MX2013002199A - Derivados de furopiridina. - Google Patents

Abstract

La invención describe los compuestos de la fórmula (ver Fórmula (I)) en donde R1 y R2 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, son inhibidores de Syk y se pueden emplear, entre otros, para el tratamiento de artritis reumatoidea y / o lupus sistémico.

Description

DERIVADOS DE FUROPIRIDINA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención tenia por objeto hallar novedosos compuestos provistos de valiosas propiedades, en particular aquellos que pueden utilizarse para la preparación de medicamentos .

La presente invención se refiere a compuestos y al uso de compuestos en los cuales la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de las señales por las cinasas, en particular por las tirosina cinasas; y también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y al uso de los compuestos para el tratamiento de las enfermedades inducidas por las cinasas.

Dado que las proteina cinasas regulan prácticamente cada proceso celular, lo que incluye el metabolismo, la proliferación de las células, la diferenciación de las células y la supervivencia de las células, son blancos atractivos para una intervención terapéutica para diversos estados patológicos. Por ejemplo, el control del ciclo de las células y la angiogénesis , en los que las proteina cinasas desempeñan un rol determinante, son procesos celulares asociados con numerosas condiciones de enfermedad tales como, pero sin limitación, el cáncer, las enfermedades inflamatorias, la angiogénesis anormal y las enfermedades Ref . : 238425 relacionados con ellos, la aterosclerosis , degeneración macular, diabetes, obesidad y dolor.

Uno de los acontecimientos clave en la vía de señalización después de la activación de los mastocitos es la activación de la tirosina cinasa Syk. Los mastocitos desempeñan un papel crítico en el asma y en las condiciones alérgicas por el hecho de liberar mediadores proinflamatorios y citocinas. La agregación, mediada por antígeno, de FceRJ, el receptor de elevada afinidad por IgE, tiene como resultado la activación de los mastocitos. Esto desencadena una serie de acontecimientos de señalización que tienen como resultado la liberación de mediadores, que incluyen histamina, proteasas, leucotrienos y citocinas. Estos mediadores causan una mayor permeabilidad vascular, una mayor producción de mucosidad, broncoconstricción, degradación de los tejidos e inflamación, por lo que desempeñan papeles clave es la etiología y síntomas del asma y de los trastornos alérgicos. La cinasa Syk actúa como un iniciador central de la totalidad de la señalización subsiguiente, lo que conduce a una liberación de mediadores. El papel crítico de la cinasa Syk en la vía de señalización fue demostrado por la inhibición completa de la liberación de mediadores por una proteína que contiene los dominios SH2 de cinasa Syk que funcionaba como un inhibidor de la cinasa Syk cinasa (J. A.Taylor et al, Molec. and Cell Biol, 15: 4149-4157 (1995)).

El Syk (Spleen-Tyrosine-Kinase , tirosina cinasa del bazo) es una tirosina cinasa no receptora de 72 kDA perteneciente a la subfamilia de las tirosina cinasas intracelulares que comprende ZAP70, Pyk2 , Abl, Tie2, KDR y HER, entre otros. El Syk es un regulador importante de la señalización de FcR (FcyRI, II, III, FceRI, FcaR) y de BCR y se expresa mediante linaje hematopoyético, como también en fibroblastos, osteoclastos, hepatocitos, células epiteliales y neuronales. Además del dominio cinasa C-terminal, el SYK presenta dos dominios SH2 y más de 10 sitios de autofosforilación 1.

Mediante sus dos dominios SH2 , el SYK se recluta específicamente en ITAM (siglas en inglés para Motivos Basados en Activación de Inmunoreceptores de Tirosina, presentes en inmunorreceptores tales como FcyRI , IIA, IIIA, FcaR, FceRI y BCR, expresado por monocitos, macrófagos, mastocitos, neutrófilos y células B) fosforilados y media específicamente la señalización de inmunoreceptores desencadenada por la activación de aquellos receptores en los mastocitos, células B, macrófagos, monocitos, neutrófilos, eosinófilos, células NK, células DC, plaquetas y osteoclastos1,2.

Al tener lugar la reticulación con BCR, los radicales de tirosina presentes en los motivos ITAM de la cola citosólica del Igoc/IgP son fosforilados por Lyn cinasa de la subfamilia Src, lo que genera sitios de atraque para SYK que se recluta así en el inmunocomplej o BCR. Seguidamente, el SYK se fosforila y es activado por el Lym cinasa de la subfamilia Src. Al tener lugar la activación, el SYK fosforilará la proteína adaptadora BLNK de manera de permitir su interacción tanto con BTK como con PLCy2 por intermedio de sus respectivos dominios SH2. El BTK, fosforilado y, por lo tanto, activado por SYK, a su vez, se fosforila y activa el PLCY2 lo que conduce a la formación de IP3, movilización de Ca2+ , activación de PKC y MAPK y consiguiente activación del factor de transcripción NFAT, AP-1 y NFKB, como resultado de la activación de la expresión del marcador de superficie, liberación de citocina, supervivencia y proliferación de células B3. En los mastocitos, el FceRI activado por alérgeno es fosforilado por LYN y FYN y recluta SYK que, a su vez, se fosforila por LYN y además se autofosforila, con lo cual se activa por completo. El SYK activado se fosforila en dos moléculas adaptadoras NTAL y LAT con lo que se crean más sitios de atraque para las proteínas que contienen SH2 tales como PLCyi, vav, y la subunidad reguladora p85 de PI3K, resultando la desgranulación de los mastocitos y la producción de citocina4. El papel crítico del Syk en la transducción de la resolución de los mastocitos se confirma por la observación reproducible de que el 10-15% de los basófilos (mastocitos circulantes) procedentes de donantes humanos que no pueden desgranularse presentan cantidades reducidas de proteína de Syk5,6. En adición, se requiere SYK para la actividad de la resolución ósea de los osteoclastos . Al tener lugar la estimulación de los osteoclastos por la ?ß3 integrina, el SYK se fosforila, lo más probablemente por c-Src, en un mecanismo dependiente de DAP-12 / FCYRII, lo que conduce a la fosforilación de SPL-76 y Vav3 y subsiguiente reorganización citoesquelética . Los osteoclastos deficientes en SYK son inactivos y muestran una reorganización citoesquelética deficiente. En correlación con esto, los embriones deficientes en SYK muestran una masa esquelética deficiente7,8.

La activación de células B, mediada por BCR, en los nodulos linfáticos, así como también la activación mediada por FcR de las células dendríticas, monocitos, macrófagos, neutrófilos y mastocitos en las articulaciones son componentes esenciales de los mecanismos patofisiológicos celulares que tienen lugar durante la RA (siglas en inglés para artritis reumatoidea) . Por otra parte, la activación de los osteoclastos conduce a la destrucción de huesos y cartílagos que son características de esta patología9. Por ello, la señalización de SYK debería desempañar un papel determinante durante el desarrollo de la artritis, tanto en la periferia como en el sitio de la inflamación10. De hecho, un inhibidor Syk oralmente disponible de Syk, el R406, desarrollado por Rigel, indujo una significativa mejora de las lesiones clínicas y redujo de manera significativa las concentraciones de citocina en el suero, así como también la erosión de los huesos, en un modelo murino de RA11,12. Por otra parte, este inhibidor ha demostrado una eficacia (mejora en las lesiones por ACR) y una buena tolerabilidad en los estudios de Fase II de RA en humanos13, 1 '15.

En el SLB, las células B contribuyen esencialmente en la patogénesis por medio de la producción de autoanticuerpos con el resultado de la formación de un inmunocomplej o, estimulación de receptores de Fe y finalmente de una activación excesiva y crónica de la inflamación. En un modelo murino el tratamiento de SLE con un inhibidor Syk tuvo como resultado una reducción en las cantidades de centros germinales de clase conmutada, zona marginal, nuevamente formada, y de células B foliculares, y por lo tanto un efecto 18 de alivio en la enfermedad.

Si bien las señales de TCR son transmitidas por la tirosina cinasa intracelular ZAP-70 en los timocitos y células T nativas, varios estudios indican que las células T efectoras diferenciadas, tales como las que intervienen en la patofisiología de la S (siglas en inglés para esclerosis múltiple) o en el SLE (siglas en inglés para lupus eritematoso sistémico) , muestran una regulación descendente de la cadena TCRzeta y una concomitante regulación ascendente de la cadena TCR/CD3 y su interacción con FcRy. Estos estudios muestran que el complejo TCR/CD3/FcRgamma en las células efectoras recluta y activa el Syk, en lugar de ZAP-70, tirosina cinasa. Esta conmutación fisiológica en la señalización del TCR tiene lugar exclusivamente en células efectoras, y no en células T nativas o de memoria16,17'18. Por lo tanto, no debe sorprender que los inhibidores de SYK hayan demostrado retardar el avance de la enfermedad y mejorar la supervivencia en modelos murinos de SLE17, 18,19,20,21.

Los inhibidores de SYK también pueden hallar un uso en asma, alergia, esclerosis múltiple y otras enfermedades tales como la trombocitopenia púrpura y los linfomas de células T o B1,10' 14'22~35. El tratamiento de ratones NZB/W preenfermos con un inhibidor de Syk impidió el desarrollo de enfermedades renales, como se demostró mediante una menor esclerosis glomerular, daño tubular, proteinuria y niveles de BUN18.

Referencias 1. Turner, M. , Schweighoffer, E., Colucci, F., Di Santo, J.P. & Tybulewicz, V.L. Tyrosine kinase SYK: essential functions for immunoreceptor signalling. Immunol Today 21, 148-154 (2000) . 2. Ghosh, D. & Tsokos, G. C. Spleen tyrosine kinase: an Src family of non-receptor kinase has múltiple functions and represents a valuable therapeutic target in the treatment of autoimmune and inflammatory diseases. Autoimmuni ty 43, 48-55. 3. Lindvall, J. M., et al. Bruton 1 s tyrosine kinase : cell biology, sequence conservation, mutation spectrum, siR A modifications , and expression profiling. Immunol Rev 203, 200-215 (2005) . 4. Gilfillan, A.M. & Tkaczyk, C. Integrated signalling pathways for mast-cell activation. Nat Rev Immunol 6, 218-230 (2006) . 5. Gómez, G. , Schwartz, L. & Kepley, C. Syk deficiency in human non-releaser lung mast cells. Clin Immunol 125, 112-115 (2007) . 6. Kepley, C. L., Youssef, L . , Andrews, R. P., Wilson, B.S. & Oliver, J. M. Syk deficiency in nonreleaser basophils. J Allergy Clin Immunol 104, 279-284 (1999) . 7. Zou, W., et al. Syk, c-Src, the alphavbeta3 integrin, and ITAM immunoreceptors , in concert, regúlate osteoclastic bone resorption. J Cell Biol 176, 877-888 (2007) 8. Reeve, J. L. , et al. SLP-76 couples Syk to the osteoclast cytoskeleton . J Immunol 183, 1804-1812 (2009). 9. Klareskog, L., Catrina, A. I. & Paget, S. Rheumatoid arthritis. Lancet 373, 659-672 (2009) . 10. Wong, B. R. , Grossbard, E. B., Payan, D. G. & Masuda, E. S. Targeting Syk as a treatment for allergic and autoimmune disorders. Experfc Opin Investig Drugs 13, 743-762 (2004) . 11. Braselmann, S., et al . R406, an orally available spleen tyrosine kinase inhibitor blocks fc receptor signaling and reduces immune complex-mediated inflammation . J Pharmacol Exp Ther 319, 998-1008 (2006). 12. Pine, P. R. , et al . Inflammation and bone. erosión are suppressed in models of rheumatoid arthritis following treatment with a novel Syk inhibitor. Clin Immunol 124, 244-257 (2007) . 13. Tornillero, A. & Moral, M.A. Gateways to clinical triáis. Methods Find Exp Clin Pharmacol 31, 47-57 (2009) . 14. Bajpai, M. Fostamatinib, a Syk inhibitor prodrug for the treatment of inflammatory diseases. IDrugs 12, 174-185 (2009) . 15. Weinblatt, M. E., et al. Treatment of rheumatoid arthritis with a Syk kinase inhibitor: a twelve-week, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 58, 3309-3318 (2008) . 16. Krishnan, S., Warke, V. G., Nambiar, M . P., Tsokos, G. C. & Farber, D. L. The FcR gamma subunit and Syk kinase replace the CD3 zeta-chain and ZAP-70 kinase in the TCR signaling complex of human effector CD4 T cells. J Immunol 170, 4189-4195 (2003) . 17. Krishnan, S., et al. Differential expression and molecular associations of Syk in systemic lupus erythematosus T cells. J Immunol 181, 8145-8152 (2008). 18. Bahjat, F. R. , et al . An orally bioavailable spleen tyrosine kinase inhibitor delays disease progression and prolongs survival in murine lupus. Arthritis Rheum 58, 1433-1444 (2008) . 19. Smith, J., et al. A Spleen Tyrosine Kinase Inhibitor Reduces the Severity of Established Glomerulonephritis . J Am Soc Nephrol (2009) . 20. Enyedy, E.J., et al. Fe epsilon receptor type I gamma chain replaces the deficient T cell receptor zeta chain in T cells of patients with systemic lupus erythematosus . Arthritis Rheum 44, 1114-1121 (2001) . 21. Perl, A. Systems biology of lupus: mapping the impact of genomic and environmental factors on gene expression signatures, cellular signaling, metabolic pathways, hormonal and cytokine imbalance, and selecting targets for treatment. Autoimmuni y 43, 32-47. 22. Smith, J., et al. A spleen tyrosine kinase inhibitor reduces the severity of established glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 21, 231-236. 23. Sanderson, M.P., Gelling, S. J., Rippmann, J. F. & Schnapp, A. Comparison of the anti-allergic activity of Syk inhibitors with optimized Syk siRNAs in FcepsilonRI-activated RBL-2H3 basophilic cells. Cell Immunol 262, 28-34. 24. Podolanczuk, A., Lazarus, A.H., Crow, A. R. , Grossbard, E. & Bussel, J. B. Of mice and men: an open-label pilot study for treatment of immune thrombocytopenic purpura by an inhibitor of Syk. Blood 113, 3154-3160 (2009) . 25. Bajpai, M . , Chopra, P., Dastidar, S. G. & Ray, A. Spleen tyrosine kinase : a novel target for therapeutic intervention of rheumatoid arthritis. Expert Opin Investig Drugs 17, 641-659 (2008) . 26. Friedberg, J.W., et al . Inhibition of Syk with fostamatinib disodium has significant clinical activity in non-Hodgkin lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. Blood 115, 2578-2585. 27. Gao, C. , et al . Eptifibatide-induced thrombocytopenia and thrombosis in humans require FcgammaRIIa and the integrin beta3 cytoplasmic domain. J Clin Invest 119, 504-511 (2009) . 28. Marjon, K. D. , Marnell, L. L., Mold, C. & Du Clos, T. W. Macrophages activated by C-reactive protein through Fc gamma RI transfer suppression of immune thrombocytopenia. J" Immunol 182, 1397-1403 (2009) . 29. Chen, L . , et al. SYK-dependent tonic B-cell receptor signaling is a rational treatment target in diffuse large B-cell lymphoma. Blood 111, 2230-2237 (2008) . 30. Ponzoni, M., et al. Syk expression patterns differ among B-cell lymphomas . Leuk Res (2010) . 31. Pechloff, K. , et al. The fusión kinase ITK-SYK mimics a T cell receptor signal and drives oncogenesis in conditional mouse models of peripheral T cell lymphoma. J Exp Med 207, 1031-1044 (2009). 32. Uckun, F. M . , Ek, R. 0., Jan, S. T. , Chen, C. L . & Qazi, S. Targeting SYK kinase-dependent anti-apoptotic resistance pathway in B-lineage acute lymphoblastic leukaemia (ALL) cells with a potent SYK inhibitory pentapeptide mimic . Br J Haematol 149, 508-517 (2010) . 33. ilcox, R. A., et al. Inhibition of Syk protein tyrosine kinase induces apoptosis and blocks proliferation in T-cell non-Hodgkin 1 s lymphoma cell lines. Leukemia 24, 229-232 (2009) . 34. Feldman, A. L. , et al. Overexpression of Syk tyrosine kinase in peripheral T-cell lymphomas . Leukemia 22, 1139-1143 (2008) . 35. Wang, L. , et al. Alternative splicing disrupts a nuclear localization signal in spleen tyrosine kinase that is required for invasión suppression in breast cáncer. Cáncer Res 63, 4724-4730 (2003) .

Además de los mastocitos, la Syk se expresa en otras células hematopoyéticas que incluyen las células B, en las que se considera que desempeña un papel esencial en la transducción de señales requeridas para la transición de las células B no maduras en células B recirculantes maduras (M. Turner et al, Immunology Today, 21: 148 (2000)). Se ha informado que las células B desempeñan un papel importante en algunas condiciones inflamatorias tales como el lupus (0. T. Chan et al., Immunological Rev, 169: 107-121 (1999)) y la artritis reumatoidea (A. Gause et al, Biodrugs, 15(2): 73-79 (2001) ) .

También se ha informado que la Syk es un elemento en la cascada de señalización en los fibrilos de beta-amiloide y de priones que conducen a la obtención de productos neurotóxicos (C. K. Combs et al . , J. Neuroscl, 19: 928-939 (1999)). Por otra parte, un inhibidor de Syk bloqueó la producción de estos productos neurotóxicos. Por lo tanto, los derivados de furopiridina podrían ser potencialmente útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y en las enfermedades neuroinflamatorias relacionadas. En otro informe (Y. Kuno et al., Blood, 97, 1050-1055 (2001)), se demuestra que el Syk desempeña un papel importante en el avance de las condiciones malignas. Se descubrió que una proteína de fusión TEL-Syk transforma células hematopoyéticas , lo que sugiere un papel en la patogénesis de las enfermedades hematopoyéticas malignas. Por ello los derivados de furopiridina pueden ser útiles en el tratamiento de determinados tipos de canceres.

Otras proteína tirosina cinasas que intervienen en las enfermedades hematológicas malignas incluyen ABL (ABLl) , ARG (ABL2) , PDGF R, PDGFaR, JAK2 , TRKC, FGFRl , FGFR3 , FLT3 , y FRK.

Las JAK (siglas en inglés para Janus cinasas) son una familia de tirosina cinasas consistente en JAKl, JAK2 , JAK3 y TYK2. Las JAK desempeñan un papel crítico en la señalización de las citocinas. Los sustratos situados corriente abajo de la familia JAK de cinasas incluyen las proteínas transductoras de señales y activadoras de la transcripción (STAT, por sus siglas en inglés) . Se ha considerado que la señalización de JAK/STAT puede estar involucrada en la mediación de muchas inmunorrespuestas anormales tales como alergias, asma, enfermedades autoinmunes tales como rechazo de transplantes (aloinjerto) , artritis reumatoidea, esclerosis amiotrófica lateral y esclerosis múltiple, como también en condiciones malignas sólidas y hematológicas tales como leucemia y linfomas (para un repaso de la participación farmacológica de la trayectoria de JAK/Stat, ver Frank, Mol. Med. 5, 432:456 (1999), y Seidel et al, Oncogene 19, 2645-2656 (2000) ) . JAK2 es un blanco bien validado con un fuerte potencial en el tratamiento de trastornos mieloproliferativos (MPD, por sus siglas en inglés) , que incluyen la policitemia vera (PV) , la trombocitemia esencial, la mielofibrosis idiopática crónica, la metaplasia mieloide con mielofibrosis, la leucemia mieloide crónica, la leucemia mielomonocítica crónica, la leucemia eosinófila crónica, el síndrome hipereosinófilo y la enfermedad sistemática de los mastocitos.

El FLT-3 (tirosina cinasa 3 de tipo Fms) , también conocida como FLK-2 (cinasa fetal de hígado 2) y STK-I (cinasa 1 de células madre) , desempeñan un papel importante en la proliferación y diferenciación de células madre hematopoyéticas . La FLT3 receptor cinasa se expresa en células hematopoyéticas normales, placenta, gónadas, y cerebro. Sin embargo, esta enzima se expresa a niveles muy elevados en las células de más del 80% de los mielógenos y de una fracción de células de leucemia linfoblástica aguda. Por otra parte, la enzima también puede hallarse en células de pacientes con leucemia mielógena crónica en crisis de blastos linfoides. Se ha informado que la FLT3 cinasa está mutada en 30% de AML (acute mieloid leukemia, leucemia mieloide aguda) y también en un subconjunto de ALL (acute lymphoblastic leukemia, leucemia linfoblástica aguda), Gililand et al., Blood 100, 1532-1542 (2002); Stirewalt et al, Nat . Rev. Cáncer, 3, 650-665 (2003)). Las mutaciones activantes más comunes en FLT3 son duplicaciones tándem internas dentro de la región de juxtamembrana, mientras que las mutaciones puntuales, las inserciones, o las supresiones en el dominio cinasa son menos comunes. Algunas de estas cinasas FLT3 mutantes son constitutivamente activas. Las mutaciones de FLT3 se han asociado con un pronóstico pobre (Malempati et al., Blood, 104, 11 (2004)). Se están desarrollando más de una docena de inhibidores de FLT3 conocidos, y algunos de ellos han mostrado efectos clínicos prometedores contra AML (Levis et al Int. J. Hematol , 52, 100- 107 (2005)).

Se ha informado que algunos inhibidores de FLT3 de molécula pequeña son efectivos para inducir una apoptosis en líneas de células con mutaciones que activan FLT3 y que prolongan la supervivencia de ratones que expresan FLT3 mutante en las células de sus médulas óseas (Levis et al, Blood, 99, 3885-3891 (2002); Kelly et al, Cáncer Cell, 1, 421-432 (2002); Weisberg et al, Cáncer Cell, 1, 433-443 (2002); Yee et al, Blood, 100, 2941-2949 (2002)).

El BTK, un miembro de la familia Tec de las tirosina cinasas no receptoras, es una enzima de señalización que se expresa en todos los tipos de células hematopoyéticas salvo en los linfocitos T y células asesinas naturales. El BTK desempeña un papel bien documentado en la vía de señalización de las células B que vincula la estimulación de los receptores de células B superficiales a respuestas intracelulares corriente abajo. El BTK es también un regulador del desarrollo de las células B, de su activación, señalización y supervivencia (Kurosaki, Curr Op Imm, 2000, 276-281; Schaeffer and Schwartzberg, Curr Op Imm 2000, 282-288) . Además, el BTK ejerce un efecto fisiológico a través de otras trayectorias de señalización de células hematopoyéticas, p.ej., una producción de TLE (siglas en inglés para Receptores Tipo Toll) y TNF-a mediada por receptor de citocina en macrófagos, señalización del receptor de IgE receptor (FcepsilonRl ) en mastocitos, inhibición de la señalización apoptótica de Fas/APO-1 en células linfoides de linaje B, y agregación plaquetaria, estimulada por colágeno.

En particular, la presente invención se refiere a compuestos y al uso de compuestos en los que la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señales por Syk desempeña un papel importante .

Por lo tanto, la síntesis de pequeños compuestos que de manera específica inhiben, regulan y/o la transducciones de señales por las tirosina cinasas, en particular el Syk, es deseable y es un objeto de la presente invención.

Por otra parte, un objeto de esta invención es la síntesis de nuevos compuestos para la prevención y tratamiento de la artritis reumatoidea, lupus sistémico, asma, rinitis alérgica, ITP, esclerosis múltiple, leucemia, cáncer de mama y melanoma maligno. De manera sorprendente, hemos identificado furopiridinas que inhiben selectivamente SYK, BTK, KDR, Src, Zap70, Fak, Pyk2, Flt3 o Jak o que inhiben una selección de estas cinasas.

Se ha descubierto que los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales tienen propiedades farmacológicas muy valiosas o útiles, además de ser bien toleradas.

Específicamente, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señales por Syk, a composiciones que comprenden estos compuestos, y a procesos para su uso para el tratamiento de enfermedades y trastornos inducidos por Syk.

Por otra parte, los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse para aislar e investigar la actividad o expresión de Syk. Además, son particularmente útiles para su uso en métodos de diagnóstico para enfermedades relacionadas con una actividad no regulada trastornada de Syk.

El huésped o paciente puede ser parte de cualquier especie de mamífero, por ejemplo, una especie de primates, particularmente humanos; roedores, lo que incluye ratones, ratas y hámsteres; conejos, caballos, vacas, perros, gatos, etc. Los modelos animales son de interés para las investigaciones experimentales, por el hecho de proveer un modelo para el tratamiento de enfermedades en humanos.

La susceptibilidad de una célula en particular a un tratamiento con los compuestos de acuerdo con la invención puede determinarse mediante ensayos in vitro. Típicamente, se combina un cultivo de la célula con un compuesto de acuerdo con la invención en diversas concentraciones durante un intervalo que es suficiente para permitir que los ingredientes activos tales como un anti-IgM induzca una respuesta celular tal como una expresión de un marcador de superficie, usualmente entre aprox. una hora y una semana. Los ensayos in vitro pueden efectuarse mediante células cultivadas tomadas de la sangre o de una muestra de biopsia. La cantidad de marcador de superficie expresada se evalúa por citometría de flujo, para lo que se utilizan anticuerpos específicos que reconozcan el marcador.

La dosis varía en función del compuesto específico utilizado, la enfermedad específica, el estado del paciente, etc. Una dosis terapéutica es típicamente suficiente para reducir la población de células indeseadas en el tejido diana, manteniéndose la viabilidad del paciente. Por lo general, se continúa con el tratamiento hasta que ha tenido lugar una reducción considerable, por ejemplo, una reducción de aproximadamente 50% en la carga de células, y es posible continuar el tratamiento hasta que esencialmente en el cuerpo ya no se detecten más células no deseadas.

Para la identificación de una vía de producción de señales y para la detección de interacciones entre diversas vías de transducción de señales, varios científicos han desarrollado modelos o sistema de modelos adecuados tales como, por ejemplo, modelos de cultivo de células (por ejemplo Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) y modelos de animales transgénicos (por ejemplo hite et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). Para la determinación de determinadas etapas en la cascada de la transducción de señales, es posible utilizar compuestos interactuantes a efectos de modular la señal (por ejemplo Stephens et al., Biochemical J.f 2000, 351, 95-105).

Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden utilizarse como reactivos para ensayar las vías de transducción de señales, dependientes de las cinasas, en modelos animales y/o en modelos de cultivos de células o en las enfermedades clínicas mencionadas en esta solicitud.

La medición de la actividad de las cinasas es una técnica bien conocida por el experto en el arte. En la bibliografía especializada, se describen sistemas de ensayos genéricos para determinar la actividad de la cinasa mediante sustratos, por ejemplo histona (por ejemplo Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, págs . 333-338) o la proteína mielina básica, (por ejemplo en Campos-González, R. and Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, pág. 14535).

Para la identificación de los inhibidores de cinasa, hay varios sistemas de ensayos disponibles. En el ensayo de proximidad de centelleo (Sorg et al., J. of . Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) y en el ensayo de placa flash, se mide la fosforilación radioactiva de una proteína o péptido como sustrato con ????. En la presencia de un compuesto inhibidor, es posible detectar una señal radioactiva disminuida, o ninguna en absoluto. Por otra parte, se disponen de técnicas de HTR-RTET (siglas en inglés para transferencia de energía por resonancia de fluorescencia, homogénea y resuelta en el tiempo) y de FP siglas en inglés ára polarización de fluorescencia) como método de ensayo (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).

Otros métodos de ensayo ELISA no radioactivos utilizan fosfoanticuerpos específicos (fosfo-ABs) . El fosfo-AB se liga solamente al sustrato fosforilado. Esta ligación puede detectarse mediante quimioluminiscencia para lo cual se utiliza un segundo anticuerpo anti oveja conjugado con peroxidasa (Ross et al., 2002, Biochem. J.).

Se describen otros inhibidores heterocíclicos de Syk en los documentos WO 2008/118823, WO 2009/136995, WO 2010/027500.

La invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde R1 denota Ar1 o Het1, R2 denota Ar2, Het2, NH(CH2)nAr2, 0(CH2)nAr2 o NH(CH2)nHet2, Ar1 denota fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con Hal, A, 0(CH2)pCyc, Alk, (CH2)n0H, (CH2)nOA, (CH2)nC00H, (CH2)nC00A, S(0)mA, fenoxi, benciloxi, (CH2)nNH2, (CH2) nNHA, (CH2)nNA2, [C(R3)2]nCN, N02, (CH2)nCONH2, (CH2)nC0NHA, (CH2)nC0NA2, S02NH2, S02NHA, S02NA2, NHC0NH2, (CH2)nNHC0A, (CH2)nNHCOAlk, NHCOCH=CH(CH2)pNA2f CHO, COA, S03H, 0(CH2)pNH2, 0(CH2)pNHCOOA, 0(CH2)pNHA, 0(CH2)pNA2, NH(CH2)pNH2, NH(CH2)pNHCOOA, NH(CH2)pNHA, NH(CH2)pNA2/ NHCOHet3, COHet3, (CH2)nHet3, 0(CH2)nHet3 y/u O (CH2) nCH (OH) (CH2)Het3, Ar2 denota fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, 0(CH2)pCyc, OAr3 , benciloxi, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, S(0)mA, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, [C(R3)2]nCN, N02, CONH(CH2)pNH2, CONH (CH2) PNHA, CONH (CH2) pNA2 , CONH(CH2)pOA, CONH (CH2) pOH, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, S02NH2, S02NHA, S02NA2 , NHCONH2 , CHO, COA, S03H, 0(CH2)pNH2, 0(CH2)pNHA, 0(CH2)pNA2, (CH2)nNHCOA, (CH2) nNHCOAlk, CONHAr3, NHCOAr3, CONH (CH2) nHet3 , NHCOHet3, COHet3, (CH2)nHet3, S(CH2)nHet3 y/u 0(CH2)nHet3, Het1 denota un heterociclo aromático mono- o bicíclico que tiene 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono- o disustituido con Het4, A, bencilo, OH y/u OA, Het2 denota un heterociclo saturado, insaturado o aromático mono- o bicíclico que tiene 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono-, di-, tri- o tetrasustituido con Hal, (CH2)nHet4, NH (CH2) nHet4 , OHet4, A, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, fenilo, bencilo, CHO, COA, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, CN, (CH2)n0H, (CH2)nOA, (CH2)pCH(OH) (CH2)pOH, (CH2)pCH(0H) (CH2)pOA, NH(CH2)pNH2, NHS02A, NAS02A, S02A y/u =0, Het3 denota un heterociclo saturado, insaturado o aromático mono- o bicíclico que tiene 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono-, di-, tri- o tetrasustituido con A, Hal , (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2 (CH2)„0H, (CH2)n0A, COOA, Ar3 y/u =0, Het4 denota un heterociclo saturado, insaturado o aromático monocíclico que tiene 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con A, R3 denota H o alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, A denota alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl y/o en donde uno o dos grupos no adyacentes CH2 pueden estar reemplazados por 0, NH, S, SO, S02 y/o por grupos CH=CH, o alquilo cíclico que tiene 3-7 átomos de C, que puede no estar sustituido o que puede estar sustituido con OH, NHCOOA o NH2 , Cyc denota alquilo cíclico que tiene 3-7 átomos de C, Alk denota alquenilo o alquinilo que tiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, Ar3 denota fenilo, que no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con Hal y/o A, Hal denota F, Cl, Br o I, m denota 0, 1 ó 2, n denota 0, 1, 2, 3 ó 4, p denota 1, 2, 3 ó 4, y sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

La invención también se refiere a las formas ópticamente activas (estereoisómeros), los enantiómeros , los racematos, los diastereómeros, así como los hidratos y los solvatos de estos compuestos. Más aún, la invención se refiere a derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I .

Por solvatos de los compuestos se entienden aducciones de moléculas de solventes inertes a los compuestos que se forman por su fuerza de atracción mutua. Solvatos son, por ejemplo, monohidratos o dihidratos o alcóxidos.

Se entiende que la invención también se refiere a los solvatos de las sales.

Por derivados de farmacéuticamente aceptables se entienden, por ejemplo, las sales de los compuestos según la invención, como también los llamados compuestos de prof rmacos .

Tal como se usan en la presente y a menos que se indique otra cosa, el término "profármaco" implica un derivado de un compuesto de la fórmula I que se puede hidrolizar, oxidar o reaccionar de otro modo en condiciones biológicas (in vi tro o in vivo) para proporcionar un compuesto activo, en particular un compuesto de la fórmula I. Los ejemplos de los profármacos incluyen, pero sin limitación, derivados y metabolitos de un compuesto de la fórmula I que incluyen restos biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureídos biohidrolizables y análogos de fosfato biohidrolizables. En ciertas formas de modalidad, los profármacos de compuestos con grupos carboxilo funcionales son los ésteres de alquilo inferior del ácido carboxílico. Los ésteres de carboxilato se forman convenientemente esterificando cualquiera de los restos de ácido carboxílico presentes en la molécula. Los profármacos se pueden preparar típicamente usando métodos bien conocidos, tales como los descritos por Burger 's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6t ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) y Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed. , 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh) .

La expresión "cantidad efectiva" significa la cantidad de un medicamento o un principio activo farmacéutico que provoca una respuesta biológica o médica en un tejido, un sistema, un animal o en el ser humano buscada o pretendida, or ejemplo, por un investigador o un médico.

Más allá de ello, la expresión "cantidad de terapéuticamente efectiva" es una cantidad que, en comparación con el sujeto correspondiente que no recibió esta cantidad, tiene como consecuencia lo siguiente: mejor tratamiento curativo, curación, prevención o eliminación de una enfermedad, de una sintomatología, de un estado patológico, de una dolencia, de un trastorno o de efectos colaterales o también la disminución del avance de una enfermedad, de una dolencia o de un trastorno.

La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" también comprende las cantidades que son efectivas para elevar la función fisiológica normal.

La invención también se refiere al uso de mezclas de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo, mezclas de dos diastereómeros , por ejemplo en la relación 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000.

Aquí se trata, con preferencia particular, de mezclas de compuestos estereoisoméricos .

"Tautómeros" se refiere a formas isoméricas de un compuesto que están en equilibrio entre sí. Las concentraciones de las formas isoméricas dependerán del ambiente en que se halle el compuesto y pueden ser diferentes, por ejemplo, si el compuesto es un sólido o está en una solución orgánica o acuosa.

La invención se refiere a los compuestos de la fórmula I y sus sales y a un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque a) el compuesto de la fórmula lia se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula Illa R1-L Illa en donde R1 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, y L denota un grupo ácido borónico o éster de ácido borónico, en un acoplamiento de tipo Suzuki para dar un compuesto de la fórmula IVa en donde R1 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, que posteriormente se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula Va R2-L Va en donde R2 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, y L denota un grupo ácido borónico o éster de ácido borónico, en un acoplamiento de tipo Suzuki, o b) el compuesto de la fórmula Ilb se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula Va R2-L Va en donde R2 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, y L denota un grupo ácido borónico o éster de ácido borónico, en un acoplamiento de tipo Suzuki para dar un compuesto de la fórmula IVb en donde R2 tiene el significado indicado en ivindicación 1. que posteriormente se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula Illa Rx-L Illa en donde R1 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, y L denota un grupo ácido borónico o áster de ácido borónico, en un acoplamiento de tipo Suzuki, o c) se libera de uno de sus derivados funcionales por tratamiento con un agente solvolizante o hidrogenolizante , y/o una base o un ácido de la fórmula I se convierte en una de sus sales.

Antes y después, los radicales R1 y R2 tienen los significados indicados para la fórmula I, a menos que expresamente se indique otra cosa.

A denota alquilo, es no ramificado (lineal) o ramificado y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C. A denota preferentemente metilo, también etilo, propilo, iso-propilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo, además pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetil-propilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2- , 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3 , 3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-l-metilpropilo, l-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1 , 2 , 2-trimetilpropilo, también con preferencia, por ejemplo, trifluorometilo .

A denota con preferencia muy particular alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, con preferencia metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1 , 1 , 1-trifluoroetilo .

Más aún, A denota preferentemente CH2OCH3, CH2CH2OH, CH2NHCH2 o NHCH2CH3.

Alquilo cíclico (cicloalquilo) denota preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo .

¦ Cyc denota alquilo cíclico que tiene 3-7 átomos de C, preferentemente denota ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-pentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.

Alk denota alquenilo o alquinilo no ramificado o ramificado que tiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, con preferencia denota isopropenilo, prop-2-inilo, vinilo o alilo.

Ar1 denota, por ejemplo, o-, m- o p-tolilo, o-, m-o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-ter-butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, m- o p- (N-metilamino) fenilo, o-, m- o p- (N-metilamino-carbonil ) fenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxi-fenilo, o-, m- o p-etoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-(N,N-di-metilamino) fenilo, o-, m- o p- (?,?-dimetilaminocarbonil) -fenilo, o-, m- o p- (N-etilamino) fenilo, o-, m- o p-(N,N-dietilamino) fenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p- (metilsulfon-amido) fenilo, o-, m- o p- (metilsulfonil) fenilo, o-, m- o p-cianofenilo, o-, m- o p-carboxifenilo, o-, m- o p-metoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-formilfenilo, o-, m- o p-acetilfenilo, o-, m- o p-aminosulfonilfenilo, o-, m- o p- [2-(morfolin-4-il) etoxi] fenilo, o-, m- o p- [3- (N, -diet ilamino) -propoxi] fenilo, también con preferencia 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3 , 5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-o 3 , 5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-di-bromofenilo, 2,4- o 2 , 5-dinitrofenilo, 2,5- o 3 , 4-dimetoxi-fenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 3-amino-4-cloro- , 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro- , 2-amino-5-cloro- o 2-amino-6-clorofenilo, 2-nitro-4-N, N-dimet ilamino- o 3-nitro-4-N, -dimetilaminofenilo, 2 , 3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3 , 4 , 5-triclorofenilo, 2 , 4 , 6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3 , 5-diclorofenilo, p-yodofenilo, 3 , 6-dicloro-4-amino-fenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2,5-difluoro-4-bromofenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo , 3-cloro-4-acetamidofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo , 3-amino-6-metilfenilo , 3-cloro-4-acetamidofenilo o 2 , 5-dimetil-4-clorofenilo .

Ar1 también con preferencia denota fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con Hal, A, 0(CH2)pCyc, COA, Alk, [C(R3)2]nCN, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, S(0)mA, fenoxi, benciloxi, (CH2)nNHCOA, (CH2)nNHCOAlk, NHCOCH=CH (CH2) pNA2, 0(CH2)pNH2, O (CH2) pNHCOOA, 0(CH2)pNHA, 0(CH2)pNA2, NH(CH2)pNH2, NH (CH2) pNHCOOA, NH(CH2)pNHA, NH(CH2)PNA2, NHCOHet3 , COHet3, (CH2)nHet3, 0(CH2)nHet3 y/u 0(CH2)nCH(OH) (CH2)Het3.

Ar2 denota, por ejemplo, o-, m- o p-tolilo, o-, m-o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-ter-butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, m- o p- (N-metilamino) fenilo, o-, m- o p- (N-metilamino-carbonil ) fenilo, o-, m- o p-acetamidofenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-etoxi-carbonilfenilo, o-, m- o p- (?,?-dimetilamino) fenilo, o-, m- o p- (?,?-dimetilaminocarbonil) fenilo, o-, m- o p- (N-etilamino) -fenilo, o-, m- o p- (N, -dietilamino) fenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p- (metilsulfonamido) fenilo, o-, m- o p- (metilsulfon-il) fenilo, o-, m- o p-cianofenilo, o-, m- o p-carboxifenilo, o-, m- o p-metoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-formilfenilo, o-, m- o p-acetilfenilo, o-, m- o p-aminosulfonilfenilo, o-, m- o p- (morfolin-4-ilcarbonil) fenilo, o-, m- o p- (morfolin-4-ilcarbonil) fenilo, o-, m- o p- (3-oxomorfolin-4-il) fenilo, o-, m- o p- (piperidinilcarbonil) fenilo, o-, m- o p- [2- (morfolin-4-il) etoxi] fenilo, o-, m- o p- [3- (N, -dietilamino) ropoxi] -fenilo, o-, m- o p- [3- (3-dietilaminopropil) ureido] fenilo, o-, m- o p- (3-dietilaminopropoxicarbonilamino) fenilo, también con preferencia 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3 , 5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3 , 5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2.5- , 2,6-, 3,4- o 3 , 5-dibromofenilo, 2,4- o 2,5-dinitro-fenilo, 2,5- o 3 , 4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 3-atnino-4-cloro- , 2-amino-3-cloro- , 2-amino-4-cloro- , 2-amino-5-cloro- o 2-amino-6-clorofenilo, 2-nitro-4-N, N-dimetilamino-o 3-nitro-4-N, N-dimetilaminofenilo, 2 , 3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3 , 4 , 5-triclorofenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3 , 5-diclorofenilo, p-yodofenilo, 3.6-dicloro-4-aminofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2 , 5-difluoro-4-bromofenilo, 3-bromo-6-metoxi-fenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-amino-6-metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo o 2 , 5-dimetil-4-clorofenilo .

Ar2 también denota con preferencia fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con Hal, A, COA, (CH2)n0H, (CH2)n0A, 0(CH2)pCyc, OAr3, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, benciloxi, (CH2)nC00H, (CH2)nC00A, S(0)mA, S02NH2 , S02NHA, S02NA2 , 0(CH2)pNH2, 0(CH2)pNHA, 0(CH2)pNA2, [C(R3)2]nCN, N02 , CONH(CH2)pNH2, CONH (CH2) pNHA, CONH (CH2) pNA2 , CONH (CH2) pOA, CONH(CH2)pOH, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, (CH2)nNHCOA, (CH2)nNHCOAlk, CONHAr3, NHCOAr3, CONH (CH2) nHet3 , NHCOHet3, COHet3, (CH2)nHet3, S(CH2)nHet3 y/u 0(CH2)nHet3.

Sin tener en cuenta otras sustituciones, Het1 denota, por ejemplo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, con mayor preferencia también 1 , 2 , 3-triazol-l- , -4- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-triazol-l- , -3-o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1 , 2 , 3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1 , 3 , 4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1 , 2 , 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3-o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5-isoindolilo, indazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4- , 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7- benzisoxa-zolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2 , 1 , 3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-o 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5- , 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-2H-benzo-l, 4-oxazinilo, también con preferencia 1 , 3-benzodioxol-5-ilo, 1 , 4-benzodioxan-6-ilo, 2 , 1 , 3-benzotiadiazol-4- , -5-ilo o 2 , 1 , 3-benzoxadiazol-5-ilo, azabiciclo [3 , 2 , 1] octilo o dibenzofuranilo .

Het1 denota con preferencia furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo-1, 3-dioxolilo, 2,3-dihidro-benzo [1 , 4] dioxinilo, indazolilo o benzotiadiazolilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con Het4, A, bencilo, (CH2)nOH y/o (CH2)nOA.

Sin tener en cuenta otras sustituciones, Het2 denota, por ejemplo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, también con preferencia 1 , 2 , 3-triazol-l- , -4- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-triazol-l- , -3- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1 , 2 , 3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1 , 3 , 4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1 , 2 , 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3-o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5-isoindolilo, indazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4- , 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisoxazo-lilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7- benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2 , 1 , 3-oxadiazolilo, 2-, 3- , 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-2H-benzo-l , 4-oxazinilo, también con preferencia 1, 3-benzodioxol-5-ilo, 1 , 4-benzodioxan-6-ilo , 2 , 1 , 3-benzotia-diazol-4-, -5-ilo o 2 , 1 , 3-benzoxadiazol-5-ilo, azabiciclo- [3 , 2 , 1] octilo o dibenzofuranilo.

Los radicales heterocíclicos también pueden estar parcial o totalmente halogenados.

Sin tener en cuenta otras sustituciones, Het2 también puede denotar, por ejemplo, 2 , 3-dihidro-2-, -3-, -4-o -5-furilo, 2 , 5-dihidro-2- , -3-, -4- o -5-furilo, tetra-hidro-2- o -3-furilo, 1 , 3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2 , 3-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirroli-dinilo, tetrahidro-1- , -2- o -4-imidazolilo, 2 , 3-dihidro-l- , -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pira-zolilo, 1, 4-dihidro-l-, -2-, -3- o -4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-piranilo, 1, 4-dioxanilo, 1 , 3-dioxan-2- , -4- o -5-ilo, hexahidro-1- , -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1- , -2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-quinolilo, 1,2,3,4- tetrahidro-1- , -2- , -3- , -4-, -5-, -6-, -7- u -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-3 , 4-dihidro-2H-benzo-l , 4-oxazinilo, también con preferencia 2 , 3-metilendioxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2 , 3-etilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, 3 , 4- (difluorometilendioxi) fenilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5- o -6-ilo, 2 , 3- (2-oxometilendioxi) fenilo o también 3 , 4-dihidro-2H-l , 5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, también con preferencia 2 , 3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-di-hidro-2-oxofuranilo, 3 , 4-dihidro-2-oxo-lJí-quinazolinilo, 2,3-dihidrobenzoxazolilo, 2-oxo-2 , 3-dihidrobenzoxazolilo, 2,3-dihidrobencimidazolilo, 1, 3-dihidroindole, 2-oxo-l,3-dihidroindol o 2-oxo-2 , 3-dihidrobencimidazolilo .

Het2 denota preferentemente piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, indolilo, indolinilo, benzo-1 , 3-dioxolilo, 2 , 3-dihidro-benzo [1 , 4] dioxinilo, 1,3-dihidro-indolilo, 1 , 3-dihidro-bencimidazolilo, dihidropiranilo, 3,4-dihidro-2H-pirano [2 , 3-b] piridinilo, 1,2,3, 4-tetrahidro- [1 , 8] aftiridinilo, furopiridinilo, indazolilo, benzo [1 , 4] oxazinilo, pirido [3 , 2-b] [1 , 4] oxazinilo o benzotiadiazolilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con Hal, (CH2)nHet4, NH(CH2)nHet4, OHet4, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)pCH(OH) (CH2)pOH, (CH2)pCH(OH) (CH2)pOA, (CH2)nCOOA, fenilo, bencilo, CHO, COA, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2/ NH(CH2)pNH2, CN, NHS02A, NAS02A, S02A y/u =0.

Sin tener en cuenta otras sustituciones, Het3 denota, por ejemplo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, con mayor preferencia, también 1 , 2 , 3-triazol-l- , -4- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-triazol-l- , -3-o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1 , 2 , 3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1 , 3 , 4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1 , 2 , 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3-o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5-isoindolilo, indazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4- , 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisoxazo-lilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2 , 1 , 3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 3-, 4-,. 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-2H-benzo-l , 4-oxazinilo, también con preferencia 1 , 3-benzodioxol-5-ilo, 1 , 4-benzodioxan-6-ilo, 2 , 1 , 3-benzotia-diazol-4-, -5-ilo o 2 , 1 , 3-benzoxadiazol-5-ilo, azabiciclo-[3 , 2 , 1] octilo o dibenzofuranilo.

Los radicales heterocíclicos también pueden estar parcial o totalmente hidrogenados.

Sin tener en cuenta otras sustituciones, Het3 también puede denotar, por ejemplo, 2 , 3-dihidro-2- , -3-, -4-o -5-furilo, 2 , 5-dihidro-2- , -3-, -4- o -5-furilo, tetra-hidro-2- o -3-furilo, 1 , 3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2 , 3-dihidro-l- , -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirroli-dinilo, tetrahidro-1- , -2- o -4-imidazolilo, 2 , 3-dihidro-l- , -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-l-, -3- o -4-pira-zolilo, 1, 4-dihidro-l-, -2-, -3- o -4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-piranilo, 1, 4-dioxanilo, 1 , 3-dioxan-2- , -4- o -5-ilo, hexahidro-1- , -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1- , -2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1- , -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-3 , 4-dihidro-2H-benzo-l , 4-oxazinilo, también con preferencia 2 , 3-metilendioxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2 , 3-etilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, 3 , 4- (difluorometilendioxi) fenilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5- o 6-ilo, 2 , 3- (2-oxometilendioxi ) fenilo o también 3 , 4-dihidro-2H-l , 5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, también con preferencia 2 , 3-dihidrobenzofuranilo, 2 , 3-dihidro-2-oxofuranilo, 3 , 4-dihidro-2-oxo-lH-quinazolinilo, 2,3-dihidrobenzoxazolilo, 2-oxo-2 , 3-dihidrobenzoxazolilo, 2,3-dihidrobencimidazolilo, 1 , 3-dihidroindole, 2-oxo-1,3-dihidroindol o 2-oxo-2 , 3-dihidrobencimidazolilo .

Het3 denota con preferencia piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 2,3-dihidro-pirazolilo, 1 , 2-dihidro-piridilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, 4,5-dihidro-lH- [1 , 2 , 4] triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrahidro-benzotiofenilo, piridazinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di-, tri- o tetrasustituido con A, Hal, (CH2)nNH2/ (CH2)„NHA, (CH2)nNA2, (CH2)nOH, (CH2)nOA, COOA, Ar3 y/u =0.

Por otra parte, Het3 denota 1 , 3-oxazinanilo, 1,4-dihidropiridinilo, 1,2,3, 4-tetrahidro-6-piridinilo, tetrahidropiranilo, 1 , 4-dioxanilo, 1 , 3-dioxanilo, hexahidropiridazinilo o hexahidropirimidinilo.

Het4 denota con preferencia furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidro-piranilo, pirrolidinilo o morfolinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con A.

Hal denota con preferencia F, Cl o Br, pero también I, con preferencia particular F o Cl .

A lo largo de la invención, todos los radicales que aparecen más de una vez pueden ser idénticos o diferentes, es decir, son independientes entre sí.

Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o varios centros quirales y, en consecuencia, pueden aparecer en diversas formas estereoisoraéricas . La formula I comprende todas estas formas.

En consecuencia, la invención se refiere en especial aquellos compuestos de la fórmula I, en los cuales al menos uno de los radicales tiene uno de los significados preferidos indicados con anterioridad. Algunos grupos de compuestos preferidos pueden expresarse por medio de las siguientes subfórmulas la a Ig, que responden a la fórmula I y en donde los radicales no mencionados con mayor detalle tienen el significado indicado en la fórmula I, pero en donde en la Het1 denota furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo-1 , 3-dioxolilo, 2,3-dihidro-benzo [1 , 4] dioxinilo, indazolilo o benzotiadiazolilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con Het4, A, bencilo, (CH2)nOH y/o (CH2)nOA; en Ib Het2 denota piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, bencimidazolilo , benzotiofenilo, benzotriazolilo, indolilo, indolinilo, benzo-1 , 3-dioxolilo, 2 , 3-dihidro-benzo [1 , 4] dioxinilo, 1,3-dihidro-indolilo, 1 , 3-dihidro-bencimidazolilo, dihidropiranilo, 3,4-dihidro-2H-pirano [2 , 3-b] piridinilo, 3 , 4-dihidro-2H-pirano [2 , 3-b] piridinilo, 1,2,3, 4-tetrahidro- [1 , 8] naftiridinilo, furopiridinilo, indazolilo, benzo [1 , 4] oxazinilo, pirido [3 , 2-b] [1 , 4] oxazinilo o benzotiadiazolilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con Hal, (CH2)nHet4, NH(CH2)nHet\ 0Het\ A, (CH2)n0H, (CH2)n0A, (CH2) PCH (OH) (CH2) P0H, (CH2)pCH(0H) (CH2)p0A, (CH2)nC00A, fenilo, bencilo, CHO, COA, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, NH(CH2)pNH2, CN, NHS02A, NAS02A, S02A y/u =0; en Ic Het3 denota piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 2 , 3-dihidro-pirazolilo, 1,2-dihidro-piridilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, 4 , 5-dihidro-lH- [1 , 2 , 4 ] triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrahidro-benzotiofenilo, piridazinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di-, tri-o tetrasustituido con A, Hal, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, (CH2)nOH, (CH2)nOA, COOA, Ar3 y/u =0; en Id A denota alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl y/o en donde uno o dos grupos no adyacentes CH2 pueden estar reemplazados por 0 y/o NH, o alquilo cíclico que tiene 3-7 átomos de C, que puede no estar sustituido o que puede estar sustituido con OH, NHCOOA o NH2; en le Ar1 denota fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con Hal, A, 0(CH2)pCyc, COA, Alk, [C(R3)2]nCN, (CH2)n0H, (CH2)n0A, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, SÍOJmA, fenoxi, benciloxi, (CH2)nNHCOA, (CH2)nNHCOAlk, NHCOCH=CH(CH2)pNA2, 0(CH2)pNH2, O (CH2) pNHC00A, 0(CH2)pNHA, 0(CH2)pNA2, NH(CH2)pNH2, NH (CH2) pNHC00A, NH(CH2)pNHA, NH(CH2)PNA2, NHCOHet3, COHet3, (CH2)nHet3, 0(CH2)nHet3 y/u 0(CH2)nCH(0H) (CH2)Het3; en If Ar2 denota fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con Hal, A, COA, (CH2)n0H, (CH2)n0A, 0(CH2)pCyc, OAr3, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, benciloxi, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, S(0)mA, S02NH2, S02NHA, S02NA2, 0(CH2)pNH2, 0(CH2)pNHA, 0(CH2)pNA2, [C(R3)2]nCN, N02 , CONH ( CH2 ) pNH2 , CONH(CH2)pNHA, CONH (CH2) pNA2 , (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, CONH(CH2)pOA, CONH (CH2 ) p0H, (CH2)nNHCOA, (CH2)nNHCOAlk, CONHAr3, NHCOAr3, CONH (CH2) nHet3 , NHCOHet3, COHet3, (CH2)nHet3, S(CH2)nHet3 y/u O (CH2) nHet3 ; en Ig R1 denota Ar1 o Het1, R2 denota Ar2, Het2, NH(CH2)nAr2, 0(CH2)nAr2 o NH(CH2) nHet2, Ar1 denota fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con Hal, A, 0(CH2)pCyc, COA, Alk, [C(R3)2]nCN, (CH2)n0H, (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, S(0)mA, fenoxi , benciloxi, (CH2)nNHCOA, (CH2) nNHCOAlk, NHCOCH=CH (CH2) PNA2, 0(CH2)pNH2, O (CH2) pNHCOOA, 0(CH2)pNHA, 0(CH2)pNA2, NH(CH2)pNH2, NH (CH2) pNHCOOA, NH (CH2) pNHA, NH(CH2)pNA2í NHCOHet3, COHet3, (CH2)nHet3, 0(CH2)nHet3 y/u 0(CH2)nCH(0H) (CH2)Het3, Ar2 denota fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con Hal, A, COA, (CH2)n0H, (CH2)nOA, 0(CH2)pCyc, OAr3, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, benciloxi, (CH2)nC00H, (CH2)nCOOA, S(0)mA, S02NH2, S02NHA, S02NA2, 0(CH2)pNH2, 0(CH2)pNHA, 0(CH2)pNA2, [C(R3)2]nCN, N02 , CONH (CH2) pNH2 , CONH(CH2)pNHA, CONH (CH2) PNA2, CONH (CH2) pOA, CONH (CH2) pOH, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2 (CH2)nNHCOA, (CH2) nNHCOAlk, CONHAr3, NHCOAr3, CONH (CH2) nHet3 , NHCOHet3, COHet3, (CH2)nHet3, S(CH2)nHet3 y/u 0(CH2)nHet3, Het1 denota furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo-1, 3-dioxolilo, 2, 3-dihidro-benzo [1 , ] dioxinilo, indazolilo o benzotiadiazolilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con Het4, A, bencilo, (CH2)nOH y/o (CH2)nOA, Het2 denota piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, indolilo, indolinilo, benzo-1 , 3-dioxolilo, 2 , 3-dihidro-benzo [1 , 4] dioxinilo, 1,3-dihidro-indolilo, 1 , 3-dihidro-bencimidazolilo, dihidropiranilo, 1,2,3, 4-tetrahidro- [1,8] naftiridinilo, furopiridinilo, indazolilo, benzo [1 , 4] oxazinilo, pirido [3 , 2-b] [1 , 4] oxazinilo o benzotiadiazolilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con Hal, (CH2)nHet4, NH(CH2)nHet\ OHet\ A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)pCH(OH) (CH2)pOH, (CH2) pCH (OH) (CH2) p0A, (CH2)nCOOA, fenilo, bencilo, CHO, COA, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, NH(CH2)pNH2, CN, NHS02A, NAS02A, S02A y/u =0, Het3 denota piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 2 , 3-dihidro-pirazolilo, 1,2-dihidro-piridilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, 4 , 5-dihidro-lH- [1 , 2 , 4] triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrahidro-benzotiofenilo, piridazinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di-, tri-o tetrasustituido con A, Hal, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, (CH2)n0H, (CH2)n0A, C00A, Ar3 y/u =0, Het4 denota furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidro-piranilo, pirrolidinilo o morfolinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con A, R3 denota H o alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, A denota alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl y/o en donde uno o dos grupos no adyacentes CH2 pueden estar reemplazados por 0 y/o NH, o alquilo cíclico que tiene 3-7 átomos de C, que puede no estar sustituido o que puede estar sustituido con OH, NHCOOA o NH2, Cyc denota alquilo cíclico que tiene 3-7 átomos de C, Alk denota alquenilo que tiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, Ar3 denota fenilo, que no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con Hal y/o A, m denota 0 , 1 ó 2 , n denota 0 , 1 , 2 , 3 ó 4 , p denota 1 , 2 , 3 ó 4 ; y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

Los compuestos de la fórmula I y también los materiales de partida para su preparación se obtienen, adicionalmente, mediante métodos en sí conocidos, tal como se describen en la bibliografía (por ejemplo, en las obras estándar como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de química orgánica] , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) , para ser precisos, en condiciones de reacción que son conocidas y apropiadas para las reacciones. También se pueden usar aquí las variantes en sí conocidas, pero que no se mencionan en la presente con mayor detalle.

Los compuestos de partida de las fórmulas II y III son conocidos en general. Sin embargo, si son nuevos, se pueden preparar por medio de métodos conocidos per se.

Las piridazinonas de la fórmula II usadas se preparan en general, si no son comercialmente asequibles, por medio del método de . J. Coates, A. McKillop, Synthesis, 1993, 334-342.

Los compuestos de la fórmula I se pueden obtener preferentemente haciendo reaccionar en una primera etapa el compuesto de la fórmula lia con un compuesto de la fórmula Illa para dar un compuesto de la fórmula IVa.

En los compuestos de la fórmula Illa, L denota con preferencia La reacción se lleva a cabo, en general, en condiciones de un acoplamiento de tipo Suzuki.

Según las condiciones usadas, el tiempo de reacción está entre unos pocos minutos a 14 días, la temperatura de reacción está entre aproximadamente -30° y 140°, normalmente entre 0o y 100°, en particular entre aproximadamente 60° y aproximadamente 90° .

Ejemplos de solventes inertes apropiados son, por ejemplo, hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1 , 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano ; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol , n-butanol o ter-butanol ; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres tales como etilenglicolmonometil- o -monoetiléter (metilglicol o etilglicol), etilenglicoldime'tiléter (diglime) ; cetonas tales como acetona o butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF) ; nitrilos tales como acetonit i lo ; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO) ; disulfuro de carbono; ácidos carboxílicos tales como ácido fórmico o ácido acético; nitroderivados tales como nitrometano o nitrobenceno ; ésteres tales como acetato de etilo, o mezclas de los solventes mencionados.

Se da particular preferencia al etanol, tolueno, dimetoxietano, 1,4-dioxano y/o agua.

En una segunda etapa, el compuesto de la fórmula IVa se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula Va.

En los compuestos de la fórmula Va, L denota preferentemente La reacción se lleva a cabo, en general, incondiciones de un acoplamiento del tipo Suzuki como se indicó con anterioridad.

De modo alternativo, los compuestos de la fórmula I se pueden obtener con preferencia haciendo reaccionar en una primera etapa el compuesto de la fórmula Ilb con un compuesto de la fórmula Va para dar un compuesto de la fórmula IVb, que posteriormente se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula Illa.

Ambas etapas de reacción se llevan a cabo en general en condiciones de un acoplamiento de tipo Suzuki tal como se indicó con anterioridad.

También es posible convertir un compuesto de la fórmula I en otro compuesto de la fórmula I, por ejemplo, reduciendo grupos nitro en grupos amino (por ejemplo, por hidrogenación en níquel Raney o Pd/carbon en un solvente inerte, tales como metanol o etanol) .

Además, se pueden acilar grupos amino libres de forma usual usando un cloruro o anhídrido de ácido o alquilar usando un halogenuro de alquilo no sustituido o sustituido, convenientemente en un solvente inerte como diclorometano o THF y/o en presencia de una base como trietilamina o piridina a temperaturas de entre -60 y +30°.

Los compuestos de la fórmula I también se pueden obtener liberándolos de sus derivados funcionales por solvólisis, en especial hidrólisis, o por hidrogenólisis .

Los materiales de partida preferidos para la solvólisis o hidrogenólisis son aquellos que contienen los correspondientes grupos amino y/o hidroxi protegidos en lugar de uno o varios grupos amino y/o hidroxi libres, preferentemente aquellos que llevan un grupo de protección amino en lugar de un átomo de H unido al átomo de N, por ejemplo aquellos que corresponden a la fórmula I, pero que llevan un grupo -NHR' en lugar de un grupo NH2 (en donde R' es un grupo protector amino, p.ej. BOC o CBZ) .

También se prefieren materiales de partida que llevan un grupo protector de hidroxi en lugar del átomo de H de un grupo hidroxi, por ejemplo, aquellos que corresponden a la fórmula I pero que llevan un grupo un grupo R"0-fenilo en lugar de un grupo hidroxifenilo (en donde R" significa un grupo protector hidroxi) .

También es posible para una pluralidad de grupos amino y/o hidroxi protegidos -idénticos o diferentes- estar presentes en la molécula del material de partida. Si los grupos de protección presentes difieren entre sí, en muchos casos pueden separarse de forma selectiva.

El término "grupo protector amino" se conoce en general y se refiere a grupos que son apropiados para proteger (bloquear) un grupo amino de reacciones químicas, pero los cuales son fáciles de eliminar después de que la reacción química deseada se haya llevado a cabo en otra parte de la molécula. Los grupos típicos son, en particular, grupos acilo, arilo, aralcoximetilo o aralquilo no sustituidos o sustituidos. Como los grupos protectores amino se eliminan después de la reacción (o secuencia de reacciones) deseada, no son cruciales su tipo y tamaño; sin embargo, se da preferencia a aquellos que tienen 1-20 átomos de carbono, en particular 1-8 átomos de carbono. El término "grupo acilo" debe entenderse en el sentido más amplio en relación con el presente procedimiento. Incluye grupos acilo derivados de ácidos carboxílieos o sulfónicos alifáticos, aralif ticos , aromáticos o heterocíclicos, así como, en particular, grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y sobre todo grupos aralcoxicarbonilo . Ejemplos de grupos acilo de este tipo son alcanoílo como acetilo, propionilo y butirilo; aralcanoílo como enilacetilo ; aroílo como benzoílo y tolilo; ariloxialcanoílo como POA; alcoxicarbonilo como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,' 2 , 2 , 2-tricloroetoxicarbonilo, BOC y 2-yodoetoxicarbonilo; aralcoxicarbonilo como CBZ ( "carbobenzoxi" ) , 4-metoxibenciloxicarbonilo y FMOC; y arilsulfonilo tal como Mtr, Pbf y Pmc . Los grupos protectores amino preferidos son BOC y Mtr, también CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo .

El término "grupo protector hidroxi" también se conoce en general y se refiere a grupos que son apropiados para proteger un grupo hidroxi de reacciones químicas, pero los cuales son fáciles de eliminar después de que la reacción química deseada se haya llevado a cabo en otras partes de la molécula. Son típicos los grupos arilo, aralquilo o acilo no sustituidos o sustituidos antes mencionados, también los grupos alquilo. La naturaleza y el tamaño de los grupos de protección hidroxi no son cruciales, dado que se eliminan nuevamente después de la reacción química o secuencia de reacciones deseada; se da preferencia a los grupos que tienen 1-20 átomos de carbono, en particular 1-10 átomos de carbono. Ejemplos de grupos de protección hidroxi son, entre otros, ter-butoxicarbonilo , bencilo, p-nitrobenzoilo, p-toluensulfonilo, ter-butilo y acetilo, prefiriendo el bencilo y el ter-butilo en particular. Los grupos COOH en el ácido aspártico y el ácido glutámico están protegidos, con preferencia, en forma de sus ésteres ter-butílieos (por ejemplo Asp(Obut) ) .

Los compuestos de la fórmula I se liberan de sus derivados funcionales -según el grupo de protección usado-por ejemplo, con ácidos fuertes, ventajosamente TFA o ácido perclórico, pero también con otros ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos orgánicos fuertes como ácido tricloroacético, o ácidos sulfónicos como ácido bencen- o p-toluensulfónico . La presencia de un solvente inerte adicional es posible, pero no siempre necesaria. Los solventes inertes apropiados son, con preferencia, ácidos carboxílicos, por ejemplo, orgánicos, como ácido acético, éteres como tetrahidrofurano o dioxano, amidas como DMF, hidrocarburos halogenados como diclorometano, también alcoholes como metanol, etanol o isopropanol, y agua. También son adecuadas las mezclas de los solventes antes mencionados. Se usa TFA, con preferencia, en exceso sin adición de otro solvente, y el ácido perclórico se usa, con preferencia, en forma de una mezcla de ácido acético y ácido perclórico al 70% en la relación 9:1. Las temperaturas de reacción para el clivaje son ventajosamente de entre alrededor de 0 y alrededor de 50°, con preferencia, de entre 15 y 30° (temperatura ambiente) .

Los grupos BOC, OBut, Pbf, Pmc y Mtr pueden ser preferentemente clivados, por ejemplo, usando TFA en diclorometano o usando aproximadamente HCl 3 a 5 N en dioxano a 15-30°, y el grupo FMOC puede olivarse usando una solución de dimetilamina, dietilamina o piperidina al 5 - 50% aproximadamente en DMF a 15-30°.

El grupo tritilo se emplea para proteger los aminoácidos histidina, asparagina, glutamina y cisteína.

Ellos se clavan según el producto final deseado, usando- TFA / tiofenol al 10%, al clivar el grupo tritilo de los aminoácidos; al usar TFA / anisol o TFA / tioanisol, sólo se cliva el grupo tritilo de His, Asn y Gln, mientras que queda en la cadena lateral de Cys .

El grupo Pbf (pentametilbenzofuranilo) se emplea para proteger a Arg. Se cliva usando, por ejemplo, TFA en diclorometano .

Los grupos protectores que se pueden eliminar por hidrogenólisis (por ejemplo CBZ o bencilo) se pueden clivar, por ejemplo, por tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo un catalizador de metal noble tal como paladio, ventajosamente en un soporte como carbón) . Los solventes apropiados en este caso son aquellos que se indicaron con anterioridad, en particular, por ejemplo, alcoholes, tales como metanol o etanol, o amidas, tal como DMF. La hidrogenólisis se lleva a cabo en general a temperaturas de entre aproximadamente 0 y 100° y a presiones de entre aproximadamente 1 y 200 bares, con preferencia a 20-30° y 1-10 bares. La hidrogenólisis del grupo CBZ tiene éxito, por ejemplo, en Pd/C al 5 - 10% en metanol o al usar formiato de amonio (en lugar de hidrógeno) sobre Pd/C en metanol/D F a 20-30° .

Más aún, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula IVa en donde R1 denota Ar1 o Het1, Ar1 denota fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con Hal, A, 0(CH2)pCyc, COA, Alk, [C(R3)2]nCN, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, S(0)mA, fenoxi, benciloxi, (CH2)nNHCOA, (CH2) nNHCOAlk, NHCOCH=CH(CH2)pNA2, 0(CH2)pNH2, 0 (CH2) pNHCOOA, 0(CH2)pNHA, 0(CH2)pNA2, NH(CH2)pNH2, NH (CH2) pNHCOOA, NH(CH2)pNHA, NH(CH2)PNA2, NHCOHet3, COHet3, (CH2)nHet3, 0(CH2)nHet3 y/u 0(CH2)nCH(OH) (CH2)Het3, Het1 denota furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo-1 , 3-dioxolilo, 2,3-dihidro-benzo [1 , 4] dioxinilo, indazolilo o benzotiadiazolilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con Het4, A, bencilo, (CH2)nOH y/o (CH2)nOA, Het3 denota piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 2 , 3-dihidro-pirazolilo, 1 , 2-dihidro-piridilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, , 5-dihidro-lH- [1, 2, 4] triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo , tetrahidro-benzotiofenilo, piridazinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di-, tri- o tetrasustituido con A, Hal, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, (CH2)nOH, (CH2)nOA, COOA, Ar3 y/u =0, R3 denota H o alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, A denota alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o en donde uno o dos grupos no adyacentes CH2 pueden estar reemplazados por O y/o NH, o alquilo cíclico que tiene 3-7 átomos de C, Alk denota alquenilo o alquinilo que tiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, Ar3 denota fenilo, que no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con Hal y/o A, n denota 0, 1, 2, 3 ó 4, p denota 1, 2, 3 ó 4, y sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

Los significados preferidos de los radicales son los mismos que los descritos para los compuestos de la fórmula I .

Los compuestos de la fórmula la son intermediarios de utilidad para la preparación de compuestos de la fórmula I.

Más aún, los compuestos de la fórmula Iva muestran una actividad inhibidora de Syk y, así, se pueden usar como medicamentos .

SALES FARMACÉUTICAS Y OTRAS FORMAS Los compuestos según la invención mencionados pueden usarse en su forma final no salina. Por otra parte, la presente invención comprende también el uso de estos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente inocuas que pueden derivarse de distintos ácidos y bases orgánicos e inorgánicos según formas de proceder conocidas por el especialista. Las formas salinas farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se preparan en su gran mayoría de manera convencional. Siempre que el compuesto de la fórmula I contenga un grupo ácido carboxílico, una de sus sales apropiadas puede formarse haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada en la sal por adición de bases correspondiente. Bases de este tipo son, por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino, entre ellos hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hidróxidos de metal alcalinotérreo tales como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcoholatos de metal alcalino, por ejemplo etanolato de potasio y propanolato de sodio; así como distintas bases orgánicas tales como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina . Las sales de aluminio de los compuestos de la fórmula I también se cuentan aquí. En determinados compuestos de la fórmula I se forman sales por adición de ácidos tratando estos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente inocuos, por ejemplo, haluros de hidrógeno, tales como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno o yoduro de hidrógeno, otros ácidos minerales y sus correspondientes sales tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares, así como alquil- y monoarilsulfonatos tales como etansulfonato, toluensulfonato y bencensulfonato, así como otros ácidos orgánicos y sus correspondientes sales tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Conforme a ello, entre las sales por adición de ácidos farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se cuentan las siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato (besilato) , bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencen-sulfonato (besilato) , bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dihidrógeno--fosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etansulfonato, fumarato, galacterato (de ácido múcico) , galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemi-succinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metansulfonato, metilbenzoato, monohidrógeno-fosfato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, acetato de fenilo, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, pero esto no representa una restricción.

Además, se cuentan entre las sales básicas de los compuestos según la invención sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, de hierro (III) , de hierro (II) , de litio, de magnesio, de manganeso (III) , de manganeso (II) , de potasio, de sodio y de cinc, lo cual no debe representar ninguna limitación. Entre las sales precedentemente mencionadas se prefieren amonio; las sales de metales alcalinos sodio y potasio, así como las sales de metales alcalinotérreos calcio y magnesio. Entre las sales de los compuestos de la fórmula I que derivan de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente inocuas, se cuentan sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, entre ellas también aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas así como resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, ?,?' -dibenciletilendiamina (benzatina) , diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol , 2-dimetilaminoetanol , etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina , lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina , morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purina, teobromina, trietanolamina, trietilamina , trimetilamina, tripropilamina, así como tris- (hidroximetil) -metilamina (trometamina) , lo cual no debe representar ninguna limitación .

Pueden cuaternizarse compuestos de la presente invención que contienen grupos básicos con nitrógeno, con agentes tales como halogenuros de alquilo (Ci-C4) , por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y ter . -butilo; dialquil (Ci-C4) -sulfatos , por ejemplo dimetil-, dietil- y diamilsulfato; halogenuros de alquilo (C10-Ci8) , por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; así como halogenuros de aril-alquilo (0?-04) , por ejemplo cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Con sales de este tipo pueden prepararse compuestos según la invención solubles tanto en agua como en aceite.

Entre las sales farmacéuticas precedentemente mencionadas preferidas, se cuentan acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, lo cual no debe representar ninguna limitación.

Se da particular preferencia al clorhidrato, diclorhidrato, bromhidrato, maleato, mesilato, fosfato, sulfato y succinato.

Las sales por adición de ácidos de compuestos básicos de la fórmula I se preparan poniendo en contacto la forma básica libre con una cantidad suficiente del ácido deseado, obteniéndose la sal de manera usual. La base libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con una base y aislando la base libre de manera usual. Las formas básicas libres se distinguen en cierto sentido de sus correspondientes formas salinas en cuanto a determinadas propiedades físicas, tal como solubilidad en solventes polares,- sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus correspondientes formas básicas libres.

Tal como se mencionó, las sales por adición de bases farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se forman con metales o aminas tales como metales alcalinos y alcalinotérreos o aminas orgánicas. Metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Aminas orgánicas preferidas son N, ' -dibeneiletilendiamina , cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procaína.

Las sales por adición de bases de los compuestos ácidos según la invención se preparan poniendo en contacto la forma ácida libre con una cantidad suficiente de la base deseada, obteniéndose la sal de manera usual. El ácido libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con un ácido y aislando del ácido libre de manera usual. Las formas ácidas libres se distinguen en cierto sentido de sus formas salinas correspondientes con respecto a determinadas propiedades físicas tal como solubilidad en solventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus formas ácidas libres pertinentes .

Si un compuesto según la invención contiene más de un grupo que puede formar sales farmacéuticamente inocuas de este tipo, la invención comprende también sales múltiples. Entre las formas salinas múltiples típicas se cuentan, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato, lo cual no debe representar ninguna limitación.

En cuanto a lo anteriormente mecionado, se ve que, por "sal farmacéuticamente aceptable" en el presente contexto se entiende un principio activo que contiene un compuesto de la fórmula I en forma de una de sus sales, en especial cuando 'esta forma salina le confiere al principio activo propiedades farmacocinéticas mejoradas, en comparación con la forma libre del principio activo u otra forma salina del principio activo que se utilizó con anterioridad. La forma salina farmacéuticamente inocua del principio activo también puede otorgarle a este principio activo sólo una propiedad farmacocinética deseada de la que antes no disponía, e incluso puede afectar positivamente la farmacodinamia de este principio activo respecto de su eficacia terapéutica en el organismo .

La invención también se refiere a medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como eventualmente excipientes y/o adyuvantes .

Las formulaciones . farmacéuticas se pueden administrar en forma de unidades de dosis que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Una unidad de este tipo puede contener, por ejemplo, 0,5 mg a 1 g, preferentemente 1 mg a 700 mg, con preferencia especial, 5 mg a 100 mg de un compuesto según la invención, de acuerdo con el estado patológico tratado, la vía de administración y la edad, el peso y el estado del paciente, o bien se pueden administrar formulaciones farmacéuticas en forma de unidades de dosis que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Las formulaciones de unidad de dosis preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o una subdosis, tal como se indicó con anterioridad, o una fracción correspondiente de ella de un principio activo. Por otra parte, las formulaciones farmacéuticas de este tipo pueden prepararse con un procedimiento de conocimiento general en la técnica farmacéutica .

Las formulaciones farmacéuticas se pueden adaptar para ser administradas por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral (incluyendo la vía bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo la vía bucal, sublingual o transdérmica) , vaginal o parenteral (incluyendo la vía subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica) . Formulaciones de este tipo pueden prepararse con todos los procedimientos conocidos en la técnica farmacéutica, reuniendo por ejemplo el principio activo con el o los excipientes o coadyuvantes.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración oral pueden ser administradas como unidades separadas como, por ejemplo, cápsulas o comprimidos; polvos o granulados; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o mousses; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite .

De esta manera, se puede combinar, por ejemplo, en la administración oral en forma de un comprimido o cápsula el componente activo con un excipiente inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente inocuo como, por ejemplo, etanol, glicerina, agua, y similares. Se preparan polvos triturando el compuesto hasta un tamaño fino apropiado y mezclándolo con un excipiente farmacéutico triturado de igual manera como, por ejemplo, un carbohidrato comestible como, por ejemplo, almidón o manitol . Asimismo puede haber un saborizante, un conservante, un dispersante y un colorante.

Las cápsulas se obtienen preparando una mezcla en polvo tal como se describió con anterioridad y llenando con ella vainas de gelatina moldeadas. Los lubricantes tales como, por ejemplo, ácido silícico de alta dispersión, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma sólida se pueden adicionar a la mezcla en polvo antes del proceso de llenado. Asimismo, se puede agregar un desintegrante o un solubilizante como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, a fin de mejorar la disponibilidad del medicamento después de la ingesta de la cápsula.

Además, en caso de ser deseado o necesario, se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes, lubricantes y desintegrantes apropiados, así como colorantes. A los aglutinantes apropiados corresponden almidón, gelatina, azúcares naturales tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, endulzantes de maíz, goma natural y goma sintética como, por ejemplo, acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol , ceras, y similares. A los lubricantes utilizados en estas formas posológicas pertenecen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y similares. A los desintegrantes pertenecen, sin limitarse a ellos, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantán, y similares. Los comprimidos se formulan preparando, por ejemplo, una mezcla pulverulenta, granulándola o comprimiéndola en seco, agregando un lubricante y un desintegrante y comprimiendo todo en tabletas. Se prepara una mezcla pulverulenta mezclando un compuesto triturado de una manera apropiada con un diluyente o una base, tal como se describió con anterioridad, y opcionalmente con un aglutinante tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardador de la solución como, por ejemplo, parafina, un acelerador de la resorción como, por ejemplo, una sal cuaternaria y/o un agente de absorción como, por ejemplo, bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo puede granularse humectándola con un aglutinante como, por ejemplo, jarabe, almidón, pasta, acadia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos, y presionándola a través de un tamiz. Como alternativa para la granulación se deja pasar la mezcla en polvo por una máquina tableteadora, donde se forman grumos moldeados no homogéneos que se parten en granulados . Los granulados pueden lubricarse por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral, a fin de evitar que se peguen a los moldes fundidos para comprimidos. La mezcla lubricada se comprime luego para formar tabletas. Los compuestos según la invención se pueden combinar también con un excipiente inerte fluido y luego comprimir directamente en tabletas sin realizar etapas de granulación o compresión en seco. También puede haber una capa de protección transparente o no transparente compuesta por una cubierta de goma laca, una capa de azúcar o material polimérico y una capa brillante de cera. A estos revestimientos se pueden agregar colorantes para poder diferenciar las diversas unidades de dosis.

Los líquidos orales como, por ejemplo, soluciones, jarabes y elíxires, pueden prepararse en forma de unidades de dosis, de modo que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada de compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solución acuosa con sabor apropiado, mientras que los elíxires se preparan usando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse por dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. Además, se pueden agregar solubilizantes y emulsionantes como, por ejemplo, alcoholes isoesteáricos etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol , conservantes, aditivos saborizantes como, por ejemplo, aceite de menta o endulzantes naturales o sacarina u otros endulzantes artificiales, etc.

Las formulaciones de unidades de dosis para la administración oral se pueden incluir opcionalmente en microcápsulas . La formulación se puede preparar así de modo que se prolongue o retrase la liberación como, por ejemplo, por revestimiento o inclusión de material particulado en polímeros, ceras, y similares.

Los compuestos de la fórmula I, así como sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales se pueden administrar en forma de sistemas de suministro de liposomas como, por ejemplo, vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares . Los liposomas se pueden formar a partir de diversos fosfolípidos como, por ejemplo, colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas .

Los compuestos de la fórmula I, así como sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales pueden ser suministrados usando anticuerpos monoclonales como soportes individuales, a los que se acoplan las moléculas de unión. Los compuestos también se pueden acoplar con polímeros solubles como portadores medicamentosos dirigidos. Polímeros de este tipo pueden comprender polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, fenol de polihidroxipropilmetacrilamida, fenol de polihidroxietilaspartamida o polilisina de óxido de polietileno, sustituidos con radicales palmitoílo. Además, los compuestos pueden estar acoplados a una clase de polímeros biodegradables que son apropiados para lograr una liberación controlada de un medicamento, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres , poliacetales , polidihidroxipiranos , policianoacrilatos y copolímeros en bloque reticulados o antipáticos de hidrogeles.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración transdérmica se pueden administrar como parches independientes para un contacto estrecho prolongado con la epidermis del receptor. De esta manera, el principio activo del parche se puede administrar, por ejemplo, por medio de iontoforesis , tal como se describe en general, en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

Los compuestos farmacéuticos adaptados a la administración tópica pueden estar formulados en forma de ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, sprays, aerosoles o aceites.

Para el tratamiento ocular o de otros tejidos externos, por ejemplo la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferentemente como ungüento o crema tópicos. En caso de formular un ungüento, el principio activo puede aplicarse ya sea con una base de crema parafínica o una miscible con agua. De modo alternativo, el principio activo se puede formular en una crema con una base cremosa de aceite en agua o una base de agua en aceite.

A las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en los ojos, pertenecen las gotas oftálmicas, en donde el principio activo está disuelto o suspendido en un soporte apropiado, en especial un solvente acuoso .

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en la boca comprenden comprimidos de disolución oral, pastillas y enjuagues bucales.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación rectal pueden administrarse en forma de óvulos o enemas.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración nasal, en las cuales la sustancia soporte es una sustancia sólida, contienen un polvo grueso con una granulometría dentro del intervalo, por ejemplo, de 20-500 micrones, que se administra de la manera en que se aspira rapé, es decir inhalándolo rápidamente por las vías nasales desde un recipiente con el polvo sostenido cerca de la nariz. Las formulaciones apropiadas para administrar como spray nasal o gotas nasales con un líquido como sustancia soporte comprenden soluciones de principio activo en agua o aceite.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración por inhalación comprenden polvos de partículas finas o neblinas que pueden ser generados por medio de distintos tipos de dosificadores a presión con aerosoles, nebulizadores o insufladores .

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración vaginal pueden ser administradas como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en spray .

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración parenteral incluyen las soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas, que contienen antioxidantes, buffers, bacteriostáticos y solutos, a través de los cuales la formulación se vuelve isotónica con la sangre del paciente a ser tratado; así como suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden contener agentes de suspensión y espesantes. Las formulaciones se pueden administrar en recipientes de dosis únicas o múltiples, por ejemplo, ampolletas selladas y viales y almacenar en estado liofilizado, de modo que solamente se requiere la adición del líquido soporte estéril, por ejemplo, agua para fines inyectables, inmediatamente antes de usar.

Se entiende que las formulaciones, además de los componentes mencionados en especial con anterioridad, pueden contener otros agentes usuales en el campo especializado respecto del correspondiente tipo de formulación; de esta manera, las formulaciones apropiadas para la administración oral pueden contener saborizantes .

Una cantidad de eficacia terapéutica de un compuesto de la fórmula I depende de una serie de factores, incluyendo por ejemplo la edad y el peso del animal, el estado de salud exacto que requiere de tratamiento, así como su gravedad, la naturaleza de la formulación, así como la vía de administración, y en última instancia es determinada por el médico o veterinario tratante. Sin embargo, una cantidad efectiva de un compuesto según la invención varía en general en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y en especial, típicamente, en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. De esta manera, para un mamífero adulto de 70 kg la cantidad efectiva por día sería usualmente de 70 a 700 mg, en donde esta cantidad se puede administrar como dosis única por día o usualmente en una serie de subdosis (como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de modo que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato o de uno de sus derivados fisiológicamente funcional se puede determinar per se como fracción de la cantidad eficaz del compuesto según la invención. Se puede suponer que son apropiadas dosis similares para el tratamiento de los otros estados patológicos mencionados con anterioridad.

Los compuestos de la fórmula I revelados se pueden administrar en combinación con otros agentes terapéuticos conocidos incluyendo agentes para el tratamiento de RA (artritis reumatoidea) . Tal como se usan aquí, la expresión "agentes para el tratamiento de RA" se refiere a cualquier agente que se administra a un paciente con RA a los fines de tratar la RA.

Los siguientes medicamentos se combinan con preferencia, pero no exclusivamente, con los compuestos de la fórmula I : 1. NSAID (siglas en inglés para fármacos antiinflamatorios no esteroides) y analgésicos 2. Glucocorticoides (siglas en inglés para dosis orales bajas) 3. Fármacos antirreumáticos convencionales que modifican la enfermedad (DMARD, por sus siglas en inglés) - Metotrexato - Leflunomida - Sulfasalazina - Hidroxicloroquina I - Ázatioprina - Ciclosporina - Minociclina - Oro 4. Modificadores de la respuesta biológica (BRM, por sus siglas en inglés) — > moléculas blanco / células inmunes implicadas en el proceso inflamatorio e incluyen los siguientes agentes: - inhibidores de TNF inhibitors - etanercept (Enbrel) - infliximab (Remicade) - adalimumab (Humira) - terapia dirigida a las células B - rituximab (Rituxan) - inhibidor de la señal de coactivación de células T/células B - abatacept (Orencia) - antagonista del receptor de IL-1 - anakinra (Kineret) Un tratamiento combinado de este tipo se puede lograr dispensando simultánea, consecutiva o separadamente los componentes individuales del tratamiento. Los productos combinados de este tipo emplean los compuestos de acuerdo con la invención.

La invención también se refiere a medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones y al menos otro ingrediente activo medicamentoso.

La invención también se refiere a un kit que consiste en envases separados de (a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y (b) una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso .

El kit comprende recipientes apropiados tales como cajas, botellas individuales, bolsas o ampolletas. El kit puede comprender, por ejemplo, ampolletas separadas que contienen una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso en forma disuelta o liofilizada.

"Tratamiento" tal como se usa en la presente implica un alivio, total o parcial, de los síntomas asociados con un trastorno o enfermedad o una lentificación o conservación de posterior progresión o empeoramiento de esos síntomas o prevención o profilaxis de la enfermedad o el trastorno en un sujeto en riesgo de desarrollar la enfermedad o el trastorno.

La expresión "cantidad efectiva" en conexión con un compuesto de la fórmula (I) puede significar una cantidad capaz de aliviar, por completo o en parte, los síntomas asociados con un trastorno o enfermedad o lentificar o conservar la posterior progresión o empeoramiento de esos síntomas o prevención o profilaxis de la enfermedad o el trastorno en un sujeto que tiene o que está en riesgo de desarrollar una enfermedad de la presente, tales como condiciones inflamatorias, condiciones inmunológicas, cáncer, condiciones metabólicas o condiciones que se pueden tratar o prevenir con la inhibición de una cinasa o una vía de cinasas, en una forma de modalidad, la vía de Syk, FLT-3, JAKl y/o JAK2. Én una forma de modalidad, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) es una cantidad que inhibe una cinasa en una célula como, por ejemplo, in vitro o in vivo. En algunas formas de modalidad, la cantidad efectiva del compuesto de la fórmula (I) inhibe la cinasa en una célula en un 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o 99%, en comparación con la actividad de la cinasa de una célula no tratada. La cantidad efectiva del compuesto de la fórmula (I) , por ejemplo en una composición farmacéutica, puede estar en un nivel que ejercerá el efecto deseado; por ejemplo, aproximadamente 0,005 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 10 mg/kg del peso corporal de un sujeto en una unidad de dosis tanto para la administración oral como parenteral .

USO Los compuestos de la presente son adecuados como ingredientes farmacéuticos activos para mamíferos, especialmente para seres humanos, en el tratamiento de enfermedades inducidas por tirosina cinasas.

La presente invención comprende el uso de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de artritis reumatoidea, lupus sistémico, rinitis alérgica, ITP, esclerosis múltiple, leucemia, cáncer de mama y mieloma maligno.

Los ejemplos de enfermedades inflamatorias incluyen artritis reumatoidea, soriasis, dermatitis de contacto, reacción retardada de hipersensibilidad, y similares.

También se incluye el uso de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad inducida por tirosina cinasa o de una condición inducida por tirosina cinasa en un mamífero, en el que se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención a un mamífero enfermo que necesite un tratamiento de este tipo. La cantidad terapéutica varía de acuerdo con la enfermedad específica y podrá ser determinada por el experto en el arte sin un esfuerzo indebido.

La presente invención también comprende el uso de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la vascularización retinal.

La expresión "enfermedades o condiciones inducidas por tirosina cinasa" se refiere a condiciones patológicas que dependen de la actividad de una o más tirosina cinasas . Las tirosina cinasas participan, directa o indirectamente, en las vías de transducción de señales de una variedad de actividades celulares, lo que incluye la proliferación, la adhesión y la migración y la diferenciación. Las enfermedades asociadas con la actividad de la tirosina cinasa incluyen la proliferación de células tumorales, la neovascularización patológica que promueve el desarrollo de tumores sólidos, la neovascularización ocular (retinopatía diabética, degeneración macular . inducida por la edad, y similares) y la inflamación (psoriasis, artritis reumatoidea y similares).

La presente invención se refiere específicamente a los compuestos de la fórmula I y a sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, lo que incluye sus mezclas en todas las proporciones, para su uso en el tratamiento de enfermedades en las que la inhibición, regulación y/o modulación e inhibición del Syk desempeña un papel importante.

La presente invención se refiere específicamente a compuestos de la fórmula I y a sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, lo que incluye sus mezclas en todas las proporciones, para su uso en la inhibición del Syk.

La presente invención se refiere específicamente a los compuestos de la fórmula I y a sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables en todas las proporciones, para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoidea, lupus sistémico, asma, rinitis alérgica, ITP, esclerosis múltiple, leucemia, cáncer de pecho, melanoma maligno.

La presente invención se refiere específicamente a métodos para tratar o prevenir una condición inflamatoria, una condición inmunológica, una condición autoinmune, una condición alérgica, una condición reumática, una condición trombótica, cáncer, infección, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad neuroinflamatoria, enfermedad cardiovascular o condición metabólica, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o de una de sus sales, tautómeros, estereoisómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto de la presente, se provee métodos para inhibir una cinasa en una célula que exprese la cinasa, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o de una de sus sales, tautómeros, estereoisómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables. En una forma de modalidad la cinasa es Syk, FLT3 , JAK1 or JAK2 or JAK3 or BTK, o mutantes o isoformas de ellos, o combinaciones de dos o más de ellos.

Las condiciones inmunológicas representativas para cuyo tratamiento o prevención los compuestos de la fórmula I son útiles incluyen a título no limitativo: el síndrome de Behcet, las enfermedades mastocíticas no alérgicas (por ejemplo, la mastocitosis y el tratamiento de la anafilaxia) , espondilitis anquilosante, osteoartritis , artritis reumatoidea (RA, siglas en inglés para reumatoide artritis) , esclerosis múltiple, lupus, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerante, enfermedad de Crohn, myasthenia gravis, enfermedad de Graves, rechazo de trasplante, rechazo de trasplante humoral, rechazo de trasplante no humoral, rechazo de trasplante celular, púrpura inmune trombocitopénico (ITP, por sus sisglas en inglés) , púrpura trombocitopénico idiopático, diabetes, respuesta inmunológica a la infección/infestación bacteriana, parasitaria, helmíntica o viral, eczema, dermatitis, enfermedades de injerto vs . huésped, enfermedades de Goodpasture, enfermedad hemolítica del neonato, anemia hemolítica autoinmune, síndrome antifosfolipídico, vasculitis asociada con ANCA, síndrome de Churg-Strauss , granulomatosis de egener, pénfigo vulgar, enfermedad sérica, crioglobulinemia mixta, neuropatía periférica asociada con anticuerpo IgM, poliangiitis microscópica, tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Sjógren, las condiciones fibrosantes (tales los que dependen de los inmunosistemas innatos o adaptativos o células mesenquimales locales) o cirrosis biliar primaria.

Las condiciones autoinmunes representativas que pueden ser tratadas o prevenidas mediante los compuestos de la fórmula I incluyen a título no limitativo: A1HA (autoimmune hemolytic anemia, anemia hemolítica autoinmune) , el síndrome de Behcet, la enfermedad de Crohn, la diabetes de tipo I, la enfermedad de Goodpasture, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, púrpura trombocitopénica idiopática, lupus, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, miastenia grave, pénfigo vulgar, cirrosis biliar primaria, artritis reumatoidea, esclerodermia, síndrome de Sjógren, colitis ulcerante o granulomatosis de Wegener.

Las condiciones alérgicas representativas para cuyo tratamiento o prevención son útiles los compuestos de la fórmula I incluyen a título no limitativo, anafilaxis, fiebre del heno, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, asma alérgica, dermatitis atópica, eczema, urticaria, trastornos mucosales, trastornos de los tejidos, y determinados trastornos gastrointestinales.

Las condiciones reumáticas representativas para cuyo tratamiento o prevención son útiles los compuestos de la fórmula I incluyen a título no limitativo: artritis reumatoidea , gota, espondilitis anquilosante u osteoartritis .

Las condiciones inflamatorias representativas para cuyo tratamiento o prevención son útiles los compuestos de la fórmula I incluyen a título no limitativo: la vasculitis no ANCA (auto anticuerpo citoplásmico antineutrofílico) (por ejemplo, en donde la función de Syk está asociada con la adhesión, diapédesis y/o activación de los neutrófilos) , soriasis, asma, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, urticaria crónica, urticaria o erupción cutánea, anafilaxis, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis cística, enfermedad inflamatoria de los intestinos, síndrome de los intestinos irritables, gota, enfermedad de Crohn, colitis mucosa, colitis ulcerante, alergia a los antígenos intestinales (tales como la enteropatía por gluten) , diabetes (por ejemplo, diabetes de tpo I y diabetes de tipo II) y obesidad. En algunas formas de modalidad, la condición inflamatoria es una condición dermatológica tal como por ejemplo psoriasis, urticaria o erupción cutánea, eczema, esclerodermia o dermatitis. En otra formas de modalidad, la condición inflamatoria es una condición pulmonar inflamatoria tal como por ejemplo asma, bronquitis, EPOC (siglas en inglés para enfermedad pulmonar obstructiva crónica) , o ARDS (síndrome de angustia respiratoria de adultos) . En otras formas de modalidad, la condición inflamatoria es una condición gastrointestinal tal como, por ejemplo, la enfermedad inflamatoria de los intestinos, la colitis ulcerante, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria idiopática de los intestinos, síndrome de los intestinos irritables o colon espástico.

Las infecciones representativas para cuyo tratamiento o prevención son útiles los compuestos de la fórmula I incluyen a título no limitativo las infecciones bacterianas, parasitarias, priónicas, virales, o la infestación de helmintos .

Los cánceres representativos para cuyo tratamiento o prevención son útiles los compuestos de la fórmula I incluyen pero sin limitación: cáncer de la cabeza, cuello, ojos, boca, garganta, esófago, bronquios, laringe, faringe, pecho, huesos, pulmones, colon, recto, estómago, próstata, vejiga urinaria, útero, cuello de matriz, mama, ovarios, testículos u otros órganos reproductores, piel, tiroides, sangre, nodulos linfáticos, ríñones, hígado, páncreas, cerebro, sistema nervioso central, tumores sólidos y tumores transportados por la sangre .

Las enfermedades cardiovasculares representativas para cuyo tratamiento o prevención son útiles los compuestos de la fórmula I comprenden a título no limitativo: restenosis, aterosclerosis y sus consecuencias tales como accidente cardiovascular, infarto de miocardio, lesiones isquémicas del corazón, pulmón, intestinos, ríñones, hígado, páncreas, bazo o cerebro.

Las condiciones metabólicas representativas para cuyo tratamiento o prevención son útiles los compuestos de la fórmula I incluyen, pero sin limitación, a obesidad y diabetes (por ejemplo, diabetes de tipo I y II) . En una forma de modalidad particular, en la presente se proveen métodos para el tratamiento o prevención de la resistencia a la insulina. En determinadas forma de modalidad, en la presente se proveen métodos para el tratamiento o prevención de la resistencia a la insulina que conduce a diabetes (por ejemplo, diabetes de tipo II) . En otra forma de modalidad, en la presente se proveen métodos para el tratamiento o prevención del síndrome X o del síndrome metabólico. En otra forma de modalidad, en la presente se prevén métodos para el tratamiento de la diabetes de Tipo II, diabetes de Tipo I; diabetes de Tipo I de desencadenamiento lento, diabetes insípida (por ejemplo, diabetes insípida neurogénica, diabetes insípida neurogénica, diabetes insípida dipsogénica o diabetes insípida gestagénica), diabetes mellitus, diabetes mellitus gestacional, síndrome poliquístico ovárico, diabetes de origen adulto, diabetes juvenil, diabetes insulinodependiente , diabetes no insulinodependiente , diabetes relacionada con nutrición deficiente, diabetes propenso a cetosis, prediabetes (por ejemplo, metabolismo glucósico deteriorado) , diabetes relacionada con fibrosis cística, hemocromatosis y diabetes resistente a cetosis.

Las enfermedades neurodegenerativas y neuroinflamatorias representativas para cuyo tratamiento o prevención son útiles los compuestos de la fórmula I, incluyen pero sin limitación: la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer, la encefalitis y daños asociados con virus (por ejemplo, VIH) o bacteria .

En otra forma de modalidad se proveen métodos para el tratamiento o prevención de enfermedades y trastornos fibróticos. En una forma de modalidad particular, en la presente se proveen métodos para el tratamiento o prevención de fibrosis pulmonar idiopática, mielofibrosis, fibrosis hepática, esteatofibrosis y esteatohepatitis .

En otra forma de modalidad, en la presente se proveen métodos para el tratamiento o prevención de enfermedades asociadas con acontecimientos trombóticos tales como, pero no a título de limitación, aterosclerosis , infarto de miocardio, y accidente isquémico.

Las siguientes abreviaturas se refieren respectivamente a las siguientes definiciones: ac (acuoso) , h (hora) , g (gramo) , L (litro) , mg (miligramo) , MHz (Megahertz) , min. (minuto) , mm (milímetro) , mmol (milimol), mM (milimolar) , p. f. (punto de fusión), eq (equivalente) , mL (mililitro) , L (microlitro) , ACN (acetonitrilo) , AcOH (ácido acético) , CDC13 (cloroformo deuterado) , CD3OD (metanol deuterado) , CH3CN (acetonitrilo) , c-hex (ciclohexano) , DCC (diciclohexilcarbodiimida) , DCM (diclorometano) , DIC (diisopropilcarbodiimida) , DIEA (diisopropiletil-amina) , DMF (dimetilformamida) , DMSO (dimetilsulfóxido) , DMSO-d6 (dimetilsulfóxido deuterado) , EDC (1- (3-dimetil-amino-propil) -3-etilcarbodiimida) , ESI (ionización por electronebulización) , EtOAc (acetato de etilo) , Et20 (éter dietílico) , EtOH (etanol) , HATU (hexafluorofosfato de dimetilamino- ( [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-b] piridin-3-iloxi ) -metilen] -dimetil-amonio) , HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento) , i-PrOH (2-propanol) , K2C03 (carbonato de potasio) , LC (cromatografía líquida) , MeOH (metanol) , MgS04 (sulfato de magnesio) , S (espectrometría de masa) , MTBE (éter ter-butilmetílico) , NaHC03 (bicarbonato de sodio) , NaBH4 (borhidruro de sodio) , NMM (N-metilmorfolina) , RMN (resonancia magnética nuclear) , PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio) , TA (temperatura ambiente) , Rt (tiempo de retención) , SPE (extracción en fase sólida) , TBTU (tetrafluoroborato de 2- (1-H-benzotriazol-l-il) -1, 1, 3 , 3-tetrametiluromio) , TEA (trietilamina) , TFA (ácido trifluoroacético) , THF (tetrahidrofurano) , TLC (cromatografía de capa fina) , UV (ultravioleta) .

Descripción de los ensayos in vi tro Ensayos de placa flash con SYK El ensayo de cinasa se lleva a cabo sea como ensayo de Flashplate de 384 cavidades (por ejemplo, para medición. Topcount) sea como un ensayo de Flashplate de Imagen de 384 cavidades (para la medición LEADseeker) . 2,5 nM SYK, 400 nM Biotina-Aha-Aha- EDPDYEWPSAKK, y 10 µ? ATP (tachonado con 0,3 ]iCi 33P-ATP/cavidad) se incuban en un volumen total de 50 µ? (60 mM de Hepes, 10 mM de MgCl2, 1.2 mM de ditiotreitol , 0,02% de Brij35, 0,1% de BSA, pH 7,5) con o sin compuesto de ensayo durante una hora a una temperatura de 30 °C. Se detiene la reacción con 25 µ? de 200 mM EDTA. Después de 30 min a 30 °C se retira el líquido y se lava cada cavidad tres veces con 100 µ? de una solución de cloruro de sodio al 0,9%. Se determina una reacción no especificada en presencia de 0,1 M de estaurosporina . Se mide la radioactividad con Topcount (cuando se utilizan Flashplates) o con LEADseeker (cuando se utilizan Image-Flashplates) , respectivamente. Los resultados (por ejemplo, los valores IC50) se calculan con herramientas de programa provistos por el departamento IT (por ejemplo, Symyx Assay Explorer, Genedata Screener) .

Ensayos enzimáticos en los que se utiliza la tecnología Caliper LifeSciences Los ensayos aquí descritos se llevan a cabo en el sistema Caliper Life Sciences LC3000. Esta tecnología provee datos acerca de la actividad enzimática por medio de la medición de las cantidades relativas de péptido sustrato fosforilado o no fosforilado etiquetado con fluorescencia al final de una reacción enzimática. Estos diferentes estados del péptido se resuelvan mediante la aplicación de una diferencia de potencial a través de la muestra. La presencia del grupo fosfato cargado sobre el producto (a diferencia del sustrato) ocasiona una diferente movilidad del péptido entre los dos péptidos. Esto se visualiza mediante la excitación de la etiqueta fluorescente sobre sustrato y los péptidos de producto, y se representa como picos dentro del software de análisis .

En esta tecnología, a efectos de medir la actividad inhibidora de los- inhibidores de la cinasa, se utiliza un instrumento para el manipuleo de líquidos TTP Mosquito para colocar 0,25 ul de la concentración adecuado del inhibidor en DMSO al 100% (para un cálculo de la curva de dosis vs . respuesta) dentro de cada cavidad de una placa de 384 cavidades. A esta reacción se añaden componentes hasta un volumen final de 25 ul . En la siguiente tabla se indican las secuencias y concentraciones para los ensayos descritos en este informe. Los componentes estándar son DTT 1 mM (Sigma, D0632) , MgC12 1 mM (Sigma, M1028), HEPES 100 mM pH 7,5 (Calbiochem, 391338), Brij-35 0,015% (Sigma, B4184).

Se incuba la reacción durante 90 niin a 25 C, y seguidamente se la detiene mediante la adición de 70 ul de tampón de detención (HEPES 100 mM pH 7,5, Brij-35 0,015%, EDTA 10 mM de EDTA (Sigma, E7889) ) .

Se lee la placa en un Caliper LC 3000 en un formato de ensayo de desplazamiento de movilidad Off-Chip, en un chip de 12-sipper. El sustrato no fosforilado y el péptido producto fosforilado se resuelven como picos separados, lo que permite la medición directa del porcentaje de conversión de sustrato en producto. La conversión porcentual puede graficarse en función de la concentración del inhibidor de manera de obtener una curva dosis-respuesta sigmoidal, a partir de la cual es posible calcular un IC50 mediante el GeneData Condoseo o un producto similar.

Ensayos de actividad de células 1. Fosforilación de BLNK inducida por reticulación de BCR Células Ramos incubadas durante la noche en un medio IMDM que contenía FCS al 5% fueron resuspendidas en medio IMDM sin suero (3,3 xlO6 células/ml) . 90 µ? de suspensión de células (300.000 células) fueron incubadas con 10 µ? de inhibidores de SYK (en D SO al 3%) durante 20 minutos a 37 °C, en placas de 96 cavidades. Después de preincubación con inhibidores, se activaron las células con 10 µ9 / mi de anti-IgM antihumano de cabra durante 10 minutos a 37 °C. Después de estimulación, se fijaron las células mediante la adición de 80 µ? de paraformaldehido al 4% seguido por una incubación de 10 minutos a la temperatura ambiente, y se fijó en Tritón X-100 al 0,1 % en PBS . Se detectó la fosforilación de BLNK mediante citometría de flujo después de teñido de las células con anticuerpos ant i-BLNK-pY84-PE de BD pharmingen, durante 45 minutos a la temperatura ambiente.

Se llevó a cabo la fosforilación de BNLK en células mononucleares de sangre periférica CD19+ (PBMC, por sus siglas en inglés) aisladas de linfa cuajada de voluntarios sanos, para lo cual se utilizó el mismo protocolo y teñido de las células con una mezcla de anticuerpos anti-BLNK-pY84-PE , anticuerpos anti CD-19 PerCp y anticuerpos Anti-IgM APC de BD Pharmingen. 2. Regulación ascendente de CD69 inducida por reticulación de BCR Para cuantificar la regulación ascendente de CD69 inducida por anti-IgM en células mononucleares de sangre periférica, 90 µ? de suspensión de células PBMC (que contenía 1 x 106 células) fueron preincubados con 10 µ? de inhibidores de SYK (en DMSO al 3%) durante 1 hora a 37 °C/5%C02. Después de preincubación con inhibidores, las células fueron estimuladas con 10 µg / mi de anti-IgM antihumano de cabra durante 18 horas a 37 °C/5%C02. Después de estimulación, las células fueron teñidas con un cóctel que contenía IgG de cabra (dilución 1:200), anticuerpos CD19-PerCpCy5.5 (5 µ?) y anticuerpos CD69-APC (3 µ?) en PBS que contenía FCS al 4%. La expresión de CD69 en las células CD19+ fue cuantificada mediante citometría de flujo.

Ensayos In vivo CIA Para la inducción de artritis inducida por colágeno (CIA, por sus siglas en inglés) , a unos ratones DBA/1 macho se les inyectó 500 µ? de pristane i.p. en el dia -21. En el día 0, ios ratones fueron inmunizados con 100 µg de colágeno de pollo de Tipo II (CII) en Adyuvante Completo de Freund (CFA, Complete Freund's Adjuvant) por vía intradérmica, se distribuyó sobre las pinnas (pabellones de oreja) y en situ en el lomo en el día 0. En el día 21, los ratones reciben una inmunización de refuerzo i.p. (100 con CII soluble en PBS La dosificación del inhibidor de Syk será profiláctica: empieza el día 0 y continúa hasta el día 10 y antes del refuerzo que empieza el día 20 y continúa hasta el día 30. Los compuestos se administrarán oralmente dos veces por día con dosis de 3 , 10 y 30 mg/kg.

Se registrarán peso corporal y puntaje clínico en una base diaria. Se gradúa la gravedad de la artritis mediante un sistema de puntaje clínico basado en la evaluación de la inflamación de las patas individuales. La escala para este puntaje clínico es de 0 a 4 para cada pata individual.

GIA Para inducir artritis inducida por glucosa-6-fosfato isomerasa (GIA, por sus siglas en inglés) unos ratones DBA/1 hembra fueron inmunizados con 100 \ig de G6PI en CFA (Complete Freund's Adjuvant, Adyuvante Completo de Freund) , por vía intradérmica, se distribuyó sobre las pinnas y en un sitio sobre el lomo en el día 0. La dosificación del inhibidor de Syk será profiláctica empezando el día 0 y continuándose hasta el día 14. Los compuestos se administrarán oralmente dos veces por día con dosis de 3 , 10 y 30 mg/kg.

Se registrarán peso corporal y puntaje clínico en una base diaria. Se gradúa la gravedad de la artritis mediante un sistema de puntaje clínico basado en la evaluación de la inflamación de las patas individuales. La escala para este puntaje clínico es de 0 a 4 para cada pata individual .

Antes y después, todas las temperaturas se indican en °C. En los siguientes ejemplos, "elaboración convencional" significa: se añade agua de ser necesario, el pH se ajusta, de ser necesario, a valores entre 2 y 10, según la constitución del producto final, la mezcla se extrae con acetato de etilo o diclorometano, las fases se separan, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice y/o por cristalización. Valores Rf en gel de sílice; eluyente: acetato de etilo/metanol 9:1.

Espectrometría de masa (MS) : El (ionización por impacto de electrones) + FAB (bombardeo atómico rápido) ( +H)+ ESI (ionización por electronebulización) (M+H)+ APCI-MS (ionización química a presión atmosférica espectrometría de masa) (M+H)+. p. f. = punto de fusión Los datos de HPLC provistos en los ejemplos descritos más abajo (dado el tiempo de retención) se obtuvieron de la siguiente manera: Método A: 1 min 99 % de A, en 2,5 min del 99% de A a 100% de B, seguido de 1,5 min 100% de B y 1 min 99% de A.

Columna: Chromolith SpeedRod RP-18e; 50-4,6 mm; detección 220 nM (solvente A: H20 (0,1% de TFA) , solvente B : ACN (0,1% de TFA); método F: En 8 min del 98% de A a 100% de B, dentro de 0,1 min al 98% de A, durante 1,9 min 98% de A (solvente A H20 (0,1% de TFA), solvente B : ACN (0,1% de TFA)); columna: Xbridge C8 5 µ?, 4,6 x 50 mm; tasa de flujo: 2 mL/min .

Método H: 0,2 min 99% de A; dentro de 2,6 min del 1% de B a 100% de B, seguido de 0,6 min 100% de B y dentro de 0,1 min al 99% de A. Columna: Chromolith Performance RP18e 100-3 mm, tasa de flujo 2 ml/min, detección 220 nM; solvente A: H20 (0,05% de HCOOH) , solvente B: ACN (0,04% de HCOOH) .

Los datos de LCMS provistos en los ejemplos se indican con tiempo de retención, pureza y/o masa en m/z. Los resultados se obtuvieron de la siguiente manera: espectro de masa: LC/MS Waters ZMD (ESI) o Hewlett Packard System de serie HP 1100 (fuente iónica: electronebulización (modo positivo) ; barrido: 100-1000 m/z; voltaje de fragmentación: 60 V; temperatura gaseosa: 300 °C, DAD: 220 nm; tasa de flujo: 2,4 ml/min. La división usada redujo la tasa de flujo después de DAD para la MS a 0,75 ml/min; columna: Chromolith Speed ROD RP-lBe 50-4,6; solvente: calidad LiChrosolv de la empresa Merck KGaA o como se menciona en el método; método B: A-0,1% de HCOOH, B-MeOH : flujo 1,0 ml/min.; columna: Atlantis C8 (50X4,6 mm 5Um, modo positivo); método C: A-10 mM, B-MeOH: flujo 1,0 ml/min, columna: XBridge C8 (30X2,1 mm 3,5 Um, modo positivo); método D: A-0,1% de TFA en H20, B-0,1% de TFA en ACN: flujo- 2,0 ml/min; columna: XBridge C8 (50X4,6 mm 3,5 Um, modo positivo) ; método E : dentro de 2,8 min del 96% de C al 100% de D, seguido de 0,5 min 100% de D y dentro de 0,1 min al 96% de C; columna Chromolith SpeedRod RP-18e; 50-4,6 mm; detección 220 nM; solvente C: H20 (0,05 % de HCOOH), solvente D: ACN (0,05% de HCOOH) . método G: dentro de 2,8 min del 96% de C al 100% de D, seguido de 0,5 min 100% de D y dentro de 0,1 min al 96% de C. Columna: Chromolith SpeedRod RP-18e; 50-4,6 mm; detección 220 nM; solvente C: H20 (0,1% de TFA), solvente D: ACN (0,1% de TFA) Se realizó HPLC preparativa en una columna Agilent 1200; columna: Chromolith prep RP 18e Merck KGaA; fase móvil: 0,1% de ácido fórmico en agua / 0,1% de ácido fórmico en acetonitrilo .

La 1H RMN se registró en un espectrómetro Bruker DPX-300, DRX-400 o AVII-400, usando señal residual de solvente deuterado como referencia interna. Los desplazamientos químicos (d) se registran en ppm respecto de la señal de solvente residual (d = 2,49 ppm para ""? RMN en DMS0-d6) . Los datos de RMN se indican de la siguiente manera: desplazamiento químico (multiplicidad, constantes de acoplamiento y cantidad de hidrógenos) . La multiplicidad se abrevia de la siguiente manera: s (singulete) , d (doblete), t (triplete) , q (cuarteto) , m (multiplete) , br (ancho) .

La química de microondas se lleva a cabo en un reactor de microondas de modo simple EmrysTM Optimiser de Personal Chemistry.

Preparación de reactivos 2- (Trimetilsilil) furo (3 , 2-b) piridina Etiniltrimetilsilano (32,5 mi, 0,2298 mol), yoduro de cobre (I) (2,2 g, 0,0114 mol) y cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (4,1 g, 0,0057 mol) se añaden a una solución desgasificada de 2-bromopiridin-3-ol (20 g, 0,1149 mol) en dioxano (20 mi). La mezcla se agita durante 5 min bajo nitrógeno y luego se añade trietilamina (80 mi, 0,5747 mol). La mezcla se calienta hasta 500 °C durante 18 h, se enfría hasta temperatura ambiente, se enfría a través de celite y el filtrado se concentra a presión reducida. El material crudo se purifica por cromatografía en columna usando éter de petróleo y acetato de etilo (90:10) en forma de un eluyente para obtener (22 g, 56%) del compuesto del título en forma de un líquido marrón. TLC: hexano/acetato de etilo: (9/1): Rf = 0,50; LCMS (método B) : 4,875 min (pureza 98,4 %) ; M+H+ 192,1; XH RMN (DMSO-d6, 400 Hz) d [ppm] 8,50-8,48 (1H, dd, J1=l Hz, J2=4 , 6 Hz) , 8,015-7,9923 (1H, dd , Ji=l Hz, J2=8,32 Hz) , 7,352-7,350 (1H, d, Jx=0,8 Hz ), 7,314-7,280 (1H, m) , 0,372-0,355 (9H, s) .

N-óxido de 2- (Trimetilsilil) furo (3 , 2-b) iridina Una solución de m-CPBA (17 g, 0,098 mmol) en DCM (80 mi) se añade a una solución de 2- (Trimetilsilil) furo (3 , 2-b)piridina (7,5 g, 0,0392 mol) en DCM seca (50 mi) a 0 °C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 h y luego se diluye con DCM (100 mi) , se lava con bicarbonato de sodio saturado (2 x 100 mi) y salmuera saturada (50 mi) , se seca sobre sulfato de sodio y se evapora para obtener el compuesto del título (6 g, 73,5%) en forma de un aceite marrón claro. TLC: cloroformo/metanol (9/1): Rf = 0,8; ¾ R (DMSO-d6, 400 ???) d [ppm] 8,21-8,19 (1H, d, Ji=6,4 Hz) , 7, 693-7, 671 (1H, d, Ji=8,52 Hz) , 7,465-7,163 (1H, d, J1=l Hz) , 7,333-7,296 (1H, dd, Ji=6,36 Hz, J2=8,48 Hz), 0,372-0,355 (9H, s) . 7-Cloro-2- (trimetilsilil ) furo (3 , 2-b) piridina Una solución de N-óxido de 2- (trimetilsilil) furo (3 , 2-b) iridina (32 g, 0,153 mol) en P0C13 (150 mi) se calienta hasta 100 °C durante 2 h en un tubo sellado a presión. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se concentra al vacío, el residuo se disuelve en DCM (500 mi) , se lava con bicarbonato de sodio saturado (100 mi x 2), agua (50ml x 2) y con salmuera saturada (50 mi) , se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío. El material crudo se purifica por cromatografía en columna usando éter de petróleo / acetato de etilo (9:1) en forma de un eluyente para obtener el compuesto del título (18 g, 52%) en forma de un aceite marrón claro. TLC: hexano/acetato de etilo: (8/2): Rf = 0,80; XH RM (DMSO-d6, 400 MHz) d [ppm] 8,461-8,448 (1 H, d, J=5,2 Hz) , 7,502-7,477 (2 H, m) , 0,372-0,355 (9 H, s) ; LCMS (método C) : 3,29 min (pureza 95,8 %) , M+H+ 226,0. 7-Cloro-2-yodofuro [3 , 2-b] iridina N-Yodosuccinimida (110 g, 0,486 mol) y fluoruro de potasio (3,2 g, 0,053 mol) se añaden a una solución agitada de 7-Cloro-2- (trimetilsilil) furo [3 , 2-b] iridina (11 g, 0,0486 mol) en acetonitrilo seco (65 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a 50 °C durante 2 h bajo nitrógeno, se enfría hasta temperatura ambiente y se evapora a presión reducida. El residuo se disuelve en acetato de etilo (500 mi), se lava con tiosulfato de sodio saturado (100 mi x 2) , agua (100 mi x 2) y salmuera saturada (100 mi) , se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida para obtener el compuesto del título (10,5 g, 77,3 %) en forma de un sólido blanquecino. TLC: hexano/acetato de etilo: (8/2): Rf = 0,60; LCMS (método D) : 3,49 min (pureza 97,7 %) , M+H+ 279,8; ¾ RMN (DMS0-d6, 400 MHz) d [ppm] 8,41-8,405 (1 H, d, J=5,3 Hz), 7,545 (1 H, s) , 7,448-7,435 (1 H, d, J=5,2 Hz).

Ejemplo 1 7-Cloro-2- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -furo [3 , 2-b] iridina ( "Al" ) 7-Cloro-2-yodo-furo [3 , 2-b] piridina (1,467 mmol) , ácido 3 , 4 , 5-trimetoxibencenborónico (1,539 mmol), acetato de paladio (II) (0,076 mmol), 2-diciclohexilfosfino-21 , 61 -dimetoxibifenilo (0,146 mmol) y K2C03 (4,399 mmol) se suspenden en 1,4-dioxano (11 mi) y se añade agua (1,00 mi) . La suspensión se calienta durante 45 min a 150 °C en el microondas. El solvente se elimina al vacío. El producto se purifica a través de cromatografía en columna (Si02, heptano, acetato de etilo) . El producto se aisla en forma de polvo amarillo (rendimiento 57 %) ; LCMS (método E) : 2,43 min (pureza 100 %) , M+H+ 320,0; XH RMN (500 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 8,45 (d, J = 5,3, 1 H) , 7,79 (s, 1 H) , 7,49 (d, J = 5,2, 1 H) , 7,29 (s, 2 H) , 3,91 (s, 6H) , 3,75 (s, 3 H) .

La reacción análoga da los siguientes compuestos: Ej emplo 2 7-Fenil-2- (3,4, 5-trimetoxi-fenil ) -furo [3 , 2-b] iridina ("A5") 7-Cloro-2- (3,4, 5-trimetoxi-fenil ) -furo [3 , 2-b]piridina (0,061 mmol), ácido fenilborónico (0,064 mmol), acetato de paladio (II) (0,004 mmol) , 2-diciclohexilfosfino-21 , 6 ' -dimetoxibifenilo (0,006 mmol) y K2C03 (0,181 mmol) se suspenden en 1,4-dioxano (1,00 mi) y agua (100,00 µ?) . La suspensión se calienta hasta 150 °C en el microondas durante 45 min. El solvente se elimina al vacío y el producto se purifica por cromatografía en columna (Si02, heptano, acetato de etilo) . El producto se aisla en forma de sólido amarillo (rendimiento 32 %) ; HPLC (método A) : Rt 2,6 min (pureza 93,2%); LCMS (ESI+) (método E) : Rt 2,416 min, M+H+ 362,1 m/z; XH RMN (500 MHz , DMS0-d6) d [ppm] 8,57 (d, J = 5,1, 1 H) , 8,16 - 8,10 (m, 2 H) , 7,74 (s, 1 H) , 7,65 (t, J = 7,7, 2 H) , 7,60 (d, J = 5,1, 1 H) , 7,56 (t, J = 7,4, 1 H) , 7,31 (s, 2 H) , 3, 91 (s, 6 H) , 3, 74 (s, 3 H) .

La reacción análoga da los siguientes compuestos: "A8" N- (2-Dimetilamino-etil) -3- [2- (3 , 4 , 5- trimetoxi-fenil ) -furo [3 , 2-b] piridin-7-il] - benzamida HPLC (método A): Rt 2,43 min (pureza 100%); LCMS (ESI+) (método E) : Rt 1,609 min, M+H+ 476,2 m/z; ? RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,85 (d, J = 12,2, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,59 (t, J = 7,9, 1H) , 8,30 (t, J = 9,9, 1H) , 8,02 (d, J = 7,7, 1H) , 7,82 - 7,77 (m, 1H) , 7,76 - 7,69 (m, 2H) , 7,38 (s, 2H) , 4,00 - 3,89 (m, 6H) , 3,76 (d, J = 22,0, 3H) , 3,46 (s, 2H) , 2,72 - 2,56 (m, 2H) , 2,45 - 2,29 (m, 6H) ; p. f. 125 °C LCMS (ESI+) (método E) : Rt 2,889 min, M+H+ 468,1 m/z; XH RMN (500 Hz, DMS0-d6) d [ppm] 8,56 (d, J = 5,1, 1H) , 7,88 - 7,84 (m, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,72 (d, J = 7,9, 1H) , 7,64 (d, J = 5,1, 1H) , ,7,56 (t, J = 8,0, 1H) , 7,50 (d, J = 7,1, 2H) , 7,43 (dd, J = 10,1, 4,7, 2H) , 7,36 (dd, J = 8,4, 6,2, 1H) , 7,32 (s, 2H) , 7,21 (dd, J = 8,2, 2,3, 1H) , -5,24 (s, 2H) , 3,86 (d, J = 9,0, 6H) , 3,73 (d, J = 9,0, 3H) ; p. f. 138 °C 7- (2, 4-Dimetil-fenil) -2- (3,4, 5-trimetoxi -fenil) -furo [3 , 2-b] iridina HPLC (método A): Rt 2,69 min (pureza 100%); LCMS (ESI+) (método E) : Rt 2,64 min, M+H+ 390,1 m/z; XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 8,56 (d, J = 5,1, 1H) , 7,80 (d, J = 15, 9, 1H) , 7,38 (d, J = 7,8, 1H) , 7,30 (d, J = 5,1, 1H) , 7,27 (s, 1H) , 7,20 (d, J = 9,8, 3H) , 3,84 (s, 6H) , 3,71 (s, 3H) , 2,37 (s, 3H) , trimetoxi-fenil) -furo [3,2-b] piridina HPLC (método A) : Rt 2, 84 min (pureza 100%) ; LCMS (ESI+) (método E) : Rt 1, 72 min, M+H+ 366,1 m/z; XH RMN (400 MHz , DMSO-ds) d [ppm] 8, 75 (s, 1H) , 8,55 (d, J = 5,6 , 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,79 (s , 1H) , 7, 76 (d, J = 5,6, 1H) , 7,42 (s, 2H) , 4, 01 (s, 3H) , 3, 96 (s, 6H) , 3, 76 (s, 3H) 3-(7-Fenil-furo [3 , 2-b] piridin-2-il) -fenol HPLC (método A) : Rt 2, 67 min (pureza 100%) ; LCMS (ESI+) (método E) : Rt 1,78 min, M+H+ 288, 1 m/z; ? RMN (500 MHz, DMSO-ds) d [ppm] 9, 79 (s, 1H) , 8,60 (d, J = 5,2, 1H) , 8, 12 (dd, J = 5,2, 3,3, 2H) , 7,69 - 7,64 (m, 4H) , 7, 62 - 7,55 (m, 1H) , 7,48 (d, J = 8,0, 1H) , 7,42 - 7,39 (m, 1H) , 7,36 (t, J = 7,9, 1H) , 6,90 (ddd, J = 8,1, 2,4, 0,7, 1H) Ej emplo 3 3- [2- (3 , 4 , 5-Trimetoxi-fenil) -furo [3 , 2-b] piridin-7-il] -fenol ("A36") 7- (3-Benciloxi-fenil) -2- (3 , 4 , 5-trimetoxi-fenil ) -furo [3 , 2-b] piridina (0,137 mmol) se disuelve en THF (10 mi) y se añade Pd-C al 5% (0,2 g) y el compuesto se hidrogena durante 2 días a temperatura ambiente. La solución de reacción se filtra y el filtrado se elimina al vacío. El precipitado se suspende en éter dietílico y se filtra. El producto se obtiene después de secar a 40 °C durante 4 h en forma de un sólido amarillo (23 mg, 44 %) ; HPLC (método A) : Rt 2,55 min (pureza 99,2%); LCMS (ESI+) (método E) : Rt 1,995 min, +H+ 378,1 m/z; 1K RMN (400 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 9,73 (s, 1H) , 8,54 (d, J = 5,1, 1H) , 7,72 (s, 1H) , 7,60 - 7,55 (m, 1H) , 7,55 - 7,48 (m, 2H) , 7,42 (t, J = 7,9, 1H) , 7,32 (s, 2H) , 6,96 - 6,91 (m, 1H) , 3,91 (s, 6H) , 3,74 (s, 3H) .

Ester ter-butílico del ácido (2- { 3- [2- ( 3 , 4 , 5-Trimetoxi-fenil) -furo [3 , 2-b] piridin-7-il] -fenoxi } -etil) -carbámico ("A37") 3- [2- (3,4, 5-Trimetoxi-fenil) -furo [3 , 2-b] piridin-7-il] -fenol (0,047 mmol) se disuelve en ACN (1,00 mi) y K2C03 (0,478 mmol) y se añade bromuro de 2- (Boc-amino) etilo (0,058 mmol). La mezcla se agita durante 23 h a 70 °C. Se añade bromuro de 2- (Boc-amino) etilo (0,036 mmol) y la mezcla se agita durante 24 h a 70 °C. La solución de reacción se deja enfriar hasta temperatura ambiente y se añade agua. La solución se extrae con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04 y el solvente se elimina al vacío. El producto se aisla en forma de sólido amarillo en rendimientos cuantitativos. LCMS (ESI+) (método E) : Rt 2,56 min, M+H+ 521,2 m/z. 2-{3-[2-(3,4, 5-Trimetoxi-fenil) -furo [3 , 2-b] piridin-7-il] -fenoxi }-etilamina ("A38") El éster ter-butílico del ácido (2- { 3- [2- (3 , 4 , 5-Trimetoxi-fenil) -furo [3, 2-b] piridin-7-il] -fenoxi } -etil ) -carbámico (0,046 mmol) se disuelve en HCl 4 M en dioxano (1 mi, 4,000 mmol) y se agita durante 5 h a temperatura ambiente El solvente se elimina al vacío y el precipitado se suspende en éter dietílico. El precipitado se filtra y se seca al vacío a 40 °C. El producto se aisla en forma de sólido amarillo (82 % de rendimiento) . HPLC (método A) : Rt 2,44 min (pureza 97,1%); LCMS (ESI+) (método E) : Rt 1,588 min, M+H+ 421,1 m/z; sal de HCl: ? RM (400 MHz , DMS0-d6) d [ppm] 8,61 (d, J = 5,2, 1H) , 8,10 (s, 3H) , 7,77 (dd, J = 11,5, 4,4, 3H) , 7,67 (d, J = 5,2, 1H) , 7,61 (t, J = 8,1, 1H) , 7,33 (s, 2H) , 7,25 - 7,17 (m, 1H) , 4,33 (t, J = 5,1, 2H) , 3,92 (s, 6H) , 3,75 (s, 3H) , 3,26 (dd, J = 10,3, 5,3, 2H) .

Ejemplo 4 Ácido 3-Metil-5- (7-fenil-furo [3 , 2-b] piridin-2-i1 ) -benzoico ("A39") El éster metílico del ácido 3-Metil-5- ( 7-fenil-furo [3 , 2-b] piridin-2-il ) -benzoico (61,321 µ????) se disuelve en THF (300,00 µ?) y se añade LiOH 1 M (122,600 µp???) . La solución de reacción se agita 26 h a temperatura ambiente y se diluye con H20 (10 mi) y se añade HCl 1 M (122,6 µ?) . El precipitado se filtra y se lava con agua y se seca al vacío. El producto se obtiene en forma de un sólido incoloro con rendimiento cuantitativo; LCMS (ESI+) (método ?) : Rt 2,25 min, M+H+ 330,1 m/z. Ácido 2 , 3-dimetoxi-5- (7-fenilfuro [3 , 2-b] piridin-2- il) benzoico ("A40") A partir de 2 , 3-dimetoxi-5- ( 7-fenilfuro [3 , 2- b] piridin-2-il) benzoato de metilo (119 µ????) el producto se prepara tal como se describió con anterioridad en forma de un sólido amarillo con un rendimiento del 70 %; LCMS (ESI+) (método E) : Rt 1,81 min, M+H+ 376,1 m/z. Ácido 3- [2- (3,4, 5-Trimetoxi-fenil ) -furo [3 , 2-b] iridin-7- il] -benzoico ("A41") A partir de éster metílico del ácido 3- [2- (3,4, 5- trimetoxi-fenil) -furo [3 , 2-b] piridin-7-il] -benzoico ( 0 , 114 mmol) , el producto se prepara como anteriormente y se obtiene en forma de un sólido amarillo con un rendimiento del 95 %.

HPLC (método A): Rt 2,51 min (pureza 99,4%); LCMS (ESI+) (método E) : Rt 2,075 min, M+H+ 406,1 m/z; JH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d [ppm] 13,30 (s, 1H) , 9,01 (t, J = 1,6, 1H) , 8,63 (d, J = 5,2, 1H) , 8,37 (dd, J = 6,4, 1,5, 1H) , 8,17 - 8,08 (m, 1H) , 7,85 - 7,73 (m, 3H) , 7,38 (s, 2H) , 3,91 (d, J = 12, 6, 6H) , 3, 75 (s, 3H) . Ácido 4- [2- (3,4, 5-Trimetoxi-fenil ) -furo [3 , 2-b] piridin-7-il] -benzoico ("A42") A partir de éster metílico del ácido 4- [2- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -furo [3 , 2-b] piridin-7-il] -benzoico ( 0 , 072 mmol) , el producto se prepara como anteriormente y se obtiene en forma de un sólido anaranjado con un rendimiento del 65 %. HPLC (método A): Rt 2,53 min (pureza 99,8%); LCMS (ESI+) (método E) : Rt 2,111 min, M+H+ 406,1 m/z; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,64 (d, J = 5,2, 1H) , 8,32 - 8,26 (m, 2H) , 8,23 - 8,17 (m, 2H) , 7,80 (s, 1H) , 7,72 (d, J = 5,2, 1H) , 7,34 (s, 2H) , 3,92 (s, 6H) , 3,75 (s, 3H) , 3,68 (s, 1H) .

Ejemplo 5 N- (2-Hidroxi-l , 1-dimetil-etil ) -3-metil-5- (7-fenil-furo [3 , 2-b] iridin-2-il) -benzamida ( "A43" ) Se disuelven ácido 3-metil-5- ( 7-fenil- uro [3 , 2-b] piridin-2-il ) -benzoico (79 µp???) y clorhidato de N-(3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (86,592 ymol) en N,N-dimetilformamida (300,00 µ?) y se añaden 4-metilmorfolina (157,354 µp???) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (86,849 pmol) y se agitan durante5 min a temperatura ambiente. Una solución de 2-amino-2-metil-propan-l-ol (80,000 µp???) en N,N-dimetilformamida (100,00 µ?) se añade. La mezcla se agita durante 4,5 h a temperatura ambiente. La solución de reacción se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04 y el solvente se elimina al vacío. El producto se aisla después de una cromatografía en columna en fase inversa en forma de un sólido amarillo (33 pmol, 42% de rendimiento) . HPLC (método A): Rt 2,55 min (pureza 98,5%); LCMS (ESI+) (método E) : Rt 2,199 min, M+H+ 401,1 m/z; XH RMN (500 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 8,60 (d, J = 5,1, 1H) , 8,18 (s, 1H) , 8,16 - 8,10 (m, 2H) , 7,96 (s, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 7,70 (d, J = 8,9, 2H) , 7,65 (dd, J = 14,7, 6,4, 3H) , 7,58 (d, J = 7,4, 1H) , 4,16 (br, 1H) , 3,54 (s, 2H) , 2,47 (s, 3H) , 1,35 (s, 6H) .

N- (2-hidroxi-l , 1-dimetil-etil ) -2 , 3-dimetoxi-5- (7-fenilfuro [3 , 2-b] iridin-2-il ) benzamida ("A44") A partir de ácido 2 , 3-dimetoxi-5- (7-fenilfuro [3 , 2-b] piridin-2-il)benzoico (120 µp???) y 2-Amino-2-metilpropan-l-ol (123 µ????) el producto se prepara análogamente a "A43" y se obtiene en forma de un sólido amarillo con un rendimiento del 28 %. HPLC (método A): Rt 2,64 min (pureza 93,5%); LCMS (ESI+) (método E) : Rt 1,9 min, M+H+ 447,2 m/z; 1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 8,61 (d, J = 5,2, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 8,13 - 8,08 (m, 2H) , 7,89 (d, J = 2,1, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 7,78 (d, J = 2,1, 1H) , 7,70 - 7,63 (m, 3H) , 7,61 - 7,55 (m, 1H) , 3,98 (s, 3H) , 3,90 (s,br, 1H) , 3,86 (s, 3H) , 3,46 (s, 2H) , 1,35 (s, 6H) .

N- (2-Amino-ciclohexil) -3- [2- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -furo [3 , 2-b] iridin-7-il] -benzamida ( "A45" ) El ácido 3- [2- (3 , 4 , 5-Trimetoxi-fenil) -furo [3 , 2-b] iridin-7-il] -benzoico (0,049 mraol) se disuelve en N,N-dimetilformamida (1,00 mi) y se añaden clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil) - 1 -etilcarbodiimida (0,110 mmol) , hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,111 mmol), 4-Metilmorfolina (0,146 mmol) y 1 , 2-Diaminociclohexano (0,049 mmol). La solución de reacción se agita 2 d a temperatura ambiente. Se añade agua y el solvente se elimina al vacío. El producto se aisla después de cromatografía en columna en fase inversa en forma de un sólido amarillo con un rendimiento del 27 %. HPLC (método A): Rt 2,47 min (pureza 100%); LCMS (ESI+) (método E) : Rt 1,69 min, M+H+ 502,2 m/z. éster ter-butílico del ácido ( 1- { 3- [2- (3 , 4 , 5-Trimetoxi-fenil) -furo [3 , 2-b] iridin-7-il] -benzoil } -pirrolidin-3-il ) -carbámico ("A46") trimetoxifenil) furo [3 , 2-b] piridin-7-il] benzoico (0,099 mmol) y 3- (ter-Butoxicarbonilamino) pirrolidina (0,102 mmol) el producto se prepara análogamente a "A43" y se obtiene en forma de sólido amarillo con un rendimiento del 70 %. HPLC (método A): Rt 2,64 min (pureza 95%); LCMS (ESI+) (método E) : Rt 1,99 min, M+H+ 574,31 m/z; XH RMN (500 MHz , DMSO-d6) d [ppm] 8,61 (d, J = 5,2, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 8,27 - 8,16 (m, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,70 (ddd, J = 21,6, 13,1, 6,5, 3H) , 7,35 (d, J = 6,4, 2H) , 7,23 (dd, J = 34,4, 6,1, 1H) , 4,13 - 4,07 (m, 1H) , 3,93 (s, 3H) , 3,92 (s, 3H) , 3,74 (s, 3H) , 3,70 -3,47 (m, 3H) , 3,36 - 3,27 (m, 1H) , 2,10 - 1,95 (m, 1H) , 1,92 - 1,68 (m, 1H) , 1,40 (s, 4H) , 1,30 (s, 5H) . 3- [ [3- [2- (3,4, 5-trimetoxifenil) furo [3 , 2-b] iridin il] benzoil] amino] pirrolidin-l-carboxilato de ter.

( "A47" ) triraetoxifenil) furo [3 , 2-b] piridin-7-il] benzoico (0,099 mmol) y (+/-) -3-amino-l-N-BOC-pirrolidina (0,102 mmol) el producto se prepara análogamente a "A43" y se obtiene en forma de sólido amarillo con un rendimiento del 64 %. HPLC (método A): Rt 2,68 min (pureza 99,3%); LCMS (ESI+) (método E) : Rt 2,11 min, M+H+ 574,3 m/z; XH RM (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,82 (s, 1H) , 8,71 (d, J = 6,3, 1H) , 8,62 (d, J = 5,2, 1H) , 8,28 (d, J = 8,0, 1H) , 8,06 (d, J = 7,9, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,74 (dd, J = 13,0, 6,4, 2H) , 7,37 (s, 2H) , 4,46 (s, 1H) , 3,93 (s, 6H) , 3,75 (s, 3H) , 3,48 - 3,39 (m, 1H) , 3,34· (d, J = 7,0, 2H) , 3,22 (d, J = 4,2, 1H) , 2,19 - 2,09 (m, 1H) , 1,99 - 1,86 (m, 1H) , 1,41 (s, 9H) .

N- (2-metoxietil) -3- [2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil ) furo [3,2-b] iridin-7-il] benzamida ( "A48" ) A partir de ácido 3- [2- (3, 4, 5-trimetoxifenil) furo [3 , 2-b] piridin-7-il] benzoico (0,062 mmol) y 2-metoxietilamina (0,069 mmol) el producto se prepara análogamente a "A43" y se obtiene en forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 62 %. HPLC (método A) : Rt 2,53 min (pureza 98,8%); LC S (ESI+) (método E) : Rt 1,78 min, M+H+ 463,2 m/z; XH RMN (500 Hz, DMS0-d6) d [ppm] 8,84 (s, 1H) , 8,79 — 8,72 (m, 1H) , 8,60 (d, J = 5,1, 1H) , 8,28 (d, J = 8,3, 1H) , 8,03 (d, J = 7,9, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,75 - 7,70 (m, 2H) , 7,35 (d, J = 16,3, 2H) , 3,93 (s, 6H) , 3,74 (s, 3H) , 3,54 -3,43 (m, 4H) , 3,28 (s, 3H) .

N- (3-dimetilaminopropil) -3- [2- (3,4,5-trimetoxifenil) furo [3 , 2-b] piridin-7-il] benzamida ( "A49" ) A partir de ácido 3- [2- (3,4,5-trimetoxifenil ) furo [3 , 2-b] piridin-7-il] benzoico (0,062 mmol) y N, -dimetiltrimetilendiamina (0,064 mmol) el producto se prepara análogamente a "A43" y se obtiene en forma de sólido amarillo con un rendimiento del 33 %. HPLC (método A) : Rt 2,45 min (pureza 99,3%); LC S (ESI+) (método E) : Rt 1,56 min, M+H+ 490,3 m/z; ½ RMN (500 Hz, DMS0-d6) d [ppm] 8,82 (s, 1H) , 8,77 - 8,68 (m, 1H) , 8,60 (d, J = 5,1, 1H) , 8,27 (d, J = 7,8, 1H) , 8,01 (d, J = 7,8, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,77 - 7,69 (m, 2H) , 7,37 (s, 2H) , 3,93 (s, 6H) , 3,74 (s, 3H) , 3,49 - 3,18 (m, 2H) , 2,45 - 2,10 (m, 8H) , 1,78 - 1,63 (m, 2H) .

Morfolino- [3- [2- (3,4, 5-trimetoxifenil ) furo [3 , 2-b] piridin-7-il] fenil] metanona ( "A50" ) A partir de ácido 3- [2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) furo [3 , 2-b] piridin-7-il] benzoico (0,062 mmol) y 4-metilmorfolina (0,182 mmol) el producto se prepara análogamente a "A43" y se obtiene en forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 70 %. HPLC (método A): Rt 2,59min (pureza 98,1%); LCMS (ESI+) (método E) : Rt 1,76 min, M+H+ 475,2 m/z; ¾ RMN (500 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 8,58 (d, J = 5,1, 1H) , 8,29 (t, J = 1,5, 1H) , 8,19 (d, J = 8,0, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,74 - 7,65 (m, 2H) , 7,58 (d, J = 7,6, 1H) , 7,33 (s, 2H) , 3,91 (d, J= 11,4, 6H) , 3,74 (s, 3H) , 3,69 - 3,37 (m, 8H) .

Ej emplo 6 3- [2- (3 , 4, 5-Trimetoxi-fenil) -furo [3, 2-b] piridin-7-il] -bencilamina ("A51") 3- [2- (3,4, 5-Triraetoxi-fenil) -furo [3 , 2-b] piridin-7-il] -benzonitrilo (0,067 mmol) se disuelve en metanol / NH3 (10%, 10 mi) y se añade catalizador de esponja de níquel (70 %, 0,1 g) . La mezcla se hidrogena at 5,6 bares a 50 °C durante 15 h. La suspensión se filtra y el solvente se elimina al vacío. El precipitado se suspende en éter dietílico y se filtra. El producto se obtiene después de secar al vacío en forma de un sólido verde claro (67 % de rendimiento). HPLC (método A): Rt 2,41 min (pureza 97,3%); LCMS (ESI+) (método E) : Rt 1,527 min, M+H+ 391,1 m/z; ?? RMN (400 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 8,56 (d, J = 4,8, 1H) , 8,25 (s, 1H) , 7,93 (d, J = 7,1, 1H) , 7,74 (s, 1H) , 7,65 - 7,45 (m, 3H) 7,34 (s, 2H) , 3,92 (s, 6H) , 3,88 (s, 2H) , 3,81 - 3,68 (m, 5H) N- [ [3- [2- (3,4, 5-trimetoxifenil) furo [3 , 2-b] piridin-7-il] fenil] metil] acetamida ( "A52" ) 3- [2- (3,4, 5-Trimetoxi-fenil) -furo [3 , 2-b] piridin-7-il] -bencilamina (0,036 mmol) se disuelve en ácido acético (1,00 mi) y se añade anhídrido de ácido acético (0,159 mmol). La solución de reacción se agita durante 4 d a temperatura ambiente. Se añade agua y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se seca sobre MgS04. El producto se aisla después de eliminar el solvente al vacío en forma de un sólido amarillo (45 % de rendimiento). HPLC (método A): Rt 2,52 min (pureza 99,4%); LC S (ESI+) (método E) : Rt 1,87 min, M+H+ 433,1 m/z; XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,57 (d, J = 5,1, 1H) , 8,44 (t, J = 5,7, 1H) , 8,09 (d, J = 12,1, 1H) , 7,97 (d, J = 7,8, 1H) , 7,76 (d, J = 2,8, 1H) , 7,69 - 7,56 (m, 2H) , 7,44 (t, J = 9,5, 1H) , 7,33 (d, J = 7,8, 2H) , 4,39 (d, J = 5,9, 2H) , 3,91 (d, J = 11,1, 6H) , 3,78 - 3,70 (m, 3H) , 1,91 - 1,77 (ra, 3H) . 4- [2- (3 , 4 , 5-Trimetoxi-fenil) -furo [3 , 2-bJ iridin-7-il] -bencilamina ("A53") A partir de 4- [2- (3 , 4 , 5-Trimetoxi-fenil) -furo [3 , 2-b] iridin-7-il] -benzonitrilo el producto se prepara análogamente a "A51" y se obtiene en forma de un sólido amarillo (21 mg, 73 % de rendimiento) . HPLC (método A) : Rt 2,41 min (pureza 99,1%); LCMS (ESI+) (método E) : Rt 1,511 min, M+H+ 391,2 m/z; lH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,58 (d, J = 5,0, 1H) , 8,19 (d, J = 7,9, 2H) , 7,78 (s, 1H) , 7,75 - 7,74 2H) , 7,71 (d, J = 8,0, 2H) , 7,62 (d, J = 5,0, 1H) , 7,32 2H) , 4,12 (s, 2H) , 3,92 (s, 6H) , 3,74 (s, 3H) .

N-{4-[2-(3,4, 5-Trimetoxi-fenil) -furo [3 , 2-b] piridin-7-il] -bencil}-acetamida ("A54") A partir de 4- [2- ( 3 , 4 , 5-Trimetoxi-fenil ) -furo [3 , 2-b] iridin-7-il] -bencilamina (0,063 mmol) , el producto se prepara análogamente a "A52" y se obtiene en forma de sólido amarillo con un rendimiento del 23 %. HPLC (método A) : Rt 2,49 min (pureza 98,6%); LCMS (ESI+) (método E) : Rt 1,817 min, M+H+ 433,1 m/z; XH RMN (400 Hz , DMSO-d6) d [ppm] 8,58 (d, J = 5,2, 1H) , 8,43 (d, J = 5,8, 1H) , 8,11 (d, J = 8,3, 2H) , 7,76 (s, 1H) , 7,64 (d, J = 5,3, 1H) , 7,52 (d, J = 8,4, 2H) , 7,32 (s, 2H) , 4,36 (d, J = 6,0, 2H) , 3,92 (s, 6H) , 3,75 (s, 3H) , 1, 91 (s, 3H) . 3- [2- (3,4, 5-Trimetoxi-fenil) -furo [3 , 2-b] iridin-7-il] fenilamina ("A55") 7- (3-Nitro-fenil) -2- (3 , 4 , 5-trimetoxi-fenil ) -furo [3 , 2-b] iridina (0,121 mmol) se disuelve en THF (10 mi) y se añade Pd-C al 5% (0,2 g) y la reacción se hidrogena durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla se filtra y el filtrado se elimina al vacío. El precipitado se suspende en éter dietílico y se filtra. El producto se obtiene después de una cromatografía en columna en fase inversa en forma de un sólido amarillo con un rendimiento del 27 %. HPLC (método A) : Rt 2,45 min (pureza 99,2%); LCMS (ESI+) (método E) : Rt 1,89 min, M+H+ 377,1 m/z; XH RM (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,60 (d, J = 5,3, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,71 - 7,55 (m, 2H) , 7,51 - 7,33 (m, 4H) , 6,97 (d, J = 6,9, 1H) , 4,42 (s,br, 2H) , 3,93 (s, 6H) , 3, 75 (s, 3H) . 4- [2- (3,4, 5-Trimetoxi-fenil) -furo [3, 2-b] iridin-7-il] - fenilamina ("A56") A partir de 7- (4-Nitro-fenil) -2- (3 , 4 , 5-trimetoxi- fenil) -furo [3 , 2-b] piridina (0,064 mmol) , el producto se prepara análogamente a "A55" y se obtiene en forma de sólido amarillo con un rendimiento del 66 %. HPLC (método A) : Rt 2,51 min (pureza 98,6%); LCMS (ESI+) (método E) : Rt 1,733 min, M+H+ 377,1 m/z; XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d [ppm] 8,42 (d, J = 5,2, 1H) , 7,90 (d, J = 8,7, 2H) , 7,65 (s, 1H) , 7,46 (d, J = 5,2, 1H) , 7,31 (s, 2H) , 6,78 (d, J = 8,7, 2H) , 5,67 (br, 2H) , 3, 92 (s, 6H) , 3, 74 (s, 3H) .

Ejemplo 7 Ácido 2- [4- [2- (3,4, 5-trimetoxifenil ) furo [3 , 2-b] piridin- 7-il] pirazol-l-il] acético ( "A57" ) A partir de 2- [4- [2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) furo [3 , 2-b] iridin-7-il] pirazol-l-il] acetato de etilo (0,040 mmol) , el producto se prepara análogamente a "A41" y se obtiene en forma de sólido amarillo con rendimiento cuantitativo. HPLC (método A): Rt 2,2,75 min (pureza 100%); LCMS (ESI+) (método E) : Rt 1,61 min, M+H+ 410,1 m/z. 2-[4-[2-(3,4, 5-trimetoxifenil) furo [3 , 2-b] piridin-7-il] irazol-l-il] acetamida ( "A58" ) El ácido 2- [4- [2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) furo [3 , 2-b] iridin-7-il] irazol-l-il] acético (0,040 mmol) se disuelve en THF y se añade cloruro de tionilo (0,234 mmol) . La mezcla se agita durante 24 h a temperatura ambiente. Cloruro de tionilo adicional (0,234 mmol) se añade y la reacción se agita durante 24 h a temperatura ambiente. Cloruro de tionilo adicional (2,343 mmol) se añade y la reacción se agita durante 48 h. El solvente se elimina al vacío y se añade hidróxido de amonio (32 %, 1,205 mmol). El agua (3 mi) se añade y el precipitado se filtra y se resuspende en MeOH y se filtra y se seca a 50 °C al vacío. El producto se aisla en forma de sólido beige con un rendimiento del 92 %) . HPLC (método A): Rt 2,40 min (pureza 95%); LCMS (ESI+) (método E) : Rt 1,49 min, M+H+ 409,1 m/z; XH RMN (500 MHz , DMSO-d6) d [ pm] 8,67 (s, 1H) , 8,45 (d, J = 4,4, 1H) , 8,32 (s, 1H) , 7,75 -7,51 (m, 3H) , 7,47 - 7,26 (m, 3H) , 4,93 (s, 2H) , 3,95 (s, 6H) , 3, 74 (s, 3H) . Ácido 3- [ [2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) furo [3 , 2-b] piridin-7-il] amino] benzoico ("A59") 7-Cloro-2- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -furo [3,2-b]piridina (0,305 mmol) , ácido (3-amino-5-carboxilfenil ) borónico (0,460 mmol), acetato de paladio (II) (0,016 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 6 ' -dimetoxibifenilo (0,031 mmol) y K2C03 (0,912 mmol) se suspenden en 1,4-dioxano (1,00 mi) y agua (100,00 µ?) . La suspensión se calienta hasta 150 °C en el microondas durante 3 h. El solvente se elimina al vacío y el producto se purifica por cromatografía en columna en fase inversa. El producto se aisla en forma de un sólido amarillo (rendimiento 18 %) . HPLC (método A): Rt 2,69 min (pureza 97,6%); LCMS (ESI+) (método E) : Rt 1,64 min, M+H+ 421,1 m/z; XH R N (500 MHz , DMS0-d6) d [ppm] 13,25 (s, 1H) , 10,65 (s, 1H) , 8,32 (d, J = 6,9, 1H) , 7,97 (s, 1H) , 7,92 (d, J = 7,6, 1H) , 7,81 - 7,71 (m, 2H) , 7,68 (t, J = 7,8, 1H) , 7,20 (s, 2H) , 7,04 (d, J = 6,9, 1H) , 3,85 (s, 6H) , 3,73 (s, 3H) .

Análogamente a los ejemplos dados con anterioridad, se preparan los siguientes compuestos: (ESI+) (Método G) : Rt 1,549 min, MH+ 474,2; sal de HCl ; XH RM (500 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 9,16 (s, 1H) , 8,99 (s, 1H) , 8,92 (d, J = 6,3, 1H) , 8,86 (t, J = 1,6, 1H) , 8,65 (d, J = 5,2, 1H) , 8,34 (d, J = 8,5, 1H) , 8,11 (d, J = 7,9, 1H) , 7,86 - 7,80 (m, 2H) , 7,77 (t, J = 7,8, 1H) , 7,39 (s, 2H) , 4,63 - 4,52 (m, 1H) , 3,94 (s, 6H) , 3,74 (d, 3H) , 3,52 - 3,34 (m, 2H) , 3,34 - 3,18 (m, 2H) , 2,30 - 2,18 (m, 1H) , 2,12 - 1,99 (ra, 1H) HPLC (Método A): Rt 2,36 min (pureza 98,9 %) ; LCMS (ESI+) (Método G) : Rt 1,485 min, MH+ 474,2; MHz, DMS0-d6, intercambio de TFA) d [ppm] 6,3, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 8,43 - 8/32 (m, 8,20 (m, 1H) , 8,07 (s, 1H) , 7,90 (t, J = 9,6, 1H) , 7,83 (t, J = 7,8, 1H) , 7,54 (s, 2H) , 4,03 - 3,93 (m, 7H) , 3,89 - 3,75 (m, 5H) , 3,71 - 3,52 (m, 2H) , 2,28 (dd, J = 13,8, 7,1, 1H) , 2,10 (s, 1H) Procedimiento A 2 , 7-Bis- (3, 5-difluoro-fenil) -furo [3, 2-b] piridina ("Bl" ) A un tubo sellado de 10 mL con barra de agitación se añadió 7-cloro-2-yodo-furo [3 , 2-b] piridina (300,00 mg; 1,07 mmol ; 1,00 eq.), ácido ( 3 , 5-difluorofenil ) borónico (177,99 mg; 1,13 mmol; 1,05 eq.), acetato de paladio (II) (12,05 mg; 0,05 mmol; 0,05 eq.), 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 61 - dimetoxibifenilo (44,07 mg; 0,11 mmol; 0,10 eq.) y carbonato de potasio (445,09 rag; 3,22 mmol; 3,00 eq.) . Los reactivos se suspendieron en dioxano (6,00 mi) / agua (0,60 mi) bajo una atmósfera de N2 y se agitó a 95 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró en un evaporador rotativo. La mezcla cruda se purificó por cromatografía Biotage (20-100% de EtOAc/hex, 30 vol . de columna) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco (34 mg, 9%) . (HPLC (método F) : 95%); ¾ RMN (400 MHz , DMSO-d6) d [ppm] 8,64 (d, J = 5,1, 1H) , 7,96 (s, 1H) , 7,88 (dd, J = 8,8, 2,2, 2H) , 7,78 - 7,71 (m, 3H) , 7,53 - 7,46 (m, 1H) , 7,43 (ddd, J = 9,3, 5,9, 2,3, 1H) ; MS (m/z) 344 [M + H]+, RT: 4,4 min. 7-Cloro-2-fenil-furo [3 , 2-b] iridina El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento A usando ácido fenilbórico (91,62 mg; 0,75 mmol; 1,05 eq . ) en lugar de ácido (3,5-difluorofenil ) borónico y se obtuvo en forma de un sólido blanco (140 mg, 85%). (HPLC (método F) : 93%, RT : 7,02 min); ?? RMN (400 MHz, DMS0-d6 ) d [ppm] 8,48 (d, J = 5,3, 1H) , 8,06 - 8,00 (m, 2H) , 7,81 (s, 1H) , 7,60 - 7,49 (m, 4H) ; MS (m/z) 230 [M + H]+, RT : 5,6 min. 7-Cloro-2- (3 , 5-difluoro-fenil) -furo [3 , 2-b] iridina El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento A y se obtuvo en forma de un sólido blanco (65 mg, 23%). (HPLC (método F) : 88%); MS (m/z) 266 [M + H] + , RT : 4 , 1 min .

Procedimiento F 4- (2-Fenil-furo [3 , 2-b] piridin-7-iloxi ) -fenilamina ( "B2" ) A un tubo sellado de 10 mL con barra de agitación se añadió 7-cloro-2-fenilfuro [3 , 2-b] piridina (300,00 mg; 1,31 mmol ; 1,00 eq.), 4-aminofenol (285,09 mg; 2,61 mmol; 2,00 eq.) y carbonato de cesio (1 702,45 mg; 5,22 mmol; 4,00 eq.) . La mezcla se suspendió en DMF (7,00 mi) y se agitó a 125 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en 150 mL de agua. Se filtró para recolectar el precipitado, lavando con agua y hexano . El material crudo resultante se purificó por cromatografía Biotage usando una columna KP-NH (10-50% de EtOAc/Hex) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido beige (216 mg, 55%) . (HPLC (método F) : 99%, RT : 4,73 min) ; XH RMN (400 MHz , D SO-d6) d [ pm] 8,29 (d, «7 = 5,5, 1H) , 7,96 (d, J = 7,2, 2H) , 7,66 (s, 1H) , 7,54 (t, J = 7,4, 3H) , 7,47 (t, J = 7,3, 1H) , 6,99 (d, J = 8,7, 2H) , 6,67 (d, J = 8,7, 2H) , 6,56 (d, J = 5,5, 1H) , 5,20 (s, 2H) ; MS (m/z) 303 [M + H]+, RT : 2,6 min .

Procedimiento B (2H-Indazol-6-il) - (2-fenil-furo [3 , 2-b] piridin-7-il) -amina ("B3") A un tubo sellado de 10 mL con barra de agitación se añadió 7-cloro-2-fenilfuro [3 , 2-b] piridina (50,00 mg; 0,22 mmol; 1,00 eq.), 6-aminoindazol (34,79 mg; 0,26 mmol; 1,20 eq.), acetato de paladio (II) (2,44 mg; 0,01 mmol; 0,05 eq. ) , 2- (diciclohexilfosfino) -21 , 4 ' , 61 -triisopropilbifenilo (10,38 mg; 0,02 mmol; 0,10 eq.) y ter-butóxido de sodio (62,77 mg; 0,65 mmol; 3,00 eq.). Los reactivos se suspendieron en dioxano (2,00 mi) bajo una atmósfera de N2 y se agitó a 110 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró en un evaporador rotativo. La mezcla cruda se purificó por cromatografía Biotage (0-10% de MeOH/CH2Cl2, 30 vol . columna) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido marrón (6,6 mg, 9%). (HPLC (método F) : 97%, RT : 3,97 min) ; MS (m/z) 327 [M + H]+, RT: 2,6 min. [3-Cloro-4- (l-metil-lH-imidazol-2-ilsulfañil) -fenil] - (2- fenil-furo [3 , 2-b] piridin-7-il ) -amina ( "B4" ) El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento B usando 3-cloro-4- ( 1-metil-lH-imidazol-2- ilsulfañil) -fenilamina (50,10 mg; 0,21 mmol; 1,20 eq.) en lugar de 6-aminoindazol y se obtuvo en forma de un sólido marrón (5,7 mg, 8%). (HPLC (método F) : 87%, RT: 3,93 min); ¾ RMN (400 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 9,26 (s, 1H) , 8,20 (d, J = 5,5, 1H) , 8,00-7,93 (m, 2H) , 7,58-7,50 (m, 4H) , 7,48-7,41 (m, 2H) , 7,22 (dd, J = 8,7, 2,4, 1H) , 7,15 (d, J = 1,2, 1H) , 6,96 (d, J = 5,5, 1H) , 6,68 (d, J = 8,6, 1H) , 3,68 (s, 3H) . ; MS (m/z) 433 [M + H]+, RT : 2,5 min.

Procedimiento C 7-Cloro-2- (4-fluoro-fenil) -furo [3 , 2-b] iridina ( "Cía" ) A un vial de microondas de 30 mL con barra de agitación se añadió 7-cloro-2-yodo-furo [3 , 2-b] piridina (300,00 mg; 1,07 mmol ; 1,00 eq.), ácido 4-fluorofenilborónico (157,71 mg; 1,13 mmol; 1,05 eq. ) , acetato de paladio (II) (12,05 mg; 0,05 mmol; 0,05 eq.), 2-diciclohexilfosfino-21 , 61 -dimetoxibifenilo (44,07 mg; 0,11 mmol; 0,10 eq.) y carbonato de potasio (445,09 mg; 3,22 mmol; 3,00 eq.). Los reactivos se suspendieron en dioxano (6,00 mi) / agua (0,60 mi) bajo N2 y se calentaron en un reactor de microondas a 150 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró en un evaporador rotativo. La mezcla cruda se purificó por cromatografía Biotage (20-100% de EtOAc/hex 30 vol . de columna) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco (152 mg, 57%) . (HPLC (método F) : 95%, RT: 7,11 min); XH RMN (400 MHz, DMS0-d6 ) d [ppm] 8,47 (d, J = 5,2, 1H) , 8,11 - 8,05 (m, 2H) , 7,79 (s, 1H) , 7,53 (d, J = 5,3, 1H) , 7,47 - 7,39 (m, 2H) ; MS (m/z) 248 [M + H] +, RT: 3,9 min. (2-Bencil-2H-indazol-6-il) - (2-fenil-furo [3 , 2-b] piridin -amina ("B5") El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento B usando 2-bencil-2H-indazol-6-ilamina (58,33 mg; 0,26 mmol ; 1,20 eq.) en lugar de 6-aminoindazol y se obtuvo en forma de un sólido ceroso marrón (87 mg, 96%) . (HPLC (método F) : 99%, RT : 4,69 min) ; XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d [ppm]D 9,09 (s, 1H) , 8,48 (s, 1H) , 8,15 (d, J = 5,5, 1H) , 8,00 (dd, J- = 8,3, 1,3, 2H) , 7,74 (d, J = 8,9, 1H) , 7,53 (s, 1H) , 7,46 (ddd, J = 8,7, 8,0, 6,5, 5H) , 7,38-7,30 (m, 5H) , 7,09 (dd, J = 8,9, 1,8, 1H) , 6,96 (d, J = 5,5, 1H) , 5,62 (s, 2H) ; MS (m/z) 417 [M + H]+, RT : 2,9 min. 7-Cloro-2- (2-fluoro-fenil) -furo [3 , 2-b] piridina El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento C usando ácido 2-fluorofenilborónico (157,71 mg; 1/13 mmol ; 1,05 eq.) en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico y se obtuvo en forma de un sólido blanco (102 mg, 39%) . (HPLC (método F) : 86%, RT : 7,17 min) ; MS (m/z) 248 [M + H] +, RT: 3,9 min. 2, 7-Bis- (4-fluoro-fenil) -furo [3, 2-b] iridina ("B6") El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento C y se obtuvo en forma de un sólido blanco (47 mg, 14%) . (HPLC (método F) : 92%, RT: 7,27 min); XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5D 8,59 - 8,55 (m, 1H) , 8,19 (dd, J = 9,0, 5,4, 2H) , 8,12 - 8,07 (m, 2H) , 7,74 (s, 1H) , 7,61 (d, J = 5,1, 1H) , 7,52 - 7,39 (m, 4H) ; MS (m/z) 308 [M + H]+, RT : 4,1 min. 7-Cloro-2-piridin-3-il-furo [3 , 2-b] piridina El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento C usando ácido piridin-3-borónico (138,55 mg; 1,13 mmol; 1,05 eq.) en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico y se obtuvo en forma de un sólido beige (36 mg, 15%) . (HPLC (método F) : 85%, RT: 7,11 min) ; MS (m/z) 231 [M + H] + , RT: 3 , 0 min.

Procedimiento D N-Metil-N- ( 3- { [2- (3 , 4 , 5-trimetoxi-fenil ) -furo [3 , 2- b] piridin-7-ilamino] -metil } -piridin-2-il) -metansulfonamida ("B7") A un vial de microondas seco de 10 mL con barra de agitación se añadió 7-cloro-2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) furo [3 , 2- b]piridina (50,00 mg; 0,16 mmol ; 1,00 eq.), N- ( 3-aminometil- piridin-2-il ) -N-metil-metansulfonamida (40,40 mg; 0,19 mmol; 1,20 eq.), aducto de cloro (2-diciclohexilfosfino-21 , 41 , 6 ' - tri-i-propil-1 , 11 -bifenil) [2- (2-aminoetil) fenil] paladio (II) éter metil-ter . -butílico (2,59 mg; 0,003 mmol; 0,02 eq.) y carbonato de potasio (30,26 mg; 0,22 mmol; 1,40 eq.). El vial se selló y se inundó con N2. Los reactivos se suspendieron en ter.-BuOH (1,00 mi) y la mezcla de reacción se calentó hasta 110 °C con agitación durante lh. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró en un evaporador rotativo. La mezcla cruda se purificó por cromatografía Biotage (20-100% de EtOAc/hex columna KP-NH SNAP) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido beige (27 mg, 34%). (HPLC (método F) : 90%, RT: 4,62 min) ; MS (m/z) 499 [M + H]+, RT : 2,5 min.

N-Metil-2- [2- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -furo [3 , 2-b] piridin-7-ilamino] -benzamida ( "B8" ) El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento D usando 2-amino-N-metilbenzamida (28,18 mg; 0,19 mmol; 1,20 eq.) en lugar de N- (3-aminometil-piridin-2-il) -N-metil-metansulfonamida y se obtuvo en forma de un sólido blanco (44 mg, 65%). (HPLC (método F) : 98%, RT : 4,79 min); XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d [ pm] 10,68 (s, 1H) , 8,70 (d, J = 4,6, 1H) , 8,24 (d, J = 5,5, 1H) , 7,77 - 7,72 (m, 1H) , 7,59 (s, 1H) , 7,58 - 7,50 (m, 2H) , 7,24 (s, 2H) , 7,16 (d, J = 5,5, 1H) , 7,14 - 7,07 (m, 1H) , 3,89 (s, 6H) , 3,73 (s, 3H) , 2,79 (d, J = 4,6, 3H) ; MS (m/z) 434 [M + H]+, RT: 2,6 min. (3-Metansulfonil-bencil) - [2- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -furo [3 , 2-b] piridin-7-il] -amina ( "B9" ) El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento D usando clorhidrato de 3- (metilsulfonil ) bencilamina (41,60 mg; 0,19 mmol ; 1,20 eq.) en lugar de N- (3-aminometil-piridin-2-il) -N-metil-metansulfonamida y se obtuvo en forma de un sólido blanco (47 mg, 65%). (HPLC (método F) : 98%, RT : 4,43 min) ; ¾ RMN (400 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 8,03 - 7,96 (m, 2H) , 7,80 (dd, J = 24,0, 7,9, 2H) , 7,63 (dd, J = 14,8, 7,1, 2H) , 7,48 (s, 1H) , 7,30 (s, 2H) , 6,43 (d, J = 5,6, 1H) , 4,72 (d, J = 6,3, 2H) , 3,90 (s, 6H) , 3,72 (s, 3H) , 3,19 (s, 3H) ; MS (m/z) 469 [M + H]+, RT: 2,4 min.

Procedimiento E 2 , 2-Difluoro-6- [2- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -furo [3 , 2-b] iridin-7-ilamino] -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona ( "B10" ) A un vial de microondas de 10 mL con barra de agitación se añadió 7-cloro-2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) furo [3 , 2-b]piridina (25,00 mg; 0,08 mmol ; 1,00 eq.) y 6-amino-2,2-difluoro-4H-benzo [1 , 4] oxazin-3-ona (16,43 mg; 0,08 mmol; 1,05 eq.) . El vial se selló y se inundó con N2 y los reactivos se disolvieron en NMP (1,00 mi). El cloruro de hidrógeno en dioxano (0,02 mi; 4,00 M; 0,08 mmol; 1,05 eq.) se añadió y la mezcla de reacción se calentó hasta 150 °C en a un reactor de microondas durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se neutralizó con NaOH(ac), se extrajo con EtOAc, se secó (MgS04) y se concentró en un evaporador rotativo. La mezcla cruda se purificó por cromatografía Biotage (2-10% de MeOH/CH2Cl2 15 vol . de columna; 10% de MeOH/CH2Cl2 5 vol. de columna) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido beige (10 mg, 26%) . (HPLC (método F) : 90%, RT : 4,69 min) ; XH RMN (400 MHz , DMSO-dg) d [ppm] 11,99 (s, 1H) , 9,14 (s, 1H) , 8,17 (d, J = 5,5, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,35 (d, J = 8,8, 1H) , 7,22 (s, 2H) , 7,08 -7,00 (m, 2H) , 6,88 (d, J = 5,5, 1H) , 3,85 (s, 6H) , 3,72 (s, 3H) ; MS (m/z) 484 [M + H]+, RT: 2,9 min.

Procedimiento G [4- (2-fenil-furo [3 , 2-b] piridin-7-iloxi) -fenil] -amida del ácido 1- (2-Hidroxi-2-metil-propil) -5-metil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirazol-4-carboxílico ( "Bll" ) A un tubo sellado de 10 mL con barra de agitación se añadió ácido 1- ( 2-hidroxi-2-metil-propil ) -5-metil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirazol-4-carboxílico (57,62 mg; 0,20 mmol ; 1,20 eq.) y cloruro bis (2-oxo-3-oxazolidinil ) fosfínico (63,15 mg; 0,25 mmol; 1,50 eq . ) . El tubo se selló y se inundó con N2. A esta mezcla se añadió dioxano (3,00 mi) y N,N-diisopropiletilamina (0,14 mi; 0,83 mmol; 4,00 eq.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadió luego 4- [ (2-fenilfuro [3 , 2-b] piridin-7-il) oxi] anilina (50,00 mg; 0,17 mmol; 1,00 eq.) y se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró en un evaporador rotativo. La mezcla cruda se purificó por cromatografía Biotage (50% de EtOAc/hex 10 vol . de columna; 50-100% 10 vol . de columna) para obtener un sólido beige (14 mg, 15%). (HPLC (método F) : 88%, RT : 6,27 min) ; XH RMN (400 MHz , DMS0-d6) d [ppm] 10,84 (s, 1H) , 8,35 (d, J = 5,6, 1H) , 7,98 - 7,90 (m, 2H) , 7,73 (d, J" = 9,0, 2H) , 7,70 (s, 1H) , 7,60 - 7,50 (m, 4H) , 7,49 - 7,43 (m, 2H) , 7,35 (d, J = 7,4, 2H) , 7,30 (d, J = 9,0, 2H) , 6,71 (d, J = 5,5, 1H) , 4,85 (s, 1H) , 3,86 (s, 2H) , 2,80 (s, 3H) , 0,97 (s, 6H) ; MS (m/z) 575 [M + H]+, RT: 3,7 min. [4- (2-fenil-furo [3 , 2-b] piridin-7-iloxi ) -fenil] -amida del ácido 1- (4-fluoro-fenil ) -4-yodo-2-oxo-l , 2-dihidro- iridin-3-carboxílico ("B12") El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento G usando ácido 1- (4-fluorofenil ) -4-yodo-2-oxo-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxílico (71,27 mg; 0,20 mmol ; 1,20 eq.) en lugar de ácido 1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -5-metil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirazol-4-carboxílico y se obtuvo en forma de un sólido blanco (64 mg, 60%) . (HPLC (método F) : 98%, RT: 6,00 min) ; XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 10,66 (s, 1H) , 8,34 (d, J = 5,5, 1H) , 7,96 - 7,91 (m, 2H) , 7,82 - 7,75 (m, 2H) , 7,70 (s, 1H) , 7,57 - 7,44 (m, 6H) , 7,40 (ddd, J" = 10,9, 6,3, 2,9, 2H) , 7,37 - 7,32 (m, 2H) , 6,86 (d, el = 7,2, 1H) , 6,73 (d, J" = 5,5, 1H) ; MS (m/z) 644 [M + H]+, RT: 3,6 min. [4- (2-fenil-furo [3 , 2-b] iridin-7-iloxi ) -fenil] -amida del ácido 1- (4-fluoro-fenil) -2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-carboxílico ("B13") El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento G usando ácido 1- (4-fluoro-fenil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-piridin-3-carboxílico (46,28 mg; 0,20 mmol ; 1,20 eq.) en lugar de ácido 1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -5-metil-3-???-2-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirazol-4-carboxílico y se obtuvo en forma de un sólido amarillo (56 mg, 65%) . (HPLC (método F) : 80%, RT: 6,73 min); XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d [ppm]? 12,02 (s, 1H) , 8,60 (dd, J = 7,3, 2,2, 1H) , 8,36 (d, J = 5,5, 1H) , 8,13 (dd, J = 6,6, 2,2, 1H) , 7,95 - 7,89 (m, 2H) , 7,88 - 7,81 (m, 2H) , 7,70 (s, 1H) , 7,67 - 7,58 (m, 2H) , 7,57 - 7,39 (m, 5H) , 7,39 - 7,29 (m, 2H) , 6,78 - 6,69 (m, 2H)DDMS (m/z) 518 [M + H] +, RT: 4,0 min.

Procedimiento H [4- (2-fenil-furo [3 , 2-b] piridin-7-iloxi ) -fenil] -amida del ácido 4-etoxi-l- (4-fluoro-fenil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-piridin-3-carboxílico ("B14") A un tubo sellado seco de 5 mL con barra de agitación se añadió 1- (4-fluorofenil) -4-yodo-2-oxo-N-{4- [ (2-fenilfuro [3 , 2-b] piridin-7-il ) oxi] fenil}-l, 2-dihidropiridin-3-carboxamida (46,30 mg; 0,07 mmol; 1,00 eq.) y el vial se selló y se inundó con N2. Al vial se añadió THF seco (1,00 mi) por medio de una jeringa y luego se añadió lentamente etóxido de sodio (0,04 mi; 0,09 mmol; 1,30 eq.) (solución al 21% en etanol) por medio de una jeringa y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La solución se concentró, se extrajo en EtOAc y se lavó con NaHC03 sat. acuoso. La capa orgánica se recolectó, extrayendo la capa acuosa con EtOAc (3x) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron en un evaporador rotativo para obtener el compuesto del título en forma de un sólido beige (40 mg, 100%) . (HPLC (método F) : 99%, RT : 6,08 min) ; XK RMN (400 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 10,41 (s, 1H) , 8,34 (d, J = 5,5, 1H) , 7,97 - 7,90 (m, 2H) , 7,86 (d, J = 7,8, 1H) , 7,83 - 7,77 (m, 2H) , 7,69 (s, 1H) , 7,58 - 7,50 (m, 2H) , 7,50 - 7,43 (m, 3H) , 7,41 - 7,35 (m, 2H) , 7,34 - 7,27 (m, 2H) , 6,71 (d, J = 5,5, 1H) , 6,52 (d, J = 7,9, 1H) , 4,26 (q, J = 7,0, 2H) , 1,30 (t, J = 7,0, 3H) ; MS (m/z) 562 [M + H]+, RT : 3,5 min. (lH-Indazol-6-il) - [2- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -furo [3 , 2-b]piridin-7-il] -amina ("B15") El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento E usando 6-aminoindazol (15,30 mg; 0,11 mmol; 1,05 eq.) en lugar de 6-amino-2 , 2-difluoro-4h-benzo [1 , 4] oxazin-3-ona y se obtuvo en forma de un sólido beige (31 mg, 68%) . (HPLC (método F) : 94%, RT: 4,17 min); *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 9,16 (s, 1H) , 8,18 (d, J = 5,5, 1H) , 8,05 - 7,99 (m, 1H) , 7,76 (d, J = 8,6, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,34 (s, 1H) , 7,17 (s, 2H) , 7,10 (dd, J = 8,6, 1,8, 1H) , 6,94 (d, J = 5,5, 1H) , 3,74 (s, 6H) , 3,70 (s, 3H) ; MS (m/z) 417 [M + H]+, RT: 2,5 min. [3-Cloro-4- ( l-metil-lH-imidazol-2-ilsulfanil ) -fenil] - [2- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -furo [3 , 2-b] iridin-7-il] -amina ("B16") El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento E usando 3-cloro-4- ( l-metil-lH-imidazol-2-ilsulfanil) -fenilamina (27,55 mg; 0,11 mmol; 1,05 eq.) en lugar de 6-amino-2 , 2-difluoro-4H-benzo [1 , 4] oxazin-3-ona y se obtuvo en forma de un aceite marrón (25 mg, 43%) . (HPLC (método F) : 95%, RT: 4,33 min); MS (m/z) 523 [M + H]+, RT : 2,6 min. 2 , 2-Difluoro-6- (2-fenil-furo [3 , 2-b] piridin-7-ilamino) - 4H-benzo [1 , 4 ] oxazin-3-ona ( "B17" ) El compuesto del título se preparó por medio del -Lo procedimiento E usando 7-cloro-2-fenilfuro [3 , 2-b] piridina (50,00 mg; 0,22 mmol 1,00 eq.) en lugar de 7-cloro-2- (3 , 4 , 5- trimetoxifenil) furo [3 , 2-b] piridina y se obtuvo en forma de un sólido amarillo (57 mg, 73%). (HPLC (método F) : 97%, RT : 4,58 min) ; ¾ RM (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 11,98 (s, 1H) , 9,20 (s, 15 1H) , 8,18 (d, J = 5,5, 1H) , 8,00 - 7,93 (m, 2H) , 7,55 (s, 1H) , 7,55 - 7,49 (m, 2H) , 7,48 - 7,42 (m, 1H) , 7,37 - 7,30 (m, 1H) , 7,07 (dd, J = 7,1, 2,4, 2H) , 6,93 (d, J = 5,5, 1H) ; MS (m/z) 394 [M + H]+, RT: 2,7 min.

N-Metil-2- (2-fenil-furo [3, 2-b] iridin-7-ilamino) -20 benzamida ("B18") 25 El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento D usando 7-cloro-2-fenilfuro [3 , 2-b] piridina (50,00 mg; 0,22 mmol ; 1,00 eq.) en lugar de 7-cloro-2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil ) furo [3 , 2-b] piridina y usando 2-amino-N-metilbenzamida (39,23 mg; 0,26 mmol; 1,20 eq.) en lugar de N-(3-aminometil-piridin-2-il) -N-metil-metansulfonamida y se obtuvo en forma de un sólido blanco (50 mg, 67%) . (HPLC (método F) : 92%, RT : 3,37 min) ; MS (m/z) 344 [M + H]+, RT : 2,5 min. (3-Metansulfonil-bencil) - (2-fenil-furo [3 , 2-b] piridin-7-il) -amina ("B19") El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento D usando 7-cloro-2-fenilfuro [3 , 2-b] piridina (50,00 mg; 0,22 mmol; 1,00 eq.) en lugar de 7-cloro-2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil ) furo [3 , 2-b] piridina y usando clorhidrato de 3-(metilsulfonil) bencilamina (57,92 mg; 0,26 mmol; 1,20 eq.) en lugar de N- (3-aminometil-piridin-2-il) -N-metil-metansulfonamida y se obtuvo en forma de un sólido amarillo ceroso (73 mg, 88%). (HPLC (método F) : 98%, RT : 3,37 min); MS (m/z) 379 [M + H]+, RT : 2,2 min.

N-Metil-N-{3- [ (2-fenil-furo [3 , 2-b] iridin-7-ilamino) - metil] -piridin-2-il}-metansulfonamida ("B20" ) El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento D usando 7-cloro-2-fenilfuro [3 , 2-b] piridina (50,00 mg; 0,22 mmol; 1,00 eq.) en lugar de 7-cloro-2- (3 , 4 , 5- trimetoxifenil) furo [3 , 2-b] piridina y se obtuvo en forma de un aceite marrón (89 mg, 94%) . (HPLC (método F) : 98%, RT: 3,40 min) ; MS (m/z) 409 [M + H]+, RT: 2,3 min. (4-Metil-lH-indol-5-il) - (2-fenil-furo [3 , 2-b] iridin-7- il) -amina ("B21") El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento E usando 7-cloro-2-fenilfuro [3 , 2-b] piridina (60,00 mg; 0,26 mmol; 1,00 eq.) en lugar de 7-cloro-2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil ) furo [3 , 2-b] piridina y 4-metil-lH-indol-5-ilamina (40,10 mg; 0,27 mmol; 1,05 eq.) en lugar de 6-amino-2 , 2-difluoro-4H-benzo [1 , 4] oxazin-3-ona y se obtuvo en forma de un aceite marrón (88 mg, 98%). (HPLC (método F) : 96%, RT: 3,91 min) ; S (m/z) 340 [M + H]+, RT: 2,7 min. (4-Metil-lH-indol-5-il) - [2- (3 , 4 , 5-trimetoxi-fenil) -furo [3 , 2-b] piridin-7-il] -amina ( "B22" ) El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento E usando 4-metil-lH-indol-5-ilamina (33,61 mg; 0,23 mmol; 1,05 eq. ) en lugar de 6-amino-2 , 2-difluoro-4H-benzo [1 , 4] oxazin-3-ona y se obtuvo en forma de un sólido beige (36 mg, 38%). (HPLC (método F) : 99%, RT: 3,81 min); ¾ RMN (500 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 11,13 (s, 1H) , 8,53 (s, 1H) , 7,96 (d, J = 5,5, 1H) , 7,44 (s, 1H) , 7,39 - 7,35 (m, 1H) , 7,31 (d, J = 8,4, 1H) , 7,15 (s, 2H) , 7,02 (d, J = 8,4, 1H) , 6,52 (s, 1H) , 6,18 (d, J = 5,4, 1H) , 3,78 (s, 6H) , 3,70 (s, 3H) , 2,37 (s, 3H) ; MS (m/z) 430 [M + H]+, RT : 3,8 min. 3-Fluoro-4- (2-fenil-furo [3 , 2-b] piridin-7-iloxi ) -fenilamina ("B23") El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento F usando 4-amino-2-fluorofenol (149,44 mg; 1,18 mmol ; 1,80 eq.) en lugar de 4-aminofenol y se obtuvo en forma de un sólido marrón (136 mg, 65%) . (HPLC (método F) : 97%, RT : 3,37 min) ; MS (m/z) 321 [M + H]+, RT: 3,1 min. 2 , 7-Bis- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -furo [3 , 2-b] piridina ("B24") El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento C usando ácido 3 , , 5-trimetoxifenilborónico (477,94 mg; 2,25 mmol; 1,05 eg.) en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico y se obtuvo en forma de un sólido amarillo (115 mg, 12%). (HPLC (método F) : 97%, RT: 3,81 min); XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,54 (d, J = 5,1, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,67 (d, J = 5,1, 1H) , 7,45 (s, 2H) , 7,30 (s, 2H) , 3,95 (s, 6H) , 3,89 (s, 6H) , 3,77 (s, 3H) , 3,73 (s, 3H) ; MS (m/z) 452 [M + H]+, RT : 3,7 min. [3-fluoro-4- (2-fenil-furo [3 , 2-b] iridin-7-iloxi ) -fenil] -amida del ácido 1- (4-fluoro-fenil) -2-oxo-l, 2-dihidro-piridin- 3-carboxílico ("B25") El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento G usando ácido 1- (4-fluoro-fenil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-piridin-3-carboxílico (26,21 mg; 0,11 mmol; 1,20 eq.) en lugar de ácido 1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -5-metil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirazol-4-carboxílico y usando 3-fluoro-4- [ (2-fenilfuro [3 , 2-b] iridin-7-il) oxi] anilina (30, 00 mg; 0,09 mmol; 1,00 eq.) en lugar de 4- [ (2-fenilfuro [3 , 2-b] piridin-7-il ) oxi] anilina y se obtuvo en forma de un sólido beige (36 mg, 72%). (HPLC (método F) : 89%, RT : 4,63 min); MS (m/z) 536 [M + H]+, RT: 4,2 min. [3-fluoro-4- (2-fenil-furo [3 , 2-b] iridin-7-iloxi ) -fenil] - amida del ácido 1- (4-fluoro-fenil) -4-yodo-2-oxo-l , 2-dihidro- piridin-3-carboxílico ("B26") El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento G usando ácido 1- (4-fluorofenil ) -4-yodo-2-oxo- 1 , 2-dihidropiridin-3-carboxílico (141,25 mg; 0,39 mmol; 1,20 eq.) en lugar de ácido 1- (2-hidroxi-2-metil-propil ) -5-metil- 3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirazol-4-carboxílico y usando 3-fluoro-4- [ (2-fenilfuro [3 , 2-b] piridin-7-il ) oxi] anilina (105,00 mg; 0,33 mmol; 1,00 eq.) en lugar de 4-[(2- fenilfuro [3 , 2-b] piridin-7-il) oxi] anilina y se obtuvo en forma de un sólido marrón (106 mg, 49%) . (HPLC (método F) : 94%, RT : 4,43 min) ; MS (m/z) 662 [M + H]+, R : 3,8 min. [3 -fluoro-4- (2-fenil-furo [3 , 2-b] iridin-7-iloxi ) -fenil] -amida del ácido 4-etoxi-l- (4-fluoro-fenil) -2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-carboxílico ("B27") El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento H usando 1- (4-fluorofenil) -N-{3-fluoro-4- [ (2-fenilfuro [3 , 2-b] piridin-7-il ) oxi] fenil } -4-yodo-2-oxo-l , 2-dihidropiridin-3-carboxamida (45,00 mg; 0,07 mmol; 1,00 eq.) y se obtuvo en forma de un sólido blanco (20 mg, 49%) . (HPLC (método F) : 98%, RT: 4,19 min) ; MS (m/z) 580 [M + H]+, RT: 3,7 min. [3-fluoro-4- (2-fenil-furo [3 , 2-b] iridin-7-iloxi) -fenil] -amida del ácido 1- (4-fluoro-fenil) -4-metilamino-2-oxo-l , 2-dihidro-piridin-3-carboxílico ( "B28" ) A un tubo de microondas de 2 mL con barra de agitación se añadió [3-fluoro-4- (2-fenil-furo [3 , 2-b] piridin-7-iloxi) -fenil] -amida del ácido 1- (4-fluoro-fenil ) -4-yodo-2-oxo-1 , 2-dihidro-piridin-3-carboxílico (45,00 mg; 0,07 mmol ; 1,00 eq.) y iPrOH (1,00 mi) y el vial se selló y se inundó con N2. A la mezcla de reacción se añadió una solución de metilamina (0,05 mi; 0,54 mmol; 8,00 eq. ) al 40% en agua. La mezcla de reacción se calentó hasta 100 °C en a un reactor de microondas durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el precipitado blanco se filtró, se lavó con metanol y se secó al vacío para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco (19 mg, 49%) . (HPLC (método F) : 94%, RT: 4,96 min) ; ?? RMN (400 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 10,46 (d, J = 5,1, 1H) , 8,36 (d, J = 5,6, 1H) , 8,02 (dd, J- = 13,3, 2,4, 1H) , 7,96 - 7,89 (m, 2H) , 7,75 (d, J = 7,8, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 7,56 - 7,44 (m, 6H) , 7,42 - 7,32 (m, 3H) , 6,74 (d, J = 5,0, 1H) , 6,27 (d, J" = 7,9, 1H) , 3,03 (d, J = 5,1, 3H) ; MS (m/z) 565 [M + H]+, RT : 4,3 min. 2 , 2-Dimetil-6- [2- (3,4, 5-trimetoxi-fenil ) -furo [3 , 2-b] iridin-7-ilamino] -4H-pirido [3 , 2-b] [1,4] oxazin-3-ona ("B29") El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento E usando 6-amino-2 , 2-dimetil-4H-pirido [3 , 2-b] [1 , 4] oxazin-3-ona (25,38 mg; 0,13 mmol ; 1,05 eq.) en lugar de 6-amino-2 , 2-difluoro-4H-benzo [1 , 4] oxazin-3-ona y se obtuvo en forma de un sólido beige (18 mg, 30%) . (HPLC (método F) : 80%, RT: 3,77 min); XH RM (400 MHz , DMS0-d6) d [ppm] 11,20 (s, 1H) , 9,46 (s, 1H) , 8,23 (dd, J = 12,1, 5,6, 2H) , 7,58 (s, 1H) , 7,45 - 7,35 (m, 3H) , 6,86 (d, J" = 8,5, 1H) , 3,92 (s, 6H) , 3,73 (s, 3H) , 1,43 (s, 6H) ; MS (m/z) 477 [M + H]+, RT : 2,9 min . (lH-indol-5-il) - [2- (3 , 4 , 5-trimetoxi-fenil ) -furo [3,2-b]piridin-7-il] -amina ("B30") El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento E usando 5-aminoindol (30,38 mg; 0,23 mmol; 1,05 eq.) en lugar de 6-amino-2 , 2-difluoro-4H-benzo [1 , 4 ] -oxazin-3-ona y se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido (54 mg, 59%). (HPLC (método F) : 92%, RT: 3,71 min) ; H RM (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 11,16 (s, 1H) , 8,78 (s, 1H) , 8,03 (d, J = 5,5, 1H) , 7,51 - 7,42 (m, 3H) , 7,41 - 7,35 (m, 1H) , 7,20 (s, 2H) , 7,08 (dd, J = 8,5, 2,1, 1H) , 6,62 (d, J = 5,5, 1H) , 6,43 (t, J" = 2,1, 1H) , 3,80 (s, 6H) , 3,70 (s, 3H) ; MS (m/z) 416 [M + H]+, RT : 2,7 min. 2 , 7-Di-p-tolil-furo [3 , 2-b] piridina ( "B31" ) compuesto del título se preparó por medio del procedimiento C usando ácido 4-tolilborónico (40,14 mg; 0,30 mmol ; 1,10 eq.) en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico y se obtuvo en forma de un sólido beige (11 mg, 14%) . (HPLC (método F) : 97%, RT: 4,46 min) ; H RMN (400 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 8,54 (d, J = 5,1, 1H) , 8,02 (d, J = 8,2, 2H) , 7,92 (d, J- = 8,2, 2H) , 7,65 (s, 1H) , 7,57 (d, J = 5,1, 1H) , 7,46 (d, J = 8,3, 2H) , 7,38 (d, J = 8,4, 2H) , 2,43 (s, 3H) , 2,39 (s, 3H) ; MS (m/z) 300 [M + H]+, RT : 4,4 min. 2 , 7-Bis- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-fenil) -furo [3 , 2-b] piridina ("B32") El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento C usando ácido 3 , 5-dimetil-4- metoxifenilborónico (53,14 mg; 0,30 mmol; 1,10 eq.) en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico y se obtuvo en forma de un sólido beige (21 mg, 20%). (HPLC (método F) : 72%, RT: 4,82 min); MS (m/z) 388 [M + H]+, RT : 4,5 min. 7-Cloro-2- (4-metoxi-3-metil-fenil ) -furo [3 , 2-b] iridina ("C2a") El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento C usando ácido 4-metoxi-3-metilfenilborónico (49,00 mg; 0,30 mmol ; 1,10 eq.) en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico y se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido (41 mg, 56%). (HPLC (método F) : 98%, RT : 4,29 min) ; MS (m/z) 274 [M + H]+, RT : 4,2 min. 2 , 7-Bis- (4-metoxi-3-metil-fenil ) -furo [3 , 2-b] piridina ("B33") El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento C usando ácido 4-metoxi-3-metilfenilborónico (49,00 mg; 0,30 mmol; 1,10 eq.) en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico y se obtuvo en forma de un sólido marrón (18 mg, 19%). (HPLC (método F) : 89%, RT: 4,65 min); MS (m/z) 360 [M + H]+, RT: 4,2 min. 7-Cloro-2-m-tolil-furo [3 , 2-b] iridina El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento C usando ácido m-tolilborónico (40,14 mg; 0,30 mmol ; 1,10 eq.) en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico y se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido (39 mg, 60%) . (HPLC (método F) : 96%, T : 4,48 min) ; MS (m/z) 244 [M + H]+, RT : 4,1 min . 7-Cloro-2-p-tolil-furo [3 , 2-b] piridina El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento C usando ácido 4-tolilborónico (40,14 mg; 0,30 mmol; 1,10 eq.) en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico y se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido (42 mg, 63%) . (HPLC (método F) : 96%, RT : 4,38 min); MS (m/z) 244 [M + H]+, RT: 4,1 min. 7-Cloro-2- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-fenil ) -furo [3 , 2- b] iridina El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento C usando ácido 3 , 5-dimetil-4- metoxifenilborónico (53,14 mg; 0,30 mmol ; 1,10 eq.) en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico y se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido (44 mg, 57%) . (HPLC (método F) : 97%, RT: 4,59 min) ; MS (m/z) 288 [M + H]+, RT : 4,2 min. 2 , 7-Di-m-tolil-furo [3 , 2-b] piridina ( "B34" ) El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento C usando ácido m-tolilborónico (40,14 mg; 0,30 mmol; 1,10 eq.) en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico y se obtuvo en forma de un sólido beige (19 mg, 24%) . (HPLC (método F) : 98%, RT: 4,48 min); ¾ RMN (400 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 8,60 - 8,53 (m, 1H) , 7,92 (d, J = 7,0, 2H) , 7,89 - 7,77 (m, 2H) , 7,71 (s, 1H) , 7,59 (d, J = 5,1, 1H) , 7,54 (t, J = 7,8, 1H) , 7,46 (t, J = 7,7, 1H) , 7,38 (d, J = 7,8, 1H) , 7,31 (d, J = 7,5, 1H) , 2,47 (s, 3H) , 2,42 (s, 3H) ; MS (m/z) 300 [M + H]+, RT: 4,4 min. 7-Cloro-2- (4-morfolin-4-il-fenil) -furo [3 , 2-b] piridina El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento C usando 4- [4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2- dioxaborolan-2-il) fenil] morfolina (85,37 mg; 0,30 mmol; 1,10 eq.) en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico y se obtuvo en forma de un sólido amarillo (53 mg, 63%) . (HPLC (método F) : 67%, RT: 3,60 min); MS (m/z) 315 [M + H] \ RT : 3,8 min. 2 , 7-Bis- (4-metoxi-fenil) -furo [3 , 2-b] piridina ( "B35" ) El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento C usando ácido 4-metoxifenilborónico (44,86 mg; 0,30 mmol; 1,10 eq.) en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico y se obtuvo en forma de un sólido beige (13 mg, 15%) . (HPLC (método F) : 85%, RT : 4,01 min); XH RM (500 MHz , DMS0-d6) d [ppm] 8,58 (d, J = 5,2, 1H) , 8,11 (d, J" = 8,9, 2H) , 8,00 -7,91 (m, 3H) , 7,66 (d, J = 5,2, 1H) , 7,20 (d, J = 8,7, 2H) , 7,13 (d, J = 9,0, 2H) , 3,87 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) ; MS (m/z) 332 [M + H] +, RT: 3,8 min. 2-Benzo [1,3] dioxol-5-il-7-cloro-furo [3 , 2-b] piridina El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento C usando 3 , 4- (metilendioxi) fenilborónico (52,25 mg; 0,31 mmol ; 1,10 eq.) en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico y se obtuvo en forma de un sólido blanco (49 mg, 63%) . (HPLC (método F) : 97%, RT : 3,88 min) ; MS (m/z) 274 [M + H]+, RT: 3,9 min. 2 , 7-Bis-benzo [1, 3] dioxol-5-il-furo [3 , 2-b] piridina ("B36") El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento C usando 3 , 4- (metilendioxi) fenilborónico (52,25 mg; 0,31 mmol; 1,10 eq.) en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico y se obtuvo en forma de un sólido marrón (16 mg, 16%). (HPLC (método F) : 90%, RT: 3,86 min) ; XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,48 (d, J" = 5,1, 1H) , 7,70 - 7,64 (m, 2H) , 7,59 - 7,50 (m, 4H) , 7,18 (d, J = 8,1, 1H) , 7,12 (d, J = 8,1, 1H) , 6,14 (d, J = 10,1, 4H) ; MS (m/z) 360 [M + H]+, RT: 3,8 min. 7-Cloro-2- (2 , 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-il) -furo [3 , 2-b] iridina El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento C usando ácido 1 , 4-benzodioxano-6-borónico (56,67 mg; 0,31 mmol ; 1,10 eq.) en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico y se obtuvo en forma de un sólido beige (48 mg, 59%). (HPLC (método F) : 98%, R : 3,93 min); MS (m/z) 288 [M + H]+, RT: 3,9 min. 2 , 7-Bis- (2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-il) -furo [3,2-b] iridina ("B37") El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento C usando ácido 1 , 4-benzodioxano-6-borónico (56,67 mg; 0,31 mmol ; 1,10 eq . ) en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico y se obtuvo en forma de un sólido marrón (16 mg, 15%). (HPLC (método F) : 95%, RT : 3,91 min) ; ?? R N (500 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 8,47 (d, J" = 5,2, 1H) , 7,66 - 7,60 (m, 2H) , 7,54 (s, 1H) , 7,52 - 7,46 (m, 3H) , 7,11 (d, J = 8,3, 1H) , 7,05 (d, J = 8,6, 1H) , 4,35 (s, 4H) , 4,33 (s, 4H) ; MS (m/z) 388 [M + H]+, RT : 3,8 min. 7-Cloro-2- (3 , 5-dimetil-fenil ) -furo [3 , 2-b] piridina El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento C usando ácido 3 , 5-dimetilfenilborónico (44,28 mg; 0,30 mmol; 1,10 eq.) en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico y se obtuvo en forma de un sólido beige (44 mg, 63%). (HPLC (método F) : 85%, RT : 4,78 min; MS (m/z) 258 [M + H]+, RT: 4,4 min. 2, 7-Bis- (3, 5-dimetil-fenil) -furo [3 , 2-b] iridina ( "B38" ) El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento C usando ácido 3 , 5-dimetilfenilborónico (44,28 mg; 0,30 mmol ; 1,10 eq.) en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico y se obtuvo en forma de un sólido beige (14 mg, 16%). (HPLC (método F) : 98%, RT : 5,01 min) ; XH RM (500 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 8,54 (d, J = 5,0, 1H) , 7,72 (s, 2H) , 7,61 - 7,65 (m, 3H) , 7,56 (d, J = 5,1, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 7,13 (s, 1H) , 2,43 (s, 6H) , 2,37 (s, 6H) ; MS (m/z) 328 [M + H]+, RT: 4,8 min. 7-Cloro-2- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -furo [3 , 2-b] iridina ("C3a") El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento C usando ácido 3 , 4-dimetoxifenilborónico (53,72 mg; 0,30 mmol; 1,10 eq.) en lugar de ácido 4- fluorofenilborónico y se obtuvo en forma de un sólido amarillo (47 mg, 61%). (HPLC (método F) : 95%, RT : 3,59 min); MS (m/z) 290 [M + H]+, RT: 3,7 min. 2, 7-Bis- (3, 4-dimetoxi-fenil) -furo [3, 2-b] piridina ( "B39" ) El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento C usando ácido 3 , 4-dimetoxifenilborónico (53,72 mg; 0,30 mmol ; 1,10 eq.) en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico y se obtuvo en forma de un sólido beige (20 mg, 19%). (HPLC (método F) : 94%, RT: 3,60 min); H RM (500 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 8,48 (d, J = 5,2, 1H) , 7,73 (s, 1H) , 7,71 (d, J = 8,5, 1H) , 7,61 - 7,53 (m, 4H) , 7,20 (d, J = 8,4, 1H) , 7,13 (d, J = 8,4, 1H) , 3,92 (s, 3H) , 3,87 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H) , 3,83 (s, 3H) ; MS (m/z) 392 [M + H]+, RT : 3,3 min . 7-Cloro-2- (4-metoxi-fenil) -furo [3 , 2-b] piridina compuesto del título se preparó por medio del procedimiento C usando ácido 4-metoxifenilborónico (44,86 mg; 0,30 mmol; 1,10 eq.) en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico y se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido (47 mg, 65%). (HPLC (método F) : 99%, RT: 3,90 min) ; MS (m/z) 260 [M + H]+, RT: 3,9 min. 2 , 7-Bis- (2,3, 4-trimetoxi-fenil) -furo [3 , 2-b] iridina ("B40" ) El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento C usando ácido 2 , 3 , 4-trimetoxifenilborónico (83,45 mg; 0,39 mmol; 1,10 eq . ) en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico y se obtuvo en forma de un sólido ceroso anaranjado (28 mg, 17%). (HPLC (método F) : 84%, RT: 4,09 min); ¾ RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,49 (d, J" = 5,0, 1H) , 7,55 (d, J = 8,9, 1H) , 7,37 (s, 1H) , 7,35 (d, J = 8,7, 1H) , 7,30 (d, J = 5,0, 1H) , 7,01 (d, J = 8,7, 1H) , 6,98 (d, J = 9,0, 1H) , 3,94 (s, 3H) , 3,90 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 3,72 (s, 3H) ; MS (m/z) 452 [M + H] + , RT : 3,5 min. 2 , 7-Bis- (3 , 5-dimetil-isoxazol-4-il ) -furo [3 , 2-b] iridina ("B41") El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento C usando ácido (3 , 5-dimetilisoxazol-4-il)borónico (55,47 mg; 0,39 mmol ; 1,10 eq.) en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico y se obtuvo en forma de un sólido marrón (9 mg, 8%). (HPLC (método F) : 95%, RT : 3,18 min) ; 2H RMN (500 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 8,60 (d, J = 4,9, 1H) , 7,41 -7,35 (m, 2H) , 2,65 (s, 3H) , 2,46 (s, 3H) , 2,45 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H) ; MS (m/z) 310 [M + H]+, RT : 3,0 min. 2 , 7-Bis- (2 , 3-dimetoxi-fenil) -furo [3 , 2-b] piridina ( "B42" ) El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento C usando ácido 2 , 3-dimetoxifenilborónico (57,30 mg; 0,31 mmol; 1,10 eq.) en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico y se obtuvo en forma de un sólido marrón (14 mg, 12%). (HPLC (método F) : 89%, RT : 4,10 min) ; ? RM (500 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 8,55 (d, J = 4,9, 1H) , 7,53 (s, 1H) , 7,38 (dd, *7 = 7,6, 1,8, 1H) , 7,34 (d, J = 5,0, 1H) , 7,28 - 7,23 (m, 2H) , 7,21 - 7,13 (m, 3H) , 3,90 (s, 3H) , 3,87 (s, 6H) , 3,64 (s, 3H) ; MS (m/z) 392 [M + H]+, RT: 3,7 min. 2 , 7-Bis- (3-metoxi-fenil) -furo [3 , 2-b] piridina ( "B43" ) El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento C usando ácido 3-metoxifenilborónico (59,81 mg; 0,39 mmol ; 1,10 eq.) en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico y se obtuvo en forma de un sólido marrón (7 mg, 6%) . (HPLC (método F) : 76%, RT: 4,16 min); MS (m/z) 332 [M + H]+, RT: 4,1 min. {4- [2- (4-Hidroximetil-fenil) -furo [3 , 2-b] piridin-7-il] -fenilj-metanol ("B44") El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento C usando ácido 4- (hidroximetil) fenilborónico (59,81 mg,- 0,39 mmol ; 1,10 eq.) en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico y se obtuvo en forma de un sólido beige (7 mg, 6%). (HPLC (método F) : 81%, RT: 3,05 min) ; ?? RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,55 (d, J = 5 , 0 , 1H) , 8,08 (d, J = 8,2, 2H) , 7,99 (d, J = 8,2, 2H) , 7,67 (s, 1H) , 7,61 - 7,56 (m, 3H) , 7,50 (d, J = 8,0, 2H) , 5,31 (q, J = 5,6, 2H) , 4,62 (d, J = 5,4, 2H) , 4,58 (d, J = 5,4, 2H) ; MS (m/z) 332 [M + H]+, RT : 2,4 min. 2- (4-{2- [4- (l-Hidroxi-1-metil-etil) -fenil] -furo [3,2-b] iridin-7-il}-fenil) -propan-2-ol ( "B45" ) El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento C usando ácido (4- (2-hidroxipropan-2-il) fenil) borónico (70,85 mg 0,39 mmol; 1,10 eq.) en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico y se obtuvo en forma de un sólido beige (19 mg, 14%). (HPLC (método F) : 88%, RT: 3,55 min); XH RMN (500 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 8,55 (d, J = 5,0, 1H) , 8,06 (d, J = 8,3, 2H) , 7,96 (d, J = 8,3, 2H) , 7,73 (d, J = 8,3, 2H) , 7,68 - 7,62 (m, 3H) , 7,58 (d, J = 5,1, 1H) , 5,13 (s, 2H) , 1,51 (s, 6H) , 1,47 (s, 6H) ; MS (m/z) 388 [M + H]+, RT : 3,2 min . (4-Metil-lH-indol-5-il) - (2-p-tolil-furo [3 , 2-b] piridin-7-il) -amina ("B46") El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento E usando 7-cloro-2- (4-metilfenil ) furo [3 , 2-b]piridina (27,00 mg; 0,11 mmol ; 1,00 eq. ) en lugar de 7-cloro-2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) furo [3 , 2-b] piridina y 4-metil-lH-indol-5-ilamina (17,01 mg; 0,12 mmol; 1,05 eq.) en lugar de 6-amino-2 , 2-difluoro-4H-benzo [1 , 4] oxazin-3-ona y se obtuvo en forma de un sólido beige (19 mg, 48%) . (HPLC (método F) : 95%, RT: 4,21 min); ?? RMN (500 MHz , DMS0-d6) d [ppm] 11,14 (s, 1H) , 8,53 (s, 1H) , 7,94 (d, J = 5,5, 1H) , 7,85 (d, J" = 8,1, 2H) , 7,38 (t, J = 2,7, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 7,33 - 7,27 (m, 3H) , 7,00 (d, J = 8,4, 1H) , 6,52 (s, 1H) , 6,09 (d, J = 5,5, 1H) , 2,37 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H) ; MS (m/z) 354 [M + H]+, RT : 4,1 min . {3- [4- (7-Cloro-furo [3, 2-b] iridin-2-il ) -fenoxi] -propi dimetil-amina ("C4a") El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento C usando 2- (4- [3- (dimetilamino) propoxi] fenil) -4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolano (120,14 mg; 0,39 mmol ; 1,10 eq.) en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico . El material luego se purificó por formación de sal HCl . El residuo se disolvió en 1 mL de MeOH y se añadió HCl 1 N en Et20 (1 mL) con agitación. La mezcla se agitó durante 10 min y se añadió Et20 (5 mL) . El precipitado amarillo resultante se recolectó por filtración para obtener el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (45 mg, 34%) . (HPLC (método F) : X%, RT: X min) ; ¾ RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 10,22 (s, 1H) , 8,44 (d, J = 5,3, 1H) , 7,97 (d, J = 8,9, 2H) , 7,63 (s, 1H) , 7,49 (d, J = 5,3, 1H) , 7,14 (d, J" = 8,9, 2H) , 4,16 (t, J = 6,1, 2H) , 3,23 (dd, J = 15,7, 5,7, 2H) , 2,79 (d, J = 4,9, 6H) , 2,21 - 2,13 (m, 2H) ; MS (m/z) 331 [M + H]+, RT : 2,7 min.

Cloro-2- (2 , 3-dimetoxi-fenil ) -furo [3 , 2-b] iridina El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento C usando ácido 2 , 3-dimetoxifenilborónico (57,30 mg; 0,31 mmol ; 1,10 eq.) en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico y se obtuvo en forma de un sólido beige (49 mg, 60%) . (HPLC (método F) : 92%, RT: 4,21 min) ; MS (m/z) 290 [M + H] +, RT: 3,9 min. 7-Cloro-2- (3-metoxi-fenil) -furo [3 , 2-b] piridina El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento C usando ácido 3-metoxifenilborónico (59,81 mg; 0,39 mmol; 1,10 eq.) en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico y se obtuvo en forma de un sólido beige (69 mg, 74%) . (HPLC (método F) : 64%, RT: 4,26 min) ; MS (m/z) 260 [M + H]+, RT: 3 , 9 min . 7-Cloro-2- (2,3, 4-trimetoxi-fenil ) -furo [3 , 2-b] iridina El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento C usando ácido 2 , 3 , 4-trimetoxifenilborónico (83,45 mg; 0,39 mmol; 1,10 eq.) en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico y se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido (68 mg, 59%) . (HPLC (método F) : 96%, RT : 3,94 min) ; MS (m/z) 320 [M + H]+, RT : 3,8 min. [4- (7-Cloro-furo [3 , 2-b] piridin-2-il) -fenil] -metanol El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento C usando ácido 4- (hidroximetil ) fenilborónico (59,81 mg; 0,39 mmol; 1,10 eq . ) en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico y se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido (32 mg, 35%) . (HPLC (método F) : 81%, RT: 3,15 min) ; MS (m/z) 260 [M + H]+, RT : 2,9 min. 2- [4- (7-Cloro-furo [3, 2-b] iridin-2-il ) -fenil] -propan-2- ol El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento C usando ácido (4- (2-hidroxipropan-2- il) fenil) borónico (70,85 mg; 0,39 mmol; 1,10 eq. ) en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico y se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido (54 mg, 52%). (HPLC (método F) : 93%, RT : 3,66 min) ; MS (m/z) 288 [M + H] + , RT : 3,4 min. 7-Cloro-2- (3 , 5-dimetil-isoxazol-4-il) -furo [3 , 2- b] iridina El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento C usando ácido (3 , 5-dimetilisoxazol-4- il) borónico (55,47 mg; 0,39 mmol; 1,10 eq.) en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico y se obtuvo en forma de un sólido blanco (45 mg, 51%). (HPLC (método F) : 73%, RT : 3,65 min); MS (m/z) 249 [M + H]+, RT: 3,4 min. [2- (4-Metoxi-fenil) -furo [3 , 2-b] piridin-7-il] - (4-metil indol-5-il) -amina ("B47") El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento E usando 7-cloro-2- (4-metoxifenil ) furo [3 , 2- b] piridina (30,10 mg; 0,12 mmol ; 1,00 eq.) en lugar de 7- cloro-2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil ) furo [3 , 2-b] piridina y 4-metil- lH-indol-5-ilamina (17,79 mg; 0,12 mmol; 1,05 eq.) en lugar de 6-amino-2 , 2-difluoro-4H-benzo [1 , 4 ] oxazin-3-ona y se obtuvo en forma de un sólido beige (27 mg, 64%) . (HPLC (método F) : 93%, RT: 4,07 min) ; XH RMN (500 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 11,14 (s, 1H) , 8,49 (s, 1H) , 7,92 (d, J = 5,5, 1H) , 7,90 (d, J = 8,8, 2H) , 7,38 (t, J = 2,7, 1H) , 7,30 (d, J" = 8,4, 1H) , 7,27 (s, 1H) , 7,06 (d, J = 8,9, 2H) , 7,00 (d, J = 8,5, 1H) , 6,52 (s, 1H) , 6,06 (d, J = 5,5, 1H) , 3,83 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H) ; MS (m/z) 370 [M + H]+, RT: 3,9 min. (2-Benzo [1,3] dioxol-5-il-furo [3 , 2-b] piridin-7-il ) - (4-metil-lH-indol-5-il) -amina ( "B48" ) El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento E usando 2- (1 , 3-benzodioxol-5-il ) -7-clorofuro [3 , 2-b] piridina (32,50 mg 0,12 mmol ; 1,00 eq.) en lugar de 7-cloro-2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) furo [3 , 2-b] iridina y 4-metil-lH-indol-5-ilamina (18,23 mg; 0,12 mmol; 1,05 eq.) en lugar de 6-amino-2 , 2-difluoro-4H-benzo [1 , 4] oxazin-3-ona y se obtuvo en forma de un sólido beige (22 mg, 49%) . (HPLC (método F) : 99%, RT: 4,01 min) ; ¾ RMN (500 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 11,14 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 7,93 (d, J = 5,5, 1H) , 7,54 (s, 1H) , 7,53 - 7,47 (m, 1H) , 7,37 (t, J = 2,6, 1H) , 7,30 (t, J = 4,0, 2H) , 7,02 (dd, J = 18,7, 8,3, 2H) , 6,52 (s, 1H) , 6,10 (s, 2H) , 6,07 (d, J = 5,5, 1H) , 2,36 (s, 3H) ; MS (m/z) 384 [M + H]+, RT : 3,8 min. [2- (4-Metoxi-3 , 5-dimetil-fenil) -furo [3 , 2-b] piridin-7- il] - (4-metil-lH-indol-5-il) -amina ("B49") El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento E usando 7-cloro-2- (4-metoxi-3 , 5- dimetilfenil) furo [3 , 2-b] piridina (28,90 mg; 0,10 mmol ; 1,00 eq.) en lugar de 7-cloro-2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) furo [3 , 2- b] piridina y 4-metil-lH-indol-5-ilamina (15,42 mg; 0,11 mmol; 1,05 eq.) en lugar de 6-amino-2 , 2-difluoro-4H- benzo [1 , 4] oxazin-3-ona y se obtuvo en forma de un sólido blanco (22 mg, 56%). (HPLC (método F) : 99%, RT: 4,37 min) ; H RMN (500 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 11,15 (s, 1H) , 8,51 (s, 1H) , 7,94 (d, J = 5,5, 1H) , 7,54 (s, 2H) , 7,38 (t, J = 2,7, 1H) , 7,30 (d, J- = 8,3, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 7,00 (d, J = 8,4, 1H) , 6,52 (s, 1H) , 6,14 (d, J = 5,5, 1H) , 3,69 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H) , 2,25 (s, 6H) ; MS (m/z) 398 [M + H]+, RT : 4,2 min. [2- (4-Metoxi-3-metil-fenil) -furo [3 , 2-b] iridin-7-il] - (4-metil-lH-indol-5-il) -amina ("B50") El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento E usando 7-cloro-2- (4-metoxi-3-metilfenil) furo [3 , 2-b] piridina (29,40 mg; 0,11 mmol; 1,00 eq. ) en lugar de 7-cloro-2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) furo [3 , 2-b] piridina y 4-metil-lH-indol-5-ilamina (16,49 mg; 0,11 mmol; 1,05 eq.) en lugar de 6-amino-2 , 2-difluoro-4H-benzo [1 , 4] oxazin-3-ona y se obtuvo en forma de un sólido beige (30 mg, 73%). (HPLC (método F) : 97%, RT : 4,34 min) ; 1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 1,1,14 (s, 1H) , 8,49 (s, 1H) , 7,92 (d, J = 5,5, 1H) , 7,77 (d, J = 8,6, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 7,38 (s, 1H) , 7,30 (d, J = 8,4, 1H) , 7,22 (s, 1H) , 7,02 (dd, J" = 17,9, 8,5, 2H) , 6,52 (s, 1H) , 6,09 (d, J = 5,5, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H) , 2,18 (s, 3H) ; MS (m/z) 384 [M + H]+, RT : 4,2 min . (4-Metil-lH-indol-5-il) - (2-m-tolil-furo [3 , 2-b] piridin- -amina ("B51") El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento E usando 7-cloro-2- (3-metilfenil) furo [3 , 2-b]piridina (23,00 mg; 0,09 mmol; 1,00 eq. ) en lugar de 7-cloro-2- ( 3 , 4 , 5-trimetoxifenil ) furo [3 , 2-b] piridina y 4-metil-lH-indol-5-ilamina (14,49 mg; 0,10 mmol; 1,05 eq.) en lugar de 6-amino-2 , 2-difluoro-4H-benzo [1 , 4] oxazin-3-ona y se obtuvo en forma de un sólido beige (22 mg, 67%) . (HPLC (método F) : 99%, RT: 4,24 min) ; XH RM (500 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 11,15 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,96 (d, J = 5,5, 1H) , 7,75 (d, J = 7,5, 1H) , 7,69 (s, 1H) , 7,44 - 7,34 (m, 3H) , 7,31 (d, J = 8,3, 1H) , 7,22 (d, J = 7,3, 1H) , 7,01 (d, J = 8,4, 1H) , 6,52 (s, 1H) , 6,13 (d, J = 5,5, 1H) , 2,36 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H) ; MS (m/z) 354 [M + H] +, RT: 4,1 min. [2- (3, 5-Dimetil-fenil) -furo [3 , 2-b] iridin-7-il] - (4-metil-lH-indol-5-il) -amina ( "B52" ) El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento E usando 7-cloro-2- (3 , 5-dimetilfenil) furo [3 , 2-b]piridina (26,00 mg; 0,10 mmol; 1,00 eq. ) en lugar de 7-cloro-2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) furo [3 , 2-b] piridina y 4-metil-lH-indol-5-ilamina (15,49 mg; 0,11 mmol; 1,05 eq. ) en lugar de 6-amino-2 , 2-difluoro-4H-benzo [1 , 4 ] oxazin-3-ona y se obtuvo en forma de un sólido beige (25 mg, 67%) . (HPLC (método F) : 96%, RT: 4,45 min) ; XH RM (500 MHz , D S0-d6) d [ppm] 11,15 (s, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 7,95 (d, J = 5,5, 1H) , 7,50 (s, 2H) , 7,38 (t, J = 2,7, 1H) , 7,33 (s, 1H) , 7,31 (d, J = 8,4, 1H) , 7,08 -6,95 (m, 2H) , 6,52 (s, 1H) , 6,14 (d, J = 5,5, 1H) , 2,36 (s, 3H) , 2,30 (s, 6H) ; MS (m/z) 368 [M + H]+, RT : 4,3 min. [2- (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -furo [3 , 2-b] iridin-7-il] metil-lH-indol-5-il) -amina ("B53") El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento E usando 7-cloro-2- (3 , 4-dimetoxifenil) furo [3 , 2-b] piridina (29,50 mg; 0,10 mmol ; 1,00 eq.) en lugar de 7-cloro-2- (3, 4 , 5-trimetoxifenil ) furo [3 , 2-b] piridina y 4-metil-lH-indol-5-ilamina (15,63 mg; 0,11 mmol; 1,05 eq.) en lugar de 6-amino-2 , 2-difluoro-4H-benzo [1 , 4] oxazin-3-ona y se obtuvo en forma de un sólido beige (23 mg, 57%) . (HPLC (método F) : 92%, RT: 3,82 min) ; XH RMN (500 MHz , DMSO-d6) d [ppm] 11,13 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 7,94 (d, J = 5,5, 1H) , 7,52 (dd, J = 8,4, 1,8, 1H) , 7,38 (dd, J = 10,5, 7,8, 2H) , 7,31 (t, J = 4,1, 2H) , 7,06 (d, J = 8,5, 1H) , 7,01 (d, J" = 8,5, 1H) , 6,52 (s, 1H) , 6,12 (d, J = 5,5, 1H) , 3,82 (s, 3H) , 3,76 (s, 3H) , 2,37 (s, 3H) ; MS (m/z) 400 [M + H]+, RT : 3,6 min. (4-Metil-lH-indol-5-il) - [2- (4-morfolin-4-il-fenil) - furo [3 , 2-b] iridin-7-il] -amina ( "B54" ) El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento E usando 7-cloro-2- (4-morfolin-4- ilfenil) furo [3 , 2-b] piridina (31,20 mg; 0,10 mmol ; 1,00 eq.) en lugar de 7-cloro-2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) furo [3 , 2- b] piridina y 4-metil-lH-indol-5-ilamina (15,22 mg; 0,10 mmol ; 1,05 eq.) en lugar de 6-amino-2 , 2-difluoro-4H- benzo [1 , 4] oxazin-3-ona y se obtuvo en forma de un sólido amarillo (16 mg, 38%). (HPLC (método F) : 94%, RT : 3,97 min) ; ¾ RMN (500 Hz, DMS0-d6) d [ppm] 11,13 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 7,90 (d, J = 5,4, 1H) , 7,82 (d, J" = 8,9, 2H) , 7,37 (s, 1H) , 7,30 (d, J = 8,3, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 7,04 (d, J = 9,0, 2H) , 7,00 (d, J = 8,4, 1H) , 6,52 (s, 1H) , 6,04 (d, J" = 5,5, 1H) , 3,79 - 3,73 (m, 4H) , 3,26 - 3,20 (m, 4H) , 2,36 (s, 3H) ; S (m/z) 425 [M + H]+, RT : 3,8 min. 2- (4-{2- [4- (Ciano-dimetil-metil) -fenil] -furo [3 , 2-b] iridin-7-il }-fenil) -2-metil-propionitrilo ( "B55" ) El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento C usando ácido [4- ( 1-ciano-l-metiletil) fenil] borónico (148,80 mg; 0,79 mmol ; 1,10 eq.) en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico y se obtuvo en forma de un aceite amarillo (30 mg, 10%) . (HPLC (método F) : 76%, RT : 4,30 min) ; XH RMN (500 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 8,60 (d, J = 5,1, 1H) , 8,20 (d, J = 8,4, 2H) , 8,10 (d, J = 8,5, 2H) , 7,80 (d, J = 8,5, 2H) , 7,78 (s, 1H) , 7,72 (d, J = 8,5, 2H) , 7,65 (d, J = 5,1, 1H) , 1,78 (s, 6H) , 1,74 (s, 6H) ; MS (m/z) 406 [M + H]+, RT : 4,4 min . 2- [4- (7-Cloro-furo [3 , 2-b] piridin-2-il) -fenil] -2-metil-propioni rilo El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento C usando ácido [4- ( 1-ciano-l-metiletil) fenil] borónico (148,80 mg; 0,79 mmol; 1,10 eq.) en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico y se obtuvo en forma de un sólido blanco (127 mg, 60%) . (HPLC (método F) : 72%, RT: 4,38 min) ; MS (m/z) 297 [M + H]+, RT : 4,4 min. (4-Metil-lH-indol-5-il) - [2- (2 , 3 , 4-trimetoxi-fenil ) -furo [3, 2-b]piridin-7-il] -amina ("B56") El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento E usando 7-cloro-2- (2 , 3 , 4-trimetoxifenil) furo [3 , 2-b] piridina (34,40 mg,- 0,11 mmol ; 1,00 eq.) en lugar de 7-cloro-2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) furo [3 , 2-b] piridina y 4-metil-lH-indol-5-ilamina (16,51 mg; 0,11 mmol; 1,05 eq.) en lugar de 6-amino-2 , 2-difluoro-4H-benzo [1 , 4] oxazin-3-ona y se obtuvo en forma de un sólido beige (8 mg, 13%). (HPLC (método F) : 97%, RT : 3,99 min); XH RMN (500 MHz, CDCl3) d [ppm] 8,35 (s, 1H) , 8,08 (d, J" = 5,5, 1H) , 7,67 (d, J = 8,8, 1H) , 7,37 (s, 1H) , 7,33 - 7,26 (m, 2H) , 7,15 (d, J" = 8,5, 1H) , 6,76 (d, J = 8,9, 1H) , 6,62 (s, 1H) , 6,23 (d, J = 5,6, 2H) , 3,97 (s, 3H) , 3,93 (s, 3H) , 3,91 (s, 3H) , 2,48 (s, 3H) ; MS (m/z) 430 [M + H]+, RT: 3,0 min. [2- (3-Metoxi-fenil) -furo [3 , 2-b] iridin-7-il] - (4-metil-lH-indol-5-il) -amina ("B57") El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento E usando 7-cloro-2- ( 3-metoxifenil ) furo [3 , 2-b]piridina (29,70 mg; 0,11 mmol ; 1,00 eq.) en lugar de 7-cloro-2- ( 3 , 4 , 5-trimetoxifenil ) furo [3 , 2-b] iridina y 4-metil-lH-indol-5-ilamina (17,56 mg; 0,12 mmol; 1,05 eq.) en lugar de 6-amino-2 , 2-difluoro-4H-benzo [1 , 4] oxazin-3-ona y se obtuvo en forma de un sólido beige (25 mg, 59%) . (HPLC (método F) : 98%, RT: 3,96 min) ; XH RM (500 MHz , D SO-d6) d [ppm] 11,15 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 7,96 (d, J = 5,4, 1H) , 7,55 (d, J = 7,6, 1H) , 7,49 (s, 1H) , 7,47 (s, 1H) , 7,42 - 7,35 (m, 2H) , 7,31 (d, J = 8,4, 1H) , 7,01 (d, J = 8,5, 1H) , 6,98 (d, J = 8,0, 1H) , 6,52 (s, 1H) , 6,12 (d, J = 5,4, 1H) , 3,79 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H) ; MS (m/z) 370 [M + H]+, RT : 3,8 min. {2- [4- (3-Dimetilamino-propoxi ) -fenil] -furo [3,2-b]piridin-7-il}- (4-metil-lH-indol-5-il) -amina ("B58" ) El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento E usando 3- [4- (7-clorofuro [3 , 2-b] piridin-2-il) fenoxi] -N, -dimetilpropan-l-amina (28,90 mg; 0,08 mmol; 1,00 eq.) en lugar de 7-cloro-2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) furo [3 , 2-b] piridina y 4-metil-lH-indol-5-ilamina (12,08 mg; 0,08 mmol; 1,05 eq.) en lugar de 6-amino-2 , 2-difluoro-4H-benzo [1 , 4] oxazin-3-ona y se obtuvo en forma de un sólido beige (11 mg, 33%) . (HPLC (método F) : 93%, RT: 3,08 min) ; XH RMN (500 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 11,15 (s, 1H) , 8,51 (s, 1H) , 7,92 (d, J = 5,5, 1H) , 7,89 (d, J = 8,8, 2H) , 7,38 (s, 1H) , 7,30 (d, J" = 8,5, 1H) , 7,26 (s, 1H) , 7,04 (d, J = 8,9, 2H) , 7,00 (d, J" = 8,3, 1H) , 6,52 (s, 1H) , 6,05 (d, J = 5,5, 1H) , 4,07 (t, J = 6,4, 2H) , 2,40 - 2,33 (m, 5H) , 2,15 (s, 6H) , 1,90 - 1,84 (m, 2H) ; MS (m/z) 441 [M + H]+, RT : 2,4 min. [2- (2, 3-Dimetoxi-fenil) -furo [3 , 2-b] piridin-7-il] - (4-metil-lH-indol-5-il) -amina ("B59" ) El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento E usando 7-cloro-2- (2 , 3-dimetoxifenil) furo [3 , 2-b]piridina (30,00 mg; 0,10 mmol ; 1,00 eq.) en lugar de 7-cloro-2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) furo [3 , 2-b] piridina y 4-metil-lH-indol-5-ilamina (15,89 mg; 0,11 mmol; 1,05 eq.) en lugar de 6-amino-2 , 2-difluoro-4H-benzo [1 , 4] oxazin-3-ona y se obtuvo en forma de un sólido beige (15 mg, 37%) . (HPLC (método F) : 99%, RT: 4,00 min) ; ?? RMN (500 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 11,16 (s, 1H) , 8,59 (S, 1H) , 7,97 (d, J = 5,5, 1H) , 7,60 (d, J = 7,6, 1H) , 7,43 - 7,36 (m, 1H) , 7,36 - 7,27 (m, 2H) , 7,20 - 7,11 (m, 2H) , 7,00 (d, J = 8,5, 1H) , 6,52 (s, 1H) , 6,10 (d, J = 5,5, 1H) , 3,88 (S, 3H) , 3,87 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H) ; MS (m/z) 400 [M + H]+, RT: 3,3 min. [2- (2 , 3-Dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-il ) -furo [3,2-b] iridin-7-il] - (4-metil-lH-indol-5-il) -amina ( "B60" ) El compuesto del titulo se preparó por medio del procedimiento E usando 7-cloro-2- (2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-6-il ) furo [3 , 2-b] iridina (28,50 mg; 0,10 mmol ,-1,00 eq.) en lugar de 7-cloro-2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil ) furo [3 , 2-b] piridina y 4-metil-lH-indol-5-ilamina (15,21 mg; 0,10 mmol; 1,05 eq.) en lugar de 6-amino-2 , 2-difluoro-4H-benzo [1 , 4] oxazin-3-ona y se obtuvo en forma de un sólido beige (22 mg, 55%) . (HPLC (método F) : 96%, RT: 3,96 min) ; ¾ RM (500 MHz , DMS0-d6) d [ppm] 11,15 (s, 1H) , 8,52 (s, 1H) , 7,92 (d, J = 5,5, 1H) , 7,54 (d, J = 1,8, 1H) , 7,46 (d, J = 8,5, 1H) , 7,41 - 7,34 (m, 1H) , 7,34 - 7,26 (m, 2H) , 6,98 (dd, J = 14,6, 8,5, 2H) , 6,51 (s, 1H) , 6,05 (d, J = 5,4, 1H) , 4,31 (s, 4H) , 2,36 (s, 3H) ; MS (m/z) 398 [M + H] \ RT : 3,9 min . 3- (7-clorofuro [3 , 2-b] piridin-2-il ) quinolina El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento C usando 3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) quinolina (150,63 mg; 0,59 mmol; 1,10 eq.) en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico y se obtuvo en forma de un sólido blanquecino (35 mg, 23%) . (HPLC (método F) : 94%, RT: 3,57 min) ; XH RM (500 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 9,54 (s, 1H) , 8,94 (s, 1H) , 8,52 (s, 1H) , 8,20 (m, 1H) , 8,08 (s, 2H) , 7,85 (m, 1H) , 7,71 (m, 1H) , 7,59 (m, 1H) ; MS (m/z) 281 [M + H]+, RT: 3,4 min. {4- [7- (4-Metil-lH-indol-5-ilamino) -furo [3 , 2-b] piridin-2-il] -fenil}-metanol ("B61") El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento E usando [4- ( 7-clorofuro [3 , 2-b] piridin-2-il ) fenil] metanol (20,40 mg; 0,08 mmol; 1,00 eq.) en lugar de 7-cloro-2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) furo [3 , 2-b] piridina y 4-metil-lH-indol-5-ilamina (12,06 mg; 0,08 mmol; 1,05 eq.) en lugar de 6-amino-2 , 2-difluoro-4H-benzo [1 , 4] oxazin-3-ona y se obtuvo en forma de un sólido beige (8 mg, 28%) . (HPLC (método F) : 97%, RT: 3,30 min) ; ¾ RM (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 11,14 (s, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 7,94 (d, J = 5,4, 1H) , 7,91 (d, J = 8,2, 2H) , 7,42 (d, J = 8,1, 2H) , 7,40 - 7,35 (m, 2H) , 7,30 (d, J = 8,3, 1H) , 7,00 (d, J = 8,4, 1H) , 6,52 (s, 1H) , 6,09 (d, J = 5,4, 1H) , 5,26 (s, 1H) , 4,55 (d, J = 5,6, 2H) , 2,36 (s, 3H) ; MS (m/z) 370 [M + H]+, RT : 3,2 min. [2- (4-Isopropenil-fenil) -furo [3 , 2-b] piridin-7-il] - (4-metil-lH-indol-5-il) -amina ("B62") El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento E usando 2- [4- (7-clorofuro [3 , 2-b] piridin-2-il) fenil] propan-2-ol (29,50 mg; 0,10 mmol ; 1,00 eq. ) en lugar de 7-cloro-2- ( 3 , 4 , 5-trimetoxifenil ) furo [3 , 2-b] iridina y 4-metil-lH-indol-5-ilamina (15,74 mg; 0,11 mmol; 1,05 eq.) en lugar de 6-amino-2 , 2-difluoro-4H-benzo [1 , 4] oxazin-3-ona y se obtuvo en forma de un sólido beige (26 mg, 66%) . (HPLC (método F) : 93%, RT: 4,44 min); XH RMN (500 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 11,14 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 7,99 - 7,90 (m, 3H) , 7,62 (d, J = 8,5, 2H) , 7,44 (s, 1H) , 7,38 (t, J = 2,7, 1H) , 7,31 (d, J" = 8,4, 1H) , 7,01 (d, J = 8,4, 1H) , 6,52 (s, 1H) , 6,09 (d, J = 5,5, 1H) , 5,55 (s, 1H) , 5,18 (s, 1H) , 2,36 (s, 3H) , 2,16 (s, 3H) ; MS (m/z) 380 [M + H]+, RT : 4,4 min. [2- (3 , 5-Dimetil-isoxazol-4-il) -furo [3 , 2-b] iridin-7-il] -(4-metil-lH-indol-5-il) -amina ("B63") El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento E usando 7-cloro-2- ( 3 , 5-dimetilisoxazol-4-il) furo [3 , 2-b] piridina (25,10 mg; 0,10 mmol; 1,00 eq.) en lugar de 7-cloro-2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) furo [3 , 2-b] piridina y 4-metil-lH-indol-5-ilamina (15,49 mg; 0,11 mmol; 1,05 eq.) en lugar de 6-amino-2 , 2-difluoro-4H-benzo [1 , 4] oxazin-3-ona y se obtuvo en forma de un sólido beige (19 mg, 52%) . (HPLC (método F) : 99%, RT : 3,49 min); X RM (500 MHz , DMSO-d6 ) d [ppm] 11,13 (s, 1H) , 8,49 (s, 1H) , 7,98 (d, J = 5,5, 1H) , 7,37 (t, J = 2,7, 1H) , 7,29 (d, J" = 8,5, 1H) , 7,07 (s, 1H) , 6,99 (d, J = 8,4, 1H) , 6,51 (s, 1H) , 6,17 (d, J = 5,5, 1H) , 2,52 (s, 3H) , 2,37 (s, 3H) , 2,34 (s, 3H) ; MS (m/z) 359 [M + H]+, RT: 3,4 min.

N- (4-Fluoro-fenil) -3- [2- (3,4, 5-trimetoxi-fenil ) -furo [3 , 2-b] piridin-7-il] -benzamida ( "B64" ) El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento C usando 7-cloro-2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) furo [3 , 2-b] piridina (45,00 mg; 0,14 mmol; 1,00 eq.) en lugar de 7-cloro-2-yodo-furo [3 , 2-b] piridina y 3-(4-fluorofenil ) aminocarbonilfenilboronico (40,10 mg; 0,15 mmol; 1,10 eq.) en lugar de ácido 4-fluorofenilboronico y se obtuvo en forma de un sólido blanco (57 mg, 81%) . (HPLC (método F) : 87%, RT: 4,33 min) ; XH RMN (500 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 10,51 (s, 1H) , 8,96 (s, 1H) , 8,67 - 8,58 (m, 1H) , 8,34 (d, J = 7,4, 1H) , 8,15 (d, J = 7,4, 1H) , 7,88 - 7,74 (m, 5H) , 7,38 (s, 2H) , 7,24 (t, J" = 7,8, 2H) , 3,87 (s, 6H) , 3,77 - 3,68 (m, 3H) ; MS (m/z) 499 [M + H]+, RT : 4,3 min.

N-{4-[2-(3,4, 5-Trimetoxi-fenil) -furo [3 , 2-b] piridin- 1] -fenil}-benzamida ("B65") El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento C usando 7-cloro-2- ( 3 , 4 , 5-trimetoxifenil ) furo [3 , 2-b] piridina (45,00 mg; 0,14 mmol 1,00 eq.) en lugar de 7-cloro-2-yodo-furo [3 , 2-b] piridina y ácido 4-benzamidofenilborónico (37,32 mg; 0,15 mmol; 1,10 eq.) en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico y se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido (55 mg, 81%) . (HPLC (método F) : 94%, RT: 4,14 min) ; MS (m/z) 481 [M + H]+, RT : 4,1 min.

N-Fenil-4- [2- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -furo [3 , 2-b] piridin-7-il] -benzamida ("B66") compuesto del título se preparó por medio del procedimiento C usando 7-cloro-2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) furo [3 , 2-b] piridina (45,00 mg; 0,14 mmol ; 1,00 eq.) en lugar de 7-cloro-2-yodo-furo [3 , 2-b] iridina y ácido 4-fenilaminocarbonilfenilborónico (37,32 mg; 0,15 mmol; 1,10 eq.) en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico y se obtuvo en forma de un sólido amarillo (68 mg, 100%) . (HPLC (método F) : 77%, RT: 4,21 min) ; XH RMN (500 MHz , DMSO-d6) d [ppm] 10,41 (s, 1H) , 8,65 - 8,56 (m, 1H) , 8,30 (d, J = 7,9, 2H) , 8,21 (d, J = 8,5, 2H) , 7,85 - 7,76 (m, 3H) , 7,70 (dd, J" = 3,9, 1,2, 1H) , 7,38 (t, J- = 7,6, 2H) , 7,34 (s, 2H) , 7,13 (t, J = 7,4, 1H) , 3,92 (s, 6H) , 3,79 - 3,70 (m, 3H) ; MS (m/z) 481 [M + H]+, RT: 4,2 min. (4- etil-piperazin-l-il) -{4-[2-(3,4, 5-trimetoxi-fenil ) -furo [3 , 2-b] piridin-7-il] -fenil } -metanona ( "B67" ) El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento C usando 7-cloro-2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) furo [3 , 2-b] piridina (45,00 mg; 0,14 mmol; 1,00 eq.) en lugar de 7-cloro-2-yodo-furo [3 , 2-b] piridina y (4-metilpiperazine-l-il) [4- ( , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3,2- dioxaborolan-2-il) fenil] metanona (51,12 mg; 0,15 mmol; 1,10 eq.) en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico y se obtuvo en forma de un sólido beige (57 mg, 84%) . (HPLC (método F) : 98%, RT: 2,70 min) ; ¾ RMN (500 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 8,59 (dd, J = 5,1, 1,5, 1H) , 8,25 - 8,16 (m, 2H) , 7,77 (d, J = 1,5, 1H) , 7,69 - 7,61 (m, 3H) , 7,32 (d, J = 1,4, 2H) , 3,91 (d, J = 1,3, 6H) , 3,74 (d, J = 1,5, 3H) , 3,71 - 3,57 (m, 2H) , 3,46 - 3,35 (m, 2H) , 2,43 - 2,26 (m, 4H) , 2,21 (s, 3H) ; MS (m/z) 488 [M + H]+, RT: 2,7 min. (4-Metil-piperazin-l-il) -{3-[2-(3,4, 5-trimetoxi-fenil ) - furo [3 , 2-b] piridin-7-il] -fenil } -metanona ( "B68" ) El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento C usando 7-cloro-2- (3 , 4 , 5- trimetoxifenil) furo [3 , 2-b] piridina (45,00 mg; 0,14 mmol; 1,00 eq.) en lugar de 7-cloro-2-yodo-furo [3 , 2-b] iridina y éster pinacólico del ácido 3- (4-metilpiperazine-l- carbonil) bencenborónico (51,12 mg; 0,15 mmol; 1,10 eq.) en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico y se obtuvo en forma de un sólido beige (45 mg, 66%). (HPLC (método F) : 95%, RT: 2,74 min) ; 1H RMN (500 MHz , DMSO-d6) d [ppm] 8,58 (dd, J = 5,1, 0,7, 1H) , 8,26 (s, 1H) , 8,23 - 8,15 (m, 1H) , 7,76 (d, J = 0,7, 1H) , 7,74 - 7,65 (m, 2H) , 7,55 (d, J = 7,6, 1H) , 7,32 (s, 2H) , 3,92 (s, 6H) , 3,74 (d, J = 0,7, 3H) , 3,69 - 3,55 (m, 2H) , 3,48 - 3,36 (m, 2H) , 2,43 - 2,23 (m, 4H) , 2,19 (s, 3H) ; MS (m/z) 488 [M + H]+, RT: 2,7 min. 2-Fluoro-N- (2-hidroxi-etil ) -4- [2- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -furo [3 , 2-b] piridin-7-il] -benzamida ( "B69" ) El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento C usando 7-cloro-2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) furo [3 , 2-b] piridina (45,00 mg 0,14 mmol; 1,00 eq.) en lugar de 7-cloro-2-yodo-f ro [3 , 2-b] piridina y ácido 3-fluoro-4- [ (2-hidroxietil) carbamoil] bencenborónico (35 , 14 mg; 0,15 mmol; 1,10 eq.) en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico y se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido (32 mg, 48%). (HPLC (método F) : 99%, RT: 3,09 min); ½ RMN (500 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 8,60 (dd, J = 5,1, 1,8, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 8,12 - 8,06 (m, 2H) , 7,89 (t, J = 7,9, 1H) , 7,79 (d, J = 1,8, 1H) , 7,71 (dd, <J = 5,1, 1,8, 1H) , 7,33 (d, J = 1,7, 2H) , 4,80 - 4,73 (m, 1H) , 3,92 (d, J = 1,7, 3,74 (d, J = 1,8, 3H) , 3,57 - 3,51 (m, 2H) , 3,37 (dd, 12,0, 6,1, 2H) ; MS (m/z) 467 [M + H]+, RT : 3,0 min. l-{5-[2-(3,4, 5-Trimetoxi-fenil) -furo [3 , 2-b] iridin-7 il] -tiofen-2-il}-etanona ("B70") El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento C usando 7-cloro-2- ( 3 , 4 , 5-trimetoxifenil) furo [3 , 2-b] piridina (45,00 mg; 0,14 mmol ; 1,00 eq.) en lugar de 7-cloro-2-yodo-furo [3 , 2-b] piridina y ácido 5-acetil-2-tiofenborónico (26,32 mg; 0,15 mmol; 1,10 eq . ) en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico y se obtuvo en forma de un sólido amarillo (15 mg, 26%) . (HPLC (método F) : 88%, RT: 3,84 min); XH RM (500 MHz , DMSO-d6) d [ppm] 8,56 (d, J" = 5,1, 1H) , 8,22 (d, J = 4,0, 1H) , 8,12 (d, J = 3,8, 1H) , 7,79 (d, J = 1,0, 1H) , 7,78 (d, J = 5,1, 1H) , 7,40 (s, 2H) , 3,94 (s, 6H) , 3,76 (d, J = 0,9, 3H) , 2,63 (s, 3H) ; MS (m/z) 410 [M + H]+, RT : 2,5 min .

Procedimiento I 6- (2- (3 , 4 , 5-Trimetoxifenil) furo [3 , 2-b] iridin-7-il) indolin-2-ona ("B71") A un tubo sellado de 5,0 mL con barra de agitación se añadió 7-cloro-2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) furo [3 , 2-b] iridina (60,00 mg; 0,19 mmol ; 1,00 eq.), diacetato de paladio (4,21 mg; 0,02 mmol; 0,10 eq.), diciclohexil (21 , 61 -dimetoxi-bifenil-2-il) fosfina (15,41 mg; 0,04 mmol; 0,20 eq. ) , carbonato de cesio (0,05 mi; 0,56 mmol; 3,00 eq.) y (2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il) boronato de 2-hidroxi-l , 1 , 2-trimetilpropilhidrógeno (62,40 mg; 0,23 mmol; 1,20 eq.) en dioxano (2,00 mi) y agua (0,25 mi) . La mezcla se agitó a 100 °C durante 12 h antes de enfriar hasta temperatura ambiente y se purificó por HPLC preparativa Waters para obtener el compuesto del título en forma de un sólido verde (3,9 mg, 5%) (HPLC (método F) : 99%); *H RM (400 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 10,66 (s, 1H) , 8,58 (d, J = 5,5Hz, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,68 (dd, J = 7, 7, 1, 5 Hz, 1H) , 7,63 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 7, 58 (d, J" = 1,1 Hz, 1H), 7, 47 (d, J" = 8,0 Hz, 1H) , 7,33 (s, 2H) , , 92 (s, 6H) , 3,74 (s, 3H) , 3,61 (s, 2H) ; MS (m/z) 417 [M + H] +, RT : 3,5 min .

N- (3- (2- (3 , 4 , 5-Trimetoxifenil) furo [3 , 2-b] piridin-7-il) fenil) acetamida ("B72") El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento I usando ácido [3- (acet ilamino) fenil] borónico (40,30 mg; 0,23 mmol ; 1,20 eq. ) en lugar de (2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-6-il ) boronato de 2-hidroxi-l , 1 , 2-trimetilpropilhidrógeno y se obtuvo en forma de un sólido amarillo verdoso (39,1 mg, 49,3%) . (HPLC (método F) : 99%); ? RMN (400 MHz , DMSO-d6) d [ppm] 10,27 (s, 1H) , 9,00 (dd, J = 1,8, 1,8 Hz, 1H) , 8,62 (d, J = 6,4 Hz, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,74-7,71 (m, 2H) , 7,58-7,50 (m, 2H) , 7,45 (s, 2H) , 7,33 (s, 2H) , 3,97 (s, 6H) , 3,76 (s, 3H) , 2,09 (s, 3H) ; MS (m/z) 419 [M + H]+, RT: 3,6 min. 7- (4-Metoxi-3, 5-dimetilfenil ) -2- (3 , 4 , 5- trimetoxifenil) furo [3, 2-b] piridina ( "B73" ) El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento I usando ácido (4-metoxi-3 , 5- dimetilfenil) borónico (34,45 mg; 0,19 mmol; 1,20 eq.) en lugar de (2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il ) boronato de 2- hidroxi-1 , 1 , 2-trimetilpropilhidrógeno y se obtuvo en forma de un sólido amarillo verdoso (35,0 mg, 51,8%). (HPLC (método F) : 99%); XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d [ pm] 8,62 (d, J = 6,0Hz, 1H) , 7,96 (s, 2H) , 7,83 (s, 1H) , 7,78 (d, J = 6,4 Hz, 1H) , 7,40 (S, 2H) , 3,93 (s, 6H) , 3,75 (s, 3H) , 2,37 (s, 6H) ; MS (m/z) 420 [M + H]+, RT: 4,6 min. 7- (lH-Indol-5-il) -2- (3,4, 5-trimetoxifenil ) furo [3 , 2- b] piridina ("B74") El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento I usando ácido lH-indol-5-ilborónico (24,16 mg; 0,15 mmol; 1,20 eq.) en lugar de (2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il) oronato de 2-hidroxi-l , 1 , 2-trimetilpropilhidrógeno y se obtuvo en forma de un sólido amarillo verdoso (13,0 mg, 23,6%) . (HPLC (método F) : 99%); ¾ RMN (400 MHz , DMS0-d5) d [ppm] 11,50 (s, 1H) , 8,65 (d, J = 1,8Hz, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 7,95 (dd, J" = 8,4, 1,8 Hz, 1H) , 7,89(d, J = 6,0 Hz, 1H) , 7,87 (s, 1H) , 7,67(d, J = 8,4 Hz , 1H) , 7,51 (dd, J = 2,9, 2,9 Hz, 1H) , 7,41 (s, 2H) , 6,64 (m, 1H) , 3,97 (s, 6H) , 3,76 (s, 3H) , 2,09 (s, 3H) ; MS (m/z) 401 [M + H]+, RT : 3,9 min.

N-Ciclopentil-4- (2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) furo [3 , 2-b] piridin-7-il) benzamida ( "B75" ) El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento I usando ácido {4- [ (ciclopentilamino) -arbonil] fenil }borónico (34,99 mg; 0,15 mmol; 1,20 eq.) en lugar de (2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il ) boronato de 2-hidroxi-1 , 1 , 2-trimetilpropilhidrógeno y se obtuvo en forma de un sólido amarillo verdoso (36,9 mg, 57,5%). (HPLC (método F) : 99%); H RMN (400 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 8,64 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 8,49 (d, J = 7,2Hz, 1H) , 8,23 (dd, J = 6,6, 1,8 Hz, 2H) , 8,10 (dd, J = 6,6, 1,8 Hz, 2H) , 7,83 (s, 1H) , 7,75(d, J" = 5,2 Hz, 1H) , 7,34 (s, 1H) , 4,28 (m, 1H) , 3,92 (s, 6H) , 3,74 (s, 3H) , 1,91 (m, 2H) , 1,72 (m, 2H) , 1,57 (m, 4H) ; MS (m/z) 473 [M + H]+, RT: 4,3 min. 7-(Benzo[d] [1 , 3] dioxol-5-il) -2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) furo [3 , 2-b] iridina ( "B76" ) El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento I usando ácido 1 , 3-benzodioxol-5-ilborónico (24,91 mg; 0,15 mmol; 1,20 eq. ) en lugar de (2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-6-il) boronato de 2-hidroxi-l , 1 , 2-trimetilpropilhidrógeno y se obtuvo en forma de un sólido amarillo verdoso (27,5 mg, 53,7%). (HPLC (método F) : 99%); 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 8,56 (d, J = 5,2Hz, 1H) , 7,78 - 7,76 (m, 2H) , 7,72 (d, J = 1 , 8Hz , 1H) , 7,67 (d, J = 6,4Hz, 1H) , 7,32 (s, 2H) , 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,17 (s, 2H) , 3,91 (s, 6H) , 3,74 (s, 3H) ; MS (m/z) 406 [M + H]+, RT : 4,1 min . 7- (6-Metoxinaf alen-2-il) -2- (3,4,5-trimetoxifenil) furo [3 , 2-b] iridina ( "B77" ) El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento I usando ácido (6-metoxi-2-naftil) borónico (30,33 mg; 0,15 mmol ; 1,20 eq.) en lugar de (2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-6-il ) boronato de 2-hidroxi-l , 1 , 2-trimetilpropilhidrógeno y se obtuvo en forma de un sólido blanco (17,5 mg, 31,4%). (HPLC (método F) : 99%); XH RM (400 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 8,74 (s, 1H) , 8,59 (d, J = 5,2Hz, 1H) , 8,20 (dd, J = 8,4, 1,6Hz, 1H) , 8,06 (d, J = 7,7Hz, 1H) , 8,02 (d, J = 8,8, 1H) , 7,78 (S, 1H) , 7,72 (d, J = 5 , 1Hz , 2H) , 7,45 (d, J = 2,5Hz, 1H) , 7,37 (s, 2H) , 7,27 (dd, J = 8,8, 2,6Hz, 1H) , 3,933 (s, 6H) , 3,928 (s, 3H) , 3,74 (s, 3H) ; MS (m/z) 442 [M + H]+, RT: 4,7 min. 7- (Benzo [b] tiofen-2-il ) -2- (3,4,5-trimetoxifenil) furo [3 , 2-b] piridina ( "B78" ) El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento I usando ácido l-benzotien-2-ilborónico (26,72 mg; 0,15 mmol ; 1,20 eq.) en lugar de ( 2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il) boronato de 2-hidroxi-l , 1 , 2-trimetilpropilhidrógeno y se obtuvo en forma de un sólido amarillo (8,6 mg, 15,2%) . (HPLC (método F) : 99%); ?? RMN (400 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 8,60 (d, J = 5,2, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 8,14 (m, 1H) , 8,05 (m, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 7,77 (d, J = 5,2, 1H) , 7,50 (m,2H), 7,45 (s, 1H) , 3,97(s, 6H) , 3,80(s, 3H) ; S (m/z) 418 [M + H]+, RT : 4,8 min.

Procedimiento K 3- [7- (4-Fenoxifenoxi) furo [3 , 2-b] iridin-2-il] anilina ("B79") 3- (7-Clorofuro [3, 2-b]piridin-2-il) anilina A un vial de microondas de 20 mL se añadió 7-cloro-2-yodo-furo [3 , 2-b] iridina (500,00 mg; 1,79 mmol) , 3-(4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) anilina (431,19 mg; 1,97 mmol), acetato de paladio (II) (20,08 mg; 0,09 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 61 -dimetoxibifenilo (73,45 mg; 0,18 mmol) y carbonato de potasio (741,81 mg; 5,37 mmol) . Los reactivos se suspendieron en dioxano (6,00 mi) y agua (0,60 mi) y se corrieron en un reactor de microondas a 150 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. La mezcla cruda se purificó usando cromatografía en columna Biotage (50-100 % de EtOAc/Hexanos) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (88,20 mg, 20 ¾) . 3- [7- (4-Fenoxifenoxi) furo [3, 2-b]piridin-2-il] anilina A un vial de microondas de 10 mL se añadió 3- (7-clorofuro [3 , 2-b]piridin-2-il) anilina (88,20 mg; 0,36 mmol), 4-fenoxifenol (100,68 mg; 0,54 mmol) y carbonato de cesio (352,35 mg, 1,08 mmol). Los reactivos se suspendieron en D F (5,00 mi) y se corrieron en el reactor de microondas a 160 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadieron agua y salmuera a la mezcla de reacción que luego se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. La mezcla cruda se purificó usando cromatografía en columna Biotage (20-100 % de EtOAc/Hexanos) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco (111,70 mg, 79 %) . HPLC (método F) : 91%, RT= 3,949 min. MS: m/z = 395 [M+H] +, RT = 3,80 min.

N-{3- [7- (4-Fenoxifenoxi) furo [3 , 2-b] piridin-2- il] fenil}propanamida (2) ("B80") A un vial de vidrio de 20 mL se añadió 3- [7- (4- fenoxifenoxi ) furo [3 , 2-b] piridin-2-il] anilina (30,00 mg; 0,08 mmol) y piridina (1,00 mi) . La mezcla resultante se enfrió hasta 0 °C y se agitó durante 5 minutos . Luego se añadió cloruro de propanoílo (0,01 mi; 0,08 mmol). El baño de hielo se dejó fundir. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El agua se añadió a la mezcla que luego se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. La mezcla cruda se purificó usando cromatografía en columna Biotage (50-100 % de EtOAc/Hexanos) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco (28,00 mg, 82 %) . HPLC (método F) : 92%, RT= 4,530 min. XH RMN (DMSO-d6) d [ppm] 7,52 (d, 1H) , 7,45 (d, 1H) , 6,85-6,80 (dd, 2H) , 6,70-6,64 (q, 1H) , 6,60-6,49 (m, 6H) , 6,36-6,34 (m, 3H) , 6,26 (d, 2H) , 6,01 (d, 1H) , 1,63 (q, 2H) , 0,42 (t, 3H) . MS : m/z = 451 [M+H]+, RT=4,08 min.

Procedimiento L N-{3- [2- (3 , 4-Dimetoxifenil) furo [3 , 2-b] iridin-7-il] -2-metilfenil}-3- (trifluorometil) benzamida ( "B81" ) 7-Cloro-2- (3, 4-dimetoxifenil) furo [3, 2-b]piridina El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento K usando ácido (3 , 4-dimetoxifenil) orónico . 3- [2- (3 , 4-Dimetoxifenil ) furo [3 , 2-b]piridin-7-il] -2-metilanilina El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento K usando 7-cloro-2- (3 , 4-dimetoxifenil) furo [3 , 2-b]piridina y 2-metil-3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) anilina .

N-{3- [2- (3, 4-Dimetoxifenil) furo [3, 2-b]piridin-7-il] -2-metilfenil}-3- (trifluorometil) benzamida A un vial de vidrio de 20 mL se añadió 3- [2- (3,4- dimetoxifenil) furo [3 , 2-b]piridin-7-il] -2-metilanilina (19,20 mg 0,05 mmol) , trietilamina (0,01 ral; 0,11 mmol) suspended en DCM (2,00 mi) . Luego se añadió cloruro de 3-( trifluorometil) benzoílo (16,67 mg; 0,08 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción que luego se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04/ se filtraron y se concentraron. La mezcla cruda se purificó usando cromatografía en columna Biotage (20-100 % de EtOAc/Hexanos) . Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron. La mezcla se purificó luego usando HPLC preparativa para obtener el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (3,80 mg, 13 %) . HPLC (método F) : 100 %, RT= 4,531 min. XH RMN (CDC13) d [ppm] 8,58 (d, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 8,12 (d, 1H) , 7,96 (d, 1H) , 7,88-7,84 (m, 2H) , 7,71-7,68 (m, 2H) , 7,60-7,47 (m, 3H) , 7,39-7,38 (m, 2H) , 7,00-6,97 (m, 1H) , 4,01 (s, 3H) , 3,96 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H) . MS : m/z = 533 [M+H]+, RT=3,91 min.

N-{3- [7- (4-Fenoxifenoxi) furo [3, 2-b] piridin-2-il] fenil}acrilamida ("B82") A un vial de vidrio de 20 mL se añadió 3- [7- (4-fenoxifenoxi) furo [3 , 2-b] iridin-2-il] anilina (30,00 mg; 0,08 mmol) , N, N-dietiletanamina (0,02 mi; 0,15 mmol) suspended en l-metilpirrolidin-2-ona (0,35 mi) y DCM (2,00 mi). La mezcla resultante se enfrió hasta 0 °C y se agitó durante 5 minutos. Se añadió cloruro de acriloílo (0,02 mi; 0,23 mmol) . El baño de hielo se dejó fundir. La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró. La mezcla cruda se purificó usando cromatografía en columna Biotage (0-40 % de MeOH/EtOAc) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco (5,00 mg, 15 %) . HPLC (método F) : 100 %, RT= 4,538 min. JH RMN (DMS0-d6) d [ppm] 10,29 (s, 1H) , 8,31 (d, 1H) , 8,22 (s, 1H) , 7,74 (d, 1H) , 7,63 (d, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,43 (t, 1H) , 7,35 (t, 2H) , 7,31 (d, 2H) , 7,09 (d, 3H) , 7,02 (d, 2H) , 6,66 (d, 1H) , 6,41-6,36 (dd, 1H) , 6,25 (d, 1H) , 5,73 (d, 1H) . MS : m/z = 449 [M+H]+, RT=4,08 min.

Procedimiento M N-{3- [2- (3, -Dimetoxifenil) furo [3 , 2-b] piridin-7-il] -2-metilfenil } -4,5,6, 7-tetrahidro-l-benzotiofen-2-carboxamida ( "B83" ) El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento L con 3- [2- (3 , 4-dimetoxifenil) furo [3 , 2-b] iridin-7-il] -2-metilanilina (40,00 mg, 0,11 mmol) y cloruro de 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-l-benzotiofen-2-carbonilo (24,5 mg, 0,12 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,03 mi, 0,17 mmol) . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo (32 mg, 55 %) . HPLC (método F) : 96 %, T= 4,512 min. XH RM (DMS0-d6) d [ppm] 9,95 (s, 1H) , 8,53 (d, 1H) , 7,63 (d, 2H) , 7,45-7,27 (m, 6H) , 7,03 (d, 1H) , 3,83 (s, 3H) , 3,76 (s, 3H) , 2,70 (s, 2H) , 2,55 (m, 2H) , 2,05 (s, 3H) , 1,72-1,69 (m, 4H) . MS: m/z = 525 [M+H]+, RT=4,50 min. 4-ter . -Butil-N-{3- [2- (3 , 4-dimetoxifenil ) furo [3 , 2-b] piridin-7-il] -2-metilfenil }benzamida ("B84" ) El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento M usando cloruro de 4-tér . -butilbenzoílo (24,01 mg, 0,12 mmol) . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo (35 mg, 61 %) . HPLC (método F) : 95 %, RT= 4,709 min. ¾ RMN (DMS0-d6) d [ppm] 10,06 (s, 1H) , 8,60 (d, 1H) , 7,95 (d, 2H) , 7,67 (s, 1H) , 7,56-750 (m, 5H) , 7,44 (t, 1H) , 7,40 (d, 1H) , 7,36 (d, 1H) , 7,09 (d, 1H) , 3,89 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 2,13 (s, 3H) , 1,32 (s, 9H) . MS : m/z = 521 [M+H]+, RT=4,68 min.

Procedimiento N N-{3- [7- (4-Fenoxifenoxi) furo [3, 2-b] piridin-2 il] fenil}but-2-inamida ("B85") A un vial de vidrio de 20 mL se añadió, ácido but-2-inoico (7,57 mg; 0,09 mmol) y cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil ) fosfínico (28,66 mg; 0,11 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,05 mi; 0,30 mmol) suspended en dioxano (3,00 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió 3- [7- (4-fenoxifenoxi) furo [3 , 2-b] iridin-2-il] anilina (29,60 mg; 0,08 mmol) . La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se purificó usando HPLC preparativa para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco (30,00 mg, 87 %) . HPLC (método F) : 100 %, RT= 4,400 min. XH RMN (DMS0-d6) d [ppm] 10,79 (s, 1H) , 8,40 (d, 1H) , 8,24 (s, 1H) , 7,70 (d, 1H) , 7,66 (d, 1H) , 7,62 (s, 1H) , 7,47 (t, 1H) , 7,41 (t, 2H) , 7,38 (d, 2H) , 7,16 (m, 3H) , 7,08 (d, 2H) , 6,77 (d, 1H) , 2,05 (s, 3H) . MS : m/z = 461 [M+H]+, RT=4,52 min. 4-te . -Butil-N- (2-metil-3- { 2- [4- (pirrolidin-l-ilcarbonil) fenil] furo [3 , 2-b] iridin-7-il } fenil) enzamida ("B86") 1-Cloro-2- [4- (pirrolidin-l-ilcarbonil) fenil] furo [3, 2-b]piridina El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento K usando ácido [4- (pirrolidin-1-ilcarbonil) fenil] borónico. 2-Metil-3-{2- [4- (pirrolidin-l-ilcarbonil) fenil] furo [3,2-b]piridin-7-il¡anilina El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento K usando 7-cloro-2- [4- (pirrolidin-1-ilcarbonil) fenil] furo [3 , 2-b]piridina y 2-metil-3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) anilina. 4-ter. -Butil-N- (2-metil-3- {2- [4- (pirrolidin-l-ilcarbonil) fenil] furo [3 , 2-b]piridin-7-il}fenil) benzamida El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento M usando 2-metil-3-{2- [4- (pirrolidin-1-ilcarbonil) fenil] furo [3 , 2-b]piridin-7-il}anilina (50 mg, 0,13 mmol) y cloruro de 4-ter-butilbenzoílo (27,21 mg, 0,14 mmol) . El compuesto del título se obtuvo en forma de sólido blanco (6,00 mg, 9 %) . HPLC (método F) : 100 %, RT= 4,714 min. MS : m/z = 558 [M+H]+, RT=4,85 min.

N- (2-Metil-3-{2- [4- (pirrolidin-1-ilcarbonil) fenil] furo [3, 2-b] iridin-7-il } fenil ) -4,5,6,7-tetrahidro-l-benzotiofen-2-carboxamida ("B87") El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento M usando 2-metil-3- { 2- [4- (pirrolidin-1-ilcarbonil) fenil] furo [3 , 2-b] piridin-7-il}anilina (40,00 mg, 0,10 mmol) y cloruro de 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-l-benzotiofen-2-carbonilo (22,22 mg, 0,11 mmol). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (8,00 mg, 14 %) . HPLC (método F) : 82 %, RT- 4,365. MS : m/z = 562 [M+H]+, RT=4,33 min . (2E) -N-{ 3- [7- (4-fenoxifenoxi) furo [3 , 2-b] piridin-2 il] fenil}but-2-enamida ("B88") El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento N usando ácido (2E) -but-2-enoico (7,86 mg, 0,09 mmol) . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (18,00 mg, 51 %) . HPLC (método F) : 96 %, RT= 4,566 min. H RM (DMSO-d6) d [ppm] 10,14 (s, 1H) , 8,38 (d, 1H) , 8,25 (s, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7,64-7,61 (m, 2H) , 7,43 (t, 1H) , 7,37-7,33 (m, 4H) , 7,12-7,10 (m, 3H) , 7,03 (d, 2H) , 6,80-6,75 (m, 2H) , 6,08 (d, 1H) , 1,82 (d, 3H) . MS : m/z = 463 [M+H]+, RT=4,55 min. (2E) -4- (Dimetilamino) -N-{3- [7- (4-fenoxifenoxi) furo [3 , 2-b] piridin-2-il] fenil }but-2-enamida ( "B89" ) El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento N usando clorhidrato de ácido (2E)-4-(dimetilamino) but-2-enoico (15,12 mg, 0,09 mmol) . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo (11,00 mg, 23 %) . HPLC (método F) : 97 %, RT= 3,678 min. ? RMN (DMS0-d6) d [ppm] 10,57 (s, 1H) , 8,39 (d, 1H) , 8,28 (s, 1H) , 7,81 (d, 1H) , 7,73 (d, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 7,51 (t, 1H) , 7,42-7,37 (m, 4H) , 7,16-7,14 (m, 3H) , 7,08 (d, 2H) , 6,79-6,73 (m, 2H) , 6,47 (d, 1H) , 3,96 (d, s, 2H) , 2,79 (s, 6H) . MS : m/z = 506 [M+H]+, RT=3,65 min. 2- etil-N-{3- [7- (4-fenoxifenoxi ) furo [3 , 2-b] piridin-2-il] fenil}acrilamida ("B90") El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento N usando ácido 2-metilacrílico (13,10 mg, 0,15 mmol) . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (23,40 mg, 67 %) . HPLC (método F) : 90 %, RT= 4,638 min. XH RMN (DMS0-d6) d [ppm] 9,99 (s, 1H) , 8,36 (d, 1H) , 8,30 (s, 1H) , 7,83 (d, 1H) , 7,68 (d, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 7,45 (t, 1H) , 7,40-7,36 (m, 4H) , 7,17-7,13 (m, 3H) , 7,07 (d, 2H) , (d, 1H) , 5,86 (s, 1H) , 5,54 (s, 1H) , 1,95 (s, 3H) Análogamente a los ejemplos dados con anterioridad, preparan los siguientes compuestos: (ESI+) (Método G) : Rt 1,563 min, MH+ 418,1 m/z ; 1H R N (intercambio de TFA) (500 MHz, DMSO-dg) d [ppm] 8, 96 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 8,88 (d, J = 6,4 Hz, 1H) , 8,58 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,21 (d, J = 6,4 Hz, 1H) , 8, 03 (s, 1H) , 7, 53 (s, 2H) , 4, 00 (s, 6H) , 3, 85 (s, 3H) , 3,63 - 3 , 58 (m, 2H) , 3 , 00 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2, 01 (dd, J = 11,0, 5,8 Hz, 2H) HPLC (Método A): Rt 2,27 min (pureza 100 %) ; LCMS (ESI+) (Método G) : Rt 1,24 min, MH+ 292,1; XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 8,62 (s, 1H) , 8,57 (d, J = 5,1, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 8,16 (s, 1H) , 8,14 - 8,01 (m, 3H) , 7,72 (d, J = 5,0, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7,51 (dd, J = 6,7, 1,7, 1H) , 4,01 (s, 3H) "C167' N- ( (IR, 2S) -2-Amino-ciclohexil) -3- [2- (2- metoxi-fenil) -furo [3 , 2-b] iridin-7-il] - benzamida HPLC (Método A) : Rt 2,15 min (pureza 100%); LCMS (ESI+) (Método E TFA) : Rt 1,637 min, MH+ 442,2 m/z; H RMN (intercambio de TFA-di) (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,82 (d, J = 6,3 Hz, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 8,36 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 8,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 8,18 - 8,09 (m, 2H) , 7,76 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,72 (s, 1H) , 7,54 (t, J = 7,4 Hz, 1H) , 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,13 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,43 (d, J = 3,1 Hz, 1H) , 4,02 (s, 3H) , 3,51 - 3,37 (m, 1H) , 1,88 - 1,77 (m, 2H) , 1,77 -1,60 (m, 4H) , 1,46 - 1,32 (m, 2H) C168' "C172 N- (2-Amino-etil) -3 , 5-dimetoxi-4- [2- (3 , 4 , 5- trimetoxi-fenil ) -furo [3 , 2-b] iridin-7-il] - benzamida HPLC (Método A) : Rt 1,99 min (pureza 94,5%); LCMS (ESI+) (Método E TFA) : Rt 1,505 min, MH+ 508,2 m/z; K RM (intercambio de TFA-di) (500 MHz , DMSO-d6) d [ppm] 8,76 (d, J = 6,2 Hz, 1H) , 7,96 (s, 1H) , 7,83 (d, J = 6,2 Hz, 1H) , 7,42 (s, 2H) , 7,30 (s, 2H) , 3,85 (d, J = 2,8 Hz, 12H) , 3,75 (s, 3H) , 3,58 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 3,05 (t, J = 6,1 Hz, 2H) C173 E emplo 8 2-Cloro-N-{3- [7- (4-fenoxi-fenoxi ) -furo [3 , 2-b] iridin-2 il] -fenil}-acetamida ("Dl") 8.1 3- (7-Cloro-furo [3 , 2-b] piridin-2-il) -fenilamina De una solución de 7-cloro-2-yodo-furo [3 , 2-b]piridina (1,0 g, 3,57 mmol) en 1 , 4-dioxano/agua (9:1, 20 mi) se toman ácido 3-aminofenilborónico (0,53 g, 3,93 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 6 ' dimetoxibifenilo (0,15 g, 0,26 mmol), acetato de paladio (0,04 g, 0,18 mmol) y carbonato de potasio (1,48 g, 10,71 mmol) en un tubo de microondas, se desgasifica brevemente y se irradia hasta 150 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se pasa a través de celite, se lava con diclorometano/metanol (1:1, 25 mi), el filtrado se concentra y se purifica por columna de sílice usando malla (230-400) para obtener el producto en forma de un sólido amarillo (0,35 g, 40,09%); TLC: cloroformo/metanol (9/1) Rf -0,3. LCMS: (método C) 245,0 (M+H) , Rt (min):4,49; ¾ RMN : 400 MHz , DMSO-d6 : d [ppm] 8,4.4 (d, J = 5,24 Hz, 1H) , 7,55 (d, J = 5,20 Hz, 1H) , 7,48 (d, J = 5,28 Hz, 1H) , 7,14-7,20 (m, 3H) , 6,66-6,69 (m, 1H) , 5,41 (br s, 2H) . 8.2 3- [7- (4-Fenoxi-fenoxi) -furo [3 , 2-b] piridin-2-il] -fenilamina A una solución de 3- ( 7-cloro-furo [3 , 2-b] piridin-2-il) -fenilatnina (0,2 g, 0,81mmol) en N, -dimetilformamida (8 mi), se añaden 4-fenoxifenol (0,23 g, 1,22 mtnol) y carbonato de cesio (0,8 g, 2,45 mmol) y se irradian en microondas a 150 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se extrae en diclorometano/metanol (1:1, 25 mi) y se pasa a través de celite, el filtrado se concentra y se purifica por columna de sílice usando malla (230-400) para obtener el producto en forma de un sólido amarillo (0,12 g, 38,83%); TLC: cloroformo/metanol (9,8/0,2) Rf - 0,3. LCMS : (método C) 395,2 (M+H) , RT. 3,91 min; XH RMN : 400 MHz, DMS0-d6 : d [ppm] 8,35 (d, J = 5,56 Hz , 1H) , 7,46 (s, 1H) , 7,39-7,41 (m, 2H) , 7,35 (dd, J = 2,32, 6,70 Hz , 2H) , 7,13-7,18 (m, 5H) , 7,06-7,08 (m, 3H) , 6,63-6,66 (m, 1H) , 6,68-6,69 (m, 1H) , 5,35 (br s, 2H) . 8.3 A una solución de 3- [7- (4-fenoxi-fenoxi ) - furo [3 , 2-b] iridin-2-il] -fenilamina (0,12 g, 0,30 mmol) en diclorometano seco (4 ml) , ácido 2-cloroacético (0,034 g, 0,36 mmol), trietilamina (0,91 g, 0,9 mmol) y anhídrido de ácido 1-propanefosfónico (0,29 g, 0,9 mmol) y se agita durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se extrae en agua, se extrae con diclorometano (15 ml) , se seca sobre MgS04 y se concentra. El producto crudo se purifica por columna de sílice usando malla (230-400) para obtener "DI" en forma de un sólido blanco (0,085 g, 59,67%); HPLC: (método F) RT 4,54 min; LCMS : (método C) 471,0 ( +H) , RT. 4,47 min; XH RM : 400 MHz, DMS0-d6 : d [ppm] 10,54 (s, 1H) , 8,36 (d, J = 5,56 Hz, 1H) , 8,19 (d, J = 1,68 Hz , 1H) , 7,70-7,72 (m, 2H) , 7,64 (s, 1H) , 7,50 (t, J = 7,96 Hz , 1H) , 7,36-7,43 (m, 4H) , 7,13-7,18 (m, 3H) , 7,06-7,08 (m, 2H) , 6,71 (d, J = 5,52 Hz, 1H) , 4,28 (s, 2H) .

Ej em lo 9 N-{2- [7- (4-Fenoxi-fenoxi) -furo [3 , 2-b] piridin-2-il] - fenil}-acrilamida ("D2") 9.1 2- (7-Cloro-furo [3 , 2-b] iridin-2-il ) -fenilamina De una solución de 7-cloro-2-yodo-furo [3 , 2-b]piridina (0,75 g, 2,68 mmol) en 1 , 4-dioxano/agua (9:1, 20 mi) se extraen ácido 2-aminofenilborónico (0,4 g, 2,95 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 6 ' dimetoxibifenilo (0,11 g, 0,26 mmol), acetato de paladio (0,03 g, 0,13 mmol) y carbonato de potasio (1,11 g, 8,05 mmol) en un tubo sellado, se desgasifica brevemente y se calienta hasta 85 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se pasa a través de celite, se lava con diclorometano / metanol (1:1, 25 mi), el filtrado se concentra y se purifica por columna de sílice usando malla (230-400) para obtener el producto en forma de un sólido amarillo (0,3 g, 45,87%); TLC: cloroformo/metanol (9,5/0,5) Rf - 0,2; XH RM : 400 MHz , DMS0-d6 : d [ppm] 8,44 (d, J = 5,24 Hz, 1H) , 7,65 (dd, J = 1,52, 7,90 Hz, 1H) , 7,44-7,48 (m, 1H) , 7,21 (s, 1H) , 7,17-7,20 (m, 1H) , 6,88 (dd, J = 0,88, 8,24 Hz, 1H) , 6,69-6,73 (m, 1H) , 5,69 (br s, 2H) . 9.2 2- [7- (4-Fenoxi-fenoxi) -furo [3 , 2-b] piridin-2-il] -fenilamina A una solución de 2- (7-cloro-furo [3 , 2-b] iridin-2-il) -fenilamina (0,25 g, 1,04 mmol) en N, -dimetilformamida (8 mi), se añaden 4-fenoxifenol (0,29 g, 1,56 mmol) y carbonato de cesio (1,01 g, 3,12 mmol) y se irradian en microondas a 150 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se extrae en diclorometano/metanol (1:1, 25 mi) y se pasa a través de celite, el filtrado se concentra y se purifica por columna de sílice usando malla (230-400) para obtener el producto en forma de un sólido amarillo (0,2 g, 48,66%); TLC: cloroformo/metanol (9,5/0,5) Rf - 0,2. LC S : (método C) 395,3 (M+H) , Rt (min):4,49. 9.3 A una solución de 2- [7- (4-fenoxi-fenoxi ) -furo [3 , 2-b] piridin-2-il] -fenilamina (0,17 g, 0,43 mmol) en diclorometano seco (4 mi), se añaden ácido acrílico (0,034 g, 0,47 mmol), trietilamina (0,13 g, 1,29 mmol) y anhídrido de ácido 1-propanfosfónico (0,41 g, 1,29 mmol) y se agita durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se extrae en agua, se extrajo con diclorometano (15 mi), se seca sobre MgS04 y se concentra. El producto crudo se purifica por columna de sílice usando malla (230-400) para obtener "D2" en forma de un sólido blanco (0,1 g, 54,87%); HPLC: (método F) RT 4,32 min; LCMS : (método C) 449,0 (M+H) , RT. 4,35 min; XK RMN : 400 MHz, DMS0-d6 : d [ppm] 10,00 (s, 1H) , 8,37 (d, J = 5,48 Hz, 1H) , 7,79 (dd, J = 1,36, 7,84 Hz , 1H) , 7,64 (d, J = 7,84 Hz, 1H) , 7,48-7,52 (m, 1H) , 7,37-7,42 (ra, 3H) , 7,32-7,36 (m, 3H) , 7,12-7,15 (m, 3H) , 7,04-7,06 (m, 2H) , 6,78 (d, J = 5,52 Hz, 1H) , 6,47-6,51 (m, 1H) , 6,24 (dd, J = 1,88, 17,06 Hz , 1H) , 5,77 (dd, J = 1,76, 10,20 Hz, 1H) .

Ejemplo 10 Los siguientes compuestos se obtienen análogamente al ejemplo 8: 2-Cloro-N-{2- [7- (4-fenoxi-fenoxi ) -furo [3, 2-b] piridin-2-il] -fenil}-acetamida ("D3") HPLC: (método F) RT 4,43 min; LCMS: (método C) 471,0 (M+H), RT. 4,39 min; XH RMN : 400 MHz, DMS0-d6 : d [ppm] 10,15 (s, 1H) , 8,38 (d, J = 5,52 Hz, 1H) , 7,82 (dd, J = 1,40, 7,84 Hz , 1H) , 7,61 (d, J = 7,28 Hz, 1H) , 7,49-7,53 (m, 1H) , 7,47 (s, 1H) , 7,38-7,43 (m, 3H) , 7,31-7,35 (m, 2H) , 7,12-7,17 (m, 3H) , 7,05-7,07 (m, 2H) , 6,77 (d, J = 5,48 Hz, 1H) , 4,34 (s, 2H) ; 2-Cloro-N-{ 3- [7- (4-fenoxi-fenoxi ) -furo [3 , 2-b] piridin-2-il] -bencil}-acetamida ("D5") HPLC: (método F) RT 4,43 min; LCMS : (método C) 485,0 (M+H) , RT . 4,45 min; XH RMN: 400 MHz, DMSO-d6 : d [ppm] 8,83 (t, J = 5,56 Hz, 1H) , 8,60 (d, J = 1,90 Hz, 1H) , 7,82-7,86 (m, 2H) , 7,67 (s, 1H) , 7,49 (t, J = 7,72 Hz , 1H) , 7,35-7,43 (m, 5H) , 7,13-7,18 (m, 3H) , 7,07 (dd, J = 0,92, 8,62 Hz, 2H) , 6,73 (d, J = 5,52 Hz, 1H) , 4,39 (d, J = 5,96 Hz, 2H) , 4,15 (s, 2H) ; 2-Cloro-N- [3- (7-fenoxi-furo [3 , 2-b] piridin-2-il) -fenil] -acetamida ("D7") HPLC: (método F) RT 3,60 min; LC S : (método C) 379,0 (M+H) , RT . 3,63 min; XH RMN: 400 MHz, DMSO-d6 : d [ppm] 10,54 (s, 1H) , 8,35 (d, J = 5,56 Hz, 1H) , 8,16 (s, 1H) , 7,69-7,72 (m, 2H) , 7,65 (s, 1H) , 7,47-7,55 (m, 3H) , 7,34 (t, J = 8,56 Hz , 3H) , 6,66 (d, J = 5, 52 Hz, 1H) , 4,28 (s, 2H) .

N- [3- (7-Fenoxi-furo [3 , 2-b] piridin-2-il ) -fenil] -propionamida ("D8") HPLC: (método F) RT 3,53 min; LCMS : (método C) 359,0 (M+H) , . RT . 3,48 min; ¾ RMN: 400 MHz, DMSO-d6 : d [ppm] 10,13 (s, 1H) , 8,41 (d, J = 5,84 Hz, 1H) , 8,24 (s, 1H) , 7,71-7,73 (m, 1H) , 7,65-7,67 (m, 2H) , 7,53-7,57 (m, 2H) , 7,46 (t, J = 7,92 Hz, 1H) , 7,36-7,39 (m, 3H) , 6,74 (d, J = 5,80 Hz, 1H) , 2,32-2,37 (m, 2H) , 1,09 (t, J = 7,56 Hz, 3H) ; 2-Cloro-N- [3- ( 7-fenil-furo [3 , 2-b] piridin-2-il ) -fenil] -acetamida ("D13") HPLC: (método F) RT 3,51 min; LCMS : (método C) 363,0 (M+H) , RT. 3,47 min, 94,72% (Max), 94,17% (254 nm) ; XH RMN: 400 MHz , DMS0-d6 : d [ppm] 10,53 (s, 1H) , 8,58 (d, J = 5,04 Hz, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 8,09 (d, J = 7,32 Hz, 2H) , 7,78 (d, J = 7,72 Hz , 1H) , 7,72 (d, J = 8,12 Hz , 1H) , 7,50-7, 67 (m, 6H) , 4,30 (s, 2H) ; N- [3- (7-Fenil-furo [3, 2-b] iridin-2-il) -fenil] -propionamida ("D14") HPLC: (método F) RT 3,43 min; LCMS: (método C) 343,3 (M+H), RT. 3,41 min, 97,83% (Max), 97,45% (254 nm) ; XH RMN: 400 MHz , DMS0-d6 : d [ppm] 10,09 (s, 1H) , 8,58 (d, J = 4,88 Hz, 1H) , 8,20 (s, 1H) , 8,10 (d, J = 7,40 Hz, 2H) , 7,57-7,74 (m, 7H) , 7,47 (t, J = 7,92 Hz , 1H) , 2,33-2,39 (m, 2H) , 1,10 (t, J = 7,52 Hz, 3H) ; 2-Cloro-N- [3- ( 7-fenil-furo [3 , 2-b] iridin-2-il) -bencil] -acetamida ("D16") HPLC: (método F) RT 3,42 min; LCMS : (método C) 377,3 (M+H) , RT. 3,37 min, 95,12% (Max), 93,53% (254 nm) ; 1H RMN: 400 MHz , DMS0-d6 : d [ppm] 8,85 (t, J = 5,64 Hz, 1H) , 8,58 (d, J = 5,08 Hz, 1H) , 8,11-8,13 (m, 2H) , 7,91-7,93 (m, 2H) , 7,71 (s, 1H) , 7,61-7,67 (m, 3H) , 7,51-7,58 (m, 2H) , 7,37-7,39 (m, 1H) , 4,42 (d, J = 5,92 Hz , 2H) , 4,17 (s, 2H) ; N- [3- (7-Fenil-furo [3 , 2-b] iridin-2-il ) -bencil] -propionamida ("D17") HPLC: (método F) RT 3,25 min LCMS : (método C) 357,3 (M+H) , RT. 3,31 min; XH RMN: 400 MHz , DMSO-d6 : d [ppm] 8,57 (d, J = 5,08 Hz, 1H) , 8,38 (t, J = 6,32 Hz, 1H) , 8,10-8,11 (m, 2H) , 7,88-7,89 (m, 2H) , 7,70 (s, 1H) , 7,49-7,66 (m, 5H) , 7,34-7,36 (m, 1H) , 4,36 (d, J = 5,96 Hz, 2H) , 2,19 (q, J = 7,60 Hz, 2H) , 1,04 (t, J = 7, 64 Hz, 3H) ; 2-Cloro-N- [3- ( 2-fenil-furo [3 , 2-b] iridin-7-iloxi ) -fenil] -acetamida ("D20") HPLC: (método F) RT 3,64 min, LCMS : (método C) 379,0 (M+H) , RT. 3,62 min; XH RMN: 400 MHz, DMSO-d6 : d [ppm] 10,50 (s, 1H) , 8,38 (d, J = 5,48 Hz, 1H) , 7,90-7,92 (m, 2H) , 7,70 (s, 1H) , 7,61 (t, J = 1,72 Hz, 1H) , 7,46-7,54 (m, 5H) , 7,04-7,07 (m, 1H) , 6,80 (d, J = 5,48 Hz, 1H) , 4,25 (s, 2H) ; N- [3- (2-Fenil-furo [3 , 2-b] piridin-7-iloxi) -fenil] -propionamida ("D21") HPLC: (método F) RT 3,59 min, LCMS: (método C) 359,0 (M+H), RT. 3,58 min; XH RMN: 400 MHz, DMS0-d6 : d [ppm] 10,07 (s, 1H) , 8,37 (d, J = 5,52 Hz, 1H) , 7,92 (d, J = 7,20 Hz , 2H) , 7,70 (s, 1H) , 7,64 (d, J = 1,84 Hz, 1H) , 7,40-7,54 (m, 5H) , 6,97 (dd, J = 1,20, 7,74 Hz, 1H) , 6,77 (d, J = 5,52 Hz, 1H) , 2,28-2,33 (ra, 2H) , 1, 04 (t, J = 7, 56 Hz, 3H) ; 2-Cloro-N- [4- (2-fenil-furo [3 , 2-b] iridin-7-iloxi) -fenil] -acetamida ("D23") HPLC: (método F) RT 3,56 min LCMS : (método C) 379,0 (M+H) , RT. 3 , 55 min; XH RMN : 400 MHz, CDC13: d [ppm] 8,35 (d, J = 5,52 Hz, 2H) , 7,86-7,89 (m, 2H) , 7,66 (dd, J = 2,16, 6,82 Hz, 2H) , 7,42-7,50 (m, 3H) , 7,22-7,27 (m, 3H) , 6,64 (d, J = 5,56 Hz, 1H) , 4, 25 (s, 2H) ; N- [4- (2-Fenil-furo [3, 2-b] piridin-7-iloxi) -fenil] -propionamida ( "D24" ) HPLC: (método F) RT 3,46 min; LCMS: (método C) 359,0 (M+H), RT. 3,50 min; XH RM : 400 MHz, DMS0-d6 : d [ppm] 10,02 (s, 1H) , 8,33 (d, J = 5,52 Hz, 1H) , 7,92 (d, J = 8,44 Hz, 2H) 7,67-7,73 (m, 3H) , 7,44-7,53 (m, 3H) , 7,27 (d, J = 8,96 Hz , 2H) , 6,66 (d, J = 5,52 Hz , 1H) , 2,31-2,37 (m, 2H) , 1,08-1,12 (m, 3H) ; 2-Cloro-N- [3- (2-metil-furo [3 , 2-b] iridin-7-iloxi ) -fenil] -acetamida ("D27") HPLC: (método F) RT 2,85 min, LCMS : (método C) 317,0 (M+H) , RT. 2,78 min; XH RMN: 400 Hz, DMS0-d6 : d [ppm] 10,48 (s, 1H) , 8,29 (d, J = 5,48 Hz, 1H) , 7,51-7,52 (m, 1H) , 7,42-7,45 (m, 2H) , 6,94-6,96 (m, 1H) , 6,80-6,80 (m, 1H) , 6,68 (d, J = 5,52 Hz, 1H) , 4,24 (s, 2H) , 2,49 (s, 3H) ; N- [3- (2-Metil-furo [3 , 2-b] piridin-7-iloxi) -fenil] -propionamida ("D28") HPLC: (Método F) RT 2,79 min; LCMS : (Método C) 297,0 (M+H) , RT. 2, 73 min; H RMN: 400 MHz , DMS0-d6 : d [ppm] 10,03 (s, 1H) , 8,28 (d, J = 5,52 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 2,00 Hz, 1H) , 7,35-7,43 (m, 2H) , 6,86-6,89 (m, 1H) , 6,80 (d, J = 0,96 Hz, 1H) , 6,65 (d, J = 5,52 Hz, 1H) , 2,49 (s, 3H) , 2,27-2,33 (m, 2H) , 1,05 (t, J = 7, 56 Hz, 3H) ; N- [3- (2-Metil-furo [3 , 2-b] iridin-7-il ) -fenil] -propionamida ("D29") HPLC: (método F) RT 2,42 min; LCMS : (método C) 281,2 (M+H) , RT. 2,47 min, 97,78% (Max), 97,70% (254 nm) ; XH RM : 400 Hz , DMS0-d6 : d [ pm] 10,06 (s, 1H) , 8,48 (d, J = 5,08 Hz, 1H) , 8,21 (t, J = 1,76 Hz , 1H) , 7,72-7,74 (m, 1H) , 7,61-7,63 (m, 1H) , 7,49 (t, J = 7,88 Hz, 1H) , 7,39 (d, J = 5,08 Hz, 1H) , 6,83 (d, J = 1,08 Hz, 1H) , 2,54 (s, 3H) , 2,36 (q, J = 7,52 Hz, 2H) , 1,10 (t, J = 7,56 Hz, 3H) .

Ejemplo 11 Los siguientes compuestos se obtienen análogamente al ejemplo 9: N-{3- [7- (4-Fenoxi-fenoxi) -furo [3 , 2-b] iridin-2-il] -bencil } -acrilamida ("D4") HPLC: (método F) RT 4,31 min; LCMS: (método C) 463,0 (M+H) , ¦ RT. 4,31 min; *H RM : 400 MHz , DMSO-d6 : d [ppm] 8,72 (t, J = 5,76 Hz, 1H) , 8,38 (d, J = 5,60 Hz, 1H) , 7,85 (t, J = 7,84 Hz, 2H) , 7,68 (s, 1H) , 7,50 (t, J = 7,72 Hz, 1H) , 7,37-7,44 (m, 5H) , 7,13-7,18 (m, 3H) , 7,09 (d, J = 1,04 Hz, 2H) , 6,76 (d, J = 5,64 Hz , 1H) , 6,26-6,33 (m, 1H) , 6,11-6,16 (m, 1H) , 5,63 (dd, J = 2,20, 10,14 Hz, 1H) , 4,43 (d, J = 5,92 Hz , 2H) ; N- [3- (7-Fenoxi-furo [3 , 2-b] piridin-2-il ) -fenil] -acrilamida (D6") HPLC: (método F) RT 3,53 min; LCMS : (método C) 357,2 (M+H), RT. 3,56 min; XH RMN: 400 MHz, DMS0-d6 : d [ppm] 10,38 (s, 1H) , 8,35 (d, J = 5,40 Hz, 1H) , 8,26 (s, 1H) , 7,80 (d, J = 7,68 Hz , 1H) , 7,64-7,69 (m, 2H) , 7,46-7,55 (m, 3H) , 7,34 (d, J = 7,80 Hz, 3H) , 6,65 (d, J = 5,36 Hz, 1H) , 6,41-6,48 (m, 1H) , 6,29 (d, J = 16,80 Hz, 1H) , 5,79 (d, J = 10,00 Hz , 1H) ; N-{3- [7- (3-Cloro-fenoxi) -furo [3 , 2-b] piridin-2-il] -fenil} -acrilamida ("D9") HPLC: (método F) RT 3,88 min; LC S : (método C) 391,0 (M+H) , RT. 3,89 min; XH RM : 400 MHz, DMS0-d6 : d [ppm] 10,40 (s, 1H) , 8,44 (d, J = 5,76 Hz, 1H) , 8,30 (t, J = 1,68 Hz, 1H) , 7,80 (dd, J = 1,16, 8,10 Hz, 1H) , 7,70-7,72 (m, 2H) , 7,54-7,58 (m, 2H) , 7,50 (t, J = 7,96 Hz, 1H) , 7,43-7,45 (m, 1H) , 7,36 (dd, J = 0,76, 2,30 Hz, 1H) , 6,84 (d, J = 5,76 Hz , 1H) , 6,41-6,48 (m, 1H) , 6,30 (dd, J = 2,04, 16,96 Hz, 1H) , 5,79 (dd, J = 2,04, 10,00 Hz , 1H) ; N-{3- [7- (Quinolin-6-iloxi) -furo [3, 2-b] iridin-2-il] -fenil} -acrilamida ("DIO") HPLC: (método F) RT 2,40 min; LCMS: (método C) 408,3 (M+H) , RT. 2,43 min; ? RMN: 400 MHz, DMSO-d6 : d [ppm] 10,40 (s, 1H) , 8,98 (dd, J = 1,60, 4,30 Hz, 1H) , 8,44-8,48 (m, 2H) , 8,28 (s, 1H) , 8,21 (d, J = 9,12 Hz, 1H) , 7,98 (d, J = 2,68 Hz, 1H) , 7,85 (dd, J = 2,76, 9,12 Hz, 1H) , 7,77-7,79 (m, 1H) , 7,64-7,72 (m, 3H) , 7,48 (t, J = 7,92 Hz, 1H) , 6,93 (d, J = 5,72 Hz , 1H) , 6,39-6,46 (m, 1H) , 6,28 (dd, J = 2,00, 16,94 Hz , 1H) , 5,78 (dd, J = 2, 00, 10, 06 Hz, 1H) ; N-{3- [7- (4-Cloro-fenoxi) -furo [3 , 2-b] iridin-2-il] -fenil} -acrilamida ("Dll") HPLC: (método F) RT 3,88 min; LCMS : (método C) 391,0 (M+H) , RT. 3,89 min; 1H RMN: 400 Hz, DMS0-d6 : d [ppm] 10,40 (s, 1H) , 8,42 (d, J = 5,00 Hz, 1H) , 8,28 (s, 1H) , 7,79 (dd, J = 1,24, 8,12 Hz , 1H) , 7,66-7,71 (m, 2H) , 7,57-7,61 (m, 2H) , 7,47-7,51 (m, 1H) , 7,39-7,43 (m, 2H) , 6,81 (d, J = 5,64 Hz, 1H) , 6,41-6,48 (m, 1H) , 6,30 (dd, J = 2,00, 16,96 Hz, 1H) , 5,79 (dd, J = 2,04, 10, 00 Hz, 1H) ; N- [3- (7-Fenil-furo [3 , 2-b] piridin-2-il) -fenil] -acrilamida ("D12" ) HPLC: (método F) RT 3,43 min, LCMS: (método C) 341,2 (M+H) , RT. 3,48 min; XH RMN: 400 MHz, DMS0-d6 : d [ppm] 10,37 (s, 1H) , 8,58 (d, J = 5,00 Hz, 1H) , 8,26 (s, 1H) , 8,10 (d, J = 7,32 Hz, 2H) , 7,75 (d, J = 7,84 Hz, 1H) , 7,81 (d, J = 8,16 Hz , 1H) , 7,49-7,67 (m, 6H) , 6,43-6,50 (m, 1?) , 6,30 (dd, J = 1,84, 16,96 Hz , 5,80 (dd, J = 1,88, 10,06 Hz, 1H) ; N-{3-[7-(3,4, 5-Trimetoxi-fenil) -furo [3 , 2-b] iridin-2 il] -fenil }-acrilamida ("D18") HPLC: (método F) RT 3,47 min; LCMS : (método C) 431,3 (M+H) , RT. 3,51 min, 91,19% (Max), 90,83% (254 nm) ; ?? RMN : 400 MHz , DMS0-d6 : d [ppm] 10,38 (s, 1H) , 8,56 (d, J = 5,08 Hz, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 7,75-7,77 (m, 1H) , 7,66-7,67 (m, 2H) , 7,60 (d, J = 8,96 Hz, 1H) , 7,51 (t, J = 7,92 Hz, 1H) , 7,39 (s, 2H) , 6,43-6,49 (m, 1H) , 6,31 (dd, J = 2,04, 16,94 Hz, 1H) , 5,81 (dd, J = 2,04, 10,00 Hz , 1H) , 3,95 (s, 6H) , 3,77 (s, 3H) ; N- [3- (2-Fenil-furo [3 , 2-b] piridin-7-iloxi) -fenil] -acrilamida ("D19") HPLC: (método F) RT 3,56 min; LCMS : (método C) 357,0 (M+H) , RT. 3,51 min; XH RMN : 400 Hz , DMSO-d6 : d [ppm] 10,35 (s, 1H) , 8,38 (d, J = 5,52 Hz, 1H) , 7,90-7,92 (m, 2H) , 7,70-7,72 (m, 2H) , 7,44-7,54 (m, 6H) , 7,02-7,04 (m, 1H) , 6,81 (d, J = 5,52 Hz, 1H) , 6,37-6,43 (m, 1H) , 6,22-6,26 (m, 1H) ; N- [4- (2-Fenil-furo [3 , 2-b] piridin-7-iloxi) -fenil] -acrilamida ("D22") HPLC: (método F) RT 3,47 min; LCMS : (método C) 357,0 (M+H), RT. 3,47 min; XH RMN: 400 MHz, DMSO-dg : d [ppm] 8,35 (s, 1H) , 7,88 (d, J = 6,60 Hz, 2H) , 7,69 (s, 2H) , 7,47 (d, J = 6,24 Hz , 4H) , 7,23-7,27 (m, 3H) , 6,64 (s, 1H) , 6,48-6,52 (m, 1H) , 6,30 (t, J = 17,44 Hz, 1H) , 5,83 (d, J = 9,92 Hz, 1H) ; N- [4- (2-Fenil-furo [3 , 2-b] piridin-7-il ) -fenil] -acrilamida ("D26") HPLC: (método F) RT 3,56 min; LCMS : (método C) 341,3 (M+H), RT. 3,36 min, 97,84% (Max), 94,94% (254 nra) ; XH RMN: 400 MHz, DMSO-d6 : d [ppm] 10,43 (s, 1H) , 8,54 (d, J = 5,12 Hz, 1H) , 8,14 (d, J = 8,76 Hz , 2H) , 8,04-8,06 (m, 2H) , 7,94 (d, J = 8,76 Hz , 2H) , 7,72 (s, 1H) , 7,55-7,60 (m, 3H) , 7,48 (t, J = 7,28 Hz , 1H) , 6,46-6,53 (m, 1H) , 6,31 (dd, J = 1,96, 16,96 Hz, 1H) , 5,81 (dd, J = 1,96, 10,08 Hz, 1H) .

Ejemplo 12 N- [3- (7-Fenil-furo [3 , 2-b] iridin-2-il) -bencil] -acrilamida ("D15") 12.1 3- ( 7-Fenil-furo [3 , 2-b] piridin-2-il ) -bencilamina De una solución de 3- (7-cloro-furo [3 , 2-b] piridin-2-il ) -bencilamina (0,43 g, 1,66 mmol) en 1 , 4-dioxano/agua (9:1, 10 mi) se extraen ácido fenilborónico (0,23 g, 1,18 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 6 ' dimetoxibifenilo (0,07 g, 0,16 mmol), acetato de paladio (0,02 g, 0,08 mmol) y carbonato de potasio (0,69 g, 4,99 mmol) en un tubo de microondas, se desgasifica brevemente y se irradia hasta 150 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se pasa a través de celite, se lava con diclorometano/metanol (1:1, 25 mi), el filtrado se concentra y se purifica por columna de sílice usando malla (230-400) para obtener el producto en forma de un sólido amarillo (0,35 g, 70%); TLC: cloroformo/metanol (9,5/0,5) Rf - 0,3. LCMS : (método C) 301,2 (M+H) , Rt (min) : 2,45; XH RMN: 400 MHz , DMSO-d6 : d [ pm] 8,57 (d, J = 5,04 Hz , 1H) , 8,11-8,13 (m, 2H) , 8,06 (s, 1H) , 7,92 (d, J = 7,40 Hz, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 7,49-7,67 (m, 6H) , 5,26 (br s, 2H) , 3,94 (s, 2H) . 12.2 N- [3- (7-Fenil-furo [3, 2-b] piridin-2-il ) -bencil] - acrilamida ("D15") "D15" se obtiene análogamente al ejemplo 9.

HPLC: (método F) RT 3,24 min; LCMS: (método C) 355,3 1 (M+H) , RT. 3 , 26 min; XH RMN: 400 MHz, DMSO-d6 : d [ppm] 8,74 (t, J = 5,84 Hz, 1H) , 8,63 (d, J = 5,28 Hz , 1H) , 8,12-8,14 (m, 2H) , 7,94-7,96 (m, 2H) , 7,75 (s, 1H) , 7,72 (d, J = 5,28 Hz , 1H) , 7,64-7,68 (m, 2H) , 7,59-7,61 (m, 1H) , 7,54 (t, J = 7,80 Hz, 1H) , 7,40 (d, J = 7,76 Hz, 1H) , 6,30-6,36 (m, 1H) , 6,16 (dd, J = 2,20, 17,10 Hz, 1H) , 5,66 (dd, J = 2,20, 10,14 Hz, 1H) , 4,47 (d, J = 5,96 Hz, 2H) .

Ejemplo 13 N- [4- (2-Fenil-furo [3 , 2-b] iridin-7-il ) -bencil] - acrilamida ("D25") De una solución de 7-cloro-2-fenil-furo [3 , 2-b] iridina (0,4 g, 1,74 mmol) en 1, -dioxano/agua (9:1, 10 mi) se extraen cloruro de ácido 4-aminometilfenilborónico (0,41 g, 2,26 mmol) , 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 6 ' dimetoxibifenilo (0,07 g, 0,17 mmol), acetato de paladio (0,019 g, 0,08 mmol) y carbonato de potasio (0,72 g, 5,22 mmol) en un tubo sellado, se desgasifica brevemente y se calienta hasta 100 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se pasa a través de celite, se lava con diclorometano/metanol (1:1, 25 mi), el filtrado se concentra y se purifica por columna de sílice usando malla (230-400) para obtener el producto en forma de un sólido marrón (0,1 g, 19,15%); TLC: cloroformo/metanol (9,5/0,5) Rf - 0,2. LCMS: (método C) 355,0 (M+H) , RT. 2,30 min; ¾ RM : 400 MHz , DMSO-dg : d [ppm] 8,58 (d, J = 5,04 Hz, 1H) , 8,12 (d, J = 8,32 Hz, 2H) , 8,02 (d, J = 7,32 Hz, 2H) , 7,74 (s, 1H) , 7,68 (d, J = 8,20 Hz, 2H) , 7,55-7,62 (m, 3H) , 7,49 (t, J = 7,36 Hz, 1H) , 4,02 (s, 2H) . 13.2 N- [4- (2-Fenil-furo [3 , 2-b] piridin-7-il) -bencil] -acrilamida ("D25") "D25" se obtiene análogamente al ejemplo 9.

HPLC-. (método F) RT 3,12 min; LCMS: (método C) 355,0 (M+H), RT. 3, 16 min; ¾ RMN: 400 MHz, DMSO-dg : d [ppm] 8,63 (d, J = 5,84 Hz, 1H) , 8,03 (d, J = 8,32 Hz, 2H) , 7,95-7,97 (m, 2H) , 7,69 (s, 1H) , 7,59-7,64 (m, 3H) , 7,54-7,57 (m, 3H) , 6,42 (dd, J = 1,36, 16,96 Hz, 1H) , 6,19-6,26 (m, 2H) , 5,77 (dd, J = 1,32, 10,26 Hz, 1H) , 4,69 (d, J = 6, 12 Hz, 2H) .

Datos farmacológicos Tabla 1 Inhibición de Syk, BTK, KDR, SRC, Zap70 de algunos compuestos representativos de la fórmula I IC50: < 0,3 µ? = A 0,3 - 3 µ? = B 3-50 µ? Los compuestos mostrados en la Tabla 1 con compuestos particularmente preferidos de acuerdo con la invención .

Los siguientes ejemplos se refieren a medicamentos: EJEMPLO A: FRASCOS-AMPOLLA PARA INYECTABLES Una solución de 100 g de un principio activo de la fórmula I y 5 g de hidrógeno-fosfato disódico en 3 1 de agua bidestilada se ajusta a un valor de pH 6,5 usando ácido clorhídrico 2 N, se filtra en forma estéril, se transfiere a frascos-ampolla para inyectables, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en forma estéril . Cada frasco-ampolla para inyectables contiene 5 mg de principio activo.

EJEMPLO B: SUPOSITORIOS Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo.

EJEMPLO C: SOLUCIÓN Se prepara una solución de 1 g de un principio activo de la fórmula I, 9,38 g de NaH2P04 · 2 H20, 28,48 g de Na2HP04 · 12 H20 y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 mi de agua bidestilada. La solución se ajusta a un valor de pH 6,8, se completa hasta 1 1 y se esteriliza por irradiación. Esta solución puede utilizarse en forma de gotas oftálmicas.

EJEMPLO D: UNGÜENTO Se mezclan 500 mg de un principio activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.

EJEMPLO E: COMPRIMIDOS Se comprime una mezcla de 1 kg de un principio activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de papa, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de manera convencional para formar comprimidos, de modo tal que cada comprimido contenga 10 mg de principio activo.

EJEMPLO F: GRAGEAS Análogamente al ejemplo E se prensan los comprimidos que luego se recubren de manera convencional con una cobertura de sacarosa, almidón de papa, talco, goma tragacanto y colorante.

EJEMPLO G: CÁPSULAS Se colocan 2 kg de principio activo de la fórmula I de manera convencional en cápsulas de gelatina dura, de modo que cada cápsula contenga 20 mg de principio activo.

EJEMPLO H: AMPOLLETAS Una solución de 1 kg de un principio activo de la fórmula I en 60 1 de agua bidestilada se filtra en forma estéril, se transfiere a ampolletas, se liofiliza en condiciones estériles y se sella bajo esterilidad. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (17)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Compuestos de la fórmula I caracterizados porque R1 denota Ar1 o Het1, R2 denota Ar2, Het2, NH(CH2)nAr2, 0(CH2)nAr2 o NH(CH2)nHet2, Ar1 denota fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con Hal, A, 0(CH2)pCyc, Alk, (CH2)nOH, (CH2)n0A, (CH2)nC00H, (CH2)nC00A, S(0)mA, fenoxi, benciloxi, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, [C(R3)2]nCN, N02, (CH2)nCONH2, (CH2)nC0NHA, (CH2)nCONA2, S02NH2, S02NHA, S02NA2 , NHC0NH2 , (CH2)nNHC0A, (CH2)nNHCOAlk, NHC0CH=CH (CH2) pNA2, CHO, COA, S03H, 0(CH2)pNH2, O (CH2) pNHCOOA, 0(CH2)pNHA, 0(CH2)pNA2, NH(CH2)pNH2, NH(CH2)pNHC00A, NH(CH2)pNHA, NH(CH2)pNA2, NHCOHet3, COHet3, (CH2)nHet3, 0(CH2)nHet3 y/u 0 (CH2) nCH (OH) (CH2) , Ar2 denota fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, 0(CH2)pCyc, OAr3, benciloxi, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, S(0)mA, (CH2)nNH2/ (CH2) nNHA, (CH2)nNA2, [C(R3)2]nCN, N02, CONH(CH2)pNH2, CONH (CH2) PNHA, CONH (CH2) PNA2 , CONH (CH2) pOA, CONH (CH2) pOH , (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, S02NH2/ S02NHA, S02NA2, NHCONH2 , (CH2)nNHCOA, (CH2)nNHCOAlk, CHO, COA, S03H, 0(CH2)pNH2í 0(CH2)pNHA, 0(CH2)pNA2, CONHAr3, NHCOAr3, CONH (CH2) nHet3, NHCOHet3, COHet3, (CH2)nHet3, S(CH2)nHet3 y/u 0(CH2)nHet3, Het1 denota un heterociclo aromático mono- o bicíclico que tiene 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono- o disustituido con A, bencilo, Het4, OH y/u OA, Het2 denota un heterociclo saturado, insaturado o aromático mono- o bicíclico que tiene 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono-, di-, tri- o tetrasustituido con Hal, A, (CH2)nHet4, OHet4, NH(CH2)nHet4, (CH2)nC00H, (CH2)nC00A, fenilo, bencilo, CHO, COA, (CH2)nNH2, (CH2) nNHA, (CH2)nNA2í CN, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)pCH(OH) (CH2)pOH, (CH2)pCH(OH) (CH2)pOA, NH(CH2)pNH2í NHS02A, NAS02A, S02A y/u =0, Het3 denota un heterociclo saturado, insaturado o aromático mono- o bicíclico que tiene 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono-, di-, tri- o tetrasustituido con A, Hal, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, (CH2)nOH, (CH2)nOA, COOA, Ar3 y/u =0, Het4 denota un heterociclo saturado, insaturado o aromático monocíclico que tiene 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con A, R3 denota H o alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, A denota alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl y/o en donde uno o dos grupos no adyacentes CH2 pueden estar reemplazados por 0, NH, S, SO, S02 y/o por grupos CH=CH, o alquilo cíclico que tiene 3-7 átomos de C, que puede no estar sustituido o que puede estar sustituido con OH, NHCOOA o NH2 , Cyc denota alquilo cíclico que tiene 3-7 átomos de C, Alk denota alquenilo o alquinilo que tiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, Ar3 denota fenilo, que no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con Hal y/o A, Hal denota F, Cl, Br o I, m denota 0, 1 ó 2, n denota 0 , 1 , 2 , 3 ó 4 , p denota 1 , 2 , 3 ó 4 , y sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque Het1 denota furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo-1 , 3-dioxolilo, 2,3-dihidro-benzo [1 , 4] dioxinilo, indazolilo o benzotiadiazolilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con Het4, A, bencilo, (CH2)n0H y/o (CH2)n0A, y sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .

3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque Het2 denota piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo , morfolinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, indolilo, indolinilo, benzo-1 , 3-dioxolilo, 2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxinilo, 1 , 3-dihidro-indolilo, 1,3-dihidro-bencimidazolilo, dihidropiranilo, 3 , 4-dihidro-2H-pirano [2 , 3-b] piridinilo, 1/2,3 , 4-tetrahidro- [1 , 8] naftiridinilo, furopiridinilo, indazolilo, benzo [1 , 4] oxazinilo, pirido [3 , 2-b] [1 , 4] oxazinilo o benzotiadiazolilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con Hal, (CH2)nHet4, NH(CH2)nHet\ OHet\ A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)pCH(0H) (CH2)pOH, (CH2)pCH(OH) (CH2)p0A, (CH2)nCOOA, fenilo, bencilo, CHO, COA, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, NH(CH2)pNH2, CN, NHS02A, NAS02A, S02A y/u =0, y sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

4. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-3, caracterizados porque Het3 denota piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 2 , 3-dihidro-pirazolilo, 1 , 2-dihidro-piridilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, 4 , 5-dihidro-lH- [1, 2 , 4] triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrahidro-benzotiofenilo, piridazinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di-, tri- o tetrasustituido con A, Hal, (CH2)„NH , (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, (CH2)n0H, (CH2)n0A, COOA, Ar3 y/u =0, y sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

5. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-4, caracterizados porque A denota alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl y/o en donde uno o dos grupos no adyacentes CH2 pueden estar reemplazados por 0 y/o NH, o alquilo cíclico que tiene 3-7 átomos de C, que puede no estar sustituido o que puede estar sustituido con OH, NHCOOA o NH2, y sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

6. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-5, caracterizados porque Ar1 denota fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con Hal, A, 0(CH2)pCyc, COA, Alk, [C(R3)2]nCN, (CH2)n0H, (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, (CH2)nC00H, (CH2)nCOOA, S(0)mA, fenoxi, benciloxi, (CH2)nNHC0A, (CH2) nNHC0Alk, NHC0CH=CH(CH2)PNA2, 0(CH2)pNH2, 0 (CH2) pNHC00A, 0(CH2)pNHA, 0(CH2)pNA2, NH(CH2)pNH2, NH (CH2) pNHC00A, NH (CH2) pNHA, NH(CH2)PNA2, NHCOHet3, COHet3, (CH2)nHet3, 0(CH2)nHet3 y/u 0(CH2)nCH(0H) (CH2)Het3, y sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

7. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-6, caracterizados porque Ar2 denota fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con Hal, A, COA, (CH2)nOH, (CH2)nOA, 0(CH2)pCyc, OAr3 , (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, benciloxi, (CH2)nC00H, (CH2)nC00A, S(0)mA, S02NH2, S02NHA, S02NA2 , 0(CH2)pNH2, 0(CH2)pNHA, 0(CH2)pNA2, [C(R3)2]nCN, N02, CONH (CH2) pNH2 , CONH(CH2)pNHA, CONH (CH2) p A2 , CONH (CH2) P0A, CONH (CH2) P0H, (CH2)nCONH2, (CH2)nC0NHA, (CH2)nCONA2, CONHAr3 , (CH2)nNHCOA, (CH2)nNHCOAlk, NHCOAr3, CONH (CH2) nHet3 , NHCOHet3, COHet3, (CH2)nHet3, S(CH2)nHet3 y/u 0(CH2)nHet\ y sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

8. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-7, caracterizados porque R1 denota Ar1 o Het1, R2 denota Ar2, Het2, NH(CH2)nAr2, 0(CH2)nAr2 o NH(CH2)nHet2, Ar1 denota fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con Hal, A, 0(CH2)pCyc, COA, Alk, [C(R3)2]nCN, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, S(0)raA, fenoxi, benciloxi, (CH2)nNHC0A, (CH2) nNHC0Alk, NHCOCH=CH(CH2)pNA2, 0(CH2)PNH2, 0 (CH2) pNHCOOA, 0(CH2)pNHA, 0(CH2)pNA2, NH(CH2)PNH2, NH (CH2) pNHCOOA, NH(CH2)pNHA, NH(CH2)pNA2, NHCOHet3, COHet3, (CH2)nHet3, 0(CH2)nHet3 y/u 0(CH2)nCH(OH) (CH2)Het3, Ar2 denota fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con Hal, A, COA, (CH2)nOH, (CH2)nOA, 0(CH2)pCyc, OAr3 , (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, benciloxi, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, S(0)mA, S02NH2, S02NHA, S02NA2, 0(CH2)pNH2, 0(CH2)pNHA, 0(CH2)pNA2,' [C(R3)2]nCN, N02 , CONH (CH2) pNH2 , CONH(CH2)pNHA, CONH (CH2) pNA2 , CONH (CH2) P0A, CONH (CH2) pOH, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, (CH2)nNHCOA, (CH2)nNHCOAlk, CONHAr3, NHCOAr3, CONH (CH2) nHet3 , NHCOHet3, COHet3, (CH2)„Het3, S(CH2)nHet3 y/u 0(CH2)nHet3, Het1 denota furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo-1 , 3-dioxolilo, 2,3-dihidro-benzo [1 , ] dioxinilo, indazolilo o benzotiadiazolilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con Het4, A, bencilo, (CH2)nOH y/o (CH2)nOA, Het2 denota piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo , piridazinilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, indolilo, indolinilo, benzo-1 , 3-dioxolilo, 2 , 3-dihidro-benzo [1 , 4] dioxinilo, 1, 3-dihidro-indolilo, 1,3-dihidro-bencimidazolilo, dihidropiranilo, 3 , 4-dihidro-2H-pirano [2 , 3-b] piridinilo, 1,2,3, 4-tetrahidro- [1 , 8] naftiridinilo, furopiridinilo, indazolilo, benzo [1 , 4] oxazinilo, pirido [3 , 2-b] [1 , 4] oxazinilo o benzotiadiazolilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con Hal, (CH2)nHet4, NH(CH2)nHet\ OHet4, A, (CH2)n0H, (CH2)n0A, (CH2) PCH (OH) (CH2) p0H, (CH2)pCH(0H) (CH2)pOA, (CH2)nC00A, fenilo, bencilo, CHO, COA, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, NH(CH2)PNH2, CN, NHS02A, NAS02A, S02A y/u =0, Het3 denota piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 2 , 3-dihidro-pirazolilo, 1 , 2-dihidro-piridilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, 4 , 5-dihidro-lH- [1 , 2 , 4] triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrahidro- benzotiofenilo , piridazinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di-, tri- o tetrasustituido con A, Hal, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, (CH2)nOH, (CH2)n0A, COOA, Ar3 y/u =0, Het4 denota furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidro-piranilo, pirrolidinilo o morfolinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con A, R3 denota H o alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, A denota alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl y/o en donde uno o dos grupos no adyacentes CH2 pueden estar reemplazados por 0 y/o NH, o alquilo cíclico que tiene 3-7 átomos de C, que puede no estar sustituido o que puede estar sustituido con OH, NHCOOA o NH2, Cyc denota alquilo cíclico que tiene 3-7 átomos de C, Alk denota alquenilo o alquinilo que tiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, Ar3 denota fenilo, que no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con Hal y/o A, m denota 0, 1 ó 2, n denota 0, 1, 2, 3 ó 4, p denota 1, 2, 3 ó 4, y sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

9. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque se seleccionan del grupo sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

10. Proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1-9, y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque a) el compuesto de la fórmula lia se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula Illa RJ-L Illa en donde R1 tiene el significado indicado de conformidad con la reivindicación 1, y L denota un grupo ácido borónico o éster de ácido borónico, en un acoplamiento de tipo Suzuki para dar un compuesto de la fórmula IVa en donde R1 tiene el significado indicado de conformidad la reivindicación 1, que posteriormente se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula Va R2-L Va en donde R tiene el significado indicado en la reivindicación 1, y L denota un grupo ácido borónico o éster de ácido borónico, en un acoplamiento de tipo Suzuki, compuesto de la fórmula se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula Va R2-L Va en donde R2 tiene el significado indicado de conformidad con la reivindicación 1, y L denota un grupo ácido borónico o éster de ácido borónico, en un acoplamiento de tipo Suzuki para dar un compuesto de la fórmula IVb en donde R2 tiene el significado indicado de conformidad con la reivindicación 1, que posteriormente se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula Illa R1-!, Illa en donde R1 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, y L denota un grupo ácido borónico o éster de ácido borónico, en un acoplamiento de tipo Suzuki, o c) se libera de uno de sus derivados funcionales por tratamiento con un agente solvolizante o hidrogenolizante , y/o una base o un ácido de la fórmula I se convierte en una de sus sales.

11. Medicamentos caracterizados porque comprenden al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones y opcionalmente un portador, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. Compuestos de la fórmula I y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para usarse en la inhibición de Syk.

13. Compuestos de la fórmula I y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para usarse para el tratamiento y/o la prevención de condiciones inflamatorias, condiciones inmunológicas, condiciones autoinmunes, condiciones alérgicas, condiciones reumáticas, condiciones trombóticas, cáncer, infecciones, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades neuroinflamatorias , enfermedades cardiovasculares y condiciones metabólicas, cuyos métodos comprenden la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.

14. Compuestos de conformidad con la reivindicación 13, para usarse en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades seleccionadas del grupo artritis reumatoidea, lupus sistémico, asma, rinitis alérgica, ITP, esclerosis múltiple, leucemia, cáncer de mama, melanoma maligno.

15. Medicamentos caracterizados porque comprenden al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones y al menos otro ingrediente activo medicamentoso.

16. Kit caracterizado porque consiste en envases separados de (a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales, solvatos, sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, 5 y (b) una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso.

17. Compuestos de la fórmula IVa caracterizados porque R1 denota Ar1 o Het1, Ar1 denota fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los 5 cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con Hal, A, 0(CH2)PCyc, COA, Alk, [C(R3)2]nCN, (CH2)n0H, (CH2)n0A, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, (CH2)nC00H, (CH2)nC00A, S(0)mAf fenoxi, benciloxi, (CH2)nNHC0A, (CH2) nNHCOAlk, NHCOCH=CH (CH2) PNA2, 0(CH2)pNH2, 0 (CH2) pNHCOOA, 0(CH2)pNHA, 0 0(CH2)pNA2, NH(CH2)PNH2, NH (CH2) pNHCOOA, NH (CH2) pNHA, NH(CH2)PNA2, NHCOHet3, COHet3, (CH2)nHet3, 0(CH2)nHet3 y/u 0(CH2)nCH(OH) (CH2)Het3, Het1 denota furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, ^ piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo-1 , 3-dioxolilo, 2,3-dihidro-benzo [1, 4] dioxinilo, indazolilo o benzotiadiazolilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con Het4, A, bencilo, (CH2)nOH y/o (CH2)nOA, Het3 denota piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 2 , 3-dihidro-pirazolilo, 1 , 2-dihidro-piridilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, 4 , 5-dihidro-lH- [1, 2 , 4] triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrahidro-benzotiofenilo, piridazinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono-, di-, tri- o tetrasustituido con A, Hal, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, (CH2)n0H, (CH2)n0A, COOA, Ar3 y/u =0, R3 denota H o alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, A denota alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o en donde uno o dos grupos no adyacentes CH2 pueden estar reemplazados por O y/o NH, o alquilo cíclico que tiene 3-7 átomos de C, Alk denota alquenilo o alquinilo que tiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, r3 denota fenilo, que no está sustituido o está mono-, di- o trisustituido con Hal y/o A, n denota 0, 1, 2, 3 ó 4, p denota 1, 2, 3 ó 4, y sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.