WO2024083223A1 - 大环类化合物及其医药用途 - Google Patents

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WO2024083223A1
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alkylamino
alkylene
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PCT/CN2023/125656
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刘欣
张寅生
吴松松
朱鹏举
张政
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正大天晴药业集团股份有限公司
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Definitions

  • the present application relates to a macrocyclic compound, a preparation method thereof, a pharmaceutical composition containing the compound, and use of the macrocyclic compound as a p53 mutant reactivator in the treatment of cancer.
  • p53 is a transcription factor that binds to the promoter of its target genes in a sequence-specific manner and regulates their expression, thereby controlling the cell cycle and cell death. p53 is activated when DNA damage and oxidative or other cellular stresses that exceed the threshold that normal cells can withstand are detected. The activation of p53 promotes the repair of damaged DNA or eliminates damaged cells by triggering programmed cell death, apoptosis, thereby preventing the canceration and proliferation of damaged cells.
  • p53 In normal cells, p53 is usually maintained at a low level because cells promote the degradation of p53 by expressing the ubiquitin ligase MDM2 (murine double minute 2). The activation of p53 is strictly controlled, and MDM2 is the most important negative regulator of p53. After p53 is activated by damaged DNA and other types of stress, the expression of p53 is upregulated and blocks the proliferation of precancerous/cancerous cells or eliminates them by inducing apoptosis. Mutant p53 loses the ability to eliminate precancerous/cancerous cells. Given that the mutation status of p53 in tumors has a great influence on the sensitivity of commonly used anticancer drugs and radiotherapy, p53 is both an important biomarker and a new therapeutic target.
  • the present application relates to a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • Each are independently selected from a single bond or a double bond;
  • R 1 is selected from H, halogen, cyano, hydroxyl, amino, C 1-12 alkyl, C 1-12 alkoxy, C 1-12 alkylthio, C 1-12 alkylamino, di-C 1-12 alkylamino, halogenated C 1-12 alkyl , halogenated C 1-12 alkoxy, halogenated C 1-12 alkylthio, halogenated C 1-12 alkylamino, halogenated di-C 1-12 alkylamino , 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, 6-14 membered aryl, or 5-14 membered heteroaryl;
  • X 1 is selected from CR 2 , CR 2 R 3 , N, NR 2 , O, S, C(O), or a carbon atom connected to Q 1 ;
  • X 2 is selected from CR 4 , CR 4 R 5 , N, NR 4 , O, S, C(O), or a carbon atom connected to Q 1 ;
  • X 3 is selected from CR 6 , CR 6 R 7 , N, NR 6 , O, S, C(O), or a carbon atom connected to Q 1 ;
  • X 4 is selected from CR 8 , CR 8 R 9 , N, NR 8 , O, S, C(O), or a carbon atom connected to Q 1 ;
  • X 1 , X 2 , X 3 and X 4 is a carbon atom connected to Q 1 ;
  • X 5 is selected from CR 10 , N, or NR 10 ;
  • X 6 is selected from CH, or N;
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , or R 10 are each independently selected from H, halogen, cyano, hydroxyl, amino, C 1-12 alkyl, C 1-12 alkoxy, C 1-12 alkylthio, C 1-12 alkylamino, diC 1-12 alkylamino, halogenated C 1-12 alkyl, halogenated C 1-12 alkoxy, halogenated C 1-12 alkylthio , halogenated C 1-12 alkylamino, halogenated diC 1-12 alkylamino, 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, 6-14 membered aryl, or 5-14 membered heteroaryl;
  • Q 1 is selected from a single bond, -CH 2 -, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NH-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)NH-, -NHS(O)-, -S(O) 2 -, -NHS(O) 2 -, or -S(O) 2 NH-;
  • A is selected from a single bond, or
  • Ring Cy is selected from 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, 6-14 membered aryl, or 5-14 membered heteroaryl;
  • n is selected from 1, 2, 3, or 4;
  • Each RA is independently selected from H, oxo, halogen, cyano, hydroxyl, amino, C1-12 alkyl, C1-12 alkoxy, C1-12 alkylthio, C1-12 alkylamino, diC1-12 alkylamino , halogenated C1-12 alkyl, halogenated C1-12 alkoxy, halogenated C1-12 alkylthio, halogenated C1-12 alkylamino, halogenated diC1-12 alkylamino, -C(O) RA1 , -C(O) NRA1RA2 , -NRA1C(O) RA2 , -OC(O) RA1 , -C(O) ORA1 , -S ( O ) RA1 , -S (O) 2RA1 , -NRA1S (O) 2RA2 , -S(O) 2NRA1RA2 , 3-12 membered cycloalky
  • R A1 and R A2 are each independently selected from H or C 1-12 alkyl
  • Each RL is independently selected from oxo, halogen, cyano, hydroxyl, amino, C1-12 alkyl, C1-12 alkoxy, C1-12 alkylthio, C1-12 alkylamino, diC1-12 alkylamino, halogenated C1-12 alkyl, halogenated C1-12 alkoxy, halogenated C1-12 alkylthio, halogenated C1-12 alkylamino , halogenated diC1-12 alkylamino , 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, 6-14 membered aryl, or 5-14 membered heteroaryl;
  • Q 2 is selected from a single bond, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -S(O)-, -S(O)NH-, -NHS(O)-, -S(O) 2 -, -NHS(O) 2 -, or -S(O) 2 NH-;
  • Ring B is selected from 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, 6-14 membered aryl, or 5-14 membered heteroaryl;
  • n is selected from 1, 2, 3, or 4;
  • Each RB is independently selected from H, oxo, halogen, cyano, hydroxyl, amino, C1-12 alkyl, C1-12 alkoxy, C1-12 alkylthio, C1-12 alkylamino, diC1-12 alkylamino , halogenated C1-12 alkyl, halogenated C1-12 alkoxy, halogenated C1-12 alkylthio, halogenated C1-12 alkylamino, halogenated diC1-12 alkylamino, -C(O) RB1 , -C(O) NRB1RB2 , -NRB1C( O)RB2, -OC(O)RB1, -C(O)ORB1, -S(O)RB1 , -S ( O ) 2RB1 , -NRB1S ( O ) 2RB2 , -S ( O) 2NRB1RB2 , 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered hetero
  • R B1 and R B2 are each independently selected from H or C 1-12 alkyl
  • Q3 is selected from -O-, -S-, or the following groups optionally substituted by one or more RQ3 : -NH-, C1-12 alkylene, C1-12 heteroalkylene, C2-12 alkenylene, or C1-12 heteroalkenylene;
  • Each R Q3 is independently selected from oxo, halogen, cyano, hydroxyl, amino, alkyl, C 1-12 alkoxy, C 1-12 alkylthio, C 1-12 alkylamino, di-C 1-12 alkylamino, halogenated C 1-12 alkyl, halogenated C 1-12 alkoxy, halogenated C 1-12 alkylthio, halogenated C 1-12 alkylamino, halogenated di-C 1-12 alkylamino, 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, 6-14 membered aryl, or 5-14 membered heteroaryl;
  • Each R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , R8 , R9 , R10 , RA , RA1 , RA2 , RL , RB , RB1 , RB2 , or RQ3 is each independently optionally substituted with one or more substituents.
  • the structural unit It is an aromatic ring structure.
  • the structural unit It is a heteroaromatic ring structure.
  • R 1 is selected from H, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, hydroxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 alkylamino, diC 1-6 alkylamino, halo-substituted C 1-6 alkyl, halo-substituted C 1-6 alkoxy, halo-substituted C 1-6 alkylthio, halo-substituted C 1-6 alkylamino, halo-substituted diC 1-6 alkylamino , 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl, or 5-10 membered heteroaryl.
  • R 1 is selected from H, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, hydroxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 alkylamino, diC 1-6 alkylamino, halo-substituted C 1-6 alkyl, halo-substituted C 1-6 alkoxy, halo-substituted C 1-6 alkylthio, halo-substituted C 1-6 alkylamino, halo -substituted diC 1-6 alkylamino, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl, or 5-10 membered heteroaryl.
  • R 1 is selected from H, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, hydroxyl, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio, C 1-4 alkylamino, diC 1-4 alkylamino, halo-substituted C 1-4 alkyl, halo-substituted C 1-4 alkoxy, halo-substituted C 1-4 alkylthio, halo-substituted C 1-4 alkylamino, halo-substituted diC 1-4 alkylamino , 3-8 membered cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl.
  • R 1 is selected from H, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio, C 1-4 alkylamino, diC 1-4 alkylamino, halo-substituted C 1-4 alkyl , halo-substituted C 1-4 alkoxy, halo-substituted C 1-4 alkylthio, halo-substituted C 1-4 alkylamino, or halo-substituted diC 1-4 alkylamino.
  • R 1 is selected from H, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, halomethyl, haloethyl, halomethoxy, halomethylamino, or halodimethylamino.
  • R 1 is selected from H, methyl, ethyl, trifluoromethyl, or -CH 2 CF 3 .
  • X 1 is selected from CR 2 , CR 2 R 3 , N, NR 2 , O, S, or C(O).
  • X 1 is selected from CR 2 , N, or a carbon atom attached to Q 1 .
  • X 1 is N.
  • X 1 is selected from CR 2 .
  • X 1 is CH.
  • X 1 is a carbon atom connected to Q 1 .
  • X 2 is selected from CR 4 , CR 4 R 5 , N, NR 4 , O, S, or C(O).
  • X 2 is selected from CR 4 , N, or a carbon atom attached to Q 1 .
  • X2 is N.
  • X 2 is selected from CR 4 .
  • X2 is CH.
  • X 2 is a carbon atom connected to Q 1 .
  • X3 is selected from CR6 , CR6R7 , N, NR6 , O, S, or C(O).
  • X 3 is selected from CR 6 , N, or a carbon atom attached to Q 1 .
  • X3 is N.
  • X 3 is selected from CR 6 .
  • X 3 is CH.
  • X 3 is a carbon atom connected to Q 1 .
  • X 4 is selected from CR 8 , N, or a carbon atom attached to Q 1 .
  • X4 is N.
  • X 4 is selected from CR 6 .
  • X 4 is CH.
  • X 4 is a carbon atom connected to Q 1 .
  • one of X 1 , X 2 , X 3 , X 4 is N.
  • two of X 1 , X 2 , X 3 , and X 4 are N.
  • X 1 is selected from CR 2 ;
  • X 2 is selected from CR 4 ;
  • X 3 is selected from CR 6 ; and
  • X 4 is a carbon atom connected to Q 1 .
  • X5 is selected from CH, N, or NH.
  • X 5 is CH.
  • X6 is N.
  • X5 is CH; X6 is N.
  • X 1 , X 2 , and X 3 are all CH, and X 4 is the carbon atom connected to Q 1 .
  • X 1 , X 2 , and X 3 are all CH, X 4 is the carbon atom attached to Q 1 , X 5 is CH, and X 6 is N.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , or R 10 are each independently selected from H, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, hydroxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 alkylamino, diC 1-6 alkylamino, haloC 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkoxy, haloC 1-6 alkylthio, haloC 1-6 alkylamino, halodiC 1-6 alkylamino, 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl, or 5-10 membered heteroaryl.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , or R 10 are each independently selected from H, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, hydroxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 alkylamino, diC 1-6 alkylamino, haloC 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkoxy, haloC 1-6 alkylthio, haloC 1-6 alkylamino, halodiC 1-6 alkylamino, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl, or 5-10 membered heteroaryl.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , or R 10 are each independently selected from H, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, hydroxyl, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio, C 1-4 alkylamino, diC 1-6 alkylamino, halogenated C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkoxy, halogenated C 1-4 alkylthio, halogenated C 1-4 alkylamino, halogenated diC 1-4 alkylamino, 3-8 membered cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic phenyl, or a 5-6 membered heteroaryl.
  • R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , R8 , R9 , or R10 are each independently selected from H, fluoro, chloro, cyano, hydroxy, amino, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, halomethyl, haloethyl, halomethoxy, halomethylamino, or halodimethylamino.
  • R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , R8 , R9 , or R10 are each independently selected from H, fluoro, chloro, cyano, hydroxy, amino, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, trifluoromethyl, or trifluoromethoxy.
  • R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , R8 , R9 , or R10 is selected from H.
  • R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , R8 , R9 and R10 are all H.
  • Q 1 is selected from a single bond, -CH 2 -, -C(O)-, -NH-, or -O-.
  • Q 1 is a single bond.
  • Q 1 is selected from -CH 2 -, -NH-, or -O-.
  • Q 1 is -NH-.
  • A is a single bond.
  • A is selected from
  • ring Cy is selected from 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl, or 5-10 membered heteroaryl.
  • ring Cy is selected from 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl, or 5-10 membered heteroaryl.
  • ring Cy is selected from 3-8 membered cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl.
  • the "heterocyclyl" involved in the ring Cy is selected from heterocycloalkyl, for example, the 3-12 membered heterocyclyl can be selected from 3-12 membered heterocycloalkyl, the 3-10 membered heterocyclyl can be selected from 3-10 membered heterocycloalkyl, and the 3-8 membered heterocyclyl can be selected from 3-8 membered heterocycloalkyl.
  • heterocyclyl and “heteroaryl” involved in the ring Cy each independently contains 1, 2 or 3 heteroatoms each independently selected from N, O or S.
  • the "heterocyclyl” and “heteroaryl” involved in the ring Cy each independently contain 1 or 2 N atoms.
  • ring Cy is selected from 3-8 membered cycloalkyl, or 3-8 membered heterocycloalkyl.
  • ring Cy is selected from 3-8 membered cycloalkyl, or 3-8 membered heterocycloalkyl containing 1 or 2 N atoms.
  • ring Cy is selected from 5-8 membered cycloalkyl, or 5-8 membered heterocycloalkyl containing 1 or 2 N atoms.
  • ring Cy is selected from cyclobutanyl, cyclopentanyl, cyclohexanyl, cycloheptanyl, bicyclo[3.2.0]heptyl, bicyclo[3.3.0]octyl, spiro[3.3]heptyl, spiro[3.4]octyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, azepanyl, azabicyclo[3.2.0]heptyl, azabicyclo[3.3.0]octyl, azaspiro[3.3]heptyl, or azaspiro[3.4]octyl.
  • ring Cy is selected from cyclohexanyl, spiro[3.3]heptyl, piperidinyl, or azaspiro[3.3]heptyl.
  • ring Cy is selected from cyclohexanyl, spiro[3.3]heptyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azaspiro[3.3]heptyl, or azaspiro[3.4]octyl.
  • A is selected from
  • A is selected from
  • m is selected from 1 or 2.
  • m is 1.
  • each RA is independently selected from H, oxo, fluoro, chloro, bromo, iodo, cyano, hydroxyl, amino, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 alkylthio , C1-6 alkylamino, diC1-6 alkylamino, haloC1-6 alkyl, haloC1-6 alkoxy, haloC1-6 alkylthio, haloC1-6 alkylamino, halodiC1-6 alkylamino, -C(O) RA1 , -C(O) NRA1RA2 , -NRA1C (O) RA2 , -OC(O) RA1, -C(O)ORA1, -S(O)RA1 , -S ( O ) 2RA1 , -NRA1S ( O)2RA2 , -S(O) 2NRA1RA2 , 3-12 membered cycloalkyl,
  • each RA is independently selected from H, oxo, fluoro, chloro, bromo, iodo, cyano, hydroxyl, amino, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 alkylthio , C1-6 alkylamino, diC1-6 alkylamino, haloC1-6 alkyl, haloC1-6 alkoxy, haloC1-6 alkylthio, haloC1-6 alkylamino, halodiC1-6 alkylamino, -C(O) RA1 , -C(O) NRA1RA2 , -NRA1C (O) RA2 , -OC(O) RA1 , -C (O) ORA1 , -S (O) RA1 , -S (O) 2RA1 , -NRA1S ( O)2RA2 , -S(O) 2NRA1RA2 , 3-10 membered cyclo
  • each RA is independently selected from H, oxo, fluoro, chloro, bromo, iodo, cyano, hydroxyl, amino, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylthio , C1-4 alkylamino, diC1-4 alkylamino , haloC1-4 alkyl, haloC1-4 alkoxy, haloC1-4 alkylthio, haloC1-4 alkylamino , halodiC1-4 alkylamino , -C(O) RA1 , -C(O) NRA1RA2 , -NRA1C (O) RA2 , -OC(O) RA1 , -C (O) ORA1 , -S (O) RA1 , -S (O) 2RA1 , -NRA1S ( O)2RA2 , -S(O) 2NRA1RA2 , 3-8 membered
  • each RA is each independently selected from H, oxo, fluoro, chloro, bromo, iodo, cyano, hydroxy, amino, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, halomethyl, haloethyl, halomethoxy, halomethylamino, halodimethylamino, -C(O) RA1 , -C(O) NRARA2 , -NRAC(O)RA2, -OC(O)RA1, -C(O)ORA1 , -S ( O ) RA1 , -S(O) RA1 , -NRAS (O) RA2 , -S (O )NRAR1 , 3-8 membered cycloalkyl
  • each RA is each independently selected from H, oxo, fluoro, chloro, bromo, iodine, cyano, hydroxyl, amino, methyl, methoxy, methylamino, dimethylamino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, -C(O) RA1 , -C(O) NRARA2 , -NRAC(O) RA2 , -OC(O) RA1 , -C(O)ORA1, -S(O)RA1, -S(O)RA1 , -NRAS ( O)RA2 , or -S ( O ) NRAR1RA2 .
  • each RA is independently selected from H, oxo, fluoro, chloro, cyano, hydroxy, amino, methyl, methoxy, methylamino, dimethylamino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy.
  • each RA is independently selected from H or fluoro.
  • RA1 and RA2 are each independently selected from H or C1-6 alkyl.
  • RA1 and RA2 are each independently selected from H or C1-4 alkyl.
  • RA1 , RA2 are each independently selected from H, methyl, or ethyl.
  • A is selected from
  • A is selected from
  • A is selected from
  • L is selected from a single bond.
  • the "heteroatom group" involved in the L group is selected from NH, O, S, ⁇ N-, -N ⁇ , S(O), S(O) 2 , S(O) 2 NH, NHS(O) 2 , -ON ⁇ or ⁇ NO—.
  • the "heteroatom group" involved in the L group is selected from NH, O, C(O), C(O)NH or NHC(O).
  • the "heterocyclyl" involved in L is selected from heterocycloalkyl, for example, 3-12 membered heterocyclyl can be selected from 3-12 membered heterocycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl can be selected from 3-10 membered heterocycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl can be selected from 3-8 membered heterocycloalkyl.
  • the "one or more" involved in L is selected from 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20; or 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, or 12; or 1, 2, 3, 4, 5, or 6; or 1, 2 or 3.
  • L is selected from C 1-12 alkylene, 1, 2 or 3 CH 2 on the C 1-12 alkylene are each independently optionally replaced by the following atoms or groups: NH, O, S, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NH, NHC(O), 3-8 membered cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl, or 5-6 membered heteroaryl, and the C 1-12 alkylene, NH, C(O)NH, NHC(O), 3-8 membered cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl and 5-6 membered heteroaryl are each independently optionally substituted by one or more RL .
  • L is selected from C2-8 alkylene, 1, 2 or 3 CH2 on the C1-12 alkylene are each independently optionally replaced by the following atoms or groups: NH, O, S, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NH, NHC(O), 3-8 membered cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl, or 5-6 membered heteroaryl, and the C1-12 alkylene, NH, C(O)NH, NHC(O), 3-8 membered cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl and 5-6 membered heteroaryl are each independently optionally substituted by one or more RL .
  • the "alkylene" involved in L is selected from a linear alkylene or a branched alkylene.
  • L is selected from a linear C 1-12 alkylene group, wherein 1, 2 or 3 CH 2 on the linear C 1-12 alkylene group are each independently optionally replaced by the following atoms or groups: NH, O, C(O), azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, or piperazinyl.
  • L is selected from a linear C 1-12 alkylene group, wherein 1, 2 or 3 CH 2 on the linear C 1-12 alkylene group are each independently optionally replaced by the following atoms or groups: NH, O, C(O), C(O)NH, NHC(O), azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 2,6-diazaspiro[3.3]heptyl, 4-oxo-1,4-azaphosphorinyl, or pyrazolyl, and the C 1-12 alkylene group, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 2,6-diazaspiro[3.3]heptyl, 4-oxo-1,4-azaphosphorinyl, or pyrazolyl are each independently optionally substituted by one or more RL .
  • L is selected from a linear C2-8 alkylene group, wherein 1, 2 or 3 CH2 on the linear C2-8 alkylene group are each independently optionally replaced by the following atoms or groups: NH, O, C(O), C(O)NH, NHC(O), azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 2,6-diazaspiro[3.3]heptyl, 4-oxo-1,4-azaphosphorinyl, or pyrazolyl, and the C2-8 alkylene group, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 2,6-diazaspiro[3.3]heptyl, 4-oxo-1,4-azaphosphorinyl, or pyrazolyl are each independently optionally substituted by one or more RL .
  • each RL is independently selected from oxo, fluoro, chloro, bromo, iodo, cyano, hydroxyl, amino, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 alkylthio, C1-6 alkylamino, diC1-6 alkylamino, haloC1-6 alkyl, haloC1-6 alkoxy, haloC1-6 alkylthio, haloC1-6 alkylamino, halodiC1-6 alkylamino, 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl, or 5-10 membered heteroaryl.
  • each RL is independently selected from oxo, fluoro, chloro, bromo, iodo, cyano, hydroxyl, amino, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 alkylthio, C1-6 alkylamino, diC1-6 alkylamino, haloC1-6 alkyl, haloC1-6 alkoxy, haloC1-6 alkylthio, haloC1-6 alkylamino, halodiC1-6 alkylamino, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl, or 5-10 membered heteroaryl.
  • each RL is independently selected from oxo, fluoro, chloro, bromo, iodo, cyano, hydroxyl, amino, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylthio, C1-4 alkylamino, diC1-4 alkylamino, haloC1-4 alkyl, haloC1-4 alkoxy, haloC1-4 alkylthio, haloC1-4 alkylamino, halodiC1-4 alkylamino, 3-8 membered cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl.
  • each RL is independently selected from oxo, fluoro, chloro, cyano, hydroxy, amino, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, halomethyl, haloethyl, halomethoxy, halomethylamino, or halodimethylamino.
  • each RL is independently selected from oxo, fluoro, chloro, cyano, hydroxy, amino, methyl, methoxy, methylamino, dimethylamino, trifluoromethyl, or trifluoromethoxy.
  • RL is selected from oxo.
  • RL is selected from oxo, hydroxy, C1-6 alkyl, or C1-6 alkoxy.
  • RL is selected from oxo, hydroxy, methyl, or methoxy.
  • L is selected from
  • L is selected from
  • L is selected from
  • Q 2 is selected from a single bond, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, or -S(O) 2 -.
  • Q 2 is selected from a single bond, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, or -S(O) 2 -.
  • Q 2 is -S(O) 2 -.
  • Ring B is selected from 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl, or 5-10 membered heteroaryl.
  • Ring B is selected from 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl, or 5-10 membered heteroaryl.
  • Ring B is selected from 3-8 membered cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl, or 5-10 membered heteroaryl.
  • the "heterocyclyl" involved in the ring B is selected from heterocycloalkyl, for example, the 3-12 membered heterocyclyl can be selected from 3-12 membered heterocycloalkyl, the 3-10 membered heterocyclyl can be selected from 3-10 membered heterocycloalkyl, and the 3-8 membered heterocyclyl can be selected from 3-8 membered heterocycloalkyl.
  • Ring B is selected from a 6-10 membered aryl or a 5-10 membered heteroaryl.
  • Ring B is selected from phenyl or 5-6 membered heteroaryl.
  • Ring B is selected from phenyl, pyrrolyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, or pyrazinyl.
  • Ring B is selected from phenyl, thienyl, or pyridinyl.
  • Ring B is selected from
  • Ring B is selected from
  • n is selected from 1 or 2.
  • n is selected from 1.
  • each RB is independently selected from H, oxo, fluoro, chloro, bromo, iodo, cyano, hydroxyl, amino, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 alkylthio , C1-6 alkylamino, diC1-6 alkylamino, haloC1-6 alkyl, haloC1-6 alkoxy, haloC1-6 alkylthio, haloC1-6 alkylamino, halodiC1-6 alkylamino, -C(O) RB1 , -C(O)NRRB1RB2 , -NRB1C ( O) RB2 , -OC( O ) RB1 , -C (O) ORB1 , -S (O) RB1 , -S (O) 2RB1 , -NRB1S ( O)2RB2 , -S(O) 2NRB1RB2 , 3-12 membered cycl
  • each RB is independently selected from H, oxo, fluoro, chloro, bromo, iodo, cyano, hydroxyl, amino, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylthio , C1-4 alkylamino, diC1-4 alkylamino, haloC1-4 alkyl, haloC1-4 alkoxy, haloC1-4 alkylthio, haloC1-4 alkylamino, halodiC1-4 alkylamino, -C(O) RB1 , -C(O)NRRB1RB2 , -NRB1C ( O) RB2 , -OC( O ) RB1 , -C (O) ORB1 , -S (O) RB1 , -S (O) 2RB1 , -NRB1S ( O)2RB2 , -S(O) 2NRB1RB2 , 3-10 membered cycl
  • each RB is independently selected from H, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, hydroxyl , amino, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylthio, C1-4 alkylamino, diC1-4 alkylamino, haloC1-4 alkyl, haloC1-4 alkoxy, haloC1-4 alkylthio, haloC1-4 alkylamino, halodiC1-4 alkylamino, -C(O) RB1 , -C(O) NRRB1RB2 , -NRB1C(O) RB2 , -OC( O)RB1, -C(O)ORB1, -S(O)RB1 , -S ( O ) 2RB1 , -NRB1S ( O) 2RB2 , -S (O) 2NRB1RB2 , 3-8 membered cycloalkyl, 3-8 membered heterocycl
  • each RB is independently selected from H, fluoro, chloro, bromo, iodo, cyano, hydroxyl, amino, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, halomethyl , haloethyl , halomethoxy, halomethylamino, halodimethylamino, -C(O) RB1 , -C(O)NRRB1RB2 , -NRCB1C(O) RB2 , -OC(O) RB1 , -C (O)ORB1, -S(O)RB1 , -S (O) RB1 , -NRSB1S (O) RB2 , -S(O)NRB1RB2 , 3-8 membere
  • each RB is independently selected from H, fluoro, chloro, bromo, iodo, cyano, hydroxyl, amino, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, methylamino, ethylamino, dimethylamino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, -C( O ) RB1 , -C(O) NRRB1RB2 , -NRB1C(O) RB2 , -OC (O) RB1 , -C (O)ORB1, -S(O)RB1 , -S (O) 2RB1 , -NRB1S (O) 2RB2 , or -S(O ) 2NRB1RB2 .
  • each RB is independently selected from H, fluoro, chloro, cyano, hydroxy, amino, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, methylamino, dimethylamino, trifluoromethyl, or trifluoromethoxy.
  • each RB is independently selected from H, methyl, methoxy, or ethoxy.
  • each RB is independently selected from H, methyl, methoxy, ethoxy, or -S (O) 2CH3 .
  • R B1 and R B2 are each independently selected from H or C 1-6 alkyl.
  • R B1 and R B2 are each independently selected from H or C 1-4 alkyl.
  • RB1 , RB2 are each independently selected from H, methyl, or ethyl.
  • Ring B is selected from
  • Ring B is selected from
  • Ring B is
  • Q 3 is selected from -O-, -S-, or -NH-, C 1-6 alkylene, C 1-5 heteroalkylene, C 2-6 alkenylene, or C 1-5 heteroalkenylene, optionally substituted with one or more R Q3 .
  • Q 3 is selected from -O-, -S-, or -NH-, C 1-4 alkylene, C 1-3 heteroalkylene, C 2-4 alkenylene, or C 1-3 heteroalkenylene, optionally substituted with one or more R Q3 .
  • Q 3 is selected from the following groups optionally substituted with one or more R Q3 : C 1-4 alkylene or C 1-3 heteroalkylene.
  • Q3 is selected from the following groups optionally substituted with one or more RQ3 : -CH2CH2- , -( CH2 ) 3- , -( CH2 ) 4- , -OCH2- , -CH2O- , -OCH2CH2- , -CH2OCH2- , -CH2CH2O- , -O ( CH2 )3-, -CH2OCH2CH2- , -CH2CH2OCH2- , -CH2CH2CH2O- , -NHCH2- , -CH2NH- , -NHCH2CH2- , -CH2NHCH2- , -CH2CH2NH- , -NH ( CH2 ) 3- , -CH2NHCH2CH2- , -CH2CH2NHCH2- , or -CH2CH2CH2NH- .
  • Q 3 is selected from -CH 2 NH-.
  • each R Q3 is independently selected from oxo, fluoro, chloro, bromo, iodo, cyano, hydroxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 alkylamino, diC 1-6 alkylamino, halo-substituted C 1-6 alkyl, halo -substituted C 1-6 alkoxy, halo-substituted C 1-6 alkylthio, halo-substituted C 1-6 alkylamino, halo-substituted diC 1-6 alkylamino , 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl, or 5-10 membered heteroaryl.
  • each R Q3 is independently selected from oxo, fluoro, chloro, bromo, iodo, cyano, hydroxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 alkylamino, diC 1-6 alkylamino, halo-substituted C 1-6 alkyl, halo -substituted C 1-6 alkoxy, halo-substituted C 1-6 alkylthio, halo-substituted C 1-6 alkylamino, halo-substituted diC 1-6 alkylamino , 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl, or 5-10 membered heteroaryl.
  • each R Q3 is independently selected from oxo, fluoro, chloro, bromo, iodo, cyano, hydroxyl, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio, C 1-4 alkylamino, diC 1-4 alkylamino, halo-substituted C 1-4 alkyl, halo-substituted C 1-4 alkoxy, halo-substituted C 1-4 alkylthio, halo -substituted C 1-4 alkylamino, halo-substituted diC 1-4 alkylamino , 3-8 membered cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl.
  • each R Q3 is independently selected from oxo, fluoro, chloro, cyano, hydroxy, amino, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, halomethyl, haloethyl, halomethoxy, halomethylamino, or halodimethylamino.
  • each R Q3 is independently selected from oxo, fluoro, chloro, cyano, hydroxy, amino, methyl, methoxy, methylamino, dimethylamino, trifluoromethyl, or trifluoromethoxy.
  • the 3-12-membered is selected from 3-10-membered, 3-6-membered, 5-6-membered, 5-8-membered, or 5-10-membered.
  • the 3-12-membered is selected from 3-10-membered, 3-8-membered, 3-6-membered, 5-6-membered, 5-8-membered, or 5-10-membered.
  • the 3-12 membered heterocyclyl is selected from 3-12 membered heterocycloalkyl or benzo 4-6 membered heterocyclyl.
  • the 3-12 membered heterocyclyl is selected from 3-12 membered heterocycloalkyl or benzo 4-6 membered heterocycloalkenyl.
  • the 3-10 membered heterocyclyl is selected from 3-10 membered heterocycloalkyl or benzo 4-6 membered heterocyclyl.
  • the 3-10 membered heterocyclyl is selected from 3-10 membered heterocycloalkyl or benzo 4-6 membered heterocycloalkenyl.
  • the 3-8 membered heterocyclyl is selected from 3-8 membered heterocycloalkyl.
  • the heterocycloalkyl group contains 1 or 2 heteroatoms selected from N or O.
  • the 3-12 membered, 3-10 membered, or 3-8 membered heterocycloalkyl contains 1 or 2 heteroatoms independently selected from N, O, or P.
  • the heterocycloalkyl contains 1 N atom.
  • the heterocycloalkyl contains 1 O atom.
  • the 3-12 membered, 3-10 membered, or 3-8 membered heterocycloalkyl contains 1 or 2 N atoms.
  • the heterocycloalkyl contains 1 N atom and 1 O atom.
  • the 3-12 membered, 3-10 membered, or 3-8 membered heterocycloalkyl contains 1 N atom and 1 P atom.
  • the heterocyclyl or heteroaryl contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O or S.
  • the 3-12 membered, 3-10 membered, or 3-8 membered heterocyclyl, or the 5-14 membered, 5-10 membered, or 5-6 membered heteroaryl contains 1 or 2 heteroatoms independently selected from N, O, or S.
  • the heterocyclyl or heteroaryl contains 1 or 2 N atoms.
  • the heterocyclyl or heteroaryl contains 1 S atom.
  • the heterocyclyl or heteroaryl contains 1 N atom and 1 O atom.
  • the heterocyclyl or heteroaryl contains 1 N atom and 1 S atom.
  • the 3-12-membered, 3-10-membered, or 3-8-membered heterocyclyl, or the 5-14-membered, 5-10-membered, or 5-6-membered heteroaryl contains 1 or 2 N atoms; or contains 1 S atom.
  • the heterocyclic radical or heterocycloalkyl includes a monocyclic, spirocyclic, cyclic or bridged ring form. In some embodiments, the heterocyclic radical or heterocycloalkyl includes a monocyclic or spirocyclic form. In some embodiments, the heterocyclic radical or heterocycloalkyl includes a monocyclic or bridged ring form.
  • the C1-20 is selected from C1-18 , C1-16 , C1-14 , C1-12 , C1-10 , C1-8 , C1-6 , C1-4 , or C1-2 . In some embodiments, the C1-20 is selected from C2-18 , C2-16 , C2-14 , C2-12 , C2-10 , C2-8, C2-6 , or C2-4 . In some embodiments, the C1-20 is selected from C3-18 , C3-16 , C3-14 , C3-12 , C3-10 , C3-8 , C3-6 , or C3-4 .
  • the C 1-20 is selected from C 4- 18 , C 4-16 , C 4-14 , C 4-12 , C 4-10 , C 4-8 , or C 4-6 . In some embodiments, the C 1-20 is selected from C 4-11 .
  • the C 1-12 is selected from C 1-10 , C 1-8 , C 1-6 , C 1-4 , C 1-3 , or C 1-2 .
  • the C 1-20 alkylene group is selected from C 1-4 alkylene group, C 1-3 alkylene group, or C 1-2 alkylene group.
  • the C 1-20 alkylene group is selected from C 1-16 alkylene group, C 1-14 alkylene group, C 1-12 alkylene group, C 1-10 alkylene group, C 2-8 alkylene group, C 1-4 alkylene group, C 1-3 alkylene group, or C 1-2 alkylene group.
  • the C 1-6 alkyl group is selected from a C 1-4 alkyl group, a C 1-3 alkyl group, or a C 1-2 alkyl group.
  • the C 1-6 alkylene group is selected from C 1-4 alkylene group, C 1-3 alkylene group, or C 1-2 alkylene group.
  • the C 1-12 heteroalkylene is selected from C 1-5 heteroalkylene, C 1-4 heteroalkylene, C 1-3 heteroalkylene, or C 1-2 heteroalkylene.
  • the C 1-5 heteroalkylene is selected from C 1-4 heteroalkylene, C 1-3 heteroalkylene, or C 1-2 heteroalkylene.
  • the C 2-6 alkenylene is selected from C 2-5 alkenylene, C 2-4 alkenylene, or C 2-3 alkenylene.
  • the C 1-5 heteroalkenylene is selected from C 1-4 heteroalkenylene, C 1-3 heteroalkenylene, or C 1-2 heteroalkenylene.
  • the heteroalkylene group contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O, or S.
  • the heteroalkylene group contains 1 or 2 heteroatoms selected from N or O.
  • the heteroalkylene contains 1 N atom and 1 O atom.
  • the heteroalkylene contains 1 N atom.
  • the heteroalkylene contains 1 O atom.
  • the heteroalkenylene contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O, or S.
  • the heteroalkenylene contains 1 or 2 heteroatoms selected from N or O.
  • the heteroalkenylene contains 1 N atom and 1 O atom.
  • the heteroalkenylene contains 1 N atom.
  • the heteroalkenylene contains 1 O atom.
  • the halogen is selected from fluorine, chlorine, bromine, or iodine.
  • the halo is selected from fluoro, chloro, or bromo. In some embodiments, the halo is selected from fluoro or chloro. In some embodiments, the halo is selected from fluoro.
  • the "one or more” refers to an integer from one to ten, for example, "one or more” is selected from 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10. In some embodiments, the “one or more” is selected from 1, 2, 3, 4, 5, or 6. In some embodiments, the “one or more” is selected from 1, 2, 3, 4, or 5. In some embodiments, the “one or more” is selected from 1, 2, 3, or 4. In some embodiments, the “one or more” is selected from 1, 2, or 3.
  • Each are independently selected from a single bond or a double bond;
  • R 1 is selected from H, halogen, cyano, hydroxy, amino, C 1-12 alkyl, or halogenated C 1-12 alkyl;
  • X 1 is selected from CR 2 ;
  • X 2 is selected from CR 4 ;
  • X 3 is selected from CR 6 ;
  • X 4 is selected from the carbon atom connected to Q 1 ;
  • X 5 is selected from CR 10 ;
  • X 6 is selected from N;
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , and R 10 are each independently selected from H, halogen, cyano, hydroxyl, amino, or C 1-12 alkyl;
  • Q 1 is selected from -NH-;
  • A is selected from
  • Ring Cy is selected from 3-12 membered heterocyclic groups
  • n 1 or 2;
  • Each RA is independently selected from H, halogen, cyano, hydroxyl, amino, or C1-12 alkyl;
  • L is selected from C 1-12 alkylene, one or more CH 2 on the C 1-12 alkylene is each independently optionally replaced by the following atoms or groups: NH, O, C(O), or a 3-12 membered heterocyclyl, and the C 1-12 alkylene is optionally substituted by one or more RL ;
  • Each RL is independently selected from oxo;
  • Q 2 is selected from -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, or -S(O) 2 -;
  • Ring B is selected from 6-14 membered aryl or 5-14 membered heteroaryl
  • n is selected from 1 or 2;
  • Each RB is independently selected from H, C1-12 alkyl, or C1-12 alkoxy;
  • Q 3 is selected from C 1-12 heteroalkylene
  • Each R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , R8 , R9 , R10 , RA , RA1 , RA2 , RL , RB , RB1 , RB2 , or RQ3 is each independently optionally substituted with one or more substituents.
  • Each are independently selected from a single bond or a double bond;
  • R 1 is selected from H, halogen, cyano, hydroxy, amino, C 1-12 alkyl, or halogenated C 1-12 alkyl;
  • X 1 is selected from CR 2 ;
  • X 2 is selected from CR 4 ;
  • X 3 is selected from CR 6 ;
  • X4 is the carbon atom connected to Q1 ;
  • X 5 is selected from CR 10 ;
  • X 6 is N
  • R 2 , R 4 , R 6 , and R 10 are each independently selected from H, halogen, cyano, hydroxyl, amino, or C 1-12 alkyl;
  • Q 1 is selected from -NH-;
  • A is selected from
  • Ring Cy is selected from 3-12 membered cycloalkyl or 3-12 membered heterocyclyl
  • n 1 or 2;
  • Each RA is independently selected from H, halogen, cyano, hydroxyl, amino, or C1-12 alkyl;
  • L is selected from C 1-12 alkylene, one or more CH 2 on the C 1-12 alkylene is each independently optionally replaced by the following atoms or groups: NH, O, C(O), C(O)NH, NHC(O), 3-12 membered heterocyclyl or 5-14 membered heteroaryl, and the C 1-12 alkylene, 3-12 membered heterocyclyl and 5-14 membered heteroaryl are each independently optionally substituted by one or more RL ;
  • Each RL is independently selected from oxo, hydroxy, C 1-12 alkyl, or C 1-12 alkoxy;
  • Q 2 is selected from a single bond, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, or -S(O) 2 -;
  • Ring B is selected from 6-14 membered aryl or 5-14 membered heteroaryl
  • n is selected from 1 or 2;
  • Each RB is independently selected from H, C1-12 alkyl, C1-12 alkoxy, or -S(O)2RB1 ;
  • R B1 is selected from C 1-12 alkyl
  • Q3 is selected from -CH2NH- .
  • Each are independently selected from a single bond or a double bond;
  • R 1 is selected from H, halogen, cyano, hydroxyl, amino, C 1-6 alkyl, or halogenated C 1-6 alkyl;
  • X 1 is selected from CR 2 ;
  • X 2 is selected from CR 4 ;
  • X 3 is selected from CR 6 ;
  • X4 is the carbon atom connected to Q1 ;
  • X 5 is selected from CR 10 ;
  • X 6 is N
  • R 2 , R 4 , R 6 , and R 10 are each independently selected from H, halogen, cyano, hydroxyl, amino, or C 1-6 alkyl;
  • Q 1 is selected from -NH-;
  • A is selected from
  • Ring Cy is selected from 3-8 membered cycloalkyl or 3-8 membered heterocyclyl
  • n 1 or 2;
  • Each RA is independently selected from H, halogen, cyano, hydroxyl, amino, or C1-6 alkyl;
  • L is selected from C 1-12 alkylene, 1, 2 or 3 CH 2 on the C 1-12 alkylene are each independently optionally replaced by the following atoms or groups: NH, O, C(O), C(O)NH, NHC(O), 3-8 membered heterocyclyl or 5-6 membered heteroaryl, and the C 1-12 alkylene, 3-8 membered heterocyclyl and 5-6 membered heteroaryl are each independently optionally substituted by one or more RL ;
  • Each RL is independently selected from oxo, hydroxy, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkoxy;
  • Q 2 is selected from a single bond, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, or -S(O) 2 -;
  • Ring B is selected from 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl
  • n is selected from 1 or 2;
  • Each RB is independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, or -S(O)2RB1 ;
  • R B1 is selected from C 1-6 alkyl
  • Q3 is selected from -CH2NH- .
  • Each are independently selected from a single bond or a double bond;
  • R 1 is selected from C 1-6 alkyl, or halogenated C 1-6 alkyl
  • X1 is CH
  • X2 is CH
  • X 3 is CH
  • X4 is the carbon atom connected to Q1 ;
  • X5 is CH
  • X 6 is N
  • Q 1 is selected from -NH-;
  • A is selected from
  • Ring Cy is selected from 3-8 membered cycloalkyl or 3-8 membered heterocyclyl
  • n 1 or 2;
  • Each RA is independently selected from H or halogen
  • L is selected from C 1-12 alkylene, 1, 2 or 3 CH 2 on the C 1-12 alkylene are each independently optionally replaced by the following atoms or groups: NH, O, C(O), C(O)NH, NHC(O), 3-8 membered heterocyclyl or 5-6 membered heteroaryl, and the C 1-12 alkylene, 3-8 membered heterocyclyl and 5-6 membered heteroaryl are each independently optionally substituted by 1, 2 or 3 RL ;
  • Each RL is independently selected from oxo, hydroxy, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkoxy;
  • Q 2 is selected from a single bond, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, or -S(O) 2 -;
  • Ring B is selected from phenyl, or 5-6 membered heteroaryl
  • n is selected from 1 or 2;
  • Each RB is independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, or -S(O)2RB1 ;
  • R B1 is selected from C 1-6 alkyl
  • Q3 is selected from -CH2NH- .
  • the present application relates to a compound of formula (II) or formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 1 , RB X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , Q 1 , Q 2 , Q 3 , A, L, n, and Ring B are as defined herein.
  • the present application relates to a compound of formula (IV), formula (V) or formula (VI) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 1 , RA , RB , X 1 , X 2 , X 3 , X 5 , X 6 , Q 1 , Q 2 , Q 3 , L, m, n, Ring B, and Ring Cy are as defined herein.
  • the present application comprises the above-defined variables and embodiments thereof, and any combination thereof.
  • the present application also relates to the following compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • the present application also relates to the following compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • the present application also relates to the following compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • the present application also relates to the following compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • the present application relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I), formula (II), formula (III), formula (IV), formula (V), or formula (VI) of the present application, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition of the present application further comprises a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the present application relates to a method for treating a p53 protein-related disease in a mammal, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), formula (II), formula (III), formula (IV), formula (V), or formula (VI), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of the present application to a mammal, preferably a human, in need of such treatment.
  • the present application relates to the use of a compound of formula (I), formula (II), formula (III), formula (IV), formula (V), or formula (VI), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of the present application in the preparation of a medicament for treating p53 protein-related diseases.
  • the present application relates to the use of a compound of formula (I), formula (II), formula (III), formula (IV), formula (V), or formula (VI), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of the present application in the treatment of p53 protein-related diseases.
  • the present application relates to a compound of formula (I), formula (II), formula (III), formula (IV), formula (V), or formula (VI), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of the present application for treating p53 protein-related diseases.
  • the p53 protein-related disease is preferably a p53 protein mutant (eg, p53 has a mutation at amino acid 220)-related disease.
  • the p53 protein mutant is selected from p53 Y220C.
  • the p53 protein-related disease is selected from cancer, such as gastric cancer or liver cancer.
  • the compounds of the present application have good p53 DNA binding activity and cell proliferation inhibitory activity (for example, good proliferation inhibitory activity on NUGC-3 cells and Huh-7 cells), as well as good thermodynamic stability of p53 Y220C protein, and show good drugability in in vitro and in vivo pharmacokinetics, bioavailability and/or pharmacodynamics studies.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a particular atom are replaced by a substituent, as long as the valence state of the particular atom is normal and the substituted compound is stable.
  • substituted includes all substituents mentioned herein, for example, the terms “alkyl”, “heteroalkyl”, “alkoxy”, “alkylamino”, “dialkylamino”, “alkylsulfonyl”, “alkylthio”, “alkenyl”, “alkynyl”, “cycloalkyl”, “cycloalkenyl”, “heterocyclyl”, “heterocycloalkyl”, “aryl”, “heteroaryl”, etc., and corresponding non-limiting or exemplary groups, wherein some non-limiting examples of the “substituent” include hydroxyl, sulfhydryl, halogen, amino, nitro, nitroso, cyano, azido, sulfoxide, sulfone, sulfoneamide, carboxyl, aldehyde, imine, alkyl, halo-alkyl, cycloalkyl, halo-cycloal
  • the substituent is selected from hydroxyl, thiol, halogen, amino, nitro, nitroso, cyano, azido, sulfoxide, sulfone, sulfone, sulfonamide, carboxyl, aldehyde, imine, C 1-12 alkyl, halo-C 1-12 alkyl, 3-12 membered cycloalkyl, halo-3-12 membered cycloalkyl, C 2-12 alkenyl, halo-C 2-12 alkenyl, 3-12 membered cycloalkenyl, halo-3-12 membered cycloalkenyl, C 2-12 alkynyl, halo-C 2-12 alkynyl , 8-12 membered cycloalkynyl, halo-8-12 membered cycloalkynyl, C 1-12 heteroalkyl, halo-C 1-12 heteroalkyl, C 1-12 alk
  • the substituent is selected from oxo, hydroxyl, amino, nitro, halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino , di-C 1-6 alkylamino, halogenated C 1-6 alkylamino, halogenated di-C 1-6 alkylamino, carboxyl, -C(O)OC 1-6 alkyl, -OC(O)-C 1-6 alkyl, -C(O)NH 2 , -C(O)NH-C 1-6 alkyl, -C(O)N(C 1-6 alkyl) 2 , -NHC(O)-C 1-6 alkyl, -C(O)-C 1-6 alkyl, -S(O)-C 1-6 alkyl, -S(O) 2 -C 1-6 alkyl, -S(O) 2 NH 2 ,
  • the substituent is selected from oxo, hydroxyl, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, or -S(O) 2 -C 1-6 alkyl .
  • substituted means that a specific atom or group can be replaced by another specified atom or group.
  • one, two or three -CH2- in -CH2CH2CH2- can be independently replaced by O, S or NH to give -O - CH2 -CH2-, -O-CH2-, -CH2 -O - CH2- , -CH2 -O-, -O- CH2 - O-, -NH- CH2 - O-, -O-, etc.
  • an ethyl group is "optionally” substituted with a halogen, which means that the ethyl group may be unsubstituted (CH 2 CH 3 ), monosubstituted (such as CH 2 CH 2 F), polysubstituted (such as CHFCH 2 F, CH 2 CHF 2 , etc.) or fully substituted (CF 2 CF 3 ). It will be understood by those skilled in the art that for any group containing one or more substituents, no substitution or substitution pattern that is sterically impossible and/or cannot be synthesized will be introduced.
  • C mn means that the moiety has an integer number of carbon atoms in a given range.
  • C 1-6 means that the group can have 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms.
  • any variable e.g., R
  • its definition at each occurrence is independent.
  • each R has independent options.
  • linking group When the number of a linking group is 0, such as -(CH 2 ) 0 -, it means that the linking group is a covalent bond.
  • connection direction is arbitrary.
  • the connecting group L is -M-W-, which means that the structure can be A-M-W-Z or A-W-M-Z.
  • the substituent When a substituent's bond crosses two atoms in a ring, the substituent may be bonded to any atom in the ring. It means that it can be substituted at any position on the cyclohexyl group or cyclohexadiene.
  • halo or halogen refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • hydroxy refers to an -OH group.
  • cyano refers to a -CN group.
  • mercapto refers to a -SH group.
  • amino refers to a -NH2 group.
  • nitro refers to a -NO2 group.
  • heteroatom includes atoms of any element except carbon or hydrogen. Preferred heteroatoms are boron, nitrogen, oxygen, sulfur, silicon and phosphorus. In one embodiment, the heteroatom is selected from N, O and S.
  • heteroatom group refers to a group containing a heteroatom, which is optionally substituted by a substituent.
  • the heteroatom group is selected from N, NH, O, or S.
  • the heteroatom group is selected from N, NH, O, S, C(O), C(O)NH, or NHC
  • alkylene refers to a saturated straight or branched divalent hydrocarbon radical of the general formula CnH2n , typically having 1 to 20, 1 to 18, 1 to 16, 1 to 14, 1 to 12, 1 to 10, 1 to 8, 2 to 8, 1 to 6, 1 to 4, 1 to 3, or 1 to 2 carbon atoms.
  • C1-6 alkylene refers to an alkylene radical containing 1 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of alkylene groups include, but are not limited to, methylene (—CH 2 —), ethylene (—CH 2 CH 2 —), propylene (—CH 2 CH 2 CH 2 — or —CH 2 CH(CH 3 )—), butylene (—CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 —, —CH 2 CH(CH 3 )CH 2 — or —CH 2 CH 2 CH(CH 3 )—), pentylene, hexylene, heptylene, octylene, nonylene, decylene, and the like.
  • the alkylene group is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of oxo, hydroxy, amino, nitro, halogen, cyano, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylamino, dialkylamino, haloalkylamino, halodialkylamino, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, heterocycloalkyl, heterocycloalkyloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, aryl, or aryloxy.
  • substituents selected from the group consisting of oxo, hydroxy, amino, nitro, halogen, cyano, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylamino, dialkylamino, haloalkylamino, halodialkylamino, cycloalkyl, cycloalky
  • heteroalkylene refers to an alkylene radical wherein one or more carbon atoms (and the hydrogen atoms connected thereto) are each independently replaced by the same or different heteroatom groups.
  • the heteroalkylene radical comprises 1, 2 or 3 heteroatom groups, and the non-limiting examples of the heteroatom groups include O, S, N or NH, typically having 1 to 12, 1 to 8, 1 to 6, 1 to 4, 1 to 3 or 1 to 2 carbon atoms.
  • C 1 -6 heteroalkylene radical refers to a heteroalkylene radical containing 1 to 6 carbon atoms and 1-3 heteroatom groups.
  • heteroatom groups can be placed in any position (for example, internal or terminal position) of the heteroalkylene radical, including the position where the alkylene radical is connected to the rest of the molecule. Typically, in the presence of more than one heteroatom group, the heteroatoms are not adjacent to each other.
  • Non-limiting examples of heteroalkylene groups include, but are not limited to, -OCH2- , -OCH2CH2- , -OCH2CH2CH2- , -CH2OCH2- , -OCH2O-, -OCH2CH2O- , -OCH2OCH2CH2-, -SCH2- , -SCH2CH2- , -SCH2CH2CH2- , -CH2SCH2- , -SCH2S- , -SCH2CH2S- , -SCH2SCH2-, -CH2NH- , -NHCH2- , -NHCH2CH2- , -NHCH2CH2- , -CH2NHCH2- , -N ( CH3 ) CH2- , -CH2N ( CH3 ) - , -OCH2NH- , -OCH2CH2 NH-, -OCH2CH2 NH-, -OCH2CH2 NH-, -OC
  • the heteroalkylene group is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of oxo, hydroxy, amino, nitro, halogen, cyano, alkenyl , alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylamino, dialkylamino, haloalkylamino, halodialkylamino, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, heterocycloalkyl, heterocycloalkyloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, aryl, or aryloxy.
  • substituents selected from the group consisting of oxo, hydroxy, amino, nitro, halogen, cyano, alkenyl , alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylamino, dialkylamino, haloalkylamino, halodialkylamino, cycloalkyl, cycl
  • alkyl refers to a saturated hydrocarbon group of the general formula CnH2n +1 , typically having 1 to 12, 1 to 8, 1 to 6, 1 to 4, 1 to 3, or 1 to 2 carbon atoms.
  • the alkyl group may be straight chain or branched, typically having 1 to 12, 1 to 8, 1 to 6, 1 to 4, or 1 to 3 carbon atoms.
  • C1-6 alkyl refers to an alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, neopentyl, hexyl, 2-methylpentyl, etc.).
  • 1 to 6 carbon atoms e.g., methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, neopentyl, hexyl, 2-methylpentyl, etc.
  • the alkyl group is optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of oxo, hydroxyl, amino, nitro, halogen, cyano, alkenyl, alkynyl, alkoxy, halogenated alkoxy, alkylamino, dialkylamino, halogenated alkylamino, halogenated dialkylamino, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, heterocycloalkyl, heterocycloalkyloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, aryl or aryloxy.
  • the alkyl moiety (i.e., alkyl) of alkoxy, alkylamino, dialkylamino, alkylsulfonyl and alkylthio has the same definition as above.
  • heteroalkyl refers to an alkyl group in which one or more carbon atoms (and hydrogen atoms connected thereto) are each independently replaced by the same or different heteroatom groups. Unless otherwise indicated, the heteroalkyl group includes 1, 2 or 3 heteroatom groups, and the non-limiting examples of the heteroatom groups include O, S, N or NH, and generally have 1 to 12, 1 to 8, 1 to 6, 1 to 4, 1 to 3 or 1 to 2 carbon atoms.
  • C 1-6 heteroalkyl refers to a heteroalkyl group containing 1 to 6 carbon atoms and 1-3 heteroatom groups.
  • heteroatom groups can be placed in any position (for example, internal or terminal position) of the heteroalkyl group, including the position in which the heteroalkyl group is connected to the rest of the molecule. Typically, in the presence of more than one heteroatom group, the heteroatom groups are not adjacent to each other.
  • exemplary heteroalkyl groups include but are not limited to alkoxy, alkoxyalkylene, alkylamino, alkylaminoalkylene, dialkylamino, dialkylaminoalkylene, etc.
  • the heteroalkyl is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of oxo, hydroxy, amino, nitro, halogen, cyano, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylamino, dialkylamino, haloalkylamino, halodialkylamino, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, heterocycloalkyl, heterocycloalkyloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, aryl, or aryloxy.
  • substituents selected from the group consisting of oxo, hydroxy, amino, nitro, halogen, cyano, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylamino, dialkylamino, haloalkylamino, halodialkylamino, cycloalkyl, cycloalky
  • alkoxy refers to an -O-alkyl group, typically having 1 to 12, 1 to 8, 1 to 6, 1 to 4, 1 to 3, or 1 to 2 carbon atoms, wherein the alkyl portion is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of oxo, hydroxy, amino, nitro, halogen, cyano, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylamino, dialkylamino, haloalkylamino, halodialkylamino, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, heterocycloalkyl, heterocycloalkyloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, aryl, or aryloxy.
  • alkylamino refers to -NH-alkyl groups, typically having 1 to 12, 1 to 8, 1 to 6, 1 to 4, 1 to 3, or 1 to 2 carbon atoms, wherein the alkyl portion is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of oxo, hydroxy, amino, nitro, halogen, cyano, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylamino, dialkylamino, haloalkylamino, halodialkylamino, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, heterocycloalkyl, heterocycloalkyloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, aryl, or aryloxy.
  • dialkylamino refers to -N(alkyl) 2 , typically having 1 to 12, 1 to 8, 1 to 6, 1 to 4, 1 to 3 or 1 to 2 carbon atoms, for example, diC 1-12 alkylamino refers to -N(C 1-12 alkyl) 2 , having 1 to 12 carbon atoms.
  • the alkyl portion is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of oxo, hydroxy, amino, nitro, halogen, cyano, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylamino, dialkylamino, haloalkylamino, halodialkylamino, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, heterocycloalkyl, heterocycloalkyloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, aryl or aryloxy.
  • substituents selected from the group consisting of oxo, hydroxy, amino, nitro, halogen, cyano, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylamino, dialkylamino, haloalkylamino, halodialkylamino, cycloalkyl, cycloalkyl
  • alkylsulfonyl refers to -SO2 -alkyl groups, typically having 1 to 12, 1 to 8, 1 to 6, 1 to 4, 1 to 3, or 1 to 2 carbon atoms, wherein the alkyl portion is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of oxo, hydroxy, amino, nitro, halogen, cyano, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylamino, dialkylamino, haloalkylamino, halodialkylamino, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, heterocycloalkyl, heterocycloalkyloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, aryl, or aryloxy.
  • alkylthio refers to an -S-alkyl group, typically having 1 to 12, 1 to 8, 1 to 6, 1 to 4, 1 to 3, or 1 to 2 carbon atoms, wherein the alkyl portion is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of oxo, hydroxy, amino, nitro, halogen, cyano, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylamino, dialkylamino, haloalkylamino, halodialkylamino, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, heterocycloalkyl, heterocycloalkyloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, aryl, or aryloxy.
  • alkenyl refers to a linear or branched unsaturated aliphatic hydrocarbon group consisting of carbon atoms and hydrogen atoms, having at least one double bond, typically having 2 to 12, 2 to 8, 2 to 6, 2 to 4 or 2 to 3 carbon atoms.
  • alkenyl include, but are not limited to, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, isobutenyl, 1,3-butadienyl, etc.
  • the alkenyl is optionally substituted with one or more substituents selected from the following: oxo, hydroxyl, amino, nitro, halogen, cyano, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylamino, dialkylamino, haloalkylamino, halodialkylamino, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, heterocycloalkyl, heterocycloalkyloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, aryl or aryloxy.
  • substituents selected from the following: oxo, hydroxyl, amino, nitro, halogen, cyano, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylamino, dialkylamino, haloalkylamino, halodialkylamino, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy
  • alkenylene refers to the divalent form of alkenyl.
  • the alkenylene typically has 2 to 12, 2 to 8, 2 to 6, 2 to 4 or 2 to 3 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of alkenylene include but are not limited to vinylene, 1-propenylene, 2-propenylene, 1-butenylene, isobutenylene, 1,3-butadienylene, etc.
  • the alkenylene is optionally substituted by one or more substituents selected from the following: oxo, hydroxyl, amino, nitro, halogen, cyano, alkynyl, alkoxy, halogenated alkoxy, alkylamino, dialkylamino, halogenated alkylamino, halogenated dialkylamino, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, heterocycloalkyl, heterocycloalkyloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, aryl or aryloxy.
  • substituents selected from the following: oxo, hydroxyl, amino, nitro, halogen, cyano, alkynyl, alkoxy, halogenated alkoxy, alkylamino, dialkylamino, halogenated alkylamino, halogenated dialkylamino, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl
  • heteroalkenyl refers to an alkenyl group in which one or more carbon atoms (and the hydrogen atoms connected thereto) are each independently replaced by the same or different heteroatom groups.
  • the heteroalkenyl group includes 1, 2 or 3 heteroatom groups, and the non-limiting examples of the heteroatom groups include O, S, N or NH, and generally have 1 to 12, 1 to 8, 1 to 6, 1 to 4, 1 to 3, 2 to 12, 2 to 8, 2 to 6, 2 to 4 or 2 to 3 carbon atoms.
  • C heteroalkenyl refers to an alkenyl group containing 1 to 4 carbon atoms and 1-3 heteroatom groups.
  • the heteroatom groups can be placed in any position (for example, internal or terminal position) of the heteroalkenyl group, including the position in which the heteroalkenyl group is connected to the rest of the molecule. Typically, in the presence of more than one heteroatom group, the heteroatom groups are not adjacent to each other.
  • the double bond in the heteroalkenyl group is a carbon-carbon double bond.
  • the heteroalkenyl group is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of oxo, hydroxy, amino, nitro, halogen, cyano, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylamino, dialkylamino, haloalkylamino, halodialkylamino, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, heterocycloalkyl, heterocycloalkyloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, aryl or aryloxy.
  • heteroalkenyl refers to the divalent form of heteroalkenyl. Unless otherwise indicated, the heteroalkenyl includes 1, 2 or 3 heteroatom groups, and the non-limiting examples of the heteroatom groups include O, S, N or NH, usually with 1 to 12, 1 to 8, 1 to 6, 1 to 4, 1 to 3, 2 to 12, 2 to 8, 2 to 6, 2 to 4 or 2 to 3 carbon atoms.
  • C 1-4 heteroalkenyl refers to the heteroalkenyl containing 1 to 4 carbon atoms and 1-3 heteroatom groups.
  • the heteroatom group can be placed in any position (for example, internal or terminal position) of the heteroalkenyl, including the position where the heteroalkenyl is connected to the rest of the molecule.
  • the double bond in the heteroalkenylene group is a carbon-carbon double bond.
  • the heteroalkenylene group is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of oxo, hydroxy, amino, nitro, halogen, cyano, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylamino, dialkylamino, haloalkylamino, halodialkylamino, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, heterocycloalkyl, heterocycloalkyloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, aryl, or aryloxy.
  • alkynyl refers to a straight or branched unsaturated aliphatic hydrocarbon group consisting of carbon atoms and hydrogen atoms, having at least one triple bond, typically having 2 to 12, 2 to 8, 2 to 6, 2 to 4 or 2 to 3 carbon atoms.
  • alkynyl include, but are not limited to, ethynyl (-C ⁇ CH), 1-propynyl (-C ⁇ C-CH 3 ), 2-propynyl (-CH 2 -C ⁇ CH), 1,3-butadiynyl (-C ⁇ CC ⁇ CH), and the like.
  • the alkynyl is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of oxo, hydroxy, amino, nitro, halogen, cyano, alkenyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylamino, dialkylamino, haloalkylamino, halodialkylamino, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, heterocycloalkyl, heterocycloalkyloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, aryl or aryloxy.
  • substituents selected from the group consisting of oxo, hydroxy, amino, nitro, halogen, cyano, alkenyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylamino, dialkylamino, haloalkylamino, halodialkylamino, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, heterocyclyl
  • alkynylene refers to the divalent form of an alkynyl group.
  • the alkynylene group generally has 2 to 12, 2 to 8, 2 to 6, 2 to 4 or 2 to 3 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of alkynylene groups include, but are not limited to, ethynylene (-C ⁇ C-), 1-propynylene (-C ⁇ C-CH 2 -), 2-propynylene (-CH 2 -C ⁇ C-), 1,3-butadiynylene (-C ⁇ CC ⁇ C-), etc.
  • the alkynylene group is optionally substituted with one or more substituents selected from the following: oxo, hydroxyl, amino, nitro, halogen, cyano, alkenyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylamino, dialkylamino, haloalkylamino, halodialkylamino, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, heterocycloalkyl, heterocycloalkyloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, aryl or aryloxy.
  • substituents selected from the following: oxo, hydroxyl, amino, nitro, halogen, cyano, alkenyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylamino, dialkylamino, haloalkylamino, halodialkylamino, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy
  • cycloalkyl refers to a fully saturated carbocyclic ring that can be present as a monocyclic, bridged or spirocyclic ring. Unless otherwise indicated, the carbocyclic ring is typically 3 to 10 rings, 3 to 8 rings, 4 to 8 rings, 5 to 8 rings, 5 to 6 rings or 6 to 7 rings.
  • Non-limiting examples of cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, norbornyl (bicyclo [2.2.1] heptyl), bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.2.0] heptyl, bicyclo [3.3.0] octyl, spiral [3.3] heptyl, spiral [3.4] octyl, adamantyl, etc.
  • the cycloalkyl group is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of oxo, hydroxy, amino, nitro, halogen, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylamino, dialkylamino, haloalkylamino, halodialkylamino, carboxyl, -C(O)O-alkyl, -OC(O)-alkyl, -C(O) NH2 , -C(O)NH-alkyl, -C(O)N(alkyl) 2 , -NHC(O)-alkyl, -C(O)-alkyl , -S(O)-alkyl, -S(O) 2 -alkyl, -S(O) 2NH2 , -S(O) 2NH -alkyl, -S(O) 2NH2 ,
  • cycloalkenyl refers to an incompletely saturated non-aromatic carbocyclic ring with at least one double bond and which can exist as a monocyclic, bridged or spirocyclic ring. Unless otherwise indicated, the carbocyclic ring is typically 3 to 10 rings, 3 to 8 rings, 4 to 8 rings, 5 to 8 rings or 5 to 6 rings.
  • Non-limiting examples of cycloalkenyl include, but are not limited to, cyclopentenyl, cyclopentadienyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptenyl, cycloheptadienyl, etc.
  • the cycloalkenyl group is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of oxo, hydroxy, amino, nitro, halogen, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylamino, dialkylamino, haloalkylamino, halodialkylamino, carboxyl, -C(O)O-alkyl, -OC(O)-alkyl, -C(O) NH2 , -C(O)NH-alkyl, -C(O)N(alkyl) 2 , -NHC(O)-alkyl, -C(O)-alkyl, -S(O)-alkyl, -S(O) 2 -alkyl, -S(O) 2NH2 , -S(O) 2NH - alkyl, -S(O) 2NH2 ,
  • heterocyclyl refers to a fully saturated or partially unsaturated (but not fully unsaturated) heteroaromatic ring and can be in the form of a single ring, a bridged ring, or a
  • the heterocyclic ring is a non-aromatic ring that is cyclic, fused or spirocyclic.
  • the heterocyclic ring is usually a 3-12-membered, 3-10-membered, 3-8-membered, 4-8-membered, 5-8-membered, 5-6-membered, 6-7-membered, 3-7-membered or 4-6-membered ring containing 1 to 3 heteroatoms (preferably 1 or 2 heteroatoms) independently selected from sulfur, oxygen, nitrogen, phosphorus, silicon and/or boron.
  • 1 to 3 heteroatoms preferably 1 or 2 heteroatoms
  • heterocyclyl groups include, but are not limited to, oxirane, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, pyrrolidinyl, N-methylpyrrolidinyl, dihydropyrrolyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrazolidinyl, 4H-pyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, tetrahydrothiophenyl, azetidinyl, azepanyl, azabicyclo[3.2.0]heptyl, azabicyclo[3.3.0]octyl, azaspiro[3.3]heptyl, azaspiro[3.4]octyl, 2,6-diazaspiro[3.3]heptyl, 4-oxo-1,4-azaphosphaninyl, and the like.
  • the heterocyclic group is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of oxo, hydroxy, amino, nitro, halogen, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylamino, dialkylamino, haloalkylamino, halodialkylamino, carboxyl, -C(O)O-alkyl, -OC(O)-alkyl, -C(O) NH2 , -C(O)NH-alkyl, -C(O)N(alkyl) 2 , -NHC(O)-alkyl, -C(O)-alkyl , -S(O)-alkyl, -S(O) 2 -alkyl, -S(O) 2NH2 , -S(O) 2NH -alkyl, -S(O) 2NH2 , -S(
  • heterocycloalkyl refers to a cyclic group that is fully saturated and can exist as a monocyclic, bridged or spirocyclic ring. Unless otherwise indicated, the heterocycle is typically a 3 to 12, 3 to 10, 3 to 8, 4 to 8, 5 to 8, 5 to 6, 3 to 7 or 4 to 6 ring containing 1 to 3 heteroatoms independently selected from sulfur, oxygen, nitrogen, phosphorus, silicon and/or boron (preferably 1 or 2 heteroatoms, preferably sulfur, oxygen, nitrogen and phosphorus atoms). Examples of 3-membered heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, oxirane, thioethane, and cyclonitriles.
  • Non-limiting examples of 4-membered heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, azetidinyl, oxetanyl, and thietanyl.
  • Examples of 5-membered heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, pyrrolidinyl, isoxazolidinyl, oxazolidinyl, isothiazolidinyl, thiazolidinyl, imidazolidinyl, and tetrahydropyrazolyl.
  • 6-membered heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, piperidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, morpholinyl, piperazinyl, 1,4-thioxanyl, 1,4-dioxane, thiomorpholinyl, 1,3-dithianyl, and 1,4-dithianyl.
  • 7-membered heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, azepanyl, oxetanyl, and thiepanyl.
  • heterocycloalkyl examples include, but are not limited to, oxirane, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, N-methylpyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrazolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, tetrahydrothiophenyl, azetidinyl, azepanyl, azabicyclo[3.2.0]heptyl, azabicyclo[3.3.0]octyl, azaspiro[3.3]heptyl, azaspiro[3.4]octyl, 2,6-diazaspiro[3.3]heptyl, 4-oxo-1,4-azaphosphaninyl, and the like.
  • the heterocycloalkyl radical is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of oxo, hydroxy, amino, nitro, halogen, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylamino, dialkylamino, haloalkylamino, halodialkylamino, carboxyl, -C(O)O-alkyl, -OC(O)-alkyl, -C(O) NH2 , -C(O)NH-alkyl, -C(O)N(alkyl) 2 , -NHC(O)-alkyl, -C(O)-alkyl , -S(O)-alkyl, -S(O) 2 -alkyl, -S(O) 2NH2 , -S(O) 2NH -alkyl, -S(O) 2NH2 ,
  • aryl refers to an aromatic ring group of an all-carbon monocyclic or fused polycyclic ring having a conjugated ⁇ electron system.
  • an aryl group can have 6-20 carbon atoms, 6-14 carbon atoms, 6-12 carbon atoms, or 6-10 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, and anthracenyl, etc.
  • the aryl group is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydroxy, amino, nitro, halogen, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylamino, dialkylamino, haloalkylamino, halodialkylamino, carboxyl, -C(O)O-alkyl, -OC(O)-alkyl, -C(O) NH2 , -C(O)NH-alkyl, -C(O)N(alkyl) 2 , -NHC(O)-alkyl, -C(O)-alkyl, -S(O)-alkyl , -S(O) 2 -alkyl, -S(O) 2NH2 , -S(O) 2NH -alkyl, -S(O) 2NH -alkyl, -S(O)
  • heteroaryl refers to a monocyclic or fused polycyclic aromatic system containing at least one ring atom selected from N, O, S, and the remaining ring atoms are C, typically having 5 to 14, 5 to 12, 5 to 10, 5 to 8, 5 to 7 or 5 to 6 rings.
  • Preferred heteroaryls have a single 4 to 8 ring, especially a 5 to 6 ring, or a plurality of fused rings containing 5 to 14, especially 5 to 10 ring atoms.
  • heteroaryls include, but are not limited to, pyrrolyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, quinolyl, isoquinolyl, tetrazolyl, triazolyl, triazinyl, benzofuranyl, benzothienyl, indolyl, isoindolyl, etc.
  • the heteroaryl group is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydroxy, amino, nitro, halogen, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylamino, dialkylamino, haloalkylamino, halodialkylamino, carboxyl, -C(O)O-alkyl, -OC(O)-alkyl, -C(O) NH2 , -C(O)NH-alkyl, -C(O)N(alkyl) 2 , -NHC(O)-alkyl, -C(O)-alkyl, -S(O)-alkyl, -S(O) 2 -alkyl, -S(O) 2NH2 , -S(O) 2NH - alkyl, -S(O) 2NH2 , -S(O) 2NH -
  • the groups Q 3 and L in the present application are read from left to right, corresponding to the groups on the left and right of Q 3 or L in the general formula shown.
  • Q 3 is -CH 2 NH-
  • the structure The corresponding
  • L is When
  • structure The corresponding
  • the group Q2 in the present application is read from left to right, and is connected to the upper group and the left group of Q2 in the general formula shown.
  • Q2 is -C(O)NH-
  • the structure The corresponding
  • the group Q1 in the present application is read from left to right, corresponding to the upper and lower groups connected to the group in the general formula shown.
  • Q1 is -C(O)NH-
  • the structure The corresponding
  • the group A in the present application is read from left to right, corresponding to the upper group and the right group connected to the group in the general formula shown. For example, when A is When, structure The corresponding
  • the compounds of the present application may exist in specific geometric or stereoisomer forms. All of these compounds of the present application include cis and trans isomers, (-)- and (+)-enantiomers, (R)- and (S)-enantiomers, diastereomers, (D)-isomers, (L)-isomers, and racemic mixtures and other mixtures thereof, such as mixtures enriched in enantiomers or diastereomers, all of which fall within the scope of the present application. Additional asymmetric carbon atoms may exist in substituents such as alkyl. All of these isomers and their mixtures are included within the scope of the present application.
  • the key is a solid wedge. and dotted wedge key To indicate the absolute configuration of a stereocenter, use a straight solid bond. and straight dashed key To indicate the relative configuration of a stereocenter, use a wavy line Denotes a solid wedge bond or dotted wedge key Or use a wavy line Represents a straight solid bond and straight dashed key
  • a compound contains a double bond structure, such as a carbon-carbon double bond, a carbon-nitrogen double bond, and a nitrogen-nitrogen double bond, and each atom on the double bond is connected to two different substituents (in a double bond containing a nitrogen atom, a lone pair of electrons on the nitrogen atom is regarded as a substituent connected to it), if a wavy line is used between the atom on the double bond and its substituent in the compound, If they are connected, it means the (Z) isomer, (E) isomer or a mixture of both isomers of the compound.
  • treatment means administering the compound or formulation described herein to improve or eliminate a disease or one or more symptoms associated with the disease, and includes:
  • prevention means administering a compound or formulation described herein to prevent a disease or one or more symptoms associated with the disease, including preventing the disease or disease state from occurring in a mammal, particularly when such mammal is susceptible to the disease state but has not yet been diagnosed as having the disease state.
  • terapéuticaally effective amount means an amount that (i) treats or prevents a particular disease, condition, or disorder, (ii) alleviates, ameliorates, or eliminates one or more symptoms of a particular disease, condition, or disorder, or (iii) prevents or delays the onset of one or more symptoms of a particular disease, condition, or disorder as described herein.
  • the amount of the compound of the present application that constitutes a “therapeutically effective amount” varies depending on the compound, the disease state and its severity, the mode of administration, and the age of the mammal to be treated, but can be routinely determined by those skilled in the art based on their own knowledge and the content of this application.
  • pharmaceutically acceptable refers to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of human beings and animals without excessive toxicity, irritation, allergic response or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • salts with organic bases for example, metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids and the like can be mentioned.
  • composition refers to a mixture of one or more compounds of the present application or their salts and pharmaceutically acceptable excipients.
  • the purpose of a pharmaceutical composition is to facilitate administration of the compounds of the present application to an organism.
  • pharmaceutically acceptable excipients refers to those excipients that have no significant irritation to the organism and do not impair the biological activity and performance of the active compound. Suitable excipients are well known to those skilled in the art, such as carbohydrates, waxes, water-soluble and/or water-swellable polymers, hydrophilic or hydrophobic materials, gelatin, oils, solvents, water, etc.
  • tautomer or "tautomeric form” refers to structural isomers of different energies that can interconvert via a low energy barrier.
  • proton tautomers also referred to as prototransfer tautomers
  • prototransfer tautomers include interconversions via proton migration, such as keto-enol and imine-enamine isomerizations.
  • the specific example of a proton tautomer is an imidazole moiety, in which a proton can migrate between two ring nitrogens.
  • Valence tautomers include interconversions through the reorganization of some bonding electrons.
  • the present application also includes isotope-labeled compounds of the present application that are identical to those described herein, but one or more atoms are replaced by atoms having an atomic weight or mass number different from the atomic weight or mass number commonly found in nature, and all such isotope-labeled compounds of the present application are included within the scope of protection of the present application.
  • isotopes that can be incorporated into compounds of the present application include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine, and chlorine, such as 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 13 N, 15 N, 15 O, 17 O, 18 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 123 I, 125 I, and 36 Cl , etc.
  • Certain isotopically labeled compounds of the present invention can be used in compound and/or substrate tissue distribution analysis. Tritiated (i.e., 3 H) and carbon-14 (i.e., 14 C) isotopes are particularly preferred due to their ease of preparation and detectability.
  • Positron emitting isotopes, such as 15 O, 13 N, 11 C, and 18 F can be used in positron emission tomography (PET) studies to determine substrate occupancy.
  • Isotopically labeled compounds of the present invention can generally be prepared by the following procedures similar to those disclosed in the schemes and/or examples below, by substituting an isotopically labeled reagent for an isotopically unlabeled reagent.
  • substitution with heavier isotopes such as deuterium may afford certain therapeutic advantages resulting from greater metabolic stability (e.g., increased in vivo half-life or reduced dosage requirements) and hence may be preferred in some circumstances, wherein the deuterium substitution may be partial or full, partial deuterium substitution meaning that at least one hydrogen is replaced by at least one deuterium.
  • the compounds of the present application may be asymmetric, for example, having one or more stereoisomers, and all such stereoisomers are included in the protection scope of the present application. Unless otherwise indicated, all stereoisomers are included, such as enantiomers and diastereomers.
  • the compounds containing asymmetric carbon atoms of the present application can be separated in optically pure form or racemic form. Optically pure forms can be resolved from racemic mixtures or synthesized by using chiral raw materials or chiral reagents.
  • Non-limiting examples of stereoisomers include, but are not limited to:
  • the compounds of the present application may have one or more atropisomers, and all such atropisomers are included in the protection scope of the present application.
  • the atropisomer refers to an optically active isomer produced due to the obstruction of free rotation between single bonds.
  • the compounds containing chiral axes of the present application can be separated in racemic form. When the energy barrier for free rotation of single bonds of the compounds containing chiral axes of the present application is high enough, the atropisomers thereof can be separated in an optically pure form.
  • the pharmaceutical composition of the present application can be prepared by combining the compound of the present application with suitable pharmaceutically acceptable excipients, for example, it can be formulated into solid, semi-solid, liquid or gaseous preparations, such as tablets, pills, capsules, powders, granules, ointments, emulsions, suspensions, suppositories, injections, inhalants, gels, microspheres and aerosols, etc.
  • Typical routes of administration of the compounds of the present application or their pharmaceutically acceptable salts or their pharmaceutical compositions include, but are not limited to, oral, rectal, topical, inhalation, parenteral, sublingual, intravaginal, intranasal, intraocular, intraperitoneal, intramuscular, subcutaneous, and intravenous administration.
  • the pharmaceutical composition of the present application can be manufactured by methods well known in the art, such as conventional mixing methods, dissolution methods, granulation methods, sugar-coated pill making methods, grinding methods, emulsification methods, freeze-drying methods, etc.
  • the pharmaceutical composition is in oral form.
  • the pharmaceutical composition can be prepared by mixing the active compound with pharmaceutically acceptable excipients well known in the art. These excipients enable the compounds of the present application to be formulated into tablets, pills, lozenges, dragees, capsules, gels, slurries, suspensions, etc., for oral administration to patients.
  • Solid oral compositions can be prepared by conventional mixing, filling or tableting methods. For example, they can be obtained by mixing the active compound with a solid excipient, optionally grinding the resulting mixture, adding other suitable excipients if necessary, and then processing the mixture into particles to obtain a tablet or sugar-coated core.
  • suitable excipients include, but are not limited to, adhesives, diluents, disintegrants, lubricants, glidants, sweeteners or flavoring agents, etc.
  • the pharmaceutical composition may also be suitable for parenteral administration, such as sterile solutions, suspensions or lyophilized products in appropriate unit dosage forms.
  • the daily dosage is 0.01 to 200 mg/kg body weight.
  • the compounds of the present application can be prepared by a variety of synthesis methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments listed below, embodiments formed by combining them with other chemical synthesis methods, and equivalent substitution methods well known to those skilled in the art. Preferred embodiments include but are not limited to the examples of the present application.
  • the compound of formula (IV) of the present application can be prepared by a person skilled in the art of organic synthesis through route 1, wherein PG is independently selected from a suitable common protecting group, such as tert-butyloxycarbonyl; Z is O or NH; R1 , RA , RB , X1 , X2 , X3 , X5 , X6 , Q1 , Q3 , L, m, n, ring B, and ring Cy are as defined above.
  • PG is independently selected from a suitable common protecting group, such as tert-butyloxycarbonyl
  • Z is O or NH
  • R1 , RA , RB , X1 , X2 , X3 , X5 , X6 , Q1 , Q3 , L, m, n, ring B, and ring Cy are as defined above.
  • Each product obtained by the reaction in the above-mentioned route can be obtained by traditional separation techniques, including but not limited to filtration, distillation, crystallization, chromatographic separation, etc.
  • the starting material can be synthesized by itself or purchased from a commercial organization (for example, but not limited to Adrich or Sigma). These raw materials can be characterized using conventional means, such as physical constants and spectral data.
  • the compounds described in the present application can be used to obtain a single isomer or a mixture of isomers using a synthetic method.
  • Step B Preparation of Compound 1-4
  • Dissolve compound 1-6 (50g) in tetrahydrofuran (500ml) in a 2L single-mouth bottle, evacuate nitrogen three times, cool to -78°C, and slowly add lithium diisopropylamide (248ml, 2M). Continue stirring at -78°C for 1 hour, then continue to add iodine (63.0g) in tetrahydrofuran solution (250mL), keep warm at -78°C for 2 hours. Add saturated sodium thiosulfate solution (200mL) to quench, and the reaction solution naturally warms to room temperature. Add 1L of water and separate the liquids.
  • compound 2-2 was prepared using compound 2-1 as a raw material.
  • compound 2-3 was prepared using compound 2-2 as a raw material.
  • compound 2 was prepared using compound 2-3 as raw material.
  • step L of Example 1 compound 3-2 was prepared using compound 3-1 as a raw material.
  • compound 3-3 was prepared using compound 3-2 as a raw material.
  • compound 3 was prepared using compound 3-3 as raw material.
  • compound 4-2 was prepared using compound 4-1 as a raw material.
  • compound 4-3 was prepared using compound 4-2 as a raw material.
  • compound 4 was prepared using compound 4-3 as raw material.
  • compound 5-2 was prepared using compound 5-1 as a raw material.
  • compound 5-3 was prepared using compound 5-2 as a raw material.
  • compound 5 was prepared using compound 5-3 as raw material.
  • Extract with ethyl acetate three times (30mL*3) wash the organic phases with saturated sodium chloride solution, dry with anhydrous sodium sulfate, filter, and purify by sand column chromatography to obtain the target product 6-1 (6.2g).
  • Dissolve compound 6-2 (6 g) in DMF (50 ml) in a 100 mL single-mouth bottle, and then add sodium sulfide (3.28 g). After addition, react under nitrogen protection for 4 hours, and then add compound 6-3 (20.71 g) under ice bath. After addition, naturally warm to room temperature and continue to react for 5 hours. Extract with ethyl acetate three times, combine the organic phases, wash with saturated sodium chloride, dry with anhydrous sodium sulfate, filter, spin dry and sand, and obtain the target product 6-4 (5.6 g) by column chromatography.
  • compound 6-5 (3.3g) was dissolved in ethanol (80ml) and saturated ammonium chloride (10.00ml), and iron powder (2.141g) was added. The temperature was raised to 80°C and the reaction was carried out for 2 hours. After the reaction was completed, the iron powder was filtered out, the ethanol was removed by spinning, and then extracted with ethyl acetate three times. The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, spin-dried and sanded, and column chromatography was performed to obtain the target product 6-6 (1.8g).
  • compound 7-5 was prepared using compound 7-4 as raw material.
  • compound 7-6 was prepared using compound 7-4 as raw material.
  • compound 7-7 was prepared using compound 7-6 as raw material.
  • step F of Example 6 compound 7-8 (racemate formed by compounds 7-8A and 7-8B) was prepared using compound 7-7 as raw material.
  • step G of Example 6 compound 7-9 (racemate formed by compounds 7-9A and 7-9B) was prepared using compound 7-8 as a raw material.
  • step H of Example 6 compound 7-9 was used as a raw material to prepare the hydrochloride of compound 7-10 (racemic compound 7-10A and 7-10B).
  • the crude product of compound 7 was prepared using compound 7-10 as the raw material, and then ammonium acetate was used as the buffer and HPLC purification was performed to obtain the acetate salt of compound 7 (racemic compound 7A and 7B).
  • compound 8-2 was prepared using compound 6-2 and compound 8-1 as raw materials.
  • compound 8-3 was prepared using compound 8-2 as a raw material.
  • compound 8-4 was prepared using compound 8-3 as a raw material.
  • compound 8-5 was prepared using compound 8-4 as a raw material.
  • compound 8-6 (racemate formed by compounds 8-6A and 8-6B) was prepared using compound 8-5 as raw material.
  • compound 8-7 (racemate formed by compounds 8-7A and 8-7B) was prepared using compound 8-6 as a raw material.
  • compound 8-7 was used as a raw material to prepare the hydrochloride of compound 8-8 (racemate formed by compounds 8-8A and 8-8B).
  • the crude product of compound 8 was prepared using compound 8-8 as the raw material, and then purified by HPLC using ammonium acetate as the buffer to obtain the acetate salt of compound 8 (racemic compound 8A and 8B).
  • compound 9-1 was prepared using compound 1-10 and 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-one as raw materials.
  • compound 9-5 was prepared using compound 9-4 as a raw material.
  • step D of Example 6 compound 9-6 was prepared using compound 9-5 as a raw material.
  • compound 9-7 was prepared using compound 9-6 as a raw material.
  • step F of Example 6 compound 9-8 was prepared using compound 9-7 as a raw material.
  • the hydrochloride of compound 9-10 (436 mg) was dissolved in pyridine (50 ml) in a 100 mL single-mouth bottle, and EDCI (242 mg, 1.262 mmol) was added under stirring. The mixture was stirred at room temperature for 8 hours, the pyridine was removed by rotation, the mixture was diluted with water, and the mixture was extracted with ethyl acetate 3 times. The organic phases were combined and washed with saturated sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and sanded by rotation. The target product 9 (20 mg) was obtained by column chromatography.
  • the hydrochloride of compound 10-7 (708 mg) was dissolved in pyridine (120 ml) in a 250 mL single-mouth bottle, and EDC (242 mg, 1.262 mmol) was added under ice bath. The temperature was naturally raised to room temperature for 6 hours, pyridine was removed by rotation, water was added for dilution, and ethyl acetate was extracted 5 times. The organic phases were combined and washed with saturated sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, spin-dried and sanded, and column chromatography was performed to obtain the target product 10 (120 mg).
  • nitro compound 11-1 15.12g
  • palladium acetate 1.63g
  • 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethyloxanthene 7.54g
  • DMF 70ml
  • diethyl phosphite 13.50g
  • DIPEA 34.1ml
  • compound 11-6 (6.2g) was dissolved in ethanol (60ml), and iron powder (4.67g) and saturated ammonium chloride solution (7.50ml) were added in sequence. After addition, the temperature was raised to 70°C and the reaction was continued for 3 hours. The iron powder was filtered out, and the filtrate was extracted with ethyl acetate. The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, and column chromatography was performed to obtain the target product 11-7 (4.2g).
  • step N of example 1 compound 11 (racemate formed by compounds 11A and 11B) was prepared.
  • compound 12-6 was prepared using compound 12-5 as raw material.
  • compound 12-7 was prepared using compound 12-6 as raw material.
  • compound 12-8 was prepared using compound 12-7 as raw material.
  • compound 12-9 (racemic compound 12-9A and 12-9B) was prepared using compound 12-8 as a raw material.
  • compound 12-10 (racemic form of compounds 12-10A and 12-10B) was prepared using compound 12-9 as a raw material.
  • step E of example 9 compound 12-10 was used as a raw material to prepare the hydrochloride of compound 12-11 (racemate formed by compounds 12-11A and 12-11B).
  • compound 12 (racemic compound 12A and 12B) was prepared using compound 12-11 as a raw material.
  • compound 13-1 was prepared using compound 6-2 as a raw material.
  • compound 13-2 was prepared using compound 13-1 as a raw material.
  • compound 13-4 was prepared using compound 13-3 as a raw material.
  • step F of Example 6 compound 13-5 (racemic compound 13-5A and 13-5B) was prepared using compound 13-4 as a raw material.
  • step L of Example 1 compound 13-6 (racemic compound 13-6A and 13-6B) was prepared using compound 13-5 as a raw material.
  • the hydrochloride of compound 13-7 (racemate formed by compounds 13-7A and 13-7B) was prepared using compound 13-6 as a raw material.
  • compound 13 (racemate formed by compounds 13A and 13B) was prepared using compound 13-7 as raw material.
  • compound 14-1 was prepared using compound 6-2 as a raw material.
  • compound 14-2 was prepared using compound 14-1 as a raw material.
  • compound 14-3 was prepared using compound 14-2 as raw material.
  • compound 14-4 was prepared using compound 14-3 as a raw material.
  • compound 14-6 was prepared using compound 14-5 as raw material.
  • compound 14-7 (racemic compound 14-7A and 14-7B) hydrochloride was prepared using compound 14-6 as a raw material.
  • compound 14-8 (racemate formed by compounds 14-8A and 14-8B) was prepared using the hydrochloride of compound 14-7 as a raw material.
  • step H of Example 6 compound 14-8 was used as a raw material to prepare the hydrochloride of compound 14-9 (racemate formed by compounds 14-9A and 14-9B).
  • the trifluoroacetate salt of compound 14 (racemate formed by compounds 14A and 14B) was prepared using the hydrochloride of compound 14-9 as a raw material.
  • step E of Example 19 compound 15-1 was prepared using compound 10-2 as a raw material.
  • compound 15-2 was prepared using compound 15-1 as a raw material.
  • compound 15-3 was prepared using compound 15-2 as a raw material.
  • compound 15-4 was prepared using compound 15-3 as a raw material.
  • compound 15 was prepared using compound 15-4 as raw material.
  • compound 16-4 was prepared using compound 16-3 as a raw material.
  • compound 16-5 was prepared using compound 16-4 as a raw material.
  • compound 16 was prepared using compound 16-5 as raw material.
  • compound 17-4 (racemate formed by compounds 17-4A and 17-4B) was prepared using compound 17-3 as a raw material.
  • compound 17-5 (racemic form of compounds 17-5A and 17-5B) was prepared using compound 17-4 as a raw material.
  • step E of example 9 compound 17-5 was used as a raw material to prepare the hydrochloride of compound 17-6 (racemate formed by compounds 17-6A and 17-6B).
  • compound 17 (racemate formed by compounds 17A and 17B) was prepared using compound 17-6 as raw material.
  • step L in Example 1 compound 18-3 was prepared using compound 18-2 as a raw material.
  • step N of Example 1 compound 18-3 and compound 12-1 were used as raw materials to prepare compound 18-4 (racemate formed by compounds 18-4A and 18-4B).
  • step H in Example 1 compound 18-4 and compound 1-2 were used as raw materials to prepare compound 18-5 (racemate formed by compounds 18-5A and 18-5B).
  • step L in Example 1 compound 18-6 (racemate formed by compounds 18-6A and 18-6B) was prepared using compound 18-5 as a raw material.
  • step M in Example 1 compound 18-6 was used as a raw material to prepare compound 18-7 (racemate formed by compounds 18-7A and 18-7B).
  • the target product compound 18 (racemic compound 18A and 18B) (25 mg) was prepared using compound 18-7 as a raw material.
  • compound 19-2 was prepared using compound 19-1 as a raw material.
  • compound 19-3 was prepared using compound 19-2 as a raw material.
  • compound 19-4 was prepared using compound 19-3 as a raw material.
  • compound 19-6 was prepared using compound 19-5 as a raw material.
  • compound 19-7 was prepared using compound 19-6 as a raw material.
  • compound 19-8 was prepared using compound 19-7 as a raw material.
  • compound 19 was prepared using compound 19-8 as raw material.
  • step I of Example 1 compound 20-1 was prepared using compound 1-10 and 6-Boc-2-oxo-6-azaspiro[3.4]octane as raw materials.
  • step A of Example 18 compound 20-3 was prepared using compound 20-2 and N-Boc-bromoethylamine as raw materials.
  • step H in Example 1 compound 20-4 was prepared using compound 20-3 and compound 1-2 as raw materials.
  • step L in Example 1 compound 20-5 was prepared using compound 20-4 as a raw material.
  • step M in Example 1 compound 20-6 was prepared using compound 20-5 as a raw material.
  • the target product compound 20 (20 mg) was prepared using compound 20-6 as a raw material.
  • step F of Example 10 compound 21-4 was prepared using compound 21-3 as a raw material.
  • compound 21-5 was prepared using compound 21-4 as a raw material.
  • step G in Example 10 compound 21-6 was prepared using compound 21-5 as a raw material.
  • step H in Example 10 compound 21 was prepared using compound 21-6 as raw material.
  • NUGC-3 cells (Nanjing Kebai) with good growth status were inoculated into 96-well plates (100 ⁇ L/well). After overnight culture in a 37°C cell culture incubator, the compound was added using a sampler, with 2 parallel wells in each group, and a control group was set up at the same time.
  • the detection reagent CCK-8 (manufacturer: Japan Tongren Chemical, 10 ⁇ L/well) was added, and after continuing to culture at 37°C for 1.5 hours, the absorbance value was detected at 450nM by PerkinElmer Envision microplate reader, and four-parameter analysis was performed in GraphPad Prism software, the dose-effect curve was fitted, and the IC 50 value was calculated.
  • Huh-7 cells (Nanjing Kebai) with good growth status were inoculated into 96-well plates (100 ⁇ L/well). After overnight culture in a 37°C cell culture incubator, the compound was added using a sampler, with 2 parallel wells in each group, and a control group was set up at the same time.
  • the detection reagent CCK-8 (manufacturer: Japan Tongren Chemical, 10 ⁇ L/well) was added, and after continuing to culture at 37°C for 1.5 hours, the absorbance value was detected at 450nM by PerkinElmer Envision microplate reader, and four-parameter analysis was performed in GraphPad Prism software, the dose-effect curve was fitted, and the IC 50 value was calculated.
  • the activity of the compounds in enhancing the DNA binding ability of p53 Y220C was determined by homogeneous time-resolved fluorescence (HTRF) assay.
  • the experiment used a recombinant His-tagged p53 Y220C truncated mutant protein (amino acids 94-312) comprising the p53 DNA binding domain (SEQ ID No.
  • the binding ability of the p53 Y220C mutant protein to the consensus DNA sequence was detected by detecting the fluorescence shift of the interaction between an anti-His antibody conjugated with a small molecule fluorescent probe d2 and europium (Eu)-conjugated streptavidin.
  • Test compounds were mixed with 10 ⁇ L of recombinant His-tagged p53 Y220C protein solution and small molecule fluorescent probe d2-conjugated anti-His tag antibody in ice-cold assay buffer 1 (50 mM Tris-HCl, pH 7.4; 75 mM KCl; 0.75 mM DTT; and 0.2 mg/mL bovine serum albumin (BSA)).
  • ice-cold assay buffer 1 50 mM Tris-HCl, pH 7.4; 75 mM KCl; 0.75 mM DTT; and 0.2 mg/mL bovine serum albumin (BSA)
  • the mixture was added to each well of a 384-well polypropylene black plate, and an equal amount of buffer without protein was added to the control sample.
  • the test samples and control samples were rotated at 1200 rpm for 1 minute and incubated at room temperature for 75 minutes.
  • F665 is the fluorescence intensity of the sample at 665 nm after background subtraction
  • F620 is the fluorescence intensity of the sample at 620 nm after background subtraction.
  • the thermal stability was reflected by measuring the Tm value of p53 mutants using the fluorescent dye SYPRO Orange (Invitrogen) by differential scanning fluorimetry (DSF).
  • Tm measurements were performed using 50ng/ ⁇ L p53 Y220C protein and 4x SYPRO Orange in PBS buffer, with a reaction system of 20 ⁇ L. Three parallel wells were used for each sample.

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Abstract

本公开涉及大环类化合物及其医药用途，结构如式(I)所示。本公开还涉及所述化合物的制备方法、药物组合物以及其作为p53突变体重激活剂在治疗癌症中的用途。式(I)中的X1至X6、Q1至Q3、R1、RB、A、环B、L和n如说明书中所定义。

Description

大环类化合物及其医药用途
相关申请的交叉引用
本申请要求于2022年10月21日向中国国家知识产权局提交的第202211294235.7号中国专利申请的优先权和权益，所述申请公开的内容通过引用整体并入本文中。
技术领域
本申请涉及大环化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其作为p53突变体重激活剂在治疗癌症中的用途。
背景技术
p53是一种转录因子，它以序列特异性的方式与其靶基因的启动子结合并调节其表达，从而控制细胞周期和细胞死亡。当检测到DNA损伤以及氧化或其他细胞应激超过正常细胞能够承受的阈值时，p53则被激活。p53的激活促进受损DNA的修复，或通过触发细胞程序性死亡，细胞凋亡清除受损细胞，从而阻止受损细胞的癌变和增殖。
在正常细胞中，p53通常保持在较低水平，因为细胞通过表达泛素连接酶MDM2(murine double minute2)促进p53的降解。p53的激活受到严格的控制，MDM2是p53最重要的负调控因子。在受损DNA和其他类型的应激激活p53后，p53的表达被上调并阻断癌前/癌变细胞的增殖或通过诱导细胞凋亡来消除它们。而突变体p53丧失了清除癌前/癌变细胞的能力。有鉴于肿瘤中p53的突变状态对常用抗癌药物和放射疗法的敏感性有很大影响，因此p53既是一个重要的生物标志物，又是一个新的治疗靶点。
发明内容
本申请涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
每个独立地选自单键或双键；
R1选自H、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、C1-12烷基氨基、二C1- 12烷基氨基、卤代C1-12烷基、卤代C1-12烷氧基、卤代C1-12烷硫基、卤代C1-12烷基氨基、卤代二C1-12烷基氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-14元芳基、或5-14元杂芳基；
X1选自CR2、CR2R3、N、NR2、O、S、C(O)、或连接到Q1的碳原子；
X2选自CR4、CR4R5、N、NR4、O、S、C(O)、或连接到Q1的碳原子；
X3选自CR6、CR6R7、N、NR6、O、S、C(O)、或连接到Q1的碳原子；
X4选自CR8、CR8R9、N、NR8、O、S、C(O)、或连接到Q1的碳原子；
前提是，X1、X2、X3和X4中有且仅有一个为连接到Q1的碳原子；
X5选自CR10、N、或NR10；
X6选自CH、或N；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、或R10各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-12烷基、 C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤代C1-12烷基、卤代C1-12烷氧基、卤代C1- 12烷硫基、卤代C1-12烷基氨基、卤代二C1-12烷基氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-14元芳基、或5-14元杂芳基；
Q1选自单键、-CH2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NH-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)NH-、-NHS(O)-、-S(O)2-、-NHS(O)2-、或-S(O)2NH-；
A选自单键、或
环Cy选自3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-14元芳基、或5-14元杂芳基；
m选自1、2、3、或4；
每个RA各自独立地选自H、氧代、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤代C1-12烷基、卤代C1-12烷氧基、卤代C1-12烷硫基、卤代C1-12烷基氨基、卤代二C1-12烷基氨基、-C(O)RA1、-C(O)NRA1RA2、-NRA1C(O)RA2、-OC(O)RA1、-C(O)ORA1、-S(O)RA1、-S(O)2RA1、-NRA1S(O)2RA2、-S(O)2NRA1RA2、3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-14元芳基、或5-14元杂芳基；
RA1、RA2各自独立地选自H或C1-12烷基；
L选自单键或C1-20亚烷基，所述C1-20亚烷基上的一个或多个CH2各自独立地任选被以下原子或基团置换：杂原子基团、-CH＝CH-、-C≡C-、3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-14元芳基、或5-14元杂芳基，所述C1-20亚烷基、杂原子基团、-CH＝CH-、3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-14元芳基、或5-14元杂芳基各自独立地任选被一个或多个RL取代；
每个RL各自独立地选自氧代、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、C1- 12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤代C1-12烷基、卤代C1-12烷氧基、卤代C1-12烷硫基、卤代C1-12烷基氨基、卤代二C1-12烷基氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-14元芳基、或5-14元杂芳基；
Q2选自单键、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-S(O)-、-S(O)NH-、-NHS(O)-、-S(O)2-、-NHS(O)2-、或-S(O)2NH-；
环B选自3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-14元芳基、或5-14元杂芳基；
n选自1、2、3、或4；
每个RB各自独立地选自H、氧代、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤代C1-12烷基、卤代C1-12烷氧基、卤代C1-12烷硫基、卤代C1-12烷基氨基、卤代二C1-12烷基氨基、-C(O)RB1、-C(O)NRB1RB2、-NRB1C(O)RB2、-OC(O)RB1、-C(O)ORB1、-S(O)RB1、-S(O)2RB1、-NRB1S(O)2RB2、-S(O)2NRB1RB2、3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-14元芳基、或5-14元杂芳基；
RB1、RB2各自独立地选自H或C1-12烷基；
Q3选自-O-、-S-、或任选地被一个或多个RQ3取代的如下基团：-NH-、C1-12亚烷基、C1-12亚杂烷基、C2-12亚烯基、或C1-12亚杂烯基；
每个RQ3各自独立地选自氧代、卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤代C1-12烷基、卤代C1-12烷氧基、卤代C1-12烷硫基、卤代C1-12烷基氨基、卤代二C1-12烷基氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-14元芳基、或5-14元杂芳基；
每个R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、RA、RA1、RA2、RL、RB、RB1、RB2、或RQ3各自独立任选地被一个或多个取代基取代。
在一些实施方案中，结构单元为芳香环结构。
在一些实施方案中，结构单元为杂芳环结构。
在一些实施方案中，R1选自H、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、卤代C1-6烷基氨基、卤代二C1-6烷基氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-10元芳基、或5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，R1选自H、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、卤代C1-6烷基氨基、卤代二C1-6烷基氨基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、或5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，R1选自H、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、卤代C1-4烷硫基、卤代C1-4烷基氨基、卤代二C1-4烷基氨基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、苯基、或5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，R1选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、卤代C1-4烷硫基、卤代C1-4烷基氨基、或卤代二C1-4烷基氨基。
在一些实施方案中，R1选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、卤代甲基、卤代乙基、卤代甲氧基、卤代甲基氨基、或卤代二甲基氨基。
在一些实施方案中，R1选自H、甲基、乙基、三氟甲基、或-CH2CF3。
在一些实施方案中，X1选自CR2、CR2R3、N、NR2、O、S、或C(O)。
在一些实施方案中，X1选自CR2、N、或连接到Q1的碳原子。
在一些实施方案中，X1为N。
在一些实施方案中，X1选自CR2。
在一些实施方案中，X1为CH。
在一些实施方案中，X1为连接到Q1的碳原子。
在一些实施方案中，X2选自CR4、CR4R5、N、NR4、O、S、或C(O)。
在一些实施方案中，X2选自CR4、N、或连接到Q1的碳原子。
在一些实施方案中，X2为N。
在一些实施方案中，X2选自CR4。
在一些实施方案中，X2为CH。
在一些实施方案中，X2为连接到Q1的碳原子。
在一些实施方案中，X3选自CR6、CR6R7、N、NR6、O、S、或C(O)。
在一些实施方案中，X3选自CR6、N、或连接到Q1的碳原子。
在一些实施方案中，X3为N。
在一些实施方案中，X3选自CR6。
在一些实施方案中，X3为CH。
在一些实施方案中，X3为连接到Q1的碳原子。
在一些实施方案中，X4选自CR8、N、或连接到Q1的碳原子。
在一些实施方案中，X4为N。
在一些实施方案中，X4选自CR6。
在一些实施方案中，X4为CH。
在一些实施方案中，X4为连接到Q1的碳原子。
在一些实施方案中，X1、X2、X3、X4中的一个为N。
在一些实施方案中，X1、X2、X3、X4中的两个为N。
在一些实施方案中，X1选自CR2；X2选自CR4；X3选自CR6；X4为连接到Q1的碳原子。
在一些实施方案中，X5选自CH、N、或NH。
在一些实施方案中，X5为CH。
在一些实施方案中，X6为N。
在一些实施方案中，X5为CH；X6为N。
在一些实施方案中，X1选自CR2；X2选自CR4；X3选自CR6；X4为连接到Q1的碳原子；X5选自CR10；X6为N。
在一些实施方案中，X1、X2和X3均为CH，X4为连接到Q1的碳原子。
在一些实施方案中，X1、X2和X3均为CH，X4为连接到Q1的碳原子，X5为CH，X6为N。
在一些实施方案中，结构单元为
在一些实施方案中，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、或R10各自独立地选自H、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、卤代C1-6烷基氨基、卤代二C1-6烷基氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-10元芳基、或5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、或R10各自独立地选自H、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、卤代C1-6烷基氨基、卤代二C1-6烷基氨基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、或5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、或R10各自独立地选自H、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二C1-6烷基氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、卤代C1-4烷硫基、卤代C1-4烷基氨基、卤代二C1-4烷基氨基、3-8元环烷基、3-8元杂环 基、苯基、或5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、或R10各自独立地选自H、氟、氯、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、卤代甲基、卤代乙基、卤代甲氧基、卤代甲基氨基、或卤代二甲基氨基。
在一些实施方案中，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、或R10各自独立地选自H、氟、氯、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、三氟甲基、或三氟甲氧基。
在一些实施方案中，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、或R10选自H。
在一些实施方案中，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10均为H。
在一些实施方案中，Q1选自单键、-CH2-、-C(O)-、-NH-、或-O-。
在一些实施方案中，Q1为单键。
在一些实施方案中，Q1选自-CH2-、-NH-、或-O-。
在一些实施方案中，Q1为-NH-。
在一些实施方案中，A为单键。
在一些实施方案中，A选自
在一些实施方案中，环Cy选自3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-10元芳基、或5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，环Cy选自3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、或5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，环Cy选自3-8元环烷基、3-8元杂环基、苯基、或5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，所述环Cy中涉及的“杂环基”选自杂环烷基，例如，3-12元杂环基可选自3-12元杂环烷基，3-10元杂环基可选自3-10元杂环烷基，3-8元杂环基可选自3-8元杂环烷基。
在一些实施方案中，所述环Cy中涉及的“杂环基”和“杂芳基”各自独立地含有1个、2个或3个各自独立地选自N、O或S的杂原子。
在一些实施方案中，所述环Cy中涉及的“杂环基”和“杂芳基”各自独立地含有1个或2个N原子。
在一些实施方案中，环Cy选自3-8元环烷基、或3-8元杂环烷基。
在一些实施方案中，环Cy选自3-8元环烷基、或3-8元杂环烷基，所述3-8元杂环烷基含有1个或2个N原子。
在一些实施方案中，环Cy选自5-8元环烷基、或5-8元杂环烷基，所述5-8元杂环烷基含有1个或2个N原子。
在一些实施方案中，环Cy选自环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、双环[3.2.0]庚基、双环[3.3.0]辛基、螺[3.3]庚基、螺[3.4]辛基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、氮杂双环[3.2.0]庚基、氮杂双环[3.3.0]辛基、氮杂螺[3.3]庚基、或氮杂螺[3.4]辛基。
在一些实施方案中，环Cy选自环己烷基、螺[3.3]庚基、哌啶基、或氮杂螺[3.3]庚基。
在一些实施方案中，环Cy选自环己烷基、螺[3.3]庚基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂螺[3.3]庚基、或氮杂螺[3.4]辛基。
在一些实施方案中，A选自
在一些实施方案中，A选自
在一些实施方案中，m选自1或2。
在一些实施方案中，m为1。
在一些实施方案中，每个RA各自独立地选自H、氧代、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1- 6烷硫基、卤代C1-6烷基氨基、卤代二C1-6烷基氨基、-C(O)RA1、-C(O)NRA1RA2、-NRA1C(O)RA2、-OC(O)RA1、-C(O)ORA1、-S(O)RA1、-S(O)2RA1、-NRA1S(O)2RA2、-S(O)2NRA1RA2、3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-10元芳基、或5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，每个RA各自独立地选自H、氧代、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1- 6烷硫基、卤代C1-6烷基氨基、卤代二C1-6烷基氨基、-C(O)RA1、-C(O)NRA1RA2、-NRA1C(O)RA2、-OC(O)RA1、-C(O)ORA1、-S(O)RA1、-S(O)2RA1、-NRA1S(O)2RA2、-S(O)2NRA1RA2、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、或5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，每个RA各自独立地选自H、氧代、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、卤代C1- 4烷硫基、卤代C1-4烷基氨基、卤代二C1-4烷基氨基、-C(O)RA1、-C(O)NRA1RA2、-NRA1C(O)RA2、-OC(O)RA1、-C(O)ORA1、-S(O)RA1、-S(O)2RA1、-NRA1S(O)2RA2、-S(O)2NRA1RA2、3-8元环烷基、3-8元杂环基、苯基、或5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，每个RA各自独立地选自H、氧代、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、卤代甲基、卤代乙基、卤代甲氧基、卤代甲基氨基、卤代二甲基氨基、-C(O)RA1、-C(O)NRA1RA2、-NRA1C(O)RA2、-OC(O)RA1、-C(O)ORA1、-S(O)RA1、-S(O)2RA1、-NRA1S(O)2RA2、-S(O)2NRA1RA2、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、苯基、或5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，每个RA各自独立地选自H、氧代、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、-C(O)RA1、-C(O)NRA1RA2、-NRA1C(O)RA2、-OC(O)RA1、-C(O)ORA1、-S(O)RA1、-S(O)2RA1、-NRA1S(O)2RA2、或-S(O)2NRA1RA2。
在一些实施方案中，每个RA各自独立地选自H、氧代、氟、氯、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基。
在一些实施方案中，每个RA各自独立地选自H或氟。
在一些实施方案中，RA1、RA2各自独立地选自H或C1-6烷基。
在一些实施方案中，RA1、RA2各自独立地选自H或C1-4烷基。
在一些实施方案中，RA1、RA2各自独立地选自H、甲基、或乙基。
在一些实施方案中，A选自
在一些实施方案中，A选自
在一些实施方案中，A选自
在一些实施方案中，L选自单键。
在一些实施方案中，所述L基团中涉及的“杂原子基团”选自NH、O、S、＝N-、-N＝、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NH、NHC(O)、NHC(O)O、ONHC(O)、NHC(O)NH、S(O)、S(O)2、S(O)2NH、NHS(O)2、-ON＝、或＝NO-。
在一些实施方案中，所述L基团中涉及的“杂原子基团”选自NH、O、S、＝N-、-N＝、S(O)、S(O)2、S(O)2NH、NHS(O)2、-ON＝或＝NO-。
在一些实施方案中，所述L基团中涉及的“杂原子基团”选自NH、O、C(O)、C(O)NH或NHC(O)。
在一些实施方案中，L选自C1-20亚烷基，所述C1-20亚烷基上的一个或多个CH2各自独立地任选被以下原子或基团置换：NH、O、S、＝N-、-N＝、S(O)、S(O)2、S(O)2NH、NHS(O)2、-ON＝、＝NO-、-CH＝CH-、-C≡C-、3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-10元芳基、或5-10元杂芳基，所述C1-20亚烷基、NH、S(O)2NH、NHS(O)2、-CH＝CH-、3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选被一个或多个RL取代。
在一些实施方案中，L选自C1-20亚烷基，所述C1-20亚烷基上的一个或多个CH2各自独立地任选被以下原子或基团置换：NH、O、S、＝N-、-N＝、C(O)、C(O)NH、NHC(O)、S(O)、S(O)2、S(O)2NH、NHS(O)2、-ON＝、＝NO-、-CH＝CH-、-C≡C-、3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-10元芳基、或5-10元杂芳基，所述C1-20亚烷基、NH、S(O)2NH、NHS(O)2、-CH＝CH-、3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选被一个或多个RL取代。
在一些实施方案中，L选自C1-16亚烷基，所述C1-16亚烷基上的一个或多个CH2各自独立地任选被以下原子或基团置换：NH、O、S、＝N-、-N＝、S(O)、S(O)2、S(O)2NH、NHS(O)2、-ON＝、＝NO-、-CH＝CH-、 -C≡C-、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、或5-10元杂芳基，所述C1-16亚烷基、NH、S(O)2NH、NHS(O)2、-CH＝CH-、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选被一个或多个RL取代。
在一些实施方案中，L选自C1-16亚烷基，所述C1-16亚烷基上的一个或多个CH2各自独立地任选被以下原子或基团置换：NH、O、S、＝N-、-N＝、C(O)、C(O)NH、NHC(O)、S(O)、S(O)2、S(O)2NH、NHS(O)2、-ON＝、＝NO-、-CH＝CH-、-C≡C-、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、或5-10元杂芳基，所述C1-16亚烷基、NH、S(O)2NH、NHS(O)2、-CH＝CH-、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选被一个或多个RL取代。在一些实施方案中，L选自C1-14亚烷基，所述C1-14亚烷基上的一个或多个CH2各自独立地任选被以下原子或基团置换：NH、O、S、＝N-、-N＝、S(O)、S(O)2、S(O)2NH、NHS(O)2、-ON＝、＝NO-、-CH＝CH-、-C≡C-、3-8元环烷基、3-8元杂环基、苯基、或5-6元杂芳基，所述C1-14亚烷基、NH、S(O)2NH、NHS(O)2、-CH＝CH-、3-8元环烷基、3-8元杂环基、苯基和5-6元杂芳基各自独立地任选被一个或多个RL取代。
在一些实施方案中，L选自C1-14亚烷基，所述C1-14亚烷基上的一个或多个CH2各自独立地任选被以下原子或基团置换：NH、O、S、＝N-、-N＝、C(O)、C(O)NH、NHC(O)、S(O)、S(O)2、S(O)2NH、NHS(O)2、-ON＝、＝NO-、-CH＝CH-、-C≡C-、3-8元环烷基、3-8元杂环基、苯基、或5-6元杂芳基，所述C1-14亚烷基、NH、S(O)2NH、NHS(O)2、-CH＝CH-、3-8元环烷基、3-8元杂环基、苯基和5-6元杂芳基各自独立地任选被一个或多个RL取代。
在一些实施方案中，所述L中涉及的“杂环基”选自杂环烷基，例如，3-12元杂环基可选自3-12元杂环烷基，3-10元杂环基可选自3-10元杂环烷基，3-8元杂环基可选自3-8元杂环烷基。
在一些实施方案中，L选自C1-12亚烷基，所述C1-12亚烷基上的一个或多个CH2各自独立地任选被以下原子或基团置换：NH、O、S、＝N-、-N＝、S(O)、S(O)2、S(O)2NH、NHS(O)2、-ON＝、＝NO-、-CH＝CH-、-C≡C-、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、苯基、或5-6元杂芳基，所述C1-12亚烷基、NH、S(O)2NH、NHS(O)2、-CH＝CH-、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、苯基和5-6元杂芳基各自独立地任选被一个或多个RL取代。
在一些实施方案中，L选自C1-12亚烷基，所述C1-12亚烷基上的一个或多个CH2各自独立地任选被以下原子或基团置换：NH、O、S、＝N-、-N＝、C(O)、C(O)NH、NHC(O)、S(O)、S(O)2、S(O)2NH、NHS(O)2、-ON＝、＝NO-、-CH＝CH-、-C≡C-、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、苯基、或5-6元杂芳基，所述C1-12亚烷基、NH、S(O)2NH、NHS(O)2、-CH＝CH-、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、苯基和5-6元杂芳基各自独立地任选被一个或多个RL取代。
在一些实施方案中，所述L中涉及的“一个或多个”选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20个；或者1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12个；或者1、2、3、4、5、或6个；或者1、2或3个。
在一些实施方案中，L选自C1-12亚烷基，所述C1-12亚烷基上的1、2、3、4、5或6个CH2各自独立地任选被以下原子或基团置换：NH、O、S、＝N-、-N＝、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NH、NHC(O)、NHC(O)O、OC(O)NH、NHC(O)NH、S(O)、S(O)2、S(O)2NH、NHS(O)2、-ON＝、＝NO-、-CH＝CH-、-C≡C-、3-8元环烷基、或3-8元杂环烷基，所述C1-12亚烷基、NH、C(O)NH、NHC(O)、NHC(O)O、OC(O)NH、NHC(O)NH、S(O)2NH、NHS(O)2、-CH＝CH-、3-8元环烷基和3-8元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个RL取代。
在一些实施方案中，L选自C1-12亚烷基，所述C1-12亚烷基上的1、2、3、4、5或6个CH2各自独立地任选被以下原子或基团置换：NH、O、S、＝N-、-N＝、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NH、NHC(O)、NHC(O)O、OC(O)NH、NHC(O)NH、S(O)、S(O)2、S(O)2NH、NHS(O)2、-ON＝、＝NO-、-CH＝CH-、-C≡C-、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、或5-6元杂芳基，所述C1-12亚烷基、NH、C(O)NH、NHC(O)、NHC(O)O、OC(O)NH、NHC(O)NH、S(O)2NH、NHS(O)2、-CH＝CH-、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基和5-6元杂芳基各自独立地任选被一个或多个RL取代。
在一些实施方案中，L选自C1-12亚烷基，所述C1-12亚烷基上的1、2或3个CH2各自独立地任选被以下原子或基团置换：NH、O、S、＝N-、-N＝、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NH、NHC(O)、NHC(O)O、OC(O)NH、NHC(O)NH、S(O)、S(O)2、S(O)2NH、NHS(O)2、-ON＝、＝NO-、-CH＝CH-、-C≡C-、3-8元环烷基、3-8元 杂环烷基、或5-6元杂芳基，所述C1-12亚烷基、NH、C(O)NH、NHC(O)、NHC(O)O、OC(O)NH、NHC(O)NH、S(O)2NH、NHS(O)2、-CH＝CH-、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基和5-6元杂芳基各自独立地任选被一个或多个RL取代。
在一些实施方案中，L选自C1-12亚烷基，所述C1-12亚烷基上的1、2或3个CH2各自独立地任选被以下原子或基团置换：NH、O、S、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NH、NHC(O)、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、或5-6元杂芳基，所述C1-12亚烷基、NH、C(O)NH、NHC(O)、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基和5-6元杂芳基各自独立地任选被一个或多个RL取代。
在一些实施方案中，L选自C2-8亚烷基，所述C1-12亚烷基上的1、2或3个CH2各自独立地任选被以下原子或基团置换：NH、O、S、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NH、NHC(O)、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、或5-6元杂芳基，所述C1-12亚烷基、NH、C(O)NH、NHC(O)、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基和5-6元杂芳基各自独立地任选被一个或多个RL取代。
在一些实施方案中，所述L中涉及的“亚烷基”选自直链亚烷基、或支链亚烷基。
在一些实施方案中，L选自直链C1-12亚烷基，所述直链C1-12亚烷基上的1、2、3、4、5或6个CH2各自独立地任选被以下原子或基团置换：NH、O、S、C(O)、C(O)O、C(O)NH、NHC(O)、NHC(O)O、OC(O)NH、NHC(O)NH、S(O)、S(O)2、S(O)2NH、NHS(O)2、-CH＝CH-、-C≡C-、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、双环[3.2.0]庚基、双环[3.3.0]辛基、螺[3.3]庚基、螺[3.4]辛基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、氮杂双环[3.2.0]庚基、氮杂双环[3.3.0]辛基、氮杂螺[3.3]庚基、或氮杂螺[3.4]辛基，所述C1-12亚烷基、NH、C(O)NH、NHC(O)、NHC(O)O、OC(O)NH、NHC(O)NH、S(O)2NH、NHS(O)2、-CH＝CH-、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、双环[3.2.0]庚基、双环[3.3.0]辛基、螺[3.3]庚基、螺[3.4]辛基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、氮杂双环[3.2.0]庚基、氮杂双环[3.3.0]辛基、氮杂螺[3.3]庚基、或氮杂螺[3.4]辛基各自独立地任选被一个或多个RL取代。
在一些实施方案中，L选自直链C1-12亚烷基，所述直链C1-12亚烷基上的1、2、3、4、5或6个CH2各自独立地任选被以下原子或基团置换：NH、O、S、C(O)、C(O)O、C(O)NH、NHC(O)、NHC(O)O、OC(O)NH、NHC(O)NH、S(O)、S(O)2、S(O)2NH、NHS(O)2、-CH＝CH-、-C≡C-、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、双环[3.2.0]庚基、双环[3.3.0]辛基、螺[3.3]庚基、螺[3.4]辛基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、氮杂双环[3.2.0]庚基、氮杂双环[3.3.0]辛基、氮杂螺[3.3]庚基、氮杂螺[3.4]辛基、二氮杂螺[3.3]庚基、氧化的氮杂磷杂环己烷基、或吡唑基，所述C1-12亚烷基、NH、C(O)NH、NHC(O)、NHC(O)O、OC(O)NH、NHC(O)NH、S(O)2NH、NHS(O)2、-CH＝CH-、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、双环[3.2.0]庚基、双环[3.3.0]辛基、螺[3.3]庚基、螺[3.4]辛基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、氮杂双环[3.2.0]庚基、氮杂双环[3.3.0]辛基、氮杂螺[3.3]庚基、氮杂螺[3.4]辛基、二氮杂螺[3.3]庚基、氧化的氮杂磷杂环己烷基、或吡唑基各自独立地任选被一个或多个RL取代。
在一些实施方案中，L选自直链C1-12亚烷基，所述直链C1-12亚烷基上的1、2或3个CH2各自独立地任选被以下原子或基团置换：NH、O、C(O)、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、或哌嗪基。
在一些实施方案中，L选自直链C1-12亚烷基，所述直链C1-12亚烷基上的1、2或3个CH2各自独立地任选被以下原子或基团置换：NH、O、C(O)、C(O)NH、NHC(O)、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基、4-氧代-1,4-氮杂磷杂环己烷基、或吡唑基，所述C1-12亚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基、4-氧代-1,4-氮杂磷杂环己烷基、或吡唑基各自独立地任选被一个或多个RL取代。在一些实施方案中，L选自直链C2-8亚烷基，所述直链C2-8亚烷基上的1、2或3个CH2各自独立地任选被以下原子或基团置换：NH、O、C(O)、C(O)NH、NHC(O)、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基、4-氧代-1,4-氮杂磷杂环己烷基、或吡唑基，所述C2-8亚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基、4-氧代-1,4-氮杂磷杂环己烷基、或吡唑基各自独立地任选被一个或多个RL取代。
在一些实施方案中，每个RL各自独立地选自氧代、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、卤代C1-6烷基氨基、卤代二C1-6烷基氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-10元芳基、或5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，每个RL各自独立地选自氧代、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、卤代C1-6烷基氨基、卤代二C1-6烷基氨基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、或5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，每个RL各自独立地选自氧代、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、卤代C1-4烷硫基、卤代C1-4烷基氨基、卤代二C1-4烷基氨基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、苯基、或5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，每个RL各自独立地选自氧代、氟、氯、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、卤代甲基、卤代乙基、卤代甲氧基、卤代甲基氨基、或卤代二甲基氨基。
在一些实施方案中，每个RL各自独立地选自氧代、氟、氯、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、三氟甲基、或三氟甲氧基。
在一些实施方案中，RL选自氧代。
在一些实施方案中，RL选自氧代、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，RL选自氧代、羟基、甲基或甲氧基。
在一些实施方案中，L选自
在一些实施方案中，L选自
在一些实施方案中，L选自
在一些实施方案中，Q2选自单键、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、或-S(O)2-。
在一些实施方案中，Q2选自单键、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、或-S(O)2-。
在一些实施方案中，Q2为-S(O)2-。
在一些实施方案中，环B选自3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-10元芳基、或5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，环B选自3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、或5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，环B选自3-8元环烷基、3-8元杂环基、6-10元芳基、或5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，所述环B中涉及的“杂环基”选自杂环烷基，例如，3-12元杂环基可选自3-12元杂环烷基，3-10元杂环基可选自3-10元杂环烷基，3-8元杂环基可选自3-8元杂环烷基。
在一些实施方案中，环B选自6-10元芳基或5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，环B选自苯基或5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，环B选自苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基。
在一些实施方案中，环B选自苯基、噻吩基、或吡啶基。
在一些实施方案中，环B选自
在一些实施方案中，环B选自
在一些实施方案中，n选自1或2。
在一些实施方案中，n选自1。
在一些实施方案中，每个RB各自独立地选自H、氧代、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1- 6烷硫基、卤代C1-6烷基氨基、卤代二C1-6烷基氨基、-C(O)RB1、-C(O)NRB1RB2、-NRB1C(O)RB2、-OC(O)RB1、-C(O)ORB1、-S(O)RB1、-S(O)2RB1、-NRB1S(O)2RB2、-S(O)2NRB1RB2、3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-10元芳基、或5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，每个RB各自独立地选自H、氧代、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、卤代C1- 4烷硫基、卤代C1-4烷基氨基、卤代二C1-4烷基氨基、-C(O)RB1、-C(O)NRB1RB2、-NRB1C(O)RB2、-OC(O)RB1、-C(O)ORB1、-S(O)RB1、-S(O)2RB1、-NRB1S(O)2RB2、-S(O)2NRB1RB2、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、或5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，每个RB各自独立地选自H、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1- 4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、卤代C1-4烷硫基、卤代C1-4烷基氨基、卤代二C1-4烷基氨基、-C(O)RB1、-C(O)NRB1RB2、-NRB1C(O)RB2、-OC(O)RB1、-C(O)ORB1、-S(O)RB1、-S(O)2RB1、-NRB1S(O)2RB2、-S(O)2NRB1RB2、3-8元环烷基、3-8元杂环基、苯基、或5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，每个RB各自独立地选自H、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、卤代甲基、卤代乙基、卤代甲氧基、卤代甲基氨基、卤代二甲基氨基、-C(O)RB1、-C(O)NRB1RB2、-NRB1C(O)RB2、-OC(O)RB1、-C(O)ORB1、-S(O)RB1、-S(O)2RB1、-NRB1S(O)2RB2、-S(O)2NRB1RB2、3-8元环烷基、3-8元杂环基、苯基、或5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，每个RB各自独立地选自H、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、-C(O)RB1、-C(O)NRB1RB2、-NRB1C(O)RB2、-OC(O)RB1、-C(O)ORB1、-S(O)RB1、-S(O)2RB1、-NRB1S(O)2RB2、或-S(O)2NRB1RB2。
在一些实施方案中，每个RB各自独立地选自H、氟、氯、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、二甲基氨基、三氟甲基、或三氟甲氧基。
在一些实施方案中，每个RB各自独立地选自H、甲基、甲氧基、或乙氧基。
在一些实施方案中，每个RB各自独立地选自H、甲基、甲氧基、乙氧基或-S(O)2CH3。
在一些实施方案中，RB1、RB2各自独立地选自H或C1-6烷基。
在一些实施方案中，RB1、RB2各自独立地选自H或C1-4烷基。
在一些实施方案中，RB1、RB2各自独立地选自H、甲基、或乙基。
在一些实施方案中，环B选自
在一些实施方案中，环B选自
在一些实施方案中，环B为
在一些实施方案中，Q3选自-O-、-S-、或任选地被一个或多个RQ3取代的如下基团：-NH-、C1-6亚烷基、C1-5亚杂烷基、C2-6亚烯基、或C1-5亚杂烯基。
在一些实施方案中，Q3选自-O-、-S-、或任选地被一个或多个RQ3取代的如下基团：-NH-、C1-4亚烷基、C1-3亚杂烷基、C2-4亚烯基、或C1-3亚杂烯基。
在一些实施方案中，Q3选自任选地被一个或多个RQ3取代的如下基团：C1-4亚烷基或C1-3亚杂烷基。
在一些实施方案中，Q3选自任选地被一个或多个RQ3取代的如下基团：-CH2CH2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-OCH2-、-CH2O-、-OCH2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-O(CH2)3-、-CH2OCH2CH2-、-CH2CH2OCH2-、-CH2CH2CH2O-、-NHCH2-、-CH2NH-、-NHCH2CH2-、-CH2NHCH2-、-CH2CH2NH-、-NH(CH2)3-、-CH2NHCH2CH2-、-CH2CH2NHCH2-、或-CH2CH2CH2NH-。
在一些实施方案中，Q3选自-CH2NH-。
在一些实施方案中，每个RQ3各自独立地选自氧代、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、卤代C1-6烷基氨基、卤代二C1-6烷基氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-10元芳基、或5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，每个RQ3各自独立地选自氧代、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、卤代C1-6烷基氨基、卤代二C1-6烷基氨基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、或5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，每个RQ3各自独立地选自氧代、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、卤代C1-4烷硫基、卤代C1-4烷基氨基、卤代二C1-4烷基氨基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、苯基、或5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，每个RQ3各自独立地选自氧代、氟、氯、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、卤代甲基、卤代乙基、卤代甲氧基、卤代甲基氨基、或卤代二甲基氨基。
在一些实施方案中，每个RQ3各自独立地选自氧代、氟、氯、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、三氟甲基、或三氟甲氧基。
在一些实施方案中，所述3-12元选自3-10元、3-6元、5-6元、5-8元、或5-10元。
在一些实施方案中，所述3-12元选自3-10元、3-8元、3-6元、5-6元、5-8元、或5-10元。
在一些实施方案中，所述3-12元杂环基选自3-12元杂环烷基或苯并4-6元杂环基。
在一些实施方案中，所述3-12元杂环基选自3-12元杂环烷基或苯并4-6元杂环烯基。
在一些实施方案中，所述3-10元杂环基选自3-10元杂环烷基或苯并4-6元杂环基。
在一些实施方案中，所述3-10元杂环基选自3-10元杂环烷基或苯并4-6元杂环烯基。
在一些实施方案中，所述3-8元杂环基选自3-8元杂环烷基。
在一些实施方案中，所述杂环烷基含有1个或2个选自N或O的杂原子。
在一些实施方案中，所述3-12元、3-10元、或3-8元杂环烷基含有1个或2个独立地选自N、O或P的杂原子。
在一些实施方案中，所述杂环烷基含有1个N原子。
在一些实施方案中，所述杂环烷基含有1个O原子。
在一些实施方案中，所述3-12元、3-10元、或3-8元杂环烷基含有1个或2个N原子。
在一些实施方案中，所述杂环烷基含有1个N原子和1个O原子。
在一些实施方案中，所述3-12元、3-10元、或3-8元杂环烷基含有1个N原子和1个P原子。
在一些实施方案中，所述杂环基或杂芳基含有1个或2个选自N、O或S的杂原子。
在一些实施方案中，所述3-12元、3-10元、或3-8元杂环基，或5-14元、5-10元、或5-6元杂芳基含有1个或2个独立地选自N、O或S的杂原子。
在一些实施方案中，所述杂环基或杂芳基含有1个或2个N原子。
在一些实施方案中，所述杂环基或杂芳基含有1个S原子。
在一些实施方案中，所述杂环基或杂芳基含有1个N原子和1个O原子。
在一些实施方案中，所述杂环基或杂芳基含有1个N原子和1个S原子。
在一些实施方案中，所述3-12元、3-10元、或3-8元杂环基，或5-14元、5-10元、或5-6元杂芳基含有1个或2个N原子；或者含有1个S原子。
在一些实施方案中，所述杂环基或杂环烷基包括单环、螺环、并环或桥环的形式。在一些实施方案中，所述杂环烷基包括单环或螺环的形式。在一些实施方案中，所述杂环基或杂环烷基包括单环或桥环的形式。
在一些实施方案中，所述C1-20选自C1-18、C1-16、C1-14、C1-12、C1-10、C1-8、C1-6、C1-4、或C1-2。在一些实施方案中，所述C1-20选自C2-18、C2-16、C2-14、C2-12、C2-10、C2-8、C2-6、或C2-4。在一些实施方案中，所述C1-20选自C3-18、C3-16、C3-14、C3-12、C3-10、C3-8、C3-6、或C3-4。在一些实施方案中，所述C1-20选自C4- 18、C4-16、C4-14、C4-12、C4-10、C4-8、或C4-6。在一些实施方案中，所述C1-20选自C4-11。
在一些实施方案中，所述C1-12选自C1-10、C1-8、C1-6、C1-4、C1-3、或C1-2。
在一些实施方案中，所述C1-20亚烷基选自C1-4亚烷基、C1-3亚烷基、或C1-2亚烷基。
在一些实施方案中，所述C1-20亚烷基选自C1-16亚烷基、C1-14亚烷基、C1-12亚烷基、C1-10亚烷基、C2- 8亚烷基、C1-4亚烷基、C1-3亚烷基、或C1-2亚烷基。
在一些实施方案中，所述C1-6烷基选自C1-4烷基、C1-3烷基、或C1-2烷基。
在一些实施方案中，所述C1-6亚烷基选自C1-4亚烷基、C1-3亚烷基、或C1-2亚烷基。
在一些实施方案中，所述C1-12亚杂烷基选自C1-5亚杂烷基、C1-4亚杂烷基、C1-3亚杂烷基、或C1-2亚杂烷基。
在一些实施方案中，所述C1-5亚杂烷基选自C1-4亚杂烷基、C1-3亚杂烷基、或C1-2亚杂烷基。
在一些实施方案中，所述C2-6亚烯基选自C2-5亚烯基、C2-4亚烯基、或C2-3亚烯基。
在一些实施方案中，所述C1-5亚杂烯基选自C1-4亚杂烯基、C1-3亚杂烯基、或C1-2亚杂烯基。
在一些实施方案中，所述亚杂烷基含有1个或2个选自N、O或S的杂原子。
在一些实施方案中，所述亚杂烷基含有1个或2个选自N或O的杂原子。
在一些实施方案中，所述亚杂烷基含有1个N原子和1个O原子。
在一些实施方案中，所述亚杂烷基含有1个N原子。
在一些实施方案中，所述亚杂烷基含有1个O原子。
在一些实施方案中，所述亚杂烯基含有1个或2个选自N、O或S的杂原子。
在一些实施方案中，所述亚杂烯基含有1个或2个选自N或O的杂原子。
在一些实施方案中，所述亚杂烯基含有1个N原子和1个O原子。
在一些实施方案中，所述亚杂烯基含有1个N原子。
在一些实施方案中，所述亚杂烯基含有1个O原子。
在一些实施方案中，所述卤素选自氟、氯、溴、或碘。
在一些实施方案中，所述卤代选自氟代、氯代、或溴代。在一些实施方案中，所述卤代选自氟代或氯代。在一些实施方案中，所述卤代选自氟代。
在一些实施方案中，所述“一个或多个”是指一个至十个以内的整数，例如“一个或多个”选自1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个。在一些实施方案中，所述“一个或多个”选自1个、2个、3个、4个、5个、或6个。在一些实施方案中，所述“一个或多个”选自1个、2个、3个、4个、或5个。在一些实施方案中，所述“一个或多个”选自1个、2个、3个、或4个。在一些实施方案中，所述“一个或多个”选自1个、2个、或3个。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物，其中，
每个独立地选自单键或双键；
R1选自H、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-12烷基、或卤代C1-12烷基；
X1选自CR2；
X2选自CR4；
X3选自CR6；
X4选自连接到Q1的碳原子；
X5选自CR10；
X6选自N；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、氨基、或C1-12烷基；
Q1选自-NH-；
A选自
环Cy选自3-12元杂环基；
m选自1或2；
每个RA各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、氨基、或C1-12烷基；
L选自C1-12亚烷基，所述C1-12亚烷基上的一个或多个CH2各自独立地任选被以下原子或基团置换：NH、O、C(O)、或3-12元杂环基，所述C1-12亚烷基任选被一个或多个RL取代；
每个RL各自独立地选自氧代；
Q2选自-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、或-S(O)2-；
环B选自6-14元芳基、或5-14元杂芳基；
n选自1或2；
每个RB各自独立地选自H、C1-12烷基、或C1-12烷氧基；
Q3选自C1-12亚杂烷基；
每个R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、RA、RA1、RA2、RL、RB、RB1、RB2、或RQ3各自独立任选地被一个或多个取代基取代。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物，其中，
每个独立地选自单键或双键；
R1选自H、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-12烷基、或卤代C1-12烷基；
X1选自CR2；
X2选自CR4；
X3选自CR6；
X4为连接到Q1的碳原子；
X5选自CR10；
X6为N；
R2、R4、R6、R10各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、氨基、或C1-12烷基；
Q1选自-NH-；
A选自
环Cy选自3-12元环烷基或3-12元杂环基；
m选自1或2；
每个RA各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、氨基、或C1-12烷基；
L选自C1-12亚烷基，所述C1-12亚烷基上的一个或多个CH2各自独立地任选被以下原子或基团置换：NH、O、C(O)、C(O)NH、NHC(O)、3-12元杂环基或5-14元杂芳基，所述C1-12亚烷基、3-12元杂环基和5-14元杂芳基各自独立地任选被一个或多个RL取代；
每个RL各自独立地选自氧代、羟基、C1-12烷基、或C1-12烷氧基；
Q2选自单键、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、或-S(O)2-；
环B选自6-14元芳基、或5-14元杂芳基；
n选自1或2；
每个RB各自独立地选自H、C1-12烷基、C1-12烷氧基、或-S(O)2RB1；
RB1选自C1-12烷基；
Q3选自-CH2NH-。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物，其中，
每个独立地选自单键或双键；
R1选自H、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、或卤代C1-6烷基；
X1选自CR2；
X2选自CR4；
X3选自CR6；
X4为连接到Q1的碳原子；
X5选自CR10；
X6为N；
R2、R4、R6、R10各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、氨基、或C1-6烷基；
Q1选自-NH-；
A选自
环Cy选自3-8元环烷基或3-8元杂环基；
m选自1或2；
每个RA各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、氨基、或C1-6烷基；
L选自C1-12亚烷基，所述C1-12亚烷基上的1个、2个或3个CH2各自独立地任选被以下原子或基团置换：NH、O、C(O)、C(O)NH、NHC(O)、3-8元杂环基或5-6元杂芳基，所述C1-12亚烷基、3-8元杂环基和5-6元杂芳基各自独立地任选被一个或多个RL取代；
每个RL各自独立地选自氧代、羟基、C1-6烷基、或C1-6烷氧基；
Q2选自单键、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、或-S(O)2-；
环B选自6-10元芳基、或5-10元杂芳基；
n选自1或2；
每个RB各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或-S(O)2RB1；
RB1选自C1-6烷基；
Q3选自-CH2NH-。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物，其中，
每个独立地选自单键或双键；
R1选自C1-6烷基、或卤代C1-6烷基；
X1为CH；
X2为CH；
X3为CH；
X4为连接到Q1的碳原子；
X5为CH；
X6为N；
Q1选自-NH-；
A选自
环Cy选自3-8元环烷基或3-8元杂环基；
m选自1或2；
每个RA各自独立地选自H或卤素；
L选自C1-12亚烷基，所述C1-12亚烷基上的1个、2个或3个CH2各自独立地任选被以下原子或基团置换：NH、O、C(O)、C(O)NH、NHC(O)、3-8元杂环基或5-6元杂芳基，所述C1-12亚烷基、3-8元杂环基和5-6元杂芳基各自独立地任选被1个、2个或3个RL取代；
每个RL各自独立地选自氧代、羟基、C1-6烷基、或C1-6烷氧基；
Q2选自单键、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、或-S(O)2-；
环B选自苯基、或5-6元杂芳基；
n选自1或2；
每个RB各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或-S(O)2RB1；
RB1选自C1-6烷基；
Q3选自-CH2NH-。
本申请涉及式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R1、RB、X1、X2、X3、X4、X5、X6、Q1、Q2、Q3、A、L、n、和环B如本申请所定义。
本申请涉及式(IV)、式(V)或式(VI)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R1、RA、RB、X1、X2、X3、X5、X6、Q1、Q2、Q3、L、m、n、环B、和环Cy如本申请所定义。
在一些实施方案中，本申请包含上述定义的变量及其实施方案，以及它们的任意组合。
本申请还涉及以下化合物或其药学上可接受的盐：


本申请还涉及以下化合物或其药学上可接受的盐：
本申请还涉及以下化合物或其药学上可接受的盐：

本申请还涉及以下化合物或其药学上可接受的盐：


另一方面，本申请涉及药物组合物，其包含本申请的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、或式(VI)化合物、或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
另一方面，本申请涉及治疗哺乳动物p53蛋白相关疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、或式(VI)化合物、或其药学上可接受的盐、或本申请的药物组合物。
另一方面，本申请涉及式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、或式(VI)化合物、或其药学上可接受的盐、或本申请的药物组合物在制备治疗p53蛋白相关疾病的药物中的用途。
另一方面，本申请涉及式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、或式(VI)化合物、或其药学上可接受的盐、或本申请的药物组合物在治疗p53蛋白相关疾病中的用途。
另一方面，本申请涉及用于治疗p53蛋白相关疾病的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、或式(VI)化合物、或其药学上可接受的盐、或本申请的药物组合物。
在本申请的一些实施方案中，所述p53蛋白相关疾病优选为p53蛋白突变体(例如p53在氨基酸220处具有突变)相关疾病。
在本申请的一些实施方案中，所述p53蛋白突变体选自p53 Y220C。
在本申请的一些实施方案中，所述p53蛋白相关疾病选自癌症，如胃癌或肝癌。
本申请的化合物具有较好的p53DNA结合活性和细胞增殖抑制活性(例如对NUGC-3细胞和Huh-7细胞具有良好的增殖抑制活性)，以及较好的p53 Y220C蛋白质热力学稳定性，同时在体内外药代动力学、生物利用度和/或药效学研究中表现出良好的成药性。
定义
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
本文所述的“取代基”包括本文上下文中所提及的所有取代基，例如下文提及的术语“烷基”、“杂烷基”、“烷氧基”、“烷基氨基”、“二烷基氨基”、“烷基磺酰基”、“烷硫基”、“烯基”、“炔基”、“环烷基”、“环烯基”、“杂环基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”等，及相应的非限制性或示例性基团，其中所述“取代基”一些非限制性实例包括羟基、巯基、卤素、氨基、硝基、亚硝基、氰基、叠氮基团、亚砜基团、砜基团、磺酰胺基团、羧基、醛基、亚胺基团、烷基、卤代-烷基、环烷基、卤代-环烷基、烯基、卤代-烯基、环烯基、卤代-环烯基、炔基、卤代-炔基、环炔基、卤代-环炔基、杂烷基、卤代-杂烷基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳基氧基、芳基硫基、芳基亚烷基、芳基烷氧基、芳基烷硫基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基亚烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷硫基、杂环基、杂环基氧基、杂环基硫基、杂环基亚烷基、杂环基烷氧基、杂环基烷硫基、酰基、酰氧基、氨基甲酸酯基团、酰胺基、脲基、环氧基团、酯基团和氧代等，所述取代基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、羧基、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基)2、-NHC(O)-烷基、-C(O)-烷基、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH-烷基、-S(O)2N(烷基)2、环烷基、环烷基亚烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基亚烷基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基亚烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳基氧基、芳基、芳基亚烷基或芳基氧基。
在本文的部分实施方案中，所述取代基选自羟基、巯基、卤素、氨基、硝基、亚硝基、氰基、叠氮基团、亚砜基团、砜基团、磺酰胺基团、羧基、醛基、亚胺基团、C1-12烷基、卤代-C1-12烷基、3-12元环烷基、卤代-3-12元环烷基、C2-12烯基、卤代-C2-12烯基、3-12元环烯基、卤代-3-12元环烯基、C2-12炔基、卤代-C2-12炔基、8-12元环炔基、卤代-8-12元环炔基、C1-12杂烷基、卤代-C1-12杂烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、6-10元芳基、6-10元芳基氧基、6-10元芳基硫基、6-10元芳基C1-12亚烷基、6-10元芳基C1-12烷氧基、6-10元芳基C1-12烷硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、5-10元杂芳基亚烷基、5-10元杂芳基烷氧基、5-10元杂芳基烷硫基、3-12元杂环基、3-12元杂环基氧基、3-12元杂环基硫基、3-12元杂环基C1-12亚烷基、3-12元杂环基C1-12烷氧基、3-12元杂环基C1-12烷硫基、C1-12酰基、C1-12酰氧基、氨基甲酸酯基团、C1-12酰胺基、脲基、环氧基团、C2-12酯基团和氧代，所述取代基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1- 12烷氧基、卤代C1-12烷氧基、C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤代C1-12烷基氨基、卤代二C1-12烷基氨基、羧基、-C(O)O-C1-12烷基、-OC(O)-C1-12烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1-12烷基、-C(O)N(C1-12烷基)2、-NHC(O)-C1-12烷基、-C(O)-C1-12烷基、-S(O)-C1-12烷基、-S(O)2-C1-12烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH-C1-12烷基、-S(O)2N(C1-12烷基)2、3-12元环烷基、3-12元环烷基C1-12亚烷基、3-12元环烷基氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环基C1-12亚烷基、3-12元杂环基氧基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烷基C1-12亚烷基、3-12元杂环烷基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-12亚烷基、5-10元杂芳基氧基、6-10元芳基、6-10元芳基C1-12亚烷基或6-10元芳基氧基。
在本申请的一些实施方案中，所述取代基选自氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1- 6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基氨基、卤代二C1-6烷基氨基、 羧基、-C(O)O-C1-6烷基、-OC(O)-C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、-NHC(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH-C1-6烷基、-S(O)2N(C1- 6烷基)2、3-8元环烷基、3-8元环烷基C1-6亚烷基、3-8元环烷基氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环基C1-6亚烷基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烷基C1-6亚烷基、3-8元杂环烷基氧基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基C1-6亚烷基、5-6元杂芳基氧基、6-10元芳基、6-10元芳基C1-6亚烷基或6-10元芳基氧基。
在本申请的一些实施方案中，所述取代基选自氧代、羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或-S(O)2-C1- 6烷基。
术语“被置换”指特定的原子或基团可以被替换为指定的其他原子或基团。例如-CH2CH2CH2-中的1个或2个或3个-CH2-可以各自独立地被O、S、NH置换得到-O-CH2-CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-O-、-O-CH2-O-、-NH-CH2-O-、-O-等。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(如CH2CH2F)、多取代的(如CHFCH2F、CH2CHF2等)或完全被取代的(CF2CF3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文中的Cm-n，是该部分具有给定范围中的整数个碳原子。例如“C1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被2个R所取代，则每个R都有独立的选项。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CH2)0-，表示该连接基团为共价键。
当其中一个变量选自共价键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表共价键时表示该结构实际上是A-Z。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，比如A-L-Z中，连接基团L为-M-W-，此时表示该结构可以为A-M-W-Z或者A-W-M-Z。
当一个取代基的键交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。例如，结构单元表示其可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“氰基”指-CN基团。
术语“巯基”指-SH基团。
术语“氨基”指-NH2基团。
术语“硝基”指-NO2基团。
术语“杂原子”包括除碳或氢外的任何元素的原子。优选的杂原子是硼、氮、氧、硫、硅和磷。在一个实施方案中，杂原子选自N、O和S。
术语“杂原子基团”是指包含杂原子的基团，所述杂原子任选地被取代基取代。杂原子基团的非限制性实例包括但不限于-NH-、-O-、-S-、＝N-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NH-、-NHS(O)2-、＝NO-、-B(OH)-、-P(＝O)(OH)-、-P(＝O)NH-、-N＝、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NH、NHC(O)、NHC(O)O、ONHC(O)、NHC(O)NH、或-ON＝。在一些实施方案中，杂原子基团选自N、NH、O、或S。在一些实施方案中，杂原子基团选自N、NH、O、S、C(O)、C(O)NH、或NHC(O)。
术语“亚烷基”是指通式为CnH2n的饱和直链或支链二价烃基，通常具有1至20个、1至18个、1至16个、1至14个、1至12个、1至10个、1至8个、2至8个、1至6个、1至4个、1至3个或1至2个碳原子。例如，术语“C1-6亚烷基”指含有1至6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-或-CH2CH(CH3)-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-或-CH2CH2CH(CH3)-)、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基等。所述亚烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、芳基或芳基氧基。
术语“亚杂烷基”是指其中一个或多个碳原子(以及与其相连的氢原子)各自独立地被相同或不同杂原子基团置换的亚烷基。除非另有指示，所述亚杂烷基包含1个、2个或3个杂原子基团，所述杂原子基团非限制性实例包括O、S、N或NH，通常具有1至12个、1至8个、1至6个、1至4个、1至3个或1至2个碳原子。例如，术语“C1-6亚杂烷基”指含有1至6个碳原子以及1-3个杂原子基团的亚杂烷基。所述杂原子基团可以被置于亚杂烷基的任意位置(例如，内部或末端位置)，包括将亚烷基连接于分子其余部分的位置。通常，在存在超过一个杂原子基团的情况下，所述杂原子彼此不相邻。亚杂烷基的非限制性实例包括但不限于-OCH2-、-OCH2CH2-、-OCH2CH2CH2-、-CH2OCH2-、-OCH2O-、-OCH2CH2O-、-OCH2OCH2CH2-、-SCH2-、-SCH2CH2-、-SCH2CH2CH2-、-CH2SCH2-、-SCH2S-、-SCH2CH2S-、-SCH2SCH2CH2-、-CH2NH-、-NHCH2-、-NHCH2CH2-、-NHCH2CH2CH2-、-CH2NHCH2-、-N(CH3)CH2-、-CH2N(CH3)-、-OCH2NH-、-OCH2CH2NH-、-OCH2NHCH2CH2-、-OCH2N(CH3)CH2-等。所述亚杂烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、芳基或芳基氧基。
术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的饱和烃基，通常具有1至12个、1至8个、1至6个、1至4个、1至3个或1至2个碳原子。该烷基可以是直链或支链的，通常具有1至12个、1至8个、1至6个、1至4个或1至3个碳原子。例如，术语“C1-6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。所述烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、芳基或芳基氧基。类似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。
术语“杂烷基”指其中一个或多个碳原子(以及与其相连的氢原子)各自独立地被相同或不同杂原子基团置换的烷基。除非另有指示，所述杂烷基包含1个、2个或3个杂原子基团，所述杂原子基团非限制性实例包括O、S、N或NH，通常具有1至12个、1至8个、1至6个、1至4个、1至3个或1至2个碳原子。例如，术语“C1-6杂烷基”指含有1至6个碳原子以及1-3个杂原子基团的杂烷基。所述杂原子基团可以被置于杂烷基的任意位置(例如，内部或末端位置)，包括将杂烷基连接于分子其余部分的位置。通常，在存在超过一个杂原子基团的情况下，所述杂原子基团彼此不相邻。示例性杂烷基包括但不限于烷氧基、烷氧基亚烷基、烷基氨基、烷基氨基亚烷基、二烷基氨基、二烷基氨基亚烷基等。所述杂烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、芳基或芳基氧基。
术语“烷氧基”指-O-烷基，通常具有1至12个、1至8个、1至6个、1至4个、1至3个或1至2个碳原子。其中，烷基部分任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、芳基或芳基氧基。
术语“烷基氨基”指-NH-烷基，通常具有1至12个、1至8个、1至6个、1至4个、1至3个或1至2个碳原子。其中，烷基部分任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、芳基或芳基氧基。
术语“二烷基氨基”指-N(烷基)2，通常具有1至12个、1至8个、1至6个、1至4个、1至3个或1至2个碳原子，例如，二C1-12烷基氨基是指-N(C1-12烷基)2，具有1至12个碳原子。其中，烷基部分任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、芳基或芳基氧基。
术语“烷基磺酰基”指-SO2-烷基，通常具有1至12个、1至8个、1至6个、1至4个、1至3个或1至2个碳原子。其中，烷基部分任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、芳基或芳基氧基。
术语“烷硫基”指-S-烷基，通常具有1至12个、1至8个、1至6个、1至4个、1至3个或1至2个碳原子。其中，烷基部分任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、芳基或芳基氧基。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基，通常具有2至12个、2至8个、2至6个、2至4个或2至3个碳原子。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基、1,3-丁二烯基等。所述烯基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、芳基或芳基氧基。
术语“亚烯基”是指烯基的二价形式。所述亚烯基通常具有2至12个、2至8个、2至6个、2至4个或2至3个碳原子。亚烯基的非限制性实例包括但不限于亚乙烯基、1-亚丙烯基、2-亚丙烯基、1-亚丁烯基、亚异丁烯基、1,3-亚丁二烯基等。所述亚烯基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、芳基或芳基氧基。
术语“杂烯基”是指其中一个或多个碳原子(以及其相连的氢原子)各自独立地被相同或不同杂原子基团置换的烯基。除非另有指示，所述杂烯基包含1个、2个或3个杂原子基团，所述杂原子基团非限制性实例包括O、S、N或NH，通常具有1至12个、1至8个、1至6个、1至4个、1至3个、2至12个、2至8个、2至6个、2至4个或2至3个碳原子。例如，术语“C1-4杂烯基”指含有1至4个碳原子以及1-3个杂原子基团的杂烯基。所述杂原子基团可以被置于杂烯基的任意位置(例如，内部或末端位置)，包括将杂烯基连接于分子其余部分的位置。通常，在存在超过一个杂原子基团的情况下，所述杂原子基团彼此不相邻。示例性杂烯基包括但不限于CH2＝N-、烯基-O-、烯基-NH-、烯基-S-、烯基-O-亚烷基-、烷基-O-亚烯基-、烯基-NH-亚烷基-、烷基-NH-亚烯基-、烯基-S-亚烷基-、烷基-S-亚烯基-、烯基-CH＝N-、烯基-N＝CH-、烷基-CH＝N-亚烯基-、烯基-CH＝N-亚烷基-或烷基-NH-亚烯基-O-。在一些实施方案中，所述杂烯基中的双键为碳碳双键。所述杂烯基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、芳基或芳基氧基。
术语“亚杂烯基”是指杂烯基的二价形式。除非另有指示，所述亚杂烯基包含1个、2个或3个杂原子基团，所述杂原子基团非限制性实例包括O、S、N或NH，通常具有1至12个、1至8个、1至6个、1至4个、1至3个、2至12个、2至8个、2至6个、2至4个或2至3个碳原子。例如，术语“C1-4亚杂烯基”指含有1至4个碳原子以及1-3个杂原子基团的亚杂烯基。所述杂原子基团可以被置于亚杂烯基的任意位置(例如，内部或末端位置)，包括将亚杂烯基连接于分子其余部分的位置。通常，在存在超过一个杂原子基团的情况下，所述杂原子基团彼此不相邻。示例性亚杂烯基包括但不限于-CH＝N-、-亚烯基-O-、-亚烯基-NH-、-亚烯基-S-、-亚烯基-O-亚烷基-、-亚烷基-O-亚烯基-、-亚烯基-NH-亚烷基-、-亚烷基-NH-亚烯基-、-亚烯基-S-亚烷基-、-亚烷基-S-亚烯基-、-亚烯基-CH＝N-、-亚烯基-N＝CH-、-亚烷基-CH＝N-亚烯基-、-亚烯基-CH＝N-亚烷基-或-亚烷基-NH-亚烯基-O-。在一些实施方案中，所述亚杂烯基中的双键为碳碳双键。所述亚杂烯基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、芳基或芳基氧基。
术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基，通常具有2至12个、2至8个、2至6个、2至4个或2至3个碳原子。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)、2-丙炔基(-CH2-C≡CH)、1,3-丁二炔基(-C≡C-C≡CH)等。所述炔基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烯基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、芳基或芳基氧基。
术语“亚炔基”是指炔基的二价形式。所述亚炔基通常具有2至12个、2至8个、2至6个、2至4个或2至3个碳原子。亚炔基的非限制性实例包括但不限于亚乙炔基(-C≡C-)、1-亚丙炔基(-C≡C-CH2-)、2-亚丙炔基(-CH2-C≡C-)、1,3-亚丁二炔基(-C≡C-C≡C-)等。所述亚炔基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烯基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、芳基或芳基氧基。
术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环、3至8元环、4至8元环、5至8元环、5至6元环或6至7元环。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.0]庚基、双环[3.3.0]辛基、螺[3.3]庚基、螺[3.4]辛基、金刚烷基、等。所述环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、羧基、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基)2、-NHC(O)-烷基、-C(O)-烷基、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH-烷基、-S(O)2N(烷基)2、环烷基、环烷基亚烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基亚烷基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基亚烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳基氧基、芳基、芳基亚烷基或芳基氧基。
术语“环烯基”是指不完全饱和的具有至少一个双键的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的非芳族碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环、3至8元环、4至8元环、5至8元环或5至6元环。环烯基的非限制性实例包括但不限于环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基等。所述环烯基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、羧基、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基)2、-NHC(O)-烷基、-C(O)-烷基、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH-烷基、-S(O)2N(烷基)2、环烷基、环烷基亚烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基亚烷基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基亚烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳基氧基、芳基、芳基亚烷基或芳基氧基。
术语“杂环基”是指完全饱和的或部分不饱和的(但不是完全不饱和的杂芳族)并且可以以单环、桥 环、并环或螺环存在的非芳族环。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧、氮、磷、硅和/或硼的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至12元、3至10元、3至8元、4至8元、5至8元、5至6元、6至7元、3至7元或4至6元环。杂环基的非限制性实例包括但不限于环氧乙烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、4H-吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮杂双环[3.2.0]庚基、氮杂双环[3.3.0]辛基、氮杂螺[3.3]庚基、氮杂螺[3.4]辛基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基、4-氧代-1,4-氮杂磷杂环己烷基等。所述杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、羧基、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基)2、-NHC(O)-烷基、-C(O)-烷基、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH-烷基、-S(O)2N(烷基)2、环烷基、环烷基亚烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基亚烷基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基亚烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳基氧基、芳基、芳基亚烷基或芳基氧基。
术语“杂环烷基”是指完全饱和的并且可以以单环、桥环或螺环存在的环状基团。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧、氮、磷、硅和/或硼的杂原子(优选1或2个杂原子，优选硫、氧、氮和磷原子)的3至12元、3至10元、3至8元、4至8元、5至8元、5至6元、3至7元或4至6元环。3元杂环烷基的实例包括但不限于环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基，4元杂环烷基的非限制性实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基，5元杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡唑基，6元杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基、1,4-二噻烷基，7元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基。杂环烷基的实例包括但不限于环氧乙烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮杂双环[3.2.0]庚基、氮杂双环[3.3.0]辛基、氮杂螺[3.3]庚基、氮杂螺[3.4]辛基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基、4-氧代-1,4-氮杂磷杂环己烷基等。所述杂环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、羧基、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基)2、-NHC(O)-烷基、-C(O)-烷基、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH-烷基、-S(O)2N(烷基)2、环烷基、环烷基亚烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基亚烷基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基亚烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳基氧基、芳基、芳基亚烷基或芳基氧基。
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。例如，芳基可以具有6-20个碳原子，6-14个碳原子、6-12个碳原子或6-10个碳原子。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基、和蒽基等。所述芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、羧基、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基)2、-NHC(O)-烷基、-C(O)-烷基、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH-烷基、-S(O)2N(烷基)2、环烷基、环烷基亚烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基亚烷基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基亚烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳基氧基、芳基、芳基亚烷基或芳基氧基。
术语“杂芳基”是指单环或稠合多环的芳香体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，通常具有5至14元、5至12元、5至10元、5至8元、5至7元或5至6元环。优选的杂芳基具有单个4至8元环，尤其是5至6元环，或包含5至14个，尤其是5至10个环原子的多个稠合环。杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三唑基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基等。所述杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、羧基、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基)2、-NHC(O)-烷基、-C(O)-烷基、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH-烷基、-S(O)2N(烷基)2、环烷基、环烷基亚烷基、环烷基氧 基、杂环基、杂环基亚烷基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基亚烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳基氧基、芳基、芳基亚烷基或芳基氧基。
本申请中的基团Q3与L均采用从左至右的阅读顺序，对应的与所示通式中Q3或L连接的左侧基团及右侧基团连接，例如当Q3为-CH2NH-时，结构对应的为例如当L为时，结构对应的为
本申请中的基团Q2采用从左至右的阅读顺序，对应的与所示通式中Q2连接的上侧基团及左侧基团连接，例如当Q2为-C(O)NH-时，结构对应的为
本申请中的基团Q1采用从左至右的阅读顺序，对应的与所示通式中该基团连接的上侧基团及下侧基团连接，例如当Q1为-C(O)NH-时，结构对应的为
本申请中的基团A采用从左至右的阅读顺序，对应的与所示通式中该基团连接的上侧基团及右侧基团连接，例如当A为时，结构对应的为
本申请的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本申请所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本申请的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本申请的范围之内。
除非另有说明，用楔形实线键和楔形虚线键表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键和直形虚线键表示立体中心的相对构型，用波浪线表示楔形实线键或楔形虚线键或用波浪线表示直形实线键和直形虚线键
除非另有说明，当化合物中存在双键结构，如碳碳双键、碳氮双键和氮氮双键，且双键上的各个原子均连接有两个不同的取代基时(包含氮原子的双键中，氮原子上的一对孤对电子视为其连接的一个取代基)，如果该化合物中双键上的原子与其取代基之间用波浪线连接，则表示该化合物的(Z)型异构体、(E)型异构体或两种异构体的混合物。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(ii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“预防”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，包括预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发 作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本申请内容而确定。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本申请的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本申请的保护范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。
本申请还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物，所有这样的同位素标记的本申请化合物包含于本申请的保护范围内。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素标记的本申请化合物(例如用3H及14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。
本申请化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体，所有这样的立体异构体包含于本申请的保护范围内。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本申请的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。立体异构体的非限制性实例包括但不限于：
除非另有说明，对于具有一个或多个立体异构体的化合物，其手性中心的价键用实线键所表示 的范围涵盖所有单一对映体形式、富含一种对映体形式、或外消旋形式的化合物。例如，化合物表示范围涵盖 或以上任意两个或两个以上的混合物(例如外消旋形式)。
本申请化合物可以具有一个或多个阻转异构体，所有这样的阻转异构体包含于本申请的保护范围内。除非另有说明，所述阻转异构体是指由于单键之间的自由旋转受阻而产生的光活性异构体。本申请的含有手性轴的化合物可以以外消旋形式被分离出来。当本申请含有手性轴化合物的单键自由旋转的能垒足够高时，其阻转异构体可以以光活性纯的形式被分离出来。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本申请式(I)化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01到200mg/kg体重，本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
当Q2选自时-C(O)O-或-C(O)NH-时，本申请式(IV)化合物可由有机合成领域技术人员通过路线1来制备，其中，PG独立地选自合适的常用保护基团，如叔丁氧羰基；Z为O或NH；R1、RA、RB、X1、X2、X3、X5、X6、Q1、Q3、L、m、n、环B、和环Cy如上所定义。
路线1
上述路线中反应所得的每一个产物可以通过传统分离技术来得到，这种传统技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱分离等。起始原料可以通过自己合成或从商业机构(例如，但不限于Adrich或Sigma)购买获得。这些原料可以使用常规手段进行表征，比如物理常数和光谱数据。本申请所描述的化合物可以使用合成方法得到单一的异构体或者是异构体的混合物。
本申请采用下述缩略词：
Ts表示对甲苯磺酰基；Boc表示叔丁氧羰基；Ph代表苯基；Tf代表三氟甲磺酰基；DIPEA代表N,N-二异丙基乙基胺；DMSO代表二甲基亚砜；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；oxone代表过氧单磺酸钾；DMAP代表4-二甲氨基吡啶；EDCI代表碳二亚胺盐酸盐；HATU代表2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；DCM代表二氯甲烷；TFA代表三氟乙酸。
市售化合物采用供应商目录名称。
为清楚起见，进一步用实施例来阐述本发明，但是实施例并非限制本申请的范围。本文已详细描述了本申请，并公开了其具体实施例，对本领域的技术人员而言，在不脱离本申请的精神和范围的情况下针对本申请的实施例进行各种变化和改进将是显而易见的。
本申请所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
实施例
实施例1

步骤A：化合物1-2的制备
将化合物1-1(5.0g)和碘化钾(0.458g)置于250mL圆底烧瓶中，加入无水N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶解，搅拌下用注射器滴加溴丙炔(6.57g)和N,N-二异丙基乙胺(10.7g)，将反应瓶置于75℃油浴中加热搅拌反应过夜。反应完毕后加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取三次(100mL*3)，饱和氯化钠溶液洗有机相两次(100mL*2)，加入无水硫酸钠干燥有机相，抽滤后浓缩，硅胶柱层析纯化得到目标产物化合物1-2(4.0g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝7.52(dd,J＝8.3,1.7,1H),7.31(d,J＝1.7,1H),6.67(d,J＝8.4,1H),6.18(t,J＝6.2,1H),3.99(dd,J＝6.2,2.3,2H),3.83(s,3H),3.78(s,3H),3.07(t,J＝2.3,1H).
MS(ESI,[M+H]+)m/z:220.2
步骤B：化合物1-4的制备
在50mL的单口瓶中将原料1-3(1g)溶解在二氯甲烷(15ml)中，再依次加入三乙胺(0.690g)，对甲苯环酰氯(0.780g)和4-二甲氨基吡啶(0.042g)。加完，室温反应3小时。直接旋干拌硅胶制砂。硅胶柱层析纯化得到目标产物1-4(1.3g)。MS(ESI,[M-100+H]+)m/z:348.2
步骤C:化合物1-6的制备
在500mL的三口瓶中先将化合物1-5(30g)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(300ml)中，抽排三次氮气再在冰浴下分批加入氢化钠(11.10g)。冰浴下搅拌30分钟再滴加苯环酰氯(32.7g)，加完自然升温到室温继续反应2小时。将反应液缓慢倒入搅拌的冰水中(2.5L)，析出固体。抽滤，干燥，得到化合物1-6(52g)。MS(ESI,[M+Na]+)m/z:325.0
步骤D:化合物1-7的制备
在2L的单口瓶中将化合物1-6(50g)溶解在四氢呋喃(500ml)中，抽排氮气三次，降温至-78℃缓慢滴加二异丙基氨基锂(248ml,2M)。滴完继续在-78℃下搅拌1小时，再继续滴加碘(63.0g)的四氢呋喃溶液(250mL)，滴完保温在-78℃反应2小时。滴加饱和的硫代硫酸钠溶液(200mL)淬灭，反应液自然升温到室温。加入1L水，分液。水相用乙酸乙酯萃取三次(300mL*3)，有机相合并再用饱和氯化钠溶液洗涤(400mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，制砂，柱层析纯化得到化合物1-7(30g)。MS(ESI,[M-H]-)m/z:427.1
步骤E:化合物1-8的制备
在1L的单口瓶中将化合物1-7(17.7g)溶解在叔丁醇(300ml)和水(30.0ml)中。室温搅拌下加入叔丁醇钾(46.4g)，再升温到70℃，反应3小时。将反应液冷却至室温，旋去大部分叔丁醇，再加入乙酸乙酯(300mL)和水(500mL)分液，水相用乙酸乙酯萃取三次(150mL*3)，饱和氯化钠溶液洗涤(200mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，制砂，柱层析得到目标产物化合物1-8(10g)。MS(ESI,[M-H]-)m/z:286.9
步骤F:化合物1-9的制备
在250mL的三口瓶中将化合物1-8(10g)溶解在四氢呋喃(100ml)中，抽排氮气三次，冰浴下分批加入氢化钠(5.55g)。加完，冰浴下搅拌30分钟，再滴加三氟甲磺酸三氟乙基酯(12.09g)，滴完自然升温到室温，反应过夜。冰浴下向反应液中滴加水淬灭(10mL)，再加入水(150mL)和乙酸乙酯(50mL)分液，水相用乙酸乙酯萃取(60mL*3)，有机相合并，用饱和氯化钠洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，制砂，柱层析得到化合物1-9(12.1g)。
步骤G：化合物1-10的制备
在250mL的单口瓶中将中间体1-9(6g)溶解在醋酸(70ml)中，升温到70℃。分批加入铁粉(5.45g)，反应过夜。冷却反应液至室温，用磁体吸去大部分铁粉，再旋去醋酸。粗品中加入水(5mL)和乙酸乙酯(20mL)，滴加饱和的碳酸氢钠溶液(50mL)，将pH调节至8。分液，水相用乙酸乙酯萃取三次(20mL*3)，有机相合并，饱和氯化钠洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，制砂，柱层析纯化得到化合物1-10(3g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝7.00(s,1H),6.82(t,J＝7.9,1H),6.74(d,J＝8.2,1H),6.20(d,J＝7.5,1H),5.36(s,2H),4.97(q,J＝9.0,2H).
MS(ESI,[M+H]+)m/z:340.9
步骤H：化合物1-11的制备
将化合物1-2(774mg)、1-10(800mg)、碘化亚铜(134mg)和四三苯基磷钯(272mg)置于100mL圆底烧瓶中，加入无水DMSO(15mL)溶解，搅拌下用注射器滴加N,N-二异丙基乙胺(1.8g)，将反应瓶置于50℃油浴中加热搅拌反应2h。反应完毕后加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取三次(50mL*3)，饱和氯化钠溶液洗有机相两次(50mL*2)，加入无水硫酸钠干燥有机相，抽滤后浓缩，硅胶柱层析纯化得化合物1-11(710mg)。MS(ESI,[M+H]+)m/z:432.4
步骤I：化合物1-12的制备
将化合物1-11(710mg)和N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(984mg)置于100mL圆底烧瓶中，用1,2-二氯乙烷(5mL)和醋酸(10mL)溶解，将反应瓶置于50℃油浴中加热搅拌反应15min。加入第一批三乙酰基硼氢化钠(328mg)，反应15min；加入第二批NaBH(OAc)3(328mg)，反应15min；加入第三批三乙酰基硼氢化钠(164mg)，反应15min；加入第四批三乙酰基硼氢化钠(164mg)，反应30min。反应完毕后加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取三次(50mL*3)，饱和氯化钠溶液洗有机相两次(50mL*2)，加入无水硫酸钠干燥有机相， 抽滤后浓缩，硅胶柱层析纯化得化合物1-12(1.01g)。MS(ESI,[M+H]+)m/z:615.6
步骤J：化合物1-13的制备
将化合物1-12(930mg)置于100mL圆底烧瓶中，加入氯化氢的1,4-二氧六环(20mL，4M)溶液溶解，常温搅拌反应1h。反应完毕后旋干溶剂，得到化合物1-13的盐酸盐(980mg)。MS(ESI,[M+H]+)m/z:515.3
步骤K：化合物1-14的制备
在10mL的微波管中依次加入化合物1-13的盐酸盐(200mg)，异丙醇(5ml)，化合物1-2(226mg)和N,N-二异丙基乙胺(151mg)。封盖，使用微波反应仪设定功率200W，升温至120℃反应6h。直接旋干制砂，柱层析得到化合物1-14(210mg)。MS(ESI,[M+H]+)m/z:790.4
步骤L：化合物1-15的制备
在25mL的单口瓶中将化合物1-14(160mg)溶解在甲醇(5ml)和水(0.625ml)中，再加入氢氧化钠(24.31mg)。升温到50℃反应6小时。旋去甲醇，滴加稀盐酸(2.3mL，2M)，调节pH至5，加入乙酸乙酯萃取三次(10mL*3)，有机相合并，饱和氯化钠洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到化合物1-15(146mg)。无需纯化，直接用于下一步。MS(ESI,[M-H]-)m/z:774.5
步骤M：化合物1-16的制备
在25mL的单口瓶中依次加入化合物1-15(150mg)和氯化氢的二氧六环溶液(5ml,4M)，室温反应1小时。旋干，得到化合物1-16的盐酸盐(130mg)。无需纯化，直接用于下一步。MS(ESI,[M+H]+)m/z:676.5
步骤N：化合物1的制备
在25mL的单口瓶中将化合物1-16的盐酸盐(130mg)溶解在吡啶(20ml)中，再加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(73.8mg)。室温反应过夜，旋去吡啶，用N,N-二甲基甲酰胺溶解(2mL)，反相柱层析纯化得到化合物1(55mg)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.22(t,J＝5.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.38(s,1H),7.00(dd,J＝20.9,13.0Hz,2H),6.78(d,J＝8.3Hz,1H),6.69(d,J＝8.2Hz,1H),6.17(d,J＝7.8Hz,1H),6.07(t,J＝6.6Hz,1H),5.32(d,J＝8.7Hz,1H),4.99(q,J＝9.0Hz,2H),4.33(d,J＝6.5Hz,2H),3.84(s,3H),3.51(dtd,J＝15.4,10.3,5.1Hz,12H),3.39(dd,J＝10.1,5.0Hz,2H),2.85–2.70(m,2H),2.45(t,J＝5.1Hz,2H),2.15(t,J＝9.7Hz,2H),1.80(d,J＝10.1Hz,2H),1.53(dd,J＝18.6,9.1Hz,2H),1.24(s,1H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:658.3217.
实施例2

参照实施例1步骤K化合物1-14的制备方法，制备得到化合物2-1。
参照实施例1步骤L化合物1-15的制备方法，以化合物2-1为原料制备得到化合物2-2。
参照实施例1步骤M化合物1-16的制备方法，以化合物2-2为原料制备得到化合物2-3。
参照实施例1步骤N化合物1的制备方法，以化合物2-3为原料制备得到化合物2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),8.15(s,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.35(d,J＝1.9Hz,1H),6.99(s,1H),6.85–6.74(m,2H),6.26(s,1H),6.01(s,1H),5.56(s,1H),4.98(q,J＝9.1Hz,2H),4.33(d,J＝6.6Hz,2H),3.84(s,3H),3.35(s,3H),3.00(s,4H),1.91(s,3H),1.58(m,5H),1.24(d,J＝6.8Hz,2H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:554.2743.
实施例3
参照实施例1步骤K化合物1-14的制备方法，制备得到化合物3-1。
参照实施例1步骤L化合物1-15的制备方法，以化合物3-1为原料制备得到化合物3-2。
参照实施例1步骤M化合物1-16的制备方法，以化合物3-2为原料制备得到化合物3-3。
参照实施例1步骤N化合物1的制备方法，以化合物3-3为原料制备得到化合物3。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.10(t,J＝5.9Hz,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,1H),7.33(d,J＝1.8Hz,1H),6.99(t,J＝7.9Hz,1H),6.80(q,J＝7.7,6.0Hz,3H),6.34(d,J＝7.6Hz,1H),6.03(t,J＝6.5Hz,1H),5.12(s,1H),4.99(q,J＝9.1Hz,2H),4.32(d,J＝6.5Hz,2H),3.83(s,3H),3.78–3.46(m,2H),3.29(s,1H),2.84–2.57(m,2H),1.79(s,2H),1.62–1.42(m,6H),1.39–1.29(m,3H),1.27–1.20(m,3H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:568.2904.
实施例4
参照实施例1步骤K化合物1-14的制备方法，制备得到化合物4-1。
参照实施例1步骤L化合物1-15的制备方法，以化合物4-1为原料制备得到化合物4-2。
参照实施例1步骤M化合物1-16的制备方法，以化合物4-2为原料制备得到化合物4-3。
参照实施例1步骤N化合物1的制备方法，以化合物4-3为原料制备得到化合物4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.55(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.35(d,J＝1.8Hz,1H),7.14–6.97(m,2H),6.78(dd,J＝15.7,8.3Hz,2H),6.21(d,J＝7.8Hz,1H),6.03(t,J＝6.6Hz,1H),5.36(s,1H),5.01(q,J＝9.1Hz,2H),4.34(d,J＝6.6Hz,2H),3.84(s,3H),3.83–3.75(m,1H),2.80(s,4H),1.86(m,4H),1.50(s,4H),1.26(m,8H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:582.3070.
实施例5

参照实施例1步骤K化合物1-14的制备方法，制备得到化合物5-1。
参照实施例1步骤L化合物1-15的制备方法，以化合物5-1为原料制备得到化合物5-2。
参照实施例1步骤M化合物1-16的制备方法，以化合物5-2为原料制备得到化合物5-3。
参照实施例1步骤N化合物1的制备方法，以化合物5-3为原料制备得到化合物5。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.12(t,J＝5.7Hz,1H),7.57–7.49(m,1H),7.35(d,J＝1.9Hz,1H),7.02(m,2H),6.78(d,J＝8.3Hz,2H),6.25(s,1H),6.05(t,J＝6.7Hz,1H),5.21(s,1H),5.02(q,J＝9.1Hz,2H),4.34(d,J＝6.6Hz,2H),3.84(s,3H),3.63(s,1H),3.27(d,J＝5.9Hz,2H),3.00(d,J＝6.9Hz,2H),2.04–1.74(m,3H),1.50(s,6H),1.27(m,9H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:596.3216.
实施例6

步骤A：化合物6-1的制备
在250mL的单口瓶中将中间体1-10(5g)和N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(6g)溶解在1,2-二氯乙烷(25ml)和醋酸(50.0ml)中，升温至50摄氏度反应10分钟，分三批加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.23g)。反应1.5小时后，冷却反应液至室温。冰浴下将反应液缓慢倒入15％NaOH水溶液中(200mL)，中和pH至7。再用乙酸乙酯萃取三次(30mL*3)，有机相合并用饱和氯化饱和钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，制砂柱层析纯化得到目标产物6-1(6.2g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝7.14(s,1H),6.91(t,J＝8.0,1H),6.79(d,J＝8.2,1H),6.21(d,J＝7.8,1H),5.44(d,J＝8.3,1H),4.99(q,J＝9.0,2H),3.93(d,J＝11.8,2H),3.62–3.50(m,1H),2.90(s,2H),1.98-1.87(m,2H),1.41(s,9H),1.32(m,2H).
MS(ESI,[M+H]+)m/z:524.1
步骤B：化合物6-4的制备
在100mL的单口瓶中将化合物6-2(6g)溶解在DMF(50ml)中，再加入硫化钠(3.28g)。加完，氮气保护反应4小时后，冰浴下加入化合物6-3(20.71g)。加完自然升温至室温继续反应5小时。用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干制砂，柱层析得到目标产物6-4(5.6g)。
步骤C：化合物6-5的制备
在100mL的单口瓶中将化合物6-4(5.6g)溶解在丙酮(20ml)和甲醇(2.000ml)中。再在冰浴下加入oxone(17.23g)的水(20.00ml)溶液。加完自然升温至室温反应4小时。用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并用15％ 亚硫酸钠溶液洗涤两次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到目标产物6-5(5.8g)。
步骤D：化合物6-6的制备
在250mL的单口瓶中将化合物6-5(3.3g)溶解在乙醇(80ml)和饱和氯化铵(10.00ml)中，再加入铁粉(2.141g)。升温至80℃，反应2小时。反应完成后滤去铁粉，旋去乙醇，再用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干制砂，柱层析得到目标产物6-6(1.8g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:288.15.
步骤E：化合物6-7的制备
在10mL的微波管中依次加入化合物6-6(500mg)，碘化钾(28.9mg)，DMF(5ml)，溴丙炔(0.300ml)和DIPEA(0.912ml)。加完设置反应温度75℃，反应5小时。加水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干制砂，柱层析得到目标产物6-7(380mg).
MS(ESI,[M+H]+)m/z:326.1
步骤F：化合物6-8的制备
在50mL的单口瓶中依次加入化合物6-7(337mg)，化合物6-1(272mg)，四三苯基磷钯(74.4mg)，碘化亚铜(36.8mg)，二氯甲烷(4ml)和DIPEA(1.125ml)。加完抽排氮气三次，升温至50℃，反应2小时。直接制砂，柱层析得到目标产物6-8(310mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:721.6
步骤G：化合物6-9的制备
在50mL的单口瓶中依次加入化合物6-8(250mg)，二氯甲烷(5ml)，对甲苯磺酰氯(264mg)，二异丙基乙胺(0.606ml)和DMAP(85mg)。加完升温到40℃反应3小时。直接制砂，柱层析得到目标产物6-9(120mg)。
MS(ESI,[M-H]-)m/z:875.6
步骤H：化合物6-10的制备
在25mL的单口瓶中将化合物6-9(90mg)溶解在氯化氢/二氧六环溶液中(2ml)中，反应1小时。反应完成后，直接旋干得到目标产物6-10的盐酸盐(90mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:775.5.
步骤I：化合物6的制备
在20mL的微波管中将化合物6-10(90mg)溶解在异丙醇(15ml)中，再加入二异丙基乙胺(0.081ml)。设置反应温度130℃，反应6小时。反应完成后，直接制砂，柱层析纯化，再用反相柱层析二次纯化得到目标产物(12mg)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.67-7.50(m,1H),7.25(d,J＝1.5Hz,1H),7.22-7.13(m,1H),6.93(d,J＝8.3 Hz,1H),6.70(d,J＝8.5Hz,2H),6.37(d,J＝7.7Hz,1H),5.24(t,J＝6.5Hz,1H),4.69(q,J＝8.4Hz,2H),4.38(d,J＝6.6Hz,2H),3.93(s,3H),3.72(s,1H),3.14-3.05(m,2H),2.67-2.57(m,4H),2.47-2.38(m,2H),2.08-1.85(m,2H),1.69(dd,J＝8.2,3.5Hz,4H),1.46-1.22(m,7H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:603.2623.
实施例7

参照实施例6步骤A化合物6-1的制备方法，以化合物1-10(10g)和3-氟-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(12.8g)为原料反应完成后，柱层析纯化(PE:EA＝5:1)分离得到9.8g的化合物7-1(化合物7-1A和7-1B形成的外消旋体)。
参照实施例6步骤B化合物6-4的制备方法，制备得到化合物7-4。
参照实施例6步骤C化合物6-5的制备方法，以化合物7-4为原料制备得到化合物7-5。
参照实施例6步骤D化合物6-6的制备方法，以化合物7-4为原料制备得到化合物7-6。
参照实施例6步骤E化合物6-7的制备方法，以化合物7-6为原料制备得到化合物7-7。
参照实施例6步骤F化合物6-8的制备方法，以化合物7-7为原料制备得到化合物7-8(化合物7-8A和7-8B形成的外消旋体)。
参照实施例6步骤G化合物6-9的制备方法，以化合物7-8为原料制备得到化合物7-9(化合物7-9A和7-9B形成的外消旋体)。
参照实施例6步骤H化合物6-10的制备方法，以化合物7-9为原料制备得到化合物7-10(化合物7-10A和7-10B形成的外消旋体)的盐酸盐。
参照实施例6步骤I化合物6的制备方法，以化合物7-10为原料制备得到化合物7的粗品，再以醋酸铵为缓冲剂，HPLC纯化得到化合物7(化合物7A和7B组成的外消旋体)的醋酸盐。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝7.1Hz,1H),7.26(s,1H),7.15(t,J＝8.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.79(d,J＝8.2Hz,1H),6.65(s,1H),6.46(d,J＝7.6Hz,1H),5.24(t,J＝6.6Hz,1H),4.75-4.65(m,3H),4.39(d,J＝6.7Hz,2H),3.94(s,3H),3.86(dd,J＝11.7,7.1Hz,2H),3.65-3.52(m,7H),3.46-3.35(m,2H),3.18(s,1H),2.85(d,J＝43.7Hz,3H),2.43(s,1H),1.93(s,2H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:653.2444.
实施例8

参照实施例6步骤B化合物6-4的制备方法，以化合物6-2和化合物8-1为原料制备得到化合物8-2。
参照实施例6步骤C化合物6-5的制备方法，以化合物8-2为原料制备得到化合物8-3。
参照实施例6步骤D化合物6-6的制备方法，以化合物8-3为原料制备得到化合物8-4。
参照实施例6步骤E化合物6-7的制备方法，以化合物8-4为原料制备得到化合物8-5。
参照实施例6步骤F化合物6-8的制备方法，以化合物8-5为原料制备得到化合物8-6(化合物8-6A和8-6B形成的外消旋体)。
参照实施例6步骤G化合物6-9的制备方法，以化合物8-6为原料制备得到化合物8-7(化合物8-7A和8-7B形成的外消旋体)。
参照实施例6步骤H化合物6-10的制备方法，以化合物8-7为原料制备得到化合物8-8(化合物8-8A和8-8B形成的外消旋体)的盐酸盐。
参照实施例6步骤I化合物6的制备方法，以化合物8-8为原料制备得到化合物8的粗品，再以醋酸铵为缓冲剂用HPLC纯化得到化合物8(化合物8A和8B形成的外消旋体)的醋酸盐。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝7.41(dd,J＝8.4,1.5,1H),7.21(d,J＝1.7,1H),7.16(s,1H),7.02(t,J＝8.0, 1H),6.89(d,J＝8.5,1H),6.78(d,J＝8.2,1H),6.62(t,J＝6.3,1H),6.31(d,J＝7.8,1H),5.16(d,J＝9.4,1H),5.04(q,J＝8.9,2H),4.69(d,J＝48.8,1H),4.36(d,J＝6.3,2H),3.89(s,3H),3.72(s,1H),3.63(t,J＝7.4,2H),3.53(t,J＝6.9,6H),3.48(dd,J＝9.5,5.2,6H),3.08(s,1H),2.87(d,J＝11.0,1H),2.48(s,2H),2.35(dd,J＝33.3,12.5,1H),2.15(t,J＝10.4,1H),1.82(dd,J＝21.3,10.5,1H),1.73-1.55(m,1H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:697.2689.
实施例9
步骤A：化合物9-1的制备
参照实施例6步骤A化合物6-1的制备方法，以化合物1-10和1,4-二氧螺[4.5]癸-8-酮为原料制备得到化合物9-1。
步骤B：化合物9-2的制备
在100mL的单口瓶中将化合物9-1(2.8g)溶解在DCM(10mL)中，搅拌下滴加三氟乙酸(20mL)。室温 反应过夜。TLC监测反应完成后，旋蒸旋去大部分溶剂，加入氢氧化钠溶液中和pH至中性，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干制砂，柱层析得到目标产物9-2(1.7g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:436.89.
步骤C：化合物9-3的制备
在100mL的单口瓶中将中间体9-2(1.7g)和2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.2g)溶解在1,2-二氯乙烷(7.5ml)和醋酸(15.0ml)中，升温至50℃反应10分钟，分三批加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.7g)。反应1.5小时后，冷却反应液至室温。向反应液中加入15％氢氧化钠溶液，中和pH至7。再用乙酸乙酯萃取三次(15mL*3)，有机相合并用饱和氯化饱和钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，制砂柱层析纯化得到目标产物9-3(950mg)。MS(ESI,[M+H]+)m/z:619.05.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝7.22(s,1H),6.88(t,J＝8.0,1H),6.74(d,J＝8.2,1H),6.12(d,J＝7.8,1H),5.39(d,J＝8.0,1H),4.97(q,J＝8.9,2H),3.87(s,4H),3.45–3.36(m,1H),3.17(d,J＝4.9,4H),2.11(s,1H),1.72–1.47(m,6H),1.40(d,J＝10.1,2H),1.35(d,J＝14.0,9H).
参照实施例6步骤B化合物6-4的制备方法，制备得到化合物9-4。
参照实施例6步骤C化合物6-5的制备方法，以化合物9-4为原料制备得到化合物9-5。
参照实施例6步骤D化合物6-6的制备方法，以化合物9-5为原料制备得到化合物9-6。
参照实施例6步骤E化合物6-7的制备方法，以化合物9-6为原料制备得到化合物9-7。
参照实施例6步骤F化合物6-8的制备方法，以化合物9-7为原料制备得到化合物9-8。
步骤D：化合物9-9的制备
在100mL的单口瓶中加入9-8(500mg)，甲醇(5ml)，四氢呋喃(5ml)，水(1ml)，搅拌下加入氢氧化钠(30mg)，50℃搅拌反应1h，反应完毕冷却至室温，加入稀盐酸中和至pH＝7，用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并后饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得目标产物9-9(480mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:788.16.
步骤E：化合物9-10的制备
在100mL的单口瓶中依次加入9-9(480mg)和氯化氢的二氧六环溶液4M(10ml)。室温反应1小时，直接旋干得到目标产物的盐酸盐9-10(436mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:688.20.
步骤F：化合物9的制备
在100mL的单口瓶中将化合物9-10的盐酸盐(436mg)溶解在吡啶(50ml)中，搅拌下加入EDCI(242mg,1.262mmol)。室温搅拌反应8小时，旋去吡啶，加水稀释，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干制砂，柱层析得到目标产物9(20mg).
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝7.37(dd,J＝8.4,1.8,1H),7.28(s,1H),7.19(d,J＝1.9,1H),7.04(t,J＝8.0, 1H),6.85(d,J＝8.4,1H),6.78(d,J＝8.2,1H),6.65(t,J＝6.2,1H),6.28(d,J＝7.7,1H),5.04(q,J＝9.1,2H),4.59(d,J＝9.3,1H),4.38(d,J＝6.1,2H),4.14(s,2H),3.89(s,3H),3.74(s,2H),3.54(d,J＝3.9,1H),3.46-3.38(m,2H),3.25(d,J＝6.8,2H),2.81(d,J＝6.7,2H),2.31-2.22(m,2H),2.18(s,1H),1.71-1.58(m,2H),1.58-1.48(m,2H),1.43-1.34(m,2H),1.32-1.24(m,2H).
HRMS(ES,[M+H]+)m/z:670.2689.
实施例10
步骤A：化合物10-1的制备
在50mL的单口瓶中依次加入化合物1-2(1g)，甲醇(10ml)，水(1.250ml)和氢氧化钠(0.730g)。升温至50℃反应3小时，旋去甲醇中和pH至5，乙酸乙酯萃取三次，有机相合并饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干制砂，柱层析得到目标产物10-1(860mg).
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝12.19(s,1H),7.50(dd,J＝8.3,1.6,1H),7.31(d,J＝1.6,1H),6.65(d,J＝8.3,1H),6.08(t,J＝6.2,1H),3.98(dd,J＝6.2,2.2,2H),3.83(s,3H),3.06(t,J＝2.2,1H).
MS(ESI,[M-H]-)m/z:204.0.
步骤B：化合物10-2的制备
在100mL的单口瓶中依次加入6-1(2g)，二氯甲烷(10ml)和三氟乙酸(2.000ml)。加完，室温反应2小时。直接旋干得到目标产物10-2的三氟乙酸盐(2.1g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:423.9.
步骤C：化合物10-3的制备
在100mL的单口瓶中依次加入10-2(1.6g)，氮杂环丁烷羧酸(0.761g)，DMF(30ml)，HATU(2.156g)和DIPEA(1.321ml)。加完室温反应3小时，加水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干制砂，柱层析得到目标产物10-3(1.8g)。
MS(ESI,[M-56+H]+)m/z:550.8
步骤D：化合物10-4的制备
在100mL的单口瓶中依次加入10-3(1.5g)，二氯甲烷(15ml)和三氟乙酸(3.00ml)。加完反应2小时，旋干得到目标产物10-4的三氟乙酸盐(2g,160％)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:506.9.
步骤E：化合物10-5的制备
在100mL的单口瓶中依次加入化合物10-4(1.9g)，N-叔丁氧碳基-3-吡咯烷酮(650mg)，1,2-二氯乙烷(20ml)和醋酸(40.0ml)。加完，升温到50℃反应10分钟，分4次分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.795g)。反应1小时后，冷却反应液至室温，氢氧化钠中和反应液至pH＝7，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，制砂，柱层析得到目标产物10-5(2.1g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:675.9.
步骤F：化合物10-6的制备
在50mL的单口瓶中依次加入化合物10-5(990mg)，化合物10-1(301mg)，四三苯基磷钯(169mg)，碘化亚铜(55.8mg)，二氯甲烷(20ml)和DIPEA(7.68ml)。加完，抽排氮气三次，升温至50℃反应2小时。冷却至室温，制砂，柱层析得到目标产物10-6(710mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:753.2.
步骤G：化合物10-7的制备
在100mL的单口瓶中依次加入10-6(630mg)和氯化氢的二氧六环溶液1M(40ml)。室温反应1小时，直接旋干得到目标产物10-7的盐酸盐(708mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:653.2.
步骤H：化合物10的制备
在250mL的单口瓶中将化合物10-7的盐酸盐(708mg)溶解在吡啶(120ml)中，冰浴下加入EDC(242mg,1.262mmol)。自然升温到室温反应6小时，旋去吡啶，加水稀释，乙酸乙酯萃取5次，有机相合并后饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干制砂，柱层析得到目标产物10(120mg)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.23-7.11(m,2H),7.09-7.02(m,1H),6.81(m,2H),6.71-6.55(m,2H),4.95-4.81(m,1H),4.74-4.62(m,3H),4.35(dd,J＝8.3,5.4Hz,2H),3.87(d,J＝12.0Hz,3H),3.80-3.66(m,3H),3.60(t,J＝7.9Hz,2H),3.58-3.42(m,2H),3.26-3.13(m,3H),2.98-2.80(m,3H),2.67(t,J＝11.7Hz,1H),2.32-2.18(m,1H),2.15-2.03(m,2H),1.86-1.74(m,2H),0.89-0.70(m,2H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:635.2964.
实施例11

步骤A：化合物11-2的制备
在100mL的微波管中依次加入硝基化合物11-1(15.12g)，醋酸钯(1.463g)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(7.54g)，DMF(70ml)，亚磷酸二乙酯(13.50g)和DIPEA(34.1ml)。加完，吹氮气一分钟，封盖。使用微波反应器，设置反应温度110℃，反应2小时。反应完成后，反相纯化得到目标产物11-2(10.2g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.97-7.95(m,1H),7.54-7.51(m,1H),7.43-7.39(m,1H),3.98(s,3H),3.96-3.92(m,2H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H).
步骤B：化合物11-3的制备
在250mL的单口瓶中将化合物11-2(10.2g)溶解在二氯亚砜(120ml)中，再滴加DMF(4.54ml)。加完升温到75℃，反应10小时。反应完成后直接旋干得到目标产物11-3(10g)，没有进一步纯化直接用于下一步。
步骤C：化合物11-4的制备
在250mL的三口瓶中将化合物11-3(10g)溶解在四氢呋喃(100ml)中，置换氮气三次降温至-50℃滴加乙烯基溴化镁(85ml，1M)，滴完容许温度缓慢升到-20℃继续反应2小时。反应完成后，滴加饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相合并用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠钠干燥，过滤，旋干得到目标产物11-4(10g)，没有进一步纯化直接用于下一步。
步骤D：化合物11-5的制备
在800mL的高压反应釜中将化合物11-4(10g)溶解在甲醇中(300ml)，再加入氨气的甲醇溶液(100ml，7M)。设置反应温度100℃，反应3小时。反应完成后，将反应液浓缩至45mL。反相柱层析纯化得到目标产物11-5(6.8g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:271.2.
步骤E：化合物11-6的制备
在250mL的单口瓶中将化合物11-5(4.7g)溶解在二氯甲烷(50ml)中，再加入二碳酸二叔丁酯(4.56g)和DIPEA(6.08ml)，室温反应2小时。反应完成，直接旋干，柱层析纯化得到目标产物11-6(6.2g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:371.3.
步骤F：化合物11-7的制备
在250mL的单口瓶中将化合物11-6(6.2g)溶解在乙醇(60ml)中再依次加入铁粉(4.67g)和饱和氯化铵溶液(7.50ml)。加完升温到70℃反应3小时。过滤滤去铁粉，滤液用乙酸乙酯萃取，有机相合并用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析得到目标产物11-7(4.2g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:341.2.
步骤G：化合物11-8的制备
在20mL的微波管中依次加入化合物11-7(1.5g,4.41mmol)，DMF(16ml)，溴丙炔(0.570ml)，碘化钾(0.146g)，和DIPEA(1.539ml)。加完，设置反应温度70℃，反应7小时。乙酸乙酯萃取，有机相合并用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析得到目标产物11-8(1g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:379.1.
步骤H：化合物11-10的制备
在50mL的单口瓶中依次加入化合物12-1(580mg)，3-溴丁酸甲酯(476mg)，碳酸钾(908mg)和DMF(10ml)。加完升温到60℃。反应6小时，乙酸乙酯萃取，有机相合并饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析得到目标产物11-10(化合物11-10A和11-10B形成的外消旋体)(320mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:542.1
步骤I：化合物11-11的制备
参照实施例1步骤H化合物1-11的制备方法，制备得到化合物11-11(化合物11-11A和11-11B形成的外消旋体)。
步骤J：化合物11-12的制备
在50mL的单口瓶中依次加入化合物11-11(470mg)和盐酸二氧六环溶液(6ml，4M)，室温反应2小时。反应完成后直接旋干得到目标产物11-12(化合物11-12A和11-12B形成的外消旋体)的盐酸盐(550 mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:692.5.
步骤K：化合物11-13制备
在50mL的单口瓶中依次加入化合物11-12的盐酸盐(410mg)，甲醇(5ml)，水(0.500ml)和氢氧化钠(119mg,2.96mmol)。加完，升温到45℃反应2小时，反应完成后旋去甲醇，稀盐酸中和至pH＝6，再用反相柱层析纯化得到目标产物11-13(化合物11-13A和11-13B形成的外消旋体)(320mg).
MS(ESI,[M+H]+)m/z:678.5.
步骤L：化合物11的制备
参照实施例1步骤N化合物1的制备方法，制备得到化合物11(化合物11A和11B形成的外消旋体)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.26-7.22(m,1H),7.16-7.12(m,2H),6.97-6.96(m,1H),6.85-6.84(m,1H),6.73-6.72(m,1H),6.22-6.15(m,2H),5.76-5.75(m,2H),5.44-5.42(m,1H),4.94-4.73(m,3H),4.32-4.28(m,3H),3.85-8.82(m,4H),3.69-3.68(m,1H),3.10-3.08(m,2H),2.86-2.85(m,1H),2.42-2.33(m,4H),2.27-2.24(m,4H),1.87-1.69(m,2H),1.48-1.45(m,3H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:660.2694.
实施例12

步骤A：化合物12-1的制备
取化合物7-1(2g)置于100mL的单口瓶中，加入DCM(50mL)溶解，搅拌下滴加TFA(10mL)。常温搅拌反应1小时，反应完毕后旋干溶剂，得到目标产物12-1(化合物12-1A和12-1B形成的外消旋体)的 三氟乙酸盐(2.5g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝7.27(s,1H),6.91(t,J＝8.0,1H),6.82(d,J＝8.2,1H),6.25(d,J＝7.7,1H),5.39(d,J＝8.7,1H),5.00(q,J＝9.0,2H),4.71(d,J＝50.5,1H),3.74–3.59(m,1H),3.11(t,J＝11.5,1H),2.97(d,J＝13.1,1H),2.76(dd,J＝39.0,14.3,1H),2.59(t,J＝11.9,1H),1.91(s,1H),1.72(qd,J＝12.2,4.1,1H),1.67-1.58(m,1H).
MS(ESI,[M+H]+)m/z:442.30.
步骤B：化合物12-3的制备
取化合物12-1(500mg)，化合物12-2(381mg)和K2CO3(783mg)置于100mL的单口瓶中，加入DMF(10mL)溶解。升温至50℃搅拌反应3小时，反应完毕后冷却至室温，加入水用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，制砂，柱层析得到目标产物12-3(化合物12-3A和12-3B形成的外消旋体)(342mg)。MS(ESI,[M+H]+)m/z:585.35.
参照实施例6步骤B化合物6-4的制备方法，制备得到化合物12-5。
参照实施例6步骤C化合物6-5的制备方法，以化合物12-5为原料制备得到化合物12-6。
参照实施例6步骤D化合物6-6的制备方法，以化合物12-6为原料制备得到化合物12-7。
参照实施例6步骤E化合物6-7的制备方法，以化合物12-7为原料制备得到化合物12-8。
参照实施例6步骤F化合物6-8的制备方法，以化合物12-8为原料制备得到化合物12-9(化合物12-9A和12-9B形成的外消旋体)。
参照实施例9步骤D化合物9-9的制备方法，以化合物12-9为原料制备得到化合物12-10(化合物12-10A和12-10B形成的外消旋体)。
参照实施例9步骤E化合物9-10的制备方法，以化合物12-10为原料制备得到化合物12-11(化合物12-11A和12-11B形成的外消旋体)的盐酸盐。
参照实施例9步骤F化合物9的制备方法，以合物12-11为原料制备得到化合物12(化合物12A和12B形成的外消旋体)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝7.79(s,1H),7.34(d,J＝8.2,1H),7.17(d,J＝13.7,2H),7.01(t,J＝7.1,1H),6.89(d,J＝8.4,1H),6.79(d,J＝8.2,1H),6.56(t,J＝6.1,1H),6.16(d,J＝7.8,1H),5.50(d,J＝8.4,1H),5.40(s,1H),4.87(d,J＝8.5,2H),4.70(d,J＝49.8,1H),4.35(d,J＝5.9,2H),3.87(s,3H),3.20–3.16(m,2H),3.08(d,J＝6.3,2H),2.95(s,1H),2.74(d,J＝10.2,1H),2.26(d,J＝5.5,2H),2.13(t,J＝7.3,2H),2.02(t,J＝11.0,1H),1.82(d,J＝12.0,1H),1.75–1.62(m,4H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:650.2422.
实施例13
参照实施例6步骤B化合物6-4的制备方法，以化合物6-2为原料制备得到化合物13-1。
参照实施例6步骤C化合物6-5的制备方法，以化合物13-1为原料制备得到化合物13-2。
参照实施例6步骤D化合物6-6的制备方法，以化合物13-2为原料制备得到化合物13-3。
参照实施例6步骤E化合物6-7的制备方法，以化合物13-3为原料制备得到化合物13-4。
参照实施例6步骤F化合物6-8的制备方法，以化合物13-4为原料制备得到化合物13-5(化合物13-5A和13-5B形成的外消旋体)。
参照实施例1步骤L化合物1-15的制备方法，以化合物13-5为原料制备得到化合物13-6(化合物13-6A和13-6B形成的外消旋体)。
参照实施例1步骤M化合物1-16的制备方法，以化合物13-6为原料制备得到化合物13-7(化合物13-7A和13-7B形成的外消旋体)的盐酸盐。
参照实施例1步骤N化合物1的制备方法，以化合物13-7为原料制备得到化合物13(化合物13A和13B形成的外消旋体)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.46-7.36(m,1H),7.21-7.18(m,1H),7.12-7.03(m,2H),6.90-6.82(m,2H),6.59-6.54(m,1H),6.43-6.40(m,1H),5.06-4.97(m,3H),4.72-4.51(m,1H),4.39-4.28(m,2H),4.14-4.07(m,1H), 3.88(s,3H),3.28-3.12(m,4H),2.69-2.63(m,1H),2.48-2.42(m,1H),2.08-2.00(m,1H),1.75-1.53(m,3H),1.45-1.43(m,1H),1.41-1.31(m,2H),1.29-1.16(m,5H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:649.2473.
实施例14
参照实施例6步骤B化合物6-4的制备方法，以化合物6-2为原料制备得到化合物14-1。
参照实施例6步骤C化合物6-5的制备方法，以化合物14-1为原料制备得到化合物14-2。
参照实施例6步骤D化合物6-6的制备方法，以化合物14-2为原料制备得到化合物14-3。
参照实施例6步骤E化合物6-7的制备方法，以化合物14-3为原料制备得到化合物14-4。
在50mL的三口瓶中将化合物14-4溶解在二氯甲烷(5ml)中，置换氮气三次，降温至-10℃滴加三溴化硼四氢呋喃溶液(2.61ml,2M)。加完，反应2小时。再滴加甲醇淬灭，旋干制砂，柱层析得到目标产物14-5(420mg)。MS(ESI,[M-H]-)m/z:224.0.
参照实施例11步骤H化合物11-10的制备方法，以化合物14-5为原料制备得到化合物14-6。
参照实施例6步骤F化合物6-8的制备方法，以化合物14-6为原料制备得到化合物14-7(化合物14-7A和14-7B形成的外消旋体)盐酸盐。
参照实施例6步骤G化合物6-9的制备方法，以化合物14-7的盐酸盐为原料制备得到化合物14-8(化合物14-8A和14-8B形成的外消旋体)。
参照实施例6步骤H化合物6-10的制备方法，以化合物14-8为原料制备得到化合物14-9(化合物14-9A和14-9B形成的外消旋体)的盐酸盐。
参照实施例6步骤I化合物6的制备方法，以化合物14-9的盐酸盐为原料制备得到化合物14(化合物14A和14B形成的外消旋体)的三氟乙酸盐
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.42–7.34(m,1H),7.27(d,J＝1.6Hz,1H),6.99(t,J＝8.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),6.81(d,J＝8.2Hz,1H),6.46(d,J＝7.7Hz,1H),6.15(t,J＝6.1Hz,1H),5.34(s,1H),5.03(dd,J＝17.4,8.7Hz,2H),4.70(d,J＝48.4Hz,1H),4.38(d,J＝6.2Hz,2H),4.26(s,2H),3.94–3.81(m,3H),3.64–3.59(m,2H),3.56–3.52(m,2H),3.09(s,3H),3.06(d,J＝7.0Hz,1H),2.80–2.67(m,3H),2.48(s,1H),1.87(s,3H),1.78–1.69(m,1H),1.63(s,1H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:653.2443.
实施例15
参照实施例19步骤E化合物19-5的制备方法，以化合物10-2为原料制备得到化合物15-1。
参照实施例1步骤I化合物1-11的制备方法，以化合物15-1为原料制备得到化合物15-2。
参照实施例1步骤L化合物1-15的制备方法，以化合物15-2为原料制备得到化合物15-3。
参照实施例1步骤M化合物1-16的制备方法，以化合物15-3为原料制备得到化合物15-4。
参照实施例1步骤N化合物1-1的制备方法，以化合物15-4为原料制备得到化合物15。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.88(t,J＝5.4Hz,1H),7.40(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.23(d,J＝2.1Hz,1H),7.10–6.79(m,4H),6.61(t,J＝6.3Hz,1H),6.47–6.35(m,2H),5.04(q,J＝10.1,9.2Hz,3H),4.66(d,J＝48.7Hz,1H),4.36(d,J＝6.4Hz,2H),4.05(d,J＝17.1Hz,1H),3.90(s,4H),3.73(d,J＝16.0Hz,1H),3.56–3.38(m,3H),3.21–2.98(m,6H),2.90(t,J＝11.0Hz,1H),2.39(dq,J＝11.1,5.2Hz,2H),1.77–1.63(m,1H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:661.2415
实施例16
步骤A：化合物16-1的制备
在100mL的单口瓶中加入化合物10-2(1.6g)，1-叔丁氧碳基-3-吡咯烷酮(0.7g)，1,2-二氯乙烷(10ml)和醋酸(20.0ml)。升温至50℃反应15分钟，分4次分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.4g)。反应1小时 后，冷却反应液至室温，氢氧化钠中和反应液至pH＝7，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，制砂，柱层析得到目标产物16-1(1.17g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:593.01.
步骤B：化合物16-2的制备
在100mL的单口瓶中依次加入16-1(1.17g)，二氯甲烷(10ml)和三氟乙酸(2.00ml)。加完反应1小时，旋干溶剂，萃取后浓缩得到目标产物16-2的三氟乙酸盐(970mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:492.94.
步骤C：化合物16-3的制备
在100mL的单口瓶中依次加入16-2(970mg)，1-Boc-氮杂环丁烷-3-羧酸(0.436g)，DMF(10ml)，HATU(1.124g)和DIPEA(1.721ml)。室温搅拌反应2小时，反应完毕后加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干制砂，柱层析得到目标产物16-3(1.3g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:676.32.
参照实施例10步骤F化合物10-6的制备方法，以化合物16-3为原料制备得到化合物16-4。
参照实施例10步骤G化合物10-7的制备方法，以化合物16-4为原料制备得到化合物16-5。
参照实施例10步骤H化合物10的制备方法，以化合物16-5为原料制备得到化合物16。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝7.80(d,J＝8.3,1H),7.74(s,1H),7.48–7.42(m,1H),7.35(s,1H),7.23(d,J＝8.4,1H),7.19(s,1H),7.10(d,J＝8.4,1H),5.34(d,J＝8.5,2H),4.79(t,J＝9.1,1H),4.57–4.44(m,2H),4.39(dd,J＝9.3,5.9,1H),4.34(s,1H),4.09(dd,J＝16.9,7.7,2H),4.02(s,1H),3.88(s,3H),3.81–3.72(m,1H),3.64(dd,J＝14.5,8.2,1H),3.57(d,J＝12.3,1H),3.46(s,3H),3.39(d,J＝10.7,1H),3.28(d,J＝11.1,1H),3.18(s,1H),2.95(s,1H),2.68(s,1H),2.55–2.38(m,1H),2.30(d,J＝8.4,2H),2.16(s,2H),2.10(s,1H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:635.2968.
实施例17

步骤A：化合物17-1的制备
在100mL的单口瓶中加入化合物12-1(815mg)，1-BOC-吡咯烷-3-甲酸(437mg)，DMF(10ml)，HATU(1.05g)和DIPEA(1.6ml)。室温搅拌反应2小时，反应完毕后加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干制砂，柱层析得到目标产物17-1(化合物17-1A和17-1B形成的外消旋体)(1.1g)。
MS(ESI,[M-56+H]+)m/z:583.33.
步骤B：化合物17-2的制备
在100mL的单口瓶中依次加入17-1(1.1g)，二氯甲烷(10ml)和三氟乙酸(2.00ml)。加完反应1小时，旋干溶剂，萃取后浓缩得到目标产物17-2(化合物17-2A和17-2B形成的外消旋体)的三氟乙酸盐(1g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:539.36.
步骤C：化合物17-3的制备
取化合物17-2的三氟乙酸盐(1g)，N-Boc-溴乙胺(0.6g)和碳酸钾(1.28g)置于100mL的单口瓶中，加入DMF(10mL)溶解。升温至50℃搅拌反应3小时，反应完毕后冷却至室温，加入水用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，制砂，柱层析得到目标产物17-3(化合物17-3A和17-3B形成的外消旋体)(1.07g)。MS(ESI,[M+H]+)m/z:682.54.
参照实施例6步骤F化合物6-8的制备方法，以化合物17-3为原料制备得到化合物17-4的(化合物17-4A和17-4B形成的外消旋体)。
参照实施例9步骤D化合物9-9的制备方法，以化合物17-4为原料制备得到化合物17-5(化合物17-5A和17-5B形成的外消旋体)。
参照实施例9步骤E化合物9-10的制备方法，以化合物17-5为原料制备得到化合物17-6(化合物17-6A和17-6B形成的外消旋体)的盐酸盐。
参照实施例9步骤F化合物9的制备方法，以化合物17-6为原料制备得到化合物17(化合物17A和17B形成的外消旋体)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝8.21(d,J＝5.7,1H),7.51(d,J＝7.9,1H),7.37(s,1H),6.97(dd,J＝13.3,6.8,1H),6.86-6.80(m,2H),6.42(d,J＝7.8,1H),6.10(t,J＝5.5,1H),5.01(dd,J＝13.9,9.3,2H),4.74(s,1H),4.30(d,J＝5.8,2H),3.83(s,3H),3.51(dd,J＝12.7,6.1,1H),3.39(d,J＝18.2,1H),3.30-3.21(m,4H),3.14-3.00(m,2H),2.90(d,J＝11.5,2H),2.68-2.61(m,2H),2.47-2.42(m,1H),2.40-2.33(m,1H),2.25(d,J＝7.3,2H),1.74(d,J＝8.3,2H),1.56(d,J＝11.1,2H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:641.2870.
实施例18

步骤A：化合物18-2的制备
依次向一100mL单口瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(25mL)、4-吡唑甲酸乙酯(1g)、N-Boc-溴乙胺(3.2g)、无水碳酸钾(2g)，加毕，室温反应10h；向体系中加入二氯甲烷(20mL)及纯化水(10mL)，搅拌后分液得有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，分液收集有机相，减压浓缩，所得残余物经柱层析得到450mg化合物18-2。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:284.2.
步骤B：化合物18-3的制备
参照实施例1步骤L的制备方法，以化合物18-2为原料制备得到化合物18-3。
MS(ESI,[M-H]-)m/z:254.2
步骤C:化合物18-4的制备
参照实施例1步骤N的制备方法，以化合物18-3和化合物12-1为原料制备得到化合物18-4(化合物18-4A和18-4B形成的外消旋体)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:679.1.
步骤D:化合物18-5的制备
参照实施例1步骤H的制备方法，以化合物18-4和化合物1-2为原料制备得到化合物18-5(化合物18-5A和18-5B形成的外消旋体)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:770.6.
步骤E:化合物18-6的制备
参照实施例1步骤L的制备方法，以化合物18-5为原料制备得到化合物18-6(化合物18-6A和18-6B形成的外消旋体)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:756.6
步骤F:化合物18-7的制备
参照实施例1步骤M的制备方法，以化合物18-6为原料制备得到化合物18-7(化合物18-7A和18-7B形成的外消旋体).
MS(ESI,[M+H]+)m/z:656.5
步骤G：化合物18的制备
参照实施例1步骤N的制备方法，以化合物18-7为原料制备得到目标产物化合物18(化合物18A和18B形成的外消旋体)(25mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),7.84(s,1H),7.70(s,1H),7.30(s,2H),7.07-6.72(m,4H),6.54(s,1H),6.05(s,1H),5.01(s,2H),4.91(s,1H),4.47(s,1H),4.30(s,4H),3.82(s,3H),3.66-3.53(m,2H),3.18(s,1H),2.82(s,1H),2.55(s,2H),1.83(s,2H),1.24(s,1H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:638.2502.
实施例19

步骤A：化合物19-1的制备
参照实施例1步骤I化合物1-12的制备方法，制备得到化合物19-1。
步骤B：化合物19-2的制备
参照实施例1步骤J化合物1-13的制备方法，以化合物19-1为原料制备得到化合物19-2。
步骤C：化合物19-3的制备
参照实施例1步骤I化合物1-12的制备方法，以化合物19-2为原料制备得到化合物19-3。
步骤D：化合物19-4的制备
参照实施例1步骤J化合物1-13的制备方法，以化合物19-3为原料制备得到化合物19-4。
步骤E：化合物19-5的制备
将(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(350mg,2mmol)、对硝基氯甲酸苯酯(400mg,2mmol)和碳酸钠(450mg，4mmol)置于100mL圆底烧瓶中，用THF溶解，室温搅拌30min后，加入19-4(750mg，1.8mmol)和三乙胺(400mg，4mmol)，室温反应30min。反应完毕后浓缩制砂，硅胶柱层析纯化得目标产物19-5(750mg,85％)，淡黄色固体。MS(ESI,[M+H]+)m/z:651.09
步骤F：化合物19-6的制备
参照实施例1步骤H化合物1-11的制备方法，以化合物19-5为原料制备得到化合物19-6。
步骤G：化合物19-7的制备
参照实施例1步骤L化合物1-15的制备方法，以化合物19-6为原料制备得到化合物19-7。
步骤H：化合物19-8的制备
参照实施例1步骤M化合物1-16的制备方法，以化合物19-7为原料制备得到化合物19-8。
步骤I：化合物19的制备
参照实施例1步骤N化合物1-17的制备方法，以化合物19-8为原料制备得到化合物19。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.66(s,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.01(t,J＝7.9Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),6.74(d,J＝8.9Hz,2H),6.16(d,J＝7.8Hz,1H),6.02(t,J＝6.8Hz,1H),5.15(d,J＝8.1Hz,1H),4.98(q,J＝9.2Hz,2H),4.33(d,J＝6.9Hz,2H),4.12-4.04(m,1H),3.83(s,3H),3.27-2.81(m,10H),2.71-2.58(m,1H),2.22(dd,J＝9.3,5.2Hz,1H),2.16-2.06(m,1H),2.04-1.93(m,2H),1.70(dt,J＝13.6,7.2Hz,1H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:610.2748
实施例20
步骤A：化合物20-1的制备
参照实施例1步骤I的制备方法，以化合物1-10和6-Boc-2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷为原料制备得到化合物20-1。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:549.9.
步骤B：化合物20-2的制备
将化合物20-1(500mg)置于100mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(10mL)溶液和三氟乙酸(1mL)，常温搅拌反应过夜。反应完毕后旋干溶剂，得到化合物20-2(400mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:449.9
步骤C:化合物20-3的制备
参照实施例18步骤A的制备方法，以化合物20-2和N-Boc-溴乙胺为原料制备得到化合物20-3。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:593.04
步骤D:化合物20-4的制备
参照实施例1步骤H的制备方法，以化合物20-3和化合物1-2为原料制备得到化合物20-4。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:684.24
步骤E:化合物20-5的制备
参照实施例1步骤L的制备方法，以化合物20-4为原料制备得到化合物20-5。
MS(ESI,[M-H]-)m/z:668.39
步骤F:化合物20-6的制备
参照实施例1步骤M的制备方法，以化合物20-5为原料制备得到化合物20-6。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:570.14
步骤G：化合物20的制备
参照实施例1步骤N的制备方法，以化合物20-6为原料制备得到目标产物化合物20(20mg)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),7.65-7.64(m,1H),7.43-7.20(m,2H),6.99-6.85(m,2H),6.73-6.72(m,1H),5.95-5.94(m,1H),5.78(s,1H),5.54-5.53(m,1H),4.93-4.91(m,2H),4.34-4.33(m,2H),3.84(s,3H),3.04-3.03(m,2H),3.01-2.95(m,1H),2.41-2.37(m,1H),2.18-2.15(m,1H),2.02-1.90(m,4H),1.73-1.70,1.48-1.45(m,1H),1.11-1.04(m,2H),1.00-0.95(m,1H),0.87-0.84(m,1H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:552.2584.
实施例21

步骤A：化合物21-1的制备
在100mL的单口瓶中依次加入10-2(1g)，1-(叔丁氧基羰基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-3-羧酸(0.546g)，吡啶(20ml)，EDCI(2.156g)。加完室温反应2小时，加2N HCl水溶液洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干制砂，柱层析得到目标产物21-1(0.8g)
步骤B：化合物21-2的制备
在100mL的单口瓶中依次加入21-1(0.7g)，二氯甲烷(20ml)和三氟乙酸(2.000ml)。加完，室温反应2小时。加入氢氧化钠溶液，调PH至11左右，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，得到目标产物21-2(0.59g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:537.15
步骤C：化合物21-3的制备
在100mL的单口瓶中依次加入化合物21-2(0.337g)，乙腈(20ml)，1-叔丁氧碳基-3-吡咯烷酮(0.14g)，三乙酰氧基硼氢化钠(0.266g)和钛酸四异丙酯(0.372ml)。加完，升温到80℃反应2个小时。直接制砂，柱层析得到目标产物21-3(0.44g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:706.50.
步骤D：化合物21-4的制备
参照实施例10步骤F的制备方法，以化合物21-3为原料制备得到化合物21-4。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:797.71
步骤E：化合物21-5的制备
参照实施例9步骤D化合物9-9的制备方法，以化合物21-4为原料制备得到化合物21-5。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:783.54
步骤F：化合物21-6的制备
参照实施例10步骤G的制备方法，以化合物21-5为原料制备得到化合物21-6。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:683.56.
步骤G：化合物21的制备
参照实施例10步骤H的制备方法，以化合物21-6为原料制备得到化合物21。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.23–7.11(m,2H),7.11–6.98(m,2H),6.88(m,1H),6.77(m,1H),6.51(t,J＝8.2Hz,1H),6.12–5.88(m,1H),5.18–4.84(m,2H),4.64(d,J＝11.1Hz,1H),4.50–4.26(m,4H),4.11(d,J＝7.1Hz,1H),3.89–3.78(m,3H),3.77–3.64(m,2H),3.61–3.36(m,6H),3.12(dd,J＝10.8,3.0Hz,1H),3.03(d,J＝53.5Hz,3H),2.96–2.76(m,2H),2.02–1.85(m,2H),1.72(m,2H),1.49(d,J＝13.3Hz,1H),1.06(m,1H).
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:665.3072.
试验例1 体外细胞增殖抑制活性测定
取生长状态良好的NUGC-3细胞(南京科佰)接种于96孔板内(100μL/孔)，37℃细胞培养箱中过夜培养后，使用加样仪进行化合物加样，每组2个平行复孔，同时设置对照组。37℃细胞培养箱中继续培养120小时后，加入检测试剂CCK-8(厂家：日本同仁化学，10μL/孔)，37℃继续培养1.5小时后，PerkinElmer Envision酶标仪450nM处检测其吸光度值，GraphPad Prism软件内进行四参数分析，拟合量效曲线，计算IC50值。
取生长状态良好的Huh-7细胞(南京科佰)接种于96孔板内(100μL/孔)，37℃细胞培养箱中过夜培养后，使用加样仪进行化合物加样，每组2个平行复孔，同时设置对照组。37℃细胞培养箱中继续培养120小时后，加入检测试剂CCK-8(厂家：日本同仁化学，10μL/孔)，37℃继续培养1.5小时后，PerkinElmer Envision酶标仪450nM处检测其吸光度值，GraphPad Prism软件内进行四参数分析，拟合量效曲线，计算IC50值。
本公开化合物对NUGC-3细胞和Huh-7细胞表现出抑制活性，部分化合物的实验结果参见表1。
试验例2 体外DNA结合活性实验
通过均相时间分辨荧光(HTRF)试验测定化合物提高p53 Y220C与DNA结合能力的活性。实验中使用包含p53DNA结合域的重组His标记的p53 Y220C截短突变蛋白(氨基酸94-312)(SEQ ID No.2:SSSVPSQKTYQGSYGFRLGFLHSGTAKSVTCTYSPALNKMFCQLAKTCPVQLWVDSTPPPGTRVRAMAIYKQSQHMTEVVRRCPHHERCSDSDGLAPPQHLIRVEGNLRVEYLDDRNTFRHSVVVPCEPPEVGSDCTTIHYNYMCNSSCMGGMNRRPILTIITLEDSSGNLLGRNSFEVRVCACPGRDRRTEEENLRKKGEPHHELPPGSTKRALPNNT)和共有DNA序列(具有5′-ATTAGGCATGTCTAGGCATGTCTAGG-3′序列(SEQ ID No.1)的具有生物素标记的DNA双链体)。在HTRF试验中，通过检测与小分子荧光探针d2缀合的抗His抗体和铕(Eu)缀合的链霉亲和素之间的相互作用的荧光转移来检测p53 Y220C突变蛋白与共有DNA序列之间的结合能力。
将测试化合物与10μL在冰冷测定缓冲液1(50mM Tris-HCl，pH 7.4；75mM KCl；0.75mM DTT；和0.2mg/mL牛血清白蛋白(BSA))中的重组His标记的p53 Y220C蛋白溶液和小分子荧光探针d2缀合的抗His标签抗体。混合加入384孔聚丙烯黑板的每个孔中，对照样品加入不含蛋白的等量缓冲液，将测试样品和对照样品以1200rpm旋转1分钟并在室温下温育75分钟。向测试样品和对照样品中每孔加入10微升在测定缓冲液2(50mM Tris-HCl，pH 7.4；75mM KCl；和0.2mg/mL BSA)中的生物素标记的共有DNA和铕缀合的链霉亲和素。将板以1200rpm旋转1分钟并在室温下温育20分钟。通过在读板器上读取340nm处的激发以及620nm和665nm处的发射荧光来监测测定信号。
HTRF比率(Ratio,R)信号通过以下公示计算：
R＝F665/F620*104；
其中F665是样品在665nm处的扣除背景后的荧光强度；F620是样品在620nm处的扣除背景后的荧光强度。
试验例3 P53 Y220C蛋白质热力学稳定性测试
通过差示扫描荧光法(DSF)利用荧光染料SYPRO Orange(Invitrogen)测定p53突变体的Tm值来反映热稳定性。使用LightCycler 480实时qPCR热循环仪(加热速率为0.03℃/s，激发/发射滤光片＝465/580nm)在96孔板上进行检测。在PBS缓冲液中使用50ng/μL p53 Y220C蛋白和4x SYPRO Orange进行Tm测量，反应体系20μL。每个样品三个平行复孔。
ΔTm值计算为ΔTm＝Tm(蛋白质+化合物)-Tm(蛋白质)。

Claims (15)

  1. 式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
    其中，
    每个独立地选自单键或双键；
    R1选自H、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤代C1-12烷基、卤代C1-12烷氧基、卤代C1-12烷硫基、卤代C1-12烷基氨基、卤代二C1- 12烷基氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-14元芳基、或5-14元杂芳基；
    X1选自CR2、CR2R3、N、NR2、O、S、C(O)、或连接到Q1的碳原子；
    X2选自CR4、CR4R5、N、NR4、O、S、C(O)、或连接到Q1的碳原子；
    X3选自CR6、CR6R7、N、NR6、O、S、C(O)、或连接到Q1的碳原子；
    X4选自CR8、CR8R9、N、NR8、O、S、C(O)、或连接到Q1的碳原子；
    前提是，X1、X2、X3和X4中有且仅有一个为连接到Q1的碳原子；
    X5选自CR10、N、或NR10；
    X6选自CH、或N；
    R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、或R10各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤代C1-12烷基、卤代C1-12烷氧基、卤代C1-12烷硫基、卤代C1-12烷基氨基、卤代二C1-12烷基氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-14元芳基、或5-14元杂芳基；
    Q1选自单键、-CH2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NH-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)NH-、-NHS(O)-、-S(O)2-、-NHS(O)2-、或-S(O)2NH-；
    A选自单键、或
    环Cy选自3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-14元芳基、或5-14元杂芳基；
    m选自1、2、3、或4；
    每个RA各自独立地选自H、氧代、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤代C1-12烷基、卤代C1-12烷氧基、卤代C1-12烷硫基、卤代C1- 12烷基氨基、卤代二C1-12烷基氨基、-C(O)RA1、-C(O)NRA1RA2、-NRA1C(O)RA2、-OC(O)RA1、-C(O)ORA1、-S(O)RA1、-S(O)2RA1、-NRA1S(O)2RA2、-S(O)2NRA1RA2、3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-14元芳基、或5-14元杂芳基；
    RA1、RA2各自独立地选自H或C1-12烷基；
    L选自单键或C1-20亚烷基，所述C1-20亚烷基上的一个或多个CH2各自独立地任选被以下原子或基团置换：杂原子基团、-CH＝CH-、-C≡C-、3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-14元芳基、或5-14元 杂芳基，所述C1-20亚烷基、杂原子基团、-CH＝CH-、3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-14元芳基、或5-14元杂芳基各自独立地任选被一个或多个RL取代；
    每个RL各自独立地选自氧代、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤代C1-12烷基、卤代C1-12烷氧基、卤代C1-12烷硫基、卤代C1-12烷基氨基、卤代二C1-12烷基氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-14元芳基、或5-14元杂芳基；
    Q2选自单键、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-S(O)-、-S(O)NH-、-NHS(O)-、-S(O)2-、-NHS(O)2-、或-S(O)2NH-；
    环B选自3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-14元芳基、或5-14元杂芳基；
    n选自1、2、3、或4；
    每个RB各自独立地选自H、氧代、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤代C1-12烷基、卤代C1-12烷氧基、卤代C1-12烷硫基、卤代C1- 12烷基氨基、卤代二C1-12烷基氨基、-C(O)RB1、-C(O)NRB1RB2、-NRB1C(O)RB2、-OC(O)RB1、-C(O)ORB1、-S(O)RB1、-S(O)2RB1、-NRB1S(O)2RB2、-S(O)2NRB1RB2、3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-14元芳基、或5-14元杂芳基；
    RB1、RB2各自独立地选自H或C1-12烷基；
    Q3选自-O-、-S-、或任选地被一个或多个RQ3取代的如下基团：-NH-、C1-12亚烷基、C1-12亚杂烷基、C2-12亚烯基、或C1-12亚杂烯基；
    每个RQ3各自独立地选自氧代、卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、C1- 12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤代C1-12烷基、卤代C1-12烷氧基、卤代C1-12烷硫基、卤代C1-12烷基氨基、卤代二C1-12烷基氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-14元芳基、或5-14元杂芳基；
    每个R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、RA、RA1、RA2、RL、RB、RB1、RB2、或RQ3各自独立任选地被一个或多个取代基取代。
  2. 根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自H、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、卤代C1-6烷基氨基、卤代二C1-6烷基氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-10元芳基、或5-10元杂芳基；
    或者，R1选自H、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1- 6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、卤代C1-6烷基氨基、卤代二C1-6烷基氨基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、或5-10元杂芳基；
    或者，R1选自H、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1- 4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、卤代C1-4烷硫基、卤代C1-4烷基氨基、卤代二C1-4烷基氨基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、苯基、或5-6元杂芳基；
    或者，R1选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、卤代C1- 4烷基、卤代C1-4烷氧基、卤代C1-4烷硫基、卤代C1-4烷基氨基、或卤代二C1-4烷基氨基；
    或者，R1选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、卤代甲基、卤代乙基、卤代甲氧基、卤代甲基氨基、或卤代二甲基氨基；
    或者，R1选自H、甲基、乙基、三氟甲基、或-CH2CF3。
  3. 根据权利要求1或2所述的式(I)化合物其药学上可接受的盐，其中，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、或R10各自独立地选自H、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、卤代C1-6烷基氨基、卤代二C1-6烷基氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-10元芳基、或5-10元杂芳基；
    或者，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、或R10各自独立地选自H、氟、氯、溴、碘、氰基、羟 基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、卤代C1-6烷基氨基、卤代二C1-6烷基氨基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、或5-10元杂芳基；
    或者，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、或R10各自独立地选自H、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二C1-6烷基氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、卤代C1-4烷硫基、卤代C1-4烷基氨基、卤代二C1-4烷基氨基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、苯基、或5-6元杂芳基；
    或者，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、或R10各自独立地选自H、氟、氯、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、卤代甲基、卤代乙基、卤代甲氧基、卤代甲基氨基、或卤代二甲基氨基；
    或者，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、或R10各自独立地选自H、氟、氯、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、三氟甲基、或三氟甲氧基；
    或者，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、或R10选自H。
  4. 根据权利要求1-3任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，Q1选自单键、-CH2-、-C(O)-、-NH-、或-O-；
    或者，Q1为单键；
    或者，Q1选自-CH2-、-NH-、或-O-；
    或者，Q1为-NH-。
  5. 根据权利要求1-4任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为单键；
    或者，A选自
    或者，A选自
    或者，A选自
    或者，A选自
    或者，A选自
    或者，A选自
  6. 根据权利要求1-5任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，环Cy选自3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-10元芳基、或5-10元杂芳基；
    或者，环Cy选自3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、或5-10元杂芳基；
    或者，环Cy选自3-8元环烷基、3-8元杂环基、苯基、或5-6元杂芳基；
    或者，环Cy选自3-8元环烷基、或3-8元杂环烷基；
    或者，环Cy选自环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、双环[3.2.0]庚基、双环[3.3.0]辛基、螺[3.3]庚基、螺[3.4]辛基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、氮杂双环[3.2.0]庚基、氮杂双环[3.3.0]辛基、氮杂螺[3.3]庚基、或氮杂螺[3.4]辛基；
    或者，环Cy选自环己烷基、螺[3.3]庚基、哌啶基、或氮杂螺[3.3]庚基；
    或者，环Cy选自环己烷基、螺[3.3]庚基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂螺[3.3]庚基、或氮杂螺[3.4]辛基。
  7. 根据权利要求1-6任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，L选自单键；
    或者，L选自C1-20亚烷基，所述C1-20亚烷基上的一个或多个CH2各自独立地任选被以下原子或基团置换：NH、O、S、＝N-、-N＝、S(O)、S(O)2、S(O)2NH、NHS(O)2、-ON＝、＝NO-、-CH＝CH-、-C≡C-、3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-10元芳基、或5-10元杂芳基，所述C1-20亚烷基、NH、S(O)2NH、NHS(O)2、-CH＝CH-、3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选被一个或多个RL取代；
    或者，L选自C1-16亚烷基，所述C1-16亚烷基上的一个或多个CH2各自独立地任选被以下原子或基团置换：NH、O、S、＝N-、-N＝、S(O)、S(O)2、S(O)2NH、NHS(O)2、-ON＝、＝NO-、-CH＝CH-、-C≡C-、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、或5-10元杂芳基，所述C1-16亚烷基、NH、S(O)2NH、NHS(O)2、-CH＝CH-、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选被一个或多个RL取代；
    或者，L选自C1-14亚烷基，所述C1-14亚烷基上的一个或多个CH2各自独立地任选被以下原子或基团置换：NH、O、S、＝N-、-N＝、S(O)、S(O)2、S(O)2NH、NHS(O)2、-ON＝、＝NO-、-CH＝CH-、-C≡C-、3-8元环烷基、3-8元杂环基、苯基、或5-6元杂芳基，所述C1-14亚烷基、NH、S(O)2NH、NHS(O)2、-CH＝CH-、3-8元环烷基、3-8元杂环基、苯基和5-6元杂芳基各自独立地任选被一个或多个RL取代；
    或者，L选自C1-12亚烷基，所述C1-12亚烷基上的一个或多个CH2各自独立地任选被以下原子或基团置换：NH、O、S、＝N-、-N＝、S(O)、S(O)2、S(O)2NH、NHS(O)2、-ON＝、＝NO-、-CH＝CH-、-C≡C-、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、苯基、或5-6元杂芳基，所述C1-12亚烷基、NH、S(O)2NH、NHS(O)2、-CH＝CH-、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、苯基和5-6元杂芳基各自独立地任选被一个或多个RL取代；
    或者，L选自C1-12亚烷基，所述C1-12亚烷基上的1、2、3、4、5或6个CH2各自独立地任选被以下原子或基团置换：NH、O、S、＝N-、-N＝、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NH、NHC(O)、NHC(O)O、OC(O)NH、NHC(O)NH、S(O)、S(O)2、S(O)2NH、NHS(O)2、-ON＝、＝NO-、-CH＝CH-、-C≡C-、3-8元环烷基、或3-8元杂环烷基，所述C1-12亚烷基、NH、C(O)NH、NHC(O)、NHC(O)O、OC(O)NH、NHC(O)NH、S(O)2NH、NHS(O)2、-CH＝CH-、3-8元环烷基和3-8元杂环烷基各自独立地任选被一个或多个RL取代；
    或者，L选自直链C1-12亚烷基，所述直链C1-12亚烷基上的1、2、3、4、5或6个CH2各自独立地任选被以下原子或基团置换：NH、O、S、C(O)、C(O)O、C(O)NH、NHC(O)、NHC(O)O、OC(O)NH、NHC(O)NH、S(O)、S(O)2、S(O)2NH、NHS(O)2、-CH＝CH-、-C≡C-、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、双环[3.2.0]庚基、双环[3.3.0]辛基、螺[3.3]庚基、螺[3.4]辛基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、氮杂双环[3.2.0]庚基、氮杂双环[3.3.0]辛基、氮杂螺[3.3]庚基、或氮杂螺[3.4]辛基，所述C1-12亚烷基、NH、C(O)NH、NHC(O)、NHC(O)O、OC(O)NH、NHC(O)NH、S(O)2NH、NHS(O)2、-CH＝CH-、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、双环[3.2.0]庚基、双环[3.3.0]辛基、螺[3.3]庚基、螺[3.4]辛基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、氮杂双环[3.2.0]庚基、氮杂双环[3.3.0]辛基、氮杂螺[3.3]庚基、或氮杂螺[3.4]辛基各自独立地任选被一个或多个RL取代；
    或者，L选自直链C1-12亚烷基，所述直链C1-12亚烷基上的1、2或3个CH2各自独立地任选被以下原子或基团置换：NH、O、C(O)、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、或哌嗪基；
    或者，L选自
    或者，L选自C1-20亚烷基，所述C1-20亚烷基上的一个或多个CH2各自独立地任选被以下原子或基团置换：NH、O、S、＝N-、-N＝、C(O)、C(O)NH、NHC(O)、S(O)、S(O)2、S(O)2NH、NHS(O)2、-ON＝、＝NO-、-CH＝CH-、-C≡C-、3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-10元芳基、或5-10元杂芳基，所述C1-20亚烷基、NH、S(O)2NH、NHS(O)2、-CH＝CH-、3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选被一个或多个RL取代；
    或者，L选自C1-16亚烷基，所述C1-16亚烷基上的一个或多个CH2各自独立地任选被以下原子或基团置换：NH、O、S、＝N-、-N＝、C(O)、C(O)NH、NHC(O)、S(O)、S(O)2、S(O)2NH、NHS(O)2、-ON＝、＝NO-、-CH＝CH-、-C≡C-、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、或5-10元杂芳基，所述C1-16亚烷基、NH、S(O)2NH、NHS(O)2、-CH＝CH-、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选被一个或多个RL取代；
    或者，L选自C1-14亚烷基，所述C1-14亚烷基上的一个或多个CH2各自独立地任选被以下原子或基团置换：NH、O、S、＝N-、-N＝、C(O)、C(O)NH、NHC(O)、S(O)、S(O)2、S(O)2NH、NHS(O)2、-ON＝、 ＝NO-、-CH＝CH-、-C≡C-、3-8元环烷基、3-8元杂环基、苯基、或5-6元杂芳基，所述C1-14亚烷基、NH、S(O)2NH、NHS(O)2、-CH＝CH-、3-8元环烷基、3-8元杂环基、苯基和5-6元杂芳基各自独立地任选被一个或多个RL取代；
    或者，L选自C1-12亚烷基，所述C1-12亚烷基上的一个或多个CH2各自独立地任选被以下原子或基团置换：NH、O、S、＝N-、-N＝、C(O)、C(O)NH、NHC(O)、S(O)、S(O)2、S(O)2NH、NHS(O)2、-ON＝、＝NO-、-CH＝CH-、-C≡C-、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、苯基、或5-6元杂芳基，所述C1-12亚烷基、NH、S(O)2NH、NHS(O)2、-CH＝CH-、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、苯基和5-6元杂芳基各自独立地任选被一个或多个RL取代；
    或者，L选自C1-12亚烷基，所述C1-12亚烷基上的1、2、3、4、5或6个CH2各自独立地任选被以下原子或基团置换：NH、O、S、＝N-、-N＝、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NH、NHC(O)、NHC(O)O、OC(O)NH、NHC(O)NH、S(O)、S(O)2、S(O)2NH、NHS(O)2、-ON＝、＝NO-、-CH＝CH-、-C≡C-、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、或5-6元杂芳基，所述C1-12亚烷基、NH、C(O)NH、NHC(O)、NHC(O)O、OC(O)NH、NHC(O)NH、S(O)2NH、NHS(O)2、-CH＝CH-、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基和5-6元杂芳基各自独立地任选被一个或多个RL取代；
    或者，L选自直链C1-12亚烷基，所述直链C1-12亚烷基上的1、2、3、4、5或6个CH2各自独立地任选被以下原子或基团置换：NH、O、S、C(O)、C(O)O、C(O)NH、NHC(O)、NHC(O)O、OC(O)NH、NHC(O)NH、S(O)、S(O)2、S(O)2NH、NHS(O)2、-CH＝CH-、-C≡C-、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、双环[3.2.0]庚基、双环[3.3.0]辛基、螺[3.3]庚基、螺[3.4]辛基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、氮杂双环[3.2.0]庚基、氮杂双环[3.3.0]辛基、氮杂螺[3.3]庚基、氮杂螺[3.4]辛基、二氮杂螺[3.3]庚基、氧化的氮杂磷杂环己烷基、或吡唑基，所述C1-12亚烷基、NH、C(O)NH、NHC(O)、NHC(O)O、OC(O)NH、NHC(O)NH、S(O)2NH、NHS(O)2、-CH＝CH-、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、双环[3.2.0]庚基、双环[3.3.0]辛基、螺[3.3]庚基、螺[3.4]辛基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、氮杂双环[3.2.0]庚基、氮杂双环[3.3.0]辛基、氮杂螺[3.3]庚基、氮杂螺[3.4]辛基、二氮杂螺[3.3]庚基、氧化的氮杂磷杂环己烷基、或吡唑基各自独立地任选被一个或多个RL取代；
    或者，L选自直链C1-12亚烷基，所述直链C1-12亚烷基上的1、2或3个CH2各自独立地任选被以下原子或基团置换：NH、O、C(O)、C(O)NH、NHC(O)、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基、4-氧代-1,4-氮杂磷杂环己烷基、或吡唑基，所述C1-12亚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基、4-氧代-1,4-氮杂磷杂环己烷基、或吡唑基各自独立地任选被一个或多个RL取代；
    或者，L选自
  8. 根据权利要求1-7任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，Q2选自单键、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、或-S(O)2-；
    或者，Q2选自单键、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、或-S(O)2-。
  9. 根据权利要求1-8任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，环B选自3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-10元芳基、或5-10元杂芳基；
    或者，环B选自3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、或5-10元杂芳基；
    或者，环B选自3-8元环烷基、3-8元杂环基、6-10元芳基、或5-10元杂芳基；
    或者，环B选自6-10元芳基或5-10元杂芳基；
    或者，环B选自苯基或5-6元杂芳基；
    或者，环B选自苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基；
    或者，环B选自苯基、噻吩基、或吡啶基；
    或者，环B选自
    或者，环B选自
    或者，环B选自
    或者，环B选自
  10. 根据权利要求1-9任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，Q3选自-O-、-S-、或任选地被一个或多个RQ3取代的如下基团：-NH-、C1-6亚烷基、C1-5亚杂烷基、C2-6亚烯基、或C1-5亚杂烯基；
    或者，Q3选自-O-、-S-、或任选地被一个或多个RQ3取代的如下基团：-NH-、C1-4亚烷基、C1-3亚杂烷基、C2-4亚烯基、或C1-3亚杂烯基；
    或者，Q3选自任选地被一个或多个RQ3取代的如下基团：C1-4亚烷基或C1-3亚杂烷基；
    或者，Q3选自任选地被一个或多个RQ3取代的如下基团：-CH2CH2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-OCH2-、-CH2O-、-OCH2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-O(CH2)3-、-CH2OCH2CH2-、-CH2CH2OCH2-、-CH2CH2CH2O-、-NHCH2-、-CH2NH-、-NHCH2CH2-、-CH2NHCH2-、-CH2CH2NH-、-NH(CH2)3-、-CH2NHCH2CH2-、-CH2CH2NHCH2-、或-CH2CH2CH2NH-；
    或者，Q3选自-CH2NH-。
  11. 根据权利要求1-10任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其选自式(II)或式(III)或式(IV)或式(V)或式(VI)化合物或其药学上可接受的盐，

    其中，R1、RA、RB、X1、X2、X3、X4、X5、X6、Q1、Q2、Q3、A、L、m、n、环B、和环Cy如权利要求1-10任意一项所定义。
  12. 根据权利要求1-11任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其选自：



  13. 根据权利要求1-12任意一项所述的式(I)化合物、其立体异构体、其互变异构体、或其药学上可接受的盐，其选自：



  14. 一种药物组合物，其包含权利要求1-13任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐；进一步地，还包括药学上可接受的辅料。
  15. 权利要求1-13任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求14所述的药物组合物在制备治疗p53蛋白相关疾病的药物中的用途；
    任选地，所述p53蛋白相关疾病为p53蛋白突变体相关疾病；
    任选地，所述p53蛋白突变体选自p53 Y220C；
    任选地，所述p53蛋白相关疾病选自癌症。
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