CN111757884A - 取代的大环吲哚衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的取代的大环吲哚衍生物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A和L如本文所定义，制备所述化合物的方法，可用于制备所述化合物的中间体化合物，包含所述化合物的药物组合物和组合产品，以及所述化合物作为唯一的药剂或与其它活性成分组合用于制备用于治疗或预防疾病，特别是过度增殖性病症的药物组合物的用途。

Description

取代的大环吲哚衍生物
背景
本发明涵盖通式(I)的大环吲哚衍生物，其通过抑制MCL-1与促凋亡蛋白的相互作用来抑制MCL-1的抗凋亡活性。
细胞凋亡，也称为程序性细胞死亡，是一种自然过程，其允许受损或有害细胞以受控方式死亡。该过程的异常导致不受限制的细胞增殖，因此是癌症的标志(Hanahan和Weinberg, 2011)。
细胞凋亡是由B细胞淋巴瘤2(BCL-2)家族的蛋白质高度控制的。这些蛋白质的特征在于它们的被称为BCL-2同源(BH)结构域(BH1-BH4)的保守区域(Korsmeyer，1999)，通过该保守区域它们彼此相互作用。BCL-2家族可分为诱导细胞死亡的促凋亡成员，包括BAX、BAK、BAD、BID、BIM、BMF、NOXA和PUMA，以及阻断细胞凋亡的抗凋亡成员，诸如BCL-2、BCL-XL、BCL-w、Bfl1-Al和髓样细胞白血病-1(MCL-1)(Adams和Cory，2007年)。BCL-2家族的这两个对手组的相对表达水平将决定细胞是否会凋亡。
MCL-1已被鉴定为癌症的重要治疗靶标。MCL-1在多种人类癌症中高度表达，且MCL-1基因座的扩增是人类癌症中最常见的体细胞遗传事件之一，进一步表明了其在恶性肿瘤发病机制中的核心地位(Beroukhim等人, 2010)。它的表达与癌症中异常的抗凋亡通路有关，从而导致癌细胞存活率提高、肿瘤发展(Zhou等人, 2001)和对抗癌疗法的抗性(Wertz等人, 2011)。已显示MCL-1蛋白在急性髓样白血病(Glaser等人，2012)、淋巴瘤(Kelly等人，2014)和多发性骨髓瘤(Zhang等人，2002)的模型中介导存活。许多化学疗法以及放射疗法都旨在诱导癌细胞的细胞凋亡。然而，在恶性细胞中，凋亡信号传导通常是异常的，导致不受控制的生长和治疗抗性。对细胞凋亡的一种关键抗性机制是上调或在遗传上扩增MCL-1。
MCI-1是癌症中细胞凋亡的主要抑制剂。MCL-1是抗凋亡BCI-2蛋白的最大成员。其表达受到严格控制，半衰期仅为1-4小时。凭借其BH-3结构域，MCL-1与仅包含BH-3的促凋亡蛋白(诸如BAK或BAX)紧密结合，并阻止它们诱导线粒体膜中的孔，从而阻断内在的凋亡途径。
因此，特异性抑制MCL-1与仅包含BH-3的促凋亡蛋白(例如BAK或BAX)的相互作用代表了一种非常诱人的诱导癌细胞中的细胞凋亡并解决对化学疗法、放射和新靶向药物的抗性的治疗原理。然而，从WO 2015/148854、US 2016/0106731、WO 2008/130970中，一些吲哚衍生物被称为MCL-1抑制剂。由于尚无抑制剂在临床上显示出效力，因此仍需要提供其它MCL-1抑制剂。
概述
现已发现，本发明的化合物有效抑制抗凋亡的BCL-2家族成员髓样细胞白血病-1(MCL-1)蛋白的活性，其数据已在生物学实验部分给出，并因此可能用于治疗或预防过度增殖性病症，例如癌症病症。
根据第一方面，本发明提供通式(I)的化合物：
Figure 143704DEST_PATH_IMAGE001
其中
A是
Figure 60844DEST_PATH_IMAGE002
或
Figure 840581DEST_PATH_IMAGE003
,
其中R6和R7与吡唑环的两个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和 R6所连接的氮原子一起形成9-元至16-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
或
A是
Figure 235790DEST_PATH_IMAGE004
，其中任选地一个或两个选自CR11、CR12和CR13的基团被氮原子代替，
其中R6和R10与苯基环的三个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和 R6所连接的氮原子一起形成9-元至16-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
R1和R2 各自独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基；
R3选自氢原子、卤素原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-烷硫基、-S(O)-(C1-C3-烷基)、-S(O)2-(C1-C3-烷基)、C1-C3-卤代烷氧基、C1-C3-卤代烷硫基和C3-C5-环烷基；
R4选自芳基和杂芳基，它们各自未被取代或被一、二、三、四或五个取代基取代，并且每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-硫代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、(C1-C3)-卤代烷基-S-基团和C3-C5-环烷基；
L是基团-(CH2)m-E-，其中任何CH2基团未被取代或被一个或两个取代基取代，并且每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、羟基、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基，或两个取代基任选地与它们的居间原子（intervening atom）一起形成饱和的或部分不饱和的3-6-元环烷基环、或具有1-2个独立地选自氧原子、硫原子、-S(O)-基团、-S(O)2-基团和-NR14-基团的杂原子的3-8-元饱和的或部分不饱和的杂环；
E是键、氧原子、硫原子、-S(O)-基团、-S(O)2-基团或-NR14-基团并构成与R4的连接单元；
m是2、3或4；
R5选自COOH基团、
Figure 112480DEST_PATH_IMAGE005
基团、-C(O)-NHS(O)2(C1-C6-烷基)基团、-C(O)-NHS(O)2(C3-C6-环烷基)基团、-C(O)-NHS(O)2(芳基)基团、-C(O)-NHS(O)2(CH2)sNHCO(C1-C6-烷基)基团、-C(O)-NHS(O)2(CH2)sNHCO(C3-C6-环烷基)基团和-C(O)-NHS(O)2(CH2)sNHCO(芳基)基团；
s是0、1或2；
-R6-R7-是#-(CH2)n-(B)t-CR22R23-##或#-(C2-C9-亚烯基)-(B)t-CR22R23-##,
其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；并且
其中一个或多个-CH2-基团可以未被取代或被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、NR16R17基团、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基和(杂环烷基)-(C1-C3-亚烷基)-基团；
-R6-R10-是#-(CH2)n-(B)t-CR22R23-##或#-(C2-C9-亚烯基)-(B)t-CR22R23-##，其中一个或多个-CH2-基团被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、NR16R17基团、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基和C1-C3-卤代烷氧基，其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R10取代基的苯基基团的碳原子的连接点；
如果B 选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R15)-，则n是2、3、4、5、6、7、8或9，并且
如果B 选自-C(O)NR15-基团和-NR15C(O)-基团，则n是1、2、3、4、5、6、7或8，并且
如果B 选自-N(R15)-C(=O)-N(R15)-基团、-O-C(=O)-N(R15)-基团和-N(R15)-C(=O)-O-基团，则n是0、1、2、3、4、5、6或7；
t是1；
其中为变量n和t选择的整数，与亚甲基CR22R23以及吡唑和吲哚基团的其它非可变原子一起导致形成独立地来自变量A1、A2或A3的选择的9-元至16-元环；
B独立地选自-C(O)NR15-基团、-NR15C(O)-基团、-N(R15)-基团、-N(R15)-C(=O)-N(R15)-基团、-O-C(=O)-N(R15)-基团、-N(R15)-C(=O)-O-基团、-O-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-；
R8选自氢原子、
C1-C6-烷基，其未被取代或被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素原子、羟基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、杂环烷基和NR21R22基团；
C1-C3-卤代烷基、
C3-C6-环烷基和
C1-C6-烷基，其中一个或两个不直接相邻的碳原子独立地被选自-O-和-NH-的杂原子代替；
R9 选自氢原子、
C1-C4-烷基、
C1-C3-羟基烷基、
C1-C4-卤代烷基、
C1-C4-卤代烷基-NH-C(O)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
C2-C6-卤代烯基、
C1-C6-烷基-O-基团、
C1-C4-卤代烷氧基、
C1-C6-烷基-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C3-C7)-环烷基、
(C3-C7)-环烷基-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
苯基-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
苯基-(C1-C3-亚烷基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
R18-(亚苯基)-(C1-C3-亚烷基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
R18-(亚苯基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
R18-(亚苯基)-(亚杂芳基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R18)-(亚杂环烷基)-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R18)-(亚杂环烷基)-(亚苯基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(杂环烯基)-(亚苯基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R18)-(亚杂芳基)-(C1-C3-亚烷基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R18)-(亚杂芳基)-(亚苯基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R19)-S(O)2-(亚苯基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R19)-S(O)2-NH-(亚苯基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R19)-S(O)2-NH-(亚苯基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R19)-S(O)2-N(C1-C6-烷基)-(亚苯基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R19)-S(O)2-(亚杂环烷基)-(亚苯基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R18)-(亚杂环烷基)-(亚杂芳基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R19)-(亚杂芳基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R18)-(亚杂芳基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R19)-S(O)2-(亚杂芳基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R19)-S(O)2-(亚杂环烷基)-(亚杂芳基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
NR20R21-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C1-C3-烷基)-NH-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C1-C3-卤代烷基)-(C1-C3-亚烷基)-NH-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C1-C3-卤代烷基)-NH-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C1-C3-烷基)-NH-C(O)-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C1-C3-烷基)-NR15-C(O)-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C1-C3-烷基)-C(O)-NH-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C1-C3-烷基)-C(O)-NR15-(C1-C3-亚烷基)-基团、
Figure 934942DEST_PATH_IMAGE006
基团和
Figure 201975DEST_PATH_IMAGE007
基团，其中苯基环未被取代或被卤素原子、羟基或C1-C3-烷氧基取代并且
杂环烷基未被取代或被氧代(=O)基团取代或未被取代或被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基,
或R8和R9一起形成任选地包含一或两个独立地选自-O-和-NR14-的杂原子的5-元或6-元环；
R11和R13 各自独立地选自氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基；
R12 选自氢原子、C1-C3-烷氧基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基和NR16R17基团；
R14是氢原子或C1-C3-烷基；
R15独立地选自氢原子、
C1-C6-烷基
其未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-羟基烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、杂环烷基、芳基、(R18)-(亚杂环烷基)-(亚芳基)-O-基团、(杂环烷基)-(亚芳基)-O-基团、芳基-O-基团、芳基-(C1-C3-亚烷基)-O-基团、(R19)-S(O)2-亚芳基-O-基团、(R19)S(O)2-亚杂环烷基-亚芳基-O-基团、芳基-亚杂芳基-O-基团、芳基-亚杂芳基-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、杂环烷基-(C1-C3-亚烷基)-C(O)-基团、杂环烷基-NH-C(O)-基团、芳基-(C1-C3-亚烷基)-NH-C(O)-基团、亚杂环烷基-(C1-C3-亚烷基)-S(O)2-基团和亚杂环烷基-亚杂芳基-S(O)2-基团；
C1-C3-亚烷基-C(O)-基团、
杂环烷基-(C1-C3-亚烷基)-C(O)-基团、
杂环烷基-(C1-C3-亚烷基)-S(O)2-基团、
杂环基-NH-C(O)-基团、
杂环烷基-(C1-C3-亚烷基)-NH-C(O)-基团、
芳基-(C1-C3-亚烷基)-NH-C(O)-基团，其未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基；
杂环烷基-亚杂芳基-S(O)2-基团、
苯基、
基团
Figure 400876DEST_PATH_IMAGE008
、
基团
Figure 69754DEST_PATH_IMAGE009
和
基团
Figure 63118DEST_PATH_IMAGE010
，
其中$是与R15所连接的氮原子的连接点；
或R15和R22一起，包括它们所连接的原子，可以形成5-元或6-元环，二者任选地包含一或两个另外的独立地选自-O-和-NR14-的杂原子；
R16和R17 各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C5-环烷基、C1-C3-烷基-C(O)-基团、C1-C3-烷基S(O)2-基团和C1-C3-烷基-O-C(=O)-基团；
R18 选自氢原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C3-烷氧基、R21OC(O)-(C1-C3-亚烷基)-基团、-C(O)OR21基团、-C(O)NR20R21基团、(C1-C3-烷基)-O-(C1-C3-亚烷基)-C(O)-基团、(C1-C6-烷基)-C(O)-基团和C3-C6-环烷基-C(O)-基团；
R19 选自C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基和NR20R21基团；
R20和R21 各自独立地选自氢原子和C1-C6-烷基；
R22独立地选自
卤素原子、
C1-C6-烷基
其未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、NR16R17基团、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-羟基烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、杂环烷基、芳基、(R18)-(亚杂环烷基)-(亚芳基)-O-基团、(杂环烷基)-(亚芳基)-O-基团、芳基-O-基团、芳基-(C1-C3-亚烷基)-O-基团、(R19)-S(O)2-亚芳基-O-基团、(R19)S(O)2-亚杂环烷基-亚芳基-O-基团、芳基-亚杂芳基-O-基团、芳基-亚杂芳基-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、杂环烷基-(C1-C3-亚烷基)-C(O)-基团、杂环烷基-NH-C(O)基团、芳基-(C1-C3-亚烷基)-NH-C(O)-基团、亚杂环烷基-(C1-C3-亚烷基)-S(O)2-基团和亚杂环烷基-亚杂芳基-S(O)2-基团；
C1-C3-烷基-C(O)-基团、
C3-C6-环烷基、
芳基、
杂环烷基和
杂芳基；
其中R22的任何杂环烷基可以任选地自身被C1-C3-烷基或一或两个卤素原子进一步取代；
R23独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基，
或
R22和R23与它们所连接的碳原子一起形成3-元至6-元碳环或包含一或两个选自氮、氧和硫的杂原子的3-元至6-元杂环；
或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
附图简述
图1 (FIG. 1)： 显示了在免疫受损的小鼠中的皮下生长的AMO-1多发性骨髓瘤细胞的肿瘤生长与未治疗的动物(媒介物)和用不同浓度的化合物实施例47治疗的组(n＝10只动物/组)的比较。
图2 (FIG. 2)： 显示了在免疫受损的小鼠中的皮下生长的MOLP-8多发性骨髓瘤细胞的肿瘤生长与未治疗的动物(媒介物)和用不同浓度的化合物实施例47治疗的组(n＝10只动物/组)的比较。
图3 (FIG. 3)： 显示了在免疫受损的小鼠中的皮下生长的SU-DHL 10 GC-DLBCL细胞的肿瘤生长与未治疗的动物(媒介物)和用不同浓度的化合物实施例47治疗的组(n＝10只动物/组)的比较。
图4 (FIG. 4)： 显示了与实施例47络合的MBP-MCL1的P21212晶种。
图5 (FIG. 5)： 显示了轮廓为1σ的与MBP-MCL1络合的实施例47的2Fo-Fc密度。
图6 (FIG. 6)： 显示了与MBP-MCL1络合的实施例47的结构。
为了清楚起见，仅显示了配体非氢原子。碳原子C7明确地具有(R)-构型，并且由C4-C38轴定义的结合的阻转异构体是(R a )-构型。
详细描述
定义
术语“取代的”意指指定原子或基团上的一个或多个氢原子被来自指定基团的选择所代替，条件是在现有情况下不超过指定原子的正常化合价。取代基和/或变量的组合是允许的。
术语“任选地被取代的”意指取代基的数量可以等于或不同于零。除非另有说明，否则任选取代的基团可能被尽可能多的任选取代基取代，这些任选取代基可以通过用非氢取代基代替任何可用碳或氮原子上的氢原子来容纳。通常，当存在时，任选的取代基的数量可以是1、2、3、4或5，特别是1、2或3。
当根据本发明的化合物中的基团被取代时，除非另有说明，否则所述基团可以被取代基单取代或多取代。在本发明的范围内，重复出现的所有基团的含义彼此独立。根据本发明的化合物中的基团可以被一、二、三、四或五个相同或不同的取代基取代，特别是被一、二或三个取代基取代。
术语“氧代”、“氧代基团”或“氧代取代基”意指双连接的氧原子=O。氧代可以连接到具有适当化合价的原子上，例如饱和碳原子或硫原子上。例如但不限于，一个氧代基团可以连接到碳原子上，导致形成羰基C(=O)，或者两个氧代基团可以连接到一个硫原子上，导致形成磺酰基–S(=O)2。
术语“环取代基”意指连接到芳族或非芳族环上的取代基，其代替了环上的可用氢原子。
如果复合取代基由多于一个部分组成，例如(C1-C4-烷氧基)-(C1-C4-烷基)-，则给定部分的位置可以在所述复合取代基的任何合适的位置，即C1-C4-烷氧基部分可以连接至所述(C1-C4-烷氧基)-(C1-C4-烷基)-基团的C1-C4-烷基部分的任何碳原子。这样的复合取代基的开始或末端的连字符表示所述复合取代基与分子其余部分的连接点。如果包含碳原子和任选地一个或多个杂原子（诸如氮、氧或硫原子）的环被取代基取代，则所述取代基可以结合至所述环的任何合适的位置，可以结合至合适的碳原子和/或结合至合适的杂原子。
当在说明书中使用时，术语“包含”包括“由...组成”，但不必然具有“由...组成”指示的范围。
如果在本文中有任何项目被称为“如本文所述”，则意指可以在本文中的任何地方提及该项目。
如果在本文中有任何项目被称为说明书中的“上文”，则其指示在说明书中的任何前述页面或相同页面之前中做出的任何相应公开。
如果在本文中有任何项目被称为说明书中的“下文”，则其指示在说明书中的任何后续页面或相同页面之后中做出的任何相应公开。
本文中提到的术语具有以下含义：
术语“卤素原子”意指氟、氯、溴或碘原子，特别是氟、氯或溴原子。
术语“C1-C8-烷基-”意指具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链或支链的饱和的烃基，例如，甲基-、乙基-、丙基-、异丙基-、正丁基-、异丁基-、仲丁基-、叔丁基-、正戊基-、异戊基-、2-甲基丁基-、1-甲基丁基-、1-乙基丙基-、1,2-二甲基丙基-、新戊基-、1,1-二甲基丙基-、正己基-、4-甲基戊基-、3-甲基戊基-、2-甲基戊基-、1-甲基戊基-、2-乙基丁基-、1-乙基丁基-、3,3-二甲基丁基-、2,2-二甲基丁基-、1,1-二甲基丁基-、2,3-二甲基丁基-、1,3-二甲基丁基-、1,2-二甲基丁基-、正庚基-、5-甲基己基-、4-甲基己基-、2-甲基己基-、1-甲基己基-、2-乙基戊基-、1-乙基戊基-、3,3-二甲基戊基-、2,2-二甲基戊基-、1,1-二甲基戊基-、2,3-二甲基戊基-、1,3-二甲基戊基-、1,2-二甲基戊基-、正辛基-、6-甲基庚基-、4-甲基庚基-、2-甲基庚基-、1-甲基庚基-、2-乙基己基-、1-乙基己基-、3,3-二甲基己基-、2,2-二甲基己基-、1,1-二甲基己基-、2,3-二甲基己基-、1,3-二甲基己基-、1,2-二甲基己基-基团或其异构体。优选地，所述基团具有1、2、3、4、5或6个碳原子(“C1-C6-烷基-”)，例如，甲基-、乙基-、正丙基-、异丙基-、正丁基-、异丁基-、仲丁基-、叔丁基-、正戊基-、异戊基-、2-甲基丁基-、1-甲基丁基-、1-乙基丙基-、1,2-二甲基丙基-、新戊基-、1,1-二甲基丙基-、正己基-、4-甲基戊基-、3-甲基戊基-、2-甲基戊基-、1-甲基戊基-、2-乙基丁基-、1-乙基丁基-、3,3-二甲基丁基-、2,2-二甲基丁基-、1,1-二甲基丁基-、2,3-二甲基丁基-、1,3-二甲基丁基-或1,2-二甲基丁基，或其异构体。更优选地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷基-”)，例如，甲基-、乙基-、正丙基-、异丙基-、正丁基-、异丁基-、仲丁基-或叔丁基-基团，1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基-”)，例如，甲基-、乙基-、正丙基-或异丙基，或1或2 个碳原子(“C1-C2-烷基-”)，例如，甲基、乙基。
如果烷基作为二价“C1-C6-亚烷基”基团放置在链中，则可以应用相同的定义。然后，如上所述的所有名称都将带有在其前面加上的“亚”，因此，例如，“戊基”变为二价的“亚戊基”基团。另外，术语“C1-C6-杂烷基”指其中一个或多个碳原子已被选自N、O、S或P的原子代替的C1-C6-烷基，所述原子如本文所述被取代以满足原子化合价要求。
术语“C2-C6-亚烷基”意指具有2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的饱和的二价烃链(或“系链”), 例如, -CH2-CH2-(“亚乙基”或“C2-亚烷基”)，-CH2-CH2-CH2-、-C(H)(CH3)-CH2-或–C(CH3)2- (“亚丙基”或“C3-亚烷基”)，或，例如–CH2-C(H)(CH3)-CH2-、–CH2-C(CH3)2-、-CH2-CH2-CH2-CH2- (“亚丁基”或“C4-亚烷基”), “C5-亚烷基”, 例如, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (“亚正戊基”)，或“-C6-亚烷基-”, 例如, –CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (“亚正己基”)或-C(CH3)2-C(CH3)2基团。
术语“羟基-(C1-C6-烷基)-”意指直链或支链的饱和的烃基，其中如上文定义的“C1-C6-烷基-”的一个或多个氢原子各自被羟基代替，例如，羟基甲基-、1-羟基乙基-、2-羟基乙基-、1,2-二羟基乙基-、3-羟基丙基-、2-羟基丙基-、2,3-二羟基丙基-、1,3-二羟基丙烷-2-基-、3-羟基-2-甲基-丙基-、2-羟基-2-甲基-丙基-或1-羟基-2-甲基-丙基-基团。特别地，羟基烷基意指直链或支链的饱和的一价烃基具有1、2或3个碳原子，其中1个氢原子被羟基代替，例如羟基甲基-、1-羟基乙基-、2-羟基乙基-、3-羟基丙基-、2-羟基丙基-、1-羟基丙基-、2-羟基-2-甲基-乙基。
术语“C1-C6-卤代烷基”意指直链或支链的饱和的一价烃基，其中术语“C1-C6-烷基”如上文所定义并且其中一个或多个氢原子被卤素原子相同地或不同地代替。优选地，所述卤素原子是氟原子。所述C1-C6-卤代烷基，特别是C1-C3-卤代烷基是，例如，氟甲基-、二氟甲基-、三氟甲基-、2-氟乙基-、2,2-二氟乙基-、2,2,2-三氟乙基-、五氟乙基-、3,3,3-三氟丙基-或1,3-二氟丙烷-2-基。
术语“C1-C6-烷氧基”意指式(C1-C6-烷基)-O-的直链或支链的饱和的一价基团、其中术语“C1-C6-烷基”如上文所定义, 例如甲氧基-、乙氧基-、正丙氧基-、异丙氧基-、正丁氧基-、仲丁氧基-、异丁氧基-、叔丁氧基-、戊氧基-、异戊氧基-或正己氧基-，或其异构体。
术语“C1-C6-烷硫基”或“C1-C6-硫代烷基”意指式(C1-C6-烷基)-S-的直链或支链的饱和的一价基团，其中术语“C1-C6-烷基”如上文所定义, 例如甲基硫基-、乙基硫基-、正丙基硫基-、异丙基硫基-、正丁基硫基-、仲丁基硫基-、异丁基硫基-、叔丁基硫基-、戊基硫基-、异戊基硫基-或正己基硫基，或其异构体。
术语“C1-C6-卤代烷氧基”意指如上文定义的直链或支链的饱和的一价C1-C6-烷氧基，其中一个或多个氢原子被卤素原子相同地或不同地代替。优选地，所述“C1-C6-卤代烷氧基-”中的卤素原子是氟，导致本文中称为“C1-C6-氟代烷氧基-”的基团。代表性的C1-C6-氟代烷氧基包括，例如，-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3和-OCH2CF3。
术语“C1-C6-卤代烷硫基”或“C1-C6-卤代硫代烷基”或“C1-C6-卤代烷基-S-“意指如上文定义的直链或支链的饱和的一价C1-C6-烷硫基，其中一个或多个氢原子被卤素原子相同地或不同地代替。优选地，所述“C1-C6-卤代烷硫基-”中的卤素原子是氟。
术语“C2-C6-烯基-”意指直链或支链的一价烃基团，其含有一个或多个双键并且具有2、3、4、5或6个碳原子，优选2、3或4个碳原子(“C2-C4-烯基-”)或2或3个碳原子(“C2-C3-烯基-”)，应理解的是，在所述烯基-基团含有超过一个双键的情况下，则所述双键可以彼此隔开或共轭。代表性的烯基包括，例如，乙烯基-、丙-2-烯基-、(E)-丙-1-烯基-、(Z)-丙-1-烯基-、异-丙烯基-、丁-3-烯基-、(E)-丁-2-烯基-、(Z)-丁-2-烯基-、(E)-丁-1-烯基-、(Z)-丁-1-烯基-、2-甲基丙-2-烯基-、1-甲基丙-2-烯基-、2-甲基丙-1-烯基-、(E)-1-甲基丙-1-烯基-、(Z)-1-甲基丙-1-烯基-、丁-1,3-二烯基-、戊-4-烯基-、(E)-戊-3-烯基-、(Z)-戊-3-烯基-、(E)-戊-2-烯基-、(Z)-戊-2-烯基-、(E)-戊-1-烯基-、(Z)-戊-1-烯基-、3-甲基丁-3-烯基-、2-甲基丁-3-烯基-、1-甲基丁-3-烯基-、3-甲基丁-2-烯基-、(E)-2-甲基丁-2-烯基-、(Z)-2-甲基丁-2-烯基-、(E)-1-甲基丁-2-烯基-、(Z)-1-甲基丁-2-烯基-、(E)-3-甲基丁-1-烯基-、(Z)-3-甲基丁-1-烯基-、(E)-2-甲基丁-1-烯基-、(Z)-2-甲基丁-1-烯基-、(E)-1-甲基丁-1-烯基-、(Z)-1-甲基丁-1-烯基-、1,1-二甲基丙-2-烯基-、1-乙基丙-1-烯基-、1-丙基乙烯基-、1-异丙基乙烯基-、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基-、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基-、戊-1,4-二烯基-、己-5-烯基-、(E)-己-4-烯基-、(Z)-己-4-烯基-、(E)-己-3-烯基-、(Z)-己-3-烯基-、(E)-己-2-烯基-、(Z)-己-2-烯基-、(E)-己-1-烯基-、(Z)-己-1-烯基-、4-甲基戊-4-烯基-、3-甲基戊-4-烯基-、2-甲基戊-4-烯基-、1-甲基戊-4-烯基-、4-甲基戊-3-烯基-、(E)-3-甲基戊-3-烯基-、(Z)-3-甲基戊-3-烯基-、(E)-2-甲基戊-3-烯基-、(Z)-2-甲基戊-3-烯基-、(E)-1-甲基戊-3-烯基-、(Z)-1-甲基戊-3-烯基-、(E)-4-甲基戊-2-烯基-、(Z)-4-甲基戊-2-烯基-、(E)-3-甲基戊-2-烯基-、(Z)-3-甲基戊-2-烯基-、(E)-2-甲基戊-2-烯基-、(Z)-2-甲基戊-2-烯基-、(E)-1-甲基戊-2-烯基-、(Z)-1-甲基戊-2-烯基-、(E)-4-甲基戊-1-烯基-、(Z)-4-甲基戊-1-烯基-、(E)-3-甲基戊-1-烯基-、(Z)-3-甲基戊-1-烯基-、(E)-2-甲基戊-1-烯基-、(Z)-2-甲基戊-1-烯基-、(E)-1-甲基戊-1-烯基-、(Z)-1-甲基戊-1-烯基-、3-乙基丁-3-烯基-、2-乙基丁-3-烯基-、1-乙基丁-3-烯基-、(E)-3-乙基丁-2-烯基-、(Z)-3-乙基丁-2-烯基-、(E)-2-乙基丁-2-烯基-、(Z)-2-乙基丁-2-烯基-、(E)-1-乙基丁-2-烯基-、(Z)-1-乙基丁-2-烯基-、(E)-3-乙基丁-1-烯基-、(Z)-3-乙基丁-1-烯基-、2-乙基丁-1-烯基-、(E)-1-乙基丁-1-烯基-、(Z)-1-乙基丁-1-烯基-、2-丙基丙-2-烯基-、1-丙基丙-2-烯基-、2-异丙基丙-2-烯基-、1-异丙基丙-2-烯基-、(E)-2-丙基丙-1-烯基-、(Z)-2-丙基丙-1-烯基-、(E)-1-丙基丙-1-烯基-、(Z)-1-丙基丙-1-烯基-、(E)-2-异丙基丙-1-烯基-、(Z)-2-异丙基丙-1-烯基-、(E)-1-异丙基丙-1-烯基-、(Z)-1-异丙基丙-1-烯基-、己-1,5-二烯基-和1-(1,1-二甲基乙基-)乙烯基。优选地, 所述基团是乙烯基-或丙-2-烯基。
如果烯基作为二价“C1-C6-亚烯基”基团放置在链中，则可以应用相同的定义。然后，如上所述的所有名称都将带有在其前面加上的“亚”，因此，例如，“戊烯基”变为二价“亚戊烯基”基团。
术语“C2-C6-卤代烯基-”意指直链或支链的烃基，其中如上文定义的“C2-C6-烯基-”的一个或多个氢原子各自被卤素原子相同地或不同地代替。优选地，所述卤素原子是氟，导致本文中称为“C2-C6-氟代烯基-”的基团。代表性的C2-C6-氟代烯基-基团包括，例如，-CH=CF2、-CF=CH2、-CF=CF2、-C(CH3)=CF2、-CH=C(F)-CH3、-CH2-CF=CF2和-CF2-CH=CH2。
术语“C2-C6-炔基-”意指直链或支链的一价烃基，其含有一个或多个三键并且其含有2、3、4、5或6个碳原子，优选2、3或4个碳原子(“C2-C4-炔基-”)或2或3个碳原子(“C2-C3-炔基-”)。代表性的C2-C6-炔基-基团包括，例如，乙炔基-、丙-1-炔基-、丙-2-炔基-、丁-1-炔基-、丁-2-炔基-、丁-3-炔基-、戊-1-炔基-、戊-2-炔基、戊-3-炔基-、戊-4-炔基-、己-1-炔基-、己-2-炔基-、己-3-炔基-、己-4-炔基-、己-5-炔基-、1-甲基丙-2-炔基-、2-甲基丁-3-炔基-、1-甲基丁-3-炔基-、1-甲基丁-2-炔基-、3-甲基丁-1-炔基-、1-乙基丙-2-炔基-、3-甲基戊-4-炔基-、2-甲基戊-4-炔基-、1-甲基戊-4-炔基-、2-甲基戊-3-炔基-、1-甲基戊-3-炔基-、4-甲基戊-2-炔基-、1-甲基戊-2-炔基-、4-甲基戊-1-炔基-、3-甲基戊-1-炔基-、2-乙基丁-3-炔基-、1-乙基丁-3-炔基-、1-乙基丁-2-炔基-、1-丙基丙-2-炔基-、1-异丙基丙-2-炔基-、2,2-二甲基丁-3-炔基-、1,1-二甲基丁-3-炔基-、1,1-二甲基丁-2-炔基-和3,3-二甲基丁-1-炔基-基团。优选地, 所述炔基-基团是乙炔基-、丙-1-炔基-或丙-2-炔基。
术语“C3-C10-环烷基-”意指饱和的单环或双环烃环，其含有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子(“C3-C10-环烷基-”)。所述C3-C10-环烷基-基团可以是，例如，单环烃环, 例如, 环丙基-、环丁基-、环戊基-、环己基-或环庚基-，或双环烃环，诸如 十氢萘基-。优选地，所述烃环是单环的并含有3、4、5、6或7个碳原子(“C3-C7-环烷基-”)，例如，环丙基-、环丁基-、环戊基-、环己基-或环庚基-基团，或所述烃环是单环的并含有3、4、5或6个碳原子(“C3-C6-环烷基-”), 例如，环丙基-、环丁基-、环戊基-或环己基。环烷基可以如在其中使用该术语的相应部分所定义的那样被任选地取代。
术语“C4-C8-环烯基”意指一价单环或双环烃环，其含有4、5、6、7或8个碳原子和一个双键。具体地，所述环含有4、5或6个碳原子(“C4-C6-环烯基”)。所述C4-C8-环烯基是例如单环烃环，例如, 环丁烯基-、环戊烯基-、环己烯基-、环庚烯基-或环辛烯基，或双环烃环，例如，双环[2.2.1]庚-2-烯基-或双环[2.2.2]辛-2-烯基。
术语“4-至10-元杂环烷基-”意指饱和的单环或双环烃环，其含有3、4、5、6、7、8或9个碳原子并且其含有可以相同或不同的1、2、3或4个杂原子，所述杂原子优选选自氧、氮或硫，并且其中碳原子和杂原子加起来总共最多4、5、6、7、8、9或10个环原子，所述杂环烷基-基团可以经由任何一个碳原子或(如果存在)氮原子连接到分子的其余部分。如下文定义的“杂螺环烷基-”、“杂双环烷基-”和“桥连的杂环烷基-”也包括在该定义的范围内。
优选地，所述“4-至10-元杂环烷基-”基团是单环的并含有3、4、5或6个碳原子和一或两个上述杂原子，加起来总共最多4、5、6或7个环原子(“4-至7-元单环杂环烷基-”)，或含有3、4或5个碳原子和一或两个上述杂原子，加起来总共最多4、5或6个环原子(“4-至6-元单环杂环烷基-”)，或含有3、4或5个碳原子和一或两个上述杂原子，加起来总共最多5或6个环原子 (“5-至6-元单环杂环烷基-”)；所述杂环烷基-基团可以经由任何一个碳原子或(如果存在)氮原子连接到分子的其余部分。
示例性地，但不限于此，所述“4-至7-元单环杂环烷基-”可以是4-元环，“4-元杂环烷基-”基团，诸如氮杂环丁烷基-或氧杂环丁烷基；或5-元环，“5-元杂环烷基-”基团，诸如四氢呋喃基-、二氢间二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)-、吡咯烷基-、咪唑烷基-、吡唑烷基-或吡咯啉基；或6-元环，“6-元杂环烷基-”基团，诸如四氢吡喃基-、哌啶基-、吗啉基-、3-氧代吗啉-4-基, 二噻烷基-、硫代吗啉基-或哌嗪基；或7-元环，“7-元杂环烷基-”基团，诸如例如氮杂环庚烷基-、二氮杂环庚烷基-或氧杂环庚烷基。杂环烷基可以被C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、羟基、卤素或羰基取代一次或多次。
术语“5-至7-元杂环烯基”意指总共具有5、6或7个环原子的单环不饱和非芳族杂环，其含有一个或两个双键和一个或两个相同或不同来自系列N、O、S的环杂原子；所述杂环烯基可以通过任何一个碳原子或(如果存在)氮原子连接到分子的其余部分。
所述杂环烯基是，例如，4H-吡喃基-、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基- , 2H-吡喃基-、二氢吡啶基-、四氢吡啶基-、2-氧代吡啶-1(2H)-基-、2,5-二氢-1H-吡咯基-、[1,3]二氧杂环戊烯基-、4H-[1,3,4]噻二嗪基-、2,5-二氢呋喃基-、2,3-二氢呋喃基-、2,5-二氢噻吩基-、2,3-二氢噻吩基-、4,5-二氢噁唑基-或4H-[1,4]噻嗪基。那些杂环烯基可以被羟基或甲氧基取代。
术语“稠合的杂环烷基”或“杂双环烷基-”意指总共具有6、7、8、9或10个环原子的双环饱和杂环，其中两个环共享两个相邻的环原子，“稠合的杂环烷基”含有一个或两个相同或不同的来自系列N、O、S的环杂原子；所述稠合的杂环烷基可以经由任何一个碳原子或(如果存在)氮原子连接到分子的其余部分。
所述稠合的杂环烷基或“杂双环烷基-”基团是，例如，氮杂双环[3.3.0]辛基-、氮杂双环[4.3.0]壬基-、二氮杂双环[4.3.0]壬基-、氧氮杂双环[4.3.0]壬基-、硫氮杂双环[4.3.0]壬基-或氮杂双环[4.4.0]癸基。
术语“芳基”意指苯基-、萘基-、5,6-二氢萘基-、7,8-二氢萘基-、5,6,7,8-四氢萘基-、茚满基-或茚基，其未被取代或被一、二、三、四或五个取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-硫代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、C1-C3-卤代硫代烷基、C3-C5-环烷基，特别是卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基和C1-C3-卤代烷氧基。
术语“杂芳基-”意指具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子的单环、双环或三环芳族环系统(“5-至14-元杂芳基-”基团)，优选5、6、9或10个环原子，并且其含有1、2、3或4个可以相同或不同的杂原子，所述杂原子选自氧、氮和硫。所述杂芳基-基团可以是5-元杂芳基，诸如, 例如, 噻吩基-、呋喃基-、吡咯基-、噁唑基-、噻唑基-、咪唑基-、吡唑基-、异噁唑基-、异噻唑基-、噁二唑基-、三唑基、噻二唑基-或四唑基；或6-元杂芳基，诸如，例如，吡啶基-、哒嗪基-、嘧啶基-、吡嗪基-或三嗪基；或苯并稠合的5-元杂芳基-基团，诸如，例如,苯并呋喃基-、苯并噻吩基-、苯并噁唑基-、苯并异噁唑基-、苯并咪唑基-、苯并噻唑基-、苯并三唑基-、吲唑基-、吲哚基-或异吲哚基；或苯并稠合的6-元杂芳基，诸如，例如，喹啉基-、喹唑啉基-、异喹啉基-、噌啉基-、酞嗪基-或喹喔啉基-；或另一双环基团，诸如, 例如, 吲嗪基-、嘌呤基-或蝶啶基；或三环杂芳基-基团，诸如，例如，咔唑基-、吖啶基-或吩嗪基。
优选地，“杂芳基-”是具有5或6个环原子并且包含至少一个杂原子的单环芳族环系统，所述杂原子如果多于一个，则它们可以相同或不同，所述杂原子选自氧、氮和硫(“5-至6-元单环杂芳基-”)，诸如，例如，噻吩基-、呋喃基-、吡咯基-、噁唑基-、噻唑基-、咪唑基-、吡唑基-、异噁唑基-、异噻唑基-、噁二唑基-、三唑基-、噻二唑基-、四唑基-、吡啶基-、哒嗪基-、嘧啶基-、吡嗪基-或三嗪基。
通常且除非另有说明，否则所述杂芳基-基团包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，术语吡啶基-包括吡啶-2-基-、吡啶-3-基和吡啶-4-基；术语噻吩基-包括噻吩-2-基-和噻吩-3-基。此外，所述杂芳基-基团可以经由任何一个碳原子或(如果适用的话)氮原子连接至分子的其余部分，例如吡咯-1-基-、吡唑-1-基-或咪唑-1-基-。
通常，并且除非另有说明，否则杂芳基或杂亚芳基包括其所有可能的异构形式，例如就与分子其余部分的连接点而言，互变异构体和位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，术语吡啶基-包括吡啶-2-基-、吡啶-3-基和吡啶-4-基；或术语噻吩基-包括噻吩-2-基-和噻吩-3-基。
特别地，杂芳基是吡啶基或嘧啶基或咪唑基，包括吡啶基的羟基取代，其导致例如2-羟基-吡啶基，其为2-氧代-2(1H)-吡啶基的互变异构形式。
在本文通篇使用的，例如，在“C1-C6-烷基-”、“C1-C6-卤代烷基-”、“C1-C6-烷氧基-”或“C1-C6-卤代烷氧基-”的定义的上下文中使用的术语“C1-C6”被理解为意指具有1至6的碳原子总数，即1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。进一步应理解，所述术语“C1-C6”被解释为公开其中包含的任何子范围，例如C1-C6 、C2-C5 、C3-C4 、C1-C2 、C1-C3 、C1-C4 、C1-C5 、C1-C6 ； 优选C1-C2 、C1-C3 、C1-C4 、C1-C5 、C1-C6 ；更优选C1-C4 ；在“C1-C6-卤代烷基-”或“C1-C6-卤代烷氧基-”的情况下甚至更优选C1-C2。
类似地，在本文通篇使用的，例如，在“C2-C6-烯基-”和“C2-C6-炔基-”的定义的上下文中使用的本文所用的术语“C2-C6”被理解为意指具有2至6的碳原子总数，即2、3、4、5或6个碳原子的烯基或炔基。进一步应理解所述术语“C2-C6”被解释为公开其中包含的任何子范围，例如, C2-C6 、C3-C5 、C3-C4 、C2-C3 、C2-C4 、C2-C5 ； 优选C2-C3。
此外，在本文通篇使用的，例如，在“C3-C7-环烷基-”的定义的上下文中使用的本文所用的术语“C3-C7”被理解为意指具有3至7的碳原子总数，即3、4、5、6或7 个碳原子的环烷基。进一步应理解所述术语“C3-C7”被解释为公开其中包含的任何子范围，例如, C3-C6 、C4-C5 、C3-C5 、C3-C4 、C4-C6、C5-C7 ； 优选C3-C6。
如本文所用，术语“离去基团”指在化学反应中被置换为稳定的物质（与其一起带有成键电子）的原子或原子团，其带有结合电子，例如通常形成阴离子。优选地，离去基团选自：卤素(特别是氯、溴或碘)、(甲基磺酰基)氧基-、[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基-、[(三氟甲基)磺酰基]氧基-、[(九氟丁基)磺酰基]氧基-、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基-、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基-、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基-、[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基-、
[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基-、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基-、
[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基-、(苯基磺酰基)氧基-和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基。
如本文所用，术语“保护基”是在用于制备通式(I)的化合物的中间体中连接至氧或氮原子的保护基。这样的基团例如通过各自羟基或氨基的化学修饰引入，以便在随后的化学反应中获得化学选择性。羟基和氨基的保护基团描述在例如T.W. Greene和P.G.M.Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 第4版, Wiley 2006中；更具体地，用于氨基的保护基可以选自取代的磺酰基，诸如甲磺酰基-、甲苯磺酰基-或苯基磺酰基；酰基，例如苯甲酰基-、乙酰基-或四氢吡喃酰基，或基于氨基甲酸酯的基团，诸如叔丁氧基羰基(Boc)。用于羟基的保护基可选自酰基，诸如苯甲酰基-、乙酰基-、新戊酰基-或四氢吡喃酰基，或可包括硅，如在例如叔丁基二甲基甲硅烷基-、叔丁基二苯基甲硅烷基-、三乙基甲硅烷基-或三异丙基甲硅烷基中。
术语“取代基”指一个基团，其“取代”在例如烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、杂环烯基、环烯基、芳基或杂芳基的任何原子上，代替其中的一个或多个氢原子。一方面，基团上的取代基独立地是任何一个单一的取代基，或为该取代基描述的两个或更多个允许的原子或原子团的任何组合。在另一方面，取代基本身可以被上述取代基中的任何一个取代。此外，如本文所用，短语“任选地被取代”意指未取代的(例如，被H取代)或被取代的。
应当理解，本文化合物的描述受本领域技术人员已知的化学键合原理的限制。因此，在一个基团可以被多个取代基中的一个或多个取代的情况下，选择这些取代基以符合关于化合价等的化学键合原理，并得到并非固有不稳定的化合物。例如，任何碳原子将与两个、三个或四个其它原子键合，与碳的四个价电子一致。
“对象”意指哺乳动物，包括但不限于人类或非人类哺乳动物，诸如牛、马、犬、绵羊，啮齿动物或猫科动物。
通式(I)的化合物可以作为同位素变体存在。因此，本发明包括通式(I)的化合物，特别是通式(I)的含氘化合物的一种或多种同位素变体。
本发明还包括本发明的化合物的所有合适的同位素变体。
化合物或试剂的术语“同位素变体”被定义为表现出构成这样的化合物的一种或多种同位素的非自然比例的化合物。
与同位素相关的表述“非自然比例”意指高于其自然丰度的该同位素的比例。要在此上下文中应用的同位素的自然丰度在“Isotopic Compositions of the Elements1997”, Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998中进行了描述。
本发明的化合物的同位素变体被定义为其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同于通常或主要存在于自然界中的原子质量的原子代替的本发明的化合物。
可以掺入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，诸如分别为2H (氘)、3H (氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。因此，除非另有说明，否则“氢”或“H”的叙述应理解为涵盖1H (氕)、2H (氘)和3H (氚)。本发明的化合物的某些同位素变体，例如其中掺入一种或多种放射性同位素如3H或14C 的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。由于其易于制备和可检测性，特别优选氚化的和碳-14，即14C同位素。此外，由于更高的代谢稳定性，例如，增加的体内半衰期或减少的剂量要求，用同位素如氘取代可以提供某些治疗上的优势，因此在某些情况下可能是优选的。本发明的化合物的同位素变体通常可以通过本领域技术人员已知的常规程序，例如通过说明性方法或通过以下实施例中所述的制备方法，使用合适试剂的适当同位素变体来制备。
关于本文所述的病症的治疗和/或预防，通式(I)的化合物的同位素变体优选包含氘(“通式(I)的含氘化合物”)。其中掺入一种或多种放射性同位素如3H或14C的通式(I)的化合物的同位素变体可用于例如药物和/或底物组织分布研究。这些同位素由于易于掺入和可检测性而特别优选。可以将发射正电子的同位素如18F或11C掺入通式(I)的化合物中。通式(I)的化合物的这些同位素变体可用于体内成像应用。通式(I)的含氘和含13C-的化合物可以在临床前或临床研究的背景下用于质谱分析中。
通式(I)的化合物的同位素变体通常可以通过本领域技术人员已知的方法，诸如本文的方案和/或实施例中描述的那些，通过用试剂的同位素变体(优选含氘试剂)代替所述试剂来制备。取决于所需的氘代位点，在某些情况下，可以将来自D2O的氘直接掺入化合物中或掺入可用于合成这样的化合物的试剂中。氘气也是将氘掺入分子的有用试剂。烯键和炔键的催化氘化是掺入氘的快速途径。金属催化剂(即 Pd、Pt和Rh)在氘气的存在下可用于将含烃官能团中的氢直接交换为氘。各种氘化试剂和合成构件可从公司商购获得，所述公司诸如例如C/D/N Isotopes, Quebec, Canada；Cambridge Isotope LaboratoriesInc., Andover, MA, USA；和CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, USA。
术语“通式(I)的含氘化合物”被定义为通式(I)的化合物，其中一个或多个氢原子被一个或多个氘原子代替，并且其中通式(I)的化合物的每个氘代位置处的氘的丰度高于氘的自然丰度(约为0.015％)。特别地，在通式(I)的含氘化合物中，在通式(I)的化合物的每个氘代位置处的氘的丰度在所述位置处高于10％、20％、30％、40％、50％、60%、70％或80％、优选高于90％、95％、96％或97％，甚至更优选高于98％或99％。应当理解，在每个氘代位置处的氘的丰度与其它氘代位置处的氘的丰度无关。
将一个或多个氘原子选择性地掺入通式(I)的化合物中可改变理化性质(诸如例如酸度[C. L. Perrin,等人, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490]、碱度[C. L.Perrin等人, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641]、亲脂性[B. Testa等人, Int. J.Pharm., 1984, 19(3), 271])和/或分子的代谢特征，并可能导致母体化合物与代谢物的比例或所形成的代谢物的量的改变。这样的改变可能导致某些治疗上的优势，因此在某些情况下可能是优选的。据报道，在代谢物比例发生变化的情况下，代谢率和代谢转换率降低(A. E. Mutlib等人, Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102)。对母体药物和代谢物的暴露的这些变化可能会对通式(I)的含氘化合物的药效学、耐受性和效力产生重要影响。在某些情况下，氘取代减少或消除了不需要的或有毒的代谢物的形成，并增强了所需代谢物的形成(例如, 奈韦拉平（Nevirapine）： A. M. Sharma等人, Chem. Res.Toxicol., 2013, 26, 410； 依法韦仑（Efavirenz）： A. E. Mutlib等人, Toxicol.Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102)。在其它情况下，氘化的主要作用是降低全身清除率。结果，化合物的生物学半衰期增加。潜在的临床益处将包括保持相似的全身暴露，降低峰值水平和增加谷值水平的能力。根据特定化合物的药代动力学/药效关系，这可能导致更低的副作用和增强的效力。ML-337 (C. J. Wenthur等人, J. Med. Chem., 2013, 56,5208)和奥当卡替（Odanacatib）(K. Kassahun等人, WO2012/112363)是这种氘效应的例子。还报道了另外一些情况，其中代谢率降低导致药物暴露增加而不改变全身清除率(例如, 罗非昔布： F. Schneider等人, Arzneim. Forsch. / Drug. Res., 2006, 56, 295；特拉匹韦(Telaprevir)： F. Maltais等人, J. Med. Chem., 2009, 52, 7993)。显示出这种作用的氘代药物可能具有降低的剂量要求(例如，更低的剂量数或更低的剂量以达到所需的作用)和/或可能产生更低的代谢物负荷。
通式(I)的化合物可能具有多个潜在的易代谢位点。为了优化对理化性质和代谢特性的上述影响，可以选择具有一定模式的一个或多个氘-氢交换的通式(I)的含氘化合物。特别地，通式(I)的含氘化合物的氘原子连接到碳原子上和/或位于通式(I)的化合物的是代谢酶（例如细胞色素P450）的攻击位点的那些位置上。
例如，在一些实施方案中，本发明涉及通式(I)的含氘化合物，例如：
Figure 879764DEST_PATH_IMAGE011
可以通过本领域技术人员众所周知的方法来制备这样的含氘化合物。特别地，这样的含氘的化合物可以由相应的烯烃制备，所述烯烃可以通过本领域技术人员已知的方法获得，所述方法如闭环易位反应，如在例如下文关于通式(I)的化合物的合成的一般描述中(分别在方案2c和2j的上下文中)所讨论的那样。
在本文中使用词语化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂化物等的复数形式时，这也应理解为意指单一化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂化物等。本文所用的术语“一个/种”意指一个/种或多个/种。
“稳定的化合物”或“稳定的结构”意指足够坚固以经受从反应混合物中分离到有用的纯度并配制成有效治疗剂的化合物。
本发明的化合物以及相应的式(II)的大环中间体通常仅由于围绕至少一个单键的旋转受限(这是由于它们的大环核心作为整体或甚至是开链前体的构象柔性有限)而具有手性。因此，本发明的化合物以及相应的大环中间体，如式(II)的大环中间体可以作为阻转异构体存在。在本文要求保护和公开的实施方案的特定情况(在式(I)的化合物以及各种中间体中均存在基团CR22R23时)下，只要R22和R23具有不同的含义并且以其要求保护的形式或作为合适的前体存在，例如已经在式(VII)和(VI)的起始原料的Suzuki偶联以得到式(V)的中间体后，在合成的不同阶段就可发生阻转异构现象。阻转异构体代表构象异构体的一个子类，它是由围绕单键的受限旋转引起的。构象异构体(称为阻转异构体)可以作为分离的物质被分离(IUPAC Gold book, http：//goldbook.iupac.org/A00511.html； Pure and Appl. Chem., 2009, 68, 2193-2222)。这种诱导的手性属于手性的轴向类型。根据所需的各种取代基的位置和性质，本发明的化合物以及相应的式(II)的大环中间体还任选地包含一个或多个不对称中心。一个或多个不对称碳原子可能以(R)或(S)构型存在，在单个不对称中心的情况下可导致外消旋混合物，且在多个不对称中心的情况下可导致非对映异构体混合物。因此，如上所述，具有上述阻转异构现象和另外的不对称中心的特征的本发明的化合物以及相应的式(II)的大环中间体也可以作为非对映异构体混合物存在。
优选的化合物是产生更理想的生物学活性的那些。本发明的化合物的分离的、纯的或部分纯化的异构体和立体异构体或外消旋或非对映异构体混合物也包括在本发明的范围内。这样的物质的纯化和分离可以通过本领域已知的标准技术来完成。
如果只有一种异构体(对映异构体)显示出所需的生物活性，而第二种异构体(对映异构体)没有活性，则优选的异构体是产生更理想的生物学活性的异构体。如果一种异构体(对映异构体/非对映异构体)显示出比另一种异构体(对映异构体/非对映异构体)更好的活性，则优选的异构体是产生更好生物活性的异构体。本发明的化合物的这些分离的、纯的或部分纯化的异构体或外消旋混合物也包括在本发明的范围内。这样的物质的纯化和分离可以通过本领域已知的标准技术来完成。
旋光异构体可通过根据常规方法拆分外消旋混合物而获得，例如，通过使用光学活性酸或碱形成非对映异构体盐或形成共价非对映异构体。合适的酸的例子是酒石酸、二乙酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可以根据其物理和/或化学差异，通过本领域已知的方法，例如通过色谱法或分步结晶，分离为它们各自的非对映异构体。然后从分离的非对映异构体盐中释放出光学活性碱或酸。分离旋光异构体的不同方法涉及使用手性色谱法(例如，使用手性相的HPLC柱)，进行或不进行常规衍生化，进行最佳地选择以最大化对映异构体的分离。使用手性相的合适的HPLC柱是可商购的，如由Daicel制造的那些，例如，Chiracel OD和Chiracel OJ，等等，这些都是常规上可选择的。进行或不进行衍生化的酶分离也是有用的。本发明的光学活性化合物同样可以通过利用光学活性原料、对映选择性催化反应和其它合适的方法进行手性合成而获得。
为了彼此区分不同类型的异构体，请参考IUPAC Rules Section E (Pure ApplChem 45, 11-30, 1976)。
本发明包括本发明的化合物的所有可能的立体异构体，其为单一的立体异构体，或为任何比例的所述立体异构体的任何混合物。本发明的化合物的单一立体异构体，例如单一对映异构体或单一非对映异构体的分离可以通过任何合适的方法，诸如例如色谱法，特别是手性色谱法来实现。
此外，本发明的化合物可以作为互变异构体而存在。例如，任何含有吡唑基团作为杂芳基的本发明的化合物都例如可以作为1H互变异构体或2H互变异构体或者甚至任何量的两种互变异构体的混合物存在，即：
Figure 616776DEST_PATH_IMAGE012
本发明包括本发明的化合物的所有可能的互变异构体，其为单一互变异构体，或任何比例的所述互变异构体的任何混合物。
此外，本发明的化合物可以作为N-氧化物存在，其定义是本发明的化合物中的至少一个氮被氧化。本发明包括所有这些可能的N-氧化物。
本发明的一个实施方案是式(I)的化合物及其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
本发明的另一个实施方案是式(I)的化合物及其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
本发明的另一个实施方案是式(I)的化合物及其盐，更具体地为胺盐，或有机酸盐，更具体地为二乙胺盐、乙酸盐或柠檬酸盐。
本发明还包括本发明的化合物的有用形式，如代谢物、水合物、溶剂化物、前药和盐，特别是药学上可接受的盐和/或共沉淀物。
本发明的化合物可以作为水合物或溶剂化物存在，其中本发明的化合物形成晶体，该晶体包含极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇的分子作为化合物的晶格的结构元素。极性溶剂，特别是水的分子可以与化合物的分子以化学计量比或非化学计量比存在。在化学计量的溶剂化物的情况下，例如分别为水合物、半水合物(半水合物)、一水合物、倍半水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物等溶剂化物或水合物是可能的。本发明包括所有这样的水合物或溶剂化物。
此外，本发明的化合物可以以游离形式存在，例如作为游离碱，或作为游离酸，或作为两性离子，或以盐的形式存在。所述盐可以是任何盐，有机或无机加成盐，特别是任何药学上可接受的有机或无机加成盐，其通常用于药学中，或用于例如分离或纯化本发明的化合物。
术语“药学上可接受的盐”意指本发明的化合物的无机或有机酸加成盐。例如，参见S. M. Berge,等人 “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。它包括如下所述的任何生理上可接受的盐。
根据本发明的化合物的生理上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、bisulfuric acid、磷酸和硝酸的盐或与有机酸，如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、海藻酸、马来酸、富马酸、D-葡萄糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸（hemisulfuric acid）和硫氰酸的盐。
“药学上可接受的阴离子”指常规酸的去质子化形式，诸如例如氢氧根、羧酸根、硫酸根、卤离子、磷酸根或硝酸根。
根据本发明的化合物的生理上可接受的盐还包含常规碱的盐，诸如，作为示例并且优选地，碱金属盐(例如锂、钠和钾盐)、碱土金属盐(例如钙、锶和镁盐)和从氨或具有1至16个C原子的有机胺(诸如，作为示例并且优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、1,6-己二胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三(羟甲基)氨基甲烷、氨基丙二醇、Sovak碱和1-氨基-2,3,4-丁三醇)衍生而来的铵盐。
另外，根据本发明的化合物可与季铵离子形成盐，该季铵离子可例如通过用诸如以下试剂将碱性含氮基团季铵化而获得：低级烷基卤化物，诸如烷基氯，例如甲基氯、乙基氯、丙基氯和丁基氯；诸如烷基溴，例如甲基溴、乙基溴、丙基溴和丁基溴；和诸如烷基碘；例如甲基碘、乙基碘、丙基碘和丁基碘；二烷基硫酸盐，诸如二甲基硫酸盐、二乙基硫酸盐、二丁基硫酸盐和二戊基硫酸盐，长链卤化物，诸如例如癸基氯、月桂基氯、肉豆蔻基氯和十八烷基氯、癸基溴、月桂基溴、肉豆蔻基溴和十八烷基溴、癸基碘、月桂基碘、肉豆蔻基碘和十八烷基碘，芳烷基卤化物，诸如苄基氯、苄基溴、苄基碘和苯乙基溴等。合适的季铵离子的实例是四甲基铵、四乙基铵、四(正丙基)铵、四(正丁基)铵或N-苄基-N,N,N-三甲基铵。
本发明包括本发明的化合物的所有可能的盐，其作为单一盐或作为任何比例的所述盐的任何混合物。
除非另有说明，否则与盐有关的化学名称或结构式的后缀，诸如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“x HCl”、“x CF3COOH”、“"x Na+”例如意指盐的形式，而该盐的化学计量未指定。
通过本文所述的制备和/或纯化方法获得的所公开的中间体或实施例化合物或其盐的溶剂化物和水合物可以任何比例形成。
此外，本发明包括本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其为单一多晶型物或作为任何比例的超过一种的多晶型物的混合物。
此外，本发明还包括根据本发明的化合物的前药。术语“前药”意指本身可以具有生物学活性或无活性，但是在它们在体内停留时间期间被转化(例如代谢或水解)为根据本发明的化合物的化合物。例如，前药可以是指定化合物的体内可水解酯的形式。本发明涵盖了在生物系统中转化为式(I)的化合物或其盐的式(I)的化合物及其盐的衍生物(生物前体或前药)。所述生物系统可以是例如哺乳动物有机体，特别是人类对象。生物前体例如通过代谢过程被转化为式(I)的化合物或其盐。
描述
根据第一方面，本发明提供式(I)的化合物
Figure 140161DEST_PATH_IMAGE013
其中
A是
Figure 570006DEST_PATH_IMAGE014
或
Figure 811631DEST_PATH_IMAGE015
,
其中R6和R7与吡唑环的两个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和 R6所连接的氮原子一起形成9-元至16-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
或
A是
Figure 647607DEST_PATH_IMAGE016
，其中任选地一个或两个选自CR11、CR12和CR13的基团被氮原子代替，
其中R6和R10与苯基环的三个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和 R6所连接的氮原子一起形成9-元至16-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
R1和R2 各自独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基；
R3选自氢原子、卤素原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-烷硫基、-S(O)-(C1-C3-烷基)、-S(O)2-(C1-C3-烷基)、C1-C3-卤代烷氧基、C1-C3-卤代烷硫基和C3-C5-环烷基；
R4选自芳基和杂芳基，它们各自未被取代或被一、二、三、四或五个取代基取代，并且每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-硫代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、(C1-C3)-卤代烷基-S-基团和C3-C5-环烷基；
L是基团-(CH2)m-E-，其中任何CH2基团未被取代或被一或二个取代基取代，并且每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、羟基、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基，或两个取代基任选地与它们的居间原子一起形成饱和的或部分不饱和的3-元至6-元环烷基环或具有1-2个独立地选自氧原子、硫原子、–S(O)-基团、-S(O)2-基团和-NR14-基团的杂原子的3-元至8-元饱和的或部分不饱和的杂环；
E是键、氧原子、硫原子、-S(O)-基团、-S(O)2-基团或-NR14-基团并构成与R4的连接单元；
m是2、3或4；
R5选自COOH基团、
Figure 291078DEST_PATH_IMAGE017
基团、-C(O)-NHS(O)2(C1-C6-烷基)基团、-C(O)-NHS(O)2(C3-C6-环烷基)基团、-C(O)-NHS(O)2(芳基)基团、-C(O)-NHS(O)2(CH2)sNHCO(C1-C6-烷基)基团、-C(O)-NHS(O)2(CH2)sNHCO(C3-C6-环烷基)基团和-C(O)-NHS(O)2(CH2)sNHCO(芳基)基团；
s是0、1或2；
-R6-R7-是#-(CH2)n-(B)t-CR22R23-##或#-(C2-C9-亚烯基)-(B)t-CR22R23-##，
其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；并且
其中一个或多个-CH2-基团可以未被取代或被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、NR16R17基团、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基和(杂环烷基)-(C1-C3-亚烷基)-基团；
-R6-R10-是#-(CH2)n-(B)t-CR22R23-##或#-(C2-C9-亚烯基)-(B)t-CR22R23-##，其中一个或多个-CH2-基团被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、NR16R17基团、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基和C1-C3-卤代烷氧基，其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R10取代基的苯基基团的碳原子的连接点；
如果B 选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R15)-，则n是2、3、4、5、6、7、8或9，并且
如果B 选自-C(O)NR15-基团和-NR15C(O)-基团，则n是1、2、3、4、5、6、7或8，并且
如果B 选自-N(R15)-C(=O)-N(R15)-基团、-O-C(=O)-N(R15)-基团和-N(R15)-C(=O)-O-基团，则n是0、1、2、3、4、5、6或7；
t是1；
其中为变量n和t选择的整数，与亚甲基CR22R23以及吡唑和吲哚基团的其它非可变原子一起导致形成独立地来自变量A1、A2或A3的选择的9-至16-元环；
B独立地选自-C(O)NR15-基团、-NR15C(O)-基团、-N(R15)-基团、-N(R15)-C(=O)-N(R15)-基团、-O-C(=O)-N(R15)-基团、-N(R15)-C(=O)-O-基团、-O-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-；
R8选自氢原子、
C1-C6-烷基，其未被取代或被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素原子、羟基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、杂环烷基和NR21R22基团；
C1-C3-卤代烷基、
C3-C6-环烷基和
C1-C6-烷基，其中一个或两个不直接相邻的碳原子独立地被选自-O-和-NH-的杂原子代替；
R9选自氢原子、
C1-C4-烷基、
C1-C3-羟基烷基、
C1-C4-卤代烷基、
C1-C4-卤代烷基-NH-C(O)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
C2-C6-卤代烯基、
C1-C6-烷基-O-基团、
C1-C4-卤代烷氧基、
C1-C6-烷基-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C3-C7)-环烷基、
(C3-C7)-环烷基-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
苯基-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
苯基-(C1-C3-亚烷基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
R18-(亚苯基)-(C1-C3-亚烷基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
R18-(亚苯基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
R18-(亚苯基)-(亚杂芳基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R18)-(亚杂环烷基)-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R18)-(亚杂环烷基)-(亚苯基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(杂环烯基)-(亚苯基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R18)-(亚杂芳基)-(C1-C3-亚烷基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R18)-(亚杂芳基)-(亚苯基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R19)-S(O)2-(亚苯基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R19)-S(O)2-NH-(亚苯基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R19)-S(O)2-NH-(亚苯基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R19)-S(O)2-N(C1-C6-烷基)-(亚苯基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R19)-S(O)2-(亚杂环烷基)-(亚苯基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R18)-(亚杂环烷基)-(亚杂芳基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R19)-(亚杂芳基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R18)-(亚杂芳基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R19)-S(O)2-(亚杂芳基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R19)-S(O)2-(亚杂环烷基)-(亚杂芳基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
NR20R21-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C1-C3-烷基)-NH-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C1-C3-卤代烷基)-(C1-C3-亚烷基)-NH-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C1-C3-卤代烷基)-NH-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C1-C3-烷基)-NH-C(O)-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C1-C3-烷基)-NR15-C(O)-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C1-C3-烷基)-C(O)-NH-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C1-C3-烷基)-C(O)-NR15-(C1-C3-亚烷基)-基团、
Figure 626244DEST_PATH_IMAGE018
基团和
Figure 355166DEST_PATH_IMAGE019
基团，其中苯基环未被取代或被卤素原子、羟基或C1-C3-烷氧基取代，并且
杂环烷基未被取代或被氧代(=O)基团取代或未被取代或被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基，
或R8和R9一起形成任选地包含1个或2个独立地选自–O-和-NR14-的杂原子的5-元或6-元环；
R11和R13 各自独立地选自氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基；
R12 选自氢原子、C1-C3-烷氧基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基和NR16R17基团；
R14是氢原子或C1-C3-烷基；
R15独立地选自氢原子、
C1-C6-烷基
其未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-羟基烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、杂环烷基、芳基、(R18)-(亚杂环烷基)-(亚芳基)-O-基团、(杂环烷基)-(亚芳基)-O-基团、芳基-O-基团、芳基-(C1-C3-亚烷基)-O-基团、(R19)-S(O)2-亚芳基-O-基团、(R19)S(O)2-亚杂环烷基-亚芳基-O-基团、芳基-亚杂芳基-O-基团、芳基-亚杂芳基-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、杂环烷基-(C1-C3-亚烷基)-C(O)-基团、杂环烷基-NH-C(O)-基团、芳基-(C1-C3-亚烷基)-NH-C(O)-基团、亚杂环烷基-(C1-C3-亚烷基)-S(O)2-基团和亚杂环烷基-亚杂芳基-S(O)2-基团；
C1-C3-亚烷基-C(O)-基团、
杂环烷基-(C1-C3-亚烷基)-C(O)-基团、
杂环烷基-(C1-C3-亚烷基)-S(O)2-基团、
杂环基-NH-C(O)-基团、
杂环烷基-(C1-C3-亚烷基)-NH-C(O)-基团、
芳基-(C1-C3-亚烷基)-NH-C(O)-基团，其未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基；
杂环烷基-亚杂芳基-S(O)2-基团、
苯基、
基团
Figure 496297DEST_PATH_IMAGE020
、
基团
Figure 994275DEST_PATH_IMAGE021
和
基团
Figure 765921DEST_PATH_IMAGE022
，
其中$是与R15所连接的氮原子的连接点；
或R15和R22一起，包括它们所连接的原子，可以形成5-元或6-元环，二者任选地包含1个或2个独立地选自-O-和-NR14-的另外的杂原子；
R16和R17 各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C5-环烷基、C1-C3-烷基-C(O)-基团、C1-C3-烷基S(O)2-基团和C1-C3-烷基-O-C(=O)-基团；
R18 选自氢原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C3-烷氧基、R21OC(O)-(C1-C3-亚烷基)-基团、-C(O)OR21基团、-C(O)NR20R21基团、(C1-C3-烷基)-O-(C1-C3-亚烷基)-C(O)-基团、(C1-C6-烷基)-C(O)-基团和C3-C6-环烷基-C(O)-基团；
R19 选自C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基和NR20R21基团；并且
R20和R21各自独立地选自氢原子和C1-C6-烷基；
R22独立地选自：
卤素原子、
C1-C6-烷基
其未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、NR16R17基团、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-羟基烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、杂环烷基、芳基、(R18)-(亚杂环烷基)-(亚芳基)-O-基团、(杂环烷基)-(亚芳基)-O-基团、芳基-O-基团、芳基-(C1-C3-亚烷基)-O-基团、(R19)-S(O)2-亚芳基-O-基团、(R19)S(O)2-亚杂环烷基-亚芳基-O-基团、芳基-亚杂芳基-O-基团、芳基-亚杂芳基-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、杂环烷基-(C1-C3-亚烷基)-C(O)-基团、杂环烷基-NH-C(O)-基团、芳基-(C1-C3-亚烷基)-NH-C(O)-基团、亚杂环烷基-(C1-C3-亚烷基)-S(O)2-基团和亚杂环烷基-亚杂芳基-S(O)2-基团；
C1-C3-烷基-C(O)-基团、
C3-C6-环烷基、
芳基、
杂环烷基和
杂芳基；
其中R22的任何杂环烷基可以任选地自身被C1-C3-烷基或一或二个卤素原子进一步取代；
R23独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基，
或
R22和R23与它们所连接的碳原子一起形成3-元至6-元碳环或包含一或二个选自氮、氧和硫的杂原子的3-元至6-元杂环；
或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
本发明的第一方面的其它实施方案
根据其它方面，本发明提供通式(I)的化合物： 其中
A是
Figure 716560DEST_PATH_IMAGE023
或
Figure 599065DEST_PATH_IMAGE024
,
其中R6和R7与吡唑环的两个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和 R6所连接的氮原子一起形成9-元至13-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
R1和R2 各自独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基；
R3选自氢原子、卤素原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基和C3-C5-环烷基；
R4选自芳基和杂芳基，它们各自未被取代或被一、二、三、四或五个取代基取代，并且每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基和C3-C5-环烷基；
L是基团-(CH2)m-E-，其中任何CH2基团未被取代或被一或二个取代基取代，并且每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、羟基、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基；
E是键、氧原子、硫原子或-NR14-基团并构成与R4的连接单元；
m是2、3或4；
R5选自COOH基团和
Figure 951549DEST_PATH_IMAGE025
基团；
-R6-R7-是#-(CH2)n-(B)t-CR22R23-##或#-(C2-C6-亚烯基)-(B)t-CR22R23-##，
其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；并且
其中一个或多个-CH2-基团可以未被取代或被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、NR16R17基团、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基和C1-C3-卤代烷氧基；
如果B 选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R15)-，则n是2、3、4、5或6，并且
如果B 选自-C(O)NR15-基团和-NR15C(O)-基团，则n是1、2、3、4或5，并且
如果B 选自-N(R15)-C(=O)-N(R15)-基团、-O-C(=O)-N(R15)-基团和-N(R15)-C(=O)-O-基团，则n是0、1、2、3或4；
t 是1
其中为变量n和t选择的整数，与亚甲基CR22R23以及吡唑和吲哚基团的其它非可变原子一起导致形成独立地来自变量A1或A2的选择的9-元或13-元环；
B独立地选自-C(O)NR15-基团、-NR15C(O)-基团、-N(R15)-基团、-N(R15)-C(=O)-N(R15)-基团、-O-C(=O)-N(R15)-基团、-N(R15)-C(=O)-O-基团、-O-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-；
R8选自氢原子、
C1-C6-烷基，其未被取代或被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素原子、羟基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、杂环烷基和NR20R21基团；
R9选自氢原子、
C1-C4-烷基、
C1-C3-羟基烷基、
C1-C4-卤代烷基、
C1-C4-卤代烷基-NH-C(O)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
C2-C6-卤代烯基、
C1-C6-烷基-O-基团、
C1-C4-卤代烷氧基、
C1-C6-烷基-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C1-C3-烷基)-NH-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C3-C7)-环烷基和
(C3-C7)-环烷基-O-(C1-C3-亚烷基)-基团；
R14是氢原子或C1-C3-烷基；
R15独立地选自氢原子、
C1-C6-烷基
其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-羟基烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、杂环烷基、芳基、(R18)-(亚杂环烷基)-(亚芳基)-O-基团、芳基-O-基团、芳基-(C1-C3-亚烷基)-O-基团、(R19)-S(O)2-亚芳基-O-基团、(R19)S(O)2-亚杂环烷基-亚芳基-O-基团和芳基-亚杂芳基-O-基团；
苯基、
基团
Figure 956414DEST_PATH_IMAGE026
、
基团
Figure 394349DEST_PATH_IMAGE027
和
基团
Figure 814966DEST_PATH_IMAGE028
，
其中$是与R15所连接的氮原子的连接点，
或R15和R22一起，包括它们所连接的原子，可以形成5-元或6-元环，二者任选地包含一或二个另外的独立地选自–O-和-NR14-的杂原子；
R16和R17 各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C5-环烷基、C1-C3-烷基-C(O)-基团、C1-C3-烷基S(O)2-基团和C1-C3-烷基-O-C(=O)-基团；
R18 选自氢原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C3-烷氧基、R21OC(O)-(C1-C3-亚烷基)-基团、-C(O)OR21基团、-C(O)NR20R21基团、(C1-C3-烷基)-O-(C1-C3-亚烷基)-C(O)-基团、(C1-C6-烷基)-C(O)-基团和C3-C6-环烷基-C(O)-基团；
R19 选自C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基和NR20R21基团；并且
R20和R21 各自独立地选自氢原子和C1-C6-烷基；
R22独立地选自
卤素原子
C1-C6-烷基，其未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、NR16R17基团、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-羟基烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、杂环烷基和苯基，
C3-C6-环烷基、
苯基、
杂环烷基和
杂芳基；
其中R22的任何杂环烷基可以任选地自身被C1-C3-烷基或一或二个卤素原子进一步取代；
R23独立地选自氢原子、卤素原子、羟基和C1-C4-烷基；
或
R22和R23与它们所连接的碳原子一起形成3-元至6-元碳环或包含一或二个选自氮、氧和硫的杂原子的3-元至6-元杂环；
或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据其它方面，本发明提供通式(I)的化合物： 其中
A是
Figure 287536DEST_PATH_IMAGE029
或
Figure 400985DEST_PATH_IMAGE030
，
其中R6和R7与吡唑环的两个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和 R6所连接的氮原子一起形成10-元至12-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
R1和R2 各自独立地选自氢原子和卤素原子；
R3是氢原子；
R4选自芳基和杂芳基，它们各自未被取代或被一、二或三个取代基取代，并且每个取代基独立地选自卤素原子和C1-C3-烷基；
L是基团-(CH2)m-E-；
E是键或氧原子并构成与R4的连接单元；
m是2、3或4；
R5是COOH基团；
-R6-R7-是#-(CH2)n-(B)t-CR22R23-##或#-(C3-C5-亚烯基)-(B)t-CR22R23-##,
其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；并且
其中一个或多个-CH2-基团可以未被取代或被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、NR16R17基团、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基和C1-C3-卤代烷氧基；
n是3、4或5；
t 是1；
其中为变量n和t选择的整数与亚甲基CR22R23以及吡唑和吲哚基团的其它非可变原子一起导致形成独立地来自变量A1或A2的选择的10-元至12-元环；
B独立地选自-N(R15)-基团和-O-；
R8选自氢原子和
C1-C4-烷基，其未被取代或被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、C3-C6-环烷基和杂环烷基；
R9是C1-C4-烷基、
C1-C3-羟基烷基、
C1-C3-卤代烷基、
C1-C3-烷基-O-基团、
C1-C3-卤代烷氧基、
C1-C3-烷基-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C3-C6)-环烷基、
R19-(亚苯基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
NR20R21-(C1-C3-亚烷基)-基团 和
(C1-C3-烷基)-NH-(C1-C3-亚烷基)-基团；
R15独立地选自氢原子和
C1-C6-烷基
其未被取代或被选自杂环烷基和芳基的取代基取代；或
R15和R22一起，包括它们所连接的原子，可以形成5-元或6-元环，二者任选地包含一或二个独立地选自–O-和-NR14-的杂原子；
R16和R17 各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基和C1-C6-烷氧基；
R18 选自氢原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C3-烷氧基、C(O)OR21-(C1-C3-亚烷基)-基团、-C(O)OR21基团、-C(O)NR20R21基团、(C1-C3-烷基)-O-(C1-C3-亚烷基)-C(O)-基团、(C1-C3-烷基)-C(O)-基团和C3-C6-环烷基-C(O)-基团；
R19 选自C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基和NR20R21基团；
R20和R21 各自独立地选自氢原子和C1-C3-烷基；
R22独立地选自
卤素原子
C1-C5-烷基，其未被取代或被选自以下的基团取代：羟基、NR16R17基团、C1-C3-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基、杂环烷基和苯基；
C3-C6-环烷基、
苯基、
杂芳基、
杂环烷基；
其中R22的任何杂环烷基可以任选地自身被C1-C3-烷基或一或二个卤素原子进一步取代；
R23独立地选自氢原子、卤素原子、羟基和C1-C4-烷基，
或
R22和R23一起形成3-元至6-元碳环；
或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据其它方面，本发明提供通式(I)的化合物： 其中
A是
Figure 388533DEST_PATH_IMAGE031
或
Figure 612841DEST_PATH_IMAGE032
，
其中R6和R7与吡唑环的两个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和 R6所连接的氮原子一起形成11-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
R1和R2 各自独立地选自氢原子和卤素原子；
R3是氢原子；
R4选自芳基和杂芳基，它们各自未被取代或被一或二个取代基取代，并且每个取代基独立地选自卤素原子和C1-C3-烷基；
L是基团-(CH2)m-E-；
E是氧原子并构成与R4的连接单元；
m是3；
R5是COOH基团；
-R6-R7-是#-(CH2)n-(B)t-CR22R23-##或#-(C3-C4-亚烯基)-(B)t-CR22R23-##，
其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；
n是4；
t是1；
其中为变量n和t选择的整数与亚甲基CR22R23以及吡唑和吲哚基团的其它非可变原子一起导致形成独立地来自变量A1或A2的选择的11-元环；
B独立地选自-N(R15)-基团和-O-；
R8选自氢原子和
C1-C4-烷基，其未被取代或被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、C3-C6-环烷基和杂环烷基；
R9是C1-C4-烷基；
R15独立地选自氢原子和
C1-C6-烷基
其未被取代或被杂环烷基取代；
或R15和R22一起，包括它们所连接的原子，可以形成5-元或6-元环，二者任选地包含一或二个独立地选自–O-和-NR14-的杂原子；
R16和R17 各自独立地选自氢原子、C1-C3-烷基、C1-C6-卤代烷基和C1-C3-烷氧基；
R22独立地选自
卤素原子、
C3-C6-环烷基、
苯基和
C1-C5-烷基，其未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、NR16R17基团、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基、杂环烷基和苯基；
其中R22的任何杂环烷基可以任选地自身被C1-C3-烷基或一或二个卤素原子进一步取代；
R23独立地选自氢原子、卤素原子、羟基和C1-C3-烷基
或
R22和R23一起形成3-6-元碳环；
或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据其它方面，本发明提供通式(I)的化合物： 其中
A是
Figure 674338DEST_PATH_IMAGE033
或
Figure 958688DEST_PATH_IMAGE034
，
其中R6和R7与吡唑环的两个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和 R6所连接的氮原子一起形成11-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
R1和R2 各自独立地选自氢原子和卤素原子；
R3是氢原子；
R4选自芳基和杂芳基，它们各自未被取代或被一或二个取代基取代，并且每个取代基独立地选自卤素原子和C1-C3-烷基；
L是基团-(CH2)m-E-；
E是氧原子并构成与R4的连接单元；
m是3；
R5是COOH基团；
-R6-R7-是#-(CH2)n-(B)t-CR22R23-##或#-(C2-C4-亚烯基)-(B)t-CR22R23-##，
其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；
n是4；
t是1
其中为变量n和t选择的整数与亚甲基CR22R23以及吡唑和吲哚基团的其它非可变原子一起导致形成独立地来自变量A1或A2的选择的11-元环；
B独立地选自-N(R15)-基团和-O-；
R8选自氢原子和
C1-C4-烷基，其未被取代或被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、C3-C6-环烷基和杂环烷基；
R9是C1-C4-烷基；
R15独立地选自氢原子和
C1-C6-烷基
其未被取代或被杂环烷基取代；或
R15和R22一起，包括它们所连接的原子，可以形成任选地包含一或二个独立地选自–O-和-NR14-的杂原子的5-元或6-元环；
R16和R17 各自独立地选自氢原子、C1-C3-烷基、C1-C6-卤代烷基和C1-C3-烷氧基；
R22独立地选自
卤素原子、
C3-C6-环烷基、
苯基、
C1-C5-烷基，其未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、NR16R17基团、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基、杂环烷基和苯基；
其中R22的任何杂环烷基可以任选地自身被C1-C3-烷基或一或二个卤素原子进一步取代；
R23独立地选自氢原子、卤素原子、羟基和C1-C3-烷基，或
R22和R23一起形成3-元至6-元碳环；
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
根据其它方面，本发明提供通式(I)的化合物：其中
其中
A是
Figure 371215DEST_PATH_IMAGE035
，
其中R6和R7与吡唑环的两个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和 R6所连接的氮原子一起形成11-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
R1选自氢原子、氟原子和氯原子；
R2和R3 各自是氢原子；
R4是萘基，其未被取代或被氟原子取代；
L是基团-(CH2)3-O-；
R5是COOH基团；
-R6-R7-是#-(CH2)4-O-CR22R23-##或#-(CH2)4-NR15-CR22R23-##，
其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；
R8是C1-C3-烷基；
R9是C1-C3-烷基；
R15 是C1-C3-烷基，
或R15和R22一起，包括它们所连接的原子，可以形成5-元或6-元环；
R16和R17 各自独立地选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基；
R22独立地选自
C3-C6-环烷基、
苯基和
C1-C5-烷基，其未被取代或被选自以下的取代基取代：羟基、NR16R17基团、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基、杂环烷基和苯基；
其中R22的任何杂环烷基可以任选地自身被C1-C3-烷基或一或二个卤素原子进一步取代；
R23是氢原子；
或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据其它方面，本发明提供通式(I)的化合物：其中
A是
Figure 399214DEST_PATH_IMAGE036
或
Figure 144578DEST_PATH_IMAGE037
，
其中R6和R7与吡唑环的两个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和 R6所连接的氮原子一起形成11-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
R1和R2 各自独立地选自氢原子和卤素原子；
R3是氢原子；
R4是芳基，其未被取代或被卤素原子取代；
L是基团-(CH2)m-E-；
E是氧原子并构成与R4的连接单元；
m是3；
R5是COOH基团；
-R6-R7-是#-(CH2)n-(B)t-CR22R23-##，
其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；
n是4；
t是1；
其中为变量n和t选择的整数与亚甲基CR22R23以及吡唑和吲哚基团的其它非可变原子一起导致形成独立地来自变量A1或A2的选择的11-元环；
B独立地选自-N(R15)-基团和-O-；
R8选自氢原子和
C1-C3-烷基，其未被取代或被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、C3-C6-环烷基和杂环烷基；
R9是C1-C3-烷基；
R15独立地选自氢原子和
C1-C6-烷基
其未被取代或被杂环烷基取代；或
R15和R22一起，包括它们所连接的原子，可以形成任选地包含一或二个独立地选自–O-和-NR14-的杂原子的5-元或6-元环；
R16和R17 各自独立地选自氢原子、C1-C3-烷基、C1-C6-卤代烷基和C1-C3-烷氧基；
R22 独立地选自
卤素原子、
C3-C6-环烷基、
苯基、
C1-C5-烷基，其未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、NR16R17基团、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基、杂环烷基和苯基；
其中R22的任何杂环烷基可以任选地自身被C1-C3-烷基或一或二个卤素原子进一步取代；
R23是氢原子；
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
根据其它方面，本发明提供通式(I)的化合物：其中
A是
Figure 334251DEST_PATH_IMAGE038
，
其中R6和R7与吡唑环的两个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和 R6所连接的氮原子一起形成11-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
R1选自氢原子、氟原子和氯原子；
R2和R3 各自是氢原子；
R4是萘基，其未被取代或被氟原子取代；
L是基团-(CH2)3-O-；
R5是COOH基团；
-R6-R7-是#-(CH2)4-O-CR22R23-##或#-(CH2)4-NR15-CR22R23-##，
其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；
R8是C1-C3-烷基；
R9是C1-C3-烷基；
R15是C1-C3-烷基，或
R15和R22一起，包括它们所连接的原子，可以形成5-元或6-元环；
R16和R17各自独立地选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基；
R22独立地选自
C3-C6-环烷基、
苯基、
C1-C5-烷基，其未被取代或被选自以下的取代基取代：羟基、NR16R17基团、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基、杂环烷基和苯基；
其中R22的任何杂环烷基可以任选地自身被C1-C3-烷基或一或二个卤素原子进一步取代；
R23是氢原子；
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
根据其它方面，本发明提供通式(I)的化合物：其中
A是
Figure 234074DEST_PATH_IMAGE039
或
Figure 800185DEST_PATH_IMAGE040
，
其中R6和R7与吡唑环的两个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和 R6所连接的氮原子一起形成11-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
R1选自氟原子和氯原子；
R2和R3 各自是氢原子；
R4是萘基，其未被取代或被氟原子取代；
L是基团-(CH2)3-O-；
R5是COOH基团；
-R6-R7-是#-(CH2)4-O-CR22R23-##或#-(CH2)4-NR15-CR22R23-##，
其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；
R8是C1-C3-烷基；
R9是C1-C3-烷基；
R15是C1-C3-烷基，或
R15和R22一起，包括它们所连接的原子，可以形成5-元或6-元环；
R16和R17 各自独立地选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基；
R22独立地选自
C3-C6-环烷基、
苯基、
C1-C5-烷基，其未被取代或被选自以下的取代基取代：羟基、NR16R17基团、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基、杂环烷基和苯基；
其中R22的任何杂环烷基可以任选地自身被C1-C3-烷基或一或二个卤素原子进一步取代；
R23是氢原子；
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
根据其它方面，本发明提供通式(I)的化合物：其中
A是
Figure 101853DEST_PATH_IMAGE041
，
其中R6和R7与吡唑环的两个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和 R6所连接的氮原子一起形成11-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
R1选自氟原子和氯原子；
R2和R3各自是氢原子；
R4是萘基，其未被取代或被氟原子取代；
L是基团-(CH2)3-O-；
R5是COOH基团；
-R6-R7-是#-(CH2)4-O-CR22R23-##或#-(CH2)4-NR15-CR22R23-##，
其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；
R8是C1-C3-烷基；
R9是C1-C3-烷基；
R15是C1-C3-烷基，或
R15和R22一起，包括它们所连接的原子，可以形成5-元或6-元环；
R16和R17 各自独立地选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基；
R22独立地选自
C3-C6-环烷基、
苯基、
C1-C5-烷基，其未被取代或被选自以下的取代基取代：羟基、NR16R17基团、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基、杂环烷基和苯基；
其中R22的任何杂环烷基可以任选地自身被C1-C3-烷基或一或二个卤素原子进一步取代；
R23是氢原子；
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
根据其它方面，本发明提供通式(I)的化合物：其中
A是
Figure 524744DEST_PATH_IMAGE042
，
其中R6和R7与吡唑环的两个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和 R6所连接的氮原子一起形成11-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
R1选自氟原子和氯原子；
R2和R3 各自是氢原子；
R4是萘基，其未被取代或被氟原子取代；
L是基团-(CH2)3-O-；
R5是COOH基团；
-R6-R7-是#-(CH2)4-O-CR22R23-##或#-(CH2)4-NR15-CR22R23-##，
其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；并且
R8是甲基；
R9是甲基或乙基；
R15是甲基；
R22独立地选自
甲基、乙基、羟基乙基、三氟甲基、环丙基、甲氧基乙基、2-羟基-2-甲基-丙基、3-羟基-3-甲基丁基、(甲氧基甲基氨基)乙基、(二甲基氨基)乙基、(吗啉-4-基)乙基、3-(吗啉-4-基)丙基、2-(噁烷-4-基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基、2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基、苯基，
或
R15和R22 与它们所连接的原子一起形成基团
Figure 911863DEST_PATH_IMAGE043
或基团
Figure 281665DEST_PATH_IMAGE044
，其中##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点并且作为-N(R15)-基团的氮原子与R6-R7链的#-(CH2)4-基团连接，
R23是氢原子；
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
根据其它方面，本发明提供通式(I)的化合物：其中
A是
Figure 172260DEST_PATH_IMAGE045
或
Figure 969315DEST_PATH_IMAGE046
，
其中R6和R7与吡唑环的两个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和 R6所连接的氮原子一起形成11-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
R1选自氢原子、氟原子和氯原子；
R2和R3 各自是氢原子；
R4是萘基，其未被取代或被氟原子取代；
L是基团-(CH2)3-O-；
R5是COOH基团；
-R6-R7-是#-(CH2)4-O-CR22R23-##或#-(CH2)4-NR15-CR22R23-##，
其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；并且
其中一个或多个-CH2-基团可以未被取代或被一个或多个卤素原子取代，
R8是C1-C3-烷基；
R9是C1-C3-烷基；
R15是C1-C3-烷基，
或R15和R22一起，包括它们所连接的原子，可以形成5-元或6-元环；
R16和R17 各自独立地选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基；
R22独立地选自
C3-C6-环烷基、
苯基、
C1-C5-烷基，其未被取代或被选自以下的取代基取代：羟基、NR16R17基团、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基、杂环烷基和苯基；
其中R22的任何杂环烷基可以任选地自身被C1-C3-烷基或一或二个卤素原子进一步取代；
R23是氢原子；
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
根据其它方面，本发明提供通式(I)的化合物：
其中
A是
Figure 578151DEST_PATH_IMAGE047
或
Figure 813960DEST_PATH_IMAGE048
，
其中R6和R7与吡唑环的两个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和 R6所连接的氮原子一起形成11-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
R1选自氢原子、氟原子和氯原子；
R2和R3 各自是氢原子；
R4是萘基，其未被取代或被氟原子取代；
L是基团-(CH2)3-O-；
R5是COOH基团；
-R6-R7-是#-(CH2)4-O-CR22R23-##或#-(CH2)4-NR15-CR22R23-##，
其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；并且
其中一个或多个-CH2-基团可以未被取代或被一个或多个氟原子取代，
R8是C1-C3-烷基；
R9是C1-C3-烷基；
R15是C1-C3-烷基，
或R15和R22一起，包括它们所连接的原子，可以形成5-元或6-元环；
R16和R17 各自独立地选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基；
R22独立地选自
C3-C6-环烷基、
苯基、
C1-C5-烷基，其未被取代或被选自以下的取代基取代：羟基、NR16R17基团、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基、杂环烷基和苯基；
其中R22的任何杂环烷基可以任选地自身被C1-C3-烷基或一或二个卤素原子进一步取代；
R23是氢原子；
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
根据其它方面，本发明提供通式(I)的化合物：
其中
A是
Figure 824641DEST_PATH_IMAGE049
或
Figure 792597DEST_PATH_IMAGE050
，
其中R6和R7与吡唑环的两个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和 R6所连接的氮原子一起形成11-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
R1选自氢原子、氟原子和氯原子；
R2和R3 各自是氢原子；
R4是萘基，其未被取代或被氟原子取代；
L是基团-(CH2)3-O-；
R5是COOH基团；
-R6-R7-是#-(CH2)4-O-CR22R23-##或#-(CH2)4-NR15-CR22R23-##，
其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；并且
其中一个或多个-CH2-基团可以未被取代或被一个或多个氟原子取代，
R8是C1-C2-烷基；
R9是C1-C2-烷基；
R15是C1-C3-烷基，
或R15和R22一起，包括它们所连接的原子，可以形成5-元或6-元环；
R16和R17 各自独立地选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基；
R22独立地选自
C3-C6-环烷基、
苯基、
C1-C5-烷基，其未被取代或被选自以下的取代基取代：羟基、NR16R17基团、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基、杂环烷基和苯基；
其中R22的任何杂环烷基可以任选地自身被C1-C3-烷基或一或二个卤素原子进一步取代；
R23是氢原子；
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
根据其它方面，本发明提供通式(I)的化合物：其中
A是
Figure 888729DEST_PATH_IMAGE051
或
Figure 600333DEST_PATH_IMAGE052
，
其中R6和R7与吡唑环的两个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和 R6所连接的氮原子一起形成11-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
R1选自氢原子、氟原子和氯原子；
R2和R3 各自是氢原子；
R4是萘基，其被氟原子取代；
L是基团-(CH2)3-O-；
R5是COOH基团；
-R6-R7-是#-(CH2)4-O-CR22R23-##或#-(CH2)4-NR15-CR22R23-##，
其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；
R8是C1-C3-烷基；
R9是C1-C3-烷基；
R15是C1-C3-烷基，
或R15和R22一起，包括它们所连接的原子，可以形成5-元或6-元环；
R16和R17 各自独立地选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基；
R22独立地选自
C3-C6-环烷基、
苯基、
C1-C5-烷基，其未被取代或被选自以下的取代基取代：羟基、NR16R17基团、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基、杂环烷基和苯基；
其中R22的任何杂环烷基可以任选地自身被C1-C3-烷基或一或二个卤素原子进一步取代；
R23是氢原子；
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
根据其它方面，本发明提供通式(I)的化合物：
其中
A是
Figure 527838DEST_PATH_IMAGE053
，
其中R6和R7与吡唑环的两个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和 R6所连接的氮原子一起形成11-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
R1选自氢原子、氟原子和氯原子；
R2和R3 各自是氢原子；
R4是萘基或6-氟-萘基；
L是基团-(CH2)3-O-；
R5是COOH基团；
-R6-R7-是#-(CH2)4-O-CR22R23-##或#-(CH2)4-NR15-CR22R23-##，
其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；
R8是C1-C3-烷基；
R9是C1-C3-烷基；
R15是C1-C3-烷基，
或R15和R22一起，包括它们所连接的原子，可以形成5-元或6-元环；
R16和R17 各自独立地选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基；
R22独立地选自
C3-C6-环烷基、
苯基、
C1-C5-烷基，其未被取代或被选自以下的取代基取代：羟基、NR16R17基团、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基、杂环烷基和苯基；
其中R22的任何杂环烷基可以任选地自身被C1-C3-烷基或一或二个卤素原子进一步取代；
R23是氢原子；
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
根据其它方面，本发明提供通式(I)的化合物：其中
其中
A是
Figure 666695DEST_PATH_IMAGE054
，
其中R6和R7与吡唑环的两个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和 R6所连接的氮原子一起形成11-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
R1选自氟原子和氯原子；
R2和R3 各自是氢原子；
R4是萘基，其未被取代或被氟原子取代；
L是基团-(CH2)3-O-；
R5是COOH基团；
-R6-R7- 选自#-(CH2)4-O-CH(CH3)-##、#-(CH2)4-O-CH(CH2CH3)-##、#-(CH2)4-O-CH(CF3)-##； #-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-OH]-##、#-(CH2)4-O-CH[CH2-C(CH3)2OH]-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-C(CH3)2OH]-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-OCH3]-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-N(CH3)2]-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-N(CH3)OCH3]-##、#-(CH2)4-O-CH(环丙基)-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-吗啉代]-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)3-吗啉代]-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-噁烷-4-基]-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-4-甲基-哌嗪-1-基]-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)]-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)]-##、#-(CH2)4-O-CH-苯基-##、 #-(CH2)4-O-CH-苄基-##、 #-(CH2)2-CF2-CH2-O-CH[(CH2)2-吗啉代)]-##、#-(CH2)4-N(CH3)-CH[(CH2)2-吗啉代]-##、#-(CH2)4-N(CH3)-CH[(CH2)2-氧杂环丁烷-4-基]-##、
Figure 250124DEST_PATH_IMAGE055
和
Figure 499839DEST_PATH_IMAGE056
其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
根据其它方面，本发明提供通式(I)的化合物：其中
其中
A是
Figure 485113DEST_PATH_IMAGE057
，
其中R6和R7与吡唑环的两个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和 R6所连接的氮原子一起形成11-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
R1选自氟原子和氯原子；
R2和R3 各自是氢原子；
R4是萘基，其未被取代或被氟原子取代；
L是基团-(CH2)3-O-；
R5是COOH基团；
-R6-R7- 选自#-(CH2)4-O-CH(CH3)-##、#-(CH2)4-O-CH(CH2CH3)-##、#-(CH2)4-O-CH(CF3)-##； #-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-OH]-##、#-(CH2)4-O-CH[CH2-C(CH3)2OH]-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-C(CH3)2OH]-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-OCH3]-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-N(CH3)2]-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-N(CH3)OCH3]-##、#-(CH2)4-O-CH(环丙基)-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-吗啉代]-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)3-吗啉代]-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-噁烷-4-基]-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-4-甲基-哌嗪-1-基]-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)]-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)]-##、#-(CH2)4-O-CH-苯基-##、#-(CH2)4-O-CH-苄基-##、#-(CH2)2-CF2-CH2-O-CH[(CH2)2-吗啉代)]-##、#-(CH2)4-N(CH3)-CH[(CH2)2-吗啉代]-##、#-(CH2)4-N(CH3)-CH[(CH2)2-氧杂环丁烷-4-基]-##、#-(CH2)4-[1-哌啶-2-基]-##和#-(CH2)4-[1-吡咯烷-2-基]-##，
其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
根据其它方面，本发明提供通式(I)的化合物：其中
Figure 794871DEST_PATH_IMAGE058
其中
A是
Figure 432307DEST_PATH_IMAGE059
或
Figure 485714DEST_PATH_IMAGE060
，
其中R6和R7与吡唑环的两个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和 R6所连接的氮原子一起形成9-至16-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
或
A是
Figure 325494DEST_PATH_IMAGE061
，其中任选地一个或两个选自CR11、CR12和CR13的基团被氮原子代替，
其中R6和R10与苯基环的三个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和 R6所连接的氮原子一起形成9-至16-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
R1和R2 各自独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基；
R3选自氢原子、卤素原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-烷硫基、-S(O)-(C1-C3-烷基)、-S(O)2-(C1-C3-烷基)、C1-C3-卤代烷氧基、C1-C3-卤代烷硫基和C3-C5-环烷基；
R4选自芳基和杂芳基，它们各自未被取代或被一、二、三、四或五个取代基取代，并且每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-硫代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、(C1-C3)-卤代烷基-S-基团和C3-C5-环烷基；
L是基团-(CH2)m-E-，其中任何CH2基团未被取代或被一或二个取代基取代，并且每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、羟基、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基，或两个取代基任选地与它们的居间原子一起形成饱和的或部分不饱和的3-6-元环烷基环、或具有1-2个独立地选自氧原子、硫原子、–S(O)-基团、-S(O)2-基团和-NR14-基团的杂原子的3-8-元饱和的或部分不饱和的杂环；
E是键、氧原子、硫原子、-S(O)-基团、-S(O)2-基团或-NR14-基团并构成与R4的连接单元，
m是2、3或4；
R5选自COOH基团、
Figure 806154DEST_PATH_IMAGE062
基团、-C(O)-NHS(O)2(C1-C6-烷基)基团、-C(O)-NHS(O)2(C3-C6-环烷基)基团、-C(O)-NHS(O)2(芳基)基团、-C(O)-NHS(O)2(CH2)sNHCO(C1-C6-烷基)基团、-C(O)-NHS(O)2(CH2)sNHCO(C3-C6-环烷基)基团和-C(O)-NHS(O)2(CH2)sNHCO(芳基)基团；
-R6-R7-是#-(CH2)n-(B)t-CR22R23-##或#-(C2-C9-亚烯基)-(B)t-CR22R23-##，
其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；并且
其中一个或多个-CH2-基团可以未被取代或被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、NR16R17基团、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基和(杂环烷基)-(C1-C3-亚烷基)-基团；
-R6-R10-是#-(CH2)n-(B)t-CR22R23-##或#-(C2-C9-亚烯基)-(B)t-CR22R23-##，其中一个或多个-CH2-基团被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、NR16R17基团、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基和C1-C3-卤代烷氧基，其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R10取代基的苯基的碳原子的连接点；
n是2、3、4、5、6、7、8或9；
t是1；
s是0、1或2；
其中为变量n和t选择的整数导致形成独立地来自变量A1、A2或A3的选择的9-至16-元环；
B独立地选自-C(O)NR15-基团、-NR15C(O)-基团、-N(R15)-基团、-N(R15)-C(=O)-N(R15)-基团、-O-C(=O)-N(R15)-基团、-N(R15)-C(=O)-O-基团、-O-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-；
R8选自氢原子、
C1-C6-烷基，其未被取代或被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素原子、羟基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、杂环烷基和NR21R22基团，和
C1-C3-卤代烷基、
C3-C6-环烷基，和
C1-C6-烷基，其中一个或两个不直接相邻的碳原子独立地被选自-O-和-NH-的杂原子代替，
R9选自氢原子、
C1-C4-烷基、
C1-C3-羟基烷基、
C1-C4-卤代烷基、
C1-C4-卤代烷基-NH-C(O)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
C2-C6-卤代烯基、
C1-C6-烷基-O-基团、
C1-C4-卤代烷氧基、
C1-C6-烷基-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C3-C7)-环烷基、
(C3-C7)-环烷基-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
苯基-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
苯基-(C1-C3-亚烷基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
R18-(亚苯基)-(C1-C3-亚烷基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
R18-(亚苯基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
R18-(亚苯基)-(亚杂芳基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R18)-(亚杂环烷基)-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R18)-(亚杂环烷基)-(亚苯基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(杂环烯基)-(亚苯基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R18)-(亚杂芳基)-(C1-C3-亚烷基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R18)-(亚杂芳基)-(亚苯基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R19)-S(O)2-(亚苯基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R19)-S(O)2-NH-(亚苯基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R19)-S(O)2-NH-(亚苯基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R19)-S(O)2-N(C1-C6-烷基)-(亚苯基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R19)-S(O)2-(亚杂环烷基)-(亚苯基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R18)-(亚杂环烷基)-(亚杂芳基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R19)-(亚杂芳基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R18)-(亚杂芳基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R19)-S(O)2-(亚杂芳基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R19)-S(O)2-(亚杂环烷基)-(亚杂芳基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
NR20R21-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C1-C3-烷基)-NH-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C1-C3-卤代烷基)-(C1-C3-亚烷基)-NH-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C1-C3-卤代烷基)-NH-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C1-C3-烷基)-NH-C(O)-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C1-C3-烷基)-NR15-C(O)-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C1-C3-烷基)-C(O)-NH-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C1-C3-烷基)-C(O)-NR15-(C1-C3-亚烷基)-基团、
Figure 98595DEST_PATH_IMAGE063
基团和
Figure 18009DEST_PATH_IMAGE064
基团，其中苯基环未被取代或被卤素原子、羟基或C1-C3-烷氧基取代并且
杂环烷基未被取代或被氧代(=O)基团取代或未被取代或被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基，
或R8和R9一起形成任选地包含1个或2个独立地选自–O-和-NR14-的杂原子的5-元或6-元环；
R11和R13各自独立地选自氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基；
R12 选自氢原子、C1-C3-烷氧基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基和NR16R17基团；
R14是氢原子或C1-C3-烷基；
R15独立地选自氢原子、
C1-C6-烷基
其未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-羟基烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、杂环烷基、芳基、(R18)-(亚杂环烷基)-(亚芳基)-O-基团、(杂环烷基)-(亚芳基)-O-基团、芳基-O-基团、芳基-(C1-C3-亚烷基)-O-基团、(R19)-S(O)2-亚芳基-O-基团、(R19)S(O)2-亚杂环烷基-亚芳基-O-基团、芳基-亚杂芳基-O-基团、芳基-亚杂芳基-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、杂环烷基-(C1-C3-亚烷基)-C(O)-基团、杂环烷基-NH-C(O)基团、芳基-(C1-C3-亚烷基)-NH-C(O)-基团、亚杂环烷基-(C1-C3-亚烷基)-S(O)2-基团和亚杂环烷基-亚杂芳基-S(O)2-基团；
C1-C3-亚烷基-C(O)-基团、
杂环烷基-(C1-C3-亚烷基)-C(O)-基团、
杂环烷基-(C1-C3-亚烷基)-S(O)2-基团、
杂环基-NH-C(O)-基团、
杂环烷基-(C1-C3-亚烷基)-NH-C(O)-基团、
芳基-(C1-C3-亚烷基)-NH-C(O)-基团，其未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基，
杂环烷基-亚杂芳基-S(O)2-基团、
苯基、
基团
Figure 712296DEST_PATH_IMAGE065
、
基团
Figure 363857DEST_PATH_IMAGE066
和
基团
Figure 409173DEST_PATH_IMAGE067
，
其中$是与R15所连接的氮原子的连接点；
R16和R17 各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C5-环烷基、C1-C3-烷基-C(O)-基团、C1-C3-烷基S(O)2-基团和C1-C3-烷基-O-C(=O)-基团；
R18 选自氢原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C3-烷氧基、R21OC(O)-(C1-C3-亚烷基)-基团、-C(O)OR21基团、-C(O)NR20R21基团、(C1-C3-烷基)-O-(C1-C3-亚烷基)-C(O)-基团、(C1-C6-烷基)-C(O)-基团和C3-C6-环烷基-C(O)-基团；
R19 选自C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基和NR20R21基团；
R20和R21 各自独立地选自氢原子和C1-C6-烷基；
R22独立地选自
卤素原子、
C1-C6-烷基
其未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、NR16R17基团、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-羟基烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、杂环烷基、芳基、(R18)-(亚杂环烷基)-(亚芳基)-O-基团、(杂环烷基)-(亚芳基)-O-基团、芳基-O-基团、芳基-(C1-C3-亚烷基)-O-基团、(R19)-S(O)2-亚芳基-O-基团、(R19)S(O)2-亚杂环烷基-亚芳基-O-基团、芳基-亚杂芳基-O-基团、芳基-亚杂芳基-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、杂环烷基-(C1-C3-亚烷基)-C(O)-基团、杂环烷基-NH-C(O)基团、芳基-(C1-C3-亚烷基)-NH-C(O)-基团、亚杂环烷基-(C1-C3-亚烷基)-S(O)2-基团和亚杂环烷基-亚杂芳基-S(O)2-基团；以及
C1-C3-烷基-C(O)-基团；
R23独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基，
或
R22和R23与它们所连接的碳原子一起形成3-6-元碳环或包含一或二个选自氮、氧或硫的杂原子的3-6-元杂环；
或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据其它方面，本发明提供通式(I)的化合物：其中
A是
Figure 804383DEST_PATH_IMAGE068
或
Figure 353176DEST_PATH_IMAGE069
，
其中R6和R7与吡唑环的两个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和 R6所连接的氮原子一起形成9-至13-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
R1和R2 各自独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基；
R3选自氢原子、卤素原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基和C3-C5-环烷基；
R4选自芳基和杂芳基，它们各自未被取代或被一、二、三、四或五个取代基取代，并且每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基和C3-C5-环烷基；
L是基团-(CH2)m-E-，其中任何CH2基团未被取代或被一或二个取代基取代，并且每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、羟基、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基；
E是键、氧原子、硫原子或-NR14-基团并构成与R4的连接单元；
m是2、3或4；
R5选自COOH基团和
Figure 503534DEST_PATH_IMAGE070
基团；
-R6-R7-是#-(CH2)n-(B)t-CR22R23-##或#-(C2-C9-亚烯基)-(B)t-CR22R23-##，
其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；并且
其中一个或多个-CH2-基团可以未被取代或被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、NR16R17基团、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基和C1-C3-卤代烷氧基；
n是2、3、4、5或6；
t 是1
其中为变量n和t选择的整数，导致形成独立地来自变量A1或A2的选择的9-或13-元环；
B独立地选自-C(O)NR15-基团、-NR15C(O)-基团、-N(R15)-基团、-N(R15)-C(=O)-N(R15)-基团、-O-C(=O)-N(R15)-基团、-N(R15)-C(=O)-O-基团、-O-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-；
R8选自氢原子，和
C1-C6-烷基，其未被取代或被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素原子、羟基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、杂环烷基和NR20R21基团；
R9选自氢原子、
C1-C4-烷基、
C1-C3-羟基烷基、
C1-C4-卤代烷基、
C1-C4-卤代烷基-NH-C(O)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
C2-C6-卤代烯基、
C1-C6-烷基-O-基团、
C1-C4-卤代烷氧基、
C1-C6-烷基-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C1-C3-烷基)-NH-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C3-C7)-环烷基和
(C3-C7)-环烷基-O-(C1-C3-亚烷基)-基团；
R14是氢原子或C1-C3-烷基；
R15独立地选自氢原子、
C1-C6-烷基
其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-羟基烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、杂环烷基、芳基、(R18)-(亚杂环烷基)-(亚芳基)-O-基团、芳基-O-基团、芳基-(C1-C3-亚烷基)-O-基团、(R19)-S(O)2- 亚芳基-O-基团、(R19)S(O)2-亚杂环烷基-亚芳基-O-基团和芳基-亚杂芳基-O-基团；
苯基、
基团
Figure 770567DEST_PATH_IMAGE071
、
基团
Figure 969468DEST_PATH_IMAGE072
和
基团
Figure 372767DEST_PATH_IMAGE073
，
其中$是与R15所连接的氮原子的连接点，
R16和R17 各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C5-环烷基、C1-C3-烷基-C(O)-基团、C1-C3-烷基S(O)2-基团和C1-C3-烷基-O-C(=O)-基团；
R18 选自氢原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C3-烷氧基、R21OC(O)-(C1-C3-亚烷基)-基团、-C(O)OR21基团、-C(O)NR20R21基团、(C1-C3-烷基)-O-(C1-C3-亚烷基)-C(O)-基团、(C1-C6-烷基)-C(O)-基团和C3-C6-环烷基-C(O)-基团；
R19 选自C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基和NR20R21基团；并且
R20和R21 各自独立地选自氢原子和C1-C6-烷基；
R22独立地选自
卤素原子
C1-C6-烷基，其未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、NR16R17基团、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-羟基烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、杂环烷基和苯基、
C3-C6-环烷基、
杂环烷基、
苯基和
杂芳基；
R23独立地选自氢原子、卤素原子、羟基和C1-C4-烷基；或
R22和R23与它们所连接的碳原子一起形成3-6-元碳环或包含一或二个选自氮、氧或硫的杂原子的3-6-元杂环；
或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据其它方面，本发明提供通式(I)的化合物：其中
A是
Figure 631710DEST_PATH_IMAGE074
或
Figure 448356DEST_PATH_IMAGE075
，
其中R6和R7与吡唑环的两个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和 R6所连接的氮原子一起形成10-至12-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
R1和R2 各自独立地选自氢原子和卤素原子；
R3是氢原子；
R4选自芳基和杂芳基，它们各自未被取代或被一、二或三个取代基取代，并且每个取代基独立地选自卤素原子和C1-C3-烷基；
L是基团-(CH2)m-E-；
E是键或氧原子并构成与R4的连接单元，
m是2、3或4；
R5是COOH基团；
-R6-R7-是#-(CH2)n-(B)t-CR22R23-##或#-(C2-C9-亚烯基)-(B)t-CR22R23-##，
其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；并且
其中一个或多个-CH2-基团可以未被取代或被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、NR16R17基团、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基和C1-C3-卤代烷氧基；
n是3、4或5；
t 是1；
其中为变量n和t选择的整数导致形成独立地来自变量A1或A2的选择的10-或12-元环；
B独立地选自-N(R15)-基团和-O-；
R8 选自氢原子、
C1-C4-烷基，其未被取代或被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、C3-C6-环烷基和杂环烷基；
R9是C1-C4-烷基、
C1-C3-羟基烷基、
C1-C3-卤代烷基、
C1-C3-烷基-O-基团、
C1-C3-卤代烷氧基、
C1-C3-烷基-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C3-C6)-环烷基、
R19-(亚苯基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
NR20R21-(C1-C3-亚烷基)-基团和
(C1-C3-烷基)-NH-(C1-C3-亚烷基)-基团；
R15独立地选自氢原子和
C1-C6-烷基
其未被取代或被选自杂环烷基和芳基的取代基取代；
R16和R17 各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基；
R18选自氢原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C3-烷氧基、C(O)OR21-(C1-C3-亚烷基)-基团、-C(O)OR21基团、-C(O)NR20R21基团、(C1-C3-烷基)-O-(C1-C3-亚烷基)-C(O)-基团、(C1-C3-烷基)-C(O)-基团和C3-C6-环烷基-C(O)-基团；
R19 选自C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基和NR20R21基团；
R20和R21 各自独立地选自氢原子和C1-C3-烷基；并且
R22独立地选自
卤素原子、
C1-C4-烷基，其未被取代或被选自以下的基团取代：羟基、NR16R17基团、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基、杂环烷基和苯基；
苯基、
杂芳基、
C3-C6-环烷基和
杂环烷基，
R23 独立地选自氢原子、卤素原子、羟基和C1-C4-烷基
或
R22和R23一起形成3-6-元碳环；
或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据其它方面，本发明提供通式(I)的化合物：其中
A是
Figure 185368DEST_PATH_IMAGE076
或
Figure 708754DEST_PATH_IMAGE077
，
其中R6和R7与吡唑环的两个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和 R6所连接的氮原子一起形成11-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
R1和R2 各自独立地选自氢原子和卤素原子；
R3是氢原子；
R4选自芳基和杂芳基，它们各自未被取代或被一或二个取代基取代，并且每个取代基独立地选自卤素原子和C1-C3-烷基；
L是基团-(CH2)m-E-；
E是氧原子并构成与R4的连接单元，
m是3；
R5是COOH基团；
-R6-R7-是#-(CH2)n-(B)t-CR22R23-##或#-(C2-C9-亚烯基)-(B)t-CR22R23-##，
其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；
n是4或5；
t 是1
其中为变量n和t选择的整数导致形成独立地来自变量A1或A2的选择的11-元环；
B 独立地选自-N(R15)-基团和-O-；
R8 选自氢原子和
C1-C4-烷基，其未被取代或被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、C3-C6-环烷基和杂环烷基；
R9是C1-C4-烷基；
R15独立地选自氢原子和
C1-C6-烷基
其未被取代或被杂环烷基取代；
R22独立地选自
卤素原子、
苯基、
C3-C6-环烷基、
C1-C3-烷基，其未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、NR17R18基团、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基、杂环烷基和苯基；
R23独立地选自氢原子、卤素原子、羟基和C1-C3-烷基，
或
R22和R23一起形成3-6-元碳环；
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
根据其它方面，本发明提供通式(I)的化合物：其中
A是
Figure 138598DEST_PATH_IMAGE076
或
Figure 114644DEST_PATH_IMAGE078
，
其中R6和R7与吡唑环的两个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和 R6所连接的氮原子一起形成11-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
R1和R2 各自独立地选自氢原子、氟原子和氯原子；
R3是氢原子；
R4是萘基，其未被取代或被氟原子取代；
L是基团-(CH2)3-O-；
R5是COOH基团；
-R6-R7-是#-(CH2)4-O-CR22R23-##，
其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；并且
其中一个或多个-CH2-基团可以未被取代或被一个或多个独立地为卤素原子的取代基取代；
R8是C1-C3-烷基，其未被取代或被杂环烷基取代；
R9是C1-C3-烷基；
R22是C1-C3-烷基，其未被取代或被杂环烷基取代；
R23是氢原子；
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
根据其它方面，本发明提供通式(I)的化合物：其中
A是
Figure 655347DEST_PATH_IMAGE079
或
Figure 862600DEST_PATH_IMAGE080
，
其中R6和R7与吡唑环的两个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和 R6所连接的氮原子一起形成11-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
R1和R2 各自独立地选自氢原子、氟原子和氯原子；
R3是氢原子；
R4 是萘基，其未被取代或被氟原子取代；
L是基团-(CH2)3-O-；
R5是COOH基团；
-R6-R7-是#-(CH2)4-O-CR22R23-##，
其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；并且
其中一个或多个-CH2-基团可以未被取代或被一个或多个氟原子取代；
R8 是C1-C3-烷基，其未被取代或被吗啉代基团或哌嗪基团取代；
R9 是C1-C3-烷基；
R22 独立地选自甲基和–(CH2)2-吗啉代基团；
R23是氢原子；
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
根据其它方面，本发明提供通式(I)的化合物：其中
A是
Figure 197766DEST_PATH_IMAGE081
或
Figure 926688DEST_PATH_IMAGE082
，
其中R6和R7与吡唑环的两个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和 R6所连接的氮原子一起形成11-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
R1和R2 各自独立地选自氢原子、氟原子和氯原子；
R3是氢原子；
R4 是萘基，其未被取代或被氟原子取代；
L是基团-(CH2)3-O-；
R5是COOH基团；
-R6-R7-是#-(CH2)4-O-CR22R23-##，
其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；并且
其中一个或多个-CH2-基团可以未被取代或被一个或多个氟原子取代；
R8是C1-C2-烷基，其未被取代或被吗啉代基团或哌嗪基团取代；
R9是C1-C2-烷基；
R22独立地选自甲基和–(CH2)2-吗啉代基团；
R23是氢原子；
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
根据其它方面，本发明提供通式(I)的化合物：其中
A是
Figure 5502DEST_PATH_IMAGE083
或
Figure 503479DEST_PATH_IMAGE084
，
其中R6和R7与吡唑环的两个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和 R6所连接的氮原子一起形成11-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
R1和R2 各自独立地选自氢原子、氟原子和氯原子；
R3是氢原子；
R4 是萘基，被氟原子取代；
L是基团-(CH2)3-O-；
R5是COOH基团；
-R6-R7-是#-(CH2)4-O-CR22R23-##，
其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；并且
其中一个或多个-CH2-基团可以未被取代或被一个或多个氟原子取代；
R8是C1-C2-烷基，其未被取代或被吗啉代基团或哌嗪基团取代；
R9是C1-C2-烷基；
R22 独立地选自甲基和–(CH2)2-吗啉代基团；
R23是氢原子；
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
根据其它方面，本发明提供通式(I)的化合物：其中
A是
Figure 71864DEST_PATH_IMAGE079
或
Figure 288082DEST_PATH_IMAGE078
，
其中R6和R7与吡唑环的两个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和 R6所连接的氮原子一起形成11-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
R1和R2 各自独立地选自氢原子、氟原子和氯原子；
R3是氢原子；
R4 是6-氟-萘基；
L是基团-(CH2)3-O-；
R5是COOH基团；
-R6-R7-是#-(CH2)4-O-CR22R23-##，
其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；并且
其中一个或多个-CH2-基团可以未被取代或被一个或多个氟原子取代；
R8是C1-C2-烷基，其未被取代或被吗啉代基团或哌嗪基团取代；
R9是C1-C2-烷基；
R22 独立地选自甲基和–(CH2)2-吗啉代基团；
R23是氢原子；
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
根据其它方面，本发明提供通式(I)的化合物：其中
A是
Figure 170587DEST_PATH_IMAGE076
或
Figure 523071DEST_PATH_IMAGE077
，
其中R6和R7与吡唑环的两个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和 R6所连接的氮原子一起形成11-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
R1和R2 各自独立地选自氢原子、氟原子和氯原子；
R3是氢原子；
R4 是萘基，其未被取代或被氟原子取代；
L是基团-(CH2)3-NR15-；
R5是COOH基团；
-R6-R7-是#-(CH2)4-N(R15)-CR22R23-##，
其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；并且
其中一个或多个-CH2-基团可以未被取代或被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子；
R8是C1-C3-烷基，其未被取代或被杂环烷基取代；
R9是C1-C3-烷基；
R15独立地选自氢原子和
C1-C3-烷基，其未被取代或被杂环烷基或C1-C3-卤代烷基取代；
R22是C1-C3-烷基，其未被取代或被杂环烷基取代；
R23是氢原子；
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
根据其它方面，本发明提供通式(I)的化合物：其中
A是
Figure 465619DEST_PATH_IMAGE083
或
Figure 903554DEST_PATH_IMAGE085
，
其中R6和R7与吡唑环的两个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和 R6所连接的氮原子一起形成11-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
R1和R2 各自独立地选自氢原子、氟原子和氯原子；
R3是氢原子；
R4 是萘基，其未被取代或被氟原子取代；
L是基团-(CH2)3-O-；
R5 是COOH基团；
-R6-R7-是#-(CH2)4-N(R15)-CR22R23-##，
其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；并且
其中一个或多个-CH2-基团可以未被取代或被一个或多个氟原子取代；
R8是C1-C3-烷基，其未被取代或被吗啉代基团或哌嗪基团取代；
R9是C1-C3-烷基；
R15 选自氢原子、甲基、CH2CF3和CH2CHF2基团；
R22选自甲基和–(CH2)2-吗啉代基团；
R23是氢原子；
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
根据其它方面，本发明提供通式(I)的化合物：其中
A是
Figure 386488DEST_PATH_IMAGE086
或
Figure 859057DEST_PATH_IMAGE078
，
其中R6和R7与吡唑环的两个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和 R6所连接的氮原子一起形成11-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
R1和R2 各自独立地选自氢原子、氟原子和氯原子；
R3是氢原子；
R4 是萘基，其未被取代或被氟原子取代；
L是基团-(CH2)3-O-；
R5 是COOH基团；
-R6-R7-是#-(CH2)4-N(R15)-CR22R23-##，
其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；并且
其中一个或多个-CH2-基团可以未被取代或被一个或多个氟原子取代；
R8是C1-C2-烷基，其未被取代或被吗啉代基团或哌嗪基团取代；
R9是C1-C2-烷基；
R15独立地选自氢原子、甲基、CH2CF3和CH2CHF2基团；
R22独立地选自甲基和–(CH2)2-吗啉代基团；
R23是氢原子；
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
根据其它方面，本发明提供通式(I)的化合物：其中
A是
Figure 706928DEST_PATH_IMAGE076
或
Figure 632158DEST_PATH_IMAGE080
，
其中R6和R7与吡唑环的两个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和 R6所连接的氮原子一起形成11-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
R1和R2 各自独立地选自氢原子、氟原子和氯原子；
R3是氢原子；
R4 是萘基，其被氟原子取代；
L是基团-(CH2)3-O-；
R5是COOH基团；
-R6-R7-是#-(CH2)4-N(R15)-CR22R23-##，
其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；并且
其中一个或多个-CH2-基团可以未被取代或被一个或多个氟原子取代；
R8是C1-C2-烷基，其未被取代或被吗啉代基团或哌嗪基团取代；
R9是C1-C2-烷基；
R15独立地选自氢原子、甲基、CH2CF3和CH2CHF2基团；
R22独立地选自甲基和–(CH2)2-吗啉代基团；
R23是氢原子；
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
根据其它方面，本发明提供通式(I)的化合物：其中
A是
Figure 856466DEST_PATH_IMAGE079
或
Figure 245859DEST_PATH_IMAGE082
，
其中R6和R7与吡唑环的两个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和 R6所连接的氮原子一起形成11-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
R1和R2 各自独立地选自氢原子、氟原子和氯原子；
R3是氢原子；
R4是6-氟-萘基；
L是基团-(CH2)3-O-；
R5是COOH基团；
-R6-R7-是#-(CH2)4-N(R15)-CR22R23-##，
其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；并且
其中一个或多个-CH2-基团可以未被取代或被一个或多个氟原子取代；
R8是C1-C2-烷基，其未被取代或被吗啉代基团或哌嗪基团取代；
R9是C1-C2-烷基；
R15独立地选自氢原子、甲基、CH2CF3和CH2CHF2基团；
R22独立地选自甲基和–(CH2)2-吗啉代基团；
R23是氢原子；
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
根据其它方面，本发明提供通式(I)的化合物：
其中
A是
Figure 530210DEST_PATH_IMAGE087
，
其中R6和R7与吡唑环的两个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和 R6所连接的氮原子一起形成11-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
R1选自氢原子、氟原子和氯原子；
R2和R3 各自是氢原子；
R4是萘基，其未被取代或被氟原子取代；
L是基团-(CH2)3-O-；
R5是COOH基团；
-R6-R7-是#-(CH2)4-O-CR22R23-##；
R8是C1-C3-烷基；
R9是C1-C3-烷基；
R22独立地选自C1-C3-卤代烷基和C1-C3-烷基，其未被取代或被羟基、C3-C5-环烷基或杂环基取代；
R23是氢原子；
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
根据其它方面，本发明提供通式(I)的化合物：
其中
A是
Figure 942737DEST_PATH_IMAGE088
，
其中R6和R7与吡唑环的两个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和 R6所连接的氮原子一起形成11-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点
R1选自氢原子、氟原子和氯原子；
R2和R3 各自是氢原子；
R4选自萘基和6-氟-萘-1-基；
L是基团-(CH2)3-O-；
R5是COOH基团；
-R6-R7-是#-(CH2)4-O-CR22R23-##，其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；
R8是C1-C3-烷基；
R9是C1-C3-烷基；
R22独立地选自C1-C3-卤代烷基和C1-C3-烷基，其未被取代或被羟基、C3-C5-环烷基或杂环基取代；
R23是氢原子；
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
根据其它方面，本发明提供通式(I)的化合物：其中
A是
Figure 705157DEST_PATH_IMAGE089
或
Figure 886739DEST_PATH_IMAGE077
，
其中R6和R7与吡唑环的两个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和 R6所连接的氮原子一起形成11-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
R1和R2 各自独立地选自氢原子、氟原子和氯原子；
R3是氢原子；
R4选自萘基和6-氟-萘-1-基；
L是基团-(CH2)3-O-；
R5是COOH基团；
-R6-R7-是#-(CH2)4-O-CR22R23-##，其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；
R8 是甲基；
R9选自甲基和乙基；
R22独立地选自甲基、乙基、羟基乙基、-(CH2)2-吗啉代基团、三氟甲基和环丙基；
R23是氢原子；
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
根据其它方面，本发明提供通式(I)的化合物：
其中
A是
Figure 341991DEST_PATH_IMAGE090
，
其中R6和R7与吡唑环的两个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和 R6所连接的氮原子一起形成11-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
R1和R2 各自独立地选自氢原子、氟原子和氯原子；
R3是氢原子；
R4选自萘基和6-氟-萘-1-基；
L是基团-(CH2)3-O-；
R5 是COOH基团；
-R6-R7-是#-(CH2)4-O-CR22R23-##，其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；
R8 是甲基；
R9选自甲基和乙基；
R22独立地选自甲基、乙基、羟基乙基、三氟甲基、环丙基和–(CH2)2-吗啉代基团；
R23是氢原子；
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
根据其它方面，本发明提供通式(I)的化合物：
其中
A是
Figure 802666DEST_PATH_IMAGE091
或
Figure 368777DEST_PATH_IMAGE078
，
其中R6和R7与吡唑环的两个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和 R6所连接的氮原子一起形成11-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
R1选自氢原子、氟原子和氯原子；
R2和R3 各自是氢原子；
R4选自萘基和6-氟-萘-1-基；
L是基团-(CH2)3-O-；
R5是COOH基团；
-R6-R7-是#-(CH2)4-O-CH(CH3)-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-吗啉代]-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-N-甲基哌嗪子基]-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-吡咯烷子基]-##、#-(CH2)4-O-CH(环丙基)-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-环丙基]-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-O-CH3]-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-OH]-##、#-(CH2)4-O-CH(CH2CH3)-##，或#-(CH2)4-O-CH(CF3)-##； 其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；
R8 是甲基；
R9选自甲基和乙基；
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
根据其它方面，本发明提供通式(I)的化合物：
其中
A是
Figure 404866DEST_PATH_IMAGE089
或
Figure 93336DEST_PATH_IMAGE077
，
其中R6和R7与吡唑环的两个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和 R6所连接的氮原子一起形成11-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
R1选自氢原子、氟原子和氯原子；
R2和R3 各自是氢原子；
R4选自萘基和6-氟-萘-1-基；
L是基团-(CH2)3-O-；
R5是COOH基团；
-R6-R7- 选自#-(CH2)4-O-CH(CH3)-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-吗啉代]-##、#-(CH2)4-O-CH(环丙基)-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-OH]-##、#-(CH2)4-O-CH(CH2CH3)-##和#-(CH2)4-O-CH(CF3)-##；其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；
R8是甲基；
R9选自甲基和乙基；
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐或它们的混合物。
根据其它方面，本发明提供通式(I)的化合物：
其中
A是
Figure 480455DEST_PATH_IMAGE092
，
其中R6和R7与吡唑环的两个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和 R6所连接的氮原子一起形成11-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
R1选自氢原子、氟原子和氯原子；
R2和R3 各自是氢原子；
R4是萘基，其未被取代或被氟原子取代；
L是基团-(CH2)3-O-；
R5是COOH基团；
-R6-R7-是#-(CH2)4-O-CR22R23-##或#-(CH2)4-NR15-CR22R23-##，
其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；
R8 是C1-C3-烷基；
R9是C1-C3-烷基；
R15 是C1-C3-烷基，
或R15和R22一起，包括它们所连接的原子，可以形成5-元或6-元环；
R16和R17 各自独立地选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基；
R22 独立地选自
C3-C4-环烷基、
苯基、
C1-C5-烷基，其未被取代或被选自以下的取代基取代：羟基、NR16R17基团、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、杂环烷基和苯基；
其中R22的任何杂环烷基可以任选地自身被C1-C3-烷基或一或二个卤素原子进一步取代；
R23是氢原子；
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
根据其它方面，本发明提供通式(I)的化合物：
其中
A是
Figure 584677DEST_PATH_IMAGE093
或
Figure 740852DEST_PATH_IMAGE078
，
其中R6和R7与吡唑环的两个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和 R6所连接的氮原子一起形成11-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
R1选自氢原子、氟原子和氯原子；
R2和R3 各自是氢原子；
R4选自萘基和6-氟-萘-1-基；
L是基团-(CH2)3-O-；
R5是COOH基团；
-R6-R7- 选自#-(CH2)4-O-CH(CH3)-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-(噁烷-4-基)]-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-吗啉代]-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-(4-甲基哌嗪-1-基)]-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)]-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)]-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)]-##、#-(CH2)4-O-CH(环丙基)-##、#-(CH2)4-O-CH(苯基)-##、#-(CH2)4-O-CH(CH2-苯基)-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)3-吗啉代]-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-OH]-##、#-(CH2)4-O-CH2C(CH3)2(OH)-##、#-(CH2)4-O-(CH2)2C(CH3)2(OH)-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-OCH3]-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2N(CH3)(OCH3)]-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2N(CH3)2]-##、#-(CH2)4-O-CH(CH2CH3)-##，选自#-(CH2)4-O-CH(CF3)-##、#-(CH2)2-CF2-CH2-CH[(CH2)2-吗啉代]、#-(CH2)4-N(CH3)-CH[(CH2)2-吗啉代]-##、#-(CH2)4-N(CH3)-CH[(CH2)2-(噁烷-4-基)]-##、
Figure 537907DEST_PATH_IMAGE094
和
Figure 209060DEST_PATH_IMAGE095
，其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；
R8是甲基；
R9选自甲基和乙基；
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐或它们的混合物。
根据其它方面，本发明提供通式(I)的化合物：
其中
A是
Figure 382552DEST_PATH_IMAGE096
或
Figure 393233DEST_PATH_IMAGE082
，
其中R6和R7与吡唑环的两个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和 R6所连接的氮原子一起形成11-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
R1选自氟原子和氯原子；
R2和R3 各自是氢原子；
R4选自萘-1-基和6-氟-萘-1-基；
L是基团-(CH2)3-O-；
R5是COOH基团；
-R6-R7-是#-(CH2)4-O-CR22R23-##；其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；
R8 是C1-C3-烷基；
R9是C1-C3-烷基；
R22独立地选自C1-C3-烷基和–(CH2)2-杂环烷基；
R23是氢原子；
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
根据其它方面，本发明提供通式(I)的化合物：
其中
A是
Figure 361189DEST_PATH_IMAGE097
或
Figure 457321DEST_PATH_IMAGE084
，
其中R6和R7与吡唑环的两个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和 R6所连接的氮原子一起形成11-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
R1选自氟原子和氯原子；
R2和R3 各自是氢原子；
R4选自萘-1-基和6-氟-萘-1-基；
L是基团-(CH2)3-O-；
R5是COOH基团；
-R6-R7-是#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-吗啉代]-##；其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；
R8是甲基；
R9选自甲基和乙基；
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明包括选自以下的通式(I)的化合物
(rac)-2,3,15-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立体异构体的混合物),
2,3,15-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸三氟乙酸盐(立体异构体1),
2,3,15-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸三氟乙酸盐(立体异构体2),
(rac)-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立体异构体的混合物),
2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立体异构体1),
2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立体异构体2),
(rac)-4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体2)
(rac)-3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺盐(对映异构体2),
(rac)-4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体1),
4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体2),
(rac)-4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(对映异构体1),
4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体2),
(rac)-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(对映异构体1),
4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体2),
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(对映异构体1),
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(对映异构体2),
(rac)-4-氯-15-乙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(rac)-4-氯-15-(2-羟基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(rac)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-15-(三氟甲基)-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(rac)-4-氯-15-环丙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-4-氯-15-乙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
(-)-4-氯-15-乙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体2),
(+)-4-氯-15-(2-羟基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体1),
(-)-4-氯-15-(2-羟基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体2),
(+)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-15-(三氟甲基)-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
(-)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-15-(三氟甲基)-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体2),
(+)-4-氯-15-环丙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸N -乙基乙胺盐(对映异构体1),
(-)-4-氯-15-环丙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸N -乙基乙胺盐(对映异构体2),
(rac)-4-氯-(15-rac)-(2-甲氧基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(rac)-4-氯-(15-rac)-环丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-4-氯-15-环丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
(-)-4-氯-15-环丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体2),
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-rac)-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体2),
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-rac)-(2-羟基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-羟基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体1),
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-羟基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体2),
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15R)-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(15R)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺盐,
(rac)-3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体1),
(-)-3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体2),
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-rac)-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体2),
(rac)-4-氯-(15-rac)-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-2-羟基丙烷-1,2,3-三甲酸盐,
4-氯-15-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
4-氯-15-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸N -乙基乙胺盐(对映异构体2),
4-氯-15-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体1),
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-苯基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体1),
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体2),
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体2),
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-rac)-[3-(吗啉-4-基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[3-(吗啉-4-基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[3-(吗啉-4-基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-rac)-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(立体异构体的混合物1),
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(立体异构体1),
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(立体异构体 2),
4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-rac)-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(立体异构体2的混合物2),
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(立体异构体3),
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立体异构体4),
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-rac)-(3-羟基-3-甲基丁基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(3-羟基-3-甲基丁基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(3-羟基-3-甲基丁基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体2),
(rac)-4-氯-(15-rac)-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-4-氯-15-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
(-)-4-氯-15-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体2),
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-rac)-{2-[甲氧基(甲基)氨基]乙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(rac)-4-氯-(15-rac)-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
4-氯-15-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立体异构体1),
4-氯-15-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立体异构体2),
4-氯-15-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立体异构体3),
4-氯-15-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立体异构体4),
4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体1),
(-)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体2),
4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(+)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体3),
(-)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体4),
(rac)-15-苄基-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸,
(15R)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸,
(15R)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸,
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸,
(rac)-4-氯-3-乙基-2,14-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-10,11,12,13,14,15-六氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺盐– 立体异构体3,
(rac)-4-氯-3-乙基-2,14-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-10,11,12,13,14,15-六氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺盐– 立体异构体4,
4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸(4种异构体的混合物),
(rac)-18-氯-1-乙基-2-甲基-15-[3-(1-萘(rac)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9]吡咯并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸羟基)丙基]-2,3b,4,5,6,7,9,10,11,12-十氢吡唑并[3',4'：8,9]吡啶并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-14-甲酸(异构体1),
(rac)-18-氯-1-乙基-2-甲基-15-[3-(1-萘基氧基)丙基]-2,3b,4,5,6,7,9,10,11,12-十氢吡唑并[3',4'：8,9]吡啶并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-14-甲酸(异构体2),
(rac)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9]吡咯并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸,
(+)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9]吡咯并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸,
(-)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9]吡咯并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸,
(rac)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9]吡咯并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸(异构体1),
(-)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9]吡咯并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸(对映异构体2),
(rac)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9]吡咯并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸(异构体1) 和
(rac)-4-氯-3-乙基-15-[2-(rac)-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明包括选自所选化合物的以下列表的通式(I)的化合物
(+)-4-氯-15-乙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
(-)-4-氯-15-乙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体2),
(+)-4-氯-15-(2-羟基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体1),
(-)-4-氯-15-(2-羟基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体2),
(+)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-15-(三氟甲基)-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
(-)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-15-(三氟甲基)-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体2),
(+)-4-氯-15-环丙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸N -乙基乙胺盐(对映异构体1),
(-)-4-氯-15-环丙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸N -乙基乙胺盐(对映异构体2),
(rac)-4-氯-(15-rac)-(2-甲氧基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(rac)-4-氯-(15-rac)-环丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-4-氯-15-环丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
(-)-4-氯-15-环丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体2),
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-rac)-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体2),
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-rac)-(2-羟基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-羟基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体1),
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-羟基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体2),
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15R)-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(15R)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺盐,
(rac)-3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体1),
(-)-3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体2),
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-rac)-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体2),
(rac)-4-氯-(15-rac)-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- 2-羟基丙烷-1,2,3-三甲酸盐,
4-氯-15-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
4-氯-15-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸N-乙基乙胺盐(对映异构体2),
4-氯-15-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体1),
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-苯基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体1),
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体2),
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体2),
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-rac)-[3-(吗啉-4-基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[3-(吗啉-4-基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[3-(吗啉-4-基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-rac)-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(立体异构体的混合物1),
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(立体异构体1),
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(立体异构体 2),
4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-rac)-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(立体异构体2的混合物2),
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(立体异构体3),
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立体异构体4),
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-rac)-(3-羟基-3-甲基丁基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(3-羟基-3-甲基丁基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(3-羟基-3-甲基丁基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体2),
(rac)-4-氯-(15-rac)-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-4-氯-15-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
(–)-4-氯-15-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体2),
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-rac)-{2-[甲氧基(甲基)氨基]乙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(rac)-4-氯-(15-rac)-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
4-氯-15-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立体异构体1),
4-氯-15-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立体异构体2),
4-氯-15-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立体异构体3),
4-氯-15-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立体异构体4),
4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体1),
(-)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体2),
4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体3),
(-)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体4),
(rac)-15-苄基-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸,
(15R)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸,
(15R)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸,
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸,
(rac)-4-氯-3-乙基-2,14-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-10,11,12,13,14,15-六氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺盐– 立体异构体3,
(rac)-4-氯-3-乙基-2,14-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-10,11,12,13,14,15-六氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺盐– 立体异构体4,
4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸(4种异构体的混合物),
(rac)-18-氯-1-乙基-2-甲基-15-[3-(1-萘(rac)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9]吡咯并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸羟基)丙基]-2,3b,4,5,6,7,9,10,11,12-十氢吡唑并[3',4'：8,9]吡啶并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-14-甲酸(异构体1),
(rac)-18-氯-1-乙基-2-甲基-15-[3-(1-萘基氧基)丙基]-2,3b,4,5,6,7,9,10,11,12-十氢吡唑并[3',4'：8,9]吡啶并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-14-甲酸(异构体2),
(rac)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9]吡咯并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸,
(+)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9]吡咯并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸,
(-)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9]吡咯并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸,
(rac)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9]吡咯并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸(异构体1),
(-)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9]吡咯并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸(对映异构体2),
(rac)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9]吡咯并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸(异构体1) 和
(rac)-4-氯-3-乙基-15-[2-(rac)-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明包括选自所选化合物的以下列表的通式(I)的化合物
(rac)-2,3,15-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立体异构体的混合物),
2,3,15-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸三氟乙酸盐(立体异构体1),
2,3,15-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸三氟乙酸盐(立体异构体2),
(rac)-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立体异构体的混合物),
2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立体异构体1),
2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立体异构体2),
(rac)-4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体2),
(rac)-3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺盐(对映异构体2),
(rac)-4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体1),
4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体2),
(rac)-4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(对映异构体1),
4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体2),
(rac)-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(对映异构体1),
4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体2),
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(对映异构体1),
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(对映异构体2),
(rac)-4-氯-15-乙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(rac)-4-氯-15-(2-羟基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(rac)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-15-(三氟甲基)-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(rac)-4-氯-15-环丙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-4-氯-15-乙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
(-)-4-氯-15-乙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体2),
(+)-4-氯-15-(2-羟基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体1),
(-)-4-氯-15-(2-羟基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体2),
(+)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-15-(三氟甲基)-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
(-)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-15-(三氟甲基)-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体2),
(+)-4-氯-15-环丙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸N -乙基乙胺盐(对映异构体1),
(-)-4-氯-15-环丙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸N -乙基乙胺盐(对映异构体2),
(rac)-4-氯-(15-rac)-环丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-4-氯-15-环丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
(-)-4-氯-15-环丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体2),
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-rac)-(2-羟基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-羟基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体1),
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-羟基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体2),
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-羟基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体2),
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15R)-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(15R)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺盐,
(rac)-3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体1)和
(-)-3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体2)
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明包括选自所选化合物的以下列表的通式(I)的化合物
(rac)-4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体2),
(rac)-3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺盐(对映异构体2),
(rac)-4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体1),
4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体2),
(rac)-4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(对映异构体1),
4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体2),
(rac)-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(对映异构体1),
4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体2),
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(对映异构体1),
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(对映异构体2),
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-rac)-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体2),
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15R)-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(15R)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺盐,
(rac)-3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体1),
(-)-3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体2),
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-rac)-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体2),
(rac)-4-氯-(15-rac)-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- 2-羟基丙烷-1,2,3-三甲酸盐,
4-氯-15-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
4-氯-15-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸N -乙基乙胺盐(对映异构体2),
4-氯-15-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体1),
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体1),
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体2),
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1)
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体2),
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-rac)-[3-(吗啉-4-基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[3-(吗啉-4-基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[3-(吗啉-4-基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-rac)-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(立体异构体的混合物1),
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(立体异构体1),
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(立体异构体 2),
4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-rac)-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(立体异构体2的混合物2),
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(立体异构体3),
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立体异构体4),
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-rac)-(3-羟基-3-甲基丁基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(3-羟基-3-甲基丁基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(3-羟基-3-甲基丁基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体2),
(rac)-4-氯-(15-rac)-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-4-氯-15-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
(-)-4-氯-15-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体2),
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-rac)-{2-[甲氧基(甲基)氨基]乙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体1),
(-)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体2),
4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-,六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(+)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体3),
(-)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体4),
(rac)-15-苄基-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸,
(15R)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸,
(15R)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸,
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸,
4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸(4种异构体的混合物),
(rac)-18-氯-1-乙基-2-甲基-15-[3-(1-萘(rac)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9]吡咯并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸羟基)丙基]-2,3b,4,5,6,7,9,10,11,12-十氢吡唑并[3',4'：8,9]吡啶并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-14-甲酸(异构体1)和
(rac)-18-氯-1-乙基-2-甲基-15-[3-(1-萘基氧基)丙基]-2,3b,4,5,6,7,9,10,11,12-十氢吡唑并[3',4'：8,9]吡啶并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-14-甲酸(异构体2)
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明包括选自所选化合物的以下列表的通式(I)的化合物
(rac)-4-氯-15-(2-羟基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-4-氯-15-(2-羟基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体1),
(-)-4-氯-15-(2-羟基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体2),
(rac)-4-氯-(15-rac)-(2-甲氧基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-苯基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(rac)-4-氯-(15-rac)-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
4-氯-15-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立体异构体1),
4-氯-15-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立体异构体2),
4-氯-15-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立体异构体3),
4-氯-15-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立体异构体4),
(rac)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9]吡咯并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸和
(+)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9]吡咯并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明包括选自所选化合物的以下列表的通式(I)的化合物
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-rac)-(2-羟基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-羟基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体1),
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-羟基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体2),
(-)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9]吡咯并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸,
(rac)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9]吡咯并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸(异构体1),
(-)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9]吡咯并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸(对映异构体2) 和
(rac)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9]吡咯并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸(异构体1)
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明包括选自所选化合物的以下列表的通式(I)的化合物
(rac)-2,3,15-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立体异构体的混合物),
2,3,15-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸三氟乙酸盐(立体异构体1),
2,3,15-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸三氟乙酸盐(立体异构体2),
(rac)-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立体异构体的混合物),
2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立体异构体1),
2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立体异构体2),
(rac)-4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体2),
(rac)-3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺盐(对映异构体2),
(rac)-4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体1),
4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体2),
(rac)-4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(对映异构体1),
4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体2),
(rac)-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(对映异构体1),
4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体2),
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(对映异构体1),
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(对映异构体2),
(rac)-4-氯-15-乙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(rac)-4-氯-15-(2-羟基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(rac)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-15-(三氟甲基)-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸和
(rac)-4-氯-15-环丙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明包括选自以下的通式(I)的化合物：
4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体1),
4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(对映异构体1),
4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(对映异构体1)和
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(对映异构体1)
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明包括选自以下的通式(I)的化合物：
4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体1),
4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(对映异构体1),
4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(对映异构体1)
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(对映异构体1)和
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15R)-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明包括选自以下的通式(I)的化合物：
4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体1),
4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(对映异构体1),
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(对映异构体1)和
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15R)-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明包括选自以下的通式(I)的化合物：
4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺盐(对映异构体1)和
4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(对映异构体1)
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明包括中间体化合物1-208及它们在制备通式(I)的化合物中的用途。
在一些实施方案中，本发明包括中间体化合物1-74及它们在制备通式(I)的化合物中的用途。
在一些实施方案中，本发明包括中间体化合物74-208及它们在制备通式(I)的化合物中的用途。
在一些实施方案中，本发明包括从实施例1开始并以实施例28结束的实施例部分中公开的所有通式(I)的化合物，或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明包括从实施例1开始并以实施例108结束的实施例部分中公开的所有通式(I)的化合物，或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明包括从实施例29开始并以实施例108结束的实施例部分中公开的所有通式(I)的化合物，或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R1、R2和R3 各自选自氢原子、卤素原子和C1-C3-烷基，或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R1和R2 各自独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基，或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R1和R2 各自独立地选自氢原子和卤素原子，或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R1和R2 各自独立地选自氢原子、氟原子和氯原子，或其互变异构体、N-氧化物或盐或互变异构体的盐或N-氧化物的盐或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R1 选自氢原子、氟原子和氯原子；并且R2和R3 各自是氢原子；或其互变异构体、N-氧化物或盐或互变异构体的盐或N-氧化物的盐或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R1是卤素原子，或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R1是氯原子或氟原子，或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R1是氟原子，或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R3 选自氢原子、卤素原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-烷硫基、-S(O)-(C1-C3-烷基)基团、-S(O)2-(C1-C3-烷基)基团、C1-C3-卤代烷氧基、C1-C3-卤代烷硫基和C3-C5-环烷基，或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R3 选自氢原子、卤素原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基和C3-C5-环烷基，或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R3 是氢原子，或其互变异构体、N-氧化物或盐或互变异构体的盐或N-氧化物的盐或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R4 选自芳基和杂芳基，它们各自未被取代或被一、二、三、四或五个取代基取代，并且每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-硫代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、(C1-C3)-卤代烷基-S-基团和C3-C5-环烷基；或其互变异构体、N-氧化物或盐或互变异构体的盐或N-氧化物的盐或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R4 选自芳基和杂芳基，它们各自未被取代或被一、二、三、四或五个取代基取代，并且每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基和C3-C5-环烷基；或其互变异构体、N-氧化物或盐或互变异构体的盐或N-氧化物的盐或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R4 选自芳基和杂芳基，它们各自未被取代或被一、二或三个取代基取代，并且每个取代基独立地选自卤素原子和C1-C3-烷基；或其互变异构体、N-氧化物或盐或互变异构体的盐或N-氧化物的盐或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R4 选自芳基和杂芳基，它们各自未被取代或被一或二个取代基取代，并且每个取代基独立地选自卤素原子和C1-C3-烷基，或其互变异构体、N-氧化物或盐或互变异构体的盐或N-氧化物的盐或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明提供上文的式(I)的化合物，其中R4 选自萘基，其未被取代或被氟原子或氯原子取代，或其互变异构体、N-氧化物或盐、或互变异构体的盐、或N-氧化物的盐、或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明提供上文的式(I)的化合物，其中R4 选自萘基，其未被取代或被氟原子取代，或其互变异构体、N-氧化物或盐、或互变异构体的盐、或N-氧化物的、或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明提供上文的式(I)的化合物，其中R4 选自萘-1-基和6-氟-萘-1-基，或其互变异构体、N-氧化物或盐、或互变异构体的盐、或N-氧化物的盐、或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明提供上文的式(I)的化合物，其中R4是萘-1-基，或其互变异构体、N-氧化物或盐、或互变异构体的盐、或N-氧化物的盐、或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明提供上文的式(I)的化合物，其中R4 是6-氟-萘-1-基，或其互变异构体、N-氧化物或盐、或互变异构体的盐、或N-氧化物的盐、或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中L 是基团-(CH2)m-E-，其任选地被一或二个取代基取代，并且每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、羟基、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基，或两个取代基与它们的居间原子一起形成饱和的或部分不饱和的3-元至6-元环烷基环或具有1-2个独立地选自氧原子、硫原子、-S(O)-基团、-S(O)2-基团和-NR14-基团的杂原子的3-元至8-元饱和的或部分不饱和的杂环，或其互变异构体、N-氧化物或盐、或互变异构体的盐、或N-氧化物的盐、或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中L是基团-(CH2)m-E-，其任选地被一或二个取代基取代，并且每个取代基独立地选自卤素原子、羟基、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基，或两个取代基与它们的居间原子一起形成饱和的或部分不饱和的3-6-元环烷基环或具有1-2个独立地选自氧原子、硫原子、-S(O)-基团、-S(O)2-基团和-NR14-基团的杂原子的3-8 元饱和的或部分不饱和的杂环，或其互变异构体、N-氧化物或盐、或互变异构体的盐、或N-氧化物的盐、或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中L 是基团-(CH2)m-E-，其中任何CH2基团未被取代或被一或二个取代基取代，并且每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、羟基、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基，或其互变异构体、N-氧化物或盐、或互变异构体的盐、或N-氧化物的盐、或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中L 是基团-(CH2)m-E-，或其互变异构体、N-氧化物或盐、或互变异构体的盐、或N-氧化物的盐、或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中L 是基团-(CH2)m-E-并且m是2、3或4，或其互变异构体、N-氧化物或盐、或互变异构体的盐、或N-氧化物的盐、或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中L 是基团-(CH2)m-E-并且m是3，或其互变异构体、N-氧化物或盐、或互变异构体的盐、或N-氧化物的盐、或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中L是未被取代的基团-(CH2)m-E-，或其互变异构体、N-氧化物或盐、或互变异构体的盐、或N-氧化物的盐、或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中L是未被取代的基团-(CH2)m-E-，E是氧或NR15并且m是3 ，或其互变异构体、N-氧化物或盐、或互变异构体的盐、或N-氧化物的盐、或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中L是未被取代的基团-(CH2)m-E-，E是氧并且m是3，或其互变异构体、N-氧化物或盐、或互变异构体的盐、或N-氧化物的盐、或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中L 是基团-(CH2)3-O-，或其互变异构体、N-氧化物或盐、或互变异构体的盐、或N-氧化物的盐、或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中E 是氧原子，或其互变异构体、N-氧化物或盐、或互变异构体的盐、或N-氧化物的盐、或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中L是未被取代的基团-(CH2)m-E- 并且E是氧原子，或其互变异构体、N-氧化物或盐、或互变异构体的盐、或N-氧化物的盐、或它们的混合物。
在仍进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R5 是COOH基团、
Figure 965663DEST_PATH_IMAGE098
基团、-C(O)-NHS(O)2(C1-C6-烷基)基团、-C(O)-NHS(O)2(C3-C6-环烷基)基团、-C(O)-NHS(O)2(芳基)基团、-C(O)-NHS(O)2(CH2)2NHCO(C1-C6-烷基)基团、-C(O)-NHS(O)2(CH2)2NHCO(C3-C6-环烷基)基团或-C(O)-NHS(O)2(CH2)2NHCO(芳基)基团，或其互变异构体、N-氧化物或盐、或互变异构体的盐、或N-氧化物的盐、或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R5 是COOH基团或
Figure 96430DEST_PATH_IMAGE099
基团，或其互变异构体、N-氧化物或盐、或互变异构体的盐、或N-氧化物的盐、或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R5 是COOH基团，或其互变异构体、N-氧化物或盐、或互变异构体的盐、或N-氧化物的盐、或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中-R6-R7-是#-(CH2)n-(B)t-CR22R23-##或#-(C2-C9-亚烯基)-(B)t-CR22R23-##，
其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；并且
其中一个或多个-CH2-基团未被取代或被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、NR16R17基团、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基和(杂环烷基)-(C1-C3-亚烷基)-基团，或其互变异构体、N-氧化物或盐、或互变异构体的盐、或N-氧化物的盐、或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中-R6-R7-是#-(CH2)n-(B)t-CR22R23-##或#-(C2-C6-亚烯基)-(B)t-CR22R23-##，
其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；并且
其中一个或多个-CH2-基团未被取代或被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、NR16R17基团、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基，或其互变异构体、N-氧化物或盐、或互变异构体的盐、或N-氧化物的盐、或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中-R6-R7-是#-(CH2)n-(B)t-CR22R23-##或#-(C3-C5-亚烯基)-(B)t-CR22R23-##，
其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；并且
其中一个或多个-CH2-基团未被取代或被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、NR16R17基团、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基，或其互变异构体、N-氧化物或盐、或互变异构体的盐、或N-氧化物的盐、或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中-R6-R7-是#-(CH2)n-(B)t-CR22R23-##或#-(C3-C5-亚烯基)-(B)t-CR22R23-##，
其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；并且其中一个或多个-CH2-基团可以未被取代或被一个或多个独立地选自卤素原子的取代基取代，或其互变异构体或盐、或互变异构体的盐、或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中-R6-R7-是#-(CH2)n-(B)t-CR22R23-##或#-(C3-C4-亚烯基)-(B)t-CR22R23-##，
其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；并且其中一个或多个-CH2-基团未被取代或被一个或多个独立地选自卤素原子的取代基取代；或其互变异构体或盐、或互变异构体的盐、或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中-R6-R7-是#-(CH2)n-(B)t-CR22R23-##或#-(C3-C4-亚烯基)-(B)t-CR22R23-##，
其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点，或其互变异构体或盐、或互变异构体的盐、或N-氧化物的盐、或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中-R6-R7-是#-(CH2)n-(B)t-CR22R23-##或#-(C3-C4-亚烯基)-(B)t-CR22R23-##，
其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点并且其中一个或多个-CH2-基团可以未被取代，或其互变异构体或盐或互变异构体的盐或N-氧化物的盐或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中-R6-R7-是#-(CH2)n-(B)t-CR22R23-##或#-(C3-C4-亚烯基)-(B)t-CR22R23-##，其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点，并且其中一个或多个-CH2-基团被一个或多个独立地选自卤素原子的取代基取代，或其互变异构体或盐、或互变异构体的盐、或N-氧化物的盐、或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中-R6-R7-是#-(CH2)4-O-CR22R23-##或#-(CH2)4-NR15-CR22R23-##，或其互变异构体、N-氧化物或盐、N-氧化物的盐、或互变异构体的盐、或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中-R6-R7-是#-(CH2)4-O-CR22R23-##，或其互变异构体、N-氧化物或盐、或互变异构体的盐、N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中-R6-R7-是#-(C2-C9-亚烯基)-(B)t-CR22R23-##，
其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点，或其互变异构体或盐、或互变异构体的盐、或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中-R6-R7-是#-(C2-C9-亚烯基)-(B)t-CR22R23-##，
其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点，并且其中一个或多个-CH2-基团可以未被取代或被一个或多个独立地选自卤素原子的取代基取代，或其互变异构体、N-氧化物或盐、或互变异构体的盐、或N-氧化物的盐、或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中-R6-R7-是#-(CH2)4-N(R15)-CR22R23-##，或其互变异构体、N-氧化物或盐、或互变异构体的盐、N-氧化物的盐或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中-R6-R7-是#-(CH2)4-N(R15)-CR22R23-##，或其互变异构体或盐、或互变异构体的盐、或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中-R6-R7-是#-(CH2)4-N(R15)-CR22R23-##，其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点，并且其中一个或多个-CH2-基团可以未被取代或被一个或多个独立地选自卤素原子的取代基取代，或其互变异构体或盐、或互变异构体的盐、或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中-R6-R7- 选自#-(CH2)4-O-CH(CH3)-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-吗啉代]-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-N-甲基哌嗪子基]-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-吡咯烷子基]-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-环丙基]-##、#-(CH2)4-O-CH(环丙基)-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-O-CH3]-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-OH]-##、#-(CH2)4-O-CH(CH2CH3)-##和#-(CH2)4-O-CH(CF3)-##，或其互变异构体或盐、或互变异构体的盐、或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中-R6-R7- 选自#-(CH2)4-O-CH(CH3)-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-吗啉代]-##、#-(CH2)4-O-CH(环丙基)-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-OH]-##、#-(CH2)4-O-CH(CH2CH3)-##和#-(CH2)4-O-CH(CF3)-##，或其互变异构体或盐、或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中-R6-R7- 选自#-(CH2)4-O-CH(CH3)-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-(噁烷-4-基)]-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-吗啉代]-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-(4-甲基哌嗪-1-基)]-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)]-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)]-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)]-##、#-(CH2)4-O-CH(环丙基)-##、#-(CH2)4-O-CH(苯基)-##、#-(CH2)4-O-CH(CH2-苯基)-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)3-吗啉代]-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-OH]-##、#-(CH2)4-O-CH2C(CH3)2(OH)-##、#-(CH2)4-O-(CH2)2C(CH3)2(OH)-##，#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2-OCH3]-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2N(CH3)(OCH3)]-##、#-(CH2)4-O-CH[(CH2)2N(CH3)2]-##、#-(CH2)4-O-CH(CH2CH3)-##、#-(CH2)4-O-CH(CF3)-##、#-(CH2)2-CF2-CH2-CH[(CH2)2-吗啉代]、#-(CH2)4-N(CH3)-CH[(CH2)2-吗啉代]-##、#-(CH2)4-N(CH3)-CH[(CH2)2-(噁烷-4-基)]-##、
Figure 235288DEST_PATH_IMAGE100
和
Figure 818716DEST_PATH_IMAGE101
，或其互变异构体或盐、或互变异构体的盐、或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中-R6-R10是#-(CH2)n-(B)t-CR22R23-##或#-(C2-C9-亚烯基)-(B)t-CR22R23-##，其中一个或多个-CH2-基团被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、NR16R17基团、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基和C1-C3-卤代烷氧基，其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R10取代基的苯基基团的碳原子的连接点；
或其互变异构体、N-氧化物或盐、或互变异构体的盐、或N-氧化物的盐、或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中
如果B 选自-O-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-、NR15，则n是2、3、4、5、6、7、8或9，并且
如果B 选自-C(O)NR15-基团和-NR15C(O)-基团，则n是1、2、3、4、5、6、7、8并且
如果B 选自-N(R15)-C(=O)-N(R15)-基团、-O-C(=O)-N(R15)-基团和-N(R15)-C(=O)-O-基团，则n是0、1、2、3、4、5、6或7；或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中如果B 选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R15)-，则n是2、3、4、5或6并且
如果B 选自-C(O)NR15-基团和-NR15C(O)-基团，则n是1、2、3、4或5，并且
如果B 选自-N(R15)-C(=O)-N(R15)-基团、-O-C(=O)-N(R15)-基团和-N(R15)-C(=O)-O-基团，则n是0、1、2、3，或4；并且
t 是1
或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中n是2、3、4、5、6、7、8或9；并且
t 是1
或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中n是2、3、4、5或6；并且
t 是1
或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中n是3、4或5；并且
t 是1
或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中n是4或5；并且
t 是1
或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中n是4 并且
t 是1
或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中B 独立地选自-C(O)NR15-基团、-NR15C(O)-基团、-N(R15)-基团、-N(R15)-C(=O)-N(R15)-基团、-O-C(=O)-N(R15)-基团、-N(R15)-C(=O)-O-基团、-O-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-，或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中独立地选自-N(R15)-基团和-O-，或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中B 是氧原子，或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中B是-NR15-基团原子，或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中A是A1，或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中A是A2，或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在仍其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中A是A3，或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在仍其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中A是A3并且大环是9-元环、10-元环、11-元环、12-元环、13-元环、14-元环、15-元环或16-元环, 特别是9-元环、10-元环、11-元环或12-元环，更特别是 12-元环；或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中A是A1或A2，或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中A是A1或A2并且大环是9-元环、10-元环、11-元环、12-元环、13-元环、14-元环、15-元环或16-元环，特别是9-元至12-元环，或12-元至13- 元环，更特别是 10-元至11-元环，或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中A是A1或A2，其与吲哚基团和R6-R7 一起形成9-元大环、10-元大环或11-元大环，或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中A是A1或A2，其与吲哚基团和R6-R7 一起形成9-元大环、10-元大环、11-元大环或12-元大环，或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中A是A1，其与吲哚基团和R6-R7 一起形成9-元大环、10-元大环或11-元大环，或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在仍其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中A是A1，其与吲哚基团和R6-R7 一起形成9-元大环、10-元大环、11-元大环或12-元大环，或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在仍其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中A是A2，其与吲哚基团和R6-R7 一起形成9-元大环、10-元大环或11-元大环，或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在仍其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中A是A2，其与吲哚基团和R6-R7 一起形成9-元大环、10-元大环、11-元大环或12-元大环，或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在仍其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中A是A1或A2，其与吲哚基团和R6-R7 一起形成10-元大环或11-元大环，或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在仍其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中A是A1或A2，其与吲哚基团和R6-R7 一起形成11-元大环或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在仍其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中A是A1或A2并且R8和R9独立地选自C1-C3-烷基，特别是甲基或乙基，或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在仍其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中A是A1并且R8和R9独立地选自C1-C3-烷基，特别是甲基或乙基，或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在仍其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中A是A2并且R8和R9独立地选自C1-C3-烷基，特别是选自甲基或乙基，或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R8 选自
氢原子、
C1-C6-烷基，其未被取代或被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素原子、羟基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、杂环烷基和NR21R22基团；
C1-C3-卤代烷基、
C3-C6-环烷基和
C1-C6-烷基，其中1个或2个不直接相邻的碳原子被选自–O-和–NH-的杂原子独立地代替，或
其互变异构体、N-氧化物或盐或互变异构体的盐或N-氧化物的盐或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R8 选自
氢原子、
C1-C6-烷基，其未被取代或被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素原子、羟基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、杂环烷基和NR20R21基团，
或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R8 选自氢原子、
C1-C4-烷基，其未被取代或被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、C3-C6-环烷基和杂环烷基；或其互变异构体、N-氧化物或盐或互变异构体的盐或N-氧化物的盐或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R8 是C1-C6-烷基，或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R8 选自氢原子和
C1-C4-烷基，其未被取代或被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、C3-C6-环烷基和杂环烷基或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R8 是C1-C3-烷基；
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R9 选自氢原子、
C1-C4-烷基、
C1-C3-羟基烷基、
C1-C4-卤代烷基、
C1-C4-卤代烷基-NH-C(O)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
C2-C6-卤代烯基、
C1-C6-烷基-O-基团、
C1-C4-卤代烷氧基、
C1-C6-烷基-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C3-C7)-环烷基、
(C3-C7)-环烷基-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
苯基-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
苯基-(C1-C3-亚烷基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
R19-苯基-(C1-C3-亚烷基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
R19-亚苯基-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
R19-苯基-杂芳基-O-(C1-C3-亚烷基)基团、
(R19)-(杂环烷基)-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R19)-(亚杂环烷基)-(亚苯基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(亚杂环烯基)-(亚苯基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R19)-(杂芳基-(C1-C3-亚烷基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R19)-(杂芳基)-(亚苯基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R20)-S(O)2-(亚苯基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R20)-S(O)2-NH-(亚苯基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R20)-S(O)2-NH-(亚苯基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R20)-S(O)2-N(C1-C6-烷基)-(亚苯基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R20)-S(O)2-(亚杂环烷基)-(亚苯基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R19)-(亚杂环烷基)-(亚杂芳基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R20)-(亚杂芳基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R19)-(亚杂芳基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R20)-S(O)2-(亚杂芳基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R20)-S(O)2-(亚杂环烷基)-(亚杂芳基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
NR21R22-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C1-C3-烷基)-NH-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C1-C3-卤代烷基)-(C1-C3-亚烷基)-NH-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C1-C3-卤代烷基)-NH-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C1-C3-烷基)-NH-C(O)-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C1-C3-烷基)-NR15-C(O)-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C1-C3-烷基)-C(O)-NH-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C1-C3-烷基)-C(O)-NR15-(C1-C3-亚烷基)-基团、
Figure 68431DEST_PATH_IMAGE102
基团和
Figure 53705DEST_PATH_IMAGE103
基团，其中苯基环任选地被卤素原子、羟基或C1-C3-烷氧基取代并且
杂环烷基任选地被氧代(=O)基团取代或任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子和C1-C3-烷基，或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R9 选自氢原子、
C1-C4-烷基、
C1-C3-羟基烷基、
C1-C4-卤代烷基、
C1-C4-卤代烷基-NH-C(O)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
C2-C6-卤代烯基、
C1-C6-烷基-O-基团、
C1-C4-卤代烷氧基、
C1-C6-烷基-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C1-C3-烷基)-NH-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C3-C7)-环烷基和
(C3-C7)-环烷基-O-(C1-C3-亚烷基)-基团；
并且其中
R18 选自氢原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C3-烷氧基、C(O)OR21-(C1-C3-亚烷基)-基团、-C(O)OR21基团、-C(O)NR20R21基团、(C1-C3-烷基)-O-(C1-C3-亚烷基)-C(O)-基团、(C1-C6-烷基)-C(O)-基团和C3-C6-环烷基-C(O)-基团；
其中R19 选自C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基和NR20R21基团
其中R20和R21独立地选自氢原子或C1-C6-烷基；
或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中
R9选自氢原子、
C1-C4-烷基、
C1-C3-羟基烷基、
C1-C4-卤代烷基、
C1-C4-卤代烷基-NH-C(O)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
C2-C6-卤代烯基、
C1-C6-烷基-O-基团、
C1-C4-卤代烷氧基、
C1-C6-烷基-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C1-C3-烷基)-NH-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C3-C7)-环烷基和
(C3-C7)-环烷基-O-(C1-C3-亚烷基)-基团；
或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中
R9是C1-C4-烷基、
C1-C3-羟基烷基、
C1-C3-卤代烷基、
C1-C3-烷基-O-基团、
C1-C3-卤代烷氧基、
C1-C3-烷基-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C3-C6)-环烷基、
R19-(亚苯基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
NR20R21-(C1-C3-亚烷基)-基团和
(C1-C3-烷基)-NH-(C1-C3-亚烷基)-基团；
或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R9 是C1-C4-烷基，或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R9 是C1-C3-烷基，或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R8和R9一起形成任选地包含一或二个独立地选自-O-和-NR14-的杂原子的5-元环或6-元环；或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R11和R13 各自独立地选自氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基；并且
R12 选自氢原子、C1-C3-烷氧基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基和NR16R17基团；或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R14 是氢原子或C1-C3-烷基；或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R15独立地选自氢原子、
C1-C6-烷基
其未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-羟基烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、杂环烷基、芳基、(R18)-(亚杂环烷基)-(亚芳基)-O-基团、(杂环烷基)-(亚芳基)-O-基团、芳基-O-基团、芳基-(C1-C3-亚烷基)-O-基团、(R19)-S(O)2-亚芳基-O-基团、(R19)S(O)2-亚杂环烷基-亚芳基-O-基团、芳基-亚杂芳基-O-基团、芳基-亚杂芳基-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、杂环烷基-(C1-C3-亚烷基)-C(O)-基团、杂环烷基-NH-C(O)基团、芳基-(C1-C3-亚烷基)-NH-C(O)-基团、亚杂环烷基-(C1-C3-亚烷基)-S(O)2-基团和亚杂环烷基-亚杂芳基-S(O)2-基团；
C1-C3-亚烷基-C(O)-基团、
杂环烷基-(C1-C3-亚烷基)-C(O)-基团、
杂环烷基-(C1-C3-亚烷基)-S(O)2-基团、
杂环基-NH-C(O)-基团、
杂环烷基-(C1-C3-亚烷基)-NH-C(O)-基团、
芳基-(C1-C3-亚烷基)-NH-C(O)-基团，其未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基，
杂环烷基-亚杂芳基-S(O)2-基团、
苯基、
基团
Figure 927245DEST_PATH_IMAGE104
、
基团
Figure 997969DEST_PATH_IMAGE105
和
基团
Figure 51376DEST_PATH_IMAGE106
，
其中$是与R15所连接的氮原子的连接点
或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R15独立地选自氢原子、
C1-C6-烷基
其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-羟基烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、杂环烷基、芳基、(R18)-(亚杂环烷基)-(亚芳基)-O-基团、芳基-O-基团、芳基-(C1-C3-亚烷基)-O-基团、(R19)-S(O)2-亚芳基-O-基团、(R19)S(O)2-亚杂环烷基-亚芳基-O-基团和芳基-亚杂芳基-O-基团；
苯基、
基团
Figure 891156DEST_PATH_IMAGE107
、
基团
Figure 371816DEST_PATH_IMAGE108
和
基团
Figure 726574DEST_PATH_IMAGE109
，
其中$是与R15所连接的氮原子的连接点，
或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R15 独立地选自氢原子和
C1-C6-烷基
其未被取代或被选自以下的取代基取代：杂环烷基和芳基，
或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R15 独立地选自氢原子和
C1-C6-烷基
其未被取代或被杂环烷基取代
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R15 是C1-C3-烷基或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R15和R22一起，包括它们所连接的原子，可以形成任选地包含一或二个独立地选自-O-和-NR14-的杂原子的5-元或6-元环，或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R15和R22一起，包括它们所连接的原子，可以形成5-元或6-元环，或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在另一实施方案中，R15和R22 与它们所连接的原子一起形成基团
Figure 583672DEST_PATH_IMAGE110
或基团
Figure 277958DEST_PATH_IMAGE111
，其中##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点，并且-N(R15)-基团的氮原子与R6-R7链的#-(CH2)4-基团连接，或其互变异构体或盐、或互变异构体的盐、或它们的混合物。
在仍进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R16和R17 各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C5-环烷基、C1-C3-烷基-C(O)-基团、C1-C3-烷基S(O)2-基团和C1-C3-烷基-O-C(=O)-基团；或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在仍进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R16和R17 各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C5-环烷基、C1-C3-烷基-C(O)-基团、C1-C3-烷基S(O)2-基团和C1-C3-烷基-O-C(=O)-基团；或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在仍进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R16和R17 各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基和C1-C6-烷氧基；或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在仍进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R16和R17 各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基；或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在仍进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R18 选自氢原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C3-烷氧基、R21OC(O)-(C1-C3-亚烷基)-基团、-C(O)OR21基团、-C(O)NR20R21基团、(C1-C3-烷基)-O-(C1-C3-亚烷基)-C(O)-基团、(C1-C6-烷基)-C(O)-基团和C3-C6-环烷基-C(O)-基团；或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在仍进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R18 选自氢原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C3-烷氧基、C(O)OR21-(C1-C3-亚烷基)-基团、-C(O)OR21基团、-C(O)NR20R21基团、(C1-C3-烷基)-O-(C1-C3-亚烷基)-C(O)-基团、(C1-C3-烷基)-C(O)-基团和C3-C6-环烷基-C(O)-基团，或其互变异构体或盐、或互变异构体的盐、或它们的混合物。
在仍进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R19 选自C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基和NR20R21基团，或其互变异构体或盐、或互变异构体的盐、或它们的混合物。
在仍进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R20和R21 各自独立地选自氢原子和C1-C6-烷基；或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在仍进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R20和R21 各自独立地选自氢原子和C1-C3-烷基；或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在仍进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R22 独立地选自
卤素原子
C1-C6-烷基
其未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、NR16R17基团、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-羟基烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、杂环烷基、芳基、(R18)-(亚杂环烷基)-(亚芳基)-O-基团、(杂环烷基)-(亚芳基)-O-基团、芳基-O-基团、芳基-(C1-C3-亚烷基)-O-基团、(R19)-S(O)2-亚芳基-O-基团、(R19)S(O)2-亚杂环烷基-亚芳基-O-基团、芳基-亚杂芳基-O-基团、芳基-亚杂芳基-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、杂环烷基-(C1-C3-亚烷基)-C(O)-基团、杂环烷基-NH-C(O)-基团、芳基-(C1-C3-亚烷基)-NH-C(O)-基团、亚杂环烷基-(C1-C3-亚烷基)-S(O)2-基团和亚杂环烷基-亚杂芳基-S(O)2-基团；
C1-C3-亚烷基-C(O)-基团、
C3-C6-环烷基和
芳基；
其中R22的任何杂环烷基可以任选地自身被C1-C3-烷基或一或二个卤素原子进一步取代；
或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在仍进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R22 独立地选自
卤素原子
C1-C6-烷基
其未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、NR16R17基团、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-羟基烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、杂环烷基、芳基、(R18)-(亚杂环烷基)-(亚芳基)-O-基团、(杂环烷基)-(亚芳基)-O-基团、芳基-O-基团、芳基-(C1-C3-亚烷基)-O-基团、(R19)-S(O)2-亚芳基-O-基团、(R19)S(O)2-亚杂环烷基-亚芳基-O-基团、芳基-亚杂芳基-O-基团、芳基-亚杂芳基-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、杂环烷基-(C1-C3-亚烷基)-C(O)-基团、杂环烷基-NH-C(O)-基团、芳基-(C1-C3-亚烷基)-NH-C(O)-基团、亚杂环烷基-(C1-C3-亚烷基)-S(O)2-基团和亚杂环烷基-亚杂芳基-S(O)2-基团；和
C1-C3-亚烷基-C(O)-基团，
或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在仍进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R22独立地选自
卤素原子、
C1-C6-烷基，其未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、NR16R17基团、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-羟基烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、杂环烷基和苯基、
C3-C6-环烷基、
苯基和
杂环烷基和
杂芳基；
其中R22的任何杂环烷基可以任选地自身被C1-C3-烷基或一或二个卤素原子进一步取代；
或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中
R22独立地选自
卤素原子
C1-C6-烷基，其未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、NR16R17基团、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-羟基烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、杂环烷基和苯基、
C3-C6-环烷基、
杂环烷基、
苯基和
杂芳基
或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中
R22独立地选自
卤素原子、
C1-C4-烷基，其未被取代或被选自以下的基团取代：羟基、NR16R17基团、C1-C3-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基、杂环烷基和苯基；
C3-C6-环烷基、
苯基、
杂芳基和
杂环烷基；
其中R22的任何杂环烷基可以任选地自身被C1-C3-烷基或一或二个卤素原子进一步取代；或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中
R22独立地选自
卤素原子、
C1-C4-烷基，其未被取代或被选自以下的基团取代：羟基、NR16R17基团、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基、杂环烷基和苯基；
苯基、
杂芳基、
C3-C6-环烷基和
杂环烷基，
或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R22独立地选自
卤素原子、
C3-C6-环烷基、
苯基和
C1-C5-烷基，其未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、NR16R17基团、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基、杂环烷基和苯基；
其中R22的任何杂环烷基可以任选地自身被C1-C3-烷基或一或二个卤素原子进一步取代；或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中R22独立地选自
卤素原子、
苯基、
C3-C6-环烷基和
C1-C3-烷基，其未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、NR17R18基团、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基、杂环烷基和苯基；
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在仍进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中
R22独立地选自
C3-C6-环烷基、
苯基和
C1-C5-烷基，其未被取代或被选自以下的取代基取代：羟基、NR16R17基团、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基、杂环烷基和苯基；
其中R22的任何杂环烷基可以任选地自身被C1-C3-烷基或一或二个卤素原子进一步取代；或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在仍进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中
R22独立地选自C1-C3-卤代烷基-基团和未被取代或被羟基、C3-C5-环烷基或杂环基取代的C1-C3-烷基；或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。在其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中
R22 独立地选自甲基、乙基、羟基乙基、2-羟基-2-甲基丙基、3-羟基-3-甲基丁基、三氟甲基、甲氧基乙基、2-甲氧基(甲基)氨基基团、(二甲基氨基)乙基、-(CH2)2-吗啉代基团、-(CH2)3-吗啉代基团、(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基、(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基、3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基、2-(噁烷-4-基)乙基、(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、环丙基、苯基和苯基甲基或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中
R22独立地选自甲基、乙基、羟基乙基、2-羟基-2-甲基丙基、3-羟基-3-甲基丁基、三氟甲基、甲氧基乙基、2-甲氧基(甲基)氨基基团、(二甲基氨基)乙基、-(CH2)2-吗啉代基团、-(CH2)3-吗啉代基团、(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基、(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基、3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基、2-(噁烷-4-基)乙基、(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、环丙基、苯基和苯基甲基或R22和R15 与它们所连接的原子一起形成5-或6-元环；或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中
R22独立地选自-(CH2)2-吗啉代基团、-(CH2)3-吗啉代基团、(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基、(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基、3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基、2-(噁烷-4-基)乙基、(4-甲基哌嗪-1-基)乙基；或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中
R22独立地选自甲基、乙基、羟基乙基、2-羟基-2-甲基丙基、3-羟基-3-甲基丁基、三氟甲基、甲氧基乙基、2-甲氧基(甲基)氨基基团、(二甲基氨基)乙基、环丙基、苯基和苯基甲基，或R22和R15 与它们所连接的原子一起形成5-或6-元环；或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中
R22独立地选自-(CH2)2-吗啉代基团、-(CH2)3-吗啉代基团、(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基、(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基、3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基、2-(噁烷-4-基)乙基、(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、环丙基、苯基、苯基甲基；或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中
R22和R15 与它们所连接的原子一起形成5-或6-元环；或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中
R22独立地选自甲基、乙基、羟基乙基、2-羟基-2-甲基丙基、3-羟基-3-甲基丁基、三氟甲基、甲氧基乙基、2-甲氧基(甲基)氨基基团、(二甲基氨基)乙基、-(CH2)2-吗啉代基团、-(CH2)3-吗啉代基团、(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基、(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基、3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基、2-(噁烷-4-基)乙基、(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、环丙基、苯基、苯基甲基，和R22和R15 与它们所连接的原子一起形成5-或6-元环；或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物并且
R23是氢；或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中
R22是-(CH2)2-吗啉代基团；或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中
R22是-(CH2)2-吗啉-4-基；或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在其它实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中
R22独立地选自甲基、乙基、羟基乙基、-(CH2)2-吗啉代基团、三氟甲基和环丙基；或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在仍进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中
R23独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基；或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在仍进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中
R23独立地选自氢原子、卤素原子、羟基和C1-C4-烷基；或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在仍进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中
R23独立地选自氢原子、卤素原子、羟基和C1-C4-烷基；或其盐或互变异构体的盐或N-氧化物的盐或它们的混合物。
在仍进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中
R23是氢原子；其盐或互变异构体的盐或N-氧化物的盐或它们的混合物。
在仍进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中
R22和R23与它们所连接的碳原子一起形成3-6-元碳环或包含一或二个选自氮、氧或硫的杂原子的3-6-元杂环；或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，其中R23独立地选自氢原子、卤素原子、羟基和C1-C3-烷基；或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，其中R23 独立地选自氢原子和C1-C3-烷基；或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，其中R22和R23一起形成3-6-元碳环；或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在仍进一步的实施方案中，本发明包括上文的式(I)的化合物，其中
R22和R23与它们所连接的碳原子一起形成包含一或二个选自氮、氧或硫的杂原子的3-6-元杂环；或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，或其互变异构体、N-氧化物或盐或互变异构体的盐或N-氧化物的盐或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在仍进一步的实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，或其盐或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，其是盐。
在进一步的实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，其是胺盐或与有机酸的盐。
在进一步的实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，其是胺盐，特别是与药学上可接受的胺形成的盐。
在进一步的实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，其是胺盐，特别是二乙基胺盐。
在进一步的实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，其是胺盐或与有机酸的盐，更特别是与三氟乙酸或柠檬酸的盐。
在进一步的实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，其是其互变异构体或盐或互变异构体的盐或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，其是N-氧化物或其盐或N-氧化物的盐或它们的混合物。
在第一方面的进一步的实施方案中，本发明提供在标题 “本发明的第一方面的进一步的实施方案”下的两种或更多种上述实施方案的组合。
此外，应理解，本发明包括某些残基的本文公开的单个实施方案的任何亚组合，或与权利要求中概述的式(I)的残基的亚组合结合的任何亚组合。
本发明包括在上文通式(I)的化合物的本发明的任何实施方案或方面内的任何亚组合。
本发明包括在通式(I或II)的化合物或中间体化合物的本发明的任何实施方案或方面内的任何亚组合。本发明包括在下文的实施例部分中公开的通式(I)的化合物。
本发明的通式(I)的化合物的一般合成
A. 一般合成途径
方案1
Figure 929519DEST_PATH_IMAGE112
通式(I)的化合物可以根据方案1中所述的一般合成途径合成，包括将式(VII)和(VI)的原料进行Suzuki偶联以得到式(V)的中间体，通过将基团Rp2与式(V)的化合物中存在的吲哚氮相连、通过与式(IV)的化合物反应合成大环核心，其中LG代表本文所定义的离去基团，并且其中Rp2代表适合用作通式(I)的化合物所定义的基团R6的前体的基团，然后环化所得的式(III)的中间体(或与之一起在一个步骤中)，例如通过分子内亲核取代以得到式(II)的大环中间体。尤其取决于Rp1和Rp2(它们在合成入本发明的化合物后一起形成如通式(I)的化合物所定义的基团 #-(CH2)n-(B)t-CR22R23-##或#-(C2-C9-亚烯基)-(B)t-CR22R23-##)的性质，将式(V)的化合物转化为所述的式(II)的大环中间体可以在有或没有式(III)的中间体的中间态存在的情况下进行。优选地，并且例如如方案2a至2c所示，由式(V)化合物形成式(II)的大环中间体是在一个合成步骤中完成的。最后，R5E向R5的转化(例如，根据本领域技术人员已知的方法，通过酯皂化，任选地随后将所得的羧酸转化为酰基磺酰胺(参见例如：Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 3639-3641；Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012,22, 713-717；Org. Lett. 2012, 14(2), 556-559))，产生式(I)的化合物。
所述一般合成途径始于式(VII)的化合物(其中R1、R2、R3、R4和L如对通式(I)的化合物所定义，并且其中R5E代表适合用作–C(=O)OH或四唑-5-基的前体的基团，优选基团-C(=O)O-C1-4-烷基)与式(VI)的化合物(其中A'与和之相连的基团Rp1一起代表适合用作如对通式(I)的化合物所定义的基团A的前体的基团)的众所周知的Suzuki偶联，得到式(V)的化合物。可替代地，构成与式(VII)中的吲哚核的C-3连接的侧链的末端的基团R4可以在稍后阶段建立(例如详见方案2c及其讨论)。基团A’的实例在本章下面进一步举例说明。
在式(VI)和(VII)中，FG1与FG2结合代表一对官能团，它们一起实现了Suzuki偶联；FG1代表氯、溴、碘或三氟甲磺酰基-基团，优选溴或碘，并且FG2代表基团
–B(ORB)2，或反之亦然。所述基团–B(ORB)2可以是硼酸基团(RB =–H)或硼酸的烷基酯，例如其异丙基酯(RB = C1-C4-烷基，例如–CH(CH3)2)，或衍生自二醇诸如例如频哪醇的酯(其中硼酸中间体形成环状硼酸酯，优选为4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(RB-RB =C2-C6-亚烷基，优选–C(CH3)2-C(CH3)2–)。许多硼酸及其酯是可商购的，并且它们的合成是本领域技术人员众所周知的；参见例如D.G. Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY-VCHVerlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8和其中引用的参考文献以及Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 58, 2180-2194。除了硼酸衍生物以外，还可以使用四氟硼酸盐，其中–BF4 -代替–B(ORB)2基团。
所述Suzuki偶联反应可以通过钯催化剂来催化，该催化剂例如但不限于Pd(0)催化剂诸如例如四(三苯基膦)钯(0) [Pd(PPh3)4]、三(二亚苄基丙酮)二-钯(0) [Pd2(dba)3]连同配体例如膦 诸如例如三苯基膦，或Pd(II)催化剂诸如例如二氯双(三苯基膦)-钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2]、二氯钯-三环己基膦(1：2)、乙酸钯(II)连同配体，例如膦诸如例如三苯基膦、氯(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II) (本文也称为
XPhos Pd G2)、(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)甲磺酸盐(本文也称为XPhos Pd G3)、(2'-氨基联苯-2-基)(甲磺酸根合-κO)钯 - [2',6'-双(丙烷-2-基氧基)联苯-2-基](二环己基)磷烷(1：1) (本文也称为RuPhos Pd G3)，或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(呈游离形式[Pd(dppf)Cl2]或作为与二氯甲烷的络合物[Pd(dppf)Cl2 x CH2Cl2])。
反应优选在溶剂诸如例如1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、DMF、THF、甲苯或正丙醇，或它们的混合物（任选地还与水混合）并在碱诸如例如碳酸钾水溶液、碳酸钠水溶液或优选三磷酸钾水溶液中进行。
该反应在室温至(即20℃)至溶剂的沸点的温度范围内进行。另外，可以使用压力管和微波炉在高于沸点的温度下进行反应。(有关Suzuki偶联的综述，参见：D.G. Hall,Boronic Acids, 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8 和其中引用的参考文献)。
反应优选在1-36小时的反应时间后完成。
式(VI)和(VII)的起始原料的合成方法在下文本章D段中讨论。
式(II)的化合物可以使用下面更详细描述的各种方法从式(V)的化合物获得，例如，通过使所述式(V)的化合物与式(IV)的化合物反应，其中LG代表离去基团，优选为溴或碘，并且其中Rp2代表适合用作如对通式(I)的化合物所定义的基团R6的前体的基团。以下段落尤其概述了式(Va)、(Vb)、(Vf)和(Vg)的化合物向(IIa)、(IIa)、(IIc)、(IIg)、(IIh)和(IIi)的化合物(如在方案1的上下文中所讨论的那样，它们分别构成式(V)和(II)的亚结构单元(sub-compartments))的所述转化的更具体的实例。
所述式(II)的大环中间体可最终转化为通式(I)的化合物，如在以下方案3的上下文中进一步详细描述的那样。
读者了解到这样的事实，即如本文所定义的基团–C(R22)(R23)-的存在导致每当基团R22和R23彼此不同时存在立体异构中心。此外，由于在将如本文所定义的基团A连接至吲哚核心的键处的旋转受阻，本发明的化合物可形成可分离的阻转异构体。取决于在将基团A连接至吲哚核心的所述键附近的空间体积，可以建立所述阻转异构现象，所述空间体积是可变的，这例如取决于R1，该R1代表氢原子或更需要空间的取代基，诸如例如氯原子(在形成式(II)的大环中间体后，或已经在式(VII)和(VI)的起始原料的所述Suzuki偶合以得到式(V)的中间体后)。如本领域技术人员容易理解的，彼此不同的基团R22和R23可以与所述阻转异构现象结合，导致形成非对映异构体，其尤其可能具有不同的反应性。所述不同反应性的具体实例在下文的实验部分中给出。
B.用于建立大环核心的更具体的合成途径, 方案2a–2g：
如以上方案1的一般合成途径中所提及的，Rp1和Rp2 基团的实例可得自实验部分中公开的实例。
方案2a
Figure 974836DEST_PATH_IMAGE113
根据方案2a，式(IIa)的化合物(其中R7 (其具有如对通式(I)的化合物所定义的基团A的特征)和R6一起形成#-Q-O-CR22R23-##基团，其中Q代表-(C2-C9-亚烯基)-基团，R22和R23 如通式(I)的化合物所定义，#代表与吲哚氮原子的连接点并且##代表与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点)可以如下从式(Va)的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R22、R23和L如对通式(I)的化合物所定义，其中R5E代表适合用作–C(=O)OH或四唑-5-基的前体的基团，优选基团 -C(=O)O-C1-4-烷基，其中Rp2代表氢原子并且Rp1 (参见一般合成途径, 方案1)代表–C(R22)(R23)-OH基团)获得：与式(IVa)的化合物(其中Q代表-(C2-C9-亚烯基)-基团，并且LG1和LG2彼此独立地代表离去基团，优选氯、溴或碘)反应，产生式(IIa)的相应的大环中间体。如果式(IVa)的化合物作为(Z)-烯烃使用，则式(IIa)的大环化合物可以作为单一的(Z)双键异构体获得。
所述反应可以有利地通过使式(Va)的化合物与式(IVa)的化合物在碱诸如例如碱金属碳酸盐或碱金属磷酸盐，优选碳酸铯的存在下，优选在碱金属碘化物，优选碘化钠(将LG1和/或LG2原位转化为碘)的存在下，在溶剂诸如例如二甲基甲酰胺(DMF)、1,2-二甲氧基乙烷、双-(2-甲氧基甲基)醚或乙腈，优选乙腈中，在0℃和100℃之间的温度，优选40℃至80℃，更优选在50℃和80℃之间反应来完成。
方案2b
Figure 370045DEST_PATH_IMAGE114
根据方案2b, 式的化合物(IIb)(其中R7 (其具有如对通式(I)的化合物所定义的基团A的特征)和R6一起形成#-(CH2)n-O-CR22R23-##基团，其中n、R22和R23 如通式(I)的化合物所定义，#代表与吲哚氮原子的连接点并且##代表与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点)可以通过烯烃双键的氢化从式(IIa)的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R22、R23和L如对通式(I)的化合物所定义，其中Q代表-(C2-C9-亚烯基)-基团，其中R5E代表适合用作–C(=O)OH或四唑-5-基的前体的基团，优选基团 -C(=O)O-C1-4-烷基)获得。
所述烯烃双键的氢化可以有利地通过本领域技术人员众所周知的催化氢化来完成，例如通过使式(IIa)的化合物的溶液在溶剂诸如例如甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙酸乙酯中，在常压或高压下的氢气气氛下，在加氢催化剂诸如例如碳载钯的存在下反应，或例如通过使式(IIa)的化合物的溶液在溶剂诸如例如乙醇与四氢呋喃或二氯甲烷的混合物中，在常压或高压下的氢气气氛下，在加氢催化剂诸如例如三(三苯基膦)氯化铑(I)的存在下，在0℃至50℃的温度，优选在室温，即在20℃至25℃的温度反应。
方案2c
Figure 981155DEST_PATH_IMAGE115
方案2c概述了构成上述式(II)的亚结构单元的某些通式(IIc)的大环中间体(其中E代表氧原子)的改进的一般合成途径，其使用式(VIIa)的吲哚起始原料。该方法与前述方案2a-2b中所述的方法的不同之处在于，基团R4仅在大环核心的合成之后的后期阶段才引入，从而使得该方法特别适用于制备具有许多不同的R4基团的本发明的多种化合物。
如方案2c所示，可以通过使用卤代的脂族烃，诸如例如二氯甲烷作为溶剂，在碱诸如例如咪唑和任选的 N,N-二甲基吡啶-4-胺的存在下，与合适的试剂诸如例如叔丁基氯二甲基甲硅烷反应，将式(VIIa)的吲哚起始原料(其中R1、R2、R3和m如对通式(I)的化合物所定义，其中R5E代表适合用作–C(=O)OH或四唑-5-基的前体的基团，优选基团
-C(=O)O-C1-4-烷基，并且其中FG1代表氯、溴、碘、三氟甲烷磺酰基-基团、或基团–B(ORB)2，优选溴或碘，更优选基团–B(ORB)2)在它们的与–(CH2)m-相连的游离羟基上用PG1(如本文定义的羟基的保护基，诸如例如叔丁基二甲基甲硅烷基-)保护，以得到式(VIIb)的吲哚衍生物。引入保护基PG1后，很可能从溴合成所述–B(ORB)2基团，如果该基团还不存在于式(VIIa)的化合物中的话。具体的实例在下文的实验部分给出。在式(VIa)、(VIIa)和(VIIb)中，FG1与 FG2结合代表一对官能团，它们一起实现了Suzuki偶联；FG1代表氯、溴、碘或三氟甲烷磺酰基-基团，优选溴或碘, 并且FG2代表基团
–B(ORB)2，或反之亦然。所述基团–B(ORB)2可以是硼酸基团(RB =–H)或硼酸的烷基酯，例如其异丙基酯(RB = C1-C4-烷基、 例如–CH(CH3)2)，或衍生自二醇例如频哪醇的酯(其中硼酸中间体形成环状硼酸酯，优选4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(RB-RB = C2-C6-亚烷基，优选–C(CH3)2-C(CH3)2–))。
类似于方案1的上下文中讨论的方法，所述式(VIIb)的吲哚衍生物可以在众所周知的Suzuki偶联中与式(VIa)的化合物(其中R22和R23如对通式(I)的化合物所定义，其中FG2如上面所讨论并且其中A’与和它相连的基团–C(R22)(R23)-OH一起代表适合用作如对通式(I)的化合物所定义的基团A的前体的基团)反应，以得到式(Vb)的化合物。所述式(VIIa)的吲哚起始原料是本领域技术人员众所周知的并且可以如下文所述制备。
在随后的步骤中，大环核心可以使用诸如例如在方案2a和2b的上下文中概述和讨论的那些方法，通过使所述式(Vb)的化合物与式(IVa)的化合物(其中Q代表-(C2-C9-亚烯基)-基团，并且LG1和LG2彼此独立地代表离去基团，优选氯、溴或碘)反应，以得到式(VIII)的大环中间体化合物来合成。如果式(IVa)的化合物作为(Z)-中间体使用，则式(VIII)的大环化合物可以作为单一(Z)双键异构体获得。在随后的步骤中，基团Q中存在的烯烃双键可以通过诸如例如在方案2b的上下文中概述和讨论的那些方法通过氢化，以得到式(IX)的大环中间体。
根据本领域技术人员已知的方法(参见例如T.W. Greene和P.G.M. Wuts inProtective Groups in Organic Synthesis, 第4版, Wiley 2006)，所述式(IX)的大环中间体化合物可以随后进行保护基PG1的裂解，例如通过在四氢呋喃中与四丁基氟化铵反应(在PG1代表叔丁基二甲基甲硅烷基-基团的情况下)，以得到式(X)的化合物。可以然后通过本领域技术人员已知的方法将所述式(X)的化合物中存在的羟基转化成LG3(代表如本文定义的离去基团)，诸如例如在三苯基膦的存在下，在合适的溶剂诸如例如卤代的脂族烃，例如二氯甲烷中与四溴甲烷反应，产生式(XI)的化合物。基团R4可以最后通过在碱，诸如例如氢化钠或碳酸铯的存在下，在溶剂诸如例如四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，使所述(XI)式的化合物与式R4-OH的化合物(其中R4如对式(I)的化合物所定义)反应而引入，以得到式(IIc)的化合物。下文的实验部分给出了一个具体的实例。
方案2d
Figure 69197DEST_PATH_IMAGE116
方案2d概述了通式(I)的化合物的改进的一般合成途径，其使用式(VIIc)的吲哚起始原料，该起始原料与前述式(VII)的吲哚起始原料的不同之处在于吲哚基团的C-3碳原子未被–L-R4取代，而且完全没有取代。
在一般意义上，且类似于关于方案1的讨论，式(VIIc)的吲哚起始原料(其中R1、R2和R3如对通式(I)的化合物所定义，其中R5E代表适合用作–C(=O)OH或四唑-5-基的前体的基团，优选基团 -C(=O)O-C1-4-烷基，并且其中FG1代表氯、溴、碘、三氟甲烷磺酰基-基团或基团–B(ORB)2，优选溴或碘，更优选基团–B(ORB)2)可以在众所周知的Suzuki偶联中与式(VI)的化合物(其中A’与和它连接的基团Rp1一起代表适合用作如对通式(I)的化合物所定义的基团A的前体的基团)反应，以得到式(Vc)的化合物。所述式(VIIc)的吲哚起始原料是本领域技术人员众所周知的并且在某些情况下可商购。在随后的步骤(或一系列步骤)中，大环核心可以使用诸如例如在前述方案2a至2c的上下文中概述和讨论的那些方法或类似方法合成，以得到式(IId)的大环中间体化合物。所述式(IId)的中间体化合物可以随后经历卤化反应(例如用N-卤代琥珀酰亚胺，诸如例如N-碘琥珀酰亚胺，在溶剂诸如例如四氢呋喃中，在0℃和80℃之间的温度)以得到式(IIe)的中间体化合物，其中吲哚的迄今未被取代的C-3碳被卤化，优选被碘化，从而使所述式(IIe)的化合物经受各种适合于引入基团–L-R4(其中R4和L如对通式(I)的化合物所述或是合适的前体基团)的过渡金属催化的，优选钯催化的偶联反应。这样的试剂可以是炔烃(将在众所周知的Sonogashira偶联中使用)或乙烯基硼酸衍生物(将在众所周知的Suzuki偶联中使用)。如此引入的与吲哚的C-3连接的烯基或炔基取代基的转化可以通过众所周知的方法诸如例如催化氢解或硼氢化反应，然后进行Mitsunobu偶联(参见例如：K.C.K. Swamy等人, Chem. Rev. 2009, 109, 2551)转化成L-R4基团, 以得到式(II)的化合物，其可以如在下文的方案3的上下文中所述转化成通式(I)的化合物。
方案2e
Figure 336230DEST_PATH_IMAGE117
所述乙烯基硼酸衍生物可以没有进一步的取代，使得-L-R4 基团的进一步合成(例如经由硼氢化反应和Mitsunobu醚化)是强制性的，或者可能已经具有基团–E-R4，其中E和R4如对通式(I)的化合物所定义，例如基团 R4的烯丙基醚(或其合适的前体基团，例如方案2c的上下文中定义和讨论的–OPG1)，且如方案2e中例示的那样，将进一步的合成限于存在于所得的式(IIf)的中间体中的烯烃双键的氢化以得到式(IIg)的高级中间体。
方案2f
Figure 269551DEST_PATH_IMAGE118
根据方案2f，式(IIh)的化合物(其中R7 (其具有如对通式(I)的化合物所定义的基团A的特征)和R6一起形成#-(CH2)n-(B)t-CR22R23-##基团，其中B、t、n、R22和R23 如通式(I)的化合物所定义，并且其中B 优选–O-，#代表与吲哚氮原子的连接点并且##代表与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点)可以如下从式(Vf)的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R22、R23、B、t、n和L如对通式(I)的化合物所定义，其中R5E代表适合用作–C(=O)OH或四唑-5-基的前体的基团，优选基团 -C(=O)O-C1-4-烷基，其中Rp2代表氢原子并且Rp1(参见一般合成途径，方案1)代表–C(R22)(R23)-(B)t-(CH2)n-OH基团)获得：在所谓的Mitsunobu 反应(参见例如O. Mitsunobu,Synthesis 1981, 1, 1-28)中与式C1-C4-烷基-O2C-N=N-CO2-C1-C4-烷基的偶氮二甲酸酯(优选偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二叔丁酯)和膦(RP)3P(其中3个基团RP各自独立地选自C1-C4-烷基、苯基和呋喃-2-基，其中苯基任选地被C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或卤素取代一次或两次，优选使用三苯基膦)反应；产生相应的式(IIh)的大环中间体。
任选地，可以使用式NC-C=PRP 3的氰基亚甲基膦烷(其中3个基团RP如上面所定义，优选其中3个基团RP选自C1-C4-烷基，更优选其中3个基团RP是正丁基)代替所述的偶氮二甲酸酯和膦。氰化亚甲基膦烷可以经由文献程序容易地被技术人员获得(参见例如 T.Tsunoda, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 5081)和/或可商购。
所述反应可以有利地在选自无环或环状醚(如四氢呋喃、四氢吡喃、1,2-二甲氧基乙烷、双-(2-甲氧基甲基)醚、乙醚)中，或偶极非质子溶剂(诸如例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或乙腈)中，或式C1-C3-卤代烷基-H的脂族卤代烃(诸如例如二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷)的溶剂中在0℃至60℃的温度完成。优选地，反应在四氢呋喃中在室温,即在20℃至25℃的温度进行。
对于式(VIo)的吡唑前体的制备(其适合于如方案1的上下文中所讨论的那样经由Suzuki偶联合成式(Vf)的中间体)，参见下文方案4f。膦(RP)3P和式C1-C4-烷基-O2C-N=N-CO2-C1-C4-烷基的偶氮二甲酸酯是可广泛商购的。
方案2g
Figure 938430DEST_PATH_IMAGE119
根据方案2g，式(IIi)的化合物(其中R7 (其具有如对通式(I)的化合物所定义的基团A的特征)和R6一起形成#-(CH2)n-N(R15)-CR22R23-##基团，其中n、R15、R22和R23如通式(I)的化合物所定义，#代表与吲哚氮原子的连接点并且##代表与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点)可以如下从式(Vg)的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R15、R22、R23、n和L如对通式(I)的化合物所定义，其中R5E代表适合用作–C(=O)OH或四唑-5-基的前体的基团，优选基团 -C(=O)O-C1-4-烷基，其中PG2代表如本文定义的氨基的保护基，优选叔丁氧羰基，其中Rp2代表氢原子并且Rp1 (参见一般合成途径，方案1)代表–C(R22)(R23)- N(R15)-H基团)获得：(i)与式(IVg)的化合物(其中LG4和LG5彼此独立地代表离去基团，优选溴或碘)反应，产生式(IIIg)的中间体化合物。所述式(IIIg)的化合物可以(ii)经历所述保护基PG2的裂解，然后(iii)通过分子内亲核取代，得到式(IIi)的相应的大环中间体。
该反应顺序可以被修饰，例如用如方案2a的上下文中所定义和讨论的式(IVa)的化合物代替式(IVg)的化合物，得到具有烯烃双键的大环中间体，随后可以通过如方案2b的上下文中所讨论的催化氢化将其转化为式(IIi)的相应的大环中间体。值得注意的是，这种变体对于制备式(IIi)的大环中间体(其中R15和R22与它们连接的原子一起形成5-或6-元环)是有利的。
可有利地如下实现上述转化顺序：(i)在碱诸如例如碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐或碱金属C1-C4-醇盐(任选地与式(C1-C4-烷基)3N的脂族胺组合)，优选叔丁醇钾(用于与式(IVg)的化合物反应)，或碳酸铯，任选地与二异丙基乙基胺组合(用于与式(IVa)的化合物反应)的存在下，在溶剂诸如例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺或乙腈，优选乙腈中，在0℃至100℃的温度，优选10℃至60℃，更优选20℃至45℃，使式(Vg)的化合物与式(IVg)的化合物或与所述式(IVa)的化合物反应。
随后，保护基PG2可以(ii)使用本领域技术人员众所周知的方法来裂解(PG2优选为叔丁氧羰基，并通过使相应的式(IIIg)的中间体化合物在作为溶剂的式C1-C3-卤代烷基-H的脂族卤代烃，诸如例如二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷中, 在0℃和40℃的温度，优选在室温，即在20℃至25℃的温度，与酸（优选三氟乙酸）反应，然后在真空中蒸发所有挥发物来裂解)。后续的分子内亲核取代(iii)可通过使步骤(ii)的粗产物在式(C1-C4-烷基)3N的脂族胺，优选二异丙基乙基胺的存在下，在溶剂诸如例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺或乙腈，优选乙腈中，在0℃至100℃的温度，优选10℃至60℃，更优选20℃至45℃反应而有利地完成。
在式(Vg)的化合物已经在步骤(i)中与式(IVa)的化合物反应的情况下，则存在于所得大环中间体中的烯烃双键的氢化可通过使所述中间体在溶剂诸如例如甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙酸乙酯中，在常压或高压下的氢气气氛下, 在加氢催化剂诸如例如炭载钯的存在下，优选在室温，即在20℃至25℃的温度中反应而有利地完成。
对于适用于通过如方案1的上下文中所讨论的Suzuki偶联合成式(Vg)的中间体的式(VIk)、(VIm)和(VIp)的吡唑前体的制备，参见方案4e、4f和4g。
本领域技术人员容易认识到，存在于式(II)的中间体中的大环的合成可以遵循其它不同的途径，从而允许引入如通式(I)的化合物所定义的其它基团-B-，例如与–O-不同的基团，例如通过使用具有不同于-OH的官能团的式(VI)的起始原料(在式(VIa)中)，诸如例如氨基、羧基或-SH官能团，或使用本领域技术人员已知的方法将所述-OH官能团合成进所述氨基、羧基或-SH官能团中。
C. 向式(I)的化合物的转化，方案3：
方案3
Figure 259689DEST_PATH_IMAGE120
根据方案3，可以容易地如下将式(II)的化合物(诸如例如式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIg)、(IIh)和(IIi)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R6、A和L如对通式(I)的化合物所定义，并且其中R5E代表适合用作–C(=O)OH或四唑-5-基的前体的基团，优选羧酸酯基团，诸如例如-C(=O)O-C1-4-烷基或苄基酯)转化成式(I)的化合物：将基团R5E转化成如对通式(I)的化合物所定义的基团R5，优选通过在水与THF和/或式C1-C3-烷基-OH的脂族醇，优选甲醇或乙醇的混合物中，在0℃和100℃之间的温度，优选在20℃至80℃的温度，更优选在20℃和60℃之间的温度与碱金属氢氧化物，诸如例如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂，优选氢氧化锂和/或氢氧化钠反应，随后通过本领域技术人员已知并例如在实验部分中公开的方式进行常规后处理。
所述通式(I)的化合物可以作为游离酸获得或通过本领域技术人员已知的方法转化为其药学上可接受的盐，诸如例如碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如镁或钙盐；以及铵盐，例如铵(NH4 +)、二乙铵(在本文中也称为N-乙基乙胺盐)或三乙铵盐。具有碱性氮原子的本发明的化合物也可以作为内羧酸盐或作为与所述碱性氮的抗衡阴离子的盐，诸如例如氯化物、溴化物、甲基磺酸盐等分离。此外，根据本领域技术人员已知的方法(参见例如：Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 3639-3641；Bioorg. Med. Chem. Lett.2012, 22, 713-717；Org. Lett. 2012, 14(2), 556-559)，其中R5代表游离羧酸基团的式(I)的化合物可以任选地转化成酰基磺酰胺。
如本章A.段结尾处所讨论的，本发明的化合物可以具有一个或多个手性元素，导致它们通过本文所述的合成方法形成为立体异构体的混合物，其可以是对映异构体的混合物以及非对映异构体的混合物。此外，所述通式(I)的化合物的立体异构体的混合物可以通过本领域技术人员已知的方法，例如如上文所述并在下文的实验部分中举例说明的在手性固定相上的制备型HPLC分离。
D. 式(VI)和(VII)的起始原料的合成途径；方案4a–4h：
如在下面的方案4a、4b、4c、4d、4e、4f、4g和4h中所概述的，可以遵循旨在说明但不限制本领域技术人员为此目的可用的合成途径的几种方法以制备如上文的方案1的上下文中所定义的式(VI)的起始原料，即其中A’与和它连接的基团Rp1一起代表适合用作如对通式(I)的化合物所定义的基团A的前体的基团，并且其中FG2与式(VII)中存在的基团FG1结合代表一起使Suzuki偶联得以进行的一对官能团；FG1代表氯、溴、碘或三氟甲烷磺酰基-基团，优选溴或碘，并且FG2代表基团如上文定义的–B(ORB)2，或反之亦然。在概述的合成途径的各个步骤上，可以使用本领域技术人员已知的方法将其中FG2代表溴的化合物转化成其中FG2代表基团–B(ORB)2的化合物。
方案4a
Figure 748440DEST_PATH_IMAGE121
说明了能够制备式(VI)的化合物的合成途径，其中A'衍生自吡唑，即式(VIb)和(VIc)的化合物，两者均构成式(V)的中间体的前体。
所述式(VIb)和(VIc)的化合物可以如下由众所周知的式(XII)的α,γ-二酮酸酯(其中R9如对通式(I)的化合物所定义，并且其中RE代表C1-C6-烷基)制备：与式HN(R8)-NH2的肼(其中R8如对通式(I)的化合物所定义)反应，得到式(XIIIa)和(XIIIb)的吡唑衍生物的区域异构体混合物(参见例如R. Roman等人, Org. Proc. Res. Development 2014, 18(9), 1027-1036；WO 2017/157991A1, p.106-107)，其可以在此步骤或以下描述的步骤之一中进行分离。所述式HN(R8)-NH2的肼是本领域技术人员众所周知的，并且是可广泛商购的。如果使用未取代的肼(R8 = H)，则可以例如在碱，诸如例如碳酸钠的存在下，在溶剂诸如例如二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺中通过合适的烷基化剂诸如例如C1-C6-烷基卤或二(C1-C6-烷基)硫酸酯将不同于氢原子的R8基团引入式(XIIIa)和(XIIIb)的化合物中。
所述式(XIIIa)和(XIIIb)的吡唑衍生物可以随后与适合引入FG2的试剂，诸如例如N-卤代琥珀酰亚胺或单一卤素的溶液反应, 以得到式(XIVa)和(XIVb)的吡唑衍生物；优选地，可以使用在作为溶剂的卤代烃（诸如例如1,2-二氯乙烷）中的N-溴琥珀酰亚胺，或在溶剂诸如例如冰乙酸或卤代烃，诸如例如二氯甲烷中的溴。所述式(XIVa)和(XIVb)的吡唑衍生物可以随后在溶剂诸如例如四氢呋喃中通过不干扰基团FG2的合适的还原剂诸如例如硼氢化锂还原，以得到式(VIb)和(VIc)的吡唑基甲醇。
方案4b
Figure 751031DEST_PATH_IMAGE122
在合成进本发明的化合物中后，可以将存在于所述式(VIb)和(VIc)中的吡唑基甲醇中的所述–CH2OH基团转化成各种Rp1基团，从而产生如对通式(I)的化合物所定义的基团#-(CH2)n-(B)t-CR22R23-##或#-(C2-C9-亚烯基)-(B)t-CR22R23-##。如方案4b中所示，式(VIb)的吡唑基甲醇可以通过众所周知的方法，例如通过在碱诸如例如三乙基胺的存在下与草酰氯和二甲基亚砜反应(所谓的Swern氧化)氧化, 以得到式(VId)的相应的醛，其可以在溶剂诸如例如四氢呋喃或乙醚中与式Rp22-Mg-LG4的试剂(其中LG4代表选自氯、溴和碘的离去基团，并且其中Rp22代表如对通式(I)的化合物所定义的基团 R22，或其前体基团)反应，以得到式(VIe)的仲吡唑基甲醇。式(VId)的醛向式(VIe)的仲吡唑基甲醇的转化也可以通过其它方法来完成；有关指导性实例，参见例如下文实验部分中的中间体97和Zhang, Shu-Yu；Tu,Yong-Qiang；Fan, Chun-An；Jiang, Yi-Jun；Shi, Lei；Cao, Ke；Advanced Synthesis andCatalysis；vol. 350；nb. 14-15；(2008)；p. 2189 – 2193。
所述基团Rp22及其转化为基团R22的实例在下面给出；具体实例提供在下文实验部分中。所述式(VIe)的仲吡唑基甲醇又可以使用众所周知的方法，诸如例如在溶剂诸如例如二氯甲烷中与高价碘物质，例如1,1-双(乙酰氧基)-3-氧代-3H-1λ5,2-苯碘酰-1-基乙酸酯反应再次氧化，以得到式(VIf)的相应的酮。为了引入不同于氢原子的基团 R23，并且类似于将式(Vld)的醛转化为式(VIe)的仲甲醇，所述式(VIf)的酮可以与式Rp23-Mg-LG5的试剂(其中LG5代表选自氯、溴和碘的离去基团，并且其中Rp23代表如对通式(I)的化合物所定义的基团R23，或其前体基团)在溶剂诸如例如四氢呋喃或乙醚中反应, 以得到式(VIg)的叔吡唑基甲醇。所述氧化试剂以及式Rp22-Mg-LG4和Rp23-Mg-LG5的试剂、所谓的格氏试剂，是本领域技术人员众所周知的并且是可广泛商购的。
方案4c
Figure 274416DEST_PATH_IMAGE123
方案4c中以一般方式显示了基团Rp22的所述转化及其向基团R22的转化。一个具体的基团Rp22(在本文中称为Rp22*，其可以例如是C1-C7-烯基，诸如例如烯丙基基团)可以以类似于方案4b的上下文中讨论的方法引入，并可以通过众所周知的方法转化成一个具体的基团R22(在本文中称为R22**)，所述方法诸如例如存在于所述C1-C7-烯基中的烯烃双键的臭氧分解，即通过在低温（例如-78℃），在惰性溶剂诸如例如二氯甲烷中, 用臭氧处理式(VIe*)的化合物(其中Rp22*代表C1-C7-烯基)，随后用三苯基膦处理，以得到中间体基团H(O)C-或H(O)C-C1-C5-烷基，其转而可以在所谓的还原胺化反应(即在试剂诸如例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠的存在下，在溶剂诸如例如四氢呋喃或乙腈中)中与仲胺，例如胺（诸如例如二乙基胺或二甲基胺）或环状仲胺（诸如例如吡咯烷、哌啶、吗啉或N-甲基哌嗪）反应，以得到式(VIe**)的吡唑化合物，其中R22**代表适合于这种方法的具体基团R22，诸如例如被基团 –NR16R17或被杂环烷基取代的C1-C6-烷基。臭氧以及本段中提到的仲胺是本领域技术人员众所周知的并且容易获得的。
方案4d
Figure 438681DEST_PATH_IMAGE124
方案4d 显示了合成基团R22或其前体基团Rp22的替代策略的实例，其中式(XIVa)的吡唑甲酸酯(其中R8和R9如对通式(I)的化合物所定义，FG2如上文定义和讨论，优选溴，并且RE代表C1-C6-烷基)可以在强碱诸如例如三甲基-N-(三甲基甲硅烷基)silanaminide锂的存在下，在溶剂诸如例如四氢呋喃中与式(XV)的脂族甲酸酯(其中RA代表氢原子或C1-C3-烷基，并且其中RE代表C1-C6-烷基)的烷基酯反应，以得到式(VIh)的吡唑衍生物，其可以随后通过本领域技术人员已知的方法例如通过在溶剂诸如例如甲醇中与硼氢化钠反应还原，以得到式(VIi)的二醇，其特征在于被两个羟基取代的C3-C6-烷基，作为对式(I)的化合物所定义的R22基团的实例。所述被两个羟基取代的C3-C6-烷基可以为进一步操作而制备，或用于合成进本发明的化合物中，例如通过将保护基 PG2，诸如例如叔丁基二甲基甲硅烷基选择性连接至其中的伯羟基(通过在碱诸如例如咪唑的存在下，在溶剂诸如例如N,N-二甲基甲酰胺中将所述式(VIi)的二醇与叔丁基(氯)二甲基硅烷反应)，以得到式(VIj)的化合物，其特征在于用作如对通式(I)的化合物所定义的前体基团的基团 Rp22 的又另一个实例。
方案4e
Figure 235299DEST_PATH_IMAGE125
此外，本领域技术人员容易认识到，如方案4e中所示，可以将如方案4b的上下文中所示和讨论的所述式(VIf)的酮，或可根据例如在方案1 的上下文中所述的方法通过与如上文定义的式(VII)的吲哚衍生物的Suzuki偶联从这些可获得的式(Vd)的相应的化合物容易地进行众所周知的还原胺化，即在试剂诸如例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠，或硼氢化钠和路易斯酸诸如例如四异丙醇钛(Ti(OiPr)4)的组合的存在下, 在溶剂诸如例如卤代脂族烃诸如例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿、或乙腈或四氢呋喃中与式H2N-R15的胺(其中R15如对式(I)的化合物所定义但优选不同于氢原子)反应，以分别得到式(VIk)或(Ve)的胺化合物，其特征在于适合用于建立不同于–O-的如对通式(I)的化合物所定义的各种基团B的基团 –N(R15)H。
方案4f
Figure 776002DEST_PATH_IMAGE126
方案4f 显示了合成基团R22或其前体基团Rp22的替代策略的又另一实例，其中式(XIVa)的吡唑羧酸酯(其中R8和R9如对通式(I)的化合物所定义，FG2如上文所定义和讨论，优选溴或碘(FG2可以可替代地也在合成的稍后阶段引入，例如在引入Rp22后，或在式(VIf)的化合物中存在的羰基还原后)，并且RE代表C1-C6-烷基)可以在溶剂诸如例如式C1-C3-烷基-OH的脂族醇（诸如例如乙醇）中与碱金属氢氧化物水溶液反应，以得到相应的羧酸(未显示)，然后与卤化剂（诸如例如草酰氯）反应，以得到式(XIVc)的酰氯，其转而可以通过在式(C1-C3-烷基)3N的脂族胺（诸如例如三乙基胺）的存在下，在溶剂诸如例如四氢呋喃或二氯甲烷中与N-甲氧基甲胺盐酸盐反应容易地转化成式(XIVd)的N-甲氧基-N-甲基-甲酰胺(也被本领域技术人员称为Weinreb酰胺)。可替代地，所述式(XIVd)的N-甲氧基-N-甲基-甲酰胺可以在式(C1-C3-烷基)3N的脂族胺，诸如例如二异丙基乙基胺的存在下, 在众所周知的酰胺偶联试剂诸如例如HOBt的存在下与N-甲氧基甲胺盐酸盐反应从上述羧酸获得。所得式(XIVd)的N-甲氧基-N-甲基-甲酰胺可以在溶剂诸如例如四氢呋喃或乙醚中与式Rp22-Mg-LG4的试剂(其中LG4代表选自氯、溴和碘的离去基团，并且其中Rp22代表如对通式(I)的化合物所定义的基团 R22或其前体基团)反应，以得到式(VIf)的吡唑基酮。在该步骤上，以及随后在合成中，可以通过例如上文方案4c的上下文中讨论的方法将前体基团Rp22转化成如对通式(I)的化合物所定义的基团 R22；或，特别地，如果Rp22 是乙烯基，则其可以例如与式HNR16R17的仲胺或仲环状脂族胺，诸如例如吡咯烷、吗啉、哌啶或N-单取代的哌嗪反应，以得到式(VIf)的化合物，其中R22是被基团 –NR16R17或被杂环烷基取代的乙基。
式(VIf)的化合物中存在的羰基可以然后用于使用本领域技术人员众所周知的方法引入各种–(B)t-H基团，所述方法诸如例如(i)用众所周知的试剂诸如例如硼氢化钠或硼氢化锂还原，以得到–OH基团，其转而可以被转化成适合被硫代乙酸盐或硫化物离子置换从而允许引入-SH基团的离去基团，或(ii) 通过在如在方案4e的上下文中更详细地讨论的用于引入–N(R15)H基团的所谓的还原胺化中与式H2NR15的胺反应，以得到式(VIm)的化合物。有关根据(i)的立体选择性还原的说明性实例，参见下文实验部分中的中间体124。本领域技术人员容易认识到，所述式(VIm)的化合物可以有利地用于本文提出的各种合成途径，例如在方案2a、2d和2d中。
此外，所得式(VIm)的化合物可以随后在碱诸如例如氢化钠的存在下，在溶剂诸如例如四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷或1,4-二噁烷中，或在偶极非质子溶剂（诸如例如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，或其混合物）中，与式LG4-(CH2)n-OPG3的保护的醇合成子(其中LG4代表选自氯、溴和碘的离去基团，n如一般的丁基二甲基甲硅烷基的化合物所定义)反应，以得到式(VIn)的化合物，其容易地转化成式(VIo)的吡唑-衍生的中间体，该中间体适合于根据方案2f，根据本领域技术人员众所周知的方法(例如在作为溶剂的式C1-C3-烷基-OH的脂族醇，诸如例如乙醇中用酸诸如例如对甲苯磺酸处理)通过PG3的裂解而进一步转化。所述式(VIo)的吡唑-衍生的中间体也可以通过不同的合成途径来获得；有关指导性实例，参见例如下文实验部分中的中间体148-154 , MOCHIDA PHARMACEUTICAL CO.,LTD.；Okano, Akihiro；Ohkouchi, Munetaka；Makabe, Muneyoshi；US2013/203739；(2013)；(A1)。
方案4g
Figure 153894DEST_PATH_IMAGE127
方案4g 显示了到达又另一式(VI)的亚结构单元，即式(VIp)的吡唑衍生物(其中B 是基团–NR15-)的另一途径。所述式(VIp)的吡唑衍生物可以通过在强碱，诸如例如碱金属双(三甲基甲硅烷基)氨化物或碱金属C1-C4-醇盐，诸如例如氢化钠(参见WO 2005/082864, 实施例10A)或叔丁醇钾的存在下使式(XVI)的氨基酸酯(其中R15如对式(I)的化合物所定义，其中Rp22代表如对通式(I)的化合物所定义的基团 R22 或其前体基团，其中RE代表C1-C6-烷基，并且其中PG2代表如本文定义的氨基的保护基，优选叔丁氧羰基)与式(XVII)的甲基酮(其中R9如对式(I)的化合物所定义)反应来制备。可以随后将其所得的粗反应产物与式(XVIII)的肼(其中R8如对式(I)的化合物所定义)反应，以得到相应的式(XIX)的吡唑衍生物，可以使用本领域技术人员众所周知的方法，诸如例如通过在作为溶剂的式C1-C3-卤代烷基-H的脂族卤代烃，诸如例如二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷中与1-碘-或1-溴吡咯烷-2,5-二酮(也称为N-碘或N-溴琥珀酰亚胺)反应向其中引入如上文所定义和讨论的FG2，以得到所述式(VIp)的吡唑衍生物。该方法可有利地用于制备式(VIp)的吡唑衍生物，其中R15和Rp22与它们连接的原子一起形成5-或6-元环。
用于根据方案4g的合成的式(XVI)、(XVII)和(XVIII)的起始原料是本领域技术人员众所周知的并且可广泛商购。
方案4h
Figure 754639DEST_PATH_IMAGE128
方案4h说明了能够制备式(VI)的化合物的合成途径，其中A'衍生自苯基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基，即式(VIq)的化合物，其构成式(VI)的又另一亚结构单元。
使用本领域技术人员众所周知的方法，例如方案4a和4b的上下文中讨论的那些可以将起始于式(XX)的化合物(其中R11、R12和R13如对通式(I)的化合物所定义，并且其中一或二个选自CR11、CR12或CR13的基团可以被氮原子代替，RE代表基团–C1-C6-烷基，并且其中FG2与式(VII)中存在的基团FG1结合代表一起使Suzuki偶联得以进行的一对官能团；FG1代表氯、溴、碘或三氟甲烷磺酰基-基团，优选溴或碘，并且FG2代表如上文定义的基团–B(ORB)2，或反之亦然) 容易地转化为式(XXI)的醛。此外，式(XX)的化合物以及式(XXI)的化合物可以广泛的途径商购获得。所述式(XXI)的醛可以通过已知的方法，例如与上文的方案4b及其讨论类似的方法转化为式(VIq)的化合物。
式(VII)的基于吲哚的起始原料(其中R1、R2、R3、R4和L如对通式(I)的化合物所定义，其中R5E代表适合用作–C(=O)OH或四唑-5-基的前体的基团，优选基团 -C(=O)O-C1-4-烷基，并且其中FG1代表氯、溴、碘、三氟甲烷磺酰基-基团或基团–B(ORB)2，优选溴或碘，更优选基团–B(ORB)2)可以使用本领域技术人员众所周知的方法制备，参见例如Journal ofMedicinal Chemistry, 2015, 58, 2180-2194。所述基团–B(ORB)2可以是硼酸基团(RB = –H)或硼酸的烷基酯，例如其异丙基酯(RB = C1-C4-烷基，例如–CH(CH3)2)，或衍生自二醇例如频哪醇的酯(其中硼酸中间体形成环状硼酸酯，优选4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(RB-RB = C2-C6-亚烷基，优选–C(CH3)2-C(CH3)2–))。除了硼酸衍生物以外，还可以使用四氟硼酸盐，其中–BF4 -代替–B(ORB)2基团。
在本文所示的合成途径中，任何取代基的修饰，诸如 R1、R2、R3、R4、R5、R5E、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、Rp1和Rp2可以在示例性转化之前和/或之后实现。然而，根据有机合成领域技术人员的公知常识，也可以使用其它途径来合成目标化合物。同样，所述取代基的合适的和任选地受保护的前体基团可以通过在以上方案的上下文中描述的合成途径来携带，以合成入对如通式(I)所定义的实际取代基中，例如针对在下面的实验部分中的中间体44至50中的R4所例示的那样。
特别地，通过本领域技术人员众所周知的方法(例如上文方案4c和4d的上下文中所例示性地讨论的那些)的基团Rp22和/或Rp23(如果它们代表如对通式(I)的化合物所定义的基团R22和R23的前体基团)向所述基团R22和/或R23的转化也可以在合成本发明的化合物的后续阶段或甚至在完成大环的合成之后进行。因此，在所示的合成途径中，例如在方案2a、2b、2c、2f和2g中，可以使用特征在于基团Rp22和/或Rp23的起始原料和中间体代替所述方案中所示的特征在于如对通式(I)的化合物所定义的基团R22和R23的起始原料和中间体。
所述修饰可以是例如保护基的引入、保护基的裂解、官能团的还原或氧化、酯或甲酰胺的形成或裂解、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入允许取代基进一步相互转化的官能团的那些。合适的保护基及其引入和裂解是本领域技术人员众所周知的(参见例如T.W. Greene和P.G.M. Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis, 第4版, Wiley 2006)。此外，有可能可以执行两个或更多个连续的步骤，而无需在所述步骤之间进行后处理，例如，“一锅”反应，如本领域技术人员众所周知的那样。
根据其它方面，本发明提供制备根据权利要求1-5中任一项的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使通式(II)的中间体化合物：
Figure 217982DEST_PATH_IMAGE129
其中R1、R2、R3、R4、R6、A和L如对根据权利要求1-5中任一项的通式(I)的化合物所定义，并且R5E代表羧酸酯基或苄基酯基，
与碱金属氢氧化物在水和THF和/或式C1-C3-烷基-OH的脂族醇的混合物中，在0℃至100℃的温度反应，
以将基团R5E转化为如对通式(I)的化合物所定义的基团R5，并随后任选地将游离酸基团R5转化为其药学上可接受的盐以获得通式(I)的化合物
Figure 562375DEST_PATH_IMAGE130
其中R1 , R2、R3、R4、R5、R6、A和L如对根据权利要求1-5中任一项的通式(I)的化合物所定义，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物并且
任选通过在手性固定相上的制备型HPLC的方式分离对映异构体。
根据其它方面，本发明涵盖制备根据权利要求1-5中任一项的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使通式(II)的中间体化合物
Figure 122670DEST_PATH_IMAGE131
其中R1、R2、R3、R4、R6、A和L如对根据权利要求1-5中任一项的通式(I)的化合物所定义，并且R5E代表羧酸酯基或苄基酯，与碱金属氢氧化物诸如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂（优选氢氧化锂）在水和THF和/或式C1-C3-烷基-OH的脂族醇（优选甲醇或乙醇）的混合物中，在0℃至100℃（优选20℃至60℃）的温度反应, 以将基团R5E转化为如对通式(I)的化合物所定义的基团R5，并随后任选地将游离酸基团R5转化成其药学上可接受的盐以获得通式(I)的化合物
Figure 628737DEST_PATH_IMAGE132
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A和L如对根据权利要求1-5中任一项的通式(I)的化合物所定义，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物并且随后任选地通过在手性固定相上的制备型HPLC的方式分离对映异构体。
本发明提供制备本发明的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括如本文实验部分所述的步骤。
根据其它方面，本发明提供可用于制备上文通式(I)的化合物的中间体化合物。
特别地，本发明提供通式(II)的中间体化合物
Figure 844955DEST_PATH_IMAGE133
其中R1、R2、R3、R4、R6、A和L如对根据权利要求1-5中任一项的通式(I)的化合物所定义，并且R5E代表羧酸酯基或苄基。
根据另一方面，本发明提供所述中间体化合物用于制备如上文定义的通式(I)的化合物的用途。
根据另一方面，本发明提供使用通式(II)的中间体化合物制备通式(I)的化合物的方法。
本发明提供在下文的实施例部分中公开的中间体化合物。
本发明提供在上文通式(II)的中间体化合物的本发明的任何实施方案或方面内的任何子组合。
可以通过本领域技术人员已知的任何方法将本发明的通式(I)的化合物转化为本文所述的任何盐，优选药学上可接受的盐。类似地，可以通过本领域技术人员已知的任何方法将本发明的通式(I)的化合物的任何盐转化为游离化合物。
下文MCL-1结构分析部分中描述的X射线晶体学分析提供了与实施例47络合的MBP-MCL1的原子的相对排列的原子分辨率视图。这样，与实施例47络合的MBP-MCL1的实验性X射线结构确定提供了进一步的信息：
首先，它证明了实施例47与靶标MCL1之间的明确和直接的相互作用。
其次，它为实施例47的分子结构提供了实验证实。
第三，它明确地确定了活性最高的立体异构体的确切立体化学，从而为立体定向合成提供了信息。
因此，本发明的另一方面是具有MCL1-抑制剂，特别是具有实施例47的MBP-MCL1络合物的结晶结构。
方法和施用
本发明的通式(I)的化合物表现出有价值的药理作用谱和药代动力学特征，这两者是无法预测的。令人惊奇地发现本发明的化合物有效抑制了MCL-1的活性，因此有可能将所述化合物用于治疗或预防人类和动物的疾病，优选过度增殖性病症。
如本文所用，“预防”包括这样的化合物的使用：当在病症或病状发作之前施用时，在统计样本中，相对于未治疗的对照样本减少在治疗的样本中的病症或病状的发生，或相对于未治疗的对照样本延迟一种或多种病症或病状的症状的发作或减轻其严重性。
本发明的化合物可用于抑制、阻断、减少和/或降低细胞增殖和/或细胞分裂和/或诱导细胞凋亡。公开的方法包括向有需要的哺乳动物(包括人)施用有效治疗这种病症的量的本发明的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物或酯。
过度增殖性病症包括但不限于例如：银屑病、瘢痕疙瘩和其它影响皮肤的增生、良性前列腺增生(BPH)、实体瘤如乳腺、呼吸道、脑、生殖器官、消化道、泌尿道、眼、肝、皮肤、头颈部、甲状腺、甲状旁腺癌及其远处转移。那些病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。
呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞和非小细胞肺癌、以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑神经胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层和松果体肿瘤。
男性生殖器官的肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。
女性生殖器官的肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。
消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌和人乳头状肾癌。
眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(具有或不具有纤维板层状变体的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合性肝细胞胆管癌。
皮肤癌包括但不限于基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、恶性黑色素瘤、默克尔细胞皮肤癌和非黑色素瘤皮肤癌。
头颈癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇和口腔癌以及鳞状细胞。
淋巴瘤包括但不限于AIDS-相关淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤(CLL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、T-非霍奇金淋巴瘤(T-NHL)、NHL亚型例如弥漫性大细胞淋巴瘤(DLBCL)、活化的B-细胞DLBCL、生发中心B-细胞淋巴瘤DLBCL、双发性淋巴瘤(double-hit lymphoma )和双表达淋巴瘤(double-expressor lymphoma)；间变性大细胞淋巴瘤、B-细胞淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、霍奇金病、套细胞淋巴瘤(MCL)、中枢神经系统淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞淋巴瘤和塞扎里综合征。
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。
白血病包括但不限于急性成淋巴细胞性白血病、急性髓样白血病、(急性)T-细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性单核细胞白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、双表型B粒单核细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性髓样白血病(CML)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、大颗粒性淋巴细胞性白血病、浆细胞性白血病以及骨髓增生异常综合征(MDS)(可发展为急性髓样白血病)。
本发明还提供了治疗血管生成病症，包括与过度和/或异常血管生成相关的疾病的方法。
血管生成的不适当和异位表达可能对生物体有害。许多病理状态与外来血管的生长有关。这些包括例如糖尿病性视网膜病、缺血性视网膜-静脉阻塞和早产儿视网膜病[Aiello等人, New Engl. J. Med., 1994, 331, 1480；Peer 等人, Lab. Invest.,1995, 72, 638]、年龄相关性黄斑变性(AMD)[Lopez等人, Invest. Opththalmol. Vis.Sci., 1996, 37, 855]、新生血管性青光眼、银屑病、晶体后纤维增生症、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎(RA)、再狭窄、支架内再狭窄和血管移植物再狭窄。此外，与癌性和肿瘤组织相关的血液供应增加促进了生长，导致快速的肿瘤扩大和转移。此外，肿瘤中新血液和淋巴管的生长为快速分裂细胞提供了逃避途径，促进了癌症的转移和扩散后果。因此，本发明的通式(I)的化合物可用于治疗和/或预防任何上述血管生成病症，例如通过抑制和/或减少血管形成；通过抑制、阻断、降低和/或减少内皮细胞增殖，或涉及血管生成的其他途径，以及引起这样的细胞类型的细胞死亡或凋亡。
这些病症已在人类中得到充分表征，但在其他哺乳动物中也存在类似的病因，并且可通过施用本发明的药物组合物来治疗。
“对象”意指哺乳动物，包括但不限于人或非人哺乳动物，如牛科动物、马科动物、犬科动物、羊科动物或猫科动物。
如本文件中通篇所述，术语“治疗”或“处理”是常规使用的，例如为了对抗、减轻、降低、缓解和/或改善疾病或病症诸如癌症的状况而对对象进行管理或护理。
本发明化合物尤其可用于治疗和预防，即预防肿瘤生长和转移，尤其是在有或没有肿瘤生长预处理的所有适应症和阶段的实体瘤中。
通常，将化学治疗剂和/或抗癌剂与本发明的化合物或药物组合物组合使用将用来：
1.与单独施用任一药剂相比，产生更好的减少肿瘤生长或甚至消除肿瘤的功效，
2.提供更少量的施用的化学治疗剂的施用，
3.提供对患者具有良好耐受性的化学治疗性治疗，具有与单一试剂化学疗法和某些其他联合疗法观察到的有害药理学并发症相比更少的有害药理学并发症，
4.提供治疗哺乳动物（特别是人）中的更广泛的不同癌症类型，
5.在经治疗的患者中提供更高的响应率，
6.与标准化疗治疗相比，在经治疗的患者中提供更长的存活时间，
7.提供更长的肿瘤进展时间，和/或
8.与其他癌症试剂组合产生拮抗效应的已知情况相比，产生的效力和耐受性结果至少与单独使用的试剂一样好。
此外，本发明的通式(I)的化合物还可用于与放射疗法和/或手术干预组合使用。
在本发明的一些实施方案中，本发明的通式(I)的化合物可用于使细胞对放射敏感，即在放射处理细胞之前用本发明的化合物处理细胞与细胞在没有用本发明化合物进行任何处理的情况下相比使细胞对DNA损伤和细胞死亡更易感。在一些实施方案中，用至少一种本发明的通式(I)的化合物处理细胞。
因此，本发明还提供了杀死细胞的方法，其中对细胞施用本发明的一种或多种化合物结合常规放射疗法。
本发明还提供了使细胞对细胞死亡更易感的方法，其中在处理细胞之前用一种或多种通式(I)的本发明的化合物处理细胞以引起或诱导细胞死亡。在一些实施方案中，在用一种或多种本发明的通式(I)的化合物处理细胞后，用至少一种化合物或至少一种方法或其组合处理细胞，以引起DNA损伤，用于抑制正常细胞的功能或杀死细胞的目的。
在本发明的其它实施方案中，通过用至少一种DNA损伤剂处理细胞而杀死该细胞，即在用一种或多种本发明的通式(I)的化合物处理细胞以使该细胞对细胞死亡敏感后，用至少一种DNA损伤剂处理该细胞以杀死该细胞。可用于本发明的DNA损伤剂包括但不限于化学治疗剂(例如顺铂)、电离辐射(X射线，紫外线辐射)、致癌剂和诱变剂。
在其它实施方案中，通过用至少一种方法处理细胞来杀死细胞以引起或诱导DNA损伤。此类方法包括但不限于激活细胞信号传导途径，其在途径被激活时导致DNA损伤；抑制细胞信号传导途径，当途径被抑制时导致DNA损伤；以及诱导细胞中的生物化学变化，其中变化导致DNA损伤。作为非限制性实例，可以抑制细胞中的DNA修复途径，从而防止DNA损伤的修复并导致细胞中DNA损伤的异常积累。
在一些实施方案中，在细胞中的辐射或DNA损伤的其他诱导之前对细胞施用本发明的通式(I)的化合物。在一些实施方案中，将本发明的通式(I)的化合物与在细胞中的辐射或DNA损伤的其他诱导同时施用于细胞。在一些实施方案中，在细胞中的辐射或DNA损伤的其他诱导开始后立即将本发明的通式(I)化合物施用于细胞。
在一些实施方案中，细胞是体外的。在一些实施方案中，细胞是体内的。
因此，在一些实施方案中，本发明包括抑制细胞增殖和/或诱导细胞凋亡的方法，包括使细胞与根据权利要求1-6中任一项的式(I)的化合物接触。
本发明的另一方面是通过向对象施用有效量的至少一种通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物或酯来控制对象(例如人，其它哺乳动物，例如大鼠等)中的癌症(例如通过治疗和/或预防)的方法。
在一些实施方案中，可以给对象施用药物，该药物包含至少一种通式(I)的化合物和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
此外在一些实施方案中，本发明包括使用通式(I)的化合物治疗疾病的方法。
特别地，在一些实施方案中，本发明包括治疗过度增殖性疾病，更特别地癌症的方法，包括施用有效量的至少一种根据权利要求1-6中任一项的通式(I)的化合物。
在一些实施方案中，治疗和/或预防对象中的过度增殖性病症的方法可以包括向对象施用有效量的通式(I)的化合物。过度增殖性病症可以是，例如，癌症(例如，肺癌、急性髓样白血病、淋巴瘤、胶质母细胞瘤、前列腺癌等)。
在一些实施方案中，治疗和/或预防对象中的过度增殖性病症的方法可以包括向对象施用有效量的通式(I)的化合物。过度增殖性病症可以是，例如，癌症(例如，急性髓样白血病、肺癌、淋巴瘤、胶质母细胞瘤、前列腺癌等)。
还提供了抑制癌细胞中的二氢乳清酸脱氢酶活性的方法，其中该方法包括使癌细胞与通式(I)的化合物接触。癌细胞可以是体外或体内的。
此外在一些实施方案中，本发明包括治疗癌症的方法，所述癌症特别地是淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤类型、弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型、急性白血病、急性髓样白血病类型、多发性骨髓瘤、卵巢癌，包括施用有效量的至少一种根据权利要求1-6中任一项的通式(I)的化合物。
此外在一些实施方案中，本发明包括治疗癌症的方法，所述癌症特别地是乳腺癌、淋巴瘤(包括非霍奇金淋巴瘤类型、弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型、套细胞淋巴瘤)、白血病(包括急性单核细胞白血病)、肝癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌（ovarian cancer）、卵巢癌（ovarian carcinoma）、胃癌、鳞状细胞癌，包括施用有效量的至少一种根据权利要求1-6中任一项的通式(I)的化合物。
此外在一些实施方案中，本发明包括治疗癌症的方法，所述癌症特别地是乳腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型、套细胞淋巴瘤、急性单核细胞白血病、肝癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、鳞状细胞癌，包括施用有效量的至少一种根据权利要求1-6中任一项的通式(I)的化合物。
此外在一些实施方案中，本发明包括治疗癌症的方法，所述癌症特别地是膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌(结肠直肠癌)、子宫内膜(子宫)癌、胃癌、头颈癌、肾癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、肺癌、骨髓瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、杆状瘤、肉瘤和皮肤癌，包括施用有效量的至少一种根据权利要求1-6中任一项的式(I)的化合物。
此外在一些实施方案中，本发明包括治疗癌症的方法，所述癌症特别地是膀胱癌、骨癌(包括骨肉瘤)、脑癌(包括髓母细胞瘤、神经胶质瘤和胶质母细胞瘤)、乳腺癌(包括导管的)、结肠癌(结肠直肠癌)、子宫内膜(子宫)癌、胃癌(包括胃癌、腺癌、小细胞胃癌)、头颈癌(包括鳞状细胞癌)、肾癌(包括肾髓样癌)、白血病(包括急性髓细胞性白血病(AML)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL、T-细胞ALL和B-细胞ALL)、慢性髓细胞性白血病(包括原始细胞危象)、浆细胞白血病(PCL) )、肝癌(包括肝细胞癌)、 肺癌(包括非小细胞肺癌和腺癌、小细胞肺癌) 淋巴瘤(包括B-细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤(NHL, 包括B-细胞NHL、T-细胞NHL、皮肤NHL、套细胞淋巴瘤、塞扎里综合征、间变性大细胞NHL (ALCL))、间皮瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌(包括卵巢癌、腺癌高等级的浆液性和浆液性乳头状、浆液性、囊腺癌)、胰腺癌、杆状瘤、肉瘤(包括横纹肌肉瘤)、皮肤癌(包括黑色素瘤)，包括施用有效量的至少一种根据权利要求1-6中任一项的式(I)的化合物。
此外在一些实施方案中，本发明包括治疗的方法，所述癌症特别地是膀胱癌；骨癌，包括骨肉瘤；脑癌，包括髓母细胞瘤、神经胶质瘤和胶质母细胞瘤；乳腺癌，包括导管的；结肠直肠癌；子宫内膜.子宫癌；胃癌，包括胃癌、腺癌、小细胞胃癌；头颈癌，包括鳞状细胞癌；肾癌，包括肾髓样癌；白血病，包括急性髓细胞性白血病(AML)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL、T-细胞ALL和B-细胞ALL)、慢性髓细胞性白血病(包括原始细胞危象)、浆细胞白血病(PCL)；肝癌，包括肝细胞癌；肺癌，包括非小细胞肺癌和腺癌、小细胞肺癌；淋巴瘤，包括B-细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤(NHL，包括B-细胞NHL、T-细胞NHL、皮肤NHL、套细胞淋巴瘤、塞扎里综合征、间变性大细胞NHL (ALCL)；间皮瘤；多发性骨髓瘤；神经母细胞瘤；卵巢癌，包括卵巢癌、腺癌高等级的浆液性和浆液性乳头状、浆液性、囊腺癌；胰腺癌；杆状瘤；肉瘤，包括横纹肌肉瘤；皮肤癌，包括黑色素瘤，包括施用有效量的至少一种根据权利要求1-6中任一项的式(I)的化合物。
此外在一些实施方案中，本发明包括治疗癌症的方法，所述癌症特别地是膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌(结肠直肠癌)、子宫内膜(子宫)癌、胃癌、头颈癌、肾癌、白血病、急性单核细胞白血病、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、淋巴瘤、B-细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、杆状瘤、肉瘤、皮肤癌、胃癌、鳞状细胞癌的方法，包括施用有效量的至少一种根据权利要求1-6中任一项的式(I)的化合物。
此外在一些实施方案中，本发明包括治疗癌症的方法，所述癌症特别地是膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌(结肠直肠癌)、子宫内膜(子宫)癌、胃癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、杆状瘤、肉瘤、皮肤癌、胃癌、鳞状细胞癌，包括施用有效量的至少一种根据权利要求1-6中任一项的式(I)的化合物。
此外在一些实施方案中，本发明包括治疗癌症的方法，所述癌症特别地是淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤类型、弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型、急性白血病急性髓样白血病类型、多发性骨髓瘤、卵巢癌，包括施用有效量的至少一种根据权利要求1-6中任一项的式(I)的化合物。
此外在一些实施方案中，本发明包括治疗癌症的方法，所述癌症特别地是乳腺癌；肝癌；肺癌；淋巴瘤 白血病；黑色素瘤；多发性骨髓瘤；和卵巢癌，甚至更特别地白血病和黑色素瘤，尤其是急性单核细胞白血病和黑色素瘤，包括施用有效量的至少一种根据权利要求1-6中任一项的式(I)的化合物。
此外在一些实施方案中，本发明包括治疗癌症的方法，所述癌症更特别地是乳腺癌；肝癌；肺癌；淋巴瘤，特别地包括B-细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤；白血病，特别地包括急性单核细胞白血病；黑色素瘤；多发性骨髓瘤；和卵巢癌；甚至更特别地是白血病和黑色素瘤，尤其是急性单核细胞白血病和黑色素瘤，包括施用有效量的至少一种根据权利要求1-6中任一项的式(I)的化合物。
此外在一些实施方案中，本发明包括治疗癌症的方法，所述癌症特别地是多发性骨髓瘤、卵巢癌、急性单核细胞白血病、黑色素瘤和肺癌，包括施用有效量的至少一种根据权利要求1-6中任一项的式(I)的化合物。
此外在一些实施方案中，本发明包括治疗癌症的方法，所述癌症更特别地是乳腺癌；肝癌；肺癌；淋巴瘤 白血病；黑色素瘤；多发性骨髓瘤；和卵巢癌，甚至更特别地是白血病，尤其是急性单核细胞白血病或黑色素瘤，包括施用有效量的至少一种根据权利要求1-6中任一项的式(I)的化合物。
在一些实施方案中，本发明提供通式(I)的化合物，其用于治疗癌症的方法，特别地其中癌症疾病是乳腺癌；肝癌、肺癌；淋巴瘤 白血病；黑色素瘤；多发性骨髓瘤；和卵巢癌，更特别地是白血病，尤其是急性单核细胞白血病或黑色素瘤。
在一些实施方案中，本发明提供通式(I)的化合物，其用于治疗癌症的方法，特别地其中癌症疾病是乳腺癌；肝癌；肺癌；淋巴瘤，特别地包括B-细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤，白血病、特别地包括急性单核细胞白血病；黑色素瘤；多发性骨髓瘤；和卵巢癌，甚至更特别地白血病和黑色素瘤，尤其是急性单核细胞白血病和黑色素瘤。
在一些实施方案中，本发明提供通式(I)的化合物，其用于治疗癌症的方法，特别地其中癌症疾病是乳腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型、套细胞淋巴瘤、急性单核细胞白血病、肝癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、鳞状细胞癌。
在一些实施方案中，本发明提供通式(I)的化合物，其用于治疗癌症的方法，特别地其中癌症疾病是膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌(结肠直肠癌)、子宫内膜(子宫)癌、胃癌、头颈癌、肾癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、肺癌、骨髓瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、杆状瘤、肉瘤和皮肤癌。
在一些实施方案中，本发明提供通式(I)的化合物，其用于治疗癌症的方法，特别地其中癌症疾病是膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌(结肠直肠癌)、子宫内膜(子宫)癌、胃癌、头颈癌、肾癌、白血病、急性单核细胞白血病、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、淋巴瘤、B-细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、杆状瘤、肉瘤、皮肤癌、胃癌、鳞状细胞癌。
在一些实施方案中，本发明提供通式(I)的化合物，其用于治疗癌症的方法，特别地其中癌症疾病是膀胱癌、骨癌(包括骨肉瘤)、脑癌(包括髓母细胞瘤、神经胶质瘤和胶质母细胞瘤)、乳腺癌(包括导管的)、结肠癌(结肠直肠癌)、子宫内膜(子宫)癌、胃癌(包括胃癌、腺癌、小细胞胃癌)、头颈癌(包括鳞状细胞癌)、肾癌(包括肾髓样癌)、白血病(包括急性髓细胞性白血病(AML)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL、T-细胞ALL和B-细胞ALL)、慢性髓细胞性白血病(包括原始细胞危象)、浆细胞白血病(PCL) )、肝癌(包括肝细胞癌)、 肺癌 (包括非小细胞肺癌和腺癌、小细胞肺癌) 淋巴瘤(包括B-细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤(NHL，包括B-细胞NHL、T-细胞NHL、皮肤NHL、套细胞淋巴瘤、塞扎里综合征、间变性大细胞NHL (ALCL))、间皮瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌(包括卵巢癌、腺癌高等级的浆液性和浆液性乳头状、浆液性、囊腺癌)、胰腺癌、前列腺癌；杆状瘤、肉瘤(包括横纹肌肉瘤)、皮肤癌(包括黑色素瘤)。
在一些实施方案中，本发明提供通式(I)的化合物，其用于治疗癌症的方法，特别地其中癌症疾病是膀胱癌；骨癌，包括骨肉瘤；脑癌，包括髓母细胞瘤、神经胶质瘤和胶质母细胞瘤；乳腺癌，包括导管的；结肠直肠癌；子宫内膜.子宫癌；胃癌，包括胃癌、腺癌、小细胞胃癌；头颈癌，包括鳞状细胞癌；肾癌，包括肾髓样癌；白血病，包括急性髓细胞性白血病(AML)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL、T-细胞ALL和B-细胞ALL)、慢性髓细胞性白血病(包括原始细胞危象)、浆细胞白血病(PCL)；肝癌，包括肝细胞癌；肺癌，包括非小细胞肺癌和腺癌、小细胞肺癌；淋巴瘤，包括B-细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤(NHL，包括B-细胞NHL、T-细胞NHL、皮肤NHL、套细胞淋巴瘤、塞扎里综合征、间变性大细胞NHL (ALCL)；间皮瘤；多发性骨髓瘤；神经母细胞瘤；卵巢癌，包括卵巢癌、腺癌高等级的浆液性和浆液性乳头状、浆液性、囊腺癌；胰腺癌；前列腺癌、杆状瘤；肉瘤，包括横纹肌肉瘤；皮肤癌，包括黑色素瘤。
在一些实施方案中，本发明提供通式(I)的化合物，其用于治疗癌症的方法，特别地其中癌症疾病是膀胱癌、骨癌(包括骨肉瘤)、脑癌(包括髓母细胞瘤、神经胶质瘤和胶质母细胞瘤)、乳腺癌(包括导管的)、结肠癌(结肠直肠癌)、子宫内膜(子宫)癌、胃癌(包括胃癌、腺癌、小细胞胃癌)、头颈癌(包括鳞状细胞癌)、肾癌(包括肾髓样癌)、肝癌(包括肝细胞癌)、 肺癌 (包括非小细胞肺癌和腺癌、小细胞肺癌)、间皮瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌(包括卵巢癌、腺癌高等级的浆液性和浆液性乳头状、浆液性、囊腺癌)、胰腺癌、前列腺癌, 杆状瘤、肉瘤(包括横纹肌肉瘤)、皮肤癌(包括黑色素瘤)。
此外在一些实施方案中，本发明包括治疗癌症的方法，所述癌症特别地是淋巴瘤,包括但不限于AIDS-相关淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤(CLL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、T-非霍奇金淋巴瘤(T-NHL)、NHL亚型如弥漫性大细胞淋巴瘤(DLBCL)、活化的B-细胞DLBCL、生发中心B-细胞淋巴瘤DLBCL、双发性淋巴瘤和双表达淋巴瘤；间变性大细胞淋巴瘤、B-细胞淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、霍奇金病、套细胞淋巴瘤(MCL)、中枢神经系统淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞淋巴瘤和塞扎里综合征，和
白血病,包括但不限于急性成淋巴细胞性白血病、急性髓样白血病、(急性)T-细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病(ALL) 、急性单核细胞白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、双表型B粒单核细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性髓样白血病(CML)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、大颗粒性淋巴细胞性白血病、浆细胞性白血病以及骨髓增生异常综合征(MDS)(可发展为急性髓样白血病)。
此外在一些实施方案中，本发明提供通式(I)的化合物，其用于治疗癌症的方法，特别地其中癌症疾病是特别地淋巴瘤,包括但不限于AIDS-相关淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤(CLL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、T-非霍奇金淋巴瘤(T-NHL)、NHL亚型如弥漫性大细胞淋巴瘤(DLBCL)、活化的B-细胞DLBCL、生发中心B-细胞淋巴瘤DLBCL、双发性淋巴瘤和双表达淋巴瘤；间变性大细胞淋巴瘤、B-细胞淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、霍奇金病、套细胞淋巴瘤(MCL)、中枢神经系统淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞淋巴瘤和塞扎里综合征，和白血病，包括但不限于急性成淋巴细胞性白血病、急性髓样白血病、(急性)T-细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病(ALL) 、急性单核细胞白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、双表型B粒单核细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性髓样白血病(CML)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、大颗粒性淋巴细胞性白血病、浆细胞性白血病以及骨髓增生异常综合征(MDS)(可发展为急性髓样白血病)。
此外在一些实施方案中，本发明包括治疗癌症的方法，所述癌症特别地是乳腺癌；肺癌；淋巴瘤，包括非霍奇金淋巴瘤类型、弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型（包括GC-DLBCL*和ABC-DLBCL**亚型）和套细胞淋巴瘤；急性白血病、急性髓样白血病类型、急性单核细胞白血病；黑色素瘤；多发性骨髓瘤；卵巢癌；胰腺癌，包括施用有效量的至少一种根据权利要求1-6中任一项的式(I)的化合物。*GC-DLBCL意指生发B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤并且**ABC-DLBCL意指活化的B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤。
此外在一些实施方案中，本发明包括治疗癌症的方法，所述癌症特别地是乳腺癌、肺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型（包括GC-DLBCL*和ABC-DLBCL**亚型）、套细胞淋巴瘤、急性单核细胞白血病、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌，包括施用有效量的至少一种根据权利要求1-6中任一项的式(I)的化合物。此外根据另一方面，本发明提供式(I)的化合物，其用于治疗疾病。
在一些实施方案中，本发明包括通式(I)的化合物，其用于抑制细胞增殖和/或诱导细胞凋亡的方法，包括使细胞与根据权利要求1-6中任一项的通式(I)的化合物接触。
此外在一些实施方案中，本发明包括治疗对象中的白血病，尤其是急性单核细胞白血病或黑色素瘤的方法，所述方法包括给对象施用有效量的式(I)的化合物。
特别地，在一些实施方案中，本发明包括通式(I)的化合物，其用于治疗过度增殖性疾病的方法，更特别地，其中所述过度增殖性疾病是癌症，且甚至更特别地，其中癌症疾病是乳腺癌；肝癌、肺癌；淋巴瘤 白血病；黑色素瘤；多发性骨髓瘤；和卵巢癌。
特别地，在一些实施方案中，本发明包括通式(I)的化合物，其用于治疗过度增殖性疾病的方法，更特别地，其中所述过度增殖性疾病是癌症，且甚至更特别地，其中癌症疾病是淋巴瘤，包括但不限于AIDS-相关淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤(CLL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、T-非霍奇金淋巴瘤(T-NHL)、NHL亚型如弥漫性大细胞淋巴瘤(DLBCL)、活化的B-细胞DLBCL、生发中心B-细胞淋巴瘤DLBCL、双发性淋巴瘤和双表达淋巴瘤；间变性大细胞淋巴瘤、B-细胞淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、霍奇金病、套细胞淋巴瘤(MCL)、中枢神经系统淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞淋巴瘤和塞扎里综合征，和
白血病，包括但不限于急性成淋巴细胞性白血病、急性髓样白血病、(急性)T-细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病(ALL) 、急性单核细胞白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、双表型B粒单核细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性髓样白血病(CML)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、大颗粒性淋巴细胞性白血病、浆细胞性白血病以及骨髓增生异常综合征(MDS)(可发展为急性髓样白血病)。
特别地，在一些实施方案中，本发明包括通式(I)的化合物，其用于治疗过度增殖性疾病的方法，更特别地，其中所述过度增殖性疾病是癌症，且甚至更特别地，其中癌症疾病是膀胱癌、骨癌、脑癌、结肠癌(结肠直肠癌)、子宫内膜(子宫)癌、胃癌、头颈癌、肾癌、白血病、急性单核细胞白血病、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、淋巴瘤、B-细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、杆状瘤、肉瘤、皮肤癌、胃癌、鳞状细胞癌。
在一些实施方案中，本发明包括通式(I)的化合物，其用于治疗白血病，尤其是急性单核细胞白血病或黑色素瘤的方法。
特别地，在一些实施方案中，本发明包括通式(I)的化合物，其用于治疗过度增殖性疾病的方法，更特别地，其中所述过度增殖性疾病是癌症，且甚至更特别地，其中癌症疾病是乳腺癌；肺癌；淋巴瘤，包括非霍奇金淋巴瘤类型、弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型（包括GC-DLBCL*和ABC-DLBCL**亚型）和套细胞淋巴瘤；急性白血病、急性髓样白血病类型、急性单核细胞白血病；黑色素瘤；多发性骨髓瘤；卵巢癌；胰腺癌。
在一些实施方案中，本发明包括通式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗过度增殖性疾病，特别地，癌症，且更特别地，乳腺癌；肺癌；淋巴瘤 白血病；黑色素瘤；多发性骨髓瘤；和卵巢癌。
在一些实施方案中，本发明包括通式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗过度增殖性疾病，特别地，癌症，且更特别地，膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌(结肠直肠癌)、子宫内膜(子宫)癌、胃癌、头颈癌、肾癌、白血病、急性单核细胞白血病、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、淋巴瘤、B-细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、杆状瘤、肉瘤、皮肤癌、胃癌、鳞状细胞癌。
在一些实施方案中，本发明包括通式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗过度增殖性疾病，特别地，癌症，且更特别地，膀胱癌、骨癌(包括骨肉瘤)、脑癌(包括髓母细胞瘤、神经胶质瘤和胶质母细胞瘤)、乳腺癌(包括导管的)、结肠癌(结肠直肠癌)、子宫内膜(子宫)癌、胃癌(包括胃癌、腺癌、小细胞胃癌)、头颈癌(包括鳞状细胞癌)、肾癌(包括肾髓样癌)、白血病(包括急性髓细胞性白血病(AML)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL、T-细胞ALL和B-细胞ALL)、慢性髓细胞性白血病(包括原始细胞危象)、浆细胞白血病(PCL))、肝癌(包括肝细胞癌)、 肺癌 (包括非小细胞肺癌和腺癌、小细胞肺癌)、淋巴瘤(包括B-细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤(NHL，包括B-细胞NHL、T-细胞NHL、皮肤NHL、套细胞淋巴瘤、塞扎里综合征、间变性大细胞NHL (ALCL))、间皮瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌(包括卵巢癌、腺癌高等级的浆液性和浆液性乳头状、浆液性、囊腺癌)、胰腺癌、前列腺癌、杆状瘤、肉瘤(包括横纹肌肉瘤)、皮肤癌(包括黑色素瘤)。
根据本发明的化合物可能具有全身和/或局部活性。为此目的，它们可以以合适的方式施用，诸如例如经由口服、胃肠外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、阴道、皮肤、透皮、结膜或耳部途径或作为植入物或支架。
对于这些施用途径，本发明化合物可以以合适的施用形式施用。
对于口服施用，可以将本发明化合物配制成本领域已知的剂型，其快速和/或以改良方式递送本发明化合物，诸如例如片剂(未包衣或包衣片剂，例如具有延迟溶解或不溶解的肠溶或控释包衣)、口腔崩解片、薄膜/薄片、薄膜/冻干物、胶囊(如硬或软明胶胶囊)、糖衣片、颗粒、小丸粒、粉末、乳剂、混悬剂、气溶胶或溶液。可以将本发明化合物以结晶和/或无定形和/或溶解形式掺入所述剂型中。
胃肠外施用可以在避免吸收步骤的情况下(例如静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内或腔内)或在包括吸收的情况下(例如肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)实现。适用于胃肠外施用的施用形式尤其是以溶液、混悬剂、乳剂、冻干物或无菌粉末形式的注射和输注制剂。
适用于其他施用途径的实例是用于吸入的药物形式(尤其是粉末吸入器，喷雾器)、滴鼻剂、鼻用溶液、鼻喷雾剂；用于舌、舌下或经颊给药的片剂/薄膜/薄片/胶囊；栓剂；滴眼剂、眼用药膏、眼用浴液、眼用插入物，滴耳剂、耳喷雾剂、耳用粉末、耳洗液、耳塞；阴道胶囊、水性混悬剂(洗剂、mixturae agitandae)、亲脂性混悬剂、乳剂、软膏、乳膏、透皮治疗系统(诸如例如贴剂)、乳、糊剂，泡沫、扑粉剂(dusting powder)、植入物或支架。
根据本发明的化合物可以掺入所述的施用形式中。这可以通过与药学上合适的赋形剂混合以本身已知的方式实现。药学上合适的赋形剂尤其包括：
·填充剂和载体(例如，纤维素、微晶纤维素(诸如例如Avicel®))、乳糖、甘露醇、淀粉、磷酸钙(诸如例如Di-Cafos®))，
·软膏基质(例如凡士林、石蜡、甘油三酯、蜡、羊毛蜡、羊毛蜡醇、羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇)，
·栓剂基质(例如聚乙二醇、可可脂、硬脂肪)，
·溶剂(例如水、乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、中链长甘油三酯、脂肪油、液体聚乙二醇、石蜡)，
·表面活性剂、乳化剂、分散剂或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠)、卵磷脂、磷脂、脂肪醇(诸如例如Lanette®)、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(诸如例如Span®)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(诸如例如Tween®)、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯(诸如例如Cremophor®)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、甘油脂肪酸酯、泊洛沙姆(诸如例如Pluronic®)，
·缓冲剂，酸和碱(例如磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸、乙酸、盐酸、氢氧化钠溶液、碳酸铵、氨丁三醇、三乙醇胺)，
·等渗剂(例如葡萄糖、氯化钠)，
·吸附剂(例如，高度分散的二氧化硅)，
·增粘剂、凝胶形成剂、增稠剂和/或粘合剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、羧基甲基纤维素钠、淀粉、卡波姆、聚丙烯酸(诸如例如Carbopol®)；藻酸盐、明胶)，
·崩解剂(例如，改性淀粉、羧基甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠(诸如例如，Explotab®))、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠(诸如例如，AcDiSol®))，
·流动调节剂、润滑剂、助流剂和脱模剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、高度分散的二氧化硅(诸如例如Aerosil®))，
·涂层材料(例如，糖，虫胶)和用于薄膜或扩散膜的成膜剂，其快速或以改性方式溶解(例如，聚乙烯吡咯烷酮(诸如例如，Kollidon®))、聚乙烯醇、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、诸如例如Eudragit®))，
·胶囊材料(例如，明胶、羟基丙基甲基纤维素)，
·合成聚合物(例如，聚交酯、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(诸如例如Eudragit®))、聚乙烯吡咯烷酮(诸如例如Kollidon®)、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚环氧乙烷(polyethylene oxide)、聚乙二醇及其共聚物和嵌段共聚物)，
·增塑剂(例如，聚乙二醇、丙二醇、甘油、三乙酸甘油酯(triacetine)、三乙酰基柠檬酸酯、邻苯二甲酸二丁酯)，
·渗透促进剂，
·稳定剂(例如，抗氧化剂、诸如例如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸钠、丁基羟基苯甲醚、丁基羟甲苯、没食子酸丙酯)，
·防腐剂(例如，对羟基苯甲酸酯、山梨酸、硫柳汞、苯扎氯铵、醋酸氯己定、苯甲酸钠)，
·着色剂(例如，无机颜料，诸如例如氧化铁、二氧化钛)和
·调味剂，甜味剂，风味和/或气味掩蔽剂。
本发明另外涉及药物组合物，其包含至少一种本发明化合物，通常与一种或多种药学上合适的赋形剂一起，并且涉及其根据本发明的用途。
在一些实施方案中，本发明包括药物组合产品（combination），特别是药物，其包含至少一种本发明的通式(I)的化合物和至少一种或多种其他活性成分，特别是用于治疗和/或预防过度增殖性疾病，特别是癌症。
特别地，本发明包括药物组合产品，其包含：
·一种或多种第一活性成分，特别是如上所定义的通式(I)的化合物，和
·一种或多种其他活性成分，特别是用于治疗和/或预防过度增殖性疾病，特别是癌症。
如本领域技术人员已知的那样使用本发明中的术语“组合产品”，所述组合产品可以是固定组合产品、非固定组合产品或试剂盒。
如本领域技术人员已知的那样使用本发明中的“固定组合产品”，并将其定义为组合产品，其中例如第一活性成分，如本发明的一种或多种通式(I)的化合物，和另外的活性成分以一个单位剂量或一个单一实体一起存在。“固定组合产品”的一个实例是药物组合物，其中第一活性成分和另外的活性成分以混合物的形式存在用于同时施用，如在配制剂中。“固定组合产品”的另一实例是药物组合产品，其中第一活性成分和另外的活性成分存在于一个单元中而不是混合物中。
如本领域技术人员已知的那样使用本发明中的非固定组合产品或“试剂盒”，并将其定义为其中第一活性成分和另外的活性成分存在于一个以上单元中的组合产品。非固定组合产品或试剂盒的一个实例是其中第一活性成分和另外的活性成分分开存在的组合产品。非固定组合产品或试剂盒的组分可以分开、顺序、同时、并行或按时间顺序交错施用。
本发明化合物可以作为唯一的药剂施用，或与一种或多种其它药物活性成分组合给药，其中该组合产品不会引起不可接受的副作用。本发明还包括此类药物组合产品。例如，本发明化合物可与已知的抗癌剂组合。
抗癌剂的实例包括：
131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龙(abiraterone)、阿柔比星(aclarubicin)、曲妥珠单抗-美坦新偶联物(ado-trastuzumab emtansine)、阿法替尼(afatinib)、aflibercept(阿柏西普)、阿地白介素、阿仑单抗、阿仑膦酸(Alendronicacid)、阿利维A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、氨磷汀、氨基酮戊酸己酯(Hexyl aminolevulinate)、氨鲁米特、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、安西司亭(ancestim)、茴三硫(anethole dithiolethione)、血管紧张肽II、抗凝血酶III、阿瑞匹坦(aprepitant)、阿西莫单抗(arcitumomab)、阿加来必(Arglabin)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿西替尼(axitinib)、阿扎胞苷、巴利昔单抗、贝洛替康(belotecan)、苯达莫司汀、贝利司他(Belinostat)、贝伐单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林、博苏替尼(bosutinib)、brentuximab vedotin、白消安、卡巴他赛(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡罗单抗(capromab)、卡铂、卡菲偌米布(carfilzomib)、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗(catumaxomab)、塞来昔布、西莫白介素、色瑞替尼(ceritinib)、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、西多福韦(cidofovir)、西那卡塞特(cinacalcet)、顺铂、克拉屈滨、氯甲双磷酸、氯法拉滨、copanlisib、克立他酶(crisantaspase)、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、达依泊汀α、达拉非尼(Dabrafenib)、达沙替尼(dasatinib)、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素2(denileukin diftitox)、地诺单抗、地普奥肽(depreotide)、地洛瑞林、右雷佐生(dexrazoxane)、二溴螺氯铵、环氧乳醇(dianhydrogalactitol)、双氯芬酸(diclofenac)、多西紫杉醇、多拉司琼(dolasetron)、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、屈大麻酚(dronabinol)、依库珠单抗(eculizumab)、依决洛单抗、依利醋铵、艾曲波帕(eltrombopag)、内皮他丁、依诺他滨、恩杂鲁胺(Enzalutamide)、表柔比星、环硫雄醇、阿法依伯汀、倍他依泊汀、依泊汀(epoetin)zeta、依他铂、艾日布林(eribulin)、厄洛替尼、埃索美拉唑(esomeprazole)、雌二醇、雌莫司汀、依托泊甙、依维莫司、依西美坦、法倔唑、芬太尼(fentanyl)、非格司亭、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、亚叶酸、福美坦、福沙吡坦(fosaprepitant)、福莫司汀、氟维司群(fulvestrant)、钆布醇(gadobutrol)、钆特醇(gadoteridol)、钆特酸葡甲胺(gadoteric acid meglumine)、钆弗塞胺(gadoversetamide)、钆塞酸(gadoxetic acid)、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉姆单抗、羧肽酶(Glucarpidase)、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、GM-CSF,戈舍瑞林、格拉司琼(granisetron)、粒细胞集落刺激因子、二盐酸组胺、组氨瑞林、羟基脲、I-125种子(I-125seeds)、兰索拉唑(lansoprazole)、伊班膦酸、替伊莫单抗、依鲁替尼(ibrutinib)、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫特、英丙舒凡、吲地司琼(indisetron)、英卡膦酸(incadronic acid)、巨大戟醇甲基丁烯酸酯(Ingenol Mebutate)、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、碘比醇(iobitridol)、碘苄胍(iobenguane(123I))、碘美普尔(iomeprol)、依普利单抗(ipilimumab)、伊立替康、伊曲康唑(Itraconazole)、伊沙匹隆、兰瑞肽、拉帕替尼、Iasocholine、来那度胺、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、左炔诺孕酮(levonorgestrel)、左甲状腺素钠(levothyroxine sodium)、利舒脲(lisuride)、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美拉胂醇(melarsoprol)、美法仑、美雄烷、巯嘌呤、美司钠(mesna)、美沙酮(methadone)、甲氨蝶呤、甲氧沙林、氨基酮戊酸甲酯、甲泼尼龙、甲睾酮、甲酪氨酸、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新、米铂、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、莫加利珠单抗(mogamulizumab)、莫拉司亭(molgramostim)、莫哌达醇(mopidamol)、盐酸吗啡(morphinehydrochloride)、硫酸吗啡(morphine sulfate)、大麻隆(nabilone)、nabiximols、那法瑞林(nafarelin)、纳洛酮(naloxone)+喷他佐辛(pentazocine)、纳曲酮(naltrexone)、那托司亭(nartograstim)、奈达铂、奈拉滨、奈立膦酸(neridronic acid)、纳武单抗(nivolumab)喷曲肽(pentetreotide)、尼洛替尼、尼鲁米特、尼莫唑(nimorazole)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、尼莫司汀、二胺硝吖啶、纳武单抗(nivolumab)、阿托珠单抗(obinutuzumab)、奥曲肽(octreotide)、奥法木单抗(ofatumumab)、高三尖杉酯碱(omacetaxine mepesuccinate)、奥美拉唑、昂丹司琼(ondansetron)、奥普瑞白介素、奥古蛋白(orgotein)、orilotimod、奥沙利铂、羟考酮(oxycodone)、羟甲烯龙(oxymetholone)、ozogamicine、p53基因治疗、紫杉醇、帕利夫明(palifermin)、钯-103种子(钯-103seed)、帕洛诺司琼(palonosetron、帕米磷酸、帕木单抗、泮托拉唑(Pantoprazole)、帕唑帕尼(pazopanib)、培门冬酶、pEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、帕博利珠单抗(Pembrolizumab)、聚乙二醇化非格司亭、聚乙二醇化干扰素α-2b、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、全氟丁烷(Perflubutane)、培磷酰胺、帕妥珠单抗(pertuzumab)、溶链菌制剂(picibanil)、毛果芸香碱(pilocarpine)、吡柔比星、匹杉琼(pixantrone)、普乐沙福(plerixafor)、普卡霉素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇(polyoestradiol phosphate)、聚乙烯吡咯烷酮+玻璃酸钠、云芝多糖-k、泊马度胺(pomalidomide)、帕纳替尼(Ponatinib)、卟吩姆钠、普拉曲沙(pralatrexat)、泼尼莫司汀、泼尼松(prednisone)、丙卡巴肼、丙考达唑(procodazole)、普萘洛尔、喹高利特、雷贝拉唑、雷妥莫单抗(racotumomab)、镭-223氯化物(radium-223chloride)、雷多替尼(Radotinib)、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司琼、雷莫卢单抗(Ramucirumab)、雷莫司汀、拉布立酶、雷佐生、refametinib、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸、铼-186依替膦酸、利妥昔单抗、罗米地辛(romidepsin)、罗米司亭(romiplostim)、罗莫肽、roniciclib、钐(153Sm)来昔帕泛(lexidronam)、沙格司亭、沙妥莫单抗,胰泌素、sipuleucel-T、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠(sodium glycididazole)、索拉非尼、康力龙(stanozolol)、链脲菌素、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫昔芬、他喷他多(tapentadol)、他索那敏、替西白介素、锝(99mTc)巯诺莫单抗(technetiumn(99mTc) ofetumomab merpentan)、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奥曲肽、替加氟、替加氟+吉美嘧啶+奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、坦西莫司、替尼泊苷、睾酮、替曲膦、沙立度胺、塞替派、胸腺法新、促甲状腺素α、硫鸟嘌呤、妥珠单抗、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲马多(tramadol)、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗-美坦新偶联物(trastuzumab emtansine)、曲奥舒凡、维甲酸、曲氟尿苷(trifluridine)+色瑞替尼(tipiracil)、曲洛司坦、曲普瑞林、曲美替尼(trametinib)、曲磷胺、血小板生成素(thrombopoietin)、色氨酸、乌苯美司、瓦他拉尼(Valatinib)、戊柔比星、凡德他尼、伐普肽、维罗非尼(vemurafenib)、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、维莫德吉(vismodegib)、伏立诺他(vorinostat)、伏氯唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星。
基于已知为评估可用于治疗过度增殖性疾病的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性测定以及通过确定治疗哺乳动物中上文鉴定的病症的标准药理学测定法，以及通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知活性成分或药物的结果比较，可以容易地确定本发明化合物的有效剂量用于治疗每种期望的适应症。在这些病症之一的治疗中施用的活性成分的量可以随诸如所用的特定化合物和剂量单位、施用方式、治疗期、治疗的患者的年龄和性别、以及治疗的病症的性质和程度等因素而广泛变化。
待施用的活性成分的总量的范围通常为每天约0.001mg/kg至约200mg/kg体重，优选每天约0.01mg/kg至约40mg/kg体重。临床上有用的给药日程表的范围将是每天一至三次给药至每四周给药一次。另外，可能的是“药物假期”(其中患者在一段时间内不服用药物)有利于药理作用和耐受性之间的总体平衡。单位剂量可以含有约0.5mg至约3000mg活性成分，并且可以每天施用一次或多次或少于一次。通过注射施用的平均每日剂量(包括静脉内、肌肉内、皮下和胃肠外注射以及使用输注技术)优选为约0.01至约200mg/kg总体重。平均每日直肠剂量方案优选为约0.01至约200mg/kg总体重。平均每日阴道剂量方案优选为约0.01至约200mg/kg总体重。平均每日局部剂量方案优选为约0.1至约200mg，每日一至四次施用。透皮浓度优选是维持约0.01至约200mg/kg的日剂量所需要的浓度。平均每日吸入剂量方案优选为约0.01至约100mg/kg总体重。
在一个实施方案中，通过注射施用的平均日剂量(包括静脉内、肌肉内、皮下和胃肠外注射和输注技术的使用)优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日直肠施用方案优选为约0.01至200mg/kg总体重。平均每日阴道剂量方案优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日局部剂量方案优选为0.1至200mg，每日一至四次施用。透皮浓度优选为维持每日剂量0.01至200mg/kg所需要的浓度。平均每日吸入剂量方案优选为0.01至100mg/kg总体重。
当然，每位患者的具体初始和持续剂量方案将根据主治诊断医师确定的病症的性质和严重程度、所用特定化合物的活性、患者的年龄和一般状况、施用时间、施用途径、药物的排泄速率、药物组合产品等而变化。本领域技术人员使用常规治疗测试可以确定期望的治疗模式和本发明化合物或其药物可接受的盐或酯或组合物的剂量数。
实验部分
实验部分–NMR谱
就规定NMR峰形式和多重性而言，在它们在谱中出现时叙述它们，尚未考虑可能的更高阶效应。
所选实施例的1H-NMR数据以1H-NMR峰列表的形式列出。对于每个信号峰值，给出以ppm计的δ值，然后是圆括号中报告的信号强度。来自不同峰的δ值-信号强度对用逗号分隔。因此，峰列表由一般形式描述：δ1(强度1)，δ2(强度2)，...，δi(强度i)，...，δn(强度n)。
尖锐信号的强度与印刷NMR谱中信号的高度(以cm计)相关。当与其他信号比较时，该数据可以与信号强度的实际比率相关联。在宽信号的情况下，与谱中显示的最强信号相比，显示超过一个峰值、或信号的中心及其相对强度。1H-NMR峰列表类似于经典的1H-NMR读数，并因此通常包含经典NMR解释中列出的所有峰。此外，类似于经典的1H-NMR打印输出，峰列表可以显示溶剂信号、源自目标化合物(也是本发明主题)的立体异构体的信号、和/或杂质峰。与目标化合物(例如，纯度>90％)的峰相比，立体异构体的峰和/或杂质峰通常以较低的强度显示。这样的立体异构体和/或杂质对于特定的制造过程可能是典型的，因此它们的峰值可以有助于基于“副产物指纹”鉴定我们的制造过程的再现。通过已知方法(MestReC，ACD模拟或通过使用经验评估的预期值)计算目标化合物的峰值的专家可以根据需要分离目标化合物的峰，任选地使用额外的强度滤器。这样的操作类似于经典的1H-NMR解释中的峰值拾取。以峰列表形式报告NMR数据的详细描述可以在出版物"Citation of NMRPeaklist Data within Patent Applications"(参见Research Disclosure DatabaseNumber 605005, 2014, 2014年8月1日，或http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures)中找到。在峰值拾取例行程序中，如Research DisclosureDatabase Number 605005中所述，参数“Minimum Height”可在1％和4％之间调整。根据化学结构和/或根据测量化合物的浓度，将参数“Minimum Height”设置为<1％可能是合理的。
实验部分–缩写
下表列出了本段以及中间体和实施例部分中使用的缩写，它们尚未在文本正文中解释。其他缩写本身具有本领域技术人员通常的含义。本领域普通技术的有机化学家使用的缩写词的综合列表呈现于Journal of Organic Chemistry的每卷的第一期中；该列表通常在标题为缩写的标准列表(“Standard List of Abbreviations”)的表格中呈现。如有疑问，应以根据下表的缩写和/或其含义为准。
表1：缩写
Figure 727460DEST_PATH_IMAGE134
Figure 79944DEST_PATH_IMAGE135
其它缩写具有其本身对于技术人员惯用的意义。
本说明书中描述的本发明的各个方面通过以下实施例阐明，所述实施例不意图以任何方式限制本发明。
本文中描述的实施例测试实验用来阐明本发明并且本发明不限于给出的实施例。
实验部分 - 一般部分
在实验部分中未描述合成的所有试剂或者是可商购的，或者是已知化合物或可以通过本领域技术人员已知的方法由已知化合物形成。设置并开始反应，例如通过在方案中指定的温度添加试剂；如果未指定温度，则相应的工作步骤在环境温度(即18至25℃之间)进行。
“硅酮滤器”或“耐水滤器”指通过用硅酮浸渍而制成疏水性(不透水)的滤纸。借助于这些滤器，可以通过过滤(即滤纸型MN 617 WA，Macherey-Nagel)将水与水不混溶的有机溶剂分离。
根据本发明方法生产的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化是本领域技术人员公知的，并且可以有几种纯化相同化合物的方法。在某些情况下，可能不必需纯化。在某些情况下，化合物可以通过结晶纯化。在一些情况下，可以使用合适的溶剂或溶剂混合物通过研磨除去杂质。在某些情况下，化合物可以通过色谱，特别地快速柱色谱，使用例如预包装的硅胶柱，例如Biotage SNAP柱KP-Sil®或KP-NH®与Biotage自动纯化系统(SP4®或Isolera Four®)和洗脱液如己烷/乙酸乙酯或DCM/乙醇的梯度组合而纯化。在快速柱色谱中，可以使用未修饰的(“常规”)硅胶以及氨基相官能化的硅胶。如本文所用，“BiotageSNAP柱二氧化硅”指使用常规硅胶；“Biotage SNAP柱NH2二氧化硅”指使用氨基相官能化硅胶。如果参考的是实验部分中的快速柱色谱或快速色谱而没有指定固定相，则使用常规的硅胶。
在某些情况下，化合物可以通过制备型HPLC纯化，使用例如配备有二极管阵列检测器和/或在线电喷雾电离质谱仪的Waters自动纯化器，结合合适的预装反相柱和洗脱液如水和乙腈的梯度（可以含有添加剂如三氟乙酸、甲酸、二乙胺或氨水）。
在某些情况下，如上所述的纯化方法可以提供具有足够碱性或酸性官能团（为盐形式）的本发明的那些化合物，如在本发明化合物足够碱性的情况下（例如三氟乙酸盐或甲酸盐），或者在本发明的化合物具有足够酸性的情况下（例如铵盐）。这样的盐可以通过本领域技术人员已知的各种方法分别转化成其游离碱或游离酸形式，或者在随后的生物测定中用作盐。应当理解，如分离并且如本文中所述的本发明的化合物的具体形式(例如盐，游离碱等)不一定是其中所述化合物可用于生物测定以便量化特定的生物活性的唯一形式。
UPLC-MS标准程序
如下文所述进行分析型UPLC-MS。从正模式电喷雾电离报告质量(m/z)，除非指示负模式(ESI-)。
分析型UPLC方法：
方法1：
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm,50x2.1mm；洗脱液A：水 + 0.1 vol %甲酸(99%), 洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99%B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400 nm。
方法2：
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm,50x2.1mm；洗脱液A：水 + 0.2 vol %氨水(32%), 洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99%B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400 nm。
方法3：
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.750x2.1mm；洗脱液A：水 + 0.2 vol %氨水(32%), 洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99%B, 1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400 nm
方法4：
仪器：Waters Alliance HT；柱：Waters Cortecs 30mm x 3mm x 2.7 µm；洗脱液A：水(MilliQ) + 0.01 vol %甲酸, 洗脱液B：乙腈 + 0.01 vol %甲酸；梯度：0-1.7 min 3-95%B, 1.7-2.2 min 95% B；2.3-2.5 min 3% B；流速：1.75 mL/min；温度：45℃；DAD扫描：200-500 nm。
方法5：
仪器：Waters Alliance HT；柱：Waters Cortecs 30mm x 3mm x 2.7 µm；洗脱液A：水(MilliQ) + 0.01 vol %甲酸, 洗脱液B：乙腈 + 0.01 vol %甲酸；梯度：0-6.8 min 5-95%B, 6.8-7.3 min 95% B；7.3-7.5 min 5% B；流速：1.75 mL/mn；温度：45℃；DAD扫描：200-500 nm。
方法6：
仪器：Waters Acquity；柱：Waters Acquity BEH C18 50 mm x 2.1 mm x 1.7 µm；洗脱液A：水 (MilliQ) + 0.01 vol %甲酸, 洗脱液B：乙腈 + 0.01 vol %甲酸；梯度：0-0.3min 3-4% B, 0.3-1.5 min 4-95% B, 1.5-1.9 min 95% B；1.9-2.0 min 5% B；流速：0.65mL/min；温度：50℃；DAD扫描：200-500 nm。
方法7：
仪器：Waters Acquity；柱：Waters Acquity BEH C18 50 mm x 2.1 mm x 1.7 µm；洗脱液A：水 (MilliQ) + 0.01 vol %甲酸, 洗脱液B：乙腈 + 0.01 vol %甲酸；梯度：0-0.5min 2% B, 0.5-1.5 min 2-95% B, 1.5-1.9 min 95% B；1.9-2.0 min 95-2% B, 2.0-2.5min, 2% B；流速：0.65 mL/min；温度：45℃；DAD扫描：200-500 nm。
方法8：
仪器：Waters Acquity；柱：Waters Acquity BEH C18 50 mm x 2.1 mm x 1.7 µm；洗脱液A：水 (MilliQ) + 0.01 vol %甲酸, 洗脱液B：乙腈 + 0.01 vol %甲酸；梯度：0-0.5min 2-5% B, 0.5-4.0 min 5-95% B, 4.0-4.5 min 95% B, 4.5-5.0 min 95-2% B；流速：0.65 mL/min；温度：45℃；DAD扫描：200-500 nm。
方法9：
MS 仪器类型：Shimadzu LCMS-2020；HPLC 仪器类型：Shimadzu UV SPD-M20A；柱：Kinetex EVO C18 2.1*30mm*5um；流动相A：0.025% NH3·H2O/水 (v/v), 流动相B：乙腈；梯度：0.00 min 5% B - 0.80 min 95% B - 1.2 min 95% B - 1.21 min 5% B - 1.5 min5% B；流速：1.5 mL/min；柱温：40℃；UV 检测：220 nm & 254 nm。
方法10：
MS 仪器类型：Shimadzu LCMS-2020；HPLC 仪器类型：Shimadzu UV SPD-M20A；柱：Chromolith Flash RP-18e 25*2mm；流动相A：0.0375% TFA/水, 流动相B：0.01875% TFA/乙腈；梯度：0.00 min 5% B - 0.80 min 95% B - 1.20 min 95% B - 1.21 min 5.0% B -1.55 min 5% B；流速：1.5 mL/min；烘箱温度：50℃；UV 检测：220 nm & 254 nm。
方法11：
MS 仪器类型：Shimadzu LCMS-2020；HPLC 仪器类型：Shimadzu UV SPD-M20A；柱：Kinetex EVO C18 2.1*30mm*5um；流动相A：0.025% NH3·H2O/水 (v/v), 流动相B：乙腈；梯度：0 min 5% B → 3.00 min 95% B → 3.50 min 95% B → 3.51 min 5% B → 4.00min 5% B；流速：0.8 mL/min；柱温：40℃；UV 检测：220 nm & 254 nm。
方法12：SFC
AD-3_MeOH (DEA)_5_40_3mL-35T：柱：Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D., 3 um；流动相：甲醇(0.05% DEA)/CO2 从5%至40%；流速：3 mL/min 波长：220 nm。
方法13：SFC
IC-3_5CM_MEOH (DEA)_5_40_3ML_T35：柱：Chiralpak IC-3 50×4.6mm I.D., 3 um；流动相：甲醇(0.05% DEA)/CO2 从5%至40%；流速：3 mL/min；波长：220 nm。
制备型HPLC方法：
方法P1：
仪器：泵：Labomatic HD-5000或HD-3000, Head HDK 280, 低压梯度模块ND-B1000；手动注射阀：Rheodyne 3725i038；检测器：Knauer Azura UVD 2.15；收集器：LabomaticLabocol Vario-4000；柱：Chromatorex RP C-18 10 µm, 125x30mm；溶剂 A：水 + 0.1vol-%甲酸, 溶剂 B：乙腈
梯度：0.00-0.50 min 40% B (150 mL/min), 0.50–6.00 min 40-80% B (150 mL/min), 6.00-6.10 min 80-100% B (150 mL/min), 6.10-8.00 min 100% B (150 mL/min), UV-检测。
方法P2：
仪器：泵：Labomatic HD-5000或HD-3000, head HDK 280, 低压梯度模块ND-B1000；手动注射阀：Rheodyne 3725i038；检测器：Knauer Azura UVD 2.15；收集器：LabomaticLabocol Vario-4000；柱：Chromatorex RP C-18 10 µm, 125x30mm；碱性洗脱液：溶剂 A：水 + 0.2 vol-%氨水(32%), 溶剂 B：乙腈
梯度：0.00-0.50 min 15% B (150 mL/min), 0.50–6.00 min 15-55% B (150 mL/min), 6.00-6.10 min 55-100% B (150 mL/min), 6.10-8.00 min 100% B (150 mL/min), UV-检测
方法P3：
仪器：泵：Labomatic HD-5000或HD-3000, head HDK 280, 低压梯度模块ND-B1000；手动注射阀：Rheodyne 3725i038；检测器：Knauer Azura UVD 2.15；收集器：LabomaticLabocol Vario-4000；柱：Chromatorex RP C-18 10 µm, 125x30mm；酸性洗脱液：溶剂 A：水 + 0.1 vol-%甲酸, 溶剂 B：乙腈；
0.00-0.50 min 65% B (150 ml/min), 0.50–6.00 min 65-100% B (150 ml/min),6.00-8.00 min 100% B (150 ml/min)
具体的旋光方法：
方法O1：
仪器：JASCO P2000 Polarimeter；波长 589 nm；温度：20℃；积分时间 10 s；步长100mm。
中间体
中间体1
3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure 819230DEST_PATH_IMAGE136
3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯如文献中所述制备(Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 58,2180-2194)。
中间体2
7-溴-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure 257165DEST_PATH_IMAGE137
在0℃的温度向2-溴-3-氟苯胺(CAS 111721-75-6, 9.50 g, 50.0 mmol, 1.00 eq.)于盐酸水溶液(12.5 mL 浓HCl于80.0 mL水中, 150 mmol, 3.00 eq.)中的搅拌的溶液中逐滴加入2.5 M亚硝酸钠于水中的溶液(20.0 mL, 50.0 mmol, 1.00 eq.)。完成加入后，经由滴液漏斗加入4.5 M乙酸钠于水中的溶液(62.4 mL, 281 mmol, 5.62 eq.)，随后逐滴加入2-氧代环戊烷甲酸乙酯(CAS 611-10-9, 7.40 mL, 50.0 mmol, 1.00 eq.)。将所得黄色悬浮液在0℃保持15分钟并且然后温热至室温并搅拌2小时。将反应混合物用二氯甲烷萃取三次(各100 mL)并将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩以得到粗品腙，为红色油(18.1 g)。将残余物溶于乙醇(50.0 mL, 1.00 M)，之后逐滴加入硫酸(6.63mL, 125 mmol, 2.50 eq.)。将深橙色溶液在95℃加热6 天并且然后冷却至室温。将深棕色溶液倒在冰/水(200 mL)上并用二氯甲烷萃取三次(各200 mL)。将合并的有机萃取物用饱和碳酸氢盐水溶液(200 mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩以得到棕色固体。将残余物通过快速柱色谱法纯化(0-30%乙酸乙酯/己烷梯度)并且然后从热乙酸乙酯/己烷(9：1)中重结晶以得到标题化合物，为淡黄色固体(8.35 g, 42%)。
Rf = 0.22 (15%乙酸乙酯/己烷, UV)。
中间体3
7-溴-6-氟-3-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure 943361DEST_PATH_IMAGE138
在0℃向7-溴-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体2,16.6 g, 42.9 mmol, 1.00 eq.)于无水四氢呋喃(429 mL)中的搅拌的溶液中加入硼烷二甲硫醚络合物(CAS 13292-87-0, 16.1 mL, 171 mmol, 4.00 eq.)。将所得混合物在0℃搅拌30分钟并且然后温热至室温并搅拌2天。将甲醇加入至混合物中以分解任何剩余的硼烷，并将混合物从甲醇浓缩三次以得到淡黄色固体。将残余物通过快速柱色谱法纯化(50-100%乙酸乙酯/己烷梯度)以得到标题化合物，为白色松散固体(11.7 g)。
Rf = 0.33 (50%乙酸乙酯/己烷, UV)。
中间体4
7-溴-6-氟-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure 150351DEST_PATH_IMAGE139
在0℃的温度向7-溴-6-氟-3-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体3,11.7 g, 33.9 mmol, 1.00 eq.)、1-萘酚(CAS 90-15-3, 5.85 g, 40.6 mmol, 1.20 eq.)和三苯基膦(10.6 g, 40.6 mmol, 1.30 eq.)于无水四氢呋喃(113 mL)中的搅拌的悬浮液中分小部分小心地加入偶氮二甲酸二叔丁酯(9.34 g, 40.6 mmol, 1.30 eq.)。完成加入后，将黄色溶液温热至室温，搅拌17小时并且然后在减压下浓缩。将残余物再次溶于二氯甲烷(200 mL)并且然后用水(200 mL)、饱和碳酸氢盐水溶液(200 mL)和盐水(200 mL)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩以得到橙色油(40.3 g)。将残余物通过快速柱色谱法纯化(10-20%乙酸乙酯/己烷梯度)并且然后从热乙醇中重结晶以得到标题化合物，为灰白色固体(12.3 g)。
Rf = 0.30 (15%乙酸乙酯/己烷, UV)。
中间体5
6-氟-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure 263801DEST_PATH_IMAGE140
在氩气气氛下，向于60 mL 1,4-二噁烷中的7-溴-6-氟-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体4, 3.00 g, 6.38 mmol)中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(CAS 78183-34-3、4.68 g, 19.1 mmol)、乙酸钾(2.88 g, 29.3 mmol)和1,1’ 双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(1.04 g, 1.28 mmol)。将反应混合物在90℃搅拌23小时，通过硅藻土塞过滤，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层过滤并用耐水过滤器干燥并在减压下浓缩。将残余物通过使用硅胶的快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷梯度)。将产物与2-甲氧基-2-甲基丙烷研磨，通过过滤分离固体物质，用2-甲氧基-2-甲基丙烷洗涤并干燥以得到标题化合物(2.68g)。
Figure 189032DEST_PATH_IMAGE141
中间体6
7-溴-6-氯-3-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure 475657DEST_PATH_IMAGE142
标题化合物如J. Med. Chem. 2015, 58, 3794-3805中所述制备。
中间体7
7-溴-6-氯-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure 802733DEST_PATH_IMAGE143
在10℃向7-溴-6-氯-3-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体6, 6.62 g,18.4 mmol)、1-萘酚(CAS 90-15-3, 3.21 g, 22.0 mmol)和三苯基膦(5.84 g, 22.0mmol)于四氢呋喃(150 mL)中的混合物中加入偶氮二甲酸二异丙酯(4.4 mL, 22 mmol)，并将混合物在室温搅拌24小时。对于后处理，将混合物用乙酸乙酯稀释并用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过快速色谱法纯化(己烷/二氯甲烷，梯度20-100%二氯甲烷)以得到(在与甲醇研磨后)标题化合物(3.5 g)。
Figure 87083DEST_PATH_IMAGE144
中间体8
6-氯-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure 234031DEST_PATH_IMAGE145
向7-溴-6-氯-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体7, 5.50g, 11.3 mmol)和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-双-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(CAS78183-34-3, 8.61 g, 33.9 mmol)于1,4-二噁烷(97 mL)中的脱气的混合物中加入乙酸钾(4.44 g, 45.2 mmol)。向该混合物中加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(827mg, 1.13 mmol)并将其用氩气净化10分钟。将混合物在80℃搅拌24小时。对于后处理，将混合物浓缩并将残余物通过快速色谱法纯化(Biotage SNAP柱二氧化硅, 己烷/乙酸乙酯梯度, 7%-25%乙酸乙酯)以得到标题化合物(1.5 g)。
LC-MS (方法1)：Rt = 1.90 min；MS (ESIneg)：m/z = 532 [M–H]-
中间体9
7-溴-6-氟-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure 262030DEST_PATH_IMAGE146
将三苯基膦(4.19 g, 16.0 mmol)溶于50 mL 四氢呋喃。加入6-氟萘-1-酚(CAS804498-72-4, 2.59 g, 16.0 mmol)并将混合物冷却至0℃。冷却下，将偶氮二甲酸二异丙酯(3.1 mL, 16 mmol)逐滴加入至反应混合物中。将混合物搅拌10分钟，并在冷却下逐滴加入溶于50 mL 四氢呋喃中的7-溴-6-氟-3-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体3, 5.00 g, 14.5 mmol)。完成加入后，使混合物温热至室温并搅拌24小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，使用耐水过滤器干燥并在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度己烷/乙酸乙酯)。将产物在40℃与甲醇研磨。冷却至室温后，通过过滤分离固体物质，用甲醇洗涤并干燥以得到标题化合物(4.80 g)。
Figure 7394DEST_PATH_IMAGE147
中间体10
6-氟-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure 462646DEST_PATH_IMAGE148
将7-溴-6-氟-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体9,4.28 g)溶于30 mL N,N-二甲基甲酰胺，并加入4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-双-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(CAS 78183-34-3, 3.34 g, 13.1 mmol)、乙酸钾(2.58 g, 26.3mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯-钯(II) (716 mg, 876 µmol)。将混合物用氩气净化10分钟并在90℃搅拌22小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，使用耐水过滤器干燥并在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度己烷/乙酸乙酯)以得到标题化合物(2.82 g)。
Figure 362469DEST_PATH_IMAGE149
中间体11
4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
Figure 928580DEST_PATH_IMAGE150
将N-溴琥珀酰亚胺(16.3 g, 90.5 mmol, CAS 128-08-5)加入至1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(7.25 g, 43.1 mmol, CAS 5744-51-4)于1,2-二氯乙烷(150 mL)中的溶液中，并将混合物在80℃搅拌15小时。对于后处理，将混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤并将有机相通过耐水过滤器过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化(Biotage SNAP柱二氧化硅340 g, 己烷/二氯甲烷梯度, 0-100%二氯甲烷)以得到标题化合物(6.49 g)。
Figure 964669DEST_PATH_IMAGE151
中间体12
(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇
Figure 590822DEST_PATH_IMAGE152
将硼氢化锂(711 mg, 32.6 mmol)加入至4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(6.45 g, 26.1 mmol, 参见中间体11)于四氢呋喃(150 mL)中的溶液中并将混合物在室温搅拌1小时，随后在60℃搅拌7小时。通过加入饱和氯化铵水溶液停止反应，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相通过耐水过滤器过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯梯度, 50%-100%乙酸乙酯)以得到标题化合物(4.07 g)。
Figure 774679DEST_PATH_IMAGE153
中间体13
4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醛
Figure 144480DEST_PATH_IMAGE154
在–78℃将DMSO (15 mL, 220 mmol)加入至草酰氯(9.2 mL, 110 mmol)于二氯甲烷(100 mL)中的溶液中。15分钟后，逐滴加入(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(参见中间体12, 14.9 g, 72.4 mmol)于二氯甲烷(100 mL)中的溶液。随后是三乙基胺(61 mL,430 mmol)，并使混合物温热至室温过夜。对于后处理，加入水，并将混合物用二氯甲烷和2-丙醇的混合物(4：1)萃取。将合并的有机相通过耐水过滤器过滤并浓缩以得到标题化合物(18.8 g)，其未经进一步纯化用于下一步。
Figure 300655DEST_PATH_IMAGE155
中间体14
(rac)-1-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)乙醇
Figure 97710DEST_PATH_IMAGE156
在4℃将甲基溴化镁的溶液(3.0 mL, 3.0 M于乙醚中, 8.9 mmol)逐滴加入至4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醛(900 mg, 4.43 mmol, 参见中间体13)于四氢呋喃(50 mL)中的溶液中，并使混合物经3小时温热至室温。加入另一部分甲基溴化镁溶液(0.8 mL, 3.0 M于乙醚中, 2.4 mmol)，并将混合物在室温搅拌16小时。对于后处理，加入盐酸水溶液(2 M)并将混合物用二氯甲烷和2-丙醇的混合物(4：1)萃取。将合并的有机相通过耐水过滤器过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化(28 g Biotage SNAP柱NH2硅胶, 己烷/乙酸乙酯梯度0%-60%乙酸乙酯)以得到标题化合物(910 mg)。
Figure 706546DEST_PATH_IMAGE157
中间体15
(rac)-1-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)丁-3-烯-1-醇
Figure 676776DEST_PATH_IMAGE158
将4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醛(参见中间体13, 7.00 g, 34.5 mmol)溶于300mL 四氢呋喃并冷却至4℃。在该温度，加入烯丙基氯化镁溶液(CAS 2622-05-1, 21 mL,2.0 M于四氢呋喃中, 41 mmol)。完成加入后，使混合物在16小时内温热至室温。加入烯丙基氯化镁溶液(7 mL, 2.0 M, 13.7 mmol)并将搅拌在室温持续2小时。使用2-摩尔盐酸水溶液将混合物酸化，直到pH值达到5，并分离所得各层。将水层用二氯甲烷/2-丙醇(8/2)萃取三次。将合并的有机层使用耐水过滤器干燥，并将澄清的滤液在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶柱，梯度己烷/乙酸乙酯0-100%的快速色谱法纯化以得到标题化合物(3.57 g)。
Figure 687457DEST_PATH_IMAGE159
中间体16
(rac)-3-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-羟基丙醛
Figure 655413DEST_PATH_IMAGE160
将(rac)-1-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)丁-3-烯-1-醇(参见中间体15, 1.00g, 4.08 mmol)于二氯甲烷(50 mL)和甲醇(50 mL)的混合物中的溶液冷却至–78℃。将臭氧通过反应混合物，直到它变蓝。将混合物搅拌另外10分钟，其间通入氮气以除去臭氧。加入三苯基膦(1.28 g, 4.90 mmol)，并将搅拌在–78℃持续1小时。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并分离所得各层。将水层用二氯甲烷/2-丙醇(8/2)萃取三次。将合并的有机层使用耐水过滤器干燥，并将澄清的滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(2.52 g)，其未经进一步纯化用于下一步。
中间体17
(rac)-1-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(吗啉-4-基)丙烷-1-醇
Figure 751545DEST_PATH_IMAGE161
向(rac)-3-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-羟基丙醛(参见中间体16, 2.40 g)于四氢呋喃(100 mL)中的溶液中加入吗啉(CAS 110-91-8, 1.7 mL, 19 mmol)，并将混合物在室温搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.18 g, 29.1 mmol)，并将混合物在50℃搅拌2小时，随后在室温搅拌70小时。将水小心地加入至反应混合物，并分离所得各层。将水层用二氯甲烷/2-丙醇(8/2)洗涤三次。由于标题化合物仅存在于水层中(由UPLC/MS判断)，将水层在减压下浓缩。将残余物用四氢呋喃稀释并在50℃搅拌30分钟。将未溶解的固体滤出，用四氢呋喃洗涤，并将滤液在真空下浓缩以得到标题化合物(4.74 g)，其未经进一步纯化用于下一步。
Figure 463149DEST_PATH_IMAGE162
中间体18
5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
Figure 656233DEST_PATH_IMAGE163
将2,4-二氧代己酸乙酯(CAS 13246-52-1, 5.00 g, 29.0 mmol)溶于20 mL 乙酸。在冰冷却下，加入甲基肼(1.5 mL, 29.0 mmol)并将混合物在室温搅拌23小时。加入另一部分甲基肼(0.5 mL, 10.0 mmol)，并将搅拌在室温持续24小时。将反应混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，使用耐水过滤器干燥并在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度己烷/乙酸乙酯)以得到标题化合物(2.13 g, 40%收率)。
Figure 795091DEST_PATH_IMAGE164
中间体19
4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
Figure 112939DEST_PATH_IMAGE165
将5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(参见中间体18, 2.10 g, 11.5 mmol)溶于15mL 乙酸。逐滴加入溴于乙酸中的溶液(23 mL, 1.0 M, 23 mmol)，并将反应混合物在室温搅拌18小时。将混合物倒入冰水中并加入硫代硫酸钠水溶液(10%)。将混合物用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，使用耐水过滤器干燥并在减压下浓缩以得到2.97 g标题化合物。将粗制的标题化合物未经进一步纯化地用于下一步。
中间体20
(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇
Figure 613508DEST_PATH_IMAGE167
将4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(参见中间体19, 2.97 g)溶于45 mLTHF，并逐份加入硼氢化锂(310 mg, 14.2 mmol)。将该混合物在室温搅拌20小时，随后在60℃搅拌22小时。加入另一部分硼氢化锂(50 mg, 2.3 mmol)，并将搅拌在室温持续24小时，随后在60℃搅拌3小时。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，使用耐水过滤器干燥，并在减压下浓缩以得到标题化合物(2.18 g)。将粗制的标题化合物未经进一步纯化地用于下一步。
Figure 484119DEST_PATH_IMAGE168
中间体21
4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛
Figure 289264DEST_PATH_IMAGE169
将草酰氯(25 mL, 2.0 M于二氯甲烷中, 50 mmol)溶于60 mL 二氯甲烷并冷却至–72℃。将干燥的二甲基亚砜(7.0 mL, 99.3 mmol)逐滴加入至混合物中(气体形成)。搅拌15分钟后，将(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(参见中间体20, 7.25 g, 33.1 mmol)于60 mL 二氯甲烷和三乙基胺(27.7 mL, 199 mmol)中的溶液逐滴加入至反应混合物中。使混合物在1.5小时内温热至室温。加入水并将混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，使用耐水过滤器干燥并在减压下浓缩以得到标题化合物(7.70 g)。
Figure 342670DEST_PATH_IMAGE170
中间体22
(rac)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丁-3-烯-1-醇
Figure 182450DEST_PATH_IMAGE171
将4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(参见中间体21, 7.70 g)溶于700 mL 四氢呋喃并冷却至4℃。加入烯丙基氯化镁溶液(CAS 2622-05-1, 19.6 mL, 2.0 M于四氢呋喃中, 39.2 mmol)，并将混合物在室温搅拌24小时。将混合物冷却至6℃并加入另一部分烯丙基氯化镁溶液(10 mL, 2.0 M, 19.5 mmol并将搅拌在室温持续22小时。加入再一部分的烯丙基氯化镁溶液(5 mL, 2.0 M, 10 mmol)，并将搅拌在室温持续4小时。加入水并使用氯化氢水溶液(1 M)将混合物酸化至5 的pH值。将混合物用乙酸乙酯萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，使用耐水过滤器干燥并在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度己烷/乙酸乙酯)以得到标题化合物(5.50 g)。
Figure 663110DEST_PATH_IMAGE172
中间体23
(rac)-3-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-羟基丙醛
Figure 221130DEST_PATH_IMAGE173
将(rac)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丁-3-烯-1-醇(参见中间体22,3.80 g, 14.7 mmol)于二氯甲烷(40 mL)和甲醇(40 mL)的混合物中的溶液冷却至–78℃。将臭氧通过反应混合物，直到它变蓝。将混合物搅拌另外10分钟，其间通入氮气以除去臭氧。加入三苯基膦(4.62 g, 17.6 mmol)并将搅拌在–78℃持续1.5小时，随后在室温搅拌另外19小时。将反应混合物在减压下浓缩以得到粗制的标题化合物(9.13 g)，其未经进一步纯化地使用。
Figure 874966DEST_PATH_IMAGE174
Figure 834831DEST_PATH_IMAGE175
中间体24
(rac)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(吗啉-4-基)丙烷-1-醇
Figure 486393DEST_PATH_IMAGE176
向粗品(rac)-3-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-羟基丙醛(参见中间体23,9.10 g)于四氢呋喃(50 mL)中的溶液中加入吗啉(CAS 110-91-8, 3.0 mL, 35 mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(11.1 g, 52.3 mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层使用耐水过滤器干燥并在减压下浓缩。将残余物丢弃。将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，使用耐水过滤器干燥并在减压下浓缩。将粗物质通过制备型HPLC纯化(方法P2)以得到标题化合物(1.71 g)。
Figure 266130DEST_PATH_IMAGE177
中间体25
(rac)-7-{3-[1-羟基乙基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(立体异构体的混合物)
Figure 661339DEST_PATH_IMAGE178
将XPhos Pd G2 (105 mg, 133 µmol)加入至3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体1, 1.98 g,3.96 mmol)、(rac)-1-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)乙醇(910 mg, 4.15 mmol, 参见中间体14)、三磷酸钾水溶液(16 mL, 0.50 M, 7.9 mmol)和四氢呋喃(48 mL)的脱气的混合物中，并将混合物在50℃搅拌3小时。对于后处理，加入乙酸乙酯，将混合物通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗脱并将有机相用盐水洗涤，通过耐水过滤器过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化(55 g Biotage SNAP柱NH2二氧化硅, 己烷/乙酸乙酯梯度, 0%-15%乙酸乙酯)以得到标题化合物(1.60 g)。
Figure 538028DEST_PATH_IMAGE179
中间体26
(rac)-(11Z)-2,3,15-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氢吡唑并-[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(立体异构体的混合物)
Figure 360491DEST_PATH_IMAGE180
将(rac)-7-{3-[1-羟基乙基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(立体异构体的混合物；700 mg, 1.37 mmol, 参见中间体25)、(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(CAS 1476-11-5, 173 µL, 1.6 mmol)、碘化钠(410 mg, 2.74mmol)和碳酸铯(2.23 g, 6.84 mmol)于乙腈(20 mL)中的混合物在室温搅拌4小时，随后在60℃搅拌16小时。对于后处理，加入水并将混合物用二氯甲烷和2-丙醇的混合物(4：1)萃取。将合并的有机相通过耐水过滤器过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化(50 gBiotage SNAP柱二氧化硅, 己烷/乙酸乙酯梯度, 0%-100%乙酸乙酯)以得到标题化合物(340 mg)。
Figure 627524DEST_PATH_IMAGE181
Figure 826424DEST_PATH_IMAGE182
中间体27
(rac)-2,3,15-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并-[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(立体异构体的混合物)
Figure 495303DEST_PATH_IMAGE183
向高压釜装入(rac)-(11Z)-2,3,15-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(立体异构体的混合物, 340 mg, 603 µmol, 参见中间体26)、乙醇(11 mL)、四氢呋喃(2.2 mL)和10%炭载钯(64.2 mg, 10 %纯度, 60.3 µmol)，并将混合物在氢气气氛下在26巴的压强下并在室温搅拌20小时。对于后处理，将混合物通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗脱并将合并的滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(300 mg)，将其直接用于下一步。
Figure 550984DEST_PATH_IMAGE184
Figure 305313DEST_PATH_IMAGE185
中间体28
(rac)-7-{3-[1-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(立体异构体的混合物)
Figure 307904DEST_PATH_IMAGE186
将3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体1, 3.59 g, 7.18 mmol)和(rac)-1-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(吗啉-4-基)丙烷-1-醇(参见中间体17, 4.00 g, 12.6 mmol)于四氢呋喃(150 mL)中的溶液用氩气净化5分钟。加入XPhos Pd G2 (317 mg, 403 µmol)和三磷酸钾水溶液(48 mL, 0.50 M, 24 mmol)，并再次将氩气通过混合物净化5分钟，随后 在50℃加热2小时。将反应混合物用水稀释并且然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层使用耐水过滤器干燥并在减压下浓缩。将粗物质通过使用二氧化硅柱，梯度二氯甲烷/乙醇0-20%的快速色谱法纯化以得到标题化合物(1.58 g)。
Figure 831289DEST_PATH_IMAGE187
中间体29
(rac)-(11Z)-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(立体异构体的混合物)
Figure 995554DEST_PATH_IMAGE188
向(rac)-7-{3-[1-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(立体异构体的混合物, 参见中间体28, 1.58g, 2.59 mmol)于乙腈(39 mL)中的混合物中加入碳酸铯(4.21 g, 12.9 mmol)、(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(CAS 1476-11-5, 330 µL, 3.1 mmol)和碘化钠(776 mg, 5.17 mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时。加入另一部分的(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(55 µL, 0.5 mmol)，并将混合物在60℃搅拌4小时。将混合物用水稀释并用二氯甲烷/2-丙醇(8/2)萃取三次。将合并的有机层使用耐水过滤器干燥并在减压下浓缩以得到标题化合物(1.37 g)，其未经进一步纯化用于下一步。
中间体30
(rac)-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(立体异构体的混合物)
Figure 800962DEST_PATH_IMAGE189
在高压釜中，将(rac)-(11Z)-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氢吡唑并-[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(立体异构体的混合物, 参见中间体29, 320 mg, 483 µmol)溶于12 mL四氢呋喃/乙醇的混合物(1：5)。加入钯(炭载, 51.4 mg, 10 %纯度, 48.3 µmol)，并将混合物在24.1巴的压强下在室温与氢气混合26小时。在真空下将催化剂滤出反应混合物，并将澄清的滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(280 mg)。
Figure 341664DEST_PATH_IMAGE190
Figure 719556DEST_PATH_IMAGE191
中间体31
(rac)-6-氟-7-{3-[1-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(立体异构体的混合物)
Figure 320302DEST_PATH_IMAGE192
将6-氟-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体5, 1.10 g, 2.13 mmol)、(rac)-1-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(吗啉-4-基)丙烷-1-醇(参见中间体17, 541 mg, 1.70 mmol)和XPhos Pd G3 (504 mg, 595 µmol)于1,4-二噁烷(10 mL)中的溶液用氩气净化10分钟。加入溶于4 mL 水中的三磷酸钾(1.08 g, 5.10 mmol)，并将混合物在100℃在微波反应器中搅拌20分钟。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，使用耐水过滤器干燥并浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以得到标题化合物(1.02 g)，其被形成为两种外消旋的非对映异构体的混合物 (由于在新形成的联杂芳基键处的阻转异构现象的原因)。
Figure 783644DEST_PATH_IMAGE193
中间体32
(rac)-(11Z)-4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 190355DEST_PATH_IMAGE194
向(rac)-6-氟-7-{3-[1-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(立体异构体的混合物, 参见中间体31,1.00 g)于乙腈(10 mL)中的混合物中加入碳酸铯(2.20 g, 6.76 mmol)。在室温搅拌10分钟后，加入(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(CAS 1476-11-5, 210 µL, 2.0 mmol)和碘化钠(405mg, 2.70 mmol)，并将反应混合物在65℃搅拌23小时。加入另外部分的(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(210 µL, 2.0 mmol)和碘化钠(405 mg, 2.70 mmol)，并将混合物在65℃搅拌48小时，随后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，使用耐水过滤器干燥并浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以得到标题化合物(382 mg)，其被形成为两种对映异构体的外消旋混合物 (因为在前述步骤中形成的两种非对映异构体中仅有一种经历大环化反应)。
Figure 422753DEST_PATH_IMAGE195
中间体33
(rac)-4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 194400DEST_PATH_IMAGE196
向(rac)-(11Z)-4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)-丙基]-2,10,13,15-四氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体32, 381 mg)于乙醇(10 mL)和二氯甲烷(0.5 mL)中的溶液中加入三(三苯基膦)氯化铑(I)(1.04 g, 1.12 mmol)，并将混合物在氢气气氛下在室温搅拌6小时。将催化剂滤出，并将滤液在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以得到标题化合物(176 mg)。
Figure 145038DEST_PATH_IMAGE197
Figure 27544DEST_PATH_IMAGE198
中间体34
(rac)-7-{5-乙基-3-[1-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-氟-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(立体异构体的混合物)
Figure 380027DEST_PATH_IMAGE199
将6-氟-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体5, 1.10 g, 2.13 mmol)、(rac)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(吗啉-4-基)丙烷-1-醇(参见中间体5, 565 mg, 1.70mmol)和XPhos Pd G3 (504 mg, 595 µmol)于1,4-二噁烷(10 mL)中的溶液用氩气净化10分钟。加入溶于4 mL 水中的三磷酸钾(1.08 g, 5.10 mmol)并将混合物在100℃在微波反应器中搅拌20分钟。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，使用耐水过滤器干燥并浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以得到标题化合物(948 mg, 82%收率)，其被形成为两种外消旋的非对映异构体的混合物 (由于在新形成的联杂芳基键处的阻转异构现象的原因)。
Figure 384893DEST_PATH_IMAGE200
Figure 822827DEST_PATH_IMAGE201
中间体35
(rac)-(11Z)-3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 509023DEST_PATH_IMAGE202
向(rac)-7-{5-乙基-3-[1-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-氟-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(立体异构体的混合物；参见中间体34,945 mg, 1.47 mmol)于乙腈(15 mL)中的混合物中加入碳酸铯(2.40 g, 7.35 mmol)。搅拌10分钟后，加入(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(CAS 1476-11-5, 230 µL, 2.2 mmol)和碘化钠(441 mg, 2.94 mmol)，并将反应混合物在65℃搅拌20小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，使用耐水过滤器干燥并浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以得到标题化合物(542 mg, 50%收率)，其被形成为为两种对映异构体的外消旋混合物 (因为在前述步骤中形成的两种非对映异构体中仅有一种经历大环化反应)。
Figure 716014DEST_PATH_IMAGE203
中间体36
(rac)-3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 829463DEST_PATH_IMAGE204
向(rac)-(11Z)-3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体35, 540 mg, 777 µmol)于乙醇(20 mL)和二氯甲烷(0.5 mL)中的溶液中加入三(三苯基膦)氯化铑(I)(1.44 g, 1.55 mmol)，并将混合物在氢气气氛下在室温搅拌6小时。将催化剂滤出，并将滤液在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以得到标题化合物(393 mg)。
Figure 817011DEST_PATH_IMAGE205
Figure 41319DEST_PATH_IMAGE206
中间体37
(rac)-6-氯-7-{3-[1-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(立体异构体的混合物)
Figure 368395DEST_PATH_IMAGE207
使用所有物质的1/3，以三次相同的制备进行反应。
将6-氯-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体8, 10.5 g, 19.6 mmol)、(rac)-1-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(吗啉-4-基)丙烷-1-醇(参见中间体17, 5.00 g, 15.7mmol)和XPhos Pd G3 (6.65 g, 7.86 mmol)于1,4-二噁烷(30 mL)中的溶液用氩气净化10分钟。加入溶于7.5 mL 水中的三磷酸钾(10.0 g, 47.1 mmol)并将反应混合物在100℃在微波反应器中搅拌20分钟。将得自所述三次制备的反应混合物合并，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，使用耐水过滤器干燥并浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以得到标题化合物(2.07 g)，其被形成为两种外消旋的非对映异构体的混合物 (由于在新形成的联杂芳基键处的阻转异构现象的原因)。
Figure 387167DEST_PATH_IMAGE208
中间体38
(rac)-(11Z)-4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,13,15-四氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 799693DEST_PATH_IMAGE209
向(rac)-6-氯-7-{3-[1-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体37, 2.07 g, 3.21 mmol)于乙腈(20 mL)中的混合物中加入碳酸铯(5.23 g, 16.0 mmol)。搅拌10分钟后，加入(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(CAS 1476-11-5, 510 µL, 4.8 mmol)和碘化钠(962 mg, 6.42 mmol)，并将反应混合物在70℃搅拌23小时，随后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，使用耐水过滤器干燥并浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以得到标题化合物(927 mg)，其被形成为两种对映异构体的外消旋混合物 (因为在前述步骤中形成的两种非对映异构体中仅有一种经历大环化反应)。
Figure 394404DEST_PATH_IMAGE210
中间体39
(rac)-4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 575986DEST_PATH_IMAGE211
向(rac)-(11Z)-4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)-氧基]丙基}-2,10,13,15-四氢吡唑并[4’,3’：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体38, 925 mg)于乙醇(15 mL)和二氯甲烷(7 mL)中的溶液中加入三(三苯基膦)氯化铑(I)(2.46 g, 2.65 mmol)，并将混合物在氢气气氛下在室温搅拌11小时。将催化剂滤出，并将滤液在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以得到标题化合物(772 mg)。
Figure 31238DEST_PATH_IMAGE212
Figure 665482DEST_PATH_IMAGE213
中间体40
(rac)-6-氟-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-{3-[1-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(立体异构体的混合物)
Figure 231593DEST_PATH_IMAGE214
使用所有物质的一半，以两次相同的制备进行反应。
将(rac)-1-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(吗啉-4-基)丙烷-1-醇(参见中间体17, 1.33 g, 4.18 mmol)、6-氟-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体10, 2.80 g,5.23 mmol)和XPhos Pd G3 (1.24 g, 1.46 mmol)于1,4-二噁烷(20 mL)中的溶液用氩气净化10分钟。加入溶于3 mL 水中的三磷酸钾(2.66 g, 12.6 mmol)并将混合物在100℃在微波反应器中搅拌20分钟。将合并的反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，使用耐水过滤器干燥并浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以得到标题化合物(2.43 g)，其被形成为两种外消旋的非对映异构体的混合物 (由于在新形成的联杂芳基键处的阻转异构现象的原因)。
Figure 595578DEST_PATH_IMAGE215
中间体41
(rac)-(11Z)-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,13,15-四氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 221731DEST_PATH_IMAGE216
向(rac)-6-氟-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-{3-[1-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(立体异构体的混合物；参见中间体40, 2.43 g)于乙腈(30 mL)中的混合物中加入碳酸铯(6.12 g, 18.8 mmol)。搅拌10分钟后，加入(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(CAS 1476-11-5, 590 µL, 5.64 mmol)和碘化钠(1.13 g,7.51 mmol)，并将反应混合物在70℃搅拌48小时，随后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，使用耐水过滤器干燥并浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以得到标题化合物(1.20 g)，其被形成为两种对映异构体的外消旋混合物 (因为在前述步骤中形成的两种非对映异构体中仅有一种经历大环化反应)。
Figure 343271DEST_PATH_IMAGE217
Figure 713073DEST_PATH_IMAGE218
中间体42
(rac)-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 869247DEST_PATH_IMAGE219
向(rac)-(11Z)-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,13,15-四氢吡唑并[4’,3’：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体41, 1.20 g)于乙醇(20 mL)和二氯甲烷(20 mL)的混合物中的溶液中加入三(三苯基膦)氯化铑(I)(3.19 g, 3.43 mmol)，并将混合物在氢气气氛下在室温搅拌12小时。将催化剂滤出，并将滤液在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以得到标题化合物(472 mg)。
Figure 666302DEST_PATH_IMAGE220
中间体43
7-溴-3-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure 337455DEST_PATH_IMAGE221
将7-溴-6-氯-3-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体6, 20.0 g, 55.5mmol)溶于400 mL 四氢呋喃并加入1H-咪唑 (5.66 g, 83.2 mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(339 mg, 2.77 mmol)和叔丁基(氯)二甲基硅烷(CAS 18162-48-6, 10.0 g, 66.5 mmol)。将该混合物在室温搅拌3小时，用水稀释并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层使用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度己烷/乙酸乙酯)以得到标题化合物(23.7 g, 87%收率)。
Figure 245368DEST_PATH_IMAGE222
中间体44
3-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)-6-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure 256049DEST_PATH_IMAGE223
向7-溴-3-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体43, 13.7 g, 28.8 mmol)和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-双-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(CAS 78183-34-3, 8.79 g, 34.6 mmol)于无水1,4-二噁烷(30 mL)中的脱气的混合物中加入乙酸钾(5.66 g, 57.7 mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁二氯化钯(II)(1.18 g, 1.44 mmol)。将混合物在90℃搅拌3天，过滤并通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度己烷/乙酸乙酯)以得到标题化合物(7.90 g, 50%收率)。
Figure 224005DEST_PATH_IMAGE224
中间体45
(rac)-3-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)-6-氯-7-{3-[1-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(立体异构体的混合物)
Figure 382454DEST_PATH_IMAGE225
反应以三次单独的制备进行，两次使用2.00 g并且一次使用1.10 g 3-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)-6-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体44)并且所有其它物质根据下述的相对比率。
将(rac)-1-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(吗啉-4-基)丙烷-1-醇(参见中间体17, 2.49 g, 7.82 mmol)、3-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)-6-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体44,5.10 g, 9.77 mmol)和Xphos Pd G3 (3.31 g, 3.91 mmol)于1,4-二噁烷(25 mL)中的溶液用氩气净化10分钟。加入溶于10 mL 水中的三磷酸钾(4.98 g, 23.4 mmol)并将反应混合物在100℃在微波反应器中搅拌20分钟。将合并的反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，使用耐水过滤器干燥并浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以得到标题化合物(1.08 g, 21%收率)，其被形成为两种外消旋的非对映异构体的混合物 (由于在新形成的联杂芳基键处的阻转异构现象的原因)。
Figure 94058DEST_PATH_IMAGE226
Figure 959246DEST_PATH_IMAGE227
中间体46
(rac)-(11Z)-7-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)-4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,13,15-四氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 98103DEST_PATH_IMAGE228
向(rac)-3-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)-6-氯-7-{3-[1-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(立体异构体的混合物；参见中间体45, 920 mg, 1.45 mmol)于乙腈(10 mL)中的混合物中加入碳酸铯(2.37 g,7.26 mmol)。搅拌10分钟后，加入(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(CAS 1476-11-5, 310 µL, 2.91mmol)和碘化钠(435 mg, 2.91 mmol)，并将反应混合物在70℃在密封管中搅拌24小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层使用耐水过滤器干燥并在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以得到标题化合物(416 mg)，其被形成为两种对映异构体的外消旋混合物 (因为在前述步骤中形成的两种非对映异构体中仅有一种经历大环化反应)。
Figure 681531DEST_PATH_IMAGE229
中间体47
(rac)-7-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)-4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 196826DEST_PATH_IMAGE230
向(rac)-(11Z)-7-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)-4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,13,15-四氢吡唑并[4’,3’：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体46, 420 mg)于乙醇(10 mL)中的溶液中加入三(三苯基膦)氯化铑(I)(1.14 g, 1.23 mmol)，并将混合物在氢气气氛下在室温搅拌6小时。将催化剂滤出，并将滤液在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以得到标题化合物(309 mg)。
Figure 480303DEST_PATH_IMAGE231
中间体48
(rac)-4-氯-7-(3-羟基丙基)-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 790061DEST_PATH_IMAGE232
在0℃的温度向(rac)-7-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)-4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4’,3’：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体47, 305 mg)于四氢呋喃(7 mL)中的溶液中逐滴加入四丁基氟化铵溶液(530 µL, 1.0 M于四氢呋喃中, 530 µmol)。完成加入后，使混合物温热至室温并将搅拌持续4.5小时。将混合物在减压下浓缩，将残余物用氯化氢(1 M)和水的溶液(pH 1-2)稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，使用耐水过滤器干燥并在减压下浓缩以得到第一批的粗物质。使用饱和碳酸氢钠水溶液将水层调节至pH 3-4并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层使用耐水过滤器干燥并在减压下浓缩以得到第二批的粗物质。将粗物质的合并的多个批次通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以得到标题化合物(204 mg)。
Figure 860785DEST_PATH_IMAGE233
Figure 914192DEST_PATH_IMAGE234
中间体49
(rac)-7-(3-溴丙基)-4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 753972DEST_PATH_IMAGE235
在0℃的温度向(rac)-4-氯-7-(3-羟基丙基)-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4’,3’：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体48, 200 mg, 349 µmol)于二氯甲烷(5 mL)中的溶液中加入三苯基膦(101 mg, 384 µmol)。搅拌10分钟后，加入四溴甲烷(CAS 558-13-4, 127 mg, 384 µmol)并将搅拌持续30分钟。使反应混合物温热至室温并通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以得到标题化合物(152 mg)。
Figure 296949DEST_PATH_IMAGE236
Figure 854969DEST_PATH_IMAGE237
中间体50
(rac)-4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 446487DEST_PATH_IMAGE238
向(rac)-7-(3-溴丙基)-4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4’,3’：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体49, 152 mg)于四氢呋喃(3 mL)中的溶液中加入碳酸铯(467 mg, 1.43 mmol)和6-氟萘-1-酚(CAS 804498-72-4, 77.5 mg, 478 µmol)。将混合物在55℃搅拌过夜并通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以得到标题化合物(96.7 mg)。
Figure 140774DEST_PATH_IMAGE239
中间体51
7-溴-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure 57914DEST_PATH_IMAGE240
向三苯基膦(1.60 g, 6.10 mmol)于THF (20 mL)中的溶液中加入6-氟萘-1-酚(CAS804498-72-4, 989 mg, 6.10 mmol)。将混合物冷却至–10℃并逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.2 mL, 6.1 mmol)。完成加入后，将混合物搅拌10分钟并逐滴加入溶于THF (20 mL)中的7-溴-6-氯-3-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体6, 2.00 g, 5.55mmol)。使混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物与甲醇研磨。将剩余的固体通过过滤分离。
在第二次制备中，向三苯基膦(1.60 g, 6.10 mmol)于THF (20 mL)中的溶液中加入6-氟萘-1-酚(CAS 804498-72-4, 989 mg, 6.10 mmol)。将混合物冷却至–10℃并逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.2 mL, 6.1 mmol)。完成加入后，将混合物搅拌10分钟并逐滴加入溶于THF (20 mL)中的 7-溴-6-氯-3-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体6, 2.00 g, 5.55 mmol)。使混合物温热至室温并搅拌3天。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物与甲醇研磨。将剩余的固体通过过滤分离。
在第三次制备中，向三苯基膦(1.60 g, 6.10 mmol)于THF (20 mL)中的溶液中加入6-氟萘-1-酚(CAS 804498-72-4, 989 mg, 6.10 mmol)。将混合物冷却至–10℃并逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.2 mL, 6.1 mmol)。完成加入后，将混合物搅拌10分钟并逐滴加入溶于THF (20 mL)中的7-溴-6-氯-3-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体6,2.00 g, 5.55 mmol)。使混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物与甲醇研磨。将剩余的固体通过过滤分离。
与其它制备的产物合并，将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯梯度)。将所得物质与叔丁基甲基醚和石油醚的混合物研磨，并将剩余的固体通过过滤分离并干燥以得到标题化合物(2.4 g)。将滤液浓缩并与甲醇研磨。将剩余的固体通过过滤分离并干燥以得到第二批的标题化合物(1.88 g)。
Figure 899968DEST_PATH_IMAGE241
更大规模的标题化合物可以以类似的方式以略微修改的反应条件以两批获得：在0-5℃在氮气气氛下历经3小时向7-溴-6-氯-3-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体6, 2000 g)和N,N-二乙基乙胺(1.77 kg)于二氯甲烷(20.0 L)中的搅拌的溶液中逐滴加入甲烷磺酰氯(1.30 kg)。加入后，将反应混合物在25℃搅拌16小时。将混合物用水(8L)洗涤并浓缩以得到棕色固体(3.99 kg, 粗品)。在氮气气氛下将该物质(697 g)加入至6-氟萘-1-酚(CAS 804498-72-4, 214 g)和碳酸钾(428 g)于乙腈(5400 mL)中的搅拌的溶液中，并将反应混合物在85℃搅拌16小时。将混合物过滤,，并将溶液浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/二氯甲烷=3/1)以得到粗物质，然后将其在石油醚/二氯甲烷(800/200mL)中在20 ℃浆化16小时，并过滤以得到标题化合物(262 g)。
中间体52
6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure 295178DEST_PATH_IMAGE242
向7-溴-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体51, 200 mg, 396 µmol)于DMF (3 mL)中的溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(CAS 78183-34-3151 mg, 594 µmol)、乙酸钾(117 mg,1.19 mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯-钯(II) (32.4 mg, 39.6 µmol)。将混合物用氩气净化10分钟。将管密封并在95℃搅拌12小时。冷却至室温后将混合物过滤并通过制备型HPLC纯化(方法P3)以得到标题化合物(34 mg, 12%收率)。
Figure 109550DEST_PATH_IMAGE243
更大规模的标题化合物可以以类似的方式以略微修改的反应条件获得：在氮气气氛下向4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(CAS 78183-34-3151 mg, 91.7 g)、碳酸钠(76.6 g)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯-钯(II) (4.40g)于1,4-二噁烷(700 mL)中的搅拌的溶液中加入7-溴-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体51, 70 g)，并将反应混合物在100℃搅拌40小时。将残余物于乙醇和二氯甲烷的混合物(300和50 mL)中在20℃浆化16小时, 然后于二氯甲烷(80 mL)中从50℃至0℃重结晶3小时，并过滤以得到标题化合物(84.8 g)。将滤液通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷=20/0/0~20/1/1)以得到标题化合物(21.2g)。
中间体53
(rac)-6-氯-7-{5-乙基-3-[1-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(立体异构体的混合物)
Figure 932012DEST_PATH_IMAGE244
向6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体52；2.41 g, 4.36 mmol)和(rac)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(吗啉-4-基)丙烷-1-醇(参见中间体24, 1.45 g, 4.36mmol)于1,4-二噁烷(30 mL)和水(10 mL)的混合物中的溶液中加入三磷酸钾(1.85 g,8.73 mmol)，并将混合物用氩气净化10分钟。加入RuPhos Pd G3 (183 mg, 218 µmol)，并将混合物在110℃在微波反应器中搅拌30分钟。将反应混合物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以得到标题化合物(875 mg)，其被形成为两种外消旋的非对映异构体的混合物 (由于在新形成的联杂芳基键处的阻转异构现象的原因)。
Figure 199046DEST_PATH_IMAGE245
中间体54
(rac)-(11Z)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,13,15-四氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 460263DEST_PATH_IMAGE246
向(rac)-6-氯-7-{5-乙基-3-[1-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(立体异构体的混合物, 参见中间体53；875 mg)于乙腈(80 mL)中的混合物中加入碳酸铯(2.10 g, 6.46 mmol)、碘化钠(387mg, 2.58 mmol)和(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(CAS 1476-11-5, 200 µL, 1.94 mmol)。将反应混合物在65℃搅拌2 天。将混合物过滤并浓缩，并将残余物溶于乙酸乙酯并用水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到标题化合物(850 mg)，其被形成为两种对映异构体的外消旋混合物 (因为在前述步骤中形成的两种非对映异构体中仅有一种经历大环化反应)。将粗物质未经进一步纯化第用于下一步。
Figure 129142DEST_PATH_IMAGE247
中间体55
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 122505DEST_PATH_IMAGE248
向(rac)-(11Z)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,13,15-四氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体54, 850 mg)于乙醇(30 mL)和THF (10 mL)的混合物中的溶液中加入三(三苯基膦)氯化铑(I)(541 mg, 583 µmol)。将混合物在氢气气氛下在室温搅拌5小时。将催化剂滤出，并将滤液通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以得到标题化合物(412 mg)。
Figure 876835DEST_PATH_IMAGE249
中间体56
(rac)-1-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)丙烷-1-醇
Figure 613847DEST_PATH_IMAGE250
将4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醛(参见中间体13, 3.00 g)溶于15 mL THF并冷却至4℃。将(乙基)溴化镁于THF中的溶液(CAS 925-90-6, 30 mL, 1.0 M, 30 mmol)逐滴加入至反应混合物中。加入完成后将混合物在冷却下搅拌20分钟并在室温搅拌另外20小时。将饱和氯化铵水溶液加入至反应混合物中，将其用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，使用耐水过滤器干燥并在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度己烷/乙酸乙酯)以得到423 mg标题化合物。
Figure 137232DEST_PATH_IMAGE251
中间体57
(rac)-6-氯-7-{3-[1-羟基丙基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(立体异构体的混合物)
Figure 127928DEST_PATH_IMAGE252
将6-氯-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体8, 437 mg)、(rac)-1-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)丙烷-1-醇(参见中间体56, 210 mg)和三磷酸钾(348 mg, 1.64 mmol)于5 mL1,4-二噁烷和2 mL 水中的溶液用氩气净化5分钟。加入RuPhos Pd G3 (37.7 mg, 45.0 µmol)并将其再次用氩气净化5分钟。将反应混合物在110℃在微波反应器中搅拌20分钟。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层使用耐水过滤器干燥并浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以得到标题化合物(341 mg)，其被形成为两种外消旋的非对映异构体的混合物 (由于在新形成的联杂芳基键处的阻转异构现象的原因)。
Figure 369554DEST_PATH_IMAGE253
中间体58
(rac)-(11Z)-4-氯-15-乙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,13,15-四氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 644677DEST_PATH_IMAGE254
向(rac)-6-氯-7-{3-[1-羟基丙基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(立体异构体的混合物, 参见中间体57, 660 mg)于乙腈(8mL)中的混合物中加入碳酸铯(1.82 g, 5.60 mmol)。搅拌10分钟后，加入(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(CAS 1476-11-5, 240 µL, 2.2 mmol)和碘化钠(336 mg, 2.24 mmol)，并将反应混合物在70℃在密封管中搅拌21小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层使用耐水过滤器干燥并在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以得到标题化合物(516 mg)，其被形成为两种对映异构体的外消旋混合物 (因为在前述步骤中形成的两种非对映异构体中仅有一种经历大环化反应)。
Figure 288148DEST_PATH_IMAGE255
中间体59
(rac)-4-氯-15-乙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 623314DEST_PATH_IMAGE256
向(rac)-(11Z)-4-氯-15-乙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,13,15-四氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体58, 514 mg)于乙醇(6 mL)和THF (3 mL)的混合物中的溶液中加入三(三苯基膦)氯化铑(I)(935 mg, 1.01 mmol)，并将混合物在氢气气氛下在室温搅拌6小时。将催化剂滤出，并将滤液在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以得到标题化合物(349 mg)。
Figure 414553DEST_PATH_IMAGE257
中间体60
3-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氧代丙酸乙酯
Figure 493367DEST_PATH_IMAGE258
将4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(参见中间体11, 10.0 g)溶于THF (300mL)，加入乙酸乙酯(20 mL, 200 mmol)并将混合物冷却至–30℃。将双-(三甲基硅基)胺锂(lithium trimethyl-N-(trimethylsilyl)silanaminide)于THF中的溶液(100 mL, 1.0M, 100 mmol)逐滴加入至反应混合物中。加入完成后使混合物在1小时内温热至0℃。加入饱和氯化铵水溶液并将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层使用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度己烷/乙酸乙酯)以得到7.00 g标题化合物。
Figure 991345DEST_PATH_IMAGE259
中间体61
(rac)-1-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)丙烷-1,3-二醇
Figure 762992DEST_PATH_IMAGE260
将3-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氧代丙酸乙酯(参见中间体60, 7.00 g)溶于甲醇(250 mL)，并逐份加入硼氢化钠(7.33 g, 194 mmol)。将混合物在回流下搅拌过夜，冷却至室温并且然后在减压下浓缩。加入乙酸乙酯并将混合物用水洗涤。将水相用THF萃取。将合并的有机层使用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以得到4.45 g标题化合物。
Figure 713630DEST_PATH_IMAGE261
中间体62
(rac)-1-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-1-醇
Figure 596136DEST_PATH_IMAGE262
将(rac)-1-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)丙烷-1,3-二醇(参见中间体61, 4.45g)于DMF (100 mL)中的溶液冷却至0℃，并加入叔丁基(氯)二甲基硅烷(CAS 18162-48-6,2.96 g, 19.7 mmol)和1H-咪唑 (1.82 g, 26.8 mmol)。除去冰浴并将混合物在室温搅拌过夜。加入水并将反应混合物用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物与戊烷研磨，将溶剂倾析并将剩余的物质在减压下浓缩以得到5.70 g标题化合物。
Figure 10936DEST_PATH_IMAGE263
中间体63
(rac)-7-{3-[3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-羟基丙基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-6-氯-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(立体异构体的混合物)
Figure 953485DEST_PATH_IMAGE264
将6-氯-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体8, 1.00 g, 1.87 mmol)、(rac)-1-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-1-醇(参见中间体62, 749 mg, 2.06 mmol)、三磷酸钾(795 mg, 3.75 mmol)和RuPhos Pd G3 (78.3 mg,93.7 µmol)于15 mL 1,4-二噁烷和5.0 mL 水的混合物中的溶液在110℃在微波反应器中搅拌1小时。将反应混合物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙酸乙酯)以得到标题化合物(650 mg)，其被形成为两种外消旋的非对映异构体的混合物 (由于在新形成的联杂芳基键处的阻转异构现象的原因)。
Figure 391419DEST_PATH_IMAGE265
中间体64
(rac)-(11Z)-15-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氯-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,13,15-四氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 812036DEST_PATH_IMAGE266
向(rac)-7-{3-[3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-羟基丙基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-6-氯-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(立体异构体的混合物, 参见中间体63, 650 mg)于乙腈(20 mL)中的混合物中加入碳酸铯(1.53 g, 4.71mmol)、(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(CAS 1476-11-5, 150 µL, 1.4 mmol)和碘化钠(282 mg,1.88 mmol)，并将反应混合物在70℃搅拌72小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以得到标题化合物(397 mg)，其被形成为两种对映异构体的外消旋混合物 (因为在前述步骤中形成的两种非对映异构体中仅有一种经历大环化反应)。
Figure 284606DEST_PATH_IMAGE267
中间体65
(rac)-15-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氯-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 460372DEST_PATH_IMAGE268
向(rac)-(11Z)-15-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氯-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,13,15-四氢吡唑并[4',3'：9,10]-[1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体64, 390 mg, 525 µmol)于乙醇(30 mL)和THF (10 mL)的混合物中的溶液中加入三(三苯基膦)氯化铑(I)(244 mg, 263 µmol)，并将混合物在氢气气氛下在室温搅拌7小时并在氩气气氛下搅拌过夜。将混合物在氢气气氛下在室温搅拌另外2天(白天7小时)并在氩气气氛下搅拌过夜。将催化剂滤出，并将滤液在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度己烷/乙酸乙酯)以得到标题化合物(287 mg)。
Figure 385603DEST_PATH_IMAGE269
中间体66
(rac)-4-氯-15-(2-羟基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 609911DEST_PATH_IMAGE270
将(rac)-15-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氯-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体65, 285 mg, 383 µmol)溶于THF (20 mL)并加入四丁基氟化铵于THF中的溶液(420 µL, 1.0 M, 420 µmol)。再次在室温搅拌过夜后加入四丁基氟化铵于THF中的溶液(200 µL, 1.0 M)并将搅拌持续2 天。将反应混合物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以得到标题化合物(176 mg)。
Figure 671408DEST_PATH_IMAGE271
Figure 955759DEST_PATH_IMAGE272
中间体67
(rac)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇
Figure 368285DEST_PATH_IMAGE273
在0℃将4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(参见中间体21, 3.00 g, 13.8 mmol)溶于50 mL THF并加入三甲基(三氟甲基)硅烷(CAS 81290-20-2, 12 mL, 2.0 M, 25mmol)和四正丁基氟化铵(690 µl, 1.0 M, 690 µmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入再一部分的四正丁基氟化铵(1.1 mL, 1.0 M, 1.1 mmol)并将混合物在室温搅拌30分钟。加入氯化铵水溶液并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化以提供标题化合物，83 %纯度：3.32 g。
Figure 960066DEST_PATH_IMAGE274
中间体68
(rac)-6-氯-7-{5-乙基-1-甲基-3-[(2,2,2-三氟-1-羟基乙基]-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure 141649DEST_PATH_IMAGE275
将6-氯-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体8, 2.00 g, 3.75 mmol)和(rac)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(参见中间体67, 1.18 g)如中间体34的制备所述进行偶联以提供标题化合物，70%纯度：2.3 g，其被形成为两种外消旋的非对映异构体的混合物 (由于在新形成的联杂芳基键处的阻转异构现象的原因)。
Figure 331322DEST_PATH_IMAGE276
中间体69
(rac)-(11Z)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-15-(三氟甲基)-2,10,13,15-四氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 231144DEST_PATH_IMAGE277
(rac)-6-氯-7-{5-乙基-1-甲基-3-[2,2,2-三氟-1-羟基乙基]-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体68, 2.30 g, 3.75 mmol)以与中间体35的制备类似的方式反应以提供标题化合物，65%纯度：1.64 g，其被形成为两种对映异构体的外消旋混合物 (因为在前述步骤中形成的两种非对映异构体中仅有一种经历大环化反应)。
Figure 797255DEST_PATH_IMAGE278
中间体70
(rac)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-15-(三氟甲基)-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 161240DEST_PATH_IMAGE279
(rac)-(11Z)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-15-(三氟甲基)-2,10,13,15-四氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体69, 1.64 g, 2.46 mmol)以与中间体55的制备类似的方式反应以提供标题化合物，51%纯度：1.72 g。
Figure 521814DEST_PATH_IMAGE280
Figure 908933DEST_PATH_IMAGE281
中间体71
(rac)-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)(环丙基)甲醇
Figure 278735DEST_PATH_IMAGE282
4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醛(参见中间体13, 2.80 g, 13.8 mmol)和(环丙基)溴化镁(55 mL, 0.50 M, 28 mmol)以与中间体56的制备类似的方式反应以提供标题化合物，96%纯度：2.30 g。
Figure 169331DEST_PATH_IMAGE283
中间体72
(rac)-6-氯-7-{3-[环丙基(羟基)甲基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure 28702DEST_PATH_IMAGE284
6-氯-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体8, 1.88 g, 3.52 mmol)和(rac)-(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)(环丙基)甲醇(参见中间体71, 950 mg, 3.88 mmol)如中间体34的制备所述进行偶联以提供标题化合物，90%纯度：1.7 g，其被形成为两种外消旋的非对映异构体的混合物 (由于在新形成的联杂芳基键处的阻转异构现象的原因)。
Figure 637538DEST_PATH_IMAGE285
中间体73
(rac)-(11Z)-4-氯-15-环丙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,13,15-四氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 811030DEST_PATH_IMAGE286
(rac)-6-氯-7-{3-[环丙基(羟基)甲基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体72, 1.70 g, 90 %纯度, 2.67 mmol)如中间体35的制备所述的方式反应以提供标题化合物，80%纯度：685 mg，其被形成为两种对映异构体的外消旋混合物 (因为在前述步骤中形成的两种非对映异构体中仅有一种经历大环化反应)。
Figure 821712DEST_PATH_IMAGE287
Figure 789668DEST_PATH_IMAGE288
中间体74
(rac)-4-氯-15-环丙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 885800DEST_PATH_IMAGE289
(rac)-(11Z)-4-氯-15-环丙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,13,15-四氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体73, 685 mg, 80 %纯度, 878 µmol)如中间体55的制备所述的方式反应以提供标题化合物，90%纯度：456 mg。
Figure 659721DEST_PATH_IMAGE290
中间体75
(rac)-4-氯-(15-rac)-(2-甲氧基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 524908DEST_PATH_IMAGE291
将(Rac)-4-氯-15-(2-羟基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体66, 55.0 mg)溶于5 mL四氢呋喃，加入氢化钠(7.6 mg, 55 %纯度, 175µmol)并将混合物在室温搅拌5分钟。加入碘甲烷(22.0 µL, 350 µmol)并将混合物在室温搅拌过夜并在40℃搅拌4小时。加入碳酸铯(142 mg, 436 µmol)、碘甲烷(22.0 µL, 350 µmol)和3 mL 乙腈并将混合物在60℃搅拌过夜。加入碳酸铯(142 mg, 436 µmol)和碘甲烷(100 µL, 159 mmol)并将混合物在60℃搅拌过夜。加入碳酸铯(100 mg, 307 µmol)和碘甲烷(100 µL, 159 mmol)并将混合物在60℃搅拌16 小时。将反应混合物在减压下浓缩，加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层在减压下浓缩并将粗产物通过HPLC纯化(方法P3)以提供22.0 mg标题化合物。
Figure 663766DEST_PATH_IMAGE292
Figure 247194DEST_PATH_IMAGE293
中间体76
(rac)-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(环丙基)甲醇
Figure 496910DEST_PATH_IMAGE294
将4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(参见中间体21, 2.00 g)溶于15 mL 四氢呋喃。在4℃加入(环丙基)溴化镁溶液(37 mL, 0.50 M于THF, 18 mmol)并将混合物在4℃搅拌20分钟并在室温搅拌18 小时。加入饱和氯化铵水溶液并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，使用耐水过滤器过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度己烷/乙酸乙酯)以得到1.59 g标题化合物。
Figure 60613DEST_PATH_IMAGE295
中间体77
6-氯-7-{3-[(rac)-环丙基(羟基)甲基]-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure 370372DEST_PATH_IMAGE296
使用所有物质的一半，以两次相同的制备进行反应。将6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体52, 2.90 g, 5.26 mmol)、(rac)-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(环丙基)甲醇(参见中间体76, 1.50 g, 5.79 mmol)和磷酸三钾(2.23 g, 10.5 mmol)提供在15mL 1,4-二噁烷和5 mL 水的混合物中并用氩气净化5分钟。加入RuPhos Pd G3 (242 mg,289 µmol)并将混合物用氩气净化5分钟并在110℃在微波反应器中搅拌20分钟。将所述两次制备的反应混合物合并，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，使用耐水过滤器干燥并在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度己烷/乙酸乙酯)以提供1.25 g (37 %收率)标题化合物，其被形成为两种外消旋的非对映异构体的混合物 (作为在新形成的联杂芳基键处的阻转异构现象的结果)。
Figure 441096DEST_PATH_IMAGE297
Figure 494503DEST_PATH_IMAGE298
中间体78
(rac)-(11Z)-4-氯-(15-rac)-环丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,13,15-四氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 334283DEST_PATH_IMAGE299
将6-氯-7-{3-[(rac)-环丙基(羟基)甲基]-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体77, 1.25 g, 1.97 mmol)溶于10 mL 乙腈，加入碳酸铯(3.20 g, 9.83 mmol)并将混合物在室温搅拌10分钟。加入(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(410 µL, 3.93 mmol)和碘化钠(589 mg, 3.93 mmol)并将悬浮液在70℃在密封管中搅拌22 小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，使用耐水过滤器干燥并在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度己烷/乙酸乙酯)以得到805 mg (59 %收率)标题化合物，其被形成为两种对映异构体的外消旋混合物 (因为在前述步骤中形成的两种非对映异构体中仅有一种经历大环化反应)。
Figure 877260DEST_PATH_IMAGE300
中间体79
(rac)-4-氯-(15-rac)-环丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 169701DEST_PATH_IMAGE301
将(Rac)-(11Z)-4-氯-(15-rac)-环丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,13,15-四氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体78, 800 mg, 1.22 mmol)溶于8 mL 乙醇和4 mL 四氢呋喃的混合物，加入三(三苯基膦)氯化铑(I)(566 mg, 610 µmol)并将混合物在氢气气氛下在室温搅拌6 小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度己烷/乙酸乙酯)以提供615 mg (69%收率)标题化合物。
Figure 26798DEST_PATH_IMAGE302
中间体80
3-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氧代丙酸乙酯
Figure 721085DEST_PATH_IMAGE303
将4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(参见中间体19, 10.0 g)溶于300 mL四氢呋喃和19 mL 乙酸乙酯的混合物并在–30℃逐滴加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(96mL, 1.0 M于2-甲氧基-2-甲基-丙烷中, 96 mmol)，使混合物在1 小时内温热至 0℃，加入饱和氯化铵水溶液并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。将粗产物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度己烷/乙酸乙酯)以提供10.9 g标题化合物。
Figure 372646DEST_PATH_IMAGE304
中间体81
(rac)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙烷-1,3-二醇
Figure 480279DEST_PATH_IMAGE305
将3-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氧代丙酸乙酯(参见中间体80, 10.9g)溶于300 mL 甲醇，在室温逐份加入硼氢化钠(10.9 g, 287 mmol)。将混合物在回流下搅拌过夜并且然后在减压下浓缩。加入乙酸乙酯并将混合物用水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到8.40 g标题化合物，其未经进一步纯化地使用。
Figure 875489DEST_PATH_IMAGE306
中间体82
(rac)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-1-醇
Figure 424282DEST_PATH_IMAGE307
将(Rac)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙烷-1,3-二醇(参见中间体81,8.40 g)溶于100 mL N,N-二甲基甲酰胺，在0℃加入叔丁基(氯)二甲基硅烷(5.29 g, 35.1mmol)和咪唑 (3.26 g, 47.9 mmol)并使混合物温热至室温并在室温搅拌72 小时。加入水并将混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度己烷/乙酸乙酯)以提供10.2 g标题化合物，其未经进一步纯化地使用。
Figure 512323DEST_PATH_IMAGE308
中间体83
7-{3-[3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-(1-rac)-羟基丙基]-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure 779357DEST_PATH_IMAGE309
将6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体52, 1.00 g, 1.81 mmol)、(rac)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-1-醇(参见中间体82, 845 mg)和三磷酸钾(769 mg, 3.62 mmol)提供在40 mL 1,4-二噁烷和8 mL 水的混合物中。加入RuPhos Pd G3 (75.8 mg, 9.1 µmol)并将混合物在110℃搅拌30分钟。将水相除去并将有机层在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以得到1.14 g标题化合物，其被形成为两种外消旋的非对映异构体的混合物 (作为在新形成的联杂芳基键处的阻转异构现象的结果)。
Figure 978257DEST_PATH_IMAGE310
中间体84
(rac)-(11Z,15-rac)-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,13,15-四氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 443873DEST_PATH_IMAGE311
将7-{3-[3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-(1-rac)-羟基丙基]-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体83, 1.10 g)溶于100 mL 乙腈，用碳酸铯(2.48 g, 7.61 mmol)处理，加入碘化钠(457mg, 3.05 mmol)和(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(0.24 mL, 2.28 mmol)并将混合物在70℃搅拌72 小时。将混合物过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度己烷/乙酸乙酯)以提供300 mg标题化合物，其被形成为两种对映异构体的外消旋混合物(因为在前述步骤中形成的两种非对映异构体中仅有一种经历大环化反应)。
Figure 702816DEST_PATH_IMAGE312
Figure 457146DEST_PATH_IMAGE313
中间体85
(rac)-(15-rac)-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 194157DEST_PATH_IMAGE314
将(Rac)-(11Z,15-rac)-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,13,15-四氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体84, 1.50 g)溶于30 mL 四氢呋喃和10 mL 乙醇的混合物，加入三(三苯基膦)氯化铑(I)(899 mg, 968 µmol)并将混合物在室温在氢气气氛下搅拌5 小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度己烷/乙酸乙酯)以得到1.03 g标题化合物。
Figure 717543DEST_PATH_IMAGE315
中间体86
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-rac)-(2-羟基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 711169DEST_PATH_IMAGE316
将(Rac)-(15-rac)-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体85, 1.03 g)溶于70 mL 四氢呋喃，加入N,N,N-三丁基丁烷-1-氟化铵的溶液(1.5 mL, 1.0 M于THF中, 1.50 mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以提供640 mg标题化合物。
Figure 687215DEST_PATH_IMAGE317
中间体87
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-rac)-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 227918DEST_PATH_IMAGE318
将(Rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-rac)-(2-羟基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体86, 369 mg)溶于20 mL 四氢呋喃，加入氢化钠(48.6 mg,55 %纯度, 1.11 mmol)并将混合物在室温搅拌30分钟。加入碘甲烷(170 µL, 2.8 mmol)并将混合物在室温搅拌72 小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以提供390 mg标题化合物。
Figure 871389DEST_PATH_IMAGE319
中间体88
4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
Figure 206555DEST_PATH_IMAGE320
将4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(参见中间体19, 50.0 g, 191 mmol)溶于600 mL 甲醇并在0℃逐滴加入氢氧化钾(25.3 g, 85 %纯度, 383 mmol)于120 mL水中的溶液。将混合物在0℃搅拌30分钟并在室温搅拌过夜。将混合物浓缩至1/3的体积并在0℃加入水和氯化氢水溶液(1N)，直到达到3的pH值。将沉淀通过过滤分离，用水洗涤并干燥以得到43.3 g (97 %收率)标题化合物。
Figure 935477DEST_PATH_IMAGE321
中间体89
4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-碳酰氯
Figure 76608DEST_PATH_IMAGE322
将4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(参见中间体88, 23.2 g, 99.5 mmol)溶于200 mL 四氢呋喃，在0℃加入200 µL N,N-二甲基甲酰胺和草酰氯(21.7 mL, 249 mmol)并将混合物在0℃搅拌2 小时。将反应混合物在减压下浓缩以得到25.0 g标题化合物，其未经进一步纯化地使用。
中间体90
4-溴-5-乙基-N-甲氧基-N,1-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure 574585DEST_PATH_IMAGE323
将N-甲氧基甲胺盐酸盐(1/1) (9.10 g, 93.3 mmol)和三乙基胺(26 mL, 187 mmol)溶于100 mL 四氢呋喃并在0℃逐滴加入4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-碳酰氯(参见中间体89, 15.7 g)于80 mL四氢呋喃中的溶液并将混合物在0℃搅拌1 小时并在室温搅拌72小时。将混合物过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(氨基相，梯度己烷/乙酸乙酯)以提供10.1 g标题化合物。
Figure 80653DEST_PATH_IMAGE324
中间体91
1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-烯-1-酮
Figure 296871DEST_PATH_IMAGE325
将4-溴-5-乙基-N-甲氧基-N,1-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(参见中间体90, 18.4 g,66.5 mmol)溶于240 mL 四氢呋喃，在0℃逐滴加入(乙烯基)溴化镁的溶液(133 mL, 1.0 M于THF中, 133 mmol)并将混合物在0℃搅拌15分钟。将反应混合物直接用于下一步。
中间体92
1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(吗啉-4-基)丙烷-1-酮
Figure 179376DEST_PATH_IMAGE326
将吗啉(23.2 mL, 266 mmol)溶于20 mL 四氢呋喃，在0℃逐滴加入1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-烯-1-酮(参见中间体91)于四氢呋喃中的溶液并将混合物在0℃搅拌30分钟。将反应混合物过滤，浓缩，用水稀释并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。将粗物质通过硅胶快速色谱法纯化(氨基相,梯度二氯甲烷/乙酸乙酯)以得到16.5 g标题化合物。
Figure 594177DEST_PATH_IMAGE327
中间体93
(rac)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(吗啉-4-基)丙烷-1-醇
Figure 536725DEST_PATH_IMAGE328
将1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(吗啉-4-基)丙烷-1-酮(参见中间体92, 7.40 g, 22.4 mmol)溶于60 mL 甲醇，加入硼氢化钠(3.39 g, 89.6 mmol)并将混合物在室温搅拌22 小时。加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，使用耐水过滤器过滤并在减压下浓缩以提供5.68 g (74 %收率)标题化合物。
Figure 974660DEST_PATH_IMAGE329
中间体94
7-{5-乙基-3-[(rac)-1-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-氟-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure 395277DEST_PATH_IMAGE330
在第一次制备中，将6-氟-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体10, 293 mg)、(rac)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(吗啉-4-基)丙烷-1-醇(参见中间体93, 200mg, 0.60 mmol)和三磷酸钾(232 mg, 1.09 mmol)提供在3 mL 1,4-二噁烷和1 mL 水的混合物中并用氩气净化5分钟。加入RuPhos Pd G3 (25.2 mg, 30.1 µmol)并将混合物用氩气净化5分钟并在110℃在微波反应器中搅拌20分钟。在两次另外的使用所有物质的一半的相同的制备中，将6-氟-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体10, 2.93 g)、(rac)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(吗啉-4-基)丙烷-1-醇(参见中间体93, 2.00 g, 6.02mmol)和三磷酸钾(2.32 g, 10.9 mmol)提供在18 mL 1,4-二噁烷和6 mL 水的混合物中并用氩气净化5分钟。加入RuPhos Pd G3 (252 mg, 301 µmol)并将混合物用氩气净化5分钟并在110℃在微波反应器中搅拌20分钟。将所述三次制备的反应混合物合并，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，使用耐水过滤器干燥并在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以提供2.32 g标题化合物，其被形成为两种外消旋的非对映异构体的混合物 (作为在新形成的联杂芳基键处的阻转异构现象的结果)。
Figure 867846DEST_PATH_IMAGE331
中间体95
(rac)-(11Z)-3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-rac)-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,13,15-四氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 778034DEST_PATH_IMAGE332
将7-{5-乙基-3-[(rac)-1-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-氟-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体94, 2.32 g, 3.51mmol)溶于25 mL 乙腈，加入碳酸铯(5.72 g, 17.6 mmol)并将混合物在室温搅拌10分钟。加入碘化钠(1.05 g, 7.02 mmol)和(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(550 µL, 5.3 mmol)并将混合物在70℃搅拌24 小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，使用耐水过滤器过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度己烷/乙酸乙酯)以提供1.22 g标题化合物，其被形成为两种对映异构体的外消旋混合物(因为在前述步骤中形成的两种非对映异构体中仅有一种经历大环化反应)。
Figure 703264DEST_PATH_IMAGE333
中间体96
(rac)-3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-rac)-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 927572DEST_PATH_IMAGE334
将(Rac)-(11Z)-3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,13,15-四氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体95, 1.20 g)溶于8 mL乙醇和3 mL 四氢呋喃的混合物，加入三(三苯基膦)氯化铑(I)(586 mg, 631 µmol)并将混合物在氢气气氛下在室温搅拌6小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以提供795 mg标题化合物。
Figure 254648DEST_PATH_IMAGE335
Figure 538999DEST_PATH_IMAGE336
中间体97
(rac)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-甲基丁烷-1,3-二醇
Figure 951526DEST_PATH_IMAGE337
将2-甲基丙烷-2-醇(2.2 mL, 23.0 mmol)提供在6 mL甲苯中，加入三(三苯基膦)氯化铑(I)(171 mg, 184 µmol)并将混合物在30℃搅拌20分钟。加入4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(参见中间体21, 2.00 g)于4 mL甲苯中的溶液和碳酸铯(60.0 mg, 184 µmol)并将混合物在30℃搅拌20 分钟。加入三氟化硼乙醚络合物(1.8 mL, 13.8 mmol)并将混合物在50℃搅拌23 小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，加入碳酸氢钠饱和水溶液，分离各相并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层使用耐水过滤器过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化(方法P2)以得到615 mg标题化合物。
Figure 274798DEST_PATH_IMAGE338
中间体98
6-氯-7-{3-[(1-rac)-1,3-二羟基-3-甲基丁基]-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure 456380DEST_PATH_IMAGE339
将6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体52, 1.63 g, 2.95 mmol)、(rac)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-甲基丁烷-1,3-二醇(参见中间体97, 945 mg, 3.25mmol)和三磷酸钾(1.25 g, 5.90 mmol)提供在8 mL 1,4-二噁烷和3 mL 水的混合物中并用氩气净化5分钟。加入RuPhos Pd G3 (136 mg, 162 µmol)并将混合物用氩气净化并在110℃在微波反应器中搅拌20分钟。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，使用耐水过滤器干燥并在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以提供1.34 g标题化合物，其被形成为两种外消旋的非对映异构体的混合物 (作为在新形成的联杂芳基键处的阻转异构现象的结果)。
Figure 911632DEST_PATH_IMAGE340
Figure 811455DEST_PATH_IMAGE341
中间体99
(rac)-(11Z)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-rac)-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲基-2,10,13,15-四氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 377566DEST_PATH_IMAGE342
将6-氯-7-{3-[(1-rac)-1,3-二羟基-3-甲基丁基]-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体98, 1.04 g)溶于8mL 乙腈，加入碳酸铯(2.26 g, 6.95 mmol)并将混合物在室温搅拌10分钟。加入碘化钠(417 mg, 2.78 mmol)和(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(292 µL, 2.78 mmol)并将混合物在70℃在密封管中搅拌72小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，使用耐水过滤器过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以提供705 mg标题化合物。
Figure 475972DEST_PATH_IMAGE343
中间体100
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-rac)-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 102125DEST_PATH_IMAGE344
将(Rac)-(11Z)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-rac)-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲基-2,10,13,15-四氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体99, 165 mg)溶于5 mL乙醇和1 mL 四氢呋喃的混合物，加入三(三苯基膦)氯化铑(I)(89.0 mg, 96 µmol)并将混合物在氢气气氛下在室温搅拌6 小时。将反应混合物在减压下浓缩。
将(Rac)-(11Z)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-rac)-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲基-2,10,13,15-四氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体99, 705 mg)溶于6 mL乙醇和2 mL 四氢呋喃的混合物，加入三(三苯基膦)氯化铑(I)(428 mg, 461 µmol)并将混合物在氢气气氛下在室温搅拌6 小时。将反应混合物在减压下浓缩。
将合并的粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化两次(1.梯度己烷/乙酸乙酯；2.梯度二氯甲烷/乙酸乙酯)以提供795 mg标题化合物。
Figure 489244DEST_PATH_IMAGE345
Figure 593467DEST_PATH_IMAGE346
中间体101
1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙烷-1-酮
Figure 749641DEST_PATH_IMAGE347
在2℃将4-溴-5-乙基-N-甲氧基-N,1-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(参见中间体90,4.00 g, 14.5 mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(2.5 mL, 14.5 mmol)溶于15 mL THF并加入(乙烯基)溴化镁的溶液(29.0 mL, 1.0 M ，29.0 mmol)。将混合物在2℃搅拌30分钟并且然后在2℃逐滴加入至3,3-二氟吡咯烷-盐酸(1/1) (8.27 g, 57.6 mmol)于50 mL THF中的混合物中。将混合物在0℃搅拌1 小时并且然后用水和乙酸乙酯稀释。分离各相并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，使用耐水过滤器过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度己烷/乙酸乙酯)以提供4.32 g标题化合物。
Figure 609013DEST_PATH_IMAGE348
Figure 217849DEST_PATH_IMAGE349
中间体102
(rac)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙烷-1-醇
Figure 391341DEST_PATH_IMAGE350
将1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙烷-1-酮(参见中间体101, 4.32 g)溶于25 mL 甲醇，加入硼氢化钠(1.59 g, 41.9 mmol)并将混合物在室温搅拌18 小时。加入水，除去甲醇并将剩余的水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，使用耐水过滤器过滤并在减压下浓缩以得到4.34 g标题化合物，其未经进一步纯化地使用。
Figure 402023DEST_PATH_IMAGE351
中间体103
6-氯-7-{3-[3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-(1-rac)-羟基丙基]-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure 369979DEST_PATH_IMAGE352
将6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体52, 1.50 g, 2.72 mmol)、(rac)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙烷-1-醇(参见中间体102,1.17 g)和三磷酸钾(1.15 g, 5.44 mmol)提供在8 mL 1,4-二噁烷和3 mL 水的混合物中并用氩气净化5分钟。加入RuPhos Pd G3 (125 mg, 149 µmol)并将混合物用氩气净化5分钟并在110℃在微波反应器中搅拌20分钟。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，使用耐水过滤器干燥并在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法(梯度己烷/乙酸乙酯)和制备型HPLC (方法P3)纯化以提供428 mg标题化合物，其被形成为两种外消旋的非对映异构体的混合物 (作为在新形成的联杂芳基键处的阻转异构现象的结果)。
Figure 466111DEST_PATH_IMAGE353
Figure 974452DEST_PATH_IMAGE354
中间体104
(rac)-(11Z)-4-氯-(15-rac)-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,13,15-四氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 105219DEST_PATH_IMAGE355
将6-氯-7-{3-[(1-rac)-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-1-羟基丙基]-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体BRKT643、425 mg, 579 µmol)溶于5 mL 乙腈，加入碳酸铯(943 mg, 2.90 mmol)并将混合物在室温搅拌10分钟。加入(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(122 µL, 1.16 mmol)和碘化钠(174mg, 1.16 mmol)并将混合物在70℃在密封管中搅拌26 小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，使用耐水过滤器干燥并在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以得到236 mg标题化合物。
Figure 244077DEST_PATH_IMAGE356
中间体105
(rac)-4-氯-(15-rac)-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 827505DEST_PATH_IMAGE357
将(Rac)-(11Z)-4-氯-(15-rac)-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,13,15-四氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体104, 300 mg)溶于5 mL乙醇和1 mL四氢呋喃的混合物，加入三(三苯基膦)氯化铑(I)(130 mg, 140 µmol)并将混合物在氢气气氛下在室温搅拌6 小时。将反应混合物在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以提供264 mg标题化合物。
Figure 77220DEST_PATH_IMAGE358
Figure 626276DEST_PATH_IMAGE359
中间体106
(rac)-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(苯基)甲醇
Figure 936034DEST_PATH_IMAGE360
将4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(参见中间体21, 10.0 g, 46.1 mmol)溶于四氢呋喃(50 mL)并将混合物冷却至-78℃，然后历经1 小时逐滴加入苯基溴化镁(38 mL,3.0 M于乙醚中, 120 mmol)，将混合物在-78℃搅拌另外1 小时并且然后历经16小时温热至室温。将反应混合物小心地用饱和氯化铵水溶液处理并用二氯甲烷反复地萃取。将合并的有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的快速色谱法纯化(梯度己烷/乙酸乙酯)以提供标题化合物，为淡黄色物质(9 g)。
Figure 6759DEST_PATH_IMAGE361
中间体107
6-氯-7-{5-乙基-3-[(rac)-羟基(苯基)甲基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure 60165DEST_PATH_IMAGE362
将(rac)-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(苯基)甲醇(参见中间体106, 1.00g, 3.39 mmol)溶于甲苯(20 mL)，用RuPhos Pd G3 (258 mg, 308 µmol)、6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体52, 1.70 g, 3.08 mmol)和磷酸三钾(4.6 mL, 1.0 M 在水中,4.6 mmol)处理并转移至预加热的100℃区域（block）中保持2小时。将混合物冷却至室温，用硅藻土处理，在减压下浓缩。将残余物通过HPLC纯化(Chromatorex C-18 10 µm；125*30mm (梯度乙腈/水(0.1%甲酸))以得到标题化合物(100 mg)，其被形成为两种外消旋的非对映异构体的混合物 (由于在新形成的联杂芳基键处的阻转异构现象的原因)。
Figure 899945DEST_PATH_IMAGE363
Figure 380605DEST_PATH_IMAGE364
中间体108
(11Z,15 rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-苯基-2,10,13,15-四氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 735363DEST_PATH_IMAGE365
将6-氯-7-{5-乙基-3-[(rac)-羟基(苯基)甲基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体107, 610 mg, 858 µmol)溶于乙腈(10 mL)，加入碳酸铯(1.40 g, 4.29 mmol)并将混合物在室温搅拌10分钟。然后将溶于乙腈(5 mL)中的(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(180 µL, 1.7 mmol)中的溶液逐滴加入至反应混合物，随后加入碘化钠(257 mg, 1.72 mmol)并将混合物然后在70℃加热16小时。冷却至室温后加入水并将反应混合物用乙酸乙酯反复地萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤并经硫酸镁干燥，在减压下浓缩并将残余物通过HPLC纯化(Chromatorex C-18 10µm；125*30 mm)以提供目标化合物(240 mg)。
Figure 592461DEST_PATH_IMAGE366
Figure 286747DEST_PATH_IMAGE367
中间体109
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-rac)-苯基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 938308DEST_PATH_IMAGE368
将(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-苯基-2,10,13,15-四氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体108, 240 mg, 312 µmol)溶于乙醇(5 mL)，用三(三苯基膦)氯化铑(I)(144 mg,156 µmol)处理并在氢气气氛下在室温搅拌两天。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤饼用乙醇洗涤两次，并将合并的滤液在减压下浓缩以提供标题化合物(115 mg)。
Figure 983625DEST_PATH_IMAGE369
Figure 441151DEST_PATH_IMAGE370
中间体110
1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(吗啉-4-基)丁烷-1-酮
Figure 989944DEST_PATH_IMAGE371
将镁(891 mg, 36.7 mmol)和少量的碘在室温搅拌15分钟。加入四氢呋喃(10 mL)和4-(3-氯丙基)吗啉(3.00 g, 18.3 mmol)并将混合物在50℃搅拌1 小时并在70℃搅拌1 小时。过滤后，在2℃将溶液逐滴加入至4-溴-5-乙基-N-甲氧基-N,1-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(参见中间体90, 1.78 g, 6.45 mmol)于10 mL 四氢呋喃中的溶液中。将混合物在0℃搅拌1 小时，加入饱和氯化铵水溶液并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层通过耐水过滤器过滤并将滤液在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以提供1.93 g标题化合物。
Figure 77986DEST_PATH_IMAGE372
中间体111
(rac)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(吗啉-4-基)丁烷-1-醇
Figure 345019DEST_PATH_IMAGE373
将1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(吗啉-4-基)丁烷-1-酮(参见中间体110, 1.99 g, 5.78 mmol)溶于10 mL 甲醇，逐份加入硼氢化钠(875 mg, 23.1 mmol)并将混合物在室温搅拌24 小时。将反应混合物用水稀释，在减压下除去甲醇并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，通过耐水过滤器过滤并将滤液在减压下浓缩以得到1.94 g (97%收率)标题化合物，其未经进一步纯化地使用。
Figure 278340DEST_PATH_IMAGE374
中间体112
6-氯-7-{5-乙基-3-[(1-rac)-羟基-4-(吗啉-4-基)丁基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure 9535DEST_PATH_IMAGE375
将6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体52, 1.35 g, 2.45 mmol)、(rac)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(吗啉-4-基)丁烷-1-醇(参见中间体111, 932 mg,2.69 mmol)和三磷酸钾(1.04 g, 4.89 mmol)提供在8 mL 1,4-二噁烷和2 mL 水的混合物中并用氩气净化5分钟。加入RuPhos Pd G3 (113 mg, 135 µmol)并将混合物用氩气净化5分钟并在110℃在微波反应器中搅拌1 小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层使用耐水过滤器干燥并在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以提供814 mg (45%收率)标题化合物，其被形成为两种外消旋的非对映异构体的混合物 (作为在新形成的联杂芳基键处的阻转异构现象的结果)。
Figure 268479DEST_PATH_IMAGE376
Figure 757229DEST_PATH_IMAGE377
中间体113
(rac)-(11Z)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-rac)-[3-(吗啉-4-基)丙基]-2,10,13,15-四氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 759820DEST_PATH_IMAGE378
将6-氯-7-{5-乙基-3-[(1-rac)-羟基-4-(吗啉-4-基)丁基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体112, 810 mg, 1.17mmol)溶于8 mL 乙腈，用碳酸铯(1.91 g, 5.86 mmol)处理并将混合物在室温搅拌15分钟。加入(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(136 µL, 1.29 mmol)和碘化钠(351 mg, 2.34 mmol)并将混合物在50℃在密封管中搅拌21 小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层使用耐水过滤器干燥并在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以得到549 mg标题化合物，其被形成为两种对映异构体的外消旋混合物 (因为在前述步骤中形成的两种非对映异构体中仅有一种经历大环化反应)。
Figure 283205DEST_PATH_IMAGE379
中间体114
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-rac)-[3-(吗啉-4-基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 14181DEST_PATH_IMAGE380
将(Rac)-(11Z)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-rac)-[3-(吗啉-4-基)丙基]-2,10,13,15-四氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体113, 546 mg)溶于10 mL乙醇和1 mL THF的混合物，加入三(三苯基膦)氯化铑(I)(273 mg, 294 µmol)并将混合物在氢气气氛下在室温搅拌6小时。加入三(三苯基膦)氯化铑(I)(109 mg, 118 µmol)并将混合物在氢气气氛下在室温搅拌4 小时。加入THF (5 mL)和三(三苯基膦)氯化铑(I)(273 mg, 294 µmol)并将混合物在氢气气氛下在室温搅拌4 小时。加入三(三苯基膦)氯化铑(I)(137 mg, 147 µmol)并将混合物在氢气气氛下在室温搅拌5 小时。将反应混合物在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以提供442 mg标题化合物。
Figure 255807DEST_PATH_IMAGE381
Figure 796510DEST_PATH_IMAGE382
中间体115
1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-1-酮
Figure 174401DEST_PATH_IMAGE383
在0℃将4-溴-5-乙基-N-甲氧基-N,1-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(参见中间体90,4.00 g, 14.5 mmol)溶于50 mL THF并加入(乙烯基)溴化镁的溶液(29.0 mL, 1.0 M，29.0mmol)。将混合物在0℃搅拌15分钟并且然后在0℃逐滴加入至1-甲基哌嗪(6.4 mL, 57.9mmol)于4 mL 四氢呋喃中的混合物中。将混合物在0℃搅拌30分钟。加入乙酸乙酯并将混合物搅拌15分钟。加入水，将混合物通过硅藻土垫过滤，分离各相，将有机相通过耐水过滤器过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(氨基相，梯度二氯甲烷/乙醇)以提供4.00 g标题化合物。
Figure 775147DEST_PATH_IMAGE384
Figure 238489DEST_PATH_IMAGE385
中间体116
(rac)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-1-醇
Figure 645200DEST_PATH_IMAGE386
将1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-1-酮(参见中间体115, 4.00 g, 11.7 mmol)溶于29 mL 甲醇，在0℃逐份加入硼氢化钠(1.10 g, 29.1mmol)并将混合物在0℃搅拌30分钟。加入水并将混合物搅拌30分钟并且然后在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以提供3.29 g标题化合物。
Figure 143177DEST_PATH_IMAGE387
中间体117
1-[(3-rac)-3-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-{4-[(2-rac)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基]丁氧基}丙基]-4-甲基哌嗪
Figure 649245DEST_PATH_IMAGE388
将(Rac)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-1-醇(参见中间体116, 3.07 g)溶于50 mL 四氢呋喃，加入氢化钠(427 mg, 60 %纯度, 10.7mmol)并将混合物在室温搅拌30分钟。加入2-(4-溴丁氧基)四氢-2H-吡喃(2.0 mL, 10.7mmol)并将混合物在室温搅拌90分钟。加入DMF (2 mL)并将混合物在0℃搅拌30分钟并在室温搅拌过夜。加入氢化钠(285 mg, 60 %纯度, 7.13 mmol)并将混合物在室温搅拌30分钟。加入2-(4-溴丁氧基)四氢-2H-吡喃(0.8 mL, 4.46 mmol)并将混合物在室温搅拌2 小时。加入水并将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以提供3.07 g标题化合物。
Figure 865463DEST_PATH_IMAGE389
中间体118
4-[(1-rac)-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]丁烷-1-醇
Figure 747968DEST_PATH_IMAGE390
将1-[(3-rac)-3-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-{4-[(2-rac)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基]丁氧基}丙基]-4-甲基哌嗪(参见中间体118, 3.07 g)溶于30 mL 乙醇，加入对-甲苯磺酸(1.05 g, 6.12 mmol)并将混合物在室温搅拌90分钟。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(氨基相, 加入三乙基胺,梯度二氯甲烷/乙醇)以得到1.51 g标题化合物。
Figure 162769DEST_PATH_IMAGE391
中间体119
6-氯-7-{5-乙基-3-[(1-rac)-(4-羟基丁氧基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure 839738DEST_PATH_IMAGE392
将6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体52, 773 mg, 1.40 mmol)、4-[(1-rac)-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]丁烷-1-醇(参见中间体118, 585 mg, 1.40 mmol)和三磷酸钾(595 mg, 2.80 mmol)提供在14 mL 1,4-二噁烷和4mL水的混合物中并用氩气净化5分钟。加入RuPhos Pd G3 (117 mg, 140 µmol)并将混合物用氩气净化5分钟并在110℃在微波反应器中搅拌1 小时。以相同的方式进行另一次制备并将反应混合物合并并在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(氨基相，梯度二氯甲烷/乙醇)以提供852 mg标题化合物，其被形成为两种外消旋的非对映异构体的混合物 (作为在新形成的联杂芳基键处的阻转异构现象的结果)。
Figure 277673DEST_PATH_IMAGE393
Figure 963869DEST_PATH_IMAGE394
中间体120
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-rac)-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 170859DEST_PATH_IMAGE395
将6-氯-7-{5-乙基-3-[(1-rac)-(4-羟基丁氧基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体119, 845 mg, 1.11 mmol)溶于49 mL 四氢呋喃，加入三苯基膦(2.33 g, 8.87 mmol)和偶氮二甲酸二叔丁酯(2.04 g, 8.87 mmol)并将混合物在室温搅拌22 小时。将反应混合物用己烷和乙酸乙酯的混合物稀释，在减压下浓缩并用己烷稀释。2 小时后除去沉淀并将有机相在减压下浓缩。将粗产物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(氨基相，梯度二氯甲烷/乙醇)以得到406 mg (49%收率)标题化合物，为两种外消旋的非对映异构体的混合物。
Figure 346626DEST_PATH_IMAGE396
中间体121
5-乙基-N-甲氧基-N,1-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure 271856DEST_PATH_IMAGE397
在0℃向5-乙基-1-甲基-吡唑-3-甲酸(CAS 165744-15-0, 200 g, 1.30 mol)、N-甲氧基甲胺盐酸盐 (133 g, 1.36 mol)和HOBt (193 g, 1.43 mol)于无水二氯甲烷(2 L)中的溶液中加入二异丙基乙基胺(201 g, 1.56 mol)，随后分批加入EDC (274 g, 1.43 mol)。将混合物逐渐地温热至15℃并且然后在氮气气氛下搅拌16小时。通过LC-MS分析指示反应完全。将混合物用水洗涤四次(各2 L)。将合并的水相过滤，并将滤液用二氯甲烷萃取(2L)。将合并的有机相用盐水洗涤(1.5 L)，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过在硅胶上的柱色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯= 3：1至1：1)以得到5-乙基-N-甲氧基-N,1-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(253 g)，为黄色油。
Figure 496164DEST_PATH_IMAGE398
中间体122
1-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-烯-1-酮
Figure 823240DEST_PATH_IMAGE399
以平行的6个批次进行反应：在0℃在氮气气氛下向5-乙基-N-甲氧基-N,1-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(参见中间体121, 40 g)于THF (400 mL)中的冷却的溶液中缓慢地加入乙烯基溴化镁 (于THF中的1 M溶液, 400 mL)。加入完成后，将混合物逐渐地温热至15℃并搅拌1 小时。通过LC-MS分析指示反应完全。将反应混合物(6个批次)缓慢地加入至盐酸水溶液(1 M, 2.5 L)中，其通过冰外部冷却，并搅拌几分钟。加入浓盐酸(12 M)，直到pH达到1。将混合物用乙酸乙酯萃取两次(各2 L)。将合并的有机相用盐水洗涤(2.5 L)，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过在硅胶上的柱色谱法纯化(石油醚 ：乙酸乙酯=10：1至5：1)以得到1-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-烯-1-酮(60 g, 94.6%纯度)，为黄色油。
Figure 107591DEST_PATH_IMAGE400
中间体123
1-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-吗啉代丙烷-1-酮
Figure 818321DEST_PATH_IMAGE401
将1-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-烯-1-酮(参见中间体122, 59 g, 339.91mmol, 94.6%纯度)和吗啉(150 g, 1.72 mol)于乙醇(600 mL)中的溶液在25℃搅拌2小时。通过TLC (石油醚：乙酸乙酯= 5：1)分析指示反应完全。将混合物用水(400 mL)稀释并将所得混合物用二氯甲烷和异丙醇的混合物(V二氯甲烷：V 异丙醇 = 4：1)萃取两次（每次600 mL）。将合并的有机相用盐水(500 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过在硅胶上的柱色谱法纯化(石油醚 ：乙酸乙酯= 1：1至二氯甲烷：甲醇= 10 ：1)以得到1-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-吗啉代-丙烷-1-酮(75 g, 88%收率)，为黄色油。
Figure 846319DEST_PATH_IMAGE402
中间体124
(R)-1-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-吗啉代丙烷-1-醇
Figure 27902DEST_PATH_IMAGE403
在氮气气氛下将(S)-(-)-2-甲基-cbs-[1,3,2]噁唑硼烷(CAS 112022-81-8) (1 M于甲苯中的溶液, 100 mL, 100 mmol)放置于1 L 3-颈烧瓶中并将所得溶液用干冰/乙醇浴冷却。加入硼烷-.THF (1 M于THF中, 200 mL, 200 mmol)。将混合物冷却至-70℃，并历经3小时逐滴加入于THF (250 mL)中的1-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-吗啉代丙烷-1-酮(参见中间体123, 25 g, 99.47 mmol)。加入后，将混合物在-70℃搅拌6小时。通过LC-MS的分析指示具有所需的分子量的产物的形成，并存在一些未反应的起始物质。在-70℃缓慢地加入甲醇(200 mL)。将所得混合物逐渐地温热至室温并搅拌几分钟。加入正丁醇(100mL)。将混合物回流1小时，并且然后在真空中浓缩。将残余物与另一批的残余物(得自1 g1-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-吗啉代丙烷-1-酮)合并。将合并的混合物通过反相快速色谱法纯化(0-25%乙腈/水(含有0.1%氨水))以得到(R)-1-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-吗啉代-丙烷-1-醇(10 g)，为黄色油。同时，8.6 g 1-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-吗啉代-丙烷-1-酮作为黄色油回收。
外消旋体的分析型手性HPLC(方法12)：Rt = 0.954 min (峰1)；Rt = 1.086 min(峰2)。
中间体124的分析型手性HPLC(方法12)：Rt = 1.094 min (峰2)。
中间体125
(R)-1-(5-乙基-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-吗啉代丙烷-1-醇
Figure 483154DEST_PATH_IMAGE404
在冰浴冷却下将(R)-1-(5-乙基-1-甲基-吡唑-3-基)-3-吗啉代-丙烷-1-醇(参见中间体124, 9.5 g, 37.50 mmol)溶于TFA (70 mL)。然后在0℃以小部分加入1-碘-2,5-吡咯烷二酮(9.50 g, 42.23 mmol)。将混合物在室温搅拌1 小时。通过TLC (二氯甲烷：甲醇= 10：1)分析指示反应完全。将反应混合物与另一批的反应混合物(得自0.5 g (R)-1-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-吗啉代丙烷-1-醇(参见中间体124))合并。在高真空中在低于25℃除去大部分TFA。将残余物溶于乙酸乙酯(350 mL)并将溶液用饱和碳酸钾水溶液中和，直到pH达到8-9。将水层用乙酸乙酯萃取两次(各200 mL)。将合并的有机层用饱和碳酸钾水溶液(200 mL)和饱和盐水(200 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过反相色谱法纯化(0-40%乙腈/水(含有0.1%氨水))以得到(R)-1-(5-乙基-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-吗啉代-丙烷-1-醇(11.5 g)，为黄色胶。
外消旋体的HPLC -SFC(方法13)：Rt = 1.831 min (峰1)；Rt = 2.093 min (峰2)。
HPLC -SFC (方法13)：Rt = 2.102 min (峰2)。
中间体126
(R)-1-(5-乙基-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-3-基)-3-吗啉代丙烷-1-醇
Figure 382977DEST_PATH_IMAGE405
在0-5℃在氮气气氛下向(R)-1-(5-乙基-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-吗啉代-丙烷-1-醇(参见中间体125, 11 g, 29.01 mmol)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(16.19 g, 87.02 mmol)于THF (110 mL)中的溶液中逐滴加入(丙烷-2-基)氯化镁(2 M于THF中的溶液, 66 mL, 132 mmol)。加入后，将混合物逐渐地温热至25℃并搅拌20小时。通过LC-MS分析指示反应完全。通过加入饱和氯化铵水溶液(300 mL)停止反应，并将所得悬浮液用乙酸乙酯萃取两次(各300 mL)。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过在硅胶上的柱色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯= 2：1至1：2，然后二氯甲烷：甲醇= 20：1)以得到(R)-1-[5-乙基-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-3-基]-3-吗啉代-丙烷-1-醇(7.8 g, 71%收率)，为黄色胶。
Figure 949088DEST_PATH_IMAGE406
中间体127
6-氯-7-{5-乙基-3-[(1R)-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure 47494DEST_PATH_IMAGE407
使用所有物质的1/4，以四次相同的制备进行反应。将7-溴-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体51, 8.87 g, 17.6 mmol)、(1R)-1-[5-乙基-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-3-基]-3-(吗啉-4-基)丙烷-1-醇(参见中间体126；8.00 g, 21.1 mmol)和三磷酸钾(7.46 g, 35.2mmol)提供在64 mL 1,4-二噁烷和16 mL 水的混合物中并用氩气净化10分钟。加入RuPhosPd G3 (1.47 g, 1.76 mmol)，并将混合物在110℃在微波反应器中搅拌3 小时。将四个反应混合物合并，通过耐水过滤器过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(氨基相,梯度己烷/乙酸乙酯)以提供12.9 g标题化合物。将500 mg 该制备通过制备型HPLC进一步纯化(方法P3)以得到360 mg标题化合物，将其与剩余的12.4 g合并并在减压下干燥以得到11.0 g标题化合物，其被形成为两种非对映异构体混合物 (作为在新形成的联杂芳基键处的阻转异构现象的结果)。
Figure 673647DEST_PATH_IMAGE408
中间体128
(11Z)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15R)-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,13,15-四氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 795187DEST_PATH_IMAGE409
将6-氯-7-{5-乙基-3-[(1R)-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体127；6.50 g)溶于250mL 乙腈，加入碳酸铯(14.1 g, 43.2 mmol)、碘化钠(2.59 g, 17.3 mmol)和(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(1.00 mL, 9.50 mmol)并将混合物在50℃搅拌17 小时。加入另一部分的(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(0.1 mL, 0.95 mmol)并将混合物在50℃搅拌4 小时。加入又另一部分的(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(0.05 mL, 0.48 mmol)并将混合物在50℃搅拌3小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到6.33 g标题化合物，其未经进一步纯化地使用。
Figure 164988DEST_PATH_IMAGE410
Figure 321163DEST_PATH_IMAGE411
中间体129
4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15R)-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 180535DEST_PATH_IMAGE412
将(11Z)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15R)-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,13,15-四氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体128；6.33 g)溶于250 mL乙醇和70 mL 四氢呋喃的混合物，加入三(三苯基膦)氯化铑(I)(3.63 g, 3.91 mmol)并将混合物在室温在氢气气氛下搅拌4小时并在氩气下搅拌72 小时。加入另一部分的三(三苯基膦)氯化铑(I)(1.00 g, 1.08mmol)并将混合物在室温在氢气气氛下搅拌7 小时并且随后在氩气气氛下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并将粗产物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以提供3.64 g标题化合物。
Figure 789371DEST_PATH_IMAGE413
Figure 697284DEST_PATH_IMAGE414
中间体130
1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙烷-1-酮
Figure 707965DEST_PATH_IMAGE415
将镁(685 mg, 28.2 mmol)提供在20 mL 四氢呋喃中，逐滴加入2-(2-溴乙基)-2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷(5.00 g, 25.6 mmol)。在加入1/6量的2-(2-溴乙基)-2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷后，将温度升高至40℃并加入少量碘晶体。逐滴加入剩余的2-(2-溴乙基)-2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷，保持温度低于50℃。加入完成后将混合物在40℃搅拌20分钟。将溶液逐滴加入至4-溴-5-乙基-N-甲氧基-N,1-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(参见中间体90,5.87 g, 21.3 mmol)于29 mL 四氢呋喃中的溶液中并将混合物在室温搅拌2 小时。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到3.70 g标题化合物。
Figure 675921DEST_PATH_IMAGE416
Figure 834370DEST_PATH_IMAGE417
中间体131
(rac)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙烷-1-醇
Figure 545974DEST_PATH_IMAGE418
将1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙烷-1-酮(参见中间体130, 3.70 g)溶于100 mL 四氢呋喃，在室温加入硼氢化锂(11.2 mL,2.0 M于THF中, 22.4 mmol)并将混合物在室温搅拌30 min。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到3.38 g标题化合物，其未经进一步纯化地使用。
Figure 676741DEST_PATH_IMAGE419
中间体132
6-氯-7-{5-乙基-3-[(1-rac)-羟基-3-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure 815598DEST_PATH_IMAGE420
将6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体52, 3.01 g, 5.46 mmol)、(rac)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙烷-1-醇(参见中间体131, 2.00 g)和三磷酸钾(2.32 g, 10.9 mmol)提供在16 mL 1,4-二噁烷和4 mL 水的混合物中并用氩气净化10分钟。加入RuPhos Pd G3 (456 mg, 546 µmol)并将混合物在110℃在微波反应器中搅拌1 小时。将水相除去并将有机层在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(氨基相，梯度己烷/乙酸乙酯)以提供2.20 g标题化合物，其被形成为两种外消旋的非对映异构体的混合物 (由于在两批次中的新形成的联杂芳基键处的阻转异构现象的结果)(1. 1.60 g；2. 605 mg)。合并两个批次。
Figure 133447DEST_PATH_IMAGE421
Figure 648742DEST_PATH_IMAGE422
中间体133
(rac)-(11Z)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-rac)-[2-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基]-2,10,13,15-四氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 194868DEST_PATH_IMAGE423
将6-氯-7-{5-乙基-3-[(1-rac)-羟基-3-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体132, 2.20 g, 1.13 mmol)溶于40 mL 乙腈，加入碳酸铯(5.28 g, 16.2 mmol)、碘化钠(972 mg, 6.49 mmol)和(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(375 µL, 3.57 mmol)并将混合物在50℃搅拌17 小时。将反应混合物过滤，加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(氨基相，梯度己烷/乙酸乙酯)以得到685 mg标题化合物，其被形成为两种对映异构体的外消旋混合物 (因为在前述步骤中形成的两种非对映异构体中仅有一种经历大环化反应)。
Figure 504626DEST_PATH_IMAGE424
Figure 309771DEST_PATH_IMAGE425
中间体134
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-rac)-[2-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 363178DEST_PATH_IMAGE426
将(Rac)-(11Z)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-rac)-[2-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基]-2,10,13,15-四氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体133, 975 mg, 1.34 mmol)溶于40 mL乙醇和10 mL 四氢呋喃的混合物，加入三(三苯基膦)氯化铑(I)(248 mg, 267 µmol)并将混合物在氢气气氛下在室温搅拌8 小时。将反应混合物在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(氨基相，梯度己烷/乙酸乙酯)以提供593 mg (57 %收率)标题化合物。
Figure 202958DEST_PATH_IMAGE427
Figure 745935DEST_PATH_IMAGE428
中间体135
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-rac)-(3-氧代丁基)-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 303955DEST_PATH_IMAGE429
将(Rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-rac)-[2-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体134, 590 mg, 806 µmol)溶于10 mL 1,4-二噁烷，加入氯化氢于1,4-二噁烷中的溶液(2.0 mL, 4.0 M, 8.0 mmol)并将混合物在室温搅拌72 小时。加入氯化氢于1,4-二噁烷中的溶液(1.0 mL, 4.0 M, 4.0mmol)并将混合物在室温搅拌5 小时。加入氯化氢于1,4-二噁烷中的溶液(1.0 mL, 4.0 M,4.0 mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。在室温将所得物质于氯化氢于1,4-二噁烷中的溶液(10 mL, 4.0 M, 40 mmol)中搅拌72 小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以提供537 mg标题化合物，其未经进一步纯化地使用。
Figure 895473DEST_PATH_IMAGE430
中间体136
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-rac)-(3-羟基-3-甲基丁基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 855339DEST_PATH_IMAGE431
将(Rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-rac)-(3-氧代丁基)-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体135, 346 mg)溶于9.8 mL四氢呋喃，在0℃加入(甲基)氯化镁的溶液(168 µL, 3.0 M于乙醚中, 503 µmol)并将混合物在室温搅拌过夜。在0℃加入(甲基)氯化镁的溶液(168 µL, 3.0 M于乙醚中, 503 µmol)并将混合物在室温搅拌过夜。在0℃加入(甲基)氯化镁的溶液(84 µL, 3.0 M于乙醚中, 252 µmol)并将混合物在室温搅拌6 小时。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。在室温将所得物质于(甲基)氯化镁的溶液(168 µL,3.0 M于乙醚中, 503 µmol)中搅拌过夜。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)。在室温将所得物质于(甲基)氯化镁的溶液(168 µL, 3.0 M于乙醚中, 503 µmol)中搅拌3 小时。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到345 mg标题化合物。
Figure 506900DEST_PATH_IMAGE432
中间体137
1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)丙烷-1-酮
Figure 348954DEST_PATH_IMAGE433
在2℃将4-溴-5-乙基-N-甲氧基-N,1-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(参见中间体90,3.00 g, 10.9 mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.9 mL, 10.9 mmol)溶于15 mL THF并加入(乙烯基)溴化镁的溶液(21.7 mL, 1.0 M，21.7 mmol)。将混合物在2℃搅拌30分钟并且然后在2℃逐滴加入至3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(5.63 g, 43.4 mmol)于30 mL 四氢呋喃中的混合物中并将混合物在0℃搅拌1 小时。将反应混合物用水和乙酸乙酯稀释，分离各相并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，使用耐水过滤器过滤并在减压下浓缩。将残余物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度己烷/乙酸乙酯)以提供3.23 g标题化合物。
Figure 744164DEST_PATH_IMAGE434
中间体138
(rac)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)丙烷-1-醇
Figure 558536DEST_PATH_IMAGE435
将1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)丙烷-1-酮(参见中间体137, 3.20 g)溶于15 mL甲醇。加入硼氢化钠(1.08 g, 28.6 mmol)并将混合物在室温搅拌24 小时。将反应混合物用水稀释，在减压下除去甲醇并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，通过耐水过滤器过滤并在减压下浓缩。将残余物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以得到3.02 g标题化合物。
Figure 380998DEST_PATH_IMAGE436
中间体139
6-氯-7-{3-[(1-rac)-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-1-羟基丙基]-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure 648032DEST_PATH_IMAGE437
将6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体52, 200 mg, 362 µmol)、(rac)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)丙烷-1-醇(参见中间体138, 135 mg, 399 µmol)和三磷酸钾(154 mg, 725 µmol)提供在4 mL 1,4-二噁烷和0.5mL 水的混合物中并用氩气净化5分钟。加入RuPhos Pd G3 (16.7 mg, 20 µmol)并将混合物用氩气净化5分钟并在110℃在微波反应器中搅拌1 小时。将6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体52, 1.00 g, 1.81 mmol)、(rac)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)丙烷-1-醇(参见中间体138, 674 mg, 1.99 mmol)和三磷酸钾(769 mg, 3.62 mmol)提供在7 mL 1,4-二噁烷和2 mL 水的混合物中并用氩气净化5分钟。加入RuPhos Pd G3 (83.4 mg, 100 µmol)并将混合物用氩气净化5分钟并在110℃在微波反应器中搅拌1 小时。将合并的反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层使用耐水过滤器干燥并在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以提供901 mg标题化合物，其被形成为两种外消旋的非对映异构体的混合物 (作为在新形成的联杂芳基键处的阻转异构现象的结果)。
Figure 846932DEST_PATH_IMAGE438
Figure 578128DEST_PATH_IMAGE439
中间体140
(rac)-(11Z)-4-氯-(15-rac)-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,13,15-四氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 571491DEST_PATH_IMAGE440
将6-氯-7-{3-[(1-rac)-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-1-羟基丙基]-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体139, 900 mg)溶于6 mL 乙腈，加入碳酸铯(1.61 g, 4.94 mmol)并将混合物在室温搅拌15分钟。加入(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(114 µL, 1.08 mmol)和碘化钠(296 mg, 1.98 mmol)并将混合物在50℃在密封管中搅拌25 小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层使用耐水过滤器干燥并在减压下浓缩。将残余物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以得到610 mg标题化合物。
Figure 325821DEST_PATH_IMAGE441
中间体141
(rac)-4-氯-(15-rac)-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 328412DEST_PATH_IMAGE442
将(Rac)-(11Z)-4-氯-(15-rac)-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,13,15-四氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体140, 610 mg)溶于7.5 mL乙醇和1mL 四氢呋喃的混合物，加入三(三苯基膦)氯化铑(I)(289 mg, 311 µmol)并将混合物在氢气气氛下在室温搅拌7 小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以提供332 mg标题化合物。
Figure 851797DEST_PATH_IMAGE443
Figure 579844DEST_PATH_IMAGE444
中间体142
1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(二甲基氨基)丙烷-1-酮
Figure 821469DEST_PATH_IMAGE445
在2℃将4-溴-5-乙基-N-甲氧基-N,1-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(参见中间体90,2.50 g, 9.05 mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.6 mL, 9.05 mmol)溶于15 mL THF并加入(乙烯基)溴化镁的溶液(18.1 mL, 1.0 M, 18.1 mmol)。将混合物在2℃搅拌30分钟并且然后在2℃逐滴加入至N-甲基甲胺(18.1 mL, 2.0 M于THF中, 36.2 mmol)于10 mL 四氢呋喃中的混合物中并将混合物在0℃搅拌1 小时。将反应混合物用水和乙酸乙酯稀释并通过硅藻土垫过滤。分离各相并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，通过耐水过滤器过滤并在减压下浓缩。将残余物通过使用硅胶的快速色谱法纯化两次(1. 氨基相，梯度二氯甲烷/乙酸乙酯；2.梯度二氯甲烷/乙醇)以得到1.42 g (52%收率)标题化合物。
Figure 362172DEST_PATH_IMAGE446
中间体143
(rac)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(二甲基氨基)丙烷-1-醇
Figure 740064DEST_PATH_IMAGE447
将1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(二甲基氨基)丙烷-1-酮(参见中间体142, 1.40 g, 4.86 mmol)溶于10 mL 甲醇，加入硼氢化钠(735 mg, 19.4 mmol)并将混合物在室温搅拌24 小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，通过耐水过滤器过滤并在减压下浓缩以得到1.18 g (80%收率)标题化合物，其未经进一步纯化地使用。
Figure 340809DEST_PATH_IMAGE448
中间体144
(3-rac)-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N,N-二甲基-3-{4-[(2-rac)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基]丁氧基}丙烷-1-胺
Figure 804152DEST_PATH_IMAGE449
将(Rac)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(二甲基氨基)丙烷-1-醇(参见中间体143, 980 mg, 3.38 mmol)溶于15 mL N,N-二甲基甲酰胺，加入氢化钠(162 mg, 60%纯度, 4.05 mmol)并将混合物在室温搅拌2 小时。加入2-(4-溴丁氧基)四氢-2H-吡喃(740 µL, 4.1 mmol)并将混合物在室温搅拌1 小时。加入氢化钠(162 mg, 60 %纯度,4.05 mmol)并将混合物在室温搅拌15分钟。加入2-(4-溴丁氧基)四氢-2H-吡喃(740 µL,4.1 mmol)并将混合物在室温搅拌21 小时。加入氢化钠(162 mg, 60 %纯度, 4.05 mmol)并将混合物在室温搅拌15分钟。加入2-(4-溴丁氧基)四氢-2H-吡喃(740 µL, 4.1 mmol)并将混合物在室温搅拌2 小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层通过耐水过滤器过滤并在减压下浓缩。将残余物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以提供973 mg (产率63 %)标题化合物。
Figure 210862DEST_PATH_IMAGE450
中间体145
4-[(1-rac)-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(二甲基氨基)丙氧基]丁烷-1-醇
Figure 443261DEST_PATH_IMAGE451
将(3-rac)-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N,N-二甲基-3-{4-[(2-rac)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基]丁氧基}丙烷-1-胺(参见中间体144, 970 mg, 2.17 mmol)溶于10mL 乙醇，加入对-甲苯磺酸一水合物(413 mg, 2.17 mmol)并将混合物在室温搅拌3 小时。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物通过使用硅胶的快速色谱法纯化两次(1.梯度二氯甲烷/乙醇；2. 氨基相，梯度二氯甲烷/乙醇)以得到579 mg (70 %收率)标题化合物。
Figure 214908DEST_PATH_IMAGE452
中间体146
6-氯-7-{3-[3-(二甲基氨基)-(1-rac)-(4-羟基丁氧基)丙基]-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure 165546DEST_PATH_IMAGE453
将6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体52, 874 mg, 1.58 mmol)、4-[(1-rac)-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(二甲基氨基)丙氧基]丁烷-1-醇(参见中间体145,631 mg, 1.74 mmol)和三磷酸钾(672 mg, 3.17 mmol)提供在5 mL 1,4-二噁烷和1 mL 水的混合物中并用氩气净化5分钟。加入RuPhos Pd G3 (72.8 mg, 87.1 µmol)并将混合物用氩气净化5分钟并在110℃在微波反应器中搅拌20分钟。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层使用耐水过滤器干燥并在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以提供282 mg标题化合物，其被形成为两种外消旋的非对映异构体的混合物 (作为在新形成的联杂芳基键处的阻转异构现象的结果)。
Figure 48051DEST_PATH_IMAGE454
中间体147
(rac)-4-氯-(15-rac)-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 462852DEST_PATH_IMAGE455
将6-氯-7-{3-[3-(二甲基氨基)-(1-rac)-(4-羟基丁氧基)丙基]-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体146,280 mg)溶于8 mL 四氢呋喃，加入三苯基膦(831 mg, 3.17 mmol)和偶氮二甲酸二叔丁酯(729 mg, 3.17 mmol)并将混合物在室温搅拌22 小时。将混合物过滤并在减压下浓缩。将残余物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度己烷/乙酸乙酯)以得到274 mg标题化合物，为外消旋的非对映异构体的混合物。
Figure 405400DEST_PATH_IMAGE456
Figure 843335DEST_PATH_IMAGE457
中间体148
2,2-二氟戊-4-烯-1-醇
Figure 529531DEST_PATH_IMAGE458
在0℃将2,2-二氟戊-4-烯酸(CAS, 55039-89-9, 20.0 g, 147 mmol)加入至氢化铝锂(11.2 g, 294 mmol)于400 mL 乙醚中的溶液中，搅拌30分钟并且然后温热至室温并搅拌2小时。加入11 mL 水，随后加入 2-摩尔氢氧化钠水溶液(11 mL)，随后加入另外30 mL水并将浆液搅拌过夜，加入硫酸镁并将反应混合物通过硅藻土并将溶剂在减压下(300毫巴)除去以得到所需的化合物，其未经进一步纯化地运用于下一步(27.0 g)。
Figure 736522DEST_PATH_IMAGE459
中间体149
叔丁基[(2,2-二氟戊-4-烯-1-基)氧基]二苯基硅烷
Figure 849971DEST_PATH_IMAGE460
将叔丁基氯二苯基硅烷(24 mL, 92 mmol)加入至于1 L 二氯甲烷中的2,2-二氟戊-4-烯-1-醇(参见中间体148, 18.0 g)、4-二甲基氨基吡啶(450 mg, 3.69 mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(77 mL, 440 mmol)并在室温搅拌6 天，期间加入另外的叔丁基氯二苯基硅烷(24 mL, 92 mmol)，加入碳酸氢钠水溶液并将有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过快速色谱法纯化(0-20%乙酸乙酯/庚烷)，以得到99 g所需的化合物，将其运用于下一步。
中间体150
4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-3,3-二氟丁烷-1-醇
Figure 837519DEST_PATH_IMAGE461
在-78℃将臭氧通过叔丁基[(2,2-二氟戊-4-烯-1-基)氧基]二苯基硅烷(参见中间体149, 44.0 g, 50 %纯度)于640 mL 二氯甲烷和640 mL 甲醇中的溶液鼓泡2小时，然后将反应混合物先后用氧气和氩气吹扫并将硼氢化钠(4.62 g, 122 mmol)加入至反应混合物。将反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后温热至室温并搅拌过夜。将溶剂在减压下除去，将残余物溶于乙酸乙酯，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并将溶剂在减压下除去。将残余物通过快速色谱法纯化(二氧化硅1 kg, 0-30%乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂)以得到所需的化合物，78%纯度：30 g,
Figure 61827DEST_PATH_IMAGE462
中间体151
(rac)-叔丁基[2,2-二氟-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁氧基]二苯基硅烷
Figure 388903DEST_PATH_IMAGE463
在氩气气氛下将4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-3,3-二氟丁烷-1-醇(参见中间体150, 9.50 g, 26.1 mmol)溶于95 mL 二氯甲烷，加入3,4-二氢-2H-吡喃(7.1 mL, 78.2mmol)和吡啶鎓-对-甲苯磺酸盐(327 mg, 1.30 mmol)并将混合物在室温搅拌36 小时。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度己烷/乙醇)以得到11.4 g (98%收率)标题化合物。
Figure 407674DEST_PATH_IMAGE464
中间体152
(rac)-2,2-二氟-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁烷-1-醇
Figure 820201DEST_PATH_IMAGE465
将(Rac)-叔丁基[2,2-二氟-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁氧基]二苯基硅烷(参见中间体151, 11.4 g, 25.4 mmol)溶于75 mL THF，加入四正丁基氟化铵的溶液(51 mL, 1.0M于THF中, 51 mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物通过使用硅胶的快速色谱法纯化两次(梯度己烷/乙酸乙酯)以得到3.90 g (72%收率)标题化合物。
Figure 403193DEST_PATH_IMAGE466
中间体153
4-{3-[2,2-二氟-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁氧基]-3-(5-乙基-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙基}吗啉
Figure 584775DEST_PATH_IMAGE467
将(1R)-1-(5-乙基-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(吗啉-4-基)丙烷-1-醇(参见中间体125, 1.50 g, 3.96 mmol)和(rac)-2,2-二氟-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁烷-1-醇(参见中间体152, 998 mg, 4.75 mmol)溶于50 mL甲苯，加入2-(三丁基亚正膦基)乙腈(1.6 mL, 5.93 mmol)并将混合物在160℃在微波反应器中在氩气气氛下搅拌6 小时。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以得到1.03 g (45 %收率)作为立体异构体的混合物的标题化合物。
Figure 40027DEST_PATH_IMAGE468
中间体154
4-[1-(5-乙基-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(吗啉-4-基)丙氧基]-3,3-二氟丁烷-1-醇
Figure 674271DEST_PATH_IMAGE469
将4-{3-[2,2-二氟-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁氧基]-3-(5-乙基-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙基}吗啉(参见中间体153, 1.75 g, 3.07 mmol)溶于114 mL 乙醇，加入4-甲苯磺酸(1.06 g, 6.14 mmol)并将混合物在室温搅拌4 小时。加入三乙基胺(1.1 mL,7.67 mmol)并将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(氨基相，梯度己烷/二氯甲烷)以得到1.54 g (100 %收率)作为立体异构体的混合物的标题化合物。
Figure 240382DEST_PATH_IMAGE470
中间体155
6-氯-7-{3-[1-(2,2-二氟-4-羟基丁氧基)-3-(吗啉-4-基)丙基]-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure 542050DEST_PATH_IMAGE471
将6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体52, 77.3 mg, 140 µmol)和4-[1-(5-乙基-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(吗啉-4-基)丙氧基]-3,3-二氟丁烷-1-醇(参见中间体154, 75.0 mg, 154 µmol)提供在3.0 mL 1,4-二噁烷和0.8 mL 水的混合物中，加入三磷酸钾(89.1 mg, 0.42 mmol)并将混合物用氩气净化5分钟。加入RuPhos Pd G3(11.7 mg,14.0 µmol)并将混合物用氩气净化5分钟并在110℃在微波反应器中搅拌1 小时。
将6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体52, 371 mg, 672 µmol)和4-[1-(5-乙基-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(吗啉-4-基)丙氧基]-3,3-二氟丁烷-1-醇(参见中间体154, 360 mg, 739 µmol)提供在14.4 mL 1,4-二噁烷和3.8 mL 水的混合物中，加入三磷酸钾(428 mg, 2.01 mmol)并将混合物用氩气净化5分钟。加入RuPhos Pd G3(56.2 mg,67.2 µmol)并将混合物用氩气净化5分钟并在110℃在微波反应器中搅拌1 小时。
将两个反应混合物合并，通过耐水过滤器过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以提供389 mg (61 %收率)标题化合物，其被形成为两种非对映异构体的混合物 (作为在新形成的联杂芳基键处的阻转异构现象的结果)。
Figure 230520DEST_PATH_IMAGE472
中间体156
4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 352060DEST_PATH_IMAGE473
将6-氯-7-{3-[1-(2,2-二氟-4-羟基丁氧基)-3-(吗啉-4-基)丙基]-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体155,287 mg, 365 µmol)溶于16.2 mL 四氢呋喃，加入三苯基膦(0.77 g, 2.92 mmol)和偶氮二甲酸二叔丁酯(0.67 g, 2.92 mmol)并将混合物在室温搅拌21 小时。加入己烷并通过过滤除去沉淀。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以得到234 mg (83 %收率)标题化合物，为两种非对映异构体的混合物。
Figure 721862DEST_PATH_IMAGE474
Figure 878036DEST_PATH_IMAGE475
中间体157
(rac)-N-[1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(吗啉-4-基)丙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
Figure 675091DEST_PATH_IMAGE476
将1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(吗啉-4-基)丙烷-1-酮(3.57g, 10.8mmol, 参见中间体92)、四异丙醇钛(5 ml, 16.8 mmol)和甲基胺(10 ml, 2M于四氢呋喃中, 20 mmol)于四氢呋喃中的混合物在室温搅拌18小时。将挥发物在减压下除去，将残余物溶于乙醇(25 ml)，置于冰水浴中，用硼氢化钠(1.2g, 31.7 mmol)处理并使其历经3小时温热至室温。除去挥发物并将残余物悬浮于二氯甲烷(100 ml)，用饱和碳酸氢钠(50 ml,水溶液)和二碳酸二叔丁酯(5 g, 22.9 mmol)处理，并在室温搅拌16小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，相分离后，将水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机物用饱和氯化钠(水溶液)洗涤，经硫酸钠干燥，通过过滤除去不溶性物质，将挥发物在减压下除去并将残余物通过硅胶上的快速色谱法纯化(用甲醇(具有氨)/二氯甲烷(0-10%)的梯度洗脱)，得到标题化合物，为浅黄色胶(4.1 g)。
Figure 346244DEST_PATH_IMAGE477
中间体158
(rac)-7-[3-(1-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-3-(吗啉-4-基)丙基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure 254157DEST_PATH_IMAGE478
在真空下将(rac)-N-[1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(吗啉-4-基)丙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(3.1g, 9.2 mmol, 参见中间体157)、6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(5 g, 9.06 mmol, 参见中间体52)和RuPhos Pd G3 (424 mg, 0.507 mmol)的混合物用1,4-二噁烷(48 mL)和磷酸三钾(24 ml, 1M, 水溶液)处理，并且在室温5分钟后将该混合物转移至在110℃的预加热的铝区域，在氮气下放置5分钟后，在2小时后，冷却至室温，用硅藻土(10 g)处理并在减压下除去挥发物，将残余物通过硅胶上的快速色谱法纯化(用甲醇/二氯甲烷(0-30%)的梯度洗脱)以得到中等纯度的标题化合物，其为非对映异构体的混合物，为棕色胶(4.63 g)，其未经进一步操作地使用。形成两种外消旋的非对映异构体的混合物(作为在新形成的联杂芳基键处的阻转异构现象的结果)。
Figure 264838DEST_PATH_IMAGE479
中间体159
(rac)-1-(4-溴丁基)-7-[3-(1-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-3-(吗啉-4-基)丙基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(异构体1)
Figure 232794DEST_PATH_IMAGE480
和
中间体160
(rac)-1-(4-溴丁基)-7-[3-(1-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-3-(吗啉-4-基)丙基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(异构体的混合物)
Figure 328926DEST_PATH_IMAGE481
将不纯的7-[3-(1-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-3-(吗啉-4-基)丙基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(5.8g, 参见中间体158)、1,4-二溴丁烷(4 mL, 33.4 mmol)于乙腈(40 mL)中的混合物用叔丁醇钾(900 mg, 8.02 mmol)处理并在室温搅拌16小时，将混合物用硅藻土处理，将挥发物在减压下除去，并将残余物通过在HP C18上的反相色谱法纯化(用乙腈/水(含有0.1%甲酸)(10-100%)的梯度洗脱)以得到异构体1 (中间体159)(为灰白色固体(707 mg))和异构体的混合物(中间体159和中间体160)(为琥珀色胶)(1.5 g)。
异构体1：LC-MS (方法8)：Rt = 3.04 min；MS (ESIpos)：m/z = 927 [M+H]+
混合的异构体：LC-MS (方法8)：Rt = 3.04和3.11 min；比率：6：4；MS (ESIpos)：m/z =927 [M+H]+
中间体161
19-氯-3-乙基-15-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-4,8-二甲基-7-[2-(吗啉-4-基)乙基]-4,5,8,13-四氮杂四环[11.6.1.0²,6.0¹6,²0]二十碳-1(20),2,5,14,16,18-六烯-14-甲酸乙酯(外消旋体1)
Figure 102847DEST_PATH_IMAGE482
向(rac)-1-(4-溴丁基)-7-[3-(1-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-3-(吗啉-4-基)丙基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的异构体1(700 mg, 0.756 mmol, 参见中间体159)于二氯甲烷(45 mL)中的溶液中加入三氟乙酸(5 mL, 64.8 mmol)并在室温搅拌19小时，将挥发物在减压下除去并将残余物溶于乙腈(40 mL)，用二异丙基乙基胺(10 mL, 57.4 mmol)处理，并在45℃保持20小时。将挥发物在减压下除去并将棕色残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠(水溶液)和氢氧化钠(1N, 水溶液)的混合物之间分配，然后将有机相用饱和氯化钠(水溶液)洗涤并经硫酸钠干燥。将不溶性物质通过过滤除去，将挥发物在减压下除去并将残余物通过硅胶上的快速色谱法纯化(用甲醇/二氯甲烷(0-25%)的梯度洗脱)以得到标题化合物，为黄褐色泡沫(400mg)。
Figure 968035DEST_PATH_IMAGE483
中间体162
19-氯-3-乙基-15-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-4,8-二甲基-7-[2-(吗啉-4-基)乙基]-4,5,8,13-四氮杂四环[11.6.1.0²,6.0¹6,²0]二十碳-1(20),2,5,14,16,18-六烯-14-甲酸乙酯(外消旋体2)
Figure 106892DEST_PATH_IMAGE484
向混合的异构体1-(4-溴丁基)-7-[3-(1-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-3-(吗啉-4-基)丙基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1490 mg, 1.61 mmol, 参见中间体159 和中间体160)于二氯甲烷(60mL)中的溶液中加入三氟乙酸(7 mL, 90.3 mmol)并在室温搅拌19小时，将挥发物在减压下除去并将残余物溶于乙腈(20 mL)，将挥发物除去并将残余物溶于干燥的乙腈(60 ml)，并用二异丙基乙基胺(10 mL, 57.4 mmol)处理并在45℃搅拌21小时，将挥发物在减压下除去并将残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠(水溶液)和氢氧化钠(1N, 水溶液)的混合物之间分配，然后将有机相用饱和氯化钠(水溶液)洗涤并经硫酸钠干燥。将不溶性物质通过过滤除去，将挥发物在减压下除去并将残余物通过硅胶上的快速色谱法纯化(用甲醇/二氯甲烷(0-25%)的梯度洗脱)以得到标题化合物(为黄褐色胶)(375 mg)和中间体161(为黄褐色泡沫)(605 mg)。
Figure 690321DEST_PATH_IMAGE485
Figure 205616DEST_PATH_IMAGE486
中间体163
(rac)-7-(3-(1-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-(rac)-吗啉代丙基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure 925310DEST_PATH_IMAGE487
将N-[1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(吗啉-4-基)丙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(4.1 g, 9.2 mmol, 参见中间体157)、6-氯-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(6 g, 11.2 mmol, 中间体8)、RuPhos Pd G3 (384 mg, 0.46 mmol)的混合物在真空下用1,4-二噁烷(40 mL)和磷酸三钾(40 mL, 1M, 水溶液)处理，并在室温在真空下搅拌5分钟，然后转移至在100℃的预加热的铝区域，5分钟后放置在正氮气压下并加热2小时。将混合物冷却至室温，吸附在硅藻土上，并将残余物通过硅胶上的快速色谱法纯化(先后用乙酸乙酯/己烷(0-100%)的梯度和氨(1 M于甲醇中)/二氯甲烷(0-10%)的梯度洗脱)以得到标题化合物，中等纯度，为棕色油(3.52 g)物质，其未经进一步操作地使用(为异构体的混合物)，形成两种外消旋的非对映异构体的混合物(作为在新形成的联杂芳基键处的阻转异构现象的结果)。
异构体1：LC-MS (方法8)：Rt = 2.79 min；MS (ESIneg)：m/z = 771 [M-H]-
异构体2：LC-MS (方法8)：Rt = 2.87 min；MS (ESIneg)：m/z = 771 [M-H]-。
中间体164
(rac)-1-(4-溴丁基)-7-(3-(1-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-(rac)-吗啉代丙基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure 798850DEST_PATH_IMAGE488
向不纯的7-(3-(1-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-吗啉代丙基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(3.52 g, 4.55mmol, 参见中间体163)和1,4-二溴丁烷(3 mL, 25 mmol)于乙腈(40 mL)中的混合物加入叔丁醇钾(810 mg, 7.22 mmol)并将混合物加热至45℃保持2小时，冷却至室温，并将反应混合物直接通过硅胶上的快速色谱法纯化(用氨(7M 甲醇)/二氯甲烷的梯度洗脱)以得到标题化合物，为异构体的混合物，为棕色胶(550 mg)。
异构体1：LC-MS (方法8)：Rt = 3.01 min；MS (ESIpos)：m/z = 912 [M+H]+
异构体2：LC-MS (方法8)：Rt = 3.08 min；MS (ESIpos)：m/z = 912 [M+H]+。
中间体165
13-氯-12-乙基-8,11-二甲基-9-(2-吗啉代乙基)-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-5,6,7,8,9,11-六氢-4H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(外消旋体1)
Figure 869574DEST_PATH_IMAGE489
和
中间体166
13-氯-12-乙基-8,11-二甲基-9-(2-吗啉代乙基)-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-5,6,7,8,9,11-六氢-4H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(外消旋体2)
Figure 922981DEST_PATH_IMAGE490
向1-(4-溴丁基)-7-(3-(1-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-吗啉代丙基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(550 mg,0.606 mmol, 异构体的混合物参见中间体164)于二氯甲烷(10 mL)中的溶液中加入三氟乙酸(4 mL)并将混合物在室温搅拌21小时。将挥发物在减压下除去并将残余物溶于乙腈(30mL)，将挥发物除去并将残余物溶于干燥的乙腈(100 mL)，用二异丙基乙基胺(4 mL, 22.9mmol)处理并加热至40℃保持20小时。将混合物冷却至室温，将挥发物在减压下除去并将残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液和氢氧化钠水溶液(1M)的混合物之间分配，将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并将残余物通过在C18上的反相色谱法纯化(用乙腈/水(含有0.1%甲酸) (10-100%)的梯度洗脱)以得到外消旋体1(为黄褐色胶)(208mg)和外消旋体2(为灰白色泡沫)(61 mg)。
中间体165 (外消旋体1)
Figure 762761DEST_PATH_IMAGE491
Figure 243421DEST_PATH_IMAGE492
中间体166 (外消旋体2)
Figure 598179DEST_PATH_IMAGE493
中间体167
(rac)-2-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure 189697DEST_PATH_IMAGE494
将(rac)-哌啶-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯(CAS 167423-93-0, 6.3g, 25.8 mmol)和2-丁酮(13 g, 180 mmol)溶于四氢呋喃(100 mL)，用叔丁醇钾(3.1 g, 27.6 mmol)处理并加热至50℃保持18小时。将混合物冷却至室温并将挥发物在减压下除去，将残余物溶于乙酸(30 mL)和甲醇(30 mL)的混合物，用甲基肼(1 mL, 19.1 mmol)处理并温热至35℃保持3小时。将混合物冷却至室温，将挥发物在减压下除去并将残余物在乙酸乙酯和氢氧化钠溶液(1N, 水溶液)之间分配，将有机相用饱和碳酸氢钠(水溶液)、饱和氯化钠(水溶液)洗涤两次，将合并的水相用乙酸乙酯反萃取，将合并的有机相经硫酸钠干燥，将不溶性物质通过过滤除去，将挥发物在减压下除去，并将残余物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度己烷/乙酸乙酯)以得到标题化合物，中等纯度，为琥珀色浆液(2.0 g)，其未经进一步操作地使用。
Figure 883984DEST_PATH_IMAGE495
中间体168
(rac) 2-(5-乙基-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure 801124DEST_PATH_IMAGE496
将(rac)-2-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(参见中间体167,2.0 g)溶于二氯甲烷(20 mL)，用1-碘-2,5-吡咯烷二酮(2 g, 8.8 mmol)处理并在室温搅拌1小时。将挥发物在减压下除去并将残余物在乙酸乙酯和氢氧化钠溶液(1N, 水溶液)之间分配，将有机相用饱和氯化钠(水溶液)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，并将残余物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度己烷/乙酸乙酯)以提供标题化合物，为浅黄色胶(675 mg)。
Figure 580861DEST_PATH_IMAGE497
Figure 976071DEST_PATH_IMAGE498
中间体169
7-(3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(异构体1)
Figure 118339DEST_PATH_IMAGE499
和
中间体170
7-(3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(异构体2)
Figure 940802DEST_PATH_IMAGE500
在真空下向2-(5-乙基-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(参见中间体168 , 2.3g, 5.48 mmol)、6-氯-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体8, 4 g, 7.5 mmol)和RuPhosPd G3 (229 mg, 0.274 mmol)的混合物中加入磷酸三钾(1M, 10 mL, 水溶液)和1,4-二噁烷(10 mL)，在室温2分钟后，将混合物置于在100℃的预加热的铝区域中，两分钟后将混合物置于正氮气压下并在该温度继续100分钟。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，将不溶性物质通过过滤除去，并将滤液用乙酸乙酯稀释和饱和氯化钠溶液(水溶液)进一步稀释，分离各层并将水相用乙酸乙酯进一步萃取，将合并的有机相经硫酸钠干燥，将不溶性物质通过过滤除去，在减压下浓缩并将残余物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度, 己烷/乙酸乙酯)以得到标题化合物异构体1 (1.03 g)(为琥珀色胶)，然后是异构体2 (1.04 g)(为浅黄色油)。
中间体169 (异构体1)
Figure 207835DEST_PATH_IMAGE501
中间体170 (异构体2)
Figure 406735DEST_PATH_IMAGE502
中间体171
(Z)-7-(3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-1-(4-氯丁-2-烯-1-基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(异构体1)
Figure 75614DEST_PATH_IMAGE503
将7-(3-{1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-2-基}-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(异构体1)(参见中间体169, 1.02 g, 1.45mmol)溶于乙腈(10 mL)并用碳酸铯(1.0 g, 3.06mmol)、顺式-1,4-二氯丁烯(0.8 mL, 7.6mmol)和二异丙基乙基胺(0.4 mL, 2.3 mmol)处理并加热至40℃保持72小时。将混合物用另外的顺式-1,4-二氯丁烯(0.8 mL, 7.6 mmol)和碳酸铯(1.0 g, 3.06 mmol)处理并在该温度继续加热另外24小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，将不溶性物质通过过滤除去，将滤液在减压下浓缩并将残余物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度乙酸乙酯/己烷)以得到标题化合物，为无色油(828 mg)。
Figure 131294DEST_PATH_IMAGE504
中间体172
(Z)-7-(3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-1-(4-氯丁-2-烯-1-基)-3-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(异构体2)
Figure 885624DEST_PATH_IMAGE505
将7-(3-{1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-2-基}-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(异构体2)(参见中间体170, 1.04 g, 1.48mmol)溶于乙腈(10 mL)，用碳酸铯(1.05g, 3.25mmol)、顺式-1,4-二氯丁烯(800 uL, 7.6mmol)和二异丙基乙基胺(0.4 mL, 2.3 mmol)处理并加热至40℃保持72小时。将混合物用另外的顺式-1,4-二氯丁烯(0.8 mL, 7.6 mmol)和碳酸铯(1.0 g, 3.06 mmol)处理并在该温度继续加热另外24小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，将不溶性物质通过过滤除去，将滤液在减压下浓缩并将残余物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度乙酸乙酯/己烷)以得到标题化合物，为琥珀色胶(585 mg)。
Figure 622636DEST_PATH_IMAGE506
Figure 146021DEST_PATH_IMAGE507
中间体173
(rac)-(Z)-16-氯-15-乙基-14-甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-4,7,9,10,11,12,12a,14-八氢吡唑并[3',4'：8,9]吡啶并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(异构体1)
Figure 575865DEST_PATH_IMAGE508
将7-(3-{1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-2-基}-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-1-[(2Z)-4-氯丁-2-烯-1-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(异构体1)(参见中间体171, 828 mg)溶于二氯甲烷(10 mL)，用三氟乙酸(4 mL)处理，并在室温搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩并将残余物溶于二氯甲烷(20 mL)，在减压下浓缩，将残余物溶于乙腈(20 ml)，用二异丙基乙基胺(4.5 mL)处理，并在室温搅拌72小时。将混合物在减压下浓缩并将残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配，将有机相用饱和氯化钠(水溶液)洗涤，经硫酸钠干燥，通过过滤除去不溶性物质，在减压下浓缩并将残余物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度乙酸乙酯/己烷)以得到标题化合物，为棕色胶(630 mg)。
Figure 817491DEST_PATH_IMAGE509
Figure 653466DEST_PATH_IMAGE510
中间体174
(rac)-(Z)-16-氯-15-乙基-14-甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-4,7,9,10,11,12,12a,14-八氢吡唑并[3',4'：8,9]吡啶并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(异构体2)
Figure 296937DEST_PATH_IMAGE511
将7-(3-{1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-2-基}-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-1-[(2Z)-4-氯丁-2-烯-1-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(异构体2)(参见中间体172, 585 mg, 0.743 mmol)溶于二氯甲烷(10 mL)并用三氟乙酸(4 mL)处理并在室温搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩并将残余物溶于二氯甲烷(20 mL)，在减压下浓缩，将残余物溶于乙腈(20 mL)，用二异丙基乙基胺(4.5 mL)处理，并在室温搅拌72小时。将混合物在减压下浓缩并将残余物在乙酸乙酯和氢氧化钠溶液(1N, 水溶液)之间分配，将有机相用饱和氯化钠(水溶液)洗涤，经硫酸钠干燥，通过过滤除去不溶性物质，在减压下浓缩并将残余物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度乙酸乙酯/己烷)以得到标题化合物，为白色泡沫(420 mg)。
Figure 632104DEST_PATH_IMAGE512
中间体175
(rac)-16-氯-15-乙基-14-甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-4,5,6,7,9,10,11,12,12a,14-十氢吡唑并[3',4'：8,9]吡啶并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(异构体1)
Figure 361025DEST_PATH_IMAGE513
将(rac)-(Z)-16-氯-15-乙基-14-甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-4,7,9,10,11,12,12a,14-八氢吡唑并[3',4'：8,9]吡啶并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(异构体2)(参见中间体174, 420mg)溶于乙醇(50 mL)，用炭载钯(10%, 700 mg)处理，并在室温在氢气气氛下搅拌16小时。将混合物通过硅藻土过滤，在减压下浓缩并将残余物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度乙酸乙酯/己烷)以得到标题化合物，为琥珀色胶(170 mg)。
Figure 439840DEST_PATH_IMAGE514
Figure 134DEST_PATH_IMAGE515
中间体176
(rac)-16-氯-15-乙基-14-甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-4,5,6,7,9,10,11,12,12a,14-十氢吡唑并[3',4'：8,9]吡啶并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(异构体2)
Figure 771781DEST_PATH_IMAGE516
将(rac)-(Z)-16-氯-15-乙基-14-甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-4,7,9,10,11,12,12a,14-八氢吡唑并[3',4'：8,9]吡啶并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(异构体1)(参见中间体173, 630mg)溶于乙醇(50 mL)，用炭载钯(10%, 700 mg)处理，并在室温在氢气气氛下搅拌16小时。将混合物通过硅藻土过滤，在减压下浓缩并将残余物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度(氨(7M于甲醇中)/二氯甲烷)以得到标题化合物，为灰白色胶(900 mg)。
Figure 722419DEST_PATH_IMAGE517
中间体177
(rac)-2-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure 604925DEST_PATH_IMAGE518
将(rac)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯(10.2 g, 44.4 mmol, CAS 145681-01-2)、2-丁酮(9.4 g, 130 mmol)溶于四氢呋喃(100 ml)，用双(三甲基甲硅烷基)氨基钠的溶液(45 mL, 1M于四氢呋喃中)处理，并加热至70℃保持18小时。将混合物冷却至室温并在减压下浓缩，将残余物在乙酸乙酯和盐酸(3N, 水溶液)之间分配，分离各层，将有机相用盐水洗涤，将合并的水相用乙酸乙酯反萃取，将合并的有机相经硫酸钠干燥，通过过滤除去不溶性物质，并在减压下浓缩，将残余物(13 g)溶于乙酸(100 mL)，用甲基肼(3 mL, 56.8mmol)处理，在室温搅拌2小时，并在减压下浓缩。将残余物在乙酸乙酯和己烷和氢氧化钠溶液(1N, 水溶液)的混合物之间分配，将有机相相继用氢氧化钠溶液(1N, 水溶液, 两次)和饱和氯化钠(水溶液)洗涤，将合并的水洗涤液用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相经硫酸钠干燥，通过过滤除去不溶性物质，在减压下浓缩，并将残余物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度乙酸乙酯/己烷)以得到标题化合物，为黄色油(7.4 g)，为异构体的混合物，其未经进一步操作地使用。
Figure 957409DEST_PATH_IMAGE519
中间体178
(rac)-2-(5-乙基-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure 899957DEST_PATH_IMAGE520
将(rac)-2-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(参见中间体177,7.4g)溶于二氯甲烷(200 mL)，用1-碘吡咯烷-2,5-二酮(6.4g, 28.4 mmol)处理，并在室温搅拌2小时，加入另外的1-碘吡咯烷-2,5-二酮(3 g)并在室温继续搅拌1小时。将混合物用氢氧化钠溶液(1N, 水溶液, 200 mL)稀释，用硫代硫酸钠(10 g)处理，并分离各层，将水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机相经硫酸钠干燥，将不溶性物质通过过滤除去，在减压下浓缩并将残余物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度乙酸乙酯/己烷)以得到标题化合物，为琥珀色胶(3.85 g)。
Figure 134629DEST_PATH_IMAGE521
Figure 555246DEST_PATH_IMAGE522
中间体179
7-(3-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(异构体1)
Figure 27816DEST_PATH_IMAGE523
和
中间体180
7-(3-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(异构体2)
Figure 141265DEST_PATH_IMAGE524
在真空下向(rac)-2-(5-乙基-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(参见中间体178, 3.85 g, 9.5 mmol)、6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体52, 5.23 g,7.5mmol)和RuPhos Pd G3 (250 mg, 0.3 mmol)的混合物中加入磷酸三钾(1M, 10 mL, 水溶液)和甲苯(10 mL)，在室温5分钟后，将混合物置于在90℃的预加热的铝区域，5分钟后，将混合物置于正氮气压下并在该温度继续六小时。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯和水稀释，分离各层并将有机相相继用饱和碳酸氢钠溶液(水溶液)和饱和氯化钠(水溶液)洗涤，将合并的水相用乙酸乙酯进一步萃取，将合并的有机相经硫酸钠干燥，将不溶性物质通过过滤除去，在减压下浓缩并将残余物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度, 己烷/乙酸乙酯)以得到标题化合物异构体1 (2.38 g)(为棕色油)和随后的异构体2 (690 mg)(为黄色油)。
中间体179 (异构体1)
Figure 66496DEST_PATH_IMAGE525
Figure 618700DEST_PATH_IMAGE526
中间体180 (异构体2)
Figure 680197DEST_PATH_IMAGE527
中间体181
(Z)-7-(3-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-1-(4-氯丁-2-烯-1-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(异构体1)
Figure 964548DEST_PATH_IMAGE528
将7-(3-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(异构体1)(参见中间体179, 2.38g)溶于乙腈(50 mL)，用碳酸铯(3.3g, 10mmol)和顺式-1,4-二氯丁烯(0.7 mL, 6.64 mmol)处理，将混合物在室温搅拌16小时，然后加入另外的顺式-1,4-二氯丁烯(0.3 mL)和碳酸铯(1 g)并搅拌另外24小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，将不溶性物质通过过滤除去，在减压下浓缩，并将残余物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度乙酸乙酯/己烷)以得到标题化合物，为琥珀色胶(580 mg)。
Figure 377075DEST_PATH_IMAGE529
中间体182
(Z)-7-(3-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-1-(4-氯丁-2-烯-1-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(异构体2)
Figure 405073DEST_PATH_IMAGE530
将7-(3-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(异构体2)(参见中间体180, 690mg, 0.9811 mmol)溶于乙腈(50 mL)，用碳酸铯(960 mg, 2.94 mmol)和顺式-1,4-二氯丁烯(0.3 mL, 2.84 mmol)处理，将混合物在室温搅拌16小时，然后加入另外的顺式-1,4-二氯丁烯(0.3 mL)和碳酸铯(1 g)并搅拌另外24小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，将不溶性物质通过过滤除去，在减压下浓缩，并将残余物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度乙酸乙酯/己烷)以得到标题化合物，为棕色胶(730 mg)。
Figure 150438DEST_PATH_IMAGE531
中间体183
(Z)-15-氯-14-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-13-甲基-4,7,10,11,11a,13-六氢-9H-吡唑并[3',4'：8,9]吡咯并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(异构体1)
Figure 340111DEST_PATH_IMAGE532
将(Z)-7-(3-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-1-(4-氯丁-2-烯-1-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(异构体1)(参见中间体181, 580 mg, 0.73 mmol)溶于二氯甲烷(10 mL)，用三氟乙酸(2 mL)处理，并在室温搅拌30分钟。将混合物在减压下浓缩，将残余物溶于乙腈(10 mL)，用二异丙基乙基胺(2 mL)处理，并在室温搅拌30分钟。将混合物在减压下浓缩并将残余物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度(氨(7M于甲醇中))/二氯甲烷)以得到与有机盐混合的标题化合物(695 mg)，将该物质溶于乙酸乙酯并相继用氢氧化钠溶液(1N, 水溶液, 两次)、饱和碳酸氢钠(水溶液)和饱和氯化钠(水溶液)洗涤，经硫酸钠干燥，通过过滤除去不溶性物质并将滤液在减压下浓缩以提供标题化合物，为浅黄色薄膜(475 mg)。
Figure 239934DEST_PATH_IMAGE533
中间体184
(Z)-15-氯-14-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-13-甲基-4,7,10,11,11a,13-六氢-9H-吡唑并[3',4'：8,9]吡咯并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(异构体2)
Figure 806044DEST_PATH_IMAGE534
将(Z)-7-(3-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-1-(4-氯丁-2-烯-1-基)-3-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(异构体2)(参见中间体182, 730 mg, 0.92 mmol)溶于二氯甲烷(10 mL)，用三氟乙酸(2 mL)处理，并在室温搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩，将残余物溶于乙腈(10 mL)，用二异丙基乙基胺(3 mL)处理，并在室温搅拌48小时。将混合物在减压下浓缩并将残余物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度(氨(7M于甲醇中))/二氯甲烷)以得到与有机盐混合的标题化合物(920 mg)，将该物质溶于乙酸乙酯并相继用氢氧化钠溶液(1N, 水溶液, 两次)、饱和碳酸氢钠(水溶液)和饱和氯化钠(水溶液)洗涤，经硫酸钠干燥，通过过滤除去不溶性物质并将滤液在减压下浓缩以提供标题化合物，为浅黄色薄膜(580 mg)。
Figure 107712DEST_PATH_IMAGE535
中间体185
15-氯-14-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-13-甲基-4,5,6,7,10,11,11a,13-八氢-9H-吡唑并[3',4'：8,9]吡咯并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(异构体1)
Figure 265024DEST_PATH_IMAGE536
将(Z)-15-氯-14-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-13-甲基-4,7,10,11,11a,13-六氢-9H-吡唑并[3',4'：8,9]吡咯并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(异构体1)(参见中间体183，475 mg, 0.725 mmol)溶于乙醇(100mL)，用炭载钯(10%, 771 mg)处理，并在室温在氢气气氛下搅拌3小时。将混合物通过硅藻土过滤，用新鲜的炭载钯(10%, 300 mg)处理，并在室温在氢气气氛下搅拌17小时。将混合物通过硅藻土过滤，在减压下浓缩并将残余物溶于乙醇并用新鲜的炭载钯(10%, 350 mg)处理，并在室温在氢气气氛下搅拌3小时，通过硅藻土垫过滤，在减压下浓缩并将残余物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度(氨(7M于甲醇中))/二氯甲烷)以得到标题化合物，为琥珀色胶(290 mg)。
Figure 652143DEST_PATH_IMAGE537
Figure 21945DEST_PATH_IMAGE538
中间体186
15-氯-14-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-13-甲基-4,5,6,7,10,11,11a,13-八氢-9H-吡唑并[3',4'：8,9]吡咯并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(异构体2)
Figure 912540DEST_PATH_IMAGE539
将(Z)-15-氯-14-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-13-甲基-4,7,10,11,11a,13-六氢-9H-吡唑并[3',4'：8,9]吡咯并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(异构体2)(参见中间体184, 580 mg, 0.885 mmol)溶于乙醇(100mL)，用炭载钯(10%, 942 mg)处理，并在室温在氢气气氛下搅拌3小时。将混合物通过硅藻土过滤，在减压下浓缩并将残余物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度乙酸乙酯/己烷)以得到标题化合物，为浅黄色油(425 mg)。
Figure 709595DEST_PATH_IMAGE540
中间体187
(rac)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-苯基乙烷-1-醇
Figure 318431DEST_PATH_IMAGE541
在0℃向4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(参见中间体21, 5.0 g, 23.0 mmol)于无水四氢呋喃(230 mL)中的溶液中逐滴加入苄基氯化镁的溶液(28.7 mL, 57.4 mmol,2 M于乙醚中)。将所得混合物逐渐地温热至室温并搅拌4 小时。加入饱和氯化铵水溶液并将水层用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速在硅胶上的柱色谱法纯化(20-100%乙酸乙酯/己烷)以得到标题化合物(3.53 g)，为澄清的油。
Figure 819819DEST_PATH_IMAGE542
中间体188
(rac)-6-氯-7-[5-乙基-3-(1-羟基-2-苯基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure 830501DEST_PATH_IMAGE543
向配有搅拌棒的圆底烧瓶中装入6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体8, 2.0 g,3.62 mmol)、(rac)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-苯基乙烷-1-醇(参见中间体187, 1.34 g, 4.34 mmol)、磷酸三钾(1.53 g, 7.24 mmol)和RuPhos Pd G3 (166 mg,199 µmol)。将烧瓶用氮气净化并填充脱气的甲苯(40 mL)和水(8 mL)。将混合物在110℃加热2小时，冷却至室温，并经硅藻土垫过滤。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将粗制的残余物通过硅胶上的快速色谱法纯化(0-80%丙酮/二氯甲烷)并将级分通过在C18-二氧化硅上的反相快速色谱法再次纯化(10-100%乙腈/水(含有0.1%甲酸))以得到标题化合物(0.931 g)，为非对映异构体的3.7：1混合物，其被形成为两种外消旋的非对映异构体的混合物 (由于在新形成的联杂芳基键处的阻转异构现象的原因)。
非对映异构体 1：LC-MS (方法5)：Rt = 5.24 min；MS (ESIpos)：m/z = 654 [M+H]+
非对映异构体 2：LC-MS (方法5)：Rt = 5.78 min；MS (ESIpos)：m/z = 654 [M+H]+。
Figure 798457DEST_PATH_IMAGE544
中间体189
(rac)-(11Z)-15-苄基-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,13,15-四氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 894589DEST_PATH_IMAGE545
向(rac)-6-氯-7-[5-乙基-3-(1-羟基-2-苯基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体188, 0.5 g, 764 µmol)于氮气脱气的无水乙腈(8 mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.24 g, 3.81 mmol)。搅拌10分钟后，将(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(87.5 µL, 840 µmol)加入至混合物中并将所得悬浮液在40℃加热2天。将混合物冷却至室温，通过硅藻土塞过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶上的快速色谱法纯化(0-100%丙酮/二氯甲烷)以得到标题化合物(0.45 g)，为明显的异构体的混合物，其未经进一步纯化地使用。
Figure 606193DEST_PATH_IMAGE546
Figure 268118DEST_PATH_IMAGE547
中间体190
(rac)-(15-rac)-苄基-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 406976DEST_PATH_IMAGE548
向(rac)-(11Z)-15-苄基-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,13,15-四氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体189, 0.313 g, 443 µmol)于乙醇(4.5 mL)中的溶液中加入三(三苯基膦)氯化铑(I)(81.9 mg, 88.6 µmol)。将所得悬浮液用氮气净化并且然后放置在氢气气氛下。搅拌24 小时后，将混合物用氮气喷扫并经硅藻土过滤，用乙醇洗涤，并浓缩。将残余物再次溶于乙醇(4.5 mL)，用氮气净化，并用10%炭载钯(94.1 mg, 88.6 µmol)处理。将溶液用氢气饱和5 min并将混合物在氢气气氛下在搅拌下保持3 天。将混合物经硅藻土过滤，浓缩，并通过在硅胶上的快速柱色谱法纯化(0-100%乙酸乙酯/己烷)以得到标题化合物(0.214 g)，为异构体的1.6：1 混合物。
异构体1 ：LC-MS (方法5)：Rt = 6.22 min；MS (ESIpos)：m/z = 709 [M+H]+
异构体2 ：LC-MS (方法5)：Rt = 6.49 min；MS (ESIpos)：m/z = 709 [M+H]+。
Figure 990404DEST_PATH_IMAGE549
中间体191
[2-(噁烷-4-基)乙基]溴化镁
Figure 240119DEST_PATH_IMAGE550
将镁屑(turnings)(252 mg, 10.4 mmol)和碘的混合物在氩气气氛下搅拌1小时，之后加入四氢呋喃(5.0 mL)，随后逐滴加入4-(2-溴乙基)噁烷(770 µl, 5.2 mmol)。将所得混合物在65℃加热2小时，冷却至室温并且然后直接用于下一步。
中间体192
1-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(噁烷-4-基)丙烷-1-酮
Figure 225393DEST_PATH_IMAGE551
向5-乙基-N-甲氧基-N,1-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(参见中间体121, 511 mg, 2.59mmol)于四氢呋喃(5.4 mL)中的0℃搅拌的溶液中逐滴加入[2-(噁烷-4-基)乙基]溴化镁在四氢呋喃中的溶液(参见中间体191 1.13 g, 5.18 mmol)。将所得混合物温热至室温并搅拌过夜。加入饱和氯化铵水溶液并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化(0-100%乙酸乙酯/己烷梯度)以得到标题化合物，为澄清的油(450 mg)。
Figure 367442DEST_PATH_IMAGE552
Figure 438166DEST_PATH_IMAGE553
中间体193
(rac)-1-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(噁烷-4-基)丙烷-1-醇
Figure 491573DEST_PATH_IMAGE554
向1-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(噁烷-4-基)丙烷-1-酮(参见中间体192,400 mg, 1.60 mmol)于甲醇(3.5 mL)中的搅拌的溶液中加入硼氢化钠(242 mg, 6.39mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜并且然后在减压下浓缩。将水加入至残余物并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化(0-100%乙酸乙酯/己烷梯度)以得到标题化合物(320 mg)。
Figure 331353DEST_PATH_IMAGE555
中间体194
(rac)-1-(5-乙基-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(噁烷-4-基)丙烷-1-醇
Figure 812013DEST_PATH_IMAGE556
向(rac)-1-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(噁烷-4-基)丙烷-1-醇(参见中间体193, 3.10 g, 12.3 mmol)于乙腈(40.0 mL)中的搅拌的溶液中加入三氟乙酸(142µl, 1.8mmol)，随后加入N-碘琥珀酰亚胺(2.90 g, 12.9 mmol)。将所得混合物在室温搅拌30 min。加入150 mL 水并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化(70-100%乙酸乙酯/己烷梯度)以得到标题化合物，为无色油(3.60 g)。
Figure 166771DEST_PATH_IMAGE557
中间体195
6-氯-7-{5-乙基-3-[(1rac)-1-羟基-3-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure 23869DEST_PATH_IMAGE558
向6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体52, 4.38 g, 7.93 mmol)和(rac)-1-(5-乙基-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(噁烷-4-基)丙烷-1-醇(参见中间体194, 3.60 g,9.52 mmol)于1,4-二噁烷(32.0 mL)中的溶液中加入RuPhos Pd G3 (332 mg, 397 µmol)，随后加入1.0 M磷酸三钾水溶液(16 mL, 16mmol)。将混合物用氩气吹扫5分钟并且然后转移至80℃预加热的区域并在80℃搅拌17小时。将混合物在减压下浓缩并且然后干燥加载在硅藻土上。将残余物先后通过反相柱色谱法(55-100%乙腈/水(用0.1%甲酸缓冲))和快速柱色谱法(0-40%甲醇/二氯甲烷梯度)纯化以得到标题化合物(2.00 g)，其被形成为两种外消旋的非对映异构体的混合物 (作为在新形成的联杂芳基键处的阻转异构现象的结果)。
Figure 718155DEST_PATH_IMAGE559
中间体196
6-氯-7-{5-乙基-1-甲基-3-[(1rac)-1-(甲基氨基)-3-(噁烷-4-基)丙基]-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure 369716DEST_PATH_IMAGE560
向6-氯-7-{5-乙基-3-[(1rac)-1-羟基-3-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体195, 1.00 g,1.48 mmol)于二氯甲烷(12.0 mL)中的0℃搅拌的溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(520 µl, 3.0 mmol)和甲烷磺酰基氯(150 µl, 1.9 mmol)。将所得混合物温热至室温，搅拌过夜并且然后在减压下浓缩。将残余物再次溶于乙腈(7.4 mL)，之后加入2.0 M甲基胺于四氢呋喃中的溶液(7.4 mL, 15 mmol)并将所得混合物在60℃加热过夜。加入盐水/饱和碳酸钠水溶液的1：1 混合物并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化(0-20%甲醇/二氯甲烷梯度)以得到标题化合物(270 mg)。
Figure 415033DEST_PATH_IMAGE561
中间体197
(rac)-7-[3-[1-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-3-四氢吡喃-4-基-丙基]-5-乙基-1-甲基-吡唑-4-基]-6-氯-3-[3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure 606980DEST_PATH_IMAGE562
向6-氯-7-{5-乙基-3-[(1rac)-1-羟基-3-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体196, 270 mg,0.39 mmol, 1.00 eq.)和三乙基胺(109 µL, 0.78 mmol, 2.00 eq.)于无水二氯甲烷(3.91 mL, 0.10 M)中的0℃搅拌的溶液中一次性加入二碳酸二叔丁酯(94.0 mg, 0.43mmol, 1.10 eq.)。将所得淡黄色溶液温热至室温并搅拌3小时。将混合物用水(15 mL)稀释并且然后用二氯甲烷(3 x 15 mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(15 mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下浓缩。将残余物干燥加载在硅藻土上并且然后通过快速柱色谱法纯化(0-60%丙酮/二氯甲烷梯度)以得到标题化合物的~3：2非对映异构体混合物，为白色固体(261 mg)。
LC-MS (方法8)：主要Rt = 4.02 min；MS (ESIneg)：m/z = 787 [M-H]-；次要Rt =4.12 min；MS (ESIneg)：m/z = 787 [M-H]-。
Figure 155773DEST_PATH_IMAGE563
中间体198
(rac)-7-[3-[1-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-3-四氢吡喃-4-基-丙基]-5-乙基-1-甲基-吡唑-4-基]-6-氯-1-[(E)-4-氯丁-2-烯基]-3-[3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基]吲哚-2-甲酸乙酯
Figure 243814DEST_PATH_IMAGE564
向(rac)-7-[3-[1-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-3-四氢吡喃-4-基-丙基]-5-乙基-1-甲基-吡唑-4-基]-6-氯-3-[3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体197, 261 mg, 0.33 mmol, 1.00 eq.)和碳酸铯(430 mg, 1.32 mmol, 4.00 eq.)于无水乙腈(6.61 mL, 0.05 M)中的室温搅拌的悬浮液中一次性加入顺式-1,4-二氯-2-丁烯(69.5 µL, 0.66 mmol, 2.00 eq.)。将所得黄色悬浮液在室温搅拌15小时，过滤(用乙腈洗涤)并且然后在减压下浓缩。将残余物干燥加载在硅藻土上并且然后通过快速柱色谱法纯化(0-40%丙酮/二氯甲烷梯度)以得到标题化合物的~3：2非对映异构体混合物，为白色固体(269 mg)。
LC-MS (方法8)：主要Rt = 4.22 min；MS (ESIpos)：m/z = 877 [M+H]+；次要Rt =4.29 min；MS (ESIneg)：m/z = 878 [M+H]+。
Figure 510848DEST_PATH_IMAGE565
中间体199
(rac)- (11Z)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-(15-rac)-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-10,13,14,15-四氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 709748DEST_PATH_IMAGE566
向(rac)-7-[3-[1-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-3-四氢吡喃-4-基-丙基]-5-乙基-1-甲基-吡唑-4-基]-6-氯-1-[(E)-4-氯丁-2-烯基]-3-[3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基]吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体198, 266 mg, 0.30 mmol, 1.00 eq.)于无水二氯甲烷(6.05 mL,0.05 M)中的室温搅拌的溶液中逐滴加入三氟乙酸(691 µL, 9.08 mmmol, 30.0 eq.)。将所得混合物在室温搅拌4小时并且然后在减压下浓缩。将残余物再次悬浮于无水乙腈(6.05mL, 0.05 M)，之后加入N,N-二异丙基乙基胺(789 µL, 4.54 mmol, 15.0 eq.)。将所得淡黄色溶液在室温搅拌2 天并且然后在减压下浓缩。将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释并用二氯甲烷萃取(3 x 20 mL)。将合并的有机萃取物用水(20 mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下浓缩。将残余物再次悬浮于二甲基亚砜并通过制备型反相柱色谱法纯化(30 x 150, 5 uM Xbridge C18 柱, 10-100%乙腈/水梯度(用0.1%甲酸缓冲))以得到标题化合物的~7：3 非对映异构体混合物，为白色固体(184 mg)。
LC-MS (方法8)：主要Rt = 2.80 min；MS (ESIpos)：m/z = 741 [M+H]+；次要Rt =2.86 min；MS (ESIneg)：m/z = 741 [M+H]+
Figure 113047DEST_PATH_IMAGE567
Figure 699886DEST_PATH_IMAGE568
中间体200
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-(15-rac)-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 454216DEST_PATH_IMAGE569
向(rac)-(11Z)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-10,13,14,15-四氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体199, 181 mg, 0.24 mmol, 1.00eq.)于绝对乙醇(4.88 mL, 0.05 M)中的搅拌的溶液中加入三(三苯基膦)氯化铑(I)(112mg, 0.12 mmol, 0.50 eq.)。将所得深色悬浮液抽真空并且然后置于氢气气氛下，之后将混合物在室温搅拌21小时。完全还原后，将混合物用氮气吹扫以除去任何残留的氢气，通过硅藻土塞过滤并在减压下浓缩。将残余物干燥加载在硅藻土上并且然后通过快速反相柱色谱法纯化(50-100%乙腈/水梯度(用0.1%甲酸缓冲))以得到标题化合物的~7：3 非对映异构体混合物，为橙色固体(123 mg)。
Figure 191228DEST_PATH_IMAGE570
中间体201
(11Z,15rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-rac)-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,13,15-四氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 714613DEST_PATH_IMAGE571
向6-氯-7-{5-乙基-3-[(1rac)-1-羟基-3-(噁烷-4-基)丙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体195, 750 mg,1.11 mmol)于乙腈(9.60 mL)中的搅拌的溶液中加入碳酸铯(1.81 g, 5.55 mmol)。搅拌10分钟后，加入(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(230 µl, 2.2 mmol)和碘化钠(332 mg, 2.22 mmol)并将所得混合物在70℃加热19小时。加入水并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化(0-15%甲醇/二氯甲烷梯度)并且然后通过反相柱色谱法纯化(50-100%乙腈/水梯度(用0.1%甲酸缓冲))以得到标题化合物(240 mg)。
Figure 144457DEST_PATH_IMAGE572
Figure 418706DEST_PATH_IMAGE573
中间体202
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-rac)-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
Figure 959409DEST_PATH_IMAGE574
向(11Z,15rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-rac)-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,13,15-四氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体201, 240 mg, 330 µmol)于乙醇(5.00 mL)中的搅拌的溶液中加入三(三苯基膦)氯化铑(I)(153 mg, 165 µmol)。将混合物置于氢气气氛下并搅拌24小时。将混合物干燥加载到硅藻土上并且然后通过快速柱色谱法纯化(0-50%甲醇/二氯甲烷梯度)，随后通过反相柱色谱法纯化(0-100%乙腈/水梯度(用0.1%甲酸缓冲))以得到标题化合物，为棕色油(160 mg)。
Figure 602880DEST_PATH_IMAGE575
Figure 938046DEST_PATH_IMAGE576
中间体203
1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)丙烷-1-酮
Figure 666968DEST_PATH_IMAGE577
将3-氟氮杂环丁烷—盐酸盐(1/1) (4.85 g, 43.4 mmol)溶于25 mL THF并用冰浴冷却至2℃。逐滴加入1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-烯-1-酮(参见中间体91,2.64 g, 10.9 mmol)并将反应混合物在冰浴冷却下搅拌1 小时。加入水和乙酸乙酯，将水层用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，通过耐水过滤器过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过色谱法纯化(Isolera, 50 g ultra snap柱, 己烷/乙酸乙酯,在100 %乙酸乙酯时加入5-7%乙醇)以提供95%纯的目标化合物：2.38 g, 65 %收率。
Figure 745782DEST_PATH_IMAGE578
中间体204
(1-rac)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)丙烷-1-醇
Figure 306076DEST_PATH_IMAGE579
将1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)丙烷-1-酮(参见中间体203, 2.38 g, 7.48 mmol)溶于10 mL甲醇。逐份加入硼氢化钠(1.13 g, 29.9mmol)并将反应混合物在室温搅拌92 小时。加入水并将反应混合物在减压下浓缩。将水层用乙酸乙酯萃取三次。将收集的有机层用盐水洗涤，通过耐水过滤器过滤并在减压下浓缩。95%纯的粗产物未经进一步纯化地使用.：2.32 g, 92%收率。
Figure 812144DEST_PATH_IMAGE580
中间体205
4-溴-5-乙基-3-[(1-rac)-3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-1-(4-{[(2-rac)-噁烷-2-基]氧基}丁氧基)丙基]-1-甲基-1H-吡唑(立体异构体的混合物)
Figure 28362DEST_PATH_IMAGE581
将(1-rac)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)丙烷-1-醇(参见中间体204, 1.10 g, 3.44 mmol)溶于10 mL DMF。加入氢化钠(165 mg, 60%纯度于矿物油中, 4.12 mmol)并在室温搅拌2 小时。加入(2-rac)-2-(4-溴丁氧基)噁烷(760 µL, 4.1 mmol)并将反应混合物在室温搅拌1 小时。加入氢化钠(165 mg, 60 %纯度于矿物油中, 4.12 mmol)并将反应混合物搅拌15 分钟。然后加入(2-rac)-2-(4-溴丁氧基)噁烷(380 µL, 2.1 mmol)并将反应混合物在室温搅拌1 小时。加入氢化钠(165 mg, 60%纯度于矿物油中, 4.12 mmol)并将反应混合物搅拌15 分钟。然后加入(2-rac)-2-(4-溴丁氧基)噁烷(380 µL, 2.1 mmol)并将反应混合物在室温搅拌20 小时。小心地加入水并将反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。将收集的有机层用盐水洗涤，通过耐水过滤器过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过色谱法纯化(Isolera,柱ultra snap,二氯甲烷/乙醇)以提供分析纯的目标化合物：1.03 g, 63 %收率。
Figure 910867DEST_PATH_IMAGE582
中间体206
4-[(1-rac)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)丙氧基]丁烷-1-醇
Figure 263351DEST_PATH_IMAGE583
将4-溴-5-乙基-3-[(1-rac)-3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-1-(4-{[(2-rac)-噁烷-2-基]氧基}丁氧基)丙基]-1-甲基-1H-吡唑(参见中间体205, 1.03 g, 2.16 mmol)溶于10mL 乙醇。加入对-甲苯磺酸一水合物(411 mg, 2.16 mmol)并将反应混合物在室温搅拌23小时。将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物通过色谱法纯化(Isolera,柱：氨基-相,二氯甲烷/乙醇)以提供80 %纯的目标化合物：890 mg, 84%收率。
Figure 533795DEST_PATH_IMAGE584
中间体207
6-氯-7-{5-乙基-3-[(1-rac)-3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-1-(4-羟基丁氧基)丙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure 971730DEST_PATH_IMAGE585
将6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体52, 1.14 g, 2.06 mmol)、4-[(1-rac)-1-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)丙氧基]丁烷-1-醇(参见中间体206, 890 mg, 2.27 mmol)和磷酸三钾(876 mg, 4.12 mmol)溶于4 mL二噁烷和1mL 水。将悬浮液用氩气吹扫5 分钟。然后加入RuPhos Pd G3 (94.9 mg, 113 µmol)并将反应混合物用氩气吹扫5 分钟，并在110℃在微波炉中搅拌1 小时。加入水并将水层用乙酸乙酯萃取三次。将收集的有机层用盐水洗涤，用耐水过滤器干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过色谱法纯化(Isolera,柱：ultra snap,二氯甲烷/乙醇)以提供85%纯的目标化合物：606mg, 34%收率，其被形成为两种外消旋的非对映异构体的混合物 (由于在新形成的联杂芳基键处的阻转异构现象的原因)。
Figure 392347DEST_PATH_IMAGE586
Figure 864917DEST_PATH_IMAGE587
中间体208
(15-rac)-4-氯-3-乙基-15-[2-(3-rac-(氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(立体异构体的混合物)
Figure 712787DEST_PATH_IMAGE588
将(rac)-6-氯-7-{5-乙基-3-[(1-rac)-3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-1-(4-羟基丁氧基)丙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(参见中间体207, 600 mg, 85 %纯度, 692 µmol)溶于10 mL THF。加入三苯基膦(1.45g, 5.53 mmol)和偶氮二甲酸二叔丁酯(1.27 g, 5.53 mmol)并将反应混合物在室温搅拌23 小时。将固体滤出，用THF冲洗两次并丢弃。将滤液在真空中浓缩。将粗产物通过色谱法纯化(Isolera,柱：ultra snap,二氯甲烷/乙醇)以提供目标化合物，60%纯度：635 mg, 77%收率。
Figure 638018DEST_PATH_IMAGE589
实施例
实施例1
(rac)-2,3,15-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立体异构体的混合物)
Figure 659063DEST_PATH_IMAGE590
将(rac)-2,3,15-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4’,3’：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(立体异构体的混合物；300 mg, 530 µmol, 参见中间体27)、乙醇(18 mL)、四氢呋喃(25 mL)和氢氧化锂水溶液(11 mL, 1.0 M, 11 mmol)的混合物在60℃搅拌16 小时。对于后处理，加入柠檬酸以调节pH至5-6，加入水并将混合物用二氯甲烷/2-丙醇的混合物(4：1)萃取三次。将合并的有机相通过耐水过滤器过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(方法P1)以得到标题化合物77.4 mg (90%纯度)。
Figure 986139DEST_PATH_IMAGE591
将外消旋的标题化合物(77 mg)通过制备型手性HPLC分离成立体异构体以得到立体异构体1 (33 mg, 中间体2)和立体异构体2 (32 mg, 中间体3)。
制备型手性HPLC方法：
仪器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario 4000,柱：Chiralpak AD 5µ 250x30mm；洗脱液A：己烷+ 0.1 vol-%三氟乙酸(99%)；洗脱液B：乙醇；梯度：20-50%B（在20 min内）；流速40.0 mL/min；UV @ 254 nm
分析型手性HPLC方法：
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak AD 3µ 100x4,6 mm；洗脱液A：己烷+ 0.1vol-%三氟乙酸(99%)；洗脱液B：乙醇；等度：90%A+10%B；流速1.0 mL/min；温度：25℃；DAD @254 nm
实施例2
2,3,15-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸三氟乙酸盐(立体异构体1)
Figure 270490DEST_PATH_IMAGE592
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例1。通过制备型手性HPLC分离立体异构体(方法参见实施例1)得到标题化合物(33 mg)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例1)：Rt = 1.27 min。
比旋度(方法O1)：+78.4° (c = 10 mg/mL, 甲醇)。
Figure 683017DEST_PATH_IMAGE593
Figure 445437DEST_PATH_IMAGE594
实施例3
2,3,15-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸三氟乙酸盐(立体异构体2)
Figure 453451DEST_PATH_IMAGE595
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例1。通过制备型手性HPLC分离立体异构体(方法参见实施例1)得到标题化合物(32 mg)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例1)：Rt = 1.80 min。
比旋度(方法O1)：–80.4° (c = 10 mg/mL, 甲醇)
Figure 908703DEST_PATH_IMAGE596
Figure 808526DEST_PATH_IMAGE597
实施例4
(rac)-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立体异构体的混合物)
Figure 374636DEST_PATH_IMAGE598
将(rac)-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(立体异构体的混合物, 参见中间体30, 280 mg, 421 µmol)、乙醇(14 mL)、四氢呋喃(20 mL)和氢氧化锂水溶液(8.4 mL, 1.0 M, 8.4 mmol)的混合物在60℃搅拌16 小时。对于后处理，加入柠檬酸以调节pH至5-6，加入水并将混合物用二氯甲烷/2-丙醇的混合物(4：1)萃取三次。将合并的有机层通过耐水过滤器过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(方法P2，随后是下述方法)以得到标题化合物(20 mg, 97%纯度)。
制备型 HPLC方法：仪器：Waters自动纯化系统；柱：Phenomenex Kinetex C18 5µ100x30mm；洗脱液A：水+ 0.2 Vol-%氨水(32%), 洗脱液B：乙腈；梯度：0.00–0.50 min 11%B(40->70mL/min), 0.51–5.50 min 22-37%B (70mL/min), DAD扫描：210-400 nm
分析HPLC方法：仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEHC18 1.7 µm, 50x2.1mm；洗脱液A：水+ 0.2 Vol-%氨水(32%), 洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99%B, 1.6-2.0 min 99%B；流速0.8 mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
Figure 410725DEST_PATH_IMAGE599
标题化合物(20 mg)通过制备型手性HPLC分离成立体异构体以得到立体异构体1(8 mg, 参见实施例5)和立体异构体2 (8 mg, 参见实施例6)。
制备型手性HPLC方法：仪器：Sepiatec：Prep SFC100；柱：Chiralpak ID 5µm250x30mm；洗脱液A：CO2, 洗脱液B：2-丙醇+ 0.4 Vol-%N-乙基乙胺(99%)；等度：29%B；流速100.0 mL/min 温度：40℃；BPR：150巴；MWD @ 254nm
分析型手性HPLC方法：仪器：Agilent：1260, Aurora SFC-Modul；柱：Chiralpak ID 5µm 100x4.6mm；洗脱液A：CO2, 洗脱液B：乙醇；等度：29%B；流速4.0 mL/min；温度：37.5℃；BPR：100巴；MWD @ 254nm。
实施例5
2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立体异构体1)
Figure 833616DEST_PATH_IMAGE600
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例4。通过制备型手性HPLC分离立体异构体(方法参见实施例4)得到标题化合物(8 mg)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例4)：Rt = 3.02 min。
LC-MS (方法1)：Rt = 1.13 min；MS (ESIpos)：m/z = 637 [M+H]+
比旋度(方法O1)：+58.8° (c = 10 mg/mL, DMSO)。
Figure 220735DEST_PATH_IMAGE601
Figure 324958DEST_PATH_IMAGE602
实施例6
2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立体异构体2)
Figure 481132DEST_PATH_IMAGE603
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例4。通过制备型手性HPLC分离立体异构体(方法参见实施例4)得到标题化合物(8 mg)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例4)：Rt = 5.50 min。
LC-MS (方法1)：Rt = 1.14 min；MS (ESIpos)：m/z = 637 [M+H]+
比旋度(方法O1)：–43.0° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 278187DEST_PATH_IMAGE604
Figure 949340DEST_PATH_IMAGE605
实施例7
(rac)-4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
Figure 122832DEST_PATH_IMAGE606
向(rac)-4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)-丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体33, 170 mg)于四氢呋喃(4 mL)中的溶液中加入氢氧化锂水溶液(500 µL, 1.0 M, 500 µmol)和500 µL 乙醇，并将混合物在70℃在密封管中搅拌72小时。加入另外的氢氧化锂水溶液(500 µL, 1.0 M, 500 µmol)并将搅拌在70℃持续2天。加入另外的氢氧化锂水溶液(250 µL, 1.0 M, 250 µmol)并将搅拌在70℃持续1天，在室温持续5天并在70℃持续1天。将混合物用水稀释并使用柠檬酸的含水饱和溶液酸化直到pH值已经达到3-4。将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层使用耐水过滤器干燥并在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以得到标题化合物(92.0 mg)。
Figure 101470DEST_PATH_IMAGE608
将标题化合物(80 mg)通过制备型手性HPLC分离成对映异构体以得到对映异构体1 (13 mg, 参见实施例8)和对映异构体2 (7.8 mg, 参见实施例9)。
制备型手性HPLC方法：
仪器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario 4000,柱：Chiralpak IG 5µ 250x30mm；洗脱液A：己烷+ 0.1 Vol-%N-乙基乙胺(99%)；洗脱液B：2-丙醇；等度75%A + 25%B；流速40.0 mL/min；UV 254 nm
分析型手性HPLC方法：
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IG 3µ 100x4,6mm；洗脱液A：己烷+ 0.1Vol-%N-乙基乙胺(99%)；洗脱液B：2-丙醇；梯度：20 – 50%B（在7 min内）；流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD 254 nm
实施例8
4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1)
Figure 197602DEST_PATH_IMAGE609
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例7。通过制备型手性HPLC分离对映异构体(方法参见实施例7)得到标题化合物(13 mg)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例7)：Rt = 2.38 min。
LC-MS (方法2)：Rt = 0.89 min；MS (ESIpos)：m/z = 655 [M+H]+
比旋度(方法O1)：+62.2 ° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 971523DEST_PATH_IMAGE610
实施例9
4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体2)
Figure 102290DEST_PATH_IMAGE611
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例7。通过制备型手性HPLC分离对映异构体(方法参见实施例7)得到标题化合物(7.8 mg)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例7)：Rt = 3.88 min。
LC-MS (方法2)：Rt = 0.88 min；MS (ESIpos)：m/z = 655 [M+H]+
比旋度(方法O1)：–62.0 ° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 241147DEST_PATH_IMAGE612
实施例10
(rac)-3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
Figure 824575DEST_PATH_IMAGE613
向(rac)-3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体36, 390 mg)于四氢呋喃(4 mL)中的溶液中加入氢氧化锂水溶液(1.1 mL, 1.0 M, 1.1 mmol)和500 µL乙醇，并将混合物在70℃在密封管中搅拌72小时。加入另外的氢氧化锂水溶液(1.1 mL, 1.0 M, 1.1 mmol)并将搅拌在70℃持续2天。加入再一部分的另外的氢氧化锂水溶液(550 µL, 1.0 M, 550 µmol)并将搅拌在70℃持续1天，在室温持续5天并最后在70℃持续1天。将混合物用水稀释并使用柠檬酸的含水饱和溶液酸化直到pH值达到3-4，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层使用耐水过滤器干燥并在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以得到标题化合物(148 mg)。
Figure 74291DEST_PATH_IMAGE614
将标题化合物(135 mg)通过制备型手性HPLC分离成对映异构体以得到对映异构体1 (25 mg, 参见实施例11)和对映异构体2 (23 mg, 参见实施例12)。
制备型手性HPLC方法：
仪器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario 4000,柱：Chiralpak IG 5µ 250x30mm；洗脱液A：己烷+ 0.1 Vol-%N-乙基乙胺(99%)；洗脱液B：乙醇；等度60%A + 40%B ；流速50.0 mL/min；UV 254 nm。
分析型手性HPLC方法：
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IG 3µ 100x4,6mm；洗脱液A：己烷+ 0.1Vol-%N-乙基乙胺(99%)；洗脱液B：乙醇；梯度：20 – 50%B（在7 min内）；流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD 254 nm。
实施例11
3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺盐(对映异构体1)
Figure 59564DEST_PATH_IMAGE615
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例10。通过制备型手性HPLC分离对映异构体(方法参见实施例10)得到标题化合物(25 mg)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例10)：Rt = 6.67 min。
LC-MS (方法2)：Rt = 0.89 min；MS (ESIpos)：m/z = 669 [M+H]+
比旋度(方法O1)：+52.3 ° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 667525DEST_PATH_IMAGE616
实施例12
3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺盐(对映异构体2)
Figure 738250DEST_PATH_IMAGE617
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例10。通过制备型手性HPLC分离对映异构体(方法参见实施例10)得到标题化合物(23 mg)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例10)：Rt = 7.62 min。
LC-MS (方法2)：Rt = 0.89 min；MS (ESIpos)：m/z = 669 [M+H]+
比旋度(方法O1)：–58.4 ° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 791656DEST_PATH_IMAGE618
实施例13
(rac)-4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
Figure 631436DEST_PATH_IMAGE619
向于反应容器中的(rac)-4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4’,3’：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体39, 770 mg, 1.10 mmol)于四氢呋喃(7 mL)中的溶液中加入氢氧化锂水溶液(2.2 mL, 1.0 M, 2.2 mmol)和乙醇(700 µL)，并将混合物在70℃在密封管中搅拌23小时。加入另外的氢氧化锂水溶液(1.1 mL, 1.0 M, 1.1 mmol)并将搅拌在70℃持续3天。将混合物用水稀释，使用柠檬酸的含水饱和溶液酸化直到pH值达到3-4，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层使用耐水过滤器干燥并在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以得到标题化合物(515 mg, 69%收率)。
Figure 112096DEST_PATH_IMAGE620
Figure 466854DEST_PATH_IMAGE621
标题化合物(500 mg)通过制备型手性HPLC分离成对映异构体以得到对映异构体1(177 mg, 参见实施例14)和对映异构体2 (178 mg, 参见实施例15)。
制备型手性HPLC方法：
仪器：Sepiatec：Prep SFC100；柱：Chiralpak IG 5µm 250x30mm；洗脱液A：CO2, 洗脱液B：2-丙醇+ 0.4 Vol-%N-乙基乙胺(99%)；等度：25%B；流速100.0 mL/min 温度：40℃；BPR：120巴；MWD @ 220nm。
分析型手性HPLC方法：
仪器：Agilent：1260, Aurora SFC-Modul；柱：Chiralpak IG 5µm 100x4.6mm；洗脱液A：CO2, 洗脱液B：2-丙醇+ 0.2 Vol-%N-乙基乙胺(99%)；等度：30%B；流速4.0 mL/min；温度：37.5℃；BPR：100巴；MWD @ 220nm。
实施例14
4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体1)
Figure 323952DEST_PATH_IMAGE622
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例13。通过制备型手性HPLC分离对映异构体(方法参见实施例13)得到标题化合物(177 mg)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例13)：Rt = 1.51 min。
将该化合物通过使用硅胶的快速色谱法进一步纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以得到标题化合物(140 mg)。
LC-MS (方法2)：Rt = 0.90 min；MS (ESIpos)：m/z = 671 [M+H]+
比旋度(方法O1)：+58.6 ° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 18238DEST_PATH_IMAGE623
实施例15
4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体2)
Figure 669799DEST_PATH_IMAGE624
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例13。通过制备型手性HPLC分离对映异构体(方法参见实施例13)得到标题化合物(178 mg)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例13)：Rt = 2.73 min。
将该化合物通过使用硅胶的快速色谱法进一步纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以得到标题化合物(120 mg)。
LC-MS (方法2)：Rt = 0.90 min；MS (ESIpos)：m/z = 671 [M+H]+
比旋度(方法O1)：–52.6 ° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 715116DEST_PATH_IMAGE625
实施例16
(rac)-4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
Figure 110325DEST_PATH_IMAGE626
向(rac)-4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4’,3’：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]-吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体50, 96.7 mg, 135 µmol)于四氢呋喃(2 mL)和乙醇(1 mL)的混合物中的溶液中加入氢氧化锂水溶液(270 µL, 1.0 M, 270 µmol)，并将混合物在65℃搅拌过夜。加入另外200 µL 氢氧化锂水溶液(1 M)，并将搅拌在65℃持续18小时。将混合物在减压下浓缩并将残余物用水稀释并使用柠檬酸的含水饱和溶液酸化。将混合物用四氢呋喃萃取并将合并的有机层在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以得到标题化合物(68.2 mg, 73%收率)。
Figure 721435DEST_PATH_IMAGE627
将标题化合物(63 mg)通过制备型手性HPLC分离成对映异构体以得到对映异构体1 (21 mg, 参见实施例17)和对映异构体2 (27 mg, 参见实施例18)。
制备型手性HPLC方法：
仪器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario 4000,柱：Chiralpak IG 5µ 250x30mm；洗脱液A：己烷+ 0.1 Vol-%N-乙基乙胺(99%)；洗脱液B：乙醇；等度：60%A+40%B；流速50.0 mL/min；UV 254 nm。
分析型手性HPLC方法：
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IG 3µ 100x4,6mm；洗脱液A：己烷+ 0.1Vol-%N-乙基乙胺(99%)；洗脱液B：乙醇；等度：60%A+40%B；流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD254 nm。
实施例17
4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(对映异构体1)
Figure 809477DEST_PATH_IMAGE628
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例16。通过制备型手性HPLC分离对映异构体(方法参见实施例16)得到标题化合物(21 mg)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例16)：Rt = 1.88 min。
LC-MS (方法1)：Rt = 1.21 min；MS (ESIpos)：m/z = 689 [M+H]+
比旋度(方法O1)：+40.7 ° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 76510DEST_PATH_IMAGE629
实施例18
4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体2)
Figure 9831DEST_PATH_IMAGE630
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例16。通过制备型手性HPLC分离对映异构体(方法参见实施例16)得到标题化合物(27 mg)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例16)：Rt = 4.17 min。
LC-MS (方法1)：Rt = 1.21 min；MS (ESIpos)：m/z = 689 [M+H]+
比旋度(方法O1)：–50.8 ° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 678710DEST_PATH_IMAGE631
实施例19
(rac)-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
Figure 999970DEST_PATH_IMAGE632
向(rac)-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4’,3’：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]-吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体42, 470 mg)于5 mL THF中的溶液中加入氢氧化锂水溶液(1.3mL, 1.0 M, 1.3 mmol)和乙醇(500 µL)，并将混合物在70℃在密封管中搅拌23小时。加入另一部分氢氧化锂水溶液(1.3 mL；1.0 M)，并将搅拌在70℃持续24小时。加入又另外一部分氢氧化锂水溶液(1.3 mL；1 M)，并将搅拌在70℃持续48小时。将混合物用水稀释并使用柠檬酸的含水饱和溶液酸化直到pH值达到3-4，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层使用耐水过滤器干燥并在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以得到标题化合物(173 mg)。
Figure 488720DEST_PATH_IMAGE633
Figure 491311DEST_PATH_IMAGE634
将标题化合物(166 mg)通过制备型手性HPLC分离成对映异构体以得到对映异构体1 (62 mg, 参见实施例20)和对映异构体2 (60 mg, 参见实施例21)。
制备型手性HPLC方法：
仪器：PrepCon Labomatic HPLC；柱：YMC Amylose SA 5µ 250x30；洗脱液A：己烷+0.1%N-乙基乙胺；洗脱液B：乙醇；梯度：20->50%B（在20min内）；流速：40 mL/min；温度：25℃；UV：254 nm
分析型手性HPLC方法：
仪器：Agilent 1260 HPLC；柱：YMC Amylose SA 3µ 100x4.6；洗脱液A：己烷+ 0.1%N-乙基乙胺；洗脱液B：乙醇；梯度：20->50%B（在7min内）；流速：1.4 mL/min；温度：25℃；UV：254 nm
实施例20
4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(对映异构体1)
Figure 14696DEST_PATH_IMAGE635
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例19。通过制备型手性HPLC分离对映异构体(方法参见实施例19)得到标题化合物(62 mg)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例19)：Rt = 1.48 min。
LC-MS (方法1)：Rt = 1.14 min；MS (ESIneg)：m/z = 671 [M–H]–
比旋度(方法O1)：+60.1 ° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 178961DEST_PATH_IMAGE636
实施例21
4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体2)
Figure 264596DEST_PATH_IMAGE637
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例19。通过制备型手性HPLC分离对映异构体(方法参见实施例19)得到标题化合物(60 mg)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例19)：Rt = 3.37 min。
LC-MS (方法1)：Rt = 1.14 min；MS (ESIneg)：m/z = 671 [M–H]–
比旋度(方法O1)：–69.6 ° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 805299DEST_PATH_IMAGE638
实施例22
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
Figure 183191DEST_PATH_IMAGE639
向(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并-[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体55, 410 mg)于四氢呋喃(10 mL)和乙醇(4 mL)的混合物中的溶液中加入氢氧化锂水溶液(1.1 mL, 1.0 M, 1.1 mmol)，并将混合物在70℃搅拌过夜。加入另外的氢氧化锂水溶液(300 µL；1.0 M)，并将搅拌在70℃持续72小时。将混合物在减压下浓缩，并将残余物用水稀释并使用柠檬酸的含水饱和溶液酸化。将混合物用THF和乙酸乙酯的混合物萃取并将合并的有机层在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以得到235 mg标题化合物。
Figure 783936DEST_PATH_IMAGE640
将标题化合物(226 mg)通过制备型手性HPLC分离成对映异构体以得到对映异构体1 (108 mg, 参见实施例23)和对映异构体2 (98 mg, 参见实施例24)。
制备型手性HPLC方法：
仪器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario 4000,柱：Chiralpak IG 5µ 250x30mm；洗脱液A：己烷+ 0.1 Vol-%N-乙基乙胺(99%)；洗脱液B：乙醇；等度：70%A+30%B；流速50.0 mL/min；UV 254 nm。
分析型手性HPLC方法：
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IG 3µ 100x4,6mm；洗脱液A：己烷+ 0.1Vol-%N-乙基乙胺(99%)；洗脱液B：乙醇；等度70%A+30%B；流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD254 nm。
实施例23
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(对映异构体1)
Figure 247279DEST_PATH_IMAGE641
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例22。通过制备型手性HPLC分离对映异构体(方法参见实施例22)得到标题化合物(108 mg)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例22)：Rt = 1.31 min。
LC-MS (方法1)：Rt = 1.20 min；MS (ESIpos)：m/z = 703 [M+H]+
比旋度(方法O1)：+44.1 ° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 591672DEST_PATH_IMAGE642
实施例24
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(对映异构体2)
Figure 886387DEST_PATH_IMAGE643
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例22。通过制备型手性HPLC分离对映异构体(方法参见实施例22)得到标题化合物(98 mg)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例22)：Rt = 2.51 min。
LC-MS (方法1)：Rt = 1.18 min；MS (ESIpos)：m/z = 703 [M+H]+
比旋度(方法O1)：–41.3 ° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 392455DEST_PATH_IMAGE644
实施例25
(rac)-4-氯-15-乙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
Figure 608673DEST_PATH_IMAGE645
向(rac)-4-氯-15-乙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体59, 345 mg)于四氢呋喃(4 mL)和乙醇(400 µL)的混合物中的溶液中加入氢氧化锂水溶液(840 µL, 1.0 M, 840 µmol)，并将混合物在70℃搅拌22小时。加入另外的氢氧化锂水溶液(420 µL, 1.0 M)并将搅拌在70℃持续48小时。将混合物用水稀释并使用柠檬酸的含水饱和溶液酸化。将水层用乙酸乙酯萃取并将合并的有机层使用耐水过滤器干燥并在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)。将接收的物质通过制备型HPLC再次纯化(方法P3)以得到162 mg标题化合物。
Figure 491178DEST_PATH_IMAGE646
Figure 843662DEST_PATH_IMAGE647
实施例26
(rac)-4-氯-15-(2-羟基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
Figure 582948DEST_PATH_IMAGE648
向(rac)-4-氯-15-(2-羟基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体66, 58.0 mg)于四氢呋喃(2 mL)和乙醇(1 mL)的混合物中的溶液中加入氢氧化锂水溶液(180 µL, 1.0 M, 180 µmol)，并将混合物在70℃搅拌过夜。加入另外的氢氧化锂水溶液(50 µL, 1.0 M)并将搅拌在70℃持续72小时。在另一次制备中，向(rac)-4-氯-15-(2-羟基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体66, 116 mg, 184 µmol)于四氢呋喃(2 mL)和乙醇(1 mL)的混合物中的另一溶液中加入氢氧化锂水溶液(370 µL, 1.0 M, 370 µmol)，并将混合物在70℃搅拌过夜。加入另外的氢氧化锂水溶液(100 µL, 1.0 M)并将搅拌在70℃持续72小时。将两次制备的合并的批次浓缩。将残余物用水稀释并使用柠檬酸的含水饱和溶液中和。将水层用THF和乙酸乙酯的混合物萃取并将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以得到101 mg标题化合物。
Figure 20882DEST_PATH_IMAGE649
实施例27
(rac)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-15-(三氟甲基)-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
Figure 707079DEST_PATH_IMAGE650
将(rac)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-15-(三氟甲基)-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体70, 1.72 g, 51 %纯度)如实施例26的制备所述的方式反应以提供标题化合物，95%纯度：238 mg。
Figure 914069DEST_PATH_IMAGE651
Figure 27519DEST_PATH_IMAGE652
实施例28
(rac)-4-氯-15-环丙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
Figure 15066DEST_PATH_IMAGE653
将(rac)-4-氯-15-环丙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体74, 450 mg, 90 %纯度, 647 µmol)如实施例26的制备所述的方式反应以提供标题化合物，99%纯度：254 mg。
Figure 239374DEST_PATH_IMAGE654
Figure 566450DEST_PATH_IMAGE655
实施例29
(+)-4-氯-15-乙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1)
Figure 850801DEST_PATH_IMAGE656
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例25。通过制备型手性HPLC分离对映异构体得到标题化合物(55 mg)。
制备型手性HPLC方法：
仪器：Sepiatec：Prep SFC100；柱：Chiralpak IG 5 µm 250x30 mm；洗脱液A：CO2, 洗脱液B：2-丙醇+ 0.4 Vol-%二乙基胺(99 %)；等度：24 %B；流速100.0 mL/min 温度：40℃；BPR：150 巴；MWD @ 220 nm。
分析型手性HPLC方法：
仪器：Agilent：1260, Aurora SFC-Modul；柱：Chiralpak IG 5 µm 100x4.6 mm；洗脱液A：CO2, 洗脱液B：2-丙醇+ 0.2 Vol-%二乙基胺(99 %)；等度：24 %B；流速4.0 mL/min；温度：37.5℃；BPR：100 巴；MWD @ 254nm
分析型手性HPLC：Rt = 1.66 min。
LC-MS (方法2)：Rt = 0.94 min；MS (ESIpos)：m/z = 586 [M+H]+
比旋度(方法O1)：55.6° (c = 10 mg/mL, DMSO)。
Figure 997749DEST_PATH_IMAGE657
Figure 25748DEST_PATH_IMAGE658
实施例30
(-)-4-氯-15-乙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体2)
Figure 771112DEST_PATH_IMAGE659
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例25。通过制备型手性HPLC分离对映异构体(方法参见实施例29)得到标题化合物(58 mg)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例29)：Rt = 7.09 min。
LC-MS (方法2)：Rt = 0.94 min；MS (ESIpos)：m/z = 586 [M+H]+
比旋度(方法O1)：–47.6° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 226364DEST_PATH_IMAGE660
Figure 126187DEST_PATH_IMAGE661
实施例31
(+)-4-氯-15-(2-羟基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体1)
Figure 692297DEST_PATH_IMAGE662
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例26。通过制备型手性HPLC分离对映异构体得到标题化合物(34.2 mg)。
制备型手性HPLC方法：
仪器：Sepiatec：Prep SFC100；柱：Chiralpak IG 5 µm 250x30 mm；洗脱液A：CO2, 洗脱液B：乙醇 + 0.2 Vol-%氨水(32 %)；等度：25 %B；流速100.0 mL/min 温度：40℃；BPR：150 巴；UV：220 nm。
分析型手性HPLC方法：
仪器：Agilent：1260, Aurora SFC-Modul；柱：Chiralpak IG 5 µm 100x4.6 mm；洗脱液A：CO2, 洗脱液B：乙醇 + 0.1 Vol-%氨水(32 %)；等度：25 %B；流速4.0 mL/min；温度：37.5℃；BPR：100 巴；UV 254 nm
分析型手性HPLC：Rt = 2.01 min。
LC-MS (方法1)：Rt = 1.39 min；MS (ESIpos)：m/z = 602 [M+H]+
比旋度(方法O1)：+48.1° (c = 10 mg/mL, DMSO)。
Figure 728387DEST_PATH_IMAGE663
实施例32
(-)-4-氯-15-(2-羟基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体2)
Figure 416857DEST_PATH_IMAGE664
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例26。通过制备型手性HPLC分离对映异构体(方法参见实施例31)得到标题化合物(33.5 mg)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例31)：Rt = 3.12 min。
LC-MS (方法1)：Rt = 1.38 min；MS (ESIpos)：m/z = 602 [M+H]+
比旋度(方法O1)：-43.2° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 538397DEST_PATH_IMAGE665
实施例33
(+)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-15-(三氟甲基)-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1)
Figure 908198DEST_PATH_IMAGE666
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例27。通过制备型手性HPLC分离对映异构体得到标题化合物(84.5 mg)。
制备型手性HPLC方法：
仪器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario 4000,柱：Amylose SA 5 µ 250x30 mm；洗脱液A：己烷+ 0.1 Vol-%二乙基胺(99 %)；洗脱液B：2-丙醇；梯度：10-50 %B(在9 min内)，然后等度50 %B；流速40.0 mL/min；UV 254 nm
分析型手性HPLC方法：
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Amylose SA 3 µ 100x4.6 mm；洗脱液A：己烷+ 0.1Vol-%二乙基胺(99 %)；洗脱液B：2-丙醇；梯度：20-50 %B（在7 min内）；流速1.4 mL/min；温度：25℃；UV：254 nm
分析型手性HPLC：Rt = 1.49 min。
LC-MS (方法2)：Rt = 1.03 min；MS (ESIpos)：m/z = 640 [M+H]+
比旋度(方法O1)：+40.9° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 64373DEST_PATH_IMAGE667
Figure 861428DEST_PATH_IMAGE668
实施例34
(-)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-15-(三氟甲基)-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体2)
Figure 532580DEST_PATH_IMAGE669
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例27。通过制备型手性HPLC分离对映异构体(方法参见实施例33)得到标题化合物(79.7 mg)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例33)：Rt = 4.17 min。
LC-MS (方法1)：Rt = 1.66 min；MS (ESIpos)：m/z = 640 [M+H]+
比旋度(方法O1)：-38.3° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 440494DEST_PATH_IMAGE670
实施例35
(+)-4-氯-15-环丙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸N -乙基乙胺盐(对映异构体1)
Figure 451175DEST_PATH_IMAGE671
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例28。通过制备型手性HPLC分离立体异构体得到标题化合物(91 mg)。
制备型手性HPLC方法：
仪器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario 4000,柱：Amylose SA 5 µ 250x30 mm；洗脱液A：己烷+ 0.1 Vol-%二乙基胺(99 %)；洗脱液B：2-丙醇；梯度：20-50 %B(在7 min内)，然后等度50 %B；流速40.0 mL/min；UV 254 nm
分析型手性HPLC方法：
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Amylose SA 3 µ 100x4.6 mm；洗脱液A：己烷+ 0.1Vol-%二乙基胺(99 %)；洗脱液B：2-丙醇；梯度：20-50 %B（在7 min内）；流速1.4 mL/min；温度：25℃；UV：254 nm
分析型手性HPLC：Rt = 1.48 min。
LC-MS (方法2)：Rt = 0.96 min；MS (ESIpos)：m/z = 598 [M+H]+
比旋度(方法O1)：+49.0° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 419131DEST_PATH_IMAGE672
Figure 515263DEST_PATH_IMAGE673
实施例36
(-)-4-氯-15-环丙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸N -乙基乙胺盐(对映异构体2)
Figure 289184DEST_PATH_IMAGE674
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例28。通过制备型手性HPLC分离对映异构体(方法参见实施例35)得到标题化合物(87.7 mg)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例35)：Rt = 5.51 min。
LC-MS (方法2)：Rt = 0.97 min；MS (ESIpos)：m/z = 598 [M+H]+
比旋度(方法O1)：-49.7° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 419951DEST_PATH_IMAGE675
Figure 558808DEST_PATH_IMAGE676
实施例37
(rac)-4-氯-(15-rac)-(2-甲氧基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
Figure 876657DEST_PATH_IMAGE677
将(Rac)-4-氯-(15-rac)-(2-甲氧基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体75, 22.0 mg)溶于2 mL 四氢呋喃和1 mL 乙醇的混合物，加入氢氧化锂水溶液(68 µL, 1.0 M, 68 µmol)并将混合物在60℃搅拌过夜。加入氢氧化锂水溶液(50 µL, 1.0 M, 50 µmol)并将混合物在70℃搅拌72 小时。将反应混合物在减压下浓缩，将残余物用水稀释并使用柠檬酸水溶液中和。将混合物在减压下浓缩至其体积的一半并将沉淀物通过过滤分离，用水洗涤并干燥以得到13.3 mg标题化合物。
Figure 391952DEST_PATH_IMAGE678
Figure 938078DEST_PATH_IMAGE679
实施例38
(rac)-4-氯-(15-rac)-环丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
Figure 247836DEST_PATH_IMAGE680
将(Rac)-4-氯-(15-rac)-环丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体79, 605 mg)溶于7 mL 四氢呋喃和700 µL 乙醇的混合物，加入氢氧化锂溶液(1.8 mL, 1.0 M于水中, 1.8 mmol)并将混合物在70℃搅拌72 小时。加入氢氧化锂溶液(0.9 mL, 1.0 M于水中, 0.9 mmol)并将混合物在70℃搅拌48 小时。加入水并将混合物用柠檬酸饱和水溶液调节至3-4的pH值并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层通过耐水过滤器过滤并在减压下浓缩。将残余物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以提供505 mg标题化合物。
Figure 52981DEST_PATH_IMAGE681
Figure 106388DEST_PATH_IMAGE682
标题化合物(505 mg)通过制备型手性HPLC分离成对映异构体以得到对映异构体1(206 mg, 参见实施例39)和对映异构体2 (160 mg, 参见实施例40)。
制备型手性HPLC方法：
仪器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario 4000,柱：Chiralpak IE 5 µ 250x30 mm；洗脱液A：己烷+ 0.1 Vol-%二乙基胺(99 %)；洗脱液B：乙醇,梯度：20-50 %B(在11 min内)；流速40 mL/min；UV 254 nm
分析型手性HPLC方法：
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IE 3 µ 100x4.6 mm；洗脱液A：己烷+ 0.1Vol-%二乙基胺(99 %), 洗脱液B：乙醇 梯度：20-50 %B, 7 min；流速1.4 mL/min；温度：25℃；UV 254 nm
实施例39
(+)-4-氯-15-环丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1)
Figure 946168DEST_PATH_IMAGE683
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例38。通过制备型手性HPLC分离对映异构体(方法参见实施例38)得到标题化合物(206 mg)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例38)：Rt = 3.08 min。
LC-MS (方法2)：Rt = 1.00 min；MS (ESIpos)：m/z = 630 [M+H]+
比旋度(方法O1)：+40.5° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 489145DEST_PATH_IMAGE684
实施例40
(-)-4-氯-15-环丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体2)
Figure 47165DEST_PATH_IMAGE685
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例38。通过制备型手性HPLC分离对映异构体(方法参见实施例38)得到标题化合物(160 mg)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例38)：Rt = 4.25 min。
LC-MS (方法2)：Rt = 0.98 min；MS (ESIpos)：m/z = 630 [M+H]+
比旋度(方法O1)：-41.0° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 638683DEST_PATH_IMAGE686
实施例41
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-rac)-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
Figure 598549DEST_PATH_IMAGE687
将(Rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-rac)-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体87, 380 mg)溶于10 mL 四氢呋喃和3 mL 乙醇的混合物，加入氢氧化锂水溶液(1.7 mL, 1.0 M, 1.7 mmol)并将混合物在60℃搅拌过夜。加入氢氧化锂水溶液(500 µL, 1.0 M, 500 µmol)并将混合物在60℃搅拌16 小时。将混合物浓缩，用水稀释，通过加入柠檬酸饱和水溶液调节至pH 7并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以提供237 mg标题化合物。
Figure 250110DEST_PATH_IMAGE688
Figure 92164DEST_PATH_IMAGE689
标题化合物(237 mg)通过制备型手性HPLC分离成对映异构体以得到对映异构体1(69.7 mg, 参见实施例42)和对映异构体2 (54.8 mg, 参见实施例43)。
制备型手性HPLC方法：
仪器：Sepiatec：Prep SFC100；柱：Chiralpak IG 5 µ 250x30 mm；洗脱液A：CO2；洗脱液B：2-丙醇+ 0.4 %二乙基胺(99 %)；等度：25 %B；流速：100 mL/min；温度：40℃；BPR：150巴；UV：254 nm
分析型手性HPLC方法：
仪器：Agilent：1260, Aurora SFC-Modul；柱：Chiralpak IG 5 µ 100x4.6 mm；洗脱液A：CO2；洗脱液B：2-丙醇+ 0.2 %二乙基胺(99 %)；等度：25 %B；流速：4 mL/min；温度：40℃；BPR：150 巴；UV：254 nm
实施例42
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1)
Figure 487374DEST_PATH_IMAGE690
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例41。通过制备型手性HPLC分离对映异构体(方法参见实施例41)得到标题化合物(69.7 mg)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例41)：Rt = 1.36 min。
LC-MS (方法1)：Rt = 1.59 min；MS (ESIpos)：m/z = 646 [M+H]+
比旋度(方法O1)：+48.9° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 301746DEST_PATH_IMAGE691
实施例43
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺盐(对映异构体2)
Figure 124208DEST_PATH_IMAGE692
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例41。通过制备型手性HPLC分离对映异构体(方法参见实施例41)得到标题化合物(54.8 mg)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例41)：Rt = 3.05 min。
LC-MS (方法1)：Rt = 1.59 min；MS (ESIpos)：m/z = 646 [M+H]+
比旋度(方法O1)：-48.7° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 391242DEST_PATH_IMAGE693
实施例44
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-rac)-(2-羟基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
Figure 590142DEST_PATH_IMAGE694
将(Rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-rac)-(2-羟基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体86, 300 mg, 453 µmol)溶于10 mL 四氢呋喃和3 mL 乙醇的混合物，加入氢氧化锂的溶液(1.4 mL, 1.0 M, 于水中，1.4 mmol)并将混合物在60℃搅拌72 小时。将反应混合物浓缩，用水稀释并用柠檬酸饱和水溶液中和。将沉淀通过过滤分离以得到256 mg (85%收率)标题化合物。
Figure 321337DEST_PATH_IMAGE695
将标题化合物(256 mg)通过制备型手性HPLC分离成对映异构体以得到对映异构体1 (71.6 mg, 参见实施例45)和对映异构体2 (90.9 mg, 参见实施例46)。
制备型手性HPLC方法：
仪器：Sepiatec：Prep SFC100；柱：Chiralpak IG 5 µ 250x30 mm；洗脱液A：CO2；洗脱液B：乙醇 + 0.2 Vol-%氨水(32 %)；等度：20 %B；流速：100 mL/min；温度：40℃；BPR：150巴；UV：220 nm；
分析型手性HPLC方法：
仪器：Agilent：1260, Aurora SFC-Modul；柱：Chiralpak IG 5 µ 100x4.6 mm；洗脱液A：CO2；洗脱液B：乙醇 + 0.1 Vol-%氨水(32 %)；等度：20 %B；流速：4 mL/min；温度：37.5℃；BPR：100 巴；UV：220 nm
实施例45
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-羟基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体1)
Figure 314701DEST_PATH_IMAGE696
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例44。通过制备型手性HPLC分离对映异构体(方法参见实施例44)得到标题化合物(71.6 mg)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例44)：Rt = 2.75 min。
LC-MS (方法1)：Rt = 1.44 min；MS (ESIpos)：m/z = 634 [M+H]+
比旋度(方法O1)：+32.2° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 69031DEST_PATH_IMAGE697
Figure 71622DEST_PATH_IMAGE698
实施例46
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-羟基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体2)
Figure 595007DEST_PATH_IMAGE699
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例44。通过制备型手性HPLC分离对映异构体(方法参见实施例44)得到标题化合物(90.9 mg)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例44)：Rt = 4.06 min。
LC-MS (方法1)：Rt = 1.43 min；MS (ESIpos)：m/z = 634 [M+H]+
比旋度(方法O1)：-28.1° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 323054DEST_PATH_IMAGE700
Figure 564679DEST_PATH_IMAGE701
实施例47
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15R)-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
Figure 105382DEST_PATH_IMAGE702
将4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15R)-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体129, 2.69 g, 3.68 mmol)提供在37 mL 四氢呋喃中，加入18mL乙醇和氢氧化锂于水中的溶液(18.4 mL, 1.0 M, 18.4 mmol)并将混合物在70℃在氩气气氛下搅拌23 小时。加入柠檬酸一水合物(1.31 g, 6.25 mmol)并将混合物在室温搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩并将残余物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)。
将4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15R)-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体129, 3.64 g, 4.73 mmol)提供在50 mL 四氢呋喃中，加入25 mL乙醇和氢氧化锂于水中的溶液(25.0 mL, 1.0 M, 25.0 mmol)并将混合物在70℃在氩气气氛下搅拌23 小时。加入柠檬酸一水合物(1.78 g, 8.46 mmol)并将混合物在室温搅拌1 小时。将混合物在减压下浓缩并将残余物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)。所得物质与第一次制备的物质合并并通过使用硅胶的快速色谱法进一步纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以提供4.01 g标题化合物。
比旋度(方法O1)：+46.3° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 483274DEST_PATH_IMAGE703
实施例48
(15R)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺盐
Figure 84019DEST_PATH_IMAGE704
25.5 mg实施例47的副产物(90%纯度, 1%收率)，实验程序参见实施例47。
4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15R)-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(2.72 g, 3.82 mmol)通过制备型手性HPLC纯化(方法参见下面)以提供25.5 mg单一立体异构体#2 (作为副产物)。
制备型手性HPLC方法：
Labomatic HD3000, AS-3000, Labcol Vario 4000 Plus, Knauer DAD 2600；柱：YMC-三art C18 5µ 150x50mm；洗脱液A：水+ 0.2 Vol-%氨/水(32%), 洗脱液B：甲醇，洗脱液C：甲醇+ 10 Vol-%氨/水(32%)；梯度：0.00–1.00 min 50%B / 4%C (75->150mL/min),1.00–5.50 min 50-68%B / 4%C (150mL/min), 5.50–8.30 min 91%B / 4%C (150mL/min)；DAD @ 220 nm
分析型手性HPLC方法：
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm,50x2.1mm；洗脱液A：水+ 0.2 Vol-%氨/水(32%), 洗脱液B：甲醇；梯度：0-4.5 min 1-99%B,4.5-5.0 min 99%B；流速0.8 ml/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400 nm
分析型手性HPLC (方法参见实施例48)：Rt = 2.98min。
Figure 609679DEST_PATH_IMAGE705
Figure 954072DEST_PATH_IMAGE706
实施例49
(rac)-3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-rac)-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
Figure 186470DEST_PATH_IMAGE707
将(Rac)-3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-rac)-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体96, 790 mg, 1.11 mmol)提供在8 mL THF、800 µL乙醇的混合物中并加入氢氧化锂的溶液(2.2 mL, 1.0 M于水中, 2.20 mmol)并将混合物在70℃在密封管中搅拌96 小时。加入氢氧化锂(2.2 mL, 1.0 M于水中, 2.20 mmol)并将混合物在70℃搅拌48 小时。加入氢氧化锂(1.1 mL, 1.0 M于水中, 1.10 mmol)并将混合物在70℃搅拌24 小时。将混合物用水稀释，用柠檬酸饱和水溶液调节至3-4的pH值并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层通过耐水过滤器过滤并在减压下浓缩。将残余物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以得到345 mg标题化合物。
将50 mg标题化合物通过制备型HPLC纯化(方法P2)以提供31.7 mg标题化合物。
Figure 958117DEST_PATH_IMAGE708
将标题化合物(295 mg)通过制备型手性HPLC分离成对映异构体以得到对映异构体1 (71.6 mg, 参见实施例50)和对映异构体2 (99.8 mg, 参见实施例51)。
制备型手性HPLC方法：
仪器：PrepCon Labomatic HPLC；柱：YMC Amylose SA 5 µ 250x30 mm；洗脱液A：己烷+0.1 %二乙基胺；洗脱液B：乙醇；梯度：20-50 %B（在15 min内）；流速：40 mL/min；温度：25℃；UV：254 nm
分析型手性HPLC方法：
仪器：Waters Alliance 2695；柱：YMC Amylose SA 3 µ 100x4.6 mm；洗脱液A：己烷+0.1 %二乙基胺；洗脱液B：乙醇；梯度：20-50 %B（在7 min内）；流速：1.4 mL/min；温度：25℃；UV：254 nm
实施例50
(+)-3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体1)
Figure 908756DEST_PATH_IMAGE709
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例49。通过制备型手性HPLC分离对映异构体(方法参见实施例49)得到标题化合物(71.6 mg)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例49)：Rt = 2.07min。
LC-MS (方法2)：Rt = 0.93 min；MS (ESIpos)：m/z = 687 [M+H]+
比旋度(方法O1)：+61.9° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 791261DEST_PATH_IMAGE710
实施例51
(-)-3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体2)
Figure 206062DEST_PATH_IMAGE711
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例49。通过制备型手性HPLC分离对映异构体(方法参见实施例49)得到标题化合物(99.8 mg)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例49)：Rt = 3.44min。
LC-MS (方法2)：Rt = 0.89 min；MS (ESIpos)：m/z = 687 [M+H]+
比旋度(方法O1)：-57.5° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 148610DEST_PATH_IMAGE712
实施例52
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-rac)-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
Figure 586545DEST_PATH_IMAGE713
将(Rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-rac)-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体100, 979 mg)提供在6 mL THF中，加入600 µL乙醇和氢氧化锂的溶液(2.1 mL, 1.0 M于水中, 2.10 mmol)并将混合物在70℃在密封管中搅拌22 小时。加入氢氧化锂的溶液(2.1 mL, 1.0 M于水中, 2.10 mmol)并将混合物在70℃搅拌48 小时。将混合物用水稀释，用柠檬酸饱和水溶液调节至3-4的pH值并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层通过耐水过滤器过滤并在减压下浓缩。将残余物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)。将所得物质溶于乙酸乙酯并将混合物用水和盐水洗涤，通过耐水过滤器过滤并在减压下浓缩以得到417 mg标题化合物。
Figure 272741DEST_PATH_IMAGE714
Figure 479732DEST_PATH_IMAGE715
标题化合物(417 mg)通过制备型手性HPLC分离成对映异构体以得到对映异构体1(177 mg, 参见实施例53)和对映异构体2 (178 mg, 参见实施例54)。
制备型手性HPLC方法：
仪器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario 4000,柱：Amylose SA 5 µ 250x30 mm；洗脱液A：己烷+ 0.1 Vol-%二乙基胺(99 %)；洗脱液B：乙醇；等度：80 %A+20 %B；流速50.0 mL/min；UV 254 nm
分析型手性HPLC方法：
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Amylose SA 3 µ 100x4.6 mm；洗脱液A：己烷+ 0.1Vol-%二乙基胺(99 %)；洗脱液B：乙醇；等度：80 %A+20 %B；流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD 254 nm
实施例53
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1)
Figure 655498DEST_PATH_IMAGE716
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例52。通过制备型手性HPLC分离对映异构体(方法参见实施例52)得到标题化合物(177 mg)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例52)：Rt = 1.18 min。
LC-MS (方法2)：Rt = 0.94 min；MS (ESIpos)：m/z = 662 [M+H]+
比旋度(方法O1)：+40.7° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 580729DEST_PATH_IMAGE717
实施例54
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体2)
Figure 805037DEST_PATH_IMAGE718
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例52。通过制备型手性HPLC分离对映异构体(方法参见实施例52)得到标题化合物(178 mg)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例52)：Rt = 2.71 min。
LC-MS (方法2)：Rt = 0.95 min；MS (ESIpos)：m/z = 662 [M+H]+
比旋度(方法O1)：-31.1° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 132113DEST_PATH_IMAGE719
实施例55
(rac)-4-氯-(15-rac)-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- 2-羟基丙烷-1,2,3-三甲酸盐
Figure 150884DEST_PATH_IMAGE720
将(Rac)-4-氯-(15-rac)-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体105, 264 mg, 60%纯度, 0.211 mmol)溶于2 mL THF和0.2 mL乙醇并加入氢氧化锂(420 µL, 1.0 M于水中, 420 µmol)并将混合物在70℃在密封管中搅拌23 小时。加入氢氧化锂的溶液(420 µL, 1.0 M于水中, 420 µmol)并将混合物在70℃搅拌96 小时。将混合物用水稀释，用柠檬酸饱和水溶液调节至3-4的pH值并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层通过耐水过滤器过滤并在减压下浓缩。将残余物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以提供69.7 mg标题化合物。
Figure 130122DEST_PATH_IMAGE721
标题化合物(60 mg)通过制备型手性HPLC分离成对映异构体以得到对映异构体1(12.3 mg, 参见实施例56)和对映异构体2 (10.8 mg, 参见实施例57)。
制备型手性HPLC方法：
仪器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario 4000,柱：Amylose SA 5 µ 250x30 mm；洗脱液A：己烷+ 0.1 Vol-%二乙基胺(99 %)；洗脱液B：乙醇；等度：80 %A + 20 %B；流速50.0 mL/min；UV 254 nm
分析型手性HPLC方法：
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Amylose SA 3 µ 100x4.6 mm；洗脱液A：己烷+ 0.1Vol-%二乙基胺(99 %)；洗脱液B：乙醇；等度：80 %A + 20 %B；流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD 254 nm
实施例56
4-氯-15-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1)
Figure 158121DEST_PATH_IMAGE722
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例55。通过制备型手性HPLC分离对映异构体(方法参见实施例55)得到标题化合物(12.3 mg)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例55)：Rt = 1.13 min。
Figure 339704DEST_PATH_IMAGE723
Figure 794956DEST_PATH_IMAGE724
实施例57
4-氯-15-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸N -乙基乙胺盐(对映异构体2)
Figure 429200DEST_PATH_IMAGE725
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例55。通过制备型手性HPLC分离对映异构体(方法参见实施例55)得到标题化合物(10.8 mg)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例55)：Rt = 2.76 min。
Figure 57627DEST_PATH_IMAGE726
Figure 359296DEST_PATH_IMAGE727
实施例58
4-氯-15-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体1)
Figure 985449DEST_PATH_IMAGE728
将来自实施例56的N-乙基乙胺盐通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以得到57.3 mg标题化合物。
Figure 106989DEST_PATH_IMAGE729
实施例59
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-rac)-苯基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
Figure 476790DEST_PATH_IMAGE730
将(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-苯基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体109, 115 mg, 124 µmol)溶于乙醇(0.5 mL)，用氢氧化钠(160 µL, 2.0 M于水中, 310 µmol)处理并将混合物在70℃搅拌16小时。冷却至室温后，加入氯化氢(1 N于水中的溶液)以调节pH至3-4，随后加入水，并将混合物用乙酸乙酯反复地萃取。将合并的有机层通过耐水过滤器过滤并在减压下浓缩。将残余物通过HPLC纯化以提供标题化合物(42mg)。
Figure 695282DEST_PATH_IMAGE731
实施例60
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-rac)-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
Figure 492337DEST_PATH_IMAGE732
将(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-rac)[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体202, 150 mg, 205 µmol)溶于乙醇(820 µL)，用氢氧化钠(260 µL, 2.0 M于水中, 510 µmol)处理并将混合物在70℃搅拌过夜。冷却至室温后，加入1.0 M盐酸水溶液(600µL)。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(10-100%乙腈/水梯度(用0.1%甲酸缓冲))以得到标题化合物(122 mg)。
Figure 101173DEST_PATH_IMAGE733
Figure 9086DEST_PATH_IMAGE734
标题化合物(67.5 mg)通过制备型手性HPLC分离成对映异构体以得到对映异构体1(参见实施例61)和对映异构体2 (27.2 mg, 参见实施例62)。
制备型手性HPLC方法：
仪器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario 4000,柱：Amylose SA 5 µ 250x30 mm；洗脱液A：己烷+ 0.1 Vol-%二乙基胺(99 %)；洗脱液B：2-丙醇；等度：20 %B；流速70.0 mL/min；UV 254 nm
分析型手性HPLC方法：
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Amylose SA 3 µ 100x4.6mm；洗脱液A：己烷+ 0.1Vol-%二乙基胺(99 %)；洗脱液B：2-丙醇；梯度：20-50 %B（在7 min内）；流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD 254 nm
实施例61
4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体1)
Figure 19767DEST_PATH_IMAGE735
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例60。通过制备型手性HPLC(方法参见实施例60)和使用硅胶的快速色谱法(梯度二氯甲烷/乙醇)分离对映异构体得到标题化合物(21.5 mg)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例60)：Rt = 1.42 min。
Figure 987723DEST_PATH_IMAGE736
Figure 146172DEST_PATH_IMAGE737
实施例62
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体2)
Figure 857776DEST_PATH_IMAGE738
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例60。通过制备型手性HPLC分离对映异构体(方法参见实施例60)得到标题化合物(27.2 mg)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例60)：Rt = 2.30 min。
LC-MS (方法2)：Rt = 1.03 min；MS (ESIpos)：m/z = 702 [M+H]+
比旋度(方法O1)：-44.8° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 722964DEST_PATH_IMAGE739
实施例63
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1)
Figure 861821DEST_PATH_IMAGE740
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例62。通过制备型手性HPLC分离对映异构体得到标题化合物(30.6 mg)。
制备型手性HPLC方法：
仪器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario 4000,柱：Amylose SA 5 µ 250x30 mm；洗脱液A：己烷+ 0.1 Vol-%二乙基胺(99 %)；洗脱液B：2-丙醇；等度：80 %A + 20 %B；流速50.0 mL/min；UV 220 nm
分析型手性HPLC方法：
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Amylose SA 3 µ 100x4.6mm；洗脱液A：己烷+ 0.1Vol-%二乙基胺(99 %)；洗脱液B：2-丙醇；梯度：20-50 %B（在7 min内）；流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD 220 nm
分析型手性HPLC：Rt = 1.71 min。
LC-MS (方法1)：Rt = 1.67 min；MS (ESIpos)：m/z = 702 [M+H]+
比旋度(方法O1)：51.2° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 445249DEST_PATH_IMAGE741
实施例64
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体2)
Figure 524326DEST_PATH_IMAGE742
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例62。通过制备型手性HPLC分离对映异构体(方法参见实施例63)得到标题化合物(37.2 mg)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例63)：Rt = 2.37 min。
LC-MS (方法1)：Rt = 1.68 min；MS (ESIpos)：m/z = 702 [M+H]+
比旋度(方法O1)：-53.0° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 244020DEST_PATH_IMAGE743
实施例65
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-rac)-[3-(吗啉-4-基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
Figure 553779DEST_PATH_IMAGE744
将(Rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-rac)-[3-(吗啉-4-基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体114, 440 mg, 590 µmol)提供在4 mL 四氢呋喃中，加入400 µL乙醇和氢氧化锂的溶液(1.2 mL, 1.0 M于水中, 1.20 mmol)并将混合物在70℃在密封管中搅拌23 小时。加入氢氧化锂的溶液(1.2 mL, 1.0 M于水中, 1.20 mmol)并将混合物在70℃搅拌7 天。将混合物用水稀释，用柠檬酸饱和水溶液调节至3-4的pH值并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层通过耐水过滤器过滤并在减压下浓缩。将残余物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以提供293 mg (64 %收率)标题化合物。
Figure 624503DEST_PATH_IMAGE745
Figure 677910DEST_PATH_IMAGE746
通过两次制备型手性HPLC将标题化合物分离成对映异构体以得到对映异构体1(42.6 mg, 参见实施例66)和对映异构体2 (42.2 mg, 参见实施例67)。
制备型手性HPLC 方法1：
仪器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario 4000,柱：Chiralpak IF 5 µ 250x30 mm；洗脱液A：己烷+ 0.1 Vol-%二乙基胺(99 %)；洗脱液B：乙醇；等度：77 %A + 23 %B；流速50.0 mL/min；UV 254 nm
分析型手性HPLC 方法1：
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IF 3 µ 100x4.6 mm；洗脱液A：己烷+ 0.1Vol-%二乙基胺(99 %)；洗脱液B：乙醇；等度：77 %A + 23 %B；流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD 254 nm
制备型手性HPLC 方法2：
仪器：Sepiatec：Prep SFC100；柱：Chiralpak IG 5 µm 250x30 mm；洗脱液A：CO2, 洗脱液B：2-丙醇+ 0.4 Vol-%二乙基胺(99 %)；等度：30 %B；流速100.0 mL/min 温度：40℃；BPR：150 巴；MWD @ 254 nm
分析型手性HPLC 方法2：
仪器：Agilent：1260, Aurora SFC-Modul；柱：Chiralpak IG 5 µm 100x4.6 mm；洗脱液A：CO2, 洗脱液B：2-丙醇+ 0.2 Vol-%二乙基胺(99 %)；等度：30 %B；流速4.0 mL/min；温度：37.5℃；BPR：100 巴；MWD @ 254nm
实施例66
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[3-(吗啉-4-基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体1)
Figure 580007DEST_PATH_IMAGE747
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例65。通过制备型手性HPLC分离对映异构体(方法参见实施例65)得到标题化合物(42.6 mg)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例65)：Rt = 1.29 min。
LC-MS (方法2)：Rt = 0.99 min；MS (ESIpos)：m/z = 717 [M+H]+
比旋度(方法O1)：+37.5° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 60666DEST_PATH_IMAGE748
Figure 618687DEST_PATH_IMAGE749
实施例67
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[3-(吗啉-4-基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体2)
Figure 210205DEST_PATH_IMAGE750
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例65。通过制备型手性HPLC分离对映异构体(方法参见实施例65)得到标题化合物(42.2 mg)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例65)：Rt = 2.38 min。
LC-MS (方法2)：Rt = 0.96 min；MS (ESIpos)：m/z = 717 [M+H]+
比旋度(方法O1)：–31.9° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 904492DEST_PATH_IMAGE751
Figure 821632DEST_PATH_IMAGE752
实施例68
4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-rac)-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(立体异构体的混合物1)
Figure 663686DEST_PATH_IMAGE753
将(Rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-rac)-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体120, 404 mg, 543 µmol)提供在21 mL 四氢呋喃中，加入10.6 mL乙醇和氢氧化锂水溶液(10.9 mL, 1.0 M, 10.9 mmol)并将混合物在70℃在氩气气氛下搅拌3 天。将反应混合物在减压下浓缩，将残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，通过耐水过滤器过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(方法P2)以提供37 mg 标题化合物及其非对映异构体的混合物。通过加入柠檬酸一水合物(6.28 g)和1 M氢氧化锂水溶液将水相调节至5.5的pH值并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层通过耐水过滤器过滤并在减压下浓缩以得到251 mg 标题化合物及其非对映异构体的混合物。将标题化合物及其非对映异构体的混合物(37 mg和251 mg合并)通过制备型HPLC分离成非对映异构体以得到非对映异构体 1 (150 mg,标题化合物)和非对映异构体 2 (115 mg, 参见实施例71)。
制备型 HPLC方法：
仪器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario 4000,柱：Cellulose SC 5 µ 250x30 mm；洗脱液A：己烷+ 0.1 Vol-%二乙基胺(99 %)；洗脱液B：乙醇；梯度：10 – 30 %B（在15 min内）；流速50.0 mL/min；UV 220 nm
Figure 58895DEST_PATH_IMAGE754
将标题化合物通过制备型手性HPLC分离成对映异构体以得到对映异构体1 (47.0 mg,参见实施例69)和对映异构体2 (51.0 mg, 参见实施例70)。
制备型手性HPLC方法：
仪器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario 4000,柱：Amylose SA 5 µ 250x50 mm；洗脱液A：2-甲氧基-2-甲基丙烷+ 0.1 Vol-%二乙基胺(99%)；洗脱液B：乙醇；梯度：10-60 %B（在15 min内）；流速100.0 mL/min；UV 325 nm
分析型手性HPLC方法：
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Amylose SA 3 µ 100x4.6 mm；洗脱液A：2-甲氧基-2-甲基丙烷+ 0.1 Vol-%二乙基胺(99 %)；洗脱液B：乙醇；梯度：2-60 %B（在10 min内）；流速1.4mL/min；温度：25℃；UV：325 nm
实施例69
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(立体异构体1)
Figure 873268DEST_PATH_IMAGE755
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例68。通过制备型手性HPLC分离对映异构体(参见实施例68)得到标题化合物(47.0 mg)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例68)：Rt = 2.27 min。
LC-MS (方法2)：Rt = 0.92 min；MS (ESIpos)：m/z = 716 [M+H]+
比旋度(方法O1)：+47.7° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 695730DEST_PATH_IMAGE756
Figure 962763DEST_PATH_IMAGE757
实施例70
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(立体异构体2)
Figure 223980DEST_PATH_IMAGE758
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例68。通过制备型手性HPLC分离对映异构体(参见实施例68)得到标题化合物(51.0 mg)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例68)：Rt = 3.10 min。
LC-MS (方法2)：Rt = 0.90 min；MS (ESIpos)：m/z = 716 [M+H]+
比旋度(方法O1)：+38.9° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 892859DEST_PATH_IMAGE759
Figure 886223DEST_PATH_IMAGE760
实施例71
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-rac)-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(立体异构体的混合物2)
Figure 640552DEST_PATH_IMAGE761
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例68。通过制备型HPLC分离非对映异构体的混合物(方法参见实施例68)得到标题化合物(115 mg)。
Figure 461801DEST_PATH_IMAGE763
将标题化合物通过制备型手性HPLC分离成对映异构体以得到对映异构体1 (60.0mg, 参见实施例72)和对映异构体2(参见实施例73)。
制备型手性HPLC方法：
仪器：Labomatic HD5000， Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario 4000，柱：Chiralpak IG 5 µ 250x30 mm；洗脱液A：己烷+ 0.1 Vol-%二乙基胺(99 %)；洗脱液B：乙醇；等度：20 %B（在22 min内）；流速40.0 mL/min；UV 254 nm
分析型手性HPLC方法：
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IG 3 µ 100x4.6 mm；洗脱液A：己烷+ 0.1Vol-%二乙基胺(99 %)；洗脱液B：乙醇；等度：20 %B（在10 min内）；流速1.4 mL/min；温度：25℃；UV：254 nm
实施例72
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(立体异构体3)
Figure 891646DEST_PATH_IMAGE764
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例71。通过制备型手性HPLC分离对映异构体(参见实施例71)得到标题化合物(60.0 mg)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例71)：Rt = 1.82 min。
LC-MS (方法2)：Rt = 0.91 min；MS (ESIpos)：m/z = 716 [M+H]+
比旋度(方法O1)：–34.4° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 133271DEST_PATH_IMAGE765
Figure 408395DEST_PATH_IMAGE766
实施例73
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立体异构体4)
Figure 51866DEST_PATH_IMAGE767
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例71。通过制备型手性HPLC分离对映异构体(参见实施例71)并通过使用硅胶的快速色谱法进一步纯化(梯度二氯甲烷/乙醇/甲醇)得到标题化合物(26.0 mg)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例71)：Rt = 4.65 min。
比旋度(方法O1)：–47.1° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 449349DEST_PATH_IMAGE768
Figure 178271DEST_PATH_IMAGE769
实施例74
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-rac)-(3-羟基-3-甲基丁基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
Figure 257085DEST_PATH_IMAGE770
将(Rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-rac)-(3-羟基-3-甲基丁基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体136, 245 mg)溶于6 mL 四氢呋喃和3 mL 乙醇的混合物，加入氢氧化锂水溶液(630 µL, 1.0 M, 630 µmol)并将混合物在50℃搅拌过夜并在60℃搅拌4 小时。加入氢氧化锂水溶液(630 µL, 1.0 M, 630 µmol)并将混合物在60℃搅拌5 小时并在70℃搅拌过夜。将混合物用水稀释，用柠檬酸饱和水溶液调节至3-4的pH值并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层通过耐水过滤器过滤并在减压下浓缩。将残余物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以提供127 mg标题化合物。
Figure 755063DEST_PATH_IMAGE771
Figure 526709DEST_PATH_IMAGE772
将标题化合物通过制备型手性HPLC分离成对映异构体以得到对映异构体1 (38.0mg, 参见实施例75)和对映异构体2 (42.0 mg, 参见实施例76)。
制备型手性HPLC 方法2：
仪器：Sepiatec：Prep SFC100；柱：Chiralpak IC 5 µm 250x30 mm；洗脱液A：CO2, 洗脱液B：2-丙醇+ 0.4 Vol-%二乙基胺(99 %)；等度：30 %B；流速100.0 mL/min 温度：40℃；BPR：150 巴；MWD @ 254 nm
分析型手性HPLC 方法2：
仪器：Agilent：1260, Aurora SFC-Modul；柱：Chiralpak IC 5 µm 100x4.6 mm；洗脱液A：CO2, 洗脱液B：2-丙醇+ 0.2 Vol-%二乙基胺(99 %)；等度：30 %B；流速4.0 mL/min；温度：37.5℃；BPR：100 巴；MWD @ 254nm
实施例75
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(3-羟基-3-甲基丁基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1)
Figure 539665DEST_PATH_IMAGE773
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例74。通过制备型手性HPLC分离对映异构体(方法参见实施例74)得到标题化合物(38.0 mg)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例74)：Rt = 1.93 min。
LC-MS (方法2)：Rt = 1.00 min；MS (ESIpos)：m/z = 676 [M+H]+
比旋度(方法O1)：+47.5° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 422170DEST_PATH_IMAGE774
实施例76
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(3-羟基-3-甲基丁基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体2)
Figure 774654DEST_PATH_IMAGE775
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例74。通过制备型手性HPLC分离对映异构体(方法参见实施例74)得到标题化合物(42.0 mg)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例74)：Rt = 4.15 min。
LC-MS (方法2)：Rt = 0.98 min；MS (ESIpos)：m/z = 676 [M+H]+
比旋度(方法O1)：–40.0° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 717202DEST_PATH_IMAGE776
实施例77
(rac)-4-氯-(15-rac)-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
Figure 155137DEST_PATH_IMAGE777
将(Rac)-4-氯-(15-rac)-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体141, 330 mg)提供在4 mL 四氢呋喃中，加入400 µL乙醇和氢氧化锂的溶液(720 µL, 1.0 M于水中, 720 µmol)并将混合物在70℃在密封管中搅拌19 小时。加入氢氧化锂的溶液(720 µL, 1.0 M于水中, 720 µmol)并将混合物在70℃搅拌4 天。将混合物用水稀释，用柠檬酸饱和水溶液调节至3-4的pH值并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层通过耐水过滤器过滤并在减压下浓缩。将残余物通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙醇)以提供132 mg标题化合物。
Figure 638071DEST_PATH_IMAGE778
Figure 110640DEST_PATH_IMAGE779
标题化合物(125 mg)通过制备型手性HPLC分离成对映异构体以得到对映异构体1(50.7 mg, 参见实施例78)和对映异构体2 (51.9 mg, 参见实施例79)。
制备型手性HPLC方法：
仪器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario 4000,柱：Chiralpak IG 5 µ 250x30 mm；洗脱液A：己烷+ 0.1 Vol-%二乙基胺(99 %)；洗脱液B：乙醇；等度：20 %B（在12 min内）；流速70.0 mL/min；UV 254 nm
分析型手性HPLC方法：
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IG 3 µ 100x4.6 mm；洗脱液A：己烷+ 0.1Vol-%二乙基胺(99 %)；洗脱液B：乙醇；梯度：20-50 %B（在7 min内）；流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD 254 nm
实施例78
(+)-4-氯-15-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1)
Figure 224090DEST_PATH_IMAGE780
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例77。通过制备型手性HPLC分离对映异构体(方法参见实施例77)得到标题化合物(50.7 mg)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例77)：Rt = 1.41 min。
LC-MS (方法2)：Rt = 1.01 min；MS (ESIpos)：m/z = 709 [M+H]+
比旋度(方法O1)：+44.3° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 149321DEST_PATH_IMAGE781
Figure 373629DEST_PATH_IMAGE782
实施例79
(–)-4-氯-15-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体2)
Figure 998907DEST_PATH_IMAGE783
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例77。通过制备型手性HPLC分离对映异构体(方法参见实施例77)得到标题化合物(51.9 mg, 97%)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例77)：Rt = 2.69 min。
LC-MS (方法2)：Rt = 1.01 min；MS (ESIpos)：m/z = 709 [M+H]+
比旋度(方法O1)：–39.0° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 283258DEST_PATH_IMAGE784
Figure 695785DEST_PATH_IMAGE785
实施例80
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-rac)-{2-[甲氧基(甲基)氨基]乙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
Figure 723784DEST_PATH_IMAGE786
标题化合物(73.8 mg)作为实施例77的副产物分离，实验程序参见实施例77。
Figure 905366DEST_PATH_IMAGE787
实施例81
(rac)-4-氯-(15-rac)-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
Figure 95039DEST_PATH_IMAGE788
将(Rac)-4-氯-(15-rac)-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体147, 270 mg)提供在3 mL 四氢呋喃中，加入300µL乙醇和氢氧化锂的溶液(630 µL, 1.0 M于水中, 630 µmol)并将混合物在70℃在密封管中搅拌20 小时。加入氢氧化锂的溶液(630 µL, 1.0 M于水中, 630 µmol)并将混合物在70℃搅拌3 天。将混合物用水稀释，用柠檬酸饱和水溶液调节至5的pH值并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层通过耐水过滤器过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(方法P2)以提供25.6 mg标题化合物，为两种非对映异构体的混合物。
将标题化合物(25 mg)通过制备型手性HPLC分离成立体异构体以得到立体异构体1 (3.2 mg, 参见实施例82)、立体异构体2 (6.3 mg, 参见实施例83)、立体异构体3 (9.8mg, 参见实施例84)和立体异构体4 (12.7 mg, 参见实施例85)。
制备型手性HPLC方法：
仪器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario 4000,柱：Cellulose SC 5 µ 250x30 mm；洗脱液A：己烷+ 0.1 Vol-%二乙基胺(99 %)；洗脱液B：乙醇；梯度：10 – 30 %B（在20 min内）；流速50.0 mL/min；UV 220 nm
分析型手性HPLC方法：
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Cellulose SC 3 µ 100x4.6 mm；洗脱液A：己烷+ 0.1Vol-%二乙基胺(99 %)；洗脱液B：乙醇；梯度：20 - 50 %B（在7 min内）；流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD 325 nm
实施例82
4-氯-15-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立体异构体1)
Figure 57179DEST_PATH_IMAGE789
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例81。通过制备型手性HPLC分离立体异构体(方法参见实施例81)得到标题化合物(3.2 mg)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例81)：Rt = 2.04 min。
Figure 623290DEST_PATH_IMAGE790
实施例83
4-氯-15-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立体异构体2)
Figure 924958DEST_PATH_IMAGE791
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例81。通过制备型手性HPLC分离立体异构体(方法参见实施例81)得到标题化合物(6.3 mg)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例81)：Rt = 2.21 min。
Figure 285532DEST_PATH_IMAGE792
实施例84
4-氯-15-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立体异构体3)
Figure 672651DEST_PATH_IMAGE793
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例81。通过制备型手性HPLC分离立体异构体(方法参见实施例81)得到标题化合物(9.8 mg)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例82)：Rt = 2.43 min。
Figure 104769DEST_PATH_IMAGE794
实施例85
4-氯-15-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立体异构体4)
Figure 995365DEST_PATH_IMAGE795
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例81。通过制备型手性HPLC分离立体异构体(方法参见实施例81)得到标题化合物(12.7 mg)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例82)：Rt = 2.81 min。
Figure 792420DEST_PATH_IMAGE796
实施例86
4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立体异构体的混合物1)
Figure 401256DEST_PATH_IMAGE797
将4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体156, 328 mg, 427 µmol)提供在6.7 mL 四氢呋喃中，加入3.4 mL乙醇和氢氧化锂的溶液(3.4 mL, 1.0 M于水中, 3.39 mmol)并将混合物在70℃搅拌21 小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过使用硅胶的快速色谱法纯化两次(1.梯度二氯甲烷/乙醇；2.梯度二氯甲烷/丙酮)以提供45.0 mg标题化合物(为立体异构体的混合物)和248 mg立体异构体的混合物。
Figure 574748DEST_PATH_IMAGE798
Figure 585429DEST_PATH_IMAGE799
将立体异构体的混合物(248 mg)通过制备型手性HPLC分离以得到立体异构体1(参见实施例87)、立体异构体2(参见实施例88)和两种立体异构体的混合物(参见实施例89)。
制备型手性HPLC方法：
仪器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario 4000,柱：Chiralpak ID 5 µ 250x30 mm；洗脱液A：己烷+ 0.1 Vol-%三氟乙酸；洗脱液B：异丙醇；等度：22 %B（在15 min内）；流速60.0 mL/min；UV 254 nm
分析型手性HPLC方法：
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak ID 3 µ 100x4.6 mm；洗脱液A：己烷+ 0.1Vol-%三氟乙酸；洗脱液B：异丙醇,梯度：20 – 50 %B（在7 min内）；流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD 254 nm
实施例87
(+)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体1)
Figure 615702DEST_PATH_IMAGE800
对于作为立体异构体的混合物的标题化合物的制备参见实施例86。通过制备型手性HPLC分离立体异构体(参见实施例86)得到35.0 mg标题化合物。
分析型手性HPLC (方法参见实施例86)：Rt = 2.71 min。
LC-MS (方法2)：Rt = 0.96 min；MS (ESIpos)：m/z = 739 [M+H]+
比旋度(方法O1)：+41.5° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 711834DEST_PATH_IMAGE801
实施例88
(-)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体2)
Figure 423438DEST_PATH_IMAGE802
对于作为立体异构体的混合物的标题化合物的制备参见实施例86。通过制备型手性HPLC分离立体异构体(参见实施例86)得到35.0 mg标题化合物。
分析型手性HPLC (方法参见实施例86)：Rt = 4.27 min。
LC-MS (方法2)：Rt = 0.96 min；MS (ESIpos)：m/z = 739 [M+H]+
比旋度(方法O1)：–34.3° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 288626DEST_PATH_IMAGE803
实施例89
4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立体异构体的混合物2)
Figure 427483DEST_PATH_IMAGE804
对于作为立体异构体的混合物的标题化合物的制备参见实施例86。通过制备型手性HPLC分离立体异构体(参见实施例86)得到85.0 mg作为立体异构体的混合物的标题化合物。
分析型手性HPLC (方法参见实施例86)：Rt = 2.33 min。
LC-MS (方法2)：Rt = 0.96 min；MS (ESIpos)：m/z = 739 [M+H]+
比旋度(方法O1)：+6.2° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 565904DEST_PATH_IMAGE805
标题化合物的制备型手性HPLC分离得到立体异构体1(参见实施例90)和立体异构体2(参见实施例91)。
制备型手性HPLC方法：
仪器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario 4000,柱：Chiralpak IG 5 µ 250x30 mm；洗脱液A：己烷+ 0.1 Vol-%二乙基胺；洗脱液B：异丙醇；梯度：5-25 %B（在15 min内）；流速40.0 mL/min；UV 254 nm
分析型手性HPLC方法：
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Chiralpak IG 3 µ 100x4.6 mm；洗脱液A：己烷+ 0.1Vol-%二乙基胺；洗脱液B：异丙醇；梯度：1-25 %B（在7 min内）；流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD 254 nm
实施例90
(+)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体3)
Figure 815620DEST_PATH_IMAGE806
对于作为立体异构体的混合物的标题化合物的制备参见实施例89。通过制备型手性HPLC分离立体异构体(参见实施例89)得到39.8 mg标题化合物。以743 mg 4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯为开始如实施例86和实施例89中所述制备另一批次的102 mg。将两个批次合并并通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙酸乙酯/乙醇)以得到80.8 mg标题化合物。
分析型手性HPLC (方法参见实施例89)：Rt = 3.87 min。
LC-MS (方法2)：Rt = 0.97 min；MS (ESIpos)：m/z = 739 [M+H]+
比旋度(方法O1)：+28.2 (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 800893DEST_PATH_IMAGE807
实施例91
(-)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体4)
Figure 110652DEST_PATH_IMAGE808
对于作为立体异构体的混合物的标题化合物的制备参见实施例89。通过制备型手性HPLC分离立体异构体(参见实施例89)得到23.2 mg标题化合物。以743 mg 4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯为开始，如实施例86和实施例89中所述制备另一批次的84.7 mg。将两个批次合并并通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度二氯甲烷/乙酸乙酯/乙醇)以得到65.1 mg标题化合物。
分析型手性HPLC (方法参见实施例89)：Rt = 4.90 min。
LC-MS (方法2)：Rt = 0.97 min；MS (ESIpos)：m/z = 739 [M+H]+
比旋度(方法O1)：–23.3 (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 181376DEST_PATH_IMAGE809
实施例92
(rac)-(rac-15)-苄基-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
Figure 297100DEST_PATH_IMAGE810
将(rac)-15-(rac)-苄基-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体190, 0.462 g, 652 µmol)于乙醇(3.5 mL)中的溶液用氢氧化钠的溶液(2 M于水中, 1.14 mL, 2.28 mmol)处理并在60℃搅拌2天。冷却至室温后，将混合物浓缩并用1 N HCl水溶液酸化。将水相用乙酸乙酯(3 x 15 mL)萃取并将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将粗混合物通过硅胶上的快速色谱法纯化(0-100%丙酮/二氯甲烷)以获得所需产物的混合物和来自前述步骤的烯烃杂质。将残余物(0.268 g, 395 µmol)溶于乙醇(8 mL)并将溶液用氮气净化，然后加入10%炭载钯(84.0 mg, 79.0 µmol)。然后将所得悬浮液置于氢气气氛下并搅拌2 小时。在用氮气脱气后，将混合物经硅藻土过滤并浓缩。将粗残余物通过在硅胶上的快速柱色谱法纯化(10-100%丙酮/二氯甲烷)以得到标题化合物(0.13 g)。
Figure 136880DEST_PATH_IMAGE811
实施例93
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-(15-rac)-[2-(吗啉-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸– 外消旋体1
Figure 617540DEST_PATH_IMAGE812
将19-氯-3-乙基-15-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-4,8-二甲基-7-[2-(吗啉-4-基)乙基]-4,5,8,13-四氮杂四环[11.6.1.0²,6.0¹6,²0]二十碳-1(20),2,5,14,16,18-六烯-14-甲酸乙酯(异构体2) (375 mg, 0.5 mmol, 参见中间体162)、乙醇(10 mL, 95%)和氢氧化钠(1N, 5 mL, 水溶液)的混合物加热至回流保持24小时，冷却至室温，将挥发物在减压下除去，将残余物溶于HCl (5 mL, 3M, 水溶液)，并将所得溶液吸附在硅藻土上，通过在HPC18上的反相色谱法纯化(用10-100%乙腈/水(含有0.1%甲酸)的梯度洗脱)，得到标题化合物，为灰白色粉末(260 mg)。
Figure 909981DEST_PATH_IMAGE813
Figure 767078DEST_PATH_IMAGE814
标题化合物(246 mg)通过制备型手性HPLC分离成对映异构体以得到对映异构体1(87 mg, 参见实施例94)和对映异构体2 (101 mg, 参见实施例95)。
制备型手性HPLC方法：
仪器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario 4000,柱：Amylose SA 5µ 250x30mm；洗脱液A：MtBE + 0.1 Vol-%二乙基胺(99%)；洗脱液B：乙醇；等度：80%A+20%B；流速50.0 mL/min；UV 254 nm
分析型手性HPLC方法：
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Amylose SA 3µ 100x4,6mm；洗脱液A：MtBE + 0.1Vol-%二乙基胺(99%)；洗脱液B：乙醇；梯度：2 - 60%B（在7 min内）；流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD 254 nm
实施例94
4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸– 立体异构体1
Figure 461365DEST_PATH_IMAGE815
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例93。通过制备型手性HPLC分离成对映异构体(参见实施例93)得到87 mg标题化合物(100%纯度, 35%收率)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例93)：Rt = 2.11 min。
LC-MS (方法2)：Rt = 0.97 min；MS (ESIpos)：m/z = 716 [M+H]+
比旋度(方法O1)：86.5° (c = 10 mg/mL, DMSO)
实施例95
4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸– 立体异构体2
Figure 175243DEST_PATH_IMAGE816
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例93。通过制备型手性HPLC分离成对映异构体(参见实施例93)得到101 mg标题化合物(100%纯度, 35%收率)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例93)：Rt = 3.25 min。
LC-MS (方法2)：Rt = 0.95 min；MS (ESIpos)：m/z = 716 [M+H]+
比旋度(方法O1)：-72.0° (c = 10 mg/mL, DMSO)
实施例96
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-(rac)-[2-(吗啉-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸– 外消旋体2
Figure 220559DEST_PATH_IMAGE817
将(rac)-19-氯-3-乙基-15-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-4,8-二甲基-(7-rac)-[2-(吗啉-4-基)乙基]-4,5,8,13-四氮杂四环[11.6.1.0²,6.0¹6,²0]二十碳-1(20),2,5,14,16,18-六烯-14-甲酸乙酯(异构体1) (1.05g, 1.41 mmol, 参见中间体161)、乙醇(25mL, 95%)和氢氧化钠(1N, 10 mL, 水溶液)的混合物加热至回流保持24小时，冷却至室温，将挥发物在减压下除去，将残余物溶于HCl (5 mL, 3M, 水溶液)，并将所得溶液吸附在硅藻土上，通过在HP C18上的反相色谱法纯化(用10-100%乙腈/水(含有0.1%甲酸)的梯度洗脱)，得到标题化合物，为灰白色粉末(740 mg)。
Figure 615769DEST_PATH_IMAGE818
Figure 164562DEST_PATH_IMAGE819
将标题化合物(730 mg)通过制备型手性HPLC分离成对映异构体以得到对映异构体1 (264 mg, 参见实施例97)和对映异构体2 (260 mg, 参见实施例98)。
制备型手性HPLC方法：
仪器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario 4000,柱：Amylose SA 5µ 250x30mm；洗脱液A：甲基叔丁基醚 + 0.1 Vol-%二乙基胺(99%)；洗脱液B：乙醇；等度：90%A+10%B；流速40.0 mL/min；UV 254 nm
分析型手性HPLC方法：
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Amylose SA 3µ 100x4,6mm；洗脱液A：甲基叔丁基醚 +0.1 Vol-%二乙基胺(99%)；洗脱液B：乙醇；梯度：2 - 60%B（在7 min内）；流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD 254 nm。
实施例97
4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺盐– 立体异构体3
Figure 252603DEST_PATH_IMAGE820
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例96。通过制备型手性HPLC分离成对映异构体(参见实施例96)得到264 mg标题化合物(100%纯度, 33%收率)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例96)：Rt = 2.00 min。
LC-MS (方法2)：Rt = 0.98 min；MS (ESIpos)：m/z = 716 [M+H]+
比旋度(方法O1)：31.9° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 581954DEST_PATH_IMAGE821
实施例98
4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺盐– 立体异构体4
Figure 780854DEST_PATH_IMAGE822
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例96。通过制备型手性HPLC分离成对映异构体(参见实施例96)得到260 mg标题化合物(100%纯度, 32%收率)。
分析型手性HPLC (方法参见实施例96)：Rt = 2.76 min。
LC-MS (方法2)：Rt = 0.95 min；MS (ESIpos)：m/z = 716 [M+H]+
比旋度(方法O1)：-27.5° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 184153DEST_PATH_IMAGE823
Figure 443096DEST_PATH_IMAGE824
实施例99
(rac)-4-氯-3-乙基-2,14-二甲基-(15-rac)-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-10,11,12,13,14,15-六氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸
Figure 197426DEST_PATH_IMAGE825
将(rac)-19-氯-3-乙基-4,8-二甲基-(7-rac)-[2-(吗啉-4-基)乙基]-15-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,8,13-四氮杂四环[11.6.1.0²,6.0¹6,²0]二十碳-1(20),2,5,14,16,18-六烯-14-甲酸乙酯(258mg, 0.355 mmol, 参见中间体165)、乙醇(30 mL, 95%)和氢氧化钠(1N, 5 mL, 水溶液)的混合物加热至回流保持24小时，冷却至室温，将挥发物在减压下除去，将残余物溶于HCl (5 mL, 3M, 水溶液)，并将所得溶液吸附在硅藻土上，通过在HP C18上的反相色谱法纯化(用10-100%乙腈/水(含有0.1%甲酸)的梯度洗脱)，得到标题化合物，为灰白色粉末(145 mg)。
Figure 498219DEST_PATH_IMAGE826
实施例100
(rac)-4-氯-3-乙基-2,14-二甲基-(15-rac)-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-10,11,12,13,14,15-六氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸
Figure 21604DEST_PATH_IMAGE827
将19-氯-3-乙基-4,8-二甲基-7-[2-(吗啉-4-基)乙基]-15-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,8,13-四氮杂四环[11.6.1.0²,6.0¹6,²0]二十碳-1(20),2,5,14,16,18-六烯-14-甲酸乙酯(161 mg, 0.222 mmol, 参见中间体166)、乙醇(30 mL, 95%)和氢氧化钠(1N, 5 mL,水溶液)的混合物加热至回流保持24小时，冷却至室温，将挥发物在减压下除去，将残余物溶于HCl (5 mL, 3M, 水溶液)，并将所得溶液吸附在硅藻土上，通过在HP C18上的反相色谱法纯化(用10-100%乙腈/水(含有0.1%甲酸)的梯度洗脱)，得到标题化合物，为灰白色粉末(46 mg)。
Figure 451449DEST_PATH_IMAGE828
实施例101
4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸(4种立体异构体的混合物)
Figure 427495DEST_PATH_IMAGE829
向(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体200, 121 mg, 0.16 mmol, 1.00eq.)于绝对乙醇3.25 mL, 0.05 M)中的室温搅拌的悬浮液中加入2.0 M氢氧化钠水溶液(406 µL, 0.81 mmol, 5.00 eq.)。将所得混合物在70℃加热3 天，冷却至室温并且然后用1.0 M 盐酸水溶液(~1.00 mL)中和。将混合物干燥加载在硅藻土上并且然后通过反相快速柱色谱法纯化(30 g HP C18, 20-100%乙腈/水梯度(用0.1%甲酸缓冲))以得到标题化合物的~7：3 非对映异构体混合物，为灰白色固体(62.5 mg)
LC-MS (方法8)：主要Rt = 2.58 min；MS (ESIneg)：m/z = 713 [M-H]-；次要Rt =2.62 min；MS (ESIneg)：m/z = 713 [M-H]-
Figure 968198DEST_PATH_IMAGE830
实施例102
(rac)-18-氯-1-乙基-2-甲基-15-[3-(1-萘基氧基)丙基]-2,3b,4,5,6,7,9,10,11,12-十氢吡唑并[3',4'：8,9]吡啶并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-14-甲酸(异构体1)
Figure 611669DEST_PATH_IMAGE831
将(rac)-16-氯-15-乙基-14-甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-4,5,6,7,9,10,11,12,12a,14-十氢吡唑并[3',4'：8,9]吡啶并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(异构体1)(参见中间体175, 170mg, 0.26 mmol)溶于乙醇(100 mL,95%)，用氢氧化钠(1N水溶液, 4 mL)处理，并加热至回流保持20小时。将混合物冷却至室温，在减压下浓缩，用盐酸(3N, 水溶液)处理，吸附在硅藻土上，并通过使用HP C18的快速色谱法纯化(梯度乙腈/水(含有0.1%甲酸))，得到标题化合物，为灰白色固体(153 mg)。
Figure 9152DEST_PATH_IMAGE832
Figure 738074DEST_PATH_IMAGE833
实施例103
(rac)-18-氯-1-乙基-2-甲基-15-[3-(1-萘基氧基)丙基]-2,3b,4,5,6,7,9,10,11,12-十氢吡唑并[3',4'：8,9]吡啶并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-14-甲酸(异构体2)
Figure 816888DEST_PATH_IMAGE834
将(rac)-6-氯-15-乙基-14-甲基-1-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-4,5,6,7,9,10,11,12,12a,14-十氢吡唑并[3',4'：8,9]吡啶并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(异构体2)(参见中间体176, 900mg)溶于乙醇(25 mL, 95%)，用氢氧化钠(1N水溶液, 5 mL)处理，并加热至回流保持6小时。将混合物冷却至室温，在减压下浓缩，用盐酸(3N, 水溶液)处理，吸附在硅藻土上，并通过使用HP C18的快速色谱法纯化(梯度乙腈/水(含有0.1%甲酸))，得到标题化合物，为白色固体(250 mg)。
Figure 314866DEST_PATH_IMAGE835
Figure 820933DEST_PATH_IMAGE836
实施例104
(rac)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9]吡咯并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸(异构体1, 实施例107的非对映异构体)
Figure 99468DEST_PATH_IMAGE837
将15-氯-14-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-13-甲基-4,5,6,7,10,11,11a,13-八氢-9H-吡唑并[3',4'：8,9]吡咯并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(异构体2)(参见中间体186, 425 mg, 0.86 mmol)溶于乙醇(30 mL,95%)，用氢氧化钠(1N水溶液, 7 mL)处理，并加热至回流保持24小时。将混合物冷却至室温，在减压下浓缩，用盐酸(0.9N, 水溶液, 9 mL)处理，并在室温搅拌30分钟。通过过滤将所得固体作为白色粉末(370 mg, 标题化合物的HCl盐)分离，将滤液吸附在硅藻土上，并通过使用硅胶的快速色谱法纯化(梯度甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物，为灰白色固体(60mg)。
LC-MS (方法6)：Rt = 1.40 min；MS (ESIneg)：m/z = 627 [M-H]-
实施例104 异构体1 (HCl盐)
Figure 981973DEST_PATH_IMAGE838
实施例104 异构体1 (游离碱)
Figure 334457DEST_PATH_IMAGE839
将标题化合物(327 mg)通过制备型HPLC分离成对映异构体以得到对映异构体1 (46.4mg, 参见实施例105)和对映异构体2 (80.1 mg, 参见实施例106)。
实施例105
(+)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9]吡咯并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸(对映异构体1)
Figure 277005DEST_PATH_IMAGE840
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例104。通过制备型HPLC分离成对映异构体(参见实施例104)得到46.4 mg标题化合物。
制备型手性HPLC 方法1：
仪器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario 4000,柱：Cellulose SC 5 µ 250x30 mm；洗脱液A：己烷+ 0.1 Vol-%三氟乙酸；洗脱液B：2-丙醇；等度 50 %A + 50 %B；流速40.0 mL/min；UV 254 nm
分析型手性HPLC 方法1：
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Cellulose SC 3 µ 100x4.6 mm；洗脱液A：己烷+ 0.1Vol-%三氟乙酸；洗脱液B：2-丙醇；梯度：20 – 50 %B（在7 min内）；流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD 254
制备型手性HPLC 方法2：
仪器：Sepiatec：Prep SFC100；柱：Chiralpak IG 5 µ 250x30 mm；洗脱液A：CO2；洗脱液B：乙醇 + 0.2 Vol-%氨/水(32 %)；等度：25 %B；流速：100 mL/min；温度：40℃；BPR：150巴；UV：254 nm
分析型手性HPLC 方法2：
仪器：Agilent：1260, Aurora SFC-Modul；柱：Chiralpak IG 5 µ 100x4.6 mm；洗脱液A：CO2；洗脱液B：乙醇 + 0.1 Vol-%氨/水(32 %)；等度：25 %B；流速：4 mL/min；温度：37.5℃；BPR：100 巴；UV：254 nm
分析型手性HPLC (方法1)：Rt = 5.42 min。
分析型手性HPLC (方法2)：Rt = 1.39 min。
进一步的纯化通过制备型HPLC进行(方法P1)。
LC-MS (方法2)：Rt = 1.05 min；MS (ESIpos)：m/z = 629 [M+H]+
比旋度(方法O1)：+7.7° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 714940DEST_PATH_IMAGE841
Figure 197874DEST_PATH_IMAGE842
实施例106
(-)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9]吡咯并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸(对映异构体2)
Figure 670443DEST_PATH_IMAGE843
对于外消旋的标题化合物的制备参见实施例104。通过制备型HPLC分离成对映异构体(参见实施例104)得到80.1 mg标题化合物。
制备型手性HPLC 方法1：
仪器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario 4000,柱：Cellulose SC 5 µ 250x30 mm；洗脱液A：己烷+ 0.1 Vol-%三氟乙酸；洗脱液B：2-丙醇；等度 50 %A + 50 %B；流速40.0 mL/min；UV 254 nm
分析型手性HPLC 方法1：
仪器：Agilent HPLC 1260；柱：Cellulose SC 3 µ 100x4.6 mm；洗脱液A：己烷+ 0.1Vol-%三氟乙酸；洗脱液B：2-丙醇；梯度：20 – 50 %B（在7 min内）；流速1.4 mL/min；温度：25℃；DAD 254
制备型手性HPLC 方法2：
仪器：Sepiatec：Prep SFC100；柱：Chiralpak IG 5 µ 250x30 mm；洗脱液A：CO2；洗脱液B：乙醇 + 0.2 Vol-%氨/水(32 %)；等度：25 %B；流速：100 mL/min；温度：40℃；BPR：150巴；UV：254 nm
分析型手性HPLC 方法2：
仪器：Agilent：1260, Aurora SFC-Modul；柱：Chiralpak IG 5 µ 100x4.6 mm；洗脱液A：CO2；洗脱液B：乙醇 + 0.1 Vol-%氨/水(32 %)；等度：25 %B；流速：4 mL/min；温度：37.5℃；BPR：100 巴；UV：254 nm
分析型手性HPLC (方法2)：Rt = 2.17 min。
LC-MS (方法2)：Rt = 1.03 min；MS (ESIpos)：m/z = 629 [M+H]+
比旋度(方法O1)：–9.5° (c = 10 mg/mL, DMSO)
Figure 518314DEST_PATH_IMAGE844
实施例107
(rac)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9]吡咯并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸(异构体2, 实施例104的非对映异构体)
Figure 443544DEST_PATH_IMAGE845
将15-氯-14-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-13-甲基-4,5,6,7,10,11,11a,13-八氢-9H-吡唑并[3',4'：8,9]吡咯并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(异构体1)(参见中间体185, 290 mg, 0.44 mmol)溶于乙醇(30 mL,95%)，用氢氧化钠(1N水溶液, 7 mL,)处理并加热至回流保持24小时。将混合物冷却至室温，在减压下浓缩，用盐酸(0.7N, 水溶液, 13 mL)处理，并在室温搅拌30分钟，然后将混合物吸附在硅藻土上并通过使用HP C18的快速色谱法纯化(梯度乙腈/水(含有0.1%甲酸))以得到不纯的标题化合物，其通过使用硅胶的快速色谱法进一步纯化(梯度甲醇/二氯甲烷(含有0.5%乙酸))以得到标题化合物，为灰白色泡沫(168 mg)。
Figure 667852DEST_PATH_IMAGE846
Figure 555781DEST_PATH_IMAGE847
实施例108
(rac)-4-氯-3-乙基-15-[2-(rac)-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
Figure 840131DEST_PATH_IMAGE848
将(rac)-4-氯-3-乙基-15-[2-(rac)(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(参见中间体208, 635 mg, 60 %纯度, 530 µmol)溶于6 mL THF。加入氢氧化锂水溶液(1.1 mL, 1.0 M, 1.1 mmol)和1 mL 乙醇并将反应混合物在70℃搅拌22 小时。加入氢氧化锂水溶液(0.55 mL, 1.0 M, 0.55 mmol)并将反应混合物在70℃搅拌96 小时。加入水。用柠檬酸将pH调节至pH 3-4。将水层用乙酸乙酯萃取三次。将收集的有机层用盐水洗涤，通过耐水性过滤器过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过色谱法纯化(Isolera,柱：25 g ultra snap,二氯甲烷/乙醇)以提供目标化合物，90%纯度：90mg, 22%收率。
Figure 252658DEST_PATH_IMAGE849
实验部分–生物学测定
在选定的生物测定中测试实施例一次或多次。当测试超过一次时，数据报告为平均值、中值或几何平均值，其中
• 平均值，又称为算术平均值，代表获得的值之和除以测试次数，以及
• 中值代表按升序或降序排列时的数值组的中间数。如果数据集内的数值的数量是奇数，则中值是中间数值。如果数据集内的值的数量是偶数，则中值是两个中间数值的算术平均值，以及
• 几何平均值代表n个数字的乘积的n次方根。
实例合成一次或多次。当合成超过一次时，来自生物测定的数据代表利用从一个或多个合成批次的测试获得的数据集计算的平均值或中值。
任何下表中的空字段表示相应的化合物尚未在该测定中进行测试。
本发明化合物的体外活性可以在以下测定中证明。
测定1
蛋白质-蛋白质相互作用测定：MCL-1 /Noxa BH3肽(MCL-1测定)
使用具有时间分辨荧光能量转移(TR-FRET)读数的稳态结合竞争测定确定本发明中描述的化合物对MCL-1和Noxa的BH3结构域(均为人)之间的相互作用的剂量依赖性抑制。为此目的，MCL-1(氨基酸173-321，N端与麦芽糖结合蛋白(MBP) SEQ ID 1融合)和序列生物素-PEG2-PEG2-PAELEVE-Nva-ATQLRRFGDKLNFRQKLL-酰胺(SEQ ID 2)的合成Noxa BH3衍生肽分别充当蛋白质受体和示踪配体。MBP-MCL-1购自Beryllium (Bedford，MA，USA)。该蛋白质构建体的表达和纯化已在别处描述 (DOI:10.1371/journal.pone.0125010)。Noxa BH3衍生肽可以获自例如 Biosyntan(德国柏林（Berlin，Germany）)。
在测定中，通常在相同的微量滴定板中一式两份测量11种不同浓度的每种化合物(0.1nM、0.33nM、1.1nM、3.8nM、13nM、44nM、0.15μM、 0.51μM、1.7μM、5.9μM和20μM)。为此，通过在透明的384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，德国)中连续稀释(1：3.4)2mM储备溶液制备100倍浓缩的DMSO溶液。从那里，将50nl转移到暗测试板(GreinerBio-One，Frickenhausen，德国)中。通过将水性测定缓冲液[50mM Tris/HCl pH 7、100mM氯化钠(NaCl)、50mM氟化钾(KF)、0.005％Tween-20、 2mM DTT、0.1％牛γ球蛋白(BGG)]中的2μl 2.5倍浓缩的MBP-MCL-1 溶液(通常对于5μl反应体积中的1nM终浓度)添加至测定板中的化合物启动反应。这继之以在22℃进行10分钟的温育步骤，以使MBP-MCL-1与化合物之间的推定复合物预平衡。之后，添加3μl 1.67倍浓缩的溶液(在测定缓冲液中)，其由Noxa BH3衍生肽(1nM中浓度)和TR-FRET检测试剂[1.67nM抗-MBP-Eu穴状化合物(cryptate)和1.67nM链霉抗生物素蛋白-XL665(都来自 Cisbio Bioassays,Codolet,法国)]组成。
将混合物在黑暗中于22℃温育1小时，然后在4℃温育过夜。通过测量反应中存在的抗-MBP-Eu-穴状化合物抗体向链霉抗生物素蛋白-XL665的共振能量转移来确定MCL-1/Noxa复合物的形成。为此目的，在TR-FRET测量仪，例如Rubystar或Pherastar(都来自BMGLab Technologies,Offenburg,德国)或Viewlux(Perkin-Elmer)中测量在330-350nm激发后在620nm和665nm的荧光发射。使用665nm和622nm处的发射比率作为存在的MCL-1/NOXA复合物的量的指标。
将得到的数据(比率)标准化，将0％抑制作为对照测量的平均值(通常32 个数据点)，其中包括所有试剂。在这种情况下，使用50nl DMSO代替化合物。100％抑制对应于对照测量的平均值(通常为32个数据点)，其中包括除MCL-1 之外的所有试剂。使用Screener软件(Genedata)，通过基于4参数方程(最小值、最大值、IC50、Hill；Y＝Max+(Min-Max)/(1+(X/IC50)^Hill)的回归分析确定IC50值。
Figure 15078DEST_PATH_IMAGE850
Figure 196660DEST_PATH_IMAGE851
测定2
蛋白质-蛋白质相互作用测定：BCL-XL /Bad BH3肽(BCL-XL测定)
使用具有时间分辨荧光能量转移(TR-FRET)读数的稳态结合竞争测定确定本发明中描述的化合物对BCL-XL和Bad的BH3结构域(均为人)之间的相互作用的剂量依赖性抑制。为此目的，BCL-XL(氨基酸1-212，C端与六组氨酸(6xHis)标签(SEQ ID 3)融合)和序列生物素-PEG2-PEG2-NLWAAQRYGRELRR-NIe-SDEFVDSFKK-酰胺(SEQ ID 4)的合成Bad BH3-衍生肽分别充当蛋白质受体和示踪剂配体。重组BCL-XL蛋白(在大肠杆菌中表达)购自BPSBioscience(San Diego，CA，USA)。Bad BH3衍生肽可以获自例如Biosyntan(德国柏林)。
在测定中，通常在相同的微量滴定板中一式两份测量11种不同浓度的每种化合物(0.1nM、0.33nM、1.1nM、3.8nM、13nM、44nM、0.15μM、 0.51μM、1.7μM、5.9μM和20μM)。为此，通过在透明的384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，德国)中连续稀释(1：3.4)2mM储备溶液制备100倍浓缩的DMSO溶液。从那里，将50nl转移到暗测试板(GreinerBio-One，Frickenhausen，德国)中。通过将水性测定缓冲液[50mM Tris/HCl pH 7、100mM氯化钠(NaCl)、50mM氟化钾(KF)、0.005％Tween-20、 2mM DTT、0.1％牛γ球蛋白(BGG)]中的2μl 2.5倍浓缩的His-BCL-XL溶液(通常对于5μl反应体积中的1nM终浓度)添加至测定板中的化合物启动反应。这继之以在22℃进行10分钟的温育步骤，以使His-BCL-XL与化合物之间的推定复合物预平衡。之后，添加3μl 1.67倍浓缩的溶液(在测定缓冲液中)，其由BadBH3衍生肽(1nM终浓度)和TR-FRET检测试剂[1.67nM抗-His-Eu穴状化合物和1.67nM链霉抗生物素蛋白-XL665(都来自Cisbio Bioassays,Codolet,法国)]组成。
将混合物在黑暗中于22℃温育一小时，然后在4℃温育过夜。通过测量反应中存在的抗-His-Eu-穴状化合物抗体向链霉抗生物素蛋白-XL665的共振能量转移来确定BCL-XL/Bad复合物的形成。为此目的，在TR-FRET测量仪，例如Rubystar或Pherastar(都来自BMGLab Technologies,Offenburg,Germany) 或Viewlux(Perkin-Elmer)中测量在330-350nm激发后在620nm和665nm的荧光发射。使用665nm和622nm处的发射比率作为存在的BCL-XL/Bad复合物的量的指标。
将得到的数据(比率)标准化，将0％抑制作为对照测量的平均值(通常32 个数据点)，其中包括所有试剂。在这种情况下，使用50nl DMSO代替化合物。100％抑制对应于对照测量的平均值(通常为32个数据点)，其中包括除 BCL-XL之外的所有试剂。使用Screener软件(Genedata)，通过基于4参数方程 (最小值、最大值、IC50、Hill；Y＝Max+(Min-Max)/(1+(X/IC50)^Hill)的回归分析确定IC50值。
Figure 714229DEST_PATH_IMAGE852
Figure 614052DEST_PATH_IMAGE853
测定3
蛋白质-蛋白质相互作用测定：BCL-2 /Bad BH3肽(BCL-2测定)
使用具有时间分辨荧光能量转移(TR-FRET)读数的稳态结合竞争测定确定本发明中描述的化合物对BCL-2和Bad的BH3结构域(均为人)之间的相互作用的剂量依赖性抑制。为此目的，BCL-2(氨基酸1-211，C端与六组氨酸(6xHis)标签(SEQ ID 5)融合)和序列生物素-PEG2-PEG2-NLWAAQRYGRELRR-NIe-SDEFVDSFKK-酰胺(SEQ ID 4)的合成Bad BH3-衍生肽分别充当蛋白质受体和示踪剂配体。重组BCL-2蛋白(在大肠杆菌中表达)购自BPSBioscience(San Diego，CA，USA)。Bad BH3衍生肽可以获自例如Biosyntan(德国柏林)。
在测定中，通常在相同的微量滴定板中一式两份测量11种不同浓度的每种化合物(0.1nM、0.33nM、1.1nM、3.8nM、13nM、44nM、0.15μM、 0.51μM、1.7μM、5.9μM和20μM)。为此，通过在透明的384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，德国)中连续稀释(1：3.4)2mM储备溶液制备100倍浓缩的DMSO溶液。从那里，将50nl转移到暗测试板(GreinerBio-One，Frickenhausen，德国)中。通过将水性测定缓冲液[50mM Tris/HCl pH 7、100mM氯化钠(NaCl)、50mM氟化钾(KF)、0.005％Tween-20、 2mM DTT、0.1％牛γ球蛋白(BGG)]中的2μl 2.5倍浓缩的His-BCL-2溶液(通常对于5μl反应体积中的1nM终浓度)添加至测定板中的化合物启动反应。这继之以在22℃进行10分钟的温育步骤，以使His-BCL-2与化合物之间的推定复合物预平衡。之后，添加3μl 1.67倍浓缩的溶液(在测定缓冲液中)，其由Bad BH3衍生肽(1Nm终浓度)和TR-FRET检测试剂[1.67nM抗His-Eu穴状化合物和1.67nM链霉抗生物素蛋白-XL665(都来自Cisbio Bioassays, Codolet,法国)]组成。
将混合物在黑暗中于22℃温育1小时，然后在4℃温育过夜。通过测量反应中存在的抗 His-Eu-穴状化合物抗体向链霉抗生物素蛋白-XL665的共振能量转移来确定BCL-2/Bad复合物的形成。为此目的，在TR-FRET测量仪，例 如Rubystar或Pherastar(都来自BMGLab Technologies,Offenburg, 德国) 或Viewlux(Perkin-Elmer)中测量在330-350nm激发后在620nm和665nm的荧光发射。使用665nm和622nm处的发射比率作为存在的BCL-2/Bad复合物的量的指标。
将得到的数据(比率)标准化，将0％抑制作为对照测量的平均值(通常32 个数据点)，其中包括所有试剂。在这种情况下，使用50nl DMSO代替化合物。100％抑制对应于对照测量的平均值(通常为32个数据点)，其中包括除BCL-2 之外的所有试剂。使用Screener软件(Genedata)，通过基于4参数方程(最小值、 最大值、IC50、Hill；Y＝Max+(Min-Max)/(1+(X/IC50)^Hill)的回归分析确定IC50值。
Figure 180163DEST_PATH_IMAGE854
表2：生物化学MCL-1测定(测定1)和生物化学 BCL-2 (测定3)、BCL-XL测定(测定2)中所选实施例的IC50值
Figure 216252DEST_PATH_IMAGE855
Figure 842405DEST_PATH_IMAGE856
Figure 291841DEST_PATH_IMAGE857
Figure 396064DEST_PATH_IMAGE858
本发明的一方面是通式(I)的化合物，其在MCL-1测定中显示1 E-9或更低的IC50。
细胞测定
测定4
在用选定的化合物处理细胞后诱导半胱天冬酶-3/7活性
MCL-1的BH3结构域隔离促凋亡蛋白，从而抑制细胞凋亡。相反，预期MCL-1 抑制剂会拮抗这种效应，导致细胞凋亡增加，这可以通过测量半胱天冬酶-3/7的活性来确定。
使用来自Promega的半胱天冬酶-Glo® 3/7试剂(G8092)，在用不同化合物处理后，在DLBCL(弥漫性大B细胞淋巴瘤)细胞系(SUDHL5和SUDHL10)中测定半胱天冬酶-3/7的活性。
使用Multidrop Combi Reagent Dispenser将不同的细胞系以3,300个细胞的密度以30μl/孔接种于在无菌、纯黑色、平底、聚苯乙烯、TC处理的384孔微板(Corning#3571)中的培养基(补充有10％胎牛血清的RPMI 1640[GIBCO #22400-089])中。作为对照，还向板中添加没有细胞的培养基。将细胞在37℃在加湿培养箱中温育过夜。
次日，在具有至少16个稀释和DMSO浓度0.33％的单点曲线中在 3.3x10e-5M(33μM)至5x10e-9M(5nM)的浓度范围内使用HP D300数字分配器用化合物(储备溶液，10mM在DMSO中)处理细胞。排除边缘孔。将细胞在加湿培养箱中于37℃温育3小时。此温育后，使用Multidrop Combi Reagent Dispenser将30μl半胱天冬酶-Glo® 3/7试剂(PromegaG8092)添加到每个孔中，接着在37℃温育1小时。最后，使用PHERAstar FS酶标仪(BMGLabtech)以0.1ms 读取发光，增益(gain)为3000。
为了评估结果，从所有其他值中减去用“仅培养基”测量的背景。然后，将值相对于仅DMSO处理的细胞标准化(每个值除以DMSO对照的平均值)。Bella DRC Master Sheet用于计算EC50，其中固定的C0＝1且CI＝参比化合物的平台/最大诱导。
表3：细胞半胱天冬酶诱导测定(测定4)中所选实施例的EC50值
Figure 552238DEST_PATH_IMAGE859
Figure 349293DEST_PATH_IMAGE860
Figure 958129DEST_PATH_IMAGE861
Figure 131621DEST_PATH_IMAGE862
在一个实施方案中，本发明涵盖式(I)的化合物，其在半胱天冬酶 SUDHL5测定中显示3xE-7或< 3xE-7的EC50。
测定5
PIxEL：渗透化细胞中的蛋白质-蛋白质相互作用(通过ELISA)
大多数MCL1蛋白分子通过其BCL2同源域3(BH3结构域) 的结合而定位于线粒体外膜和封闭促凋亡蛋白。具有低剂量的洋地黄皂苷(0.002％)的MEB缓冲液(150 mM甘露醇、10 mMHEPES pH 7.5、50 mM KCl、20 μM EDTA、20 μM EGTA、5 mM琥珀酸钾、0.1％无蛋白酶的BSA(SIGMA))渗透质膜同时留下活的线粒体，MCL1在那里保持其天然的定位和构象。与使用截短的重组MCL1蛋白的生物物理测定(例如TR-FRET)不同，该测定使用在线粒体外膜处的全长内源性MCL1蛋白。它测量MCL1蛋白与生物素化的BIM BH3肽之间的相互作用。化合物可以与BIM BH3肽竞争与MCL1蛋白的结合。此无血清测定测量渗透化细胞中的MCL1蛋白与化合物之间的亲和力，因此不受血清结合和细胞渗透性的影响，并可测定内在化合物的亲和力。
在第1天，将RKO结肠癌细胞系细胞以80万个细胞/ ml，100μl /孔接种在96孔平底TC板(Corning)中。将MCL1抗体(Santa Cruz sc-12756)在碳酸盐缓冲液(Thermo FisherScientific，pH 9.6)中稀释200倍(终浓度1μg/ml)，并将50μl稀释的抗体添加到高结合ELISA板(SARSTEDT)的每个孔中。轻敲每个板以确保液体覆盖孔的整个底部，并在37℃温育过夜。
在第二天，将MCL1抗体从ELISA板上清洗。向每个孔中加入250μl Odyssey®封闭缓冲液(PBS)(Li-Cor)，在室温温育至少1小时，然后用250μl 1X PBST洗涤一次。将具有RKO细胞的板用100μl /孔PBS轻轻洗涤一次，用100μl/孔不含洋地黄皂苷的MEB缓冲液洗涤一次，然后将100μl具有0.002％洋地黄皂苷的MEB缓冲液轻轻地添加到每个孔中。使用HPTecan化合物分配器以3倍稀释系列添加化合物，最高剂量30 μM，每个化合物10剂量，一式四份。加入化合物后，立即用HP Tecan化合物分配器以0.2μM添加生物素-BIM肽(由21stCentury合成)。将板在室温摇动1小时。然后吸出MEB缓冲液并将50μl CHAPS缓冲液(50 mMTris-Cl，pH 7.4、150 mM NaCl、1％CHAPS、1 mM EDTA、1 mM EGTA、完全蛋白酶抑制剂(Roche)、PhosSTOP(Roche))添加至每个孔。将板在4℃摇动1小时，然后将来自每个孔的45μl细胞裂解液转移到涂有MCL1抗体的ELISA板上。在冷室中伴随摇动将板温育过夜。
在第三天，将ELISA板用250μl 1X PBST洗涤一次。在Odyssey封闭缓冲液加0.05％Triton-100中将链霉亲和素-聚-HRP(Thermo Fisher Scientific)稀释至20ng/ml，并将100μl加入ELISA板的每个孔中。将板在室温摇动温育1小时，然后用100μl 1XPBST洗涤3次。将每个SuperSignal ELISA Femto最大灵敏度底物添加到50 ml管中并混合，然后将100 μl混合的底物添加到每个孔中。将板摇动1分钟，然后通过Envision板读数器(HP)测量发光。通过无化合物对照和无细胞对照将每个孔的信号标准化。IC50是使用Graphic Pad PRISM软件计算的。
表4 显示了渗透化细胞中的蛋白质-蛋白质相互作用的测定(通过ELISA)的结果(测定5)。
表4：渗透化细胞中的蛋白质-蛋白质相互作用(通过ELISA)的所选实施例的IC50值(测定5)
Figure 204620DEST_PATH_IMAGE863
Figure 172576DEST_PATH_IMAGE864
Figure 268708DEST_PATH_IMAGE865
Figure 714732DEST_PATH_IMAGE866
Figure 845499DEST_PATH_IMAGE867
测定6
在用选定的化合物处理细胞后细胞毒性的诱导
原则上，诱导细胞凋亡的化合物将伴随诱导细胞的细胞毒性。因此，细胞毒性测定在SUDHL5和SUDHL10细胞中平行进行。
使用Multidrop Combi Reagent Dispenser将不同的细胞系以3,300个细胞的密度以30μl/孔接种于在无菌、纯黑色、平底、聚苯乙烯、TC处理的384孔微板(Corning #3571)中的培养基(补充有10％胎牛血清的RPMI 1640 [GIBCO #22400-089])中。作为对照，还向板中添加没有细胞的培养基。将细胞在37℃在加湿培养箱中温育过夜。次日，在具有至少16个稀释和DMSO浓度0.33％的单点曲线中在3.3x10e-5 M(33μM)至5x10e-9 M(5nM)的浓度范围内使用HP D300数字分配器用化合物(储备溶液，10mM在DMSO中)处理细胞。排除边缘孔。将细胞在加湿培养箱中于37℃温育5小时。此温育后，使用Multidrop Combi ReagentDispenser将30μL CellTiter-Glo®发光细胞活力试剂(Promega，G7573)添加到每个孔中，接着在室温在摇动器上温育15分钟。最后，使用 PHERAstar FS酶标仪(BMG Labtech)以0.1ms读取发光，增益(gain)为3000。
为了评估结果，将每个值相对于仅DMSO处理的细胞标准化(每个值除以 DMSO对照的平均值)。Bella DRC Master Sheet用于计算IC50，固定CI＝0且C0＝1。
测定7
在不同细胞系中评估化合物的抗增殖效果
使用来自Promega的CellTiter-Glo®发光细胞活力试剂(G7573)评估化合物对不同细胞系的增殖的影响。用于增殖测定的细胞系是肿瘤适应症的实例，并在下表中列出。
表5：细胞系、来源和适应症
Figure 548138DEST_PATH_IMAGE868
使用Multidrop Combi Reagent Dispenser将不同的细胞系以3,300个细胞 (对于悬浮细胞)或800个细胞(对于粘附细胞)的密度以30μL/孔接种于在无菌、纯黑色、平底、聚苯乙烯、TC处理的384孔微板(Corning#3571)中的培养基(补充有10％胎牛血清[Biochrom；#S 0415]的RPMI 1640[Biochrom；#FG1215])中。平行地，在参考(第0天)板中接种细胞以用于时间0测定。在加湿的培养箱中于37℃将细胞温育过夜。
次日，在具有至少16个稀释和DMSO浓度0.33％的单点曲线中在 3.3x10e-5 M(33μM)至5x10e-9 M(5nM)的浓度范围内使用HP D300数字分配器用化合物(储备溶液，10mM在DMSO中)处理细胞。排除边缘孔。将细胞在加湿培养箱中于37℃温育72小时。通过添加30μL/孔的CTG溶液(CellTiter-Glo®发光细胞活力试剂，Promega G7573)至参考板中的时间0孔，接着温育10分 钟，并且使用PHERAstar FS酶标仪(BMG Labtech)以0.1ms.读取发光测量第0天板。
温育72小时后，以与上述第0天板相同的方式测量处理的板。Bella DRC MasterSheet用于计算IC50，CI＝第0天值和C0＝DMSO对照值。
表6 显示了SUDHL5和SUDHL10细胞毒性和抗增殖测定的结果。
表6：细胞毒性诱导测定6和抗增殖测定7中所选实施例的IC50值
Figure 131567DEST_PATH_IMAGE869
Figure 381282DEST_PATH_IMAGE870
Figure 366556DEST_PATH_IMAGE871
Figure 676314DEST_PATH_IMAGE872
在一个实施方案中，本发明涵盖式(I)的化合物，其在抗增殖测定SUDHL5中显示5xE-7或<5xE-7的IC50。
表7 显示了MV4-11、AMO-1、HMC-1-8、SK-BR-3和A2780抗增殖测定7的结果。
表7：抗增殖测定中所选实施例的IC50值
Figure 747039DEST_PATH_IMAGE873
Figure 862762DEST_PATH_IMAGE874
Figure 702542DEST_PATH_IMAGE875
Figure 183202DEST_PATH_IMAGE876
在一个实施方案中，本发明涵盖式(I)的化合物，其在抗增殖AMO-1测定中显示1.2xE-6或<1.2xE-6的IC50。
在另一实施方案中，本发明涵盖式(I)的化合物，其在抗增殖HMC-1-8测定中显示3.5xE或<3.5xE的IC50。
本发明的又另一方面是通式(I)的化合物，其在抗增殖AMO-1测定中显示1.2xE-6或<1.2xE-6的IC50和/或在抗增殖HMC-1-8测定中显示3.5xE-6或<3.5xE-6的IC50。
本发明的又另一方面是通式(I)的化合物，其在抗增殖AMO-1测定中显示1.2xE-6或<1.2xE-6的IC50并且在抗增殖HMC-1-8测定中显示3.5xE-6或<3.5xE-6的IC50。
本发明的又另一方面是通式(I)的化合物，其在抗增殖AMO-1测定中显示<0.5xE-6的IC50并且在抗增殖HMC-1-8测定中显示<2xE-6的IC50。
本发明的又另一方面是通式(I)的化合物，其在抗增殖AMO-1测定中显示1.2xE-6或<1.2xE-6的IC50或在抗增殖HMC-1-8测定中显示3.5xE-6或<3.5xE-6的IC50。
在又另一个实施方案中，本发明涵盖式(I)的化合物，其在抗增殖(=Antiproli)测定SUDHL5中显示5xE-7或<5xE-7的IC50和/或在抗增殖AMO-1测定中显示1.2xE-6或<1.2xE-6的IC50和/或在抗增殖HMC-1-8测定中显示3.5xE或<3.5xE的IC50。
在仍另一个实施方案中，本发明涵盖式(I)的化合物，其在抗增殖测定SUDHL5中显示5xE-7或<5xE-7的IC50并且在抗增殖AMO-1测定中显示1.2xE-6或<1.2xE-6的IC50并且在抗增殖HMC-1-8测定中显示3.5xE或<3.5xE的IC50。
本发明的又另一方面是通式(I)的化合物，其在抗增殖AMO-1测定中显示<0.5xE-6的IC50并且在抗增殖HMC-1-8测定中显示<2xE-6的IC50并且在MCL-1 /Noxa BH3肽(MCL-1测定)中显示IC50<1xE-9 。
表8 显示了NCI-H23、A2058、SNU-389和REC-1抗增殖测定的结果。
表8：抗增殖测定7中所选实施例的IC50值
Figure 475643DEST_PATH_IMAGE877
Figure 332741DEST_PATH_IMAGE878
Figure 89344DEST_PATH_IMAGE879
表9 显示了SK-MEL2、SNU-16、A-431、PA-1和DMS-114抗增殖测定的结果。
表9：抗增殖测定7中所选实施例的IC50值
Figure 740905DEST_PATH_IMAGE880
Figure 786222DEST_PATH_IMAGE881
Figure 181431DEST_PATH_IMAGE882
Figure 730224DEST_PATH_IMAGE883
此外，实施例47在前列腺癌细胞系VCAP (来源ATCC)中显示体外抗增殖活性，具有5.29E-8 nM的IC50。
测定8
PRISM筛选是根据先前在Nature Biotechnology, 第34卷, 第419–423页(2016)中公布的方法进行的。
表10 显示了实施例23在抗增殖PRISM筛选中的结果。
表10 筛选的细胞系的PRISM AUC值
Figure 880583DEST_PATH_IMAGE884
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Figure 8759DEST_PATH_IMAGE888
Figure 64220DEST_PATH_IMAGE889
测定9
蛋白质-化合物相互作用测定(SPR测定)
可以使用表面等离子体激元共振(SPR)来确定本发明中描述的化合物结合MCL-1的能力。这允许以平衡解离常数(KD [M])以及缔合和解离速率常数(分别为kon [1/Ms]和koff[1/s])的方式对结合进行定量。可以使用Biacore® T200或Biacore® S200仪器(GEHealthcare)进行测量。
为了进行SPR测量，使用标准胺偶联(Johnsson B等人, Anal Biochem. 1991 Nov1；198(2)：268-77)固定了重组MCL-1(氨基酸173-321，N末端融合至麦芽糖结合蛋白(MBP)(SEQ ID1)(购自Beryllium (Bedford, MA, USA))。简要地说，根据供应商的说明，用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)活化羧甲基化的葡聚糖生物传感器芯片(Series S Sensor Chip CM5, GE Healthcare)。将MBP-MCL-1稀释在1x PBS-P+(GE Healthcare)中，并注射在活化的芯片表面。随后，注射1 M乙醇胺-HCl溶液(GE Healthcare)以封闭未反应的基团，从而产生约400-2500响应单位(RU)的固定的蛋白。通过用NHS-EDC和乙醇胺-HCl处理产生参考表面。将化合物溶于100％二甲基亚砜(DMSO)中至浓度为10 mM并且然后在运行缓冲液(1x PBS-P +(GE Healthcare)[从PBS-P +Buffer 10x(GE Healthcare)：0.2 M磷酸盐缓冲液，含27 mM KCl、1.37 M NaCl和0.5％表面活性剂P20(吐温20)中生成]，1％v / v DMSO)中稀释。对于SPR结合测量，将化合物的系列稀释液(八个稀释步骤，通常范围从0.2 nM到高达1 µM)注射到固定的蛋白上。在运行缓冲液中于25℃以100 µl/min的流速测量结合亲和力和动力学。将化合物注射60 s，然后是高达1000 s的解离时间。
将双参考传感图拟合至在Biacore® T200和S200评估软件(T200评估软件版本2.0和S200评估软件版本1.0，GE Healthcare)中应用的简单可逆的Langmuir 1：1反应机理。
表11：如SPR测定9中确定的所选实施例的MCL-1化合物相互作用的KD、kon和koff值(几何平均值)
Figure 66811DEST_PATH_IMAGE890
Figure 590197DEST_PATH_IMAGE891
Figure 754462DEST_PATH_IMAGE892
Figure 996087DEST_PATH_IMAGE893
测定10
平衡摇瓶溶解度测定
通过平衡摇瓶法[Drug-like Properties: Concepts, Structure Design andMethods, p276-286. Burlington, MA: Academic Press中的Edward H. Kerns和Li Di(2008)Solubility Methods]确定热力学溶解度。
制备了药物的饱和溶液，并将溶液混合24小时，以确保达到平衡。离心溶液以除去不溶部分，并使用标准校准曲线确定溶液中化合物的浓度。
为了制备样品，在4 mL玻璃小瓶中称量2 mg固体化合物。加入1mL pH 6.5的磷酸盐缓冲液或pH 8的硼酸盐缓冲液。将该悬浮液置于搅拌器上，并在室温混合24小时。之后将溶液离心。为了制备用于标准校准的样品，将1-2 mg(准确重量)的固体样品溶解在乙腈/水50:50中，并稀释至20 mL。样品和标准品通过具有紫外检测的HPLC进行定量。对于每个样品，一式三份地制备两个注射体积(5和50 µL)。为标准制备三个注射体积(5 µL、10 µL和20µL)。
色谱条件如下：
HPLC柱： Xterra MS C18 2.5 µm 4.6 x 30 mm
注射体积： 样品：3x5µL和3x50µL
标准：5µL、10µL、20µL
流速： 1.5mL/min
流动相： 酸性梯度：
A：水/0.01%三氟乙酸
B：乙腈/0.01%三氟乙酸
0 min → 95%A 5%B
0-3 min → 35%A 65%B, 线性梯度
3-5 min → 35%A 65%B, 等度
5-6 min → 95%A 5%B, 等度
UV 检测器： 最大吸收附近的波长(200至400nm之间)
通过使用HPLC软件(Waters Empower 2 FR)确定样品和标准注射的面积以及溶解度值的计算(以mg/L计)。
测定11
CYP抑制测定
应用单独的CYP同种型选择性标准探针(非那西丁、香豆素、安非他酮、阿莫地喹、双氯芬酸、S-美芬妥英、右美沙芬、氯唑沙宗、咪达唑仑、睾酮)在人肝微粒体中确定测试化合物对细胞色素P450依赖性代谢途径的抑制能力。包括参考抑制剂作为阳性对照。关于代谢物形成的线性，优化了培养条件(蛋白质和底物浓度、温育时间)。通过使用GenesisWorkstation(Tecan，Crailsheim，FRG)在96孔板中于37℃处理该测定。蛋白质沉淀后，通过LC-MS/MS分析和随后的抑制评估和IC50计算来定量代谢物的形成。
通过体外测试化合物的确定的IC50值得出的研究药物抑制CYP酶的潜力是基本要求，目的是评估与作为研究的CYP同种型的相关底物的共同给予的药物之间的潜在药物-药物相互作用(DDI)。相关指南(即 EMA和FDA)建议进行这样的研究以用于DDI的评估。
测定12
CYP诱导测定
为了在体外评估CYP诱导潜力，每天用媒介物对照、八种浓度的受试化合物之一和已知的人CYP诱导剂(例如奥美拉唑、苯巴比妥和利福平)处理来自三个单独的肝脏的培养的人肝细胞一次，连续三天。处理后，将细胞与适当的标记底物原位温育，以通过LC-MS/MS分析CYP3A4、CYP2B6和CYP1A2活性。原位温育后，收集来自相同处理组的相同肝细胞用于RNA分离并通过qRT-PCR分析以评估测试化合物对CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4 mRNA表达水平的影响。
测定13
Caco-2渗透测定
将Caco-2细胞(购自DSMZ Braunschweig, 德国)以每孔4.5x104个细胞的密度接种在24孔插入板(孔径0.4μm)上，并在补充有10％胎牛血清、1％ GlutaMAX(100x，GIBCO)、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素(GIBCO)和1％ 非必需氨基酸(100x)的DMEM培养基中生长15天。将细胞在湿润的5％CO2 气氛中维持于37℃。培养基每2-3天更换。在进行渗透测定前，将培养基替换为不含FCS的hepes-碳酸盐转运缓冲液(pH7.2)。为了评估单层完整性，测量跨上皮电阻(TEER)。将测试化合物预先溶解在DMSO中，并加入到顶端或底外侧隔室中，终浓度为2μM。在37℃温育2小时之前和之后，从两个隔室中取样。在用甲醇沉淀后通过LC/MS/MS分析进行化合物含量分析。渗透性(Papp)在顶端至底外侧(A→B)和底外侧至顶端(B→A)方向计算。使用以下等式计算表观渗透：
Papp = (Vr/Po)(1/S)(P2/t)
其中Vr是接收室中培养基的体积，Po是t＝o时供体室中测试药物的测量峰面积，S是单层的表面积，P2是温育2小时后接收室中测试药物的测量峰面积，并且t是温育时间。通过将PappB-A除以PappA-B计算底外侧(B)至顶端(A)的流出比率。此外，计算化合物回收。作为测定对照，平行分析参考化合物。
测定14
研究大鼠肝细胞的体外代谢稳定性(包括计算肝体内血液清除率(CL))
经由2步灌注方法分离来自Han Wistar大鼠的肝细胞。灌注后，小心地从大鼠中取出肝脏：打开肝包膜并用冰冷的WME将肝细胞轻轻摇动到培养皿中。将得到的细胞悬浮液通过在50mL falcon管中的无菌gaze过滤，并在室温以50 × g离心3分钟。将细胞团粒重悬于30mlWME中，并通过Percoll®梯度以100 × g离心2次。用Williams培养基E(WME)再次清洗肝细胞，并重悬于含有5％FCS的培养基中。通过锥虫蓝排除法测定细胞活力。
对于代谢稳定性测定，将肝细胞以1.0x106个活细胞/mL的密度在含有5％ FCS的WME中分配至玻璃（glas）小瓶中。加入测试化合物至终浓度为1μM。在温育期间，连续摇动肝细胞悬浮液并在2、8、16、30、45和90分钟取出等分试样，对其立即加入等体积的冷甲醇。将样品在-20℃冷冻过夜，随后在3000rpm离心15分钟，并用具有LCMS/MS检测的Agilent1200HPLC系统分析上清液。
从浓度-时间图确定测试化合物的半衰期。从半衰期计算出固有清除率(intrinsic clearance)，以及另外的参数，肝血流量、体内和体外肝细胞量。使用以下公式计算肝脏体内血液清除率(CL)和最大口服生物利用度(Fmax)：CL'固有[mL/(min*kg)] =kel [1/min] /((细胞数/温育体积[mL]) * fu,inc) * (细胞数/肝脏重量[g]) * (比肝脏重量[g肝脏/kg体重])；CL血液孔（blood well）-搅拌的[L/(h*kg)] = (QH [L/(h*kg)]* fu,血液* CL'固有[L/(h*kg)] ) /(QH [L/(h*kg)] + fu,血液 * CL'固有[L/(h*kg)])；Fmax = 1-CL血液/QH。使用以下参数值：肝脏血液流量-4.2L/h/kg大鼠；比肝脏重量-32g/kg大鼠体重；体内肝细胞 -1.1x108个细胞/g肝脏，体外肝细胞-1.0x106/mL；fu,inc和fu,血液取1。
测定15
大鼠肝微粒体中的肝细胞中的体外代谢稳定性的研究(包括计算肝脏体内血液清除率 (CL)和最大口服生物利用度(Fmax))
通过以1 µM在100 mM磷酸盐缓冲液，pH7.4(磷酸二氢钠一水合物+磷酸氢二钠二水合物)中的悬浮肝微粒体中和在0.5 mg/mL的蛋白浓度下于37℃温育它们而确定测试化合物的体外代谢稳定性。通过加入在pH 7.4的磷酸盐缓冲液中含有8mM Glukose-6-Phosphat，4mM氯化镁；0.5 mM NADP和1 IU/mL G-6-P-脱氢酶的辅因子混合物活化微粒体。将测试化合物以1 mL的最终体积添加到温育物之后不久开始进行代谢测定。温育物中的有机溶剂限制为≤0.01 %二甲基亚砜(DMSO)和≤1%乙腈。在温育期间，将微粒体悬浮液以580 rpm的速度连续振摇，并在2、8、16、30、45和60分钟时取等分试样，然后立即向其中加入等体积的冷甲醇。将样品在-20℃冷冻过夜，随后以3000 rpm离心15分钟，并使用具有LCMS/MS检测的Agilent 1200 HPLC系统分析上清液。
由浓度-时间图确定测试化合物的半衰期。从半衰期计算出固有清除率。连同其它参数肝血流量、比肝脏重量和微粒体蛋白含量，计算了不同物种的肝脏体内血液清除率(CL)和最大口服生物利用度(Fmax)。使用以下公式计算肝脏体内血液清除率(CL血液)和最大口服生物利用度(Fmax)：CL'固有[mL/(min*kg)] = kel [1/min] /((mg 蛋白质/温育体积[mL]) * fu,inc) * (mg 蛋白质/肝脏重量[g]) * (比肝脏重量[g肝脏/kg体重])；CL血液孔-搅拌的[L/(h*kg)] = (QH [L/(h*kg)] * fu,血液 * CL'固有[L/(h*kg)] ) /(QH[L/(h*kg)] + fu,血液 * CL'固有[L/(h*kg)])；Fmax = 1-CL血液 /QH并使用以下参数值：肝脏血液流量– 1.32 L/h/kg (人)、2.1 L/h/kg (狗)、4.2 L/h/kg (大鼠)；比肝脏重量– 21 g/kg (人)、39 g/kg (狗)、32 g/kg (大鼠)；微粒体蛋白质含量 – 40 mg/g.；fu,inc和fu,血液取1。
测定16
大鼠中的体内药代动力学
对于体内药代动力学实验，以耐受良好的量使用增溶剂诸如PEG400配制为溶液，将测试化合物以0.3至1mg/kg的剂量静脉内以及以0.5至10mg/kg的剂量胃内施用于雄性Wistar大鼠。
对于静脉内施用后的药代动力学，测试化合物以i.v.推注给予，并且在给药后2min、8min、15min、30min、45min、1h、2h、4h、6h、8h和24h采集血液样品。取决于预期的半衰期，在稍后的时间点(例如48h、72h)采集另外的样品。对于胃内施用后的药代动力学，对禁食大鼠胃内给予测试化合物，并在给药后5min、15min、30min、45min、1h、2h、4h、6h、8h和24h采集血液样品。取决于预期的半衰期，在稍后的时间点(例如，48h、72 h)采集另外的样品。将血液收集到肝素锂试管(Lithium-Heparintubes)(Monovetten® , Sarstedt)中并以3000rpm离心15分钟。取上清液(血浆)的100μL等分试样并通过加入400μL冷乙腈沉淀并在-20℃冷冻过夜。随后将样品解冻并在 3000rpm，4℃离心20分钟。取上清液的等分试样用于使用具有LCMS/MS 检测的Agilent 1200 HPLC系统的分析测试。使用PK计算软件通过非隔室分析计算PK参数。
源自i.v.后浓度-时间曲线的PK参数：CL血浆：测试化合物的总血浆清除率(以L/kg/h计)；CL血液：测试化合物的总血液清除率：CL血浆*Cp/Cb(以L/kg/h 计)，Cp/Cb是血浆和血液中浓度的比率。从i.g.后的浓度时间曲线计算的PK 参数：Cmax：最大血浆浓度(以mg/L计)；Cmax范数(norm)：Cmax除以施用的剂量(以kg/L计)；Tmax：观察到Cmax的时间点(以小时（h）计)。从i.v.和i.g.浓度-时间曲线两者计算的参数：AUC范数：从t＝0h到无穷大(外推)的浓度-时间曲线下面积除以施用的剂量(以kg*h/L计)；AUC(0-tlast)范数：从t＝0小时到可以测量血浆浓度的最后一个时间点的浓度-时间曲线下面积除以施用的剂量(以kg*h/L 计)；t1/2：终末半衰期(以小时（h）计)；F：口服生物利用度：胃内施用后的AUC范数除以静脉内施用后的AUC范数(以％计)。
测定17
小鼠中的体内药代动力学
对于体内药代动力学实验，以耐受良好的量使用增溶剂诸如PEG400配制为溶液，将测试化合物以0.3至1mg/kg的剂量静脉内施用于雌性CD1小鼠。
对于静脉内施用后的药代动力学，测试化合物以i.v.推注给予，并且在给药后2min、5 min、15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、7h和24 h采集血液样品。经由颈静脉导管将血液收集到涂有肝素锂的试管(Eppendorf)中并以3000rpm离心15分钟。取上清液(血浆)的等分试样并通过加入1：10 (v/v)冰冷甲醇沉淀并在-20℃冷冻过夜。随后将样品解冻并在3000rpm，4℃离心20分钟。取上清液的等分试样用于使用具有LCMS/MS 检测的Agilent1200 HPLC系统的分析测试。使用PK计算软件通过非隔室分析计算PK参数。
源自i.v.后浓度-时间曲线的PK参数：CL血浆：测试化合物的总血浆清除率(以L/kg/h计)；CL血液：测试化合物的总血液清除率：CL血浆*Cp/Cb(以L/kg/h 计)，Cp/Cb是血浆和血液中浓度的比率。AUC范数：从t＝0h到无穷大(外推)的浓度-时间曲线下面积除以施用的剂量(以kg*h/L计)；AUC(0-tlast)范数：从t＝0h到可以测量血浆浓度的最后一个时间点的浓度-时间曲线下面积除以施用的剂量(以kg*h/L 计)；t1/2：终末半衰期(以小时（h）计)；MRT iv (h)：平均滞留时间。
测定18
狗中的体内药代动力学
对于体内药代动力学实验，以耐受良好的量使用增溶剂诸如PEG400配制为溶液，将测试化合物以0.3至1mg/kg的剂量静脉内施用于比格狗。
对于静脉内施用后的药代动力学，测试化合物作为短期输注(10分钟)给予狗。采集血样，例如在给药后5 min、10 min (短期输注结束)、15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h和24 h，从隐静脉采集血液样品。将血液收集到K-EDTA (Monovetten®, Sarstedt)中并以3000rpm离心15分钟。取上清液(血浆)的100 µL等分试样并通过加入400μL冷乙腈沉淀并在-20℃冷冻过夜。随后将样品解冻并在 3000rpm，4℃离心20分钟。取上清液的等分试样用于使用具有LCMS/MS 检测的Agilent 1200 HPLC系统的分析测试。使用PK计算软件(例如Phoenix WinNonlin®, Certara USA, Inc.)通过非隔室分析计算PK参数。
源自i.v.后浓度-时间曲线的PK参数：CL血浆：测试化合物的总血浆清除率(以L/kg/h计)；CL血液：测试化合物的总血液清除率：CL血浆*Cp/Cb(以L/kg/h 计)，Cp/Cb是血浆和血液中浓度的比率。AUC范数：从t＝0h到无穷大(外推)的浓度-时间曲线下面积除以施用的剂量(以kg*h/L计)；AUC(0-tlast)范数：从t＝0h到可以测量血浆浓度的最后一个时间点的浓度-时间曲线下面积除以施用的剂量(以kg*h/L 计)；t1/2：终末半衰期(以小时（h）计)；MRT iv (h)：平均滞留时间。
测定19
化合物在肿瘤异种移植物中的抗增殖效果的评估
本发明的化合物用于治疗过度增殖性病症的适用性可以在以下癌症类型的动物模型中证明：乳腺癌；食管癌；肝癌；肺癌；淋巴瘤，包括非霍奇金淋巴瘤类型、弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型(包括GC-DLBCL*和ABC-DLBCL**亚型)和套细胞淋巴瘤；急性白血病、急性髓样白血病类型、急性单核细胞白血病；黑色素瘤；多发性骨髓瘤；黑色素瘤；卵巢癌；胰腺癌。为此目的，将相应癌症类型的人肿瘤细胞皮下或静脉内注射到免疫受损的小鼠中，如在下图，图1、图2和图3以及各自的表格中举例说明的那样(其中AMO-1和MOLP-8为多发性骨髓瘤异种移植物模型的实例，并且SUDHL-10为GC-DLBCL异种移植物模型的实例)。一旦建立原发性肿瘤生长，随后将动物随机化以接受最大耐受剂量的化合物或媒介物对照处理保持一定的时间段。在肿瘤生长方面那些组之间的差异将用于评估治疗功效。这样的异种移植物研究的原理总结在Richmond, A.; Su, Y. (2008). "Mouse xenograft models vs GEM modelsfor human cancer therapeutics". Disease Models and Mechanisms 1 (2–3): 78–82.doi:10.1242/dmm.000976中。
图1 显示了在免疫受损的小鼠中的皮下生长的AMO-1多发性骨髓瘤细胞的肿瘤生长与未治疗的动物(媒介物)和用不同浓度的化合物实施例47治疗的组(n＝10只动物/组)的比较。
表12：在第12天(媒介物组的最后1天)时的最终肿瘤尺寸的计算的肿瘤/对照(T/C)比
Figure 599107DEST_PATH_IMAGE894
图2显示了在免疫受损的小鼠中的皮下生长的MOLP-8多发性骨髓瘤细胞的肿瘤生长与未治疗的动物(媒介物)和用不同浓度的化合物实施例47治疗的组(n＝10只动物/组)的比较。
表13：在第9天(媒介物组的最后1天)时最终肿瘤尺寸的计算的肿瘤/对照(T/C)比
Figure 976999DEST_PATH_IMAGE895
图3显示了在免疫受损的小鼠中的皮下生长的SU-DHL 10 GC-DLBCL细胞的肿瘤生长与未治疗的动物(媒介物)和用不同浓度的化合物实施例47治疗的组(n＝10只动物/组)的比较。
表14：在第27天(媒介物组的最后1天)时最终肿瘤尺寸的计算的肿瘤/对照(T/C)比
Figure 577744DEST_PATH_IMAGE896
MCL-1结构分析–实验20
结晶
结晶构建体(MBP-MCL1)由麦芽糖结合蛋白(MBP)残基27-392(由单个甘氨酸残基预置)组成，该残基通过两个残基的甘氨酸-丝氨酸连接基连接到MCL-1 BH3结合结构域的N末端(残基173-321)，其也包含表面熵降低突变K194A、K197A和R201A。因此，MBP-MCL1的最终氨基酸序列为：
Figure 41086DEST_PATH_IMAGE897
MBP-MCL1蛋白如先前报道的那样表达和纯化(参见:A Maltose-Binding ProteinFusion Construct Yields a Robust Crystallography Platform for MCL1. CliftonMC, Dranow DM, Leed A, Fulroth B, Fairman JW, Abendroth J, Atkins KA, WallaceE, Fan D, Xu G, Ni ZJ, Daniels D, Van Drie J, Wei G, Burgin AB, Golub TR,Hubbard BK, Serrano-Wu MH. PLoS One. 2015 Apr 24;10(4):e0125010. doi:10.1371/journal.pone.0125010. eCollection 2015)。在该实验中使用的最终蛋白溶液中含有在蛋白缓冲液(20 mM hepes pH7.5、200 mM NaCl、1％甘油和2 mM DTT)中的浓度为9.97 mg/ml的MBP-MCL1。
制备含有在化合物缓冲液(40%DMSO、40%2-甲基-2,4-戊二醇和20%PEG400)中的浓度为4mM的实施例47的化合物溶液。
制备含有16%PEG3350、50 mM甲酸镁和20mM HEPES pH7.5的晶种缓冲液。
使用EasyXtal 15孔结晶工具(Qiagen)，使用悬滴蒸气扩散法获得与实施例47复合的MBP-MCL1的晶体。通过混合2.25 μL蛋白质溶液、0.75 μL化合物缓冲液和3 μL晶种缓冲液，并经400 μL 2M NaCl储藏液温育，获得MBP-MCL1的初始P21212晶体。在这些条件下，未配位的MCL1晶体迅速生长。然后，按照制造商的指示，使用晶种珠子试剂盒(HamptonResearch)，将这些初始晶体用于生产晶种溶液，该溶液包含在晶种缓冲液中系列稀释的经稀释的P21212 MBP-MCL1晶体微晶种。
为了产生与实施例47复合的MCL1的溶液，然后将7.5 μL的蛋白质溶液快速混合到2.5 μL的化合物溶液中，并将混合物在冰上温育15分钟。然后将3 μL的该混合物与3 μL的各种晶种稀释液混合，并经400 μL的1.5M NaCl温育。与实施例47复合的良好地形成的MBP-MCL1的P21212晶体在3天内形成(图4)。
数据收集、结构确定和细化（refinement）
将与实施例47复合的MBP-MCL1的~25 μm 75 μm x 200 μm P21212晶体安置在300umMicroLoop(Mitegen)中，并在液氮中直接快速冷冻。在配备Varimax-HF镜子和Saturn 944CCD检测器的Rigaku MicroMax-007-HF发生器上收集完整的2.0 Å衍射数据集(表15)。如前所述处理衍射数据，并解析结构。(参见上面的引用，Clifton等人。) 最终的细化模型统计在表15中给出。
Figure 385480DEST_PATH_IMAGE898
结合至MBP-MCL1的实施例47的绝对构型
MBP-MCL1与实施例47的复合物在不对称单元中以单个MBP-MCL1分子结晶，其中实施例47的单个分子清楚地结合至MCL-1的BH3结合袋。为了共结晶，使用实施例47的对映异构体纯的批次，其确切的立体构型未知。
电子密度图允许晶体中结合的立体异构体的明确排布(图5)。通过MBP和MCL-1蛋白的立体化学的知识明确地定义了实施例47的碳原子C7处的立体化学，以及沿着C4-C38键的阻转异构体排布(图6)。实施例47明确地具有在碳原子C7处的(R)-构型的特征，并且具有沿C4-C38键的(R a )-阻转异构体构型(图6)。
序列表
<110> Bayer Aktiengesellschaft
Bayer Pharma Aktiengesellschaft
The Broad Institute, Inc.
<120> 取代的大环吲哚衍生物
<130> BHC173064
<150> US62/587935
<151> 2017-11-17
<160> 6
<170> BiSSAP 1.3.6
<210> 1
<211> 519
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 修饰序列
<400> 1
Gly Lys Ile Glu Glu Gly Lys Leu Val Ile Trp Ile Asn Gly Asp Lys
1 5 10 15
Gly Tyr Asn Gly Leu Ala Glu Val Gly Lys Lys Phe Glu Lys Asp Thr
20 25 30
Gly Ile Lys Val Thr Val Glu His Pro Asp Lys Leu Glu Glu Lys Phe
35 40 45
Pro Gln Val Ala Ala Thr Gly Asp Gly Pro Asp Ile Ile Phe Trp Ala
50 55 60
His Asp Arg Phe Gly Gly Tyr Ala Gln Ser Gly Leu Leu Ala Glu Ile
65 70 75 80
Thr Pro Asp Lys Ala Phe Gln Asp Lys Leu Tyr Pro Phe Thr Trp Asp
85 90 95
Ala Val Arg Tyr Asn Gly Lys Leu Ile Ala Tyr Pro Ile Ala Val Glu
100 105 110
Ala Leu Ser Leu Ile Tyr Asn Lys Asp Leu Leu Pro Asn Pro Pro Lys
115 120 125
Thr Trp Glu Glu Ile Pro Ala Leu Asp Lys Glu Leu Lys Ala Lys Gly
130 135 140
Lys Ser Ala Leu Met Phe Asn Leu Gln Glu Pro Tyr Phe Thr Trp Pro
145 150 155 160
Leu Ile Ala Ala Asp Gly Gly Tyr Ala Phe Lys Tyr Glu Asn Gly Lys
165 170 175
Tyr Asp Ile Lys Asp Val Gly Val Asp Asn Ala Gly Ala Lys Ala Gly
180 185 190
Leu Thr Phe Leu Val Asp Leu Ile Lys Asn Lys His Met Asn Ala Asp
195 200 205
Thr Asp Tyr Ser Ile Ala Glu Ala Ala Phe Asn Lys Gly Glu Thr Ala
210 215 220
Met Thr Ile Asn Gly Pro Trp Ala Trp Ser Asn Ile Asp Thr Ser Lys
225 230 235 240
Val Asn Tyr Gly Val Thr Val Leu Pro Thr Phe Lys Gly Gln Pro Ser
245 250 255
Lys Pro Phe Val Gly Val Leu Ser Ala Gly Ile Asn Ala Ala Ser Pro
260 265 270
Asn Lys Glu Leu Ala Lys Glu Phe Leu Glu Asn Tyr Leu Leu Thr Asp
275 280 285
Glu Gly Leu Glu Ala Val Asn Lys Asp Lys Pro Leu Gly Ala Val Ala
290 295 300
Leu Lys Ser Tyr Glu Glu Glu Leu Ala Lys Asp Pro Arg Ile Ala Ala
305 310 315 320
Thr Met Glu Asn Ala Gln Lys Gly Glu Ile Met Pro Asn Ile Pro Gln
325 330 335
Met Ser Ala Phe Trp Tyr Ala Val Arg Thr Ala Val Ile Asn Ala Ala
340 345 350
Ser Gly Arg Gln Thr Val Asp Glu Ala Leu Lys Asp Ala Gln Thr Gly
355 360 365
Ser Ser Glu Leu Tyr Arg Gln Ser Leu Glu Ile Ile Ser Arg Tyr Leu
370 375 380
Arg Glu Gln Ala Thr Gly Ala Ala Asp Thr Ala Pro Met Gly Ala Ser
385 390 395 400
Gly Ala Thr Ser Arg Lys Ala Leu Glu Thr Leu Arg Arg Val Gly Asp
405 410 415
Gly Val Gln Arg Asn His Glu Thr Ala Phe Gln Gly Met Leu Arg Lys
420 425 430
Leu Asp Ile Lys Asn Glu Asp Asp Val Lys Ser Leu Ser Arg Val Met
435 440 445
Ile His Val Phe Ser Asp Gly Val Thr Asn Trp Gly Arg Ile Val Thr
450 455 460
Leu Ile Ser Phe Gly Ala Phe Val Ala Lys His Leu Lys Thr Ile Asn
465 470 475 480
Gln Glu Ser Cys Ile Glu Pro Leu Ala Glu Ser Ile Thr Asp Val Leu
485 490 495
Val Arg Thr Lys Arg Asp Trp Leu Val Lys Gln Arg Gly Trp Asp Gly
500 505 510
Phe Val Glu Phe Phe His Val
515
<210> 2
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> MOD_RES
<222> 1
<223> Biotin-PEG-PEG-PEG-PEG
<220>
<223> 修饰序列
<220>
<221> MOD_RES
<222> 8
<223> Norvalin
<220>
<221> MOD_RES
<222> 26
<223> 酰胺化
<400> 2
Pro Ala Glu Leu Glu Val Glu Val Ala Thr Gln Leu Arg Arg Phe Gly
1 5 10 15
Asp Lys Leu Asn Phe Arg Gln Lys Leu Leu
20 25
<210> 3
<211> 212
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 修饰序列
<220>
<221> MOD_RES
<222> 212
<223> HHHHHH
<400> 3
Met Ser Gln Ser Asn Arg Glu Leu Val Val Asp Phe Leu Ser Tyr Lys
1 5 10 15
Leu Ser Gln Lys Gly Tyr Ser Trp Ser Gln Phe Ser Asp Val Glu Glu
20 25 30
Asn Arg Thr Glu Ala Pro Glu Gly Thr Glu Ser Glu Met Glu Thr Pro
35 40 45
Ser Ala Ile Asn Gly Asn Pro Ser Trp His Leu Ala Asp Ser Pro Ala
50 55 60
Val Asn Gly Ala Thr Gly His Ser Ser Ser Leu Asp Ala Arg Glu Val
65 70 75 80
Ile Pro Met Ala Ala Val Lys Gln Ala Leu Arg Glu Ala Gly Asp Glu
85 90 95
Phe Glu Leu Arg Tyr Arg Arg Ala Phe Ser Asp Leu Thr Ser Gln Leu
100 105 110
His Ile Thr Pro Gly Thr Ala Tyr Gln Ser Phe Glu Gln Val Val Asn
115 120 125
Glu Leu Phe Arg Asp Gly Val Asn Trp Gly Arg Ile Val Ala Phe Phe
130 135 140
Ser Phe Gly Gly Ala Leu Cys Val Glu Ser Val Asp Lys Glu Met Gln
145 150 155 160
Val Leu Val Ser Arg Ile Ala Ala Trp Met Ala Thr Tyr Leu Asn Asp
165 170 175
His Leu Glu Pro Trp Ile Gln Glu Asn Gly Gly Trp Asp Thr Phe Val
180 185 190
Glu Leu Tyr Gly Asn Asn Ala Ala Ala Glu Ser Arg Lys Gly Gln Glu
195 200 205
Arg Phe Asn Arg
210
<210> 4
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> MOD_RES
<222> 1
<223> 生物素-PEG-PEG-PEG-PEG
<220>
<223> 修饰序列
<220>
<221> MOD_RES
<222> 15
<223> Norleucin
<220>
<221> MOD_RES
<222> 25
<223> 酰胺化
<400> 4
Asn Leu Trp Ala Ala Gln Arg Tyr Gly Arg Glu Leu Arg Arg Leu Ser
1 5 10 15
Asp Glu Phe Val Asp Ser Phe Lys Lys
20 25
<210> 5
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 修饰序列
<220>
<221> MOD_RES
<222> 211
<223> HHHHHH
<400> 5
Met Ala His Ala Gly Arg Thr Gly Tyr Asp Asn Arg Glu Ile Val Met
1 5 10 15
Lys Tyr Ile His Tyr Lys Leu Ser Gln Arg Gly Tyr Glu Trp Asp Ala
20 25 30
Gly Asp Val Gly Ala Ala Pro Pro Gly Ala Ala Pro Ala Pro Gly Ile
35 40 45
Phe Ser Ser Gln Pro Gly His Thr Pro His Pro Ala Ala Ser Arg Asp
50 55 60
Pro Val Ala Arg Thr Ser Pro Leu Gln Thr Pro Ala Ala Pro Gly Ala
65 70 75 80
Ala Ala Gly Pro Ala Leu Ser Pro Val Pro Pro Val Val His Leu Thr
85 90 95
Leu Arg Gln Ala Gly Asp Asp Phe Ser Arg Arg Tyr Arg Arg Asp Phe
100 105 110
Ala Glu Met Ser Ser Gln Leu His Leu Thr Pro Phe Thr Ala Arg Gly
115 120 125
Arg Phe Ala Thr Val Val Glu Glu Leu Phe Arg Asp Gly Val Asn Trp
130 135 140
Gly Arg Ile Val Ala Phe Phe Glu Phe Gly Gly Val Met Cys Val Glu
145 150 155 160
Ser Val Asn Arg Glu Met Ser Pro Leu Val Asp Asn Ile Ala Leu Trp
165 170 175
Met Thr Glu Tyr Leu Asn Arg His Leu His Thr Trp Ile Gln Asp Asn
180 185 190
Gly Gly Trp Asp Ala Phe Val Glu Leu Tyr Gly Pro Ser Met Arg Pro
195 200 205
Leu Phe Asp
210
<210> 6
<211> 518
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 修饰序列
<220>
<221> MOD_RES
<222> 194
<223> K194A
<220>
<221> MOD_RES
<222> 197
<223> K197A
<220>
<221> MOD_RES
<222> 201
<223> R201A
<400> 6
Gly Lys Ile Glu Glu Gly Lys Leu Val Ile Trp Ile Asn Gly Asp Lys
1 5 10 15
Gly Tyr Asn Gly Leu Ala Glu Val Gly Lys Lys Phe Glu Lys Asp Thr
20 25 30
Gly Ile Lys Val Thr Val Glu His Pro Asp Lys Leu Glu Glu Lys Phe
35 40 45
Pro Gln Val Ala Ala Thr Gly Asp Gly Pro Asp Ile Ile Phe Trp Ala
50 55 60
His Asp Arg Phe Gly Gly Tyr Ala Gln Ser Gly Leu Leu Ala Glu Ile
65 70 75 80
Thr Pro Asp Lys Ala Phe Gln Asp Lys Leu Tyr Pro Phe Thr Trp Asp
85 90 95
Ala Val Arg Tyr Asn Gly Lys Leu Ile Ala Tyr Pro Ile Ala Val Glu
100 105 110
Ala Leu Ser Leu Ile Tyr Asn Lys Asp Leu Leu Pro Asn Pro Pro Lys
115 120 125
Thr Trp Glu Glu Ile Pro Ala Leu Asp Lys Glu Leu Lys Ala Lys Gly
130 135 140
Lys Ser Ala Leu Met Phe Asn Leu Gln Glu Pro Tyr Phe Thr Trp Pro
145 150 155 160
Leu Ile Ala Ala Asp Gly Gly Tyr Ala Phe Lys Tyr Asn Asn Gly Lys
165 170 175
Tyr Asp Ile Lys Asp Val Gly Val Asp Asn Ala Gly Ala Lys Ala Gly
180 185 190
Leu Thr Phe Leu Val Asp Leu Ile Lys Asn Lys His Met Asn Ala Asp
195 200 205
Thr Asp Tyr Ser Ile Ala Glu Ala Ala Phe Asn Lys Gly Glu Thr Ala
210 215 220
Met Thr Ile Asn Gly Pro Trp Ala Trp Ser Asn Ile Asp Thr Ser Lys
225 230 235 240
Val Asn Tyr Gly Val Thr Val Leu Pro Thr Phe Lys Gly Gln Pro Ser
245 250 255
Lys Pro Phe Val Gly Val Leu Ser Ala Gly Ile Asn Ala Ala Ser Pro
260 265 270
Asn Lys Glu Leu Ala Lys Glu Phe Leu Glu Asn Tyr Leu Leu Thr Asp
275 280 285
Glu Gly Leu Glu Ala Val Asn Lys Asp Lys Pro Leu Gly Ala Val Ala
290 295 300
Leu Lys Ser Tyr Glu Glu Glu Leu Ala Lys Asp Pro Arg Ile Ala Ala
305 310 315 320
Thr Met Glu Asn Ala Gln Lys Gly Glu Ile Met Pro Asn Ile Pro Gln
325 330 335
Met Ser Ala Phe Trp Tyr Ala Val Arg Thr Ala Val Ile Asn Ala Ala
340 345 350
Ser Gly Arg Gln Thr Val Asp Glu Ala Leu Lys Asp Ala Gln Thr Gly
355 360 365
Ser Glu Leu Tyr Arg Gln Ser Leu Glu Ile Ile Ser Arg Tyr Leu Arg
370 375 380
Glu Gln Ala Thr Gly Ala Ala Asp Thr Ala Pro Met Gly Ala Ser Gly
385 390 395 400
Ala Thr Ser Arg Lys Ala Leu Glu Thr Leu Arg Arg Val Gly Asp Gly
405 410 415
Val Gln Arg Asn His Glu Thr Ala Phe Gln Gly Met Leu Arg Lys Leu
420 425 430
Asp Ile Lys Asn Glu Asp Asp Val Lys Ser Leu Ser Arg Val Met Ile
435 440 445
His Val Phe Ser Asp Gly Val Thr Asn Trp Gly Arg Ile Val Thr Leu
450 455 460
Ile Ser Phe Gly Ala Phe Val Ala Lys His Leu Lys Thr Ile Asn Gln
465 470 475 480
Glu Ser Cys Ile Glu Pro Leu Ala Glu Ser Ile Thr Asp Val Leu Val
485 490 495
Arg Thr Lys Arg Asp Trp Leu Val Lys Gln Arg Gly Trp Asp Gly Phe
500 505 510
Val Glu Phe Phe His Val
515

Claims (19)

1.通式(I)的化合物：
Figure 756787DEST_PATH_IMAGE001
其中
A是
Figure 673927DEST_PATH_IMAGE002
或
Figure 453664DEST_PATH_IMAGE003
，
其中R6和R7与吡唑环的两个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和R6所连接的氮原子一起形成9-元至16-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
或
A是
Figure 848873DEST_PATH_IMAGE004
，其中任选地一个或两个选自CR11、CR12和CR13的基团被氮原子代替，
其中R6和R10与苯基环的三个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和R6所连接的氮原子一起形成9-元至16-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
R1和R2 各自独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基；
R3选自氢原子、卤素原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-烷硫基、(C1-C3-烷基)-S(O)-基团、(C1-C3-烷基)-S(O)2-基团、C1-C3-卤代烷氧基、C1-C3-卤代烷硫基和C3-C5-环烷基；
R4选自芳基和杂芳基，它们各自未被取代或被一、二、三、四或五个取代基取代，并且每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-硫代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、(C1-C3)-卤代烷基-S-基团和C3-C5-环烷基；
L是基团-(CH2)m-E-，其中任何CH2基团未被取代或被一或二个取代基取代，并且每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、羟基、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基，或两个取代基任选地与它们的居间原子一起形成饱和或部分不饱和的3-元至6-元环烷基环或具有1-2个独立地选自氧原子、硫原子、–S(O)-基团、-S(O)2-基团和-NR14-基团的杂原子的3-元至8-元饱和或部分不饱和的杂环；
E是键、氧原子、硫原子、-S(O)-基团、-S(O)2-基团或-NR14-基团并构成与R4的连接单元；
m是2、3或4；
R5选自COOH基团、
Figure 663246DEST_PATH_IMAGE005
基团、-C(O)-NHS(O)2(C1-C6-烷基)基团、-C(O)-NHS(O)2(C3-C6-环烷基)基团、-C(O)-NHS(O)2(芳基)基团、-C(O)-NHS(O)2(CH2)sNHCO(C1-C6-烷基)基团、-C(O)-NHS(O)2(CH2)sNHCO(C3-C6-环烷基)基团和-C(O)-NHS(O)2(CH2)sNHCO(芳基)基团；
s是0、1或2；
-R6-R7-是#-(CH2)n-(B)t-CR22R23-##或#-(C2-C9-亚烯基)-(B)t-CR22R23-##，
其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；并且
其中一个或多个-CH2-基团可以未被取代或被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、NR16R17基团、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基和(杂环烷基)-(C1-C3-亚烷基)-基团；
-R6-R10-是#-(CH2)n-(B)t-CR22R23-##或#-(C2-C9-亚烯基)-(B)t-CR22R23-##，其中一个或多个-CH2-基团被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、NR16R17基团、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基和C1-C3-卤代烷氧基，其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R10取代基的苯基基团的碳原子的连接点；
如果B选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R15)-，则n是2、3、4、5、6、7、8或9，并且
如果B选自-C(O)NR15-基团和-NR15C(O)-基团，则n是1、2、3、4、5、6、7或8，并且
如果B选自-N(R15)-C(=O)-N(R15)-基团、-O-C(=O)-N(R15)-基团和-N(R15)-C(=O)-O-基团，则n是0、1、2、3、4、5、6或7；
t是1；
其中为变量n和t选择的整数，与亚甲基CR22R23以及吡唑和吲哚基团的其它非可变原子一起导致形成独立地来自变量A1、A2或A3的选择的9-元至16-元环；
B独立地选自-C(O)NR15-基团、-NR15C(O)-基团、-N(R15)-基团、-N(R15)-C(=O)-N(R15)-基团、-O-C(=O)-N(R15)-基团、-N(R15)-C(=O)-O-基团、-O-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-；
R8选自氢原子、
C1-C6-烷基，其未被取代或被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素原子、羟基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、杂环烷基和NR21R22基团；
C1-C3-卤代烷基、
C3-C6-环烷基和
C1-C6-烷基，其中一个或两个不直接相邻的碳原子独立地被选自-O-和-NH-的杂原子代替；
R9选自氢原子、
C1-C4-烷基、
C1-C3-羟基烷基、
C1-C4-卤代烷基、
C1-C4-卤代烷基-NH-C(O)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
C2-C6-卤代烯基、
C1-C6-烷基-O-基团、
C1-C4-卤代烷氧基、
C1-C6-烷基-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C3-C7)-环烷基、
(C3-C7)-环烷基-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
苯基-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
苯基-(C1-C3-亚烷基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
R18-(亚苯基)-(C1-C3-亚烷基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
R18-(亚苯基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
R18-(亚苯基)-(亚杂芳基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R18)-(亚杂环烷基)-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R18)-(亚杂环烷基)-(亚苯基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(杂环烯基)-(亚苯基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R18)-(亚杂芳基)-(C1-C3-亚烷基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R18)-(亚杂芳基)-(亚苯基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R19)-S(O)2-(亚苯基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R19)-S(O)2-NH-(亚苯基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R19)-S(O)2-NH-(亚苯基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R19)-S(O)2-N(C1-C6-烷基)-(亚苯基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R19)-S(O)2-(亚杂环烷基)-(亚苯基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R18)-(亚杂环烷基)-(亚杂芳基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R19)-(亚杂芳基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R18)-(亚杂芳基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R19)-S(O)2-(亚杂芳基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(R19)-S(O)2-(亚杂环烷基)-(亚杂芳基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
NR20R21-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C1-C3-烷基)-NH-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C1-C3-卤代烷基)-(C1-C3-亚烷基)-NH-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C1-C3-卤代烷基)-NH-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C1-C3-烷基)-NH-C(O)-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C1-C3-烷基)-NR15-C(O)-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C1-C3-烷基)-C(O)-NH-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C1-C3-烷基)-C(O)-NR15-(C1-C3-亚烷基)-基团、
Figure 423391DEST_PATH_IMAGE006
基团和
Figure 690425DEST_PATH_IMAGE007
基团，其中苯基环未被取代或被卤素原子、羟基或C1-C3-烷氧基取代并且
杂环烷基未被取代或被氧代(=O)基团取代或未被取代或被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基，
或R8和R9一起形成任选地包含一或二个独立地选自–O-和-NR14-的杂原子的5-元或6-元环；
R11和R13 各自独立地选自氢原子、卤素原子、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基；
R12 选自氢原子、C1-C3-烷氧基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基和NR16R17基团；
R14是氢原子或C1-C3-烷基；
R15独立地选自氢原子、
C1-C6-烷基，
其未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-羟基烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、杂环烷基、芳基、(R18)-(亚杂环烷基)-(亚芳基)-O-基团、(杂环烷基)-(亚芳基)-O-基团、芳基-O-基团、芳基-(C1-C3-亚烷基)-O-基团、(R19)-S(O)2-亚芳基-O-基团、(R19)S(O)2-亚杂环烷基-亚芳基-O-基团、芳基-亚杂芳基-O-基团、芳基-亚杂芳基-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、杂环烷基-(C1-C3-亚烷基)-C(O)-基团、杂环烷基-NH-C(O)基团、芳基-(C1-C3-亚烷基)-NH-C(O)-基团、亚杂环烷基-(C1-C3-亚烷基)-S(O)2-基团和亚杂环烷基-亚杂芳基-S(O)2-基团；
C1-C3-亚烷基-C(O)-基团、
杂环烷基-(C1-C3-亚烷基)-C(O)-基团、
杂环烷基-(C1-C3-亚烷基)-S(O)2-基团、
杂环基-NH-C(O)-基团、
杂环烷基-(C1-C3-亚烷基)-NH-C(O)-基团、
芳基-(C1-C3-亚烷基)-NH-C(O)-基团，其未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基；
杂环烷基-亚杂芳基-S(O)2-基团、
苯基、
基团
Figure 889325DEST_PATH_IMAGE008
、
基团
Figure 558203DEST_PATH_IMAGE009
和
基团
Figure 993645DEST_PATH_IMAGE010
，
其中$是与R15所连接的氮原子的连接点；
或R15和R22一起，包括它们所连接的原子，可以形成任选地包含一或二个独立地选自-O-和-NR14-的另外的杂原子的5-或6-元环；
R16和R17 各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C5-环烷基、C1-C3-烷基-C(O)-基团、C1-C3-烷基S(O)2-基团和C1-C3-烷基-O-C(=O)-基团；
R18 选自氢原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C3-烷氧基、R21OC(O)-(C1-C3-亚烷基)-基团、-C(O)OR21基团、-C(O)NR20R21基团、(C1-C3-烷基)-O-(C1-C3-亚烷基)-C(O)-基团、(C1-C6-烷基)-C(O)-基团和C3-C6-环烷基-C(O)-基团；
R19 选自C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基和NR20R21基团；
R20和R21 各自独立地选自氢原子和C1-C6-烷基；
R22独立地选自：
卤素原子、
C1-C6-烷基
其未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、NR16R17基团、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-羟基烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、杂环烷基、芳基、(R18)-(亚杂环烷基)-(亚芳基)-O-基团、(杂环烷基)-(亚芳基)-O-基团、芳基-O-基团、芳基-(C1-C3-亚烷基)-O-基团、(R19)-S(O)2-亚芳基-O-基团、(R19)S(O)2-亚杂环烷基-亚芳基-O-基团、芳基-亚杂芳基-O-基团、芳基-亚杂芳基-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、杂环烷基-(C1-C3-亚烷基)-C(O)-基团、杂环烷基-NH-C(O)-基团、芳基-(C1-C3-亚烷基)-NH-C(O)-基团、亚杂环烷基-(C1-C3-亚烷基)-S(O)2-基团和亚杂环烷基-亚杂芳基-S(O)2-基团；
C1-C3-烷基-C(O)-基团、
C3-C6-环烷基、
芳基、
杂环烷基和
杂芳基；
其中R22的任何杂环烷基可以任选地自身被C1-C3-烷基或一或二个卤素原子进一步取代；
R23独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基，
或
R22和R23与它们所连接的碳原子一起形成3-元至6-元碳环或包含一或二个选自氮、氧或硫的杂原子的3-元至6-元杂环；
或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
2.根据权利要求1的通式(I)的化合物：
其中
A是
Figure 747974DEST_PATH_IMAGE011
或
Figure 484986DEST_PATH_IMAGE012
，
其中R6和R7与吡唑环的两个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和R6所连接的氮原子一起形成9-元至13-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
R1和R2 各自独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基；
R3选自氢原子、卤素原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基和C3-C5-环烷基；
R4选自芳基和杂芳基，它们各自未被取代或被一、二、三、四或五个取代基取代，并且每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基和C3-C5-环烷基；
L是基团-(CH2)m-E-，其中任何CH2基团未被取代或被一或二个取代基取代，并且每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、羟基、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基；
E是键、氧原子、硫原子或-NR14-基团并构成与R4的连接单元；
m是2、3或4；
R5选自COOH基团和
Figure 8371DEST_PATH_IMAGE013
基团；
-R6-R7-是#-(CH2)n-(B)t-CR22R23-##或#-(C2-C6-亚烯基)-(B)t-CR22R23-##，
其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；并且
其中一个或多个-CH2-基团可以未被取代或被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、NR16R17基团、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基和C1-C3-卤代烷氧基；
如果B选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R15)-，则n是2、3、4、5或6，并且
如果B选自-C(O)NR15-基团和-NR15C(O)-基团，则n是1、2、3、4或5，并且
如果B选自-N(R15)-C(=O)-N(R15)-基团、-O-C(=O)-N(R15)-基团和-N(R15)-C(=O)-O-基团，则n是0、1、2、3或4；
t是1；
其中为变量n和t选择的整数，与亚甲基CR22R23以及吡唑和吲哚基团的其它非可变原子一起导致形成独立地来自变量A1或A2的选择的9-元至13-元环；
B独立地选自-C(O)NR15-基团、-NR15C(O)-基团、-N(R15)-基团、-N(R15)-C(=O)-N(R15)-基团、-O-C(=O)-N(R15)-基团、-N(R15)-C(=O)-O-基团、-O-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-；
R8选自氢原子、
C1-C6-烷基，其未被取代或被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素原子、羟基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、杂环烷基和NR20R21基团；
R9选自氢原子、
C1-C4-烷基、
C1-C3-羟基烷基、
C1-C4-卤代烷基、
C1-C4-卤代烷基-NH-C(O)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
C2-C6-卤代烯基、
C1-C6-烷基-O-基团、
C1-C4-卤代烷氧基、
C1-C6-烷基-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C1-C3-烷基)-NH-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C3-C7)-环烷基和
(C3-C7)-环烷基-O-(C1-C3-亚烷基)-基团；
R14是氢原子或C1-C3-烷基；
R15独立地选自氢原子、
C1-C6-烷基
其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-羟基烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、杂环烷基、芳基、(R18)-(亚杂环烷基)-(亚芳基)-O-基团、芳基-O-基团、芳基-(C1-C3-亚烷基)-O-基团、(R19)-S(O)2-亚芳基-O-基团、(R19)S(O)2-亚杂环烷基-亚芳基-O-基团和芳基-亚杂芳基-O-基团；
苯基、
基团
Figure 438216DEST_PATH_IMAGE014
、
基团
Figure 679841DEST_PATH_IMAGE015
和
基团
Figure 892648DEST_PATH_IMAGE016
，
其中$是与R15所连接的氮原子的连接点，
或R15和R22一起，包括它们所连接的原子，可以形成5-元或6-元环，二者任选地包含一或二个另外的独立地选自–O-和-NR14-的杂原子；
R16和R17 各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C5-环烷基、C1-C3-烷基-C(O)-基团、C1-C3-烷基S(O)2-基团和C1-C3-烷基-O-C(=O)-基团；
R18 选自氢原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C3-烷氧基、R21OC(O)-(C1-C3-亚烷基)-基团、-C(O)OR21基团、-C(O)NR20R21基团、(C1-C3-烷基)-O-(C1-C3-亚烷基)-C(O)-基团、(C1-C6-烷基)-C(O)-基团和C3-C6-环烷基-C(O)-基团；
R19 选自C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基和NR20R21基团；
R20和R21 各自独立地选自氢原子和C1-C6-烷基；
R22独立地选自
卤素原子
C1-C6-烷基，其未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、NR16R17基团、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-羟基烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、杂环烷基和苯基，
C3-C6-环烷基和
苯基，
其中R22的任何杂环烷基可以任选地自身被C1-C3-烷基或一或二个卤素原子进一步取代；
R23独立地选自氢原子、卤素原子、羟基和C1-C4-烷基；
或
R22和R23与它们所连接的碳原子一起形成3-6-元碳环或包含一或二个选自氮、氧或硫的杂原子的3-元至6-元杂环；
或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
3.根据权利要求1的通式(I)的化合物
其中
A是
Figure 536119DEST_PATH_IMAGE017
或
Figure 871285DEST_PATH_IMAGE018
，
其中R6和R7与吡唑环的两个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和R6所连接的氮原子一起形成10-元至12-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
R1和R2 各自独立地选自氢原子和卤素原子；
R3是氢原子；
R4选自芳基和杂芳基，它们各自未被取代或被一、二或三个取代基取代，并且每个取代基独立地选自卤素原子和C1-C3-烷基；
L是基团-(CH2)m-E-；
E是键或氧原子并构成与R4的连接单元；
m是2、3或4；
R5是COOH基团；
-R6-R7-是#-(CH2)n-(B)t-CR22R23-##或#-(C3-C5-亚烯基)-(B)t-CR22R23-##，
其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；并且
其中一个或多个-CH2-基团可以未被取代或被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、NR16R17基团、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基；
n是3、4或5；
t是1；
其中为变量n和t选择的整数与亚甲基CR22R23以及吡唑和吲哚基团的其它非可变原子一起导致形成独立地来自变量A1或A2的选择的10-元至12-元环；
B独立地选自-N(R15)-基团和-O-；
R8 选自氢原子和
C1-C4-烷基，其未被取代或被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、C3-C6-环烷基和杂环烷基；
R9是C1-C4-烷基、
C1-C3-羟基烷基、
C1-C3-卤代烷基、
C1-C3-烷基-O-基团、
C1-C3-卤代烷氧基、
C1-C3-烷基-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
(C3-C6)-环烷基、
R19-(亚苯基)-O-(C1-C3-亚烷基)-基团、
NR20R21-(C1-C3-亚烷基)-基团和
(C1-C3-烷基)-NH-(C1-C3-亚烷基)-基团；
R14是氢原子或C1-C3-烷基；
R15独立地选自氢原子和
C1-C6-烷基
其未被取代或被选自杂环烷基和芳基的取代基取代；或
R15和R22一起，包括它们所连接的原子，可以形成5-或6-元环，二者任选地包含一或二个独立地选自-O-和-NR14-的杂原子；
R16和R17各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基和C1-C6-烷氧基；
R18 选自氢原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C3-烷氧基、C(O)OR21-(C1-C3-亚烷基)-基团、-C(O)OR21基团、-C(O)NR20R21基团、(C1-C3-烷基)-O-(C1-C3-亚烷基)-C(O)-基团、(C1-C3-烷基)-C(O)-基团和C3-C6-环烷基-C(O)-基团；
R19 选自C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基和NR20R21基团；
R20和R21各自独立地选自氢原子和C1-C3-烷基；
R22独立地选自
卤素原子、
C1-C5-烷基，其未被取代或被选自以下的基团取代：羟基、NR16R17基团、C1-C3-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基、杂环烷基和苯基；
C3-C6-环烷基和
苯基，
其中R22的任何杂环烷基可以任选地自身被C1-C3-烷基或一或二个卤素原子进一步取代；
R23独立地选自氢原子、卤素原子、羟基和C1-C4-烷基
或
R22和R23一起形成3-元至6-元碳环；
或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
4.根据权利要求1的通式(I)的化合物，其中
A是
Figure 600207DEST_PATH_IMAGE019
或
Figure 679021DEST_PATH_IMAGE020
，
其中R6和R7与吡唑环的两个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和R6所连接的氮原子一起形成11-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
R1和R2 各自独立地选自氢原子和卤素原子；
R3是氢原子；
R4选自芳基和杂芳基，它们各自未被取代或被一或二个取代基取代，并且每个取代基独立地选自卤素原子和C1-C3-烷基；
L是基团-(CH2)m-E-；
E是氧原子并构成与R4的连接单元；
m是3；
R5是COOH基团；
-R6-R7-是#-(CH2)n-(B)t-CR22R23-##或#-(C3-C4-亚烯基)-(B)t-CR22R23-##，
其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；
n 是4；
t是1；
其中为变量n和t选择的整数与亚甲基CR22R23以及吡唑和吲哚基团的其它非可变原子一起导致形成独立地来自变量A1或A2的选择的11-元环；
B独立地选自-N(R15)-基团和-O-；
R8 选自氢原子和
C1-C4-烷基，其未被取代或被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、C3-C6-环烷基和杂环烷基；
R9是C1-C4-烷基；
R15独立地选自氢原子和
C1-C6-烷基
其未被取代或被杂环烷基取代；
或R15和R22一起，包括它们所连接的原子，可以形成5-元或6-元环，二者任选地包含一或二个独立地选自-O-和-NR14-的杂原子；
R16和R17各自独立地选自氢原子、C1-C3-烷基、C1-C6-卤代烷基和C1-C3-烷氧基；
R22独立地选自
卤素原子、
C3-C6-环烷基、
苯基和
C1-C5-烷基，其未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、NR16R17基团、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基、杂环烷基和苯基；
其中R22的任何杂环烷基可以任选地自身被C1-C3-烷基或一或二个卤素原子进一步取代；
R23独立地选自氢原子、卤素原子、羟基和C1-C3-烷基
或
R22和R23一起形成3-6-元碳环；
或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
5.根据权利要求1的通式(I)的化合物，
其中
A是
Figure 114682DEST_PATH_IMAGE021
，
其中R6和R7与吡唑环的两个碳原子、吲哚基团的两个碳原子和R6所连接的氮原子一起形成11-元环并且*是这些基团与带有A取代基的吲哚碳原子的连接点；
R1选自氢原子、氟原子和氯原子；
R2和R3 各自是氢原子；
R4是萘基，其未被取代或被氟原子取代；
L是基团-(CH2)3-O-；
R5是COOH基团；
-R6-R7-是#-(CH2)4-O-CR22R23-##或#-(CH2)4-NR15-CR22R23-##，
其中#是与吲哚氮原子的连接点并且##是与带有R7取代基的吡唑碳原子的连接点；
R8是C1-C3-烷基；
R9是C1-C3-烷基；
R15是C1-C3-烷基，
或R15和R22一起，包括它们所连接的原子，可以形成5-元或6-元环；
R16和R17 各自独立地选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基；
R22独立地选自
C3-C6-环烷基、
苯基和
C1-C5-烷基，其未被取代或被选自以下的取代基取代：羟基、NR16R17基团、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基、杂环烷基和苯基；
其中R22的任何杂环烷基可以任选地自身被C1-C3-烷基或一或二个卤素原子进一步取代；
R23是氢原子；
或其互变异构体、N-氧化物或盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
6.根据权利要求1的化合物，其选自
(rac)-2,3,15-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立体异构体的混合物),
2,3,15-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸三氟乙酸盐(立体异构体1),
2,3,15-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸三氟乙酸盐(立体异构体2),
(rac)-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立体异构体的混合物),
2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立体异构体1),
2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立体异构体2),
(rac)-4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
4-氟-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体2),
(rac)-3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
3-乙基-4-氟-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺盐(对映异构体2),
(rac)-4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体1),
4-氯-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体2),
(rac)-4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(对映异构体1),
4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体2),
(rac)-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(对映异构体1),
4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体2),
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(对映异构体1),
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺(对映异构体2),
(rac)-4-氯-15-乙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(rac)-4-氯-15-(2-羟基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(rac)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-15-(三氟甲基)-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(rac)-4-氯-15-环丙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-4-氯-15-乙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
(-)-4-氯-15-乙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体2),
(+)-4-氯-15-(2-羟基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体1),
(-)-4-氯-15-(2-羟基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体2),
(+)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-15-(三氟甲基)-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
(-)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-15-(三氟甲基)-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体2),
(+)-4-氯-15-环丙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸N -乙基乙胺盐(对映异构体1),
(-)-4-氯-15-环丙基-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸N -乙基乙胺盐(对映异构体2),
(rac)-4-氯-(15-rac)-(2-甲氧基乙基)-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(rac)-4-氯-(15-rac)-环丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-4-氯-15-环丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
(-)-4-氯-15-环丙基-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体2),
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-rac)-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体2),
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-rac)-(2-羟基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-羟基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体1),
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-羟基乙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体2),
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15R)-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(15R)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺盐,
(rac)-3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体1),
(-)-3-乙基-4-氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体2),
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-rac)-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体2),
(rac)-4-氯-(15-rac)-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- 2-羟基丙烷-1,2,3-三甲酸盐,
4-氯-15-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
4-氯-15-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸N -乙基乙胺盐(对映异构体2),
4-氯-15-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体1),
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-苯基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体1),
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体2),
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(噁烷-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体2),
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-rac)-[3-(吗啉-4-基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[3-(吗啉-4-基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[3-(吗啉-4-基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-rac)-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(立体异构体的混合物1),
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(立体异构体1),
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(立体异构体2),
4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-(15-rac)-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(立体异构体2的混合物2),
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(立体异构体3),
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立体异构体4),
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-rac)-(3-羟基-3-甲基丁基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(3-羟基-3-甲基丁基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-15-(3-羟基-3-甲基丁基)-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体2),
(rac)-4-氯-(15-rac)-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-4-氯-15-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体1),
(–)-4-氯-15-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸- N-乙基乙胺盐(对映异构体2),
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(15-rac)-{2-[甲氧基(甲基)氨基]乙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(rac)-4-氯-(15-rac)-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
4-氯-15-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立体异构体1),
4-氯-15-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立体异构体2),
4-氯-15-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立体异构体3),
4-氯-15-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(立体异构体4),
4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体1),
(-)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体2),
4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(+)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体3),
(-)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(对映异构体4),
(rac)-15-苄基-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸,
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸,
(15R)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸,
(15R)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸,
(rac)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸,
(rac)-4-氯-3-乙基-2,14-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-10,11,12,13,14,15-六氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺盐–立体异构体3,
(rac)-4-氯-3-乙基-2,14-二甲基-15-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-10,11,12,13,14,15-六氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸—N-乙基乙胺盐–立体异构体4,
4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-15-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸(4种异构体的混合物),
(rac)-18-氯-1-乙基-2-甲基-15-[3-(1-萘(rac)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9]吡咯并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸羟基)丙基]-2,3b,4,5,6,7,9,10,11,12-十氢吡唑并[3',4'：8,9]吡啶并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-14-甲酸(异构体1),
(rac)-18-氯-1-乙基-2-甲基-15-[3-(1-萘基氧基)丙基]-2,3b,4,5,6,7,9,10,11,12-十氢吡唑并[3',4'：8,9]吡啶并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-14-甲酸(异构体2),
(rac)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9]吡咯并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸,
(+)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9]吡咯并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸,
(-)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9]吡咯并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸,
(rac)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9]吡咯并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸(异构体1),
(-)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9]吡咯并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸(对映异构体2),
(rac)-17-氯-1-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-3b,4,5,6,8,9,10,11-八氢-2H-吡唑并[3',4'：8,9]吡咯并[1',2'：6,7][1,6]二氮杂十一熳环并[10,11,1-hi]吲哚-13-甲酸(异构体1)和
(rac)-4-氯-3-乙基-15-[2-(rac)-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氢吡唑并[4',3'：9,10][1,6]氧氮杂十一熳环并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
或其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
7.制备根据权利要求1至6中任一项的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使通式(II)的中间体化合物：
Figure 886329DEST_PATH_IMAGE022
其中R1、R2、R3、R4、R6、A和L如对根据权利要求1-5中任一项的通式(I)的化合物所定义，并且R5E代表羧酸酯基或苄基酯基，
与碱金属氢氧化物在水和THF和/或式C1-C3-烷基-OH的脂族醇的混合物中，在0℃至100℃的温度反应，
以将基团R5E转化为如对通式(I)的化合物所定义的基团R5，并随后任选地将游离酸基团R5转化为其药学上可接受的盐以获得通式(I)的化合物
Figure 836967DEST_PATH_IMAGE023
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A和L如对根据权利要求1-5中任一项的通式(I)的化合物所定义，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或立体异构体的盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物并且
任选通过在手性固定相上的制备型HPLC的方式分离对映异构体。
8.通式(I)的化合物，用于抑制细胞增殖和/或在细胞内诱导细胞凋亡的方法，包括使细胞与根据权利要求1-6中任一项的通式(I)的化合物接触。
9.根据权利要求1-6中任一项的通式(I)的化合物，用于治疗疾病。
10.根据权利要求9使用的化合物，其中所述疾病是过度增殖性疾病。
11.根据权利要求10使用的化合物，其中所述过度增殖性疾病是癌症。
12.根据权利要求11使用的化合物，其中所述癌症选自膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、结肠/结肠直肠癌、子宫内膜/子宫癌、胃癌、头颈癌、肾癌、白血病、肝癌、淋巴瘤、肺癌、黑色素瘤、骨髓瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、杆状瘤、肉瘤和皮肤癌。
13.根据权利要求11或12使用的化合物，其中所述癌症选自膀胱癌；骨癌，包括骨肉瘤；脑癌，包括髓母细胞瘤、神经胶质瘤和胶质母细胞瘤；乳腺癌，包括导管的；结肠直肠癌；子宫内膜癌，包括子宫癌；胃癌，包括胃癌、腺癌、小细胞胃癌；头颈癌，包括鳞状细胞癌；肾癌，包括肾髓样癌；白血病，包括急性髓细胞性白血病(AML)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL、T-细胞ALL和B-细胞ALL)、慢性髓细胞性白血病(包括原始细胞危象)、浆细胞白血病(PCL)；肝癌，包括肝细胞癌；肺癌，包括非小细胞肺癌和腺癌、小细胞肺癌；淋巴瘤，包括B-细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤(NHL，包括B-细胞NHL、T-细胞NHL、皮肤NHL、套细胞淋巴瘤、塞扎里综合征、间变性大细胞NHL(ALCL)；间皮瘤；多发性骨髓瘤；神经母细胞瘤；卵巢癌，包括卵巢癌、腺癌高等级的浆液性和浆液性乳头状、浆液性囊腺癌；胰腺癌；前列腺癌、杆状瘤；肉瘤，包括横纹肌肉瘤；皮肤癌，包括黑色素瘤。
14.药物组合物，包含根据权利要求1至6中任一项的通式(I)的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
15.根据权利要求13使用的根据权利要求14的药物组合物。
16.根据权利要求8-12中任一项使用的根据权利要求14的药物组合物。
17.药物组合产品，包含：
一种或多种根据权利要求1至6中任一项的通式(I)的化合物，和
一种或多种其它抗癌剂。
18.通式(II)的中间体化合物：
Figure 719472DEST_PATH_IMAGE024
其中R1、R2、R3、R4、R6、A和L如对根据权利要求1至6中任一项的通式(I)的化合物所定义并且R5E代表羧酸酯基。
19.使用根据权利要求18的通式(II)的中间体化合物制备根据权利要求1至6中任一项的通式(I)的化合物的方法。
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