, 초순도 EM 그레이드), Polysciences # 18814 (저장 실온), 최종 농도: 4%
메탄올, Merck # 1.06009.1011 (-20 ℃ 사전-냉각)
염소 혈청, PAA # B15-035 (저장 4 ℃, 장기간 -20 ℃), 최종 농도: 10%
BSA (무 IgG 및 무프로테아제, 30%), US-Biological # A1317 (저장 4 ℃, 장기간 -20 ℃), 최종 농도: 2%
Tween 20 세제, Calbiochem # 655204 (저장 실온), (수중에 10% 스톡 제조; 최종 농도: 0.1%)
항-pIRF-3 토끼 mAb, Epitomics # 2526-B (저장 -20 ℃), 최종 농도: 1:2000 (PBS / 2% 의 BSA 중)
Alexa Fluor 염소-항-토끼-488, Invitrogen # A11034 또는 # A11008 (저장 4 ℃, 암흑), 최종 농도: 1:2000 (PBS / 2% 의 BSA / 0.1% 의 Tween 중)
프로피듐 요오다이드 (PI), Fluka # 81845, H2O 중에 1 mg/ml (저장 4 ℃, 암흑), 최종 농도: 0.2 μg/ml
4. 절차
10,000 개 세포/웰/35 μl 의 완전 RPMI + 10% FCS 를 흑색/투명 바닥의 384-웰 바닥 세포 배양 플레이트 내에 파종
↓
벤치에서 2 시간 동안 실온에서 인큐베이션 이후 22 시간 동안 37 ℃, 5% 의 CO2 및 90% rH 에서 추가적인 인큐베이션
↓
화합물 처리: 5 μl 의 사전희석 화합물 첨가,
표준 또는 대조 시약 (8-배 농도)
20 mM Hepes pH 7.2 중의 DMSO 스톡으로부터의 희석 화합물;
최종 DMSO 농도: 0.5%
10 mM 스톡 (Remp) 으로부터의 화합물의 일련 희석 10 단계, DMSO 중 3.16-배
30 μM 9.49 μM 3 μM 0.95 μM 0.3 μM 0.095 μM 0.03 μM 0.0095 μM 0.003 μM 0.00095 μM
60 분 동안 37 ℃, 5% 의 CO2 및 90% rH 에서 인큐베이션
↓
자극 처리: 100 μg/ml 의 최종 농도가 달성되도록 비자극 대조군을 제외하고는 모든 웰에 10 μl 의 폴리(I:C) 첨가
(스톡 20 mg/ml → PBS 중 1:40) (5-배 농도)
120 분 동안 37 ℃, 5% 의 CO2 및 90% rH 에서 인큐베이션
↓
상청액 완전 흡입
↓
세포 고정: PBS 중 4% 파라포름알데히드 100 μl 첨가
15 분 동안 실온에서 인큐베이션
↓
80 μl 의 PBS 로 3x 세정 (Tecan powerwasher), 상청액 완전 흡입
얼음 위에 플레이트 놓음
↓
세포 투과: -20 ℃ 저온 100 μl 의 MeOH (저장소 사전 냉각) 신속히 첨가
10 분 동안 실온 또는 4 ℃ 에서 인큐베이션
↓
80 μl 의 PBS 로 1 회 세정 (Tecan powerwasher), 상청액 완전 흡입
↓
비-특이적 결합 차단: PBS / 2% 의 BSA 중 10% 염소 혈청 30 μl 첨가
Multidrop Combi 에서 쉐이킹 (shaking) (17 초)
60 분 동안 37 ℃ 에서 인큐베이션
↓
상청액 완전 흡입
↓
1 차 염색: PBS / 2% BSA 중 1:2000 희석된 1 차 항체 25 μl 첨가
Multidrop Combi 에서 쉐이킹 (17 초)
밤새 4 ℃ 에서 인큐베이션
↓
80 μl 의 PBS 로 3x 세정 (Tecan powerwasher), 상청액 완전 흡입
↓
2 차 염색 및 핵 염색: 25 μl 의 2 차 항체 (1:2000) 및
PBS / 2% BSA / 0.1% Tween 중의 0.2 μg/ml 의 프로피듐 요오다이드 첨가
Multidrop Combi 에서 쉐이킹 (17 초)
75 분 동안 37 ℃ 에서 인큐베이션
↓
80 μl 의 PBS 로 3x 세정 (Tecan powerwasher), 상청액 완전 흡입
↓
80 μl 의 PBS 를 모든 웰에 제공
↓
투명한 접착제 씰 (seal) 로 플레이트 밀봉
↓
IMX Ultra (Metaexpress 3.1. 스캔 세팅 TBK_10x_pin8) 에서 이미지 획득
↓
이미지 분석 (Metaexpress 3.1. <세포 스코어링(scoring)>, TBK1 세포 스코어링)
↓
Assay Explorer 사용해 데이터 분석 및 보고
HPLC/MS 조건
컬럼: Chromolith SpeedROD RP-18e, 50-4.6
구배: A:B = 96:4 에서 0:100
4% B -> 100% B: 0 분에서 2.8 분
100% B: 2.8 분에서 3.3 분
100% B -> 4% B: 3.3 분에서 4 분
유속: 2.4 ml/분
용리액 A: 물 + 0.05% 의 포름산,
용리액 B: 아세토니트릴 + 0.04% 의 포름산
파장: 220 nm
질량 분광법: 포지티브 모드 (positive mode)
1H NMR: 커플링 상수 J [Hz].
실시예
7-클로로-2-요오도-푸로[3,2-b]피리딘의 합성
Figure pct00011
단계 1: 2-트리메틸실라닐-푸로[3,2-b]피리딘
2-브롬피리딘-3-올 (400 g, 2.3 mol) 을 1,4-디옥산 (4 l, 46.76 mol) 중에 용해시킨다. 에티닐-트리메틸-실란 (248.37 g, 2.53 mol), 구리(I)-요오다이드 (43.78 g, 0.23 mol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (80.68 g, 0.11 mol) 를 첨가한다. 상기 혼합물을 20 ℃ 에서 15 분 교반한다. 반응 용액에 트리에틸아민 (697.90 g, 6.9 mol) 을 20 분에 걸쳐 첨가한다. 상기 혼합물을 50 ℃ 에서 4 시간 교반하고, 14 시간 동안 실온으로 냉각하고, 증발시킨다. 그 잔류물을 6 l 에틸아세테이트 중에 용해시키고, 여과한 후, 유기층을 물로 추출하고, 염수로 세정한 후, 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 건조제를 여과하고, 용매를 진공에서 제거한다. 생성물을 메틸 tert-부틸 에테르를 포함하는 크로마토그래피로 단리시킨다; 수율: 268 g 2-트리메틸실라닐-푸로[3,2-b]피리딘; HPLC/MS: 2.60 분, [M+H] = 192;
Figure pct00012
단계 2: 2-트리메틸실라닐-푸로[3,2-b]피리딘 4-옥시드
2-트리메틸실라닐-푸로[3,2-b]피리딘 (268 g, 0.14 mol) 을 디클로로메탄 (3 l) 중에 용해시키고, 0 - 5 ℃ 에서 교반한다. 용액에 3-클로로퍼벤조산을 30 분에 걸쳐 첨가하고, 1 시간 교반하고, 실온으로 가온한다. 14 시간 후에, 반응 혼합물을 NaHCO3 용액 및 물로 추출한다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 건조제를 여과하고, 용매를 진공에서 제거한다; 수율: 296 g 2-트리메틸실라닐-푸로[3,2-b]피리딘 4-옥시드; HPLC/MS: 2.0 분, [M+H] = 208;
Figure pct00013
단계 3: 7-클로로-2-트리메틸실라닐-푸로[3,2-b]피리딘
2-트리메틸실라닐-푸로[3,2-b]피리딘 4-옥시드 (296 g, 0.14 mol) 를 톨루엔 (100 ml, 9.44 mol) 중에 용해시키고, 실온에서 POCl3 에 적가한다. 반응 혼합물을 95 ℃ 에서 4 시간 교반한 후, 용매를 증발시킨다. 그 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르 중에 용해시키고, NaHCO3 용액 및 물로 추출한다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 진공에서 용매의 여과 및 제거 후에, 7-클로로-2-트리메틸실라닐-푸로[3,2-b]피리딘을 단리시킨다; 수율: 230 g 7-클로로-2-트리메틸실라닐-푸로[3,2-b]피리딘; HPLC/MS: 2.65 분, [M+H] = 226;
Figure pct00014
단계 4: 7-클로로-2-요오도-푸로[3,2-b]피리딘
7-클로로-2-트리메틸실라닐-푸로[3,2-b]피리딘 (185 g, 0.23 mol) 을 질소 분위기 하에 ACN 중에 용해시킨다. 이후, KF (47.6 g, 0.82 mol) 및 요오도숙신이미드 (553.1 g, 0.25 mol) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 14 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각한다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 에스테르 (5 l) 및 물 (5 l) 을 첨가한다. 유기층을 분리시키고, 나트륨티오술페이트 (5 l) 용액으로 세정한 후, NaHCO3 용액으로 추출하고, 염수로 세정한다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 건조제를 여과하고, 용매를 진공에서 제거한다; 수율: 133 g 7-클로로-2-요오도-푸로[3,2-b]피리딘; HPLC/MS: 2.34 분, [M+H] = 280;
Figure pct00015
2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2] 디옥사보롤란-2-일)-벤조니트릴의 합성
Figure pct00016
단계 1: 5-브로모-2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-벤조니트릴
0 ℃ 의 DMF (60 ml) 중의 테트라히드로-피란-4-올 (3.3 g, 33.0 mmol) 의 용액에 수소화나트륨 (1.4 g, 33.0 mmol) 을 첨가한다. DMF (30 ml) 중의 5-브로모-2-플루오로-벤조니트릴 (5.5 g, 27.5 mmol) 을 0 ℃ 에서 적가한다. 반응물을 45 ℃ 에서 16 시간 동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 반응물을 물 (500 ml) 에 부음으로써 켄칭한다. 그 침전물을 여과하고, 진공에서 건조시킨다; 수율: 6.8 g 5-브로모-2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-벤조니트릴;
HPLC/MS: 2.27 분, [M+H] = 283.
단계 2: 2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조니트릴
1,4-디옥산 (70 ml) 중의 5-브로모-2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-벤조니트릴 (6.7 g, 19 mmol) 의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (7.3 g, 28.6 mmol), 칼륨 아세테이트 (5.6 g, 57.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (778.4 mg, 0.95 mmol) 를 첨가한다. 상기 혼합물을 4 시간 동안 90 ℃ 로 가열한 후, 물 (50 ml) 로 켄칭한 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 건조제를 여과하고, 용매를 진공에서 제거한다. 생성물을 크로마토그래피 (페트로에테르/에틸 아세테이트) 로 정제한다; 수율: 5.6 g 2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2] 디옥사보롤란-2-일)-벤조니트릴; HPLC/MS: 2.553 분, [M+H] = 330.
5-[2-(4-모르폴린-4-일-페닐)-푸로[3,2-b]피리딘-7-일]-2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-벤조니트릴 ("A1")
Figure pct00017
단계 1: 7-클로로-2-(4-모르폴린-4-일-페닐)-푸로[3,2-b]피리딘
7-클로로-2-요오도-푸로[3,2-b]피리딘 (100 mg, 0.36 mmol) 및 4-모르폴리노페닐-보론산 (77.8 mg, 0.38 mmol) 을 1,4 디옥산 (2 ml) 중에 용해시킨다. 탄산칼륨 (0.15 g) 및 물 (0.25 ml) 을 질소 하에 첨가한다. 디시클로헥실-(2',6'-디메톡시-바이페닐-2-일)-포스판 및 팔라듐(II)-아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 3 시간 동안 100 ℃ 에서 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 증발로 제거한다. 생성물을 크로마토그래피로 단리시킨다; 수율: 92 mg 7-클로로-2-(4-모르폴린-4-일-페닐)-푸로[3,2-b]피리딘; HPLC/MS: 2.411 분, [M+H] = 315.
유사하게는, 하기 화합물을 수득한다:
7-클로로-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-푸로[3,2-b]피리딘
7-클로로-2-요오도-푸로[3,2-b]피리딘 및 4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]모르폴린으로부터; HPLC/MS: 2.45 분, [M+H] = 315;
4-(7-클로로-푸로[3,2-b]피리딘-2-일)-N-에틸-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드
7-클로로-2-요오도-푸로[3,2-b]피리딘 및 N-에틸-N-(2-메톡시-에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤즈아미드로부터; HPLC/MS: 2.18 분, [M+H] = 359;
7-클로로-2-(4-메톡시-페닐)-푸로[3,2-b]피리딘
7-클로로-2-요오도-푸로[3,2-b]피리딘 및 4-메톡시페닐보론산으로부터; HPLC/MS: 2.55 분, [M+H] = 260;
7-클로로-2-(2-메톡시-페닐)-푸로[3,2-b]피리딘
7-클로로-2-요오도-푸로[3,2-b]피리딘 및 2-메톡시벤젠보론산으로부터; HPLC/MS: 2.65 분, [M+H] = 262;
7-클로로-2-(3-메톡시-페닐)-푸로[3,2-b]피리딘
7-클로로-2-요오도-푸로[3,2-b]피리딘 및 3-메톡시페닐보론산으로부터; HPLC/MS: 2.70 분, [M+H] = 262;
3-(7-클로로-푸로[3,2-b]피리딘-2-일)-N-에틸-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드
7-클로로-2-요오도-푸로[3,2-b]피리딘 및 N-에틸-N-(2-메톡시-에틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤즈아미드로부터; HPLC/MS: 2.19 분, [M+H] = 359;
4-(7-클로로-푸로[3,2-b]피리딘-2-일)-벤조산 에틸 에스테르
7-클로로-2-요오도-푸로[3,2-b]피리딘 및 4-에톡시카르보닐페닐보론산으로부터;
HPLC/MS: 2.89 분, [M+H] = 302;
7-클로로-2-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-푸로[3,2-b]피리딘
7-클로로-2-요오도-푸로[3,2-b]피리딘 및 1-(2-메톡시-에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터; HPLC/MS: 2.90 분, [M+H] = 278;
7-클로로-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘
7-클로로-2-요오도-푸로[3,2-b]피리딘 및 1-메틸-4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-피페라진으로부터; HPLC/MS: 1.57 분, [M+H] = 328;
7-클로로-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘
7-클로로-2-요오도-푸로[3,2-b]피리딘 및 1-메틸-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-피페라진으로부터; HPLC/MS: 1.51 분, [M+H] = 328;
Figure pct00018
4-[4-(7-클로로-푸로[3,2-b]피리딘-2-일)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
7-클로로-2-요오도-푸로[3,2-b]피리딘 및 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사-보롤란-2-일)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터; HPLC/MS: 2.507 분, [M+H] = 403;
4-[4-(7-클로로-푸로[3,2-b]피리딘-2-일)-2-메톡시-벤조일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
7-클로로-2-요오도-푸로[3,2-b]피리딘 및 4-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터; HPLC/MS: 2.40 분, [M+H] = 472;
4-(7-클로로-푸로[3,2-b]피리딘-2-일)-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르
7-클로로-2-요오도-푸로[3,2-b]피리딘 및 3-메톡시-4-메톡시카르보닐페닐-보론산, 피나콜 에스테르로부터; HPLC/MS: 2.425 분, [M+H] = 318;
2-(1H-벤조이미다졸-4-일)-7-클로로-푸로[3,2-b]피리딘
7-클로로-2-요오도-푸로[3,2-b]피리딘 및 1H-벤즈이미다졸-4-일보론산으로부터;
HPLC/MS: 1.843 분, [M+H] = 270;
Figure pct00019
5-(7-클로로-푸로[3,2-b]피리딘-2-일)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온
7-클로로-2-요오도-푸로[3,2-b]피리딘 및 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-보론산, 피나콜 에스테르로부터; HPLC/MS: 1.755 분, [M+H] = 286;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8.73 (1 H, d, J 6.3), 7.90 (1 H, d, J 6.3), 7.84 (2 H, m), 7.72 (1 H, d, J 1.6), 7.18 (1 H, d, J 7.7, 4.0).
단계 2: 5-[2-(4-모르폴린-4-일-페닐)-푸로[3,2-b]피리딘-7-일]-2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-벤조니트릴 ("A1")
표제 화합물을 7-클로로-2-(4-모르폴린-4-일-페닐)-푸로[3,2-b]피리딘을 위한 단계 1 에 기재된 바와 동일한 방법을 사용해 7-클로로-2-(4-모르폴린-4-일-페닐)-푸로[3,2-b]피리딘 및 2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사-보롤란-2-일)-벤조니트릴로부터 수득한다; 수율: 67 mg 5-[2-(4-모르폴린-4-일-페닐)-푸로[3,2-b]피리딘-7-일]-2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-벤조니트릴; HPLC/MS: 2.26 분, [M+H] = 482;
Figure pct00020
하기 화합물을 유사하게 수득한다:
5-[2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-푸로[3,2-b]피리딘-7-일]-2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-벤조니트릴 ("A2")
7-클로로-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-푸로[3,2-b]피리딘 및 2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조니트릴로부터;
HPLC/MS: 2.45 분, [M+H] = 482;
Figure pct00021
4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-N-에틸-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드 ("A3")
Figure pct00022
4-(7-클로로-푸로[3,2-b]피리딘-2-일)-N-에틸-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드 및 2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조니트릴로부터; HPLC/MS: 2.20 분, [M+H] = 526;
Figure pct00023
4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-벤조산 에틸 에스테르 ("A4")
Figure pct00024
4-(7-클로로-푸로[3,2-b]피리딘-2-일)-벤조산 에틸 에스테르 및 2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조니트릴로부터; HPLC/MS: 2.64 분, [M+H] = 369;
Figure pct00025
5-[2-(2-메톡시-페닐)-푸로[3,2-b]피리딘-7-일]-2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-벤조니트릴 ("A5")
Figure pct00026
7-클로로-2-(2-메톡시-페닐)-푸로[3,2-b]피리딘 및 2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조니트릴로부터; HPLC/MS: 2.33 분, [M+H] = 427;
Figure pct00027
5-[2-(3-메톡시-페닐)-푸로[3,2-b]피리딘-7-일]-2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-벤조니트릴 ("A6")
7-클로로-2-(3-메톡시-페닐)-푸로[3,2-b]피리딘 및 2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조니트릴로부터; HPLC/MS: 2.48 분, [M+H] = 427;
Figure pct00028
5-[2-(4-메톡시-페닐)-푸로[3,2-b]피리딘-7-일]-2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-벤조니트릴 ("A7")
7-클로로-2-(4-메톡시-페닐)-푸로[3,2-b]피리딘 및 2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조니트릴로부터; HPLC/MS: 2.23 분, [M+H] = 427;
Figure pct00029
5-{2-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-푸로[3,2-b]피리딘-7-일}-2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-벤조니트릴 ("A8")
7-클로로-2-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-푸로[3,2-b]피리딘 및 2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조니트릴로부터; HPLC/MS: 1.89 분, [M+H] = 445;
Figure pct00030
5-{2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-7-일}-2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-벤조니트릴 ("A9")
Figure pct00031
7-클로로-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘 및 2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조니트릴로부터; HPLC/MS: 1.65 분, [M+H] = 495;
Figure pct00032
5-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-7-일}-2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-벤조니트릴 ("A10")
7-클로로-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘 및 2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조니트릴로부터; HPLC/MS: 1.59 분, [M+H] = 495;
Figure pct00033
4-(4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-2-메톡시-벤조일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 ("A11")
Figure pct00034
4-[4-(7-클로로-푸로[3,2-b]피리딘-2-일)-2-메톡시-벤조일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조니트릴로부터; HPLC/MS: 2.44 분, [M+H] = 639;
Figure pct00035
4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 ("A12")
4-(7-클로로-푸로[3,2-b]피리딘-2-일)-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 및 2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조니트릴로부터; HPLC/MS: 2.413 분, [M+H] = 485;
Figure pct00036
5-[2-(1H-벤조이미다졸-4-일)-푸로[3,2-b]피리딘-7-일]-2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-벤조니트릴 ("A13")
Figure pct00037
2-(1H-벤조이미다졸-4-일)-7-클로로-푸로[3,2-b]피리딘 및 2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조니트릴로부터;
HPLC/MS: 1.975 분, [M+H] = 437;
Figure pct00038
5-[2-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-5-일)-푸로[3,2-b]피리딘-7-일]-2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-벤조니트릴 ("A14")
Figure pct00039
5-(7-클로로-푸로[3,2-b]피리딘-2-일)-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온 및 2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조니트릴로부터; HPLC/MS: 1.811 분, [M+H] = 453;
Figure pct00040
4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-N-(2-메틸아미노-에틸)-벤즈아미드 ("A15") 의 합성
Figure pct00041
단계 1: 4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-벤조산 ("A16a")
50 ml 에탄올 중의 4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-벤조산 에틸 에스테르 (1.6 g, 3.42 mmol) 및 1 M NaOH (20 mL, 40.0 mmol) 의 용액을 실온에서 14 시간 동안 교반한다. 에탄올을 진공에서 제거하고, 상기 혼합물을 1 M 염산으로 산성화시킨다. 수득한 침전물을 여과해내고, 물로 세정하고, 16 시간 동안 건조시킨다; 수율: 1.4 g 4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-벤조산;
HPLC/MS: 2.12 분, [M+H] = 441;
Figure pct00042
하기 화합물을 유사하게 수득한다:
4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-2-메톡시-벤조산
4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르로부터; HPLC/MS: 2.136 분, [M+H] = 471.
단계 2: [2-(4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]푸로[3,2b]피리딘-2-일}-벤조일아미노)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 ("A16")
4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-벤조산 (100 mg, 0.23 mmol) 및 N-(2-아미노에틸)-N-메틸 카르밤산 tert-부틸 에스테르 (47.5 mg, 0.27 mmol) 를 DMSO (2 ml) 중에 용해시킨다. N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드히드로클로라이드 (DAPECI) (87.0 mg, 0.45 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (HOBt) (34.8 mg, 0.15 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (49.9 μl, 0.45 mmol) 을 용액에 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한다. DMSO 를 증발시키고, 생성물을 크로마토그래피로 단리시킨다; 수율: 61 mg [2-(4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-벤조일아미노)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르; HPLC/MS: 2.37 분, [M+H] = 597;
Figure pct00043
하기 화합물을 유사하게 수득한다:
5-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-7-일}-2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-벤조니트릴 ("A17")
Figure pct00044
4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-벤조산 및 1-메틸-피페라진으로부터; HPLC/MS: 1.60 분, [M+H] = 523;
Figure pct00045
4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-벤즈아미드 ("A18")
Figure pct00046
4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-벤조산 및 암모니아로부터; HPLC/MS: 1.96 분, [M+H] = 440;
Figure pct00047
4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-N-메틸-벤즈아미드 ("A19")
Figure pct00048
4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-벤조산 및 메틸아민으로부터; HPLC/MS: 2.04 분, [M+H] = 454;
Figure pct00049
4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-N-에틸-벤즈아미드 ("A20")
4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-벤조산 및 에틸아민으로부터; HPLC/MS: 2.13 분, [M+H] = 468;
Figure pct00050
N-(2-tert-부톡시-에틸)-4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-벤즈아미드 ("A21")
Figure pct00051
4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-벤조산 및 2-tert-부톡시-에틸아민으로부터; HPLC/MS: 2.34 분, [M+H] = 540;
Figure pct00052
4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드 ("A22")
Figure pct00053
4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-벤조산 및 2-메톡시-에틸아민으로부터; HPLC/MS: 2.08 분, [M+H] = 498;
Figure pct00054
4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-N,N-디메틸-벤즈아미드 ("A23")
Figure pct00055
4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-벤조산 및 디메틸-아민으로부터; HPLC/MS: 2.08 분, [M+H] = 468;
Figure pct00056
4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-N-에틸-N-메틸-벤즈아미드 ("A24")
4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-벤조산 및 에틸-메틸-아민으로부터; HPLC/MS: 2.17 분, [M+H] = 482;
Figure pct00057
4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-N-(2-히드록시-에틸)-N-메틸-벤즈아미드 ("A25")
Figure pct00058
4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-벤조산 및 2-메틸아미노-에탄올로부터; HPLC/MS: 1.89 분, [M+H] = 498;
Figure pct00059
4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-벤즈아미드 ("A26")
4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-벤조산 및 (2-메톡시-에틸)-메틸-아민으로부터; HPLC/MS: 2.11 분, [M+H] = 512;
Figure pct00060
3-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-N-에틸-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드 ("A26a")
Figure pct00061
4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-N-(2-디메틸아미노-에틸)-벤즈아미드 ("A27")
4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-벤조산 및 N1,N1-디메틸-에탄-1,2-디아민으로부터; HPLC/MS: 1.66 분, [M+H] = 511;
Figure pct00062
4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸-벤즈아미드 ("A28")
Figure pct00063
4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-벤조산 및 N,N,N'-트리메틸-에탄-1,2-디아민으로부터; HPLC/MS: 1.62 분, [M+H] = 525;
Figure pct00064
4-(4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-벤조일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 ("A29")
Figure pct00065
4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-벤조산 및 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터; HPLC/MS: 2.41 분, [M+H] = 609;
Figure pct00066
5-{2-[3-메톡시-4-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-카르보닐)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-7-일}-2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-벤조니트릴 ("A30")
Figure pct00067
4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-2-메톡시-벤조산 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 옥살레이트로부터; HPLC/MS: 2.041 분, [M+H] = 552;
Figure pct00068
4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-에틸-2-메톡시-벤즈아미드 ("A31")
Figure pct00069
4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-2-메톡시-벤조산 및 N,N-디메틸-N'-에틸에틸렌디아민으로부터; HPLC/MS: 1.728 분, [M+H] = 569;
Figure pct00070
4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-메톡시-벤즈아미드 ("A32")
4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-2-메톡시-벤조산 및 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터; HPLC/MS: 1.713 분, [M+H] = 541;
Figure pct00071
단계 3: 4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-N (2-메틸아미노-에틸)-벤즈아미드 ("A15")
[2-(4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}벤조일-아미노)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (59.0 mg, 0.1 mmol) 를 디클로로메탄 (1 ml) 중에 용해시킨다. 트리플루오로-아세트산 (1 ml, 12.98 mmol) 을 용액에 첨가한다. 상기 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반한다. 용매를 진공에서 제거한다; 수율: 20 mg 4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-N-(2-메틸-아미노-에틸)-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트; HPLC/MS: 1.61 분, [M+H] = 497;
Figure pct00072
하기 화합물을 유사하게 수득한다:
4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-N-(2-히드록시-에틸)-벤즈아미드 ("A33")
N-(2-tert-부톡시-에틸)-4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-벤즈아미드로부터; HPLC/MS: 1.90 분, [M+H] = 484;
Figure pct00073
5-{2-[4-(피페라진-1-카르보닐)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-7-일}-2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-벤조니트릴 x TFA ("A34")
4-(4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-벤조일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터; HPLC/MS: 1.60 분, [M+H] = 509;
Figure pct00074
5-{2-[3-메톡시-4-(피페라진-1-카르보닐)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-7-일}-2-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-벤조니트릴 x TFA ("A35")
4-(4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-2-메톡시-벤조일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 트리플루오로아세트산으로부터; HPLC/MS: 1.63 분, [M+H] = 539;
Figure pct00075
4-(4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-피라졸-1-일)-피페리딘 x TFA ("A36")
Figure pct00076
4-(4-{7-[3-시아노-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-푸로[3,2-b]피리딘-2-일}-피라졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터; HPLC/MS: 1.50 분, [M+H] = 470;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8.77 (1 H, d, J 6.4), 8.70 (1 H, s), 8.61 (1 H, d, J 2.4), 8.57 (1 H, dd, J 9.0, 2.4), 8.34 (1 H, s), 8.12 (1 H, d, J 6.5), 7.62 (1 H, d, J 9.2), 7.56 (1 H, s), 5.01 (1 H, tt, J 7.6, 3.7), 4.73 (1 H, m), 3.97 (2 H, m), 3.63 (2 H, ddd, J 11.6, 7.4, 3.3), 3.53 (2 H, d, J 13.0), 3.20 (2 H, td, J 13.0, 8.4), 2.33 (4 H, m), 2.13 (2 H, m), 1.83 (2 H, dtd, J 12.1, 8.1, 3.8).
N-에틸-N-(2-메톡시-에틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct00077
단계 1: N-에틸-N-(2-메톡시-에틸)-3-보론산-2-일)-벤즈아미드
3-카르복시페닐보론산 (500 mg, 3.01 mmol) 및 에틸-(2-메톡시-에틸)-아민 (373 mg, 3.62 mmol) 을 5 ml DMSO 중에 용해시킨다. 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄 (HATU) (1718 mg, 4.52 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (457 mg, 4.52 mmol) 을 용액에 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 진공에서 농축 후에, 생성물을 크로마토그래피로 단리시킨다; 수율: 700 mg N-에틸-N-(2-메톡시-에틸)-3-보론산-2-일)-벤즈아미드; HPLC/MS: 1.394 분, [M+H] = 252.
하기 화합물을 유사하게 수득한다:
3-메톡시-4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)페닐보론산
3-메톡시-4-카르복시페닐보론산 및 tert-부틸 1-피페라진카르복실레이트로부터; HPLC/MS: 1.765 분, [M+H] = 365.
단계 2: N-에틸-N-(2-메톡시-에틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
200 ml 건조 톨루엔 중의 48 mg 톨루엔-4-술폰산, 2,3-디메틸-부탄-2,3-디올 (329 mg, 2.79 mmol) 및 3-[에틸-(2-메톡시-에틸)-카르바모일]-보론산 (700 mg, 2.79 mmol) 을 Dean-Stark 장치에서 3 시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각한 후, 상기 혼합물을 수성 바이카르보네이트로 세정한다. 유기층을 Na2SO4 로의 건조, 진공에서 용매의 여과 및 제거 후에, 생성물을 단리시킨다; 수율: 880 mg N-에틸-N-(2-메톡시-에틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2] 디옥사-보롤란-2-일)벤즈아미드; HPLC/MS: 2.23 분, [M+H] = 334.
하기 화합물을 유사하게 수득한다:
4-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
3-메톡시-4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)페닐보론산 및 피나콜로부터; HPLC/MS: 2.46 분, [M+H] = 447;
Figure pct00078
1-(2-메톡시-에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸의 합성
Figure pct00079
4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (19.4 g, 0.10 mol), 1-브로모-2-메톡시-에탄 (14.18 ml, 0.15 mol) 및 탄산세슘 (32.58 g, 0.1 mol) 을 DMF (200 ml) 중에 용해시킨다. 상기 현탁물을 16 시간 동안 80 ℃ 에서 교반하고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거한다. 그 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르 (200 ml) 로 처리하고, 셀라이트 상에서 여과한 후, 용매를 진공에서 제거한다; 수율: 25.4 g 1-(2-메톡시-에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸; HPLC/MS: 1.82 분, [M+H] = 253.
1-메틸-4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-피페라진의 합성
Figure pct00080
단계 1: 1-(3-브로모-페닐)-4-메틸-피페라진
1-메틸-피페라진 (1 ml, 8.99 mmol) 및 1,3-디브로모-벤젠 (3 ml, 24.82 mmol) 을 밀봉 튜브에서 마이크로웨이브 조사 하에 300 분 동안 (150 W, 9 bar) 200 ℃ 로 가열한다. 그 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르 (50 ml) 로 희석하고, 1 M HCl 로 추출한다. 수성층을 중탄산나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (150 ml) 로 추출한다. 유기층을 분리시키고, MgSO4 상에서 건조시킨다. 건조제를 여과하고, 용매를 진공에서 제거한다; 수율: 700 mg 1-(3-브로모-페닐)-4-메틸-피페라진; HPLC/MS: 1.24 분, [M+H] = 255.
단계 2: 1-메틸-4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-피페라진
1,4 디옥산 (100 ml) 중의 1-(3-브로모-페닐)-4-메틸-피페라진 (0.7 g, 2.73 mmol) 에 비스(피나콜레이토)디보론 (1.04 g, 4.09 mmol), KOAc (0.80 g, 8.19 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (111 mg, 0.14 mmol) 를 첨가한다. 상기 혼합물을 3 시간 동안 90 ℃ 로 가열하고, 물 (100 ml) 로 켄칭한 후, EtOAc 로 추출한다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 건조제를 여과하고, 용매를 진공에서 제거한다. 생성물을 크로마토그래피 (DCM/EtOH) 로 단리시킨다; 수율: 198 mg 1-메틸-4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사-보롤란-2-일)-페닐]-피페라진; HPLC/MS: 1.48 분, [M+H] = 303.
하기 화합물을 유사하게 수득한다:
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
TBK1 및 IKKε 를 저해하는 본 발명에 따른 화합물의 IC50 값
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
하기 실시예는 약제에 관한 것이다:
실시예 A: 주사 바이알
2 차 증류수 (bidistilled water) 3 l 중의 식 I 의 활성 성분 100 g 및 인산수소이나트륨 5 g 의 용액을, 2 N 염산을 사용하여 pH 6.5 로 조정하고, 멸균 여과하고, 주사 바이알로 옮기고, 멸균 조건 하에 동결건조하고, 멸균 조건 하에 밀봉한다. 각 주사 바이알에는 5 mg 의 활성 성분이 포함된다.
실시예 B: 좌제
대두 레시틴 100 g 및 코코아 버터 1400 g 과 식 I 의 활성 성분 20 g 의 혼합물을 용융시키고, 금형에 붓고, 냉각시킨다. 각 좌제에는 20 mg 의 활성 성분이 포함된다.
실시예 C: 용액
940 ml 의 2 차 증류수 중의 1 g 의 식 I 의 활성 성분, 9.38 g 의 NaH2PO4ㆍ2H20, 28.48 g 의 Na2HPO4ㆍ12H20 및 0.1 g 의 벤잘코늄 클로라이드로부터 용액을 제조한다. pH 를 6.8 로 조정하고, 용액을 1 l 로 만들어 조사하여 멸균시킨다. 상기 용액은 점안제 형태로 사용될 수 있다.
실시예 D: 연고
500 mg 의 식 I 의 활성 성분을 무균 조건 하에서 99.5 g 의 바셀린과 혼합한다.
실시예 E: 정제
1 kg 의 식 I 의 활성 성분, 4 kg 의 락토오스, 1.2 kg 의 감자 전분, 0.2 kg 의 탈크 및 0.1 kg 의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 종래의 방식으로 압착시켜 각 정제가 10 mg 의 활성 성분을 포함하는 방식으로 정제를 수득한다.
실시예 F: 당의정
정제를 실시예 E 와 유사하게 압착시킨 후, 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트래거캔스 및 염료 코팅으로, 종래의 방식으로 코팅한다.
실시예 G: 캡슐
2 kg 의 식 I 의 활성 성분을, 각 캡슐이 20 mg 의 활성 성분을 포함하는 방식으로, 종래의 방식으로 경질 젤라틴 캡슐 내로 도입한다.
실시예 H: 앰플
60 l 의 2 차 증류수 중의 1 kg 의 식 I 의 활성 성분의 용액을 멸균 여과하고, 앰플 내로 옮겨서 멸균 조건 하에 동결건조하고, 멸균 조건 하에 밀봉한다. 각 앰플에는 10 mg 의 활성 성분이 포함된다.

Claims (9)

  1. 하기 식 I 의 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물:
    Figure pct00123

    [식 중,
    X 는 O 또는 S 를 나타내고,
    R1 은 O(CYY)nHet1, NY(CYY)nHet1, O(CYY)nCyc 또는 NY(CYY)nCyc 를 나타내고,
    R2 는 H, Hal, A, OY, NYY, O(CYY)mNYY, O(CYY)nHet2, NY(CYY)mNYY, NY(CYY)nHet2, Ar 또는 Het2 를 나타내고,
    Het1 은 디히드로피롤릴, 피롤리디닐, 테트라히드로이미다졸릴, 디히드로피라졸릴, 테트라히드로피라졸릴, 테트라히드로피라닐, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜, 피페리디닐, 모르폴리닐, 헥사히드로피리다지닐, 헥사히드로피리미디닐, [1,3]디옥솔라닐, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵타닐, 아제파닐, 디아제파닐, 테트라히드로푸라닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 크로마닐 또는 피페라지닐을 나타내며, 이들 각각은 미치환, 또는 Hal, CN, A, COOA, OY, S(O)nA, S(O)nAr 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 모노- 또는 디치환되고,
    Het2 는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노-, 바이- 또는 트리시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내며, 이는 미치환, 또는 Hal, A, (CYY)p-OY, -(CYY)p-NYY, (CYY)p-Het1, NO2, CN, (CYY)p-COOY, CO-NYY, NY-COA, NY-SO2A, SO2-NYY, S(O)nA, -CO-Het1, O(CYY)p-NYY, -O(CYY)p-Het1, NH-COOA, NH-CO-NYY, NH-COO-(CYY)p-NYY, NH-COO-(CYY)p-Het1, NH-CO-NH-(CYY)p-NYY, NH-CO-NH(CYY)p-Het1, OCO-NH-(CYY)p-NYY, OCO-NH-(CYY)p-Het1, CHO, COA, =S, =NY 및/또는 =O 에 의해 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환될 수 있고,
    Ar 은 페닐, 나프틸 또는 바이페닐을 나타내며, 이들 각각은 미치환, 또는 Hal, A, (CYY)p-OY, (CYY)p-NYY, (CYY)p-Het1, NO2, CN, (CYY)p-COOY, CO(CYY)pNH2, CO-NYA, CONY(CYY)mNYCOOA, NY-COA, NY-SO2A, SO2-NYY, S(O)nA, CO-Het1, O(CYY)p-NYY, O(CYY)p-Het1, NH-COOA, NH-CO-NYY, NH-COO-(CYY)p-NYY, NH-COO-(CYY)p-Het1, NH-CO-NH-(CYY)p-NYY, NH-CO-NH(CYY)p-Het1, OCO-NH-(CYY)p-NYY, OCO-NH-(CYY)p-Het1, CHO, CONY(CYY)pHet1, CONH(CYY)pNHCOA 및/또는 COA 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되고,
    Y 는 H, 또는 1, 2, 3 또는 4 개의 C-원자를 갖는 알킬을 나타내고,
    A 는 1 - 10 개의 C 원자를 갖는 미분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1 - 7 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있고/있거나 1 또는 2 개의 비인접 CH 및/또는 CH2 기는 O 및/또는 N 에 의해 대체될 수 있고,
    Cyc 는 미치환, 또는 Hal, CN 또는 A 에 의해 모노치환된 3 - 7 개의 C-원자를 갖는 시클로알킬을 나타내고,
    Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
    n 은 0, 1 또는 2 를 나타내고,
    m 은 1, 2 또는 3 을 나타내고,
    p 는 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서, Het2 가 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐 또는 이미다조피리딜을 나타내며, 이들 각각이 미치환, 또는 A, S(O)nA, (CYY)p-Het1 및/또는 =O 에 의해 모노- 또는 디치환되는 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Ar 이 미치환, 또는 (CYY)p-OY, (CYY)p-NYY, (CYY)p-Het1, (CYY)p-COOY, CO(CYY)pNH2, CO-NYA, CONY(CYY)mNYCOOA, CONY(CYY)pHet1, CONH(CYY)pNHCOA 및/또는 CO-Het1 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환된 페닐을 나타내는 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X 가 O 또는 S 를 나타내고,
    R1 이 O(CYY)nHet1, NY(CYY)nHet1, O(CYY)nCyc 또는 NY(CYY)nCyc 를 나타내고,
    R2 가 Ar 또는 Het2 를 나타내고,
    Het1 이 디히드로피롤릴, 피롤리디닐, 테트라히드로이미다졸릴, 디히드로피라졸릴, 테트라히드로피라졸릴, 테트라히드로피라닐, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜, 피페리디닐, 모르폴리닐, 헥사히드로피리다지닐, 헥사히드로피리미디닐, [1,3]디옥솔라닐, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵타닐, 아제파닐, 디아제파닐, 테트라히드로푸라닐, 피리딜, 크로마닐 또는 피페라지닐을 나타내며, 이들 각각이 미치환, 또는 Hal, CN, A, COOA, OY, S(O)nA, S(O)nAr 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 모노- 또는 디치환되고,
    Het2 가 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐 또는 이미다조피리딜을 나타내며, 이들 각각이 미치환, 또는 A, S(O)nA, (CYY)p-Het1 및/또는 =O 에 의해 모노- 또는 디치환되고,
    Ar 이 미치환, 또는 (CYY)p-OY, (CYY)p-NYY, (CYY)p-Het1, (CYY)p-COOY, CO(CYY)pNH2, CO-NYA, CONY(CYY)mNYCOOA, CONY(CYY)pHet1, CONH(CYY)pNHCOA 및/또는 CO-Het1 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환된 페닐을 나타내고,
    Y 가 H, 또는 1, 2, 3 또는 4 개의 C-원자를 갖는 알킬을 나타내고,
    A 가 1 - 10 개의 C 원자를 갖는 미분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1 - 7 개의 H 원자가 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있고/있거나 1 또는 2 개의 비인접 CH 및/또는 CH2 기가 O 및/또는 N 에 의해 대체될 수 있고,
    Cyc 가 미치환, 또는 Hal, CN 또는 A 에 의해 모노치환된 3 - 7 개의 C-원자를 갖는 시클로알킬을 나타내고,
    Hal 이 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
    n 이 0, 1 또는 2 를 나타내고,
    m 이 1, 2 또는 3 을 나타내고,
    p 가 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내는 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  5. 제 1 항에 있어서, 하기 군으로부터 선택되는 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물:
    Figure pct00124

    Figure pct00125

    Figure pct00126

    Figure pct00127

    Figure pct00128

    Figure pct00129

    Figure pct00130

    Figure pct00131

    Figure pct00132

    Figure pct00133

    Figure pct00134

    Figure pct00135

    Figure pct00136

    Figure pct00137

    Figure pct00138
    .
  6. 하기를 특징으로 하는, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 식 I 의 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체의 제조 방법:
    a) 하기 식 II 의 화합물:
    Figure pct00139

    [식 중, Q 는 Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
    X 및 R2 는 제 1 항에 지시된 의미를 가짐]
    을 하기 식 III 의 화합물:
    R1-L III
    [식 중, R1 은 제 1 항에 지시된 의미를 갖고,
    L 은 보론산 또는 보론산 에스테르기를 나타냄]
    과 반응시킴,
    또는
    b) COOH 기를 아미드기로 전환시킴으로써 라디칼 R2 를 또 다른 라디칼 R2 로 전환시킴,
    및/또는
    식 I 의 염기 또는 산을 그 염 중 하나로 전환시킴.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 식 I 의 화합물, 및/또는 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 임의로는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 암, 패혈성 쇼크, 원발성 개방각 녹내장 (POAG), 과형성증, 류머티스성 관절염, 건선, 죽상동맥경화증, 망막증, 골관절염, 자궁내막증, 만성 염증 및/또는 신경변성 질환의 치료에 사용되는 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  9. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량의 식 I 의 화합물이 1) 에스트로겐 수용체 조정제, 2) 안드로겐 수용체 조정제, 3) 레티노이드 수용체 조정제, 4) 세포독성제, 5) 항증식제, 6) 프레닐-단백질 전이효소 저해제, 7) HMG-CoA 환원효소 저해제, 8) HIV 단백질분해효소 저해제, 9) 역전사효소 저해제 및 10) 추가의 혈관신생 저해제 군으로부터의 화합물과 병용하여 투여되는, 종양의 치료를 위해 사용되는 식 I 의 화합물, 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201303109D0 (en) 2013-02-21 2013-04-10 Domainex Ltd Novel pyrimidine compounds
TW201613916A (en) 2014-06-03 2016-04-16 Gilead Sciences Inc TANK-binding kinase inhibitor compounds
SG11201701724VA (en) 2014-09-26 2017-04-27 Gilead Sciences Inc Aminotriazine derivatives useful as tank-binding kinase inhibitor compounds
CA2985859A1 (en) * 2015-06-29 2017-01-05 Merck Patent Gmbh Tbk/ikk.epsilon. inhibitor compounds and uses thereof
CA3006772A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Gilead Sciences, Inc. Tank-binding kinase inhibitor compounds
WO2017102091A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroarylbenzimidazole compounds
WO2017207534A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted heteroarylbenzimidazole compounds
DE102016113714A1 (de) 2016-07-26 2018-02-01 Rosa Karl Transfektionsverfahren mit nicht-viralen Genliefersystemen
GB201702947D0 (en) 2017-02-23 2017-04-12 Domainex Ltd Novel compounds
TWI802605B (zh) 2017-10-17 2023-05-21 德商默克專利有限公司 嘧啶ＴＢＫ/ＩＫＫε抑制劑化合物及其用途
US10722514B2 (en) * 2017-11-13 2020-07-28 Rapt Therapeutics, Inc. Ubiquitin-specific-processing protease 7 (USP7) modulators and uses thereof
US11084829B2 (en) 2018-09-24 2021-08-10 Rapt Therapeutics, Inc. Ubiquitin-specific-processing protease 7 (USP7) modulators and uses thereof
LT3873903T (lt) 2018-10-31 2024-05-10 Gilead Sciences, Inc. Pakeistieji 6-azabenzimidazolo junginiai, kaip hpk1 inhibitoriai
CA3116347A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
WO2020237025A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
WO2024033281A1 (en) 2022-08-09 2024-02-15 Merck Patent Gmbh Furo pyrimidine derivates
WO2024033280A1 (en) 2022-08-09 2024-02-15 Merck Patent Gmbh Furopyridin and furopyrimidin, inhibitors of pi4k, for use in the treatment of parasite infection and malaria

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5747469A (en) 1991-03-06 1998-05-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions comprising DNA damaging agents and p53
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
HUP9901155A3 (en) 1996-02-13 2003-04-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
KR100489174B1 (ko) 1996-03-05 2005-09-30 제네카-파마 소시에떼아노님 4-아닐리노퀴나졸린유도체
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
US6187777B1 (en) * 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
GB9904387D0 (en) 1999-02-25 1999-04-21 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumour synergistic composition
KR20030013433A (ko) 2000-05-31 2003-02-14 아스트라제네카 아베 혈관 손상 활성을 가진 인돌 유도체
EP1301497A1 (en) 2000-07-07 2003-04-16 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as vascular damaging agents
HUP0301742A3 (en) 2000-07-07 2005-08-29 Angiogene Pharm Ltd Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use
TWI319387B (en) * 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
EP1513516B1 (en) * 2002-06-06 2008-12-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. SUBSTITUTED 3-AMINO-THIENO(2,3-b) PYRIDINE-2-CARBOXYLIC ACID AMIDE COMPOUNDS AND PROCESSES FOR PREPARING AND THEIR USES
US7276519B2 (en) * 2002-11-25 2007-10-02 Wyeth Thieno[3,2-b]pyridine-6-carbonitriles and thieno[2,3-b]pyridine-5-carbonitriles as protein kinase inhibitors
SE0203754D0 (sv) 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
JP2008524134A (ja) * 2004-12-17 2008-07-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｇａｂａ−ｂアロステリックエンハンサーとしてのチエノ−ピリジン誘導体
EP2016075A1 (en) 2006-05-03 2009-01-21 AstraZeneca AB Thiazole derivatives and their use as anti-tumour agents
WO2009030890A1 (en) 2007-09-03 2009-03-12 University Court Of The University Of Dundee Pyrimidine compounds for the treatment of cancer, septic shock and/or primary open angle glaucoma
ATE523508T1 (de) 2007-10-25 2011-09-15 Astrazeneca Ab Für die behandlung von zellproliferativen erkrankungen geeignete pyridin- und pyrazinderivate
US20100056524A1 (en) 2008-04-02 2010-03-04 Mciver Edward Giles Compound
GB0903759D0 (en) * 2009-03-04 2009-04-15 Medical Res Council Compound
RU2012109233A (ru) * 2009-09-03 2013-10-10 Аллерган, Инк. Соединения как модуляторы тирозинкиназы
EP2488503A1 (en) 2009-10-12 2012-08-22 Myrexis, Inc. Amino - pyrimidine compounds as inhibitors of tbkl and/or ikk epsilon
GB201012105D0 (en) * 2010-07-19 2010-09-01 Domainex Ltd Novel pyrimidine compounds
MX2013002199A (es) * 2010-08-27 2013-03-18 Merck Patent Gmbh Derivados de furopiridina.

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