KR101581522B1 - 피리딘 및 피라진 유도체 - Google Patents

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Abstract

화학식 I의 화합물은 TBK1 및 IKKε의 저해제이고, 그 중에서도 암 및 염증성 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다.
Figure 112013106245039-pct00118

여기서 R, R1 및 X는 청구항 1에 나타낸 의미를 갖는다.

Description

피리딘 및 피라진 유도체{PYRIDINE AND PYRAZINE DERIVATIVES}
본 발명은 다양한 성질을 갖는 새로운 화합물, 특히 약제 제조에 사용될 수 있는 성질을 갖는 새로운 화합물을 발견하는 목적을 갖는다.
본 발명은 하나 이상의 키나아제를 저해할 수 있는 피리딘 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은, 암, 패혈증성 쇼크(septic shock), 단순성 녹내장(Primary open Angle Glaucoma, POAG), 과다형성(hyperplasia), 류마티스 관절염, 건선(psoriasis), 동맥경화, 망막증(retinoopathy), 퇴행성 관절염, 자궁내막증(endometriosis), 만성 염증, 및/또는 알츠하이머병(Alzheimers disease)과 같은 신경변성질환을 포함하는, 다양한 질환의 치료에 적용된다.
본 발명은 키나아제, 특히 수용체 티로신 키나아제에 의한 신호 전달의 저해, 조정 및/또는 조절하는 화합물 및 이에 대한 용도에 관한 것이며, 또한, 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 키나아제-유도성 질환의 치료를 위한 화합물의 용도에 관한 것이다.
단백질 키나아제가 물질대사, 세포증식, 세포 분화, 및 세포 생존을 포함하는 거의 모든 세포 과정을 조정하기 때문에, 그들은 다양한 질병 상태에 대하여 치료적 간섭을 위한 매력적인 목적물이다. 예를 들어, 단백질 키나아제가 중추적 역할을 하는 세포 주기 조절 및 신생혈관생성(angiogenesis)은, 이에 한정되지는 않지만, 암, 염증성 질환, 비정상적인 신생혈관생성 및 이에 관련된 질환, 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 황반변성(macular degeneration), 당뇨병, 비만, 및 고통과 같은 수 많은 질환과 관련된 세포 과정이다.
특히 본 발명은 TBK1 및 IKKε에 의한 신호 전달의 저해, 조정 및/또는 조절이 중요한 역할을 하는 화합물 및 이들의 용도에 관한 것이다.
세포 조정에 영향을 주는 주요 메커니즘 중 하나는 세포 내에서 생화학적 경로들을 차례로 조절하는 막을 가로지르는 세포외 신호의 전달을 통해서이다. 단백질 인산화는 세포내 신호가 분자에서 분자로 번식되어 결국 세포 반응을 일으키는 한 코스를 나타낸다. 이들 신호전달 케스케이드는, 포스파타제뿐만 아니라 많은 단백질 키나아제의 존재로부터 분명한 것처럼, 매우 높게 조절되고 가끔 중첩된다. 단백질의 인산화는 세린, 트레오닌 또는 티로신 잔기에서 지배적으로 일어나며 단백질 키나아제는 그러므로, 인산화 사이트의 그들의 특이성에 의해, 즉 세린/트레오닌 키나아제 및 티로신 키나아제로 분류된다. 인산화가 세포내에서 그러한 보편적 과정이고 세포 표현형이 이들 경로의 활성에 의해 크게 영향받기 때문에, 수 많은 질환 상태 및/또는 질환이 키나아제 케스케이드의 분자 구성요소에서 비정상적인 활성화 또는 기능적 돌연변이에서 기인한 것으로 현재 믿어지고 있다. 결과적으로, 그들의 활성을 조절할 수 있는 이들 단백질 및 화합물의 특성화에 대한 많은 연구가 행해져 왔다(참조: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279).
IKKε 및 TBK1 는 서로에게 그리고 다른 IkB 키나아제에 고도로 상등하는 세린/트레오닌 키나아제이다. 상기 두 개의 키나아제는 선천성 면역계(innate immune system)에서 필수적인 역할을 한다. 이중-가닥 RNA 바이러스는 톨 유사 수용체 3 및 4 및 RNA 헬리카제 RIG-I 및 MDA-5에 의해 인식되어, 결과로서 TRIF-TBK1/IKKe-IRF3 신호전달 케스케이드를 활성화하여, 타입 I 인터페론 반응을 일으킨다.
2007에, Boehm et al. 은 IKKε 을 새로운 유방암 암유전자로 설명했다 [J.S. Boehm et al., 세포 129, 1065-1079, 2007]. 354 키나아제는 MAPK 키나아제 Mek의 활성 형태와 함께 Ras-변형 표현형(Ras-transforming phenotype)을 재현하는 그들의 능력과 관련하여 조사되었다. IKKε는 여기서 협력 암유전자로 확인되었다. 게다가, 저자는 IKKε가 수많은 유방암 세포주 및 종양 샘플에서 증폭되고 과발현되는 것을 보여줄 수 있었다. 유방암 세포에서 간섭 수단으로 유전자 발현을 감소시키면 아포토시스(apoptosis)를 유도하고 그의 증식을 손상시킨다. Eddy et al.는 유사한 발견을 하였는데, 유방암 질환에서 IKKε의 중요성을 강조하였다 [S.F.Eddy et al., Cancer Res. 2005; 65 (24), 11375-11383].
TBK1의 부종양 형성 효과(protumorigenic effect)는 2006에 처음으로 보고되었다. 251,000 cDNA를 포함하는 유전자 도서관의 스크리닝에서, Korherr et al.는 정확하게 세 개 유전자들, TRIF, TBK1 및 IRF3을 확인하였고, 이들은 신생혈관생성 촉진 인자(proangiogenic factor)로서 전형적으로 선천성 면역 방어에 관여한다[C.Korherr et al., PNAS, 103, 4240-4245, 2006]. 2006에, Chien et al. [Y.Chien et al., Cell 127, 157-170, 2006]은 TBK1-/- 세포가 암 유전자 Ras를 사용하여 제한된 정도로 단지 변형될 수 있다고 발표하였으며, 이는 Ras-조절된 변형에서 TBK1의 관련을 암시한다. 또한, 그들은 TBK1의 RNAi-조절된 넉다운은 MCF-7 및 Panc-1 세포에서 아포토시스를 촉발시킨다. Barbie et al는 최근 TBK1이 돌연변이된 K-Ras와 함께 수 많은 암 세포주에서 필수적으로 중요하다는 것을 발표했으며, 이는 TBK1 간섭이 대응하는 종양에서 치료적으로 중요할 수 있다는 것을 암시한다 [D.A.Barbie et al., Nature Letters 1-5, 2009].
단백질 키나아제에 의해 야기된 질환들은 그러한 단백질 키나아제의 이상 활성 또는 과다활성에 의해 특성화된다. 이상 활성은 다음과 관련이 있다: (1) 이들 단백질 키나아제를 통상 발현하시 않는 세포에서의 발현; (2) 암과 같이 원하지 않는 세포 증식을 일으키는 증가된 키나아제 발현; (3) 암과 같은 원하지 않는 세포 증식을 일으키는 증가된 키나아제 활성 및/또는 대응하는 단백질 키나아제의 과다활성. 과다활성은 특정 단백질 키나아제에 대하여 암호화하는 유전자의 증폭, 또는 세포 증식 질환과 상관관계가 있을 수 있는 활성 준위의 발생에 관련이 있다(즉, 키나아제 준위의 증가에 따라 세포 증식 질환의 하나 이상의 증후의 심각성이 증가한다). 단백질 키나아제의 생물학적 이용가능성은 또한 이 키나아제의 결합 단백질 세트의 존재 또는 부존재에 의해 또한 영향을 받을 수도 있다.
IKKε및 TBK1는 타입 1 인터페론 및 다른 사인토카인의 유도를 통해 선천성 면역 반응에 심각하게 관련된 고도로 상동하는 Ser/Thr 키나아제이다. 이들 키나아제는 바이러스/박테리아 감염에 대한 반응으로 자극받는다. 바이러스 및 박테리아 감염에 대한 면역 반응은 톨 유사 수용체에 대한 세균 지질 다당류(bacterial lipopolysaccharide, LPS), 바이러스 이중 가닥 RNS (dsRNA)와 같은 항원 결합과 관련이 있고, TBK1 경로의 연속적인 활성화에 관련이 있다. 활성화된 TBK1 및 IKKε 는 IRF3 및 IRF7를 인산화하고, 이는 이들 인터페론 조정 전사 인자의 이합체화(dimerization) 및 핵내 이동(nuclear translocation)을 촉발하고, 궁극적으로 신호 전달 케스케이드를 유도하여 IFN 생성을 이끈다.
최근에, IKKε 및 TBK1은 또한 암에 연루되어 있었다. IKKε는 활성화된 MEK와 협력하여 인간 세포를 변형하는 것이 알려져 있다. 게다가, IKKε는 종종 유방암 세포주 및 환자 유래 종양에서 증폭/과다발현된다. TBK1는 저산소 조건(hypoxic condition) 하에서 유도되고 많은 고형암에서 커다란 수준으로 발현된다.
게다가, TBK1는 암유전자 Ras 변형화를 지원하기 위하여 필요하고, TBK1 키나아제 활성은 변형된 세포에서 증가되고 배양시 그들의 생존을 위해 필요하다. 유사하게, TBK1 및 NF-kB 신호 전달은 KRAS 돌연변이 종양에 극히 중요한 것으로 발견되었다. 그들은 종양 유전자 KRAS의 합성된 치명적인 파트너로서 TBK1을 확인하였다.
Lit.:
Y.-H.Ou et al., Molecular 세포 41, 458-470, 2011;
D.A. Barbie et al., nature, 1-5, 2009.
(선행기술)
항종양제로서 다른 헤테로시클릭 유도체 및 그들의 용도가 국제특허공보 제 WO 2007/129044호에 설명되어 있다.
다른 피리딘 및 피라진 유도체가 국제특허공보 제WO2009/053737호에 암 치료를 위한 용도로 설명되어 있고 국제특허공보 제WO2004/05505호에 다른 질병의 치료를 위한 용도로 설명되어 있다.
다른 헤테로시클릭 유도체가 국제특허공보 제WO 2009/122180호에 IKKε 저해제로서 개시되어 있다.
피롤로피리미딘이 국제특허공보 제 WO 2010/100431호에 IKKε 및 TBK1 저해제로서 설명되어 있다.
피리미딘 유도체가 국제특허공보 제 WO 2009/030890호에 IKKε 및 TBK1 저해제로서 설명되어 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 암종 (예를 들어, 폐, 이자, 갑상샘, 방광 또는 결장), 골수성 질환(예를 들어, 골수성 백혈병) 또는 선종(adenoma) (예를 들어 융모 결장 선종(villous colon adnoma))를 포함하는 암 치료를 위해 투여된다.
상기 종양은 또한 단구 백혈병, 뇌, 비뇨생식기, 림프계, 위, 후두(laryngeal) 및 폐 선암종(adenocarcinoma)및 소세포 폐 암종을 포함하는 폐암종, 이자 및/또는 유방암종을 포함한다.
화합물은 또한 HIV-1(인간 면역 결핍 바이러스 타입　1, Human Immunodeficiency Virus Type 1)에 의해 유도된 면역 결핍을 치료하기에 적당하다.
암-유사 과다증식 질환은 뇌암, 폐암, 편평 상피(squamous epithelial) 암, 방광암, 위암, 이자암, 간암, 신장암, 대장암, 유방암, 두부암, 경부암, 식도암, 부인과적 암(gynaecological cancer), 갑상샘암, 림프종, 만성백혈병 및 급성백혈병인 것으로 여겨진다. 특히, 암 유사 세포 성장은, 본 발명의 타킷을 대표하는 질환이다. 본 발명은 상기 질환의 치료 및/또는 예방에서 약제 및/또는 약제 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물 , 상기 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제학적 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도 및 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 투여가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료를 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 항증식 작용을 갖는다는 것을 나타낼 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 과다증식 질환을 갖는 환자에게 투여되며, 예를 들어 종양 성장을 저해하기 위하여, 리프증식성 질환과 관련된 염증을 감소시키기 위하여, 이식 거부를 방지하거나 조직 손상등으로 인한 신경 손상을 방지하기 위하여 환자에게 투여된다. 본 화합물은 예방 또는 치료 목적에 적당하다. 여기 사용된 것처럼, 용어 "치료"는 질병의 예방 및 기존 상태의 치료 모두를 의미한다. 증식/활력의 방지는, 명시적 질환의 발달 전에, 예를 들어 종양 성장을 방지하기 위하여 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 것으로 달성된다. 대안적으로, 화합물은 환자의 임상 증상을 안정화 또는 개선시켜 진행중인 질환을 치료하는데 사용된다.
숙주 또는 환자는 표유류, 예를 들어, 영장류(primate species), 특히 인간, 마우스, 랫 및 햄스터와 같은 설치류; 토끼; 말, 소, 개, 고양이 등의 어떠한 포유류에도 속할 수 있다. 동물 모델은 실험 조사에 관련이 있고, 인간 질환 치료를 위한 모델을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물로 치료하는 데 대한 특정 세포의 민감성은 생체외 시험에 의해 결정될 수 있다. 전형적으로, 세포 배양은 본 발명에 따른 화합물을 가지고 다양한 농도에서 활성제가 세포 사멸을 유도 또는 세포 증식, 세포 활력 또는 이동을 방해하는 데 충분한 시간 간격, 약 1시간 내지 1 주일 사이의 기간 동안 배양된다. 생체외 시험은 생체 검사 샘플로부터 배양된 세포를 사용하여 수행될 수 있다. 치료 후 남아있는 세포의 양을 이후 결정한다. 투여량은 사용된 특정 화합물, 특정 질환, 환자의 상태 등에 따라 변화한다. 치료적 투여량은 전형적으로, 목표 조직에서 원하는 세포 개체군을 감소시키기에 상당히 충분하면서, 환자의 생존력은 유지되는 양이다. 치료는 상당한 감소, 예를 들어 부하된 세포에서 적어도 약 50% 감소가 일어날 때까지 일반적으로 계속되고, 필수적으로 더 이상 원하지 않는 세포가 몸에서 검출되지 않을 때까지 계속될 수도 있다.
세포 증식 및 세포 죽음(아포토시스)의 탈규제와 관련된 많은 질환들이 있다. 이에 한정되지는 않지만, 관심 있는 질환들은 다음을 포함한다. 본 발명에 따른 화합물은 여러가지 질환의 치료에 적당하고, 여기서 부드러운 근육 세포 및/또는 염증성 세포가 혈관의 내막층으로 증식 및/또는 이동하여, 예를 들어, 위 내막 폐색 병변(neointimal occlusive lesion)의 경우에 혈관을 통한 혈액 흐름을 제한하게 한다. 관심 있는 폐색성 이식 관상 질환(occlusive graft vascular disease)은 이식후 관상동맥 질환(coronary vascular disease), 정맥 이식 협착증(vein graft stenosis), 페리아니토마성 보철 재협착증(perianastomatic prosthetic restenosis), 혈관성형술 또는 요관 스텐트(stent placement), 및 이와 유사한 수술 후 재협착증을 포함한다.
게다가, 본 발명에 따른 화합물은 특정한 기존 암 화학 치료 및 방사선 치료에 있어서 추가적 또는 시너지적 효과를 얻기 위하여 및/또는 어떤 기존 암 화학 치료 및 방사선 치료의 효능을 회복시키기 위하여 사용될 수 있다.
용어 "방법"은, 이에 한정되지는 않지만, 화학, 약물학, 생물학, 생화학 및 약제 기술의 실무자들에 의해 알려진, 또는 이미 알려진 방법, 수단 기술 및 절차로부터 용이하게 개발되는 이들 방법, 수단, 기술 및 절차를 포함하는 주어진 목적을 달성하기 위한 방법, 수단, 기술 및 절차를 의미한다.
여기 사용된 용어 "투여"는, 화합물이 키나아제의 효소 활성에 직접적으로, 즉 키나아제 자체와 상호작용하는 것에 의해, 또는 간접적으로 즉, 카나아제의 촉매 활성과 관련이 있는 다른 분자와 상호작용하는 것에 의해 효소 활성에 영향을 줄 수 있는 방법으로, 본 발명의 화합물 및 목적 키나아제를 함께 가져오는 방법을 의미한다. 여기 사용된 것처럼, 투여는 생체외, 즉 테스트 튜브, 또는 생체내, 살아있는 유기체의 세포 또는 조직 내에서 이루어질 수 있다.
여기서, 용어 "치료"는 질환 또는 질병의 진행을 폐지, 실질적으로 저해, 완화 또는 역전, 실질적으로 질병 또는 질환의 임상 증상을 개선 또는 실질적으로 질환 또는 질병의 임상 증상의 출현을 방지하는 것을 포함한다.
여기서, 용어 "예방"는 일차로 유기체가 질병 또는 질환을 얻는 것을 금지하는 방법을 의미한다.
본 발명에서 사용된 어떤 화합물에 대해서도, 치료적으로 유효한 함량은, 또한 치료적으로 유효한 복용량을 의미하고, 세포 배양 분석에서 처음 추산될 수 있다. 예를 들어, 투여량은 세포 배양에서 결정된 것으로서 IC50 또는 IC100을 포함하는 순환 농도(circulating concentration)를 얻기 위하여 동물 모델에서 제제화될 수 있다. 그러한 정보는 인간에서 유용한 복용량을 보다 정확하게 결정하기 위하여 사용될 수 있다. 초기 복용량은 또한 생체내 데이터로부터 추산될 수 있다. 이들 초기 가이드라인을 사용하여, 당해 기술분야의 통상의 전문가는 인간에서 효과적인 복용량을 결정할 수 있었다.
게다가, 여기 설명된 화합물의 독성 및 치료적 효능은 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 절차에 의해, 예를 들면 LD50 및 ED50을 결정하는 것에 의해, 결정될 수 있다. 독성 및 치료적 효과 사이의 복용량 비가 치료 지수(therapeutic index)이고 LD50 및 ED50 사이의 비로 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 이들 세포 배양 분석 및 동물 연구에서 얻어진 데이터는 인간 사용에 독성이 없는 복용량 범위를 제형화하는데 사용될 수 있다. 그러한 화합물의 복용량은 독성이 적거나 없는 ED50를 포함하는 순회 농도 범위 내인 것이 바람직하다. 복용량은 사용된 복용량 형태 및 이용되는 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 변화할 수 있다. 정확한 제형화, 투여 루트 및 복용량은 환자의 상태를 고려하여 개별적 의사에 의해 선택될 수 있다(see, e.g., Fingl et al., 1975, In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, chapter 1, page 1).
복용량과 간격은 치료적 효과를 유지하기에 충분한 활성 화합물의 혈장 수준을 제공하기 위하여 개인적으로 조절될 수도 있다. 경구 투여를 위한 통상 환자의 투여량은 약 50-2000 mg/kg/day, 보통 약 100-1000 mg/kg/day, 바람직하게는 약 150-700 mg/kg/day 및 가장 바람직하게는 약 250-500 mg/kg/day의 범위이다.
바람직하게는, 치료적으로 효과적인 혈청 수준은 매일 여러 번 복용량을 투여하는 것으로 달성될 수 있다. 국부적 투여 또는 선택적 흡수의 경우에, 약물의 효과적인 국부적 농도는 혈장 농도와 관련되지 않을 수도 있다. 당해 기술분야의 전문가는 과도한 실험없이 치료적으로 효과적인 국부적 복용량을 최적화시킬 수 있을 것이다.
여기 설명된 화합물들이 예방, 치료 및/또는 연구하는데 유용할 수도 있는 바람직한 질병 또는 질환은 세포 증식성 질환, 특히, 이에 한정되지는 않지만, 유두종(papilloma), 아세포신경교종(blastoglioma), 카포시육종(Kaposi's sarcoma), 흑색종(melanoma), 폐암, 난소암, 전립선암, 편평세포암종(squamous 세포 carcinoma), 성상세포종(astrocytoma), 두부암, 경부암, 피부암, 간암, 방광 암, 유방암, 폐암, 자궁암, 전립선암, 고환 암종, 대장암, 갑상샘암, 췌장암, 위암, 간세포 암종(hepatocellular carcinoma), 백혈병, 림프종, 호지킨병(Hodgkin's disease) 및 버키트병(Burkitt's disease)와 같은 암이다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 이용가능한 염, 토우토우머, 스테레오아이소머, 모든 비의 이들의 혼합물에 관한 것이고,
Figure 112013106245039-pct00001
여기서
X는 CH 또는 N를 나타내고,
R는 Ar 또는 Het를 나타내고,
R1은 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 이미다조피리딜 또는 푸로[3,2-b]피리딜을 나타내고, 각각은 비치환 또는 Hal, A, OR5, CN, COOA, COOH, CON(R5)2 및/또는 NR5COA'으로 일- 또는 이치환되고,
Ar은 페닐, 비페닐 또는 나프틸을 나타내고, 각각은 비치환 또는 Hal, A, Het1, (CH2)nOR5, (CH2)nN(R5)2, NO2, CN, (CH2)nCOOR5, CON(R5)2, CONH(CH2)qNHCOOA', CON[R5(CH2)nHet1], NR5COA, NHCOOA, NR5SO2A, COR5, SO2Het2, SO2N(R5)2 및/또는 S(O)pA으로 일-, 이- 또는 삼-치환되고,
Het은 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐 또는 이미다조피리딜을 나타내고, 각각은 비치환 또는 A, COA, (CH2)pHet2, OH, OA, Hal, (CH2)pN(R5)2, NO2, CN, (CH2)pCOOR5, (CH2)pCON(R5)2, NR5COA, (CH2)pCOHet2 및/또는 (CH2)p페닐로 일-, 이- 또는 삼-치환되고,
Het1은 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸, 피리다지닐, 피라지닐을 나타내고, 각각은 비치환 또는 A, OH, OA, Hal, CN 및/또는 (CH2)pCOOR5 로 일-, 이- 또는 삼-치환되고,
Het2은 디히드로피롤릴, 피롤리디닐, 테트라히드로이미다졸릴, 디히드로피라졸릴, 테트라히드로피라졸릴, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜, 피페리디닐, 모르폴리닐, 헥사히드로피리다지닐, 헥사히드로피리미디닐, [1,3]디옥소라닐, 피페라지닐을 나타내고, 각각은 비치환 또는 OH 및/또는 A 으로 일치환되고,
A'는 1-6 C 원자를 갖는 직쇄 또는 분기 알킬이고, 여기서 1-7 H 원자는 F에 의해 대체될 수도 있고,
A은 1-10 C 원자를 갖는 직쇄 또는 분기 알킬이고, 여기서 하나 또는 두개의 비-인접 CH 및/또는 CH2 기가 N, O, S 원자 및/또는 -CH=CH- 기에 의해 대체될 수 있고 및/또는 추가로 1-7 H 원자가 F에 의해 대체될 수도 있고,
R5는 H 또는 1-6 C 원자를 갖는 직쇄 또는 분기 알킬이고, 여기서 1-7 H 원자는 F에 의해 대체될 수도 있고,
Hal는 F, Cl, Br 또는 I을 나타내고,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4을 나타내고,
p는 0, 1 또는 2을 나타내고,
q는 1, 2, 3 또는 4을 나타낸다.
본 발명은 또한 광학적으로 활성 형태(스테레오아이소머), 염, 엔안티오머, 라세미체, 디아스테레오머 및 이들 화합물의 수화물 및 용매 화합물에 관한 것이다. 용어 이 화합물의 용매 화합물은 불활성 용매 분자와 화합물의 상호 인력으로 인하여 생성되는 부가물을 의미하는 것으로 사용된다. 용매 화합물은, 예를 들어, 일- 또는 이수화물 또는 알콕시드가 있다. 물론, 본 발명은 또한 염의 용매 화합물에 관한 것이다.
용어 약제학적으로 이용가능한 유도체는, 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물의 염 및 또한 소위 프로드러그 화합물을 의미하는 것으로 사용된다.
용어 프로드러그 유도체는, 예를 들어, 알킬 또는 아실, 설탕 또는 올리고펩티드로 변형되고 유기체 내에서 빠르게 분열하여 본 발명에 따른 효과적인 화합물을 형성하는 화학식 I의 화합물을 의미하는 것으로 사용된다.
이들은 또한, 예를 들어, Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)에 설명된 것처럼, 본 발명에 따른 화합물의 생분해성 폴리머 유도체를 포함할 수 있다.
표현 "효과적 함량"은 예를 들어 연구자 또는 의사에 의해 추구되거나 바라는 생물학적 또는 의학적 반응을 조직, 계, 동물 또는 인간에서 야기시키는 약제학적 성분 또는 약제의 함량을 나타낸다.
게다가, 표현 "치료적으로 효과적인 함량"은 이 함량을 받지 않은 대상과 비교시, 다음 결과를 갖는 함량을 나타낸다: 질병, 증상, 상태, 통증 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 제거, 또는 질병, 상태 또는 질환 발달의 감소.
표현 "치료적으로 효과적인 함량"은 또한 정상 생리적 기능을 증가시키는데 효과적인 함량을 포함한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 혼합물의 용도에 관한 것이며, 예를 들어, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000의 비의, 예를 들어, 2개의 디아스테레오머들의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
이들은 특히 바람직하게는 스테레오아이소머 화합물의 혼합물들이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 염에 관한 것이며, 및 청구항 1 ~ 12에 따른 화학식 I의 화합물 및 그의 약제학적으로 이용가능한 염, 토우토머 및 스테레오아이소머의 제조방법에 관한 것이며, 다음을 특징으로 한다:
a) 화학식 II의 화합물은 화학식 III의 화합물과 반응하고,
Figure 112013106245039-pct00002
여기서 Y는 Br 또는 I를 나타내고,
X 및 R1 는 청구항 1에 나타낸 의미를 갖고,
R-L III
여기서 R은 청구항 1에 나타낸 의미를 갖고
L은 보론산(boronic acid) 또는 보론산 에스테르기를 나타내고,
또는
b) 화학식 IV의 화합물은 화학식 V의 화합물과 반응하고,
Figure 112013106245039-pct00003
여기서 R 및 X는 청구항 1에 나타낸 의미를 가지며,
L1는 Cl, Br, I 또는 유리 또는 반응적으로 기능적으로 변형된 OH기를 나타내고,
R1-NH2 V
여기서 R1은 청구항 1에 나타낸 의미를 가지며,
또는
c) 가용매분해제 또는 가수분해제 처리로 기능성 유도체들 중 하나로부터 분리되는 것,
및/또는 화학식 I의 염기 또는 산이 그의 염들 중 하나로 전환된다.
상기 및 하기에서, 라디칼 R1, R 및 X은 다르게 표현되어 있지않는 한 화학식 I에 대해 나타낸 의미를 갖는다.
A 는 알킬을 나타내고, 직쇄(linear) 또는 분기이고, 및 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 C 원자를 갖는다. A는 바람직하게는 메틸을 나타내며, 또한 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸을 나타내며, 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1- , 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1- , 2- , 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1- , 1,2- , 1,3- , 2,2- , 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필을 나타내며, 보다 바람직하게는, 예를 들어, 트리플루오로메틸를 나타낸다.
A는 매우 특히 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 C 원자를 갖는 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로에틸을 나타낸다.
A에서 하나 또는 두 개의 CH 및/또는 CH2 기는 또한 N, O 또는 S 원자 및/또는 -CH=CH- 기로 대체될 수 있다. A는 그러므로, 예를 들어, 2-메톡시에틸을 나타낸다. 보다 바람직하게는, A는 1-6 C 원자를 갖는 직쇄 또는 분기 알킬이고, 여기서, 하나 또는 두 개의 비-인접 CH 및/또는 CH2 기는 N 및/또는 O 원자에 의해 대체될 수 있고, 및/또는 추가로 1-7 H 원자는 F에 의해 대체될 수 있다.
A'는 알킬을 나타내고, 직쇄 또는 분기이며, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 C 원자를 갖는다. A는 바람직하게는 메틸을 나타내며, 또한 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸을 나타내며, 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1- , 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1- , 2- , 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1- , 1,2- , 1,3- , 2,2- , 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸-프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필을 나타내며, 보다 바람직하게는, 예를 들어, 트리플루오로메틸을 나타낸다.
A'는 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4 C 원자를 갖는 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 또는 트리플루오로메틸을 나타낸다.
Ar은, 예를 들어, 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-트리플루오로메틸페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-메틸술포닐페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-메틸아미노페닐, o-, m- 또는 p-디메틸아미노페닐, o-, m- 또는 p-아미노술포닐페닐, o-, m- 또는 p-메틸아미노술포닐페닐, o-, m- 또는 p-아미노카보닐페닐, o-, m- 또는 p-카복시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시카보닐페닐, o-, m- 또는 p-에톡시카보닐페닐, o-, m- 또는 p-아세틸페닐, o-, m- 또는 p-포르밀페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, 보다 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, p-요오도페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐을 나타낸다.
Ar은 특히 바람직하게는 페닐, 비페닐 또는 나프틸을 나타내고, 각각은 비치환 또는 A, Hal, Het1, COR5, CON(R5)2, CONH(CH2)qNHCOOA', CON[R5(CH2)nHet1], NHCOOA, (CH2)nN(R5)2, (CH2)nOR5, (CH2)nCOOR5, SO2Het2 및/또는 SO2N(R5)2으로 일-, 이- 또는 삼치환된다.
Het는 바람직하게는 티에닐, 피라졸릴, 피리딜을 나타내고, 각각은 비치환 또는 A, (CH2)pHet2, (CH2)pCON(R5)2 및/또는 (CH2)p페닐로 일- 또는 이치환된다.
Het1은 바람직하게는 피라졸릴 또는 이미다졸릴을 나타내고, 각각은 비치환 또는 A로 일 치환된다.
Het2은 바람직하게는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, [1,3]디옥소라닐, 피페라지닐을 나타내고, 각각은 비치환 또는 OH 및/또는 A에 의해 일치환된다.
R1은, 바람직하게는 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐 또는 푸로[3,2-b]피리딜을 나타내고, 각각은 비치환 또는 Hal, A, OR5, COOA, COOH, CON(R5)2 및/또는 NR5COA'으로 일치환된다.
R5은, 바람직하게는 H, 1, 2, 3 또는 4 C 원자를 갖는 알킬, 보다 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 또는 트리플루오로메틸을 나타낸다.
Hal는, 바람직하게는 F, Cl 또는 Br을 나타내나, 또한 I를 나타내고, 특히 바람직하게는 F 또는 Cl를 나타낸다.
본 발명의 전체에 거쳐, 한번 이상 나타난 모든 라디칼은 동일하거나 또는 다르며, 즉, 서로 독립적이다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 키랄 센터(chiral centres)를 가질 수 있으며, 따라서 다양한 스테레오아이소머 형태로 발생할 수 있다. 화학식 I은 이들 모든 형태를 포함한다.
따라서, 본 발명은, 특히, 화학식 I의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 토우토머 및 스테레오아이소머, 모든 비의 이들의 혼합물에 관한 것이며, 여기서 상기 라디칼들 중 적어도 하나는 상기 나타낸 바람직한 의미들 중 하나를 갖는 화합물에 관한 것이다. 화합물의 일부 바람직한 기는 다음 하부 화학식 la 내지 lg에 의해 표현될 수 있고, 이는 화학식 I과 일치하며, 여기서 보다 상세하게 지정하지 않은 라디칼은 상기 화학식 I에 대해 나타낸 의미를 가지며, 다만, 여기서
Ia에서 R1은 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐 또는 푸로[3,2-b]피리딜이고, 각각은 Hal, A, OR5, COOA, COOH, CON(R5)2 및/또는 NR5COA'에 의해 비치환 또는 일치환되고;
Ib에서 Ar은 페닐, 비페닐 또는 나프틸을 나타내고, 각각은 비치환 또는 A, Hal, Het1, COR5, CON(R5)2, CONH(CH2)qNHCOOA', CON[R5(CH2)nHet1], NHCOOA, (CH2)nN(R5)2, (CH2)nOR5, (CH2)nCOOR5, SO2Het2 및/또는 SO2N(R5)2에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되고;
Ic에서 Het은 티에닐, 피라졸릴, 피리딜을 나타내고, 각각은 비치환 또는 A, (CH2)pHet2, (CH2)pCON(R5)2 및/또는 (CH2)p페닐에 의해 일- 또는 이치환되고;
Id에서 Het1은 피라졸릴 또는 이미다졸릴을 나타내고, 각각은 비치환 또는 A에 의해 일치환되고;
Ie에서 Het2은 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, [1,3]디옥소라닐, 피페라지닐을 나타내고, 각각은 비치환 또는 OH 및/또는 A에 의해 일치환되고;
If에서 A는 1-6 C 원자를 갖는 직쇄 또는 분기 알킬을 나타내고, 여기서 하나 또는 두 개의 비-인접 CH 및/또는 CH2 기는 N 및/또는 O 원자에 의해 대체될 수 있고 및/또는 추가로 1-7 H 원자는 F에 의해 대체될 수도 있고;
Ig에서 X는 CH 또는 N을 나타내고,
R은 Ar 또는 Het을 나타내고,
R1은 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐 또는 푸로[3,2-b]피리딜을 나타내고, 각각은 비치환 또는 Hal, A, OR5, COOA, COOH, CON(R5)2 및/또는 NR5COA'에 의해 일치환되고,
Ar은 페닐, 비페닐 또는 나프틸을 나타내고, 각각은 비치환 또는 A, Hal, Het1, COR5, CON(R5)2, CONH(CH2)qNHCOOA', CON[R5(CH2)nHet1], NHCOOA, (CH2)nN(R5)2, (CH2)nOR5, (CH2)nCOOR5, SO2Het2 및/또는 SO2N(R5)2에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되고;
Het은 티에닐, 피라졸릴, 피리딜을 나타내고, 각각은 비치환 또는 A, (CH2)pHet2, (CH2)pCON(R5)2 및/또는 (CH2)p페닐에 의해 일- 또는 이치환되고;
Het1은 피라졸릴 또는 이미다졸릴을 나타내고, 각각은 비치환 또는 A에 의해 일치환되고,
Het2은 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, [1,3]디옥소라닐, 피페라지닐을 나타내고, 각각은 비치환 또는 OH 및/또는 A에 의해 일치횐되고,
A'은 1-6 C 원자를 갖는 직쇄 또는 분기 알킬이고, 여기서 1-7 H 원자는 F에 의해 대체될 수 있고,
A은 1-6 C 원자를 갖는 직쇄 또는 분기 알킬이고, 여기서 하나 또는 두 개의 비-인접 CH 및/또는 CH2 기는 N 및/또는 O 원자에 의해 대체될 수 있고 및/또는 추가로 1-7 H 원자는 F에 의해 대체될 수도 있고,
R5은 H 또는 1-6 C 원자를 갖는 직쇄 또는 분기 알킬이고, 여기서 1-7 H 원자는 F에 의해 대체될 수 있고,
Hal는 F, Cl, Br 또는 I을 나타내고,
n는 0, 1, 2, 3 또는 4을 나타내고,
p는 0, 1 또는 2을 나타내고,
q는 1, 2, 3 또는 4을 나타낸다.
화학식 I의 화합물 및 또한 그들의 제조를 위한 출발물질은, 또한, 문헌에 설명된 것처럼, 알려지고 그러한 반응에 적당한 반응 조건하에서 보다 정확하게 그 자체로 알려진 방법 (예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준 작업)으로 제조된다. 여기에 보다 상세하게 언급되어 있지 않지만 알려진 그 자체로 여러가지 변형이 여기에 또한 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 바람직하게는 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 얻어질 수 있다.
화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물은 일반적으로 알려져 있다. 만약 새로운 것이라면, 이들은 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응은 스즈기 반응(Suzuki Reaction)으로 당해 기술 분야의 전문가에게 알려진 표준 조건하에서 수행된다.
화학식 III의 화합물에서, L은 바람직하게는
Figure 112013106245039-pct00004
을 나타낸다.
사용된 조건에 따라, 반응 시간은 몇 분 내지 14일이고, 반응 온도는 약 -30℃ 및 140℃ 사이이고, 일반적으로 0℃ 및 110℃ 사이이고, 특히 약 60℃ 및 약 110℃ 사이이다.
불활성 용매의 예로는 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌(xylene)과 같은 히드로카본; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 카본 테트라클로라이드, 클로로포름 또는 디클로로메탄와 같은 클로로화된 히드로카본; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산와 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (diglyme)와 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부탄온와 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭시드 (DMSO)와 같은 술폭시드; 카본 디설파이드; 포름산 또는 아세트산과 같은 카복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이 있다.
특히 바람직하게는 에탄올, 톨루엔, 아이메톡시에탄(imethoxyethane),아세토니트릴, 디클로로메탄, DMF 및/또는 물이 있다
덧붙여, 화학식 I의 화합물은, 바람직하게는, 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 얻어질 수 있다.
화학식 IV의 화합물 및 화학식 V의 화합물은 일반적으로 알려져 있다. 만약 그들이 새로운 것이라면, 이들은 공지된 방법 그대로 제조될 수 있다.
화학식 IV의 화합물에서, L1은, 바람직하게는 Cl, Br, I를 나타내고, 또는 유리 또는 반응적으로 변형된 OH 기, 예를 들어, 활성화된 에스테르, 이미다졸리드 또는 1-6 C 원자를 갖는 알킬술포닐옥시 (바람직하게는 메틸술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시) 또는 6-10 C 원자를 갖는 아릴술포닐옥시 (바람직하게는 페닐- 또는 p-톨릴술포닐옥시)를 나타낸다.
본 반응은 일반적으로 산-결합제, 바람직하게는 유기 염기, 예를 들어 DIPEA, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린의 존재 하에서 수행된다.
알카리 또는 알카리 토금속 히드록사이드, 카보네이트 또는 바이카보네이트 또는 알카리 또는 알카리 토금속, 바람직하게는 포타슘, 소듐, 칼슘 또는 세슘의 약산의 다른 염의 첨가가 또한 바람직하다.
사용된 조건에 따라, 반응 시간은 몇분 내지 14일 사이이고, 반응 온도는 약 -30℃ 및 140℃ 사이이고, 보통 -10℃ 및 90℃ 사이이고, 특히 약 0℃ 및 약 70℃ 사이이다.
적당한 불활성 용매의 예는 히드로카본, 예를 들어 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌; 클로로화된 히드로카본, 예를 들어 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 카본 테트라클로라이드, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알콜, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르, 예를 들어, 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (diglyme, 디글림); 케톤, 예를 들어, 아세톤 또는 부탄온; 아미드, 예를 들어, 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드(DMF); 니트릴, 예를 들어, 아세토니트릴; 술폭시드, 예를 들어 디메틸 술폭시드 (DMSO); 카본 디설파이드; 카복실산, 예를 들어, 포름산 또는 아세트산; 니트로 화합물, 예를 들어 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르, 예를 들어, 에틸 아세테이트, 또는 상기 용매의 혼합물이다.
특히 바람직한 것은 아세토니트릴, 디클로로메탄 및/또는 DMF이다.
에테르의 절단은 당해 기술분야의 전문가에게 알려진 방법으로 수행된다.
에테르 절단의 표준 방법은, 예를 들어, 메틸 에테르의 표준 절단 방법은, 보론 트리브로마이드를 사용한다.
수소화분해적으로 제거가능한 기, 예를 들어 벤질 에테르의 절단은, 예를 들어, 촉매(예를 들어, 유리하게는 카본과 같은 지지체에 부착된 귀금속 촉매, 예를 들어 팔라듐) 존재 하에서 수소로 처리하는 것에 의해 절단될 수 있다. 여기서 적당한 용매는 상기 나타내었으며, 특히, 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜, 또는 DMF와 같은 아미드가 있다. 상기 수소화분해는 일반적으로 약 0 및 100℃ 사이의 온도 및 약 1 및 200 bar 사이의 압력, 바람직하게는 20-30℃ 및 1-10 bar이다.
에스테르는 아세트산 또는 물 중 NaOH 또는 KOH, 물/THF 또는 물/디옥산을 사용하여, 0 및 100℃ 사이의 온도에서 비누화될 수 있다.
질소의 알킬화는 당해 기술분야의 전문가에게 알려진 표준 조건하에서 수행된다.
화학식 I의 화합물은, 덧붙여, 가용매분해, 특히 수소화 분해에 의해 그들의 기능적 유도체로부터 그들을 유리시키는 것에 의해 얻어질 수 있다.
가용매분해 또는 수소화분해를 위한 바람직한 출발물질은, 하나 이상의 유리 아미노 및/또는 히드록실기 대신에 대응하는 보호된 아미노 및/또는 히드록실기를 포함하는 것들이며, 바람직하게는 N 원자에 결합된 H 원자 대신에 아미노-보호기를 수반하는 물질, 예를 들어 화학식 I로 확인되나 NHR'(여기서 R'는 아미노-보호기, 예를 들어 BOC 또는 CBZ를 나타낸다)를 NH2기 대신에 포함하는 물질들이다.
보다 바람직한 출발물질은 히드록실기의 H 원자 대신에 히드록실-보호기를 수반하는 물질, 예를 들어 화학식 I로 확인되나 R"O-페닐기 (여기서 R"는 히드록실-보호기를 나타낸다)를 히드록시페닐기 대신에 포함하는 물질이다.
다수의 동일 또는 다른-보호된 아미노 및/또는 히드록실기는 출발 물질의 분자 내에 존재하는 것이 또한 가능하다. 만약 존재하는 보호기가 서로 다르다면, 이들은 많은 경우에서 선택적으로 절단될 수 있다.
표현 "아미노-보호기"는 일반적인 용어로 알려져 있고, 분자 내 여기 저기서 수행되어지는 원하는 화학 반응에 대하여 아미노기를 보호(블록킹)하기에 적당하면서, 원하는 화학 반응 후에 용이하게 제거되는 기에 관한 것이다. 전형적으로 그러한 기는, 특히 비치환 또는 치환된 아실, 아릴, 아르알콕시메틸 또는 아랄킬기이다. 아미노-보호기는 원하는 반응(또는 반응 시퀀스) 후 제거되기 때문에, 그들의 타입 및 크기는 중요하지 않으나, 바람직한 것은 1-20, 특히 1-8, C 원자를 갖는 것들이다. 표현 "아실기"는, 본 과정과 관련하여 가장 넓은 의미로 이해되어야 한다. 이것은 지방족, 아르앨리패틱, 방향족 또는 헤테로시클릭 카복실산 또는 술폰산, 및, 특히, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐 및 특히 아르알콕시카보닐기로부터 유도된 아실기를 포함한다. 그러한 아실기의 예는, 알카노일, 예를 들어 아세틸, 프로피오닐, 부티릴; 아르알카노일(aralkanoyl), 예를 들어, 페닐아세틸; 아로일(aroyl), 예를 들어, 벤조일, 톨릴; 아릴옥시알카노일, 예를 들어 POA; 알콕시카보닐, 예를 들어, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, BOC, 2-요오도에톡시카보닐; 아르알콕시카보닐, 예를 들어, CBZ ("카보벤즈옥시"), 4-메톡시벤질옥시카보닐, FMOC; 아릴술포닐, 예를 들어, Mtr, Pbf, Pmc가 있다. 바람직한 아미노-보호기는 BOC 및 Mtr, 또한 CBZ, Fmoc, 벤질 및 아세틸이 있다.
표현 "히드록실-보호기"은 일반적인 용어로 또한 알려져 있고, 화학 반응에 대하여 히드록실기를 보호하기에 적당하나, 분자 내에서 여기 저기 일어나는 원하는 화학 반응 후에 용이하게 제거되는 기에 관한 것이다. 그러한 기의 전형적인 것은 상기 언급된 비치환 또는 치환된 아릴, 아랄킬 또는 아실기, 또한 알킬기이다. 히드록실-보호기의 성질 및 크기는, 그들이 원하는 화학 반응 또는 반응 시퀀스 후에 다시 제거될 것이기 때문에, 중요하지 않으나, 바람직한 것은 1-20, 특히 1-10, C 원자를 갖는 기이다. 히드록실-보호기의 예는, 그중에서도, tert- 카보닐, 벤질, p-니트로벤조일, p-톨루엔술포닐, tert-부틸 및 아세틸이고, 여기서 벤질 및 tert-부틸이 특히 바람직하다. 아스파르트산 및 글루탐산에서 COOH기는 바람직하게는 그들의 tert-부틸 에스테르 (예를 들어 Asp(OBut))의 형태로 보호된다.
화학식 I의 화합물은, 그들의 기능적 유도체로부터 해방되는 데-사용된 보호기에 따라 다르다- 예를 들어 강산, 유리하게는 TFA 또는 과염소산뿐만 아니라 다른 강한 무기산, 예를 들어 염산 또는 황산; 강한 유기산, 예를 들어 트리클로로아세트산; 또는 술폰산, 예를 들어 벤젠- 또는 p-톨루엔술폰산을 사용하여, 그들의 기능적 유도체로부터 유리된다. 추가적인 불활성 용매가 존재할 수 있으나, 항상 필요한 것은 아니다.
적당한 불활성 용매는, 바람직하게는 유기, 예를 들어 카복실산, 예를 들어, 아세트산; 에테르, 예를 들어, 테트라히드로푸란 또는 디옥산; 아미드, 예를 들어 DMF; 할로겐화된 히드로카본, 예를 들어, 디클로로메탄; 또한 알콜, 예를 들어, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올; 및 물이 있다. 상기 언급된 용매의 혼합물 또한 적당하다. TFA가 다른 용매 추가 없이 과량으로 바람직하게는 사용되고, 과염소산은 아세트산 및 70% 과염소산이 9:1의 비로 혼합된 형태로 바람직하게 사용된다. 절단을 위한 반응 온도는 유리하게는 약 0　및 약 50℃ 사이, 바람직하게는 15 및 30℃ 사이 (실내 온도)이다.
BOC, OBut, Pbf, Pmc 및 Mtr 기는, 예를 들어, 바람직하게는 15-30℃ 에서 디클로로메탄의 TFA를 사용하여 또는 디옥산의 약 3　내지 5　N HCl를 사용하여 절단될 수 있고, FMOC 기는 15-30℃ 에서 DMF의 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피레리딘의 5 내지 50% 용액을 사용하여 절단될 수 있다.
수소화분해적으로 제거가능한 보호기(예를 들어 CBZ 또는 벤질)는 절단될 수 있는데, 예를 들어, 촉매(예를 들어, 카본과 같은 지지체에서 파라듐과 같은 귀-금속 촉매)의 존재 하에서 수소 처리에 의해 절단될 수 있다. 적당한 용매는 여기서 상기 나타낸 것들이며, 특히, 예를 들어, 알콜, 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올; 또는 아미드, 예를 들어 DMF이다. 수소화분해는 일반적으로 약 0　및 100℃ 사이의 온도 및 약 1　및 200 bar 사이의 압력, 바람직하게는 20-30℃ 온도 및 1-10　bar의 압력에서 수행된다. CBZ 기의 수소화분해는, 예를 들어, 20-30℃ 온도에서 메탄올 중의 5　 내지 10% Pd/C에서 잘 성공하고 또는 메탄올/DMF 중의 Pd/C의 암모늄 포메이트(수소 대신)를 사용하여 성공한다.
약제학적염 및 다른 형태
본 발명에 따른 상기 화합물은 그들의 최종 비-염 형태로 사용될 수 있다. 다른 한편, 본 발명은 또한 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 이들 화합물의 용도 또한 포함하며, 이들은 당해 기술분야에서 이전에 알려진 다양한 유기 및 무기산 및 염기로부터 유도될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 형태는 종래 방법으로 제조된 대부분에 대한 것이다. 화학식 I의 화합물이 카복실기를 포함하면, 그들의 적당한 염들 중 하나는 화합물을 적당한 염기와 반응시켜 대응하는 염기-부가 염을 생성하는 것으로 형성될 수 있다. 그러한 염기는, 예를 들어, 포타슘 히드록사이드, 소듐 히드록사이드 및 리튬 히드록사이드를 포함하는 알카리 금속 히드록사이드; 알카리-토 금속 히드록사이드, 예를 들어, 바륨 히드록사이드 및 칼슘 히드록사이드; 알카리 금속 알콕시드, 예를 들어 포타슘 에톡시드 및 소듐 프로폭시드; 및 다양한 유기 염기, 예를 들어, 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민이다. 화학식 I의 화합물의 알루미늄 염이 유사하게 포함된다. 화학식 I의 어떤 화합물의 경우에, 산-부가염은 이들 화합물을 다음 약제학적으로 허용가능한 유기 및 무기산으로 처리하는 것에 의해 형성될 수 있으며, 이 약제학적으로 허용가능한 유기 및 무기산은, 예를 들어, 히드로겐 할라이드, 예를 들어, 히드로겐 클로라이드, 히드로겐 브로마이드 또는 히드로겐 요오다이드; 다른 광산(mineral acid) 및 이의 대응하는 염, 예를 들어, 설페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 및 이와 같은 것들; 및 알킬- 및 모노아릴-술포네이트, 예를 들어, 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트; 및 다른 유기산 및 이의 대응하는 염, 예를 들어, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트(tartrate), 말리에이트(maleate), 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코베이트 및 이와 같은 것들이다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산-부가염은 다음을 포함한다: 아세테이트, 아디페이트(adipate), 알지네이트(alginate), 아르지네이트(arginate), 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트(besylate), 바이설페이트, 바이설파이트(bisulfite), 브로마이드, 부티레이트, 캠포레이트(camphorate), 캠퍼술포네이트(camphosulphonate), 카프릴레이트(caprylate), 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 시클로펜탄-프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실설페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 갈락터레이트(galacterate) (점액 산의), 갈락투로네이트(galacturonate), 글루코헵타노에이트(glucoheptanoate), 클루코네이트(gluconate), 글루타메이트(glutamate), 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트(hexanoate), 힙퓨레이트(hippurate), 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트(isethionate), 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트(lactobionate), 말레이트, 말리에이트, 말로네이트(malonate), 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올리에이트(oleate), 팔모에이트(palmoate), 펙티네이트(pectinate), 퍼설페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트, 그러나 이에 한정되지는 않는다.
덧붙여, 본 발명에 따른 화합물의 염기염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(III), 철(II), 리튬, 마그네슘, 망간(III), 망간(II), 포타슘, 소듐 및 아연염을 포함하나, 이는 제한을 나타내는 것을 의도하지는 않는다. 상기 언급된 염들 중, 바람직한 것은 암모늄; 알카리 금속 염, 소듐 및 포타슘; 및 알카리 토금속 염, 칼슘 및 마그네슘이다. 약제학적으로 허용가능한 유기 무독성 염기로부터 유래된 화학식 I의 화합물의 염은, 일차, 이차 및 삼차 아민의 염, 치환된 아민을 포함하며, 또한 자연적으로 발생하는 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 알지닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 클로린, N,N'-디벤질-에틸렌디아민(benzathine), 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라브아민, 이소프로필아민, 리도카인, 리신, 메글루민(meglumine), N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민(theobromine), 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 tris-(히드록시메틸)-메틸아민 (트로메타민)을 포함하나, 이는 제한하는 것을 의도하는 것은 아니다.
염기성 질소 함유기를 포함하는 본 발명의 화합물은, (C1-C4)알킬 할라이드와 같은 시약, 예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디(C1-C4)알킬설페이트, 예를 들어, 디메틸, 디에틸 및 디아밀설페이트; (C10-C18)알킬 할라이드, 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 아릴(C1-C4)알킬 할라이드, 예를 들어, 벤질 클로라이드 및 펜에틸 브로마이드를 사용하여, 사이온화(quaternised)될 수 있다. 본 발명에 따른 물- 및 오일-용해성 화합물은 그러한 염을 이용해 제조될 수 있다.
바람직한 상기 언급된 약제학적염은, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 클루코네이트, 헤미숙시네이트, 힙퓨레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올리에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 소듐 포스페이트, 스테아레이트, 설페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트및 트로메타민을 포함하나, 이는 제한하고자 의도된 것은 아니다.
염기성 화학식 I의 화합물의 산-부가염은, 충분한 함량의 원하는 산과 유리 염기 형태를 접촉하게 하고, 종래 방법으로 염의 형성을 야기하여, 제조된다. 상기 유리 염기는 상기 염 형태를 염기와 접촉하게 하고 종래 방법으로 유리 염기를 분리하여 재생될 수 있다. 유리 염기 형태는, 어떤 물리적 성질, 예를 들어 극성 용매에서의 용해도에 대하여 그의 대응하는 염 형태와 어떤 점에서는 다르나, 그러나 본 발명의 목적을 위하여, 그 외에는 염은 그의 각 유리 염기 형태와 대응한다.
언급한 것처럼, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염기-부가염은, 금속 또는 아민, 예를 들어 알카리 금속 및 알카리 토금속 또는 유기 아민으로 형성된다. 바람직한 금속은 소듐, 포타슘, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.
본 발명에 따른 산 화합물의 염기-부가 염은 유리 산 형태를 충분한 함량의 원하는 염기와 접촉시키고, 종래 방법으로 염의 형성을 야기하여 제조된다. 유리 산은 상기 염을 산과 접촉시키고 종래 방법으로 유리산을 분리하여 재생될 수 있다. 유리산 형태는 어떤 물리적 성질, 예를 들어 극성 용매에서의 용해도와 같은 점에서는 대응하는 염 형태와 다르나, 본 발명의 목적을 위해서 그외에는 그의 각 유리 산 형태와 대응한다.
만약 본 발명에 따른 화합물이 이 타입의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 하나 이상의 기를 포함하면, 본 발명은 또한 다중 염을 포함한다. 전형적인 다중 염 형태는, 예를 들어, 바이타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디소듐 및 트리히드로클로라이드를 포함하나, 이는 제한하는 것을 의도한 것은 아니다.
상기 언급된 것과 관련해서, 본 관련성에서 표현 "약제학적으로 허용가능한 염"은 염들 중 하나의 형태로 화학식 I의 화합물을 포함하는 활성 성분을 의미하는 것으로 사용되며, 특히 만약 이 염 형태가 활성 성분의 유리 형태 또는 이전에 사용된 활성 성분의 다른 염 형태 어떠한 것과도 비교된 활성 성분에서 약물학적 성질을 개선한다면, 이를 의미하는 것으로 보여질 수 있다. 활성 성분의 약제학적으로 허용가능한 염 형태는 처음으로 원하는 이전에는 갖지 않았던 약물학적 성질을 갖는 이 활성 성분을 또한 제공할 수 있고 신체에 치료적 효능과 관련하여 이 활성 성분의 약동학에 양성적 영향을 미칠 수 있다.
동위원소
덧붙여, 화학식 I의 화합물은 그의 동위원소 표지된 형태를 포함하는 것을 의도한다. 화학식 I의 화합물의 동위원소-표지된 형태는, 화합물의 하나 이상의 원자가, 보통 자연 발생한 원자의 원자량 또는 원자수와 다른 원자량 또는 원자수를 갖는 원자 또는 원자들에 의해 대체된다는 사실을 제외하고는 이 화합물과 동일하다. 상업적으로 용이하게 이용가능하고, 잘 알려진 방법으로 화학식 I의 화합물에 통합될 수 있는 동위원소의 예들은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 및 염소의 동위원소들이며, 예를 들어 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36CI이 각각 있다. 하나 이상의 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자들의 동위원소를 포함하는 화학식 I의 화합물, 그의 프로드러그, 또는 약제학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 일부로 의도된다. 화학식 I의 동위원소-표지된 화합물은 수 많은 유리한 방법으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 방사성 동위원소, 예를 들어, 3H 또는 14C가 통합되어 있는 화학식 I의 동위원소-표지된 화합물은 약제 및/또는 기판 조직 분포 분석(substrate tissue distribution assay)에 적당하다. 이들 방사성 동위원소, i.e. 삼중수소 (3H) 및 카본-14 (14C)는, 단순한 제조 및 우수한 검출성으로 인해 특히 바람직하다. 보다 무거운 동위원소, 예를 들어, 중수소 (2H)를 화학식 I의 화합물로 통합하면 이 동위원소 표지된 화합물의 보다 높은 물질 대사 안정성으로 인하여 치료적 장점을 갖는다. 보다 높은 물질대사 안정성은 직접적으로 생체내 반감기의 증가 또는 보다 낮은 복용량으로 바뀌며, 이는 대부분의 환경하에서 본 발명의 바람직한 실시예를 나타낼 것이다. 화학식 I의 동위원소 표지된 화합물은, 본 문서의 보통 합성식 및 관련된 설명, 실시예부 및 제조부에서, 개시된 절차를, 용이하게 이용가능한 동위원소-표지된 반응체로 비-동위원소-표지된 반응체를 대체하는 것에 의해 제조될 수 있다.
중수소 (2H)는 또한 일차 동적 동위원소 효과에 의해 화합물의 산화적 대사를 조작하기 위한 목적으로 화학식 I의 화합물에 통합될 수 있다. 일차 동적 동위원소 효과는 동위원소 핵의 교환 결과인 화학 반응 속도의 변화이며, 이는 결국 동위원소 교환 후 공유 결합 형성에 필요한 바닥 상태 에너지에서의 변화에 의해 야기된다. 보다 무거운 동위원소의 교환은 보통 화학 결합을 위한 바닥 상태 에너지를 낮추는 결과를 가져오므로 율속-제한(rate-limiting) 결합 절단의 속도 감소를 야기한다. 만약 결합 절단이 다중 생성물 반응의 코디네이트를 따라 안장점 영역(saddle-point region) 내 또는 근처 내에서 발생한다면, 생성물 분포 비는 실질적으로 변경될 수 있다. 설명하자면, 만약 중수소가 비교환가능한 위치에서 탄소원자와 결합되어 있다면, kM/kD = 2-7의 속도 차이가 전형적이다. 만약 이 속도 차이가 산화에 민감한 화학식 I의 화합물에 성공적으로 적용된다면, 생체 내 이 화합물의 프로파일은 매우 변경될 수 있고 결과적으로 약물학적 성질을 개선한다.
치료제를 발견하고 개발할 때, 당해 기술분야의 전문가는 생체외에서 바람직한 성질을 갖는 약물학적 파라미터를 최적화하고자 시도한다. 좋지 못한 약물학적 프로파일을 갖는 많은 화합물들은 산화적 대사에 민감하다고 가정하는 것은 타당성이 있다. 현재 이용가능한 생체외 간 마이크로솜 분석은 이 타입의 산화적 대사 과정에서 가치있는 정보를 제공하며, 결국 그러한 산화적 대사에 대한 저항성을 통해 개선된 안정성을 갖는 중수소화된 화학식 I의 화합물의 합리적인 디자인을 만들 수 있게 한다. 화학식 I의 화합물의 약물학적 프로파링에서 커다란 개선점이 이에 따라 얻어지며, 생체내 반감기(t/2)의 증가, 최대 치료 효과에서의 농도(Cmax), 복용량 및 재료 가격의 측면에서 긍정적으로 나타될 수 있다.
다음은 상기의 것을 설명하고자 의도된 것이다: 산화적 대사를 위한 다중 잠재적 공격 사이트, 예를 들어 벤질자리 수소(benzylic hydrogen) 원자 및 질소 원자에 결합된 원자를 갖는 화학식 I의 화합물은, 다양한 조합의 수소 원자들을 중수소 원자로 대체하여, 이들 수소 원자의 일부, 대부분 또는 모두를 중수소 원자를 대체하는 일련의 유사체(analogue)로 제조된다. 반감기 결정은, 산화적 대사에 대한 저항성의 개선이 개선된 정도까지를 유리하고 정확하게 결정할 수 있게 한다. 이 방법에서, 본 모 화합물(parent compound)의 반감기는 이런 타입의 중수소-수소 교환의 결과로서 100%까지 연장될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 중수소-수소 교환은 원하지 않는 독성 대사산물을 줄이거나 제거하기 위하여 출발 물질의 대사산물 스펙트럼을 우호적으로 변형하기 위하여 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 만약 독성 대사산물이 산화적 탄소-수소(C-H) 결합 절단을 통해 나타난다면, 중수소화된 유사체는, 특정 산화가 속도-결정 단계가 아닐지라도, 원하지 않는 대사산물의 생성을 크게 줄이거나 또는 제거할 것으로 논리적으로 추정될 수 있다. 중소소-수소 교환과 관련한 문헌에서 언급된 추가 정보는, 예를 들어 Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, 및 Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993에서 찾아질 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 적어도 하나의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 이용가능한 염, 토우토머 및 스테레오아이소머, 모든 비의 이들의 혼합물 및 선택적으로 부형제(excipient) 및/또는 보조제(adjuvant)를 포함하는 약제에 관한 것이다.
약제학적 제제는 단위 복용량 당 소정 함량의 활성성분을 포함하는 단위 복용 형태로 투여될 수 있다. 그러한 단위는, 예를 들어, 0.5　mg 내지 1 g, 바람직하게는 1　mg 내지 700　mg, 특히 바람직하게는 5　mg 내지 100　mg의 본 발명에 따른 화합물 포함하며, 이는 치료된 상태, 투여 방법 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 달라지며, 또는 약제학적 제제는 단위 복용량 당 소정 함량의 활성 성분을 포함하는 단위 복용 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 단위 복용 제제는 상기 나타낸 것과 같은, 일일량(daily dose) 또는 부분 량, 또는 활성성분의 대응하는 분율을 포함하는 것들이다. 게다가, 이 타입의 약제학적 제제는 약제학적 기술분야에서 일반적으로 알려진 절차를 사용하여 제조될 수 있다.
약제학적 제제는 원하는 적당한 방법, 경구[볼(buccal) 또는 혀밑(sublingual) 포함], 직장, 코, 국부 (볼, 혀밑 또는 경피 포함), 질(vaginal) 또는 비경구 [피하, 근육내, 정맥 또는 피내(intradermal) 포함] 방법 어떤 것을 통해서도 투여되기에 적합화될 수 있다. 그러한 제제는 약제학적 기술분야에서 공지된 모든 과정, 예를 들어 활성 성분과 부형제 또는 보조제를 조합하여 제조될 수 있다.
경구 투여를 위해 적합화된 약제학적 제제는, 별도의 단위, 예를 들어 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체 중 용액 또는 서스펜션; 식용가능한 기포 또는 기포 식품; 또는 수중유 액상 에멀젼 또는 유중수 액상 에멀절과 같은 별도 단위로서 투여될 수 있다.
그러므로, 예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로 경구 투여되는 경우에, 활성-성분 요소는 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물 및 이와 같은 것들과 같이 경구, 비독성 및 약제학적으로 허용가능한 불활성 부형제와 조합될 수 있다. 분말은 적당한 미세 크기로 화합물을 세분하고 이를 유사한 방법으로 세분된 약제학적 부형제, 예를 들어 식용가능한 탄수화물, 예를 들어 전분 또는 마니톨과 같은 것과 함께 혼합하여 제조된다. 향료, 방부제, 분산제 및 염료 마찬가지로 존재할 수도 있다.
캡슐은, 상술한 것과 같이 분말 혼합물을 제조하고 이 것으로 형상화된 젤라틴 껍질을 채우는 것으로 제조된다. 널리 알려진 고체 형태의 규산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 활주제 또는 윤활제가 충진 동작 전에 분말 혼합물에 추가될 수 있다. 붕괴제(disintegrant) 또는 가용화제, 예를 들어, 한천, 칼슘 카보네이트 또는 소듐 카보네이트가 캡슐을 섭취한 후 약제의 이용성을 개선하기 위하여, 또한 첨가될 수 있다.
게다가, 만약 원하거나 또는 필요하다면, 적당한 결합제, 윤활제 및 붕괴제뿐만 아니라 염료 또한 상기 혼합물에 통합될 수 있다. 적당한 결합제는, 전분, 젤라틴, 예를 들어, 글루코스 또는 beta-락토오스, 옥수수 유래 감미제와 같은 천연 설탕, 아카시아, 트라가칸스 또는 소듐 알지네이트와 같은 천연 또는 합성 고무, 카복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 및 이와 같은 것들을 포함한다. 이들 복용 형태에 사용된 윤활제는 소듐 올리에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 및 이와 같은 것을 포함한다. 붕괴제는, 이에 제한없이, 전분, 메틸셀룰로오스, 아가(agar), 벤토나이트, 잔탄검 및 이와 같은 것을 포함한다. 정제는, 분말 혼합물 제조, 과립화 또는 상기 혼합물의 건식 압축, 윤활제 및 붕괴제 추가 및 전체 혼합물을 가압하여 정제즐 제조하는 것에 의해 제제화된다. 분말 혼합물은 상술한 것처럼, 희석제 또는 염기, 선택적으로 결합제, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로오스, 알지네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈, 용해 지연제, 예를 들어, 파라핀, 흡수 가속화제, 예를 들어, 4급 염, 및/또는 흡수제, 예를 들어, 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트를 적당한 방법으로 미분화된 화합물과 혼합하여 제조된다. 분말 혼합물은 이것을, 바인더, 예를 들어, 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액 또는 셀룰로오스 또는 폴리머 물질의 용액으로 젖게 하고, 이것을 체를 통해 가압하여 제조될 수 있다. 과립화에 대한 다른 방안은, 분말 혼합물을 정제 기계를 통과하게 하여, 비균일 형태의 덩어리를 만들고, 이를 부셔 과립을 형성할 수 있다. 과립은 정제 주입 몰드에 부착하는 것을 방지하기 위하여 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 미네랄 오일을 추가하여 윤활유가 발라지게 될 수 있다. 윤활유 발라진 혼합물은 이후 가압되어 정제를 제공한다. 본 발명에 따른 화합물은 자유 유동성 불활성 부형제와 조합될 수 있고 이후 직접적으로 가압되어 과립화 또는 건식 가압 단계를 거치지 않고 정제를 제공할 수 있다. 셀락 밀봉층(shellac sealing layer), 설탕 또는 폴리머 물질층 및 왁스의 광택층으로 이루어지는 투명 또는 불투명한 보호층이 존재할 수 있다. 다른 복용 단위들을 구별할 수 있도록 이들 코팅층에 염료를 추가할 수 있다.
경구용 액체, 예를 들어, 용액, 시럽 및 엘릭시르(elixir)는, 주어진 정량이 미리 명시된 함량의 화합물을 포함하도록 복용 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 수성 용액 내 화합물을 적당한 향료와 함께 용해시켜 제조되는 반면에 엘릭시르는 무독성 알코올 비이클(vehicle)를 사용하여 제조된다. 서스펜션은 무독성 비이클에 화합물을 분산시켜 제조된다. 가용화제 및 에멀젼화제, 예를 들어, 에톡시화된 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 솔비톨 에테르; 방부제; 향 첨가제, 예를 들어, 페파민트 오일; 또는 천연 감미제 또는 사카린, 또는 다른 인공 감미제 및 이와 같은 것들이 마찬가지로 첨가될 수 있다.
경구 투여용 단위 복용 제제는, 원한다면, 마이크로캡슐로 캡슐화될 수 있다. 상기 제제는, 방출이 연장 또는 지연되는 방법, 예를 들어 폴리머, 왁스 등으로 입자 물질을 코팅 또는 감싸는 방법으로 또한 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 이용가능한 염, 토우토머 및 스테레오아이소머는 리포솜 전달 시스템, 예를 들어, 작은 유니라멜라 비이클(unilamellar vesicle), 큰 유니라멜라 비이클 및 멀티라멜라 비이클의 형태로 또한 투여될 수 있다. 리포솜은 여러가지 인지질, 예를 들어, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 이용가능한 염, 토우토머 및 스테레오아이소머는 화합물 분자가 결합된 개별적 담체로서 모노클로날 항체를 사용하여 전달될 수 있다. 화합물은 목적 약제 담체로서 용해가능한 폴리머에 또한 결합될 수 있다. 그러한 폴리머는 폴리비닐피롤리돈, 피란 코폴리머, 폴리히드록시프로필메타크릴아미도페놀, 폴리히드록시에틸아스파트아미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥사이드 폴리리신을 포함할 수 있으며, 팔미토일 라디칼로 치환될 수 있다. 상기 화합물은 생분해성 폴리머류에 또한 결합될 수 도 있으며, 이 생분해성 폴리머는 약제, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리히드록시뷰티르산, 폴리-오쏘에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로겔의 가교된 또는 양친매성 블록 코폴리머의 방출을 제어하기에 적당하다.
경피 투여에 적합화된 약제학적 제제는, 수용자의 표피에 밀착되게 펼쳐지도록 독립된 플라스터(plaster)로서 투여될 수 있다. 그러므로, 예를 들어, 활성성분은, Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)에 일반 용어로서 설명된 것처럼 이온토포레시스(iontophoresis)에 의해 플라스터로부터 전달될 수 있다.
국부 투여용으로 적합화된 약제학적화합물은, 연고, 크림, 서스펜션, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제제화될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 치료를 위해서, 상기 제제는 국부 연고 또는 크림으로 적용되는 것이 바람직하다. 연고를 만드는 제제의 경우에, 활성성분은 파라핀 또는 물-혼합성 크림 염기와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 염기 또는 유중수 염기와 함께 크림으로 제제화될 수 있다.
눈에 국부 적용하기 위해 적합화된 약제학적 제제는 안약을 포함하며, 여기서 활성 성분은 적당한 담체, 특히 수성 용매 내에 용해 또는 현탁된다.
입 내 국부 적용을 위하여 적합화된 약제학적 제제는 라진지(lozenge), 파스틸(pastille) 및 구강청결제(mouthwashe)을 포함한다.
직장 투여를 위해 적합화된 약제학적 제제는 좌약 또는 관장 형태로 투여될 수 있다.
코 투여를 위해 적합화된 약제학적 제제는 담체 물질이 고체이고, 거친 분말을 포함하며, 예를 들어 20-500 미크론의 입자크기를 갖고, 코로 들이마시는 방법, 즉 코에 밀접하게 고정한, 분말을 포함하는 용기로부터 코 통로를 통해 빠르게 흡입하는 방법으로 투여된다. 담체 물질로서 액체를 사용하는 코 스프레이 또는 점비약(nose drops)으로서 투여되기에 적당한 제제는 물 또는 오일내에서 활성-성분 용액을 포함한다.
흡입으로 투여되도록 적합회된 약제학적 제제는 미세 입자 먼지 또는 미스트를 포함하며, 이들은 에어로졸, 분무기 또는 취입기(insufflator)를 구비한 다양한 타입의 고압 디스펜서로 생성될 수 있다.
질 투여용으로 적합화된 약제학적 제제는 질 좌약(pessaries), 탐폰(tampon), 크림, 겔, 페이스트, 기포 또는 스프레이 제제로서 투여될 수 있다.
비 경구 투여용으로 적합화된 약제학적 제제는 치료받을 환자의 혈액과 등장액이 되게 하는 항산화제, 완충제, 정균 및 용질을 포함하는 수성 및 비수성 무균 주사 용액; 및 서스펜션 매체 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 무균 서스펜션을 포함한다. 상기 제제는 단일 복용량 또는 다중 복용 용기, 예를 들어 멸균된 앰플 및 바이알로 투여되고, 냉동 건조(동결 건조) 상태로 저장되어, 예를 들어 주사 목적인 경우에 , 사용 전에 바로 단지 무균 담체를 추가할 필요가 있다. 레시피에 따라 제조된 주사 용액 및 서스펜션은 무균 분말, 과립 및 정제로 제조될 수 있다.
상기 특히 언급된 구성외에, 상기 제제는 또한 특정 타입의 제제에 대하여 선행 문헌에서 사용되는 다른 시약, 예를 들어, 경구 투여에 적당한 제제는 향을 포함할 수도 있다는 것은 말할 필요도 없다.
화학식 I의 화합물의 치료적으로 효과적인 함량은 수 많은 인자들, 예를 들어, 동물의 나이 및 체중, 치료를 요하는 정확한 상태 및 그것의 심각성, 제제의 성질 및 투여의 방법에 달려 있고, 궁극적으로 치료하는 의사 또는 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 종양성 증식, 예를 들어 결장 또는 유방암종의 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물의 효과적인 함량은, 일반적으로 하루 환자(포유류)의 체중의 0.1 내지 100　mg/kg이고 특히 전형적으로 하루 환자의 체중당 1 내지 10　mg/kg이다. 그러므로 체중 70kg의 어른 성인의 하루 실제 량은 보통 70 및 700　mg의 사이이고, 여기서 이 함량은 하루 단일 복용량으로 또는 총 하루 투여량이 같게 일련의 일부 복용량(예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 6)으로 하루에 투여된다. 그의 생리학적으로 기능적인 유도체의 염 또는 용매 화합물의 효과적인 함량은 본 발명 그 자체에 따른 화합물의 효과적인 함량의 분율로서 결정될 수 있다. 유사한 복용량은 상기 언급된 다른 상태의 치료를 위해 적당하다고 추정될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 이용가능한 염, 토우토머 및 스테레오아이소머, 모든 비로서 이들의 혼합물 및 적어도 하나의 추가적인 약제 활성 성분을 포함하는 약제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 다음의 별도 팩으로 이루어지는 세트(키트)에 관한 것이다:
(a) 효과적인 함량의 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 이용가능한 염, 토우토머 및 스테레오아이소머, 모든 비로서 이들의 혼합물,
및
(b) 효과적인 함량의 추가적인 약제 활성 성분.
상기 세트는 적당한 용기, 예를 들어, 박스, 개별 병, 백 또는 앰플을 포함한다. 상기 세트는, 예를 들어 별도의 앰플을 포함하며, 각각은 효과적인 함량의 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 이용가능한 염, 토우토머 및 스테레오아이소머, 모든 비로서 이들의 혼합물, 및 효과적인 함량의 약제 활성 성분이 용해되거나 동결 건조된 형태로 포함된다.
사용
본 발명은 암, 패혈증성 쇼크, 단순성 녹내장(POAG), 과다형성, 류마티스 관절염, 건선, 동맥경화, 망막증, 퇴행성 관절염, 자궁내막증, 만성 염증, 및/또는 신경변성질환, 예를 들어 알츠하이머병의 치료를 위해 사용되기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 암, 패혈증성 쇼크, 단순성 녹내장(POAG), 과다형성, 류마티스 관절염, 건선, 동맥경화, 망막증, 퇴행성 관절염, 자궁내막증, 만성 염증, 및/또는 신경변성질환, 예를 들어 알츠하이머병의 치료용 약제의 제조를 위하여 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 암, 패혈증성 쇼크, 단순성 녹내장(POAG), 과다형성, 류마티스 관절염, 건선, 동맥경화, 망막증, 퇴행성 관절염, 자궁내막증, 만성 염증, 및/또는 신경변성질환, 예를 들어 알츠하이머병으로부터 선택된, 질환을 갖는 포유류를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 표유류에 치료적으로 효과적인 함량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 화합물은 암 질환 및 염증성 질환의 치료 및 제어에 있어서 포유류, 특히 인간에 대하여 약제학적 활성성분으로서 적당하다.
숙주 또는 환자는 어떠한 포유류 종, 예를 들어 영장류(primate species), 특히 인간; 마우스, 랫 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼; 말, 소, 개, 고양이 등에 속할 수 있다. 동물 모델은 실험적 조사를 위해 중요하고 인간 질환의 치료를 위한 모델을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물로 치료시 특정 세포에 대한 민감성은 생체외 시험으로 결정될 수 있다. 전형적으로, 세포 배양은, 항 IgM과 같은 활성 시약이 표면 마커의 발현과 같은 세포 반응을 유도하기에 충분한 기간, 통상 약 1시간에서 한주 사이의 기간 동안 다양한 농도로 본 발명에 따른 화합물과 조합된다. 생체외 시험은 혈액 또는 생체 검사 샘플로부터 배양된 세포를 사용하여 수행될 수 있다. 발현된 표면 마커의 함량은 상기 마커를 인식하는 특정 항체를 사용하는 유세포 분석기(flow cytometry)로 평가된다.
복용량은 사용된 특정 화합물, 특정 질환, 환자 상태 등에 따라 변화한다. 치료적 복용량은 전형적으로, 환자의 생존 능력은 유지되면서 목적 조직에서 원하지 않는 세포 집단을 상당히 줄이기에 충분한 양이다. 치료는 일반적으로 상당한 감소가 일어날 때까지, 예를 들어 세포 부하의 적어도 약 50% 감소가 일어날 때까지 계속되고, 더 이상 원하지 않는 세포가 근본적으로 인체 내에서 검출되지 않을 때까지 계속될 수 있다.
신호 전달 경로의 확인 및 다양한 신호 전달 경로들 사이의 상호작용을 검출하기 위하여, 다양한 과학자들이 적당한 모델 또는 모델 시스템, 예를 들어 배양 모델(예를 들어 Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) 및 형질 전환 동물의 모델(예를 들어 White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072)을 개발해왔다. 신호전달 캐스케이트에서 특정 단계를 결정하기 위하여, 상호작용 화합물들은 신호를 조절하기 위하여 사용될 수 있다(예를 들어Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105). 본 발명에 따른 화합물은 또한 동물 및/또는 세포 배양 모델 또는 본 출원에서 언급한 만성 질환에서 키나아제-연관성 신호 전달 경로를 시험하기 위한 시약으로서 또한 사용될 수 있다.
키아아제 활성의 측정은 당해 기술분야의 통상의 전문가에게 잘 알려져 있다. 기질, 예를 들어 히스톤(예를 들어Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, pages 333-338) 또는 기본 미엘린(myelin) 단백질을 사용하는 키나아제 활성의 결정을 위한 유전적 시험 시스템이 문헌에 기술되어 있다(예를 들어 Campos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, page 14535).
키나아제 저해제의 확인을 위하여, 여러가지 분석 시스템이 이용가능하다. 근접 측정법(scintillation proximity assay) (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screen-ing, 2002, 7, 11-19), 플래쉬플레이트 분석법에서, 기질로서 단백질 또는 펩티드를 γATP으로 인산화하는 것이 측정된다. 저해성 화합물의 존재 내에서, 방사성 활성 신호가 줄어들거나, 또는 아무것도 검출되지 않는다. 또한 균질 시간 분해 형광공명 에너지 전이(HTR-FRET, homogenous time resolved fluorescence resonance energy transfer) 및 형광 편극법(FP, fluorescence polarisation) 기술이 분석 방법으로서 적당하다(Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
다른 비-방사성 활성 ELISA 분석 방법은 특정 인-항체(phospho-AB)를 사용한다. 인-AB는 단지 인산화된 기질과 결합한다. 이 결합은 2차 퍼옥시다제-컨쥬게이트된 항-면양 항체를 사용하는 화학발광(chemiluminescence)에 의해 검출될 수 있다 항체 (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
본 발명은 암의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 토우토머 및 용매 화합물의 용도를 포함한다. 치료를 위한 바람직한 암종은 뇌 암종(cerebral carcinoma), 비뇨 생식로 암종(urogenital tract carcinoma), 림프계 암종, 위 암종, 후두 암종 및 폐 암종 장암의 그룹으로부터 유래한다. 암의 바람직한 형태의 다른 그룹은 단구 백혈병, 폐 선암종(adenocarcinoma), 소세포 폐 암종, 췌장암, 교아 세포종(glioblastomas) 및 유방암종이다.
포유류에서 종양 유도성 질환의 치료 및/또는 제어용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 토우토머 및 용매 화합물의 용도가 또한 포함되며, 여기서 이 방법에 대해 본 발명에 따른 화합물의 치료학적으로 효과적인 함량을 그러한 치료가 필요한 아픈 포유류에 투여된다. 치료학적 함량은 특정 질환에 따라 변화하고 과도한 노력없이 당해 기술분야의 통상의 전문가에 의해 결정될 수 있다.
질병 치료를 위한 용도가 특히 바람직하고, 여기서 암 질병은 고형 종양이다.
고형 종양은 바람직하게는 편평상피(squamous epithelium), 방광, 위, 신장, 머리 및 목, 식도, 자궁경관(cervix), 갑상샘, 창자, 간, 뇌, 전립샘(prostate), 비뇨생식로, 림프계, 위, 후두(larynx) 및/또는 폐의 종양 군으로부터 선택된다.
상기 고형 종양은 보다 바람직하게는, 폐, 선암종, 소세포 폐 암종, 췌장암, 교아 세포종, 결장 암종 및 유방암종의 군으로부터 선택된다.
또한, 혈액 종양 및 면역계 치료, 바람직하게는 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프액 백혈병 및/또는 만성 림프액 백혈병으로부터 선택된 종양의 치료를 위한 용도가 바람직하다.
본 발명은 또한, 뼈 병리학(bone pathologies)의 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이고, 여기서 뼈 병리학은 골육종(osteosarcoma), 퇴행성 관절염 및 구루병(rickets)의 군으로부터 유래한다.
화학식 I의 화합물은 또한 치료되는 상태에 대하여 그들의 특정 유용성을 위해 선택된 다른 잘 알려진 치료제와 동시에 투여될 수도 있다.
본 화합물은 또한 공지된 항암제와 함께 조합하기에 적당하다. 이들 공지된 항암제는 다음을 포함한다: 에스트로겐 수용체 조절자, 안드로겐 수용체 조절자, 레티노이드 수용체 조절자, 세포독성 약제, 항증식성 약제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 저해제, HMG-CoA 리덕타제 저해제, HIV 프로테아제 저해제, 리버스 트랜스크립타제 저해제 및 추가로 신생혈관생성 저해제. 본 화합물은 방사성 요법과 동시에 투여되는데 특히 적당하다.
"에스트로겐 수용체 조절자"는, 메커니즘하고 상관없이, 수용체에 대한 에스트로겐의 결합을 간섭 또는 저해하는 화합물을 의미한다. 에스트로겐 수용체 조절자의 예는, 이에 한정되지 않지만, 타목시펜(tamoxifen), 라록시펜(raloxifene), 요독시펜(idoxifene0, LY353381, LY 117081, 토레미펜(toremifene), 플베스트런트(fulvestrant), 4-[7-(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시-4-메틸-2-[4-[2-(1- 피페리디닐)에톡시]페닐]-2H-1-벤조피란-3-일]페닐 2,2-디메틸프로판오에이트, 4,4'-디히드록시벤조페논-2,4-디니트로페닐히드라존 및 SH646을 포함한다.
"안드로겐 수용체 조절자"는 메커니즘하고 상관없이, 수용체에 안드로겐의 결합을 간섭 또는 저해하는 화합물을 의미한다. 안드로겐 수용체 조절자는 피나스테리드(finasteride) 및 다른 5α-리덕타제 저해제, 닐루타미드(nilutamide), 플루타미드(flutamide), 비칼루타미드(bicalutamide), 리라로졸(liarozole) 및 아비라테론(abiraterone) 아세테이트를 포함한다.
"레티노이드 수용체 조절자" 메커니즘하고 상관없이 수용체에 대한 레티노이드 결합을 간섭 또는 저해하는 화합물을 의미한다. 그러한 레티노이드 수용체 조절자는 벡사로텐(bexarotene), 트레티노인(tretinoin), 13-cis-레티노산, 9-cis-레티노산, α-디플루오로-메틸오르니틴, ILX23-7553, 트랜스-N-(4'-히드록시페닐)레틴아미드 및 N-4-카복시-페닐-레틴아미드을 포함한다.
"세포독성 약제"는 알킬화제, 종양 괴사 인자(tumor necrosis factor), 삽입제(intercalator), 마이크로튜블린(microtubulin) 저해제 및 토포이소머라제 저해제를 포함하는, 세포성 기능에 직접 작용하여 일차적으로 세포 사멸을 초래하거나 또는 세포 근종(cell myosis)를 저해하거나 간섭하는 화합물을 의미한다.
세포독성 약제의 예는, 이에 한정되지는 않지만, 티라파지민(tirapazimine), 세르테네프(sertenef), 카켁틴(cachectin), 이포스파미드(ifosfamide), 타소네르민(tasonermin), 로니다민(lonidamide), 카보플라틴(carboplatin), 알트레타민(altretamine), 프레드니머스틴(prednimustine), 디브로모덜시톨(dibromodulcitol), 라미머스틴(ranimustine), 포테머스틴(fotemustine), 네다플라틴(nedaplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 테포플로마이드(temozolomide), 헵타플라틴(heptaplatin), 에스타라머스틴(estramustine), 임프로술판 토실레이트(improsulfan tosylate), 트로포스파미드(trofosfamde), 니머스틴(nimustine), 디브로스피듐(dibrospidium) 클로라이드, 퓨미테파(pumitepa), 로바플라틴(lobaplatin), 사트라플라틴(satraplatin), 프로피로마이신(profiromycin), 시스플라틴, 아이로풀벤(irofulven), 덱스이포스파미드, cis-아민디클로로(2-메틸피리딘) 플라티늄, 벤질구아닌, 글루포스파미드, GPX100, (trans,trans,trans)-bis-mu-(헥산-1,6-디아민)-mu-[디아민플라티늄(II)]-bis-[디아민(클로로)플라티늄(II)] 테트라클로라이드, 디아리시디닐스스페르민, 비소 트리옥사이드, 1-(11-도데실아미노-10-히드록시운데실)-3,7-디메틸-크산틴, 조루비신(zorubicin), 이다루비신(idarubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 비산트렌(bisantrene), 마이토잔트론(mitoxantrone), 피라루비신(pirarubicin), 피나파이드(pinafide), 발루비신(valrubicin), 암루비신(amrubicin), 안티네오플라스톤(antineoplaston), 3'-de-아미노-3'-모르폴리노-13-데옥소-10-히드록시카미노마이신, 안나마이신(annamycin), 갈라루비신(galarubicin), 엘리나파이드(elinafide), MEN10755 및 4-데메톡시-3-데아미노-3-아지리디닐-4-메틸-술포닐다우노루비신 (WO　00/50032 참조)를 포함한다.
마이크로튜블린 저해제의 예는, 파크리탁셀, 빈데신(vindesine)설페이트, 3',4'-디데히드로-4'-데옥시-8'-노르빈칼루코블라스틴(norvincaleukoblastine), 도세택솔(docetaxol), 리족신(rhizoxin), 돌라스타틴(dolastatin), 미보블린(mivobulin) 이세티오네이트, 아우리스타틴(auristatin), 세마도틴(cemadotin), RPR109881, BMS184476, 빈플루닌(vinflunine), 크립토파이신(cryptophycin), 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)벤젠술폰아미드, 안히드로빈블라스틴, N,N-디메틸-L-발일(valyl)-L-발일-N-메틸-L-발일-L-프롤일-L-프롤린-t-부틸아미드, TDX258 및 BMS188797을 포함한다.
토포이소머라제 저해제는, 예를 들어, 토포테칸, 히캅타민(hycaptamine), 이리노테칸(irinotecan), 루비테칸(rubitecan), 6-에톡시프로피오닐-3',4'-O-엑소벤질리덴-샤르트류신(chartreusin), 9-메톡시-N,N-디메틸-5-니트로피라졸로[3,4,5-kl]아크리딘-2-(6H)프로판아민, 1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디히드로-9-히드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피란o[3',4':b,7]인돌리지노[1,2b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온, 루르토테칸(lurtotecan), 7-[2-(N-이소프로필아미노)에틸]-(20S)-캠토테신(camptothecin), BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, 에토포시드(etoposide) 포스페이트, 테니포시드(teniposide), 소부족산(sobuzoxane), 2'-디메틸아미노-2'-데옥시에토포시드, GL331, N-[2-(디메틸-아미노)-에틸]-9-히드록시-5,6-디메틸-6H-피리도[4,3-b]카르바졸-1-카르복사미드, 아술라크린(asulacrine), (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-아미노]에틸]-5-[4-히드록시-3,5-디메톡시-페닐]-5,5a,6,8,8a,9-헥소히드로-푸로(3',4':6,7)나프토(2,3-d)-1,3-디옥솔-6-온, 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-히드록시-8-메톡시-벤조[c]펜안트리디늄(phenanthridinium), 6,9-bis[(2-아미노-에틸)아미노]벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온, 5-(3-아미노프로필아미노)-7,10-디히드록시-2-(2-히드록시에틸-아미노-메틸)-6H-피라졸로[4,5,1-de]아크리딘-6-온, N-[1-[2(디에틸아미노)-에틸아미노]-7-메톡시-9-옥소-9H-티오크산텐티오크산텐-4-일메틸]포름아미드, N-(2-(디메틸-아미노)에틸)아크리딘-4-카르복사미드, 6-[[2-(디메틸아미노)-에틸]-아미노]-3-히드록시-7H-인데노[2,1-c]-퀴놀린-7-온 및 디멘스나(dimesna)를 포함한다.
"항증식성 약제"는 안티센스(antisense) RNA 및 DNA 올리고뉴클레오티드 예를 들어 G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 및 INX3001 및 항대사물질(antimetabolite) 예를 들어, 에녹시타빈(enocitabine), 카르모푸르(carmofur), 테가푸르(tegafur), 펜토스타틴(pentostatin), 독시플루리딘(doxifluridine), 트리메트렉세이트(trimetrexate), 플루다라빈(fludarabine), 카페시타빈(capecitabine), 갈로시타빈(galocitabine), 시타라빈(cytarabine) 옥포스페트(ocfosfate), 포스테아빈(fosteabine) 소듐 수화물, 랄티트렉세드(raltitrexed), 팔티트렉세드(paltitrexid), 에미테루르(emitefur), 티아조푸린(tiazofurin), 데시타빈(decitabine), 놀라트렉세드(nolatrexed), 페메트렉세드(pemetrexed), 넬자라빈(nelzarabine), 2'-데옥시-2'-메틸리덴시티딘, 2'-플루오로-메틸렌-2'-데옥시시티딘, N-[5-(2,3-디히드로벤조푸릴)술포닐]-N'-(3,4-디클로로페닐)우레아, N6-[4-데옥시-4-[N2-[2(E),4(E)-테트라데카디에노일]-글리실-아미노]-L-글리세로-B-L-만노헵토-피라노실]아데닌, 아플리딘(aplidine), 엑티아시딘(ecteinascidin), 트록사시타빈(troxacitabine), 4-[2-아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로-3H-피리미디노[5,4-b]-1,4-티아진-6-일-(S)-에틸]-2,5-티에노일-L-글루탐산, 아미노프테린, 5-플루오로우라실, 알라노신(alanosine), 11-아세틸-8-(카바모일옥시메틸)-4-포르밀-6-메톡시-14-옥사-1,11-디아자테트라시클로(7.4.1.0.0)테트라데카-2,4,6-트리엔-9-일아세트산 에스테르, 스와인소닌(swainsonine), 로메트렉솔(lometrexol), 덱스라족산(dexrazoxane), 메티오니나제, 2'-시아노-2'-데옥시-N4-팔미토일-1-B-D-아라비노푸라노실시토신 및 3-아미노피리딘-2-카르복스알데히드 티오세미카르바존을 포함한다. "항증식성 약제"는 또한 트라추맵(trastuzumab)와 같은 "신생혈관생성 저해제" , 및 p53와 같은 종양 억제 유전자 아래 나열된 것들 외 다른 성장 인자들에 대한 단일클론 항체를 포함하며, 이는 재조합 바이러스-중재 유전자 도입을 통해 전달될 수 있다 (예를 들어, US 특허 제6,069,134호, 참조).
IKKε 저해 시험
IKK ε- 키나아제 분석 ( IKK 엡실론 )
요약
키나아제 분석은 384-웰 플래쉬플레이트 분석(예를 들어, 탑카운트 측정(Topcount measurement))으로 수행된다.
1nM IKKε, 800 nM 바이오틸화된 IκBα(19-42) 펩티드(바이오틴-C6-C6-GLKKERLLDDRHDSGLDSMKDEE) 및 10μM ATP (0.3 μCi 33P-ATP/웰로 스파이크됨)을 총 부피 50㎕(10 mM MOPS, 10 mM Mg-아세테트, 0.1 mM EGTA, 1 mM 디티오트레이톨, 0.02 % Brij 35, 0.1 % BSA , 0.1 % 바이오스탭(BioStab), pH 7.5)에서 시험 화합물과 함께 또는 시험 화합물 없이 2시간 동안 30℃에서 배양한다. 반응을 25㎕ 200 mM EDTA을 사용하여 멈춘다. 실온에서 30분 후 액상을 제거하고 각 웰을 100㎕ 0.9% 소듐 클로라이드 용액으로 세번 세척한다. 비특이적 반응은 3μM MSC2119074 (BX-795)의 존재하에서 결정된다. 방사성 활성은 탑카운트(PerkinElmer)로 측정한다. 결과(예를 들어 IC50-값)은 IT-부서에서 제공된 프로그램 툴로 계산된다(예를 들어, AssayExplorer, Symyx).
TBK1 저해 시험
효소 시험
요약
키나아제 분석은 384-웰 플래쉬플레이트 분석으로 수행된다 (예를 들어 탑카운트 측정용).
0.6 nM TANK 결합 키나아제 (TBK1), 800 nM 바이오티닐화된 MELK-유래 펩티드 (바이오틴-Ah-Ah-AKPKGNKDYHLQTCCGSLAYRRR) 및 10 μM ATP (0.25 μCi 33P-ATP/웰로 스파크됨)은 총 부피 50㎕ (10 mM MOPS, 10 mM Mg-아세테트, 0.1 mM EGTA, 1 mM DTT, 0.02 % Brij 35, 0.1 % BSA, pH 7.5)에서 시험 화합물과 함께 또는 시험 화합물 없이 120 분 동안 30℃에서 배양된다. 반응은 25㎕ 200 mM EDTA으로 멈춘다. 실온에서 30분 후, 액상을 제거하고 각 웰을 100 ㎕ 0.9% 소듐 클로라이드 용액으로 세번 세척한다. 비특이적 반응은 100 nM 스타우로스포린(Staurosporine.)의 존재하에서 결정된다. 방사성 활성은 탑카운트(PerkinElmer)로 측정된다. 결과들(예를 들어, IC50-값)은 IT 부서에 의해 제공된 프로그램 툴로 계산된다(예를 들어. AssayExplorer, Symyx).
세포 시험
Phospho-IRF3 @ Ser 386의 복용 반응 저해
세포l/MDAMB468/INH/PHOS/IMAG/pIRF3
1. 범위 Identify main process and relevant subprocesses. Identify functions and personnel involved.
TBK1 및 IKKε가 선천성 면역 반응에서 중요 역할자로 가장 잘 알려져 있지만, 최근 발견된 것에 의하면 Ras-유도성 발암 인자 형질 전환에서 TBK1 및 IKKε이 역할을 하는 것으로 나타났다. TBK1은 Ras-유도성 형질 전환을 위해 필요한 Ras-유사 (Ral)-구아닌 뉴클레오티드 교환 인자(GEF, guanine nucleotide exchange factor)에서 RalB 이펙터로 확인되었다. TBK1는 직접적으로 IRF3를 활성화하며, 이는, 인산화시, 핵으로 호모다이머화되고 핵으로 이동하고, 핵에서 염증, 면역 조절, 세포 생존 및 증식과 관련된 과정들을 활성화한다.
이 분석은 TBK1의 직접적인 하류 목적인, 핵 국부화된 포스포-IRF3의 면역 세포 화학 검출을 기초로 한 TBK1/IKKε 저해제 화합물의 효험/효능을 분석하기 위하여 고안되었다.
폴리이노신-폴리시티딜산 (폴리(I:C), 이중가닥 RNA (dsRNA)의 합성 유사체, 톨 유사 수용체 3 (TLR3)로 인식된 바이러스 감염과 관련된 분자 패턴으로 처리하여 TBK1/IKKe 활성 및 Ser386에서 IRF3 인산화를 유도한다.
2. 분석 개요 This area will include the immutable area of the protocol . This is the fundamental way in which this step fits into the overall workflow and interactions with the database . Include input and output here .
첫째날: MDA-MB-468 세포들을 HyQ-Tase으로 분리하여 384-웰 투명 바닥 TC-표면 플레이트로 총 부피 35ul의 완전 배지에서 단위 웰 당 10,000셀의 밀도로 시드했다. 대안적으로 셀들을 동결 바이알로부터 직접 시드한다.
둘째날: 폴리(I:C) 자극 전에 1 시간 동안 저해제 화합물로 세포들을 사전 처리한다. 폴리(I:C)로 2시간 배양한 후, 세포들을 (파라)포름알데히드(PFA)로 고정하고 메탄올(MeOH)로 투과를 용이하게한다. 세포들은 이후 블록되고 4℃에서 밤새 항-pIRF3 항체로 배양된다.
셋째날: 일차 항체는 세척해 없애고, AlexaFluor488-컨쥬게이티된 이차를 추가하고, 프로피듐(propidium) 요오다이드로 대비염색체염색하고, IMX Ultra high content reader로 영상획득을 한다.
3. 시약, 재료
세포 : ATCC HTB 132, Burger lab (MP-CB 2010-327 또는 MDA-MB-468 / 10)
플레이팅 매체 = 배양 매체:
RPMI 1640, Invitrogen # 31870
10% FCS, Invitrogen # 10270-106
2mM Glutamax, Invitrogen #35050-038
1mM Natrium-Pyruvat, Invitrogen # 11360
1% Pen / Strep
37℃, 5% CO2
플레이트 : 흑색/투명 바닥 384웰 바닥 세포 배양 플레이트, Falcon #35 3962 또는 Greiner #781090
계대배양 ( subcultivation ): HyQ-Tase, Thermo Scientific (HyClone) # SV30030.01
다른 시약:
폴리(I:C) (LMW), Invivogen # tlrl-picw (제조 무균 PBS에서20mg/ml stock , 물 욕조에서 30min 55℃ 변성, 실온으로 느리게 냉각, -20℃에서 표본으로 나누어 저장)
참조 저해제 : MSC2119074A-4 = BX-795 ( IC50 : 200-800nM)
저해제 대조군: 10μM MSC2119074A-4 = BX-795
중성 대조군 : 0.5% DMSO
MSC2119074A-4 = BX-795을 사용한 10 포인트 복용량-반응 곡선은 각 실험에 포함된다
헤페스(Hepes), Merck #1.10110
PBS 1x DPBS , Invitrogen # 14190
포름알데히드 (메탄올-없음, 16%, 초순수한 EM Grade), 폴리사이언스 # 18814 (저장 RT), 최종 농도.: 4%
메탄올, Merck # 1.06009.1011 (-20℃ 사전 냉각) 염소 혈청, PAA # B15-035 (저장 4℃, 긴 시간 -20℃),최종 농도.: 10%
BSA (IgG 및 프로테아제 없음, 30%), US-Biological # A1317(저장 4℃, 긴 시간 -20℃), 최종 농도: 2%
Tween 20 세제, Calbiochem # 655204 (저장 RT), (제조 물에서 10% stock; 최종 농도: 0.1%)
Anti-pIRF-3 Rabbit mAb, Epitomics # 2526-B (저장 -20℃), 최종 농도: PBS / 2% BSA에서 1:2000
Alexa Fluor Goat-anti-Rabbit-488, Invitrogen # A11034 또는 # A11008 (저장 4℃, 어둡게), 최종 농도: PBS / 2% BSA / 0.1% Tween 에서 1:2000
프로피듐 요오다이드 (PI), Fluka # 81845, H2O 에서 1mg/ml (저장 4℃, 어둡게), 최종 농도: 0.2㎍/ml
4. 절차
10,000 세포/웰/35ul의 완전 RPMI + 10% FCS를
흑색/투명 바닥 384 웰 바닥 세포 배양 플레이트로 시드함
▼
벤치 위에서 실온에서 2시간 배양하고, 37℃, 5 % CO2 및 90 % rH에서 22시간 추가 배양함.
▼
화합물 처리: 5㎕ 사전 희석된 화합물, 표준 또는 대조군 시약을 추가함
(8배 농축)
20mM 헤페스에서 DMSO 스탁의 cpd. 희석액 pH 7,2; 최종 DMSO 농도: 0.5%
10mM 스탁 (Remp)의 cpds의 시리얼 희석 10 단계, DMSO에서 3.16배 농축
30μM 9.49μM 3μM 0.95μM 0,3μM 0,095μM 0,03μM 0,0095μM
0,003μM 0,00095μM
37℃, 5 % CO2 및 90 % rH에서 60분 동안 배양
▼
자극처리: 10㎕ 폴리(I:C)를 최종 농도 100ug/ml에 도달하도록, 자극받지 않은 대조군을 제외한 모든 웰에 추가
(스탁 20mg/ml→1:40 PBS 에서) (5배 농축)
37℃, 5 % CO2 및 90 % rH에서 120분 배양
▼
완전하게 상청액 흡입
▼
세포 고정: PBS 내의 100㎕ 4 % 파라포름알데히드 추가
RT에서 15분 배양
▼
80㎕ PBS (Tecan powerwasher)로 3번 세척, 완전하게 상청액을 흡입, 얼음 위 프레이트에 놓음.
▼
세포를 투과가능하게 함: 100㎕ -20℃ 차가운 MeOH (사전 냉각 용기)을 빠르게 첨가
RT 또는 4℃에서 10분 동안 배양
▼
80㎕ PBS (Tecan powerwasher)로 한번 세척, 완전하게 상청액 흡입
▼
비특이적 결합 차단: PBS / 2 % BSA 내의 30㎕ 10 % 염소 혈청 추가
Multidrop Combi (17 초)에서 흔듬.
37℃에서 60분 동안 배양
▼
완전하게 상청액 흡입
▼
일차 염색: PBS / 2 % BSA 내의 1:2000로 희석된 25㎕의 일차 항체 추가
Multidrop Combi (17초) 위에서 흔듬.
4℃에서 O/N 배양
▼
80㎕ PBS (Tecan powerwasher)으로 3번 세척, 완전하게 상청액 흡입
▼
이차 염색 및 핵 염색: 25㎕의 이차 항체 (1:2000) 추가
및
PBS / 2 % BSA / 0.1% Tween 내의 0.2㎍/ml 프로피듐 요오다이드
Multidrop Combi (17 초) 위에서 흔듬.
37℃에서 75분 배양
▼
80㎕ PBS (Tecan powerwasher)로 3번 세척, 완전하게 상청액 흡입
▼
80 ㎕ PBS을 모든 웰에 분배
▼
투명 접착 실로 플레이트 밀봉
▼
IMX Ultra (Metaexpress 3.1. 스캔 셋팅 TBK_10x_pin8)에서 영상 획득
▼
(Metaexpress 3.1. <세포 스코어링>, TBK1-세포스코어링) 영상 분석
▼
데이터 분석 및 Assay explorer를 사용하여 보고
HPLC/MS 조건:
컬럼: Chromolith SpeedROD RP-18e, 50 x 4.6　mm2
그래디언트: A:B　=　96:4 to 0:100
흐름 속도: 2.4　ml/min
용리액 A: 물 + 0.05 % 포름산
용리액 B: 아세토니트릴 + 0.04 % 포름산
파장: 220 nm
질량 분석기: 포지티브 모드
1H NMR: 결합 상수 J [Hz].
화학식 I의 화합물을 제조하는 바람직한 일반 반응식은 다음과 같다.
Figure 112013106245039-pct00005
실험 절차:
건식 DMF (5 ml) 내의 5-브로모-2-아미노-니코틴산 (500 mg, 2.3 mol, 1 eq) 및 4-아미노피리딘 (260 mg, 2.7 mol, 1.2 eq)의 교반된 용액에 HATU (1.31 g, 3.4 mol, 1.5 eq) 및 N-메틸모르폴린 (690 mg, 6.9 mol, 3 eq)를 첨가하고 3시간 동안 교반한다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 농축하고; 물을 가하고, 고체 침전을 시키고 여과하고, NaHCO3 및 물로 세척하여 생성물을 얻는다..
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.51 (s, 1H), 8.47-8.46 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.25-8.22 (dd, J = 2.4, 7.4 Hz, 2H), 7.69-7.67 (d, J = 6.2 Hz, 2H).
Figure 112013106245039-pct00006
톨루엔: 에탄올 (4:1) 내의 2-아미노-5-브로모-N-피리딘-4-일-니코틴아미드 (1 eq)의 교반된 용액에, 치환된 보론산 (1.2 eq), 2 M Na2CO3 (1.5 eq)을 가하고 N2 대기하에서 15분간 탈기한다. 이 반응 혼합물에 Pd(PPh3)4 (0.012 eq)를 가하고 100℃까지 18시간 가열한다. 반응 완결 후, 혼합물을 셀라이트 베드를 관통시켜 무기 불순물을 제거한다. 여과액을 진공하에서 농축한다. 컬럼 크로마토그래피로 순수한 화합물을 얻는다.
실시예 1
2-아미노-5-(5-피페리딘-1-일메틸-티오펜-2-일)-N-피리딘-4-일-니코틴아미드 ("A1")의 제조는 다음 반응식과 유사하게 수행된다.
Figure 112013106245039-pct00007
1.1 2-아미노-5- 브로모 -N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 :
2.0 g의 2-아미노-5-브로모니코틴산 및 1.06 g의 4-아미노-피리딘을 20 mL DMF에 용해시킨다. 5.26 g HATU ((2-(7-aza-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸-우로늄(uronium) 헥사플루오로포스페이트) 및 3.04 mL N-메틸모르폴린을 상기 용액에 가한다.
상기 혼합물을 실온에서 5시간 교반한다. DMF를 증발시키고 잔사를 물로 분쇄한다. 고체를 여과하고 NaHCO3 용액 및 물으로 세척한다. 2.5 g의 밝은 갈색 고체를 얻는다;
HPLC/MS: 1.13 min, [M+H] = 293;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 10.51 (s, 1H, NH), 8.48 (d, J = 6.0, 2H), 8.25 (dd, J = 10.8, 2.3, 2H), 7.69 (d, J = 6.3, 2H), 7.18 (s, 2H, NH2).
1.2 2-아미노-5-(5-피페리딘-1- 일메틸 -티오펜-2-일)-N-피리딘-4-일- 니코틴아 미드 ("A1"):
200 mg의 2-아미노-5-브로모-N-피리딘-4-일-니코틴아미드 및 218 mg 5-(1-피페리디닐-메틸)-티오펜-2-보론산 피나콜 에스테르를 8 ml의 DMF에 용해시킨다. 0.84 ml의 2 molar Na2CO3 용액을 질소하에서 첨가한다. 7.81mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)을 첨가한다. 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반한다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 DMF을 증발시킨다. 물을 가하고 얻어진 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조한다. 고체를 에틸 아세테이트로 분쇄하고 여과한다. 47 mg의 원하는 생성물 "A1"을 밝은 갈색 고체로 얻는다;
HPLC/MS: 1.08 min, [M+H] = 394;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 10.58 (s, 1H, NH), 8.48 (d, J=6.2, 2H), 8.44 (d, J=2.3, 1H), 8.22 (d, J=2.3, 1H), 7.71 (dd, J=4.8, 1.5, 2H), 7.25 (d, J=3.5, 1H), 7.13 (s, 2H, NH2), 6.93 (d, J=3.5, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.37 (br, 4H), 1.51 (m, 4H), 1.39 (m, 2H).
다음 화합물을 유사하게 얻는다.
2-아미노-N-피리딘-4-일-5-(5- 피롤리딘 -1- 일메틸 -티오펜-2-일)- 니코틴아미드 ("A2")
Figure 112013106245039-pct00008
2-아미노-5-브로모-N-피리딘-4-일-니코틴아미드와 5-(1-피롤리디닐-메틸)-티오펜-2-보론산 피나콜 에스테르의 반응으로 화합물 "A2"을 얻는다;
HPLC/MS: 1.16 min, [M+H] = 380;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 10.51 (s, 1H, NH), 8.51-8.46 (m, 3H), 8.27 (d, J=2.4, 1H), 8.24 (d, J=2.4, 1H), 7.69 (m, 3H), 7.18 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.98 (m, 2H);
2-아미노-5-(5- 메틸 -티오펜-2-일)-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A3")
Figure 112013106245039-pct00009
2-아미노-5-브로모-N-피리딘-4-일-니코틴아미드와 5-메틸티오펜-2-보론산 피나콜 에스테르의 반응으로 화합물 "A3"을 얻는다;
HPLC/MS: 1.45 min, [M+H] = 311;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 10.74 (s, 1H, NH), 8.53 (d, J=4.9, 2H), 8.40 (d, J=2.3, 1H), 8.22 (d, J=2.1, 1H), 7.79 (d, J=11.8, 2H), 7.22 (d, J=3.5, 1H), 7.12 (s, 2H, NH2), 6.86-6.74 (m, 1H), 2.47 (s, 3H);
2-아미노-5-(3- 피라졸 -1-일- 페닐 )-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A4")
Figure 112013106245039-pct00010
2-아미노-5-브로모-N-피리딘-4-일-니코틴아미드와 1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란(dioxaborolan )-2-일)-페닐]-1H-피라졸의 반응으로 화합물 "A4"을 얻는다;
HPLC/MS: 1.44 min, [M+H] = 357;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 11.40 (s, 1H, NH), 8.74 (t, J=7.2, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.62 (d, J=2.3, 1H), 8.53 (d, J=2.4, 1H), 8.19 (d, J=7.2, 2H), 8.16 (t, J=1.8, 1H), 7.83 (ddd, J=7.9, 2.1, 1.0, 1H), 7.78 (d, J=1.6, 1H), 7.67 (dd, J=6.6, 1.4, 1H), 7.60 (t, J=7.9, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.58 (dd, J=2.4, 1.8, 1H);
2-아미노-5-(4- 피라졸 -1-일- 페닐 )-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A5")
Figure 112013106245039-pct00011
2-아미노-5-브로모-N-피리딘-4-일-니코틴아미드와 [4-(1H-피라졸-1-일)-페닐]-보론산의 반응으로 화합물 "A5"을 얻는다;
HPLC/MS: 1.38 min, [M+H] = 357;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 10.60 (s, 1H, NH), 8.59 (d, J=2.4, 1H), 8.54 (d, J=2.4, 1H), 8.52 -8.45 (m, 2H), 8.40 (d, J=2.4, 1H), 7.98-7.92 (m, 2H), 7.88-7.84 (m, 2H), 7.78-7.72 (m, 3H), 7.16 (d, J=15.2, 2H), 6.60 -6.56 (m, 1H);
2-아미노-5-[1-(2- 메톡시 -에틸)-1H- 피라졸 -4-일]-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A6")
Figure 112013106245039-pct00012
2-아미노-5-브로모-N-피리딘-4-일-니코틴아미드와 1-(2-메톡시-에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸의 반응으로 화합물 "A6"을 얻는다;
HPLC/MS: 1.05 min, [M+H] = 339;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 11.37 (s, 1H, NH), 8.75 (d, J=7.2, 2H), 8.51 (d, J=2.2, 1H), 8.34 (d, J=2.3, 1H), 8.18 (d, J=7.2, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.29 (t, J=5.3, 3H), 3.72 (t, J=5.3, 3H), 3.23 (s, 3H);
2-아미노-N-피리딘-4-일-5-(4- 술파모일 - 페닐 )- 니코틴아미드 ("A7")
Figure 112013106245039-pct00013
2-아미노-5-브로모-N-피리딘-4-일-니코틴아미드과 벤젠술폰아미드-4-보론산 피나콜 에스테르의 반응으로 화합물 "A7"을 얻는다;
HPLC/MS: 1.12 min, [M+H] = 370;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 10.57 (s, 1H, NH), 8.61 (d, J = 2.3, 1H), 8.55-8.46 (m, 2H), 8.42 (d, J = 2.4, 1H), 7.92 (m, 4H), 7.80-7.65 (m, 2H), 7.35 (s, 2H), 7.24 (s, 2H);
2-아미노-N-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-5-(5-모르폴린-4- 일메틸 -티오펜-2-일)- 니코틴아미드 ("A8")
Figure 112013106245039-pct00014
2-아미노-5-브로모-N-(2-메틸-피리딘-4-일)-니코틴아미드와 5-(4-모르폴리닐-메틸)티오펜-2-보론산 피나콜 에스테르의 반응으로 화합물 "A8"을 얻는다;
HPLC/MS: 1.02 min, [M+H] = 410;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 10.49 (s, 1H, NH), 8.44 (d, J=2.3, 1H), 8.35 (d, J=5.6, 1H), 8.23 (d, J=2.4, 1H), 7.59 (d, J=1.7, 1H), 7.53 (dd, J=5.6, 1.9, 1H), 7.32-7.27 (d, J=3.5, 1H), 7.12 (s, 2H), 6.96 (d, J=3.5, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.61-3.53 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.43 (m, 4H);
2-아미노-N-(2- 에톡시 -피리딘-4-일)-5-(5-모르폴린-4- 일메틸 -티오펜-2-일)- 니코틴아미드 ("A9")
Figure 112013106245039-pct00015
2-아미노-5-브로모-N-(2-에톡시-피리딘-4-일)-니코틴아미드와 5-(4-모르폴리닐-메틸)티오펜-2-보론산 피나콜 에스테르의 반응으로 화합물 "A9"을 얻는다;
HPLC/MS: 1.37 min, [M+H] = 440;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 10.51 (s, 1H, NH), 8.44 (d, J=2.3, 1H), 8.19 (d, J=2.3, 1H), 8.06 (d, J=5.7, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.22 (d, J=1.6, 1H), 7.12 (s, 2H), 6.96 (d, J=3.5, 1H), 4.30 (q, J=7.0, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.58 (m, 4H), 2.42 (br, 4H), 1.31 (t, J= 7.0, 3H);
실시예2
3-아미노-6-(5-모르폴린-4- 일메틸 -티오펜-2-일)-피라진-2- 카복실산 피리딘-4- 일아미드 ("A10")
Figure 112013106245039-pct00016
2.1 3-아미노-6- 브로모 -피라진-2- 카복실산 피리딘-4- 일아미드
Figure 112013106245039-pct00017
제목의 화합물은 "A1"의 단계 1에 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 3-아미노-6-브로모-피라진-2-카복실산 및 4-아미노피리딘로부터 얻어진다;
HPLC/MS: 1.18 min, [M+H] = 294.
2.2 3-아미노-6-(5-모르폴린-4- 일메틸 -티오펜-2-일)-피라진-2- 카복실산 피리딘-4- 일아미드 ("A10")
제목의 화합물은 "A1"의 단계 2와 유사하게 제조된다; HPLC/MS: 1.08 min, [M+H] = 397.
실시예3
6-아미노-6'-피페라진-1-일-[3,3'] bi피리디닐 -5- 카복실산 피리딘-4- 일아미드 ("A11")
Figure 112013106245039-pct00018
3.1 4-[6'-아미노-5'-(피리딘-4- 일카바모일 )-[3,3'] 바이피리디닐 -6-일]-피페라진-1- 카복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112013106245039-pct00019
제목의 화합물은 "A1"의 단계 2와 유사하게 2-아미노-5-브로모-N-(2-에톡시-피리딘-4-일)-니코틴아미드 및 2-(4-tert-부톡시카보닐피페라진-1-일)피리딘-5-보론산, 피나콜 에스테르로부터 얻어진다; HPLC/MS: 1.43 min, [M+H] = 476.
3.2 1.1 g의 4-[6'-아미노-5'-(피리딘-4-일카바모일)-[3,3']바이피리디닐-6-일]-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르를 25 ml 디옥산에 용해시킨다. 11 ml의 HCl(디옥산 내)(4 molar)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 교반한다. 혼합물을 여과하고 고체를 디옥산으로 세척한다. 생성물을 크로마토그래피로 정제한다; HPLC/MS: 1.02 min, [M+H] = 376;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 9.08 (d, J=2.2, 1H), 8.84 (d, J=7.3, 2H), 8.77 (d, J=2.1, 1H), 8.67 (d, J=2.3, 1H), 8.48 (dd, J=9.5, 2.4, 1H), 8.38 (d, J=7.3, 2H), 7.54 (d, J=9.5, 1H), 4.09-3.96 (m, 4H), 3.47-3.35 (m, 4H).
실시예 4
다음 화합물을 실시예 2와 유사하게 얻는다.
3-아미노-6-(1-[1,3] 디옥솔란 -2- 일메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-피라진-2- 카복실산 피리딘-4- 일아미드 ("A12")
Figure 112013106245039-pct00020
3-아미노-6-브로모-피라진-2-카복실산 피리딘-4-일아미드 (합성은 "A10"에서 설명됨)과 1-[1,3]디옥솔란-2-일메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸의 반응으로 화합물 "A12"을 얻는다.
HPLC/MS: 1.02 min, [M+H] = 376;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 10.55 (s, 1H, NH), 8.71 (s, 1H), 8.55-8.41 (m, 3H), 8.27 (s, 1H), 7.91-7.86 (m, 2H), 7.51 (s, 2H), 5.22 (t, J=4.3, 1H), 4.30 (d, J=4.3, 2H), 3.96-3.70 (m, 4H);
3-아미노-6-(5-피페리딘-1- 일메틸 -티오펜-2-일)-피라진-2- 카복실산 피리딘-4- 일아미드 ("A13")
Figure 112013106245039-pct00021
3-아미노-6-브로모-피라진-2-카복실산 피리딘-4-일아미드 (합성은 "A10"에서 설명됨)과 1-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-티오펜-2-일메틸]-피페리딘의 반응으로 화합물 "A13"을 얻는다;
HPLC/MS: 1.13 min, [M+H] = 395;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 10.41 (s, 1H, NH), 8.80 (s, 1H), 8.51 (dd, J=4.8, 1.6, 2H), 7.82 (dd, J=4.8, 1.6, 2H), 7.67 (d, J=3.6, 1H), 7.63 (s, 2H), 6.98 (d, J=3.6, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.40 (s, 4H), 1.59-1.32 (m, 6H);
3-아미노-6-(5- 피롤리딘 -1- 일메틸 -티오펜-2-일)-피라진-2- 카복실산 피리딘-4- 일아미드 ("A14")
Figure 112013106245039-pct00022
3-아미노-6-브로모-피라진-2-카복실산 피리딘-4-일아미드 (합성은 "A10"에서 설명됨)과 1-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-티오펜-2-일메틸]-피롤리딘의 반응으로 화합물 "A14"을 얻는다;
HPLC/MS: 1.08 min, [M+H] = 381;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 10.40 (s, 1H, NH), 8.83 (s, 1H), 8.51 (dd, J=4.8, 1.5, 2H), 7.88-7.75 (m, 2H), 7.67 (d, J=3.6, 1H), 7.63 (s, 2H), 6.96 (d, J= 3.6, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.51 (m, 4H), 1.78-1.62 (m, 4H);
2-아미노-N-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-5-(5-모르폴린-4- 일메틸 -티오펜-3-일)- 니코틴아미드 ("A15")
Figure 112013106245039-pct00023
2-아미노-5-브로모-N-(2-메틸-피리딘-4-일)-니코틴아미드와 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-티오펜-2-일메틸]-모르폴린의 반응으로 화합물 "A15"을 얻는다;
HPLC/MS: 0.99 min, [M+H] = 410;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 10.45 (s, 1H, NH), 8.53 (d, J=2.3, 1H), 8.35 (d, J=5.6, 1H), 8.30 (d, J=2.3, 1H), 7.69 (d, J=1.4, 1H), 7.60 (d, J=1.7, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.04 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.61-3.58 (m, 4H), 2.45 (m, 7H).
실시예 5
2-아미노-5-(5-모르폴린-4- 일메틸 -티오펜-2-일)-N- 피리다진 -4-일- 니코틴아미드 ("A16")
Figure 112013106245039-pct00024
5.1 2-아미노-5- 브로모 -N- 피리다진 -4-일- 니코틴아미드
Figure 112013106245039-pct00025
제목의 화합물은 단계 1의 "A1"과 유사하게 2-아미노-5-브로모니코틴산 및 4-아미노피리다진로부터 얻는다;
HPLC/MS: 1.40 min, [M+H] = 294.
5.2 2-아미노-5-(5-모르폴린-4-일메틸-티오펜-2-일)-N-피리다진-4-일-니코틴아미드는 단계 2의 "A1"가 유사하게 2-아미노-5-브로모-N-피리다진-4-일-니코틴아미드 및 5-(4-모르폴리닐메틸)티오펜-2-보론산 피나콜 에스테르로부터 얻는다; HPLC/MS: 1.15 min, [M+H] = 397;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 10.78 (s, 1H, NH), 9.47 (d, J=1.9, 1H), 9.08 (d, J=5.9, 1H), 8.48 (d, J=2.3, 1H), 8.27 (d, J=2.3, 1H), 8.03 (dd, J=5.9, 2.7, 1H), 7.27 (d, J=3.1, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.59 (s, 4H), 2.48-2.35 (m, 4H) .
다음 화합물들은 유사하게 얻는다.
2-아미노-5-(1-벤질-1H- 피라졸 -4-일)-N-(2- 메틸 -피리딘-4-일)- 니코틴아미드 ("A17")
Figure 112013106245039-pct00026

2-아미노-5-브로모-N-(2-메틸-피리딘-4-일)-니코틴아미드와 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-티오펜-2-일메틸]-모르폴린의 반응으로 화합물 "A17"을 얻는다;
HPLC/MS: 1.41 min, [M+H] = 385;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 10.45 (s, 1H, NH), 8.53 (d, J=2.3, 1H), 8.35 (d, J=5.6, 1H), 8.30 (d, J=2.3, 1H), 7.69 (d, J=1.4, 1H), 7.60 (d, J=1.7, 1H), 7.55 (dd, J=5.6, 1.9, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.04 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.63-3.57 (m, 4H), 2.45 (s +m, 7H);
2-아미노-5-(3- 피라졸 -1-일- 페닐 )-N- 피리다진 -4-일- 니코틴아미드 ("A18")
Figure 112013106245039-pct00027
2-아미노-5-브로모-N-피리다진-4-일-니코틴아미드 ("A16"의 합성에서 단계 1 참조) 및 1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-1H-피라졸의 반응으로 화합물 "A18"을 얻는다;
HPLC/MS: 1.15 min, [M+H] = 397;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 11.06 (s, 1H, NH), 9.54 (d, J=2.1, 1H), 9.14 (d, J=5.9, 1H), 8.67 (dd, J=4.1, 2.4, 2H), 8.58 (d, J=2.3, 1H), 8.19 (t, J=1.8, 1H), 8.14 (dd, J=6.0, 2.7, 1H), 7.89-7.80 (m, 1H), 7.77 (d, J=1.7, 1H), 7.68 (d, J=7.9, 1H), 7.59 (t, J=7.9, 1H), 7.37 (s, 2H), 6.60-6.56 (m, 1H);
2-아미노-N-(3- 메틸 -피리딘-4-일)-5-(4- 피라졸 -1-일- 페닐 )-니코틴-아미드 ("A19")
Figure 112013106245039-pct00028
2-아미노-5-브로모-N-(3-메틸-피리딘-4-일)-니코틴아미드와 [4-(1H-피라졸-1-일)-페닐]-보론산의 반응으로 화합물 "A19"을 얻는다;
HPLC/MS: 1.41 min, [M+H] = 371;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 10.07 (s, 1H, NH), 8.59 (d, J=2.3, 1H), 8.55 (d, J=2.4, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.44 (d, J=2.3, 1H), 8.40 (d, J=5.3, 1H), 7.96-7.91 (m, 2H), 7.90-7.83 (m, 2H), 7.76 (d, J=1.6, 1H), 7.53 (d, J=5.3, 1H), 7.17 (s, 2H), 6.60-6.54 (m, 1H), 2.28 (s, 3H);
2-아미노-5-[1-(2- 메톡시 -에틸)-1H- 피라졸 -4-일]-N-(2- 메틸 -피리딘-4-일)- 니코틴아미드 ("A20")
Figure 112013106245039-pct00029
2-아미노-5-브로모-N-(2-메틸-피리딘-4-일)-니코틴아미드와 1-(2-메톡시-에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸의 반응으로 화합물 "A20"을 얻는다;
HPLC/MS: 1.11 min, [M+H] = 353;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 10.44 (s, 1H, NH), 8.43 (d, J=2.2, 1H), 8.36 (d, J=5.6, 1H), 8.20 (d, J=2.2, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 (d, J=0.5, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (d, J=5.6, 1H), 6.94 (s, 2H), 4.33-4.22 (m, 2H), 3.76-3.66 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.46 (s, 3H);
2-아미노-N-(3- 메틸 -피리딘-4-일)-5-(5-모르폴린-4- 일메틸 -티오펜-2-일)- 니코틴아미드 ("A21")
Figure 112013106245039-pct00030
2-아미노-5-브로모-N-(3-메틸-피리딘-4-일)-니코틴아미드와 5-(4-모르폴리닐-메틸)-티오펜-2-보론산 피나콜 에스테르의 반응으로 화합물 "A21"을 얻는다; HPLC/MS: 0.97 min, [M+H] = 410;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 10.8 (br, 1H, NH), 8.72 (d, J=2.2, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.67 (d, J=6.7, 1H), 8.52-8.47 (m, 2H), 7.54 (d, J=3.7, 1H), 7.34 (d, J=3.7, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.01-3.87 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.14 (m, 2H);
2-아미노-5-[1-(2- 메톡시 -에틸)-1H- 피라졸 -4-일]-N-(3- 메틸 -피리딘-4-일)- 니코틴아미드 ("A22")
Figure 112013106245039-pct00031
2-아미노-5-브로모-N-(3-메틸-피리딘-4-일)-니코틴아미드와 1-(2-메톡시-에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸의 반응으로 화합물 "A22"을 얻는다; HPLC/MS: 1.07 min, [M+H] = 353;
2-아미노-5-(4'- 메틸 - bi페닐 -3-일)-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A23")
Figure 112013106245039-pct00032
2-아미노-5-브로모-N-피리딘-4-일-니코틴아미드와 [3-(p-톨릴)페닐]-보론산의 반응으로 화합물 "A23"을 얻는다;
HPLC/MS: 1.90 min, [M+H] = 381;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 11.4 (s, 1H, NH), 9.03 (d, J=2.2, 1H), 8.75 (d, J=6.6, 2H), 8.71 (d, J=2.1, 1H), 8.25 (d, J=7.3, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.69 (dd, J=10.1, 8.7, 2H), 7.62 (d, J=8.1, 2H), 7.56 (t, J=7.7, 1H), 7.37 (br, 2H, NH2), 7.25 (d, J=8.1, 2H), 2.31 (s, 3H);
2-아미노-5-[1-(2- 메톡시 -에틸)-1H- 피라졸 -4-일]-N- 피리다진 -4-일- 니코틴아미드 ("A24")
Figure 112013106245039-pct00033
2-아미노-5-브로모-N-피리다진-4-일-니코틴아미드 ("A16" 합성에서 단계 1 참조) 와 1-(2-메톡시-에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸의 반응으로 화합물 "A24"을 얻는다;
HPLC/MS: 1.21 min, [M+H] = 340;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 10.98 (br, 1H, NH), 9.51-9.48 (m, 1H), 9.17 (d, J=6.1, 1H), 8.48 (d, J=2.2, 1H), 8.42 (d, J=1.6, 1H), 8.14 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7,36 (br, 2H), 4.29 (t, J=5.3, 2H), 3.72 (t, J=5.3, 3H), 3.25 (s, 3H);
2-아미노-5-(1- 카바모일메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N-피리딘-4-일-니코틴-아미드 ("A25")
Figure 112013106245039-pct00034
2-아미노-5-브로모-N-피리딘-4-일-니코틴아미드와 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-피라졸-1-일]-아세트아미드의 반응으로 화합물 "A25"을 얻는다; HPLC/MS: 0.94 min, [M+H] = 338;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 10.51 (s, 1H, NH), 8.48 (dd, J=4.8, 1.5, 2H), 8.44 (d, J=2.3, 1H), 8.22 (d, J=2.3, 1H), 8.08 (d, J=0.5, 1H), 7.88 (d, J=0.6, 1H), 7.72 (dd, J=4.8, 1.6, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 4.78 (s, 2H);
2-아미노-N-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-5-(5-모르폴린-4- 일메틸 -티오펜-2-일)- 니코틴아미드 ("A26")
Figure 112013106245039-pct00035
2-아미노-5-브로모-N-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-니코틴아미드와 5-(4-모르폴리닐-메틸)-티오펜-2-보론산 피나콜 에스테르의 반응으로 화합물 "A26"을 얻는다; HPLC/MS: 1.09 min, [M+H] = 424;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 10.43 (s, 1H, NH), 8.43 (d, J=2.3, 1H), 8.21 (d, J=2.3, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.26 (d, J=3.5, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.96 (d, J=3.5, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.64-3.54 (m, 4H), 2.53-2.47 (m, 4H), 2.43 (s, 6H).
실시예 6
2-아미노-5-(5-모르폴린-4- 일메틸 -티오펜-2-일)-N-피리미딘-4-일- 니코틴아미드 ("A27")
Figure 112013106245039-pct00036
6.1 "A1"의 단계 1에 설명된 합성법에 따라 2-아미노-5-브로모-피리딘-3-카복실산와 피리미딘-4-아민의 반응으로 2-아미노-5-브로모-N-피리미딘-4-일-피리딘-3-카르복사미드을 얻는다.
6.2 "A27"는 "A1" 합성에서 단계 2에 따라 2-아미노-5-브로모-N-피리미딘-4-일-피리딘-3-카르복사미드 및 5-(4-모르폴리닐-메틸)-티오펜-2-보론산 피나콜 에스테르로부터 얻어진다;
HPLC/MS: 1.27 min, [M+H] = 397;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 11.34 (s, 1H, NH), 8.97 (d, J=0.9, 1H), 8.72 (d, J=5.8, 1H), 8.46 (d, J=2.3, 1H), 8.40 (d, J=2.3, 1H), 8.14 (dd, J=5.8, 1.2, 1H), 7.33 (d, J=3.5, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.97 (d, J=3.4, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.65-3.56 (m, 4H), 2.45 (s, 4H).
실시예 7
2-아미노-N- 푸로[3,2-b]피리딘 -7-일-5-[1-(2- 메톡시 -에틸)-1H- 피라졸 -4-일]- 니코틴아미드 ("A28")
Figure 112013106245039-pct00037
7.1 "A1"의 단계 1에 대해 설명된 방법에 따라 2-아미노-5-브로모-피리딘-3-카복실산와 푸로[3,2-b]피리딘-7-아민의 반응으로, 2-아미노-5-브로모-N-푸로[3,2-b]피리딘-7-일-피리딘-3-카르복사미드를 얻는다.
7.2 "A1"의 단계 2에 대해 설명된 절차에 따라 "A28"은 2-아미노-5-브로모-N-푸로[3,2-b]피리딘-7-일-피리딘-3-카르복사미드 및 1-(2-메톡시-에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸로부터 얻어진다;
HPLC/MS: 1.22 min, [M+H] = 379;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 10.70 (s, 1H, NH), 8.48-8.44 (m, 2H), 8.34 (d, J=2.0, 1H), 8.32 (d, J=2.2, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.60 (d, J=5.3, 1H), 7.15 (d, J=2.2, 1H), 7.02 (s, 2H), 4.28 (t, J=5.3, 2H), 3.71 (t, J=5.3, 2H), 3.25 (s, 3H).
다음 화합물들이 유사하게 얻어진다.
2-아미노-N- 푸로[3,2-b]피리딘 -7-일-5-(5-모르폴린-4- 일메틸 -티오펜-2-일)- 니코틴아미드 ("A29")
Figure 112013106245039-pct00038
2-아미노-5-브로모-N-푸로[3,2-b]피리딘-7-일-피리딘-3-카르복사미드 (상술된 합성법)와 5-(4-모르폴리닐-메틸)-티오펜-2-보론산 피나콜 에스테르의 반응으로 화합물 "A29"을 얻는다;
HPLC/MS: 1.17 min, [M+H] = 436;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 10.85 (s, 1H, NH), 8.48 (t, J=3.5, 2H), 8.36 (d, J=2.3, 1H), 8.33 (d, J=2.2, 1H), 7.62 (d, J=5.3, 1H), 7.30 (d, J=3.5, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.16 (d, J=2.2, 1H), 6.98 (d, J=3.5, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.62-3.56 (m, 4H), 2.44 (m, 4H);
4-[6-아미노-5-(피리딘-4- 일카바모일 )-피리딘-3-일]-벤조산 메틸 에스테르 ("A30")
Figure 112013106245039-pct00039
2-아미노-5-브로모-N-피리딘-4-일-니코틴아미드와 4-메톡시카보닐)벤조산의 반응으로 화합물 "A30"을 얻는다; HPLC/MS: 1.48 min, [M+H] = 349;
4-[6-아미노-5-(피리딘-4- 일카바모일 )-피리딘-3-일]-벤조산("A31")
Figure 112013106245039-pct00040
190 mg의 4-[6-아미노-5-(피리딘-4-일카바모일)-피리딘-3-일]-벤조산메틸 에스테르를 20 ml의 MeOH에 용해시킨다. 6 ml의 물 내의 175 mg Na2CO3를 첨가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반한다.
원하는 물질 "A31"을 크로마토그래피로 정제한다;
HPLC/MS: 1.28 min, [M+H] = 335;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 13.24-12.61 (m, 1H, OH), 11.36 (s, 1H, NH), 8.74 (d, J=6.7, 2H), 8.69 (d, J=2.4, 1H), 8.51 (d, J=2.4, 1H), 8.18 (d, J=7.2, 2H), 8.06-7.98 (m, 2H), 7.90-7.81 (m, 2H), 7.40 (s, 2H);
3-{4-[6-아미노-5-(피리딘-4- 일카바모일 )-피리딘-3-일]- 페닐 }-프로피온산 ("A32")
Figure 112013106245039-pct00041
2-아미노-5-브로모-N-피리딘-4-일-니코틴아미드와 3-(4-보로노페닐)프로판산의 반응으로 화합물 "A32"을 얻는다; HPLC/MS: 1.28 min, [M+H] = 363;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 12.09 (s, 1H, OH), 10.52 (s, 1H, NH), 8.48 (dd, J=6.7, 4.2, 3H), 8.31 (d, J=2.2, 1H), 7.72 (d, J=6.1, 2H), 7.62 (d, J=8.1, 2H), 7.32 (d, J=8.1, 2H), 7.09 (s, 2H), 2.86 (t, J=7.5, 2H), 2.56 (t, J=7.5, 2H);
2-아미노-N-(3- 클로로 -피리딘-4-일)-5-(5-모르폴린-4- 일메틸 -티오펜-2-일)- 니코틴아미드 ("A33")
Figure 112013106245039-pct00042
2-아미노-5-브로모-N-(3-클로로-4-피리딜)피리딘-3-카르복사미드와 5-(4-모르폴리닐-메틸)-티오펜-2-보론산 피나콜 에스테르의 반응으로 화합물 "A33"을 얻는다; HPLC/MS: 1.25 min, [M+H] = 343;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 10.30 (s, 1H, NH), 8.70 (s, 1H), 8.53 (d, J=5.3, 1H), 8.49 (d, J=2.3, 1H), 8.30 (d, J=2.4, 1H), 7.79 (d, J=5.3, 1H), 7.28 (d, J=3.5, 1H), 7.21 (s, 2H), 6.97 (d, J=3.5, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.62-3.55 (m, 4H), 2.44 (s, 4H),
2-아미노-5-(1H- 피라졸 -4-일)-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A34")
Figure 112013106245039-pct00043

2-아미노-5-브로모-N-피리딘-4-일-니코틴아미드와 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸의 반응으로 화합물 "A34"을 얻는다;
HPLC/MS: 0.89 min, [M+H] = 281;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 12.89 (s, 1H, NH), 10.48 (s, 1H, NH), 8.47 (dd, J=10.1, 4.2, 3H), 8.23 (d, J=2.2, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71 (dd, J=10.9, 9.6, 2H), 6.91 (s, 2H);
4-{[2-아미노-5-(5-모르폴린-4- 일메틸 -티오펜-2-일)-피리딘-3- 카보닐 ]-아미노}-니코틴산 메틸 에스테르 ("A35")
Figure 112013106245039-pct00044

메틸 4-[(2-아미노-5-브로모-피리딘-3-카보닐)아미노]피리딘-3-카복시레이트와 5-(4-모르폴리닐-메틸)-티오펜-2-보론산 피나콜 에스테르의 반응으로 화합물 "A35"을 얻는다; HPLC/MS: 1.36 min, [M+H] = 454;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] (s, 1H, NH), 9.04 (s, 1H), 8.70 (d, J=5.8, 1H), 8.52 (d, J=2.3, 1H), 8.34 (d, J=5.8, 1H), 8.20 (d, J=2.3, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.26 (d, J=3.5, 1H), 6.98 (d, J=3.5, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.62-3.53 (m, 4H), 2.44 (s, 4H);
N-(2- 아세틸아미노 -피리딘-4-일)-2-아미노-5-(5-모르폴린-4- 일메틸 -티오펜-2-일)- 니코틴아미드 ("A36")
Figure 112013106245039-pct00045
N-(2-아세트아미도-4-피리딜)-2-아미노-5-브로모-피리딘-3-카르복사미드와 5-(4-모르폴리닐-메틸)-티오펜-2-보론산 피나콜 에스테르의 반응으로 화합물 "A36"을 얻는다; HPLC/MS: 1.14 min, [M+H] = 453;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 10.63 (s, 1H, NH), 10.37 (s, 1H, NH), 8.43 (d, J=2.3, 1H), 8.38 (d, J=1.2, 1H), 8.23 (d, J=2.3, 1H), 8.20 (d, J=5.6, 1H), 7.60 (dd, J=5.6, 1.9, 1H), 7.26 (d, J=3.5, 1H), 7.13 (s, 2H), 6.96 (d, J=3.5, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.61-3.57 (m, 4H), 2.43 (s, 4H), 2.09 (s, 3H);
3-[6-아미노-5-(피리딘-4- 일카바모일 )-피리딘-2-일]-벤조산("A37")
Figure 112013106245039-pct00046
1. (3-메톡시카보닐페닐)보론산 및 2-아미노-5-브로모-N-피리딘-4-일-니코틴아미드는 "A1" 단계 2와 유사하게 반응하여 메틸 3-[6-아미노-5-(4-피리딜카바모일)-3-피리딜]벤조에이트를 얻는다.
2. "A37"는 "A31"대해 설명된 방법을 사용하여 메틸 3-[6-아미노-5-(4-피리딜카바모일)-3-피리딜]벤조에이트로부터 얻어진다;
HPLC/MS: 1.19 min, [M+H] = 335;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 13.07 (br, 1H, OH), 11.41 (s, 1H, NH), 8.74 (d, J=7.2, 2H), 8.64 (d, J=2.4, 1H), 8.48 (d, J=2.4, 1H), 8.26 (t, J=1.6, 1H), 8.19 (d, J=7.2, 2H), 8.01-7.88 (m, 2H), 7.62 (t, J=7.8, 1H), 7.38 (s, 2H);
2-아미노-N-(3-클로로-피리딘-4-일)-5-[1-(2-메톡시-에틸-)-1H-피라졸-4-일]니코틴아미드 ("A38")
Figure 112013106245039-pct00047
2-아미노-5-브로모-N-(3-클로로-4-피리딜)피리딘-3-카르복사미드와 1-(2-메톡시-에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸의 반응으로 화합물 "A38"을 얻는다; HPLC/MS: 1.39 min, [M+H] = 373;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 10.16 (s, 1H, NH), 8.69 (s, 1H), 8.51 (d, J=5.3, 1H), 8.46 (d, J=2.2, 1H), 8.28 (d, J=2.3, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (d, J=5.3, 1H), 7.00 (s, 2H), 4.28 (t, J=5.3, 2H), 3.71 (t, J=5.3, 2H), 3.24 (s, 4H);
2-아미노-N-(4- 메톡시 - 페닐 )-5-(5-모르폴린-4- 일메틸 -티오펜-2-일)- 니코틴아미드 ("A39")
Figure 112013106245039-pct00048
2-아미노-5-브로모-N-(4-메톡시페닐)피리딘-3-카르복사미드와 5-(4-모르폴리닐메틸)티오펜-2-보론산 피나콜 에스테르의 반응으로 화합물 "A39"을 얻는다; HPLC/MS: 1.46 min, [M+H] = 425;
2-아미노-N-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-5-(5-모르폴린-4- 일메틸 -티오펜-2-일)- 니코틴아미드 ("A40")
Figure 112013106245039-pct00049
2-아미노-5-브로모-N-(6-메톡시-3-피리딜)피리딘-3-카르복사미드와 5-(4-모르폴리닐-메틸)-티오펜-2-보론산 피나콜 에스테르의 반응으로 화합물 "A40"을 얻는다; HPLC/MS: 1.29 min, [M+H] = 426;
실시예 8
2-아미노-N-(3- 메틸카바모일 -피리딘-4-일)-5-(5-모르폴린-4-일- 메틸 -티오펜-2-일)- 니코틴아미드 ("A41")
Figure 112013106245039-pct00050
100 mg의 메틸 4-[[2-아미노-5-[5-(모르폴리노메틸)-2-티에닐]피리딘-3-카보닐]-아미노]피리딘-3-카복시레이트 (MSC 2392368)을 4 ml THF에 용해시키고 4 ml의 메틸아민 (물 중 40%)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반한다. 혼합물을 증발시키고 페트롤 에테르 및 에틸 아세테이트로 처리한다. 여과 후 79 mg 의 노란색 고체를 얻는다;
HPLC/MS: 1.17 min, [M+H] = 453;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 12.76 (s, 1H), 9.05 (d, J=4.3, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.61 (d, J=5.7, 1H), 8.51 (d, J=2.3, 1H), 8.45 (d, J=5.7, 1H), 8.16 (d, J=2.3, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.25 (d, J=3.5, 1H), 6.98 (d, J=3.5, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.60-3.57 (m, 4H), 2.86 (d, J=4.5, 3H), 2.44 (m, 4H).
실시예 9
2-아미노-5-[1-(2-히드록시-에틸)-1H- 피라졸 -4-일]-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A42")
Figure 112013106245039-pct00051
9.1 2-아미노-5-{1-[2-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )-에틸]-1H- 피라졸 -4-일}-니코틴산:
1.5 g의 1-[2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에틸]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 및 808 mg 2-아미노-5-브로모니코틴산을 10 ml의 DMF에 용해시킨다. 3.3 g의 포타슘 카보네이트를 상기 용액에 가한다. 혼합물을 80℃까지 가열한다. 395 mg의 1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II), 디클로메탄 부가체를 가하고 혼합물을 2시간 동안 가열한다.
용액을 증발시키고 조생성물을 에틸 아세테이트/MeOH 9:1을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고; 496 mg의 2-아미노-5-{1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-니코틴산을 갈색 오일로 얻는다; HPLC/MS: 1.27 min, [M+H] = 333.
9.2 2-아미노-N-피리딘-4-일-5-{1-[2-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )-에틸]-1H- 피라졸 -4-일}- 니코틴아미드 :
303 mg의 2-아미노-5-{1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-니코틴산, 84 mg의 4-아미노피리딘 및 284 mg의 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트 (TBTU)를 10 ml의 DMF에 용해시킨다. 0.15 ml의 N-에틸디이소프로필아민 및 21 mg의 4-(디메틸아미노)-피리딘을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다.
반응 혼합물을 증발시키고 디클로로메탄/MeOH 9:1를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
160 mg의 2-아미노-N-피리딘-4-일-5-{1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-니코틴아미드을 노란색 고체로 얻는다; HPLC/MS: 1.27 min, [M+H] = 409.
9.3 2-아미노-5-[1-(2-히드록시-에틸)-1H- 피라졸 -4-일]-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 :
160 mg의 2-아미노-N-피리딘-4-일-5-{1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-니코틴아미드을 4 ml의 디클로로메탄에 용해시킨다. 0.4 ml의 HCl(디옥산 내에 (ca. 4 mol/l))을 첨가한다. 1시간 후, 침전물을 여과하고, 디클로로메탄으로 세척한다.
99 mg의 2-아미노-5-[1-(2-히드록시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-N-피리딘-4-일-니코틴아미드 을 노란색 고체로 얻는다; HPLC/MS: 0.98 min, [M+H] = 325;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 10.56 (s, 1H, NH), 8.50 (d, J=6.2, 2H), 8.43 (d, J=2.2, 1H), 8.21 (d, J=2.3, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76 (d, J=6.3, 2H), 6.94 (s, 2H), 4.90 (s, 1H, OH), 4.16 (t, J=5.6, 2H), 3.76 (d, J=4.8, 2H).
실시예 10
다음 화합물들이 실시예 1과 유사하게 얻어진다;
HPLC 방법: A- H2O 내의 0.1% TFA; B- ACN 내 0.1% TFA: 흐름 - 2.0 ml/min.
컬럼: X Bridge C8 (50x4.6mm.3.5μ).
2-아미노-5-(5-모르폴린-4- 일메틸 -티오펜-3-일)-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A43")
Figure 112013106245039-pct00052
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 10.53 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.00 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 2.12 Hz, 1H), 7.69-7.71 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.57-3.59 (m, 4H), 2.49-2.49 (m, 4H);
LCMS: Mass found (M+1, 396);
HPLC > 97%, Rt (min): 1.362.
5-(4-아세틸-1H-피롤-2-일)-2-아미노-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A44")
Figure 112013106245039-pct00053
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 11.96 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.48-8.53 (m, 1H), 8.47 (d, J = 1.40 Hz, 2H), 8.40 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 1.48, 4.90 Hz, 2H), 7.68 (dd, J = 1.64, 2.88 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.85 (t, J = 2.24 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H);
LCMS: Mass found (M+1, 322);
HPLC > 93%, RTL (min): 1.62.
2-아미노-5-푸란-3-일-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A45")
Figure 112013106245039-pct00054
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 10.54 (s, 1H), 8.44-8.44 (m, 3H), 8.23 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.36 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 3.36 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 4.64 Hz, 2H), 6.97-7.02 (m, 2H);
LCMS: Mass found (M+1, 281);
HPLC > 96%, Rt (min): 1.64.
2-아미노-5-(1-벤질-1H- 피라졸 -4-일)-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A46")
Figure 112013106245039-pct00055
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 10.49 (s, 1H), 8.43-8.48 (m, 3H), 8.20 (dd, J = 2.28, 6.54 Hz, 2H), 7.90-7.91 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 1.52, 4.82 Hz, 2H), 7.25-7.37 (m, 5H), 6.94 (s, 1H), 5.34 (s, 1H);
LCMS: Mass found (M+1, 371);
HPLC > 98%, Rt (min): 2.34.
2-아미노-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A47")
Figure 112013106245039-pct00056
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 10.65 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 6.20 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 2.12, 4.42 Hz, 3H), 7.07 (s, 1H), 6.66 (d, J = 2.24 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H);
LCMS: Mass found (M+1, 295);
HPLC > 99%, Rt (min): 1.46.
2-아미노-5-(3,5-디메틸-1H- 피라졸 -4-일)-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A48")
Figure 112013106245039-pct00057
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 12.29 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.24 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.24 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 2.16 (s, 6H);
LCMS: Mass found (M+1, 309);
HPLC > 99%, Rt (min): 3.71.
2-아미노-N-피리딘-4-일-5-티오펜-3-일- 니코틴아미드 ("A49")
Figure 112013106245039-pct00058
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 10.53 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.28 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 6.24 Hz, 2H), 8.35 (d, J = 2.28 Hz, 1H),7.80-7.81 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 1.48, 4.86 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 2.92, 5.00 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 1.20, 5.00 Hz, 1H), 7.09 (s, 2H);
LCMS: Mass found (M+1, 297);
HPLC > 95%, Rt (min): 1.88.
2-아미노-5-(1- 메틸 -1H-피롤-2-일)-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A50")
Figure 112013106245039-pct00059
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 10.45 (s, 1H), 8.46 (d, J = 6.12 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 2.16 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.12 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.32 Hz, 2H), 7.13 (s, 2H), 6.83 (t, J = 2.00 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 1.84, 3.52 Hz, 1H), 6.05-6.07 (m, 1H), 3.60 (s, 3H);
LCMS: Mass found (M+1, 294);
HPLC > 95%, Rt (min): 1.84.
2-아미노-5-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H- 피라졸 -4-일]-N-피리딘-4-일-니코틴아미드 ("A51")
Figure 112013106245039-pct00060
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 10.51 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 1.48, 4.82 Hz, 2H), 8.42 (dd, J = 2.24, Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.24, Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.84-7.85 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 1.52, 4.80 Hz, 2H), 6.92 (s, 2H), 4.23 (t, J = 6.64 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 4.68 Hz, 4H), 2.73 (t, J = 6.64 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 4.40 Hz, 4H);
LCMS: Mass found (M+1, 394);
HPLC > 99%, Rt (min): 3.84
2-아미노-5- 벤조[b]티오펜 -2-일-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A52")
Figure 112013106245039-pct00061
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 11.41 (s, 1H), 8.73 (d, J = 6.52 Hz, 2H), 8.65 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.15 (d, J = 6.88 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 7.52 Hz, 1H), 7.79-7.82 (m, 2H), 7.32-7.43 (m, 4H);
LCMS: Mass found (M+1, 347);
HPLC > 94%, Rt (min): 2.87.
5-(5-아세틸-티오펜-2-일)-2-아미노-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A53")
Figure 112013106245039-pct00062
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 10.62 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 1.40, 4.86 Hz, 2H), 8.37 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 1.56, 4.82 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 3.96 Hz, 1H), 7.39 (s, 2H), 2.48 (s, 3H);
LCMS: Mass found (M+1, 339);
HPLC > 96%, Rt (min): 2.01.
2-아미노-5-(5-모르폴린-4- 일메틸 -티오펜-2-일)-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A54")
Figure 112013106245039-pct00063
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 8.27-8.34 (m, 3H), 7.60 (s, 2H), 7.06 (d, J = 3.64 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 3.36 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.58 (t, J = 4.48 Hz, 4H), 2.41-2.49 (m, 4H), 1.50 (s, 3H);
LCMS: Mass found (M+1, 396);
HPLC > 98%, Rt (min): 1.39.
2-아미노-5-(1H-인돌-2-일)-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A55")
Figure 112013106245039-pct00064
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 11.43 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 8.47-8.49 (m, 3H), 7.73 (d, J = 5.12 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.13 (s, 2H), 6.83-7.08 (m, 3H);
LCMS: Mass found (M+1, 330);
HPLC > 99%, Rt (min): 2.60.
2-아미노-5-(1H-인돌-3-일)-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A56")
Figure 112013106245039-pct00065
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 11.33 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.46-8.51 (m, 3H), 8.30 (d, J = 2.28 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.67-7.82 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.05-7.16 (m, 2H), 6.93 (s, 2H);
LCMS: Mass found (M+1, 330);
HPLC > 93%, Rt (min): 2.23.
2-아미노-N-피리딘-4-일-5-(1H-피롤-2-일)- 니코틴아미드 ("A57")
Figure 112013106245039-pct00066
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 11.15 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.46-8.48 (m, 3H), 8.22 (d, J = 2.28 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 1.52, 4.86 Hz, 2H), 6.89 (s, 2H), 6.82 (dd, J = 2.56, 4.02 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 3.60 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 2.52, 5.66 Hz, 1H);
LCMS: Mass found (M+1, 280);
HPLC > 94%, Rt (min): 1.71.
2-아미노-5-(1H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일)-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A58")
Figure 112013106245039-pct00067
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 10.46 (s, 1H), 8.55 (d, J = 6.88 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 6.04 Hz, 2H), 8.41 (d, J = 2.12 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74-7.77 (m, 2H), 7.63-7.65 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 3H), 6.92-6.94 (m, 1H), .
LCMS: Mass found (M+1, 331);
HPLC > 91%, Rt (min): 3.68.
2-아미노-N-피리딘-4-일-5-(1H-피롤-3-일)- 니코틴아미드 ("A59")
Figure 112013106245039-pct00068
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 10.90 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 1.52, 4.80 Hz, 2H), 8.40 (dd, J = 2.24, Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 2.28, Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 1.52, 4.78 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 1.88, 4.20 Hz, 1H), 6.79-6.82 (m, 3H), 6.43-6.45 (m, 1H);
LCMS: Mass found (M+1, 280);
HPLC > 98%, Rt (min): 1.43.
2-아미노-5- 벤조푸란 -3-일-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A60")
Figure 112013106245039-pct00069
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 10.58 (s, 1H), 8.54-8.55 (m, 3H), 8.33-8.36 (m, 2H), 7.95-7.97 (m, 1H), 7.72 (d, J = 3.44 Hz, 2H), 7.65-7.65 (m, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.13 (s, 2H);
LCMS: Mass found (M+1, 331);
HPLC > 93%, Rt (min) : 2.50.
2-아미노-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A61")
Figure 112013106245039-pct00070

실시예 11
LC-MS 조건
다음 특징을 갖는 Hewlett Packard HP 1200 시리즈 시스템: 이온 원료: 일렉트로스프레이 (양성 모드); scan: 100-1000 m/e; 파쇄 전압(fragmentation voltage): 100 V; 가스 온도: 350?, UV: 220 nm.
방법 1
HPLC/MS 조건:
컬럼: Chromolith SpeedROD RP-18e, 50-4.6　
그래디언트: A:B　=　96:4 to 0:100
4% B→100% B: 0 min bis 2.8 min
100% B: 2.8 min bis 3.3 min
100%B→4%B: 3.3 min bis 4 min
흐름 속도: 2.4　ml/min
용리액 A: 물 + 0.05 % 포름산
용리액 B: 아세토니트릴 + 0.04 % 포름산
파장: 220 nm
질량 분석기: 양성 모드
방법 2
HPLC/MS conditions:
컬럼: Chromolith SpeedROD RP-18e, 50-4.6　
그래디언트: A:B　=　100:0 to 0:100
0% B→0% B: 0 min bis 0.5 min
0% B→100% B 0.5 min bis 2.6 min
100% B: 2.6 min bis 3.0 min
100%B→0%B: 3.0 min bis 3.1 min
흐름 속도: 2.4　ml/min
용리액 A: 물 + 0.05 % 포름산
용리액 B: 아세토니트릴 + 0.04 % 포름산
파장: 220 nm
질량 분석기: 양성 모드
2-아미노-5-(3- 히드록시메틸 - 페닐 )-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A62")
Figure 112013106245039-pct00071
100 mg의 2-아미노-5-브로모-N-피리딘-4-일-니코틴아미드 및 62.2 mg 3-히드록시-메틸)-벤젠보론산을 4 ml의 DMF에 용해시킨다. 90.4 mg Na2CO3 및 1 ml 물을 아르곤하에서 가한다. 13.9 mg의 [1,1-Bis(di페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)을 첨가한다. 상기 혼합물을 14시간 동안 100℃에서 교반한다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 DMF을 증발시키고 생성물을 크로마토그래피로 정제한다.
45 mg의 "A62"가 얻어진다; 방법 1: HPLC/MS: 1.11 min, [M+H] = 321;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ [ppm] 9.01 (1 H, d, J 2.2), 8.88-8.83 (2 H, m), 8.67 (1 H, d, J 2.3), 8.34-8.29 (2 H, m), 7.79 (1 H, s), 7.69 (1 H, d, J 7.6), 7.52 (1 H, t, J 7.6), 7.46 (1 H, d, J 7.8), 4.65 (2 H, s).
다음 화합물들이 유사하게 얻어진다:
2-아미노-5-(2- 히드록시메틸 - 페닐 )-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A63")
Figure 112013106245039-pct00072
2-아미노-5-브로모-N-피리딘-4-일-니코틴아미드와 2-(히드록시메틸)-벤젠보론산의 반응으로 "A63"을 얻는다; 방법 1: HPLC/MS: 1.07 min, [M+H] = 321;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.88 (1 H, d, J 2.1), 8.81 (2 H, d, J 7.2), 8.52 (1 H, d, J 2.1), 8.31 (2 H, d, J 7.3), 7.63 (1 H, d, J 7.3), 7.53-7.44 (3 H, m), 4.52 (2 H, s);
2-아미노-5-(2- tert - 부틸술파모일 - 페닐 )-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A64")
Figure 112013106245039-pct00073
2-아미노-5-브로모-N-피리딘-4-일-니코틴아미드와 2-tert-부틸-술파모일벤젠보론산의 반응으로 "A64"를 얻는다; 방법 1:HPLC/MS: 1.41 min, [M+H]=426;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ [ppm] 8.86-8.80 (3 H, m), 8.39 (1 H, d, J 2.1), 8.28 (2 H, d, J 7.3), 8.15 (1 H, dd, J 7.9, 1.2), 7.73 (2 H, dtd, J 31.4, 7.6, 1.4), 7.57 (1 H, dd, J 7.6, 1.2), 1.09 (9 H, s);
2-아미노-5-(4-아미노- 페닐 )-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A65")
Figure 112013106245039-pct00074
2-아미노-5-브로모-N-피리딘-4-일-니코틴아미드와 4-아미노페닐-보론산 히드로클로라이드의 반응으로 "A65"을 얻는다; 방법 2: HPLC/MS: 1.53 min, [M+H] = 306;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ [ppm] 9.05 (1 H, d, J 2.2), 8.87 (2 H, d, J 7.5), 8.72 (1 H, d, J 2.2), 8.36 (2 H, d, J 7.3), 7.99 (2 H, d, J 8.5), 7.60-7.55 (2 H, m);
2-아미노-5-(2- 포르밀 - 페닐 )-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A66")
Figure 112013106245039-pct00075
2-아미노-5-브로모-N-피리딘-4-일-니코틴아미드와 2-포르밀페닐-보론산의 반응으로 "A66"을 얻는다; 방법 1: HPLC/MS: 1.23 min, [M+H] = 319;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ [ppm] 10.08 (1 H, s), 8.88 (1 H, d, J 2.2), 8.81 (2 H, d, J 7.3), 8.51 (1 H, d, J 2.2), 8.32-8.28 (2 H, m), 8.11 -8.07 (1 H, m), 7.83 (1 H, td, J 7.6, 1.5), 7.72 (1 H, t, J 7.2), 7.64 (1 H, dd, J 7.6, 0.9);
3-[6-아미노-5-(피리딘-4- 일카바모일 )-피리딘-3-일]- 벤조산에틸 에스테르 ("A67")
Figure 112013106245039-pct00076
2-아미노-5-브로모-N-피리딘-4-일-니코틴아미드와 3-에톡시카보닐-페닐-보론산의 반응으로 "A67"을 얻는다; 방법 1: HPLC/MS: 1.48 min, [M+H] = 363;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ [ppm] 9.06 (1 H, d, J 2.2), 8.85 (2 H, d, J 7.3), 8.76 (1 H, d, J 2.2), 8.41 (1 H, t, J 1.7), 8.33 (2 H, d, J 7.3), 8.13-8.03 (2 H, m), 7.70 (1 H, t, J 7.8), 4.41 (2 H, q, J 7.1), 1.39 (3 H, t, J 7.1);
2-아미노-5-(4- 히드록시메틸 - 페닐 )-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A68")
Figure 112013106245039-pct00077
2-아미노-5-브로모-N-피리딘-4-일-니코틴아미드와 4-(히드록시메틸)-페닐보론산ㅇm; 방법 의 반응; 방법 1: HPLC/MS: 1.12min, [M+H}=321;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ [ppm] 9.02 (1 H, d, J 2.2), 8.83 (2 H, d, J 7.3), 8.65 (1 H, d, J 2.2), 8.33 (2 H, d, J 7.3), 7.79 (2 H, d, J 8.2), 7.54 (2 H, d, J 8.4), 4.63 (2 H, s);
2-아미노-5-(3-히드록시- 페닐 )-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A69")
Figure 112013106245039-pct00078
2-아미노-5-브로모-N-피리딘-4-일-니코틴아미드와 3-히드록시페닐-보론산 피나콜 에스테르의 반응으로 "A70"를 얻는다; 방법 1: HPLC/MS: 1.12 min, [M+H] = 307.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ [ppm] 9.02 (1 H, d, J 2.2), 8.82 (2 H, d, J 5.1), 8.62 (1 H, s), 8.34 (2 H, d, J 7.3), 7.36 (1 H, t, J 7.8), 7.22 (2 H, d, J 8.1), 6.96 (1 H, dd, J 7.5, 1.8);
2-[6-아미노-5-(피리딘-4- 일카바모일 )-피리딘-3-일]- 벤조산에틸 에스테르 ("A70")
Figure 112013106245039-pct00079
2-아미노-5-브로모-N-피리딘-4-일-니코틴아미드와 에틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조에이트의 반응으로 "A70"을 얻는다; 방법 1: HPLC/MS: 1.37 min, [M+H] = 363;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ [ppm] 8.86 (1 H, d, J 2.1), 8.79 (2 H, d, J 7.1), 8.40 (1 H, d, J 2.0), 8.32 (2 H, d, J 7.3), 8.12 (1 H, dd, J 7.8, 0.9), 7.75 (1 H, td, J 7.6, 1.1), 7.64 (1 H, td, J 7.7, 0.9), 7.57 (1 H, d, J 7.5), 4.23 (2 H, q, J 7.1), 1.22 (3 H, t);
4-[6-아미노-5-(피리딘-4- 일카바모일 )-피리딘-3-일]- 벤조산에틸 에스테르 ("A71")
Figure 112013106245039-pct00080
2-아미노-5-브로모-N-피리딘-4-일-니코틴아미드와 4-에톡시카보닐-페닐보론산의 반응으로 "A71"을 얻는다; 방법 1: HPLC/MS: 1.46 min, [M+H] = 363;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ [ppm] 9.08 (1 H, d, J 2.2), 8.84 (2 H, d, J 7.2), 8.77 (1 H, d, J 2.1), 8.33 (2 H, d, J 7.2), 8.17 (2 H, d, J 8.5), 7.97 (2 H, d, J 8.4), 4.38 (2 H, q, J 7.1), 1.38 (3 H, t, J 7.1);
2-아미노-5-(4-히드록시- 페닐 )-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A72")
Figure 112013106245039-pct00081
2-아미노-5-브로모-N-피리딘-4-일-니코틴아미드와 4-히드록시벤젠-보론산의 반응으로 "A72"을 얻는다; 방법 1: HPLC/MS: 1.07 min, [M+H] = 307;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ [ppm] 8.99 (1 H, d, J 2.1), 8.78 (2 H, dd, J 7.2, 2.4), 8.51 (1 H, t, J 2.1), 8.35 (2 H, d, J 7.2), 7.61 (2 H, dd, J 8.5, 1.8), 7.01 (2 H, d, J 8.6);
2-아미노-5-(2-히드록시- 페닐 )-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A73")
Figure 112013106245039-pct00082
2-아미노-5-브로모-N-피리딘-4-일-니코틴아미드와 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페놀의 반응으로 "A73"을 얻는다; 방법 1: HPLC/MS: 1.16 min, [M+H] = 307;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.95 (1 H, d, J 2.1), 8.83 (2 H, d, J 7.2), 8.62 (1 H, d, J 2.1), 8.30 (2 H, d, J 7.2), 7.53 (1 H, dd, J 7.7, 1.5), 7.32-7.27 (1 H, m), 7.11-7.07 (1 H, m), 7.03-6.98 (1 H, m);
2-아미노-5-(3- 포르밀 - 페닐 )-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A74")
Figure 112013106245039-pct00083
2-아미노-5-브로모-N-피리딘-4-일-니코틴아미드와 3-포르밀벤젠-보론산의 반응으로 "A75"을 얻는다; 방법 1: HPLC/MS: 1.29 min, [M+H] = 319;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 10.13 (1 H, s), 9.13 (1 H, d, J 2.2), 8.83-8.75 (3 H, m), 8.36 (3 H, d, J 7.2), 8.14-8.02 (2 H, m), 7.78 (1 H, t, J 7.7);
2-아미노-5-(4- 포르밀 - 페닐 )-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A75")
Figure 112013106245039-pct00084
2-아미노-5-브로모-N-피리딘-4-일-니코틴아미드와 4-포르밀벤젠-보론산의 반응으로 "A75"을 얻는다; 방법 1: HPLC/MS: 1.29 min, [M+H] = 319;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ [ppm] 10.10 (1 H, s), 9.08 (1 H, d, J 2.2), 8.86 (2 H, d, J 7.2), 8.82 (1 H, d, J 2.2), 8.32 (2 H, d, J 7.3), 8.12-8.05 (4 H, m);
2-아미노-5-(3- 아미노메틸 - 페닐 )-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A76")
Figure 112013106245039-pct00085
2-아미노-5-브로모-N-피리딘-4-일-니코틴아미드와 3-아미노메틸-페닐보론산 히드로클로라이드의 반응으로 "A76"을 얻는다; 방법 1: HPLC/MS: 0.94 min, [M+H] = 320;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.99 (1 H, d, J 2.3), 8.86 (2 H, d, J 7.3), 8.65 (1 H, d, J 2.2), 8.31 (2 H, d, J 7.3), 7.93 (1 H, s), 7.87 (1 H, d, J 7.6), 7.61 (2 H, dt, J 15.7, 7.7), 4.17 (2 H, s);
2-아미노-5-(4- 아미노메틸 - 페닐 )-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A77")
Figure 112013106245039-pct00086
2-아미노-5-브로모-N-피리딘-4-일-니코틴아미드와 4-아미노메틸-페닐-보론산 히드로클로라이드의 반응으로 "A77"을 얻는다; 방법 1: HPLC/MS: 1.07 min, [M+H] = 320;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 9.02 (1 H, d, J 2.2), 8.86 (2 H, d, J 7.3), 8.73 (1 H, d, J 2.3), 8.31 (2 H, d, J 7.3), 7.91 (2 H, d, J 8.4), 7.67 (2 H, d, J 8.4), 4.15 (2 H, s);
2-아미노-N-피리딘-4-일-5-(3- 술파모일 - 페닐 )- 니코틴아미드 ("A78")
Figure 112013106245039-pct00087
2-아미노-5-브로모-N-피리딘-4-일-니코틴아미드와 벤젠술폰-아미드-3-보론산 피나콜 에스테르의 반응으로 "A78"을 얻는다; 방법 1: HPLC/MS: 1.13 min, [M+H] = 370;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 9.01 (1 H, d, J 2.2), 8.86 (2 H, d, J 7.3), 8.74 (1 H, d, J 2.3), 8.33-8.28 (3 H, m), 8.05 (1 H, d, J 7.8), 7.98 (1 H, d, J 7.9), 7.77 (1 H, t, J 7.9);
2-아미노-5-[3-(4-히드록시-피페리딘-1- 술포닐 )- 페닐 ]-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A79")
Figure 112013106245039-pct00088

2-아미노-5-브로모-N-피리딘-4-일-니코틴아미드와 1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤젠술포닐]-피페리딘-4-올의 반응으로 "A79"을 얻는다; 방법 1: HPLC/MS: 1.29 min, [M+H] = 454;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 9.01 (1 H, d, J 2.3), 8.86 (2 H, d, J 7.3), 8.80 (1 H, d, J 2.2), 8.30 (2 H, d, J 7.3), 8.19-8.13 (2 H, m), 7.87-7.80 (2 H, m), 3.64-3.57 (1 H, m), 3.25-3.17 (2 H, m), 2.93-2.89 (2 H, m), 1.83-1.75 (2 H, m), 1.58-1.44 (2 H, m);
4-[6-아미노-5-(피리딘-4-일카바모일)-피리딘-3-일]-2-플루오로-벤조산메틸 에스테르 ("A80")
Figure 112013106245039-pct00089
반응 of 2-아미노-5-브로모-N-피리딘-4-일-니코틴아미드 with 3-플루오로-4-메톡시카보닐-페닐보론산 gives "A80"; 방법 1: HPLC/MS: 1.48 min, [M+H] = 367;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) ? [ppm] 9.10 (1 H, d, J 2.2), 8.84 (3 H, t, J 4.8, 2.5), 8.34 (2 H, d, J 7.3), 8.09 (1 H, t, J 8.0), 7.87 (1 H, dd, J 12.2, 1.6), 7.80 (1 H, dd, J 8.2, 1.7), 3.92 (3 H, s);
{2-[6-아미노-5-(피리딘-4- 일카바모일 )-피리딘-3-일]- 페닐 }- 카르밤산 tert.-부틸 에스테르 ("A81")
Figure 112013106245039-pct00090
2-아미노-5-브로모-N-피리딘-4-일-니코틴아미드와 [2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-카르밤산tert-부틸 에스테르의 반응으로 "A81"을 얻는다; 방법 1: HPLC/MS: 1.38 min, [M+H] = 406;
{3-[6-아미노-5-(피리딘-4- 일카바모일 )-피리딘-3-일]- 페닐 }-카르밤산tert.-부틸 에스테르 ("A82")
2-아미노-5-브로모-N-피리딘-4-일-니코틴아미드와 3-(N-Boc-아미노)페닐보론산의 반응으로 "A82"을 얻는다; 방법 1: HPLC/MS: 1.56 min, [M+H] = 406.
실시예 12
2-아미노-5-{4-[(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 - 카바모일 ]- 페닐 }-N-피리딘-4-일-니코틴아미드 ("A83")
Figure 112013106245039-pct00091
12.1 4-[6-아미노-5-(피리딘-4- 일카바모일 )-피리딘-3-일]-벤조산("A31")
4-[6-아미노-5-(피리딘-4-일카바모일)-피리딘-3-일]-벤조산에틸 에스테르 (290 mg, 0.08 mmol), THF (5 mL) 및 1N NaOH (4 mL, 25.0)의 용액을 실온에서 14시간 교반한다. THF을 진공하에서 제거하고 혼합물을 1N HCl으로 산성화한다.
얻어진 침전물을 여과해 내고 물로 세척하고 건조한다. 260 mg의 원하는 생성물을 흰색 고체로 얻는다; 방법 1: HPLC/MS: 1.21 min, [M+H] = 335;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 9.13 (1 H, s), 8.93-8.70 (4 H, m), 8.38 (2 H, d, J 6.6), 7.97 (2 H, d, J 8.4), 7.83 (1 H, d, J 8.5).
상기 절차를 이용하여 다음 화합물들을 유사하게 얻는다:
3-[6-아미노-5-(피리딘-4- 일카바모일 )-피리딘-3-일]-벤조산("A84")
3-[6-아미노-5-(피리딘-4-일카바모일)-피리딘-3-일]-벤조산에틸 에스테르의 반응으로 "A84"을 얻는다; 방법 1: HPLC/MS: 1.21 min, [M+H] = 335;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 9.12 (1 H, d, J 2.2), 8.85 (2 H, d, J 7.2), 8.78 (1 H, d, J 2.2), 8.44 (1 H, s), 8.37 (2 H, d, J 7.2), 8.10 (2 H, d, J 7.9), 7.68 (1 H, t, J 7.8);
2-[6-아미노-5-(피리딘-4- 일카바모일 )-피리딘-3-일]-벤조산("A85")
2-[6-아미노-5-(피리딘-4-일카바모일)-피리딘-3-일]-벤조산에틸 에스테르의 반응으로 "A85"을 얻는다; 방법 1: HPLC/MS: 1.15 min, [M+H] = 335;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.86 (1 H, d, J 2.1), 8.79 (2 H, d, J 7.1), 8.40 (1 H, d, J 2.0), 8.32 (2 H, d, J 7.3), 8.12 (1 H, dd, J 7.8, 0.9), 7.75 (1 H, td, J 7.6, 1.1), 7.64 (1 H, td, J 7.7, 0.9), 7.57 (1 H, d, J 7.5);
4-[6-아미노-5-(피리딘-4- 일카바모일 )-피리딘-3-일]-2- 플루오로 -벤조산("A86")
4-[6-아미노-5-(피리딘-4-일카바모일)-피리딘-3-일]-2-플루오로-벤조산메틸 에스테르의 반응으로 "A86"을 얻는다; 방법 1: HPLC/MS: 1.22 min, [M+H] = 353;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 9.13 (1 H, d, J 2.2), 8.83 (3 H, t, J 4.7), 8.37 (2 H, d, J 7.4), 8.10 (1 H, t, J 8.0), 7.85 (1 H, dd, J 12.1, 1.7), 7.78 (1 H, dd, J 8.2, 1.7).
12.2 2-아미노-5-{4-[(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 - 카바모일 ]- 페닐 }-N-피리딘-4-일-니코틴아미드 ("A83")
60 mg(0.18 mmol)의 4-[6-아미노-5-(피리딘-4-일카바모일)-피리딘-3-일]-벤조산 및 23.13㎕(0.22 mmol)의 N-(메톡시에틸)메틸아민을 2 mL DMF에 용해시킨다. 102.36 mg HATU ((2-(7-aza-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트) 및 59.19㎕ N-메틸모르폴린를 상기 용액에 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 교반한다. DMF을 증발하고 생성물을 크로마토그래피로 정제한다.
16 mg의 "A83"을 얻는다; 방법 1: HPLC/MS: 1.22 min, [M+H] = 406;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 9.05 (1 H, d, J 2.2), 8.86 (2 H, d, J 7.3), 8.74 (1 H, d, J 2.2), 8.31 (2 H, d, J 7.3), 7.89 (2 H, d, J 8.0), 7.60 (2 H, d, J 8.3), 3.75-3.57 (2 H, m), 3.53-3.41 (3 H, m), 3.38-3.19 (2 H, m), 3.04 (3 H, s).
상기 언급된 절차를 사용하여 다음 화합물을 유사하게 얻는다:
2-아미노-5-(4- 디에틸카바모일 - 페닐 )-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A87")
Figure 112013106245039-pct00092
4-[6-아미노-5-(피리딘-4-일카바모일)-피리딘-3-일]-벤조산과 디에틸 아민의 반응으로 "A87"을 얻는다; 방법 1: HPLC/MS: 1.36 min, [M+H] = 390;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 9.05 (1 H, d, J 2.3), 8.86 (2 H, d, J 7.3), 8.74 (1 H, d, J 2.2), 8.31 (2 H, d, J 7.3), 7.90 (2 H, d, J 8.4), 7.55 (2 H, d, J 8.3), 3.60-3.17 (4 H, m), 1.29-1.00 (6 H, m);
2-아미노-5-(4- 카바모일 - 페닐 )-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A88")
Figure 112013106245039-pct00093
4-[6-아미노-5-(피리딘-4-일카바모일)-피리딘-3-일]-벤조산과 암모니아의 반응으로 "A88"을 얻는다; 방법 1: HPLC/MS: 1.10 min, [M+H] = 334;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 9.06 (1 H, d, J 2.2), 8.86 (2 H, d, J 7.2), 8.77 (1 H, d, J 2.2), 8.31 (2 H, d, J 7.2), 8.11 (2 H, d, J 8.4), 7.94 (2 H, d, J 8.4);
2-아미노-5-{4-[ bis -(2- 메톡시 -에틸)- 카바모일 ]- 페닐 }-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A89")
4-[6-아미노-5-(피리딘-4-일카바모일)-피리딘-3-일]-벤조산과 bis-(2-메톡시-에틸)-아민의 반응으로 "A89"을 얻는다; 방법 1: HPLC/MS: 1.30 min, [M+H] = 450;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 9.08 (1 H, d, J 2.2), 8.83 (2 H, d, J 7.2), 8.72 (1 H, d, J 2.1), 8.34 (2 H, d, J 7.3), 7.88 (2 H, d, J 8.2), 7.59 (2 H, d, J 8.3), 3.73-3.26 (14 H, m);
2-아미노-5-{4-[(2-디메틸아미노-에틸)- 메틸 - 카바모일 ]- 페닐 }-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A90")
Figure 112013106245039-pct00094
4-[6-아미노-5-(피리딘-4-일카바모일)-피리딘-3-일]-벤조산과 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민의 반응으로 "A90"을 얻는다; 방법 2: HPLC/MS: 1.55 min, [M+H] = 419;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ [ppm] 9.08 (1 H, d, J 2.1), 8.80 (2 H, dd, J 7.3, 1.1), 8.71 (1 H, d, J 2.0), 8.35 (2 H, d, J 7.3), 7.91 (2 H, d, J 8.1), 7.69 (2 H, d, J 8.1), 3.90 (2 H, t), 3.46 (2 H, t), 3.05 (3 H, s), 2.95 (6 H, s);
2-아미노-5-{4-[(2-디메틸아미노-에틸)-에틸- 카바모일 ]- 페닐 }-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A91")
Figure 112013106245039-pct00095
4-[6-아미노-5-(피리딘-4-일카바모일)-피리딘-3-일]-벤조산과 N'-에틸-N,N-디메틸-에탄-1,2-디아민의 반응으로 "A91"을 얻는다; 방법 1: HPLC/MS: 1.08 min, [M+H] = 433;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 9.09 (1 H, d, J 2.2), 8.80 (2 H, d, J 7.3), 8.71 (1 H, d, J 2.2), 8.36 (2 H, d, J 7.4), 7.91 (2 H, d, J 8.3), 7.64 (2 H, d, J 8.3), 3.86 (2 H, t), 3.44 (2 H, t, J 6.4), 3.41-3.27 (2 H, m), 2.98 (6 H, s), 1.14 (3 H, t, J 6.6);
2-아미노-5-[4-(2- 메톡시 - 에틸카바모일 )- 페닐 ]-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A92")
Figure 112013106245039-pct00096
4-[6-아미노-5-(피리딘-4-일카바모일)-피리딘-3-일]-벤조산과 2-메톡시-에틸아민의 반응으로 "A92"을 얻는다; 방법 1: HPLC/MS: 1.25 min, [M+H] = 392;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 9.10 (1 H, d, J 2.2), 8.81 (2 H, d, J 7.3), 8.74 (1 H, d, J 2.2), 8.35 (2 H, d, J 7.4), 8.11 (2 H, d, J 8.5), 7.91 (2 H, d, J 8.5), 3.55 (4 H, s), 3.34 (3 H, s);
2-아미노-5-{4-[ bis -(2-히드록시-에틸)- 카바모일 ]- 페닐 }-N-피리딘-4-일-니코틴아미드 ("A93")
Figure 112013106245039-pct00097
4-[6-아미노-5-(피리딘-4-일카바모일)-피리딘-3-일]-벤조산과 2-(2-히드록시-에틸아미노)-에탄올의 반응으로 "A93"을 얻는다; 방법 2: HPLC/MS: 1.62 min, [M+H] = 422;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 8.57 (1 H, d, J 2.3), 8.49 (2 H, dd, J 4.8, 1.5), 8.39 (1 H, d, J 2.3), 7.77 (2 H, d, J 8.3), 7.73 (2 H, dd, J 4.8, 1.5), 7.49 (2 H, d, J 8.3), 3.64-3.46 (8 H, m);
2-아미노-5-[4-(3- 메톡시 - 프로필카바모일 )- 페닐 ]-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A94")
Figure 112013106245039-pct00098
4-[6-아미노-5-(피리딘-4-일카바모일)-피리딘-3-일]-벤조산과 3-메톡시-프로필아민의 반응으로 "A94"을 얻는다; 방법 1: HPLC/MS: 1.30 min, [M+H] = 406;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 9.11 (1 H, d, J 2.2), 8.76 (2 H, d), 8.69 (1 H, d, J 2.1), 8.37 (2 H, d, J 7.3), 8.07 (2 H, d, J 3.3), 7.88 (2 H, d, J 8.4), 3.48-3.45 (4 H, m), 3.31 (3 H, s), 1.88 (2 H, p, J 6.5);
2-아미노-5-{4-[ 메틸 -(3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4- 일메틸 )- 카바모일 ]-페닐}-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A95")
Figure 112013106245039-pct00099
4-[6-아미노-5-(피리딘-4-일카바모일)-피리딘-3-일]-벤조산과 메틸-(3-메틸-3H-이미다조l-4-일메틸)-아민의 반응으로 "A95"을 얻는다; 방법 1: HPLC/MS: 1.07 min, [M+H] = 442;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 9.09 (1 H, s), 9.08 (1 H, d, J 2.1), 8.79 (2 H, d, J 7.3), 8.70 (1 H, d, J 2.0), 8.35 (2 H, d, J 7.3), 7.89 (2 H, d, J 8.3), 7.71 (1 H, s), 7.68 (2 H, d, J 8.3), 3.97 (2 H, s), 3.00 (3 H, s), 2.79 (3 H, s);
2-{4-[6-아미노-5-(피리딘-4- 일카바모일 )-피리딘-3-일]- 벤조일아미노 }-에틸 카르밤산 tert .-부틸 에스테르 ("A96")
Figure 112013106245039-pct00100
4-[6-아미노-5-(피리딘-4-일카바모일)-피리딘-3-일]-벤조산과 (2-아미노-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 반응으로 "A96"을 얻는다; 방법 1: HPLC/MS: 1.47 min, [M+H] = 477;
2-아미노-5-{3-[(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 - 카바모일 ]- 페닐 }-N-피리딘-4-일-니코틴아미드 ("A97")
Figure 112013106245039-pct00101
3-[6-아미노-5-(피리딘-4-일카바모일)-피리딘-3-일]-벤조산과 N-(메톡시-에틸)-메틸-아민의 반응으로 "A97"을 얻는다; 방법 1: HPLC/MS: 1.23 min, [M+H] = 406;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 9.03 (1 H, s), 8.86 (2 H, d, J 7.3), 8.74 (1 H, s), 8.31 (2 H, d, J 7.4), 7.88 (2 H, d, J 1.6), 7.62 (1 H, t, J 7.9), 7.49 (1 H, d, J 7.7), 3.73-2.96 (10 H, m);
2-아미노-5-(3- 디에틸카바모일 - 페닐 )-N-피리딘-4-일-니코틴-아미드 ("A98")
Figure 112013106245039-pct00102
3-[6-아미노-5-(피리딘-4-일카바모일)-피리딘-3-일]-벤조산과 디에틸 아민의 반응으로 "A98"을 얻는다; 방법 1: HPLC/MS: 1.37 min, [M+H] = 390;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 9.04 (1 H, d, J 2.1), 8.85 (2 H, d, J 7.2), 8.74 (1 H, d, J 2.1), 8.31 (2 H, d, J 7.2), 7.89 (1 H, d, J 8.1), 7.84 (1 H, s), 7.62 (1 H, t, J 7.7), 7.45 (1 H, d, J 7.5), 3.57-3.23 (4 H, m), 1.28-1.01 (6 H, m);
2-아미노-5-(3- 카바모일 - 페닐 )-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A99")
Figure 112013106245039-pct00103
3-[6-아미노-5-(피리딘-4-일카바모일)-피리딘-3-일]-벤조산과 암모니아의 반응으로 "A99"을 얻는다; 방법 2: HPLC/MS: 1.64 min, [M+H] = 334.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 9.07 (1 H, d, J 2.2), 8.85 (2 H, d, J 7.3), 8.76 (1 H, d, J 2.2), 8.36 (1 H, t, J 1.7), 8.32 (2 H, d, J 7.3), 8.00 (2 H, td, J 8.3, 1.6), 7.65 (1 H, t, J 7.8);
2-아미노-5-(2- 디에틸카바모일 - 페닐 )-N-피리딘-4-일-니코틴-아미드 ("A100")
Figure 112013106245039-pct00104
2-[6-아미노-5-(피리딘-4-일카바모일)-피리딘-3-일]-벤조산과 디에틸 아민의 반응으로 "A100"을 얻는다; 방법 2: HPLC/MS: 1.35 min, [M+H] = 390;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 8.83 (2 H, d, J 7.3), 8.81 (1 H, d, J 2.2), 8.35 (1 H, d, J 2.1), 8.31 (2 H, d, J 7.3), 7.70-7.67 (1 H, m), 7.62 (1 H, td, J 7.6, 1.3), 7.56 (1 H, ddd, J 6.0, 5.5, 1.4), 7.45 (1 H, dd, J 7.5, 1.1), 3.47-3.30 (2 H, m), 3.03 (2 H, q, J 7.0), 1.02-0.91 (3 H, m);
2-아미노-5-(2- 카바모일 - 페닐 )-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A101")
Figure 112013106245039-pct00105
2-[6-아미노-5-(피리딘-4-일카바모일)-피리딘-3-일]-벤조산과 암모니아의 반응으로 "A101"을 얻는다; 방법 1: HPLC/MS: 1.05 min, [M+H] = 334;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.86 (1 H, d, J 2.1), 8.79 (2 H, d, J 7.1), 8.40 (1 H, d, J 2.0), 8.32 (2 H, d, J 7.3), 8.12 (1 H, dd, J 7.8, 0.9), 7.75 (1 H, td, J 7.6, 1.1), 7.64 (1 H, td, J 7.7, 0.9), 7.57 (1 H, d, J 7.5);
2-아미노-5-{3- 플루오로 -4-[(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 - 카바모일 ]- 페닐 }-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A102")
Figure 112013106245039-pct00106
4-[6-아미노-5-(피리딘-4-일카바모일)-피리딘-3-일]-2-플루오로-벤조산과 N-(메톡시에틸)-메틸아민의 반응으로 "A102"을 얻는다; 방법 1: HPLC/MS: 1.34 min, [M+H] = 424;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 9.09 (1 H, d, J 2.0), 8.81 (2 H, d, J 7.2), 8.76 (1 H, d, J 2.2), 8.35 (2 H, d, J 7.3), 8.08 (1 H, s), 7.82-7.69 (1 H, m), 7.57 (1 H, td, J 7.6, 2.9), 3.72 (1 H, t, J 5.5), 3.63 (1 H, t, J 5.5), 3.43 (2 H, dd, J 10.0, 4.1), 3.36 (2 H, s), 3.23 (1 H, s), 3.10 (2 H, s), 2.97 (1 H, s);
실시예 13
2-아미노-5-(2-아미노- 페닐 )-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A103")
Figure 112013106245039-pct00107
13.1 2-[6-아미노-5-(피리딘-4- 일카바모일 )-피리딘-3-일]- 페닐 -카르밤산tert.-부틸 에스테르
제목의 화합물을 "A62"의 제조와 유사하게 2-아미노-5-브로모-N-(2-에톡시-피리딘-4-일)-니코틴아미드 및 [2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-카르밤산 tert.-부틸 에스테르로부터 얻는다; 방법 1: HPLC/MS: 1.34 min, [M+H] = 406.
13.2 2-아미노-5-(2-아미노- 페닐 )-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드
100 mg의 {2-[6-아미노-5-(피리딘-4-일카바모일)-피리딘-3-일]-페닐}-카르밤산 tert.-부틸 에스테르를 2 ml 디클로로메탄에 용해시킨다. 0.5 ml의 디옥산 내 HCl(4 molar)을 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반한다. 혼합물을 여과하고 상기 고체를 디클로로메탄으로 세척한다. 80 mg의 "A103", 히드로클로라이드 염을 얻는다; 방법 1: HPLC/MS: 1.17 min, [M+H] = 306;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.99 (1 H, d, J 2.2), 8.85 (2 H, d, J 7.3), 8.49 (1 H, d, J 2.1), 8.43 (2 H, d, J 7.5), 7.68-7.55 (4 H, m).
상기 언급된 절차를 사용하여 다음 화합물들을 유사하게 얻는다:
2-아미노-5-(3-아미노- 페닐 )-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A104")
Figure 112013106245039-pct00108
{3-[6-아미노-5-(피리딘-4-일카바모일)-피리딘-3-일]-페닐}-카르밤산 tert.-부틸 에스테르의 가용매분해로 "A104"을 얻는다; 방법 1: HPLC/MS: 0.99 min, [M+H] = 306;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 9.02 (1 H, d, J 2.2), 8.86 (2 H, d, J 7.3), 8.69 (1 H, d, J 2.2), 8.37 (2 H, d, J 7.3), 7.94 (1 H, d, J 8.1), 7.86 (1 H, t, J 1.8), 7.70 (1 H, t, J 7.9), 7.54 (1 H, dd, J 8.0, 1.2);
2-아미노-5-[4-(2-아미노- 에틸카바모일 )- 페닐 ]-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A105")
Figure 112013106245039-pct00109
(2-{4-[6-아미노-5-(피리딘-4-일카바모일)-피리딘-3-일]-벤조일아미노}-에틸)-카르밤산 tert.-부틸 에스테르의 가용매분해로 "A105"을 얻는다; 방법 2: HPLC/MS: 1.57 min, [M+H] = 377;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 9.18 (1 H, d, J 2.2), 8.77 (2 H, d, J 7.3), 8.72 (1 H, d, J 2.2), 8.42 (2 H, d, J 7.3), 8.13 (2 H, d, J 8.4), 7.96 (2 H, d, J 8.5), 3.67 (2 H, t, J 10.6, 4.6), 3.14 (2 H, t, J 5.8).
실시예 14
2-아미노-N-피리딘-4-일-5-(2- 술파모일 - 페닐 )- 니코틴아미드 ("A106")
Figure 112013106245039-pct00110
14.1 2-아미노-5-(2- tert .- 부틸술파모일 - 페닐 )-N-피리딘-4-일-니코틴-아미드
화합물을 2-아미노-5-브로모-N-(2-에톡시-피리딘-4-일)-니코틴아미드와 2-tert.-부틸술파모일-벤젠보론산의 반응으로 "A62"에 대한 단계 1과 유사하게 얻는다; 방법 1: HPLC/MS: 1.41min, [M+H] = 426;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.86-8.80 (3 H, m), 8.39 (1 H, d, J 2.1), 8.28 (2 H, d, J 7.3), 8.15 (1 H, dd, J 7.9, 1.2), 7.73 (2 H, dtd, J 31.4, 7.6, 1.4), 7.57 (1 H, dd, J 7.6, 1.2), 1.09 (9 H, s).
14.2 2-아미노-N-피리딘-4-일-5-(2- 술파모일 - 페닐 )- 니코틴아미드 ("A106")
20 mg 2-아미노-5-(2-tert.-부틸술파모일-페닐)-N-피리딘-4-일-니코틴아미드을 0.5 ml의 트리플루오로아세트산에 용해시킨다. 혼합물을 80℃에서 14시간 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 2 ml 헵탄을 가하고 용매를 진공 내에서 제거하고, 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 얻어진 침전물을 여과해 내어 17 mg "A106"을 트리플루오로-아세테이트 염으로 얻는다;
방법 1: HPLC/MS: 1.07min, [M+H] = 370;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.86 (1 H, d, J 2.2), 8.82 (2 H, d, J 7.3), 8.42 (1 H, d, J 2.2), 8.33 (2 H, d, J 7.5), 8.18 (1 H, dd, J 7.8, 1.4), 7.73 (2 H, dtd, J 22.4, 7.6, 1.4), 7.58 (1 H, dd, J 7.4, 1.4).
실시예 15
2-아미노-5-[4-( tert - 부틸아미노 - 메틸 )- 페닐 ]-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A107")
Figure 112013106245039-pct00111
15.1 2-아미노-5-(4- 포르밀 - 페닐 )-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드
제목의 화합물을 2-아미노-5-브로모-N-(2-에톡시-피리딘-4-일)-니코틴아미드와 4-포르밀벤젠보론산의 반응으로 "A62"에 대한 단계 1과 유사하게 얻는다; 방법 1: HPLC/MS: 1.29 min, [M+H] = 319;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 10.10 (1 H, s), 9.08 (1 H, d, J 2.2), 8.86 (2 H, d, J 7.2), 8.82 (1 H, d, J 2.2), 8.32 (2 H, d, J 7.3), 8.12-8.05 (4 H, m).
15.2 2-아미노-5-[4-( tert - 부틸아미노 - 메틸 )- 페닐 ]-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A107")
70 mg NaB(OAc)3H를 0.5 ml 1,2-디클로로에탄 및 0.5 ml 테트라히드로푸란 내의 50 mg 2-아미노-5-(4-포르밀-페닐)-N-피리딘-4-일-니코틴아미드, 20.6㎕ tert.-부틸아민 및 9㎕ 아세트산의 혼합물에 첨가한다. 얻어진 서스펜션을 50℃에서 14 시간 교반한다. 반응 혼합물을 2N NaOH 용액으로 염기로 만들고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 브라인으로 세척하고, 이후 분리하고 Na2SO4로 건조한다. 건조제를 여과하고 용매를 진공 내에서 제거한다. 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 10 mg "A107" 을 흰색 고체로 얻는다; 방법 1: HPLC/MS: 1.10 min, [M+H] = 376;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 9.05 (1 H, d, J 2.2), 8.84 (2 H, d, J 7.3), 8.75 (1 H, d, J 2.2), 8.34 (2 H, d, J 7.3), 7.94 (2 H, d, J 8.4), 7.73 (2 H, d, J 8.4), 4.20 (2 H, s), 1.44 (9 H, s).
실시예 16
2-아미노-5-(2- 에틸술파모일 - 페닐 )-N-피리딘-4-일- 니코틴아미드 ("A108")
Figure 112013106245039-pct00112
아르곤 대기 하에서, 반응 용기를 100 mg 2-아미노-5-브로모-N-피리딘-4-일-니코틴아미드, 86 mg bis(피나콜레이트)디보론, 5 ml 탈기된 N,N-디메틸-포름아미드및 134 mg 포타슘 아세테이트로 채우고 실온에서 교반한다. 반응 용기를 27 mg (1,1'-bis(디페닐-포스피노)-페로센)디클로로팔라듐(II)로 채우고 80℃에서 14 시간 교반한다. 108 mg 2-브로모-N-에틸-벤젠술폰아미드, 27 mg (1,1'-bis(디페닐포스피노)-페로센)디클로로-팔라듐(II) 및 200㎕ 물을 상기 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 100℃에서 14 시간 교반하고 실온으로 냉각하고증발시킨다. 생성물을 크로마토그래피로 정제한다. 8 mg "A108"가 얻어진다; 방법 1: HPLC/MS: 1.32 min, [M+H] = 398;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.95 (1 H, d, J 2.0), 8.73 (2 H, d, J 7.3), 8.38 (1 H, d, J 2.1), 8.36 (2 H, d, J 7.3), 8.14 (1 H, d, J 7.9), 7.76 (1 H, t, J 7.5), 7.70 (1 H, t, J 7.7), 7.57 (1 H, d, J 7.5), 2.85 (2 H, q, J 7.2), 1.01 (3 H, t, J 7.2).
본 발명에 따른 화합물들의 TBK1 및 IKKε를 저해하는 IC50 값
화합물 No. TBK1
효소 분석
IC50 [nM]
 IKKε
효소 분석
IC50 [nM]
 TBK1
세포 분석
IC50 [nM]
"A1" 390 120 1100
"A2" 130 110
"A3" 120 150
"A4" 400 4500
"A5" 120 10000
"A6" 67 1900 7800
"A7" 150 1800
"A8" 78 830 3100
"A9" 430 660 3000
"A10" 1000
"A11" 770 540 9800
"A12" 8300 1000
"A13" 4000 1900
"A14" 4200 1900
"A15" 670 2000
"A16" 240 110 9300
"A17" 330 340 8100
"A18" 790 640
"A19" 1000 2800
"A20" 1200 610
"A21" 260 910 7000
"A22" 690 2400
"A23" 7400 2200
"A24" 1200 890
"A25" 360 530
"A26" 8200 5200
"A27" 810 2600
"A28" 1200 2900
"A29" 890 2400
"A30" 1600 1900
"A31" 400 990
"A32" 250 600
"A33" 250 600
"A34" 280 740
"A35" 450
"A36" 190 540
"A37" 1100 3200
"A38" 740 1500
"A39" 910 390
"A40"
"A41"
"A42" 670 1700
"A43" 140 330
"A44" 240 420
"A45" 610 140
"A46" 120 240
"A47" 330 380
"A48"
"A49" 410 930
"A50" 320
"A51" 740 270
"A52" 630
"A53" 160 510
"A54" 88 450
"A55" 390
"A56" 510 340
"A57" 410 3300
"A58" 370 1800
"A59" 150 830
"A60" 230 300
"A61" 160 480
다음 실시예는 약제에 관한 것이다:
실시예 A: 주사액 바이알
100　g의 화학식 I의 활성 성분 및 5　g의 디소듐 히드로겐포스페이트를 3L의 두 번 증류한 물에 넣은 용액을 2 N 염산을 사용하여 pH　6.5로 조절하고, 무균 여과하고, 주사액 바이알로 옮기고, 무균 조건하에서 냉동 건조하고 무균 조건하에서 밀봉한다. 각 주사액 바이알은 5　mg의 활성 성분을 포함한다.
실시예 B: 좌약
20　g의 화학식 I의 활성성분과 100　g의 소야 레시틴(soya lecithin) 및 1400　g의 코코아 버터의 혼합물을 녹이고, 금형에 붓고 냉각시킨다. 각 좌약은 20　mg의 활성 성분을 포함한다.
실시예 C: 용액
1　g의 화학식 I의 활성성분, 9.38　g의 NaH2PO4·2H2O, 28.48　g의 Na2HPO4 ·12 H2O 및 0.1　g의 벤즈알코늄 클로라이드를 940　ml의 두번 증류한 물에 넣은 용액을 제조한다. pH를 6.8로 조절하고, 용액을 1L까지 만들고 조사하여 멸균한다. 이 용액을 안약의 형태로 사용할 수 있다.
실시예 D: 연고
500　mg의 화학식 I의 활성성분을 99.5　g의 바셀린과 무균 조건하에서 혼합한다.
실시예 E: 정제
1 kg의 화학식 I의 활성성분, 4 kg의 락토오스, 1.2　kg의 감자 전분, 0.2 kg의 탈크 및 0.1 kg의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 종래 방법으로 가압하여, 정제를 만들고, 각 정제가 10mg의 활성성분을 포함하게 한다.
실시예 F: 드라제( Dragee )
정제를 실시예 E와 유사하게 압축하고 연속해서 종래 방법으로 슈크로스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸스 및 염료로 코팅한다.
실시예 G: 캡슐
2 kg의 화학식 I의 활성 성분을 딱딱한 젤라틴 캡슐로 종래 방법에 따라 옮기고, 각 캡슐이 20　mg의 활성 성분을 포함하게 한다.
실시예 H: 앰플
1 kg의 화학식 I의 활성성분을 60L의 두번 증류한 물에 넣은 용액을 무균 여과하고, 앰플에 옮기고, 무균 조건하에서 냉동 건조하고 무균 조건하에서 밀봉한다. 각 앰플은 10　mg의 활성 성분을 포함한다.
<110> Merck Patent GmbH <120> Pyridine and Pyrazine Derivatives <130> IP-859-US <150> US 61/488997 <151> 2011-05-23 <160> 2 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Biotinylated I-kappa-B-alpha Peptide substrate <400> 1 Gly Leu Lys Lys Glu Arg Leu Leu Asp Asp Arg His Asp Ser Gly Leu 1 5 10 15 Asp Ser Met Lys Asp Glu Glu 20 <210> 2 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Biotinylated TANK-binding kinase 1 (TBK1) substrate <400> 2 Ala Lys Pro Lys Gly Asn Lys Asp Tyr His Leu Gln Thr Cys Cys Gly 1 5 10 15 Ser Leu Ala Tyr Arg Arg Arg 20

Claims (14)

  1. 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 이용가능한 염, 토우토머, 스테레오아이소머, 또는 모든 비의 이들의 혼합물:
    Figure 112015057903004-pct00113

    여기서
    X는 CH 또는 N를 나타내고,
    R는 Ar 또는 Het를 나타내고,
    R1는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 이미다조피리딜 또는 푸로[3,2-b]피리딜을 나타내고, 각각은 비치환 또는 Hal, A, OR5, CN, COOA, COOH, CON(R5)2 및 NR5COA'로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나로 일- 또는 이치환되고,
    Ar은 페닐, 비페닐또는 나프틸을 나타내고, 각각은 비치환 또는 Hal, A, Het1, (CH2)nOR5, (CH2)nN(R5)2, NO2, CN, (CH2)nCOOR5, CON(R5)2, CONH(CH2)qNHCOOA', CON[R5(CH2)nHet1], NR5COA, NHCOOA, NR5SO2A, COR5, SO2Het2, SO2N(R5)2 및 S(O)pA 로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나로 일-, 이- 또는 삼치환되고,
    Het은 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐 또는 이미다조피리딜을 나타내고, 각각은 비치환 또는 A, COA, (CH2)pHet2, OH, OA, Hal, (CH2)pN(R5)2, NO2, CN, (CH2)pCOOR5, (CH2)pCON(R5)2, NR5COA, (CH2)pCOHet2 및 (CH2)p페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나로 일-, 이- 또는 삼치환되고,
    Het1은 피라졸릴 또는 이미다졸릴을 나타내고, 각각은 비치환 또는 A으로 일치환되고,
    Het2은 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, [1,3]디옥소라닐, 피페라지닐을 나타내고, 각각은 비치환 또는 OH 및 A으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나로 일치환되고,
    A'은 1-6 C 원자를 갖는 직쇄 또는 분기 알킬이고, 1-7 H 원자는 F로 대체될 수 있고,
    A는 1-10 C 원자를 갖는 직쇄 또는 분기 알킬이고, 하나 또는 두 개의 비-인접 CH, CH2, 또는 CH 및 CH2 기는 N, O, 또는 N 및 O 원자로 대체될 수 있고, 또는 1-7H 원자가 F에 의해 대체될 수 있고,
    R5은 H 또는 1-6 C 원자를 갖는 직쇄 또는 분기 알킬이고, 1-7 H 원자는 F으로 대체될 수 있고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I을 나타내고,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고,
    p는 0, 1 또는 2을 나타내고,
    q는 1, 2, 3 또는 4를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    여기서, R1은 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐 또는 푸로[3,2-b]피리딜을 나타내고, 각각은 비치환 또는 Hal, A, OR5, COOA, COOH, CON(R5)2 및 NR5COA'으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나로 일치환되는, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 이용가능한 염, 토우토머, 스테레오아이소머, 또는 모든 비의 이들의 혼합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    여기서,
    Ar은 페닐, 비페닐 또는 나프틸을 나타내고, 각각은 비치환 또는 A, Hal, Het1, COR5, CON(R5)2, CONH(CH2)qNHCOOA', CON[R5(CH2)nHet1], NHCOOA, (CH2)nN(R5)2, (CH2)nOR5, (CH2)nCOOR5, SO2Het2 및 SO2N(R5)2으로으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나로 일-, 이- 또는 삼치환되는, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 이용가능한 염, 토우토머, 스테레오아이소머, 또는 모든 비의 이들의 혼합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    여기서,
    Het은 티에닐, 피라졸릴, 피리딜을 나타내고, 각각은 비치환 또는 A, (CH2)pHet2, (CH2)pCON(R5)2 및 (CH2)p페닐으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나로 일- 또는 이치환되는, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 이용가능한 염, 토우토머 및 스테레오아이소머, 모든 비의 이들의 혼합물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    여기서,
    X는 CH 또는 N을 나타내고,
    R는 Ar 또는 Het을 나타내고,
    R1는 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐 또는 푸로[3,2-b]피리딜을 나타내고, 각각은 비치환 또는 Hal, A, OR5, COOA, COOH, CON(R5)2 및 NR5COA'으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나로 일치환되고,
    Ar은 페닐, 비페닐 또는 나프틸을 나타내고, 각각은 비치환 또는 A, Hal, Het1, COR5, CON(R5)2, CONH(CH2)qNHCOOA', CON[R5(CH2)nHet1], NHCOOA, (CH2)nN(R5)2, (CH2)nOR5, (CH2)nCOOR5, SO2Het2 및 SO2N(R5)2으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나로 일-, 이- 또는 삼-치환되고,
    Het은 티에닐, 피라졸릴, 피리딜을 나타내고, 각각은 비치환 또는 A, (CH2)pHet2, (CH2)pCON(R5)2 및 (CH2)p페닐으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나로 일- 또는 이-치환되고,
    Het1은 피라졸릴 또는 이미다졸릴을 나타내고, 각각은 비치환 또는 A로 일치환되고,
    Het2은 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, [1,3]디옥소라닐, 피페라지닐을 나타내고, 각각은 비치환 또는 OH 및 A으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나로 일치환되고,
    A'은 1-6 C 원자을 갖는 직쇄 또는 분기 알킬이고, 여기서 1-7 H 원자는 F로 대체될 수 있고,
    A는 1-6 C 원자를 갖는 직쇄 또는 분기 알킬이고, 여기서 하나 또는 두 개의 비-인접 CH, CH2, 또는 CH 및 CH2기는 N 및 O 원자으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나에 의해 대체될 수 있고, 또는 1-7 H 원자는 F로 대체될 수 있고,
    R5는 H 또는 1-6 C 원자를 갖는 직쇄 또는 분기 알킬이고, 여기서 1-7 H 원자는 F로 대체될 수 있고,
    Hal는 F, Cl, Br 또는 I을 나타내고,
    n는 0, 1, 2, 3 또는 4을 나타내고,
    p는 0, 1 또는 2을 나타내고,
    q는 1, 2, 3 또는 4을 나타내는, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 이용가능한 염, 토우토머 및 스테레오아이소머, 모든 비의 이들의 혼합물.
  9. 제1항에 있어서,
    다음 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 이용가능한 염, 토우토머 및 스테레오아이소머, 모든 비의 이들의 혼합물:
    Figure 112013106245039-pct00114

    Figure 112013106245039-pct00115
  10. 다음 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 이용가능한 염, 토우토머, 또는 스테레오아이소머를 제조하는 방법:

    a) 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물을 반응시키는 단계:
    Figure 112015057903004-pct00116

    여기서 Y는 Br 또는 I를 나타내고,
    X 및 R1 제1항에 나타낸 의미를 가지며,
    R-L III
    여기서 R은 청구항1에 나타낸 의미를 가지며
    L은 보론산 또는 보론산 에스테르 기를 나타내고,
    또는
    b)화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계:
    Figure 112015057903004-pct00117

    여기서 및 X는 청구항1에 나타낸 의미를 가지며
    L1는 Cl, Br, I 또는 유리 또는 반응적으로 기능적으로 변형된 OH기를 나타내고,
    R1-NH2 V
    여기서 R1는 청구항 1에 나타낸 의미를 가지며,
    또는
    c)가용매분해 또는 가수분해 약제로 처리하여 그의 기능적 유도체들 중 하나로부터 유리되고,
    또는
    화학식 I의 염기 또는 산이 그의 염들 중 하나로 전환되는 단계.
  11. 삭제
  12. 암, 패혈증성 쇼크, 단순성 녹내장(POAG), 과다형성, 류마티스 관절염, 건선, 동맥경화, 망막증, 퇴행성 관절염, 자궁내막증, 만성 염증, 및 신경변성질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나의 치료를 위한 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 및 그의 약제학적으로 이용가능한 염, 토우토머, 스테레오아이소머, 또는 모든 비의 이들의 혼합물.
  13. 1) 에스트로겐 수용체 조절자, 2) 안드로겐 수용체 조절자, 3) 레티노이드 수용체 조절자, 4) 세포독성 약제, 5) 항증식성 약제, 6) 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 저해제, 7) HMG-CoA 리덕타제 저해제, 8) HIV 프로테아제 저해제, 9) 리버스 트랜스크립타제 저해제 및 10) 추가로 신생혈관생성 저해제의 군으로부터 선택된 화합물과 조합하여 화학식 I의 화합물의 효과적인 함량이 투여되는 종양 치료를 위해 사용되기 위한, 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 및 그의 생리학적으로 이용가능한 염, 토우토머 및 스테레오아이소머, 모든 비의 이들의 혼합물.
  14. 1) 에스트로겐 수용체 조절자, 2) 안드로겐 수용체 조절자, 3) 레티노이드 수용체 조절자, 4) 세포독성 약제, 5) 항증식성 약제, 6) 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 저해제, 7) HMG-CoA 리덕타제 저해제, 8) HIV 프로테아제 저해제, 9) 리버스 트랜스크립타제 저해제 및 10) 추가로 신생혈관생성 저해제의 군으로부터 선택된 화합물 및 방사선 요법과 함께 화학식 I의 화합물을 치료상 효과적인 함량으로 투여하는 종양 치료를 위해 사용되기 위한, 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 및 그의 생리학적으로 이용가능한 염, 토우토머 및 스테레오아이소머, 모든 비의 이들의 혼합물.
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