RU2780338C2 - 6-5 КОНДЕНСИРОВАННЫЕ КОЛЬЦА КАК ИНГИБИТОРЫ С5а - Google Patents
6-5 КОНДЕНСИРОВАННЫЕ КОЛЬЦА КАК ИНГИБИТОРЫ С5а Download PDFInfo
- Publication number
- RU2780338C2 RU2780338C2 RU2019142942A RU2019142942A RU2780338C2 RU 2780338 C2 RU2780338 C2 RU 2780338C2 RU 2019142942 A RU2019142942 A RU 2019142942A RU 2019142942 A RU2019142942 A RU 2019142942A RU 2780338 C2 RU2780338 C2 RU 2780338C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mmol
- group
- fluoro
- pyrazolo
- pyridine
- Prior art date
Links
- 108010073240 complement C5a-inhibitors Proteins 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 218
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 126
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 85
- -1 -C1-8alkylene-phenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 62
- 101700049499 C5AR1 Proteins 0.000 claims abstract description 57
- 102000005590 Anaphylatoxin C5a Receptor Human genes 0.000 claims abstract description 56
- 102100007517 C5 Human genes 0.000 claims abstract description 56
- 101700007095 C5 Proteins 0.000 claims abstract description 56
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 49
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 48
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 230000000051 modifying Effects 0.000 claims abstract description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 14
- 125000006648 (C1-C8) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 claims abstract description 10
- 230000001575 pathological Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 77
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000006647 atypical hemolytic-uremic syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 108010022043 Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies Proteins 0.000 claims description 2
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 206010066453 Mesangioproliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010063344 Microscopic polyangiitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000002949 hemolytic Effects 0.000 claims description 2
- 201000001066 hemolytic-uremic syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003582 thrombocytopenic Effects 0.000 claims description 2
- XGWFJBFNAQHLEF-UHFFFAOYSA-N 9-anthroic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 XGWFJBFNAQHLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 689
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 274
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 224
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 217
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 211
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 185
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 183
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 178
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 171
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 156
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 134
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 134
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 132
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 128
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 108
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 90
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 87
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 81
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 81
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 73
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 73
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 72
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- HPXNTHKXCYMIJL-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphanyl)ferrocene Chemical compound C12C3C4C5[Fe]4322346(C7(C2C6C4C37)P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C15P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HPXNTHKXCYMIJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 48
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical class CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 38
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 34
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 25
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 20
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- FLWZAOOJUUXUKM-UHFFFAOYSA-N BrC=1N(N=C2C=1CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1CC)CC Chemical compound BrC=1N(N=C2C=1CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1CC)CC FLWZAOOJUUXUKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910020313 ClF Inorganic materials 0.000 description 19
- 230000037283 Clf Effects 0.000 description 19
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M Potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 19
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N MeOtBu Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- TYCYTQLXAIDJNF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=CN=C(Cl)N=C1 TYCYTQLXAIDJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000000440 Neutrophils Anatomy 0.000 description 13
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 13
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 13
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 11
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 10
- 210000000265 Leukocytes Anatomy 0.000 description 10
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 10
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- PIFZPZCEFJKXGQ-UHFFFAOYSA-N BrC=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=C1F)C(F)(F)F)C1=C(C=CC=C1CC)CC Chemical compound BrC=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=C1F)C(F)(F)F)C1=C(C=CC=C1CC)CC PIFZPZCEFJKXGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FVHLVUNLODSXNU-UHFFFAOYSA-N Cl.CCc1cccc(CC)c1-n1nc2CCNCc2c1-c1ccc(Cl)c2[nH]ccc12 Chemical compound Cl.CCc1cccc(CC)c1-n1nc2CCNCc2c1-c1ccc(Cl)c2[nH]ccc12 FVHLVUNLODSXNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 9
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 9
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 9
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 9
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 9
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- XIFCGIKPAAZFFS-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluoro-5-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC1=CC(C(F)(F)F)=CN=C1F XIFCGIKPAAZFFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010047814 Antigen-Antibody Complex Proteins 0.000 description 8
- 206010021972 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 8
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 8
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 8
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 8
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 8
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 8
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 7
- 208000010125 Myocardial Infarction Diseases 0.000 description 7
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- VOVCSVCFVXVNJD-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-indole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(F)C2=C1C=CN2 VOVCSVCFVXVNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 6
- 229910014264 BrF Inorganic materials 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 201000004681 psoriasis Diseases 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 6
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 6
- FCJRWVLIOXVZFS-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluoro-5-propan-2-ylpyridine Chemical compound CC(C)C1=CN=C(F)C(F)=C1 FCJRWVLIOXVZFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DOZAAVRVYZXAHI-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-indole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(Cl)C2=C1C=CN2 DOZAAVRVYZXAHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FRXMFTCORIWOBP-UHFFFAOYSA-N BrC=1N(N=C2C=1CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1C)C Chemical compound BrC=1N(N=C2C=1CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1C)C FRXMFTCORIWOBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CFCXGTJYYJSXKX-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C2=NC=C(C=N2)C(F)(F)F)=C1C1=C2C=CNC2=C(C(=C1)F)C Chemical compound C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C2=NC=C(C=N2)C(F)(F)F)=C1C1=C2C=CNC2=C(C(=C1)F)C CFCXGTJYYJSXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 5
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 5
- 230000000295 complement Effects 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 5
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 Acetic Acid Drugs 0.000 description 4
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- BNBJEUIKDKOIOO-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C2=NC=C(C=C2F)C(F)(F)F)=C1C1=C2C=CNC2=C(C=C1)C(=O)N Chemical compound C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C2=NC=C(C=C2F)C(F)(F)F)=C1C1=C2C=CNC2=C(C=C1)C(=O)N BNBJEUIKDKOIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UVLUAEKAFOAUPP-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C2=NC=C(C=C2F)C(F)(F)F)=C1C1=C2C=CNC2=C(C=C1F)OC Chemical compound C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C2=NC=C(C=C2F)C(F)(F)F)=C1C1=C2C=CNC2=C(C=C1F)OC UVLUAEKAFOAUPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AYJMKNWNTNQSFM-UHFFFAOYSA-N Cl.CCc1cccc(CC)c1-n1nc2CCNCc2c1-c1c(F)cc(Cl)c2[nH]ccc12 Chemical compound Cl.CCc1cccc(CC)c1-n1nc2CCNCc2c1-c1c(F)cc(Cl)c2[nH]ccc12 AYJMKNWNTNQSFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M Copper(I) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000002889 Endothelial Cells Anatomy 0.000 description 4
- JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N HATU Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 4
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 4
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 4
- 210000001616 Monocytes Anatomy 0.000 description 4
- 206010028154 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 4
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 4
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N cd3od Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- 230000003399 chemotactic Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 4
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drugs Drugs 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N oxane Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 4
- VPFTZTMJPFIRAN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-cyano-4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)C(C#N)C1 VPFTZTMJPFIRAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- OMJKFYKNWZZKTK-UXBLZVDNSA-N (5E)-5-(dimethylaminohydrazinylidene)imidazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)N\N=C1\N=CN=C1C(N)=O OMJKFYKNWZZKTK-UXBLZVDNSA-N 0.000 description 3
- CJFRIMRBHHUJKW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-cyclopropylpyrimidine Chemical compound C1=NC(Cl)=NC=C1C1CC1 CJFRIMRBHHUJKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KYUDTBPIZLFHNU-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-propan-2-ylpyridine Chemical compound CC(C)C1=CC=C(F)N=C1 KYUDTBPIZLFHNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 5-flurouricil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 3
- 206010000565 Acquired immunodeficiency syndrome Diseases 0.000 description 3
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 description 3
- 206010003246 Arthritis Diseases 0.000 description 3
- 210000003651 Basophils Anatomy 0.000 description 3
- 210000004204 Blood Vessels Anatomy 0.000 description 3
- WGTMHBUOTSMIFT-UHFFFAOYSA-N BrC=1N(N=C2C=1CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1C)OCC(C)C Chemical compound BrC=1N(N=C2C=1CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1C)OCC(C)C WGTMHBUOTSMIFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NKQDPSARHDAPJM-UHFFFAOYSA-N BrC=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=C1Cl)Cl)C1=C(C=CC=C1C)OCC(C)C Chemical compound BrC=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=C1Cl)Cl)C1=C(C=CC=C1C)OCC(C)C NKQDPSARHDAPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KNECNPCFKNMBHM-UHFFFAOYSA-N BrC=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=C1F)C(F)(F)F)C1=C(C=CC=C1C)C Chemical compound BrC=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=C1F)C(F)(F)F)C1=C(C=CC=C1C)C KNECNPCFKNMBHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AGJYGURLJXOLJY-UHFFFAOYSA-N BrC=1N(N=C2C=1CNCC2)C1=C(C=CC=C1C)OCC(C)C Chemical compound BrC=1N(N=C2C=1CNCC2)C1=C(C=CC=C1C)OCC(C)C AGJYGURLJXOLJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JQRDNVXQYYRNDZ-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C2=NC=C(C=C2F)C(F)(F)F)=C1C1=C2C=CNC2=C(C=C1)C(=O)OC Chemical compound C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C2=NC=C(C=C2F)C(F)(F)F)=C1C1=C2C=CNC2=C(C=C1)C(=O)OC JQRDNVXQYYRNDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- QUVSXONXACTJLY-UHFFFAOYSA-N Cl.CCc1cccc(CC)c1-n1nc2CCNCc2c1-c1c(F)cc(OC)c2[nH]ccc12 Chemical compound Cl.CCc1cccc(CC)c1-n1nc2CCNCc2c1-c1c(F)cc(OC)c2[nH]ccc12 QUVSXONXACTJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCPWTOYDHABGIB-UHFFFAOYSA-N Cl.CCc1cccc(CC)c1-n1nc2CCNCc2c1-c1ccc(Cl)c2[nH]ncc12 Chemical compound Cl.CCc1cccc(CC)c1-n1nc2CCNCc2c1-c1ccc(Cl)c2[nH]ncc12 HCPWTOYDHABGIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KBLVUKQCHYXLKL-UHFFFAOYSA-N ClC1=NSC(=N1)N1CC=2C(CC1)=NN(C=2C=1C=C2C=CNC2=CC=1)C1=C(C=CC=C1C)OCC(C)C Chemical compound ClC1=NSC(=N1)N1CC=2C(CC1)=NN(C=2C=1C=C2C=CNC2=CC=1)C1=C(C=CC=C1C)OCC(C)C KBLVUKQCHYXLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PRAYKQIIRMYDNH-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C(=C2C=CNC=12)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)F Chemical compound ClC=1C=C(C(=C2C=CNC=12)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)F PRAYKQIIRMYDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXWGDJRZXZVGEG-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=N1)C(=O)N1CCCC1)C1=C(C=CC=C1CC)CC)F Chemical compound ClC=1C=C(C(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=N1)C(=O)N1CCCC1)C1=C(C=CC=C1CC)CC)F IXWGDJRZXZVGEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLZKDONQKOGHIM-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=C1C)C(F)(F)F)C1=C(C=CC=C1CC)CC Chemical compound ClC=1C=CC(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=C1C)C(F)(F)F)C1=C(C=CC=C1CC)CC YLZKDONQKOGHIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004397 Cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N DAUNOMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 210000004443 Dendritic Cells Anatomy 0.000 description 3
- POHOJUPNMOHHAE-UHFFFAOYSA-N FC1=CC(=C2C=CNC2=C1C)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C Chemical compound FC1=CC(=C2C=CNC2=C1C)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C POHOJUPNMOHHAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SYCCYEKDHDQTGY-UHFFFAOYSA-N FC=1C(=C2C=CNC2=C(C=1)C(=O)OC)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C Chemical compound FC=1C(=C2C=CNC2=C(C=1)C(=O)OC)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C SYCCYEKDHDQTGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 3
- 229960002949 Fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 208000005721 HIV Infections Diseases 0.000 description 3
- 101710015954 HVA1 Proteins 0.000 description 3
- 229960003444 IMMUNOSUPPRESSANTS Drugs 0.000 description 3
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 3
- 101700065814 LEA2 Proteins 0.000 description 3
- 101700021338 LEC Proteins 0.000 description 3
- 101700077545 LECC Proteins 0.000 description 3
- 101700028499 LECG Proteins 0.000 description 3
- 101700063913 LECT Proteins 0.000 description 3
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 3
- 210000000138 Mast Cells Anatomy 0.000 description 3
- 210000004379 Membranes Anatomy 0.000 description 3
- 208000003067 Myocardial Ischemia Diseases 0.000 description 3
- BNRBSMDJBULCPU-UHFFFAOYSA-N NC=1N(N=C2C=1CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1C)C Chemical compound NC=1N(N=C2C=1CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1C)C BNRBSMDJBULCPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010053643 Neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 101710034340 Os04g0173800 Proteins 0.000 description 3
- FNPXMHRZILFCKX-KAJVQRHHSA-N Prednicarbate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)OCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FNPXMHRZILFCKX-KAJVQRHHSA-N 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- 206010040070 Septic shock Diseases 0.000 description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N Sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- 229960001967 Tacrolimus Drugs 0.000 description 3
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N Triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000002612 cardiopulmonary Effects 0.000 description 3
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 3
- 229960000785 fluocinonide Drugs 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 201000001820 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001861 immunosuppresant Effects 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 3
- 200000000018 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 101700036391 lecA Proteins 0.000 description 3
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 101700001016 mbhA Proteins 0.000 description 3
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 229960002794 prednicarbate Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- UVLLWONKDNEWDL-UHFFFAOYSA-N (2,6-diethylphenyl)hydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1=CC=CC(CC)=C1NN UVLLWONKDNEWDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N (3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,30S,33S)-30-ethyl-33-[(E,1R,2R)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17 Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 1,4-Butanediol, dimethanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHSGXAGGBXJPEL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoro-4-methoxy-5-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC(F)=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O DHSGXAGGBXJPEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 2
- HKPSEPKHIOHODX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-chloro-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound [O-][N+]1=CC(Cl)=CC=C1Br HKPSEPKHIOHODX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQYBPXNUAJSJBK-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-prop-1-en-2-ylpyridine Chemical compound CC(=C)C1=CC=C(F)N=C1 JQYBPXNUAJSJBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHQWUIZMJXPGRG-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-2-fluoropyridine Chemical compound FC1=NC=C(Cl)C=C1Cl FHQWUIZMJXPGRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminophenol Substances CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJRYWPGOQTUJMQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-chloro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Br)=CC=C1Cl DJRYWPGOQTUJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBEREHXOPRSXBI-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-fluoro-7-methyl-1H-indole Chemical compound CC1=CC(F)=C(Br)C2=C1NC=C2 VBEREHXOPRSXBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFVFXVDSICLMAC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-6,7-difluoro-1H-indole Chemical compound FC1=CC(Br)=C2C=CNC2=C1F DFVFXVDSICLMAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQWHJIZXLSZLTC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-6-chloro-7-methyl-1H-indole Chemical compound CC1=C(Cl)C=C(Br)C2=C1NC=C2 PQWHJIZXLSZLTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APJWRMDDRQDBDX-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-6-fluoro-7-methyl-1H-indole Chemical compound CC1=C(F)C=C(Br)C2=C1NC=C2 APJWRMDDRQDBDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABBUZRXDYLQKRH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-7-chloro-1H-indole Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C2=C1NC=C2 ABBUZRXDYLQKRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBQKMEMSAFAVKF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-7-fluoro-1H-indole Chemical compound FC1=CC=C(Br)C2=C1NC=C2 PBQKMEMSAFAVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- QZUIGBPWEFMEEV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-fluoro-2-methyl-3-nitrobenzene Chemical compound CC1=C(F)C=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O QZUIGBPWEFMEEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVIQXJRQVOPYGI-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,3-difluoropyridine Chemical compound FC1=CC(Br)=CN=C1F QVIQXJRQVOPYGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFFZHZYWAUZGCC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-1-fluoro-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Br)=CC(F)=C1Cl AFFZHZYWAUZGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQVSGQVOLJDRTE-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,4-difluoro-3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=C(F)C=C(Br)C(C=O)=C1F AQVSGQVOLJDRTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZIBGCFXRVADHU-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-indazole Chemical compound C1=2C=NNC=2C(OC)=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 ZZIBGCFXRVADHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZDGIPLCIYTFRY-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-indole Chemical compound C1=2C=CNC=2C(OC)=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 AZDGIPLCIYTFRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000009956 Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 2
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 2
- 229960003099 Amcinonide Drugs 0.000 description 2
- ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N Amcinonide Chemical compound O([C@@]1([C@H](O2)C[C@@H]3[C@@]1(C[C@H](O)[C@]1(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]13)C)C(=O)COC(=O)C)C12CCCC1 ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N 0.000 description 2
- 208000008637 Anti-Glomerular Basement Membrane Disease Diseases 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 210000002469 Basement Membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229940092705 Beclomethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N Betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N Betamethasone 17-valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 2
- CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N Betamethasone dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 2
- 229960004311 Betamethasone valerate Drugs 0.000 description 2
- 210000001772 Blood Platelets Anatomy 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- IFBNFSKGGLZXSA-UHFFFAOYSA-N BrC1=C2C=CNC2=C(C(=C1)Cl)OC Chemical compound BrC1=C2C=CNC2=C(C(=C1)Cl)OC IFBNFSKGGLZXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URGAPSVLEDDYJT-UHFFFAOYSA-N BrC1=C2C=CNC2=C(C(=C1)F)C(=O)OC Chemical compound BrC1=C2C=CNC2=C(C(=C1)F)C(=O)OC URGAPSVLEDDYJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKCAXYXYCBRBAN-UHFFFAOYSA-N BrC1=C2C=CNC2=C(C(=C1)F)Cl Chemical compound BrC1=C2C=CNC2=C(C(=C1)F)Cl HKCAXYXYCBRBAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYFVZLMXEKRBJW-UHFFFAOYSA-N BrC1=C2C=CNC2=C(C(=C1)F)OC Chemical compound BrC1=C2C=CNC2=C(C(=C1)F)OC OYFVZLMXEKRBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNJXCORZLBRWCN-UHFFFAOYSA-N BrC1=C2C=CNC2=C(C=C1F)C(=O)OC Chemical compound BrC1=C2C=CNC2=C(C=C1F)C(=O)OC BNJXCORZLBRWCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSRNNMJLUUHMNE-UHFFFAOYSA-N BrC1=C2C=CNC2=C(C=C1F)Cl Chemical compound BrC1=C2C=CNC2=C(C=C1F)Cl JSRNNMJLUUHMNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTNWBNPWFHXWKI-UHFFFAOYSA-N BrC1=C2C=CNC2=C(C=C1F)OC Chemical compound BrC1=C2C=CNC2=C(C=C1F)OC DTNWBNPWFHXWKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJZBYWMZDAQMTL-UHFFFAOYSA-N BrC1=C2C=NNC2=C(C(=C1)F)OC Chemical compound BrC1=C2C=NNC2=C(C(=C1)F)OC RJZBYWMZDAQMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDDUVWOJQOBSAJ-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC(=C(C2=C1N=CN2)C(=O)OC)F Chemical compound BrC1=CC(=C(C2=C1N=CN2)C(=O)OC)F KDDUVWOJQOBSAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDLSJAYWMVXXPS-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC(=C(C=2N(C=NC=21)C(=O)OC(C)(C)C)CO)F Chemical compound BrC1=CC(=C(C=2N(C=NC=21)C(=O)OC(C)(C)C)CO)F VDLSJAYWMVXXPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWLOIYPVVSYGIS-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC(=C(C=2NC=NC=21)CO)F Chemical compound BrC1=CC(=C(C=2NC=NC=21)CO)F IWLOIYPVVSYGIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILHDFXCFLXFAKT-UHFFFAOYSA-N BrC1=NC=C(C2=C1C=CN2C(=O)OC(C)(C)C)Cl Chemical compound BrC1=NC=C(C2=C1C=CN2C(=O)OC(C)(C)C)Cl ILHDFXCFLXFAKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NESQKIOPMZAINF-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=C(C(=C(C=1)Cl)OC)[N+](=O)[O-] Chemical compound BrC=1C=C(C(=C(C=1)Cl)OC)[N+](=O)[O-] NESQKIOPMZAINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSMXLXGIGYKICK-UHFFFAOYSA-N BrC=1N(N=C2C=1CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC(=C1)C)C Chemical compound BrC=1N(N=C2C=1CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC(=C1)C)C PSMXLXGIGYKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXYQPFMXUYDXTH-UHFFFAOYSA-N BrC=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC(=NS1)Cl)C1=C(C=CC=C1C)OCC(C)C Chemical compound BrC=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC(=NS1)Cl)C1=C(C=CC=C1C)OCC(C)C NXYQPFMXUYDXTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJTJCFOOJGQYDX-UHFFFAOYSA-N BrC=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=C1Cl)Cl)C1=C(C=CC=C1C)C Chemical compound BrC=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=C1Cl)Cl)C1=C(C=CC=C1C)C JJTJCFOOJGQYDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQUDVNLXRASOLE-UHFFFAOYSA-N BrC=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=C1Cl)Cl)C1=C(C=CC=C1CC)CC Chemical compound BrC=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=C1Cl)Cl)C1=C(C=CC=C1CC)CC VQUDVNLXRASOLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910014265 BrCl Inorganic materials 0.000 description 2
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N Bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000594 Bullous Pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- ODXTUWNAUNTCHQ-UHFFFAOYSA-N C(C(C)C)OC1=C(C(=CC=C1)C)[N+](=O)[O-] Chemical compound C(C(C)C)OC1=C(C(=CC=C1)C)[N+](=O)[O-] ODXTUWNAUNTCHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJIQBFNBFGVPIO-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C=1C=CC(=C(C=1)N1CC=2C(CC1)=NN(C=2C=1C=C2C=CNC2=CC=1)C1=C(C=CC=C1C)OC)C Chemical compound C(C)(C)(C)C=1C=CC(=C(C=1)N1CC=2C(CC1)=NN(C=2C=1C=C2C=CNC2=CC=1)C1=C(C=CC=C1C)OC)C CJIQBFNBFGVPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDOQTJIBWRNFSP-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1CC=2C(CC1)=NN(C=2N)C1=C(C=CC=C1C)OCC(C)C Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CC=2C(CC1)=NN(C=2N)C1=C(C=CC=C1C)OCC(C)C VDOQTJIBWRNFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVSJRCCOPBFUDS-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1C1=C2C=CNC2=C(C(=C1)F)C Chemical compound C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1C1=C2C=CNC2=C(C(=C1)F)C BVSJRCCOPBFUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXXZQZQDRXYXRP-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1C1=C2C=CNC2=C(C(=C1)F)C(=O)OC Chemical compound C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1C1=C2C=CNC2=C(C(=C1)F)C(=O)OC QXXZQZQDRXYXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAKOBUIKIFFLGJ-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1C1=C2C=CNC2=C(C(=C1)F)CO Chemical compound C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1C1=C2C=CNC2=C(C(=C1)F)CO LAKOBUIKIFFLGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXQRQTQTAUZCEJ-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1C1=C2C=CNC2=C(C(=C1)F)F Chemical compound C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1C1=C2C=CNC2=C(C(=C1)F)F RXQRQTQTAUZCEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQXLIVOSPPBKDL-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1C1=C2C=CNC2=C(C=C1)OC Chemical compound C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1C1=C2C=CNC2=C(C=C1)OC NQXLIVOSPPBKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHQSSOMDHCLBEX-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1C1=C2C=CNC2=C(C=C1F)C(=O)OC Chemical compound C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1C1=C2C=CNC2=C(C=C1F)C(=O)OC DHQSSOMDHCLBEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPFOMTCITOFHBG-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1C1=C2C=CNC2=C(C=C1F)OC Chemical compound C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1C1=C2C=CNC2=C(C=C1F)OC WPFOMTCITOFHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYVLAPRTPGPBSI-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1C1=C2C=NNC2=C(C(=C1)F)OC Chemical compound C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1C1=C2C=NNC2=C(C(=C1)F)OC GYVLAPRTPGPBSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGBIHHMLYLOSDB-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C2=NC=C(C=C2F)C(F)(F)F)=C1C1=C2C=CNC2=C(C=C1)C(=O)O Chemical compound C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C2=NC=C(C=C2F)C(F)(F)F)=C1C1=C2C=CNC2=C(C=C1)C(=O)O BGBIHHMLYLOSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUJZFTWQAQXFJD-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C2=NC=C(C=C2F)C(F)(F)F)=C1C1=C2C=CNC2=C(C=C1)CO Chemical compound C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C2=NC=C(C=C2F)C(F)(F)F)=C1C1=C2C=CNC2=C(C=C1)CO BUJZFTWQAQXFJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTQQZIAFEOCZEQ-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C2=NC=C(C=C2F)C(F)(F)F)=C1C1=C2C=CNC2=C(C=C1)F Chemical compound C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C2=NC=C(C=C2F)C(F)(F)F)=C1C1=C2C=CNC2=C(C=C1)F JTQQZIAFEOCZEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KORYPFNDGBUNLL-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C2=NC=C(C=C2F)C(F)(F)F)=C1C1=C2C=CNC2=C(C=C1)OC Chemical compound C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C2=NC=C(C=C2F)C(F)(F)F)=C1C1=C2C=CNC2=C(C=C1)OC KORYPFNDGBUNLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYSSDAJHSILYDJ-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C2=NC=C(C=C2F)C(F)(F)F)=C1C1=C2C=CNC2=C(C=C1F)C Chemical compound C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C2=NC=C(C=C2F)C(F)(F)F)=C1C1=C2C=CNC2=C(C=C1F)C GYSSDAJHSILYDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORWCQIGRUFDAKI-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C2=NC=C(C=C2F)C(F)(F)F)=C1C1=C2C=NNC2=C(C(=C1)F)OC Chemical compound C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C2=NC=C(C=C2F)C(F)(F)F)=C1C1=C2C=NNC2=C(C(=C1)F)OC ORWCQIGRUFDAKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZRNTKVKSOKCHF-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C2=NC=C(C=N2)C(=O)OC)=C1C1=C2C=CNC2=C(C(=C1)F)CO Chemical compound C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C2=NC=C(C=N2)C(=O)OC)=C1C1=C2C=CNC2=C(C(=C1)F)CO QZRNTKVKSOKCHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMASXPZIHSGYPW-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C2=NC=C(C=N2)C(C)(C)O)=C1C1=C2C=CNC2=C(C(=C1)F)CO Chemical compound C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C2=NC=C(C=N2)C(C)(C)O)=C1C1=C2C=CNC2=C(C(=C1)F)CO PMASXPZIHSGYPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFMOLNIIIYECSQ-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C2=NC=C(C=N2)C(C)C)=C1C1=C2C=CNC2=C(C=C1)F Chemical compound C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C2=NC=C(C=N2)C(C)C)=C1C1=C2C=CNC2=C(C=C1)F FFMOLNIIIYECSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLRIQVVCKXDBMM-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C2=NC=C(C=N2)C(F)(F)F)=C1C1=C2C=CNC2=C(C(=C1)F)F Chemical compound C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C2=NC=C(C=N2)C(F)(F)F)=C1C1=C2C=CNC2=C(C(=C1)F)F WLRIQVVCKXDBMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVXPELBRXZVQAU-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C2=NC=C(C=N2)C(F)(F)F)=C1C1=C2C=CNC2=C(C(=C1)F)OC Chemical compound C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C2=NC=C(C=N2)C(F)(F)F)=C1C1=C2C=CNC2=C(C(=C1)F)OC NVXPELBRXZVQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPHZMEBTFPGWTI-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C2=NC=C(C=N2)C(F)(F)F)=C1C1=C2C=CNC2=C(C=C1)OC Chemical compound C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C2=NC=C(C=N2)C(F)(F)F)=C1C1=C2C=CNC2=C(C=C1)OC LPHZMEBTFPGWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANHDGHAGHHSOIO-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C2=NC=C(C=N2)C(F)(F)F)=C1C1=C2C=CNC2=C(C=C1F)CO Chemical compound C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C2=NC=C(C=N2)C(F)(F)F)=C1C1=C2C=CNC2=C(C=C1F)CO ANHDGHAGHHSOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POOCARFBMKQYHU-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C=1C=C(C(=NC1)F)F Chemical compound C1(CC1)C=1C=C(C(=NC1)F)F POOCARFBMKQYHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKYGMVILUMRSPQ-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C=1C=NC(=NC=1)N1CC=2C(CC1)=NN(C=2C1=C2C=CNC2=C(C=C1F)CO)C1=C(C=CC=C1CC)CC Chemical compound C1(CC1)C=1C=NC(=NC=1)N1CC=2C(CC1)=NN(C=2C1=C2C=CNC2=C(C=C1F)CO)C1=C(C=CC=C1CC)CC OKYGMVILUMRSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKPKAZNDWGCMRR-UHFFFAOYSA-N CC1(OB(OC1(C)C)C1=C2C=CNC2=C(C=C1)C(=O)OC)C Chemical compound CC1(OB(OC1(C)C)C1=C2C=CNC2=C(C=C1)C(=O)OC)C KKPKAZNDWGCMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZSNBWQGCJDTAS-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=CC=C1)C)N1N=C2C(CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1C1=C2C=CNC2=C(C(=C1)F)C Chemical compound CC1=C(C(=CC=C1)C)N1N=C2C(CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1C1=C2C=CNC2=C(C(=C1)F)C VZSNBWQGCJDTAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBJCISJSVMLGJI-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=CC=C1)C)N1N=C2C(CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1C1=C2C=CNC2=C(C=C1F)C(=O)OC Chemical compound CC1=C(C(=CC=C1)C)N1N=C2C(CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1C1=C2C=CNC2=C(C=C1F)C(=O)OC NBJCISJSVMLGJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIQFHCOVANNTDG-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=CC=C1)C)N1N=C2C(CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1C1=C2C=CNC2=C(C=C1F)CO Chemical compound CC1=C(C(=CC=C1)C)N1N=C2C(CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1C1=C2C=CNC2=C(C=C1F)CO FIQFHCOVANNTDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKGBXIHHIDLMRO-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=CC=C1)C)N1N=C2C(CN(CC2)C2=NC=C(C=C2F)C(F)(F)F)=C1C1=C2C=CNC2=C(C=C1)F Chemical compound CC1=C(C(=CC=C1)C)N1N=C2C(CN(CC2)C2=NC=C(C=C2F)C(F)(F)F)=C1C1=C2C=CNC2=C(C=C1)F KKGBXIHHIDLMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSVYMSKXTMLVON-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=CC=C1)C)N1N=C2C(CN(CC2)C2=NC=C(C=N2)C(F)(F)F)=C1C1=C2C=CNC2=C(C(=C1)F)C Chemical compound CC1=C(C(=CC=C1)C)N1N=C2C(CN(CC2)C2=NC=C(C=N2)C(F)(F)F)=C1C1=C2C=CNC2=C(C(=C1)F)C JSVYMSKXTMLVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRQSKIAPKRVFMO-UHFFFAOYSA-N CC=1C=CC(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=C1)C(C)C)C1=C(C=CC=C1CC)CC Chemical compound CC=1C=CC(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=C1)C(C)C)C1=C(C=CC=C1CC)CC VRQSKIAPKRVFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIECQHJMLRXNBR-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C(=CC=C1)C)N1N=C2C(CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1C=1C=C2C=CN(C2=CC=1)C(C(C)(C)C)=O Chemical compound COC1=C(C(=CC=C1)C)N1N=C2C(CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1C=1C=C2C=CN(C2=CC=1)C(C(C)(C)C)=O LIECQHJMLRXNBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZIRTELBTYRRFW-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C(=CC=C1)C)N1N=C2C(CNCC2)=C1C=1C=C2C=CN(C2=CC=1)C(C(C)(C)C)=O Chemical compound COC1=C(C(=CC=C1)C)N1N=C2C(CNCC2)=C1C=1C=C2C=CN(C2=CC=1)C(C(C)(C)C)=O SZIRTELBTYRRFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KICZVBFIYGNORH-UHFFFAOYSA-N COC=1C=CC(=C2C=NNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=N1)C(F)(F)F)C1=C(C=CC=C1CC)CC Chemical compound COC=1C=CC(=C2C=NNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=N1)C(F)(F)F)C1=C(C=CC=C1CC)CC KICZVBFIYGNORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005069 Calcium Drugs 0.000 description 2
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- DUUKASPZHPJXHG-UHFFFAOYSA-N Cc1c[nH]c2c(Cl)ccc(Br)c12 Chemical compound Cc1c[nH]c2c(Cl)ccc(Br)c12 DUUKASPZHPJXHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSYLMKGDYWCVJG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(Br)c2c(Cl)c[nH]c12 Chemical compound Cc1ccc(Br)c2c(Cl)c[nH]c12 FSYLMKGDYWCVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N Celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 2
- CATKXZMPAUPYHA-UHFFFAOYSA-N Cl.CC(C)COc1cccc(C)c1NN Chemical compound Cl.CC(C)COc1cccc(C)c1NN CATKXZMPAUPYHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDTWMVQYUHFXCN-UHFFFAOYSA-N Cl.CCc1cccc(CC)c1-n1nc2CCNCc2c1-c1c(F)cc(CO)c2[nH]ccc12 Chemical compound Cl.CCc1cccc(CC)c1-n1nc2CCNCc2c1-c1c(F)cc(CO)c2[nH]ccc12 VDTWMVQYUHFXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUSBXTIXJICSRC-UHFFFAOYSA-N Cl.CCc1cccc(CC)c1-n1nc2CCNCc2c1-c1cc(F)c(F)c2[nH]ccc12 Chemical compound Cl.CCc1cccc(CC)c1-n1nc2CCNCc2c1-c1cc(F)c(F)c2[nH]ccc12 DUSBXTIXJICSRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJWNWXKEJDIEMD-UHFFFAOYSA-N Cl.CCc1cccc(CC)c1-n1nc2CCNCc2c1-c1cc(F)c(OC)c2[nH]ccc12 Chemical compound Cl.CCc1cccc(CC)c1-n1nc2CCNCc2c1-c1cc(F)c(OC)c2[nH]ccc12 JJWNWXKEJDIEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLBOOHFOZYMRTG-UHFFFAOYSA-N Cl.CCc1cccc(CC)c1-n1nc2CCNCc2c1-c1ccc(C)c2[nH]ccc12 Chemical compound Cl.CCc1cccc(CC)c1-n1nc2CCNCc2c1-c1ccc(C)c2[nH]ccc12 HLBOOHFOZYMRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHFSSZGLWFBIAG-UHFFFAOYSA-N Cl.CCc1cccc(CC)c1-n1nc2CCNCc2c1-c1ccc(F)c2[nH]ccc12 Chemical compound Cl.CCc1cccc(CC)c1-n1nc2CCNCc2c1-c1ccc(F)c2[nH]ccc12 YHFSSZGLWFBIAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDSONMDORBCAHE-UHFFFAOYSA-N Cl.Cc1cccc(C)c1-n1nc2CCNCc2c1-c1c(F)cc(CO)c2[nH]ccc12 Chemical compound Cl.Cc1cccc(C)c1-n1nc2CCNCc2c1-c1c(F)cc(CO)c2[nH]ccc12 ZDSONMDORBCAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYYCJEWPOCWQAZ-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(=C2C=CNC2=C1C)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C Chemical compound ClC1=CC(=C2C=CNC2=C1C)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C MYYCJEWPOCWQAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEUXWGBVCCAMMK-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(=C2C=CNC2=C1C)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1CC)CC Chemical compound ClC1=CC(=C2C=CNC2=C1C)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1CC)CC BEUXWGBVCCAMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFAGSPCIKCMDIU-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(=C2C=CNC2=C1C)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=C1F)C(F)(F)F)C1=C(C=CC=C1CC)CC Chemical compound ClC1=CC(=C2C=CNC2=C1C)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=C1F)C(F)(F)F)C1=C(C=CC=C1CC)CC NFAGSPCIKCMDIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXPJLEMKTCLMCX-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(=C2C=CNC2=C1OC)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C Chemical compound ClC1=CC(=C2C=CNC2=C1OC)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C BXPJLEMKTCLMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYQHVZWHQDDGEN-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(=C2C=CNC2=C1OC)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1CC)CC Chemical compound ClC1=CC(=C2C=CNC2=C1OC)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1CC)CC MYQHVZWHQDDGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKZPSAZBOZMQHW-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(=C2C=CNC2=C1OC)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=N1)C(F)(F)F)C1=C(C=CC=C1CC)CC Chemical compound ClC1=CC(=C2C=CNC2=C1OC)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=N1)C(F)(F)F)C1=C(C=CC=C1CC)CC YKZPSAZBOZMQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNRZNIHSFWHIBV-UHFFFAOYSA-N ClC1=CNC2=C(C=CC(=C12)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)C Chemical compound ClC1=CNC2=C(C=CC(=C12)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)C YNRZNIHSFWHIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYTVFJMGOBSRGH-UHFFFAOYSA-N ClC1=CNC2=C(C=CC(=C12)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)F Chemical compound ClC1=CNC2=C(C=CC(=C12)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)F PYTVFJMGOBSRGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEYNEJSYIZJFIN-UHFFFAOYSA-N ClC1=CNC2=C(C=CC(=C12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=C1F)C(F)(F)F)C1=C(C=CC=C1C)C)F Chemical compound ClC1=CNC2=C(C=CC(=C12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=C1F)C(F)(F)F)C1=C(C=CC=C1C)C)F UEYNEJSYIZJFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAHJKEPHNOTKIX-UHFFFAOYSA-N ClC1=CNC2=C(C=CC(=C12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=C1F)C(F)(F)F)C1=C(C=CC=C1CC)CC)C Chemical compound ClC1=CNC2=C(C=CC(=C12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=C1F)C(F)(F)F)C1=C(C=CC=C1CC)CC)C PAHJKEPHNOTKIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTBFJFFHQBJERL-UHFFFAOYSA-N ClC1=CNC2=C(C=CC(=C12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=C1F)C(F)(F)F)C1=C(C=CC=C1CC)CC)F Chemical compound ClC1=CNC2=C(C=CC(=C12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=C1F)C(F)(F)F)C1=C(C=CC=C1CC)CC)F RTBFJFFHQBJERL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXAPSBZNTOZTDS-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=CC(=C2C=CNC=12)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)F Chemical compound ClC=1C(=CC(=C2C=CNC=12)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)F TXAPSBZNTOZTDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIPVMWXVXCYLTP-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=CC(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1CC)CC)F Chemical compound ClC=1C(=CC(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1CC)CC)F AIPVMWXVXCYLTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSZJLULKUMEZMT-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=CC(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=N1)C(F)(F)F)C1=C(C=CC=C1CC)CC)F Chemical compound ClC=1C(=CC(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=N1)C(F)(F)F)C1=C(C=CC=C1CC)CC)F OSZJLULKUMEZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKFIWSMUMBOQHV-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=NC=C(C=1)C(F)(F)F)N1CC=2C(CC1)=NN(C=2C1=C2C=CNC2=C(C=C1)F)C1=C(C=CC=C1CC)CC Chemical compound ClC=1C(=NC=C(C=1)C(F)(F)F)N1CC=2C(CC1)=NN(C=2C1=C2C=CNC2=C(C=C1)F)C1=C(C=CC=C1CC)CC XKFIWSMUMBOQHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVVXBBMGFJEXLR-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=NC=C(C=1)Cl)N1CC=2C(CC1)=NN(C=2C1=C2C=CNC2=C(C=C1)F)C1=C(C=CC=C1CC)CC Chemical compound ClC=1C(=NC=C(C=1)Cl)N1CC=2C(CC1)=NN(C=2C1=C2C=CNC2=C(C=C1)F)C1=C(C=CC=C1CC)CC CVVXBBMGFJEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQSLAHCJVSUMHH-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1CC)CC)F Chemical compound ClC=1C=C(C(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1CC)CC)F XQSLAHCJVSUMHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KORPAWLWOLQXSV-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=C1F)C(C)C)C1=C(C=CC=C1C)C)F Chemical compound ClC=1C=C(C(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=C1F)C(C)C)C1=C(C=CC=C1C)C)F KORPAWLWOLQXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCBBDKNKBTUXQH-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=C1F)C(C)C)C1=C(C=CC=C1CC)CC)F Chemical compound ClC=1C=C(C(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=C1F)C(C)C)C1=C(C=CC=C1CC)CC)F PCBBDKNKBTUXQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCJFBYLJOMLKEB-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=N1)C(F)(F)F)C1=C(C=CC=C1CC)CC)F Chemical compound ClC=1C=C(C(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=N1)C(F)(F)F)C1=C(C=CC=C1CC)CC)F BCJFBYLJOMLKEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHMUFRXRZXLJDP-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=N1)C1CC1)C1=C(C=CC=C1CC)CC)F Chemical compound ClC=1C=C(C(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=N1)C1CC1)C1=C(C=CC=C1CC)CC)F ZHMUFRXRZXLJDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQJSTCKCGJRIGB-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=N1)CN1CCCC1)C1=C(C=CC=C1CC)CC)F Chemical compound ClC=1C=C(C(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=N1)CN1CCCC1)C1=C(C=CC=C1CC)CC)F RQJSTCKCGJRIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXNFNJFERDYBPE-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC(=C2C(=CNC=12)C)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C Chemical compound ClC=1C=CC(=C2C(=CNC=12)C)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C NXNFNJFERDYBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTLWZVAGMUBAIG-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC(=C2C(=CNC=12)C)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=C1F)C(F)(F)F)C1=C(C=CC=C1CC)CC Chemical compound ClC=1C=CC(=C2C(=CNC=12)C)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=C1F)C(F)(F)F)C1=C(C=CC=C1CC)CC YTLWZVAGMUBAIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWCCNIPOGDQYTG-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C(=O)NC1=CC=CC=C1)C1=C(C=CC=C1CC)CC Chemical compound ClC=1C=CC(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C(=O)NC1=CC=CC=C1)C1=C(C=CC=C1CC)CC VWCCNIPOGDQYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVDAAROFYZPFDY-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1CC)CC Chemical compound ClC=1C=CC(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1CC)CC FVDAAROFYZPFDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSUMPBBDBAYOQJ-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C(=N1)C(=O)O)C)C1=C(C=CC=C1CC)CC Chemical compound ClC=1C=CC(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C(=N1)C(=O)O)C)C1=C(C=CC=C1CC)CC CSUMPBBDBAYOQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDOXWPRPHFKEHW-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C(=N1)C(=O)OC)C)C1=C(C=CC=C1CC)CC Chemical compound ClC=1C=CC(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C(=N1)C(=O)OC)C)C1=C(C=CC=C1CC)CC UDOXWPRPHFKEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYUOBXAQCXTMEZ-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C(=N1)CO)C)C1=C(C=CC=C1CC)CC Chemical compound ClC=1C=CC(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C(=N1)CO)C)C1=C(C=CC=C1CC)CC MYUOBXAQCXTMEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQADPVABCXRNPJ-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=C1)C(F)(F)F)C1=C(C=CC=C1CC)CC Chemical compound ClC=1C=CC(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=C1)C(F)(F)F)C1=C(C=CC=C1CC)CC YQADPVABCXRNPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNOJNUZUBPSRTB-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=C1Cl)F)C1=C(C=CC=C1CC)CC Chemical compound ClC=1C=CC(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=C1Cl)F)C1=C(C=CC=C1CC)CC LNOJNUZUBPSRTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUXKDEPEPDRIPL-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=C1F)C(F)(F)F)C1=C(C=CC=C1C)C Chemical compound ClC=1C=CC(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=C1F)C(F)(F)F)C1=C(C=CC=C1C)C ZUXKDEPEPDRIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXVNBZIUANIDLC-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=C1F)C(F)(F)F)C1=C(C=CC=C1CC)CC Chemical compound ClC=1C=CC(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=C1F)C(F)(F)F)C1=C(C=CC=C1CC)CC KXVNBZIUANIDLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXPFLPCELGOYBJ-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=C1F)C1CC1)C1=C(C=CC=C1CC)CC Chemical compound ClC=1C=CC(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=C1F)C1CC1)C1=C(C=CC=C1CC)CC JXPFLPCELGOYBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKNAKRNPZLHLOG-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=N1)C(=O)O)C1=C(C=CC=C1CC)CC Chemical compound ClC=1C=CC(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=N1)C(=O)O)C1=C(C=CC=C1CC)CC LKNAKRNPZLHLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEKLZQROUFICER-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=N1)C(=O)OC)C1=C(C=CC=C1CC)CC Chemical compound ClC=1C=CC(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=N1)C(=O)OC)C1=C(C=CC=C1CC)CC KEKLZQROUFICER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEZXJTVYQUFOAR-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=N1)C(C)(C)O)C1=C(C=CC=C1CC)CC Chemical compound ClC=1C=CC(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=N1)C(C)(C)O)C1=C(C=CC=C1CC)CC WEZXJTVYQUFOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAWZVWWGOIVODE-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC(=C2C=NNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1CC)CC Chemical compound ClC=1C=CC(=C2C=NNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1CC)CC RAWZVWWGOIVODE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVCWVWGXVZRIQE-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC(=C2C=NNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=N1)C(F)(F)F)C1=C(C=CC=C1CC)CC Chemical compound ClC=1C=CC(=C2C=NNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=N1)C(F)(F)F)C1=C(C=CC=C1CC)CC DVCWVWGXVZRIQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOQLJZRVIANSLK-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC(=C2C=NNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=N1)C1CC1)C1=C(C=CC=C1CC)CC Chemical compound ClC=1C=CC(=C2C=NNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=N1)C1CC1)C1=C(C=CC=C1CC)CC SOQLJZRVIANSLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVQSSVXSNUVPRH-UHFFFAOYSA-N Clc1ncc(cn1)C(=O)N1CCCC1 Chemical compound Clc1ncc(cn1)C(=O)N1CCCC1 YVQSSVXSNUVPRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940064701 Corticosteroid nasal preparations for topical use Drugs 0.000 description 2
- 229960001334 Corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N Cortisol Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N Cortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2=O ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N 0.000 description 2
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytosar Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229960000975 Daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N Desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 description 2
- 229960003957 Dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N Dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229960004833 Dexamethasone phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229960002344 Dexamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 2
- SOYKEARSMXGVTM-HNNXBMFYSA-N Dexchlorpheniramine Chemical compound C1([C@H](CCN(C)C)C=2N=CC=CC=2)=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl dicarbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 210000003979 Eosinophils Anatomy 0.000 description 2
- 210000002615 Epidermis Anatomy 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- JHYUWJYGGHIPCF-UHFFFAOYSA-N FC1=CC(=C2C=CNC2=C1F)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C Chemical compound FC1=CC(=C2C=CNC2=C1F)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C JHYUWJYGGHIPCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWWYYDCECYNRL-UHFFFAOYSA-N FC1=CC(=C2C=CNC2=C1OC)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C Chemical compound FC1=CC(=C2C=CNC2=C1OC)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C UFWWYYDCECYNRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZNBTXUWOVPJSP-UHFFFAOYSA-N FC1=CC(=C2C=CNC2=C1OC)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1CC)CC Chemical compound FC1=CC(=C2C=CNC2=C1OC)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1CC)CC QZNBTXUWOVPJSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUIMBHPADQNKPV-UHFFFAOYSA-N FC1=CC(=C2C=NNC2=C1OC)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C Chemical compound FC1=CC(=C2C=NNC2=C1OC)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C SUIMBHPADQNKPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPNMAZUWZAWYOA-UHFFFAOYSA-N FC1=NC=C(C=C1F)C(=C)C Chemical compound FC1=NC=C(C=C1F)C(=C)C RPNMAZUWZAWYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZFCZWWSDCZQPN-UHFFFAOYSA-N FC=1C(=C2C=CNC2=C(C=1)C)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C Chemical compound FC=1C(=C2C=CNC2=C(C=1)C)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C MZFCZWWSDCZQPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNYLPOZKCINHCZ-UHFFFAOYSA-N FC=1C(=C2C=CNC2=C(C=1)OC)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C Chemical compound FC=1C(=C2C=CNC2=C(C=1)OC)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C QNYLPOZKCINHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZTWIOLWWBDOFH-UHFFFAOYSA-N FC=1C=CC(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1CC)CC Chemical compound FC=1C=CC(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1CC)CC XZTWIOLWWBDOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCQMVARIFZIVLE-UHFFFAOYSA-N Fc1ccc(Br)c2c(Cl)c[nH]c12 Chemical compound Fc1ccc(Br)c2c(Cl)c[nH]c12 PCQMVARIFZIVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N Floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 229960003973 Fluocortolone Drugs 0.000 description 2
- GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N Fluocortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N 0.000 description 2
- 229960004437 Fluocortolone Caproate Drugs 0.000 description 2
- 229960005283 Fluocortolone Pivalate Drugs 0.000 description 2
- 208000007465 Giant Cell Arteritis Diseases 0.000 description 2
- 206010018620 Goodpasture's syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229940093915 Gynecological Organic acids Drugs 0.000 description 2
- MUQNGPZZQDCDFT-JNQJZLCISA-N Halcinonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CCl)[C@@]1(C)C[C@@H]2O MUQNGPZZQDCDFT-JNQJZLCISA-N 0.000 description 2
- GGXMRPUKBWXVHE-MIHLVHIWSA-N Halometasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C(Cl)=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GGXMRPUKBWXVHE-MIHLVHIWSA-N 0.000 description 2
- 210000002216 Heart Anatomy 0.000 description 2
- BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N Hydrocortisone 17-butyrate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N 0.000 description 2
- HIJOECQEZSFHGS-UHFFFAOYSA-N IC=1N(N=C2C=1CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1C)OC Chemical compound IC=1N(N=C2C=1CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1C)OC HIJOECQEZSFHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940027941 Immunoglobulin G Drugs 0.000 description 2
- 108090001095 Immunoglobulin G Proteins 0.000 description 2
- 102000004851 Immunoglobulin G Human genes 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N Indometacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N Intaxel Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 210000002510 Keratinocytes Anatomy 0.000 description 2
- 208000001083 Kidney Disease Diseases 0.000 description 2
- 229940067606 Lecithin Drugs 0.000 description 2
- 206010025135 Lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N Melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N Methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 2
- 229960001664 Mometasone Drugs 0.000 description 2
- DQNONVFIYHKQRM-UHFFFAOYSA-N N1C=CC2=CC(=CC=C12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC(=NS1)C(=C)C)C1=C(C=CC=C1C)OCC(C)C Chemical compound N1C=CC2=CC(=CC=C12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC(=NS1)C(=C)C)C1=C(C=CC=C1C)OCC(C)C DQNONVFIYHKQRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSKHJHQIOMLOGX-UHFFFAOYSA-N N1C=CC2=CC(=CC=C12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC(=NS1)C(C)C)C1=C(C=CC=C1C)OCC(C)C Chemical compound N1C=CC2=CC(=CC=C12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC(=NS1)C(C)C)C1=C(C=CC=C1C)OCC(C)C HSKHJHQIOMLOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJYVRHKSMAJTFB-UHFFFAOYSA-N NC=1N(N=C2C=1CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1C)OC Chemical compound NC=1N(N=C2C=1CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1C)OC ZJYVRHKSMAJTFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTFLZJPJVJTRCJ-UHFFFAOYSA-N NC=1N(N=C2C=1CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1CC)CC Chemical compound NC=1N(N=C2C=1CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC=C1CC)CC PTFLZJPJVJTRCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029149 Nephropathy Diseases 0.000 description 2
- 206010029151 Nephropathy Diseases 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Nitrumon Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDJPAWIBZAMBIT-UHFFFAOYSA-N OC(=O)c1c(F)cc(Br)cc1[N+]([O-])=O Chemical compound OC(=O)c1c(F)cc(Br)cc1[N+]([O-])=O NDJPAWIBZAMBIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005751 Ocrelizumab Drugs 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N Oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N Oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100015381 PTGS2 Human genes 0.000 description 2
- 229960001592 Paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 208000003154 Papilloma Diseases 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 2
- 229950010765 Pivalate Drugs 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N Prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N Prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 108010001645 Rituximab Proteins 0.000 description 2
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N Rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N Salbutamol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M Sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 2
- 206010051379 Systemic inflammatory response syndrome Diseases 0.000 description 2
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 2
- 206010043207 Temporal arteritis Diseases 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N Theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005454 Thioguanine Drugs 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 229960002117 Triamcinolone Acetonide Drugs 0.000 description 2
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N Triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H Tricalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N Trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Trimethylglycine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010001801 Tumor Necrosis Factor-alpha Proteins 0.000 description 2
- NWGKJDSIEKMTRX-HSACVWGTSA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] (E)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-HSACVWGTSA-N 0.000 description 2
- FBRAWBYQGRLCEK-AVVSTMBFSA-N [(8S,9R,10S,13S,14S,16S,17R)-17-(2-chloroacetyl)-9-fluoro-10,13,16-trimethyl-3,11-dioxo-7,8,12,14,15,16-hexahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] butanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)CC2=O FBRAWBYQGRLCEK-AVVSTMBFSA-N 0.000 description 2
- WHZRCUIISKRTJL-YTZKRAOUSA-N [2-[(6S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,16R,17S)-6-fluoro-11-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] hexanoate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)COC(=O)CCCCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WHZRCUIISKRTJL-YTZKRAOUSA-N 0.000 description 2
- LBGKSTIPMPVHBF-UHFFFAOYSA-N [O-][n+]1cc(Cl)ccc1Br.[O-][N+](=O)c1cc(Br)[n+]([O-])cc1Cl Chemical compound [O-][n+]1cc(Cl)ccc1Br.[O-][N+](=O)c1cc(Br)[n+]([O-])cc1Cl LBGKSTIPMPVHBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 125000005218 alkyleneheteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002052 anaphylactic Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 229960000070 antineoplastic Monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 2
- 229960001102 betamethasone dipropionate Drugs 0.000 description 2
- 229950006991 betamethasone phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229960005354 betamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 2
- PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L betamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKYXEULZVGJVTG-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH] LKYXEULZVGJVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019571 color Nutrition 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- FZCHYNWYXKICIO-FZNHGJLXSA-N cortisol 17-valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FZCHYNWYXKICIO-FZNHGJLXSA-N 0.000 description 2
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 2
- 229960003290 cortisone acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-UHFFFAOYSA-N cyclosporine A Chemical compound CCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L dexamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 2
- 229960002383 halcinonide Drugs 0.000 description 2
- 229960002475 halometasone Drugs 0.000 description 2
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 2
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 2
- 229960001524 hydrocortisone butyrate Drugs 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic Effects 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000002609 media Substances 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- QGMRHJXVQJIKHE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-bromo-6-fluoro-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(F)C=C(Br)C([N+]([O-])=O)=C1N QGMRHJXVQJIKHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJOKXLBQCKCWLV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=C(Cl)N=C1 VJOKXLBQCKCWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDVIBOYOSCQHPQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2,6-difluoro-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(F)C=C(Br)C([N+]([O-])=O)=C1F DDVIBOYOSCQHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 108010045030 monoclonal antibodies Proteins 0.000 description 2
- 229960000060 monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 2
- 102000005614 monoclonal antibodies Human genes 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 description 2
- 108010045555 obinutuzumab Proteins 0.000 description 2
- 108010030900 ocrelizumab Proteins 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000000770 pro-inflamatory Effects 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000008158 rapidly progressive glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 2
- 230000000268 renotropic Effects 0.000 description 2
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- NWJQLQGQZSIBAF-MLAUYUEBSA-N tacrolimus hydrate Chemical compound O.C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 NWJQLQGQZSIBAF-MLAUYUEBSA-N 0.000 description 2
- 229930003347 taxol Natural products 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin dichloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 2
- 229940083878 topical for treatment of hemorrhoids and anal fissures Corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003156 vasculitic Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- ZROHGHOFXNOHSO-BNTLRKBRSA-L (1R,2R)-cyclohexane-1,2-diamine;oxalate;platinum(2+) Chemical compound [H][N]([C@@H]1CCCC[C@H]1[N]1([H])[H])([H])[Pt]11OC(=O)C(=O)O1 ZROHGHOFXNOHSO-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- GQKQMDUOOZVZFD-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethylphenyl)hydrazine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].CC1=CC=CC(C)=C1N[NH3+] GQKQMDUOOZVZFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGMUQNUKRONBJY-UHFFFAOYSA-N (2-methoxy-6-methylphenyl)hydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(C)=C1NN QGMUQNUKRONBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEYYDOLCHFETHQ-JOCHJYFZSA-N (2R)-2-cyclopentyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C1([C@@H](C(=O)O)C=2C=CC(OCC=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)=CC=2)CCCC1 ZEYYDOLCHFETHQ-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- CRYXXTXWUCPIMU-WNQIDUERSA-N (2S)-2-aminobutanediamide;phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1.NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O CRYXXTXWUCPIMU-WNQIDUERSA-N 0.000 description 1
- PZIFPMYXXCAOCC-JWQCQUIFSA-N (2S,3R)-3-(2-carboxyethylsulfanyl)-2-hydroxy-3-[2-(8-phenyloctyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCS[C@@H]([C@@H](O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1CCCCCCCCC1=CC=CC=C1 PZIFPMYXXCAOCC-JWQCQUIFSA-N 0.000 description 1
- OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N (3E)-6-oxo-3-[[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]hydrazinylidene]cyclohexa-1,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)O)=C\C1=N\NC1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)C=C1 OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N 0.000 description 1
- DVOOWDFPPNOBFV-UHFFFAOYSA-N (3E)-penta-1,3-diene Chemical group C=C[CH]C=C DVOOWDFPPNOBFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRPTXKKKIGGDBX-UHFFFAOYSA-N (Z)-but-2-ene Chemical group [CH2]C=CC CRPTXKKKIGGDBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYPDXLJACEENP-UHFFFAOYSA-N 1,3-Cycloheptadiene Chemical compound C1CC=CC=CC1 GWYPDXLJACEENP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1-oxide Chemical compound O=S1CCNCC1 YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTTNTJRJOFVWSY-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoro-4-methyl-5-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC(F)=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O MTTNTJRJOFVWSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVJCDJCNCFFOIC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chloro-2-fluoro-5-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Br)=C(F)C=C1Cl QVJCDJCNCFFOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCIFVXNIHUSTHF-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical group [CH2]CCBr WCIFVXNIHUSTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYLAWYTWAYOBDP-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical group [CH2]CCCCl BYLAWYTWAYOBDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CI BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZVCMOJSPCGLTC-UHFFFAOYSA-N 1020717-99-0 Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O JZVCMOJSPCGLTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USJUQEVUEBCLLR-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-4-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC2=C1C=CN2 USJUQEVUEBCLLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHADYSUJZAPXOW-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-5-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 VHADYSUJZAPXOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOYHNROGBXVLLX-UHFFFAOYSA-N 2,6-Diethylaniline Chemical compound CCC1=CC=CC(CC)=C1N FOYHNROGBXVLLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFGMXJOBTNZHEL-UHFFFAOYSA-N 2-(11-oxo-6H-benzo[c][1]benzoxepin-2-yl)acetic acid Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CC(=O)O)=CC=C21 QFGMXJOBTNZHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYQXHLQMZLTSDB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2OC(CC)CC2=C1 MYQXHLQMZLTSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 2-(morpholin-4-yl)ethyl (4E)-6-(4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl)-4-methylhex-4-enoate Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 2-N-methyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical class CNC1=NC(N)=NC(N)=N1 CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 2-Piperidinone Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2-Pyrone Chemical compound O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 2-Pyrrolidone Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYCOFFBAZNSQOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-fluorophenyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC(F)=C1 TYCOFFBAZNSQOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIEKMACRVQTPRC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenyl)-2-phenyl-1,3-thiazol-5-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1SC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JIEKMACRVQTPRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKSAJZSJKURQRX-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-5-(4-fluorophenyl)benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 XKSAJZSJKURQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- VEIYGWKHCOGECS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-tert-butyl-1-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1Br VEIYGWKHCOGECS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZUUVQCSPHPUQA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=C(Br)N=C1 BZUUVQCSPHPUQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLNHGSGBIBLZPB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-methyl-5-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound CC1=CC(C(F)(F)F)=CN=C1Cl SLNHGSGBIBLZPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PONLSAHALFQCNY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Cl)N=C1 PONLSAHALFQCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZXOFYWUUZOAAN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methylpyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=CN=C(Cl)N=C1C(O)=O JZXOFYWUUZOAAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFLAUXDLHKYUIA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-propan-2-ylpyrimidine Chemical compound CC(C)C1=CN=C(Cl)N=C1 QFLAUXDLHKYUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUCXUPKLVVSJKA-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=C(Cl)N=C1 DUCXUPKLVVSJKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- UUODQIKUTGWMPT-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 UUODQIKUTGWMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)N=C=O MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFECKOIIFLSNQE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-(2-methylpropoxy)aniline Chemical compound CC(C)COC1=CC=CC(C)=C1N WFECKOIIFLSNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPJKGTJXHVPYIM-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-enamide;phenol Chemical compound CC(=C)C(N)=O.OC1=CC=CC=C1 OPJKGTJXHVPYIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- QMDFJHAAWUGVKQ-UHFFFAOYSA-N 2H-thiopyran Chemical compound C1SC=CC=C1 QMDFJHAAWUGVKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEUHPOVLEQUFCC-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-1,2,4-thiadiazole Chemical compound ClC1=NSC(Cl)=N1 CEUHPOVLEQUFCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ATKDHGGWYZLPPJ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2,5-difluoropyridine Chemical compound FC1=CN=C(F)C(Cl)=C1 ATKDHGGWYZLPPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIORDSKCCHRSSD-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-nitrophenol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1[N+]([O-])=O QIORDSKCCHRSSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical compound C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJTPQQVCKPZIMV-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloro-4-cyclohexylphenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound ClC1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1CCCCC1 IJTPQQVCKPZIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHJBZVSGOZTKRH-IZHYLOQSSA-N 4-Hydroxy-N-desmethyltamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCNC)=CC=1)/C1=CC=C(O)C=C1 MHJBZVSGOZTKRH-IZHYLOQSSA-N 0.000 description 1
- HUYWAWARQUIQLE-MFKMUULPSA-N 4-[(1S,2R)-1-hydroxy-2-(propan-2-ylamino)butyl]benzene-1,2-diol Chemical compound CC(C)N[C@H](CC)[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HUYWAWARQUIQLE-MFKMUULPSA-N 0.000 description 1
- SCQYUKGOAZBRQL-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chloro-6-nitrophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O SCQYUKGOAZBRQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXLRNUCHBXKRBL-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoro-6-nitroaniline Chemical compound NC1=C(F)C=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O UXLRNUCHBXKRBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMSFGDZCAYKXOE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-fluoro-2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC(F)=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O ZMSFGDZCAYKXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QULWOGLBWMRZGR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-7-chloro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine Chemical compound ClC1=CN=C(Br)C2=C1NC=C2 QULWOGLBWMRZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIKUFDVMQXXDET-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-7-methoxy-1H-indazole Chemical compound COC1=CC=C(Br)C2=C1NN=C2 SIKUFDVMQXXDET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCEJDYPAEFIBCD-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-7-methoxy-1H-indole Chemical compound COC1=CC=C(Br)C2=C1NC=C2 WCEJDYPAEFIBCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEMJIOSKNKIMBM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-7-methyl-1H-indole Chemical compound CC1=CC=C(Br)C2=C1NC=C2 FEMJIOSKNKIMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-N-(1,3-thiazol-2-yl)-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=CS1 SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUPFVSYTAGACOT-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,2-difluoro-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Br)=CC(F)=C1F OUPFVSYTAGACOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDOQKISJPOWBKC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-difluoro-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=C(F)C=C(Br)C=C1F CDOQKISJPOWBKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQMXGSGRIHBQGJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-chloro-2-methyl-3-nitrobenzene Chemical compound CC1=C(Cl)C=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O KQMXGSGRIHBQGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVCAYLYLJKBSNV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-fluoro-2-methoxy-3-nitrobenzene Chemical compound COC1=C(F)C=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O CVCAYLYLJKBSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYUQKYGWKHTRPG-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=N1 MYUQKYGWKHTRPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-cyclohexyl-2,3-dihydro-1H-indene-1-carboxylic acid Chemical compound ClC=1C=C2C(C(=O)O)CCC2=CC=1C1CCCCC1 OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXJCHVMUTFCRBH-SDUHDBOFSA-N 7-[(1R,2S,3E,5Z)-10-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-1-hydroxy-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]deca-3,5-dien-2-yl]sulfanyl-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCC\C=C/C=C/[C@@H]([C@H](O)C=1C=C(C=CC=1)C(F)(F)F)SC1=CC=C2C(=O)C=C(C(O)=O)OC2=C1 IXJCHVMUTFCRBH-SDUHDBOFSA-N 0.000 description 1
- NUTJVPSEKQOSEQ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-indazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(Cl)C2=C1C=NN2 NUTJVPSEKQOSEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006677 A03BA01 - Atropine Natural products 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N ADRIAMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N AI2O3 Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100198 ALKYLATING AGENTS Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 ANTIMETABOLITES Drugs 0.000 description 1
- 229960004892 Acemetacin Drugs 0.000 description 1
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N Acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022663 Acetate Drugs 0.000 description 1
- TXUZVZSFRXZGTL-QPLCGJKRSA-N Afimoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=C(O)C=C1 TXUZVZSFRXZGTL-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 206010064930 Age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 229940023808 Albuterol Drugs 0.000 description 1
- ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N Alclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(OCC=C)C(Cl)=C1 ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 1
- ZZHLYYDVIOPZBE-UHFFFAOYSA-N Alimemazine Chemical compound C1=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZZHLYYDVIOPZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045714 Alkyl sulfonate alkylating agents Drugs 0.000 description 1
- 206010048594 Allergic granulomatous angiitis Diseases 0.000 description 1
- FPHLBGOJWPEVME-UHFFFAOYSA-N Alminoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C(NCC(C)=C)C=C1 FPHLBGOJWPEVME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N Altretamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N Aluminium silicate Chemical compound O=[Al]O[Si](=O)O[Al]=O PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010089414 Anaphylatoxins Proteins 0.000 description 1
- REYFJDPCWQRWAA-UHFFFAOYSA-N Antazoline Chemical compound N=1CCNC=1CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 REYFJDPCWQRWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002267 Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008286 Aortic Arch Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010059512 Apoptosis Diseases 0.000 description 1
- WYBVBIHNJWOLCJ-IUCAKERBSA-N Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N WYBVBIHNJWOLCJ-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000104 Arthus Reaction Diseases 0.000 description 1
- 229960004754 Astemizole Drugs 0.000 description 1
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N Astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 description 1
- 210000001130 Astrocytes Anatomy 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N Atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 Atropine Drugs 0.000 description 1
- 229960005207 Auranofin Drugs 0.000 description 1
- XHVAWZZCDCWGBK-WYRLRVFGSA-M Aurothioglucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](S[Au])[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O XHVAWZZCDCWGBK-WYRLRVFGSA-M 0.000 description 1
- SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N Azatadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N BBR-2778 Chemical compound O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010067213 Basiliximab Proteins 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Belustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N Benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N Bitolterol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSCKXTZYMXYOZ-UHFFFAOYSA-N BrC=1N(N=C2C=1CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC(=C1)CC)CC Chemical compound BrC=1N(N=C2C=1CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=CC(=C1)CC)CC MCSCKXTZYMXYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMJDLBYVJLACIO-UHFFFAOYSA-N BrC=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=C1Cl)C(F)(F)F)C1=C(C=CC=C1CC)CC Chemical compound BrC=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=C1Cl)C(F)(F)F)C1=C(C=CC=C1CC)CC GMJDLBYVJLACIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N Bricaril Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N Brompheniramine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003362 Bronchogenic Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229950005608 Bucloxic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004436 Budesonide Drugs 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-VXKMTNQYSA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-VXKMTNQYSA-N 0.000 description 1
- KFESBKWDDLGKRJ-UHFFFAOYSA-N C(C(C)C)ONC1=CC=CC=C1C Chemical compound C(C(C)C)ONC1=CC=CC=C1C KFESBKWDDLGKRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVUHJPABTXYLMT-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C1N(CCC=2C1=C(N(N=2)C1=C(C=CC=C1C)OCC(C)C)C=1C=C2C=CNC2=CC=1)C(=O)N Chemical compound C(C)(C)(C)C1N(CCC=2C1=C(N(N=2)C1=C(C=CC=C1C)OCC(C)C)C=1C=C2C=CNC2=CC=1)C(=O)N WVUHJPABTXYLMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTFVMDMWOWFKAL-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)NC(=O)N1CC=2C(CC1)=NN(C=2C=1C=C2C=CNC2=CC=1)C1=C(C=CC=C1C)OCC(C)C Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)N1CC=2C(CC1)=NN(C=2C=1C=C2C=CNC2=CC=1)C1=C(C=CC=C1C)OCC(C)C ZTFVMDMWOWFKAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJQMCFNUTMTWKZ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1CC=2C(CC1)=NN(C=2C=1C=C2C=CNC2=CC=1)C1=C(C=CC=C1C)OCC(C)C Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CC=2C(CC1)=NN(C=2C=1C=C2C=CNC2=CC=1)C1=C(C=CC=C1C)OCC(C)C ZJQMCFNUTMTWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBVYZKJYPDGHLX-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1C1=C2C=CNC2=C(C=C1F)CO Chemical compound C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1C1=C2C=CNC2=C(C=C1F)CO OBVYZKJYPDGHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFTUTFNFLCKYEF-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C2=NC=C(C=N2)C(F)(F)F)=C1C1=C2C=CNC2=C(C(=C1)F)CO Chemical compound C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C2=NC=C(C=N2)C(F)(F)F)=C1C1=C2C=CNC2=C(C(=C1)F)CO CFTUTFNFLCKYEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJRYHTXJYYHHDW-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C2=NC=C(C=N2)C(F)(F)F)=C1C1=C2C=NNC2=C(C(=C1)F)OC Chemical compound C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CN(CC2)C2=NC=C(C=N2)C(F)(F)F)=C1C1=C2C=NNC2=C(C(=C1)F)OC HJRYHTXJYYHHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHXYKWYIXPOMSH-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CNC(C2)C2=NC=C(C=N2)C(F)(F)F)=C1C1=C2C=CNC2=C(C=C1F)CO Chemical compound C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N1N=C2C(CNC(C2)C2=NC=C(C=N2)C(F)(F)F)=C1C1=C2C=CNC2=C(C=C1F)CO ZHXYKWYIXPOMSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000025380 C-Reactive Protein Human genes 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 101000228698 C5AR1 Proteins 0.000 description 1
- 102100017562 C5AR1 Human genes 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATFWUOGJIZLWJB-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=CC=C1)C)N1N=C2C(CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1C=1C=C2C=CNC2=CC=1 Chemical compound CC1=C(C(=CC=C1)C)N1N=C2C(CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1C=1C=C2C=CNC2=CC=1 ATFWUOGJIZLWJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZLTVPXVGILQR-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=CC=C1)C)N1N=C2C(CN(CC2)C2=NC=C(C=N2)C(F)(F)F)=C1C1=C2C=CNC2=C(C=C1F)CO Chemical compound CC1=C(C(=CC=C1)C)N1N=C2C(CN(CC2)C2=NC=C(C=N2)C(F)(F)F)=C1C1=C2C=CNC2=C(C=C1F)CO HYZLTVPXVGILQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMHRXPSKTGARML-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=CC=C1)C)N1N=C2C(CNC(C2)C2=NC=C(C=N2)C(F)(F)F)=C1C1=C2C=CNC2=C(C=C1F)CO Chemical compound CC1=C(C(=CC=C1)C)N1N=C2C(CNC(C2)C2=NC=C(C=N2)C(F)(F)F)=C1C1=C2C=CNC2=C(C=C1F)CO OMHRXPSKTGARML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RONICYHWXDLBDV-UHFFFAOYSA-N CC=1C=CC(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=C1F)C(C)C)C1=C(C=CC=C1CC)CC Chemical compound CC=1C=CC(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=C1F)C(C)C)C1=C(C=CC=C1CC)CC RONICYHWXDLBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100005862 CCR2 Human genes 0.000 description 1
- 101700070842 CCR3 Proteins 0.000 description 1
- 102100005861 CCR3 Human genes 0.000 description 1
- 101700024589 CCR4 Proteins 0.000 description 1
- 102100008151 CCR7 Human genes 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-KYZUINATSA-N CHEMBL1967746 Chemical compound C[C@H]1CC[C@H](NC(=O)N(CCCl)N=O)CC1 FVLVBPDQNARYJU-KYZUINATSA-N 0.000 description 1
- 101700078818 CNOT6 Proteins 0.000 description 1
- 108060001122 CRTISO Proteins 0.000 description 1
- 101710039744 CX3CR1 Proteins 0.000 description 1
- 102100014440 CX3CR1 Human genes 0.000 description 1
- 101700079756 CXCR3 Proteins 0.000 description 1
- 102100002226 CXCR3 Human genes 0.000 description 1
- 101700060333 CXCR6 Proteins 0.000 description 1
- 102100002068 CXCR6 Human genes 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N C[N+](C)(C)CCO Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229960004562 Carboplatin Drugs 0.000 description 1
- OLESAACUTLOWQZ-UHFFFAOYSA-L Carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt]([N]([H])([H])[H])([N]([H])([H])[H])OC(=O)C11CCC1 OLESAACUTLOWQZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007515 Cardiac arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000008787 Cardiovascular Disease Diseases 0.000 description 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N Carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940047495 Celebrex Drugs 0.000 description 1
- 210000002421 Cell Wall Anatomy 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- 208000000350 Central Nervous System Disease Diseases 0.000 description 1
- 229940112822 Chewing Gum Drugs 0.000 description 1
- 229960004630 Chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N Chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N Chlormethine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107080 Chlorpheniramine Drugs 0.000 description 1
- 229960001231 Choline Drugs 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 description 1
- YSGOSJGASFLSTG-UHFFFAOYSA-N Cl.CCc1cccc(CC)c1-n1nc2CCNCc2c1-c1cc(Cl)c(C)c2[nH]ccc12 Chemical compound Cl.CCc1cccc(CC)c1-n1nc2CCNCc2c1-c1cc(Cl)c(C)c2[nH]ccc12 YSGOSJGASFLSTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHNPFCRDSHVVEV-UHFFFAOYSA-N Cl.CCc1cccc(CC)c1-n1nc2CCNCc2c1-c1cc(Cl)c(OC)c2[nH]ccc12 Chemical compound Cl.CCc1cccc(CC)c1-n1nc2CCNCc2c1-c1cc(Cl)c(OC)c2[nH]ccc12 CHNPFCRDSHVVEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGDPLTWGQHXDFY-UHFFFAOYSA-N Cl.CCc1cccc(CC)c1-n1nc2CCNCc2c1-c1cc(F)c(C)c2[nH]ccc12 Chemical compound Cl.CCc1cccc(CC)c1-n1nc2CCNCc2c1-c1cc(F)c(C)c2[nH]ccc12 BGDPLTWGQHXDFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIBJETVGYNLMNX-UHFFFAOYSA-N Cl.CCc1cccc(CC)c1-n1nc2CCNCc2c1-c1cc(F)c(OC)c2[nH]ncc12 Chemical compound Cl.CCc1cccc(CC)c1-n1nc2CCNCc2c1-c1cc(F)c(OC)c2[nH]ncc12 SIBJETVGYNLMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPFHRLSQRCFGAM-UHFFFAOYSA-N Cl.Cc1cccc(C)c1-n1nc2CCNCc2c1-c1cc(F)c(C)c2[nH]ccc12 Chemical compound Cl.Cc1cccc(C)c1-n1nc2CCNCc2c1-c1cc(F)c(C)c2[nH]ccc12 LPFHRLSQRCFGAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDUGUVHQHAVIDK-UHFFFAOYSA-N ClC1=CN=CC(C1)(F)Cl Chemical compound ClC1=CN=CC(C1)(F)Cl JDUGUVHQHAVIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHWPWSUBXYQURJ-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=NC=C(C=1)Cl)N1CC=2C(CC1)=NN(C=2C1=C2C=CNC2=CC=C1)C1=C(C=CC=C1C)C Chemical compound ClC=1C(=NC=C(C=1)Cl)N1CC=2C(CC1)=NN(C=2C1=C2C=CNC2=CC=C1)C1=C(C=CC=C1C)C LHWPWSUBXYQURJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCFCBQAZYCIWOB-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=NC=C(C=1)Cl)N1CC=2C(CC1)=NN(C=2C1=CC=C2C=CNC2=C1)C1=C(C=CC=C1C)OCC(C)C Chemical compound ClC=1C(=NC=C(C=1)Cl)N1CC=2C(CC1)=NN(C=2C1=CC=C2C=CNC2=C1)C1=C(C=CC=C1C)OCC(C)C NCFCBQAZYCIWOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBOYLZLIMFJVHW-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=NC=C(C=1)Cl)N1CC=2C(CC1)=NN(C=2C=1C=C2C=CNC2=CC=1)C1=C(C=CC=C1C)OCC(C)C Chemical compound ClC=1C(=NC=C(C=1)Cl)N1CC=2C(CC1)=NN(C=2C=1C=C2C=CNC2=CC=1)C1=C(C=CC=C1C)OCC(C)C DBOYLZLIMFJVHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXASVEOLVMRMRL-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=C1)C(C)C)C1=C(C=CC=C1CC)CC)F Chemical compound ClC=1C=C(C(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=C1)C(C)C)C1=C(C=CC=C1CC)CC)F TXASVEOLVMRMRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXMREGOXQFHIHJ-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=C1)OC(F)(F)F)C1=C(C=CC=C1CC)CC Chemical compound ClC=1C=CC(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=C1)OC(F)(F)F)C1=C(C=CC=C1CC)CC GXMREGOXQFHIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSOSAKGIPJPMRQ-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=N1)C(=O)N)C1=C(C=CC=C1CC)CC Chemical compound ClC=1C=CC(=C2C=CNC=12)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=N1)C(=O)N)C1=C(C=CC=C1CC)CC JSOSAKGIPJPMRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037250 Clearance Effects 0.000 description 1
- YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N Clemastine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- 229950010886 Clidanac Drugs 0.000 description 1
- 229960004703 Clobetasol Propionate Drugs 0.000 description 1
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N Clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 1
- 206010057668 Cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009895 Colitis ischaemic Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 108009000280 Complement Activation Proteins 0.000 description 1
- 108010078546 Complement C5a Proteins 0.000 description 1
- 108010069112 Complement System Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000000989 Complement System Proteins Human genes 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M Copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000004981 Coronary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002528 Coronary Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 Coronary Vessels Anatomy 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 206010011401 Crohn's disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004921 Cutaneous Lupus Erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229940119017 Cyclosporine Drugs 0.000 description 1
- 208000002445 Cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000684 Cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 210000004544 DC2 Anatomy 0.000 description 1
- YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N DDT Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C(Cl)(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010084740 Daclizumab Proteins 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N Diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N Diethylethanolamine Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N Diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N Diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N Docetaxel Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 Doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N EPIRUBICIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- 229960001904 EPIRUBICIN Drugs 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- KIEGQFJTVVZNIA-UHFFFAOYSA-N FC1=CC(=C2C=CNC2=C1C(=O)OC)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C Chemical compound FC1=CC(=C2C=CNC2=C1C(=O)OC)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C KIEGQFJTVVZNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUPSINPBYHABLG-UHFFFAOYSA-N FC=1C(=C2C=CNC2=C(C=1)C)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=N1)C(F)(F)F)C1=C(C=CC=C1C)C Chemical compound FC=1C(=C2C=CNC2=C(C=1)C)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=N1)C(F)(F)F)C1=C(C=CC=C1C)C OUPSINPBYHABLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWRCSBKWFFSZSQ-UHFFFAOYSA-N FC=1C(=C2C=NNC2=C(C=1)C)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C Chemical compound FC=1C(=C2C=NNC2=C(C=1)C)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C QWRCSBKWFFSZSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USCGMLQDXYHARW-UHFFFAOYSA-N FC=1C(=C2C=NNC2=C(C=1)C)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1(NC=C(C=C1)C(F)(F)F)F)C1=C(C=CC=C1C)C Chemical compound FC=1C(=C2C=NNC2=C(C=1)C)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1(NC=C(C=C1)C(F)(F)F)F)C1=C(C=CC=C1C)C USCGMLQDXYHARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCQJUTQUQAJSLZ-UHFFFAOYSA-N FC=1C(=C2C=NNC2=C(C=1)C)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=C1F)C(F)(F)F)C1=C(C=CC=C1C)C Chemical compound FC=1C(=C2C=NNC2=C(C=1)C)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=C1F)C(F)(F)F)C1=C(C=CC=C1C)C OCQJUTQUQAJSLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAJAJHJDSFOGMU-UHFFFAOYSA-N FC=1C(=C2C=NNC2=C(C=1)C)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=N1)C(F)(F)F)C1=C(C=CC=C1C)C Chemical compound FC=1C(=C2C=NNC2=C(C=1)C)C=1N(N=C2C=1CN(CC2)C1=NC=C(C=N1)C(F)(F)F)C1=C(C=CC=C1C)C RAJAJHJDSFOGMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100014838 FCGRT Human genes 0.000 description 1
- 101710003435 FCGRT Proteins 0.000 description 1
- 229950007979 FLUFENISAL Drugs 0.000 description 1
- ZWJINEZUASEZBH-UHFFFAOYSA-N Fenamic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC=C1 ZWJINEZUASEZBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N Fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006236 Fenclofenac Drugs 0.000 description 1
- IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N Fenclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001419 Fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-UHFFFAOYSA-N Fenoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N Fenoterol Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBBWCVQDXDFISW-UHFFFAOYSA-N Feprazone Chemical compound O=C1C(CC=C(C)C)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 RBBWCVQDXDFISW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N Fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016629 Fibroma Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229960000961 Floxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229960004369 Flufenamic Acid Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N Flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001347 Fluocinolone Acetonide Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N Fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 229950001284 Fluprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N Flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N Fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 229950010931 Furofenac Drugs 0.000 description 1
- 102000003688 G-protein coupled receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-protein coupled receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229960002442 Glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229940074045 Glyceryl Distearate Drugs 0.000 description 1
- 210000004349 Growth Plate Anatomy 0.000 description 1
- 206010018987 Haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 210000003709 Heart Valves Anatomy 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019641 Hepatic cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 Hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 Hepatocytes Anatomy 0.000 description 1
- 108009000338 Human Complement System Proteins 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N Hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N Hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009576 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102100018955 IL1A Human genes 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000908 Idarubicin Drugs 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin hydrochloride Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N Ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 Ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 208000002370 Immune Complex Disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000905 Indomethacin Drugs 0.000 description 1
- RJMIEHBSYVWVIN-UHFFFAOYSA-N Indoprofen Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 108010053490 Infliximab Proteins 0.000 description 1
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010082786 Interleukin-1alpha Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 102000002791 Interleukin-8B Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010018951 Interleukin-8B Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010022680 Intestinal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 229940044173 Iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 229950000831 Iralukast Drugs 0.000 description 1
- 208000002551 Irritable Bowel Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940038960 Isoetharine Drugs 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N Isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011455 Isoxepac Drugs 0.000 description 1
- 210000001503 Joints Anatomy 0.000 description 1
- 201000007313 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N Ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 206010024190 Leiomyosarcomas Diseases 0.000 description 1
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 description 1
- 229940065725 Leukotriene receptor antagonists for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 1
- 206010024627 Liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N Loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003088 Loratadine Drugs 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025219 Lymphangioma Diseases 0.000 description 1
- 206010025224 Lymphangiosarcomas Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 101700036258 MECOM Proteins 0.000 description 1
- 229940014456 MYCOPHENOLATE Drugs 0.000 description 1
- 210000002540 Macrophages Anatomy 0.000 description 1
- 208000002780 Macular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 206010025650 Malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N MeOH methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 Mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N Mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N Meglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010027191 Meningioma Diseases 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N Mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- HTMIBDQKFHUPSX-UHFFFAOYSA-N Methdilazine Chemical compound C1N(C)CCC1CN1C2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 HTMIBDQKFHUPSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N Methyl iodide Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N Methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000274 Microglia Anatomy 0.000 description 1
- OJGQFYYLKNCIJD-UHFFFAOYSA-N Miroprofen Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CN(C=CC=C2)C2=N1 OJGQFYYLKNCIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006616 Miroprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 Mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N Mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REOJLIXKJWXUGB-UHFFFAOYSA-N Mofebutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)NN1C1=CC=CC=C1 REOJLIXKJWXUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- 210000000214 Mouth Anatomy 0.000 description 1
- 208000001725 Mucocutaneous Lymph Node Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108090000393 Muromonab-CD3 Proteins 0.000 description 1
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 1
- 206010028417 Myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 229960000951 Mycophenolic Acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000329 Myocytes, Smooth Muscle Anatomy 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700014192 NOCT Proteins 0.000 description 1
- 102100012067 NOCT Human genes 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N Naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229950007221 Nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940063121 Neoral Drugs 0.000 description 1
- 208000004235 Neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 206010029379 Neutrophilia Diseases 0.000 description 1
- 229960000916 Niflumic Acid Drugs 0.000 description 1
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003849 O-Si Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N Oraflex Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940041672 Oral Gel Drugs 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N Orciprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- 208000008798 Osteoma Diseases 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N Oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNDQSXOVEQXJOE-UHFFFAOYSA-N Oxyphenbutazone Chemical compound O.O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 CNDQSXOVEQXJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003872 O—Si Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002340 Pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N Pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 102000035443 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005771 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- IJHNSHDBIRRJRN-UHFFFAOYSA-N Pheniramine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=CC=C1 IJHNSHDBIRRJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001190 Pheniramine Drugs 0.000 description 1
- 229960002895 Phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N Phenylisocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N Phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 201000011585 Pick's disease Diseases 0.000 description 1
- IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L Picoplatin Chemical compound N.[Cl-].[Cl-].[Pt+2].CC1=CC=CC=N1 IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229950005566 Picoplatin Drugs 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N Piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004403 Pixantrone Drugs 0.000 description 1
- 208000004333 Pleomorphic Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229950011515 Pobilukast Drugs 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene (PE) Substances 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N Pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N Pranoprofen Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003055 Prion Disease Diseases 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N Procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072288 Prograf Drugs 0.000 description 1
- 229940082622 Prostaglandin cardiac therapy preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940077717 Prostaglandin drugs for peptic ulcer and gastro-oesophageal reflux disease (GORD) Drugs 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 206010037394 Pulmonary haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N Pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079863 Pyrilamine Drugs 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N Quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099538 Rapamune Drugs 0.000 description 1
- 210000000664 Rectum Anatomy 0.000 description 1
- 229940116176 Remicade Drugs 0.000 description 1
- 208000006265 Renal Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 208000005678 Rhabdomyoma Diseases 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 229950005175 SUDOXICAM Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N Saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 Saccharin Drugs 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229940063122 Sandimmune Drugs 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005511 Schoenlein-Henoch Purpura Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940115586 Simulect Drugs 0.000 description 1
- 229940005550 Sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N Sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L Sodium sulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N Sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041823 Squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001052 Streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N Streptozotocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229960001940 Sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000894 Sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N Sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960004492 Suprofen Drugs 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-UHFFFAOYSA-N Suprofen Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 206010042863 Synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108060008443 TPPP Proteins 0.000 description 1
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 1
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960001603 Tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229960000195 Terbutaline Drugs 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004559 Theobromine Drugs 0.000 description 1
- 229960000278 Theophylline Drugs 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N ThioTEPA Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N Thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001196 Thiotepa Drugs 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J Tin(IV) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N Tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N Tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044412 Transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940035740 Trimeprazine Drugs 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N Trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFLGIAIHIAPJJC-UHFFFAOYSA-N Tripelennamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(CCN(C)C)CC1=CC=CC=C1 UFLGIAIHIAPJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N Triprolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=CC=CC=1)=C/CN1CCCC1 CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N 0.000 description 1
- 229940035504 Tromethamine Drugs 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010053614 Type III immune complex mediated reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000036462 Unbound Effects 0.000 description 1
- 206010052568 Urticaria chronic Diseases 0.000 description 1
- 101700069556 VCO3 Proteins 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N Valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 229940087652 Vioxx Drugs 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Vitamin C Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms Tumor Diseases 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004764 Zafirlukast Drugs 0.000 description 1
- ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N Zomepirac Chemical compound C1=C(CC(O)=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFOZIFYUBUHHU-IYQKUMFPSA-N [2-[(8S,9R,10S,11S,13S,14S,17R)-9-fluoro-11,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-16-methylidene-3-oxo-7,8,11,12,14,15-hexahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC(=C)[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DEFOZIFYUBUHHU-IYQKUMFPSA-N 0.000 description 1
- HHNLJRLNDSEYOX-UHFFFAOYSA-M [Br-].CC=C[Mg+] Chemical compound [Br-].CC=C[Mg+] HHNLJRLNDSEYOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GYXAMGQJBZYFRL-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](=O)c1cc(Br)ncc1Cl Chemical compound [O-][N+](=O)c1cc(Br)ncc1Cl GYXAMGQJBZYFRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 1
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 1
- 229960005142 alclofenac Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003790 alimemazine Drugs 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 125000005237 alkyleneamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005238 alkylenediamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 201000005794 allergic hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004663 alminoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940051880 analgesics and antipyretics Pyrazolones Drugs 0.000 description 1
- 201000003076 angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002469 antazoline Drugs 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000003367 anti-collagen Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940111133 antiinflammatory and antirheumatic drugs Oxicams Drugs 0.000 description 1
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic products Propionic acid derivatives Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045698 antineoplastic Taxanes Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agents Nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drugs Ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 1
- 229960001799 aurothioglucose Drugs 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000383 azatadine Drugs 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 description 1
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 229960005430 benoxaprofen Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000037348 biosynthesis Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Chemical group 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 229960004620 bitolterol Drugs 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000003008 brain-resident macrophage Anatomy 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000725 brompheniramine Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N butylene glycol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- QXJJQWWVWRCVQT-UHFFFAOYSA-K calcium;sodium;phosphate Chemical compound [Na+].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O QXJJQWWVWRCVQT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000034196 cell chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 201000008779 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001084 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001889 chemoattractant Effects 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 239000002559 chemokine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- 201000005262 chondroma Diseases 0.000 description 1
- 125000005390 cinnolyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000035512 clearance Effects 0.000 description 1
- 229960002881 clemastine Drugs 0.000 description 1
- FCSHDIVRCWTZOX-DVTGEIKXSA-N clobetasol Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FCSHDIVRCWTZOX-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960002842 clobetasol Drugs 0.000 description 1
- 229960001146 clobetasone Drugs 0.000 description 1
- 229960005465 clobetasone butyrate Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 201000008739 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000003278 cryoglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloromethane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].ClCCl.Cl[Pd]Cl.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005171 cystadenoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 description 1
- 230000001809 detectable Effects 0.000 description 1
- 229960001882 dexchlorpheniramine Drugs 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNQXJPARXFUULZ-UHFFFAOYSA-N dioxolane Chemical compound C1COOC1 SNQXJPARXFUULZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042397 direct acting antivirals Cyclic amines Drugs 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000668 effect on calcium Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000007911 effervescent powder Substances 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cells Anatomy 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N ethanolamine Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- 229960002679 fentiazac Drugs 0.000 description 1
- 229960000489 feprazone Drugs 0.000 description 1
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 1
- 201000008808 fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002650 fluprednidene acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical class C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 201000011240 frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic Secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002344 gold compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 150000002398 hexadecan-1-ols Chemical class 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 102000031918 human C5AR1 protein Human genes 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 description 1
- 229950009183 ibufenac Drugs 0.000 description 1
- CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N ibufenac Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000017306 interleukin-6 production Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N iodine atom Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008222 ischemic colitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001268 isoetarine Drugs 0.000 description 1
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 description 1
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010977 jade Substances 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 230000011268 leukocyte chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N levocetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;N-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004044 liver cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000007762 localization of cell Effects 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940054556 metaproterenol Drugs 0.000 description 1
- 229960004056 methdilazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- JTBLJEGYYYHKGQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-1H-indole-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C2=C1NC=C2 JTBLJEGYYYHKGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBXJLZRTTCGLNR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2,6-difluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(F)C=C(Br)C=C1F JBXJLZRTTCGLNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000010232 migration assay Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005285 mofebutazone Drugs 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural Effects 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics Prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 101710031992 pRL90232 Proteins 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 244000052769 pathogens Species 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 201000011152 pemphigus Diseases 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- 101710035540 plaa2 Proteins 0.000 description 1
- 238000002616 plasmapheresis Methods 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 108091008117 polyclonal antibodies Proteins 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative Effects 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 1
- 229960003101 pranoprofen Drugs 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- OEUAEFQARUZYLW-UHFFFAOYSA-N prop-1-en-2-olate Chemical group [CH2+]C([O-])=C OEUAEFQARUZYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary Effects 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical class O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDXGKRWDQCEABB-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CN=C1 QDXGKRWDQCEABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIVUJUOJERNGQX-UHFFFAOYSA-M pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CN=CN=C1 IIVUJUOJERNGQX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N rac-1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- CKNPWBAXEKSCRG-UHFFFAOYSA-J satraplatin Chemical compound CC(=O)O[Pt-2]([NH3+])(Cl)(Cl)(OC(C)=O)[NH2+]C1CCCCC1 CKNPWBAXEKSCRG-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 201000010208 seminoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 1
- 230000000391 smoking Effects 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M sodium 3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].OC1OC(C([O-])=O)C(O)C(O)C1O MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000007892 surgical revascularization Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran THF Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026727 thymocyte apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L transplatin Chemical compound [H][N]([H])([H])[Pt](Cl)(Cl)[N]([H])([H])[H] LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003223 tripelennamine Drugs 0.000 description 1
- BLYVBOMCZVHBIS-UHFFFAOYSA-L triplatin(4+) Chemical compound [NH3+][Pt-2]([NH3+])(Cl)[NH2+]CCCCCC[NH2+][Pt-2]([NH3+])([NH3+])[NH2+]CCCCCC[NH2+][Pt-2]([NH3+])([NH3+])Cl BLYVBOMCZVHBIS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001128 triprolidine Drugs 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229960003414 zomepirac Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где член цикла A0 представляет собой NH; каждый из членов цикла A1 и A3 независимо выбран из группы, состоящей из N, CH и C(R4); каждый из членов цикла A2, A5 и A6 независимо выбран из группы, состоящей из N, CH и C(R4); член цикла A4 выбран из группы, состоящей из N, CH и C(R4); и не более двух из A3, A4, A5 и A6 представляют собой N; каждая из обозначенных пунктиром связей независимо представляет собой простую или двойную связь; R1 выбран из группы, состоящей из гетероарила, фенила, –C1-8алкилен–фенила, C3-8 циклоалкила, тетрагидропиранила, C1-8 алкила, –C(O)NR1aR1b и –CO2R1a; где гетероарильная группа представляет собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее в качестве членов цикла 1-3 гетероатома, выбранных из N и S; где R1a и R1b каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-8 алкила, C6-10 арила и –C1-6 алкилен–C6-10 арила; где R1 необязательно замещен 1-3 заместителями R5; R2a и R2e каждый независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 алкоксигруппы и атома галогена; R2b, R2c и R2d каждый представляет собой атом водорода; подстрочный индекс n равен 0 или 2 и две R3 группы, когда они присутствуют, объединены с образованием оксогруппы (=O); каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 алкоксигруппы, C1-6 гидроксиалкила, галогена, –NR4aR4b, –CONR4aR4b и –CO2R4a; каждый R4a и R4b независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и C1-4 алкила; каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из C1-8 алкила, C1-8 алкоксигруппы, C1-8 галогеналкила, C1-8 галогеналкоксигруппы, C1-8 гидроксиалкила, C3-6 циклоалкила, галогена, C2-8 алкенила, –CONR5aR5b, –NR5aR5b, –C1-8 алкилен–NR5aR5b и CO2R5a; где каждый R5a и R5b представляет собой атом водорода или, когда они присоединены к одному и тому же атому азота, R5a и R5b объединены с атомом азота с образованием 5-членного кольца, содержащего 0 дополнительных гетероатомов в качестве членов цикла. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и к способу лечения указанных заболеваний соединением формулы (I) или его солью или композицией на его основе. Технический результат: получены модуляторы C5a рецептора, полезные при лечении заболеваний с патологической активацией С5а. 3 н. и 25 з.п. ф-лы, 3 табл., 78 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
В изобретении описаны соединения, имеющие формулу (I), и их фармацевтически приемлемые соли, которые представляют собой модуляторы С5а рецептора. Также описаны фармацевтические композиции и способы медицинского применения, включая лечение заболеваний или нарушений, протекающих с патологической активацией С5а, и нефармацевтические применения.
Предшествующий уровень техники
Система комплемента играет центральную роль в клиренсе иммунных комплексов и иммунных ответах на возбудителей инфекций, чужеродные антигены, зараженные вирусом клетки и опухолевые клетки. Ненадлежащая или избыточная активация системы комплемента может привести к вредным и даже потенциально угрожающим жизни последствиям из-за сильного воспаления и вызываемого им разрушения ткани. Эти последствия клинически проявляются в различных нарушениях, включая септический шок; ишемии миокарда и кишечника/реперфузионном повреждении; отторжении трансплантата; отказе органов; нефрите; патологическом воспалении и аутоиммунных заболеваниях.
Система комплемента состоит из группы белков, которые в норме присутствуют в плазме крови в неактивном состоянии. Активация системы комплемента охватывает главным образом три разных пути, а именно классический, альтернативный и лектиновый путь (V. M. Holers, In Clinical Immunology: Principles and Practice, ed. R. R. Rich, Mosby Press; 1996, 363-391): 1) Классический путь представляет собой кальций/магнийзависимый каскад, который обычно активируется образованием комплексов антиген-антитело. Он также может активироваться независимым от антител образом путем связывания C-реактивного белка, сформировавшего комплекс с лигандом, и многими патогенами, включая грамотрицательные бактерии. 2) Альтернативный путь представляет собой магнийзависимый каскад, который активируется при отложении и активации C3 на определенных восприимчивых поверхностях (например, полисахариды клеточных стенок дрожжей и бактерий, и некоторые биополимерные материалы). 3) Лектиновый путь включает стартовое связывание маннозазависимого лектина и последующую активацию C2 и C4, которые являются общими с классическим путем (Matsushita, M. et al., J. Exp. Med. 176: 1497-1502 (1992); Suankratay, C. et al., J. Immunol. 160: 3006-3013 (1998)).
Активация системы комплемента генерирует биологически активные фрагменты белков комплемента, например С3а, С4а и С5а анафилотоксинов и C5b-9 мембраноатакующих комплексов (МАК), которые все вызывают воспалительный ответ путем воздействия на хемотаксис лейкоцитов; активации макрофагов, нейтрофилов, тромбоцитов, тучных клеток и клеток эндотелия; и усиления сосудистой проницаемости, цитолиза и поражения ткани.
Комплемент C5a представляет собой один из наиболее мощных провоспалительных медиаторов в системе комплемента. (Анафилактический C5a пептид в 100 раз активнее, в расчете на мольные количества, в создании воспалительного ответа, чем C3a.) C5a представляет собой активированную форму C5 (молекулярный вес 190 кДа). C5a присутствует в плазме крови человека в количестве примерно 80 мкг/мл (Kohler, P. F. et al., J. Immunol. 99: 1211-1216 (1967)). Он состоит из двух полипептидных цепочек, α и β, с приблизительными молекулярными весами 115 кДа и 75 кДа, соответственно (Tack, B. F. et al., Biochemistry 18: 1490-1497 (1979)). Биосинтезируясь в виде одноцепочечной промолекулы, C5 ферментативно расщепляется на двухцепочечную структуру во время процессинга и секреции. После расщепления, две полученные цепочки удерживаются вместе благодаря по меньшей мере одной дисульфидной связи, а также нековалентным взаимодействиям (Ooi, Y. M. et al., J. Immunol. 124: 2494-2498(1980)).
C5 расщепляется на фрагменты C5a и C5b во время активации комплементарной реакции. Ферменты конвертазы, отвечающие за активацию C5, представляют собой многосубъединичные комплексы из C4b, C2a и C3b для классического пути, и из (C3b)2, Bb и P для альтернативного пути (Goldlust, M. B. et al., J. Immunol. 113: 998-1007 (1974); Schreiber, R. D. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. 75: 3948-3952 (1978)). C5 активируется расщеплением по положению 74-75 (Arg-Leu) в α-цепи. После активации высвобождается 74-аминокислотный пептид C5a весом 11,2 кДа из аминотерминального участка α-цепи. C5a и C3a оба являются сильными стимуляторами нейтрофилов и моноцитов (Schindler, R. et al., Blood 76: 1631-1638 (1990); Haeffner-Cavaillon, N. et al., J. Immunol. 138: 794-700 (1987); Cavaillon, J. M. et al., Eur. J. Immunol. 20: 253-257 (1990)).
В дополнение к своим анафилотоксическим свойствам, C5a вызывает хемотаксичную миграцию нейтрофилов (Ward, P. A. et al., J. Immunol. 102: 93-99 (1969)), эозинофилов (Kay, A. B. et al., Immunol. 24: 969-976 (1973)), базофилов (Lett-Brown, M. A. et al., J. Immunol. 117: 246-252 1976)) и моноцитов (Snyderman, R. et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 138: 387-390 1971)). C5a и C5b-9 оба активируют клетки эндотелия к выработке адгезивных молекул, необходимых для секвестрации активированных лейкоцитов, которые участвуют в механизмах воспаления и повреждения тканей (Foreman, K. E. et al., J. Clin. Invest. 94: 1147-1155 (1994); Foreman, K. E. et al., Inflammation 20: 1-9 (1996); Rollins, S. A. et al., Transplantation 69: 1959-1967 (2000)). C5a также опосредует воспалительные реакции, вызывая сокращение гладкой мускулатуры, повышая проницаемость сосудов, инициируя дегрануляцию базофилов и тучных клеток, и индуцируя высвобождение лизосомальных протеаз и окислительных свободных радикалов (Gerard, C. et al., Ann. Rev. Immunol. 12: 775-808 (1994)). Кроме того, C5a модулирует экспрессию генов в печени в острой фазе и усиливает иммунный ответ в целом, повышая выработку ФНО-α, IL-1- α, IL-6, IL-8, простагландинов и лейкотриенов (Lambris, J. D. et al., In: The Human Complement System in Health and Disease, Volanakis, J. E. ed., Marcel Dekker, New York, pp. 83-118).
Считается, что анафилактические и хемотактические эффекты C5a работают через его взаимодействие с C5a рецептором. Человеческий C5a рецептор (C5aR) представляет собой 52 кДа мембраносвязанный рецептор, связанный с G-белком, который экспрессирован на нейтрофилах, моноцитах, базофилах, эозинофилах, гепатоцитах, гладких мышцах легких и эндотелиальных клетках, а также в тканях почечных клубочков (Van-Epps, D. E. et al., J. Immunol. 132: 2862-2867 (1984); Haviland, D. L. et al., J. Immunol. 154:1861-1869 (1995); Wetsel, R. A., Immunol. Leff. 44: 183-187 (1995); Buchner, R. R. et al., J. Immunol. 155: 308-315 (1995); Chenoweth, D. E. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 75: 3943-3947 (1978); Zwirner, J. et al., Мол. Immunol. 36:877-884 (1999)). Связывающийся с лигандом сайт C5aR сложный и состоит из по меньшей мере двух физически разделимых связывающихся доменов. Один связывается с амино-концом C5a (аминокислоты 1-20) и дисульфидносвязанным ядром (аминокислоты 21-61), а второй связывается с карбоксильным концом C5a (аминокислоты 62-74) (Wetsel, R. A., Curr. Opin. Immunol. 7: 48-53 (1995)).
C5a играет важную роль в воспалении и повреждении тканей. При искусственном кровообращении и гемодиализе C5a образуется как результат активации альтернативного пути системы комплемента, когда человеческая кровь входит в контакт с искусственной поверхностью аппарата искусственного кровообращения или аппарата для диализа почек (Howard, R. J. et al., Arch. Surg. 123: 1496-1501 (1988); Kirklin, J. K. et al., J. Cardiovasc. Surg. 86: 845-857 (1983); Craddock, P. R. et al., N. Engl. J. Med. 296: 769-774 (1977)). C5a повышает проницаемость капилляров и вызывает эдему, сужение бронхов, легочную вазоконстрикцию, активацию лейкоцитов и тромбоцитов и их инфильтрацию в ткани, в частности в легких (Czermak, B. J. et al., J. Leukoc. Biol. 64: 40-48 (1998)). Было показано, что введение моноклональных C5a-антител снижает дисфункцию эндотелия коронарных сосудов, вызванную экстракорпоральным кровообращением и остановкой сердца (Tofukuji, M. et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 116: 1060-1068 (1998)).
C5a также задействован в синдроме острой дыхательной недостаточности (ARDS), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и полиорганной недостаточности (MOF) (Hack, C. E. et al., Am. J. Med. 1989: 86: 20-26; Hammerschmidt DE et al. Lancet 1980; 1: 947-949; Heideman M. et al. J. Trauma 1984; 4: 1038-1043; Marc, MM, et al., Am. J. Respir. Cell and Mol. Biol., 2004: 31: 216-219). C5a усиливает выработку в моноцитах двух важных провоспалительных цитокинов, ФНО-α и IL-1. Было также показано, что C5a играет важную роль в развитии повреждения тканей, и в особенности легочной ткани, в животных моделях септического шока (Smedegard G et al. Am. J. Pathol. 1989; 135: 489-497; Markus, S., et al., FASEB Journal (2001), 15: 568-570). В моделях сепсиса с использованием крыс, свиней и нечеловекоподобных приматов, C5a-антитела, введенные животным перед лечением эндотоксином или E. coli, приводили к уменьшению повреждений ткани, а также уменьшению выработки IL-6 (Smedegard, G. et al., Am. J. Pathol. 135: 489-497 (1989); Hopken, U. et al., Eur. J. Immunol. 26: 1103-1109 (1996); Stevens, J. H. et al., J. Clin. Invest. 77: 1812-1816 (1986)). Более важно, что блокада C5a посредством C5a-поликлональых антител существенно повышает уровень выживаемости в сепсис-моделях лигирования слепой кишки/прокола у крыс (Czermak, B.J. et al., Nat. Med. 5: 788-792 (1999)). Эта модель имеет много общих аспектов с клиническими проявлениями сепсиса у человека. (Parker, S.J. et al., Br. J. Surg. 88: 22-30 (2001)). В той же модели сепсиса было показано, что C5a-антитела подавляют апоптоз тимоцитов (Guo, R.F. et al., J. Clin. Invest. 106: 1271-1280 (2000)) и предотвращают MOF (Huber-Lang, M. et al., J. Immunol. 166: 1193-1199 (2001)). C5a-антитела также выполняли защитную функцию в модели повреждения легких у крыс с фактором из яда кобры, и в повреждении легких, индуцируемом иммунным комплексом (Mulligan, M. S. et al. J. Clin. Invest. 98: 503-512 (1996)). Важность C5a при повреждении легких, индуцируемом иммунным комплексом, была позже подтверждена у мышей (Bozic, C. R. et al., Science 26: 1103-1109 (1996)).
C5a является активным медиатором при ишемии и реперфузии миокарда. Инактивация компонентов комплемента снижала масштаб инфаркта миокарда у мышей (Weisman, H. F. et al., Science 249: 146-151 (1990)), а введение C5a-антител уменьшало повреждения в крысиной модели ишемии - реперфузии на задних лапах (Bless, N. M. et al., Am. J. Physiol. 276: L57-L63 (1999)). Реперфузионные повреждения при инфаркте миокарда также значительно уменьшались у свиней, которым вводили моноклональный анти-C5a иммуноглобулин G (Amsterdam, E. A. et al., Am. J. Physiol. 268:H448-H457 (1995)). Антагонист рекомбинантного человеческого C5aR уменьшал масштаб инфаркта в свиной модели операционной реваскуляризации (Riley, R. D. et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 120: 350-358 (2000)).
C5a-активируемые нейтрофилы участвуют также во многих буллезных заболеваниях (например, буллезный пемфигоид, обыкновенная пузырчатка и эксфолиативная пузырчатка). Это хронические и рецидивирующие воспалительные нарушения, клинически характеризуемые стерильными пузырьками, которые возникают в субэпидермальном пространстве кожи и слизистой. Считается, что антитела к кератиноцитам, локализованным в кожных базальных мембранах обеспечивают отсоединение базальных кератиноцитов эпидермиса от подлежащей базальной мембраны; при этом пузырьки характеризуются также накоплением нейтрофилов как в более высоких слоях кожи, так и внутри полости пузырьков. В экспериментальных моделях снижение числа нейтрофилов или отсутствие компонентов комплемента (полное или С5-селективное) может подавлять образование субэпидермальных пузырьков, даже в присутствии высоких титров антител.
Уровень комплемента повышен у пациентов с ревматоидным артритом (Jose, P. J. et al., Ann. Rheum. Dis. 49: 747-752 (1990); Grant, E.P., et al., J. of Exp. Med., 196(11): 1461-1471, (2002)), волчаночным нефритом (Bao, L., et al., Eur. J. of Immunol., 35(8), 2496-2506, (2005)) и системной красной волчанкой (SLE) (Porcel, J. M. et al., Clin. Immunol. Immunopathol. 74: 283-288 (1995)). Концентрация C5a коррелирует со степенью тяжести болезненного состояния. Вызванный коллагеном артрит у мышей и крыс имеет сходство с ревматоидным артритом у людей. Мыши с дефицитом C5a рецепторов демонстрируют полную защиту от артрита, вызванного инъекцией моноклональных антител к коллагену (Banda, N.K., et al., J. of Immunol., 2003, 171: 2109-2115). Поэтому подавление C5a и/или C5a рецептора (C5aR) можно использовать для лечения этих хронических заболеваний.
Считается, что система комплемента активирована у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК) и участвует в патогенезе этого заболевания. Компоненты активированного комплемента были обнаружены на поверхности эпителиальных клеток, а также в мышечном слое слизистой оболочки и подслизистых кровеносных сосудов у пациентов, страдающих воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК) (Woodruff, T.M., et al., J of Immunol., 2003, 171: 5514-5520).
Экспрессия C5aR повышена в реагирующих астроцитах, микроглии и клетках эндотелия в воспаленной центральной нервной системе человека (Gasque, P. et al., Am. J. Pathol. 150: 31-41 (1997)). Возможно, C5a задействован в развитии нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера (Mukherjee, P. et al., J. Neuroimmunol. 105: 124-130 (2000); O'Barr, S. et al., J. Neuroimmunol. (2000) 105: 87-94; Farkas, I., et al. J. Immunol. (2003) 170:5764-5771), болезнь Паркинсона, болезнь Пика и трансмиссивная губкообразная энцефалопатия. Активация нейронных C5aR может индуцировать апоптоз (Farkas I et al. J. Physiol. 1998; 507: 679-687). Поэтому подавление C5a и/или C5a рецептора (C5aR) можно использовать для лечения нейродегенеративных заболеваний.
Есть некоторые доказательства того, что выработка C5a ухудшает воспаление, связанное с атопическим дерматитом (Neuber, K., et al., Immunology 73:83-87, (1991)) и хронической аллергической сыпью (Kaplan, A.P., J. Allergy Clin. Immunol. 114; 465-474, (2004).
Теперь известно, что псориаз является болезнью, в которой задействованы Т-клетки (Gottlieb, E. L. et al., Nat. Med. 1: 442-447 (1995)). Однако, нейтрофилы и тучные клетки также могут участвовать в патогенезе этого заболевания (Terui, T. et al., Exp. Dermatol. 9: 1-10; 2000); Werfel, T. et al., Arch. Dermatol. Res. 289: 83-86 (1997)). Накопление нейтрофилов под роговым слоем эпидермиса наблюдается в сильно воспаленных областях псориатических бляшек, и вытяжки из псориатических болячек содержат очень высокие концентрации C5a и демонстрируют потенциальную хемотактическую активность в отношении нейтрофилов, и этот эффект можно подавить добавлением антител к C5a. C5a являются хемоаттрактантами для T-клеток и нейтрофилов (Nataf, S. et al., J. Immunol. 162: 4018-4023 (1999); Tsuji, R. F. et al., J. Immunol. 165: 1588-1598 (2000); Cavaillon, J. M. et al., Eur. J. Immunol. 20: 253-257 (1990)). Кроме того, было показано экспрессирование C5aR в плазмацитоидных дендритных клетках (pDC), выделенных из болячек кожной красной волчанки, и эти клетки показали хемотактическое поведение в отношении C5a, что говорит о том, что блокада C5aR на pDC может быть эффективным средством для уменьшения инфильтрации pDC в воспаленную кожу при красной волчанке и псориазе. Таким образом, C5a может служить важной терапевтической мишенью при лечении псориаза.
Иммуноглобулин G-содержащие иммунные комплексы участвуют в патофизиологии при ряде аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, синдром Сёгрена, синдром Гудпасчера и пневмонит гиперчувствительности (Madaio, M. P., Semin. Nephrol. 19: 48-56 (1999); Korganow, A. S. et al., Immunity 10: 451-459 (1999); Bolten, W. K., Kidney Int. 50: 1754-1760 (1996); Ando, M. et al., Curr. Opin. Pulm. Med. 3: 391-399 (1997)). Эти заболевания очень гетерогенные и обычно поражают один или больше из следующих органов: кожа, кровеносные сосуды, суставы, почки, сердце, легкие, нервная система и печень (включая цирроз и фиброз печени). Классической животной моделью воспалительного ответа при этих заболеваниях иммунного комплекса является феномен Артюса, с инфильтрацией полиморфноядерных клеток, кровоизлиянием и экссудацией плазмы (Arthus, M., C.R. Soc. Biol. 55: 817-824 (1903)). Недавние исследования показали, что C5aR-дефицитные мыши защищены от повреждения тканей, вызванного иммунным комплексом (Kohl, J. et al., Mol. Immunol. 36: 893-903 (1999); Baumann, U. et al., J. Immunol. 164: 1065-1070 (2000)). Эти результаты находятся в согласии с наблюдением, что малый пептидный анти-C5aR антагонист подавляет воспалительный ответ, вызванный отложением иммунного комплекса (Strachan, A. J. et al., J. Immunol. 164: 6560-6565 (2000)). Вместе со своим рецептором, C5a играет важную роль в патогенезе заболеваний, в которых задействован иммунный комплекс. Ингибиторы C5a и C5aR могут быть полезны в лечении этих заболеваний.
Непептидные антагонисты C5a рецептора были описаны в литературе как эффективные для лечения эндотоксического шока у крыс (Stracham, A.J., et al., J. of Immunol. (2000), 164(12): 6560-6565); и для лечения ВЗК (воспалительного заболевания кишечника) в крысиной модели (Woodruff, T.M., et al., J of Immunol., 2003, 171: 5514-5520). Непептидные модуляторы C5a рецептора были также описаны в патентах компании Neurogen Corporation, (например, WO2004/043925, WO2004/018460, WO2005/007087, WO03/082826, WO03/08828, WO02/49993, WO03/084524); Dompe S.P.A. (WO02/029187); The University of Queenland (WO2004/100975); и ChemoCentryx (WO2010/075257).
В литературе есть серьезные экспериментальные доказательства связи повышенного уровня C5a и ряда заболеваний и нарушений, в частности аутоиммунных и воспалительных заболеваний и нарушений. Так, в данной области есть потребность в новых низкомолекулярных органических модуляторах, например, агонистах, частичных агонистах и, предпочтительно, антагонистах C5a рецептора (C5aR), которые будут применимы для подавления патогенных событий, например хемотаксиса, связанного с повышенным уровнем активности анафилатоксина. Настоящее изобретение удовлетворяет эту и другие потребности.
Краткое описание изобретения
В одном аспекте, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулу (I):
или их фармацевтически приемлемая соль, где
член цикла A0 представляет собой NH или C(O);
каждый из членов цикла A1 и A3 независимо выбран из группы, состоящей из N, NH, CH, C(O) и C(R4);
каждый из членов цикла A2, A5 и A6 независимо выбран из группы, состоящей из N, CH и C(R4);
член цикла A4 выбран из группы, состоящей из N, N(C1-4 алкил), CH и C(R4);
и не более двух из A3, A4, A5 и A6 представляют собой N;
каждая из обозначенных пунктиром связей независимо представляет собой простую или двойную связь;
R1 выбран из группы, состоящей из гетероарила, C6-10 арила, -C1-8 алкилен-гетероарила, -C1-8алкилен-C6-10 арила, C3-8 циклоалкила, 4-8-членного гетероциклоалкила, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, -C(O)NR1aR1b и -CO2R1a; где гетероциклоалкильная группа представляет собой 4-8-членное кольцо, содержащее в качестве членов цикла 1 - 3 гетероатома, выбранных из N, O и S; гетероарильная группа представляет собой 5-10-членное ароматическое кольцо, содержащее в качестве членов цикла 1 - 3 гетероатома, выбранных из N, O и S;
где R1a и R1b каждый независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, C1-8 алкила, C6-10 арила и -C1-6 алкилен-C6-10 арила;
где R1 необязательно замещен 1 - 5 заместителями R5;
R2a и R2e каждый независимо выбраны из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 алкоксигруппы, C1-6 галогеналкила, -O-C1-6 галогеналкила, -S-C1-6 алкила, -C1-6 алкил-O-C1-6 алкила, -C1-6 алкил-S-C1-6 алкила, CN и атома галогена;
R2b, R2c и R2d каждый независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, C1-6 алкила, C1-6 алкокси-группы, C1-6 галогеналкила, -O-C1-6 галогеналкила, -S-C1-6 алкила, -C1-6 алкил-O-C1-6 алкила, -C1-6 алкил-S-C1-6 алкила, цианогруппы и атома галогена;
каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила и гидроксила, и опционально две R3 группы у одного атома углерода объединены с образованием оксогруппы (=O);
каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 алкокси-группы, C1-6 гидроксиалкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 галогеналкоксигруппы, -O-C1-6 галогеналкила, галогена, цианогруппы, гидроксила, -S-C1-6 алкила, -C1-6 алкил-O-C1-6 алкила, -C1-6 алкил-S-C1-6 алкила, -NR4aR4b, -CONR4aR4b, -CO2R4a, -COR4a, -OC(O)NR4aR4b, -NR4aC(O)R4b, -NR4aC(O)2R4b и -NR4a-C(O)NR4aR4b;
каждый R4a и R4b независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-4 алкила и C1-4 галогеналкила;
каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из C1-8 алкила, C1-8 алкокси-группы, C1-8 галогеналкила, C1-8 галогеналкоксигруппы, C1-8 гидроксиалкила, -C1-8 алкил-гетероциклоалкила, -C1-8 алкил-C3-8 циклоалкила, C3-6 циклоалкила, гетероциклоалкила, галогена, OH, C2-8 алкенила, C2-8 алкинила, CN, C(O)R5a, -NR5bC(O)R5a, -CONR5aR5b, -NR5aR5b, -C1-8 алкилен-NR5aR5b, -S-C1-6 алкил, -C1-6 алкил-O-C1-6 алкила, -C1-6 алкил-S-C1-6 алкила, -OC(O)NR5aR5b, -NR5aC(O)2R5b, -NR5a-C(O)NR5bR5b и CO2R5a; где гетероциклоалкильная группа представляет собой 4-8-членное кольцо, содержащее в качестве членов цикла 1 - 3 гетероатома, выбранных из N, O и S;
где каждый R5a и R5b независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-4 алкила и C1-4 галогеналкила, или, когда они присоединены к одному и тому же атому азота, R5a и R5b объединены с атомом азота с образованием 5- или 6-членного кольца, содержащего 0-1 дополнительных гетероатомов в качестве членов цикла, выбранных из N, O или S; и
подстрочный индекс n равен 0, 1, 2 или 3.
Помимо описанных в настоящем тексте соединений, в настоящем изобретении описаны также фармацевтические композиции, содержащие одно или больше из указанных соединений, а также способы применения этих соединений в терапевтических методах, в первую очередь для лечения заболеваний, связанных с C5a сигнально активностью.
В другом аспекте, в настоящем изобретении описаны способы диагностирования заболевания у пациента. В этих способах, описанные в настоящем тексте соединения вводят субъекту в меченой форме, затем проводят диагностическую визуализацию для определения присутствия или отсутствия C5aR и/или локализации клеток, экспрессирующих C5aR рецептор. В соответствующем аспекте, способ диагностирования заболевания осуществляют путем контакта образца ткани или крови с меченым соединением, описанным в настоящем тексте, и определяют присутствие, отсутствие, количество или локализацию C5aR в образце.
Краткое описание чертежей
Неприменимо.
Подробное описание изобретения
Сокращения и определения
Термин "алкил", сам по себе и как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, линейный или разветвленный углеводородный радикал, имеющий обозначенное число атомов углерода (например, C1-8 означает 1-8 атомов углерода). Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил и т.п. Термин "алкенил" означает ненасыщенную алкильную группу, содержащую одну или больше двойных связей. Аналогично, термин «алкинил» означает ненасыщенную алкильную группу, содержащую одну или больше тройных связей. Примеры таких ненасыщенных алкильных групп включают винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), изобутенил, 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и их высшие гомологи и изомеры. Термин "циклоалкил" относится также к бициклическим и полициклическим углеводородным кольцам, таким как, например, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и т.д. Термин "гетероциклоалкил" относится к циклоалкильной группе, содержащей 1-5 гетероатомов, выбранных из N, O, и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, и атом(ы) азота необязательно кватернизован(ы). Гетероциклоалкил может представлять собой моноциклическую, бициклическую или полициклическую кольцевую систему. Неограничивающие примеры гетероциклоалкильных групп включают пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, бутиролактам, валеролактам, имидазолидинон, гидантоин, диоксолан, фталимид, пиперидин, 1,4-диоксан, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин-S-оксид, тиоморфолин-S,S-оксид, пиперазин, пиран, пиридон, 3-пирролин, тиопиран, пирон, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, хинуклидин и т.п. Гетероциклоалкильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через атом углерода в цикле или гетероатом в цикле.
Термин "алкилен" в отдельности или как часть другого заместителя означает двухвалентный радикал, являющийся производным алкана, в качестве примера можно привести -CH2CH2CH2CH2-. В типичном случае алкильная (или алкиленовая) группа содержит от 1 до 24 атомов углерода, предпочтительными по настоящему изобретению являются группы, содержащие 10 или меньше атомов углерода. «Низший алкил» или «низший алкилен» представляет собой короткоцепочечную алкильную или алкиленовую группу, обычно содержащую четыре или меньше атомов углерода. Аналогично, «алкенилен» или «алкинилен» означает ненасыщенные формы «алкилена», содержащие двойные или тройные связи, соответственно.
Термин “гетероалкил” в отдельности или в комбинации с другим термином, означает, если не указано иное, устойчивый линейный или разветвленный цепочечный или циклический углеводородный радикал, или их комбинацию, состоящий из указанного числа атомов углерода и 1-3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N, Si и S, где атомы азота и серы необязательно могут быть окислены, а гетероатом азота необязательно может быть кватернизован. Гетероатом(ы) O, N и S могут располагаться во внутреннем положении гетероалкильной группы. Гетероатом Si может располагаться в любом положении гетероалкильной группы, включая положение, в котором алкильная группа присоединена к остальной части молекулы. Примеры включают -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2,-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 и -CH=CH-N(CH3)-CH3. До двух гетероатомов могут располагаться последовательно, как, например, в -CH2-NH-OCH3 и -CH2-O-Si(CH3)3. Сходным образом, термин “гетероалкенил” и “гетероалкинил”, в отдельности или в комбинации с другим термином, означает, если не указано иное, алкенильную группу или алкинильную группу, соответственно, которая содержит указанное число атомов углерода и 1-3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N, Si и S, где атомы азота и серы необязательно могут быть окислены, а гетероатом азота необязательно может быть кватернизован. Гетероатом(ы) O, N и S могут располагаться во внутреннем положении гетероалкильной группы.
Термин “гетероалкилен” в отдельности или как часть другого заместителя, означает двухвалентный радикал, насыщенный или ненасыщенный или полиненасыщенный, образованный из гетероалкила, например -CH2-CH2-S-CH2CH2- и -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-, -O-CH2-CH=CH-, -CH2-CH=C(H)CH2-O-CH2- и -S-CH2-C≡C-. В случае гетероалкиленовых групп, гетероатомы могут также занимать одно или оба терминальных положений (например, алкиленокси, алкилендиокси, алкиленамино, алкилендиамино и т.п.).
Термины "алкокси", "алкиламино" и "алкилтио" (или тиоалкокси) применяются в их обычном смысле и относятся к алкильным группам, присоединенным к остальной части молекулы через атом кислорода, аминогруппу или атом серы, соответственно. Кроме того, для диалкиламиногрупп, алкильные фрагменты могут быть одинаковыми или разными, а также могут объединяться с формированием 3-7-членного цикла с атомом азота, к которому они присоединены. Соответственно, группа, изображаемая как -NRaRb, включает пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, азетидинил и т.п.
Термин "гидроксиалкил” применяется в своем обычном смысле и относится к разветвленной или линейной алкильной группе, замещенной по меньшей мере одной гидроксильной группой. Гидроксильная группа может находиться в любом положении алкильной группы. Например, термин "C1-4гидроксилалкил" включает гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксиизопропил и т.п.
Термин "галоген" сам по себе или как часть другого заместителя означает, если не указано иное, атом фтора, хлора, брома или иода. Кроме того, такие термины как "галогеналкил" включают моногалогеналкил и полигалогеналкил. Например, термин "C1-4 галогеналкил" включает трифторметил, 2.2.2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и т.п.
Термин "арил" означает, если не указано иное, полиненасыщенную, в типичном случае ароматическую, углеводородную группу, которая может представлять собой один цикл или несколько циклов (до трех циклов), сопряженные или связанные ковалентно. Термин «гетероарил» означает арильные группы (или циклы), содержащие от одного до пяти гетероатомов, выбранных из N, O и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, и атом(ы) азота необязательно кватернизован(ы). Гетероарильная группа может быть присоединены к остальной части молекулы через гетероатом. Неограничивающие примеры арильных групп включают фенил, нафтил и бифенил, а неограничивающие примеры гетероарильных групп включают пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, триазинил, хинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолил, фталазинил, бензотриазинил, пуринил, бензоимидазолил, бензопиразолил, бензоксазолил, бензотриазолил, бензизоксазалил, изобензофурил, изоиндолил, индолизинил, бензотриазинил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, пиразолопиримидинил, пирролопиридил, имидазопиридины, бензотиаксолил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, хинолил, изохинолил, изотиазолил, пиразолил, индазолил, птеридинил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, пирролил, тиазолил, фурил, тиенил и т.п. Заместители в каждой из перечисленных выше арильных или гетероарильных циклических системах выбраны из группы приемлемых заместителей, описанных ниже.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" включает соли веществ, полученные с относительно нетоксичными кислотами или основаниями, в зависимости от конкретных заместителей в описанных в настоящем тексте соединениях. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно кислые функциональные группы, можно получить основно-аддитивные соли путем взаимодействия нейтральной формы таких соединений с достаточным количество желаемого основания, даже без растворителя или в подходящем инертном растворителе. Примеры солей, являющихся производными фармацевтически приемлемых неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(II), железа (III), лития, магния, марганца, калия, натрия, цинка и т.д. Соли, являющиеся производными фармацевтически приемлемых органических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, включая замещенные амины, циклические амины, природные амины и т.д., такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N’-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно основные функциональные группы, можно получить кислотно-аддитивные соли путем взаимодействия нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемой кислоты, без растворителя или в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей включают соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная, бромистоводородная, азотная, угольная, моногидроугольная, фосфорная, моногидрофосфорная, дигидрофосфорная, серная, моногидросерная, иодистоводородная или фосфористая кислота и т.п., а также соли с относительно нетоксичными органическими кислотами, такими как уксусная, пропионовая, изомасляная, малоновая, бензойная, янтарная, субериновая, фумаровая, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, пара-толуолсульфоновая, лимонная, винная, метансульфоновая и т.п. Также охватываются соли с аминокислотами, такие как аргинаты и т.п., и соли таких органических кислот, как глюкуроновая или галактуроновая кислоты и т.п. (см, например, Berge, S.M., et al, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Некоторые частные соединения по настоящему изобретению содержат и основные, и кислотные функциональные группы, что позволяет таким соединениям образовывать как основно-аддитивные, так и кислотно-аддитивные соли.
Нейтральные формы соединений можно регенерировать путем взаимодействия соли с основанием или кислотой и выделения материнского соединения обычным способом. Материнская форма соединения отличается от различных солевых форм определенными физическими характеристиками, такими как растворимость в полярных растворителях, но во всем остальном соли эквивалентны материнским соединениям, в терминах настоящего изобретения.
Помимо солевых форм, в настоящем изобретении описаны соединения, находящиеся в форме пролекарства. Пролекарства соединений, описанных в настоящем тексте, представляют собой соединения, которые легко претерпевают химические изменения в физиологических условиях, давая соединения по настоящему изобретению. Кроме того, пролекарства можно превратить в соединения по настоящему изобретению химическими или биологическими способами ex vivo. Например, пролекарства могут медленно превращаться в соединения по настоящему изобретению, когда они помещены в чрезкожный пластырь с соответствующим ферментом или химическим реагентом.
Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. В целом, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам, и все они охватываются настоящим изобретением. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в нескольких кристаллических или аморфных формах. В целом, все физические формы эквивалентны для областей применения, охватываемых настоящим изобретением, и входят в объем настоящего изобретения.
Некоторые соединения по настоящему изобретению имеют асимметрические атомы углерода (оптические центры) или двойные связи; все рацематы, диастереомеры, геометрические изомеры, региоизомеры и индивидуальные изомеры (например, отдельные энантиомеры) входят в объем настоящего изобретения. Соединения по настоящему изобретению могут также иметь неприродные соотношения изотопов по одному или больше атомов, составляющих эти соединения. Например, соединения могут быть радиоактивно мечены радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (3H), иод-125 (125I) или углерод-14 (14C). Все изотопные вариации соединений по настоящему изобретению, радиоактивные и нерадиоактивные, входят в объем настоящего изобретения.
При использовании в настоящем тексте, волнистая линия "", которая пересекает простую, двойную или тройную связь в любой изображенной в настоящем тексте химической структуре, обозначает точку присоединения этой простой, двойной или тройной связи к остальной части молекулы.
Описание вариантов осуществления
Соединения
В одном аспекте, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулу (I):
или их фармацевтически приемлемая соль, где
член цикла A0 представляет собой NH или C(O);
каждый из членов цикла A1 и A3 независимо выбран из группы, состоящей из N, NH, CH, C(O) и C(R4);
каждый из членов цикла A2, A5 и A6 независимо выбран из группы, состоящей из N, CH и C(R4);
член цикла A4 выбран из группы, состоящей из N, N(C1-4 алкил), CH и C(R4);
и не более двух из A3, A4, A5 и A6 представляют собой N;
каждая из обозначенных пунктиром связей независимо представляет собой простую или двойную связь;
R1 выбран из группы, состоящей из гетероарила, C6-10 арила, -C1-8 алкилен-гетероарила, -C1-8алкилен-C6-10 арила, C3-8 циклоалкила, 4-8-членного гетероциклоалкила, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, -C(O)NR1aR1b и -CO2R1a; где гетероциклоалкильная группа представляет собой 4-8-членное кольцо, содержащее в качестве членов цикла 1 - 3 гетероатома, выбранных из N, O и S; гетероарильная группа представляет собой 5-10-членное ароматическое кольцо, содержащее в качестве членов цикла 1 - 3 гетероатома, выбранных из N, O и S;
где R1a и R1b каждый независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, C1-8 алкила, C6-10 арила и -C1-6 алкилен-C6-10 арила;
где R1 необязательно замещен 1 - 5 заместителями R5;
R2a и R2e каждый независимо выбраны из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 алкокси-группы, C1-6 галогеналкила,-O-C1-6 галогеналкила, -S-C1-6 алкила, -C1-6 алкил-O-C1-6 алкила, -C1-6 алкил-S-C1-6 алкила, CN и атома галогена;
R2b, R2c и R2d каждый независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, C1-6 алкила, C1-6 алкокси-группы, C1-6 галогеналкила,-O-C1-6 галогеналкила, -S-C1-6 алкила, -C1-6 алкил-O-C1-6 алкила, -C1-6 алкил-S-C1-6 алкила, цианогруппы и атома галогена;
каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила и гидроксила, и опционально две R3 группы у одного атома углерода объединены с образованием оксогруппы (=O);
каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 алкокси-группы, C1-6 гидроксиалкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 галогеналкоксигруппы, -O-C1-6 галогеналкила, галогена, цианогруппы, гидроксила, -S-C1-6 алкила, -C1-6 алкил-O-C1-6 алкила, -C1-6 алкил-S-C1-6 алкила, -NR4aR4b, -CONR4aR4b, -CO2R4a, -COR4a, -OC(O)NR4aR4b, -NR4aC(O)R4b, -NR4aC(O)2R4b и -NR4a-C(O)NR4aR4b;
каждый R4a и R4b независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-4 алкила и C1-4 галогеналкила;
каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из C1-8 алкила, C1-8 алкокси-группы, C1-8 галогеналкила, C1-8 галогеналкоксигруппы, C1-8 гидроксиалкила, -C1-8 алкил-гетероциклоалкила, -C1-8 алкил-C3-8 циклоалкила, C3-6 циклоалкила, гетероциклоалкила, галогена, OH, C2-8 алкенила, C2-8 алкинила, CN, C(O)R5a, -NR5bC(O)R5a, -CONR5aR5b, -NR5aR5b, -C1-8 алкилен-NR5aR5b, -S-C1-6 алкила, -C1-6 алкил-O-C1-6 алкила, -C1-6 алкил-S-C1-6 алкила, -OC(O)NR5aR5b, -NR5aC(O)2R5b, -NR5a-C(O)NR5bR5b и -CO2R5a; где гетероциклоалкильная группа представляет собой 4-8-членное кольцо, содержащее в качестве членов цикла 1 - 3 гетероатома, выбранных из N, O и S;
где каждый R5a и R5b независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-4 алкила и C1-4 галогеналкила, или, когда они присоединены к одному и тому же атому азота, R5a и R5b объединены с атомом азота с образованием 5- или 6-членного кольца, содержащего 0-1 дополнительных гетероатомов в качестве членов цикла, выбранных из N, O или S; и
подстрочный индекс n равен 0, 1, 2 или 3.
Что касается фрагмента кольца, содержащего A0, A1, A2, A3, A4, A5 и A6, в некоторых вариантах осуществления фрагмент кольца, содержащий A0, A1, A2, A3, A4, A5 и A6 в качестве членов цикла, представляет собой бициклический гетероарил, выбранный из
где m равен 0, 1, 2 или 3; и где заместители R4 могут быть присоединены к любому подходящему атому углерода в бициклическом гетероариле.
В некоторых вариантах осуществления, фрагмент кольца, содержащий A0, A1, A2, A3, A4, A5 и A6 в качестве членов цикла, представляет собой бициклический гетероарил, выбранный из
где m равен 0, 1, 2 или 3.
В некоторых вариантах осуществления, каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила, C1-4 алкокси-группы, C1-6 гидроксиалкила, C1-4 галогеналкила, галогена, цианогруппы, гидроксила, -NH2, -CONR4aR4b и-CO2R4a; где R4a и R4b соответствуют данным выше определениям, и где заместители R4 могут быть присоединены к любому подходящему атому углерода в бициклическом гетероариле.
Квалифицированному специалисту в данной области будет понятно, что определенные атомы углерода в фрагменте кольца, содержащем A0, A1, A2, A3, A4, A5 и A6, не могут иметь заместитель R4. Например, атом углерода, связывающий бициклический гетероарильный фрагмент (т.е. фрагмент кольца, содержащий A0, A1, A2, A3, A4, A5 и A6) с остальной частью молекулы, и атомы углерода, являющиеся членами обеих кольцевых систем в конденсированном бициклическом гетероарильном фрагменте (т.е. два атома углерода, являющиеся членами и бензольного и пятичленного циклов), не могут иметь заместитель R4, потому что дополнительный заместитель превысит валентность этих атомов углерода.
В некоторых вариантах осуществления, фрагмент кольца, содержащий A0, A1, A2, A3, A4, A5 и A6 в качестве членов цикла, представляет собой бициклический гетероарил, выбранный из
Что касается R1 и опционального заместителя(-ей), в некоторых вариантах осуществления, R1 представляет собой гетероарил, C6-10 арил, -C1-6 алкилен-гетероарил, -C1-6 алкилен-C6-10 арил, 4-8-членный гетероциклоалкил, C3-8 циклоалкил, C1-8 алкил, -C(O)NR1aR1b и -CO2R1a, где R1a, R1b и гетероциклоалкил соответствуют данным выше определениям; гетероарильная группа представляет собой 5 или 6-членное ароматическое кольцо, содержащее в качестве членов цикла 1 - 3 гетероатома, выбранных из N, O и S, и где R1 необязательно замещен 1 - 3 R5 заместители.
В некоторых вариантах осуществления, гетероциклоалкильные группы R1 или R5 представляют собой 4-6-членные кольца, содержащие в качестве членов цикла 1 - 3 гетероатома, выбранных из N, O и S. В некоторых вариантах осуществления, гетероарильные группы R1 или R5 представляют собой 5-6-членные ароматические кольца, содержащие в качестве членов цикла 1 - 3 гетероатома, выбранных из N, O и S. В некоторых вариантах осуществления, C6-10 арильная группа R1 представляет собой фенил.
В некоторых вариантах осуществления, R1 представляет собой пиридил, пиримидил, пиразинил, тиадиазолил, фенил, бензил, циклопентил, тетрагидропиранил, -C(O)NR1aR1b, -CO2R1a или C1-8 алкил, где R1a и R1b соответствуют данным выше определениям для формулы I, и где R1 необязательно замещен 1 - 3 заместителями R5.
В некоторых вариантах осуществления, R1 представляет собой
каждый из которых необязательно замещен 1 - 3 заместителями R5.
В некоторых вариантах осуществления, R1 представляет собой
каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями R5.
В некоторых вариантах осуществления, R1 представляет собой
В каждом из описанных вариантов R1, R5 может иметь указанные выше значения или значения, описанные ниже.
В некоторых вариантах осуществления, каждый R5 независимо представляет собой C1-8 алкил, C1-8 алкоксигруппу, C1-8 галогеналкил, C1-8 галогеналкоксигруппу, C1-8 гидроксиалкил, -C1-8 алкилгетероциклоалкил, C3-6 циклоалкил, галоген, -CONR5aR5b, -NR5aR5b или -C1-8 алкилен-NR5aR5b, каждый R5a и R5b независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и C1-4 алкила, или, когда они присоединены к одному и тому же атому азота, они могут быть объединены с атомом азота с образованием 5- или 6-членного кольца; и гетероциклоалкильная группа представляет собой 4-6-членное кольцо, содержащее в качестве членов цикла 1 - 3 гетероатома, выбранных из N, O и S.
В некоторых вариантах осуществления, R5 представляет собой галоген, C1-8 алкил, C1-8 галогеналкил, C3-6 циклоалкил, -C(O)NR5aR5b и -CO2R5a, где R5a и R5b соответствуют данным выше определениям (см. формулу I).
В некоторых вариантах осуществления, R5 представляет собой циклопропил, изопропил, изопропилоксигруппу, OMe, Me, Cl, F, -CONH2, -CF3, -O-CF3,
В некоторых вариантах осуществления, R1 представляет собой
В некоторых вариантах осуществления, R1 представляет собой
Что касается формулы I и заместителей R2a, R2b, R2c, R2d и R2e, в некоторых вариантах осуществления R2a и R2e каждый независимо представляют собой C1-6 алкил, C1-6 алкоксигруппу, C1-6 галогеналкил,-O-C1-6 галогеналкил или галоген. В некоторых вариантах осуществления, R2b, R2c и R2d независимо представляют собой H, C1-4 алкил, C1-4 галогеналкил или галоген.
В некоторых вариантах осуществления, R2b, R2c и R2d каждый представляют собой H.
В некоторых вариантах осуществления, R2a и R2e каждый независимо представляют собой Me, Et, F, Cl, OMe, OCF3 и
В некоторых вариантах осуществления, R2a и R2e каждый независимо представляют собой C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил.
В некоторых вариантах осуществления, R2a и R2e каждый независимо представляют собой метил или этил. В некоторых вариантах осуществления, R2a и R2e оба представляют собой метил или оба представляют собой этил.
В некоторых вариантах осуществления, фрагмент формулы I, представленный структурой
Каждый R3 в формуле I, в некоторых вариантах осуществления независимо представляет собой C1-4 алкил, или, когда две группы R3 располагаются у одного и того же атома углерода, они объединены с формированием оксогруппы (=O).
В некоторых вариантах осуществления, n, подстрочный индекс в R3, равен 0. В некоторых вариантах осуществления n равен 2, и две группы R3, располагаются у одного и того же атома углерода и объединены с формированием оксогруппы (=O).
В некоторых вариантах осуществления, фрагмент формулы (I), представленный структурой
В некоторых вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу I, представлено формулой (Ia) или (Ib).
В вариантах осуществления, в которых соединение, имеющее формулу (I), имеет формулу (Ia), R1, R3, n, R2a, R2e и фрагмент кольца, содержащий A1, A2, A3, A4, A5 и A6 в качестве членов цикла, соответствуют данным выше определениям для формулы (I).
В вариантах осуществления, в которых соединение, имеющее формулу (I), имеет формулу (Ib), R1, R2a, R2e и фрагмент кольца, содержащий A1, A2, A3, A4, A5 и A6 в качестве членов цикла, соответствуют данным выше определениям для формулы (I).
В некоторых вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (I), имеет формулу (Ic), (Id) или (Ie)
В вариантах осуществления, в которых соединение, имеющее формулу (I), имеет формулу (Ic), (Id) или (Ie), R1, R4, m, R2a и R2e соответствуют данным выше определениям для формулы (I).
В некоторых вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (I), имеет формулу (If), (Ig), (Ih) или (Ii)
В вариантах осуществления, в которых соединение, имеющее формулу (I), имеет формулу (If), (Ig), (Ih) или (Ii), фрагмент кольца, содержащий A1, A2, A3, A4, A5 и A6 в качестве членов цикла, R2a, R2e и R5 соответствуют данным выше определениям для формулы (I), и p равен 0, 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (I), имеет формулу (Ik), (Il) или (Im)
В вариантах осуществления, в которых соединение, имеющее формулу (I), имеет формулу (Ik), (Il) или (Im), R4, m и R5 соответствуют данным выше определениям для формулы (I), и p равен 0, 1 или 2.
В некоторых вариантах формул (Ik), (Il) и (Im),
p равен 1 или 2;
m равен 1 или 2;
каждый R5 независимо представляет собой C1-8 алкил, C1-8 алкоксигруппу, C1-8 галогеналкил, C1-8 галогеналкоксигруппу, C1-8 гидроксиалкил, -C1-8 алкил-гетероциклоалкил, C3-6 циклоалкил, галоген, -CONR5aR5b, -NR5aR5b и -C1-8 алкилен-NR5aR5b, где каждый R5a и R5b независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и C1-4 алкила, или, когда они присоединены к одному и тому же атому азота, они могут быть объединены с атомом азота с образованием 5- или 6-членного кольца, где гетероциклоалкильная группа представляет собой 4-6-членное кольцо, содержащее в качестве членов цикла 1 - 3 гетероатома, выбранных из N, O и S; и
каждый R4 независимо представляет собой C1-4 алкил, C1-4 алкоксигруппу, C1-6 гидроксиалкил, C1-4 галогеналкил, галоген, цианогруппу, гидроксил, -NH2, -CONR4aR4b и -CO2R4a, где R4a и R4b соответствуют данным выше определениям.
В некоторых вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (I) представляет собой соединение, описанное в разделе Примеры.
Получение соединений
Некоторые соединения по настоящему изобретению можно получить по методикам, описанным в настоящей заявке в разделе Примеры. Кроме того, описаны также синтезы некоторых промежуточных соединений, которые могут применяться для синтеза соединений по настоящему изобретению.
Фармацевтические композиции
Помимо описанных выше соединений, композиции для модулирования C5a активности у людей и животных обычно содержат фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Термин "композиция" при использовании в настоящем тексте охватывает продукт, содержащий указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любой продукт, который получается, напрямую или опосредованно, при комбинировании указанных ингредиентов в указанных количествах. Под термином "фармацевтически приемлемый" понимается носитель, разбавитель или вспомогательное вещество, которое должно быть совместимым с другими ингредиентами препарата и не наносить вреда принимающему его пациенту.
Фармацевтические композиции для введения соединений по настоящему изобретению можно выпускать в виде дозированных лекарственных форм, и их можно готовить любым из способов, известных в фармакологии и введении лекарственных препаратов. Все способы включают стадию объединения действующего вещества с носителем, который содержит один или несколько вспомогательных ингредиентов. В целом, фармацевтические композиции получают путем однородного и тщательного смешивания действующего вещества с жидким носителем или тонко измельченным твердым носителем, или с обоими, и затем, при необходимости, придание продукту формы желаемого препарата. В фармацевтической композиции действующее вещество присутствует в количестве, достаточном для оказания целевого эффекта на болезнь или на патологическое состояние.
Фармацевтические композиции, содержащие действующее вещество, могут иметь форму, подходящую для перорального применения, например, они могут быть в виде таблеток, саше, пастилок, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий и самоэмульгирующихся препаратов, как описано в Заявке на Патент США №6,451,339, твердых или мягких капсул, сиропов, эликсиров, растворов, буккальных пластырей, геля для полости рта, жевательной резинки, жевательных таблеток, шипучих порошков и шипучих таблеток. Композиции, предназначенные для перорального приема, можно готовить любыми способами, известными в области производства фармацевтических композиций. Такие композиции могут содержать один или больше агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей, антиоксидантов и консервантов, для создания фармацевтически привлекательных и приятных на вкус препаратов. Таблетки содержат действующее вещество в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, подходящими для производства таблеток. Такими вспомогательными веществами могут быть, например, инертные разбавители, такие как целлюлоза, диоксид углерода, оксид алюминия, карбонат кальция, карбонат натрия, глюкоза, маннит, сорбит, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие агенты и агенты, ускоряющие распад таблеток, например кукурузный крахмал или альгиновую кислоту; связующие агенты, например, поливинилпирролидон, целлюлозу, крахмал, желатин или смолу акации, и лубриканты, например стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. Таблетки могут не иметь покрытия или они могут быть покрыты кишечнорастворимой оболочкой, или иметь покрытие, нанесенное каким-либо другим известным способом, с целью замедления распадения и всасывания в желудочно-кишечном тракте, тем самым обеспечивая пролонгированное действие в течение более длительного времени. Например, можно применять такие замедляющие распадение материалы как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат. На таблетки можно также наносить покрытие способами, описанными в патентах США № 4 256 108; 4 166 452 и 4 265 874, с образованием осмотических таблеток с замедленным высвобождением.
Препараты, предназначенные для перорального приема, могут также иметь вид твердых желатиновых капсул, где действующее вещество смешано с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где действующее вещество смешано с водной или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом. Кроме того, можно готовить эмульсии с нерастворяющимися в воде ингредиентами, такими как масла, и стабилизировать их поверхностно-активными веществами, такими как моно- или диглицериды, сложные эфиры ПЭГ и т.п.
Водные суспензии содержат действующие вещества в смеси со вспомогательными веществами, подходящими для производства водных суспензий. Такие вспомогательные вещества представляют собой суспендирующие агенты, например натрия карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь, и смолу акации; диспергирующие или увлажняющие агенты могут представлять собой природные фосфатиды, например, лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтилен стеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситола, такие как полиоксиэтилен сорбитмоноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридами гекситола, например, полиэтилен сорбитанмоноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или больше консервантов, например этил или н-пропил парагидроксибензоат, один или больше красителей, один или больше ароматизаторов, и один или больше подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии можно получать путем суспендирования действующего вещества в растительном масле, например в арахисовом масле, оливковом масле, сезамовом масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загустители, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловые спирты. Можно добавлять подсластители, такие как перечисленные выше, и красители, для получения приятной на вкус композиции для перорального приема. Такие композиции можно стабилизировать добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для приготовления водной суспензии при добавлении воды, содержат действующее вещество в смеси с диспергирующим или увлажняющим агентом, суспендирующим агентом и одним или больше консервантами. Примеры диспергирующих или увлажняющих агентов, суспендирующих агентов приведены выше. Могут также присутствовать дополнительные вспомогательные вещества, например подсластители, ароматизаторы и красители.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут также иметь форму эмульсий типа масло-в-воде. Масляной фазой может служить растительное масло, например оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например жидкий парафин, или их смесь. Подходящие эмульгаторы могут представлять собой природные смолы, например смолу акации или трагакантовую камедь, природные фосфатиды, например, соевое масло, лецитин, и сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гекситола, например сорбитан моноолеат, и продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров с этиленоксидом, например, полиоксиэтилен сорбитанмоноолеат. Эмульсия может также содержать подсластители и ароматизаторы.
В состав сиропов и эликсиров могут входить подсластители, например глицерин, пропиленгликоль, сорбит или сахароза. Такие препараты могут также содержать средства, уменьшающие раздражение, консервант, ароматизаторы и красители. Растворы для перорального приема можно готовить в комбинации с, например, циклодекстрином, ПЭГ и поверхностно-активными веществами.
Фармацевтические композиции могут иметь форму стерильных инъецируемых водных или масляных суспензий. Такую суспензию можно готовить по известным в данной области методикам, с применением подходящих диспергаторов или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов, которые были указаны выше. Стерильные инъецируемые препараты могут также представлять собой стерильные инъецируемые растворы или суспензии в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, могут иметь форму раствора в 1,3-бутандиоле. Среди подходящих носителей и растворителей, которые можно использовать, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные масла часто применяют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели можно использовать любое безвкусное нелетучее масло, включая синтетические моно- и диглицериды. Кроме того, в приготовлении инъецируемых препаратов находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Описанные в настоящем тексте соединения можно также вводить в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Такие композиции можно готовить путем смешивания лекарственного средства с подходящим нераздражающим вспомогательным веществом, которое твердое при комнатной температуре, но переходит в жидкое состояние при температуре тела, и поэтому плавится в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие материалы включают масло какао и полиэтиленгликоли. Кроме того, соединения можно вводить в виде глазных препаратов как капли или мази. Кроме того, можно осуществлять чрезкожное введение рассматриваемых соединений посредством ионофорезных пластырей и т.п. Для местного нанесения применяют кремы, мази, гели, растворы или суспензии, содержащие соединения по настоящему изобретению. В контексте настоящего изобретения, местное нанесение включает также применение полосканий и растворов для рта.
Соединения по настоящему изобретению можно также соединять с носителем, представляющем собой подходящие полимеры, в качестве целенаправленных носителей лекарственного средства. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, пирановый сополимер, полигидрокси-пропил-метакриламид-фенол, полигидроксиэтил-аспартамид-фенол или полиэтиленоксид-полилизин, замещенный пальмитоильными остатками. Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно соединять с носителем, относящимся к классу биоразлагаемых полимеров, которые можно применять для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например: полимолочная кислота, полигликолевая кислота, сополимеры полимолочной и полигликолевой кислоты, поли-эпсилон-капролактон, полигидроксимасляная кислота, полиортоэфиры, полиацетали, полидигидропираны, полицианоакрилаты и сшитые или амфипатические блок-сополимеры гидрогелей. Полимеры и полупроницаемые полимерные матриксы можно формовать в изделия, такие как клапаны, стенты, трубки, протезы и т.п. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, соединение по настоящему изобретению соединяют с полимером или полупроницаемым полимерным матриксом, сформованным в виде стента или стент-графта.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут содержать одно или больше дополнительных терапевтических средств. Эти одно или больше дополнительных терапевтических средств могут включать кортикостероиды, стероиды, иммунодепрессанты или CD 20 ингибиторы. В некоторых вариантах осуществления, одно или больше дополнительных терапевтических средств включают обинутузумаб, ритуксимаб, окрелизумаб, циклофосфамид, преднизон, гидрокортизон, гидрокортизона ацетат, кортизона ацетат, тиксокортол пивалат, преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолона ацетонид, триамцинолоновый спирт, мометазон, амцинонид, будесонид, десонид, флуоцинонид, флуоцинолона ацетонид, галцинонид, бетаметазон, бетаметазон натрия фосфат, дексаметазон, дексаметазон натрия фосфат, флуокортолон, гидрокортизон-17-валерат, галометазон, аклометазона дипропионат, беклометазон, бетаметазона валерат, бетаметазона дипропионат, предникарбат, клобетазон-17-бутират, клобетазол-17-пропионат, флуокортолона капроат, флуокортолона пивалат, флупреднидена ацетат, гидрокортизон-17-бутират, гидрокортизон-17-ацепонат, гидрокортизон-17-бутепрат, циклесонид и предникарбат. Дополнительное обсуждение комбинированной терапии включено в настоящую заявку в разделе "Способы применения".
Способы применения
Соединения по настоящему изобретению можно применять в качестве агонистов, (предпочтительно) антагонистов, частичных агонистов, обратных агонистов рецепторов C5a в различном контексте, как in vitro, так и in vivo. В одном варианте осуществления, соединения по настоящему изобретению представляют собой антагонист C5aR, который можно применять для подавления связывания лиганда C5a рецептора (например, C5a) с C5a рецептором in vitro или in vivo. В целом, такие способы включают стадию контактирования C5a рецептора с достаточным количеством одного или больше модуляторов C5a рецептора, описанных в настоящем тексте, в присутствии лиганда C5a рецептора в водном растворе и в условиях, подходящих для связывания данного лиганда с C5a рецептором. C5a рецептор может присутствовать в суспензии (например, в виде изолированной мембраны или препарата клеток), в выращенной или выделенной клетке, или в ткани или органе.
Предпочтительно, количество модулятора C5a рецептора, контактирующего с рецептором, должно быть достаточно для ингибирования связывания C5a с C5a рецептором in vitro, и оно измеряется, например, с применением радиолигандного анализа, анализа мобилизации кальция или анализа хемотаксиса, как описано в настоящем тексте.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, C5a модуляторы по настоящему изобретению используются для модулирования, предпочтительно ингибирования, активности передачи сигнала C5a рецептора, например, посредством контактирования одного или больше соединений по настоящему изобретению с C5a рецептором (in vitro или in vivo) в условиях, подходящих для связывания модуляторов с рецептором. Рецептор может находиться в растворе или суспензии, в препаратах выращенных или выделенных клеток, или в пациенте. Любое модулирование активности передачи сигнала можно оценить путем детектирования влияния на мобилизацию ионов кальция или путем детектирования влияния на C5a рецепторно-опосредуемый клеточный хемотаксис. В целом, эффективное количество C5a модулятора(-ов) - это количество, достаточное для модулирования активности передачи сигнала C5a рецептора in vitro в анализе мобилизации кальция, или C5a рецепторно-опосредуемого клеточного хемотаксиса в анализе миграции.
Когда соединения по настоящему изобретению используются для ингибирования C5a рецепторно-опосредуемого клеточного хемотаксиса, предпочтительно хемотаксиса лейкоцитов (например, нейтрофилов), в in vitro анализе хемотаксиса, такие методы включают контактирование белых кровяных телец (в частности, белых кровяных телец приматов, в особенности белых кровяных телец человека) с одним или больше соединениями по настоящему изобретению. Предпочтительно, концентрация достаточна для ингибирования хемотаксиса белых кровяных телец в in vitro анализе хемотаксиса, так что уровень хемотаксиса, наблюдаемый в контрольном опыте, значительно выше, чем уровень, наблюдаемый в анализе с добавлением соединения по настоящему изобретению.
В другом варианте осуществления, соединения по настоящему изобретению могут также применяться для лечения пациентов, страдающих от патологических состояний, чувствительных к модулированию рецептора C5a. При использовании в настоящем тексте, термин "лечение" охватывает как лечение, модифицирующее заболевание, так и симптоматическое лечение, любое из которых может быть профилактическим (т.е. до появления симптомов, для предотвращения, задержки или уменьшения степени тяжести симптомов) или терапевтическим (т.е. после появления симптомов, для уменьшения степени тяжести и/или длительности симптомов). При использовании в настоящем тексте, состояние считается «чувствительным к модулированию рецептора C5a», если модулирование активности рецептора C5a приводит к снижению ненормальной активности рецептора C5a. При использовании в настоящем тексте, термин "пациенты" включает приматов (в особенности людей), домашних животных-компаньонов (таких как собаки, кошки, лошади и т.п.) и сельскохозяйственных животных (таких как крупный рогатый скот, свиньи, овцы и т.п.), где дозировки соответствуют описанным в настоящем тексте.
Состояния, которые можно лечить модулированием C5a:
Аутоиммунные заболевания - например, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, синдром Гийена-Барре, панкреатит, волчаночный нефрит, волчаночный гломерулонефрит, псориаз, болезнь Крона, васкулит, синдром раздраженного кишечника, дерматомиозит, рассеянный склероз, бронхиальная астма, болезнь плотного осадка, пемфигус, пемфигоид, склеродерма, тяжелая миастения, аутоиммунные гемолитические и тромбоцитопенические состояния, синдром Гудпасчера (и связанные с ним гломерулонефрит и легочное кровоточение), C3-гломерулопатия, C3-гломерулонефрит, мезангиопролиферативный гломерулонефрит, болезнь Кавасаки, ИГ нефропатия, иммуноваскулит, отторжение тканевого трансплантата, реакция "трансплантат против хозяина", сверхострое отторжение пересаженных органов; и т.п.
Воспалительные расстройства и родственные патологические состояния - например, нейтропения, сепсис, септический шок, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, нейтрофилия, инсульт, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), воспаление вследствие сильных ожогов, повреждение легких и ишемически-реперфузионное повреждение, остеоартрит, а также острый синдром расстройства дыхания у взрослых (ARDS), хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), синдром системной воспалительной реакции (SIRS), атопический дерматит, псориаз, хроническая уртикария и синдром полиорганной недостаточности (MODS), гемолитико-уремический синдром, атипичный гемолитико-уремический синдром (aHUS). Также включены патологические осложнения, связанные с инсулинозависимым сахарным диабетом (включая диабетическую ретинопатию), волчаночная нефропатия, нефрит Хеймана, мембранный нефрит и другие формы гломерулонефрита, контактный сензитивный ответ, и воспаление вследствие контакта крови с искусственными поверхностями, что может вызывать активацию комплемента, например, во время экстракорпорального кровообращения (например, во время гемодиализа или через аппарат для сердечно-легочной реанимации, например, в связи с сосудистой хирургией, такой как аорто-коронарное шунтирование или замена сердечного клапана), или в связи с контактом с поверхностью других искусственных сосудов или контейнеров (например, устройство поддержки желудочка, аппарат «искусственное сердце», трубки для переливания, мешки для хранения крови, плазмаферез, тромбаферез и т.п.). Также включены заболевания, родственные ишемически-реперфузионному повреждению, такие как возникающие вследствие пересадки трансплантатов, включая пересадку солидных органов, и синдромы, такие как ишемически-реперфузионное повреждение, ишемический колит и ишемия сердца. Соединения по настоящему изобретению могут также применяться в лечении возрастной дегенерации желтого пятна (Hageman et al, P.N.A.S,102: 7227-7232, 2005).
Сердечно-сосудистые и церебро-сосудистые нарушения - например, инфаркт миокарда, тромбоз коронарных артерий, закупорка сосудов, постоперационная реокклюзия сосудов, атеросклероз, травматическое повреждение центральной нервной системы и ишемическая болезнь сердца. В одном варианте осуществления, эффективное количество соединения по настоящему изобретению можно вводить пациенту, у которого есть риск развития инфаркта миокарда или тромбоза (например, у которого присутствуют один или больше признанных фактора риска для инфаркта миокарда или тромбоза, такие как (но не ограничиваясь только ими) ожирение, курение, высокое кровяное давление, гиперхолестеринемия, более ранние случаи или наследственные случаи инфаркта миокарда или тромбоза для снижения риска инфаркта миокарда или тромбоза.
Онкологические заболевания или нарушения - например, меланома, рак легких, лимфома, саркома, карцинома, фибросаркома, липосаркома, хондросаркома, остеогенная саркома, ангиосаркома, лимфангиосаркома, синовиома, мезотелиома, менингиома, лейкемия, лимфома, лейомиосаркома, рабдомиосаркома, плоскоклеточная карцинома, базальноклеточная карцинома, аденокарцинома, папиллярная карцинома, цистаденокарцинома, бронхогенная карцинома, почечноклеточный рак, гепатоцеллюлярная карцинома, переходно-клеточный рак, хориокарцинома, семинома, эмбриональная карцинома, опухоль Вильмса, плеоморфная аденома, папиллома клеток печени, аденома канальцев почек, цистаденома, папиллома, аденома, лейомиома, рабдомиома, гемангиома, лимфангиома, остеома, хондрома, липома и фиброма.
Васкулитные заболевания. Васкулитные заболевания характеризуются воспалением сосудов. Инфильтрация лейкоцитов приводит к разрушению стенки сосудов, и считается, что активность комплемента играет важную роль в инициировании миграции лейкоцитов, а также в образующемся повреждении в сайте воспаления (Vasculitis, Second Edition, Edited by Ball and Bridges, Oxford University Press, pp 47-53, 2008). Описанные в настоящей заявке соединения можно применять для лечения лейкокластического васкулита, АНЦА-ассоциированного васкулита (васкулита, при котором в крови определяются антинейтрофильные цитоплазматические антитела), иммунного васкулита, гранулематоза Вегенера, микроскопического полиангиита, синдрома Черджа-Стросса, пурпуры Шенлейна-Геноха, узелкового периартериита, быстропрогрессирующего гломерулонефрита (RPGN), криоглобулинемии, гигантоклеточного артериита (ГКА), болезни Бехчета и синдрома дуги аорты.
ВИЧ-инфекция и СПИД - описанные в настоящей заявке модуляторы рецептора C5a можно применять для подавления ВИЧ-инфекции, замедления развития СПИД или снижения степени тяжести симптомов ВИЧ-инфекции и СПИД.
Нейродегенеративные нарушения и связанные с ними заболевания - в других аспектах, описанные в настоящей заявке антагонисты C5a можно применять для лечения болезни Альцгеймера, рассеянного склероза и угасания когнитивной функции, связанных с операциями в условиях искусственного кровообращения и похожими процедурами.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, соединения по настоящему изобретению можно применять для лечения заболеваний, выбранных из группы, состоящей из сепсиса (и связанных с ним нарушений), ХОБЛ, ревматоидного артрита, волчаночного нефрита и рассеянного склероза.
Методы лечения, описанные в настоящем изобретении, включают введение пациенту эффективного количества одного или больше соединений, описанных в настоящем тексте. Подходящие пациенты включают пациентов, страдающих заболеванием или расстройством или подверженных (т.е., профилактическое лечение) заболеванию или расстройству, указанным в настоящем тексте. Типичные пациенты для описанного в настоящем изобретении лечения включают млекопитающих, в частности приматов, в особенности людей. Другие подходящие пациенты включают домашних животных-компаньонов, таких как собаки, кошки, лошади и т.п., или сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, свиньи, овцы и т.п.
В целом, описанные в настоящем изобретении способы лечения включают введение пациенту эффективного количества одного или больше соединений, описанных в настоящем тексте. В предпочтительном варианте осуществления, соединение (соединения) по настоящему изобретению предпочтительно вводят пациенту (например, человеку) перорально или наружно. Эффективное количество может представлять собой количество, достаточное для модулирования активности рецептора C5a, и/или количество, достаточное для уменьшения или ослабления симптомов у пациента. Предпочтительно, вводимое количество достаточно для создания в плазме крови концентрации соединения (или его активного метаболита, если соединение представляет собой пролекарство) достаточно высокой для детектируемого ингибирования хемотаксиса белых кровяных телец (например, нейтрофилов) in vitro. Режимы лечения могут варьироваться в зависимости от применяемого соединения и конкретного состояния, подвергающегося лечению; для лечения большинства нарушений, предпочтительная частота введения составляет 4 раза в сутки или меньше. В целом, прием 2 раза в сутки более предпочтителен, и особенно предпочтительно введение 1 раз в сутки. Следует понимать, однако, что конкретный уровень дозировки и режим введения для каждого конкретного пациента зависит от ряда факторов, включая активность конкретного соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, диета, время введения, способ введения, скорость выведения, комбинация лекарств (например, другие лекарственные средства, которые вводят пациенту) и степень тяжести конкретного заболевания, подвергающегося лечению, а также мнение лечащего врача. В целом, предпочтительно применение минимальной дозировки, достаточной для обеспечения эффективной терапии. За терапевтической эффективностью для пациентов можно следить с помощью медицинских или ветеринарных критериев, подходящих для конкретного состояния, подвергающегося лечению.
Дозировки порядка от примерно 0,1 мг до примерно 140 мг на килограмм веса тела в сутки могут применяться в лечении или профилактики состояний, включающих патогенную активность C5a (от примерно 0,5 мг до примерно 7 г на человека в сутки). Количество действующего вещества, которое можно комбинировать с носителями для производства однократной дозированной формы, варьируется в зависимости от конкретного пациента, подвергающегося лечению, и от применяемого способа введения. Дозированные готовые формы обычно содержат от примерно 1 мг до примерно 500 мг действующего вещества. Для соединений, которые вводят перорально, чрезкожно, внутривенно или подкожно, предпочтительно, чтобы вводилось достаточное количество соединения для достижения концентрации в плазме крови от 5 нг (нанограмм)/мл до 10 мкг (микрограмм)/мл плазмы крови, более предпочтительно - достаточное количество соединения для достижения концентрации в плазме крови от 20 нг/мл до 1 мкг/мл плазмы крови, наиболее предпочтительно - достаточное количество соединения для достижения концентрации в плазме крови от 50 нг/мл до 200 нг/мл плазмы крови. Для прямого введения в синовиальную оболочку (для лечения артрита), следует вводить достаточное количество соединения для локального достижения примерно 1 микромолярной концентрации.
Частота введения также может варьироваться в зависимости от применяемого соединения и конкретного состояния, подвергающегося лечению. Однако, для лечения большинства заболеваний предпочтителен режим введения 4 раза в сутки, три раза в сутки или меньше, при этом особенно предпочтителен режим введения один раз в сутки или 2 раза в сутки. Следует понимать, однако, что конкретный уровень дозировки для каждого конкретного пациента зависит от ряда факторов, включая активность конкретного соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, диета, время введения, способ введения, скорость выведения, комбинация лекарств (например, другие лекарственные средства, которые вводят пациенту), степень тяжести конкретного заболевания, подвергающегося лечению, и другие факторы, включая мнение лечащего врача.
Комбинированная терапия
Описанные в настоящем изобретении соединения могут применяться в комбинации с одним или больше дополнительными терапевтическими средствами, которые используются в лечении, профилактике, подавлении или облегчении заболеваний или патологических состояний, для которых могут применяться соединения и композиции по настоящему изобретению. Такие одно или больше дополнительных терапевтических средств можно вводить способом и в количествах, в норме применяемых для них, одновременно или последовательно с соединением или композицией по настоящему изобретению. Когда соединение или композиция по настоящему изобретению применяется одновременно с одним или больше другими лекарственными средствами, предпочтительной является фармацевтическая композиция, содержащая такие другие лекарственные средства в дополнение к соединению или композиции по настоящему изобретению. Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают такие, которые содержат также одно или больше других действующих веществ или терапевтических средств, в дополнение к соединению или композиции по настоящему изобретению.
Примеры одного или больше дополнительных терапевтических средств, которые можно комбинировать с соединением или композицией по настоящему изобретению, с введением отдельно или в составе тех же фармацевтических композиций, включают (но не ограничиваются только ими): (a) VLA-4 антагонисты, (b) стероиды и кортикостероиды, такие как беклометазон, бетаметазон (включая бетаметазона натрий фосфат, бетаметазона валерат, бетаметазона дипропионат), преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, мометазон, дексаметазон (включая дексаметазона натрий фосфат), флутиказон, кортизон (включая кортизона ацетат), гидрокортизон (включая гидрокортизона ацетат, гидрокортизон-17-валерат, гидрокортизон-17-бутират, гидрокортизон-17-ацепонат, гидрокортизон-17-бутепрат), бутезонид, дезонид, флуоцинонид (включая флуоцинонида ацетонид), триамцинолон (включая триамцинолона ацетонид и триамцинолоновый спирт), тиксокортол (включая тиксокортола пивалат), флуокортолон (включая флуокортолона капроат и флуокортолона пивалат), амцинонид, галцинонид, галометазон, флупреднидена ацетат, салметерол, салбутамол, циклезонид, форметерол, алклометазон (включая алклометазона дипропионат), предникарбат, клобетазон (включая клобетазон-17-бутират), клобетазол (включая клобетазол-17-пропионат); (c) иммунодепрессанты, такие как циклоспорин (циклоспорин A, Sandimmune®, Neoral®), такролимус (FK-506, Prograf®), рапамицин (сиролимус, Rapamune®) и другие иммунодепрессанты типа FK-506, и микофенолят, например, микофенолат мофетил (CellCept8); (d) антигистамины (антагонисты H1-гистамина) такие как бромфенирамин, хлорфенирамин, дексхлорфенирамин, трипролидин, клемастин, дифенгидрамин, дифенилпиралин, трипеленнамин, гидроксизин, метдилазин, прометазин, тримепразин, азатадин, циклогептадиен, антазолин, фенирамин, пириламин, астемизол, терфенадин, лоратадин, цетиризин, фексофенадин, дескарбоэтоксилоратидин и т.п.; (e) нестероидные противоастматические средства (например, тербуталин, метапротеренол, фенотерол, изоэтарин, албутерол, битолтерол и пирбутерол), теофиллин, кромолин натрия, атропин, ипратория бромид, антагонисты лейкотриенового рецептора (например, зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст, иралукаст, побилукаст и SKB-106,203), ингибиторы биосинтеза лейкотриена (цилеутон, BAY-1005); (f) нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), такие как производные пропионовой кислоты (например, альминопрофен, беноксапрофен, буклоксовая кислота, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индопрофен, кетопрофен, миропрофен, напроксен, оксапрозин, пирпрофен, пранопрофен, супрофен, тиапрофеновая кислота и тиоксапрофен), производные уксусной кислоты (например, индометацин, ацеметацин, аклофенак, клиданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозовая кислота, фентиазак, фурофенак, ибуфенак, изоксепак, окспинак, сулиндак, тиопинак, толметин, зидометацин и зомепирак), производные фенамовой кислоты (например, флуфенамовая кислота, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, нифлумовая кислота и толфенамовая кислота), производные бифенилкарбоновой кислоты (например, дифлунизал и флуфенизал), оксикамы (например, изоксикам, пироксикам, судоксикам и теноксикам), салицилаты (например, ацетилсалициловая кислота и сульфасалазин) и пиразолоны (например, апазон, безпиперилон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон и фенилбутазон); (g) ингибиторы циклооксигеназы-2 (COX-2), такие как целекоксиб (Celebrex®) и рофекоксиб (Vioxx®); (h) ингибиторы фосфодиэстеразы тип IV (PDE IV); (i) соединения золота, такие как ауранофин и ауротиоглюкоза, (j) этанерцепт (Enbre10), (k) циклофосфамид, (l) терапия антителами, такими как ортоклон (OKT3), даклизумаб (Zenapax®), базиликсимаб (Simulect®) и инфликсимаб (Remicade®), (m) терапия антителами, нацеленная на CD20, такая как обинутузумаб, ритуксимаб или окрелизумаб; (n) средства химиотерапии, такие как антрациклины (например, даунорубицин (дауномицин; рубидомицин), доксорубицин, эпирубицин, идарубицин и валрубицин), митоксантрон и пиксантрон; платина-содержащие средства (например, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, сатраплатин, пикоплатин, недаплатин, триплатин и липоплатин); тамоксифен и его метаболиты, такие как 4-гидрокситамоксифен (афимоксифен) и N-дезметил-4-гидрокситамоксифен (эндоксифен); таксаны, такие как паклитаксел (таксол) и доцетаксел; алкилирующие агенты (например, азотистые иприты, такие как мехлорэтамин (HN2), циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан (L-сарколизин) и хлорамбуцил); этиленимины и метилмеламины (например, гексаметилмеламин, тиотепа, алкилсульфонаты, такие как бусульфан, нитрозомочевины, такие как кармустин (BCNU), ломустин (CCNLJ), семустин (метил-CCN-U) и стрептозоеин (стрептозотоцин), и триазены, такие как декарбазин (DTIC; диметилтриазеноимидазолкарбоксамид)); антиметаболиты (например, аналоги фолиевой кислоты, такие как метотрексат (аметоптерин), аналоги пиримидина, такие как фторурацил (5-фторурацил; 5-FU), флоксуридин (фтордеоксиуридин; FUdR) и цитарабин (цитозин арабинозид), и аналоги пурина и родственные ингибиторы, такие как меркаптопурин (6-меркаптопурин; 6-MP), тиогуанин (6-тиогуанин; 6-TG), и пентостатин (2'-деоксикофонницин)); (o) другие антагонисты хемокиновых рецепторов, в особенности CXCR2, CXCR3, CCR2, CCR3, CCR4, CCR7, CX3CR1 и CXCR6.
Целевое заболевание или нарушение определяет - какое дополнительное терапевтическое средство или терапевтические средства более всего подходят для введения в комбинации с соединениями по настоящему изобретению - это может определить квалифицированный специалист в данной области.
Весовое соотношение соединения по настоящему изобретению и второго действующего вещества может варьироваться и зависит от эффективной дозировки каждого ингредиента. Обычно применяют эффективную дозировку каждого ингредиента. Так, например, когда соединение по настоящему изобретению комбинируют с НПВП, весовое соотношение соединения по настоящему изобретению и НПВП обычно находится в диапазоне от примерно 1000:1 до примерно 1:1000, предпочтительно от примерно 200:1 до примерно 1:200. Комбинации соединения по настоящему изобретению и других действующих веществ обычно также находятся в указанных диапазонах, но в каждом случае следует применять эффективную дозировку каждого действующего вещества.
Нефармацевтическое применение
В другом аспекте настоящего изобретения, соединения по настоящему изобретению можно применять в различных нефармацевтических in vitro и in vivo областях. Например, соединения по настоящему изобретению могут быть помечены и использованы в качестве зонда для детектирования и локализации C5a рецептора (препараты клеток или образцы срезов тканей). Соединения по настоящему изобретению можно также применять в качестве положительного контроля в тестах активности C5a рецептора, т.е. в качестве стандартов для определения способности кандидата связываться с C5a рецептором, или в качестве радиоактивно меченых трейсеров для позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) или для однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT). Такие методы можно применять для характеристики C5a рецепторов в живых субъектах. Например, модулятор C5a рецептора может быть помечен с помощью ряда хорошо известных методик (например, введение радионуклидной метки, такой как тритий) и инкубирован с образцом в течение надлежащего времени инкубирования (например, сначала определенного в ходе отслеживания динамики связывания). После инкубирования несвязанное соединение удаляют (например, промывкой), а связанное соединение детектируют с помощью любого метода, подходящего для применяемой метки (например, радиоавтография или измерение активности сцинтилляционным методом для радиоактивно-меченых соединений; для детектирования люминисцентных групп и флуоресцентных групп можно применять спектроскопические методы). Для контроля можно аналогичным образом тестировать соответствующий образец, содержащий меченое соединение и большее (например, в 10 раз большее) количество немеченого соединения. Большее количество детектируемой метки, оставшейся в тестируемом образце, чем в контрольном образце, указывает на присутствие C5a рецептора в образце. Детектирование, включая авторадиографию рецептора (картографирование рецептора) для C5a рецептора в культурах клеток или в образцах тканей можно проводить как описано Kuhar в разделах 8.1.1-8.1,9 в книге Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New York.
Описанные в настоящем тексте соединения можно также применять в различных хорошо известных методах разделения клеток. Например, модуляторы можно связать с внутренней поверхностью планшета для выращивания клеток или с другой подложкой, для применения в качестве аффинных лигандов для иммобилизации и соответственно выделения C5a рецепторов (например, для выделения рецептор-экспрессирующих клеток) in vitro. В одной предпочтительной области применения, модулятор, связанный с флуоресцентным маркером, таким как флуоресцеин, контактирует с клетками, которые затем анализируют (или выделяют) методом сортировки флуоресцентно-активированных клеток (FACS).
Примеры
Следующие далее примеры приведены для иллюстрации, а не для ограничения объема настоящего изобретения.
Описанные ниже реагенты и растворители могут быть получены из коммерческих источников, таких как Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA). 1H-ЯМР спектры записывали на Varian Mercury 400 МГц ЯМР-спектрометре. Значения хим.сдвигов приведены относительно тетраметилсилана (ТМС) и описаны в порядке: мультиплетность (с, синглет; д, дублет; т, триплет; кв, квартет; м, мультиплет) и число протонов. Результаты масс-спектрометрии приведены в виде значения массы, деленной на заряд, и далее относительная интенсивность каждого иона (в скобках). В примерах приведено одно значение m/e для каждого M+H (или, если указано, M-H) иона, содержащего наиболее распространенные изотопы атомов. Во всех случаях изотопное распределение соответствует ожидаемой формуле. Масс-спектрометрию с ионизацией электрораспылением (ESI) проводили на масс-спектрометре Hewlett-Packard MSD с ионизацией электрораспылением, оснащенном ВЭЖХ HP1100 для ввода образца. Обычно анолит растворяли в метаноле в концентрации 0,1 мг/мл, и 1 микролитр полученного раствора вводили в масс-спектрометр, сканирующий ионы в диапазоне от 100 до 1500 дальтон. Все соединения анализировали в режиме ESI с регистрацией положительных ионов, используя смесь ацетонитрил/вода с 1% муравьиной кислоты в качестве растворителя. Описанные ниже соединения можно анализировать в режиме ESI с регистрацией отрицательных ионов, используя 2 мM раствор NH4OAc в смеси ацетонитриле/вода в качестве растворителя.
В примерах и в остальном тексте заявки применяются следующие сокращения:
EtOH - этанол
EtONa - этоксид натрия
ТГФ - тетрагидрофуран
ТСХ - тонкослойная хроматография
MeOH - метанол
Соединения по настоящему изобретению можно синтезировать как описано ниже, применяя разнообразные реакции, известные квалифицированному специалисту в данной области техники. Квалифицированному специалисту в данной области будет также понятно, что могут применяться альтернативные методы синтеза целевых соединений, и что подходы, используемые в тексте настоящего документа, не являются исчерпывающими, но дают работающие и практичные способы получения соединений по настоящему изобретению.
Некоторые молекулы, заявленные в настоящем патенте, могут существовать в различных энантиомерных и диастереомерных формах, и все такие варианты соединений входят в объем настоящего изобретения.
Подробное описание экспериментальных методик, используемых для синтеза ключевых соединений в настоящем тексте, ведут к молекулам, которые описаны идентифицирующими их физическими данными, а также описывающими их изображениями химической структуры.
Квалифицированным специалистам в данной области техники будет также понятно, что во время стандартных методик обработки в органической химии часто применяются кислоты и основания. Иногда образуются соли материнских соединений, если они обладают необходимой собственной кислотностью или основностью, во время описанных в настоящем тексте экспериментальных процедур.
Синтез трет-бутил 3-бром-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилата
Осторожно. Формирование диазониевых соединений потенциально опасно, пожалуйста соблюдайте осторожность и используйте надлежащие средства персональной защиты
Стадия a. В 250-миллилитровую колбу, в которой содержалось 90 мл концентрированной соляной кислоты, при перемешивании на магнитной мешалке добавляли 2,6-диэтиланилин (10 г, 67 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и охлаждали на бане лед/соль пока температура внутри колбы не достигла -5°C. Раствор нитрита натрия (5,5 г, 80 ммоль) в воде (60 мл) медленно добавляли в описанную выше смесь, поддерживая температуру в колбе ниже 5°C.
Отдельно, дигидрат хлорида олова(II) (31,6 г, 140 ммоль) добавляли в 500-миллилитровую 3-горлую круглодонную колбу, содержащую концентрированную соляную кислоту (60 мл), при перемешивании на механической мешалке. Полученный раствор затем охлаждали на ледяной бане.
Суспензию диазониевой соли затем фильтровали в 500-миллилитровую колбу, содержащую охлажденный раствор хлорида олова, при интенсивном перемешивании. Через 90 минут реакционную смесь переносили в 500-миллилитровую колбу Эрленмейера, и колбу промывали водой (20 мл) и хлороформом (8 мл). Объединенную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Жидкость декантировали, получая влажное твердое вещество. Полученное вещество сушили в вакууме один день и затем переносили в 500-миллилитровую 3-горлую круглодонную колбу, оснащенную механической мешалкой, и перемешивали с диэтиловым эфиром (180 мл). Полученную смесь охлаждали в ледяной бане, и медленно добавляли в описанную выше смесь раствор NaOH (10н., 30 мл), поддерживая внутреннюю температуру ниже 12°C. По окончании добавления, смесь оставляли на 2 часа во льду. Эфирный слой декантировали в 500-миллилитровую колбу и при перемешивании пропускали через эфирный раствор поток хлороводорода. Выпавший осадок отделяли фильтрованием, получая (2,6-диэтилфенил)гидразин гидрохлорид. МС: (ES) m/z вычислено для C10H17N2 [M + H]+ 165,1, найдено 165,1.
Стадия b. N,N-диизопропилэтиламин (8 мл, 46,0 ммоль) добавляли в смесь (2,6-диэтилфенил)гидразина гидрохлорида (8 г, 39,9 ммоль), трет-бутил 3-циано-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (5 г, 22,3 ммоль) и EtOH (60 мл) в 250 миллилитровой круглодонной колбе при перемешивании на магнитной мешалке. Полученную смесь перемешивали при кипячении в течение 3 часов. Добавляли ледяную уксусную кислоту (12 мл, 208 ммоль), и смесь перемешивали при кипячении еще 2 часа. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток растворяли в EtOAc и промывали раствором NaOH (2н.), насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеэш-хроматографии на силикагеле (от 5 до 55% EtOAc в гексане), получая трет-бутил 3-амино-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилат. МС: (ES) m/z вычислено для C21H31 N4O2 [M + H]+ 371,2, найдено 371,2.
Осторожно. Формирование диазониевых соединений потенциально опасно, пожалуйста соблюдайте осторожность и используйте надлежащие средства персональной защиты
Изопентил нитрит (4 мл, 28,6 ммоль) медленно добавляли при комнатной температуре в смесь трет-бутил 3-амино-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилата (3 г, 8,1 ммоль), CuBr (4 г, 27,9 ммоль) и MeCN (50 мл) в 250 миллилитровой круглодонной колбе при перемешивании на магнитной мешалке. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит, промывали насыщенным раствором NH4Cl и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 2 до 25% EtOAc в гексане), получая трет-бутил 3-бром-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилат. МС: (ES) m/z вычислено для C21H29BrN3O2 [M + H]+ 434,1, найдено 434,2.
Синтез 7-хлор-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индол а
Стадия a. Раствор винилмагний бромида в ТГФ (1 M, 60 мл, 60 ммоль) быстро добавляли в раствор 4-бром-1-хлор-2-нитробензола (4,7 г, 19,9 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) в атмосфере азота и интенсивно перемешивали при -60°C. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре и оставляли нагреваться до -30°C в течение 1,5 часа. Реакцию гасили насыщенным раствором NH4Cl, и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеэш-хроматографии на силикагеле (от 2 до 20% EtOAc в гексане), получая 4-бром-7-хлор-1H-индол. МС: (ES) m/z вычислено для C8H6BrClN [M + H]+ 229,9, найдено 229,9.
Стадия b. В суспензию 4-бром-7-хлор-1H-индола (1,7 г, 7,4 ммоль), 4.4.4’.4’.5.5.5’.5’-октаметил-2,2'-би(1.3.2-диоксаборолана) (3,4 г, 13,4 ммоль) и KOAc (3 г, 30,6 ммоль) в п-диоксане (12 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (800 мг, 0,97 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали при 100°C в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 5 до 20% EtOAc в гексане), получая 7-хлор-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индол. МС: (ES) m/z вычислено для C15H20BFNO2 [M + H]+ 276,1, найдено 276,1.
Синтез 2,3-дифтор-5-(1-метилэтил)пиридина
В суспензию 5-бром-2,3-дифторпиридина (9,0 г, 46 ммоль), 4.4.5.5-тетраметил-2-(1-метилэтенил)-1.3.2-диоксаборолана (11 г, 65 ммоль) и карбоната натрия (15 г, 140 ммоль) в смеси диоксана (150 мл) и воды (40 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (2,0 г, 2,4 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и кипятили в течение 1 часа. Диоксан удаляли в вакууме, и остаток растворяли в дихлорметане и воде. Органическую фазу отделяли, фильтровали через целит, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (5% EtOAc в гексане), получая 2,3-дифтор-5-(1-метилэтенил)пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,04 (т, J = 1,9 Гц, 1H), 7,58-7,65 (м, 1H), 5,39 (с, 1H), 5,22 (с, 1H), 2,14 (с, 3 H).
В описанный выше 2,3-дифтор-5-(1-метилэтенил)пиридин (5,9 г, 38 ммоль), растворенный в EtOAc (100 мл), добавляли 10% Pd/C (Degussa type E101 NE/W, 420 мг). Смесь перемешивали в атмосфере водорода (давление 1 атм.) 17 часов. Когда реакция была закончена, смесь фильтровали через целит, и растворитель удаляли в вакууме, получая 2,3-дифтор-5-(1-метилэтил)пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,82 (т, J = 1,7 Гц, 1H), 7,38-7,45 (м, 1H), 2,91-3,10 (м, 1H), 1,27 (д, J = 7,2 Гц, 6H).
Синтез трет-бутил 4-бром-6-фтор-7-(гидроксиметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата
Стадия a. Смесь метил 4-бром-2,6-дифторбензоата (5,5 г, 21,9 ммоль), конц.H2SO4 (25 мл) и HNO3 (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Затем ее выливали на лед и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, упаривали на роторном испарителе при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 40% EtOAc/гексан), получая метил 4-бром-2,6-дифтор-3-нитробензоат. МС: (ES) m/z вычислено для C8H4BrF2NO4 [M + H]+ 295,1, найдено 295,1.
Стадия b. Смесь метил 4-бром-2,6-дифтор-3-нитробензоата (6,0 г, 20,2 ммоль) и NH3/диоксан (0,5M, 200 мл, 100 ммоль) перемешивали при 60°C в течение 1 часа. В смесь затем добавляли NH3/MeOH (1,0M, 100 мл, 100 ммоль) и продолжали нагревание еще 15 минут при той же температуре. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, упаривали на роторном испарителе при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% EtOAc/гексан), получая метил 2-амино-4-бром-6-фтор-3-нитробензоат. МС: (ES) m/z вычислено для C8H6BrFN2O4 [M + H]+ 292,0, найдено 292,0.
Стадия c. Смесь метил 2-амино-4-бром-6-фтор-3-нитробензоата (3,6 г, 12,2 ммоль), Fe (25 г, 447 ммоль), NH4Cl (30 г, 560 ммоль), триметилортоформиата (50 мл), муравьиной кислоты (70 мл) и изопропилового спирта (120 мл), конц.H2SO4 (25 мл) и HNO3 (25 мл) перемешивали при 80°C в течение 5 часов. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли 20%-ным раствором MeOH/ДХМ и фильтровали через целит. Фильтрат собирали, упаривали на роторном испарителе при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% EtOAc/гексан), получая метил 4-бром-6-фтор-1H-бензо[d]имидазол-7-карбоксилат. МС: (ES) m/z вычислено для C9H6BrFN2O2 [M + H]+ 272,2, найдено 272,2.
Стадия d. Смесь метил 4-бром-6-фтор-1H-бензо[d]имидазол-7-карбоксилата (0,64 г, 2,35 ммоль) и LiAlH4 (3,3 мл, 1М раствор в эфире, 3,3 ммоль) в ТГФ (7 мл) перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Затем ее выливали в водный NH4OH и экстрагировали смесью изопропанол/CHCl3. Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, упаривали на роторном испарителе при пониженном давлении. Остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 30% MeOH/EtOAc), получая (4-бром-6-фтор-1H-бензо[d]имидазол-7-ил)метанол. МС: (ES) m/z вычислено для C8H6BrFN2O [M + H]+ 243,9, найдено 243,9.
Смесь (4-бром-6-фтор-1H-бензо[d]имидазол-7-ил)метанола (0,48 г, 1,96 ммоль), (BOC)2O (2,0 г, 9,2 ммоль) и DMAP (0,36 г, 3 ммоль) в ДХМ (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем смесь выливали в водный раствор NaHCO3 и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, упаривали на роторном испарителе при пониженном давлении. Остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 60% EtOAc/гексан), получая трет-бутил 4-бром-6-фтор-7-(гидроксиметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат. МС: (ES) m/z вычислено для C13H14BrFN2O3 [M + H]+ 344,0, найдено 344,0.
Синтез трет-бутил 4-бром-7-хлор-1H-пирроло[3.2-c]пиридин-1-карбоксилата
Стадия a. В раствор 2-бром-5-хлорпиридина (25 г, 0,13 моль) в 70 мл ТФУК добавляли по каплям 35%-ный (вес/вес) водный раствор H2O2. Раствор нагревали при 70°C в течение 16 часов, затем гасили насыщенным раствором сульфита натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (70% EtOAc в гексане), получая 2-бром-5-хлорпиридин 1-оксид. МС: (ES) m/z вычислено для C5H3BrClNO [M + H]+ 207,9, найдено 207,9.
Стадия b. В раствор 2-бром-5-хлорпиридин 1-оксида в 100 мл H2SO4 при 0°C добавляли по каплям 46 мл HNO3. Раствор нагревали при 65°C в течение 16 часов, затем гасили добавлением 250 мл H2O. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, и осадок отделяли фильтрованием. Полученный твердый продукт дополнительно очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая 2-бром-5-хлор-4-нитропиридин 1-оксид 2-бром-5-хлорпиридин 1-оксид. МС: (ES) m/z вычислено для C5H2BrClN2O3 [M + H]+ 252,9, найдено 252,9.
Стадия c. В раствор PBr3 (1,32 мл, 14,3 ммоль) в 3 мл ДХМ порциями добавляли 2-бром-5-хлор-4-нитропиридин 1-оксид 2-бром-5-хлорпиридин 1-оксид (1,5 г, 6,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем охлаждали до 0°C и медленно гасили ледяной водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (10% этилацетат в гексане), получая 2-бром-5-хлор-4-нитропиридин.
Стадия d. В раствор 2-бром-5-хлор-4-нитропиридина (1,6 г, 6,6 ммоль) в 26 мл ТГФ при -78°C добавляли по каплям 1,0 M раствор винилмагнийбромида в ТГФ (23,2 мл, 23,2 ммоль). Раствор перемешивали при -78°C в течение 30 минут, затем медленно гасили 1н. раствором HCl. Водный и органический слои разделяли, и водный слой промывали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (40% этилацетат в гексане), получая 4-бром-7-хлор-1H-пирроло[3.2-c]пиридин. МС: (ES) m/z вычислено для C7H4BrClN2 [M + H]+ 230,9, найдено 230,9.
Стадия e. В раствор 4-бром-7-хлор-1H-пирроло[3.2-c]пиридина (0,3 г, 1,3 ммоль) в 2,6 мл ацетонитрила добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (0,6 мл, 2,6 ммоль), затем DMAP (0,16 г, 1,3 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Смесь упаривали в вакууме, и остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (10% этилацетат в гексане), получая трет-бутил 4-бром-7-хлор-1H-пирроло[3.2-c]пиридин-1-карбоксилат. МС: (ES) m/z вычислено для C12H12BrClN2O2 [M + H]+ 331,0, найдено 331,0.
Пример 1
Синтез 3-(6-хлор-7-метокси-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-5-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина
Стадия a. Иодметан (1,5 мл, 24 ммоль) добавляли в суспензию 4-бром-2-хлор-6-нитрофенола (3,2 г, 12,7 ммоль) и K2CO3 (3 г, 21,7 ммоль) в ДМФА (40 мл) в 250 миллилитровой круглодонной колбе при перемешивании на магнитной мешалке. Полученную смесь перемешивали при 45°C в течение 4 часов, разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 2 до 25% EtOAc в гексане), получая 5-бром-1-хлор-2-метокси-3-нитробензол. МС: (ES) m/z вычислено для C7H6BrClNO3 [M + H]+ 265,9, найдено 265,9.
Раствор винилмагнийбромида в ТГФ (1 M, 40 мл, 40 ммоль) быстро добавляли в раствор 5-бром-1-хлор-2-метокси-3-нитробензола (3,2 г, 12 ммоль) в безводном ТГФ (40 мл) в атмосфере азота и интенсивно перемешивали при -60°C. Реакционную смесь оставляли нагреваться до -30°C в течение 1,5 часа. Реакцию гасили насыщенным раствором NH4Cl, и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 2 до 20% EtOAc в гексане), получая 4-бром-6-хлор-7-метокси-1H-индол. МС: (ES) m/z вычислено для C9H8BrClNO [M + H]+ 259,9, найдено 259,9.
Стадия b. В суспензию 4-бром-6-хлор-7-метокси-1H-индола (1,2 г, 4,6 ммоль), 4.4.4’.4’.5.5.5’.5’-октаметил-2,2'-би(1.3.2-диоксаборолана) (2,4 г, 9,5 ммоль) и KOAc (2,3 г, 23,4 ммоль) в ДМСО (10 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (600 мг, 0,73 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали при 120°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 5 до 20% EtOAc в гексане), получая 6-хлор-7-метокси-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индол. МС: (ES) m/z вычислено для C15H20BClNO3 [M + H]+ 308,1, найдено 308,1.
Стадия c. В суспензию трет-бутил 3-бром-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилата (600 мг, 1,4 ммоль), 6-хлор-7-метокси-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индола (550 мг, 1,8 ммоль), K2CO3 (500 мг, 3,6 ммоль) в п-диоксане (6 мл) и воде (1 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (300 мг, 0,37 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 5 до 20% EtOAc в гексане), получая трет-бутил 3-(6-хлор-7-метокси-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилат. МС: (ES) m/z вычислено для C30H36ClN4O3 [M + H]+ 535,2.1, найдено 535,2.
Описанный выше трет-бутил 3-(6-хлор-7-метокси-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилат растворяли в дихлорметане (5 мл) и добавляли HCl в диоксане (4н. раствор, 5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции растворитель упаривали в вакууме, получая 3-(6-хлор-7-метокси-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин гидрохлорид. МС: (ES) m/z вычислено для C25H29ClN4O [M + H]+ 435,2, найдено 435,2.
Стадия d. N,N-диизопропилэтиламин (0,2 мл, 1,15 ммоль) добавляли в суспензию 3-(6-хлор-7-метокси-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина гидрохлорида (100 мг, 0,21 ммоль), 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина (45 мг, 0,25 ммоль) и Li2CO3 (20 мг, 0,27 ммоль) в MeCN (10 мл) при перемешивании на магнитной мешалке. Полученную смесь перемешивали при 75°C в течение 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом препаративной ТСХ (40% EtOAc в гексане), затем растирали в метаноле, получая 3-(6-хлор-7-метокси-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-5-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,48 (с, 2H), 8,46 (с, 1H), 7,06-7,27 (м, 4H), 6,62 (д, J = 1,0 Гц, 1H), 6,42-6,49 (м, 1H), 4,83 (с, 2H), 4,36 (т, J = 5,7 Гц, 2H), 4,00 (с, 3H), 3,03 (т, J = 5,7 Гц, 2H), 2,10-2,40 (м, 4H), 0,80-1,08 (м, 6H). МС: (ES) m/z вычислено для C30H29ClF3N6O [M + H]+ 581,2, найдено 581,2.
Пример 2
Синтез 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(6-фтор-7-метил-1H-индол-4-ил)-5-(5-(трифторметил) пиримидин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина
Стадия a. Раствор винилмагнийбромида в ТГФ (1 M, 70 мл, 70 ммоль) быстро добавляли в раствор 5-бром-1-фтор-2-метил-3-нитробензола (5,0 г, 21,3 ммоль) в безводном ТГФ (40 мл) в атмосфере азота и интенсивно перемешивали при -60°C. Реакционную смесь оставляли нагреваться до -30°C в течение 1,5 часов. Реакцию гасили насыщенным раствором NH4Cl, и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 2 до 20% EtOAc в гексане), получая 4-бром-6-фтор-7-метил-1H-индол. МС: (ES) m/z вычислено для C9H8BrFN [M + H]+ 227,9, найдено 227,9.
Стадия b. В суспензию 4-бром-6-фтор-7-метил-1H-индола (1,0 г, 4,4 ммоль), 4.4.4’.4’.5.5.5’.5’-октаметил-2,2'-би(1.3.2-диоксаборолана) (2,0 г, 7,9 ммоль) и KOAc (2 г, 20,4 ммоль) в п-диоксане (12 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (600 мг, 0,73 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали при 100°C в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 5 до 20% EtOAc в гексане), получая 6-фтор-7-метил-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индол. МС: (ES) m/z вычислено для C15H20BFNO2 [M + H]+ 276,1, найдено 276,1.
Стадия c. В суспензию трет-бутил 3-бром-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилата (500 мг, 1,2 ммоль), 6-фтор-7-метил-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индола (260 мг, 0,94 ммоль), K2CO3 (500 мг, 3,6 ммоль) в п-диоксане (6 мл) и воде (1 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (100 мг, 0,12 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 5 до 20% EtOAc в гексане), получая трет-бутил 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(6-фтор-7-метил-1H-индол-4-ил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилат. МС: (ES) m/z вычислено для C30H36FN4O2 [M + H]+ 503,2, найдено 503,2.
Описанный выше трет-бутил 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(6-фтор-7-метил-1H-индол-4-ил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилат растворяли в дихлорметане (5 мл) и добавляли HCl в диоксане (4н. раствор, 5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции растворитель упаривали в вакууме, получая 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(6-фтор-7-метил-1H-индол-4-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин гидрохлорид. МС: (ES) m/z вычислено для C25H28FN4 [M + H]+ 403,2, найдено 403,2.
Стадия d. N,N-диизопропилэтиламин (0,2 мл, 1,15 ммоль) добавляли в суспензию 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(6-фтор-7-метил-1H-индол-4-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина гидрохлорида (50 мг, 0,11 ммоль), 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина (45 мг, 0,25 ммоль) и Li2CO3 (20 мг, 0,27 ммоль) в ДМСО (5 мл) при перемешивании на магнитной мешалке. Полученную смесь перемешивали при 75°C в течение 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом препаративной ТСХ (40% EtOAc в гексане), затем растирали в метаноле, получая 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(6-фтор-7-метил-1H-индол-4-ил)-5-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,48 (с, 2H), 8,17 (с, 1H), 7,18-7,29 (м, 2H), 7,05 (д, J = 7,8 Гц, 2H), 6,37-6,49 (м, 2H), 4,84 (с, 2H), 4,35 (т, J = 5,9 Гц, 2H), 3,04 (т, J = 5,9 Гц, 2H), 2,34 (д, J = 1,5 Гц, 3H), 2,10-2,33 (м, 4H), 0,80-1,08 (м, 6H). МС: (ES) m/z вычислено C30H29F4N6 [M + H]+ 549,2, найдено 549,2.
Пример 3
Синтез 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(6-фтор-7-метил-1H-индол-4-ил)-5-(5-(трифторметил) пиримидин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина
Стадия a. Раствор винилмагнийбромида в ТГФ (1 M, 60 мл, 60 ммоль) быстро добавляли в раствор 5-бром-1-хлор-2-метил-3-нитробензола (5,0 г, 20 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) в атмосфере азота и интенсивно перемешивали при -40°C. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1,5 часа. Реакцию гасили насыщенным раствором NH4Cl, и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (4-6% метил-трет-бутиловый эфир/гексан), получая 4-бром-6-хлор-7-метил-1H-индол. МС: (ES) m/z вычислено для C9H8BrClN [M + H]+ 243,9, найдено 243,9.
Стадия b. В суспензию 4-бром-6-хлор-7-метил-1H-индола (1,0 г, 4,1 ммоль), 4.4.4’.4’.5.5.5’.5’-октаметил-2,2'-би(1.3.2-диоксаборолана) (2,0 г, 7,9 ммоль) и KOAc (2 г, 20,4 ммоль) в п-диоксане (12 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (600 мг, 0,73 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали при 100°C в течение 3 часов.
Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 5 до 20% EtOAc в гексане), получая 6-хлор-7-метил-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индол. МС: (ES) m/z вычислено для C15H20BClNO2 [M + H]+ 292,1, найдено 292,1.
Стадия c. В суспензию трет-бутил 3-бром-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилата (380 мг, 0,87 ммоль), 6-хлор-7-метил-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индола (250 мг, 0,86 ммоль), K2CO3 (290 мг, 2,1 ммоль) в п-диоксане (6 мл) и воде (1 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (160 мг, 0,19 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 5 до 20% EtOAc в гексане), получая трет-бутил 3-(6-хлор-7-метил-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилат. МС: (ES) m/z вычислено для C30H36ClN4O2 [M + H]+ 519,2, найдено 519,2.
Описанный выше трет-бутил 3-(6-хлор-7-метил-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилат растворяли в дихлорметане (5 мл) и добавляли HCl в диоксане (4н. раствор, 5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции растворитель упаривали в вакууме, получая 3-(6-хлор-7-метил-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин гидрохлорид. МС: (ES) m/z вычислено для C25H28FN4 [M + H]+ 419,2, найдено 419,2.
Стадия d. N,N-диизопропилэтиламин (0,1 мл, 0,58 ммоль) добавляли в суспензию 3-(6-хлор-7-метил-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина гидрохлорида (46 мг, 0,10 ммоль), 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина (45 мг, 0,25 ммоль) и Li2CO3 (20 мг, 0,27 ммоль) в ДМСО (5 мл) при перемешивании на магнитной мешалке. Полученную смесь перемешивали при 75°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом препаративной ТСХ (40% EtOAc в гексане), затем растирали в метаноле, получая 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(6-фтор-7-метил-1H-индол-4-ил)-5-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,49 (с, 2H), 8,21 (с, 1H), 7,06-7,36 (м, 4H), 6,69 (с, 1H), 6,47 (д, J = 3,1 Гц, 1H), 4,84 (с, 2H), 4,37 (т, J = 5,9 Гц, 2H), 3,04 (т, J = 5,9 Гц, 2H), 2,34 (с, 3H), 2,10-2,33 (м, 4H), 0,80-1,08 (м, 6H) . МС: (ES) m/z вычислено C30H29ClF3N6 [M + H]+ 565,2, найдено 565,2.
Пример 4
Синтез 3-(6-хлор-7-метил-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-5-(3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина
N,N-диизопропилэтиламин (0,1 мл, 0,58 ммоль) добавляли в суспензию 3-(6-хлор-7-метил-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина гидрохлорида (46 мг, 0,10 ммоль), 2,3-дифтор-5-(трифторметил)пиридина (20 мг, 0,11 ммоль) и Li2CO3 (20 мг, 0,27 ммоль) в MeCN (5 мл) при перемешивании на магнитной мешалке. Полученную смесь перемешивали при 75°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом препаративной ТСХ (40% EtOAc в гексане), затем растирали в метаноле, получая 3-(6-хлор-7-метил-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-5-(3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,16-8,21 (м, 2H), 7,03-7,40 (м, 5H), 6,67 (д, J = 0,6 Гц, 1H), 6,48 (дд, J = 2,1, 3,3 Гц, 1H), 4,63 (ушир.с, 2H), 4,07 (т, J = 5,8 Гц, 2H), 3,11 (т, J = 5,8 Гц, 2H), 2,45 (с, 3H), 2,10-2,33 (м, 4H), 0,80-1,08 (м, 6H) . МС: (ES) m/z вычислено C31H29ClF4N5 [M + H]+ 582,2, найдено 582,2.
Пример 5
Синтез 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(7-фтор-1H-индол-4-ил)-5-(5-изопропилпиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридина
Стадия a. В суспензию 4-бром-7-фтор-1H-индола (1,00 г, 4,67 ммоль), 4.4.4'.4'.5.5.5'.5'-октаметил-2,2'-би(1.3.2-диоксаборолана) (1,31 г, 5,14 ммоль) и KOAc (1,15 г, 11,7 ммоль) в диоксане (15 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (416 мг, 0,51 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 30% EtOAc в гексане), получая 7-фтор-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индол. МС: (ES) m/z вычислено для C14H18BFNO2 [M + H]+ 262,1, найдено 262,1.
Стадия b. В суспензию трет-бутил 3-бром-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилата (490 мг, 1,13 ммоль), 7-фтор-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индола (350 мг, 1,34 ммоль) и K2CO3 (830 мг, 6,78 ммоль) в п-диоксане (12 мл) и воде (3 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (200 мг, 0,32 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали водным раствором NaHCO3 и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 40% EtOAc в гексане), получая трет-бутил 3-(7-фтор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-карбоксилат. МС: (ES) m/z вычислено для C29H35FN4O2 [M + H]+ 489,3, найдено 489,3.
Описанный выше трет-бутил 3-(7-фтор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-карбоксилат (0,350 г, 0,71 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) и добавляли HCl в диоксане (4н. раствор, 5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель упаривали в вакууме, получая 3-(7-фтор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидропиразолo[4.3-c]пиридина гидрохлорид. МС: (ES) m/z вычислено для C24H26FN4 [M + H]+ 389,2, найдено 389,2.
Стадия c. Триэтиламин (0,13 мл, 0,93 ммоль) добавляли в суспензию 3-(7-фтор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидропиразолo[4.3-c]пиридина гидрохлорида (0,040 г, 0,094 ммоль), 2-хлор-5-изопропилпиримидина (70 мг, 0,44 ммоль) и Li2CO3 (0,143 г, 1,76 ммоль) в ДМСО (1,5 мл). Полученную смесь перемешивали при 110°C в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водным раствором NaHCO3 и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 40% EtOAc в гексане), получая 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(7-фтор-1H-индол-4-ил)-5-(5-изопропилпиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (ушир.с, 1H), 8,49 (с, 2H), 7,20 (т, J = 7,6 Гц, 1H), 7,15 (т, J = 2,6 Гц, 1H), 7,02 (д, J = 6,8 Гц, 2H), 6,64 (м, 1H), 6,51 (м, 2H), 4,75 (с, 2H), 4,30 (ушир.с, 2H), 3,03 (т, J = 5,8 Гц, 2H), 2,76 (септет, J = 7,0 Гц, 1H), 2,10-2,40 два ушир., 4H), 1,21 (д, J = 7,2 Гц, 6H), 0,98 (ушир.с, 6H). МС: (ES) m/z вычислено для C31H34FN6 [M + H]+ 509,3, найдено 509,3.
Пример 6
Синтез 5-[3-хлор-5-(трифторметил)-2-пиридил]-2-(2,6-диэтилфенил)-3-(7-фтор-1H-индол-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридина
В суспензию 3-бром-2-(2,6-диэтилфенил)-5-[3-хлор-5-(трифторметил)-2-пиридил]-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридина (60 мг, 0,12 ммоль), 7-фтор-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индола (60 мг, 0,24 ммоль) и K2CO3 (180 мг, 1,30 ммоль) в п-диоксане (3,2 мл) и воде (0,6 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (80 мг, 0,098 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (0-100% ДХМ/гексан, затем от 0 до 40% EtOAc в гексане), затем препаративной ВЭЖХ, получая 5-[3-хлор-5-(трифторметил)-2-пиридил]-2-(2,6-диэтилфенил)-3-(7-фтор-1H-индол-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 11,31 (ушир.с, 1H), 8,36 (д, J = 1,2 Гц, 1H), 7,97 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 7,39 (м, 1H), 7,27 (т, J = 7,6 Гц, 1H), 7,11 (ушир.с, 2H), 6,64 (м, 1H), 6,52 (м, 1H), 6,45 (т, J = 3,2 Гц, 1H), 4,47 (ушир.с, 2H), 3,98 (т, J = 5,6 Гц, 2H), 3,15 (т, J = 5,6 Гц, 2H), 2,31 (ушир.с, 4H), 1,01 (ушир.с, 6H). МС: (ES) m/z вычислено для C30H27ClF4N5 [M + H]+ 568,2, найдено 568,2.
Пример 7
Синтез 5-(3,5-дихлор-2-пиридил)-2-(2,6-диэтилфенил)-3-(7-фтор-1H-индол-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридина
Стадия a. Смесь 3-бром-2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидропиразолo[4.3-c]пиридина гидрохлорида (100 мг, 0,27 ммоль), 3,5-дихлор-2-фтор-пиридина (150 мг, 0,90 ммоль), Li2CO3 (200 мг, 2,7 ммоль) и NEt3 (0,20 мл, 1,42 ммоль) в ДМСО (3 мл) перемешивали при 100°C в течение 3 часов. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, упаривали на роторном испарителе при пониженном давлении и очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 30% EtOAc в гексане), получая 3-бром-5-(3,5-дихлор-2-пиридил)-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин.
Стадия b. В суспензию 3-бром-5-(3,5-дихлор-2-пиридил)-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридина (60 мг, 0,12 ммоль), 7-фтор-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индола (63 мг, 0,24 ммоль) и K2CO3 (140 мг, 1,0 ммоль) в п-диоксане (3 мл) и воде (0,6 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (60 мг, 0,073 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% ДХМ/гексан, затем от 0 до 35% EtOAc в гексане), затем препаративной ВЭЖХ, получая 5-(3,5-дихлор-2-пиридил)-2-(2,6-диэтилфенил)-3-(7-фтор-1H-индол-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD-CDCl3) δ 11,03 (ушир.с, 1H), 8,02 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 7,68 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 7,30 (т, J = 2,6 Гц, 1H), 7,21 (т, J = 7,6 Гц, 1H), 7,06 (ушир.с, 2H), 6,59 (м, 1H), 6,47 (т, J = 8,0, 1H), 6,44 (м, 1H), 4,29 (ушир.с, 2H), 3,78 (т, J = 5,6, 2H), 3,09 (т, J = 5,6, 2H), 2,10-2,42 (2 ушир.с, 4H), 0,399 (ушир.с, 6H). МС: (ES) m/z вычислено для C29H27Cl2FN5 [M + H]+ 534,2, найдено 534,2.
Пример 8
Синтез 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(7-фтор-1H-индол-4-ил)-5-[3-фтор-5-(трифторметил)-2-пиридил]-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридина
Стадия a. Трет-бутил 3-бром-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-карбоксилат (400 мг, 0,92 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл) и добавляли HCl в диоксане (4н. раствор, 6 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Растворитель упаривали в вакууме, получая 3-бром-2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидропиразолo[4.3-c]пиридин гидрохлорид.
Стадия b. Смесь 3-бром-2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидропиразолo[4.3-c]пиридина гидрохлорида (100 мг, 0,27 ммоль), 2,3-дифтор-5-(трифторметил)пиридина (100 мг, 0,54 ммоль) и K2CO3 (150 мг, 1,08 ммоль) в CH3CN (3 мл) перемешивали при 80°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водным раствором NaHCO3 и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 30% EtOAc в гексане), получая 3-бром-2-(2,6-диэтилфенил)-5-[3-фтор-5-(трифторметил)-2-пиридил]-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин. МС: (ES) m/z вычислено для C22H22BrF4N4 [M + H]+ 497,1, найдено 497,1.
Стадия c. В суспензию 3-бром-2-(2,6-диэтилфенил)-5-[3-фтор-5-(трифторметил)-2-пиридил]-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридина (60 мг, 0,12 ммоль), 7-фтор-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индола (45 мг, 0,17 ммоль) и K2CO3 (120 мг, 0,86 ммоль) в п-диоксане (3 мл) и воде (0,6 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (120 мг, 0,15 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% ДХМ в гексане, затем от 0 до 50% EtOAc в гексане), получая 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(7-фтор-1H-индол-4-ил)-5-[3-фтор-5-(трифторметил)-2-пиридил]-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,70 (ушир.с, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,39 (дд, J = 2, 13 Гц,1H), 7,20 (м, 2H), 7,03 (д, J = 7,2 Гц, 2H), 6,67 (м, 1H), 6,52 (м, 2H), 4,64 (ушир.с, 2H), 4,07 (т, J = 5,6 Гц, 2H), 3,12 (т, J = 5,6 Гц, 2H), 2,1-2,4 (2 ушир.с, 4H), 0,98 (ушир.с, 6H). МС: (ES) m/z вычислено для C30H27F5N5 [M + H]+ 552,2, найдено 552,2.
Пример 9
Синтез 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(7-метокси-1H-индол-4-ил)-5-(5-(трифторметил) пиримидин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина
Стадия a. В суспензию 4-бром-7-метокси-1H-индола (800 мг, 3,5 ммоль), 4.4.4’.4’.5.5.5’.5’-октаметил-2,2'-би(1.3.2-диоксаборолана) (1,6 г, 6,3 ммоль) и KOAc (1,6 г, 16,3 ммоль) в п-диоксане (10 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (800 мг, 0,97 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали при 100°C в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 5 до 25% EtOAc в гексане), получая 7-метокси-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индол. МС: (ES) m/z вычислено для C15H21BNO3 [M + H]+ 274,2, найдено 274,2.
Стадия b. В суспензию трет-бутил 3-бром-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилата (300 мг, 0,72 ммоль), 7-метокси-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индола (200 мг, 0,73 ммоль) и K2CO3 (300 мг, 2,2 ммоль) в п-диоксане (6 мл) и воде (1 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (100 мг, 0,12 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 5 до 20% EtOAc в гексане), получая трет-бутил 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(7-метокси-1H-индол-4-ил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилат. МС: (ES) m/z вычислено для C30H37N4O3 [M + H]+ 501,2, найдено 501,2.
Описанный выше трет-бутил 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(7-метокси-1H-индол-4-ил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилат растворяли в дихлорметане (5 мл) и добавляли HCl в диоксане (4н. раствор, 5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции растворитель упаривали в вакууме, получая 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(7-метокси-1H-индол-4-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин гидрохлорид. МС: (ES) m/z вычислено для C25H29N4O [M + H]+ 401,2, найдено 401,2.
Стадия c. N,N-диизопропилэтиламин (0,1 мл, 0,58 ммоль) добавляли в суспензию 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(7-метокси-1H-индол-4-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина гидрохлорида (50 мг, 0,11 ммоль), 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина (50 мг, 0,27 ммоль) и Li2CO3 (20 мг, 0,27 ммоль) в ДМСО (10 мл) при перемешивании на магнитной мешалке. Полученную смесь перемешивали при 75°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом препаративной ТСХ (40% EtOAc в гексане), затем растирали в метаноле, получая 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(7-метокси-1H-индол-4-ил)-5-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,45 (с, 2H), 8,18 (дт, J = 1,0, 2,0 Гц, 2H), 7,37 (дд, J = 2,0, 13,2 Гц, 1H), 7,03-7,30 (м, 4H), 6,54 (дд, J = 0,8, 8,0 Гц, 1H), 6,37-6,49 (м, 2H), 4,65 (с, 2H), 4,07 (т, J = 5,8 Гц, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,11 (т, J = 5,8 Гц, 2H), 2,10-2,35 (ушир.м, 4H), 0,85-1,03 (ушир.м, 6H) . МС: (ES) m/z вычислено C30H30F3N6O [M + H]+ 547,2, найдено 547,2.
Пример 10
Синтез 2-(2,6-диэтилфенил)-5-(3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3-(7-метокси-1H-индол-4-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина
N,N-диизопропилэтиламин (0,1 мл, 0,58 ммоль) добавляли в суспензию 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(7-метокси-1H-индол-4-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина гидрохлорида (50 мг, 0,11 ммоль), 2,3-дифтор-5-(трифторметил)пиридина (60 мг, 0,33 ммоль) и Li2CO3 (20 мг, 0,27 ммоль) в MeCN (5 мл) при перемешивании на магнитной мешалке. Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом препаративной ТСХ (40% EtOAc в гексане), затем растирали в метаноле, получая 2-(2,6-диэтилфенил)-5-(3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3-(7-метокси-1H-индол-4-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,46 (д, J = 11,4 Гц, 2H), 7,16-7,31 (м, 4H), 7,02 (д, J = 7,7 Гц, 1H), 6,40-6,55 (м, 3H), 4,85 (с, 2H), 4,36 (т, J = 5,9 Гц, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,03 (т, J = 5,9 Гц, 2H), 2,10-2,35 (ушир.м, 4H), 0,85-1,03 (ушир.м, 6H). МС: (ES) m/z вычислено C31H30F4N5O [M + H]+ 564,2, найдено 564,2.
Пример 11
Синтез 3-(7-хлор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-5-(3-фтор-5-(трифторметил) пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина
Стадия a. трет-бутил 3-бром-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилат (1,5 г, 3,6 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и добавляли HCl в диоксане (4н. раствор, 5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции растворитель упаривали в вакууме, получая 3-бром-2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин гидрохлорид. МС: (ES) m/z вычислено для C16H21BrN3 [M + H]+ 334,1, найдено 334,1.
N,N-диизопропилэтиламин (0,2 мл, 1,15 ммоль) добавляли в суспензию 3-бром-2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина гидрохлорида (750 мг, 2,02 ммоль), 2,3-дифтор-5-(трифторметил)пиридина (800 мг, 4,37 ммоль) и K2CO3 (800 мг, 5,79 ммоль) в MeCN (10 мл) при перемешивании на магнитной мешалке. Полученную смесь перемешивали при 85°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 2 до 15% EtOAc в гексане), получая 3-бром-2-(2,6-диэтилфенил)-5-(3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. МС: (ES) m/z вычислено для C22H22BrF4N4 [M + H]+ 497,1, найдено 497,1.
Стадия b. В суспензию 3-бром-2-(2,6-диэтилфенил)-5-(3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина (50 мг, 0,1 ммоль), 7-хлор-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индола (50 мг, 0,18 ммоль) и K2CO3 (180 мг, 1,3 ммоль) в п-диоксане (6 мл) и воде (1 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (40 мг, 0,05 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 5 до 20% EtOAc в гексане), получая 3-(7-хлор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-5-(3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,46 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,04-7,43 (м, 5H), 6,97 (д, J = 7,9 Гц, 1H), 6,52-6,59 (м, 2H), 4,63 (с, 2H), 4,07 (т, J = 5,8 Гц, 2H), 3,11 (т, J = 5,8 Гц, 2H), 2,10-2,40 (м, 4H), 0,80-1,08 (м, 6H) . МС: (ES) m/z вычислено C30H27ClF4N5 [M + H]+ 568,2, найдено 568,2.
Пример 12
Синтез 2-(2,6-диэтилфенил)-5-(3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3-(5-фтор-7-метил-1H-индол-4-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина
Стадия a. Раствор винилмагнийбромида в ТГФ (1 M, 66 мл, 66 ммоль) быстро добавляли в раствор 1-бром-2-фтор-4-метил-5-нитробензола (5,0 г, 21,4 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) в атмосфере азота и интенсивно перемешивали при -60°C. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре и оставляли нагреваться до -35°C в течение 1,5 часа. Реакцию гасили насыщенным раствором NH4Cl и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 2 до 20% EtOAc в гексане), получая 4-бром-5-фтор-7-метил-1H-индол. МС: (ES) m/z вычислено для C9H8BrFN [M + H]+ 227,9, найдено 227,9.
Стадия b. В суспензию 4-бром-5-фтор-7-метил-1H-индола (1,6 г, 7,0 ммоль), 4.4.4’.4’.5.5.5’.5’-октаметил-2,2'-би(1.3.2-диоксаборолана) (3,2 г, 12,6 ммоль) и KOAc (3 г, 30,6 ммоль) в п-диоксане (10 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (800 мг, 0,97 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали при 95°C в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 5 до 30% EtOAc в гексане), получая 5-фтор-7-метил-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индол. МС: (ES) m/z вычислено для C15H20BFNO2 [M + H]+ 276,2, найдено 276,2.
Стадия c. В суспензию 3-бром-2-(2,6-диэтилфенил)-5-(3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина (80 мг, 0,16 ммоль), 5-фтор-7-метил-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индола (80 мг, 0,29 ммоль) и K2CO3 (180 мг, 1,3 ммоль) в п-диоксане (6 мл) и воде (1 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (40 мг, 0,05 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 5 до 20% EtOAc в гексане), затем методом ВЭЖХ (MeCN/H2O, с 1% ТФУК), получая 2-(2,6-диэтилфенил)-5-(3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3-(5-фтор-7-метил-1H-индол-4-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,13-8,20 (м, 2H), 7,38 (дд, J =2,0 Гц, 13,0,1H), 7,10 - 7,29 (м, 3H), 6,84-6,91 (м, 1H), 6,60 (дд, J =0,9, 10,8 Гц, 1H), 6,39 (дд, J =2,1 3,2 Гц, 1H), 4,75 (д, J = 15,7 Гц, 1H), 4,45 (д, J = 15,7 Гц, 1H), 4,02 - 4,09 (м, 2H), 3,12 (т, J = 5,8, 2H), 2,41 - 2,54 (м, 2H), 2,43 (с, 3H), 1,96-2,21 (м, 2H), 1,22 (т, J = 7,5 Гц, 3H), 0,75 (т, J = 7,5 Гц, 3H). МС: (ES) m/z вычислено C31H29F5N5 [M + H]+ 566,2, найдено 566,2.
Пример 13
Синтез 3-(7-хлор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-5-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина
Стадия a. В суспензию трет-бутил 3-бром-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилата (500 мг, 1,2 ммоль), 7-хлор-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индола (400 мг, 1,44 ммоль) и K2CO3 (500 мг, 3,6 ммоль) в п-диоксане (6 мл) и воде (1 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (200 мг, 0,24 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 5 до 35% EtOAc в гексане), получая трет-бутил 3-(7-хлор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилат. МС: (ES) m/z вычислено для C29H34ClN4O2 [M + H]+ 505,2, найдено 505,2.
Описанный выше трет-бутил 3-(7-хлор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилат растворяли в дихлорметане (5 мл) и добавляли HCl в диоксане (4н. раствор, 5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции растворитель упаривали в вакууме, получая 3-(7-хлор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин гидрохлорид. МС: (ES) m/z вычислено для C25H28FN4 [M + H]+ 403,2, найдено 403,2.
Стадия b. N,N-диизопропилэтиламин (0,2 мл, 1,15 ммоль) добавляли в суспензию 3-(7-хлор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина гидрохлорида (50 мг, 0,11 ммоль), 2-фтор-5-(трифторметил)пиридина (50 мг, 0,31 ммоль) и Li2CO3 (20 мг, 0,27 ммоль) в MeCN (5 мл) при перемешивании на магнитной мешалке. Полученную смесь перемешивали при 85°C в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом препаративной ТСХ (40% EtOAc в гексане), затем растирали в метаноле, получая 3-(7-хлор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-5-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,29 - 8,37 (м, 2H), 7,70 (ддт, J = 0,6, 2,6, 9,1 Гц, 1H), 7,46 (д, J = 3,2 Гц, 1H), 7,27 (т, J = 7,7 Гц, 1H), 7,11 (ушир., 2H), 6,84-6,93 (м, 2H), 6,51-6,55 (м, 2H), 4,65 (с, 2H), 4,19 (т, J = 5,8 Гц, 2H), 3,01 (т, J = 5,8 Гц, 2H), 2,10-2,33 (ушир.м, 4H), 0,80-1,08 (ушир.м, 6H). МС: (ES) m/z вычислено C30H28ClF3N5 [M + H]+ 550,2, найдено 550,2.
Пример 14
Синтез 3-(7-хлор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-5-(3-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина
N,N-диизопропилэтиламин (0,1 мл, 0,58 ммоль) добавляли в суспензию 3-(7-хлор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина гидрохлорида (25 мг, 0,06 ммоль), 2-хлор-3-метил-5-(трифторметил)пиридина (40 мг, 0,20 ммоль) и Li2CO3 (20 мг, 0,27 ммоль) в ДМСО (5 мл) при перемешивании на магнитной мешалке. Полученную смесь перемешивали при 155°C в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом ВЭЖХ (MeCN/H2O, с 0,1% ТФУК), получая 3-(7-хлор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-5-(3-метил-5-(трифторметил) пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,48 (с, 1H), 8,31 (дт, J = 0,9, 1,7 Гц, 1H), 7,57 (тт, J = 0,8, 1,7 Гц, 1H), 7,19-7,29 (м, 2H), 7,04 (д, J = 7,7 Гц, 2H), 6,95 (дд, J = 0,7, 7,7 Гц, 1H), 6,51-6,57 (м, 2H), 4,32 (с, 2H), 3,66 (т, J = 5,8 Гц, 2H), 3,14 (т, J = 5,8 Гц, 2H), 2,40 (с, 3H), 2,10-2,38 (ушир.м, 4H), 0,88-1,08 (ушир.м, 6H) . МС: (ES) m/z вычислено C31H30ClF3N5 [M + H]+ 564,2, найдено 564,2.
Пример 15
Синтез 3-(7-хлор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-5-(3-метил-5-(трифторметил) пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина
N,N-диизопропилэтиламин (0,1 мл, 0,58 ммоль) добавляли в суспензию 3-(7-хлор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина гидрохлорида (25 мг, 0,06 ммоль), 2-хлор-5-(трифторметокси)пиридина (30 мг, 0,15 ммоль) и Li2CO3 (20 мг, 0,27 ммоль) в ДМСО (5 мл) при перемешивании на магнитной мешалке. Полученную смесь перемешивали при 155°C в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом ВЭЖХ (MeCN/H2O, с 1% ТФУК), получая 3-(7-хлор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-5-(5-(трифторметокси)пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,49 (с, 1H), 8,09 (дд, J = 1,0, 2,9 Гц, 1H), 7,02-7,34 (м, 5H), 6,98 (дд, J = 8,0 Гц, 1H), 6,54-6,66 (м, 3H), 4,50 (с, 2H), 4,11 (т, J = 5,8 Гц, 2H), 3,05 (т, J = 5,8 Гц, 2H), 2,14-2,32 (ушир.м, 4H), 0,88-1,08 (ушир.м, 6H) . МС: (ES) m/z вычислено C30H28ClF3N5O [M + H]+ 566,2, найдено 566,2.
Пример 16
Синтез 3-(7-хлор-1H-индол-4-ил)-5-(3-хлор-5-фторпиридин-2-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина
N,N-диизопропилэтиламин (0,1 мл, 0,58 ммоль) добавляли в суспензию 3-(7-хлор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина гидрохлорида (45 мг, 0,10 ммоль), 3-хлор-2,5-дифторпиридина (60 мг, 0,40 ммоль) и K2CO3 (100 мг, 0,72 ммоль) в ДМСО (5 мл) при перемешивании на магнитной мешалке. Полученную смесь перемешивали при 120°C в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом ВЭЖХ (MeCN/H2O, с 0,1% ТФУК), получая 3-(7-хлор-1H-индол-4-ил)-5-(3-хлор-5-фторпиридин-2-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,42 (с, 1H), 8,00 (дд, J = 0,5, 2,7 Гц, 1H), 7,45 (дд, J = 2,7, 7,5 Гц, 1H), 7,19-7,30 (м, 2H), 7,03 (ушир., 2H), 6,95 (д, J = 7,9 Гц, 1H), 6,52-6,60 (м, 2H), 4,26 (с, 2H), 3,72 (т, J = 5,8 Гц, 2H), 3,15 (т, J = 5,8 Гц, 2H), 2,17-2,35 (ушир.м, 4H), 0,88-1,08 (ушир.м, 6H) . МС: (ES) m/z вычислено C29H27Cl2FN5 [M + H]+ 534,2, найдено 534,2.
Пример 17
Синтез 3-(7-хлор-1H-индол-4-ил)-5-(5-циклопропил-3-фтор-2-пиридил)-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридина
Стадия a. Смесь 5-бром-2,3-дифторпиридина (1,70 г, 8,76 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (1,10 г, 12,8 ммоль), Cs2CO3 (12,0 г, 36,9 ммоль) и комплекса Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (250 мг, 0,30 ммоль) в толуоле (22 мл) и воде (2 мл) перемешивали при 105°C в течение 1,5 часов в атмосфере азота. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом, промывали водным раствором NaHCO3 и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% ДХМ/гексан), получая 5-циклопропил-2,3-дифтор-пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,63 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 7,02 (м, 1H), 1,77 (м, 1H), 0,91 (м, 2H), 0,54 (м, 2H).
Стадия b. Смесь 3-(7-хлор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидропиразолo[4.3-c]пиридина гидрохлорида (40 мг, 0,090 ммоль), NEt3 (0,15 мл, 1,07 ммоль), 5-циклопропил-2,3-дифтор-пиридина (120 мг, 0,77 ммоль) и Li2CO3 (120 мг, 1,62 ммоль) в ДМСО (2 мл) перемешивали при 120°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водным раствором NaHCO3 и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 40% EtOAc в гексане), получая 3-(7-хлор-1H-индол-4-ил)-5-(5-циклопропил-3-фтор-2-пиридил)-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,44 (ушир.с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,07 (м, 2H), 6,89 (м, 2H), 6,78 (м, 2H), 6,42 (м, 2H), 4,26 (ушир.с, 2H), 3,69 (т, J = 5,8 Гц, 2H), 2,96 (т, J = 5,8 Гц, 2H), 2,00-2,30 (м, 4H), 1,66 (м, 1H), 0,86 (ушир.с, 6H), 0,78 (м, 2H), 0,45 (м, 2H). МС: (ES) m/z вычислено для C32H32ClFN5 [M + H]+ 540,2, найдено 540,2.
Пример 18
Синтез 2-[2-[3-(7-хлор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-ил]пиримидин-5-ил]пропан-2-ола
Стадия a. Смесь 3-(7-хлор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидропиразолo[4.3-c]пиридина гидрохлорида (75 мг, 0,17 ммоль), метил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилата (60 мг, 0,34 ммоль) и NEt3 (0,12 мл, 0,85 ммоль) в CH3CN (2 мл) перемешивали при 80°C в течение 15 минут. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали водным раствором NaHCO3 и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 60% EtOAc в гексане), получая метил 2-[3-(7-хлор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-ил]пиримидин-5-карбоксилат. МС: (ES) m/z вычислено для C30H30ClN6O2 [M + H]+ 541,2, найдено 541,2.
Стадия b. В раствор метил 2-[3-(7-хлор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-ил]пиримидин-5-карбоксилата (35 мг, 0,064 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли CH3Li (0,25 мл, 0,40 ммоль, 1,6 M в диэтиловом эфире) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 20 мин, гасили насыщенным раствором NH4Cl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водным раствором NaHCO3, сушили над Na2SO4, упаривали при пониженном давлении и очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% EtOAc в гексане), получая 2-[2-[3-(7-хлор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-ил]пиримидин-5-ил]пропан-2-ол. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,41 (ушир.с, 1H), 8,30 (м, 2H), 7,13 (м, 2H), 7,06 (т, J = 7,6 Гц, 1H), 6,88 (м, 2H), 6,80 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 6,40 (м, 2H), 4,63 (ушир.с, 2H), 4,16 (ушир.с, 2H), 2,88 (т, J = 5,8, 2H), 2,1 (м, 4H), 1,41 (м, 6H), 0,85 (ушир.с, 6H). МС: (ES) m/z вычислено для C31H34ClN6O [M + H]+ 541,2, найдено 541,2.
Пример 19
Синтез 2-[3-(7-хлор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-ил]пиримидин-5-карбоксамида
Стадия a. Смесь метил 2-[3-(7-хлор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-ил]пиримидин-5-карбоксилата (40 мг, 0,074 ммоль) (интермедиат из примера 9) и LiOH.H2O (100 мг, 2,5 ммоль) в смеси MeOH (1,2 мл), ТГФ (1,2 мл) и воды (0,6 мл) перемешивали при 45°C в течение 1 часа. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры, подкисляли 1М водным раствором HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4 и упаривали при пониженном давлении, получая 2-[3-(7-хлор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-ил]пиримидин-5-карбоновую кислоту.
Стадия b. В смесь 2-[3-(7-хлор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-ил]пиримидин-5-карбоновой кислоты (35 мг, 0,66 ммоль) и HATU (100 мг, 0,26 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли раствор аммиака в диоксане (0,5 M, 1 мл, 0,5 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин, реакцию гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, упаривали при пониженном давлении и очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% EtOAc в гексане), получая 2-[3-(7-хлор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-ил]пиримидин-5-карбоксамид. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD-CDCl3) δ 8,74 (ушир.с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,47 (м, 1H), 7,34 (д, J = 3,2 Гц, 1H), 7,21 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,02 (д, J = 6,0 Гц, 2H), 6,90 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 6,48 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 6,45 (д, J = 3,6 Гц, 1H), 4,81 (ушир.с, 2H), 4,49 (ушир.с, 4H), 4,35 (ушир.с, 2H), 2,10-2,40 (м, 4H), 0,91 (ушир.с, 6H). МС: (ES) m/z вычислено для C29H29ClN7O [M + H]+ 526,2, найдено 526,2.
Пример 20
Синтез 2-[3-(7-хлор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-ил]-5-метил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Смесь 3-(7-хлор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидропиразолo[4.3-c]пиридина гидрохлорида (25 мг, 0,056 ммоль), 2-хлор-5-метил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (60 мг, 0,34 ммоль), Li2CO3 (120 мг, 1,6 ммоль) и NEt3 (0,12 мл, 0,86 ммоль) в ДМСО (1,5 мл) перемешивали при 120°C в течение 3 часов. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и экстрагировали 10%-ным водным раствором HCl. Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, упаривали на роторном испарителе при пониженном давлении и очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая 2-[3-(7-хлор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-ил]-5-метил-пиримидин-4-карбоновую кислоту. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 11,27 (ушир.с, 1H), 8,43 (ушир.с, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,35 (т, J = 7,6 Гц, 1H), 7,18 (д, J = 3,6 Гц, 2H), 6,98 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 6,66 (д, J = 3,2 Гц, 1H), 6,60 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 4,90 (м, 2H), 4,39 (т, J = 5,6 Гц, 2H), 3,06 (т, J = 5,6 Гц, 6H), 2,38 (м, 7H), 1,06 (ушир.с, 6H). МС: (ES) m/z вычислено для C30H30ClN6O2 [M + H]+ 541,2, найдено 541,2.
Пример 21
Синтез [2-[3-(7-хлор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-ил]-5-метил-пиримидин-4-ил]метанола
Стадия a. Смесь 2-[3-(7-хлор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-ил]-5-метил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (12 мг, 0,022 ммоль) и конц.H2SO4 (0,40 мл) в MeOH (5 мл) кипятили в течение 1 часа. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры, подщелачивали насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, упаривали на роторном испарителе при пониженном давлении, получая метил 2-[3-(7-хлор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-ил]-5-метил-пиримидин-4-карбоксилат.
Стадия b. Описанный выше метил 2-[3-(7-хлор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-ил]-5-метил-пиримидин-4-карбоксилат (10 мг, 0,020 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл) и добавляли LiAlH4 в ТГФ (1 M, 0,07 мл, 0,14 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 минут. Затем реакцию гасили метанолом, разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 80% EtOAc в гексане), получая [2-[3-(7-хлор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-ил]-5-метил-пиримидин-4-ил]метанол. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,38 (ушир.с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,33 (ушир.с, 1H), 7,07 (т, J = 7,6 Гц, 1H), 6,90 (ушир.с, 2H), 6,81 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 6,44 (ушир.с, 1H), 6,40 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 4,68 (ушир.с, 2H), 4,42 (д, J = 4,2 Гц, 2H), 4,20 (т, J = 4,4 Гц, 1H), 4,15 (с, 2H), 2,89 (т, J = 5,6 Гц, 2H), 2,00-2,30 (2 ушир.с, 4H), 1,87 (с, 3H), 0,85 (6H). МС: (ES) m/z вычислено для C30H32ClN6O [M + H]+ 527,2, найдено 527,2.
Пример 22
Синтез 3-(7-хлор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-N-фенил-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксамида
N,N-диизопропилэтиламин (0,1 мл, 0,58 ммоль) добавляли в суспензию 3-(7-хлор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина гидрохлорида (45 мг, 0,10 ммоль) и фенилизоцианата (0,1 мл, 0,92 ммоль) в ТГФ (5 мл) при перемешивании на магнитной мешалке. Полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 1 часа и гасили метанолом. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водным раствором NaHCO3, насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом препаративной ТСХ (40% EtOAc в гексане), затем методом ВЭЖХ (MeCN/H2O, с 1% ТФУК), получая 3-(7-хлор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-N-фенил-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксамид. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,52 (с, 1H), 7,21-7,40 (м, 5H), 6,98-7,10 (м, 4H), 6,50-6,61 (м, 2H), 6,35 (с, 1H), 4,50 (с, 2H), 3,98 (т, J = 5,9 Гц, 2H), 3,05 (т, J = 5,9 Гц, 2H), 2,17-2,35 (ушир.м, 4H), 0,88-1,08 (ушир.м, 6H) . МС: (ES) m/z вычислено C31H31ClN5O [M + H]+ 524,2, найдено 524,2.
Пример 23
Синтез (4-(2-(2,6-диэтилфенил)-5-(3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-3-ил)-1H-индол-7-ил)метанола
Стадия a. В суспензию метил 4-бром-1H-индол-7-карбоксилата (300 мг, 1,18 ммоль), 4.4.4’.4’.5.5.5’.5’-октаметил-2,2'-би(1.3.2-диоксаборолана) (330 мг, 1,30 ммоль) и KOAc (290 мг, 2,96 ммоль) в п-диоксане (8 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (100 мг, 0,12 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 5 до 30% EtOAc в гексане), получая метил 4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индол-7-карбоксилат. МС: (ES) m/z вычислено для C16H21BNO4 [M + H]+ 302,2, найдено 302,2.
Стадия b. В суспензию 3-бром-2-(2,6-диэтилфенил)-5-(3-фтор-5-(трифторметил) пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина (100 мг, 0,20 ммоль), метил 4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индол-7-карбоксилата (100 мг, 0,33 ммоль) и K2CO3 (180 мг, 1,3 ммоль) в п-диоксане (6 мл) и воде (1 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (50 мг, 0,06 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 5 до 35% EtOAc в гексане), получая метил 4-(2-(2,6-диэтилфенил)-5-(3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-3-ил)-1H-индол-7-карбоксилат. МС: (ES) m/z вычислено C32H30F4N5O2 [M + H]+ 592,2, найдено 592,2.
Стадия c. В раствор метил 4-(2-(2,6-диэтилфенил)-5-(3-фтор-5-(трифторметил) пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-3-ил)-1H-индол-7-карбоксилата (25 мг, 0,04 ммоль) в безводном ТГФ (6 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли раствор LiAlH4 в ТГФ (2M, 0,3 мл, 0,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и затем гасили метанолом. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водным раствором NaHCO3, насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом ВЭЖХ (MeCN/H2O, с 0,1% ТФУК), получая (4-(2-(2,6-диэтилфенил)-5-(3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-3-ил)-1H-индол-7-ил)метанол. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,20 (дт, J = 1,0, 1,9 Гц, 1H), 7,63 (дд, J = 2,1, 13,5 Гц, 1H), 7,38 (д, J = 3,2 Гц, 1H), 7,24 (т, J = 7,7 Гц, 1H), 7,08 (с, 2H), 6,89 (д, J = 7,4 Гц, 1H), 6,57 (д, J = 7,4 Гц, 1H), 6,45 (дд, J = 0,6, 3,2 Гц, 1H), 4,83-4,89 (м, 4H), 4,63 (с, 2H), 4,11 (т, J = 5,7 Гц, 2H), 3,06 (т, J = 5,7 Гц, 2H), 2,11-2,46 (м, 4H), 0,85-1,08 (м, 6H). МС: (ES) m/z вычислено C31H30F4N5O [M + H]+ 564,2, найдено 564,2.
Пример 24
Синтез 4-(2-(2,6-диэтилфенил)-5-(3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-3-ил)-1H-индол-7-карбоксамида
Стадия a. В раствор метил 4-(2-(2,6-диэтилфенил)-5-(3-фтор-5-(трифторметил) пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-3-ил)-1H-индол-7-карбоксилата (25 мг, 0,04 ммоль) в MeOH (5 мл) и воде (1 мл) добавляли LiOH моногидрат (100 мг, 2,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов и гасили 1н. раствором HCl. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая 4-(2-(2,6-диэтилфенил)-5-(3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-3-ил)-1H-индол-7-карбоновую кислоту. МС: (ES) m/z вычислено C31H28F4N5O2 [M + H]+ 578,2, найдено 578,2.
Стадия b. В раствор описанной выше 4-(2-(2,6-диэтилфенил)-5-(3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-3-ил)-1H-индол-7-карбоновой кислоты в ДМФА (5 мл) добавляли HATU (50 мг, 0,13 ммоль), DIEA (0,2 мл, 1,15 ммоль) и затем раствор аммиака в диоксане (0,5 M, 1 мл, 0,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом ВЭЖХ (MeCN/H2O, с 1% ТФУК), получая 4-(2-(2,6-диэтилфенил)-5-(3-фтор-5-(трифторметил) пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-3-ил)-1H-индол-7-карбоксамид. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,21 (д, J = 2,1 Гц, 1H), 7,64 (дд, J = 2,0, 13,5 Гц, 1H), 7,49 (д, J = 3,2 Гц, 1H), 7,40 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,26 (т, J = 7,7 Гц, 1H), 7,11 (ушир., 2H), 6,62 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 6,53 (д, J = 3,2 Гц, 1H), 4,67 (с, 2H), 4,13 (т, J = 5,8 Гц, 2H), 3,25 - 3,34 (ушир.с, 3H) 3,07 (т, J = 5,8 Гц, 2H), 2,11-2,44 (м, 4H), 0,87-1,08 (м, 6H). МС: (ES) m/z вычислено C31H29F4N6O [M + H]+ 577,2, найдено 577,2.
Пример 25
Синтез 4-(2-(2,6-диэтилфенил)-5-(3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-3-ил)-1H-индол-7-карбоксамида
Стадия a. В раствор метил 4-(2-(2,6-диэтилфенил)-5-(3-фтор-5-(трифторметил) пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-3-ил)-1H-индол-7-карбоксилата (25 мг, 0,04 ммоль) в ТГФ (5 мл) при охлаждении на ледяной бане добавляли раствор метиллития в ТГФ (3 M, 0,2 мл, 0,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут и гасили метанолом. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом препаративной ТСХ (45% EtOAc в гексане), затем методом ВЭЖХ (MeCN/H2O, с 1% ТФУК), получая 4-(2-(2,6-диэтилфенил)-5-(3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-3-ил)-1H-индол-7-карбоксамид. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,54 (с, 1H), 8,18 (дт, J = 1,0, 2,1 Гц, 1H), 7,38 (дд, J = 2,0, 13,2 Гц, 1H), 7,03-7,39 (м, 5H), 6,75 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 6,46-6,55 (м, 2H), 4,65 (ушир.с, 2H), 4,07 (т, J = 5,8 Гц, 2H), 3,11 (т, J = 5,8 Гц, 2H), 2,14-2,32 (ушир.м, 4H), 1,67 (с, 6H), 1,57 (ушир.с, 1H), 0,88 - 1,28 (ушир.м, 6H). МС: (ES) m/z вычислено C33H34F4N5O [M + H]+ 592,2, найдено 592,2.
Пример 26
Синтез 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(6-фтор-7-метокси-1H-индол-4-ил)-5-[5-(трифторметил) пиримидин-2-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридина
Стадия a. Раствор винилмагнийбромида в ТГФ (1 M, 70 мл, 70 ммоль) добавляли в раствор 4-бром-2-фтор-6-нитроанизола (5,0 г, 20 ммоль) в безводном ТГФ (70 мл) в атмосфере азота при -50°C. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре и оставляли нагреваться до -30°C в течение 1,5 часа. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% EtOAc в гексане), получая 4-бром-6-фтор-7-метокси-1H-индол. МС: (ES) m/z вычислено для C9H8BrFNO [M + H]+ 243,9, найдено 243,9.
Стадия b. В суспензию 4-бром-6-фтор-7-метокси-1H-индола (900 мг, 3,68 ммоль), 4.4.4’.4’.5.5.5’.5’-октаметил-2,2'-би(1.3.2-диоксаборолана) (1,21 г, 4,8 ммоль) и KOAc (1,08 г, 11 ммоль) в диоксане (16 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (400 мг, 0,49 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали при 100°C в течение 2 часов. Смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% EtOAc в гексане), получая 6-фтор-7-метокси-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индол. МС: (ES) m/z вычислено для C15H20BFNO3 [M + H]+ 292,1, найдено 292,1.
Стадия c. В суспензию трет-бутил 3-бром-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилата (380 мг, 0,87 ммоль), 6-фтор-7-метокси-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индола (230 мг, 0,79 ммоль) и K2CO3 (445 мг, 3,22 ммоль) в п-диоксане (8 мл) и воде (1,2 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (150 мг, 0,18 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 2,5 часов. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали водным раствором NaHCO3 и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 70% EtOAc в гексане), получая трет-бутил 3-(6-фтор-7-метокси-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилат. МС: (ES) m/z вычислено для C30H36FN4O3 [M + H]+ 519,2, найдено 519,2.
Описанный выше трет-бутил 3-(6-фтор-7-метокси-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилат (290 мг, 0,56 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл) и добавляли HCl в диоксане (4н. раствор, 5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции растворитель упаривали в вакууме, получая 3-(6-фтор-7-метокси-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин гидрохлорид. МС: (ES) m/z вычислено для C25H28FN4O [M + H]+ 419,2, найдено 419,2.
Стадия d. Триэтиламин (0,42 мл, 3 ммоль) добавляли в суспензию 3-(6-фтор-7-метокси-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина гидрохлорида (350 мг, 0,77 ммоль) и 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина (183 мг, 1,0 ммоль) в MeCN (8 мл). Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 45 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водным раствором NaHCO3 и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 60% EtOAc в гексане), получая 3-(6-фтор-7-метокси-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-5-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,47 (2 ушир.с, 3H), 7,20-7,27 (м, 2H), 7,05 (д, J = 7,6 Гц, 2H), 6,61 (с, 1H), 6,40-6,50 (м, 2H), 4,83 (ушир.с, 2H), 4,36 (т, J = 5,8 Гц, 2H), 4,06 (д, J = 2,4 Гц, 2H), 3,03 (т, J = 5,8 Гц, 2H), 2,26 (м, 4H), 1,00 (м, 6H). МС: (ES) m/z вычислено для C30H29F4N6O [M + H]+ 565,2, найдено 565,2.
Пример 27
Синтез [4-[2-(2,6-диэтилфенил)-5-[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-3-ил]-5-фтор-1H-индол-7-ил]метанола
Стадия a. Раствор винилмагнийбромида в ТГФ (1 M, 341 мл, 341 ммоль) добавляли в раствор 4-бром-5-фтор-2-нитробензойной кислоты (15,0 г, 56,8 ммоль) в безводном ТГФ (200 мл) в атмосфере азота при -50°C. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре и оставляли нагреваться до -40°C в течение 1,5 часа. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь подкисляли 1н. водным раствором HCl, разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая в остатке сырой продукт.
Описанный выше сырой остаток перемешивали в смеси H2SO4 (25 мл) и MeOH (250 мл) при кипячении в течение 5 часов. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли этилацетатом и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой отделяли, сушили Na2SO4, упаривали при пониженном давлении и очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 50% EtOAc в гексане), получая метил 4-бром-5-фтор-1H-индол-7-карбоксилат. МС: (ES) m/z вычислено для C10H8BrFNO2 [M + H]+ 271,9, найдено 271,9.
Стадия b. В суспензию метил 4-бром-5-фтор-1H-индол-7-карбоксилата (0,900 г, 3,3 ммоль), 4.4.4’.4’.5.5.5’.5’-октаметил-2,2'-би(1.3.2-диоксаборолана) (1,51 г, 5,94 ммоль) и KOAc (1,62 г, 16,5 ммоль) в ДМСО (19 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (400 мг, 0,49 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали при 115°C в течение 1,5 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% CH2Cl2/гексан), получая метил 5-фтор-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индол-7-карбоксилат. МС: (ES) m/z вычислено для C16H20BFNO4 [M + H]+ 320,1, найдено 320,1.
Стадия c. В суспензию трет-бутил 3-бром-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилата (1,00 г, 2,31 ммоль), метил 5-фтор-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индол-7-карбоксилата (740 мг, 2,31 ммоль) и K2CO3 (1,28 г, 9,24 ммоль) в п-диоксане (14 мл) и воде (2,5 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (400 мг, 0,49 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водным раствором NaHCO3 и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 70% EtOAc в гексане), получая трет-бутил 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(5-фтор-7-метоксикарбонил-1H-индол-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-карбоксилат. МС: (ES) m/z вычислено для C31H36FN4O4 [M + H]+ 547,2, найдено 547,2.
Стадия d. Описанный выше трет-бутил 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(5-фтор-7-метоксикарбонил-1H-индол-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-карбоксилат (1,00 г, 1,83 ммоль) растворяли в ТГФ (35 мл) и добавляли раствор LiAlH4 в диэтиловом эфире (1 M, 2,7 мл) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 40 минут. Затем реакцию гасили водой, разбавляли смесью изопропиловый спирт / CHCl3 (1 : 3), промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 90% EtOAc в гексане), получая трет-бутил 2-(2,6-диэтилфенил)-3-[5-фтор-7-(гидроксиметил)-1H-индол-4-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-карбоксилат. МС: (ES) m/z вычислено для C30H36FN4O3 [M + H]+ 519,2, найдено 519,2.
Описанный выше трет-бутил 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(5-фтор-7-(гидроксиметил)-1H-индол-4-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-карбоксилат (650 мг, 1,25 ммоль) растворяли в дихлорметане (13 мл) и добавляли HCl в диоксане (4н. раствор, 35 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. После окончания реакции, растворитель упаривали в вакууме, получая [4-[2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидропиразолo[4.3-c]пиридин-3-ил]-5-фтор-1H-индол-7-ил]метанол гидрохлорид. МС: (ES) m/z вычислено для C25H28FN4O [M + H]+ 419,2, найдено 419,2.
Стадия e. Триэтиламин (1,50 мл, 10,7 ммоль) добавляли в суспензию [4-[2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидропиразолo[4.3-c]пиридин-3-ил]-5-фтор-1H-индол-7-ил]метанола гидрохлорида (600 мг, 1,32 ммоль) и 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина (350 мг, 1,9 ммоль) в MeCN (70 мл). Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водным раствором NaHCO3 и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 90% EtOAc в гексане), получая [4-[2-(2,6-диэтилфенил)-5-[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-3-ил]-5-фтор-1H-индол-7-ил]метанол. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,05 (ушир.с, 1H), 8,47 (ушир.с, 2 H), 7,27 (м, 1H), 7,16 (м, 2H), 6,86 (д, J = 7,26 Гц, 1H), 6,56 (д, J = 10,0 Гц, 1H), 6,37 (т, J = 2,6 Гц, 1H), 4,88 (м, 3H), 4,68 (д, J = 16,4 Гц, 1H), 4,43 (м, 1H), 4,29 (м, 1H), 3,04 (т, J = 6,0 Гц, 2H), 2,38-2,58 (м, 3H), 2,17 (секстет, J = 7,3 Гц, 1H), 1,94 (секстет, J = 7,3 Гц, 1H), 1,21 (т, J = 7,4 Гц, 3H), 0,75 (т, J = 7,4 Гц, 3H). МС: (ES) m/z вычислено для C30H29F4N6O [M + H]+ 565,2, найдено 565,2.
Пример 28
Синтез [4-[5-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-3-ил]-5-фтор-1H-индол-7-ил]метанола
Смесь [4-[2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидропиразолo[4.3-c]пиридин-3-ил]-5-фтор-1H-индол-7-ил]метанола гидрохлорида (35 мг, 0,077 ммоль) (интермедиат из примера 2), NEt3 (0,12 мл, 0,86 ммоль), 2-хлор-5-циклопропил-пиримидина (40 мг, 0,025 ммоль) и Li2CO3 (120 мг, 1,62 ммоль) в ДМСО (1,5 мл) перемешивали при 120°C в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водным раствором NaHCO3 и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 85% EtOAc в гексане), получая [4-[5-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-3-ил]-5-фтор-1H-индол-7-ил]метанол . 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,96 (ушир.с, 1H), 8,10 (с, 2 H), 7,22 (т, J = 2,8 Гц, 1H), 7,14 (м, 2H), 6,86 (дд, J = 1,2, 7,2 Гц, 1H), 6,49 (д, J = 10,0 Гц, 1H), 6,37 (т, J = 2,6, 1H), 4,68-4,76 (м, 2H), 4,58-4,70 (м, 2H), 4,44 (м, 1H), 4,12 (квинтет, J = 6,4 Гц, 1H), 3,10 (ушир.с, 1H), 3,02 (д, J = 5,8 Гц, 2H), 2,51 (секстет, J = 7,5 Гц, 1H), 2,44 (секстет, J = 7,6 Гц, 1H), 2,08 (м, 1H), 1,95 (секстет, J = 7,5 Гц, 1H), 1,68 (м, 1H), 1,21 (т, J = 7,6 Гц, 3H), 0,87 (м, 2H), 0,76 (т, J = 7,5 Гц, 3H), 0,55 (м, 2H). МС: (ES) m/z вычислено для C32H34FN6O [M + H]+ 537,2, найдено 537,2.
Пример 29
Синтез [4-[2-(2,6-диэтилфенил)-5-[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-3-ил]-6-фтор-1H-индол-7-ил]метанола
Стадия a. Смесь 4-бром-2-фтор-6-нитротолуола (5,50 г, 23,5 ммоль), KMnO4 (40 г, 253 ммоль) в пиридине (100 мл) и воде (75 мл) перемешивали при 100°C в течение 5 часов. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли метанолом и фильтровали через целит. Фильтрат подкисляли 1М водным раствором HCl. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, упаривали при пониженном давлении и очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% EtOAc в ДХМ), получая 4-бром-2-фтор-6-нитро-бензойную кислоту. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,89 (ушир.с, 1H), 8,14 (т, J = 1,6 Гц, 1H), 7,70 (дд, J = 1,6, 8,0 Гц, 1H).
Стадия b. Раствор винилмагнийбромида в ТГФ (1 M, 32,4 мл, 32,4 ммоль) добавляли в раствор 4-бром-2-фтор-6-нитро-бензойной кислоты (1,43 г, 5,4 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл) в атмосфере азота при -40°C. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре и оставляли нагреваться до -30°C в течение 1 часа. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь подкисляли 1н. водным раствором HCl, разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая в остатке сырую кислоту.
Описанную выше сырую кислоту перемешивали в смеси конц.H2SO4 (5 мл) и MeOH (100 мл) при кипячении в течение 6 часов. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли этилацетатом и подщелачивали насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4, упаривали при пониженном давлении и очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% ДХМ/гексан), получая метил 4-бром-6-фтор-1H-индол-7-карбоксилат. МС: (ES) m/z вычислено для C10H8BrFNO2 [M + H]+ 271,9, найдено 271,9.
Стадия c. В суспензию метил 4-бром-6-фтор-1H-индол-7-карбоксилата (380 мг, 1,4 ммоль), 4.4.4’.4’.5.5.5’.5’-октаметил-2,2'-би(1.3.2-диоксаборолана) (461 мг, 1,8 ммоль) и KOAc (412 мг, 4,2 ммоль) в диоксане (9 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (160 мг, 0,20 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали при 115°C в течение 1,5 часа. Смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% CH2Cl2/гексан, затем от 0 до 20% EtOAc в ДХМ), получая метил 6-фтор-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индол-7-карбоксилат. МС: (ES) m/z вычислено для C16H20BFNO4 [M + H]+ 320,1, найдено 320,1.
Стадия d. В суспензию трет-бутил 3-бром-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилата (295 мг, 0,68 ммоль), метил 6-фтор-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индол-7-карбоксилата (220 мг, 0,68 ммоль), K2CO3 (400 мг, 2,9 ммоль) в п-диоксане (7 мл) и воде (1,4 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (160 мг, 0,20 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водным раствором NaHCO3 и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 50% EtOAc в гексане), получая трет-бутил 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(6-фтор-7-метоксикарбонил-1H-индол-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-карбоксилат. МС: (ES) m/z вычислено для C31H36FN4O4 [M + H]+ 547,2, найдено 547,2.
Стадия e. Описанный выше трет-бутил 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(6-фтор-7-метоксикарбонил-1H-индол-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-карбоксилат (300 мг, 0,54 ммоль) растворяли в ТГФ (4 мл) и добавляли LiAlH4 в диэтиловом эфире (2 M, 0,548 мл, 1,1 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут. Затем реакцию гасили метанолом и разбавляли этилацетатом и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, упаривали при пониженном давлении и очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% EtOAc в гексане), получая трет-бутил 2-(2,6-диэтилфенил)-3-[6-фтор-7-(гидроксиметил)-1H-индол-4-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-карбоксилат. МС: (ES) m/z вычислено для C30H36FN4O3 [M + H]+ 519,2, найдено 519,2. Описанный выше трет-бутил 2-(2,6-диэтилфенил)-3-[6-фтор-7-(гидроксиметил)-1H-индол-4-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-карбоксилат (195 мг, 0,37 ммоль) растворяли в дихлорметане (1,3 мл) и добавляли HCl в диоксане (4н. раствор, 5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Растворитель упаривали в вакууме, получая [4-[2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидропиразолo[4.3-c]пиридин-3-ил]-6-фтор-1H-индол-7-ил]метанол гидрохлорид. МС: (ES) m/z вычислено для C25H28FN4O [M + H]+ 419,2, найдено 419,2.
Стадия f. Триэтиламин (0,12 мл, 0,85 ммоль) добавляли в суспензию [4-[2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидропиразолo[4.3-c]пиридин-3-ил]-6-фтор-1H-индол-7-ил]метанола гидрохлорида (25 мг, 0,055 ммоль) и 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина (60 мг, 0,32 ммоль) в MeCN (1,5 мл). Полученную смесь перемешивали при 85°C в течение 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водным раствором NaHCO3 и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 85% EtOAc в гексане), получая [4-[2-(2,6-диэтилфенил)-6-[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-3-ил]-5-фтор-1H-индол-7-ил]метанол. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,17 (ушир.с, 1H), 8,48 (ушир.с, 2 H), 7,27 (м, 1H), 7,22 (т, J = 7,6 Гц, 1H), 7,04 (д, J = 7,6 Гц, 2H), 6,44 (т, J = 2,6 Гц, 1H), 6,37 (д, J = 11,6 Гц, 1H), 5,05 (д, J = 5,6 Гц, 2H), 4,84 (ушир.с, 2H), 4,36 (ушир.с, 2H), 3,03 (т, J = 5,8 Гц, 2H), 2,10-2,40 (м, 4H), 2,15 (т, J = 5,4 Гц, 1H), 1,01 (м, 6H). МС: (ES) m/z вычислено для C30H29F4N6O [M + H]+ 565,2, найдено 565,2.
Пример 30
Синтез 2-[2-[2-(2,6-диэтилфенил)-3-[6-фтор-7-(гидроксиметил)-1H-индол-4-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-ил]пиримидин-5-ил]пропан-2-ола
Стадия a. Смесь [4-[2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидропиразолo[4.3-c]пиридин-3-ил]-6-фтор-1H-индол-7-ил]метанола гидрохлорида (38 мг, 0,083 ммоль) (интермедиат из примера 10), метил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилата (70 мг, 0,40 ммоль) и NEt3 (0,12 мл, 0,85 ммоль) в CH3CN (2 мл) перемешивали при 80°C в течение 20 минут. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали водным раствором NaHCO3 и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 80% EtOAc в гексане), получая метил 2-[2-(2,6-диэтилфенил)-3-[6-фтор-7-(гидроксиметил)-1H-индол-4-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-ил]пиримидин-5-карбоксилат. МС: (ES) m/z вычислено для C31H32FN6O3 [M + H]+ 555,2, найдено 555,2.
Стадия b. В раствор метил 2-[2-(2,6-диэтилфенил)-3-[6-фтор-7-(гидроксиметил)-1H-индол-4-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-ил]пиримидин-5-карбоксилата (38 мг, 0,068 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли CH3Li (0,35 мл, 0,56 ммоль, 1,6 M в диэтиловом эфире) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 20 мин, гасили насыщенным раствором NH4Cl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водным раствором NaHCO3, сушили над Na2SO4, упаривали при пониженном давлении и очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% EtOAc в гексане), получая 2-[2-[2-(2,6-диэтилфенил)-3-[6-фтор-7-(гидроксиметил)-1H-индол-4-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-ил]пиримидин-5-ил]пропан-2-ол. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,91 (ушир.с, 1H), 8,20 (ушир.с, 2H), 6,95-7,10 (м, 2H), 6,80 (ушир.с, 2H), 6,23 (ушир.с, 1H), 6,14 (д, J = 11,2 Гц, 1H), 4,67 (с, 2H), 4,54 (с, 2H), 4,09 (ушир.с, 1H), 3,91 (м, 1H), 2,80 (ушир.с, 2H), 2,71 (ушир.с, 1H), 1,90-2,20 (ушир.м, 4H), 1,83 (ушир.с, 6H), 1,61 (ушир.с, 6H). МС: (ES) m/z вычислено для C32H36FN6O2 [M + H]+ 555,3, найдено 555,3.
Пример 31
Синтез 3-(7-хлор-6-фтор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-5-[5-(трифторметил) пиримидин-2-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридина
Стадия a. Трет-бутил нитрит (5,03 мл, 42,4 ммоль) добавляли по каплям в раствор 4-бром-2-фтор-6-нитроанилина (5,00 г, 21,2 ммоль) и CuCl2 (8,55 г, 63,6 ммоль) в CH3CN (100 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и гасили водой. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 30% EtOAc в гексане), получая 5-бром-2-хлор-1-фтор-3-нитро-бензол.
Стадия b. Раствор винилмагнийбромида в ТГФ (1 M, 56 мл, 56 ммоль) добавляли в раствор 5-бром-2-хлор-1-фтор-3-нитро-бензола (4,10 г, 16 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) в атмосфере азота при -40°C. Реакционную смесь оставляли нагреваться до -30°C в течение 1 часа. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 часа. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% ДХМ/гексан), получая 4-бром-7-хлор-6-фтор-1H-индол. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,29 (т, J = 2,8 Гц, 1H), 7,20 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 6,60 (т, J = 2,6 Гц, 1H).
Стадия c. В суспензию 4-бром-7-хлор-6-фтор-1H-индола (800 мг, 3,2 ммоль), 4.4.4’.4’.5.5.5’.5’-октаметил-2,2'-би(1.3.2-диоксаборолана) (981 мг, 3,86 ммоль) и KOAc (942 мг, 9,6 ммоль) в диоксане (15 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (300 мг, 0,37 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% ДХМ/гексан), получая 7-хлор-6-фтор-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индол. МС: (ES) m/z вычислено для C14H17BClFNO2 [M + H]+ 296,1, найдено 296,1.
Стадия d. В суспензию трет-бутил 3-бром-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилата (293 мг, 0,67 ммоль), 7-хлор-6-фтор-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индола (200 мг, 0,67 ммоль) и K2CO3 (370 мг, 2,67 ммоль) в п-диоксане (6 мл) и воде (0,7 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (150 мг, 0,18 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 1,5 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали водным раствором NaHCO3 и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 50% EtOAc в гексане), получая трет-бутил 3-(7-хлор-6-фтор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-карбоксилат. МС: (ES) m/z вычислено для C29H33ClFN4O2 [M + H]+ 523,2, найдено 523,2.
Описанный выше трет-бутил 3-(7-хлор-6-фтор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-карбоксилат (226 мг, 0,56 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл) и добавляли HCl в диоксане (4н. раствор, 7 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель упаривали в вакууме, получая 3-(7-хлор-6-фтор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидропиразолo[4.3-c]пиридин гидрохлорид. МС: (ES) m/z вычислено для C24H25ClFN4 [M + H]+ 423,2, найдено 423,2.
[0001] Стадия e. Триэтиламин (0,49 мл, 3,48 ммоль) добавляли в суспензию 3-(7-хлор-6-фтор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидропиразолo[4.3-c]пиридина гидрохлорида (400 мг, 0,87 ммоль) и 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина (192 мг, 1,05 ммоль) в MeCN (9 мл). Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водным раствором NaHCO3 и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 45% EtOAc в гексане), получая 3-(7-хлор-6-фтор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-5-[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,54 (ушир.с, 1H), 8,49 (ушир.с, 2H), 7,30 (д, J = 2,8 Гц, 1H), 7,26 (д, J = 7,0 Гц, 1H), 7,06 (д, J = 7,2 Гц, 2H), 6,50 (м, 2H), 4,84 (ушир.с, 2H), 4,36 (т, J = 5,6 Гц, 2H), 3,04 (т, J = 5,6 Гц, 2H), 2,25 (м, 4H), 1,01 (ушир.с, 6H). МС: (ES) m/z вычислено для C29H26ClF4N6 [M + H]+ 569,2, найдено 569,2.
Пример 32
Синтез 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(5-фтор-7-метокси-1H-индол-4-ил)-5-[3-фтор-5-(трифторметил)-2-пиридил]-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридина
Стадия a. Смесь 4-бром-5-фтор-2-нитрофенола (4,70 г, 19,9 ммоль), CH3I (3,72 мл, 59,7 ммоль) и K2CO3 (8,25 г, 59,7 ммоль) в ДМФА (60 мл) перемешивали при 45°C в течение 45 минут. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли эфиром, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% CH2Cl2/гексан), получая 1-бром-2-фтор-4-метокси-5-нитро-бензол. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,16 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 6,88 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 3,96 (с, 3H).
Стадия b. Раствор винилмагнийбромида в ТГФ (1 M, 60 мл, 60 ммоль) добавляли в раствор 1-бром-2-фтор-4-метокси-5-нитро-бензола (4,55 г, 18,2 ммоль) в безводном ТГФ (180 мл) в атмосфере азота при -50°C. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре и оставляли нагреваться до -30°C в течение 3 часов. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 часа. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% ДХМ в гексане), получая 4-бром-5-фтор-7-метокси-1H-индол. МС: (ES) m/z вычислено для C9H8BrFNO [M + H]+ 243,9, найдено 243,9.
Стадия c. В суспензию 4-бром-5-фтор-7-метокси-1H-индола (0,200 г, 0,82 ммоль), 4.4.4’.4’.5.5.5’.5’-октаметил-2,2'-би(1.3.2-диоксаборолана) (0,271 г, 1,06 ммоль) и KOAc (0,241 г, 2,46 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (0,130 г, 0,16 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали при 100°C в течение 10 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% ДХМ в гексане), получая 5-фтор-7-метокси-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индол. МС: (ES) m/z вычислено для C15H20BFNO3 [M + H]+ 292,1, найдено 292,1.
Стадия d. В суспензию трет-бутил 3-бром-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилата (0,060 г, 0,137 ммоль), 5-фтор-7-метокси-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индола (0,040 г, 0,137 ммоль), K2CO3 (0,076 г, 0,50 ммоль) в п-диоксане (2 мл) и воде (0,3 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (0,070 г, 0,086 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали водным раствором NaHCO3 и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% EtOAc в гексане), получая трет-бутил 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(5-фтор-7-метокси-1H-индол-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-карбоксилат. МС: (ES) m/z вычислено для C30H36FN4O3 [M + H]+ 519,2, найдено 519,2. Описанный выше трет-бутил 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(5-фтор-7-метокси-1H-индол-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-карбоксилат (0,019 г, 0,036 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) и добавляли HCl в диоксане (4н. раствор, 2 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель упаривали в вакууме, получая 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(5-фтор-7-метокси-1H-индол-4-ил)-4.5.6.7-тетрагидропиразолo[4.3-c]пиридин гидрохлорид. МС: (ES) m/z вычислено для C25H28FN4O[M + H]+ 419,2, найдено 419,2.
Стадия e. Триэтиламин (0,12 мл, 0,86 ммоль) добавляли в суспензию 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(5-фтор-7-метокси-1H-индол-4-ил)-4.5.6.7-тетрагидропиразолo[4.3-c]пиридина гидрохлорида (0,019 г, 0,034 ммоль) и 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина (0,030 г, 0,16 ммоль) в MeCN (1,5 мл). Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 0,5 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водным раствором NaHCO3 и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 50% EtOAc в гексане), получая 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(5-фтор-7-метокси-1H-индол-4-ил)-5-[3-фтор-5-(трифторметил)-2-пиридил]-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,46 (2 ушир.s, 3H), 7,12-7,22 (м, 3H), 6,89 (д, J = 6,0 Гц, 1H), 6,33 (т, J = 2,8 Гц, 1H), 6,28 (д, J = 11,6 Гц, 1H), 4,90 (д, J = 16 Гц, 1H), 4,70 (д, J = 16 Гц, 1H), 4,43 (квинтет, J = 6,2 Гц, 1H), 4,29 (квинтет, J = 6,3 Гц, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,04 (т, J = 6,0 Гц, 2H), 2,51 (секстет, J = 7,4 Гц, 1H), 2,43 (секстет, J = 7,6 Гц, 1H), 2,17 (секстет, J = 7,5 Гц, 1H), 1,97 (секстет, J = 7,5 Гц, 1H), 1,21 (т, J = 7,6 Гц, 3H), 0,75 (т, J = 7,6 Гц, 3H). МС: (ES) m/z вычислено для C30H29ClF4N6O [M + H]+ 565,2, найдено 565,2.
Пример 33
Синтез 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(5-фтор-7-метокси-1H-индол-4-ил)-5-[3-фтор-5-(трифторметил)-2-пиридил]-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридина
Триэтиламин (0,12 мл, 0,86 ммоль) добавляли в суспензию 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(5-фтор-7-метокси-1H-индол-4-ил)-4.5.6.7-тетрагидропиразолo[4.3-c]пиридина гидрохлорида (13 мг, 0,023 ммоль) и 2,3-дифтор-5-(трифторметил)пиридина (50 мг, 0,29 ммоль) в MeCN (1,5 мл). Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 0,5 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водным раствором NaHCO3 и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 45% EtOAc в гексане), получая 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(5-фтор-7-метокси-1H-индол-4-ил)-5-[3-фтор-5-(трифторметил)-2-пиридил]-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,44 (ушир.с, 1H), 8,17 (д, J = 0,8 Гц, 1H), 7,38 (дд, J = 13,2 Гц, 1,6, 1H), 7,12-7,22 (м, 3H), 6,88 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 6,34 (т, J = 2,6 Гц, 1H), 6,27 (д, J = 11,6 Гц, 1H), 4,73 (д, J = 16 Гц, 1H), 4,46 (д, J = 16 Гц, 1H), 4,06 (м, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,11 (т, J = 5,6 Гц, 2H), 2,52 (секстет, J = 7,6 Гц, 1H), 2,43 (секстет, J = 7,5 Гц, 1H), 2,17 (секстет, J = 7,6 Гц, 1H), 1,96 (секстет, J = 7,5 Гц, 1H), 1,24 (т, J = 7,6 Гц, 3H), 0,75 (т, J = 7,6 Гц, 3H). МС: (ES) m/z вычислено для C31H29F5N5O [M + H]+ 582,2, найдено 582,2.
Пример 34
Синтез 3-(7-хлор-1H-индазол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-5-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина
Стадия a. В суспензию трет-бутил 3-бром-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилата (500 мг, 1,2 ммоль), 7-хлор-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазола (350 мг, 1,26 ммоль) и K2CO3 (300 мг, 2,2 ммоль) в п-диоксане (6 мл) и воде (1 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (200 мг, 0,24 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 5 до 30% EtOAc в гексане), получая трет-бутил 3-(7-хлор-1H-индазол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилат. МС: (ES) m/z вычислено для C28H33ClN5O2 [M + H]+ 506,2, найдено 506,2. Описанный выше трет-бутил 3-(7-хлор-1H-индазол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилат растворяли в дихлорметане (5 мл) и добавляли HCl в диоксане (4н. раствор, 5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции растворитель упаривали в вакууме, получая 3-(7-хлор-1H-индазол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин гидрохлорид. МС: (ES) m/z вычислено для C23H25ClN5 [M + H]+ 406,2, найдено 406,2.
Стадия b. N,N-диизопропилэтиламин (0,2 мл, 1,15 ммоль) добавляли в суспензию 3-(7-хлор-1H-индазол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина гидрохлорида (50 мг, 0,11 ммоль), 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина (20 мг, 0,11 ммоль) и Li2CO3 (20 мг, 0,27 ммоль) в ДМСО (10 мл) при перемешивании на магнитной мешалке. Полученную смесь перемешивали при 65°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом препаративной ТСХ (45% EtOAc в гексане), затем растирали в метаноле, получая 3-(7-хлор-1H-индазол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-5-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,43 (с, 1H), 8,58 (с, 2H), 8,15 (с, 1H), 7,24-7,28 (м, 2H), 7,11 (д, J = 7,7 Гц, 2H), 6,69 (д, J = 7,7 Гц, 1H), 4,95 (с, 2H), 4,44 (т, J = 6,0 Гц, 2H), 3,12 (т, J = 6,0 Гц, 2H), 2,21-2,39 (м, 4H), 1,02-1,09 (м, 6H). МС: (ES) m/z вычислено C28H26ClF3N7 [M + H]+ 552,2, найдено 552,2.
Пример 35
Синтез 3-(7-хлор-1H-индазол-4-ил)-5-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина
N,N-диизопропилэтиламин (0,1 мл, 0,58 ммоль) добавляли в суспензию 3-(7-хлор-1H-индазол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина гидрохлорида (50 мг, 0,11 ммоль), 2-хлор-5-циклопропилпиримидина (40 мг, 0,26 ммоль) и Li2CO3 (20 мг, 0,27 ммоль) в ДМСО (5 мл) при перемешивании на магнитной мешалке. Полученную смесь перемешивали при 120°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом препаративной ТСХ (45% EtOAc в гексане), получая 3-(7-хлор-1H-индазол-4-ил)-5-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,41 (с, 1H), 8,10-8,17 (м, 2H), 8,13 (с, 1H), 7,12-7,21 (м, 2H), 7,04 (д, J = 7,7 Гц, 2H), 6,61 (д, J = 7,7 Гц, 1H), 4,79 (с, 2H), 4,28 (т, J = 5,9 Гц, 2H), 3,02 (т, J = 5,9 Гц, 2H), 2,10-2,36 (м, 4H), 1,71 (м, 1H), 1,00 (т, J = 4,0 Гц, 6H), 0,88 (м, 2H), 0,59 (м, 2H). МС: (ES) m/z вычислено C30H31ClN7 [M + H]+ 524,2, найдено 524,2.
Пример 36
Синтез 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(6-фтор-7-метокси-1H-индазол-4-ил)-5-(5-(трифторметил) пиримидин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина
Стадия a. Раствор литийдиизопропиламина в ТГФ (1 M, 25 мл, 25 ммоль) медленно добавляли в раствор 5-бром-1,3-дифтор-2-метоксибензола (4,5 г, 20,2 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) в атмосфере азота и интенсивно перемешивали при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -60°C в течение 1 часа, затем быстро добавляли ДМФА (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре и оставляли нагреваться до -50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в смесь льда (200 г), концентрированной соляной кислоты (20 мл) и МТБЭ (100 мл), и смесь перемешивали и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 2 часов. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая 6-бром-2,4-дифтор-3-метоксибензальдегид. МС: (ES) m/z вычислено для C8H6BrF2O2 [M + H]+ 250,9, найдено 250,9.
В раствор описанного выше 6-бром-2,4-дифтор-3-метоксибензальдегида (1,5 г, 6,0 ммоль) в ДМЭ (7 мл) добавляли гидразин моногидрат (7 мл). Полученную смесь перемешивали при 90°C в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 5 до 40% EtOAc в гексане), получая 4-бром-6-фтор-7-метокси-1H-индазол. МС: (ES) m/z вычислено для C8H7BrFN2O [M + H]+ 244,9, найдено 244,9.
Стадия b. В суспензию 4-бром-6-фтор-7-метокси-1H-индазола (500 мг, 2,04 ммоль), 4.4.4’.4’.5.5.5’.5’-октаметил-2,2'-би(1.3.2-диоксаборолана) (1,0 г, 3,9 ммоль) и KOAc (1 г, 10,2 ммоль) в ДМСО (12 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (500 мг, 0,61 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали при 120°C в течение 1,5 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 5 до 25% EtOAc в гексане), получая 6-фтор-7-метокси-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазол. МС: (ES) m/z вычислено для C14H19BFN2O3 [M + H]+ 293,1, найдено 293,2.
Стадия c. В суспензию трет-бутил 3-бром-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилата (500 мг, 1,2 ммоль), 6-фтор-7-метокси-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазола (400 мг, 1,37 ммоль), K2CO3 (600 мг, 4,4 ммоль) в п-диоксане (6 мл) и воде (1 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (200 мг, 0,24 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 2 часов. Смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 5 до 20% EtOAc в гексане), получая трет-бутил 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(6-фтор-7-метокси-1H-индазол-4-ил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилат. МС: (ES) m/z вычислено для C29H35FN5O3 [M + H]+ 520,3, найдено 520,3. Описанный выше трет-бутил 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(6-фтор-7-метокси-1H-индазол-4-ил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилат растворяли в дихлорметане (5 мл) и добавляли HCl в диоксане (4н. раствор, 5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции растворитель упаривали в вакууме, получая 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(6-фтор-7-метокси-1H-индазол-4-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин гидрохлорид. МС: (ES) m/z вычислено для C24H27FN5O [M + H]+ 420,2, найдено 420,2.
Стадия d. N,N-диизопропилэтиламин (0,2 мл, 1,15 ммоль) добавляли в суспензию 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(6-фтор-7-метокси-1H-индазол-4-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина гидрохлорида (50 мг, 0,11 ммоль), 2-хлор-5-(трифторметил) пиримидина (20 мг, 0,11 ммоль) и Li2CO3 (20 мг, 0,27 ммоль) в ДМСО (10 мл) при перемешивании на магнитной мешалке. Полученную смесь перемешивали при 65°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом препаративной ТСХ (50% EtOAc в гексане), затем растирали в метаноле, получая 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(6-фтор-7-метил-1H-индол-4-ил)-5-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,27 (с, 1H), 8,51 (с, 2H), 7,96 (д, J = 0,6 Гц, 1H), 7,26 (м, 1H), 7,07 (д, J = 7,7 Гц, 1H), 6,43-6,51 (м, 1H), 4,88 (с, 2H), 4,37 (т, J = 5,9 Гц, 2H), 4,13 (дд, J = 0,6, 3,0 Гц, 3H), 3,04 (т, J = 5,9 Гц, 2H), 2,14-2,33 (м, 4H), 1,02 (т, J = 7,5 Гц, 6H) . МС: (ES) m/z вычислено C29H28F4N7O [M + H]+ 566,2, найдено 566,2.
Пример 37
Синтез 2-(2,6-диэтилфенил)-5-(3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3-(6-фтор-7-метокси-1H-индазол-4-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина
N,N-диизопропилэтиламин (0,1 мл, 0,58 ммоль) добавляли в суспензию 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(6-фтор-7-метокси-1H-индазол-4-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина гидрохлорида (30 мг, 0,07 ммоль), 2,3-дифтор-5-(трифторметил)пиридина (15 мг, 0,08 ммоль) и Li2CO3 (20 мг, 0,27 ммоль) в ДМСО (10 мл) при перемешивании на магнитной мешалке. Полученную смесь перемешивали при 65°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом препаративной ТСХ (40% EtOAc в гексане), затем растирали в метаноле, получая 2-(2,6-диэтилфенил)-5-(3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3-(6-фтор-7-метокси-1H-индазол-4-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,30 (с, 1H), 8,22 (дд, J = 1,2, 2,3 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,41 (дд, J = 2,0, 13,2 Гц, 1H), 7,18 - 7,30 (м, 1H), 7,07 (д, J = 7,7 Гц, 2H), 6,46 (д, J = 13,1 Гц, 1H), 4,67 (с, 2H), 4,13 (с, 3H), 4,08 (т, J = 5,9 Гц, 2H), 3,10 (т, J = 5,9 Гц, 2H), 2,13 - 2,36 (м, 4H), 1,02 (т, J = 8,0 Гц, 6H). МС: (ES) m/z вычислено C30H28F5N6O [M + H]+ 583,2, найдено 583,2.
Пример 38
Синтез 3-(7-метокси-1H-индазол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-5-(5-(трифторметил) пиримидин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина
Стадия a. В суспензию 4-бром-7-метокси-1H-индазола (500 мг, 2,2 ммоль), 4.4.4’.4’.5.5.5’.5’-октаметил-2,2'-би(1.3.2-диоксаборолана) (1,2 г, 2,7 ммоль) и KOAc (690 мг, 7,0 ммоль) в ДМСО (8 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (400 мг, 0,49 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали при 120°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 5 до 40% EtOAc в гексане), получая 7-метокси-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазол. МС: (ES) m/z вычислено для C14H20BN2O3 [M + H]+ 275,2, найдено 275,2.
Стадия b. В суспензию трет-бутил 3-бром-2-(2,5-диэтилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилата (250 мг, 0,56 ммоль), 7-метокси-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазола (310 мг, 1,1 ммоль), K2CO3 ( 260 мг, 1,9 ммоль) в п-диоксане (6 мл) и воде (1,5 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (200 мг, 0,25 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 10 до 80% МТБЭ в гексане), получая трет-бутил 3-(7-метокси-1H-индазол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-(4H)-карбоксилат. МС: (ES) m/z вычислено для C29H36N5O3 [M + H]+ 502,3, найдено 502,3.
Описанный выше трет-бутил 3-(7-метокси-1H-индазол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-(4H)-карбоксилат растворяли в дихлорметане (15 мл) и добавляли HCl в диоксане (4н. раствор, 3 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После окончания реакции растворитель упаривали в вакууме, получая 3-(7-метокси-1H-индазол-4-ил)-2(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин гидрохлорид. МС: (ES) m/z вычислено для C24H28N5O [M + H]+ 402,2, найдено 402,2.
Стадия c. N,N-диизопропилэтиламин (0,040 мл, 0,23 ммоль) добавляли в суспензию 3-(7-метокси-1H-индазол-4-ил)-2(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина гидрохлорида (52 мг, 0,11 ммоль), 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина (25 мг, 0,14 ммоль) и Li2CO3 (20 мг, 0,27 ммоль) в ДМСО (1 мл) при перемешивании на магнитной мешалке. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 9 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 4 до 40% EtOAc в гексане), получая 3-(7-метокси-1H-индазол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-5-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 8,70 (ушир.с, 2H), 7,95 (с, 1H), 7,25 (т, J = 8,0 Гц, 1H), 7,09 (д, J = 8,0 Гц, 2H), 6,69 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 6,49 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 4,79 (с, 2H), 4,31 (т, J = 5,6 Гц, 2H), 3,88 (с, 3H), 2,89 (т, J = 5,6 Гц, 2H), 2,0-2,3 (м, 4H), 0,8-1,0 (м, 6H). МС: (ES) m/z вычислено для C29H29F3N7O [M + H]+ 548,2, найдено 548,2.
Пример 39
Синтез 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(6,7-дифтор-1H-индол-4-ил)-5-[5-(трифторметил) пиримидин-2-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридина
Стадия a. Раствор винилмагнийбромида в ТГФ (1 M, 65,8 мл, 65,8 ммоль) добавляли в раствор 5-бром-1,2-дифтор-3-нитро-бензола (4,90 г, 20,58 ммоль) в безводном ТГФ (70 мл) в атмосфере азота при -55°C. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре и оставляли нагреваться до -45°C в течение 1,5 часа. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 часа. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 30% EtOAc в гексане), получая 4-бром-6,7-дифтор-1H-индол. МС: (ES) m/z вычислено для C8H5BrF2N [M + H]+ 231,9, найдено 231,9.
Стадия b. В суспензию 4-бром-6,7-дифтор-1H-индола (0,500 г, 2,15 ммоль), 4.4.4’.4’.5.5.5’.5’-октаметил-2,2'-би(1.3.2-диоксаборолана) (0,657 г, 2,6 ммоль) и KOAc (0,633 г, 6,45 ммоль) в диоксане (12 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (0,200 г, 0,24 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали при 100°C в течение 1,5 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 80% ДХМ/гексан), получая 6,7-дифтор-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индол. МС: (ES) m/z вычислено для C14H17BF2NO2 [M + H]+ 280,1, найдено 280,1.
Стадия c. В суспензию трет-бутил 3-бром-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилата (0,356 г, 0,82 ммоль), 6,7-дифтор-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индола (0,230 г, 0,82 ммоль), K2CO3 (0,350 г, 2,53 ммоль) в п-диоксане (10 мл) и воде (1,2 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (0,150 г, 0,18 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водным раствором NaHCO3 и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 60% EtOAc в гексане), получая трет-бутил 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(6,7-дифтор-1H-индол-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-карбоксилат. МС: (ES) m/z вычислено для C29H33F2N4O2 [M + H]+ 507,2, найдено 507,2.
Описанный выше трет-бутил 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(6,7-дифтор-1H-индол-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-карбоксилат (0,255 г, 0,60 ммоль) растворяли в дихлорметане (1,5 мл) и добавляли HCl в диоксане (4н. раствор, 4 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель упаривали в вакууме, получая 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(6,7-дифтор-1H-индол-4-ил)-4.5.6.7-тетрагидропиразолo[4.3-c]пиридин гидрохлорид. МС: (ES) m/z вычислено для C25H27FN4O [M + H]+ 407,2, найдено 407,2.
Стадия d: Триэтиламин (0,12 мл, 0,86 ммоль) добавляли в суспензию 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(6,7-дифтор-1H-индол-4-ил)-4.5.6.7-тетрагидропиразолo[4.3-c]пиридина гидрохлорида (0,025 г, 0,056 ммоль) и 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина (60 мг, 0,33 ммоль) в MeCN (1,5 мл). Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 45 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водным раствором NaHCO3 и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 45% EtOAc в гексане), получая 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(6,7-дифтор-1H-индол-4-ил)-5-[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,60 (ушир.с, 1H), 8,50 (ушир.с, 2H), 7,20-7,25 (м, 2H), 7,06 (д, J = 7,2 Гц, 2H), 6,47 (м, 2H), 4,83 (ушир.с, 2H), 4,36 (т, J = 5,4 Гц, 2H), 3,04 (т, J = 5,4 Гц, 2H), 2,02-2,40 (ушир.с, 4H), 1,00 (ушир.с, 6H). МС: (ES) m/z вычислено для C29H26F5N6 [M + H]+ 553,2, найдено 553,2.
Пример 40
Синтез 3-(7-хлор-5-фтор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-5-[5-(трифторметил) пиримидин-2-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридина
Стадия a. Раствор винилмагнийбромида в ТГФ (1 M, 37,7 мл, 37,7 ммоль) добавляли в раствор 1-бром-4-хлор-2-фтор-5-нитро-бензола (3,00 г, 11,8 ммоль) в безводном ТГФ (40 мл) в атмосфере азота при -60°C. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре и оставляли нагреваться до -40°C в течение 1,5 часа. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли эфиром, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 40% EtOAc в гексане), получая 4-бром-7-хлор-5-фтор-1H-индол. МС: (ES) m/z вычислено для C8H5BrClFN [M + H]+ 247,9, найдено 247,9.
Стадия b. В суспензию 4-бром-7-хлор-5-фтор-1H-индола (300 мг, 1,2 ммоль), 4.4.4’.4’.5.5.5’.5’-октаметил-2,2'-би(1.3.2-диоксаборолана) (1,44 г, 0,368 ммоль) и KOAc (356 мг, 3,6 ммоль) в диоксане (8 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (120 мг, 0,15 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% ДХМ в гексане), получая 7-хлор-5-фтор-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индол. МС: (ES) m/z вычислено для C14H17BClFNO2 [M + H]+ 296,1, найдено 296,1.
Стадия c. В суспензию трет-бутил 3-бром-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилата (169 мг, 0,39 ммоль), 7-хлор-5-фтор-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индола (115 мг, 0,39 ммоль), K2CO3 (230 мг, 1,66 ммоль) в п-диоксане (6 мл) и воде (0,7 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (120 мг, 0,15 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали водным раствором NaHCO3 и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 50% EtOAc в гексане), получая трет-бутил 3-(7-хлор-5-фтор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-карбоксилат. МС: (ES) m/z вычислено для C29H33ClFN4O2 [M + H]+ 523,2, найдено 523,2.
Описанный выше трет-бутил 3-(7-хлор-5-фтор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-карбоксилат (90 мг, 0,17 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл) и добавляли HCl в диоксане (4н. раствор, 4 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель упаривали в вакууме, получая 3-(7-хлор-5-фтор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидропиразолo[4.3-c]пиридин гидрохлорид. МС: (ES) m/z вычислено для C24H25ClFN4 [M + H]+ 423,2, найдено 423,2.
Стадия d. Триэтиламин (0,12 мл, 0,86 ммоль) добавляли в суспензию 3-(7-хлор-5-фтор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидропиразолo[4.3-c]пиридина гидрохлорида (23 мг, 0,05 ммоль) и 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина (50 мг, 0,27 ммоль) в MeCN (1,3 мл). Полученную смесь перемешивали при 85°C в течение 45 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водным раствором NaHCO3 и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 50% EtOAc в гексане), получая 3-(7-хлор-5-фтор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-5-[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,53 (ушир.с, 1H), 8,49 (ушир.с, 2H), 7,30 (д, J = 3,0 Гц, 1H), 7,20 (т, J = 7,6 Гц, 1H), 7,14 (д, J = 6,4 Гц, 1H), 6,90 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 6,86 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 6,43 (т, J = 2,8 Гц, 1H), 4,91 (д, J = 16 Гц, 1H), 4,68 (д, J = 16 Гц, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,34 (м, 1H), 3,05 (т, J = 5,8, 2H), 2,50 (м, 1H), 2,40 (м, 1H), 2,15 (секстет, J = 7,5 Гц, 1H), 1,93 (секстет, J = 7,5 Гц, 1H), 1,21 (т, J = 7,6 Гц, 3H), 0,76 (т, J = 7,4 Гц, 3H). МС: (ES) m/z вычислено для C29H26ClF4N6 [M + H]+ 569,2, найдено 569,2.
Пример 41
Синтез 3-(7-хлор-5-фтор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-5-(5-(1-метилэтил) пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина
Стадия a. В суспензию 5-бром-2-фторпиридина (10 г, 57 ммоль), 4.4.5.5-тетраметил-2-(1-метилэтенил)-1.3.2-диоксаборолана (16 г, 93 ммоль) и карбоната натрия (18 г, 17 ммоль) в смеси диоксана (150 мл) и воды (45 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (2,0 г, 2,4 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и кипятили 1,5 часа. Диоксан удаляли в вакууме, и остаток растворяли в диэтиловом эфире и воде. Органическую фазу отделяли и промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (гексан), получая 2-фтор-5-(1-метилэтенил)пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,28 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 7,82-7,88 (м, 1H), 6,89 (дд, J = 3,0, 8,8 Гц, 1H), 5,36 (с, 1H), 5,16 (с, 1H), 2,15 (с, 3H).
В описанный выше 2-фтор-5-(1-метилэтенил)пиридин (7,3 г, 53 ммоль), растворенный в этилацетате (100 мл), добавляли 10% Pd/C (Degussa type E101 NE/W, 700 мг), и смесь перемешивали в атмосфере водорода (давление 1 атм.) 4 часа. После завершения реакции смесь фильтровали через целит, и растворитель удаляли в вакууме, получая 2-фтор-5-(1-метилэтил)пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,05 (с, 1H), 7,59-7,66 (дд, J = 3,0, 8,4 Гц, 1H), 2,88-3,00 (м, 1H), 1,26 (д, J = 6,8 Гц, 6H).
Стадия b. N,N-диизопропилэтиламин (0,050 мл, 0,23 ммоль) добавляли в суспензию 3-(7-хлор-5-фтор-1H-индол-4-ил)-2(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина гидрохлорида (58 мг, 0,13 ммоль), 2-фтор-5-(1-метилэтил)пиридина (240 мг, 1,7 ммоль) и Li2CO3 (28 мг, 0,38 ммоль) в ДМСО (0,5 мл) при перемешивании на магнитной мешалке. Полученную смесь перемешивали при 140°C в течение 4 дней. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% МТБЭ в гексане), затем методом ВЭЖХ (MeCN/H2O с 0,1% ТФУК), получая 3-(7-хлор-5-фтор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-5-(5-(1-метилэтил)пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,92 (д, J = 2,5 Гц, 1H), 7,45-7,52 (м, 2H), 7,18-7,28 (м, 2H), 6,94 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 6,86 (д, J = 10 Гц, 1H), 6,82 (д, J = 9,2 Гц, 1H), 6,42 (д, J = 3,1 Гц, 1H), 4,58 (д, J = 16 Гц, 1H), 4,27 (д, J -16 Гц, 1H), 4,03 (т, J = 6,0 Гц, 2H), 3,01 (т, J = 6,0 Гц, 2H), 2,76-2,87 (м, 1H), 1,86-2,5 (м, 4H), 1,18-1,26 (м, 9H), 0,72 (т, J = 7,6 Гц, 3H)). МС: (ES) m/z вычислено для C32H34ClFN5 [M + H]+ 542,2, найдено 542,2.
Пример 42
Синтез 3-(7-хлор-5-фтор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-5-(3-фтор-5-(1-метилэтил) пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина
N,N-диизопропилэтиламин (0,050 мл, 0,29 ммоль) добавляли в суспензию 3-(7-хлор-5-фтор-1H-индол-4-ил)-2(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина гидрохлорида (77 мг, 0,17 ммоль), 2,3-дифтор-5-(1-метилэтил)пиридина (200 мг, 1,3 ммоль) и Li2CO3 (42 мг, 0,30 ммоль) в ДМСО (0,5 мл) при перемешивании на магнитной мешалке. Полученную смесь перемешивали при 140°C в течение 6 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (4-60% МТБЭ в гексане), получая 3-(7-хлор-5-фтор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-5-(3-фтор-5-(1-метилэтил)пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,89 (с, 1H), 7,54 (д, J = 3,2 Гц, 1H), 7,43 (д, J = 14 Гц, 1H), 7,27-7,37 (м, 2H), 7,03 (д, J = 6,8 Гц, 1H), 6,93 (д, J = 10 Гц, 1H), 6,56 (д, J = 3,0 Гц, 1H), 4,63 (д, J = 16 Гц, 1H), 4,23 (д, J = 16 Гц, 1H), 3,83-4,05 (м, 2H), 3,12 (т, J = 6,0 Гц, 2H), 1,96-2,5 (м, 4H), 1,25-1,37 (м, 9H), 0,81 (т, J = 7,2 Гц, 3H). МС: (ES) m/z вычислено для C32H33ClF2N5 [M + H]+ 560,2, найдено 560,2.
Пример 43
Синтез 3-(7-хлор-5-фтор-1H-индол-4-ил)-5-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина
N,N-диизопропилэтиламин (0,1 мл, 0,58 ммоль) добавляли в суспензию 3-(7-хлор-5-фтор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина гидрохлорида (30 мг, 0,07 ммоль), 2-хлор-5-циклопропилпиримидина (20 мг, 0,13 ммоль) и Li2CO3 (20 мг, 0,27 ммоль) в ДМСО (5 мл) при перемешивании на магнитной мешалке. Полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом препаративной ТСХ (45% EtOAc в гексане), затем растирали в метаноле, получая 3-(7-хлор-5-фтор-1H-индол-4-ил)-5-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,44 (д, J = 2,7 Гц, 1H), 8,12 (с, 2H), 7,12-7,32 (м, 5H), 6,87 (дд, J =8,5, 15,4 Гц, 1H), 6,47 (т, J = 2,5 Гц, 1H), 4,76 (д, J = 15,9 Гц, 1H), 4,61 (д, J = 15,9 Гц, 1H), 4,38 (м, 1H), 4,18 (м, 1H), 3,03 (т, J = 5,9 Гц, 2H), 1,91-2,54 (ушир.м, 4H), 1,66 (м, 1H), 1,23 (т, J = 7,5 Гц, 3H), 0,89 (м, 2H), 0,76 (т, J = 7,5 Гц, 3H), 0,58 (м, 2H) . МС: (ES) m/z вычислено C31H31ClFN6 [M + H]+ 541,2, найдено 541,2.
Пример 44
Синтез (2-(3-(7-хлор-5-фтор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-ил)пиримидин-5-ил)(пирролидин-1-ил)метанона
Стадия a. Оксалилхлорид (1 мл, 11,8 ммоль) добавляли в смесь 2-хлорпиримидин-5-карбоновой кислоты (500 мг, 3,2 ммоль) и дихлорметана (10 мл), затем добавляли ДМФА (0,1 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После удаления растворителя при пониженном давлении, остаток растворяли в дихлорметане (5 мл).
Полученный как описано выше раствор ацилхлорида медленно добавляли в раствор пирролидина (1 мл) и DIEA (1 мл, 5,8 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при -40°C. Смесь перемешивали при -40°C в течение 1 часа и гасили водным раствором лимонной кислоты. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая (2-хлорпиримидин-5-ил)(пирролидин-1-ил)метанон. МС: (ES) m/z вычислено для C9H11ClN3O [M + H]+ 212,1, найдено 212,1.
N,N-диизопропилэтиламин (0,1 мл, 0,58 ммоль) добавляли в суспензию 3-(7-хлор-5-фтор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина гидрохлорида (45 мг, 0,11 ммоль), (2-хлорпиримидин-5-ил)(пирролидин-1-ил)метанона (80 мг, 0,38 ммоль) и Li2CO3 (30 мг, 0,41 ммоль) в ДМСО (5 мл) при перемешивании на магнитной мешалке. Полученную смесь перемешивали при 85°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом препаративной ТСХ (75% EtOAc в гексане), затем растирали в метаноле, получая (2-(3-(7-хлор-5-фтор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-ил)пиримидин-5-ил)(пирролидин-1-ил)метанон. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,56 (с, 2H), 8,54 (с, 1H), 7,13 - 7,32 (м, 3H), 6,84-6,90 (м, 2H), 6,44 (дд, J = 2,2, 3,2 Гц, 1H), 4,87 (д, J = 16,0 Гц, 1H), 4,68 (д, J = 16,0 Гц, 1H), 4,24 - 4,47 (м, 2H), 3,48 - 3,63 (м, 6H), 3,05 (т, J = 6,0, 2H), 2,40 - 2,51 (м, 2H), 1,92 - 2,17 (м, 4H), 1,23 (т, J = 8,0 Гц, 3H), 0,76 (т, J = 8,0 Гц, 3H). МС: (ES) m/z вычислено C33H34ClFN7O [M + H]+ 598,2, найдено 598,2.
Пример 45
Синтез 3-(7-хлор-5-фтор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-5-[5-(пирролидин-1-илметил)пиримидин-2-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридина
В смесь [2-[3-(7-хлор-5-фтор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-ил]пиримидин-5-ил]-пирролидин-1-ил-метанона (0,025 г, 0,042 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли раствор LiAlH4 в диэтиловом эфире (2 M, 0,15 мл, 0,30 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем реакцию гасили водой и разбавляли этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, упаривали при пониженном давлении и очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 30% MeOH в ДХМ), получая 3-(7-хлор-5-фтор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-5-[5-(пирролидин-1-илметил)пиримидин-2-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,51 (ушир.с, 1H), 8,28 (с, 2H), 7,30 (т, J = 5,6 Гц, 1H), 7,19 (т, J = 7,6 Гц, 1H), 7,15 (м, 1H), 6,87 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 6,84 (д, J = 10 Гц, 1H), 6,46 (дд, J = 2,8, 2,8 Гц, 1H), 4,80 (д, J = 16 Гц, 1H), ), 4,62 (д, J = 15,6 Гц, 1H), 4,39 (м, 1H), 4,22 (м, 1H), 3,50 (ушир.с, 2H), ), 3,03 (т, J = 5,8 Гц, 2H), 2,36-2,60 (м, 6H), 2,15 (секстет, J = 7,6 Гц, 1H), 1,92 (секстет, J = 7,6 Гц, 1H), 1,81 (ушир.с, 4H), 1,22 (т, J = 7,6 Гц, 3H), 0,74 (т, J = 7,6 Гц, 3H). МС: (ES) m/z вычислено для C33H36ClFN7 [M + H]+ 584,2, найдено 584,2.
Пример 46
Синтез 3-(7-метил-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-5-(5-(1-метилэтил)пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина
N,N-диизопропилэтиламин (0,06 мл, 0,35 ммоль) добавляли в суспензию 3-(7-метил-1H-индол-4-ил)-2(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина гидрохлорида (51 мг, 0,12 ммоль), 2-фтор-5-(1-метилэтил)пиридина (100 мг, 0,73 ммоль) и Li2CO3 (24 мг, 0,32 ммоль) в ДМСО (0,25 мл) при перемешивании на магнитной мешалке. Полученную смесь перемешивали при 140°C в течение 23 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 70% МТБЭ в гексане), получая 3-(7-метил-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-5-(5-(1-метилэтил) пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,91 (с, 1H), 7,45 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,34 (д, J = 2,9 Гц, 1H), 7,08 (ушир.с, 2H), 6,74 (д, J = 9,2 Гц, 1H), 6,68 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 6,48 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 6,40 (д, J = 3,1 Гц, 1H), 4,43 (с, 2H), 4,03 (т, J = 5,6 Гц, 2H), 2,99 (т, J = 5,6 Гц, 2H), 2,75-2,85 (м, 1H), 2,45 (с, 3H), 2,06-2,40 (ушир.с, 4H), 1,17-1,24 (м, 6H), 0,79-1,13 (ушир.с, 6H). МС: (ES) m/z вычислено для C33H38N5 [M + H]+ 504,3, найдено 504,3.
Пример 47
Синтез 3-(7-метил-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-5-(3-фтор-5-(1-метилэтил) пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина
N,N-диизопропилэтиламин (0,050 мл, 0,29 ммоль) добавляли в суспензию 3-(7-метил-1H-индол-4-ил)-2(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина гидрохлорида (49 мг, 0,12 ммоль), 2,3-дифтор-5-(1-метилэтил)пиридина (100 мг, 0,64 ммоль) и Li2CO3 (34 мг, 0,46 ммоль) в ДМСО (0,50 мл) при перемешивании на магнитной мешалке. Полученную смесь перемешивали при 130°C в течение 23 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 70% МТБЭ в гексане), получая 3-(7-метил-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-5-(3-фтор-5-(1-метилэтил)пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,91 (с, 1H), 7,30-7,35 (м, 2H), 7,24 (т, J = 7,6 Гц, 1H), 7,09 (ушир.с, 2H), 6,67 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 6,48 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 6,43 (д, J = 3,1 Гц, 1H), 4,38 (ушир.с, 2H), 3,84 (т, J = 5,6 Гц, 2H), 3,03 (т, J = 5,6 Гц, 2H), 2,83-2,92 (м, 1H), 2,44 (с, 3H), 2,33 (ушир.с, 4H), 1,22 (д, J = 7,2 Гц, 6H), 0,99 (ушир.с, 6H). МС: (ES) m/z вычислено для C33H37N5 [M + H]+ 522,3, найдено 522,3.
Пример 48
Синтез 3-(7-хлор-3-метил-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-5-(3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина
Стадия a. 1-Раствор пропенилмагнийбромида в ТГФ (0,5 M, 50 мл, 25 ммоль) быстро добавляли в раствор 5-бром-2-хлорнитробензола (2,0 г, 8,5 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) в атмосфере азота и интенсивно перемешивали при -60°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре от -40 до -50°C в течение 35 минут, затем гасили насыщенным раствором NH4Cl и 100 мл воды и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Органическую фазу отделяли, и водную фазу экстрагировали эфиром. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 2 до 4% МТБЭ в гексане), получая 4-бром-7-хлор-3-метил-1H-индол. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,16 (ушир.с, 1H), 7,17 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,04 (с, 1H), 6,99 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 2,54 (с, 3H).
Стадия b. В суспензию 4-бром-7-хлор-3-метил-1H-индола (420 мг, 1,7 ммоль), 4.4.4’.4’.5.5.5’.5’-октаметил-2,2'-би(1.3.2-диоксаборолана) (650 мг, 2,6 ммоль) и KOAc (500 мг, 5,1 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (250 мг, 0,31 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали при 100°C в течение 3 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 4% МТБЭ в гексане), получая 7-хлор-3-метил-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индол. МС: (ES) m/z вычислено для C15H20BClNO2 [M + H]+ 292,1, найдено 292,1.
Стадия c. В суспензию 3-бром-2-(2,6-диэтилфенил)-5-(3-фтор-5-(трифторметил) пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина (51 мг, 0,10 ммоль), 7-хлор-3-метил-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индола (52 мг, 0,18 ммоль), K2CO3 (43 мг, 0,31 ммоль) в п-диоксане (3 мл) и воде (1 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (31 мг, 0,038 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 1 часа. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (12% EtOAc в гексане), затем растирали в метаноле, получая 3-(7-хлор-3-метил-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-5-(3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 11,45 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,95 (д, J = 14 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,20-7,28 (м, 2H), 6,97 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 6,93 (д, J = 6,0 Гц, 1H), 6,38 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 4,49 (д, J = 16 Гц, 1H), 4,18 (д, J = 16 Гц, 1H), 3,85-4,04 (м, 2H), 2,90-3,16 (м, 2H), 2,11-2,45 (м, 3H), 2,01 (с, 3H), 1,89-2,00 (м, 1H), 1,20 (т, J = 7,6 Гц, 3H), 0,71 (т, J = 7,6 Гц, 3H). МС: (ES) m/z вычислено для C31H29ClF4N5 [M + H]+ 582,2, найдено 582,2.
Пример 49
Синтез 3-(7-фтор-3-хлор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-5-(3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина
Стадия a. В раствор 4-бром-7-фтор-1H-индола (1,0 г, 4,7 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (690 мг, 5,2 ммоль), и смесь перемешивали в течение 2 часов. Когда реакция была закончена, смесь разбавляли этилацетатом и водой, органическую фазу отделяли, и EtOAc удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 4 до 20% МТБЭ в гексане), получая 4-бром-3-хлор-7-фтор-1H-индол. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,34 (ушир.с, 1H), 7,27 (д, J = 2,9 Гц, 1H), 7,22 (дд, J = 4,4, 8,4 Гц, 1H), 6,81 (дд, J = 8,4 Гц, 10, 1H).
Стадия b. В суспензию 4-бром-3-хлор-7-фтор-1H-индола (810 мг, 3,3 ммоль), 4.4.4’.4’.5.5.5’.5’-октаметил-2,2'-би(1.3.2-диоксаборолана) (920 мг, 3,6 ммоль) и KOAc (980 мг, 10 ммоль) в диоксане (15 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (820 мг, 1,0 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали при 100°C в течение 1 часа. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 2 до 20% EtOAc в гексане), получая 3-хлор-7-фтор-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индол. 1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 12,00 (с, 1H), 7,63 (д, J = 2,7 Гц, 1H), 7,24 (дд, J = 5,2, 8,0 Гц, 1H), 7,01 (дд, J = 8,0, 12 Гц, 1H), 1,33 (с, 12H).
Стадия c. В суспензию 3-бром-2-(2,6-диэтилфенил)-5-(3-фтор-5-(трифторметил) пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина (52 мг, 0,10 ммоль), 3-хлор-7-фтор-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индола (50 мг, 0,16 ммоль), K2CO3 (51 мг, 0,37 ммоль) в п-диоксане (3 мл) и воде (1 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (39 мг, 0,048 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 1 часа. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (4-60% EtOAc в гексане), затем растирали в метаноле, получая 3-(3-хлор-7-фтор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-5-(3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,19 (с, 1H), 7,62 (дд, J = 2,0, 13 Гц, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,22-7,29 (м, 2H), 6,96 (дд, J = 2,6, 6,8 Гц, 1H), 6,75 (дд, J = 8,8, 11 Гц, 1H), 6,56 (дд, J = 4,8, 8,8 Гц, 1H), 4,75 (д, J = 15 Гц, 1H), 4,37 (д, J = 15 Гц, 1H), 3,97-4,15 (м, 2H), 3,01-3,10 (м, 2H), 2,29-2,54 (м, 3H), 2,01-2,15 (м, 1H), 1,30 (т, J = 7,2, 3H), 0,77 (т, J = 7,2 Гц, 3H). МС: (ES) m/z вычислено для C30H26ClF5N5 [M + H]+ 586,2, найдено 586,2.
Пример 50
Синтез 3-(3-хлор-7-метил-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-5-(3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина
Стадия a. В раствор 4-бром-7-метил-1H-индола (750 мг, 3,6 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (500 мг, 3,7 ммоль), и смесь перемешивали в течение 3 часов. Когда реакция была закончена, смесь разбавляли этилацетатом и водой, органическую фазу отделяли, и EtOAc удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 4 до 20% МТБЭ в гексане), получая 4-бром-3-хлор-7-метил-1H-индол. 1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 11,68 (с, 1H), 7,62 (д, J = 2,8 Гц, 1H), 7,16 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 6,86 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 2,41 (с, 3H).
Стадия b. В суспензию 4-бром-3-хлор-7-метил-1H-индола (700 мг, 2,9 ммоль), 4.4.4’.4’.5.5.5’.5’-октаметил-2,2'-би(1.3.2-диоксаборолана) (870 мг, 3,4 ммоль) и KOAc (1,1 г, 11 ммоль) в диоксане (7 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (350 мг, 0,42 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали при 100°C в течение 14 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 4 до 30% МТБЭ в гексане), получая 3-хлор-7-метил-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индол. 1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 11,38 (с, 1H), 7,51 (д, J = 2,6 Гц, 1 H), 7,17 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 6,95 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 2,46 (с, 3H), 1,33 (с, 12 H).
Стадия c. В суспензию 3-бром-2-(2,6-диэтилфенил)-5-(3-фтор-5-(трифторметил) пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина (56 мг, 0,11 ммоль), 3-хлор-7-метил-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индола (60 мг, 0,21 ммоль), K2CO3 (51 мг, 0,37 ммоль) в п-диоксане (3 мл) и воде (1 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном(53 мг, 0,064 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 3,5 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 4 до 14% EtOAc в гексане), затем методом ВЭЖХ (MeCN/H2O с 0,1% ТФУК), получая 3-(3-хлор-7-метил-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-5-(3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,19 (с, 1H), 7,61 (д, J = 14 Гц, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,22-7,26 (м, 2H), 6,94 (дд, J = 3,4, 6,4 Гц, 1H), 6,77 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 6,51 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 4,76 (д, J = 16 Гц, 1H), 4,34 (д, J = 16 Гц, 1H), 3,94-4,14 (м, 2H), 2,98-3,10 (м, 2H), 2,33-2,55 (м, 3H), 2,43 (с, 3H), 2,03-2,16 (м, 1H), 1,30 (т, J = 8,0 Гц, 3H), 0,77 (т, J = 8,0 Гц, 3H). МС: (ES) m/z вычислено для C31H29ClF4N5 [M + H]+ 582,2, найдено 582,2.
Пример 51
Синтез 3-(7-хлор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диметилфенил)-5-(3-фтор-5-(трифторметил) пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина
Стадия a. N,N-диизопропилэтиламин (6 мл, 34,5 ммоль) добавляли в смесь (2,6-диметилфенил)гидразина гидрохлорида (5 г, 28,9 ммоль), трет-бутил 3-циано-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (5 г, 22,3 ммоль) и EtOH (60 мл) в 250 миллилитровой круглодонной колбе при перемешивании на магнитной мешалке. Полученную смесь перемешивали при кипячении в течение 3 часов. Добавляли ледяную уксусную кислоту (6 мл, 104 ммоль), и смесь перемешивали при кипячении еще 2 часа. После удаления растворителя при пониженном давлении, остаток растворяли в EtOAc и промывали водным раствором NaOH (2н.), насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 5 до 55% EtOAc в гексане), получая трет-бутил 3-амино-2-(2,6-диметилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилат. МС: (ES) m/z вычислено для C19H27N4O2 [M + H]+ 343,2, найдено 343,2.
Осторожно. Формирование диазониевых соединений потенциально опасно, пожалуйста соблюдайте осторожность и используйте надлежащие средства персональной защиты
Стадия b. Изопентилнитрит (96%, 4 мл, 28,6 ммоль) медленно добавляли при комнатной температуре в смесь трет-бутил 3-амино-2-(2,6-диметилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилата (3 г, 8,8 ммоль), CuBr (4 г, 27,9 ммоль) и MeCN (50 мл) в 250 миллилитровой круглодонной колбе при перемешивании на магнитной мешалке. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит, промывали насыщенным раствором NH4Cl и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 2 до 25% EtOAc в гексане), получая трет-бутил 3-бром-2-(2,6-диметилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилат. МС: (ES) m/z вычислено для C19H25BrN3O2 [M + H]+ 406,1, найдено 406,1.
Стадия c. трет-бутил 3-бром-2-(2,6-диметилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилат (1,5 г, 3,7 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и добавляли HCl в диоксане (4н. раствор, 5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции растворитель упаривали в вакууме, получая 3-бром-2-(2,6-диметилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин гидрохлорид. МС: (ES) m/z вычислено для C14H17BrN3 [M + H]+ 306,1, найдено 306,1.
N,N-диизопропилэтиламин (0,2 мл, 1,15 ммоль) добавляли в суспензию 3-бром-2-(2,6-диметилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина гидрохлорида (1 г, 2,9 ммоль), 2,3-дифтор-5-(трифторметил)пиридина (1,1 г, 6 ммоль) и K2CO3 (1,38 г, 10 ммоль) в MeCN (10 мл) при перемешивании на магнитной мешалке. Полученную смесь перемешивали при 85°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 2 до 15% EtOAc в гексане), получая 3-бром-2-(2,6-диметилфенил)-5-(3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. МС: (ES) m/z вычислено для C20H17BrF4N4 [M + H]+ 469,1, найдено 469,1.
Стадия d. В суспензию 3-бром-2-(2,6-диметилфенил)-5-(3-фтор-5-(трифторметил) пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина (50 мг, 0,11 ммоль), 7-хлор-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индола (50 мг, 0,18 ммоль) и K2CO3 (180 мг, 1,3 ммоль) в п-диоксане (6 мл) и воде (1 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (40 мг, 0,05 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 5 до 20% EtOAc в гексане), получая 3-(7-хлор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диметилфенил)-5-(3-фтор-5-(трифторметил) пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,22 (д, J = 1,3 Гц, 1H), 7,64 (дд, J = 2,0, 13,5 Гц, 1H), 7,44 (д, J = 3,2 Гц, 1H), 7,15 (т, J = 7,6 Гц, 2H), 7,04 (ушир.с, 2H), 6,94 (д, J = 7,9 Гц, 1H), 6,52-6,57 (м, 2H), 4,65 (с, 2H), 4,11 (т, J = 5,8 Гц, 2H), 3,29 (с, 1H), 3,06 (т, J = 5,8 Гц, 2H), 1,96 (ушир.м, 6H). МС: (ES) m/z вычислено C28H23ClF4N5 [M + H]+ 540,2, найдено 540,2.
Пример 52
Синтез 3-(3-хлор-7-фтор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диметилфенил)-5-(3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина
Стадия a. В суспензию 3-бром-2-(2,6-диметилфенил)-5-(3-фтор-5-(трифторметил) пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина (100 мг, 0,22 ммоль), 7-фтор-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индола (100 мг, 0,38 ммоль), K2CO3 (200 мг, 1,45 ммоль) в п-диоксане (6 мл) и воде (1 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (50 мг, 0,06 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом препаративной ТСХ (40% EtOAc в гексане), затем методом ВЭЖХ (MeCN/H2O, с 0,1% ТФУК), получая 2-(2,6-диметилфенил)-3-(7-фтор-1H-индол-4-ил)-5-(3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,52 (с, 1H), 8,19 (дт, J = 1,1, 1,9 Гц, 1H), 7,39 (дд, J = 2,0, 13,2 Гц, 1H), 7,26 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,08 (т, J = 7,5 Гц, 1H), 6,96 (ушир., 2H), 6,70 (дд, J = 8,1, 10,7 Гц, 1H), 6,50-6,59 (м, 2H), 4,64 (с, 2H), 4,07 (т, J = 5,8 Гц, 2H), 3,12 (т, J = 5,8 Гц, 2H), 1,96 (ушир.м, 6H). МС: (ES) m/z вычислено C28H23F5N5 [M + H]+ 524,2, найдено 524,2.
Стадия b. N-хлорсукцинимид (33 мг, 0,25 ммоль) добавляли в раствор 2-(2,6-диметилфенил)-3-(7-фтор-1H-индол-4-ил)-5-(3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина (30 мг, 0,06 ммоль) в ДМФА (5 мл). Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом препаративной ТСХ (40% EtOAc в гексане), затем методом ВЭЖХ (MeCN/H2O, с 0,1% ТФУК), получая 3-(3-хлор-7-фтор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диметилфенил)-5-(3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,56 (с, 1H), 8,16 (дт, J = 1,0, 2,0 Гц, 1H), 7,18-7,41 (м, 2H), 7,03-7,13 (м, 2H), 6,70-6,86 (м, 2H), 6,58 (ддд, J = 0,7, 4,6, 8,2 Гц, 1H), 4,71 (д, J = 15,5 Гц, 1H), 4,48 (д, J = 15,5 Гц, 1H), 3,84-4,21 (м, 2H), 3,06-3,21 (м, 2H), 2,22 (д, J = 0,7 Гц, 3H), 1,87 (д, J = 0,7 Гц, 3H). МС: (ES) m/z вычислено C28H22ClF5N5 [M + H]+ 558,1, найдено 558,2.
Пример 53
Синтез 2-(2,6-диметилфенил)-3-(6-фтор-7-метил-1H-индол-4-ил)-5-(5-(трифторметил) пиримидин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина
Стадия a. В суспензию трет-бутил 3-бром-2-(2,6-диметилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилата (440 мг, 1,08 ммоль), 6-фтор-7-метил-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индола (260 мг, 0,94 ммоль), K2CO3 (500 мг, 3,6 ммоль) в п-диоксане (6 мл) и воде (1 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (200 мг, 0,24 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 5 до 20% EtOAc в гексане), получая трет-бутил 2-(2,6-диметилфенил)-3-(6-фтор-7-метил-1H-индол-4-ил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилат. МС: (ES) m/z вычислено для C28H32FN4O2 [M + H]+ 475,2, найдено 475,2.
Описанный выше трет-бутил 2-(2,6-диметилфенил)-3-(6-фтор-7-метил-1H-индол-4-ил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилат растворяли в дихлорметане (5 мл) и добавляли HCl в диоксане (4н. раствор, 5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции растворитель упаривали в вакууме, получая 2-(2,6-диметилфенил)-3-(6-фтор-7-метил-1H-индол-4-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин гидрохлорид. МС: (ES) m/z вычислено для C23H24FN4 [M + H]+ 375,2, найдено 375,2.
Стадия b. N,N-диизопропилэтиламин (0,2 мл, 1,15 ммоль) добавляли в суспензию 2-(2,6-диметилфенил)-3-(6-фтор-7-метил-1H-индол-4-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина гидрохлорида (50 мг, 0,12 ммоль), 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина (45 мг, 0,25 ммоль) и Li2CO3 (30 мг, 0,41 ммоль) в ДМСО (5 мл) при перемешивании на магнитной мешалке. Полученную смесь перемешивали при 75°C в течение 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом препаративной ТСХ (40% EtOAc в гексане), затем методом ВЭЖХ (MeCN/H2O, с 0,1% ТФУК), получая 2-(2,6-диметилфенил)-3-(6-фтор-7-метил-1H-индол-4-ил)-5-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,54 (с, 2H), 8,25 (с, 1H), 7,04-7,18 (м, 3H), 6,46-6,53 (м, 1H), 4,91 (с, 2H), 4,42 (ушир., 2H), 3,11 (т, J = 5,8 Гц, 2H), 2,42 (д, J = 1,7 Гц, 3H), 1,92-2,13 (ушир.м, 6H). МС: (ES) m/z вычислено C28H25F4N6 [M + H]+ 521,2, найдено 521,2.
Пример 54
Синтез 3-(5-фтор-7-метил-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диметилфенил)-5-(5-(трифторметил) пиримидин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина
Стадия a. В суспензию трет-бутил 3-бром-2-(2,5-диметилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилата (430 мг, 1,0 ммоль), 5-фтор-7-метил-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазола (220 мг, 0,80 ммоль) и K2CO3 ( 420 мг, 3,0 ммоль) в п-диоксане (8 мл) и воде (2 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (250 мг, 0,30 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 15 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметан, сушили над Na2SO4 и фильтровали через целит. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 10 до 60% МТБЭ в гексане), получая трет-бутил 3-(5-фтор-7-метил-1H-индазол-4-ил)-2-(2,6-диметилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-(4H)-карбоксилат. МС: (ES) m/z вычислено для C28H32FN4O2 [M + H]+ 475,3, найдено 475,3.
Описанный выше трет-бутил 3-(5-фтор-7-метил-1H-индазол-4-ил)-2-(2,6-диметилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-(4H)-карбоксилат растворяли в дихлорметане (50 мл) и добавляли HCl в диоксане (4н. раствор, 4 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 день. После окончания реакции растворитель упаривали в вакууме, получая 3-(5-фтор-7-метил-1H-индазол-4-ил)-2(2,6-диметилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин гидрохлорид. МС: (ES) m/z вычислено для C23H24FN4 [M + H]+ 375,2, найдено 375,2.
Стадия b. N,N-диизопропилэтиламин (0,040 мл, 0,23 ммоль) добавляли в суспензию 3-(5-фтор-7-метил-1H-индазол-4-ил)-2(2,6-диметилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина гидрохлорида (48 мг, 0,12 ммоль), 2-хлор-5-(трифторметил) пиримидина (25 мг, 0,14 ммоль) и Li2CO3 (20 мг, 0,27 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) при перемешивании на магнитной мешалке. Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 4 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 4 до 100% МТБЭ в гексане), затем растирали с МТБЭ в гексане, получая 3-(5-фтор-7-метил-1H-индазол-4-ил)-2-(2,6-диметилфенил)-5-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,57 (ушир.с, 2H), 7,38 (д, J = 3,0 Гц, 1H), 7,10 (д, J = 4,8 Гц, 2H), 6,84 (т, J = 4,8 Гц, 1H), 6,58 (д, J = 11 Гц, 1H), 6,33 (д, J = 3,0 Гц, 1H), 4,3-4,5 (м, 2H), 3,00 (т, J = 5,4 Гц, 2H), 2,48 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,70 (с, 3H). МС: (ES) m/z вычислено для C28H25F4N6 [M + H]+ 521,2, найдено 521,2.
Пример 55
Синтез 3-(5-фтор-7-метил-1H-индазол-4-ил)-2-(2,6-диметилфенил)-5-(3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина
N,N-диизопропилэтиламин (0,040 мл, 0,23 ммоль) добавляли в суспензию 3-(5-фтор-7-метил-1H-индазол-4-ил)-2(2,6-диметилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина гидрохлорида (48 мг, 0,12 ммоль) и 2,3-дифтор-5-(трифторметил)пиридина (94 мг, 0,51 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) при перемешивании на магнитной мешалке. Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 4 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 60% МТБЭ в гексане), затем растирали с МТБЭ в гексане, получая 3-(5-фтор-7-метил-1H-индазол-4-ил)-2-(2,6-диметилфенил)-5-(2-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,21 (с, 1H), 7,63 (дд, J = 1,9, 13 Гц, 1H), 7,10 (д, J = 4,8 Гц, 2H), 6,84 (т, J = 4,8 Гц, 1H), 6,57 (д, J = 12 Гц, 1H), 6,32 (д, J = 2,9 Гц, 1H), 4,78 (д, J = 16 Гц, 1H), 4,40 (д, J = 16 Гц, 1H), 4,10 (т, J = 5,6 Гц, 2H), 3,07 (т, J = 5,6 Гц, 2H), 2,47 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,70 (с, 3H). МС: (ES) m/z вычислено для C29H25F5N5 [M + H]+ 538,2, найдено 538,2.
Пример 56
Синтез 3-(7-хлор-5-фтор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диметилфенил)-5-(3-фтор-5-(1-метилэтил)пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина
Стадия a. В суспензию трет-бутил 3-бром-2-(2,5-диметилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилата (500 мг, 1,2 ммоль), 7-хлор-5-фтор-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индола (470 мг, 1,6 ммоль) и K2CO3 (500 мг, 3,6 ммоль) в п-диоксане (10 мл) и воде (2 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (300 мг, 0,37 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Органическую фазу отделяли, растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 10 до 60% EtOAc в гексане), получая трет-бутил 3-(7-хлор-5-фтор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диметилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-(4H)-карбоксилат. МС: (ES) m/z вычислено для C27H29ClFN4O2 [M + H]+ 495,2, найдено 495,2.
Описанный выше трет-бутил 3-(7-хлор-5-фтор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диметилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-(4H)-карбоксилат растворяли в дихлорметане (50 мл) и добавляли HCl в диоксане (4н. раствор, 5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После окончания реакции растворитель упаривали в вакууме, получая 3-(7-хлор-5-фтор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диметилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин гидрохлорид. МС: (ES) m/z вычислено для C22H21ClFN4 [M + H]+ 395,1, найдено 395,1.
Стадия b. N,N-диизопропилэтиламин (0,04 мл, 0,23 ммоль) добавляли в суспензию 3-(7-хлор-5-фтор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диметилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина гидрохлорида (48 мг, 0,12 ммоль), 2,3-дифтор-5-(1-метилэтил)пиридина (50 мг, 0,32 ммоль) и Li2CO3 (20 мг, 0,27 ммоль) в ДМСО (1 мл) при перемешивании на магнитной мешалке. Полученную смесь перемешивали при 140°C в течение 14 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 4 до 100% МТБЭ в гексане), затем методом ВЭЖХ (MeCN/H2O с 0,1% ТФУК), получая 3-(7-хлор-5-фтор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диметилфенил)-5-(3-фтор-5-(1-метилэтил)пиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,19 (с, 1H), 7,54 (д, J =3,0 Гц, 1H), 7,42 (дд, J = 1,8, 14 Гц, 1H), 7,21 (д, J = 4,8 Гц, 2H), 6,9-7,0 (м, 2H), 6,57 (д, J = 3,3 Гц, 1H), 4,64 (д, J = 16 Гц, 1H), 4,23 (д, J = 16 Гц, 1H), 3,8-4,1 (м, 2H), 3,13 (т, J = 6,0 Гц, 2H), 2,9-3,0 (м, 1H), 2,28 (с, 3H), 1,78 (с, 3H), 1,31 (д, J = 7,2 Гц, 6H). МС: (ES) m/z вычислено для C30H29ClF2N5 [M + H]+ 532,2, найдено 532,2.
Пример 57
Синтез 5-(3,5-дихлор-2-пиридил)-2-(2,6-диметилфенил)-3-(1H-индол-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридина
Стадия a. трет-бутил 3-бром-2-(2,6-диметилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилат (1,5 г, 3,7 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и добавляли HCl в диоксане (4н. раствор, 5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции растворитель упаривали в вакууме, получая 3-бром-2-(2,6-диметилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин гидрохлорид. МС: (ES) m/z вычислено для C14H17BrN3 [M + H]+ 306,1, найдено 306,1.
N,N-диизопропилэтиламин (0,2 мл, 1,15 ммоль) добавляли в суспензию 3-бром-2-(2,6-диметилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина гидрохлорида (1 г, 2,9 ммоль), 3,5-дихлор-2-фторпиридина (1,1 г, 6,6 ммоль) и K2CO3 (1,38 г, 10 ммоль) в MeCN (10 мл) при перемешивании на магнитной мешалке. Полученную смесь перемешивали при 90°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 2 до 25% EtOAc в гексане), получая 3-бром-5-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)-2-(2,6-диметилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. МС: (ES) m/z вычислено для C19H18BrCl2N4 [M + H]+ 451.0, найдено 451,1.
Стадия b. В дегазированный раствор 3-бром-5-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)-2-(2,6-диметилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина (80 мг, 0,18 ммоль), индол-4-бороновой кислоты (26 мг, 0,18 ммоль) и карбоната натрия (47 мг, 0,44 ммоль) в диоксане (5 мл) и воде (2 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (13 мг, 0,018 ммоль). Смесь продували азотом и нагревали до 80°C. Через 18 часов смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали водой (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали, и упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт пропускали через слой силикагеля и промывали силикагель этилацетатом. Фильтрат упаривали и очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ (MeCN/H2O, с 0,1% ТФУК), получая указанное в заголовке соединение. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,13 (ддд, J = 15,9, 2,3, 0,6 Гц, 1H), 7,86 (дд, J = 2,3, 0,6 Гц, 1H), 7,46 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 7,27 (т, J = 7,7 Гц, 2H), 7,13 (ушир.с, 1H), 7,01-6,94 (м, 2H), 6,69 (д, J = 7,3 Гц, 2H), 4,53 (с, 2H), 3,88 (т, J = 5,7 Гц, 2H), 3,21 (т, J = 5,7 Гц, 2H). 2,06 (ушир.с, 6H), МС: (ES) m/z вычислено для C27H23Cl2N5 [M + H]+ 488,14, найдено 488,5.
Пример 58
Синтез [4-[2-(2,6-диметилфенил)-5-[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-3-ил]-5-фтор-1H-индол-7-ил]метанола
Стадия a. В суспензию трет-бутил 3-бром-2-(2,6-диметилфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-карбоксилата (90 мг, 0,22 ммоль), метил 5-фтор-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индол-7-карбоксилата (70 мг, 0,22 ммоль) (интермедиат из примера 2) и K2CO3 (150 мг, 1,1 ммоль) в п-диоксане (3 мл) и воде (0,5 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (70 мг, 0,085 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водным раствором NaHCO3 и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 80% EtOAc в гексане), получая трет-бутил 2-(2,6-диметилфенил)-3-(5-фтор-7-метоксикарбонил-1H-индол-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-карбоксилат. МС: (ES) m/z вычислено для C29H32FN4O4 [M + H]+ 519,2, найдено 519,2.
Стадия b. Описанный выше трет-бутил 2-(2,6-диметилфенил)-3-(5-фтор-7-метоксикарбонил-1H-индол-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-карбоксилат (38 мг, 0,073 ммоль) растворяли в ТГФ (3 мл) и добавляли раствор LiAlH4 в диэтиловом эфире (2M, 0,15 мл, 0,30 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 минут. Затем реакцию гасили метанолом и разбавляли этилацетатом и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, упаривали при пониженном давлении и очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% EtOAc в гексане), получая трет-бутил 2-(2,6-диметилфенил)-3-[5-фтор-7-(гидроксиметил)-1H-индол-4-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-карбоксилат. МС: (ES) m/z вычислено для C28H32FN4O3 [M + H]+ 491,2, найдено 491,2.
Стадия c. Описанный выше трет-бутил 2-(2,6-диметилфенил)-3-[5-фтор-7-(гидроксиметил)-1H-индол-4-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-карбоксилат (21 мг, 0,042 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) и добавляли HCl в диоксане (4н. раствор, 3 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель упаривали в вакууме, получая [4-[2-(2,6-диметилфенил)-4.5.6.7-тетрагидропиразолo[4.3-c]пиридин-3-ил]-5-фтор-1H-индол-7-ил]метанол гидрохлорид. МС: (ES) m/z вычислено для C23H24FN4O [M + H]+ 391,2, найдено 391,2.
Стадия d. Триэтиламин (0,12 мл, 0,85 ммоль) добавляли в суспензию [4-[2-(2,6-диметилфенил)-4.5.6.7-тетрагидропиразолo[4.3-c]пиридин-3-ил]-5-фтор-1H-индол-7-ил]метанола гидрохлорида (20 мг, 0,044 ммоль) и 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина (60 мг, 0,32 ммоль) в MeCN (2 мл). Полученную смесь перемешивали при 85°C в течение 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом, промывали водным раствором NaHCO3 и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 90% EtOAc в гексане), получая [4-[2-(2,6-диметилфенил)-6-[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-3-ил]-5-фтор-1H-индол-7-ил]метанол. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,46 (ушир.с, 2H), 7,50 (с, 1H), 7,31 (д, J = 2,8 Гц, 1H), 7,03 (м, 2H), 6,76 (м, 1H), 6,72 (д, J = 11 Гц, 1H), 6,32 (д, J = 3,2 Гц, 1H), 4,84 (м, 2H), 4,64 (д, J = 16 Гц, 1H), 4,43 (м, 1H), 4,25 (м, 1H), 3,55-3,76 (м, 2H), 3,00 (т, J = 5,6 Гц, 2H), 2,16 (с, 3H), 1,69 (с, 3H). МС: (ES) m/z вычислено для C28H25F4N6O [M + H]+ 537,2, найдено 537,2.
Пример 59
Синтез трет-бутил 3-(6,7-дигидро-3-(1H-индол-5-ил)-2-(2-изобутокси-6-метилфенил)-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилата
Стадия a. Смесь 3-метил-2-нитро-фенола (50 г, 326 ммоль), 1-иод-2-метил-пропана (184 г, 1 моль) и Cs2CO3 (326 г, 1 моль) в ацетоне (500 мл) перемешивали в течение ночи при кипячении. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Фильтрат собирали и упаривали при пониженном давлении. Полученный твердый остаток снова растворяли в этилацетате, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SO4 и упаривали на роторном испарителе при пониженном давлении, получая 1-изобутокси-3-метил-2-нитро-бензол. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,26 (т, J = 8,0 Гц, 1H), 6,82 (м, 2H), 3,78 (д, J = 6,8 Гц, 2H), 2,94 (с, 3H), 2,07 (м, 1H), 0,98 (д, J = 6,4 Гц, 6H).
Стадия b. Сосуд для проведения реакций при повышенном давлении, содержащий 1-изобутокси-3-метил-2-нитро-бензол (130,4 г, 623 ммоль), 10% Pd/C (25 г, 50% влажность) и EtOH (750 мл), перемешивали под давлением водорода 45 фунт/кв.дюйм в течение 3 часов. Затем фильтровали реакционную смесь через целит. Фильтрат собирали и упаривали при пониженном давлении, получая 2-изобутокси-6-метил-анилин. C11H18NO [M + H]+ 180,2, найдено 180,2.
Осторожно. Формирование диазониевых соединений потенциально опасно, пожалуйста соблюдайте осторожность и используйте надлежащие средства персональной защиты
Стадия c. В 100 мл конц.HCl при -10°C порциями добавляли изобутокси-6-метил анилин (26,4 г, 147 ммоль), получая перемешиваемую суспензию. После перемешивания в течение 30 минут при той же температуре, добавляли по каплям раствор NaNO2 (12,2 г, 176 ммоль) в воде (25 мл) в течение 20 минут, получая диазониевую соль.
К описанной выше диазониевой соли порциями добавляли SnCl2,2H2O (83 г, 368 ммоль) в конц.HCl (120 мл). Полученную смесь перемешивали 10 минут при -10°C и затем 1 час при комнатной температуре. Смесь разбавляли дихлорметаном(400 мл) и водой. Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4 и упаривали на роторном испарителе при пониженном давлении, получая (2-изобутокси-6-метил-фенил)гидразин гидрохлорид. C11H19N2O [M + H]+ 195,1, найдено 195,1.
Стадия d. В перемешиваемую суспензию (2-изобутокси-6- метилфенил)гидразина гидрохлорида (8 г, 39,9 ммоль) в EtOH (60 мл) и ледяной уксусной кислоте (12 мл, 208 ммоль) добавляли трет-бутил 3-циано-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (5 г, 22,3 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при кипячении 16 часов. После удаления растворителя при пониженном давлении, остаток растворяли в EtOAc и промывали водным раствором NaOH (2н.), насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 5 до 55% EtOAc в гексане), получая трет-бутил 3-амино-2-(2-изобутокси-6-метилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилат. МС: (ES) m/z вычислено для C22H33N4O3 [M + H]+ 401,2, найдено 401,2.
Осторожно. Формирование диазониевых соединений потенциально опасно, пожалуйста соблюдайте осторожность и используйте надлежащие средства персональной защиты
Изоамилнитрит (96%, 4 мл, 28,6 ммоль) медленно добавляли при комнатной температуре в смесь трет-бутил-3-амино-2-(2-изобутокси-6-метилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилата (3 г, 8,1 ммоль), CuBr (4 г, 27,9 ммоль) и MeCN (50 мл) в 250 миллилитровой круглодонной колбе при перемешивании на магнитной мешалке. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит, промывали насыщенным раствором NH4Cl и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 2 до 25% EtOAc в гексане), получая трет-бутил 3-бром-2-(2-изобутокси-6-метилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилат. МС: (ES) m/z вычислено для C22H31BrN3O3 [M + H]+ 464,1, найдено 464,2.
Стадия e. В суспензию трет-бутил 3-бром-2-(2-изобутокси-6-метилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилата (125 мг, 0,32 ммоль), 1H-индол-5-ил-5-бороновой кислоты (74 мг, 0,48 ммоль) и Na2CO3 (85 мг, 0,81 ммоль) в п-диоксане (4 мл) и воде (1 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (26 мг, 0,032 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали в атмосфере азота при 95ºC в течение 6 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 5 до 20%, затем до 40% EtOAc в гексане), получая трет-бутил 3-(6, 7-дигидро-3-(1H-индол-5-ил)-2-(2-изобутокси-6-метилфенил)-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилат. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,40 (с, 1H), 7,20-7,26 (м, 3H), 6,92 (д, J = 9,7 Гц, 1H), 6,85 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 6,78 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 6,34 (д, J = 3,1 Гц, 1H), 4,54-4,65 (м, 2H), 3,80-3,95 (м, 2H), 3,67-3,70 (м, 2H), 2,85 (т, J = 5,6 Гц, 2H), 1,96 (с, 3H), 1,80-1,90 (м, 1H), 1,47 (с, 9H), 0,86 (дд, J = 3,5, 6,6 Гц, 6H). МС: (ES) m/z вычислено для C30H37N4O3 [M + H]+ 501,28, найдено 501,2.
Пример 60
Синтез трет-бутил-3-(1H-индол-5-ил)-2-(2-изобутокси-6-метилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксамида
Стадия a. Описанный выше трет-бутил-6,7-дигидро-3-(1H-индол-5-ил)-2-(2-изобутокси-6 метил-фенил)-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилат растворяли в дихлорметане (5 мл) и добавляли ТФУК (4н. раствор, 5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции растворитель разбавляли водой и водным раствором NaHCO3 и экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл), промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и сушили в вакууме, получая 4.5.6.7-тетрагидро-3-(1H-индол-5-ил)-2-(2-изобутокси-6-метилфенил)-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. МС: (ES) m/z вычислено для C25H29ClN4O [M + H]+ 401,2, найдено 401,3.
Стадия b. в перемешиваемый раствор 4.5.6.7-тетрагидро-3-(1H-индол-5-ил)-2-(2-изобутокси-6-метилфенил)-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина (30 мг, 0,074 ммоль) в безводном ТГФ (1,5 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (24 мг, 0,185 ммоль) и трет-бутил изоцианат (10 мг, 0,089 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После окончания реакции смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ (20-100% H2O/ACN) и лиофилизовали, получая N-трет-бутил-6,7-дигидро-3-(1H-индол-5-ил)-2-(2-изобутокси-6-метилфенил)-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксамид. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,44 (д, J = 1,5 Гц, 1H), 7,21-7,26 (м, 3H), 6,94 (дд, J = 1,5, 8,6 Гц, 2H), 6,85 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 6,78 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 6,35 (дд, J = 3,2, 10,8 Гц, 1H), 4,54 (дд, J = 15,2, 29,2 Гц, 2H), 3,70-3,76 (м, 2H), 3,64-3,70 (м, 2H), 2,85 (т, J = 5,6 Гц, 2H), 1,96 (с, 3H), 1,80-1,90 (м, 1H), 1,32 (с, 9H), 0,86 (дд, J = 3,5, 6,6 Гц, 6H). МС: (ES) m/z вычислено C30H38N5O2 [M + H]+ 500,29, найдено 500,2.
Пример 61
Синтез трет-бутил 3-(6, 7-дигидро-3-(1H-индол-5-ил)-2-(2-метокси-6-метилфенил)-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилата
Стадия a. В перемешиваемую суспензию 1-(2-метокси-6-метилфенил)гидразина гидрохлорида (3,77 г, 20,0 ммоль) в EtOH (50 мл) и ледяной уксусной кислоте (10 мл, 208 ммоль) добавляли трет-бутил 3-циано-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (4,5 г, 22,0 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при кипячении в течение 16 часов. После удаления растворителя при пониженном давлении, остаток растворяли в EtOAc и промывали водным раствором NaOH (2н.), насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 5 до 55% EtOAc в гексане), получая трет-бутил 3-амино-2-(2-метокси-6-метилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилат. МС: (ES) m/z вычислено для C19H27N4O3 [M + H]+ 359,2, найдено 359,2.
Осторожно. Формирование диазониевых соединений потенциально опасно, пожалуйста соблюдайте осторожность и используйте надлежащие средства персональной защиты
Изоамилнитрит (3,2 г, 27,8 ммоль) медленно добавляли при комнатной температуре в смесь трет-бутил-3-амино-2-(2-метокси-6-метилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилата (5,0 г, 13,9 ммоль), CH2I2 (14,9 г, 55,7 ммоль) и MeCN (60 мл) в 250 миллилитровой круглодонной колбе при перемешивании на магнитной мешалке. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит, промывали насыщенным раствором NH4Cl и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 2 до 25% EtOAc в гексане), получая трет-бутил 3-иод-2-(2-метокси-6-метилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилат. МС: (ES) m/z вычислено для C19H25IN3O3 [M + H]+ 469,1, найдено 469,3.
Стадия b. В суспензию трет-бутил 3-иод-2-(2-метокси-6-метилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилата (250 мг, 0,53 ммоль), 1H-индол-5-ил-5-бороновой кислоты (128 мг, 1,8 ммоль), Na2CO3 (139 мг, 3,6 ммоль) в п-диоксане (4 мл) и воде (1 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (300 мг, 0,37 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 5 до 40% EtOAc в гексане), получая трет-бутил 3-(6, 7-дигидро-3-(1H-индол-5-ил)-2-(2-метокси-6-метилфенил)-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилат. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,35-7,40 (м, 1H), 7,26 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 7,24 (ушир.с, 1H), 7,21-7,30 (м, 1H), 6,90 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 6,87 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 6,71 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 6,35 (дд, J = 0,8, 2,8 Гц, 1H), 4,54 (дд, J = 15,2, 21,6 Гц, 2H), 3,80-3,90 (м, 1H), 3,70-3,78 (м, 1H), 3,69 (с, 3H), 2,82 (т, J = 6,0 Гц, 2H), 1,91 (с, 3H), 1,40-1,50 (м, 9H). МС: (ES) m/z вычислено для C27H31 N4O3 [M + H]+ 459,23, найдено 459,2.
Пример 62
Синтез 5-(5-трет-бутил-2-метилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-3-(1H-индол-5-ил)-2-(2-метокси-6-метилфенил)-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина
Стадия a. в перемешиваемый раствор трет-бутил 3-(6, 7-дигидро-3-(1H-индол-5-ил)-2-(2-метокси-6-метилфенил)-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилата (250 мг, 0,544 ммоль) в безводном ТГФ (4 мл) добавляли K2CO3 (150 мг, 1,08 ммоль) и триметилацетилхлорид (163 мг, 1,36 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. После окончания реакции, остаток растворяли в смеси EtOAc/H2O, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 20% EtOAc в гексане), получая трет-бутил 6,7-дигидро-2-(2-метокси-6-метилфенил)-3-(1-(пивалоил)-1H-индол-5-ил)-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилат (220 мг). МС: (ES) m/z вычислено для C32H39N4O4 [M + H]+ 542,2, найдено 542,2.
Стадия b. В раствор трет-бутил 6,7-дигидро-2-(2-метокси-6-метилфенил)-3-(1-(пивалоил)-1H-индол-5-ил)-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилата (220 мг, 0,405 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли ТФУК (115 мг, 1,01 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции растворитель разбавляли водой и водным раствором NaHCO3 и экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл), промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и сушили в вакууме, получая 1-(5-(4.5.6.7-тетрагидро-2-(2-метокси-6-метилфенил)-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-3-ил)-1H-индол-1-ил)-2,2-диметилпропан-1-он (125 мг). МС: (ES) m/z вычислено для C27H31N4O2 [M + H]+ 443,24, найдено 443,2.
Стадия c. В смесь 1-(5-(4.5.6.7-тетрагидро-2-(2-метокси-6-метилфенил)-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-3-ил)-1H-индол-1-ил)-2,2-диметилпропан-1-она (120 мг, 0,270 ммоль), 4-трет-бутил-2-бром-1-метилбензола (93 мг, 0,406 ммоль), NaOtBu (52 мг, 2,2 ммоль) и X-Phos (27 мг, 2,2 ммоль) в п-диоксане (6 мл) добавляли Pd(OAc)2 (6 мг, 0,027 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 5 минут и перемешивали в атмосфере азота при 105°C в течение 6 часов. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом(10 мл), фильтровали через целит, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 5 до 30% EtOAc в гексане) и затем методом препаративной ВЭЖХ, получая 5-(5-трет-бутил-2-метилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-3-(1H-индол-5-ил)-2-(2-метокси-6-метилфенил)-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин (12 мг). 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,42-7,48 (м, 2H), 7,20-7,35 (м, 5H), 6,92-6,97 (м, 2H), 6,81 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 6,35 (д, J = 3,2 Гц, 1H), 4,60 (д, J = 13,6 Гц, 1H), 4,44 (д, J = 13,6 Гц, 1H), 3,75-3,85 (м, 2H), 3,72 (с, 3H), 3,10-3,18 (м, 2H), 2,41 (с, 3H), 1,96 (с, 3H), 1,26 (с, 9H). МС: (ES) m/z вычислено для C33H37N4O [M + H]+ 505,2, найдено 505,2.
Пример 63
Синтез 5-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-3-(1H-индол-5-ил)-2-(2-изобутокси-6-метилфенил)-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина
Стадия a. В раствор трет-бутил 3-бром-2-(2-изобутокси-6-метилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилата (1,2 г, 3,6 ммоль в дихлорметане (10 мл) добавляли ТФУК (1,47 г, 12,93 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции смесь разбавляли водой и водным раствором NaHCO3, экстрагировали дихлорметаном, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и сушили в вакууме, получая 3-бром-2-(2-изобутокси-6-метилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. (1,0 г) МС: (ES) m/z вычислено для C16H22BrN3 [M + H]+ 364,28, найдено 364,2.
Стадия b. В смесь 3-бром-2-(2-изобутокси-6-метилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина (1,0 г, 2,58 ммоль) в ДМСО (5 мл) добавляли 3,5-дихлор-5-фтор пиридина (680 мг, 4,37 ммоль) и Li2CO3 (610 мг, 12,3 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 4 часов. После окончания реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом(20 мл), промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 5 до 20% EtOAc в гексане), получая 3-бром-5-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2-(2-изобутокси-6-метилфенил)-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин (0,8 г). МС: (ES) m/z вычислено для C22H24BrCl2N4O [M + H]+ 509,04, найдено 509,2.
Стадия c. В суспензию 3-бром-5-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2-(2-изобутокси-6-метилфенил)-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина (600 мг, 1,4 ммоль), 1H-индол-5-ил-5-бороновой кислоты (550 мг, 1,8 ммоль), Na2CO3 (500 мг, 3,6 ммоль) в п-диоксане (6 мл) и воде (1 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (300 мг, 0,37 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 5 до 20% EtOAc в гексане), получая 5-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-3-(1H-индол-5-ил)-2-(2-изобутокси-6-метилфенил)-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,08 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 7,80 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 7,35 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,29 (ушир.с, 1H), 7,20 (т, J = 8,4 Гц, 1H), 6,92 (т, J = 7,2 Гц, 1H), 6,79-6,88 (м, 2H), 6,68-6,85 (м, 1H), 6,39 (д, J = 3,1 Гц, 1H), 4,40-4,55 (м, 1H), 4,20-4,40 (м, 1H), 3,82 (т, J = 6,0 Гц, 2H), 3,60-3,75 (м, 2H), 3,09-3,13 (м, 2H), 1,99 (м, 4H), 0,80-0,90 (м, 6H). МС: (ES) m/z вычислено для C30H30Cl2N5O [M + H]+ 546,17, найдено 546,5
Пример 64
Синтез 5-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-3-(1H-индол-6-ил)-2-(2-изобутокси-6-метилфенил)-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина
В суспензию 3-бром-5-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2-(2-изобутокси-6-метилфенил)-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина (600 мг, 1,4 ммоль), 1H-индол-6-ил-6-бороновой кислоты (550 мг, 1,8 ммоль) и Na2CO3 (500 мг, 3,6 ммоль) в п-диоксане (6 мл) и воде (1 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (300 мг, 0,37 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали в атмосфере азота при 95°C в течение 2 часов. Смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 5 до 20% EtOAc в гексане), получая 5-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-3-(1H-индол-6-ил)-2-(2-изобутокси-6-метилфенил)-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,14 (д, J = 2,2 Гц, 1H), 7,81 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 7,45 (д, J = 1,6 Гц, 1H), 7,22-7,28 (м, 4H), 6,96 (дд, J = 1,6, 8,6 Гц, 1H), 6,87 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 6,81 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 4,50 (дд, J = 10,9, 18,6 Гц, 2H), 3,78 (т, J = 4,2 Гц, 2H), 3,66 (д, J = 6,4 Гц, 2H), 3,06 (т, J = 6,0 Гц, 2H), 1,99 (с, 3H), 1,83-1,90 (м, 1H), 0,85 (дд, J = 3,5, 6,7 Гц, 6H). МС: (ES) m/z вычислено для C30H30Cl2N5O [M + H]+ 546,17, найдено 546,1.
Пример 65
Синтез 3-хлор-5-[3-(1H-индол-5-ил)-2-(2-изобутокси-6-метил-фенил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-ил]-1,2,4-тиадиазола
Стадия a. В раствор 3-бром-2-(2-изобутокси-6-метил-фенил)-4.5.6.7-тетрагидропиразолo[4.3-c]пиридина (363 мг, 1,0 ммоль) и Et3N (153 мкл, 1,1 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляли 3,5-дихлор-1,2,4-тиадиазол (171 мг, 1,1 ммоль) в ТГФ (2 мл) при комнатной температуре. Серез 30 минут реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл) и промывали водой (20 мл), сушили над Na2SO4 и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (50% EtOAc в гексане), получая 5-[3-бром-2-(2-изобутокси-6-метил-фенил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-ил]-3-хлор-1,2,4-тиадиазол. МС: (ES) m/z вычислено для C19H22BrClN5OS [M + H]+ 482,8, найдено 482,8.
Стадия b. В раствор 5-[3-бром-2-(2-изобутокси-6-метил-фенил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-ил]-3-хлор-1,2,4-тиадиазола (471 мг, 0,977 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) и воде (2 мл) добавляли 1H-индол-5-илбороновую кислоту (157 мг, 0,977 ммоль), Na2CO3 (155 мг, 1,465 ммоль) и дегазировали полученную смесь 1 минуту потоком азота. Затем добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (80 мг, 0,0977 ммоль), дегазировали реакционную смесь еще одну минуту потоком азота и перемешивали при 50°C в течение ночи. Смесь фильтровали через тонкий слой целита, промывали дихлорметаном (15 мл), сушили над Na2SO4 и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (75% EtOAc в гексане), получая 3-хлор-5-[3-(1H-индол-5-ил)-2-(2-изобутокси-6-метил-фенил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-ил]-1,2,4-тиадиазол. 1H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 7,45 (д, J = 1,6 Гц, 1H), 7,32-7,20 (м, 3H), 6,97 (дд, J = 8,4, 1,7 Гц, 1H), 6,83 (дд, J = 8,0, 24,5 Гц, 2H), 6,41 - 6,35 (м, 1H), 4,77 (д, J = 14,8 Гц, 1H), 4,68 (с, 1H), 4,03 - 3,97 (м, 2H), 3,71-3,59 (м, 2H), 3,02 (т, J = 6,0 Гц, 2H), 1,97 (с, 3H), 1,88 (дт, J = 6,5, 13,2 Гц, 1H), 1,28 (с, 1H), 0,85 (дд, J = 3,0, 6,7 Гц, 6H).МС: (ES) m/z вычислено для C27H28ClN6OS [M + H]+ 519,2, найдено 519,1.
Пример 66
Синтез 5-[3-(1H-индол-5-ил)-2-(2-изобутокси-6-метил-фенил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-ил]-3-изопропил-1,2,4-тиадиазола
Стадия a. В раствор 3-хлор-5-[3-(1H-индол-5-ил)-2-(2-изобутокси-6-метил-фенил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-ил]-1,2,4-тиадиазола (100 мг, 0,193 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (0,5 мл) добавляли 2-изопропенил-4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан (54 мкл, 0,977 ммоль) и Na2CO3 (155 мг, 1,465 ммоль). Реакционную смесь дегазировали в течение 1 минуты током азота. Затем добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (80 мг, 0,0977 ммоль) и смесь дегазировали еще 1 минуту током азота и перемешивали при 50°C в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через тонкий слой целита, промывали дихлорметаном (15 мл), сушили над Na2SO4 и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (75% EtOAc в гексане), получая 5-[3-(1H-индол-5-ил)-2-(2-изобутокси-6-метил-фенил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-ил]-3-изопропенил-1,2,4-тиадиазол. МС: (ES) m/z вычислено для C30H33N6OS [M + H]+ 525,2, найдено 525,2.
Стадия b. В раствор 5-[3-(1H-индол-5-ил)-2-(2-изобутокси-6-метил-фенил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-ил]-3-изопропенил-1,2,4-тиадиазола (50 мг, 0,095 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавляли 10% Pd/C (20 мг). Полученную суспензию перемешивали в атмосфере водорода (40 фунт/кв.дюйм) в аппарате Парра<? НЕ НАШЛА ТАКОГО> при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали через тонкий слой целита, промывали этилацетатом (15 мл), упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали методом ВЭЖХ (CH3CN/H2O с 0,1% ТФУК), получая 5-[3-(1H-индол-5-ил)-2-(2-изобутокси-6-метил-фенил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-ил]-3-изопропил-1,2,4-тиадиазол. 1H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 7,46 (дд, J = 1,6, 0,7 Гц, 1H), 7,32-7,19 (м, 3H), 6,97 (дд, J = 8,5, 1,7 Гц, 1H), 6,89-6,76 (м, 2H), 6,38 (дд, J = 0,9, 3,2 Гц, 1H), 4,76 (д, J = 15,2 Гц, 1H), 4,67 (д, J = 15,0 Гц, 1H), 4,00 (т, J = 5,9 Гц, 2H), 3,71-3,59 (м, 2H), 3,00 (тд, J = 2,8, 6,4, 6,9 Гц, 3H), 1,97 (с, 3H), 1,88 (дт, J = 6,5, 13,2 Гц, 1H), 1,27 (д, J = 6,9 Гц, 6H), 0,84 (дд, J = 1,7, 6,5 Гц, 6H).МС: (ES) m/z вычислено для C30H35N6OS [M + H]+ 527,3, найдено 527,2.
Пример 67
Синтез трет-бутил 2-(2,6-диметилфенил)-3-(1H-индол-5-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-карбоксилата
Стадия a. В смесь трет-бутил 3-амино-2-(2,6-диметилфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-карбоксилата (485 мг, 1,41 ммоль) и CuBr2 (1,50 г, 6,7 ммоль) в CH3CN (30 мл) по каплям добавляли изопентилнитрит (0,60 мл, 4,46 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа, смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, упаривали при пониженном давлении и очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 35% EtOAc в гексане), получая трет-бутил 3-бром-2-(2,6-диметилфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-карбоксилат. МС: (ES) m/z вычислено для C19H25BrFN3O2 [M + H]+ 406,1, найдено 406,1.
Стадия b. В суспензию трет-бутил 3-бром-2-(2,6-диметилфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-карбоксилата (35 мг, 0,086 ммоль), индол-5-бороновой кислоты (42 мг, 0,26 ммоль) и K2CO3 (36 мг, 0,26 ммоль) в толуоле (1,5 мл) и воде (0,2 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (30 мг, 0,026 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали в атмосфере азота при 110°C в течение 3 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 45% EtOAc в гексане), получая трет-бутил 2-(2,6-диметилфенил)-3-(1H-индол-5-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-карбоксилат. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,27 (ушир.с, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,18 (м, 2H), 7,12 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,00 (д, J = 7,6 Гц, 2H), 6,85 (дд, J = 1,6, 8,0 Гц, 1H), 6,44 (ушир.с, 1H), 4,66 (ушир.с, 2H), 3,82 (ушир.с, 2H), 2,89 (т, J = 5,8 Гц, 2H), 1,99 (с, 6H), 1,50 (с, 9H). МС: (ES) m/z вычислено для C27H31 N4O2 [M + H]+ 443,2, найдено 443,2.
Пример 68
Синтез 2-(2,6-диметилфенил)-3-(1H-индол-5-ил)-4.5.6.7-тетрагидропиразолo[4.3-c]пиридина гидрохлорида
Стадия a. трет-бутил 2-(2,6-диметилфенил)-3-(1H-индол-5-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-карбоксилат (81 мг, 0,18 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл) и добавляли HCl в диоксане (4н. раствор, 2 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель упаривали в вакууме, получая 2-(2,6-диметилфенил)-3-(1H-индол-5-ил)-4.5.6.7-тетрагидропиразолo[4.3-c]пиридин гидрохлорид.
Стадия b. Смесь 2-(2,6-диметилфенил)-3-(1H-индол-5-ил)-4.5.6.7-тетрагидропиразолo[4.3-c]пиридин гидрохлорид (25 мг, 0,066 ммоль), 2,2-диметилпропаналь (100 мг, 1,16 ммоль), NaBH(OAc)3 (100 мг, 0,47 ммоль), NEt3 (0,015 мл, 0,11 ммоль) и уксусной кислоты (0,06 мл, 1 ммоль) в ДХМ (1 мл) перемешивали при 35°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водным раствором NaHCO3 и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ получая 2-(2,6-диметилфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-3-(1H-индол-5-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,35 (ушир.с, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,19 (д, J = 8,4, 1H), 7,14 (м, 1H), 7,10 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 6,99 (д, J = 7,6 Гц, 2H), 6,83 (дд, J = 1,6, 8,8 Гц, 1H), 6,46 (м, 1H), 3,76 (ушир.с, 2H), 2,93 (м, 4H), 2,33 (ушир.с, 2H), 1,98 (ушир.с, 6H), 0,92 (ушир.с, 9H). МС: (ES) m/z вычислено для C27H33N4 [M + H]+ 413,2, найдено 413,2.
Пример 69
Синтез 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(1H-индол-5-ил)-5-(2-(трифторметил)бензил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина
Стадия a. В суспензию трет-бутил 3-бром-2-(2-изобутокси-6-метилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилата (500 мг, 1,08 ммоль), 1H-индол-5-илбороновой кислоты (900 мг, 5,59 ммоль), K2CO3 (2,0 г, 14,5 ммоль) в п-диоксане (10 мл) и воде (2 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (200 мг, 0,24 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 5 до 30% EtOAc в гексане), получая трет-бутил 3-(1H-индол-5-ил)-2-(2-изобутокси-6-метилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилат. МС: (ES) m/z вычислено для C30H37N4O3 [M + H]+ 501,2, найдено 501,2.
Описанный выше трет-бутил 3-(1H-индол-5-ил)-2-(2-изобутокси-6-метилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилат растворяли в дихлорметане (5 мл) и добавляли HCl в диоксане (4н. раствор, 5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции растворитель упаривали в вакууме, получая 3-(1H-индол-5-ил)-2-(2-изобутокси-6-метилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин гидрохлорид. МС: (ES) m/z вычислено для C25H29N4O [M + H]+ 401,2, найдено 401,2.
Стадия b. NaBH(OAc)3 (75 мг, 0,36 ммоль) добавляли в смесь 3-(1H-индол-5-ил)-2-(2-изобутокси-6-метилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина гидрохлорида (30 мг, 0,07 ммоль), 2-(трифторметил)бензальдегида (75 мг, 0,42 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,2 мл, 1,15 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при перемешивании на магнитной мешалке. Полученную смесь перемешивали при 35°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакцию гасили метанолом. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом ВЭЖХ (MeCN/H2O, с 0,1% ТФУК), получая 3-(7-хлор-1H-индазол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-5-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,17 (с, 1H), 7,94 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,62 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,51 (т, J = 7,6 Гц, 1H), 7,43 (д, J = 1,5 Гц, 1H), 7,08-7,35 (м, 4H), 6,95 (дт, J = 1,3, 8,4 Гц, 1H), 6,44-6,77 (м, 3H), 3,92 (с, 2H), 3,81 (д, J = 13,5 Гц, 1H), 3,71 (д, J = 13,5 Гц, 1H), 3,57 (м, 2H), 2,82-2,91 (м, 4 H), 2,04 (с, 3H), 1,92 (м, 1H), 0,83-0,88 (м, 6H). МС: (ES) m/z вычислено C33H34F3N4O [M + H]+ 559,3, найдено 559,3.
Пример 70
Синтез 3-(1H-индол-5-ил)-2-(2-изобутокси-6-метилфенил)-5-(2-фенилпропан-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина
Стадия a. В суспензию 3-(7-хлор-1H-индазол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина гидрохлорида (50 мг, 0,11 ммоль) в ацетоне (5 мл) при перемешивании на магнитной мешалке добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,1 мл, 0,58 ммоль), затем добавляли ацетон циангидрин (1 мл, 10,95 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 10 до 75% EtOAc в гексане), получая 2-(3-(1H-индол-5-ил)-2-(2-изобутокси-6-метилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-ил)-2-метилпропаннитрил. МС: (ES) m/z вычислено для C29H34N5O [M + H]+ 468,3, найдено 468,2.
Стадия b. Описанный выше 2-(3-(1H-индол-5-ил)-2-(2-изобутокси-6-метилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-ил)-2-метилпропаннитрил ( 25 мг, 0,05 ммоль) растворяли в ТГФ (5 мл) и добавляли раствор фенилмагнийбромида в ТГФ (1 M, 1 мл, 1 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и гасили водным раствором NH4Cl. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом препаративной ТСХ (45% EtOAc в гексане), затем методом ВЭЖХ (MeCN/H2O, с 0,1% ТФУК), получая 3-(1H-индол-5-ил)-2-(2-изобутокси-6-метилфенил)-5-(2-фенилпропан-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,13 (с, 1H), 7,61-7,68 (м, 2H), 7,47 (д, J = 0,9 Гц, 1H), 7,07-7,37 (м, 5H), 7,00 (дд, J = 1,7, 8,5 Гц, 1H), 6,63-6,76 (м, 2H), 6,48 (т, J = 2,7 Гц, 1H), 3,91 (д, J = 13,0 Гц, 1H), 3,82 (д, J = 13,0 Гц, 1H), 3,52-3,64 (м, 2H), 2,62-2,80 (м, 4H), 2,04 (с, 3H), 1,93 (д.кв, J = 6,8 Гц, 13,6, 1H), 1,45 (д, J = 3,5 Гц, 6H), 0,86 (дд, J = 3,5, 6,8 Гц, 6H). МС: (ES) m/z вычислено C34H39N4O [M + H]+ 519,3, найдено 519,3.
Пример 71
Синтез 3-(1H-индол-5-ил)-2-(2-изобутокси-6-метилфенил)-5-(1-(2-(трифторметил)фенил) этил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина
Стадия a. В суспензию трет-бутил 3-бром-2-(2-изобутокси-6-метилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилата (1 г, 2,16 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли раствор HCl в диоксане (4н. раствор, 5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 2 до 10% MeOH в дихлорметане с 1% NH4OH), получая 3-бром-2-(2-изобутокси-6-метилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. МС: (ES) m/z вычислено для C17H23BrN3O [M + H]+ 364,1, найдено 364,3.
Описанный выше 3-бром-2-(2-изобутокси-6-метилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин (100 мг, 0,27 ммоль) растворяли в ДМФА (5 мл) и добавляли K2CO3 (300 мг, 2,17 ммоль) и 1-(1-бромэтил)-2-(трифторметил)бензол (100 мг, 0,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 50°C в течение 14 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 10 до 35% EtOAc в гексане), получая 3-бром-2-(2-изобутокси-6-метилфенил)-5-(1-(2-(трифторметил)фенил)этил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. МС: (ES) m/z вычислено для C26H30BrF3N3O [M + H]+ 536,1, найдено 536,4.
В суспензию 3-бром-2-(2-изобутокси-6-метилфенил)-5-(1-(2-(трифторметил)фенил) этил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина (50 мг, 0,09 ммоль), 1H-индол-5-илбороновой кислоты (150 мг, 0,93 ммоль) и K2CO3 (300 мг, 2,17 ммоль) в п-диоксане (6 мл) и воде (1 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (35 мг, 0,04 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом препаративной ТСХ (50% EtOAc в гексане), затем ВЭЖХ (MeCN/H2O, с 1% ТФУК), получая 3-(1H-индол-5-ил)-2-(2-изобутокси-6-метилфенил)-5-(1-(2-(трифторметил)фенил)этил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин в виде смеси ротамеров. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,84 (м, 1H), 8,20-8,45 (м, 1H) 7,40-7,75 (м, 3H), 7,14-7,35 (м, 5H), 6,44-6,77 (м, 3H), 4,45-5,04 (м, 4H), 3,25-3,92 (м, 5H), 2,17 (с, 3H), 1,85 (м, 1H), 1,28 (с, 3H), 0,83-0,88 (м, 6H) . МС: (ES) m/z вычислено C34H36F3N4O [M + H]+ 573,3, найдено 573,3.
Пример 72
Синтез 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(1H-индол-5-ил)-5-(2-(трифторметил)бензил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина
Стадия a. В суспензию трет-бутил 3-бром-2-(2,6-диэтилфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилата (500 мг, 1,2 ммоль), 1H-индол-5-илбороновой кислоты (650 мг, 4,04 ммоль), K2CO3 (1,2 г, 8,8 ммоль) в п-диоксане (8 мл) и воде (1 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (200 мг, 0,24 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 5 до 30% EtOAc в гексане), получая трет-бутил 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(1H-индол-5-ил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилат. МС: (ES) m/z вычислено для C29H35N4O2 [M + H]+ 471,2, найдено 471,2.
Описанный выше трет-бутил 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(1H-индол-5-ил)-6,7-дигидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилат растворяли в дихлорметане (5 мл) и добавляли раствор HCl в диоксане (4н. раствор, 5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции растворитель упаривали в вакууме, получая 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(1H-индол-5-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин гидрохлорид. МС: (ES) m/z вычислено для C24H27N4 [M + H]+ 371,2, найдено 371,2.
Стадия b. NaBH(OAc)3 (150 мг, 0,71 ммоль) добавляли в смесь 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(1H-индол-5-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина гидрохлорида (50 мг, 0,12 ммоль), 2-(трифторметил)бензальдегида (100 мг, 0,57 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,2 мл, 1,15 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при перемешивании на магнитной мешалке. Полученную смесь перемешивали при 35°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакцию гасили метанолом. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом ВЭЖХ (MeCN/H2O, с 0,1% ТФУК), получая 3-(7-хлор-1H-индазол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-5-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,20 (с, 1H), 7,91-7,98 (м, 1H), 7,62 (дд, J = 1,2, 7,6 Гц, 1H), 7,52 (т, J = 7,6 Гц, 1H), 7,14-7,38 (м, 5H), 7,08 (д, J = 7,6 Гц, 2H), 6,83 (дд, J = 1,7, 8,5 Гц, 1H), 6,44 (м, 1H), 3,94 (с, 2H), 3,79 (с, 2H), 2,84-2,95 (м, 4H), 2,21-2,39 (м, 4H), 1,04 (дт, J = 0,7, 7,6 Гц, 6H) . МС: (ES) m/z вычислено C32H32F3N4 [M + H]+ 529,3, найдено 529,3.
Пример 73
Синтез 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(1H-индол-5-ил)-5-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина
Стадия a. Смесь 3-бром-2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидропиразолo[4.3-c]пиридина гидрохлорида (700 мг, 1,89 ммоль), 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина (420 мг, 2,30 ммоль) и ТЭА (1 мл, 7,11 ммоль) в CH3CN (10 мл) перемешивали при 80°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водным раствором NaHCO3 и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 40% EtOAc в гексане), получая 3-бром-2-(2,6-диэтилфенил)-5-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. МС: (ES) m/z вычислено для C21H22BrF3N5 [M + H]+ 480,1, найдено 480,1.
Стадия b. В суспензию 3-бром-2-(2,6-диэтилфенил)-5-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина (70 мг, 0,15 ммоль), 1H-индол-5-илбороновой кислоты (70 мг, 0,43 ммоль) и K2CO3 (240 мг, 1,72 ммоль) в п-диоксане (6 мл) и воде (1 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (50 мг, 0,06 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N2) в течение 2 минут и перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом препаративной ТСХ (30% EtOAc в гексане), затем растирали в метаноле, получая 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(1H-индол-5-ил)-5-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,50 (с, 2H), 8,20 (с, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,08-7,27 (м, 4H), 6,90 (дд, J = 1,6, 8,8 Гц, 2H), 6,44-6,50 (м, 1H), 5,08 (с, 2H), 4,35 (т, J = 6,0 Гц, 2H), 3,00 (т, J = 6,0 Гц, 2H), 2,16-2,40 (м, 4H), 1,04 (т, J = 7,2 Гц, 6H). МС: (ES) m/z вычислено для C29H28F3N6 [M + H]+ 517,2, найдено 517,3.
Пример 74
Синтез (4-(2-(2,6-диэтилфенил)-5-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-3-ил)-6-фтор-1H-бензо[d]имидазол-7-ил)метанола
Стадия a. Смесь 3-бром-2-(2,6-диэтилфенил)-5-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина (1,00 г, 2,08 ммоль), 4.4.4’.4’.5.5.5’.5’-октаметил-2,2'-би(1.3.2-диоксаборолана) (1,32 г, 5,2 ммоль), K2CO3 (1,15 г, 8,3 ммоль) и комплекса Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (0,25 г, 0,3 ммоль) в диоксане (12 мл) и воде (0,7 мл) перемешивали при 100°C в течение 7 часов в атмосфере азота. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли 20%-ным раствором MeOH/ДХМ и фильтровали через целит. Фильтрат собирали, сушили над Na2SO4, упаривали на роторном испарителе при пониженном давлении. Остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% EtOAc/гексан), получая 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-5-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. МС: (ES) m/z вычислено для C27H33BF3N5O2 [M + H]+ 527,6, найдено 527,6.
Стадия b. Смесь 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-5-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина (0,400 г, 0,76 ммоль), трет-бутил 4-бром-6-фтор-7-(гидроксиметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (0,345 г, 1 ммоль), K2CO3 (0,368 г, 2,66 ммоль) и комплекса Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (0,15 г, 0,18 ммоль) в диоксане (5 мл) и воде (0,7 мл) перемешивали при 100°C в течение 3,5 часов в атмосфере азота. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли 20%-ным раствором MeOH/ДХМ и фильтровали через слой Na2SO4/целит. Фильтрат собирали, сушили над Na2SO4, упаривали на роторном испарителе при пониженном давлении. Полученный сырой продукт перемешивали со смесью ТФУК (1 мл) и ДХМ (5 мл) в течение 1,5 часов. Смесь подщелачивали водным раствором NH4OH, экстрагировали смесью изопропанол/CHCl3 и очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% EtOAc/гексан), затем методом обращенно-фазной ВЭЖХ, получая (4-(2-(2,6-диэтилфенил)-5-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-3-ил)-6-фтор-1H-бензо[d]имидазол-7-ил)метанол. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,53 (ушир.с, 2H), 7,06 (с, 1H), 6,30 (м, 2H), 6,10 (м, 2H), 5,46 (д, J = 11,6, 1H), 4,00 (м, 4H), 3,41 (м, 2H), 2,05 (м, 2H), 1,26 (м, 4H), 0,01 (ушир.с, 6H). МС: (ES) m/z вычислено для C29H27F4N7O [M + H]+ 565,2, найдено 565,2.
Пример 75
Синтез 3-(7-хлор-1H-пирроло[3.2-c]пиридин-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-5-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина
Стадия a. В раствор трет-бутил 3-бром-2-(2,6-диэтилфенил)-2.4.6.7-тетрагидро-5H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-карбоксилата (6,2 г, 14,3 ммоль) в 56 мл ТГФ при -78°C добавляли по каплям 1,85 M раствор nBuLi в гексане (9,9 мл, 18,3 ммоль). После перемешивания при -78°C в течение 1 часа, добавляли триметилборат (5 мл, 44,3 ммоль), раствор нагревали до комнатной температуры и оставляли перемешиваться на 16 часов. Реакцию гасили 1н. раствором HCl и разделяли водный и органический слои. Водный слой экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (80% этилацетат в гексане), получая (5-(трет-бутоксикарбонил)-2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-3-ил)бороновую кислоту. МС: (ES) m/z вычислено для C21H30BN3O4 [M + H]+ 400,2, найдено 400,5.
Стадия b. В раствор (5-(трет-бутоксикарбонил)-2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-3-ил)бороновой кислоты (0,42 г, 1,1 ммоль) и трет-бутил 4-бром-7-хлор-1H-пирроло[3.2-c]пиридин-1-карбоксилата (0,35 г, 1,1 ммоль) в 3,5 мл диоксана добавляли раствор карбоната калия (0,58 г, 4,2 ммоль) в 0,5 мл H2O, затем добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (0,17 г, 0,2 ммоль). Смесь дегазировали азотом 5 минут, затем нагревали при 100°C в течение 16 часов. Смесь фильтровали, и фильтрат упаривали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (40% этилацетат в гексане), получая трет-бутил 3-(7-хлор-1H-пирроло[3.2-c]пиридин-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-2.4.6.7-тетрагидро-5H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-карбоксилат (0,18 г, 0,35 ммоль, 34%) и трет-бутил 3-(1-(трет-бутоксикарбонил)-7-хлор-1H-пирроло[3.2-c]пиридин-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-2.4.6.7-тетрагидро-5H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-карбоксилат. МС: (ES) m/z вычислено для C29H33ClN4O2 [M + H]+ 506,2, найдено 506,2 и МС: (ES) m/z вычислено для C33H40ClN5O4 [M + H]+ 606,3, найдено 606,2.
Стадия c. В раствор трет-бутил 3-(7-хлор-1H-пирроло[3.2-c]пиридин-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-2.4.6.7-тетрагидро-5H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-карбоксилата (0,18 г, 0,35 ммоль) и трет-бутил 3-(1-(трет-бутоксикарбонил)-7-хлор-1H-пирроло[3.2-c]пиридин-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-2.4.6.7-тетрагидро-5H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-карбоксилата (0,79 г, 0,13 ммоль) в 2 мл диоксана добавляли 4,0M раствор HCl в диоксане (1 мл, 4 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и затем нагревали до 50°C в течение 2 часов. Растворители удаляли в вакууме, и остаток использовали далее без дополнительной очистки.
Сырой продукт, 3-(7-хлор-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин гидрохлорид, растворяли в 2 мл ацетонитрила. В раствор добавляли Et3N (0,27 мл, 1,9 ммоль), затем 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин (0,11 г, 0,6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем упаривали в вакууме. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, и полученный твердый продукт растирали в метаноле, получая 3-(7-хлор-1H-пирроло[3.2-c]пиридин-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-5-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (с, 1H), 8,42 (с, 2H), 8,06 (с, 1H), 7,21 (дд, J = 2,7, 2,7 Гц, 1H), 7,12 (дд, J = 7,7, 7,7 Гц, 1H), 6,94 (д, J = 7,7 Гц, 2H), 6,44 (дд, J = 3,3, 2,0 Гц, 1H), 4,85 (с, 2H), 4,28 (т, J = 5,9 Гц, 2H), 2,97 (т, J = 5,9 Гц, 2H), 2,34-2,16 (м, 4H) 0,95 (т, J = 7,5 Гц, 6H). МС: (ES) m/z вычислено для C28H25ClF3N7 [M + H]+ 552,2, найдено 552,5.
Пример 76
Синтез 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(3,6-дифтор-7-метокси-1H-индол-4-ил)-5-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридина
Стадия a. В раствор 4-бром-6-фтор-7-метоксииндолин-2,3-диона (0,2 г, 0,73 ммоль) в 4,9 мл ацетонитрила добавляли раствор DAST (0,24 мл, 1,8 ммоль) в 0,5 мл дихлорметана. Раствор нагревали при 60°C в течение 16 часов, добавляли еще одну порцию DAST (0,24 мл, 1,8 ммоль) и нагревали при 75°C еще 24 часа. Смесь промывали водой, затем органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая 4-бром-3,3,6-трифтор-7-метоксииндолин-2-он. МС: (ES) m/z вычислено для C9H5BrF3NO2 [M + H]+ 296,0, найдено 296,2.
Стадия b. В раствор 4-бром-3,3,6-трифтор-7-метоксииндолин-2-она (0,05 г, 0,17 ммоль) в 0,9 мл ТГФ при 0°C добавляли NaBH4 (0,03 г, 0,7 ммоль), затем BF3·OEt2 (0,16 мл, 1,3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре 16 часов, затем нагревали при 75°C в течение 24 часов. Реакцию гасили 1н. раствором HCl, затем нейтрализовали NaOH. Органический и водный слои разделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая 4-бром-3,6-дифтор-7-метокси-1H-индол.
Стадия c. В раствор 4-бром-3,6-дифтор-7-метокси-1H-индола (0,03 г, 0,12 ммоль) в 1 мл ацетонитрила добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (0,1 мл, 0,44 ммоль), затем DMAP (0,02 г, 13 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем упаривали в вакууме. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100% гексан), получая трет-бутил 4-бром-3,6-дифтор-7-метокси-1H-индол-1-карбоксилат.
Стадия d. В раствор (5-(трет-бутоксикарбонил)-2-(2,6-диэтилфенил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин-3-ил)бороновой кислоты (0,03 г, 0,08 ммоль) и трет-бутил 4-бром-3,6-дифтор-7-метокси-1H-индол-1-карбоксилата (0,03 г, 0,08 ммоль) в 0,3 мл диоксана добавляли раствор карбоната калия (0,03 г, 0,23 ммоль) в 0,05 мл H2O, затем комплекс Pd(dppf)Cl2 с дихлорметаном (0,02 г, 0,02 ммоль). Смесь дегазировали азотом 5 минут, затем нагревали при 100°C в течение 2 часов. Смесь фильтровали, и фильтрат упаривали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (40% этилацетат в гексане), получая трет-бутил 3-(1-(трет-бутоксикарбонил)-3,6-дифтор-7-метокси-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-2.4.6.7-тетрагидро-5H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-карбоксилат. МС: (ES) m/z вычислено для C35H42F2N4O5 [M + H]+ 637,3, найдено 637,6.
Стадия e. В раствор трет-бутил 3-(1-(трет-бутоксикарбонил)-3,6-дифтор-7-метокси-1H-индол-4-ил)-2-(2,6-диэтилфенил)-2.4.6.7-тетрагидро-5H-пиразолo[4.3-c]пиридин-5-карбоксилата (0,027 г, 0,04 ммоль) в 1 мл диоксана добавляли 4,0M раствор HCl в диоксане (1 мл, 4 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре 1 час, затем нагревали при 50°C в течение 16 часов. Растворители удаляли в вакууме, и остаток использовали далее без дополнительной очистки.
Сырой продукт, 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(3,6-дифтор-7-метокси-1H-индол-4-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин, растворяли в 0,5 мл ацетонитрила. В раствор добавляли Et3N (0,03 мл, 0,17 ммоль), затем 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин (0,009 г, 0,05 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем упаривали в вакууме. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая 2-(2,6-диэтилфенил)-3-(3,6-дифтор-7-метокси-1H-индол-4-ил)-5-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-4.5.6.7-тетрагидро-2H-пиразолo[4.3-c]пиридин (12 мг, 0,02 ммоль, 49%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,47 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,26 - 7,19 (м, 3H), 7,02 (д, J = 2,1 Гц, 1H), 6,91 (д, J = 7,1 Гц, 1H), 6,40 (д, J = 13,3 Гц, 1H), 4,89 (д, J = 15,8 Гц, 1H), 4,80 - 4,65 (м, 1H), 4,70 (д, J = 15,8 Гц, 1H), 4,07 (д, J = 2,8, 3H), 4,04 - 3,89 (м, 1H), 3,08 - 2,93 (м, 2H), 2,61 - 2,50 (м, 2 H), 2,23 - 2,14 (м, 1 H), 1,99 - 1,89 (м, 1H), 1,31 (т, J = 7,5 Гц, 3H), 0,78 (т, J = 7,5 Гц). МС: (ES) m/z вычислено для C30H27F5N6O [M + H]+ 583,2, найдено 583,5.
Пример 77
Соединения в приведенной ниже Таблице 1 и Таблице 2 получали согласно описанным выше методам. Для каждого соединения в списке приведены характеристичные данные (МС и/или ЯМР).
Таблица 1. Структура и данные ЯМР и МС для частных вариантов осуществления | ||
Структура | 1H-ЯМР | МС |
Пр. 77.001 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,29 (с, 1H), 8,48 (с, 2H), 7,07 - 7,37 (м, 2H), 6,99 - 7,07 (м, 3H), 6,59 (дд, J = 0,9, 7,7, 1H), 6,50 (тд, J = 1,3, 2,3, 1H), 4,86 (ушир.с, 2H), 4,37 (ушир.с, 2H), 3,14 (д, J = 0,9, 6H), 3,05 (т, J = 5,9, 2H), 2,15 - 2,44 (м, 4H), 0,87 - 1,08 (м, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено C32H33F3N7O [M + H]+ 588,3, найдено 588,2. |
Пр. 77.002 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,51 (ушир.с, 1H), 8,07 (с, 2H), 7,28 (т, J = 6,0, 1H), 7,19 (т, J = 7,6, 1H), 7,15 (м, 1H), 6,88 (дд, J = 6,4, 1,2, 1H), 6,83 (д, J = 10, 1H), 6,45 (дд, J = 2,6, 2,6, 1H), 4,71 (д, J = 16, 1H), 4,57 (д, J = 16, 1H), 4,34 (м, 1H), 4,28 (м, 1H), 4,15 (м, 1H), 3,03 (дд, J = 5,8, 5,8, 2H), 2,50 (секстет, J = 7,2, 1H), 2,43 (секстет, J = 7,6, 1H), 2,16 (секстет, J = 7,5, 1H), 1,92 (секстет, J = 7,6, 1H), 1,29 (д, J = 6,0, 6H), 1,21 (т, J = 7,6, 3H), 0,75 (т, J = 7,6, 3H). | МС: (ES) m/z вычислено для C31H32ClFN6O[M + H]+ 559,2, найдено 559,2. |
Пр. 77.003 |
1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 8,69 (ушир.с, 2H), 8,19 (с, 1H), 7,35 (д, J = 8,0, 1H), 7,17 (т, J = 8,0, 1H), 7,06 (д, J = 8,0, 2H), 6,60 (д, J = 8,0, 1H), 4,84 (с, 2H), 4,34 (т, J = 5,2, 2H), 2,94 (т, J = 5,2, 2H), 1,88 (с, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C26H22ClF3N7 [M + H]+ 524,2, найдено 524,2. |
Пр. 77.004 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,41 (с, 1H), 8,11 (с, 2H), 7,17 - 7,30 (м, 2H), 7,04 (д, J = 7,7, 2H), 6,36 - 6,47 (м, 2H), 4,72 (с, 2H), 4,26 (т, J = 5,6, 2H), 4,05 (д, J = 2,5, 2H), 3,00 (т, J = 5,9, 2H), 2,10 - 2,36 (м, 4H), 1,69 (м, 1H), 0,91 (м, 6H), 0,88 (м, 2H), 0,59 (м, 2H). | МС: (ES) m/z вычислено C32H34FN6O [M + H]+ 537,3, найдено 537,2. |
Пр. 77.005 |
1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 13,5 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,93 (дд, J = 1,6, 14, 1H), 7,25 (т, J = 8,4, 1H), 7,09 (д, J = 8,4, 2H), 6,68 (д, J = 8,0, 1H), 6,48 (д, J = 8,0, 1H), 4,57 (с, 2H), 4,04 (т, J = 5,2, 2H), 3,87 (с, 3H), 2,96 (т, J = 5,2, 2H), 2,02-2,26 (м, 4H), 0,89 (т, J = 7,2, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C30H29F4N6O [M + H]+ 565,2, найдено 565,2. |
Пр. 77.006 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,47 (ушир.с, 1H), 8,07 (с, 2H), 7,21 (т, J = 7,6, 1H), 7,18 (дд, J = 2,8, 2,8, 1H), 7,04 (д, J = 7,6, 2H), 6,43 (дд, J = 2,4, 2,4, 1H), 6,40 (д, J = 13,6, 1H), 4,69 (с, 2H), 4,20-4,32 (м, 3H), 4,04 (д, J = 2,8, 3H), 3,01 (т, J = 5,8, 2H), 2,12-2,40 (2 ушир.с, 4H), 1,29 (д, J = 6,0, 6H), 1,00 (ушир.с, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C32H35FN6O2[M + H]+ 555,3, найдено 555,3. |
Пр. 77.007 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,64 (ушир.с, 1H), 8,13 (д, J = 1,2, 1H), 8,05 (дд, J = 2,2, 1H), 7,82 (д, J = 2,8, 1H), 7,32 (дд, J = 2,8, 2,8, 1H), 7,22 (д, J = 7,6, 1H), 7,03 (ушир.д, J = 7,2, 2H), 6,98 (д, J = 8,0, 1H), 6,56 (д, J = 7,6, 1H), 6,53 (дд, J = 2,8, 2,8, 1H), 4,56 (с, 2H), 4,15 (т, J = 5,8, 2H), 3,07 (т, J = 5,8, 2H), 2,15-2,40 (2 ушир.с, 4H), 0,99 (ушир.с, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C28H27ClN6 [M + H]+ 483,2, найдено 483,2. |
Пр. 77.008 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,58 (ушир.с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,13 (д, J = 1,2, 1H), 7,35 (дд, J = 5,8, 1H), 7,23 (т, J = 7,8, 1H), 7,04 (ушир.д, J = 6,4, 2H), 6,98 (д, J = 8,0, 1H), ), 6,56 (д, J = 7,6, 1H), ), 6,50 (дд, J = 2,6, 2,6, 1H), 4,66 (ушир.с, 2H), 4,22 (т, J = 5,6, 2H), 3,09 (т, J = 5,8, 2H), 2,15-2,40 (2 ушир.с, 4H), 0,99 (ушир.с, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C29H26ClF3N6 [M + H]+ 551,1, найдено 551,1. |
Пр. 77.009 |
1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 11,74 (с, 1H), 8,67 (ушир.с, 2H), 7,54 (т, J = 2,8, 1H), 7,13 (т, J = 7,6, 1H), 7,02 (д, J = 8,0, 2H), 6,46-6,54 (м, 2H), 4,76 (ушир.с, 2H), 4,30 (ушир.с, 2H), 2,91 (т, J = 5,6), 1,88 (ушир.с, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C27H23ClF3N6 [M + H]+ 523,2, найдено 523,2. |
Пр. 77.010 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,38 (ушир.с, 1H), 8,11 (ушир.с, 1H), 7,30 (дд, J = 13,2, 2,0, 1H), 7,10-7,18 (м, 2H), 6,97 (д, J = 7,6, 2H), 6,30-7,36 (м, 2H), 4,55 (ушир.с, 2H), 3,97 (м, 5H), 3,02 (т, J = 5,6, 2H), 2,18 (м, 4H), 0,92 (ушир.с, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C31H28F5N5O [M + H]+ 582,2, найдено 582,2. |
Пр. 77.011 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,43 (ушир.с, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,17 (м, 1H), 7,11 (дд, J = 7,8, 7,8, 1H), 7,08 (м, 1H), 6,84 (дд, J = 13,6, 1,2, 1H), 6,80 (дд, J = 7,6, 1,6, 1H), 6,74 (д, J = 10, 1H), 6,41 (дд, J = 2,8, 2,8, 1H), 4,41 (д, J = 15,2, 1H), 4,15 (д, J = 15,2, 1H), 3,75 (м, 2H), 3,04 (дд, J = 5,6, 5,6, 2H), 2,45 (секстет, J = 7,2, 1H), 2,35 (секстет, J = 7,6, 1H), 2,08 (секстет, J = 7,6, 1H), 1,85 (секстет, J = 7,2, 1H), 1,73 (м, 1H), 1,15 (т, J = 7,4, 3H), 0,84 (м, 2H), 0,67 (т, J = 7,6, 3H), 0,52 (м, 2H). | МС: (ES) m/z вычислено для C32H30ClF2N5 [M + H]+ 558,1, найдено 558,2. |
Пр. 77.012 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,45 (ушир.с, 1H), 7,98 (с, 2H), 7,19 (т, J = 2,8, 1H), 7,12 (т, J = 7,6, 1H), 6,94 (ушир.д, J = 7,2, 2H), 6,85 (д, J = 7,6, 1H), 6,46 (м, 2H), 4,61 (ушир.с, 2H), 4,18 (м, 3H), 2,94 (т, J = 5,8, 2H), 2,00-2,38 (2 ушир.с, 4H), 1,20 (д, J = 6,0, 6H), 0,90 (ушир.с, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C31H33ClN6O [M + H]+ 541,2, найдено 541,2. |
Пр. 77.013 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,96 (ушир.с, 1H), 8,10 (с, 2H), 7,22 (т, J = 2,8, 1H), 7,17 (т, J = 7,8, 1H), 7,13 (м, 1H), 6,79 (д, J = 10, 1H), 6,49 (д, J = 10, 1H), 6,37 (т, J = 5,2, 1H), 4,72 (м, 2H), 4,62 (м, 2H), 4,44 (м, 1H), 4,12 (квинтет, J = 6,4, 1H), 3,10 (ушир.с, 1H), 3,02 (т, J = 5,8, 2H), 2,52 (секстет, J = 7,3, 1H), 2,42 (секстет, J = 7,6, 1H), 2,17 (м, 1H), 1,95 (секстет, J = 7,6, 1H), 1,68 (м, 1H), 1,21 (т, J = 7,6, 3H), 0,87 (м, 2H), 0,76 (т, J = 7,4, 3H), 0,55 (м, 2H). | МС: (ES) m/z вычислено для C32H33FN6O [M + H]+ 537,2, найдено 537,2. |
Пр. 77.014 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,51 (ушир.с, 1H), 7,11 (м, 1H), 7,05 (т, J = 7,6, 1H), 6,86 (м, 3H), 6,79 (д, J = 8,4, 1H), 6,69 (д, J = 9,6, 1H), 6,39 (д, J = 7,6, 1H), 6,35 (м, 1H), 4,40 (ушир.с, 2H), 3,96 (м, 3H), 2,93 (т, J = 5,8, 2H), 1,95-2,30 (2 ушир.с, 4H), 1,80-1,93 (м, 2H), 1,10 (т, J = 7,2, 2H), 0,83 (м, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C31H31ClN6 [M + H]+ |
Пр. 77.015 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,33 (ушир.с, 1H), 7,78 (д, J = 1,6, 1H), 7,08-7,16 (м, 2H), 7,05 (т, J = 7,6, 1H), 6,88 (ушир.с, 2H), 6,78 (д, J = 8,0, 1H), 6,40 (м, 2H), 4,13 (ушир.с, 2H), 3,57 (т, J = 5,6, 2H), 3,00 (т, J = 5,6, 2H), 1,95-2,30 (2 ушир.с, 4H), 1,65 (м, 1H), 1,70-1,00 (м, 8H), 0,47 (м, 2H). | МС: (ES) m/z вычислено для C32H31Cl2N5 [M + H]+ 556,2, найдено 556,2. |
Пр. 77.016 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,15 (ушир.с, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,38 (дд, J = 13,2, 2,0, 1H), 7,26 (м, 1H), 7,22 (т, J = 7,6, 1H), 7,04 (ушир.д, J = 6,8, 2H), 6,46 (м, 1H), 6,37 (д, J = 11,2, 1H), 5,07 (д, J = 5,6, 2H), 4,64 (ушир.с, 2H), 4,07 (т, J = 5,6, 2H), 3,11 (т, J = 5,6, 2H), 2,10-2,40 (2 ушир.с, 4H), 2,00 (т, J = 5,6, 1H), 1,02 (ушир.с, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C31H28F5N5O [M + H]+ 582,2, найдено 582,2. |
Пр. 77.017 |
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,27 (с, 1H), 8,22 (д, J = 3,2, 1H), 7,66 (дд, J = 1,7, 14, 1H), 7,29 (т, J = 7,6, 1H), 7,12 (д, J = 7,6, 2H), 6,96 (дд, J = 7,6, 10, 1H), 6,65 (дд, J = 4,4, 8,0, 1H), 4,71 (с, 2H), 4,15 (т, J = 5,6, 2H), 3,04 (т, J = 5,6, 2H), 2,12-2,36 (м, 4H), 0,99 (т, J = 7,6, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C29H26F5N6 [M + H]+ 553,2, найдено 553,2. |
Пр. 77.018 |
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,25 (с, 1H), 7,64 (дд, J = 2,2, 14, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,33 (т, J = 8,4, 1H), 7,26 (д, J = 8,4, 1H), 7,21-7,24 (м, 1H), 7,16 (д, J = 7,6, 2H), 6,87 (дд, J = 1,6, 8,4, 1H), 6,36 (д, J = 3,2, 1H), 4,10 (т, J = 6,0, 2H), 3,64 (с,2H), 3,02 (т, J = 6,0, 2H), 2,17-2,37 (м, 4H), 1,03 (т, J = 8,0, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C30H28F4N5 [M + H]+ 534,2, найдено 534,2. |
Пр. 77.019 |
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,26 (с, 1H), 7,65 (дд, J = 2,1, 14, 1H), 7,37 (т, J = 7,6, 1H), 7,29 (д, J = 3,2, 1H), 7,18-7,23 (м, 3H), 6,57 (дд, J = 1,0, 12, 1H), 6,45 (т, J = 3,4, 1H), 4,10 (т, J = 5,6, 2H), 3,02 (т, J = 5,6, 2H), 2,18-2,39 (м, 4H), 1,04 (т, J = 7,6, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C30H27F5N5 [M + H]+ 552,2, найдено 552,2. |
Пр. 77.020 |
. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,56 (ушир.с, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,40 (дд, J = 13,2, 2,0, 1H), 7,28 (т, J = 2,8, 1H), 7,24 (т, J = 7,2, 1H), 7,06 (д, J = 6,8, 2H), 6,53 (дд, J = 2,6, 2,6, 1H), 6,49 (д, J = 10,4, 1H), 4,63 (ушир.с, 2H), 4,07 (т, J = 5,6, 2H), 3,11 (т, J = 5,6, 2H), 2,05-2,40 (2 ушир.с, 4H), 1,02 (ушир.с, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C30H25ClF5N5 [M + H]+ 586,2, найдено 586,2. |
Пр. 77.021 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,15 (с, 1H), 7,91 (дд, J = 0,8, 2,2, 1H), 7,19 - 7,30 (м, 2H), 7,00 - 7,10 (м, 2H), 6,79 (дд, J = 2,8, 6,1, 1H), 6,61 (д, J = 10,8, 1H), 6,43 (дд, J = 2,1, 3,2, 1H), 4,58 (д, J = 15,4, 1H), 4,28 (д, J = 15,4, 1H), 3 ,82-3,92 (м, 2H), 3,15 (т, J = 5,7, 2H), 2,43 (д, J = 0,9, 3H), 2,22 (с, 3H), 1,74 (с, 3H). | МС: (ES) m/z вычислено C28H25ClF2N5 [M + H]+ 504,2, найдено 504,2. |
Пр. 77.022 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,95 (ушир.с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,22 (т, J = 2,8, 1H), 7,10-7,20 (м, 3H), 6,86 (дд, J = 7,2, 1,6, 1H), 6,52 (т, J = 10,4, 1H), 7,22 (дд, J = 2,8, 2,8 1H), 4,79 (м, 2H), 4,51 (д, J = 15,2, 1H), 4,24 (д, J = 15,2, 1H), 3,84 (м, 2H), 3,12 (т, J = 6,2, 2H), 2,84 (квинтет, J = 6,8, 1H), 2,62 (ушир.с, 1H), 2,55 (секстет, J = 7,8, 1H), 2,45 (секстет, J = 7,6, 1H), 2,20 (секстет, J = 7,4, 1H), 1,95 (секстет, J = 7,4, 1H), 1,21 (м, 9H), 0,76 (т, J = 7,6, 3H). | МС: (ES) m/z вычислено для C33H35F2N5O [M + H]+ 556,3, найдено 556,3. |
Пр. 77.023 |
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,23 (с, 2H), 7,37 (д, J = 3,2, 1H), 7,10 (д, J = 5,2, 2H), 6,83 (т, J = 4,0, 1H), 6,58 (д, J = 12, 1H), 6,34 (д, J = 3,0, 1H), 4,81 (д, J = 17, 1H), 4,51 (д, J =17, 1H), 4,13-4,37 (м, 2H), 2,97 (т, J = 5,6, 2H), 2,73-2,85 (м, 1H), 2,47 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,70 (с, 3H), 1,23 (д, J = 6,8, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C30H32FN6 [M + H]+ 495,3, найдено 495,3. |
Пр. 77.024 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,96 (ушир.с, 1H), 8,18 (с, 2H), 7,23 (т, J = 2,8, 1H), 7,23 (т, J = 2,8, 1H), 7,17 (т, J = 7,6, 1H), 7,13 (дд, J = 7,6, 1,6, 1H), 6,86 (дд, J = 7,6, 1,2, 1H), 8,50 (д, J = 10,4, 1H), 6,38 (т, J = 2,6, 1H), 4,74 (м, 2H), 4,64 (м, 2H), 4,46 (м, 1H), 4,47 (м, 1H), 3,03 (м, 2H), 3,60-3,80 (м, 1H), 2,74 (квинтет, J = 6,8, 1H), 2,48 (м, 2H), 2,19 (секстет, J = 7,4, 1H), 1,96 (секстет, J = 7,6, 1H), 1,21 (м, 9H), 0,76 (т, J = 7,6, 3H). | МС: (ES) m/z вычислено для C32H35FN6O [M + H]+ 539,3, найдено 539,3. |
Пр. 77.025 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,07 (ушир.с, 1H), 8,38 (с, 1H), 7,59 (дд, J = 8,8, 2,8, 1H), 7,29 (т, J = 6,0, 1H), 7,19 (т, J = 7,6, 1H), 7,15 (дд, J = 8,0, 8,0, 1H), 6,87 (д, J = 7,6, 1H), 6,62 (м, 2H), 6,38 (т, J = 2,6, 1H), 4,94 (с, 2H), 4,70 (д, J = 15,2, 1H), 4,40 (д, J = 15,6, 1H), 4,18 (д, J = 5,6, 2H), ), 3,06 (дд, J = 5,6, 5,6, 2H), 2,52 (секстет, J = 7,6, 1H), 2,43 (секстет, J = 7,4, 1H), 2,16 (секстет, J = 7,6, 1H), 1,94 (секстет, J = 7,2, 1H), 1,22 (д, J = 11, 3H), 0,75 (д, J = 7,6, 3H). | МС: (ES) m/z вычислено для C31H29F4N5O [M + H]+ 564,2, найдено 564,2. |
Пр. 77.026 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,17 - 8,22 (м, 2H), 7,10 - 7,40 (м, 3H), 6,98 (ушир., 2H), 6,39 - 6,54 (м, 2H), 4,62 - 4,68 (м, 2H), 4,08 (т, J = 5,7, 2H), 3,13 (т, J = 5,8, 2H), 2,36 (J = 1,8, 3H), 2,00 (ушир., 6H). | МС: (ES) m/z вычислено C29H25F5N5 [M + H]+ 538,2, найдено 538,2. |
Пр. 77.027 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,85 (ушир.с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,19 (д, J = 12,8, 1H), 7,06 (м, 1H), 6,99 (т, J = 7,2, 1H), 6,95 (т, J = 6,8, 1H), 6,67 (д, J = 7,2, 1H), 6,38 (д, J = 5,2, 1H), 6,20 (м, 1H), 4,72 (д, J = 5,2, 2H), 4,55 (д, J = 15,6, 1H), 4,25 (д, J = 16,4, 1H), 3,87 (м, 2H), 2,92 (дд, J = 5,6, 5,6, 2H), 2,33 (секстет, J = 7,4, 1H), 2,25 (секстет, J = 7,8, 1H), 2,09 (дд, J = 5,6, 5,6, 1H), 1,98 (секстет, J = 7,4, 1H), 1,75 (секстет, J = 7,4, 1H), 1,02 (д, J = 7,6, 3H), 0,75 (д, J = 7,4, 3H). | МС: (ES) m/z вычислено для C31H28F5N5O [M + H]+ 582,2, найдено 582,2. |
Пр. 77.028 |
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,01 (д, J = 2,3, 1H), 7,54-7,58 (м, 2H), 7,18-7,22 (м, 2H), 6,93-7,00 (м, 2H), 6,90 (д, J = 9,6, 1H), 6,53 (д, J = 3,0, 1H), 4,67 (д, J = 15, 1H), 4,35 (д, J = 15, 1H), 4,07-4,15 (м, 2H), 3,10 (т, J = 5,2, 2H), 2,84-2,94 (м, 1H), 2,25 (с, 3H), 1,78 (с, 3H), 1,29 (д, J = 6,8, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C30H30ClFN5 [M + H]+ 514,2, найдено 514,2. |
Пр. 77.029 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,33 (ушир.с, 2H), 8,07 (ушир.с, 1H), 7,13 (м, 2H), 6,93 (т, J = 7,4, 1H), 6,81 (ушир.с, 2H), 6,64 (д, J = 6,8, 1H), 6,43 (д, J = 7,2, 1H), 6,36 (с, 1H), 4,71 (ушир.с, 2H), 4,22 (ушир.с, 2H), 2,90 (т, J = 5,8, 1H), 2,30 (с, 3H), 1,85 (ушир.с, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C28H25F3N6 [M + H]+ 582,2, найдено 503,2. |
Пр. 77.030 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,26 (ушир.с, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,37 (дд, J = 13,6, 2,0, 1H), 7,24 (т, J = 2,8, 1H), 7,06 (т, J = 7,6, 1H), 6,94 (ушир.с, 2H), 6,77 (д, J = 7,2, 1H), 6,57 (д, J = 7,2, 1H), 6,51 (м, 1H), 4,66 (ушир.с, 2H), 4,08 (т, J = 5,6, 2H), 3,13 (т, J = 5,8, 2H), 2,42 (с, 3H), 2,00 (ушир.с, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C29H25F4N5 [M + H]+ 520,2, найдено 520,2. |
Пр. 77.031 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,62 (ушир.с, 1H), 8,16 (д, J = 5,2, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,20 (т, J = 7,8, 1H), 7,02 (д, J = 7,2, 2H), 6,94 (д, J = 8,0, 1H), 6,59 (дд, J = 2,8, 2,8, 1H), 6,54 (д, J = 8,0, 1H), 6,36 (д, J = 4,8, 1H), 4,80 (с, 2H), 4,31 (с, 2H), 3,02 (т, J = 5,8, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,10-2,40 (2 ушир.с, 4H), 0,99 (ушир.с, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C29H29ClN6 [M + H]+ 497,2, найдено 497,2. |
Пр. 77.032 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,54 (ушир.с, 1H), 8,09 (с, 2H), 7,29 (т, J = 2,8, 1H), 7,06 (д, J = 4,8, 2H), 6,85 (д, J = 9,6, 1H), 6,80 (дд, J = 4,4, 4,4, 1H), 6,47 (дд, J = 2,8, 2,8, 1H), 4,71 (д, J = 15,6, 1H), 4,57 (д, J = 16, 1H), 4,35 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 2,79 (с, 3H), 3,04 (т, J = 5,8, 2H), 2,20 (д, J = 1,6, 3H), 1,72 (с, 3H). | МС: (ES) m/z вычислено для C27H24ClFN6O [M + H]+ 503,2, найдено 503,2. |
Пр. 77.033 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,50 (ушир.с, 1H), 8,09 (с, 2H), 7,30 (т, J = 2,8, 1H), 7,08 (т, J = 7,6, 1H), 6,97 (д, J = 7,6, 1H), 6,95 (м, 2H), 6,57 (м, 2H), 4,70 (с, 2H), 4,24 (ушир.с, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,03 (т, J = 5,8, 2H), 1,98 (с, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C27H25ClN6O [M + H]+ 485,1, найдено 485,1. |
Пр. 77.034 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,58 (ушир.с, 1H), 8,04 (д, J = 5,6, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,21 (т, J = 7,6, 1H), 7,02 (д, J = 7,2, 2H), 6,94 (д, J = 8,0, 1H), 6,56 (т, J = 2,4, 1H), 6,55 (д, J = 8,0, 1H), 5,97 (д, J = 5,2, 1H), 4,80 (ушир.с, 2H), 4,29 (ушир.с, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,02 (т, J = 5,8, 2H), 2,15-2,42 (2 ушир.с, 4H), 1,00 (с, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C29H29ClN6O [M + H]+ 513,2, найдено 513,2. |
Пр. 77.035 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,18 (ушир.с, 1H), 8,08 (с, 2H), 7,25 (т, J = 2,8, 1H), 7,06 (т, J = 7,6, 1H), 6,94 (ушир.с, 2H), 6,76 (д, J = 7,2, 1H), 6,56 (д, J = 7,2, 1H), 6,53 (дд, J = 2,6, 2,6, 1H), 4,71 (ушир.с, 2H), 4,23 (ушир.с, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,03 (т, J = 5,8, 2H), 2,43 (с, 3H), 1,99 (ушир.с, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C28H28N6O [M + H]+ 465,2, найдено 465,2. |
Пр. 77.036 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,19 - 8,21 (м, 3H), 7,17 - 7,31 (м, 2H), 7,04 (д, J = 7,7, 2H), 6,47 (дд, J = 2,0, 3,2, 1H), 6,40 (д, J = 10,9, 1H), 4,74 (с, 2H), 4,28 (с, 2H), 3,02 (т, J = 5,8, 2H), 2,75 (гептет, J = 6,9, 1H), 2,10 - 2,33 (м, 7H), 1,21 (д, J = 6,9, 6H), 0,80 - 1,08 (м, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено C32H36FN6 [M + H]+ 523,3, найдено 523,3. |
Пр. 77.037 |
1H-ЯМР (ТФУК-соль) (400 МГц, CD3OD) δ 11,56 (ушир.с, 1H), 8,30 (с, 1H), 7,83 (дд, J = 9,6, 2,4, 1H), 7,44 (т, J = 2,8, 1H), 7,31 (т, J = 7,6, 1H), 7,15 (ушир.с, 2H), 7,10 (д, J = 8,8, 1H), 6,50 (м, 1H), 6,44 (м, 1H), 4,69 (ушир.с, 2H), 4,22 (ушир.с, 2H), 3,05 (т, J = 5,8, 2H), 2,27 (ушир.с, 4H), 1,00 (ушир.с, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C30H26F5N5 [M + H]+ 552,2, найдено 552,2. |
Пр. 77.038 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,01 (ушир.с, 1H), 8,21 (с, 2H), 7,22 (т, J = 7,6, 1H), 7,14 (т, J = 2,6, 1H), 7,05 (д, J = 7,6, 2H), 6,45 (м, 2H), 4,74 (с, 2H), 4,24 (ушир.с, 2H), 3,03 (т, J = 5,8, 2H), 2,76 (септет, J = 7,0, 1H), 2,00-2,40 (2 ушир.с, 4H), 1,21 (д, J = 7,2, 6H), 1,00 (ушир.с, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C31H32F2N6 [M + H]+ 527,2, найдено 527,2. |
Пр. 77.039 |
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,28 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,67 (дд, J = 2,2, 14, 1H), 7,30 (т, J = 8,4, 1H), 7,24 (д, J = 8,0, 1H), 7,13 (д, J = 8,0, 2H), 6,66 (д, J = 7,6, 1H), 4,72 (с, 2H), 4,16 (т, J = 5,6, 2H), 3,05 (т, J = 5,6, 2H), 2,14-2,37 (м, 4H), 0,99 (т, J = 7,6, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C29H26ClF4N6 [M + H]+ 569,2, найдено 569,2. |
Пр. 77.040 |
1H-ЯМР (ТФУК-соль) (400 МГц, CD3OD) δ 8,71 (ушир.с, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,40 (дд, J = 13,2, 2,0, 1H), 7,24 (т, J = 7,2, 1H), 7,20 (т, J = 2,8, 1H), 7,06 (д, J = 6,8, 2H), 6,47 (м, 2H), 4,62 (ушир.с, 2H), 4,07 (т, J = 5,6, 2H), 3,11 (т, J = 5,6, 2H), 2,15-2,40 (2 ушир.с, 4H), 1,00 (ушир.с, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C30H25F6N5 [M + H]+ 570,2, найдено 570,2. |
Пр. 77.041 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,47 (д, J = 3,0, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,25 - 7,34 (м, 1H), 7,21 (т, J = 7,7, 1H), 6,96 - 7,04 (м, 3H), 6,52 - 6,59 (м, 2H), 4,76 (с, 2H), 4,25 (с, 2H), 3,97 (с, 3H), 3,02 (т, J = 5,9, 2H), 2,10 - 2,38 (ушир.м, 4H), 0,88 - 1,08 (ушир.м, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено C29H29Cl2N6O [M + H]+ 547,2, найдено 547,1. |
Пр. 77.042 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,47 (д, J = 9,7, 3H), 7,34 (т, J = 2,9, 1H), 7,04 - 7,10 (м, 2H), 6,89 (д, J = 9,7, 1H), 6,78 - 6,85 (м, 1H), 6,43 - 6,46 (м, 1H), 4,90 (д, J = 16,1, 1H), 4,68 (д, J = 16,1, 1H), 4,29 - 4,42 (м, 2H), 3,06 (т, J = 5,9, 2H), 2,19 (д, J = 1,8, 3H), 1,73 (с, 3H). | МС: (ES) m/z вычислено C27H22ClF4N6 [M + H]+ 541,1, найдено 541,2. |
Пр. 77.043 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,18 (д, J = 2,2, 2H), 7,38 (дд, J = 2,0, 13,1, 1H), 7,18 - 7,34 (м, 2H), 7,04 (д, J = 7,7, 2H), 6,36 - 6,50 (м, 2H), 4,64 (с, 2H), 4,07 (т, J = 5,8, 2H), 3,11 (т, J = 5,8, 2H), 2,10 - 2,40 (м, 7H), 2,00 (ушир., 6H), 0,88 - 1,08 (м, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено C31H29F5N5 [M + H]+ 566,2, найдено 566,2. |
Пр. 77.044 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,46 (с, 1H), 8,18 (дт, J =1,1, 2,1, 1H), 7,18 - 7,47 (м, 2H), 7,07 (дд, J = 0,7, 4,5, 2H), 6,78 - 6,92 (м, 2H), 6,48 (ддд, J = 0,6, 2,2, 3,1, 1H), 4,74 (д, J = 15,7, 1H), 4,44 (д, J = 15,7, 1H), 3,99 - 4,14 (м, 2H), 3,13 (т, J = 5,8, 2H), 2,20 (д, J = 1,7, 3H), 1,73 (с, 3H). | МС: (ES) m/z вычислено C28H22ClF5N5 [M + H]+ 558,1, найдено 558,1. |
Пр. 77.045 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,47 (ушир.с, 1H), 8,09 (с, 2H), 7,31 (т, J = 2,8, 1H), 7,20 (т, J = 7,6, 1H), 7,03 (д, J = 7,6, 2H), 6,95 (д, J = 8,0, 1H), 6,56 (м, 2), 4,69 (ушир.с, 2H), 4,24 (ушир.с, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,02 (т, J = 5,8, 2H), 2,15-2,40 (м, 4H), 0,99 (ушир.с, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C29H29ClN6O [M + H]+ 513,2, найдено 513,2. |
Пр. 77.046 |
1H-ЯМР (ТФУК-соль) (400 МГц, CD3OD) δ 11,30 (ушир.с, 1H), 7,56 (д, J = 6,8, 1H), 7,46 (т, J = 2,8, 1H), 7,29 (т, J = 7,6, 1H), 7,13 (ушир.с, 2H), 6,94 (д, J = 7,6, 1H), 6,54 (д, J = 8,0, 1H), 6,50 (дд, J = 2,6, 1H), 6,10 (д, J = 7,2, 1H), 4,71 (ушир.с, 2H), 4,22 (ушир.с, 2H), 3,08 (т, J = 5,8, 2H), 2,30 (ушир.с, 4H), 1,21 (д, J = 7,2, 6H), 1,00 (ушир.с, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C28H28ClN7 [M + H]+ 498,2, найдено 498,2. |
Пр. 77.047 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,38 (д, J =2,4, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,58 (дд, J = 2,5, 9,0, 1H), 7,24 - 7,32 (м, 1H), 7,07 (т, J = 7,5, 1H), 6,95 (ушир., 2H), 6,76 - 6,83 (м, 1H), 6,49 - 6,62 (м, 3H), 4,58 (с, 2H), 4,20 (т, J = 5,8, 2H), 3,06 (т, J = 5,8, 2H), 2,46 (с, 3H), 1,98 (ушир.с, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено C29H27F3N5 [M + H]+ 502,2, найдено 502,2. |
Пр. 77.048 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,18 (с, 3H), 7,24 - 7,26 (м, 1H), 7,06 (т, J = 7,5, 1H), 6,95 (ушир., 2H), 6,76 (дд, J = 1,0, 7,4, 1H), 6,50 - 6,60 (м, 2H), 4,75 (с, 2H), 4,28 (с, 2H), 3,03 (т, J = 5,9, 2H), 2,75 (p, J = 6,9, 2H), 2,43 (с, 3H), 1,99 (ушир.с, 6H), 1,21 (д, J = 6,9, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено C30H33N6 [M + H]+ 477,3, найдено 477,2. |
Пр. 77.049 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,63 (ушир.с, 1H), 8,19 (с, 2H), 7,25 (т, J = 2,8, 1H), 7,19 (т, J = 7,6, 1H), 7,15 (дд, J = 7,6, 7,6, 1H), 6,88 (дд, J = 7,2, 0,8, 1H), 6,83 (д, J = 9,6, 1H), 6,44 (дд, J = 2,6, 1H), 4,75 (д, J = 16, 1H), 4,63 (д, J = 16, 1H), 4,41 (квинтет, J = 6,6, 1H), 4,18 (квинтет, J = 6,6, 1H), 3,03 (т, J = 5,8 , 2H), 2,76 (секстет, J = 7,2, 1H), 2,51 (секстет, J = 7,6, 1H), 2,41 (секстет, J = 8,0, 1H), 2,16 (секстет, J = 7,2, 1H), 1,93 (секстет, J = 7,6, 1H), 1,20 (м, 9H), 0,75 (т, J = 7,4, 3H). | МС: (ES) m/z вычислено для C31H32ClFN6 [M + H]+ 543,2, найдено 543,2. |
Пр. 77.050 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,56 (ушир.с, 1H), 8,39 (с, 1H), 7,60 (дд, J = 8,8, 2,4, 1H), 7,30 (т, J = 2,8, 1H), 7,20 (т, J = 7,6, 1H), 7,15 (т, J = 6,4, 1H), 6,88 (м, 2H), 6,64 (д, J = 8,8, 1H), 6,43 (т, J = 2,6, 1H), 4,70 (д, J = 15,2, 1H), 4,42 (д, J = 15,6, 1H), 4,17 (т, J = 5,8, 2H), 3,06 (т, J = 5,6, 2H), 2,50 (секстет, J = 8,0, 1H), 2,43 (секстет, J = 7,8, 1H), 2,15 (секстет, J = 7,4, 1H), 1,92 (секстет, J = 7,6, 1H), 1,21 (т, J = 7,4, 3H), 0,75 (т, J = 7,6, 3H). | МС: (ES) m/z вычислено для C30H26ClF4N5 [M + H]+ 568,2, найдено 568,2. |
Пр. 77.051 |
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,92 (д, J = 2,5, 1H), 7,48 (дд, J = 2,6, 8,8, 1H), 7,44 (д, J = 3,2, 1H), 7,27 (т, J = 7,6, 1H), 7,10 (ушир.с, 2H), 6,92 (д, J = 8,0, 1H), 6,80 (д, J = 8,8, 1H), 6,54 (д, J = 8,0, 1H), 6,51 (д, J = 3,1, 1H), 4,47 (ушир.с, 2H), 4,04 (т, J = 5,6, 2H), 3,00 (т, J = 5,6, 2H), 2,77-2,86 (м, 1H), 2,28 (ушир.с, 4H), 1,21 (д, J = 6,8, 6H), 0,99 (ушир.с, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C32H35ClN5 [M + H]+ 524,2, найдено 524,2. |
Пр. 77.052 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,54 (с, 1H), 7,60 (дд, J = 3,6, 1H), 7,31 (т, J = 2,6, 1H), 7,21 (т, J = 7,8, 1H), 7,03 (д, J = 7,2, 2H), 6,95 (д, J = 8,0, 1H), 6,76 (д, J = 4,4, 1H), 6,61 (с, 1H), 6,54 (д, J = 8,0, 1H), 4,86 (ушир.с, 2H), 4,34 (ушир.с, 2H), 3,04 (т, J = 6,0, 2H), 2,12-2,42 (2 ушир.с, 4H), 0,99 (ушир.с, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C29H26ClF3N6 [M + H]+ 551,2, найдено 551,2. |
Пр. 77.053 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,19 (с, 2H), 8,13 (ушир.с, 1H), 7,24 (т, J = 2,8, 1H), 7,18 (т, J = 7,4, 1H), 7,14 (м, 1H), 6,87 (д, J = 7,6, 1H), 6,59 (д, J = 11,2, 1H), 6,40 (т, J = 2,6, 1H), 4,76 (д, J = 16, 1H), 4,62 (д, J = 16, 1H), 4,40 (квинтет, J = 6,6, 1H), 4,17 (квинтет, J = 6,8, 1H), 3,03 (т, J = 5,6, 2H), 2,75 (секстет, J = 7,0, 1H), 2,53 (секстет, J = 7,6, 1H), 2,44 (секстет, J = 7,6, 1H), 2,41 (с, 3H), 2,19 (секстет, J = 6,8, 1H), 1,96 (секстет, J = 7,6, 1H), 1,22 (м, 9H), 0,74 (т, J = 7,6, 3H). | МС: (ES) m/z вычислено для C32H35FN6 [M + H]+ 523,2, найдено 523,2. |
Пр. 77.054 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,47 (ушир.с, 2H), 8,23 (с, 1H), 7,26 (м, 1H), 7,20 (т, J = 7,6, 1H), 7,02 (д, J = 5,6, 2H), 6,76 (д, J = 7,6, 1H), 6,55 (д, J = 7,6, 1H) 6,49 (д, J = 2,8, 1H), 4,86 (с, 2H), 4,37 (с, 2H), 3,04 (д, J = 6,0, 2H), 2,43 (с, 3H), 2,10-2,42 (2 ушир.с, 4H), 1,00 (с, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C30H29F3N6 [M + H]+ 531,2, найдено 531,2. |
Пр. 77.055 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,48 (ушир.с, 2H), 8,19 (с, 1H), 7,25 (т, J = 3,2, 1H), 7,19 (т, J = 7,6, 1H), 7,15 (дд, J = 8,0, 8,0, 1H), 6,88 (дд, J = 7,6, 1,2, 1H), 6,61 (д, J = 10,8, 1H), 6,38 (м, 1H), 4,92 (д, J = 16, 1H), 4,69 (д, J = 16, 1H), 6,61 (квинтет, J = 6,4, 1H), 4,31 (квинтет, J = 6,6, 1H), 3,05 (т, J = 6,0, 2H), 2,50 (секстет, J = 7,6, 1H), 2,43 (секстет, J = 7,6, 1H), 2,42 (с, 3H), 2,18 (секстет, J = 8,0, 1H), 1,96 (секстет, J = 7,6, 1H), 1,21 (т, J = 7,6, 3H), 0,75 (т, J = 7,4, 3H). | МС: (ES) m/z вычислено для C30H28F4N6 [M + H]+ 549,2, найдено 549,2. |
Пр. 77.056 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,36 - 8,42 (м, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,58 (дд, J = 2,5, 9,0, 1H), 7,16-7,32 (м, 2H), 7,03 (ушир., 2H), 6,78 (дд, J = 1,0, 7,4, 1H), 6,49 - 6,62 (м, 3H), 4,58 (с, 2H), 4,21 (т, J = 5,9, 2H), 3,05 (т, J = 5,9, 2H), 2,10 - 2,45 (ушир.м, 7H), 0,88 - 1,08 (ушир.м, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено C31H31F3N5 [M + H]+ 530,3, найдено 530,2. |
Пр. 77.057 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,39 (кв, J = 1,3, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,59 (дд, J = 2,5, 9,1, 1H), 7,11-7,31 (м, 3H), 6,81 - 6,91 (м, 1H), 6,62 (д, J = 10,2, 2H), 6,38 (дд, J = 2,1, 3,2, 1H), 4,69 (д, J = 15,4, 1H), 4,40 (д, J = 15,4, 1H), 4,13 - 4,25 (м, 2H), 2,99 - 3,10 (м, 2H), 2,38 - 2,55 (м, 5H), 1,90 - 2,20 (м, 2H), 1,22 (т, J = 7,5, 3H), 0,74 (т, J = 7,5, 3H). | МС: (ES) m/z вычислено C31H30F4N5 [M + H]+ 548,2, найдено 548,2. |
Пр. 77.058 |
1H-ЯМР (ТФУК-соль) (400 МГц, CD3OD) δ 11,33 (ушир.с, 1H), 8,22 (ушир.с, 1H), 7,65 (дд, J = 13,2, 2,0, 1H), 7,47 (т, J = 2,8, 1H), 7,23 (м, 2H), 6,95 (д, J = 7,2, 1H), 6,85 (д, J = 10, 1H), 6,44 (дд, J = 2,4, 2,4, 1H), 4,78 (д, J = 15,6, 1H), 4,41 (д, J = 16, 1H), 4,10 (м, 2H), 3,08 (т, J = 5,6, 2H), 2,43 (м, 2,43, 2H), 2,14 (секстет, J = 7,5, 1H), 1,92 (секстет, J = 7,5, 1H), 1,23 (т, J = 7,4, 3H), 0,72 (т, J = 7,6, 3H). | МС: (ES) m/z вычислено для C30H25ClF5 N5[M + H]+ 586,1, найдено 586,1. |
Пр. 77.059 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,13 (с, 1H), 7,82 (т, J = 1,6, 1H), 7,08 - 7,28 (м, 4H), 6,83 - 6,90 (м, 1H), 6,57 (д, J = 10,8, 1H), 6,40 - 6,47 (м, 1H), 4,51 (д, J = 15,2, 1H), 4,24 (д, J = 15,2, 1H), 3,82 - 3,85 (м, 2H), 3,12 (т, J = 5,8, 2H), 2,84 (п, J = 6,9, 2H), 2,40 - 2,55 (м, 5H), 1,95 - 2,21 (м, 2H), 1,20 - 1,25 (м, 9H), 0,73 - 0,79 (м, 3H). | МС: (ES) m/z вычислено C33H36F2N5 [M + H]+ 540,3, найдено 540,2. |
Пр. 77.060 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,24 (ушир.с, 1H), 8,19 (с, 2H), 7,21 (т, J = 3,0, 1H), 7,18 (д, J = 7,6, 1H), 7,02 (д, J = 7,2, 2H), 6,72 (д, J = 7,2, 1H), 6,53 (д, J = 7,6, 1H), 6,50 (дд, J = 2,8, 2,8, 1H), 4,8 (ушир.с, 2H), 4,29 (ушир.с, 2H), 3,02 (т, J = 5,6, 2H), 2,75 (септет, J = 7,0, 1H), 2,38 (с, 3H), 2,00-2,40 (м, 4H), 1,21 (д, J = 7,2, 6H), 0,99 (ушир.с, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C32H36N6 [M + H]+ 505,3, найдено 505,3. |
Пр. 77.061 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,33 (ушир.с, 1H), 8,33 (с, 1H), 7,14 (м, 1H), 7,04 (т, J = 7,8, 1H), 6,86 (д, J = 7,2, 1H), 6,79 (д, J = 8,0, 1H), 6,52 (т, J = 2,4, 1H), 6,39 (д, J = 7,6, 1H), 6,10 (с, 1H), 4,68 (ушир.с, 2H), 4,15 (т, J = 5,6, 2H), 2,82 (т, J = 5,8, 2H), 2,12 (с, 6H), 1,90-2,15 (м, 4H), 0,82 (ушир.с, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C30H31ClN6 [M + H]+ 510,2, найдено 510,2. |
Пр. 77.062 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,72 (ушир.с, 1H), 8,20 (с, 2H), 7,24 (т, J = 2,8, 2H), 7,07 (т, J = 7,6, 1H), 6,95 (д, J = 8,0, 2H), 6,57 (д, J = 7,6, 1H), 6,54 (дд, J = 2,4, 2,4, 1H), 4,75 (с, 2H), 4,29 (ушир.с, 2H), 3,04 (т, J = 5,8, 2H), 2,76 (квинтет, J = 7,0, 1H), 1,97 (ушир.с, 6H), 1,2 (д, J = 7,2, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C29H29ClN6 [M + H]+ 497,2, найдено 497,2 |
Пр. 77.063 |
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,80 (с, 1H), 7,42 (д, J = 3,1, 1H), 7,33 (дд, J = 1,9, 14, 1H), 7,27 (т, J = 7,6, 1H), 7,11 (ушир.с, 2H), 6,91 (д, 7,6, 1H), 6,51-6,56, (м, 2H), 4,39 (ушир.с, 2H), 3,85 (т, J = 5,6, 2H), 3,03 (т, J = 5,6, 2H), 2,83-2,93 (м, 1H), 2,30 (ушир.с, 4H), 1,23 (д, J = 7,6, 6H), 1,00 (ушир.с, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C32H34ClFN5 [M + H]+ 542,2, найдено 542,2. |
Пр. 77.064 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,72 (ушир.с, 1H), 8,15 (с, 2H), 7,24 (т, J = 3,0, 1H), 7,07 (т, J = 7,4, 1H), 6,95 (д, J = 8,0, 3H), 6,55 (д, J = 2,8, 1H), 6,54 (д, J = 2,4, 1H), 4,73 (ушир.с, 2H), 4,27 (ушир.с, 2H), 3,03 (т, J = 5,6, 2H), 2,10 (с, 3H), 1,97 (ушир.с, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C27H25ClN6 [M + H]+ 469,1, найдено 469,1. |
Пр. 77.065 |
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD-CDCl3) δ 8,20 (ушир.с, 2H), 7,52 (с, 1H), 7,34 (д, J = 3,2, 1H), 7,08 (т, J = 7,6, 1H), 6,95 (2 ушир.с, 2H), 6,90 (д, J = 8,0, 1H), 6,50 (д, J = 8,0, 1H), 6,45 (д, J = 3,2, 1H), 4,71 (ушир.с, 2H), 4,24 (ушир.с, 2H), 2,97 (т, J = 5,8, 2H), 1,93 (ушир.с, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C26H22Cl2N6 [M + H]+ 489,1, найдено 489,1. |
Пр. 77.066 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,63 (ушир.с, 1H), 8,15 (с, 2H), 7,24 (т, J = 8,0, 1H), 7,20 (т, J = 7,6, 1H), 7,02 (д, J = 7,2, 2H), 6,93 (д, J = 7,6, 1H), 6,54 (м, 2H), 4,73 (ушир.с, 2H), 4,28 (ушир.с, 2H), 3,02 (т, J = 5,8, 2H), 2,07-2,42 (2 ушир.с, 4H), 2,11 (с, 3H), 0,99 (ушир.с, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C29H29ClN6 [M + H]+ 497,2, найдено 497,2. |
Пр. 77.067 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,63 (ушир.с, 1H), 7,24 (д, J = 4,8, 2H), 7,25 (т, J = 2,8, 1H), 7,21 (д, J = 7,6, 1H), 7,03 (д, J = 7,2, 2H), 6,94 (д, J = 7,6, 2H), 6,54 (м, 2H), 6,47 (т, J = 4,6, 1H), 4,77 (ушир.с, 2H), 4,32 (ушир.с, 2H), 3,04 (т, J = 5,8, 2H), 2,13-2,42 (2 ушир.с, 4H), 0,99 (ушир.с, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C28H27ClN6 [M + H]+ 483,2, найдено 483,2. |
Пр. 77.068 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,52 (ушир.с, 1H), 8,19 (ушир.с, 2H), 7,29 (т, J = 2,8, 1H), 7,21 (т, J = 7,8, 1H), 7,03 (д, J = 7,6, 2H), 6,96 (д, J = 8,0, 1H), 6,56 (д, J = 4,8, 1H), 6,55 (д, J = 2,6, 1H), 4,72 (ушир.с, 2H), 4,26 (ушир.с, 2H), 3,02 (т, J = 5,8, 2H), 2,15-2,42 (2 ушир.с, 4H), 0,99 (с, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C28H26ClFN6 [M + H]+ 501,1, найдено 501,1. |
Пр. 77.069 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,49 (ушир.с, 1H), 8,22 (с, 2H), 7,31 (т, J = 2,6, 1H), 7,21 (т, J = 7,8, 1H), 7,03 (д, J = 7,5, 2H), 6,96 (д, J = 8,0, 1H), 6,54 (м, 2H), 4,74 (ушир.с, 2H), 4,27 (ушир.с, 2H), 3,02 (т, J = 11,6, 2H), 2,15-2,42 (2 ушир.с, 4H), 0,99 (с, 6H) . | МС: (ES) m/z вычислено для C28H26Cl2N6 [M + H]+ 517,2, найдено 517,2. |
Пр. 77.070 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,47 (ушир.с, 2H), 7,59 (с, 1H), 7,37 (д, J = 3,2, 1H), 7,22 (т, J = 7,8, 1H), 7,04 (ушир.д, J = 7,2, 2H), 6,89 (д, J = 7,6, 1H), 6,49 (д, J = 7,6, 1H), 6,46 (д, J = 3,2, 1H), 4,82 (ушир.с, 2H), 4,36 (ушир.с, 2H), 2,99 (т, J = 5,8, 2H), 2,22 два ушир. с, 4H), 0,98 (ушир.с, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C29H26ClF3N6 [M + H]+ 551,2, найдено 551,2. |
Пр. 77.071 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,33 (ушир.с, 1H), 8,61 (ушир.с, 1H), 8,20 (с, 2H), 7,26 (т, J = 2,8, 1H), 7,20 (т, J = 7,6, 1H), 7,03 (т, J = 7,2, 2H), 7,60 (д, J = 7,6, 1H), 6,55 (м, 2H), 4,74 (ушир.с, 2H), 4,29 (ушир.с, 2H), 3,03 (т, J = 5,85, 2H), 2,76 (септет, J = 7,0, 1H), 2,10-2,40 (2 ушир.с, 4H), 1,21 (д, J = 7,2, 6H), 0,99 (ушир.с, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C31H33ClN6 [M + H]+ 525,3, найдено 525,3. |
Пр. 77.072 |
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 10,72 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 7,73 (дд, J = 2,5, 9,1, 1H), 7,40 (д, J = 3,1, 1H), 7,25 (т, J = 7,6, 1H), 7,08 (с, 2H), 6,90 (дд, J = 5,2, 8,3, 2H), 6,58 (д, J = 7,4, 1H), 6,45 (д, J = 3,2, 1H), 4,83 - 4,89 (м, 3H), 4,64 (с, 2H), 4,20 (с, 2H), 3,02 (т, J = 5,8, 2H), 2,11 - 2,46 (м, 4H), 0,85 - 1,08 (м, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено C31H31F3N5O [M + H]+ 564,2, найдено 564,2. |
Пр. 77.073 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,80 (ушир.с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,20 (т, J = 7,6, 1H), 7,12 (т, J = 2,8, 1H), 7,02 (ушир.д, J = 6,0, 2H), 6,91 (дд, J = 13,6, 3,2, 1H), 6,64 (м, 1H), 6,52 (м, 2H), 4,41 (ушир.с, 2H), 3,83 (т, J = 5,8, 2H), 3,11 (т, J = 5,8, 2H), 2,1-2,42 (2 ушир.с, 4H), 1,81 (м, 1H), 0,86-1,10 (м, 8H), 0,60 (м, 2H). | МС: (ES) m/z вычислено для C32H31F2N5 [M + H]+ 524,3, найдено 524,3. |
Пр. 77.074 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,61 (ушир.с, 1H), 7,93 (д, J = 2,3, 1H), 7,27 (д, J = 1,6, 1H), 7,20 (т, J = 7,6, 1H), 7,16 (т, J = 2,8, 1H), 7,02 (д, J = 6,8, 2H), 6,64 (м, 1H), 6,52 (м, 2H), 4,29 (ушир.с, 2H), 3,72 (т, J = 5,6, 2H), 3,16 (т, J = 5,6, 2H), 2,10-2,50 (2 ушир.с, 4H), 1,79 (м, 1H), 0,90-1,10 (м, 8H), 0,62 (м, 2H). | МС: (ES) m/z вычислено для C32H31ClFN5 [M + H]+ 540,2, найдено 540,2. |
Пр. 77.075 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,79 (ушир.с, 1H), 8,16 (с, 2H), 7,20 (т, J = 7,8, 1H), 7,17 (т, J = 2,8, 1H), 7,02 (ушир.д, J = 6,8, 2H), 6,64 (м, 1H), 6,51 (м, 2H), 4,73 (ушир.с, 2H), 4,28 (ушир.с, 2H), 3,02 (т, J = 5,8, 2H), 2,11 (с, 3H), 2,10-2,44 (2 ушир.с, 4H), 0,99 (ушир.с, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C29H29FN6 [M + H]+ 482,2, найдено 482,2. |
Пр. 77.076 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,65 (ушир.с, 1H), 8,49 (ушир.с, 2H), 7,23 (т, J = 2,6, 1H), 7,20 (т, J = 7,6, 1H), 7,03 (ушир.д, J = 7,6, 2H), 6,68 (м, 1H), 6,51 (м, 2H), 4,84 (ушир.с, 2H), 4,37 (ушир.с, 2H), 3,05 (т, J = 12, 2H), 2,04-2,42 (2 ушир.с, 4H), 0,98 (ушир.с, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C29H26F4N6 [M + H]+ 535,2, найдено 535,2. |
Пр. 77.077 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,60 (ушир.с, 1H), 8,22 (с, 2H), 7,23 (т, J = 6,8, 1H), 7,20 (д, J = 7,2, 1H), 7,02 (д, J = 6,8, 2H), 6,67 (м, 1H), 6,52 (м, 2H), 4,74 (с, 2H), 4,27 (ушир.с, 2H), 3,02 (д, J = 6,0, 2H), 2,06-2,40 (2 ушир. с, 4H), 0,97 (ушир.с, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C28H26ClF N6 [M + H]+ 501,2, найдено 501,2. |
Пр. 77.078 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,75 (ушир.с, 1H), 8,14 (д, J = 1,6, 1H), 8,06 (м, 1H), 7,82 (д, J = 2,8, 1H), 7,25 (т, J = 2,8, 1H), 7,20 (д, J = 8,0, 1H), 7,03 (ушир.д, J = 7,6, 2H), 6,69 (м, 1H), 6,48-6,56 (м, 2H), 4,56 (ушир.с, 2H), 4,15 (т, J = 5,8, 2H), 3,08 (т, J = 5,8, 2H), 2,00-2,42 (2 ушир.с, 4H), 0,99 (ушир.с, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C28H27FN6 [M + H]+ 467,2, найдено 467,2. |
Пр. 77.079 |
1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 11,15 (с, 1H), 8,24 (д, J = 2,6, 1H), 8,05 (д, J = 2,6, 1H), 7,31 (т, J = 2,8, 1H), 7,17 (т, J = 7,6, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,06 (д, J = 7,6, 2H), 6,62 (с, 1H), 6,34 (м, 1H), 4,39 (с, 2H), 3,67 (т, J = 5,2, 2H), 2,97 (т, J = 6,0, 2H), 2,32 (с, 3H), 1,91 (с, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C28H26Cl2N5 [M + H]+ 514,2, найдено 514,2. |
Пр. 77.080 |
1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 12,29 (с, 1H), 8,25 (д, J = 2,2, 1H), 8,24 (д, J = 2,8, 1H), 7,49 (д, J = 8,8, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,21 (т, J = 7,6, 1H), 7,09 (д, J = 7,6, 2H), 7,05 (дд, J = 1,2, 8,4, 1H), 4,44 (с, 2H), 2,99 (т, J = 6,0, 2H), 1,90 (с, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C28H23Cl2N6 [M + H]+ 513,1, найдено 513,1. |
Пр. 77.081 |
1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 11,59 (с, 1H), 8,25 (д, J = 2,5, 1H), 8,06 (д, J = 2,2, 1H), 7,41 (т, J = 2,8, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,20 (т, J = 7,2, 1H), 7,10 (д, J = 7,2, 2H), 6,80 (д, J = 1,2, 1H), 6,49 (м, 1H), 4,41 (с, 2H), 3,68 (т, J = 6,0, 2H), 2,98 (т, J = 6,0, 2H), 1,91 (с, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C27H23Cl3N5 [M + H]+ 522,1, найдено 522,1. |
Пр. 77.082 |
1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 8,26 (д, J = 2,2, 1H), 8,07 (д, J = 2,2, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,46 (д, J = 8,8, 1H), 7,21 (т, J = 7,6, 1H), 7,10 (д, J = 7,6, 2H), 7,05 (дд, J = 1,6, 8,8, 1H), 4,43 (с, 2H), 3,70 (т, J = 5,6, 2H), 3,01 (т, J = 5,6, 2H), 1,92 (с, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C26H23Cl2N6 [M + H]+ 489,1, найдено 489,1. |
Пр. 77.083 |
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,27 (с, 1H), 8,23 (д, J = 2,3, 1H), 8,07 (д, J = 2,3, 1H), 7,11 - 7,33 (м, 4H), 7,05 (д, J = 7,6, 2H), 6,35 (т, J = 2,4, 1H), 4,27 (с, 2H), 3,57 (т, J = 5,7, 1H), 3,01 (т, J = 5,7, 2H), 1,95 (с, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено C27H23Cl2FN5 [M + H]+ 506,1, найдено 506,3. |
Пр. 77.084 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,33 (с, 1H), 8,04 (дд, J = 0,4, 2,4, 1H), 8,07 (д, J = 2,3, 1H), 7,62 (дд, J = 0,4, 2,3, 1H), 7,01 - 7,30 (м, 4H), 6,73-6,84 (м, 2H), 6,42 (ддд, J = 0,9, 2,1, 3,1, 1H), 4,45 (д, J = 15,1, 1H), 4,16 (д, J = 15,1, 1H), 3,71 - 3,83 (м, 2H), 3,15 - 3,23 (м, 2H), 2,25 (с, 3H), 1,76 (с, 3H). | МС: (ES) m/z вычислено C27H23Cl2FN5 [M + H]+ 506,1, найдено 506,3. |
Пр. 77.085 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,35 (с, 1H), 8,10 (дд, J = 0,8, 2,3, 1H), 7,62 (дд, J = 0,8, 2,3, 1H), 7,05 - 7,20 (м, 4H), 6,93 - 7,02 (м, 3H), 6,61 - 6,75 (м, 2H), 4,42 (с, 2H), 3,78 (т, J = 5,7, 2H), 3,17 (т, J = 5,7, 2H), 2,05 (д, J = 3,3, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено C27H23Cl2FN5 [M + H]+ 506,1, найдено 506,3. |
Пр. 77.086 |
МС: (ES) m/z вычислено C28H27F3N7[M + H]+ 518,2, найдено 518,5. | |
Пр. 77.087 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,20 (с, 1H), 8,12 (д, J = 2,3, 1H), 7,63 (д, J = 2,3, 1H), 7,42 - 7,47 (м, 1H), 7,09 - 7,28 (м, 3H), 7,02 (д, J = 7,6, 2H), 6,90 (дд, J = 8,5, 1,6, 1H), 6,50 (т, J = 2,5 Гц, 1H), 4,55 (с, 2H), 3,81 - 3,69 (м, 2H), 3,16 (т, J = 5,8 Гц, 2H), 2,03 (с, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено C27H24Cl2N5 [M + H]+ 488,1, найдено 488,3. |
Пр. 77.088 |
1H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 7,73 (дд, J = 14,1, 2,0 Гц, 1H), 7,66 (дд, J = 2,0, 0,6 Гц, 1H), 7,41 - 7,30 (м, 2H), 7,20 (дд, J = 8,3, 7,7 Гц, 1H), 6,94 (т, J = 7,7 Гц, 1H), 6,83 (д, J = 7,9 Гц, 2H), 6,71 (с, 1H), 6,43 (дд, J = 3,1, 0,9 Гц, 1H), 4,94 - 4,65 (м, 2H), 4,03 (т, J = 5,7 Гц, 2H), 3,95 - 3,60 (м, 3H), 3,16 - 3,07 (м, 2H), 2,92 (п, J = 6,9 Гц, 1H), 1,8 (ушир.с, 3H), 1,24 (д, J = 6,9 Гц, 6H), 0,88 (с, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C33H37FN5O [M + H]+ 538,3, найдено 538,3. |
Пр. 77.089 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,13 (с, 1H), 7,98 (д, J = 1,7, 1H), 7,54 (д, J = 8,4, 1H), 7,43 (дд, J = 0,8, 1,6, 1H), 7,09 - 7,32 (м, 4H), 6,92 - 6,99 (м, 1H), 6,65 - 6,78 (м, 2H), 6,46 (тд, J = 1,1, 2,3, 1H), 3,89 (с, 2H), 3,80 (д, J = 13,6, 1H), 3,70 (д, J = 13,6, 1H), 3,52 - 3,64 (м, 2H), 2,79 - 2,98 (м, 4H), 2,05 (с, 3H), 0,85 (ддд, J = 0,8, 5,5, 6,6, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено C33H33ClF3N4O [M + H]+ 593,2, найдено 593,3. |
Пр. 77.090 |
1H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8,25 (д, J = 1,9 Гц, 1H), 7,64 (дд, J = 13,5, 2,1 Гц, 1H), 7,34 (дд, J = 1,7, 0,7 Гц, 1H), 7,28 - 7,19 (м, 2H), 7,04 - 6,95 (м, 2H), 6,93 - 6,76 (м, 2H), 4,85 (с, 2H), 4,18 - 4,01 (м, 2H), 3,71 - 3,58 (м, 2H), 3,02 (дд, J = 6,2, 2,3 Гц, 2H), 2,13 (с, 3H), 1,96 (с, 3H), 1,87 (дт, J = 13,1, 6,6 Гц, 1H), 0,82 (дд, J = 6,7, 3,6 Гц, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C32H32F4N5O [M + H]+ 578,3, найдено 578,2. |
Пр. 77.091 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,16 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,52 (д, J = 8,4, 1H), 7,26 (с, 4H), 7,18 (дд, J = 2,3, 3,1, 1H), 7,08 (т, J = 7,9, 1H), 6,97 (т, J = 7,7, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,66 (с, 2H), 6,44 (с, 1H), 3,85 (с, 2H), 3,40 - 3,70 (м, 4H), 2,90 - 3,05 (м, 4H), 2,35 (с, 3H), 1,92 (м, 1H), 0,87 (м, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено C33H33ClF3N4O [M + H]+ 593,2, найдено 593,3. |
Пр. 77.092 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,24 (с, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,07 - 7,30 (м, 3H), 6,96 (дт, J = 1,4, 8,5, 1H), 6,64 - 6,75 (м, 2H), 6,47 (дт, J = 1,4, 3,2, 1H), 3,51 - 3,82 (м, 4H), 3,25 (дтд, J = 3,3, 6,4, 9,8, 1H), 2,75 - 3,01 (м, 4H), 2,54 (ддд, J = 3,4, 11,7, 15,0, 1H), 2,08 - 2,26 (м, 1H), 1,84 - 2,07 (м, 4H), 1,23 - 1,33 (м, 3H), 0,79 - 0,96 (м, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено C29H34F3N4O [M + H]+ 511,3, найдено 511,5. |
Пр. 77.093 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,14 (с, 1H), 7,45 (дд, J = 1,0, 1,7, 1H), 7,07 -7,28 (м, 3H), 6,98 (дд, J = 1,6, 8,6, 1H), 6,64 - 6,76 (м, 2H), 6,47 (ддд, J = 0,9 2,0, 3,1, 1H), 3,67 -3,77 (м, 2H), 3,51 - 3,63 (м, 2H), 2,82 - 2,95 (м, 4H), 2,39 (дд, J = 8,9, 15,4, 1H), 2,02 (с, 3H), 1,91 (дт, J = 6,7, 13,3, 1H), 1,42 (тт, J = 7,2, 13,9, 2H), 0,94 (тд, J = 1,6, 7,4, 6H), 0,83 (дд, J = 3,9, 6,7, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено C30H39N4O [M + H]+ 471,3, найдено 471,5. |
Пр. 77.094 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,20 (с, 1H), 7,33 - 7,43 (м, 2H), 7,14 - 7,31 (м, 2H), 7,07 (д, J = 7,6, 2H), 6,83 (дд, J = 1,6, 8,5, 1H), 6,46 (ддд, J = 1,0, 1,9, 3,1, 1H), 4,06 (дд, J = 4,1, 11,3, 2H), 3,82 (с, 2H), 3,37 - 3,48 (м, 2H), 2,91- 3,04 (м, 4H), 2,77 (ддд, J = 4,2, 7,8, 11,6, 1H), 2,28 (ддкв, J = 7,5, 15,0, 55,2, 4H), 1,89 (д, J = 11,3 Гц, 2H), 1,75 (дкв, J = 12,1, 4,3 Гц, 2H), 1,02 (тд, J = 0,9, 7,6, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено C29H35N4O [M + H]+ 455,3, найдено 455,5. |
Пр. 77.095 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,19 (с, 1H), 7,32 - 7,37 (м, 1H), 7,13 - 7,30 (м, 3H), 7,06 (д, J = 7,7, 2H), 6,83 (дд, J = 1,6, 8,5, 1H), 6,46 (ддд, J = 0,9, 2,1, 3,2, 1H), 3,72 (с, 2H), 2,96 (м, 4H), 2,82 (м, 1H), 2,34 (д.кв, J = 7,6, 15,1, 2H), 2,20 (д.кв, J = 15,2, 7,6 Гц, 2H), 1,99 (м, 2H), 1,50-1,72 (м, 6H), 0,93 - 1,06 (м, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено C29H35N4 [M + H]+ 439,3, найдено 439,2. |
Пр. 77.096 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,25 (с, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,02 - 7,29 (м, 5H), 6,85 (дт, J = 2,0 , 8,6, 1H), 6,46 (дд, J = 1,9, 3,8, 1H), 3,84 (д, J = 12,9, 1H), 3,65 (д, J = 12,9, 1H), 2,75 - 3,05 (м, 4H), 2,11- 2,48 (м, 5H), 1,77 - 1,87 (м, 1H), 1,18 - 1,35 (м, 3H), 0,80 -1,17 (м, 12H). | МС: (ES) m/z вычислено C29H37N4 [M + H]+ 441,3, найдено 441,2. |
Пр. 77.097 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,26 - 8,32 (м, 1H), 7,38 (кв, J = 0,9, 1H), 7,11 - 7,30 (м, 3H), 7,06 (д, J = 7,7, 2H), 6,84 (дд, J = 1,6, 8,5, 1H), 6,46 (ддд, J = 0,9, 2,0, 3,1, 1H), 3,77 (с, 2H), 2,89 (д.кв, J = 4,6, 9,2, 4H), 2,15 - 2,47 (м, 5H), 1,58 - 1,75 (м, 2H), 1,45 (дп, J = 7,3, 14,4, 2H), 0,80 - 1,10 (м, 12H). | МС: (ES) m/z вычислено C29H37N4 [M + H]+ 441,3, найдено 441,2. |
Пр. 77.098 |
1H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 7,46 (дд, J = 1,7, 0,7 Гц, 1H), 7,33 - 7,19 (м, 3H), 6,98 (дд, J = 8,5, 1,7 Гц, 1H), 6,89 - 6,76 (м, 2H), 6,38 (дд, J = 3,2, 0,9 Гц, 1H), 6,09 (дд, J = 2,2, 1,1 Гц, 1H), 5,41 (дд, J = 2,2, 1,5 Гц, 1H), 4,80 - 4,64 (м, 2H), 4,04 (т, J = 5,9 Гц, 2H), 3,70 - 3,58 (м, 2H), 3,01 (т, J = 6,0 Гц, 2H), 2,11 (т, J = 1,2 Гц, 3H), 1,98 (с, 3H), 1,88 (дт, J = 13,1, 6,6 Гц, 1H), 1,31 - 1,14 (м, 1H), 0,83 (дд, J = 6,8, 1,1 Гц, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C30H33N6OS [M + H]+ 525,2, найдено 525,2. |
Пр. 77.099 |
МС: (ES) m/z вычислено для C31H31F4N6O [M + H]+ 579,2, найдено 579,2. | |
Пр. 77.100 |
1H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8,44 (дд, J = 2,2, 1,0 Гц, 1H), 8,04 - 7,99 (м, 1H), 7,54 - 7,49 (м, 1H), 7,39 - 7,22 (м, 3H), 7,04 - 6,92 (м, 2H), 6,90 - 6,82 (м, 1H), 6,41 (дд, J = 3,2, 0,8 Гц, 1H), 4,98 - 4,85 (м, 1H), 4,79 - 4,64 (м, 2H), 4,11 - 3,89 (м, 2H), 3,79 - 3,67 (м, 2H), 3,30 (п, J = 1,7 Гц, 8H), 3,16 (т, J = 5,7 Гц, 2H), 2,00 (с, 3H), 1,97 - 1,85 (м, 1H), 0,85 (дд, J = 6,8, 1,2 Гц, 6H) | МС: (ES) m/z вычислено для C31H30ClF3N5O [M + H]+ 580,2, найдено 580,2. |
Пр. 77.101 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,03 (с, 1H), 8,20 (кв, J = 1,2, 1H), 8,09 - 8,16 (м, 1H), 7,31- 7,44 (м, 2H), 7,13 (т, J = 8,0, 1H), 6,76 - 6,83 (м, 1H), 6,65 - 6,73 (м, 2H), 6,49 - 6,55 (м, 1H), 4,61 -4,79 (м, 2H), 4,06 (ддт, J = 6,5, 13,2, 25,4, 2H), 3,51 - 3,67 (м, 2H), 3,05 - 3,14 (м, 2H), 1,96 (с, 3H), 1,80 - 1,90 (м, 1H), 0,86 - 0,77 (м, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено C30H29F4N6O [M + H]+ 565,2, найдено 565,5. |
Пр. 77.102 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,35 (с, 1H), 8,21 (дд, J = 1,1, 2,2, 1H), 7,33 - 7,48 (м, 1H), 7,11 - 7,33 (м, 3H), 6,68 - 6,80 (м, 3H), 6,52 (квд, J = 2,0, 3,3, 1H), 4,74 - 4,88 (м, 2H), 3,97 - 4,12 (м, 2H), 3,62 (дд, J = 1,0, 6,4, 2H), 3,07 (т, J = 5,8, 2H), 2,01 (с, 3H), 1,91 (м, 1H), 0,82 (дд, J = 1,0, 6,7, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено C31H29F5N5O [M + H]+ 582,2, найдено 582,5. |
Пр. 77.103 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,17 (с, 1H), 7,90 - 7,97 (м, 1H), 7,58 - 7,65 (м, 1H), 7,45 - 7,56 (м, 2H), 7,15 - 7,36 (м, 6H), 7,02 (дд, J = 1,7, 8,4, 1H), 6,49 (ддд, J = 0,9, 2,0, 3,1, 1H), 3,92 (с, 2H), 3,73 (с, 2H), 2,97 (т, J = 5,6, 2H), 2,89 (т, J = 5,7, 2H). | МС: (ES) m/z вычислено C28H22Cl2F3N4 [M + H]+ 541,1, найдено 541,3. |
Пр. 77.104 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,05 (с, 1H), 7,21- 7,43 (м, 4H), 7,06 - 7,20 (м, 4H), 6,85 - 6,95 (м, 2H), 3,84 (д, J = 17,3 Гц, 4H), 2,97 (с, 4H), 2,29 (ддкв, J = 7,5, 15,1, 54,9, 4H), 1,05 (тд, J = 7,6, 0,7 Гц, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено C31H30Cl2FN4 [M + H]+ 547,2, найдено 547,5. |
Пр. 77.105 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,19 (с, 1H), 7,94 (д, J = 7,8, 1H), 7,59 - 7,66 (м, 1H), 7,52 (т, J = 7,7, 1H), 7,08 - 7,39 (м, 5H), 6,97 - 7,04 (м, 2H), 6,84 (дд, J = 1,6, 8,5, 1H), 6,43 - 6,49 (м, 1H), 3,94 (с, 2H), 3,78 (с, 2H), 2,80 - 2,99 (м, 4H), 2,00 (с, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено C30H28F3N4 [M + H]+ 501,2, найдено 501,3. |
Пр. 77.106 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,16 (с, 1H), 7,94 (д, J = 7,8, 1H), 7,60 (д, J = 7,9, 1H), 7,51 (т, J = 7,8, 1H), 7,21 - 7,35 (м, 2H), 7,16 (т, J = 2,9, 1H), 7,07 (тд, J = 0,9, 8,0, 1H), 6,97 (тд, J = 1,0, 7,8, 1H), 6,85 (ушир., 1H), 6,65 (ушир., 2H), 6,45 (ушир., 1H), 3,86 (с, 2H), 3,62 - 3,67 (м, 2H), 3,50 (с, 2H), 3,01 - 2,83 (м, 4H), 1,90 (м, 1H), 1,56 (с, 3H), 0,92 - 0,81 (м, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено C33H34F3N4O [M + H]+ 559,3, найдено 559,3. |
Пр. 77.107 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,17 (с, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,38 (ушир., 4H), 7,09 - 7,31 (м, 4H), 6,97 (д, J = 8,5, 1H), 6,66 - 6,76 (м, 2H), 6,42 - 6,49 (м, 1H), 5,18 (с, 2H), 4,62-4,75 (м, 2H), 3,83-3,93 (м, 2H), 3,54 - 3,67 (м, 2H), 2,90 (с, 2H), 2,03 - 1,86 (м, 4H), 0,79 - 0,92 (м, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено C33H35N4O3 [M + H]+ 535,3, найдено 535,3. |
Пр. 77.108 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,12 (с, 1H), 7,61 - 7,54 (м, 2H), 7,13 - 7,45 (м, 5H), 7,07 (д, J = 7,7, 2H), 6,79 - 6,87 (м, 1H), 6,45 (дд, J = 2,1, 3,4, 1H), 4,02 (с, 2H), 3,80 (с, 2H), 2,98 (т, J = 5,9, 2H), 2,86 (т, J = 5,9, 2H), 2,42 - 2,14 (м, 4H), 0,93 - 1,06 (м, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено C32H31ClF3N4 [M + H]+ 563,2, найдено 563,5. |
Пр. 77.109 |
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,80 (с, 1H), 7,42 (д, J = 3,4, 1H), 7,33 (дд, J = 2,1, 14, 1H), 7,14 (т, J = 7,6, 1H), 7,03 (ушир.с, 2H), 6,93 (д, J = 7,6, 1H), 6,54-6,58 (м, 2H), 4,40 (ушир.с, 2H), 3,85 (т, J = 6,0, 2H), 3,03 (т, J = 6,0, 2H), 2,82-2,92 (м, 1H), 1,95 (ушир.с, 6H), 1,22 (д, J = 7,2, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C30H30ClFN5 [M + H]+ 514,2, найдено 514,2. |
Пр. 77.110 |
1H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8,23 (д.кв, J = 2,1, 1,1 Гц, 1H), 7,68 - 7,52 (м, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,23 (т, J = 8,0 Гц, 1H), 7,12 (дд, J = 8,3, 1,6 Гц, 1H), 6,87 - 6,76 (м, 2H), 4,90 - 4,77 (м, 2H), 4,17 - 3,99 (м, 3H), 3,62 (квд, J = 8,9, 6,2 Гц, 2H), 3,00 (т, J = 5,9 Гц, 2H), 2,52 (с, 3H), 1,99 (с, 3H), 1,83 (дп, J = 13,2, 6,7 Гц, 1H), 1,23 (т, J = 7,1 Гц, 1H), 0,89 (д, J = 6,7 Гц, 1H), 0,79 (дд, J = 6,8, 1,0 Гц, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C31H30F4N6O [M + H]+ 579,2, найдено 579,2. |
Пр. 77.111 |
1H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8,24 (дт, J = 2,0, 1,0 Гц, 1H), 7,69 - 7,60 (м, 2H), 7,24 (т, J = 8,0 Гц, 1H), 7,11 (квд, J = 8,7, 1,2 Гц, 2H), 6,88 - 6,78 (м, 2H), 4,84 (д, J = 1,5 Гц, 2H), 4,17 - 3,99 (м, 2H), 3,70 - 3,56 (м, 2H), 3,05 - 2,97 (м, 2H), 2,00 (д, J = 3,6 Гц, 3H), 1,85 (дп, J = 13,3, 6,6 Гц, 1H), 0,80 (д, J = 6,7 Гц, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C30H30F4N7O [M + H]+ 580,2, найдено 580,2. |
Пр. 77.112 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,13 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,55 (д, J = 8,4, 1H), 7,13 - 7,39 (м, 5H), 7,09 (д, J = 7,7, 2H), 6,83 (дд, J = 1,7, 8,5, 1H), 6,42 - 6,49 (м, 1H), 3,90 (с, 2H), 3,79 (с, 2H), 2,86 - 3,00 (м, 4H), 2,20-2,43 (м, 4H), 1,09 - 1,01 (м, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено C32H31ClF3N4 [M + H]+ 563,2, найдено 563,5. |
Пр. 77.113 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,20 (с, 1H), 7,64 (д, J = 8,4, 1H), 7,12 - 7,31 (м, 6H), 7,08 (д, J = 7,7 Гц, 2H), 6,84 (дд, J = 1,7, 8,5, 1H), 6,42 - 6,49 (м, 1H), 3,83 (д, J = 12,5 Гц, 4H), 2,99 - 2,90 (м, 4H), 2,17-2,40 (м, 4H), 1,04 (тд, J = 0,6, 7,6, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено C31H31Cl2N4 [M + H]+ 529,2, найдено 529,5. |
Пр. 77.114 |
1H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8,24 (дт, J = 2,0, 1,0 Гц, 1H), 7,60 (дд, J = 13,5, 2,1 Гц, 1H), 7,47 (дд, J = 8,2, 0,7 Гц, 1H), 7,30 - 7,20 (м, 3H), 6,95 - 6,78 (м, 3H), 6,41 (дд, J = 3,1, 0,9 Гц, 1H), 4,87 (д, J = 4,5 Гц, 2H), 4,10 (дтд, J = 19,7, 13,5, 5,9 Гц, 2H), 3,69 - 3,58 (м, 2H), 3,03 (т, J = 5,8 Гц, 2H), 2,00 (с, 3H), 1,84 (дп, J = 13,1, 6,6 Гц, 1H), 0,79 (д, J = 6,7 Гц, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C31H30F4N5O [M + H]+ 564,2, найдено 564,2. |
Пр. 77.115 |
1H-ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8,20 (дд, J = 2,3, 1,2 Гц, 1H), 7,58 (дд, J = 13,5, 2,1 Гц, 1H), 7,40 - 7,27 (м, 2H), 7,17 (т, J = 8,0 Гц, 1H), 6,97 - 6,88 (м, 1H), 6,85 - 6,77 (м, 2H), 6,69 (д, J = 7,7 Гц, 1H), 6,45 - 6,39 (м, 1H), 4,71 (д, J = 15,8 Гц, 1H), 4,20 - 4,02 (м, 2H), 3,69 - 3,63 (м, 2H), 3,06 (т, J = 5,9 Гц, 2H), 1,88 (с, 3H), 0,82 (д, J = 6,9 Гц, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C31H30F4N5O [M + H]+ 564,2, найдено 564,2. |
Пр. 77.116 |
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,80 (с, 1H), 7,38 (д, J = 3,4, 1H), 7,33 (дд, J = 2,0, 14, 1H), 7,26 (т, J = 8,0, 1H), 7,10 (ушир.с, 2H), 6,63 (дд, J = 8,4, 11, 1 H), 6,49-6,53 (м, 2H), 4,38 (с, 2H), 3,85 (т, J = 6,0, 2H), 3,03 (т, J = 6,0, 2H), 2,83-2,92 (м, 1H), 2,31 (ушир.с, 4H), 1,22 (д, J = 7,2, 6H), 0,99 (ушир.с, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено для C32H34F2N5 [M + H]+ 526,3, найдено 526,3. |
Пр. 77.117 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,20 (с, 1H), 7,43 - 7,13 (м, 6H), 7,08 (д, J = 7,7, 2H), 6,79 - 6,94 (м, 2H), 6,45 (ддд, J = 0,9, 2,0, 3,1, 1H), 3,83 (д, J = 16,1, 4H), 2,95 (т, J = 1,9, 4H), 2,11- 2,45 (м, 4H), 1,32 - 1,21 (м, 2H), 1,04 (т, J = 7,6 Гц, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено C31H31ClFN4 [M + H]+ 513,2, найдено 513,3. |
Пр. 77.118 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,11- 8,20 (м, 2H), 7,87 (с, 1H), 7,77 (д, J = 8,0, 1H), 7,39 - 7,45 (м, 1H), 7,09 - 7,25 (м, 4H), 6,94 (дд, J = 1,6, 8,5, 1H), 6,65 - 6,77 (м, 2H), 6,45 (ддд, J = 0,9, 2,0, 3,0, 1H), 3,97 (с, 2H), 3,80 (д, J = 13,4, 1H), 3,71 (д, J = 13,4, 1H), 3,52 - 3,65 (м, 2H), 2,79 -2,99 (м, 4H), 2,04 (с, 3H), 1,82 - 2,00 (м, 1H), 0,81 - 0,94 (м, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено C34H33F6N4O [M + H]+ 627,3, найдено 627,3. |
Пр. 77.119 |
МС: (ES) m/z вычислено для C31H30F4N5O [M + H] 564,2, найдено 564,2. | |
Пр. 77.120 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,11 (с, 1H), 7,44 - 7,51 (м, 1H), 7,08 - 7,20 (м, 3H), 6,92 (дт, J = 1,1, 8,2, 1H), 6,71 - 6,78 (м, 1H), 6,67 (д, J = 8,2, 1H), 6,48 (ддт, J = 0,8, 1,7, 3,0, 1H), 3,62 - 3,83 (м, 2H), 3,50 - 3,62 (м, 2H), 2,84 - 3,01 (м, 4H), 2,05 (с, 3H), 1,88 (дт, J = 6,9, 13,3, 1H), 0,90 (с, 9H), 0,79-0,83 (м, 6H). | МС: (ES) m/z вычислено C30H39N4O [M + H]+ 471,3, найдено 471,5. |
Пр. 77.121 |
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,15 (с, 1H), 7,42 (дд, J = 0,8, 1,6, 1H), 7,07- 7,22 (м, 3H), 6,96 (дд, J = 1,6, 8,5, 1H), 6,64 - 6,77 (м, 2H), 6,43 - 6,50 (м, 1H), 3,78 (д, J = 13,7, 1H), 3,69 (д, J = 13,7, 1H), 3,51 - 3,63 (м, 2H), 2,83 - 3,03 (м, 4H), 2,04 (с, 3H), 1,90 (дт, J = 6,6, 13,3, 1H), 0,78 - 0,93 (м, 15H). | МС: (ES) m/z вычислено C30H39N4O [M + H]+ 471,3, найдено 471,2. |
Таблица 2. Структура и данные МС для частных вариантов осуществления | |
Структура | МС |
Пр. 77.123 |
МС: (ES) m/z вычислено C28H27ClN7 [M + H]+ 496,2, найдено 496,2. |
Пр. 77.124 |
МС: (ES) m/z вычислено C27H22F5N7O [M + H]+ 541,2, найдено 541,1. |
Пр. 77,126 |
МС: (ES) m/z вычислено для C31H30F4N5O [M + H] 564,2, найдено 564,2. |
Пр. 77.127 |
МС: (ES) m/z вычислено C30H30FN6O [M + H]+ 509,2, найдено 509,3. |
Пр. 77.128 |
МС: (ES) m/z вычислено C28H25F4N6O [M + H]+ 537,2, найдено 537,4. |
Пр. 77.129 |
МС: (ES) m/z вычислено C28H26ClF3N7[M + H]+ 552,2, найдено 552,5. |
Пр. 77,130 |
МС: (ES) m/z вычислено для C31H31F4N6O [M + H]+ 579,2, найдено 579,2. |
Пр. 77.131 |
МС: (ES) m/z вычислено C29H29F3N7O [M + H]+ 548,2, найдено 548,3. |
Пр. 77.132 |
МС: (ES) m/z вычислено C28H26ClF3N7 [M + H]+ 552,2, найдено 552,5. |
Пр. 77.133 |
МС: (ES) m/z вычислено C28H27F3N7 [M + H]+ 518,2, найдено 518,3. |
Пр. 77.134 |
МС: (ES) m/z вычислено C28H27F3N7 [M + H]+ 518,2, найдено 518,4. |
Пр. 77.135 |
МС: (ES) m/z вычислено C28H27F3N7 [M + H]+ 518,2, найдено 518,5. |
Пр. 77.136 |
МС: (ES) m/z вычислено C29H29F3N7O[M + H]+ 548,2, найдено 548,5. |
Пр. 77.137 |
МС: (ES) m/z вычислено C28H26F4N7 [M + H]+ 536,2, найдено 536,5. |
Пр. 77.138 |
МС: (ES) m/z вычислено C27H26F3N8[M + H]+ 519,2, найдено 519,5. |
Пр. 77.139 |
МС: (ES) m/z вычислено C29H29F3N7 [M + H]+ 532,2, найдено 532,5. |
Пр. 77.140 |
МС: (ES) m/z вычислено C28H27F3N7 [M + H]+ 518,2, найдено 518,5. |
Пр. 77,141 |
МС: (ES) m/z вычислено C29H26F6N7 [M + H]+ 586,2, найдено 586,5. |
Пр. 77.142 |
МС: (ES) m/z вычислено C29H26F5N7O[M + H]+ 584,2, найдено 584,5. |
Пр. 77.143 |
МС: (ES) m/z вычислено C29H29F3N7[M + H]+ 532,2, найдено 532,5. |
Пр. 77.144 |
МС: (ES) m/z вычислено C29H26ClF4N7O[M + H]+ 600,2, найдено 600,5. |
Пр. 77.145 |
МС: (ES) m/z вычислено C28H27F3N7 [M + H]+ 518,2, найдено 518,5. |
Пр. 77.146 |
МС: (ES) m/z вычислено C31H31F4N6O[M + H]+ 579,2, найдено 579,5. |
Пр. 77.147 |
МС: (ES) m/z вычислено C28H26ClF3N7[M + H]+ 552,2, найдено 552,5. |
Пр. 77.148 |
МС: (ES) m/z вычислено C27H26F3N8 [M + H]+ 519,2, найдено 519,5. |
Пр. 77.149 |
МС: (ES) m/z вычислено C29H29F3N7 [M + H]+ 532,2, найдено 532,5. |
Пр. 77.150 |
МС: (ES) m/z вычислено C30H30F4N7O2[M + H]+ 596,2, найдено 596,5. |
Пр. 77.151 |
МС: (ES) m/z вычислено C28H27F3N7 [M + H]+ 518,2, найдено 518,5. |
Пр. 77.152 |
МС: (ES) m/z вычислено C28H27F3N7 [M + H]+ 518,2, найдено 518,5. |
Пр. 77.153 |
МС: (ES) m/z вычислено C30H28ClF4N6O[M + H]+ 599,2, найдено 599,5. |
Пр. 77.154 |
МС: (ES) m/z вычислено C30H27F4N6O2[M + H]+ 579,2, найдено 579,5. |
Пр. 77,155 |
МС: (ES) m/z вычислено C28H25ClF4N7[M + H]+ 570,2, найдено 570,4. |
Пр. 77. 56 |
МС: (ES) m/z вычислено C29H25ClF3N6O[M + H]+ 565,2, найдено 565,5. |
Пр. 77,157 |
МС: (ES) m/z вычислено C29H28F3N6[M + H]+ 517,2, найдено 517,3. |
Пр. 77,158 |
МС: (ES) m/z вычислено C29H28ClF3N7 [M + H]+ 566,2, найдено 566,5. |
Пр. 77,159 |
МС: (ES) m/z вычислено C28H26ClF3N7 [M + H]+ 552,2, найдено 552,5. |
Пр. 77.160 |
МС: (ES) m/z вычислено C29H28F4N7O[M + H]+ 566,2, найдено 566,5. |
Пр. 77.161 |
МС: (ES) m/z вычислено C29H28ClF3N7 [M + H]+ 566,2, найдено 566,5. |
Пример 78
Этот пример иллюстрирует оценку биологической активности частных вариантов соединений по настоящему изобретению.
Материалы и методы
Клетки
Клетки, экспрессирующие C5a рецепторы
Клетки U937
Клетки U937 представляют собой линию моноцитарных лейкоцитов, которые экспрессируют C5aR и доступны от Американской коллекции типовых культур (ATCC (VA)). Эти клетки выращивали в суспензии в среде RPMI-1640 с добавлением 2 мM L-глутамина, 1,5 г/л бикарбоната натрия, 4,5 г/л глюкозы, 10 мM HEPES, 1 мM пирувата натрия и 10% ФБС (фетальная бычья сыворотка). Клетки выращивали в атмосфере 5% CO2/95% воздух, при 100% влажности при 37°C, пересеивали два раза в неделю в соотношении 1:6 (клетки выращивали при плотности в диапазоне от 1 x 105 до 2 x 106 клеток/мл) и собирали при концентрации 1 x 106 клеток/мл. Перед анализом к клеткам добавляли на ночь 0,5 мM циклического АМФ (Sigma, OH) и один раз промывали перед использованием. Обработанные цАМФ клетки U937 использовали в тестах связывания с C5aR лигандом и в функциональных тестах.
Выделенные нейтрофилы человека
Опционально можно использовать нейтрофилы человека или грызунов для тестирования активности соединений. Нейтрофилы можно выделить из свежей человеческой крови методами разделения по плотности и центрифугирования. Вкратце, цельную кровь инкубируют с равными частями 3%-ного декстрана и оставляют разделяться на 45 минут. После разделения слоев, верхний слой помещают поверх 15 мл Ficoll (15 мл Ficoll на каждые 30 мл суспензии крови) и центрифугируют в течение 30 минут при 400 x g без остановок. Пеллету на дне пробирки отделяют и повторно суспендируют в лизирующем буфере PharmLyse RBC (BD Biosciences, San Jose, CA), после чего образец снова центрифугируют 10 минут при 400 x g без остановок. Полученную пеллету клеток заново суспендируют необходимым образом, она состоит из выделенных нейтрофилов.
Тесты
Подавление связывания лиганда с C5aR
Обработанные цАМФ клетки U937, экспрессирующие C5aR, центрифугировали и заново суспендировали в буфере для проведения анализа (20 мM HEPES pH 7,1, 140 мM NaCl, 1 мM CaCl2, 5 мM MgCl2, с 0,1% альбумина бычьей сыворотки) в концентрации 3 x 106 клеток/мл. Анализ связывания проводили следующим образом. 0,1 мл суспензии клеток добавляли в планшеты для проведения анализа, содержащие 5 мкл соединений, что давало финальную концентрацию ~2-10 мкM каждого скринируемого соединения (или часть зависимости доза-ответ при определении значения IC50 для данного соединения). Затем добавляли 0,1 мл 125I-меченого C5a (получено от Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA), разбавленного в буфере для проведения анализа до финальной концентрации ~50 пкM, что дает ~30000 импульсов в минуту на лунку, планшеты герметично закрывали и инкубировали примерно 3 часа при 4°C на платформе-шейкере. Реакционные растворы отсасывали на стеклянных фильтрах GF/B, смоченных 0,3%-ным раствором полиэтиленимина (PEI), в вакуумный коллектор клеток (Packard Instruments; Meriden, CT). Добавляли в каждую лунку сцинтилляционную жидкость (40 мкл; Microscint 20, Packard Instruments), планшеты герметично закрывали и замеряли уровень радиоактивности в сцинтиляционном счетчике Topcount (Packard Instruments). Контрольные лунки, содержащие либо только разбавитель (для оценки общего уровня импульсов), либо избыток C5a (1 мкг/мл, для неспецифического связывания), использовали для вычисления процента общего подавления для каждого соединения. Использовали компьютерную программу Prism от GraphPad, Inc. (San Diego, Ca) для вычисления значений IC50. Значения IC50 - это концентрации, необходимые для уменьшения связывания радиоактивно-меченого C5a с рецептором на 50%. (Для дополнительной информации по анализу связывания с лигандом и другим функциональным анализам, см. работы Dairaghi, et al., J. Biol. Chem. 274:21569-21574 (1999), Penfold, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 96:9839-9844 (1999), и Dairaghi, et al,. J. Biol. Chem. 272:28206-28209 (1997)).
Мобилизация кальция
Опционально, соединения можно протестировать на их способность подавлять поток кальция в клетках. Для детектирования высвобождения кальция из внутриклеточных депо, клетки (например, цАМФ-стимулированные U937 или нейтрофилы) инкубируют с 3 мкM красителем INDO-1AM (Molecular Probes; Eugene, OR) в среде для выращивания клеток в течение 45 минут при комнатной температуре и промывали фосфатно-солевым буфером (PBS). После загрузки INDO-1AM, клетки повторно суспендировали в буфере для анализа потока (сбалансированный солевой раствор Хенкса (HBSS) и 1% FBS). Мобилизацию кальция замеряли с помощью спектрофотометра Photon Technology International (Photon Technology International; New Jersey) с длиной волны возбуждающего излучения 350 нм и двойной одновременной регистрацией испускаемой флуоресценции с длиной волны 400 нм и 490 нм. Относительные концентрации внутриклеточного кальция выражают в виде соотношения испускания 400нм/490нм. Эксперименты проводят при 37°C при непрерывном перемешивании в кюветах, каждая из которых содержит 106 клеток в 2 мл буфера для анализа потока. Хемокиновые лиганды можно применять в диапазоне концентраций от 1 до 100 нМ. Соотношение испускания откладывают на диаграмме относительно времени (обычно 2-3 минуты). Соединения-кандидаты, блокирующие связывание лиганда (до 10 мкМ), добавляют в момент времени 10 секунд, затем добавляют хемокины в момент времени 60 секунд (C5a; R&D Systems; Minneapolis, MN) и контрольный хемокин (SDF-1α; R&D Systems; Minneapolis, MN) в момент времени 150 секунд.
Анализ хемотаксиса
Опционально, соединения можно протестировать на их способность подавлять хемотаксис в клетках. Анализ хемотаксиса проводят с поликарбонатными фильтрами, покрытыми поливинилпирролидоном, с размером пор 5 мкм, в 96-луночных камерах для анализа хемотаксиса (Neuroprobe; Gaithersburg, MD), используя буфер для анализа хемотаксиса (сбалансированный солевой раствор Хенкса (HBSS) и 1% FBS). Используют C5aR лиганды (C5a, R&D Systems; Minneapolis, MN) для оценки подавления соединением C5aR-опосредуемой миграции. Другие хемокины (SDF-1α; R&D Systems; Minneapolis, MN) используют для контроля специфичности. В нижнюю камеру помещают 29 мкл хемокина (0,03 нM C5a) и различные количества соединения; верхняя камера содержит 100 000 клеток U937 или 20 мкл нейтрофилов. Камеры инкубируют 1,5 часа при 37oC и количественно оценивают число клеток в нижней камере либо прямым подсчетом клеток в пяти полях зрения под большим увеличением, либо методом CyQuant (Molecular Probes) - метод флуоресцентного окрашивания, который определяет содержание нуклеиновой кислоты и дает микроскопическую картину.
Идентифицирование ингибиторов C5aR
Анализ
Для тестирования малых органических молекул, которые нарушают связывание C5a рецептора с лигандом, применяли анализ, который детектирует радиоактивный лиганд (например, C5a), связанный с клетками, экспрессирующими C5aR на поверхности (например, цАМФ-стимулированные клетки U937 или выделенные нейтрофилы человека). Для соединений, ингибирующих связывание, конкурентно или неконкурентно, наблюдаются более низкие значения радиоактивности по сравнению с неингибированными контрольными образцами.
Равные количества клеток добавляли в каждую лунку в планшете. Затем клетки инкубировали с радиоактивно-меченым C5a. Несвязанный лиганд удаляли путем промывания клеток, а связанный лиганд определяли количественным подсчетом числа импульсов. Клетки, которые инкубировали без добавления какого-либо органического соединения, давали общее число импульсов (имп/мин общее); неспецифическое связывание определяли путем инкубирования клеток с немеченым лигандом и меченым лигандом. Процент ингибирования определяли по уравнению:
% ингибирования = (1 - [(имп/мин в образце) - (неспецифич. имп/мин)]/[(имп/мин общее) - (неспецифич. имп/мин)]) x 100.
Кривые зависимости доза-ответ
Для выяснения сродства соединений-кандидатов к C5aR, а также подтверждения их способности ингибировать связывание лиганда, определяли их ингибирующую активность в диапазоне концентраций от 1 x 10-10 до 1 x 10-4 M. В этом исследовании варьировали количество соединения; число белых кровяных телец и концентрация лиганда оставались постоянными.
Модель эффективности in vivo
Испытуемые соединения оценивали по их потенциальной эффективности при лечении C5a-опосредуемых состояний путем определения эффективности соединения в животной модели. Помимо описанных ниже моделей, другие подходящие животные модели для испытаний этих соединений можно найти в работе Mizuno, M. et al., Expert Opin. Investig. Drugs (2005), 14(7), 807-821, которая включена в настоящий текст в полном объеме посредством ссылки.
Модели C5a-индуцированной лейкопении
C5a-индуцированная лейкопения в мышиной модели с knock-in человеческим геном C5aR
Для исследования эффективности соединений по настоящему изобретению в животной модели, по стандартным методикам создавали рекомбинантных мышей, у которых генетическая последовательность, кодирующая мышиный C5aR, заменена на последовательность, кодирующую человеческий C5aR, что давало hC5aR-KI мышей. У этих мышей введение hC5a приводит к повышенной выработке адгезионных молекул на стенках кровеносных сосудов, которые связывают лейкоциты крови, удаляя их из кровотока. Животным вводили 20 мкг/кг hC5a и через 1 минуту определяли количество лейкоцитов в периферической крови по стандартным методикам. Предварительное введение мышам различных дозировок соединений по настоящему изобретению может практически полностью блокировать hC5a-индуцированную лейкопению.
C5a-индуцированная лейкопения в модели яванских макак (Cynomolgus)
Для исследования эффективности соединений по настоящему изобретению в модели нечеловекообразных обезьян, исследовали C5a-индуцированную лейкопению в модели яванских макак (cynomolgus). В этой модели введение hC5a приводит к повышенной выработке адгезионных молекул на стенках кровеносных сосудов, которые связывают лейкоциты крови, удаляя их из кровотока. Животным вводили 10 мкг/кг hC5a и через 1 минуту определяли количество лейкоцитов в периферической крови.
Мышиная модель АНЦА-индуцированного васкулита
В День 0 внутривенно вводили hC5aR-KI мышам 50 мг/кг очищенных антител к миелопероксидазе (Xiao et al, J. Clin. Invest. 110: 955-963 (2002)). Затем мышам раз в день перорально вводили определенные дозы соединений по настоящему изобретению или плацебо в течение семи дней, затем мышей забивали и брали почки для гистологического исследования. Анализ срезов почек показывает значительное снижение числа и степени выраженности серповидных и некротических повреждений в клубочках, по сравнению с животными, которым вводили плацебо.
Мышиная модель неоваскуляризации хориоидеи
Для исследования эффективности соединений по настоящему изобретению в лечении возрастной дегенерации желтого пятна (AMD), мембрану Бруха в глазах hC5aR-KI мышей разрывали методом лазерной коагуляции (Nozika et al, PNAS 103: 2328-2333 (2006). Мышам раз в день перорально или в стекловидное тело в соответствующих дозировках вводили плацебо или соединение по настоящему изобретению в течение 1-2 недель. Заживление вызванных лазером повреждений и неоваскуляризацию определяли методами гистологии и ангиографии.
Модели ревматоидного артрита
Кроличья модель деструктивного воспаления суставов
Для исследования эффективности соединений по настоящему изобретению в ингибировании воспалительного ответа у кроликов на внутрисуставное инъецирование липосахарида LPS (компонента бактериальной мембраны), использовали кроличью модель деструктивного воспаления суставов. В этом исследовании моделируется деструктивное воспаление суставов, наблюдаемое при артрите. Внутрисуставное инъецирование LPS вызывает острый воспалительный ответ, характеризуемый высвобождением цитокинов и хемокинов, многие из которых наблюдаются в суставах при ревматоидном артрите. Наблюдается резкий рост концентрации лейкоцитов в синовиальной жидкости и в синовиальной оболочке в ответ на появление этих хемотаксических медиаторов. Селективные антагонисты хемокиновых рецепторов показали эффективность в этой модели (см. Podolin, et al., J. Immunol. 169(11):6435-6444 (2002)).
LPS исследование на кроликах проводили по методикам, описанным в указанной выше работе Podolin с соавторами, самкам новозеландских кроликов (вес около 2 килограммов) вводили внутрисуставно в одно колено LPS (10 нг) либо вместе с плацебо (фосфатно-солевой буфер с 1% ДМСО), либо с добавлением соединения-кандидата (дозировка 1 = 50 мкM, или дозировка 2 = 100 мкM), в общем объеме 1,0 мл. Через 16 часов после инъекции LPS колени промывали и проводили подсчет клеток. Положительный эффект от введения соединений подтверждался гистопатологическим исследованием синовиального воспаления. При гистопатологическом исследовании использовали балльную систему оценки воспаления: 1 - минимальное, 2 - слабое, 3 - умеренное, 4 - среднее.
Тестирование соединений в крысиной модели коллаген-индуцированного артрита
Проводили 17-дневное исследование коллаген-индуцированного артрита II типа для оценки влияния соединения-кандидата на вызванное артритом клиническое распухание голеностопного сустава. Коллаген-индуцированный артрит у крыс является экспериментальной моделью полиартрита, которая широко применяется для доклинических испытаний многочисленных противоревматических препаратов (см. Trentham et al., J. Exp. Med. 146(3):857-868 (1977), Bendele et al., Toxicologic Pathol. 27:134-142 (1999), Bendele et al., Arthritis. Rheum. 42:498-506 (1999)). Отличительными чертами данной модели являются надежное возникновение и развитие устойчивого, легко измеримого многосуставного воспаления, выраженное разрушение хряща вкупе с образованием паннуса, резорбция костной ткани (от слабой до умеренной) и разрастание околохрящевой кости.
Самок крыс линии Льюис (вес примерно 0,2 килограмма) усыпляли изофлураном и инъекционно вводили им неполный адъювант Фрейнда, содержащий 2 мг/мл бычьего коллагена II типа, в основание хвоста и в два сайта на спине в дни 0 и 6 данного 17-дневного исследования. Соединение-кандидат вводили ежедневно посредством подкожной инъекции со дня 0 по день 17 в эффективной дозировке. Проводили измерение диаметра голеностопного сустава штангенциркулем, и уменьшение распухания голеностопного сустава принимали за критерий эффективности.
Крысиная модель сепсиса
Для исследования эффективности соединений по настоящему изобретению в ингибировании генерализованного воспалительного ответа, связанного с сепсисоподобными заболеваниями, использовали крысиную модель сепсиса с лигированием и пункцией слепой кишки (CLP). Исследование крыс с CLP проводили как описано в работе Fujimura N, et al. (American Journal Respiratory Critical Care Medicine 2000; 161: 440-446). Вкратце, крыс-альбиносов линии Wistar обоих полов весом 200-250 грамм не кормили 12 часов до эксперимента. Животных содержали в нормальном режиме с чередованием 12 часовых периодов света и темноты и кормили стандартным крысиным кормом в период до 12 часов перед началом эксперимента. Затем животных разбивали на четыре группы; (i) две группы с имитацией операции и (ii) две группы с CLP. Каждую из этих двух групп (т.е., (i) и (ii)) разбивали на контрольную группу (вводили плацебо) и группу, которой вводили испытуемое соединение. Сепсис вызывался методом CLP. Под короткой анестезией проводили срединную лапаротомию с минимальным рассечением, и слепую кишку лигировали сразу под илеоцекальным клапаном шелковой нитью 3-0, так чтобы сохранить кишечную непрерывность. Противобрыжеечную поверхность слепой кишки перфорировали иглой калибра 18 в двух местах, находящихся на расстоянии 1 см друг от друга, и осторожно сдавливали слепую кишку до выдавливания фекальной массы. Затем кишечник возвращали в брюшную полость и зашивали разрез. В конце операции всех крыс реанимировали физраствором, 3 мл/100 грамм веса тела, подкожно. После операции крысам не давали еды, но они имели неограниченный доступ к воде в течение 16 часов, по истечении которых крыс забивали. Группам с имитацией операции делали лапаротомию и проводили манипуляции со слепой кишкой, но без лигирования или перфорирования. Положительный эффект от введения тестируемых соединений определяли по гистопатологической балльной оценке тканей и органов, а также по замерам нескольких ключевых индикаторов работы печени, почек и перекисного окисления липидов. Для оценки работы печени замеряли уровень аспартаттрансаминазы (AST) и аланинтрансаминазы (ALT). Для оценки работы почек исследовали концентрации в крови азота мочевины и креатинина. Также проводили анализ
содержания в крови провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-альфа и IL-1бета, методом ELISA.
Мышиная SLE модель экспериментального волчаночного нефрита.
Для изучения влияния соединений по настоящему изобретению на системную красную волчанку (SLE) использовали MRL/lpr мышиную SLE модель. Линия MRL/Mp-Tmfrsf6lpr/lpr (MRL/lpr) представляет собой широко используемую модель человеческого SLE. Для тестирования эффективности соединений в этой модели, самцов мышей MRL/lpr равномерно разделяют между контрольной группой и группой на антагонистах C5aR в возрасте 13 недель. Затем в течение следующих 6 недель вводят соединение или плацебо через осмотические насосы для минимизации стрессовых эффектов у животных. Каждые 2 недели берут образцы крови и мочи в течение 6 недель наступления и развития заболевания. У меньшей части этих мышей развивается гломерулосклероз, приводящий к смерти животного из-за отказа почек. Смертность как индикатор отказа почек является одним из замеряемых критериев, и успешное лечение обычно дает снижение числа внезапных смертей в тест-группах. Кроме того, наличие и степень тяжести поражения почек также можно непрерывно отслеживать по замерам содержания азота мочевины в крови и белка в моче. Ткани и органы также собирали в возрасте 19 недель, проводили гистопатологическое и иммуногистохимическое исследование и оценивали по балльной шкале повреждение тканей и инфильтрацию клеток.
Крысиная модель ХОБЛ
Вызванное дымом воспаление дыхательных путей в крысиной модели можно использовать для оценки эффективности соединений при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Селективные антагонисты хемокинов показали эффективность в этой модели (см. Stevenson, et al., Am. J. Physiol Lung Cell Mol Physiol. 288 L514-L522, (2005)). Крысиную модель острой ХОБЛ создавали как описано в работе Stevenson с соавторами. Испытуемое соединение вводили либо системно перорально или внутривенно, либо применяли местно через небулайзер. Самцов крыс линии Sprague-Dawley (350-400 г) помещали в камеры Perspex и подвергали воздействию сигаретного дыма через насос (50 мл каждые 30 секунд, в паузах свежий воздух). Общее время воздействия на крыс составляло 32 минуты. Крыс забивали через 7 дней после изначального воздействия. Положительный эффект от введения соединений оценивали по уменьшению инфильтрации воспалительных клеток, снижению уровней хемокинов и цитокинов.
В хронической модели, мышей или крыс подвергали ежедневному воздействию табачного дыма в течение периода до 12 месяцев. Соединение вводили системно один раз в сутки перорально или местно через небулайзер. Помимо воспаления, наблюдающегося в острой модели (согласно Stevensen et al.), у животных могут наблюдаться также другие патологии, сходные с наблюдающимися у людей с ХОБЛ, такие как эмфизема (на неё указывает среднелинейный интерсепт) и изменение химии легких (см. работу Martorana et al, Am. J. Respir. Crit Care Med. 172(7): 848-53.
Мышиная EAE модель рассеянного склероза
Экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (EAE) представляет собой модель рассеянного склероза человека. Вариации этой модели были опубликованы и хорошо известны в данной области. В типичной методике используют мышей C57BL/6 (Charles River Laboratories) для создания EAE модели. Мышей иммунизируют введением 200 мкг миелинового олигодендроцитарного гликопротеина (MOG) 35-55 (Peptide International), эмульгированного в полном адъюванте Фрейнда (CFA), содержащем 4 мг/мл Mycobacterium tuberculosis (Sigma-Aldrich), подкожно в день 0. Кроме того, в день 0 и день 2 животным вводят 200 нг коклюшного токсина (Calbiochem) внутривенно. Клинические симптомы оценивают по шкале от 0 до 5 баллов: 0, нет признаков заболевания; 1, вялый хвост; 2, слабость задних конечностей; 3, паралич задних конечностей; 4, слабость или паралич передних конечностей; 5, умирающее животное. Введение испытуемого соединения начинают в день 0 (профилактическое) или в день 7 (терапевтическое, когда имеется гистологическое доказательство наличия заболевания, но клинические симптомы наблюдаются у малого числа животных), и вводят один или больше раз в сутки в концентрациях, подходящих для оценки их активности и фармакокинетических параметров, например 100 мг/кг подкожно. Эффективность соединений можно оценить путем сравнения степени тяжести (максимальный средний балл в присутствии соединения, в сравнении с плацебо), или путем измерения уменьшения числа макрофагов (F4/80 положительные), выделяемых из спинного мозга. Мононуклеары спинного мозга можно выделить при прерывистом градиенте перколла. Клетки можно окрашивать с применением крысиных антимышиных F4/80-PE или крысиных IgG2b-PE (Caltag Laboratories) и количественно подсчитывать методом FACS анализа с использованием 10 мкл Polybeads на образец (Polysciences).
Мышиная модель трансплантации почки
У мышей можно создать модели пересадки, например, модель аллогенного трансплантата почки от C57BL/6 мышам BALB/c описана в работе Faikah Gueler et al, JASN Express, Aug 27th, 2008. Вкратце, мышей подвергают анестезии и удаляют в блоке левую почку, присоединенную к манжете аорты и почечной вене с небольшой полой манжетой, с мочеточниками. После удаления левой почки у реципиента, манжеты сосудов соединяют с помощью анастомоза с брюшной аортой реципиента и полой веной, соответственно, ниже уровня нативных почечных сосудов. Мочеточник напрямую соединяют с помощью анастомоза с мочевым пузырем. Критическое время хранения трансплантата на холоде составляет 60 минут, а критическое время хранения трансплантата в тепле составляет 30 минут. Правую нативную почку можно удалить во время трансплантации аллографта или в день 4 после трансплантации для исследования долговременной выживаемости. Отслеживают общее физическое состояние мышей как индикатор отторжения. Введение испытуемого соединения животным можно начинать до операции или сразу после трансплантации, например посредством подкожной инъекции один раз в сутки. Отслеживают функционирование почек и животных и их выживаемость. Уровень креатинина в плазме крови отслеживают автоматическим методом (Beckman Analyzer, Krefeld, Germany).
Мышиная модель ишемии/реперфузии
Мышиную модель ишемически-реперфузионного повреждения можно создать как описано в работе Xiufen Zheng et al, Am. J. Pathol, Vol 173:4, Oct, 2008. Вкратце, мышей CD1 возрастом 6-8 недель подвергают анестезии и помещают на теплый коврик для поддержания температуры в ходе операции. После разреза брюшной стенки иссекают почечные ножки и помещают микрососудистую клипсу на левую почечную ножку на 25-30 минут. После ишемии удаляют клипсы вместе с правой почкой, зашивают разрез и оставляют животное восстанавливаться. Берут кровь на анализ концентрации креатинина и азота мочевины как индикаторов здоровья почек. Альтернативно мониторят выживаемость животных с течением времени. Соединение можно вводить животным до и/или после операции; и влияние на концентрации креатинина и азота мочевины, а также на выживаемость животных используют как индикатор эффективности соединения.
Мышиная модель роста опухоли
Мышам C57BL/6 возрастом 6-16 недель подкожно инъецируют 1x105 клеток TC-1 (ATCC, VA) в левый или правый бок. Через 2 недели после инъекции клеток начинают измерять размеры опухоли штангенциркулем каждые 2-4 дня до тех пор, пока опухоль не достигнет размера, требующего забоя животного. При забое животных вскрывают и отбирают селезенку и опухоли. Вырезанные опухоли измеряют и взвешивают. Соединения можно вводить до и/или после инъекции опухолевых клеток; и замедление или подавления роста опухоли используют для оценки эффективности соединения.
Ниже в Таблице 3 приведены структуры и активность репрезентативных соединений, описанных в настоящем тексте. Активность в анализе хемотаксиса (см. пример 78 B,3) охарактеризована следующим образом: +, 500 нM ≤ IC50; ++, 50 нM ≤ IC50 < 500 нM; +++, 5 нM ≤ IC50 < 50 нM; и ++++, IC50 < 5 нM.
Несмотря на описание в тексте частных вариантов осуществления настоящего изобретения, при чтении описания квалифицированным специалистам в данной области могут быть очевидны вариации раскрытых вариантов осуществления, и квалифицированные специалисты могут при необходимости реализовать такие вариации. Соответственно, настоящее изобретение может реализовываться на практике способами, отличными от конкретно раскрытых в настоящей заявке, и настоящее изобретение включает все модификации и эквиваленты предмета изобретения, описанного в прилагаемой Формуле изобретения, в соответствии с действующим законодательством. Кроме того, любые комбинации описанных выше элементов во всех их возможных вариациях входят в объем настоящего изобретения, если иное не указано особо или не следует явным образом из контекста.Все публикации, заявки на патенты, учетные номера и другие ссылки, указанные в настоящем тексте, включены в настоящий текст посредством ссылки, как если бы каждая отдельная публикация или заявка на патент была отдельно и специально указана как включенная в текст посредством ссылки.
Claims (97)
1. Соединение, имеющее формулу (I)
или его фармацевтически приемлемая соль, где
член цикла A0 представляет собой NH;
каждый из членов цикла A1 и A3 независимо выбран из группы, состоящей из N, CH и C(R4);
каждый из членов цикла A2, A5 и A6 независимо выбран из группы, состоящей из N, CH и C(R4);
член цикла A4 выбран из группы, состоящей из N, CH и C(R4);
и не более двух из A3, A4, A5 и A6 представляют собой N;
каждая из обозначенных пунктиром связей независимо представляет собой простую или двойную связь;
R1 выбран из группы, состоящей из гетероарила, фенила, -C1-8алкилен-фенила, C3-8 циклоалкила, тетрагидропиранила, C1-8 алкила, -C(O)NR1aR1b и -CO2R1a; где гетероарильная группа представляет собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее в качестве членов цикла 1-3 гетероатома, выбранных из N и S;
где R1a и R1b каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-8 алкила, C6-10 арила и -C1-6 алкилен-C6-10 арила;
где R1 необязательно замещен 1-3 заместителями R5;
R2a и R2e каждый независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 алкоксигруппы и атома галогена;
R2b, R2c и R2d каждый представляет собой атом водорода;
подстрочный индекс n равен 0 или 2 и две R3 группы, когда они присутствуют, объединены с образованием оксогруппы (=O);
каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 алкоксигруппы, C1-6 гидроксиалкила, галогена, -NR4aR4b, -CONR4aR4b и -CO2R4a;
каждый R4a и R4b независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и C1-4 алкила;
каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из C1-8 алкила, C1-8 алкоксигруппы, C1-8 галогеналкила, C1-8 галогеналкоксигруппы, C1-8 гидроксиалкила, C3-6 циклоалкила, галогена, C2-8 алкенила, -CONR5aR5b, -NR5aR5b, -C1-8 алкилен-NR5aR5b и CO2R5a;
где каждый R5a и R5b представляет собой атом водорода или, когда они присоединены к одному и тому же атому азота, R5a и R5b объединены с атомом азота с образованием 5-членного кольца, содержащего 0 дополнительных гетероатомов в качестве членов цикла.
2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где фрагмент кольца, содержащий A0, A1, A2, A3, A4, A5 и A6 в качестве членов цикла, представляет собой бициклический гетероарил, выбранный из группы, состоящей из
где m равен 0, 1, 2 или 3 и где заместители R4, когда они присутствуют, присоединены к любому подходящему атому углерода, являющемуся членом бициклического гетероарила.
3. Соединение по любому из пп. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где фрагмент кольца, содержащий A0, A1, A2, A3, A4, A5 и A6 в качестве членов цикла, выбран из группы, состоящей из
где m равен 0, 1, 2 или 3.
4. Соединение по любому из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила, C1-4 алкоксигруппы, C1-6 гидроксиалкила, галогена, -NH2, -CONR4aR4b и-CO2R4a; и где заместители R4, когда они присутствуют, присоединены к любому подходящему атому углерода, являющемуся членом бициклического гетероарила.
5. Соединение по любому из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где фрагмент кольца, содержащий A0, A1, A2, A3, A4, A5 и A6 в качестве членов цикла, выбран из группы, состоящей из:
6. Соединение по любому из пп. 1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 выбран из группы, состоящей из пиридила, пиримидила, пиразинила, тиадиазолила, фенила, бензила, циклопентила, тетрагидропиранила, -C(O)NR1aR1b, -CO2R1a и C1-8 алкила, где R1 необязательно замещен 1-3 заместителями R5.
7. Соединение по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой
каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями R5.
8. Соединение по п. 7, где каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из C1-8 алкила, C1-8 алкоксигруппы, C1-8 галогеналкоксигруппы, C1-8 гидроксиалкила, C3-6 циклоалкила, галогена, -CONR5aR5b, -NR5aR5b, -C1-8 алкилен-NR5aR5b и -CO2R5a, каждый R5a и R5b представляет собой атом водорода или, когда они присоединены к одному и тому же атому азота, они могут быть объединены с атомом азота с образованием 5-членного кольца.
9. Соединение по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 выбран из группы, состоящей из
11. Соединение по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 выбран из группы, состоящей из:
каждый из которых необязательно замещен 1-2 заместителями R5.
12. Соединение по п. 11, где каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, C3-6 циклоалкила и C2-8 алкенила.
13. Соединение по п. 12, где каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из Cl, F, Me, изопропила, -CF3, циклопропила и изопропенила.
14. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 выбран из группы, состоящей из
15. Соединение по любому из пп. 1-10 и 14 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой
18. Соединение по любому из пп. 1-17 или его фармацевтически приемлемая соль, где n равен 0.
19. Соединение по любому из пп. 1-17 или его фармацевтически приемлемая соль, где n равен 2 и две группы R3 располагаются у одного и того же атома углерода и объединены с образованием оксогруппы (=O).
20. Соединение по п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру, представленную формулой (Ic), (Id) или (Ie):
где m равен 0, 1 или 2 и где заместители R4 могут быть присоединены к любому подходящему атому углерода в бициклическом гетероариле.
21. Соединение по п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру, представленную формулой (Ik), (Il) или (Im):
где p равен 0, 1 или 2, m равен 0, 1 или 2 и где заместители R4 могут быть присоединены к любому подходящему атому углерода в бициклическом гетероариле.
22. Соединение по п. 1, имеющее структуру:
23. Соединение по п. 1, имеющее структуру:
24. Соединение по п. 1, имеющее структуру:
25. Соединение по п. 1, имеющее структуру:
26. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, состоящей из
27. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний или нарушений, протекающих с патологической активацией С5а рецептора, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-26 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве модулятора С5а рецептора и фармацевтически приемлемый носитель.
28. Способ лечения человека, страдающего или подверженного заболеванию или нарушению с патологической активацией С5а, где заболевание или нарушение выбрано из группы, состоящей из следующих: C3-гломерулопатия, C3-гломерулонефрит, болезнь плотного осадка, мезангиопролиферативный гломерулонефрит, гемолитико-уремический синдром, атипичный гемолитико-уремический синдром (aHUS), АНЦА васкулит, гранулематоз Вегенера, микроскопический полиангиит, аутоиммунные гемолитические и тромбоцитопенические патологические состояния, иммуноваскулит и гломерулонефрит, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения по любому из пп. 1-26 или его фармацевтически приемлемой соли или композиции по п. 27.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762513010P | 2017-05-31 | 2017-05-31 | |
US62/513,010 | 2017-05-31 | ||
PCT/US2018/034905 WO2018222598A1 (en) | 2017-05-31 | 2018-05-29 | 6-5 FUSED RINGS AS C5a INHIBITORS |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019142942A RU2019142942A (ru) | 2021-06-30 |
RU2019142942A3 RU2019142942A3 (ru) | 2021-09-03 |
RU2780338C2 true RU2780338C2 (ru) | 2022-09-21 |
Family
ID=
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2131876C1 (ru) * | 1993-07-06 | 1999-06-20 | Пфайзер Инк. | Бициклические тетрагидропиразолпиридины или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования фосфодиэстеразы, способ лечения |
US20040147546A1 (en) * | 2001-04-26 | 2004-07-29 | Yasuhiro Tanaka | Heterocyclic compounds |
WO2004094421A1 (en) * | 2003-04-23 | 2004-11-04 | Pfizer Products Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
US7166619B2 (en) * | 2002-08-14 | 2007-01-23 | Ppd Discovery , Inc. | Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use |
RU2437885C2 (ru) * | 2006-04-27 | 2011-12-27 | Мсд К.К. | Производные дигидропиразолопиримидинона |
WO2013016197A1 (en) * | 2011-07-22 | 2013-01-31 | Novartis Ag | Tetrahydropyrido-pyridine and tetrahydropyrido-pyrimidine compounds and use thereof as c5a receptor modulators |
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2131876C1 (ru) * | 1993-07-06 | 1999-06-20 | Пфайзер Инк. | Бициклические тетрагидропиразолпиридины или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования фосфодиэстеразы, способ лечения |
US20040147546A1 (en) * | 2001-04-26 | 2004-07-29 | Yasuhiro Tanaka | Heterocyclic compounds |
US7166619B2 (en) * | 2002-08-14 | 2007-01-23 | Ppd Discovery , Inc. | Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use |
WO2004094421A1 (en) * | 2003-04-23 | 2004-11-04 | Pfizer Products Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
RU2437885C2 (ru) * | 2006-04-27 | 2011-12-27 | Мсд К.К. | Производные дигидропиразолопиримидинона |
WO2013016197A1 (en) * | 2011-07-22 | 2013-01-31 | Novartis Ag | Tetrahydropyrido-pyridine and tetrahydropyrido-pyrimidine compounds and use thereof as c5a receptor modulators |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11773091B2 (en) | 6-5 fused rings as C5a inhibitors | |
TWI817968B (zh) | 作為C5aR抑制劑之經二芳基取代之5,5-稠合環化合物 | |
TWI789470B (zh) | 作為C5aR抑制劑之經二芳基取代之6,5-稠合環化合物 | |
TWI813570B (zh) | 作為C5a抑制劑之5-5稠合環 | |
RU2780338C2 (ru) | 6-5 КОНДЕНСИРОВАННЫЕ КОЛЬЦА КАК ИНГИБИТОРЫ С5а | |
RU2780322C2 (ru) | 5-5 КОНДЕНСИРОВАННЫЕ КОЛЬЦА КАК ИНГИБИТОРЫ С5а | |
RU2796983C2 (ru) | ДИАРИЛ-ЗАМЕЩЕННЫЕ 6,5-СОПРЯЖЕННЫЕ ЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК ИНГИБИТОРЫ C5aR | |
RU2785549C2 (ru) | ДИАРИЛ-ЗАМЕЩЕННЫЕ 5,5 СОПРЯЖЕННЫЕ ЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК ИНГИБИТОРЫ C5aR | |
RU2794327C2 (ru) | ПРОЛЕКАРСТВА СОПРЯЖЕННО-БИЦИКЛИЧЕСКИХ АНТАГОНИСТОВ C5aR |