TW201206946A - Compounds for the reduction of beta-amyloid production - Google Patents

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Jason M Guernon
John E Macor
Lorin A Thompson Iii
Yong-Jin Wu
Yunhui Zhang
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Description

201206946 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於作為β-類澱粉蛋白肽（Αβ)產生抑制劑之化 合物，以及使用該等化合物治療阿茲海默氏症（AD)及其他 與β·類澱粉蛋白產生有關之病狀的方法。此外本發明係關 於包含該等化合物之醫藥組合物。 【先前技術】 阿茲海默氏症（AD)為進行性神經退化性疾病，其以記憶 力喪失開始且進行至包括嚴重認知障礙、行為改變及運動 · 功能降低（Grundman, Μ.等人，iVewro/· (2004) 61: 59-66 ; Walsh, D.Μ.等人，(2004) 44: 181-193)。其 為最普通的癡呆形式且代表繼心血管病症及癌症後的第三 大死因。AD之代價巨大且包括患者及家屬受苦以及患者 及護理者之生產力損失。現尚無可有效預防AD或逆轉臨 床症狀及潛在病理生理學之療法。 癡呆患者之AD的確定診斷需要剖檢後神經炎斑塊及神 經原纖維纏結之數目及定位之組織病理學評估（Consensus · recommendations for the postmortem diagnosis of Alzheimer's disease. iVewroho/ jgkg (1997) 18: Sl-2)。在第 21對染色 體三體症（唐氏症候群（Down syndrome))患者中觀測到類似 變化。斑塊主要由β-類澱粉蛋白（Αβ)肽構成，β-類澱粉蛋 白肽係由β-位點ΑΡΡ裂解酶（BACE)(產生Ν端）及γ-分泌酶 (產生C端）對類澱粉前驅蛋白質（ΑΡΡ)之逐步蛋白水解分裂 而形成（Selkoe，D.J·，「2001) 81: 741-766)。γ- 157148.doc ⑧ 201206946 分泌酶為跨膜蛋白質複合物，其包括呆蛋白（Nicastrin)、 Aph-1、PEN-2及早老素-l(Presenilin-l ; PS-1)或早老素-2 (PS-2)(Wolfe，M.S.等人，Sckwce (2004) 305: 1119-1123)。 咸信PS- 1及PS-2含有γ-分泌酶之催化位點。
Αβ40為最豐富之合成Αβ形式（80-90%)，而Αβ42與AD發 病機制最緊密相關。詳言之，產生AD之稀有、家族形式 的ΑΡΡ、PS-1及PS-2基因之突變暗示Αβ42聚集體為主要有 毒物質（Selkoe，D.J·，(2001) 81: 741-766)。當 前證據表明寡聚、原纖維體及細胞内Αβ42在疾病進程中起 顯著作用（Cleary, J.P.等人，ΛΓαί iVeMroici. (2005) 8: 79-84)。形成Αβ42之酶（γ-分泌酶）之抑制劑代表治療AD之有 可能改善疾病的治療劑。 有證據表明藉由抑制γ-分泌酶使腦部Αβ含量減少可預防 AD之發病及進程（Selkoe，D. >^ζ·ο/.Λβν.(^2001) 81:741-766 ； Wolfe, M., J. Med. Chem. f2001) 44: 2039-2060) ° 有 新近資料顯示Αβ在其他疾病中之作用，該等疾病包括輕度 認知障礙（MCI)、唐氏症候群、腦類澱粉血管病（CAA)、 路易體瘋呆（dementia with Lewy body，DLB)、肌萎縮性 側索硬化（ALS-D)、包涵體肌炎（IBM)及年齡相關之黃斑變 性。有利的是，抑制γ-分泌酶及減少Αβ產生之化合物可用 於治療該等或其他Αβ依賴性疾病。 Αβ之過量產生及/或清除率降低引起CAA(Thal，D.等 A » J. Neuropath. Exp, Neuro. f2002) 61: 282-293) 0 在該 等患者中，血管類澱粉蛋白沈積物引起血管壁退化及動脈 157148.doc 201206946 瘤，其可能為10-15%老年患者出血性中風之起因。與AD 中相同，編碼Αβ之基因之突變引起CAA之早期發病形式， 稱為伴有荷蘭型（Dutch type)類澱粉變性之腦出血，且表 現該突變蛋白質之小鼠顯現與患者類似的CAA。降低Αβ含 量之化合物可減少或預防CAA。 DLB表現有視幻覺、妄想及帕金森氏病（parkinsonism)。 有趣的是，產生Αβ沈積物之家族性AD突變亦會引起路易 體及 DLB 症狀（Yokota，0·等人，Wcia TVewropai/zo/ (2002) 104: 637-648)。此外，偶發性DLB患者具有與AD中 類似之 Αβ沈積物（Deramecourt，V·等人，•ZiV'eMropaiAo/ 五;φ (2006) 65: 278-288)。基於該資料，Αβ可能促進 DLB中之路易體病變，且因此降低Αβ含量之化合物可減少 或預防DLB。 約25% ALS患者患有明顯癡呆或失語症（Hamilton, R.L. 等人，TVeMropai/zo/ (2004) 107: 515-522)。多 數（約60%)該等患者（稱為ALS-D)含有泛素陽性包涵物，其 主要包含 TDP-43 蛋白質（Neumann，M.等人，Sdewce (2006) 314: 130-133)。約30% ALS-D患者具有與引起其癡呆之Αβ 一致的類澱粉蛋白斑塊（Hamilton，R.L.等人，Αία iVewropai/zo/ (2004) 107: 515-522)。該等患者應可用 類澱粉蛋白顯影劑識別且可能可用降低Αβ含量之化合物治 療。 IBM為罕見的、與年齡相關之骨路肌退化疾病。在ιβΜ 肌肉中出現Αβ沈積物及在轉殖基因小鼠中藉由將APP過表 157148.doc ⑧ 201206946 現引向肌肉而重演該疾病之數個態樣可證明Αβ在1BM中之 作用（综述於Murphy, M.P.等人 ’ (2006) 66: S65- 68中）〇降低Αβ含量之化合物可減少或預防IBM。 在年齡相關之黃斑變性中’ Αβ經識別為脈絡膜小疣（即 視網膜色素上皮（RPE)之下的細胞外沈積物）之數個組分之 一（Anderson, D.H.等人’五印五(2004) 78: 243-256)。 一項新近研究已顯示在小鼠中Αβ與黃斑變性之間有潛在關 聯（Yoshida，Τ.等人，/«ναί (2005) 115: 2793-2800)。 已在AD患者中發現Αβ沈積增加及核上白内障（Goldstein, L.E.等人，ΖβΛαί (2003) 361: 1258-1265)。降低Αβ含量之 化合物可減少或預防年齡相關之黃斑變性。 抑制γ分泌酶之化合物亦可適用於治療與髓鞘形成損失 相關之病狀，例如多發性硬化（Watkins, Τ.Α.等人，Neuron (2008) 60: 555-569)。
佐治敦大學醫療中心（Georgetown University Medical Center)研究人員之新近研究表明γ分泌酶抑制劑可防止來 自創傷性腦損傷之長期損害（Loane，D. J·等人，iWziMre (2009): 1-3)。 降低Αβ含量之邏輯方法為阻斷分泌酶之作用種補充 方法為藉由用於引導γ-分泌酶介導之ΑΡΡ裂解的某些化合 物之作用來選擇性降低Αβ 1-42之產生以代替產生Αβ之較短 形式。該等較短形式似乎不易聚集且Αβ之較短形式之溶液 與Αβ1-42之溶液相比神經毒性較低（參見Barten，Donna Μ.; Meredith, Jere E.，Jr.; Zaczek, Robert; Houston, John G.; 157148.doc 201206946
Albright, Charles F. Drwgi ΛάΖ) (2006)，7(2)，87-97) » 因 此選擇性減少Αβ 1 -42產生之化合物及其醫藥組合物為有 益藥劑，其將防止來自Αβ過度產生之損害且適用於治療阿 茲海默氏症、唐氏症候群、CAA及包涵體肌炎、DLB及其 他過度產生Αβ之病症。 因此，此項技術中需要新穎的可抑制卜類澱粉蛋白肽 (Αβ)產生之化合物以及含有該等化合物之組合物及利用 該等化合物之治療方法。 【發明内容】 在第一態樣中，本發明提供式⑴化合物，包括其醫藥學 上可接受之鹽：
A〆、D〆、F
R2 其中R1為腈基或含有⑴個獨立地選自l、氧及硫之雜 原子的5員或6員雜芳環；其中該雜芳環視情況經—或兩個 選自齒基、禮基、錄、胺基、“絲基及CM 烷基之基團取代； A係選自〇及CH2，或為一鍵； B 係選自-(CH2)n_、_CH=CH_(順式）、_ch=ch (反式） 及 _(CH2)nCH(R3)-; D知選自 〇、NR、_CH(OH)-、-CH(OR3)-及-CH(N[R3]2)- 157148.doc 201206946 ，或為一鍵； E 係選自-(CH2)n-、-CH=CH-(順式）、_cjj=CH-(反式） 及-(CH2)nCH(R3)-; F係選自Ο及NR3，或為一鍵； G係選自-CH2-、-CH2-CH2-、NR3及-N(R3)-CH2-; s、T及U係獨立地選自碳及氮，限制條件為s、丁及U中 不超過一者為氮； R2視情況為以下中之一者、兩者或三者：鹵素、Cm烷 氧基、OCF3、CN4烷基及CN ; R3獨立地為Cw烷基或氫；且 η為 〇_3。 在第一態樣之第一實施例中，本發明提供式⑴化合物， 包括其醫藥學上可接受之鹽，其中Rl為含有兩個氮原子之 5員雜芳環，其中該環經鹵基取代。 在第—態樣之第二實施例中，本發明提供式⑴化合物， 籲 &括其醫藥學上可接受之鹽，其中Rl為含有三個氮原子之 5員雜芳環，其中該環經烷基取代。 在第態樣之第三實施例中，本發明提供式⑴化合物， 包括其醫藥學上可接受之鹽，其中R丨為CN。 在第—態樣之第四實施例中，本發明提供式⑴化合物， 包括其醫藥學上可接受之鹽，其中A為氧。 在第態樣之第五實施例中，本發明提供式⑴化合物， 匕括其醫藥學上可接受之鹽，其中B-D-E為-CH2-CH=CH-(CH2)n-，其中該烯烴為順式或反式。 157148.doc 201206946 在第-態樣之第六實施例中，本發明提供式⑴化合物， 包括其醫藥學上可接受之鹽，其中跡E為仰2)η·β 在第-態樣之第七實施例中，本發明提供式⑴化合物， 包括其醫藥學上可接受之鹽，其中F為NH、NMe或膽。 、在第二態樣中，本發明提供—種用於治療對減少類殿 叙蛋白肽產生起反應之病症的醫藥組合物，其包含治療有 效量之式（I)化合物（包括其醫藥學上可接受之鹽）以及醫藥 學上可接受之載劑或稀釋劑。 在第一態樣中，本發明提供一種治療有需要之哺乳動物 的對減少β-類澱粉蛋白肽產生起反應之病症的方法，其包 3才又與該哺乳動物治療有效量之式⑴化合物（包括其醫藥 學上可接受之鹽）。在第三態樣之第一實施例中，該病症 係選自阿雄海默氏症（AD)、唐氏症候群、輕度認知障礙 (MCI)、腦類澱粉血管病（CAA)、路易體癡呆（dlb)、肌萎 縮性側索硬化（ALS-D)、包涵體肌炎（IBM)、年齡相關之黃 斑變性及癌症。在第三態樣之第二實施例中，該病症係選 自阿兹海默氏症及唐氏症候群。在第三態樣之第三實施例 中’該病症為阿茲海默氏症。 本發明之其他態樣可包括本文中揭示之實施例之適當組 合0 其他態樣及實施例可見於本文中所提供之描述中。 【實施方式】 本文中，本發明之描述應依照化學鍵結之規律及原理加 以解釋。在一些情況下，可能需要移除氫原子以便在任何 157148.doc •10· 201206946 既定位置處容納取代基。 應瞭解，本發明所涵蓋之化合物為可適當地穩定用作藥 劑之化合物。 在某一分子中之特定位置處之任何取代基或變數的定義 意欲與其在該分子中之其他位置處之定義無關。 本說明書中所引用之所有專利、專利申請案及參考文獻 均以全文引用的方式併入本文中。在不一致之情況下，以 本發明（包括定義）為準。 在一些情況下，任何特定基團中之碳原子數係在敍述該 基團之前表示。舉例而言，術語「烷氧基」表示 含有1至6個碳原子之南烷氧基且術語「Ci4烷氧基烷 基」表示含有1至4個經由一或兩個碳原子之烷基連接至母 體分子部分之烷氧基的烷氧基。當該等名稱存在時，其代 替本文中所含之所有其他定義。 除非上下文另外清楚地規定，否則如本文中所用之單數 形式「一」及「該」包括複數個指示物。 除非本文中另外明確說明，㈣以下術語應具有以下含 義： 如本文中所用之術語「烧氧基」係指經由氧原子連接至 母體分子部分之烷基。 如本文中所用之術語「烧氧基烧基」係指經—個、兩個 或三個烷氧基取代之烷基。 如本文中所用之術語「统氧錢基」係指經由減連接 至母體分子部分之烷氧基。 15714S.doc 201206946 如本文中所用之術語「烷基」係指自含有丨至1〇個碳原 子之直鏈或分支键飽和烴衍生之基團。 如本文中所用之術語「烷基胺基」係指_nhrx，其中rx 為烧基。 如本文中所用之術語「烧基胺基燒氧基」係指經由院氧 基連接至母體分子部分之院基胺基。 如本文中所用之術語「烷基羰基」係指經由羰基連接至 母體分子部分之烷基。 如本文中所用之術語「烧基項醯基」係指經由績酿基連鲁 接至母體分子部分之烷基。 如本文中所用之術語「烧基績酿基醯胺基」係 指-c(o)nhs(o)2rx ’其中RX為烷基。 如本文中所用之術語「胺基」係指_NH2。 如本文中所用之術語「氰基」係指-CN。 如本文中所用之術語「環烷基」係指具有3至14個碳原 子及零個雜原子之飽和單環烴環系統。 如本文中所用之術語「環烷基胺基」係指-Nhrx，其中 · 為環烷基。 ’ 如本文中所用之術語「二烧基胺基」係指_Nw，其中 Rx&Ry各為烷基。 -如本文中所用之術語「二烧基胺基院氧基」係指經由烷 氧基連接至母體分子部分之二烷基胺基。 如本文中所用之術語「二甲基胺基」係指_N(CH3)2。 如本文中所用之術語「函基」及「_素」係指F、Cl、 157148.doc ⑧ •12- 201206946
Br及 I 〇 如本文中所用之術語「齒烷氧基」係指經一個、兩個、 三個或四個_素原子取代之烷氧基。 如本文中所用之術語「鹵烧基」係指經一個、兩個、三 個或四個齒素原子取代之烧基。 如本文中所用之術語「氫」或「Η」係指氫，包括其同 位素。 如本文中所用之術語「羥基」係指_〇Η。 如本文中所用之術語「曱基胺基」係指_NHCH3。 如本文中所用之術語「磺醯基」係指_s〇2_。 應瞭解，本發明涵蓋所有立體化學形式或其混合物，其 具有減少β-類澱粉蛋白肽產生之能力。 本發明之某些化合物亦可以可分離之不同穩定構形形式 存在。由環繞不對稱單鍵之受限旋轉（例如由於位阻或環 應力）產生之扭轉不對稱性可允許分離不同構象異構體。 本發明包括該等化合物之每一構象異構體及其混合物。 本發明之某些化合物可以兩性離子形式存在且本發明包 括該等化合物之每一兩性離子形式及其混合物。 本文中揭示之化合物的醫藥學上可接受之鹽及前藥屬於 本發明之範疇内》如本文中及申請專利範圍中所用之術語 「醫藥學上可接受之鹽」意欲包括無毒鹼加成鹽。合適踏 包括自有機酸及無機酸（諸如（但不限於）鹽酸、氫溴酸、磷 酸、硫酸、甲烷磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、亞磺酸、檸 檬酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、山梨酸、烏頭酸、水= 157148.doc 201206946 酸、鄰苯二甲酸及其類似物）獲得之鹽。如本文中所用之 術語「醫藥學上可接受之鹽」亦意欲包括酸基（諸如羧酸 基）與相對離子（諸如銨）形成之鹽、鹼金屬鹽（尤其鈉鹽或 鉀鹽）、鹼土金屬鹽（尤其鈣鹽或鎂）及與合適有機鹼（諸如 低碳烧基胺（曱胺、乙胺、環己胺及其類似物））或與經取代 之低碳烷基胺（例如經羥基取代之烷基胺，諸如二乙醇 胺、三乙醇胺或參（羥基甲基）_胺基甲烷）或與諸如哌啶或 嗎琳之驗形成的鹽。 如上所述’本發明化合物亦包括「前藥」。如本文中所 用之術語「前藥」涵蓋術語「前藥酯」及術語「前藥醚」 兩者。如本文中所用之術語「前藥酯」包括藉由使用熟習 此項技術者已知之程序使式I化合物之一或多個經基與經 烧基、烧氧基或芳基取代之醯化劑或填醯化劑反應以產生 乙酸酯、特戊酸酯、甲基碳酸酯、苯曱酸酯、胺基酸酯、 磷酸酯、半酸酯（諸如丙二酸酯、丁二酸酯或者戊二酸酯） 及其類似物而形成的酯及碳酸酯。在某些實施例中，胺基 酸酯可為尤其較佳。 該等前藥酯之實例包括
術語「前藥醚」包括磷酸酯縮醛及0-葡萄糖苷。該等前 157148.doc 201206946 藥崎之代表性實例包括
OH
如上所述，本發明提供式⑴化合物，包括其醫藥學上可 接受之鹽：
R2 其中R1為腈基或含有⑴個獨立地選自t、氧及硫之雜 原子的5員或6員雜芳環；其中該雜芳環視情況經一或兩個 選自鹵基、鹵基Cb6烷基、羥基、 烷基之基團取代； 胺基、Ci_6烷氧基及（^.6
A係選自〇及Ch2，或為一鍵； B 係選自-(CH2)n-、_CH=CH-(順式）、_CH=CH_(反式） 及 _(CH2)nCH(R3)-; D係選自 〇、NR3、_CH(〇H)_、ch(〇r3)kh(n[r3]2)_ ’或為一鍵； E係選自-(CH2)n-、-CH=CH-(順式）、_CH=CH·(反式） 及-(CH2)nCH(R3)·; F係選自0及NR3，或為一鍵； G係選自-CH2-、-CH2-CH2-、NR3及-N(R3)-CH2-; 157148.doc •15- 201206946 s、T及U係獨立地選自碳及氮，限制條件為s、τ及U中 不超過一者為氮； R2視情況為以下中之一者、兩者或三者：鹵素、C卜4烷 氧基、OCF3、C卜4烷基、CN ; R3獨立地為Cm烷基或氫；且 η為 0-3 » R1較佳為含有兩個氮原子之5員雜芳環，其中該環經鹵 基取代。 在另一實施例中，R1為含有三個氮原子之5員雜芳環， 其中該環經烷基，更佳為曱基取代。 亦較佳為R1為-CN。 在式（I)化合物之又一實施例中，Α為氧。 在另一實施例中，B-D-E為-CH2-CH=CH-(CH2)n-，其中 烯烴為順式或反式。在又一實施例中，B-D-E為-(CH2)n-， 其中 η 為 3 或 4。亦較佳為 B-D-E 為-CH2-CH(OH)-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH(OH)-CH2-、-CH2-CH2-N(R3)-CH2-CH2- 或-ch2-ch2-o-ch2-ch2-。 在另一實施例中，B-D-E-F 為-(CH2)n-CH(R3)-NR3-或-(CH2)n- NR3-(CH2)n-。 亦較佳為F為NH、NMe或NEt，其中「Me」表示曱基且 「Et」表示乙基。 此外 ’ G較佳為-CH2-、-CH2-CH2-或-N(R3)-CH2-。 在本文中’ 一些較佳化合物包括以下： 157148.doc 201206946
此外，以下化合物亦為較佳： (112)-7-(4-氣-1//-咪唑-1-基）-18-苯基-10，13，14，16，17，18-六氫-15,2-(氮烯基）-8,4-(亞曱橋）環戊并[h][l，6,l 0,12]氧雜 三氮雜環十七烯； (11五)-7-(4-氯-1/7-咪唑-1-基）-18-苯基-10,1 3，14，16,17,1 8-六氫-15,2-(氮烯基）-8,4-(亞曱橋）環戊并[h][l，6,10，12]氧雜 三氮雜環十七烯； (11Ζ)-7-(4-氯-1//-咪唑-1-基）-14-曱基-18-苯基-10，13, 14,16，17，18-六氫-15,2-(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并 [h][l,6，10，12]氧雜三氮雜環十七烯； (11五)-7-(4-氯- ΙίΓ-咪唑-1-基）-14-曱基-18-苯基-10,13, 157148.doc -17- 201206946 14，16，17，18-六氫-15,2•(氮 [_，6，10，12]氧雜三氮雜環十I、;8，”亞甲橋）環戊并 17，18，19-八氛 _2，16•(氮 4,4 Π1Γι 7 Q 歸土）~M-(亞甲橋）環戊并 _，7,9，13]氧雜三氮雜環十八埽； 并 (11Z):(4-氯·1扒咪唑 14 lc 坐_1-基）44-曱基-19-苯基 _3，1() 13，14，15，171819-八氳 ’ r.ln 7 n ，6_(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環戍并 [」][1，7,9，13]氧雜三氮雜環十八烯· 升 13ΓΓ4'Λ ’ y ’nw-八氣-2，16-(氣綿基）.8，心（亞甲構）環戊 [J][1’7,9，i3]氧雜三氮雜環十八烯； 7_…氣坐小基M9-苯基] 八氫七，2-(敗稀基）-M_(亞甲橋）壤戊并_，4,71113]二 氧雜二氮雜環十 八烯； 7-(4-氣得味峻小基）_17_苯基七，12，13，15，1617_六 氫捕-I4,2_(氣婦基）·8,4_(亞甲橋）環戊并[dm⑴氧 雜三氮雜環十六烯； 7-(4-氣魯〇米。坐]_基）_13_甲基_17苯基七，m3, bW-六氮-10//·14,2_(氛烯基）_8,4 (亞甲橋）環戊并 [g][l，5,9，ll]氧雜三氮雜環十六烯； 7-(4-氣哺唑+基）_19_ 笨基 _31〇，1112，13，14, 15，17，18，19-十氫-2，16-(氮烯基）、8,4_(亞曱橋）環戊并 [】][1，7,9，13]氧雜三氮雜環十八烯； 7-(4-氣-1//-咪。生-1-基 157148.doc .18- 201206946 八氫-15,2-(氮稀基）-8,4-(亞 三氮雜環十七烯； 甲橋）環戊并[11][1，6，10，12]氧雜 Μ氯楊°米°坐小基）-14-曱基善苯基,u 12 以^^…八氮七^氮稀基卜以-⑶甲橋硪戍， [11][1，6，10，12]氧雜三氮雜環十七稀； (叫7_(4m唾小基）_18 (2 4二I苯 13，14，16，17，18-六氫, , # & # ’ a 15,2-(氮烯基）_8,4-(亞甲橋）環
[h][l，6，10，12]氧雜三氮雜環十七稀； 开 (11£)-7-(4l米 二氣笨基）_1013, 14，16，17，18-六氫-15,2_(氮烯基）84(亞甲橋）環戊并 [h][l，6，10，12]氧雜三氮雜環十七稀； (11Z)_7-(4-氣_1Η·°米。全]•基M8-苯基-10，13，14，16，17,18· 六氫-15,2-(氮稀基）-8,4-(亞甲橋）環戊并[h][11〇12]氧雜二 氮雜環十七烯； (11£)-7-(4·氯-1//-口米。垒小基）·18 苯基 _1〇13，14ι6，ι7，ι8· 六氫-15,2-(氮稀基）-8,4-(亞曱橋）環戍并[h][11〇12]氧雜二 氮雜環十七烯； (11Ζ)-7-(4-氯-1H-咪唑 u•基）_18(24_二氟笨基）14 曱 基-10，13，14，16，17，18-六氫_152_(氮烯基）_84(亞曱橋）環 戊并1>][1，6，10，12]氧雜三氮雜環十七婦； 7-(4-氣-1H-咪唑-1-基）_18_(2 4_二氟苯基）·14 曱基·1〇, 11，12，13，14，16，17，18_八氫-15,2-(氮烯基）_8,4_(亞曱橋）環戊 并[h][l，6，10，12]氧雜三氮雜環十七稀； 7-(4-氣-1/ί-咪唑-1-基）_17_(2 4_二氟苯基）_13 甲基 _u， 157148.doc •19· 201206946 12，13’1 5，16，17-六氫-1〇//_14,2_(氮烯基）_8,4-(亞甲橋）環戊 并4][1，5,9，11]氧雜三氮雜環十六烯； (11Ζ)-7-氰基-18-苯基 _1〇，13，14，16，17，18_ 六氫 _15,2 (氮 烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并[h][161〇12]氧雜三氮雜環十七 烯； (11 五)-7-氰基-18-苯基-10,^4,16,17,18-六氫·ι5,2_(氮 烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并[h][161〇12]氧雜三氮雜環十七 烯； 7-氰基-18-苯基 _1〇，11，12，13，14，16，17，18_八氫_15 2 (氮 烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并[…[^^”氧雜三氮雜環十七 烯； (11Ζ)-7-氰基-18-(2,4-二氟苯基）-1〇，13,14,16,17,18-六 氫-15,2-(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并[h][l，6，10，12]氧雜三 氮雜環十七烯； (11 五)-7-氰基-18-(2,4-二氟苯基）-10,13,14,16,17,18-六 氫-15,2-(氮烯基）-8,4-(亞曱橋）環戊并[hni，6，1〇，12]氧雜三 氮雜環十七烯； 7-氰基-19-(4-敦苯基）-11，12，13，14，15，17，18，19-八 氫-10//-16,2-(氮烯基）_8,4-(亞甲橋）環戊并[i][i，4,7，ll，i3] 氧雜四氮雜環十八稀； 7-氰基-19-(4-氟苯基）-12-甲基-ll，l2，13，14，15，17，18，19- 八氫-10//-16,2-(氮烯基）·8,4-(亞甲橋）環戊并[i][1，4,7，11， 13]氧雜四氮雜環十八烯； (112)-7-氰基-18-(2,4-二氟苯基）-14-曱基-1〇，13，14，16，17, 157148.doc 20· 201206946 18-六氫-15,2-(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并[hHn 1012] 氧雜二氣雜環十七稀； (11Ζ)-7_ 氰基 _14_ 甲基-18-苯基 40^3^4,16,17,18-六 氫-15,2·(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并氧雜三 氮雜環十七稀； (U五)-7-氰基-14-曱基-18-笨基 _ι〇，ΐ3，14，16，17，18-六 氫-15,2-(氮烯基）_8,4-(亞曱橋）環戊并[…[^⑺^^氧雜三 氮雜環十七烯； _ 7-氰基 _13-曱基·1_ 苯基-11，12，13，15，16，17-六氫-1〇开_ 14,2_(氮烯基）-2,4_(亞甲橋）環戊并匕][1，5,9，11]氧雜三氮雜 環十六稀； 7-氰基-18-(2,4-二氟苯基）_14·甲基·1〇1112，1314, I6，17，18-八氫_15,2-(氮烯基）-8,4-(亞曱橋）環戊并 〇][1，6，10，12]氧雜三氮雜環十七烯； 7-氛基-17-(2,4-二氟笨基）_11，1213，15，1617_六氫_1〇//_ φ 14’2_(氮歸基）_8,4_(亞甲橋}環戊并|^][1，5,3 4 5，11]氧雜三氮雜 環十六缚； 7-氛基-14-曱基-18_笨基-1〇，1112，13,14,1617，18_八 氮-15,2-(氮稀基）-8,4-(亞甲橋）環戊并[h][1，6，1〇，12]氧雜三 氮雜環十七稀； •21· 1 氛基-17_(2,4_二氟苯基）-13-甲基-11，12，13，15,16，17-六 2 氯-贿-14’2_(氮稀基亞曱橋）環戊并[幻⑴WU]氧 3 雜三氮雜環十六烯； 4 (11Ζ)-7-氛基 _18-笨基]〇，13，14，16,17，18_六氮 _15,2 (氣 5 157148.doc 201206946 烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并[h][l，10，12]氧雜二氡雜環十 稀； (11丑)-7-氰基-18-苯基-10,13,14,16,17,18-六 烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并[h][l，l〇，12]氧雜二氮雜環十 烯； 7-氰基-18-苯基-1〇，11，12，13，14，16，17，18-八_1 H5,2-(氮 烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并[11][1，1〇，12]氧雜二氮雜環十七 烯； (11Ζ)-7-(3-甲基-li/-i，2,4-三唑-i_ 基）_18-笼 本基-10，13 14，16’17’18-六氫_15,2-(氮烯基）_8,4-(亞甲橋）環戊’ [h][l，6，10，12]氧雜三氮雜環十七稀； 并 (11五)-7-(3-曱基-1/Μ，2,4·三唑小基）_18_笨 本基-10，13 14，16，17，18-六氩-15,2-(氮烯基）-8 4_(亞甲橋’ [h][l，6，10，12]氧雜三氮雜環十七稀； 、戊并 ⑴…基_7·(5_曱基咖，一坐七基 基-1〇，13，14，16，17，18-六氫-15,2-(氮烯基）_8,4-(亞甲 戊并[h][l，6，10，12]氧雜三氮雜環十七稀. 備）衣 ㈣-7·(5·甲基-叫，2,4•三心_基）_18 14，16，17，18-六氫 _15,2-(氮，说苴、〇 "兀 m 、虱烯基）-8,4-(亞甲橋） [h][l，6，10，12]氧雜三氮雜環十七稀； 衣戍并 (11^)-7-(5-曱基-1丑-1 2 4 - , ^ ，，4·二唑-1·基）_18-笨基-1013 14 16，17，18-六氫-15,2-(氮燔且、。， υ，^’14’ 、虱烯基）-8,4-(亞甲橋） [11][1，6，10，12]氧雜三氮雜環十七稀； 衣戍并 (11ΖΗ4-曱基·7-(3_甲基他山三唾七基） 157148.doc •22· 201206946 基-10，13，14，16，17，18-六备^。 、虱_15,2-(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環 戍并[h][l，6，10，12]氧雜三氮雜環十七稀； (112)-18-(4-氟苯基 、r丞-1开-12,4-二唑- 13，14，16，17，18-六氫_152广备硌曾、 ；5 ，2-(氮烯基）-M-(亞甲橋）環戊并 [1^1,6,10,12]氧雜三氮雜環十七稀； 汉开 (11 幻-18-(4-氟苯基）_7 V τ 暴-1 丑-1，2,4-二唑 _1_基）_1〇 13，14，16，17，18-六氫-15 2 广翁咕甘、 "° υ ’ ，2-(氮烯基）_8,4_(亞甲橋 [11][1，6，10，12]氧雜三氮雜環十七烯； 坟开 7-(5-甲基-1β-1，2,4-三唑 q 其、1β 〇 甘 生 i -基）-18-本基-ίο,u a 13 14，16，17，18-人氫·15,2_( f ，，， (氮烯基）_8,4-(亞甲橋）環戌并 [11][1，6，10，12]氧雜三氮雜環十七烯； A开 14-甲基-7-(5-曱基-1/M 2 1，2,4-二唑 基）_18-苯基-1〇 12，13，14，16，17’18-八氫_152广备泣甘、 ’， 5,2-(氮烯基）_8,4_(亞甲橋）環 [h][l，6，10，12]氧雜三氮雜環十七稀； 7-(3，甲基-1 丑-1，2,4-=〇^ 1 甘、 —唑-1-基）-18-苯基-i〇，u，12 13 14，16，17，18-八氫-15,2-(氛嫌其、0/1/ I虱烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并 [1，6，10，12]氧雜三氮雜環十七稀； 14·甲基·7·(3·甲基训从三#基）·18·苯基-10，U， 12’13’14’16’17’18-八虱_15,2_(氮烯基）_8,4_(亞甲橋）環戊并 |>][1，6，10，12]氧雜三氮雜環十七歸； (11Z)-18-(2,4-二氟笨基）1(3-甲基-W-H4-三唑小 基）-10，13，14.，16，17，18-六氫_159,备|_泰甘、〇 〇,2-(氮烯基）-8,4-(亞曱橋）環 戊并[h][l，6，10，l2]乳雜三氮雜環十七烤. (11五)-18-(2,4-二氟苯基）_7_(3甲基丨仄丨^三唑 157148.doc •23· 201206946 基）-10，13，14，16，17，18-六氫_152 戊并[h][l，6，10，12]氧雜三氡雜氮稀基）.M_(亞甲橋）環 展十七烯； (11幻-18-(2,4-二氟笨基）·7 (5_ 基）-10,13,14，16，17，18-六氣_1土-1尺-1，2,4-三唑七 戊并[h]n，6，H)，12]氧雜三氣雜環十t基）·Μ·(亞 甲橋）環 (11五)-18-(2,4-二氟笨基）_7 _ ’ 戊并剛㈣叫氧雜三氮雜環十=基）_M_(亞甲橋）環 19-(44苯基）_7·(3-Μ^ΐ24·三 14，15，17，18，19-八氫-腺 暴）11’12，13, ^ ，氮稀基）-8,4-(亞甲橋）環戊 并⑴口’^^’⑺氧雜四氮雜環十八稀； (4 I本基）12-甲基_7 (3-曱基⑽三唾小 幻七， (亞甲橋）環戊并则，4,7，U，13]氧雜四氮雜環十八稀； (uz)-18_(2,4·二氟苯基）_14 甲基 _7_(3 甲基 m4三 基）10，13’14，16，17，18_六氫_15,2 (氮稀基）8,4 (亞曱 橋）環戊并[耶，6，10，12]氧雜三氮雜環十七稀； ⑴ •基）_18•苯基_1()，13，14, 16，17，18_六氫·15,2·(氮烯基）-Μ·(亞甲橋）環戊并[h] Π，10,12]氧雜二氮雜環十七烯； 16⑴五)-7-(3-甲基]"_124三吐小基）^苯基_iGi3i4, ’ ’18 '、氮-15>2_(氮烯基）-M-(亞甲橋）環戊并[h] Π’1〇，12]氧雜二氮雜環十七烯； 甲基-7-(3-甲基_1/μ，2 4三唾小基）_ι7·苯基· 157148.doc 201206946 12’13’15’16’17-六氫_1〇打_14,2_(氮稀基）_8,4(亞甲橋）環戊 并[g][1，5,9，U]氧雜三氮雜環十六烯； 18_(2,4_一 氣笨基）_14·甲基-7-(3-甲基-1//-1，2,4-三唑小 基）-10’11，12，13，14,16，17，18_八氫_15,2_(氛稀基）_8,4_(亞曱 橋）環戊并[咖’^叫氧雜三氮雜環十七烯；
7 (3甲基_1//_12 4_三唑小基）_18苯基 ’14,1 6,17,1 8-八氫]5 2_(氮烯基）_8 4_(亞甲橋）環戊并 [h][l，10，12]氧雜二氮雜環十七烯； 17- (2,4·二氟苯基）_7·(3_甲基_1//12,4三唑_丨基）^ 12’13’15，16，17-六氫-贿_14,2_(氮稀基）_Μ (亞甲橋）環戊 并[§][1，5,9，11]氧雜三氮雜環十六烯； 18- (2,4-二氟苯基）_7_(3_甲基_li/12 4三唑小基 并[h][l，6，10，12]氧雜三氮雜環十七烯； 13- f 基-7-(3- T 基-1/M，2,4-三唑 + 基）_17_(4_ 氣笨 基）-11，12，13，15，16，17-六氫_10开_14,2_(氮烯基）8,4(亞^ 橋）環戊并[g][l，5,9，ll]氧雜三氮雜環十六烯； 18-(2,4-二氟苯基）-13 -甲基-7·(3-甲基_丨丑·三唑1 基）-1〇，11，12，13，14，16，17，18-八氫 _3私15,2_(氮稀基 & (亞甲橋）環戊并[11][1，6，10，12]氧雜三氮雜環十七稀； ’ _ 18-(4-氟苯基）-3，11，12，13，14，16，17，18_八氫_1〇开_2，15 烯基）-4,8-(亞曱橋）環戊并[hni，4，l〇，12]氧雜三氮雜产_ 烯-7-甲腈； ^ (11五)-7-氰基-18-(4-氟苯基）-18-甲基 _ι〇，ΐ3,14 16 17 ’ ί 13 157148.doc •25· 201206946 六氫-15,2-(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并[h] [1，6，1〇，12]氧雜 三氮雜環十七烯； (11Ζ)-7-氰基-18-(4-氟苯基）-18-甲基 _1〇，13，14，16，17,18_ 六氫-15,2-(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并[h][l，6，1〇，12]氧雜 三氮雜環十七烯； 19-(4-氟苯基）-17-甲基-7-(3-甲基-1丑-1，2,4-三唾 基）-11，12，13，14，16，17，18，19-八氫-1〇//-15,2-(氮烯基）_8,4· (亞甲橋）吡啶并[3,4-11][1，6，10，12]氧雜三氮雜環十七稀； 7 _ 氛基-19 - ( 4 -氣本基）-17 -曱基-11，12，13，14，1 6，17，1 § 19 八風-10// 15,2-(氮稀基）-8,4-(亞曱橋比咬并[3,4_h][l 6 10，12]氧雜三氮雜環十七烯； 18-(4-氟苯基）-7-(3-甲基-1丑-1,2,4-三唑-1-基）-1〇，1112, 13，14，16，17，18-八氫-15,2-(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環戍并 [1^][1，6，10，12]氧雜三氮雜環十七烯-11(3//)-醇； 7 -氛基-18-(4-氟苯基）-1〇, 11，12,13,14,16,17,18 -八氫 _i5 2-(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并[1!][1，6，10，12]氧雜三氮雜環 十七烯-11(3丑)-醇，及 (11Z)- 14，17-二甲基-7-氰基-19·(4-氟苯基）-13，14，16，17, 18，19-六氫-l〇/f-15,2-(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）吡啶并[3 4_h] Π’6，1〇，12]氧雜三氮雜環十七浠；或其醫藥學上可接受之 鹽。 當治療有效量之式（I)化合物（包括其醫藥學上可接受之 鹽）可以粗化學物形式投與以用於療法中時，可以醫藥組 合物形式呈現活性成分。因此，本發明進一步提供包括治 157148.doc -26- 201206946 療有效量之式⑴化合物（包括其醫藥學上可接受之— 或多種醫藥學上可接受之載劑、 ^ 入物—m从 載劑稀釋劑或賦形劑的醫藥組 5物。式⑴化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽係如上文 所描，。載劑、稀釋劑或賦形劑必須在與調配物之其他成 分相谷且對其接受者益宝的音益l法 。的意義上為可接受的。根據本發
明之另一態樣，亦提供一種製備醫藥調配物之方法，盆包 括混合式⑴化合物（包括其醫藥學上可接受之鹽声一或 種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。 達成治療效果之式1化合物之劑量將不僅視諸如患者年 齡、體重及性別及投藥模式之因素而定，而且視所終Μ 降低程度及正用於相關疾病之特定病症的特定化合物之效 ^而定。亦預期可以單位劑型投與料化合物之療法及劑 置且可由熟習此項技術者相應地調節單位劑型以反映相對 活性水準。關於所用特定劑量（及每天投藥次數）之決策屬 於醫師之判斷範轉内且可藉由針對本發明之特定情況進行 劑量滴定而變化以產生所需治療效果。 當非經腸投與時’用於罹患或可能羅患本文所描述之任 何與β:ΑΡ產生有關病狀·的哺乳動物（包括人）之式I化合物或 其醫藥組合物之適合每曰劑量將為約〇.〇5 mg/kg至約10 mg，g，且較佳為约〇1 mg/1^2 mg/kg。對於經口投與， 劑量可在約（M mg/kg至約75 mg/kg且較佳〇1爪^^至⑺ mg/kg體重範圍内。較佳每天以1至4次相等劑量投與活性 成分。然而，通常投與小劑量，且逐漸增加劑量直至確定 接觉冶療之宿主之最佳劑量為止。根據良好臨床實踐，較 157148.doc -27- 201206946 佳以將產生有效抗類澱粉作用而不引起任何有害或不良副 作用之濃度投與本發明化合物《然而，應瞭解，實際上投 與化合物的量將由醫師根據相關情況確定，該等相關情況 包括所治療之病狀、所投與化合物之選擇、所選投藥途 徑，個別患者之年齡、體重及反應，以及患者症狀之嚴重 性。 醫藥調配物可適於藉由任何適合途徑投與，例如藉由經 口（包括頰内或舌下）、直腸、經鼻、局部（包括頰内、舌下 或經皮）、陰道或非經腸（包括皮下、皮内、肌肉内、關節 · 内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病竈内、靜脈内或皮内注射 或輸注）途徑投藥。該等調配物可藉由藥劑學技術中已知 之任何方法，例如藉由使活性成分與載劑或賦形劑締合製 備》 適於經口投與之醫藥調配物可呈現為個別單位，諸如膠 囊或錠劑；粉末或顆粒；水性或非水性液體中之溶液或懸 浮液，可食用泡沫或發泡體（Whips);或水包油型液體乳液 或油包水型乳液β · 舉例而言，對於以錠劑或膠囊形式經口投與，可使活性 藥物組分與經口、無毒、醫藥學上可接受之惰性載劑（諸 乙醇甘油、水及其類似物）組合。粉末係由化合物粉 碎至適合細微尺寸及與類似粉碎之醫藥載劑（諸如可食用 碳水化合物，例如澱粉或甘露糖醇）混合製備。亦可存在 調味劑、防腐劑、分散劑及著色劑。 膠囊係由製備如上所述之粉末混合物及填充入成形明膠 157148.doc ⑧ -28- 201206946 中製&纟填充操作之前，滑動劑及潤滑劑，諸如膠 態二氧切、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸約或固體聚乙二 醉’可添加至粉末混合物中。亦可添加崩解劑或增溶劑， 諸如瑷月日、故酸㉝或碳酸鋼，以改良攝取膠囊時藥物之可 用性。 此外’在有需要或有必要時’適合黏合劑、潤滑劑、崩 解劑及著色劑亦可併人混合物中。適合黏合劑包括殿粉、 明膠、天然糖（諸如葡萄糖或卜乳糖）、玉米甜味劑、天然 及合成膠（諸如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉）、羧甲基纖 維素聚乙一醇及其類似物。用於該等劑型中之潤滑劑包 括油s欠鈉、氯化鈉及其類似物。崩解劑包括（但不限於）澱 粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、三仙膠及其類似物。舉 例而言’錠劑係由製備粉末混合物、粒化或結塊 (slugging)、添加潤滑劑及崩解劑，及壓成錠劑來調配。 粉末混合物係由經適當粉碎之化合物與上述稀釋劑或基 劑，及視情況與諸如缓曱基纖維素、海藻酸鹽、明膠或聚 乙烯"比略咬酮等之黏合劑、諸如石蠟之阻溶劑、諸如四級 鹽之再吸收促進劑及/或諸如膨潤土、高嶺土或磷酸二飼 之吸收劑混合製備。粉末混合物可以黏合劑（諸如糖漿、 殿粉糊、阿拉伯膠榘（acadia mucilage)，或纖維素或聚合 物質溶液）潤濕及強迫通過筛網粒化。作為粒化之替代 法’可使粉末混合物通過壓旋機，結果為不完全成形之塊 (slugs)破碎成顆粒。可以添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或 礦物油潤滑顆粒以防止黏著至鍵劑形成模具。接著，將經 157148.doc -29- 201206946 潤滑之混合物壓成錠劑。亦可使本發明之化合物與自由流 動的惰性載劑組合，及在不進行粒化或結塊步驟下直接壓 製成錠劑。可提供由蟲膠之密封塗層、糖或聚合物質之塗 層及蠟之拋光塗層組成的透明或不透明保護塗層。可將染 料添加至該等塗層中以區分不同單位劑量。 可以單位劑量形式製備諸如溶液、糖漿及酏劑之口服液 體以使得既；t量含有預；t量化合物。糖漿可藉由使化合物 溶解於經適當調味之水溶液巾來製備，而_係經由使用 無毒媒劑來製備。亦可添加增溶劑及乳化劑（諸如乙氧基 化異十八醇及聚氧化乙烯山梨糖醇㈣）、防腐劑、調味添 加劑（諸如薄荷油或天然甜味劑，或糖精或其他人工甜味 劑）及其類似物。 適當時’用於經口投與之劑量單位調配物可經微囊封。 亦可（例如）藉由塗佈或包埋顆粒物質於聚合物、纖或其類 似物中來製備調配物以延長或持續釋放。 可接受之鹽）亦可以脂質體 單層大微脂粒及多層微脂 式⑴化合物（包括其醫藥學上 傳遞系統（諸如單層小微脂粒、 醇、硬脂醢胺或磷脂 粒）形式投與。脂質體可由諸如膽固 醯膽鹼之多種磷脂形成。 式⑴化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)亦可藉由使用 皁株抗體作為與化合物分子偶合之個傳遞。該等 化合物亦可與作為可乾向藥物載劑之可溶性聚合物偶合。 該等聚合物可包括聚乙烯吡咯 合足啊、哌喃共聚物、聚羥基 丙基甲基丙烯醯胺酚、聚經 土 暴天冬醯胺酚或經棕櫚醯 157I48.doc •30· 201206946 基殘基取代之聚氧化乙烯聚離胺酸。此外，該等化合物可 與一類適用於達成藥物受控釋放之生物可降解聚合物偶 合，該等聚合物為例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羥基丁 酸、聚原酸雖、聚縮路、聚二氫娘喃、聚氰基丙稀酸醋及 水凝膠之交聯或兩性嵌段共聚物。 適於經皮投與之醫藥調配物可以意欲保持與接受者表皮 緊密接觸較長時段之個別貼片形式呈現。舉例而言，活性 成为可藉由如通常描述於pharmaceutical Research，3(6)， 318 (1986)中之離子導入療法自貼片傳遞。 適於局部投藥之醫藥調配物可經調配為軟膏劑、乳膏、 懸洋液、洗劑、粉末、溶液、糊劑、凝膠、喷霧劑、氣霧 劑或油劑》 . 對於治療眼或其他外部組織（例如口腔及皮膚），調配物 較佳以局部軟膏劑或乳膏形式施用。當經調配為軟膏劑 時，活性成分可與石蠟或水混溶性軟膏基質一起使用。或 者，活性成分可與水包油型乳膏基質或油 扭 調配於乳膏中。 W起 適於局部投與眼睛之醫藥調配物包括滴眼劑，其中活性 成分溶解或懸浮於合適載劑，尤其水溶劑中。 適於局部投與口腔令之醫藥調配物包括口含劑、 漱口劑。 適於經直腸投與之醫藥調配物可以拴劑或灌腸劑形式呈 現。 適於經鼻投與之醫藥調配物(其令載劑為固體)包括粗 157I48.doc •31· 201206946 粉’其係以獲取鼻粉之方式投與，亦即藉由自緊挨鼻端固 定之粉末容器經裊邱桶、替也、* ~固 滴鼻劑形… 用於以經鼻喷霧劑或 式技與之合適調配物(其中載劑為液體)包括活性 成分之水溶液或油溶液。 任 適：藉：吸入投與之醫藥調配物包括細粒粉劑或霧狀 、了藉助於多種類型之定劑量加 吹入器產生。 将w務化态或 適於,.·里陰道投與之醫藥調配物可以子宮乾 膏、凝膠、糊劑、泡沐或喷霧調配物形式呈現。、孔 ^於非經腸投與之#藥調配物包括可含有抗氧 ::菌劑及使得調配物與預定接受者之血液等渗二 ==非水性無菌注射溶液;及可包括懸浮劑及增稍 及非水性無菌懸浮液。調配物可呈現於 或^劑量容器（例如密封安瓶及小瓶）中，且可儲存於冷;東 =(射東用乾Π件下’僅需要在臨用前添加無菌液體載劑(例 h射用水臨時注射溶液及懸 粒及錠劑製備。 …菌如末、顆 配：t =除以上特定提及之成分以外，考慮到所討論調 調配物亦可包括此項技術中習知之其他藥 劑，例如適於經口投與之調配物可包括調味劑。 、 二=合某些實施例描述本發明，該等實施例不意欲限 碎肉„ <範疇。相反地，本發明涵蓋申請專利範圍之範 :::包括的所有替代物、修改及等效形式。因此，包括 ’疋實施例之下列實例將說明本發明之—種實踐方式，應 157148.doc ⑧ •32- 201206946 瞭解該等實例係用於達成說明特定實施例之目的且經呈現 以提供咸、對其程序及概念態樣最適用且最易於理解之描 述0 如熟習此項技術者所瞭解，本申請案之化合物可使用下 文描述之方法以及合成有機化學技術中已知之合成方法或 其變體合成。較佳方法包括（但不限於）下文描述之方法。 本文中所引用之所有參考文獻據此均以全文引用的方式併 入本文中。
可使用本章節中所述之反應及技術製備化合物。反應係 在適於所用試劑及物f之溶劑中執行且適於所實施之轉 化又，在下文所述合成方法之描述中，應瞭解，所有所 提出之反應條件（包括溶劑、反應氛圍、反應溫度、實驗 持續時間及處理程序之選擇）均選為該反應之標準條件， 其應由熟習此項技術者容易地識別。熟習有機合成技術者 應瞭解’分子之各部分上之官能基必須與所提出之試劑及 反應相容。該等對與反應條件相容之取代基之限制對孰習 此項技術者而言將顯而易知且因而須使用替代方法。 適用於合Μ發明化合物之起始物質為熟習此項技術者 所知且可易於製造或可購得。 "下文闡述之以下方法係為達成說明性目的而提供且不意 用專利範圍之範_。應認識到’可能需要製備使 接供太Γ基來保護宫能基之化合物’接著移除保護基以 為熟習^月化°物。與本發明之保護基之使用有關的細節 為熟s此項技術者所知。 I57148.doc •33· 201206946 用於本申請案中（尤其包括在以下說明性流程及實例中） 之縮寫為熟習此項技術者所熟知。一些縮寫如下使用. 本說明書及實例中所用之化學縮寫如下定義：「
“ J 示二苯亞甲基丙酮；「t-Bu」表示第三丁基；「dcm 」衣^不 二氣曱烧；「LDA」表示二異丙胺基經；rph」表示苯基. 「TFA」表示三氟乙酸；「Et」表示乙基；「Dmf」表示 N，N- —甲基甲酿胺；「OAc」表示乙酸醋；* _ J 不小 時；「min」表示分鐘’·且「THF」表示四氫呋β南。 一般流程： 適用於製備本發明化合物之方法的實例說明於诸裡厂〇 中。汸衮7-3概述合成用於製備標題化合物之經取代之苯 胺片段的不同途徑。如诸輕7中所說明，多種末端烯醇可 添加至氣-硝基酚或氟·硝基酚i中以產生氣_烯氧基硝基苯 或氟-烯氧基硝基苯2。在鹼性條件下，多種雜環3(包括（但 不限於）1H-咪唑、4-甲基-1H-咪唑、4-氣-1H-咪唑及4_(二 氟甲基）-1Η-咪唑）可添加至該中間物2中以提供經雜芳基取 代之硝基芳烴4。使用不與烯烴官能基反應之試劑（包括含 鐵酸性介質或SnCh)或熟習此項技術者已知之其他條件還 原化合物4得到經取代之苯胺5。儘管诸說明4(1H咪 唑-1-基）苯胺4之製備，但熟習此項技術者應認識到該方法 廣泛適用於合成其他4-雜芳基苯胺，包括（但不限於）經不 同取代之4-(1Η-1，2,4-三唑·！-基）苯胺及4·(1Η_12 3三 唑-1-基）苯胺。此外，可使用經取代之硝基吡啶酚代替式1 之硝基酚以最終產生經胺基取代之吡咬。 157148.doc •34· 201206946
如游茬2中所說明，多種雜璜 夕禋雜環3(包括（但不限於）1H_ 唑、4-甲基_iH_咪唑、4_翕 氺 氣-1H-水唑、4_(二氟甲基）·ιη_ 唑)可添加至二氟-硝基芳Μ或氣_氟_硝基芳烴6中： 氟-雜芳基石肖基苯7。末端料與中間物7在鹼性條件 應產生經㈣基取狀德芳烴4。使^料烴官能基 反應之試劑（包括含鐵酸性介質心叫）或熟習此項技術者 已知之其他條件還原化合物4得@經取代之苯胺5。儘管處 幻說明心叫味嗤小基）笨胺4之製備，但熟習此項技術 者應認識到該方法廣泛適用於合成其他4_雜芳基苯胺，包 括（但不限於）經不同取代之三唑_丨·基）苯胺及 4-(1Η-1，2,3-三唑-丨_基）苯胺。 流程2 3
y=f 或 α
157148.doc -35· 201206946
流程3
Fe, 或
SnCl2 另一種製備技術方案1之類似物之方法描述於诸衮3中。 可用NBS在光化學條件下溴化已知2·氟-5-硝基甲苯8得到 9。如W0200815569中所描述，可用多種醇置換其中之溴 化物。廣義而言，此可應用於合適的所述末端烯醇以得到 氣-硝基芳烴10。接著用雜環在鹼性條件下置換氟取代基 得到11 »如上所述，針對烯烴以正交方式進行硝基還原得 到苯胺12。
以下流程概述合成用於製備標題化合物之2,4_二氣_7_芳 基-6,7-二氫-5H·環戊并[d;j嘧啶之不同途徑。如汸衮4中說 明，環戊酮13可與多種芳基_化鎂反應產生三級醇14。在 脫水劑（諸如無機酸或亞硫醯氣）存在下，該等三級醇可經 脫水而產生烯烴15。在用過氡化劑（諸如過甲酸）處理後， 157148.doc -36· 201206946 烯烴15可轉化為2-芳基環戊酮16。Abu Thaher, B.; Koch, P.; Del Amo, V.; Knochel, P.; Laufer, S. Synthesis 2008, 2, 225-228 。 流程4
Cr°
R1MgX
脫水劑
15 16 或者，如流程5中所指示，可藉由用多種芳基画化鎂在 銅鹽（諸如碘化亞銅）存在下處理氧化環戍烯17，接著氧化 所得醇18來製備2-芳基環戊酮16。該氧化可用熟習此項技 術者已知之許多氧化劑進行，使用戴斯-馬丁（Dess-Martin) 高蛾烧獲得較佳結果。Dess，D. B.; Martin, J.C. «/. Org. C六亂 1983, 48, 4155-4156 °
17 18 適用於製備技術方案1之化合物之其他酮可使用◦. Dirat 等人，Teira/zec/row Leiier·?，2006,4 7, 1295 中描述之方法製 備。該方法（描述於流程6中）依賴於可用酮19之α-芳化作用 (Fox 等人，Journal of the American Chemical Society, 2000, 722, 1360)。 157148.doc •37· 201206946 流程6 α
P<*2(dba)3,
Xantphos
Na(or-Bu)
其中X=Br，I 如滅夜7中所指示’可用強鹼（諸如LDA)對2-芳基環戊酮 23進行去質子化且用氰基甲酸烷基酯處理得到酮酯21，其 在與2-甲基-2 -硫代假腺（thiopseudourea)反應後產生2 -胺 基-7-芳基-6,7-二氫環戊并噁嗪-4(5H)-酮22。2-胺 基-7-芳基-6,7-二氫環戊并[e][i，3]噁嗪-4(5H)-酮22經歷酸 催化之水解而形成7-芳基-6,7-二氫環戊并[e][l，3]噁嗪- 2,4(3H，5H)-二嗣23。Larsen，J. S·; Christensen, L.; Ludvig， G.; J0rgensen, P. T.； Pedersen, E. B.; Nielsen, C. J. Chem. Per免ζ·« / 2000, 3035-3035 ° 流程Ί
或者’可藉由2-芳基環戊酮16與N-(氣羰基）異氰酸酯之 反應獲得7-芳基-6,7-二氫環戊并[6][1,3]°惡嗓-2,4(311，511)-二酮23(流程8)。隨後用氨水處理7-芳基·6,7-二氫環戊并 [e][l，3]噁嗪-2,4(3Η，5Η)-二酮23，接著用氧氣化磷氣化得 到2,4-二氯-7-芳基-6,7-二氩- 5Η-環戊并[d]嘴咬25。 流程8 157148.doc -38 - 201206946
以與流程8中所描述之合成類似之方式，其他的嗣可與 N-(氯幾基）異氰酸酯反應而得到其他的噁嗪二酮％，其可 與氨反應而得到嘧啶二酮27(滿衮9)。接著進行氣化得到中 間物二氯化物28。 流程9
26 亦可根據该茬/0中所描述之途徑合成2,4_二氣-7·芳 基-6,7-二氫-5Η-環戊并[d]嘧啶25。4-氣-2,6-二甲氧基嘧啶 29可用強驗（諸如正丁基鋰或2,2,6,6_四曱基哌啶）去質子化 且用漠丙烯淬滅得到5_烯丙基·‘氣_2,6_二甲氧基嘧啶30。 Nencka, R.； V〇truba, I.； Hrebabecky, H.; Jansa, P.； Tloust ova, E.; Horska, K.; Masojidkova, M.; Holy, A. J. Mei C/iem· 2007, 50，6016-6023。5-烯丙基-4-氣-2,6-二曱 軋基0^。定3〇可與α—苯乙烯基次棚酸（b〇rinic acid)在把催化 劑（諸如肆（三苯基膦）鈀）存在下反應而得到式31之化合 物’其可在古布斯條件（Grubbs conditions)下經歷閉環稀 烴複分解以形成2,4-二甲氧基_7_芳基-5H-環戊二烯并[d]嘧 0定 32 ° Grubbs，R. H. 2003，第一 157148.doc ·39· 201206946 版，Wiley-VCH。可使化合物32中之雙鍵還原而得到2,4-二甲氧基-7-芳基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶33，其在酸 催化水解接著用氧氣化磷氯化後得到中間物25。 流程10
2,4-二氣-7-芳基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶25選擇性地 與含有末端烯烴之一級胺及二級胺反應而得到4-胺基衍生 物34，其可在加熱下與苯胺5偶合而形成閉環複分解基質 35(诸衮7/)。該偶合可在酸性條件下（例如使用乙酸）或在 鹼性條件下（例如使用氫化鈉）進行。或者，該偶合可在文 獻中已知之條件下在金屬催化下完成，例如於水性共溶劑 混合物（通常為THF/水或二噁烷/水）中在強鹼（NaOi-Bu)或 Na2C03存在下使用pd(dba)2及Xantphos催化劑。 157148.doc 201206946 流程11
如流程12所示，雙烯烴35可在稀釋條件下經由閉環複分 解進行反應（Grubbs，R. H. //⑽办od o/Meiai/zehs, 2003， 第一版，Wiley-VCH.)以形成順式及反式烯烴36 »可使用 Pd/C及H2或類似條件使該等化合物進一步反應以還原烯蛵 從而得到大環37。 流程12
38 利用類似化學過程，適當的經取代之苯胺可包含關鍵化 合物之結構，諸如39-順式、39·反式及40。原理描述於诸 蔡73中。該一般流程之其他變化為熟習此項技術者所顯而 易知。 流程13
157148.doc -41 - 39 201206946 另一種製備技術方案！之類似物之方法描述於诸磨w 中。用適當雜環3置換已知3,4-二氟-硝基苯41。用經適當 官能化且視情況受保護之胺基醇43在鹼性條件下置換另一 氟基團《利用熟習此項技術者已知之條件（Green，T w， Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 1999 ’第二版’ j〇hn Wiley & sons)移除任何存在之保護 基，接著進行適當嘧啶二氣化物45之4位之置換產生結構 46之化合物。在與氯基團正交之條件下還原硝基得到苯 胺，接著利用流茬"t描述之條件置換2-氣取代基得到標 題大環47。 流程14
可藉由熟習此項技術者已知之對掌性方法分離外消旋標 題化合物得到個別肖映異構體（相/5)。&說明於以下環 戊并刚Μ列中，但同樣適用於本文中所描述之其他外 消旋化合物。 流程15
157148.doc 201206946 可如流哀μ中所示製備技術方案i之化合物類別之其他成 員。對苯甲腈進行羧化，接著使用金屬催化（披鈀碳或類 似方法）進行簡單還原得到經取代之β_胺基酯53。與丙烯酸 酯進行縮合得到中間物5 4，其可在氮上經烷基化以直接經 R取代基取代。接著在鹼（通常為K〇i_Bu)存在下對中間物 55進行環化得到β·酮酯56。β_酮酯56與尿素在鹼性條件下 縮合而得到嘧啶二酮中間物57，接著其可在標準條件下經 氯化而得到二氯化物5 8。該二氣化物可以常用方式（參見 下文）轉化為技術方案1之化合物。 流程16
可如谈衮/7中所示製備技術方案丨之化合物類別之其 成員。對胺基酸進行醋化’接著用4溴丁酸乙自旨進行院 化得到中間物61，其可在氮上經烧基化以直接經R3取代 =代。接著中間物62在驗（通常為KQt.Bu)存在下經環化 得到β-酮S旨63 1,㈣與尿素在驗性條件下縮合而得 密$ _中間物64 ’接著其可在標準條件下經氯化而得: 157148.doc •43· 201206946 一氣化物65。該二氣化物可以受田士 a/ A a 卿j以*用方式（參見下文）轉化為 技術方案1之化合物。 流程17
可如遂裡中所示製備技術方案i之化合物類別之其他 成員。當F為一鍵時，嘧啶C(4)直接連接至碳。此係藉由 在催化劑（通常為Fe(acac)2)存在下與格林納試劑（Grignard reagent)交叉偶合而實現。2,4-二氯-7-芳基-6,7·二氫-5H· 環戊并[d]嘧啶25選擇性地與有機金屬化合物反應而形成經 取代之嘧啶66，其可在加熱下與苯胺5偶合而形成閉環複 分解基質67 »該偶合可在酸性條件下（例如使用乙酸）或在 驗性條件下（例如使用氫化鈉）進行。或者，該偶合可在文 獻中已知之條件下在金屬催化下完成，例如於水性共溶劑 混合物（通常為THF/水或二噁烷/水）中在強鹼（NaOi-Bu)或 Na2C03存在下使用Pd(dba)2及Xantphos催化劑。雙烯烴67 可在稀釋條件下經由閉環複分解進行反應（Grubbs, R. H. 7/α«办ooA： o/Meiai/iaij，2003 ’ 第一版，Wiley-VCH.)以形 成順式及反式烯烴68。可使用Pd/C及H2或類似條件使該等 157148.doc • 44· 201206946 化合物進一步反應以還原烯烴從而得到大環69。如熟習此 項技術者將顯而易知，可使用替代性一二氣化物代替二 氣化物25。 流程18
「HPLC j為本文申用於高壓液相層析之縮寫。「[e-MS」 係指藉由質譜分析偵測器根據HPLC之定義進行之高壓液 相層析。HPLC溶劑條件：當描述為在「標準條件」下進 行時’將樣品溶解於甲醇（1 mg/mL)中且使用梯度程式在1 mL/min之溶劑流動速率下進行。逆相製備型hplC :當描 述為在「標準條件」下進行時，將樣品（約20 mg)溶解於 甲醇（10 mg/mL)中且在40毫升/分鐘下使用含〇〇/〇至1〇〇〇/0緩 衝液B之緩衝液A(緩衝液A=10% CH3OH/90%水/0.1% TFA 且緩衝液B=90% MeOH/10%水/0.1% TFA)的10分鐘梯度溶 離在 30 mmx 100 mm Waters-Atlantis S5 管柱上純化。 用Bruker 400或500光譜儀獲得質子NMR光譜。資料涉 及到所選用之溶劑（lock solvent)。 157148.doc -45- 201206946 所提供之實例意欲有助於進一步理解本發明。所用特定 材料、物質及條件意欲進一步說明本發明之特定實施例且 不限制其合理範疇。 化合物之合成
製備A
4-(4-氣-1H-咪唑-1-基）-3-烯丙氧基苯胺 中間物A(l) 2 -氣-5-硝基笨盼
OH
在-78°C下於氮氣流下向經攪拌之1-氣_2-曱氧基-4-硝基 苯（20 g ’ 106.6 mmol)於二氣曱烷（5〇〇 mL)中之溶液中逐滴 添加BBr3(747 mmol)於二氣甲烷中之溶液。在_2〇。〇下攪拌 反應物隔夜’接著在4°C下攪拌1小時。向反應物中逐滴添 加10 mL MeOH及100 mL水。用i〇〇/0 NaOH溶液使所得混合 物呈鹼性。接著使水層呈酸性且用氣仿萃取。合併之有機 層用Na2S〇4乾燥，過濾且在真空中濃縮得到黃色固體2_ 氣-5-硝基苯酚（12.5 g，68%)。 中間物A(2) 2-(烯丙氧基）-1_氣_4_硝基苯 157148.doc • 46 - 201206946
向經搜拌之2-氯-5-硝基苯紛（13.0 g，75.1 mmol)於 DMF(150 mL)中之溶液中添加〖2(：03(15.5 g，113 mmol)。 使混合物冷卻至〇°C且逐滴添加溴丙烯（9 60 mL，113 mmol)。接著在氮氣下在室溫下攪拌反應物隔夜。濃縮反 應物以移除DMF，接著將EtOAc添加至殘餘物中。混合物 用水及鹽水洗滌。乾燥（Na2S04)有機層且在真空中濃縮得 到明顯黃色的固體2-(烯丙氧基）_1_氯_4_硝基苯（11.5 g，產 率 72%)。LC-MS (M+H)+ 212.2。4 NMR (400 MHz， CDC13) δ ppm 7.81-7.77 (2H, m), 7.52 (1H, d, /=8.8 Hz), 6.12-6.02 (1H，m)，5.54-5.37 (2H，m)，4.72-4.70 (2H，m) » 中間物A(3) 1-(2-(烯丙氧基）-4-硝基苯基）-4-氯-1/f-咪唑
在90°C下於氮氣下加熱4-氯-1H-咪唑（3.31 g，32.0 mmol)、2-(烯丙氧基 ^-氣·‘硝基苯（6.50 g，30.8 mmol> 及氫氧化鉀薄片（1.90 g’ 33.9 mmol)於無水DMS〇(50 mL) 中之混合物20小時。冷卻反應混合物至室溫且添加冰冷的 水。藉由真空過濾收集所得沈澱。乾燥產物且藉由管柱層 析（5¼ EtOAc/己烷）純化得到黃色固體ι·(2_(烯丙氧基）·4_ 157148.doc -47· 201206946
石肖基苯基）-4-氣-1H-味"坐（3.48 g ’產率4〇。/。）e lC-MS (M+H)+ 280.2 〇1HNMR(400 MHz，CDCl3)6ppm7.97- 7.93 (2H, m), 7.77 (1H, s), 7.44 (1H, d, 7=8.8 Hz), 6.05- 5.98 (1H，m), 5.45-5.37 (2H，m)，4.70-4.65 (2H，m)。
製備A 4-(4 -氣- ΙΗ-1^ °坐-1-基）-3 -烯丙氧基苯胺
將325目鐵粉（737 mg，12.5 mmol)添加至裝有ι_(2-(稀丙 氧基）-4-頌基苯基）-4-氣-1Η-β米峻（500 mg，1.8 mmol)、絕 對曱醇（1 〇 mL)及氣化敍（768 mg，14 mmol)之混合物的圓 底燒瓶中。將水冷卻回流冷凝器連接至燒瓶且在劇烈攪拌 下加熱非均質混合物至65°C維持30分鐘。過濾反應混合物 且用甲醇洗滌。在真空中移除溶劑。將EtOAc添加至殘餘 物中且用水及鹽水洗滌。有機層經Mgs〇4乾燥，過濾且濃 縮得到4-(4-氣-1H-咪唑-1-基）-3-烯丙氧基苯胺（380 mg，產 率 83%)。LC-MS (M+H)+ 250.0。4 NMR (500 MHz，
CDC13) δ ppm 7.48 (d, 7=1.22 Hz, 1 H), 6.97-7.02 (m, 2 H), 6.26-6.32 (m, 2 H), 5.87-5.98 (m, 1 H), 5.20-5.34 (m, 2 H), 4.48 (d, 7=5.19 Hz, 2 H), 3.86 (br s, 2H) 〇 製備B及C 5 . 3-(烯丙氧基）_4_(3_甲基_1h_12 4三唑基）苯胺 C* . 3-(烯丙氧基）-4-(5-甲基·ιη-1，2,4-三唑-1-基）苯胺 157148.doc -48- 201206946 V：^ Ο /== N 〇 NH,
C
N
NH2 中間物B(l)及C(l) B(l) : 1-(2-氟-4-硝基苯基）-3-甲基 _ih-1,2,4· C(l) : 1-(2-氟-4-硝基苯基）-5·甲基-1Η-1,2,4·
B(1) ^^NO,
F 在 80°C 下加熱 3-曱基-1H-1,2,4-三唑（15.0 g，181 mmol)、1，2-二氟-4-确基苯（28.7 g，181 mmol)及碳酸氫納 (15·2 g，181 mmol)於DMSO(100 mL)中之混合物 48小時。 冷卻反應混合物至室溫且傾入水（800 mL)中。水性混合物 用EtOAc(3x200 mL)萃取。合併之有機萃取物相繼用水 (5 00 mL)及鹽水溶液（100 mL)洗滌《有機層經硫酸鈉乾 燥’過濾且在真空中濃縮。使用矽膠層析（30-80% EtOAc/ 己烧，線性梯度）純化粗反應混合物得到兩種區位異構產 物。合併極性較低之區位異構體之純溶離份且濃縮得到呈 灰白色固體狀之1-(2-氟-4-确基苯基）-3 -甲基-1H-1,2,4-三 唑（7.2 g，30.8 mmol ’ 產率 17%)。1-(2-氟 _4_硝基苯基）_3· 甲基-1Η·1,2,4-三唑[B1]之資料：LC-MS (M+H)+=223.1。 [Η NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 8.73 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.15-8.26 (m，3 H), 2.53 (s, 3 H)。合併極性較高之區位異 構體之純溶離份且濃縮得到呈灰白色固體狀之^(2-氟·4· 157148.doc •49- 201206946
石肖基本基）-5-甲基-1H-1，2,4-三0坐（6_23 g，產率i5%)。i-(2-IL-4-硝基本基）-5 -甲基-1H-1，2,4-三唾[Cl]之資料：LC-MS (M+H)+=223.1 °1HNMR(500 MHz，CDCl3)SPPm8.18- 8.24 (m, 2 Η), 8.04 (s, 1 Η), 7.69-7.78 (m, 1 Η), 2.47-2.53 (m，3 Η)。 中間物Β(2) 1-(2-(稀丙氧基）_4_硝基苯基）-3-曱基-1Η-1，2,4-三》坐
在〇°C下冷卻NaH(2.295 g，57.4 mmol，於礦物油中之 60%分散液）於DMF(85 mL)中之懸浮液且逐滴添加i-p-氟-4-硝基苯基）-3-甲基-1H-1，2,4-三唑（8.50 g，38.3 mmol) 溶液。經10分鐘經注射器添加烯丙醇（2.67 g，49.9 mmol)。使反應混合物溫至室溫。30分鐘後，TLC顯示反 應完成。反應混合物用水（20 mL)緩慢淬滅，用200 mL鹽 水處理且用EtOAc(3x200 mL)萃取。合併之有機萃取物用 水（3x200 mL)及鹽水溶液（100 mL)洗務。有機層經硫酸鈉 乾燥，過濾且在真空中濃縮。使用矽膠層析（20-80% EtOAc/己烧，線性梯度）純化粗反應混合物。在減壓下濃 縮純溶離份得到呈黃色固體狀之1-(2·(烯丙氧基）-4-硝基苯 基）-3-曱基-1H-1，2,4-三》坐（5 g’ 19.21 mmol，產率50%)。 LC-MS (M+H)+=261.0。NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 8.906 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, /=8.8 Hz), 7.99-7.94 (m, 2H), 157148.doc -50- 201206946 6.13-6.03 (m, 2.497 (s, 3H) 〇 中間物C(2) 1H)，5.5(M.54 (m，2H)，4.80-4.79 (m，2H)，
冷卻NaH(0.675 g ’ 16.88 mm〇i，於礦物油中之6〇%分散 夜至0°C。逐滴添加1-(2-氟-4- 三》坐（2.50 g，11.25 mmol)溶 液。维5分鈿經注射器添加烯丙醇（〇 784 g，13 5 使反應混合物温至室溫。3〇分鐘後，TLC顯示反應完成。 用水（10 mL)緩慢淬滅，用鹽水（1〇〇 mL)稀釋且用Et〇Ac (3x50 mL)萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中 濃縮。使用矽膠層析（20-80% EtOAc/己烷，線性梯度）純化 粗反應混合物v在減壓下濃縮純溶離份得到呈黃棕色固體 狀之1-(2-(烯丙氧基）_4·硝基苯基）·5-甲基-ih-1，2,4-三唑 (1.5 g，產率 51%)。LC_MS (M+H)+=261.0。NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.02-7.94 (m, 3 H), 7.58 (d, 1 H, 7=8.4 Hz), 5.98-5.89 (m, 1 H), 5.37-5.32 (m, 2 H), 4.69-4.70 (m, 2 H), 2.403 (s, 3 H) ° 3-(烯丙氧基）-4-(3-曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯胺 157148.doc -51- 201206946
將325目鐵粉（565 mg，9.6 mmol)添加至裝有1·(2·(烯丙 氧基）-4-硝基苯基）-3-甲基-ιη-12,4-三唑（500 mg，i 921 mmol)、絕對甲醇（5 ml)、水〇 mL)及氣化録（517 mg，9 6ι mmol)之混合物的圓底燒航中。將水冷卻回流冷凝器連接 至燒瓶且在劇烈攪拌下加熱非均質混合物至65〇c維持5〇分 鐘。過濾反應混合物且用曱醇洗滌。在真空中移除溶劑。 將EtOAc添加至殘餘物中且用水及鹽水洗滌。有機層經 MgS〇4乾燥’過濾且濃縮得到3_(烯丙氧基）_4_(3_曱基_m_ 1，2,4-三唾-1·基）苯胺（270 mg，產率 61%)。LC-MS (M+H)+=231.2。NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.434 (s, 1 H), 7.11 (d, 1H, 7=8.8 Hz), 6.34 (s, 1 H), 6.21 (d, 1H, 7=8.4 Hz), 5.99-5.93 (m, 1H), 5.42 (s, 2 H), 5.29-5.18 (m, 2H)，4.50-4.48 (m，2H)，2.28 (s，3H)。
製備C 3-(烯丙氧基）-4-(5-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）笨胺
將325目鐵粉（4.52 g，76.86 mmol)添加至裝有1-(2-(稀丙 氧基）-4-硝基苯基）-5-甲基-1H-1，2,4-三唑（4 g，15.37 mmol)、絕對甲醇（40 mL)、水（8 mL)及氣化銨（4.11 g， 157148.doc • 52· 201206946 76.86 mmol)之混合物的圓底燒瓶中。將水冷卻回流冷凝器 連接至燒瓶且在劇烈攪拌下加熱非均質混合物至65°C維持 5 0分鐘。過濾、反應混合物且用曱醇洗務。在真空中移除溶 劑。將EtOAc添加至殘餘物中且用水及鹽水洗滌。有機層 經MgSCU乾燥，過濾且濃縮得到呈暗褐色固體狀之3-(稀丙 氧基）-4-(5-曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯胺（1.5 g，產率 42%)。LC-MS (Μ+Η)+=231·2。NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 7.880 (s, 1 Η), 6.96 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.35 (s, 1H), 6.24 (d, 1H, J=8.4 Hz), 5.95-5.89 (m, 1 H), 5.88 (s, 2 H), 5.19-5.16 (dd, 2H, J=1.6, 13 Hz), 4.47 (d, 2H, 7=4.8 Hz), 2.20 (s，3H)。
製備D 2-(烯丙氧基）_4_胺基苯甲腈
中間物DC1) 2-(烯丙氧基）_4_硝基苯曱腈
NC 〇(1) 向經攪拌之2-羥基硝基苯甲腈（5〇 g, 3〇48 mm〇l)於 dmF(50 mL)中之溶液中添加&2〇〇3(19 9 §，6〇 97職叫。 157148.doc -53· 201206946 使混合物冷卻至（rc且逐滴添加溴丙烯（4 39 g, 36 58 mm〇1)。在9(TC下在氛氣下攪拌反應混合物i2小時。使反 應混合物冷卻至室溫且濃縮以移除DMF，接著添加Et〇Ac (5〇mL)至殘餘物中。混合物用水（2x3()mL)及鹽水（3〇叫 洗滌。有機層用NaJO4乾燥且在真空中濃縮得到呈黃色固 體狀之2-(稀丙氧基）_4_硝基笨曱腈（4 g，產率65%)。lc姻 (M+H)+=205.2 〇 >H NMR (4〇〇 MHz, CDC13) δ ppm 7.87-7.86 (m, 1 H), 7.811 (s, 1 H)s 7.76 (d, 1H, /=8.4 Hz), 6.11-6.01 (m, 1H), 5.56-5.55 (dd5 1 H, 7=1.6, 3.2 Hz), 5.52 (d, 1 H，*7=1.6 Hz)，4.79 (d, 2H，J=4.g Hz)。 製備 2-(烯丙氧基）-4_胺基苯甲腈
nh2 將325目鐵粉（5·7 g，98.0 mmol)添加至裝有2-(稀丙氧 基）-4-硝基本曱腈（4.0 g’ 19.6 mmol)、絕對甲醇（4〇 mL)、 水（8 mL)及氣化敍（5.2 g，98 mmol)之混合物的圓底燒瓶 中。將水冷卻回流冷凝器連接至燒瓶且在劇烈攪拌下加熱 非均質混合物至65°C維持50分鐘。過濾反應混合物且用甲 醇洗務。在真空中移除溶劑。將Et〇Ac添加至殘餘物中且 溶液用水及鹽水洗滌。有機層經MgS〇4乾燥，過滤且濃縮 得到呈淺棕色固體狀之2-(烯丙氧基）-4-胺基苯曱腈（3 2 g，產率 94%)。LC-MS (M+H)+=175.2。NMR (400 MHz， 157148.doc -54- 201206946 CDC13) δ ppm 7.29 (d, 1 H, /=8.4 Hz), 6.22 (dd, 1 H, 7=2.0, 8.4 Hz), 6.14 (s, 1 H), 6.07-5.98 (m, 1H), 5.48 (dd, 1 H, /=1.6, 3.2 Hz), 5.44 (dd , 1H, 7=1.6, 3.2 Hz), 4.59 (d, 2H, J=1.6 Hz)。
製備E 2-(2-(2-(4-氣-1H-咪唑-1-基）-5-硝基苯氧基）乙氧基）乙胺
nh2 0
N〇2 中間物E(l) (2-(2-羥基）乙氧基）乙基胺基曱酸第三丁酯 「〇^^NHBoc
、OH 在〇°C下向冰冷的2-(2-胺基乙氧基乙醇）（1〇 g，95 23 mmol)於二氣甲院（500 mL)中之溶液中添加三乙胺（19 23 g，190.47 mmol)，接著經15分鐘逐滴添加B〇c酸酐（22 62 g，104.76 mmol)。使反應混合物溫至室溫且授拌18小時同 時藉由TLC進行監測。在減壓下移除溶劑且殘餘物溶解於 乙酸乙酯（400 mL)中並用飽和氯化銨溶液（2χ25〇 洗 滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮得到呈無色液體狀之 (2-(2-羥基）乙氧基）乙基胺基曱酸第三丁醋（1〇 9 §， 55.8%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 6 76 (1H ， 157148.doc ·55· 201206946 4.56 (1H, t, 7=5.2 Hz), 3.50-3.46 (2H, m), 3.41-3.36 (4H, m)，3.10-3.05 (2H, m)，1_38 (9H，s)。 中間物E(2) (2-(2-漠）乙氧基）乙基胺基曱酸第三丁 g旨
在〇°C下向冰冷的（2-(2-羥基）乙氧基）乙基胺基甲酸第三 丁酯（5 g，24.5 mmol)於二氣甲烷（2〇〇 mL)中之溶液中相繼 添加二苯基膦（9.63 g’ 36.7 mmol)及四溴化碳（12.18 g， 36.7 mmol)。反應混合物溫至室溫且攪拌18小時。在減壓 下移除溶劑且使用含5-10%乙酸乙酯之石油醚藉由矽膠管 柱層析（60-120目二氧化矽）純化殘餘物得到呈淺棕色液體 狀之3-溴丙基胺基曱酸第三丁酯（4.9 g，70.73%)。NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 4.90 (1H, s), 3.77 (2H, t, 7=6.0 Hz), 3.55 (2H, t, 7=5.2 Hz), 3.46 (2H, t, /=6.0 Hz), 3.32 (2H, q，《/=5.2 Hz), 1.44 (9H，s)。 中間物E(3) 2-(2-(2-氯-5-硝基苯氧基）乙氧基）乙基胺基甲酸第三丁酯
在室溫下向2-氣-5-硝基苯酚（2 g，11.62 mmol)、碳酸鉋 157148.doc 201206946 (5.66 g，17.44 mmol)於DMF(20 mL)中之混合物中相繼添 加中間物E(2)(4.95 g，17.44 mmol)及碘化四丁錢（〇·214 g，0.581 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。在減 壓下移除溶劑且殘餘物溶解於乙酸乙酯（2〇〇 mL)中並用鹽 水（2x 100 mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮得到 呈淺棕色固體狀之2-(2-(2-氯-5-石肖基笨氧基）乙氧基）乙基 胺基甲酸第三丁酯（2.1 g，50%)。LC-MS (M-100)+=260.7。 NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 7.87-7.81 (2Η, m), 7.54-7.52 (1H, d, 7=8.8 Hz), 4.95 (1H, s), 4.31-4.29 (2H, m), 3.92-3.90 (2H, m), 3.66-3.64 (2H, t, /=6.0 Hz), 3.37-3.33 (2H，m), 1_44 (9H，s)。 中間物E(4) 2-(2-(2-(4-氣-1H-咪唑-1-基）-5-硝基苯氧基）乙氧基）乙基胺 基甲酸第三丁酯
NHBoc 0
N〇2 在室溫下向經攪拌之中間物E(3)(4.0 g，11.1 mmol)、 KOH(0.93 g，16.6 mmol)於 DMSO(30 mL)中之混合物中添 加氣咪唑（1.69 g，16.6 mmol)。在90°C下攪拌反應混合物 18小時同時藉由lc-MS及TLC進行監測。反應混合物傾入 碎冰（50 g)中且用乙酸乙酯（3x200 mL)萃取。有機層用鹽 水洗滌’經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮》使用含 157148.doc • 57· 201206946 60-70。/。乙酸乙酯之石油醚藉由管柱層析（6042〇目二氧化 石夕）純化粗化合物得到呈黃色固體狀之2-(2-(2-(4-氯-1H-咪 "坐-1-基）-5-确基苯氧基）乙氧基）乙基胺基甲酸第三丁酯（3 〇 g，63.29%)。LC-MS (M-100)+=326.2。NMR (400 MHz， CDC13) δ ppm 8.01-7.97 (2H, m), 7.88 (1H, s), 7.46-7.44 (1H, d, 7=8.8 Hz), 7.28-7.27 (1H, m), 4.92 (1H, s), 4.34-4.33 (2H, m), 3.86-3.83 (2H, m), 3.59-3.57 (2H, t, /=5.2
Hz), 3.37-3.34 (2H, m), 1.43 (9H，s)。
製備E 2-(2-(2-(4-氣-li/-咪唑_丨·基）_5_硝基苯氧基）乙氧基）乙胺
向冰冷的中間物E(4)(l g，2.34 mmol)於THF(20 mL)中 之溶液中添加含HC1之二噁烷（20 mL)。在室溫下攪拌反應 混合物3小時同時藉由TLC及LC-MS進行監測。在減壓下 · 漠縮反應混合物且置於冰冷的水（1〇〇 mL)中。用飽和碳酸 氫納溶液（100 mL)調節pH值且用二氣曱烷（2x100 mL)萃 取°有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮得到呈淺黃 色液體狀之製劑 E(0.72 g，94.11%)。LC-MS (M+H)+= 327.0。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17 (1H，s)， 8 09 (1H, S), 7.97 (1H, d, 7=8.8 Hz), 7.81-7.78 (2H, m), 4.42-4.40 (2H, m), 3.78-3.76 (2H, m), 3.42 (2H, t, J=6.0 157148.doc ⑧ •58· 201206946
Hz) 2.69-2.66 (2H，m)。
製備F 3-(2-(4-氣-1"-咪唑基）_5_硝基苯氧基）丙丨·胺
中間物F(l) 3-羥基丙基胺基甲酸第三丁酯
广 NHBoc 、OH 在〇 C下向3-骇基丙-1_醇（10 g，133 3 mmol)於二氯甲烷 (500 mL)中之溶液中添加三乙胺（26.9 g，266.6 mmol)，接 著經15分鐘逐滴添加b〇c酸酐（31.82 g，146.6 mmol)。在 室溫下搜拌反應混合物丨8小時同時藉由TLC進行監測。在 減壓下移除溶劑且殘餘物溶解於乙酸乙酯（4〇〇 mL)中，用 飽和氯化敍溶液（2x250 mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾 燥且在真空中濃縮得到呈無色液體狀之3_羥基丙基胺基甲 酸第三丁酯（9.8 g，42.06%)。NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.72 (1Η, s), 4.36 (1H, t, J=5.2 Hz), 3.41-3.37 (2H, q, /=6.4 Hz), 2.99-2.94 (2H, q, /=6.4 Hz), 1.55-1.50 (2H, m), 1.38 (9H，s) 〇 ‘ 中間物F(2) 3-溴丙基胺基甲酸第三丁酯 157148.doc -59- 201206946 NHBoc 在0°C下向3-羥基丙基胺基曱酸第三丁醋（5 g，28 57 mmol)於二氯甲烷（200 mL)中之溶液中相繼添加三笨基鱗 (11.52 g，42.85 mmol)及四漠化碳（14 22 g，42 85 mmol)。在室溫下擾拌反應混合物18小時同時藉由TLC進 行監測。在減壓下移除溶劑且使用含5-1〇〇/。乙酸乙g旨之石 油謎藉由碎勝管柱層析（6 0 -12 0目石夕膠）純化殘餘物得到呈 淺掠色液體狀之3-》臭丙基胺基曱酸第三丁醋（45 2， 66.46%)。丨H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 4.63 (1H，s)， 3.45-3.42 (2Η, t, J—βΛ Hz), 3.29-3.24 (2H, q, J=6.4 Hz), 2.08-2.01 (2H, m)，1.44 (9H, s)。 中間物F(3) 3-(2-氣-5-硝基苯氧基）丙基胺基曱酸第三丁酯
在室溫下向經攪拌之2-氣_5_硝基苯酚（2 g，11.62 mmol)、碳酸鉋（5 66 g，17 44 mm〇1)sDMF(2〇 mL)中之溶 液中相繼添加3-溴丙基胺基甲酸第三丁酯（4.13 g，17 44 mm〇1)及碘化四丁銨（0.214 g，0.581 mmol)。在室溫下攪 掉反應混合物18小時同時藉由TLc及LC-MS進行監測。在 減壓下移除溶劑且殘餘物溶解於乙酸乙酯（2〇〇 mL)中並用 157M8.doc 201206946 鹽水（2x100 mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓 下濃縮得到呈淺棕色固體狀之3-(2-氣-5-硝基苯氧基）丙基 胺基曱酸第三丁酯（2.2 g，57.4%)。LC-MS (M-100)+= 230.7。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 7.82-7.76 (2H， m), 7.52 (1H, d, /=8.4 Hz), 4.99 (1H, s), 4.20 (2H, t, /=5.6
Hz), 3.41-3.37 (2H, q, 7=6.0 Hz), 2.12-2.01 (2H, m), 1.43 (9H，s)。 中間物F(4) 3-(2-(4-氣-1H-咪。坐-1-基）-5-硝基苯氧基）丙基胺基甲酸第 三丁酯
在室溫下向經攪拌之3-(2·氣-5-硝基苯氧基）丙基胺基甲 酸第三丁酯（4.0 g，12.12 mmol)及 ΚΟΗ(1·018 g，18.1 mmol)於DMSO(30 mL)中之混合物中添加氣咪唑（1 84 g， 18.1 mmol)。在90°C下攪拌反應混合物18小時。反應混合 物傾至碎冰（50 g)中，用乙酸乙酯（3x2〇〇 mL)萃取且用鹽 水（2 xl 00 mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中 濃縮。使用含60-70%乙酸乙酯之石油醚藉由管柱層析 (60-120目一氧化石夕）純化粗化合物得到呈黃色固體狀之 3-(2-(4-氣-1H-咪唑-1-基）·5_硝基苯氧基）丙基胺基曱酸第
二丁酯（3.2 g，66.6%)。LC-MS (Μ·1〇〇)+=296·8。4 NMR 157148.doc -61 - 201206946 (400 MHz, CDC13) δ ppm 7.98-7.93 (2H, m), Ί.19 (1H, s), 7.44 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.22 (1H, s), 4.61 (1H, s), 4.22 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.31-3.26 (2H, m), 2.06-2.00 (2H, m), 1.42( 9H，s)。 中間物F(5) 3-(2-(4-氣·1Η-咪唑-1-基）-5-硝基苯氧基）丙基（曱基）胺基甲 酸第三丁酯
向冰冷的中間物F(4)(1.2 g，3.030 mmol)於THF(40 mL) 中之浴液中添加氮化納（60%於油中，1.2 g，30.3 mmol) Η 在室溫下攪拌混合物10分鐘。接著在室溫下添加碘甲烷 (4.3 g，30.30 mmol)。在70°C下加熱反應混合物2小時。將 粗混合物傾入碎冰（250 g)中’用乙酸乙酯（2><1〇〇 mL)萃取 且用鹽水（150 mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減 壓下濃縮得到呈黃色固體狀之3-(2-(4-氯-1H-咪唑-1-基）-5-确基苯氧基）丙基（甲基）胺基甲酸第三丁酯（1〇 g， 80.64%卜 LC-MS (Μ+Η)+=411·2。lH nMR (400 MHz， CDC13) δ ppm 7.98-7.93 (2H，m)，7.79 (1H，s)，7.44 (1H，d， •/=8.4 Hz)，7.22 (1H，s)，4.19-4.16 (2H，m)，3.38-3.24 (2H， m)，2.81 (3H，s)，2.06-2.00 (2H，m)，1.42( 9H，s)。
製備F 157148.doc •62- 201206946 3-(2_(4-氣-l/f-咪唑_丨·基）_5_硝基苯氧基）丙^胺
向冰冷的中間物F(4)(l g，2.5 mmol)於THF(20 mL)中之 溶液中添加含HC1之二噁烷（20 在室溫下攪拌反應混
合物3小時。在減壓下濃縮且用5〇 mL飽和碳酸氫鈉溶液 (1〇〇 mL)處理。混合物用二氣曱烷（2xl〇〇 mL)萃取且用鹽 水（2x50 mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下 濃縮得到淺黃色液體（0.62 g，83.78%)。LC-MS (M+H)+=297.0。咕 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8.08 (1H, s), 8.03 (1H, s), 7.96 (1H, d, 7=8.8 Hz), 7.77-7.73
(2H，m)，4.30 (2H，t，/=6.4 Hz)，2.68 (2H, t，*7=6.8 Hz)， 1.89-1.81 (2H，m)。 製備G 3_(2-(4-氣-li/-味唑-1-基）·5_硝基苯氧基）善甲基丙_卜胺
向冰冷的中間物F(5)(l g，2.439 mmol)於THF(15 mL)中 之溶液中添加含HC1之二噁烷（15 mL，4.0 M)。在室溫下 授拌反應混合物3小時同時藉由LC-MS及TLC進行監測。 157148.doc •63· 201206946 在減壓下移除溶劑。粗混合物用飽和碳酸氫鈉溶液（1 〇〇 mL)處理且用二氣甲燒（2Xi〇〇 mL)萃取。有機層經無水硫 酸鈉乾燥且在減壓下濃縮得到淺黃色液體（0.6 g，75%)。 LC-MS (M+H)+=311.0。NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8.08 (1H, s), 8.03 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.77-7.73 (2H, m), 4.28 (2H, t, /=6.4 Hz), 2.57-2.50 (2H, m), 2.27 (3H，s)，1·87 (2H，t, /=6.8 Hz)。 製備Η 3-(2-氰基-5-硝基苯氧基）丙基胺基甲酸第三丁酯
中間物H(l) 3-(2-氰基-5-硝基苯氧基）丙基胺基曱酸第三丁酯
在室溫下向經攪拌之2-羥基-4-硝基苯甲腈（4 g，24.37 mmol)及碳酸铯（11 ·91 g，36.6 mmol)於 DMF(40 mL)中之混 合物中添加3-溴丙基胺基曱酸第三丁酯（8 71 g，36 6 mmol)。在室溫下授拌反應混合物18小時。在減壓下移除 溶劑且殘餘物溶解於乙酸乙酯（250 mL)中，用鹽水（2x100 mL)洗滌》有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮得到 157148.doc • 64- 201206946
呈黃色固體狀之3-(2-氰基-5-硝基苯氧基）丙基胺基甲酸第 三丁酯（5 g，63.8%)。LC-MS (M+H)+=321.2 » 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 7.89-7.87 (1H, m), 7.81 (1H, s), 7.75 (1H, d, 7=8.4 Hz), 4.76 (1H, br s), 4.27-4.24 (2H, t, J=6A Hz), 3.40-3.36 (2H, q, J=6A, 12.8 Hz), 2.15-2.09 (2H，m)，1.43 (9H，s)。 製備a 3-(2-氰基-5-硝基苯氧基）丙基胺基曱酸第三丁酯
nh2 no2
向冰冷的中間物H(l)(3 g，9.34 mmol)於DCM(60 mL)中 之溶液中添加TFA( 1 5 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小 時。在減壓下移除溶劑且用飽和碳酸氫鈉溶液（15〇 mL)處 理且用乙酸乙酯（2χ 150 mL)萃取。有機層經無水硫酸鈉乾 燥且在減壓下濃縮獲得呈淺棕色固體狀之3·(2_氰基_5_硝 基苯氧基）丙基胺基曱酸第三丁 S旨（1.3 g，62.9%)。LC-MS (M+H)+=222.0。咕 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8.10 (1H，d，*/=8·4 Hz), 7.97-7.93 (1H，m)，7.70 (iH，s)，4.40 (2H, t, J=6 Hz), 3.00 (2H, t, /=7.2 Hz), 2.12-2.05 (2H, m) 0
製備I 2-(3·(甲胺基）丙氧基）-4-石肖基苯甲腈 157148.doc •65· 201206946
Ν-^Μθ Η 中間物ι(ι) 3-(2-氰基-5-硝基苯氧基）丙基（曱基）胺基甲酸第三丁酯
向冰冷的製劑H(l)(2 g，6.22 mmol)於THF(40 mL)中之 溶液中添加氫化鈉（2_48 g，62.2 mmol，於礦物油中之60〇/〇 懸洋液）且在室溫下授掉混合物1 〇分鐘。逐滴添加蛾曱烧 (8.83 g ’ 62.2 mmol)且在室溫下持續攪拌3小時。粗混合物 傾於碎冰（350 g)上，用乙酸乙酯（2x150 mL)萃取且經無水 硫酸鈉乾燥。濃縮乙酸乙酯層後獲得之粗化合物使用含 12%乙酸乙酯之石油醚藉由管柱層析（6〇_12〇目二氧化矽） 純化得到呈固體狀之3-(2_氰基_5_硝基苯氧基）丙基（曱基） 胺基甲酸第三丁酯（1.0 g，52.7%)。LC-MS (M-56)+= 279.9。NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 7.88 (1H，d， J=8.4 Hz), 7.80 (1H, s), 7.75 (1H, d, J=8.8 Hz), 4.23 (2H, t, /=4 Hz), 3.48 (2H, t, /=6.8 Hz), 2.91(3H, s), 2.17-2.11 (2H, m)，1.46 (9H，s)。 製備1 2-(3-(甲胺基）丙氧基）-4-硝基苯甲腈 I57148.doc 201206946
N〇2
向冰冷的中間物I⑴(2.1 g，2.439 mmol)於DCM(40 mL) 中之溶液中添加TFA(10 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2 小時。在減壓下移除溶劑且用飽和碳酸氫鈉溶液（15〇 mL) 處理且用乙酸乙酯（2xl50 mL)萃取。有機層經無水硫酸鈉 乾燥且在減壓下濃縮得到淺黃色液體（1.1 g，74 4%p LC-MS (M+H)+=236.0。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8.09 (1H，d，《7=8.4 Hz)，7.99 (1H，s)，7.94-7.91 (1H，m)，4.38 (2H, t5 7=6 Hz), 2.84 (2H, t, 7=7.2 Hz), 2.43 (3H, s), 2.05-1.98 (2H，m) o
製備J 1-(2-(2-臭乙氧基）-4-硝基苯基）-3 -曱基·ΐΗ-1,2,4-三0坐
t間物J(l) 1-氣-2_(4-甲氧基苯曱氧基）_4_硝基苯
OPMB
在室溫下向氣-5-硝基苯盼（1〇 g, 57.6 mmol)於乙腈 (100 mL)中之〉谷液中相繼添加碳酸卸（11.7 g，86 mmol)及 157148.doc -67- 201206946 4-甲氧基苄基溴（13.9 g ’ 69.1 mmol)。在室溫下搜掉反麻 混合物18小時同時藉由TLC進行監測。接著過濾且用乙酸 乙酯（100 mL)洗滌固體。在減壓下移除溶劑且使用含2% MeOH之CHCh藉由管柱層析（60-120目矽膠）純化殘餘物得 到呈黃色固體狀之1-氯-2-(4-甲氧基苯甲氧基）确基苯 (15 g，89%)。咕 NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 7.85 (1H， s)，7·79 (1H，d，《/-8.8 Hz)，7.53-7.51 (1H，d，《/=8.4 Hz) 7.41-7.39 (2H, m), 6.95-6.87 (2H, m), 5.17 (2H, s), 3.82 (3H，s)。 中間物J(2)及J(3) J(2) : 1-(2-(4-甲氧基苯甲氧基）-4_硝基苯基）_3_甲基_1H_ 1，2,4-三唑 J(3) : 1-(2-(4-曱氧基苯甲氧基）·4-硝基苯基）_5·曱基_1H_ 1，2，4 ·三。坐
在室溫下向1 -氯-2-(4-曱氧基苯甲氧基）_4_硝基苯（15 g， 51.1 mmol)於DMSO(45 mL)中之溶液中相繼添加氫氧化卸
(4.3 g ’ 77 mmol)及曱基三唑（6.39 g，77 mmol)。在 95°C 下加熱反應混合物18小時。反應混合物傾於碎冰（丨5 Kg) 上且用乙酸乙酯（3x250 mL)萃取》接著用鹽水（3x25〇 mL) 洗滌且經硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑且殘餘物溶解於 157148.doc • 68 · 201206946 二氯甲烷（25 mL)中且吸附於二氧化矽（25 g)上。二氧化矽 上所得化合物之漿料經急驟層析（使用Teledyne Isco儀器 (120 g RediSep二氧化矽管柱，用含50%乙酸乙酯之石油 醚））獲得呈黃色固體狀之中間物：1(2)(6吕，34.5%)及呈暗褐 色固體狀之中間物J(3)(4.5 g，24.9%)。 J(2)之分析資料：LC-MS (Μ+Η)+=341·2。NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.83 (1H, s), 8.13 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.06 (1H, s), 8.09 (1H, d, /=8.8 Hz), 7.35 (2H, d, 7=8.4
Hz), 6.94 (2H, d, J=6.4 Hz), 5.29 (2H, s), 3.83 (3H, s), 2.47 (3H，s)。 J(3)之分析資料：LC-MS (M+H)+=341.2。4 NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8.03-7.96 (3H, m), 7.57 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.20 (2H, d, 7=8.4 Hz), 6.89 (2H, d, 7=8.8 Hz), 5.13 (2H，s)，3.80 (3H, s)，2.32 (3H，s) » 製備J(4) 2-(3 -曱基-1//-1，2,4-三唾-1-基）-5-硝基苯盼
在室溫下向中間物J(2)(6 g ’ 17.63 mm〇1)於Dcm(30 mL) 中之浴液中添加TFA(6 mL)且授拌溶液1小時。在減塵下濃 縮反應混合物，用乙酸乙酯（1〇〇 mL)稀釋且用飽和碳酸氫 鈉（2x50 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮 157148.doc •69· 201206946
得到呈黃色固體狀之中間物j(4)(3 g，77%)。LC-MS (M+H)+=221.〇。NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.61 (1H，s)，9.11 (1H，s)，7.97-7.82 (3H，m)，2.38 (3H，s) »
製備J 1-(2-(2-漠乙氧基）_4_硝基苯基）_3_曱基-丨好-^‘三唑
在室溫下向經攪拌之2-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1·基）·5-硝基苯酚（3 g’ 13.63 mmol)及K2C03(2.4 g，17.79 mmol) 於MeCN(30 mL)中之混合物中添加i，2-二溴乙烷（3.3 g， 17.71 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。在減壓下 移除溶劑且殘餘物溶解於乙酸乙酯（100 mL)中且用鹽水 (2x25 mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃 縮得到呈淺橙色固體狀之1-(2-(2-溴乙氧基）-4-硝基苯基）-3-曱基-1H-1，2,4-三唑（2.2 g，49.5%)。LC-MS (M+H)+= 327.13。屯 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 9·15 (1H，s)，
8.09-8.04 (3H , m), 4.70-4.69 (2H, m), 3.99-3.97 (2H, m), 2.40 (3H, s)。 製備K 3-(2-(3-甲基-1//-1，2,4-三唑-1-基）-5-硝基苯氧基）丙-1-胺 157148.doc 201206946
製備κ⑴ 3-(2-(3-甲基_1丑_1，2,4-三《坐-1-基）-5-硝基苯氧基）丙基胺基 甲酸第三丁酿
在室溫下向中間物j(4)(2 g，9.08 mmol)於DMF(2.5 mL) 中之溶液中相繼添加碳酸鉋（4.44 g，13.62 mmol)及（3-漠 丙基）胺基甲酸第三丁酯（3.24 g，13.62 mmol)。在室溫下 撥掉反應混合物18小時。在減壓下移除溶劑且使用含2% MeOH之CHCh藉由管柱層析（60-120目二氧化矽）純化殘餘 φ 物得到呈黃色固體狀之3-(2-(3-曱基-1H-1，2,4-三唑_1_ 基）-5-硝基苯氧基）丙基胺基曱酸第三丁酯（14邑， 40.8%)。LC-MS (M+H)+=378.2。咕 NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8.89 (1H, s), 8.06 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.99. 7.94 (1H, m), 7.94 (1H, d, J=2.4 Hz), 4.66 (1H, br s), 4.28 (1H, t, J-6.4 Hz), 3.32 (2H, q, 7=6 Hz), 2.50 (3H, s) 2 10 (2H，t，·7=6.4 Hz)，9.45 (9H，s)。 製備Κ
157148.doc •71 · 201206946
向冰冷的中間物K(l)(l g，2.65 mmol)於DCM(10 mL)中 之溶液中添加TFA(1 mL)。在室溫下攪拌反應混合物1小 時。在減壓下移除溶劑且粗混合物用飽和碳酸氫鈉溶液 (50 mL)處理。將其用（2x50 mL)萃取且用鹽水（2x20 mL)洗 滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮得到淺黃色 液體（600 mg，82%)。LC-MS (M+H)+=278.2。4 NMR (400 MHz, DMSO-c?6) δ ppm 8.90 (1H, s), 8.08 (1H, d, /=9.6 Hz), 7.98-7.97 (2H, m), 4.35 (2H, t, J=6A Hz), 2.95-2.92 (2H，m)，2.50 (3H，s)，2.07-2.03 (2H，m)。 甲基-3-(2-(3-甲基-l/f-1,2,4-三唑-1-基）-5-硝基苯氧基） 丙· 1 -胺
中間物L(l) 甲基（3-(2-(3-曱基-1丑-1，2,4-三唑-1-基）-5-硝基苯氧基）丙 基）胺基甲酸第三丁 g旨 I57148.doc • 72· 201206946
向冰冷的中間物K(l)(1.4 g，371 mmol)於 THF(3〇 mL) 中之溶液中添加氫化鈉（〇.742 g，18.5 mmol，60%分散於 礦物油中）且在室溫下攪拌1〇分鐘，接著添加碘曱烷（5 27 g，37.1 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物i小時。粗混合 物傾於碎冰（250 g)上，用乙酸乙酯（3xl 〇〇 mL)萃取，用鹽 水（150 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶 劑。粗化合物經急驟層析（使用Teiedyne Isco儀器（40 g RediSep二氧化矽管柱，含15% EtOAc之己烷））得到呈黃色 固體狀之甲基（3-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基）-5-硝基苯 氧基）丙基）胺基甲酸第三丁酯（1.4 g，96%)。LC-MS (M+H)+=392.2 〇 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.96-8.87 (1H, m), 8.07 (1H, d, /=8.8 Hz), 7.97 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.93 (1H, d, /=3.2 Hz), 4.25 (2H, t, J=5.2 Hz), 3.43 (2H, t, /=6.4 Hz), 2.86 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.61-2.09 (1H, m)，1.4 (9H，s)。 製備L f差-3-(2-(3-曱基_ih-1，2,4-三唑-1-基）-5-硝基苯氧基） 丙-1-胺
157148.doc •73· 201206946 向冰冷的中間物L(1)(1 4 g ’ 3 % mm〇1)於DCm(50 mL) 中之浴液中添加TFA(2〇.22 g，195 mm〇1)。在室溫下攪拌 反應混合物1小時◊在減壓下移除溶劑且粗混合物用飽和 碳酸氫鈉溶液（1〇〇 mL)處理。將其用（2xl〇〇 mL)萃取且用 鹽水（2x50 mL)洗滌》有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓 下濃縮得到淺黃色液體（1 g，100%)。LC-MS (M+H)+= 292.2。4 NMR (400 MHZ，DMSO-d6) δ ppm 8.92 (1H，S)， 8.07 (1H, d, /=9.6 Hz), 7.98 (1H, s), 7.96 (1H, d, J=2 Hz), 4.34 (2H, t, 7=6.4 Hz), 2.79 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.50 (3H, s), 2.46 (3H, s)，2.09 (2H，t，>6 4 Hz)。
製備M 甲基丁-3-稀-l-胺 製備M(l) #-Boc-丁-3-稀-1-胺 向冰冷的丁 -3-烯-1-胺（5 g，69.4 mmol)於二氯曱烷（5〇 mL)中之溶液中添加三乙胺（841 g，83 3 mm〇1)，接著經 15分鐘逐滴添加Boc酸酐（1512 g，69 4 mm〇1)。在室溫下 攪拌反應混合物18小時。在減壓下移除溶劑且殘餘物溶解 於乙酸乙酯（200 mL)中，用飽和氣化銨溶液（2χ15〇 mL)及 157148.doc • 74- 201206946 鹽 水（100 mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中 濃縮得到呈無色液體狀之iV-Boc- 丁 -3-稀_1_胺（7 2 g， 60.5%)。1H NMR (彻 MHz，CDCl3) δ ppm 5 78 5 68 (1H， m)，5.09-5.03 (2H，m)，4.57 (1H，s)，3.16 (2H, d, */=6.4 Hz)， 2.224-2.189 (2H，m)，1.416 (9H, s)。 製備M(2) -甲基-丁-3-烯-1-胺
Me
丫 0、/ 向冰冷的中間物M(l)(5 g，29.2 mmol)於THF(100 mL)中 之溶液中添加氫化鈉（9·35 g，23 39 mm〇1，於礦物油中之 60/❶懸浮液）且在室溫下授拌1小時，接著在室溫下逐滴添 加碘曱烷（41.22 g，290 mmol)。使反應混合物回流18小 時。粗物質用冰（500 g)處理且用乙酸乙酯（2χ2〇〇 mL)萃 取。有機層用鹽水（15〇 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。在 減壓下移除溶劑得到呈黃色液體狀之#-Boc-N-曱基-丁 -3-烯-1-胺（5.4 g ’ 87.4%)。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 5.82-5.71 (in, m)j 5.09-5.00 (2H, m), 3.26 (2H, s), 2.84 (3H，s)，2.29-2.23 (2H, q, «7=21.2 Hz), 1.467 (9H, s)。
製備M N-甲基丁-3-烯-1-胺 157148.doc -75- 201206946 向冰冷的中間物Μ(2)(4·6 g，24·8 mmol)於DCM(50 mL) 中之溶液中添加含HC1之二噁烷（20 mL，4.0 M)。在室溫 下攪拌反應混合物4小時。在減壓下移除溶劑得到呈淺掠 色吸濕性鹽酸鹽形式之烚甲基丁 -3_烯-丨_胺（2.69 g， 89.39%)。NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 9.048 (2H， s), 5.86-5.75 (1H, m), 5.18-5.09 (2H, m), 2.92 (2H, s), 2.51 (3H，s)，2·43-2·38 (2H，q，*7=21.2 Hz)。 Μ0Ν 2-(2-溴乙氧基）-4-硝基苯甲腈
在室溫下向2-羥基-4-硝基-苯甲腈（2 g，12.19 mm〇1)及 K2C03(3.36 g’ 24_39 mmol)於MeCN(20 mL)中之混合物中 添加1，2-二溴乙烷（3.4 g，18 29 mm〇i)。在室溫下攪拌反 應混合物18小時同時藉由TLC進行監測。在減壓下移除溶 劑且殘餘物溶解於乙酸乙酯（100 mL)中且用鹽水（2χ25 mL) 洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮得到呈淺紅色固體 狀之2-(2-溴乙氧基）_4-硝基苯曱腈（1 6 g，49%)。iH nmr (400 MHz, CDC13) δ ppm 7.94-7.92 (1Η, m), 7.82-7.78 (2H , m), 4.52 (2H, t, 7=6.4 Hz), 3.73 (2H, t, J=6.4 Hz) 〇 製備Ο 2-(4-胺基丁氧基）_4-硝基苯曱腈 157148.doc 201206946
中間物0(1) 4-溴丁基胺基曱酸第三丁酯
在〇°C下向冰冷的4-羥基丁基胺基甲酸第三丁醋（5 26.41 mmol)於二氣曱烷（200 mL)中之溶液中相繼添加三苯 基膦（10.38 g，39.61 mmol)及四溴化碳（13.15 g，3961 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。在減壓下移除 溶劑且使用含10%乙酸乙酯之石油醚藉由矽膠管柱層析 (60-120目矽膠）純化殘餘物得到呈淺綠色液體狀之4-溴丁 基胺基曱酸第三丁酯（4.2 g ’ 63.3%)。NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 4.53 (1H, s), 3.45-3.41 (2H, m), 3.18-3.13 (2H, m), 1.93-1-83 (2H, m), 1.68-1.61 (2H, m), 1.47 (9H, s)。 中間物0(2) 4-(2-氰基-5-硝基苯氧基）丁基胺基甲酸第三丁醋
157148.doc -77· 201206946 向經攪拌之2-羥基-4-硝基笨曱腈（2 g，12.19 mmol)、碳 酸铯（6 g，18.29 mmol)及DMF(20 mL)之混合物中添加4漠 丁基胺基曱酸第三丁醋（4.59 g ’ 18.29 mmol)。在室溫下授 拌反應混合物18小時。在減壓下移除溶劑且殘餘物溶解於 乙酸乙酯（100 mL)中’且用鹽水（2x50 mL)洗滌。有機層用 無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮得到呈淺黃色固體狀之 4-(2-氰基-5-硝基苯氧基）丁基胺基曱酸第三丁酯（21 g， 52%)。LC-MS (M+H)+=335.0。巾 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8.07 (1H，d，J=8.4 Hz), 7.96 (1H，s), 7.90 (2H，d， 7=8.8 Hz), 6.84 (1H, br s), 4.30 (2H, t, 7=6.4 Hz), 3.53 (2H，t，*7=6.4 Hz)，2.98-2.89 (2H，m)，1.81-1.76 (2H，m)，
1.48 (9H，s) 〇 製備O 2-(4-胺基丁氧基）-4-硝基苯曱腈
向冰冷的中間物 0(2)(2.1 g ’ 6.26 mmol)於 DCM( 10 mL) 中之溶液中添加含HC1之二噁烷（l〇 mL，4 M)。在室溫下 攪拌反應混合物3小時。在減壓下移除溶劑且殘餘物用飽 和碳酸氫納溶液（25 mL)處理且用乙酸乙酯（2x5〇 mL)萃 取。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮得到淺黃色
液體（1.2 g ’ 81.6%)。LC-MS (Μ+Η)+=236·0。NMR 157148.doc 201206946 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.07 (1H, d, J=S.4 Hz), 7.96 (1H, s), 7.90 (2H , d, J=8.8 Hz), 4.30 (2H, t, /=6.4 Hz), 2.62 (2H, t, /=6.8 Hz), 1.90-1.80 (2H, m), 1.58-1.48 (2H, m) »
製備P 5-(2-(3 -甲基-1H-1,2,4-三。坐-i-基）-5-硝基苯氧基）戍-2·胺
no2 中間物P(l) 5-羥基戊-2-基胺基甲酸第三丁酯
NHBoc 向冰冷的4-胺基戊_1_醇（1〇 g，9_69 mmol)於二氯甲烧 (100 mL)中之溶液中添加三乙胺（4.05 g，29.1 mmol)，接 著經10分鐘逐滴添加Boc酸酐（6.75 g，29.1 mmol)。在室 溫下攪拌反應混合物18小時同時藉由TLC進行監測。反應 混合物用飽和氣化銨溶液（200 mL)處理，分離有機層，經 無水硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發得到（5-羥基戊-2-基）胺基 曱酸第三丁酯（1.2 g，60.9%)。NMR: (400 MHz，CDC13) δ ppm 4.35 (1H, br s), 3.68-3.65 (3H, m), 1.57-1.43 (4H, m), 1.44 (9H，s )，1.13 (3H, d，/=6.4 Hz)。 中間物P(2) 157148.doc -79- 201206946 5-溴戊-2-基胺基甲酸第三丁酯
向冰冷的（5-羥基戊-2-基）胺基甲酸第三丁酯（36 g， 17.71 mmol)於二氯甲烷（15〇 mL)中之溶液中相繼添加三苯 基鱗（6.97 g ’ 26.6 mmol)及四漠化碳（8.81 g，26 ό mmol)。在室溫下授拌反應混合物！ 8小時同時藉由ΤΙχ進 行監測。在減壓下移除溶劑且使用含2-5%乙酸乙酯之石油 醚藉由矽膠管柱層析（60-120目矽膠）純化殘餘物得到呈淺 棕色液體狀之（5-溴戊-2-基）胺基甲酸第三丁酯（2 5 g， 53%)。】H NMR: (400 MHz，CDC13) δ ppm 4.29 (1H，br s)， 3.68 (1H, br s), 3.42 (2H, t, 7=6.8 Hz), 1.94-1.86 (2H, m), 1.59-1.46 (2H，m)，1·44 (9H，s), 1.13 (3H，d，《7=6.4 Hz)。 中間物P(3) (5-(2-(3-甲基-1/M，2,4-三唑-1-基）_5_硝基苯氧基）戊_2-基） 胺基曱酸第三丁酯
在室溫下向經攪拌之2-(3_甲基-三唑-；1_基）-5-硝基苯酚（1」g，5.00 mmol)、碳酸绝（2 44呂，7 49 mm〇1) 於DMF(20 mL)中之溶液中添加（5•溴戊基）胺基甲酸第三 丁酯（2.45 g，9.25 mm〇i)。在室溫下攪拌反應混合物18小 157148.doc 201206946 時同時藉由TLC及LC-MS進行監測。在減壓下移除溶劑且 殘餘物溶解於乙酸乙酯（250 mL)中且用鹽水（2xi〇〇 mL)洗 滌。有機層在減壓下濃縮且使用Teledyne ISCO儀器（40 g 二氧化矽管柱，含2-3%曱醇之氯仿）藉由急驟層析純化得 到呈淺棕色固體狀之（5-(2-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑·ι_基）_5· 石肖基苯氧基）戊-2-基）胺基甲酸第三丁 g旨（1.5 g，74.1 %)。 LC-MS (M+H)+=406.2。泊 NMR: (400 MHz，CDC13) δ ppm 8.86 (1H, s), 8.09-8.07 (1H, d, 7=8.8 Hz), 7.99-7.93 (2H, m), 4.33 (1H, br s), 4.27-4.24 (2H, t, /=6.4 Hz), 3.73 (1H, br s), 2.50 (3H, s), 1.98-1.95 (2H, m), 1.61-1.57 (2H, m), 1.44 (9H，s)，1.17-1.15 (3H，d，《7=8 Hz)。
製備P 5-(2-(3 -甲基-1//-1，2,4-三唑-1-基）-5-硝基苯氧基）戊-2-胺
向冰冷的（5-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基）-5-硝基苯氧 基）戊-2-基）胺基曱酸第三丁酯（丨5 g，3 70 mmol)於 DCM(50 mL)中之溶液中添加TFA(5 mL)。在室溫下攪拌反 應混合物1小時。在減壓下移除溶劑且用飽和碳酸氫鈉溶 液（150 mL)處理且用乙酸乙酯（2x150 mL)萃取。有機層經 無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發得到5-(2-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）-5-硝基苯氧基）戊_2_胺（92〇111§，81°/〇)。 157148.doc •81 · 201206946 LC-MS (M+H)+=306.2。lH NMR: (400 MHz，CDC13) δ ppm 8.97 (1H, s), 8.08 (1H, d, 7=8.8 Hz), 8.00-7.91 (2H, m), 4.29-4.23 (2H, m), 3.27-3.25 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.16-2.03 (4H, m), 1.32-1.27 (3H, m)。
製備Q 2-(2-胺基乙氧基）-4-硝基苯甲腈
中間物Q(l) (2-(2-氰基-5-硝基苯氧基）乙基）胺基曱酸第三丁酯
向經攪拌之2·羥基-4-硝基苯甲腈（5.〇 g，30.48 mmol)於 DMF(25 mL)中之溶液中添加 Cs2C〇3(14 89 g，45 7 mmol)。冷卻混合物至0〇c且在室溫下添加（2溴乙基）胺基 曱酸第三丁酯（7.17 g，32 mmol)。在90°C下在氮氣下攪拌 反應混合物12小時。冷卻反應混合物至室溫且在真空中移 除DMF。殘餘物用乙酸乙酯（5〇 mL)處理且用鹽水（30 mL) 洗務。有機層經無水硫酸納乾燥且在真空中濃縮。殘餘物 溶解於二氣曱烷U〇 mL)及二氧化矽（5 g)中。二氧化矽上 I57148.doc 201206946 所得化合物之漿料經急驟層析（使用Teledyne Isco儀器（40 g RediSep二氧化矽管柱，含5〇%乙酸乙酯之石油醚））獲得 呈汽色固體狀之（2-(2-氰基-5-硝基笨氧基）乙基）胺基曱酸 第二丁酿（4 g ’ 42.7%)。NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 7·9〇 (1Η, d, J=8.4 Hz), 7.82 (1H, s), 7.76 (1H, d, /=8.4
Hz), 5.04 (1H, br s), 4.27-4.24 (2H, m), 3.66-3.60 (2H, m), 1.45 (9H，s)。
製備Q 2-(2-胺基乙氧基）-4-硝基苯曱腈
CN
向冰冷的（2-(2-氰基-5-硝基苯氧基）乙基）胺基曱酸第三 丁醋（4 g，13.02 mmol)於DCM(20 mL)中之溶液中添加 TFA(10 mL)。在室溫下攪拌反應混合物6〇分鐘。在減壓下 移除溶劑且用飽和碳酸氫納溶液（10 mL)處理且用乙酸乙 醋（2x25 mL)萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下 濃縮得到呈黃色固體狀之2-(2-胺基乙氧基）-4-硝基苯甲腈 (2.4 g，89%)。LC-MS (Μ+Η)+=208·0。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 7.89 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.83 (1H, s), 7.76 (1H, d, 7=8.4 Hz), 4.23 (2H, t, J=5.2 Hz), 3.22 (2H, t, Hz) 〇
製備R 157148.doc •83· 201206946 2,4-二氣-7·苯基-6,7· 氫-5//-環戊并[峒嘧咬
CI
中間物R(l) 環戊烯基苯
(yO 向3.0 Μ苯基溴化鎂之乙醚溶液（49.7 mL，149 mmol)中 添加THF(300 mL)。冷卻該溶液至〇«c，添加環戊酮（13 23 mL，149 mmoip在室溫下攪拌反應混合物3〇分鐘，接著 在回流下授拌2小時。相繼添加冰（2〇 g)及6 n HC1直至沈 澱溶解。產物用乙醚萃取。合併之乙醚層用飽和碳酸氫鈉 溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且過濾。在真空中移除溶劑 且在矽膠上藉由管柱層析純化殘餘物得到呈無色油狀之環
戊烯基苯（21.49 g ’ 149 mmol，產率 1〇〇%)。LC-MS (M+H)+=145.1。巾 NMR (500 MHZ，氣仿 δ ppm 7 48 (2H, d, /=7.3 Hz), 7.35 (2H, t, /=7.8 Hz), 7.22-7.27 (1H, m), 6.22 (1H, t, J=2A Hz), 2.70-2.80 (2H, m), 2.52-2.64 (2H, m), 2.01-2.12 (2H, m) 〇 中間物R(2) 2·苯基環戊嗣 157I48.doc ΟΛ 201206946
在40C下加熱30%過氧化氫（23 mL，149 mm〇1)與85%甲 酸（100 mL，2619 mmol)之混合物15分鐘。混合物小心添 加至％戊烯基苯（21.49 g，149 mmol)中且在室溫下有力攪 拌所得二相系統4小時。開始時觀測到放熱反應。攪拌結 束時，溶液變為均質。反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液 小心淬滅。產物用乙醚萃取。合併之乙醚層經無水硫酸鎂 乾燥且過濾。在真空中移除溶劑且在矽膠上藉由管柱層析 純化產物得到呈棕色油狀之2_苯基環戊酮（19 995 g，125 mmo卜產率 84%)。LC-MS (M+H)+=161.0。咕 NMR (500 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.38 (1H，t，*/=7.3 Hz)，7.30-7.35 (2H, m), 7.19 (2H, d, J=7.3 Hz), 3.28-3.37 (1H, m), 2.71 (1H, td, */-4.6, 2.7 Hz), 2.58-2.63 (1H, m), 2.43-2.55 (1H, m), 2.29 (1H, ddd, 7=19.0, 10.5, 9.0 Hz), 2.07-2.21 (1H, m), 1.88-1.99 (1H，m) 〇 中間物R(3) 2-側氧基-3-苯基環戊烧曱酸乙酯
在·78(：下向二異丙胺（6.62 mL，46.8 mmol)於 THF(200 mL)中之溶液中添加丨.6 M正丁基鋰之己烷溶液（29 3 mL， 46·8 mmol)。在_78t：下攪拌溶液3〇分鐘且用2苯基環戊酮 157148.doc • 85 - 201206946 (5 g，31.2 mmol)於50 mL無水THF中之溶液處理。在_78〇c 下攪拌30分鐘後，將氰基甲酸乙酯（3 36 m]L，34 3爪爪叫 添加至反應混合物中。在攪拌下經3小時使所得溶液溫至 25°C。反應混合物用1〇 mL水淬滅，用鹽水洗滌，經無水 硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮》殘餘物在矽膠上藉由管柱層 析純化得到呈無色油狀之2-側氧基_3_苯基環戊烷甲酸乙酯 (5·3 g，22.82 mmol，產率 73。/〇)。LC-MS (Μ+Κ)+=273·2。 H NMR (500 MHz,氣仿-d) δ ppm 7.32-7.39 (2Η，m) 7.25-7.31 (1H, m), 7.19-7.25 (2H, m), 4.18-4.32 (2H, m), 3.29-3.55 (2H，m), 1.87-2.62 (4H，m)，1.28-1.39 (3H，m)。 中間物R(4) 2-胺基-7-苯基-6,7-二氫環戊并[e][i，3]噁嗪_4(5好)·酮
使2-甲基-2-硫代假腺硫酸鹽（1.336 g，9.61 mmol)溶解 於水（10 mL)中且添加 ΚΟΗ(1·128 g，20.10 mmol)。在攪拌 下添加2-側氧基-3-苯基環戊烧甲酸乙酯（2.03 g，8.74 mmol)且在室溫下授拌反應混合物隔夜。過濾反應混合 物，用水及乙醚洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥得到呈白色固 體狀之2-胺基-7-苯基-6,7-二氫環戊并[e][l，3]噁嗪-4 (5H)-酮（1.22 g ， 5.35 mmol ，產率 61.2%) 。 LC-MS (Μ+Η)+=229·1。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ ppm 7.57- 157148.doc -86 - 201206946 7·85 (2Η, m), 7.08-7.47 (5Η, m), 4.25-4.38 (1H, m), 1.72- 2.73 (3H，m)，ΐ·〇9·ι.31 (ih，m)。 中間物R(5) 7-笨基-6,7-二氫環戊并[e][l，3]噁嗪 _2,4(3//，5//)-二酮 Ο
在授拌下使2-胺基-7-苯基-6,7-二氫環戊并4][1，3]噁嗪-4(5Η)-酮（900 mg，3 94 mm〇i)溶解於3 μ氣化氫水溶液（32 mL· ’ 90 mmol)中。在回流下加熱混合物}小時。冷卻反應 混合物且用乙酸乙酯萃取。有機層用碳酸氫鈉飽和水溶液 及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。在矽膠 上藉由管柱層析純化得到7-苯基-6,7-二氫環戊并[e][l，3]噁 嗪-2,4(311，511)-二酮（35〇111§’1.527 111111〇1，產率38.7%)。 LC-MS (M+H)+=230.0。NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 8.34 (1Η, br s), 7.35 (2H, t, /=7.3 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.18 (2H, d, J=7.3 Hz), 4.20 (1H, t, J=7.6 Hz), 2.82-2.91 (1H, m), 2.61-2.79 (2H, m), 2.11-2.21 (1H, m) ° 或 在58C下攪拌2-苯基環戊酮（19.995 g，125 mmol)及異 氰酸酯毅基氯（carbonisocyanatidic chloride)(23.70 g, 225 mmol)之溶液1小時且在^代下攪拌45分鐘。所得焦油溶 解於乙酸乙酯中且用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。有機層經 157148.doc •87· 201206946 無水硫酸鎂乾燥且過濾。產物在矽膠上藉由管柱層析純化 得到呈淡褐色固體狀之7-苯基-6,7·二氫環戊并[eHij]噁 °桊-2,4(3H，5H)-一酮（3.751 g，16.36 mmol，產率 13%)。 LC-MS (M+H)+=230.0 〇 lU NMR (5〇〇 MHz, CDC13) δ ppm 8.34 (1H, br s), 7.35 (2H, t, 7=7.3 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.18 (2H, d, J=7.3 Hz), 4.20 (1H, t, J=7.6 Hz), 2.82-2.91 (1H, m)，2.61-2.79 (2H, m)，2.11-2.21 (1H，m)。 中間物R(6) 7-苯基-6,7-二氫-1/f-環戊并[d]嘧啶_2 4(3丑，二酮
在350 mL高壓燒瓶中加熱7-苯基_6,7-二氫環戊并 [e][l，3]噁嗪-2,4(3H，5H)-二酮（3.751 g，16.36 mm〇i)於濃 氨水（80 mL，16.36 mmol)中之溶液5小時。在真空中移除 溶劑得到呈棕色固體狀之7 -苯基-6,7 -二氫-1H-環戊并[d]«^ 唆-2，4(3H，5 Η) -二嗣（3.73 g，16.34 mmol，產率 1〇〇%)。 LC-MS (M+H)+=229.1。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ ppm 7.34 (2H, t, /=7.5 Hz), 7.26 (1H, t, 7=7.3 Hz), 7.18 (2H, d, J~T.3 Hz), 5.39 (1H, br s), 4.14 (1H, d, 3 Hz) 2.43-2.68 (2H, m), 1.80-1.88 (2H, m) °
製備R 2,4-二氣-7-苯基-6,7-二氫-5//-環戊并[4嚷唆 157148.doc -88 · 201206946
在微波中於110°c下加熱7-苯基-6,7-二氫-1H-環戊并[d] 嘧啶-2,4(3H，5H)-二酮（1.241 g，5.44 mmol)於三氯化磷醯 (14.93 mL，163 mmol)中之溶液1小時。添加所得物質至冰 中。冰融化後，產物用二氯甲烷萃取。合併之有機萃取物 經無水硫酸鎂乾燥且過濾。在真空中移除溶劑且殘餘物在 矽膠上藉由管柱層析純化得到呈淺棕色固體狀之2,4_二氯_ 7-苯基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶（3.1328，72%)»1^〇 MS (Μ+Η)+=265·0。iH NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 7-31-7.37 (2Η, m), Ί.21 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.15 (2H, d, */=7.9 Hz), 4.44 (1H, t, /=8.2 Hz), 3.09-3.18 (1H, m), 2.97- 3·〇6 (1H, m), 2.73 (1H, ddd, 7=9.0, 4.7, 4.6 Hz), 2.26 (1H, ddd，*/=8.5, 7.0, 6.7 Hz)。 製備Ra #婦丙基-2-氣-7-苯基-6,7-二氫-5//·環戊并[d]嘴咬-4-胺
在室溫下向製劑R(1 g , 3·8〇 mm〇1)於乙腈（1〇 mL)中之 溶液中相繼添加二異丙基乙基胺（0.973 g ’ 7 54 mm〇1)及烯 157148.doc -89· 201206946 丙胺（0·29 g ’ 4.12 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小 時。在減壓下移除溶劑且殘餘物使用含30%乙酸乙酯之石 油醚藉由管柱層析（60-120目二氧化矽）純化得到呈灰白色 固體狀之Ν-烯丙基-2-氣-7-苯基-6,7-二氫-5Η-環戊并[d]嘧
啶-4-胺（0.7 g，70%)。LC-MS (M+H)+=286.1。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.75-7.72 (1H, m), 7.32-7.28 (3H, m), 7.24-7.13 (2H, m), 5.96-5.91 (1H, m), 5.22-5.11 (2H, m), 4.22-4.20 (1H, t, /=7.20 Hz), 4.02 (2H, t, 7=4.00
Hz), 2.82-2.80 (1H, m), 2.79-2.55 (2H, m), 1.99-1.97 (1H, m)。 製備Rb 烯丙基-2-氣-ΛΓ-曱基_7_苯基_6,7_二氫_5丑_環戊并[d]嘧 咬-4-胺
在室溫下向製劑r(〇.5 g，i.88 mm( g，1.88 mmol)於乙腈（5 mL)中之
減壓下移除溶劑且殘餘物使用含3 0乙酸乙酯 \邮切Ί文用甘j U%乙酸乙酿 目二氧化矽）純化得到呈灰 之石油醚藉由管柱層析（60-120目二 白色固體狀之N·烯丙基_2_氣·7_苯基· [d]喷咬-4-胺（0.36 g，63.6%)。 丙基-2-氣-7-苯基·6,7-二氫-5H-環戊并 g ’ 63.6%)。LC-MS (Μ+Η)+=300·2。士 157148.doc 201206946 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.31-7.29 (2H, m), 7.27-7.26 (1H, m), 7.19-7.12 (2H, m), 5.89-5.83 (1H, m), 5.26-5.17 (2H, m), 4.20-4.16 (3H, m), 3.20-3.16 (1H, m), 3.15 (3H, s), 3.09-3.07 (1H, m), 2.56 (1H, m), 2.07-2.03 (1H, m)。 製備Rc AT-丁-(3-烯基）-2·氯-7-苯基-6,7-二氫環戊并[d]
嘧啶-4-胺
在室溫下向製劑R(1 g，3.71 mmol)於乙腈（10 mL)中之 /谷液中相繼添加二異丙基乙基胺（0.86 g，7.51 mmol)及3 _ 丁烯-1-胺（0.29 g，4.13 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物 18小時。在減壓下移除溶劑且殘餘物使用含3 〇%乙酸乙酯 之石油醚藉由管柱層析（60-120目二氧化矽）純化得到呈白 色固體狀之N-丁-(3-稀基）-2-氣-7-苯基-6-7-二氫-5 H-環戊 并[d]°密咬-4-胺（0.71 g，63.3%)。LC-MS (M+H)+ =300.1。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.61 (1H, s), 7.53-7-52 (2H, m), 7.51-7.32 (1H, m), 7.29-7.13 (2H} m), 5.88-5-82 (1H, m), 5.13.-5.039 (2HS m), 4.18 (1H, t, /=8.4 Hz), 3.45-34.40 (2H, m), 2.77 (1H, t, J=4.8 Hz), 2.66-2.58 (1H, m), 2.36-2.31 (2H, m), 2.00-1.98 (1H, m) 〇 157148.doc •91- 201206946 製備Rd N-(丁 ·3-烯基）-2-氯-N-甲基-7-苯基_6,7·二氫-5H-環戊并[d] 嘧啶-4-胺
在室溫下向製劑R(2 g，7.5 mmol)於乙腈（50 mL)中之溶 液中相繼添加二異丙基乙基胺（1.95 g , 15」〇1〇1〇1)及]^甲 基丁稀-1-胺（製劑Μ，1.064 g，8.25 mmol)。在室溫下撥拌 反應混合物18小時。在減壓下移除溶劑且殘餘物使用含 20%乙酸乙酯之石油醚藉由管柱層析（6〇12〇目二氧化矽） 純化得到呈棕色固體狀之N-(丁-3·烯基）-2_氣曱基_7_苯 基·6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶 _4_胺（1.1§，46.4%)。1^- MS (M+H)+=314.2 ° *H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 7.30-7.12 (5Η, m), 5.81-5.77 (1Η，m)，5.15-5.06 (2Η，m)， 4.2-4.163 (1H，m)，3.68-3.63 (2H, m)，3.2 (3H，s) 3.19-3.15 (1H, m), 3.09-3.06 (1HS m)5 2.57-2.52 (1H, m)) 2.42-2.40 (2H，m)，2.09-2.06 (1H，m) 〇 製備Re 2·氯善(2-(2-(2-(4-氣咪m)_5_確基笨氧基）乙氧 基）乙基）-7-苯基-6,7-二氫·5/^_環戊并[d]嘧啶_4胺 157148.doc •92· 201206946
在室溫下向製劑R(0.58 g，2.208 mmol)於乙腈（20 mL)中 之溶液中相繼添加二異丙基乙基胺（0.56 g，4.417 mmol)及 製劑E(0.72 g ’ 2.208 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18 小時。在減壓下移除溶劑且殘餘物使用含3〇%至40%乙酸 乙酯之石油醚藉由管柱層析（6(M2〇目二氧化矽）純化得到 2-氣-N-(2-(2-(2-(4-氯-1Η-°米。坐-1-基）-5-石肖基苯氧基）乙氧 基）乙基）-7-苯基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘴咬-4-胺（0.5 g， 40.98%)。LC-MS (Μ+Η)+=555·2。NMR (400 MHz’ CDC13) δ ppm 8.08 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.00-7.45 (1H, m), 7.44 (1H, d, 7=8.4 Hz), 7.30-7.12 (6H, m), 5.50 (1H, s), 4.36-4.26 (2H, m), 4.24-4.22 (1H, m), 3.90-3.88 (2H, m), 3.77-3.75 (4H, m), 2.84-2.62 (3H, m), 2.15-2.04 (1H, m) 〇 製備Rf
157148.doc •93- 201206946 在至/皿下向製劑R(〇.552 g，2.11 mmol)於乙腈（20 mL)中 之溶液中相繼添加二異丙基乙基胺（〇 54 g，4 189 mm〇1)及 製劑F(〇_62 g，2.11 mmol)。在室溫下授拌反應混合物18小 時。在減壓下移除溶劑且殘餘物使用含3 〇%至4〇%乙酸乙 酯之石油醚藉由管柱層析（6〇_12〇目二氧化矽）純化得到2_ 氯·Ν-(3-(2-(4-氣-1H-味基）确基苯氧基）丙基）_7_苯 基 6,7-—氫-5H·環戊并[d]嘧啶 _4_胺（〇.45§，36.2%)。！^-MS (M+H) =527.0 〇 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8·16 (1Η, s), 7.99-7.94 (2H, m)} 7.80-7.76 (2H, m), 7.58- # 7·56 (1H, m), 7.31-7.11 (5H, m), 4.30 (2H, t, 7=6 Hz), 4.19- 4·15 (1H, m), 3.54-3.48 (2H, m), 2.78-2.52 (3H, m), 2.05-2.02 (2H，m), 1.99^.94 (1H，m)。 製備Rg 2-氣-ΛΓ-(3_(2_(4_氣·1/Λ咪唑]•基）5_硝基苯氧基）丙基 甲基-7-苯基-6,7-二氫·5//_環戊并[d]嘧啶_4_胺
至/皿下向製劑r(〇 553 g，2.09 mmol)於乙腈（20 mL)中 之洛液中相繼添加二異丙基乙基胺（〇 54 g，4 i9 mm〇1)及 製劑G(〇·62 g ’ 2.09 mm〇l)。在室溫下攪拌反應混合物18 J時在減壓下移除溶劑且殘餘物使用含5〇〇/。至60%乙酸 157148.doc ⑧ •94· 201206946 乙酯之石油醚藉由管柱層析（60-120目二氧化石夕）純化得到 2-氣-N-(3_(2-(4-氯-1Η-σ米唾-1-基）-5-*肖基苯氧基）丙基）_n_ 曱基-7 -苯基-6,7 -二氫-5H-環戊并[d]°^。定-4 -胺（0.55 g， 49.1%)。LC-MS (M+H)+=539.2。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13 (1H, s), 8.00-7.98 (2H, m), 7.78-7.76 (2H，m)，7.31-7.11 (5H，m)，4.32 (2H，t，J=5.6 Hz)，4·11 (1H, t, /=7.2 Hz), 3.70-3.65 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.13- 3.08 (3H, m), 2.52-2.50 (1H, m), 2.12-2.10 (2H, m), 1.99-1.90 (1H, m)。 製備Rh 4-( 丁 _3-稀基）-2 -氣-7-苯基- 6,7-二氫_577-環戊并[d] «>密b定
將2,4-二氯_7_苯基_6,7-二氫·5Η·環戊并⑷嘧啶（2 g， 7.54 mmol)、Fe(acac)2(0.400 g，1.131 mmol)、THF(84 mL)及NMP(6.4 mL)裝入配備有回流冷凝器及氮氣入口之 250 mL三頸圓底燒瓶中。冷卻所得溶液至-78t且經20分 鐘逐滴添加丁-3-烯基溴化鎂（20 mL)。在添加期間，反應 混合物之顏色自深紅色變為棕色。在-78°C下攪拌1小時 後，添加另一份20 mL 丁-3-烯基溴化鎂且再攪拌1小時。 157148.doc •95· 201206946 使反應混合物溫至〇°c且用飽和氯化銨溶液（25〇 mL)淬 滅》接著用MTBE(2x200 mL)萃取，用鹽水（25 mL)洗滌， 經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮得到粗標色油。使用4〇 g二氧化矽管柱及含4-7%乙酸乙酯之石油崎藉由Teledyne Isc〇儀器純化s亥油得到4_(丁 -3-稀f基）-2 -氣-7-苯基-6 7- - 氫-5H-環戊并[d]嘧啶（1.1 g，51.2%)〇LC-MS (M+H)+= 285.2。H NMR (400 MHz，CDCI3) δ ppm 7.33-7.24 (3H， m), 7.14-7.12 (2H, m), 5.89-5.83 (1H, m), 5.09-5.00 (2H, m)，4.37 (1H，t, */=7.2 Hz)，3.04-3.01 (1H，m)，2.94-2.92 φ (1H, m), 2.85-2.81 (2H, m), 2.71-2.66 (1H, m), 2.55-2.51 (2 H，m)，2 · 2 3 - 2 · 19 (1H，m ) 0 製備Ri 2-氣-TV-甲基K3-(2-(3-甲基u，2,4-三唑-1-基）-5-碗基 苯氧基）丙基）_7-苯基-6,7-二氫-5/i-環戊并[d]嘧啶-4-胺
在室溫下向N-甲基-3-(2-(3-曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）-5-硝基苯氧基）丙胺（製劑L，1.20 g，4.15 mmol)於乙腈（50 mL)中之溶液中相繼添加二異丙基乙基胺（0.731 g，5.66 mmol)及2,4-二氣_7_笨基_6 7二氫·5Η環戊并[d]嘧啶（製劑 R，1 g , 3·77 mm〇1)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。 157148.doc ⑧ -96· 201206946 ，減屋下移除溶劑且殘餘物溶解於二氣甲烧（ig叫及二 氧化夕（g)中—氧化♦上所得化合物之槳料經急驟層析 (使用Teledyne Isc。儀器（12 g二氧切管柱含 5〇%乙酸乙§旨之石㈣）)得到呈淺黃色㈣狀之2·氯-N-甲 基-Ν_(3-(2·(3_甲基-见1，2,4-三唑-1-基）-5-硝基苯氧基）丙 基）-7-本基·6,7-二氫-5Η-環戊并[d】嘧啶_4胺（1 2 g， 6H)。LC_MS (M+H)+=518 2。巾 nmr (彻 MHz， CDCI3) δ ppm 8.95 (1H, s)> 8.〇5.7 93 (3H5 ^ ? 3〇 7 n (5H, m), 4.35-4.31 (2H, m)> 4.18-4.14 (1H, m), 3.87-3.70 (2H, s), 3.28 (3H, s), 3.21-3.07 (2H, m), 2.54-2.50 (1H, m), 2.27-2.24 (2H，m)，2.01-1.98 (1H，m)。 製備Rj 2-(3-((2-氯_7_苯基二氫_5//環戊并⑷喊啶*基κ甲 基）胺基）丙氧基）·4·硝基苯甲腈
在至’皿下向製劑R〇 24 g，4 68 mm〇l)於乙腈（25〇爪[)中 之溶液中相繼添加二異丙基乙基胺（1.2〇 g，9.35 mm〇1)及 製劑1(1.10 g，4.68 mmol) 〇在室溫下攪拌反應混合物18小 時在減壓下移除溶劑且殘餘物使用含60-8〇。/。乙酸乙g旨之 石'由醚藉由管柱層析（60-120目二氧化矽）純化得到2-(3 _ ((2-氣-7-笨基_6 7_二氫·5H環戊并[d]嘧啶_4基）（甲基）胺 157148.doc •97· 201206946 基）丙氧基）-4-硝基苯甲腈（0.8 g，36.9%)°LC-MS (M+H)+= 464.2。NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 7.82-7.78 (2H， m), 7.55 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.54-7.13 (5H, m), 4.37-4.32 (2H, m), 4.15-4.11 (1H, m), 3.93-3.85 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.32-3.30 (1H, m), 3.20-3.17 (1H, m), 2.60-2.50 (ih, m)，2.28-2.23 (2H, m), 2.13-2.04 (1H, m)。 製備Rk 2-(4-(2-氣-7·苯基-6,7-二氫-5"-環戊并[d]嘧啶-4-基胺基） 丁氧基）-4-硝基苯甲腈
在至溫下向2,4 -二氣-7-苯基- 6,7 -二氮- 5H-環戍并[d]喷η定 (製劑R，1 · 1 g，4.163 mmol)於乙腈（40 mL)中之溶液中相 繼添加二異丙基乙基胺（0.807 g，6.245 mmol)及2-(4-胺基 丁氧基）-4-石肖基苯甲猜（製劑〇，1.174 g，4.99 mmol)。在 至〉111下授掉反應混合物18小時。在減壓下移除溶劑且殘餘 物溶解於二氣曱烷（1〇 mL)及二氧化矽（2 g)中。二氧化石夕 上所得化合物之漿料經急驟層析（使用Teledyne Isco儀器 (12 g RediSep二氧化矽管柱’含5〇%乙酸乙酯之石油醚）) 得到呈淺黃色固體狀之2-(4-(2-氣-7-苯基-6,7-二氫-5H-環 戊并[d]嘧啶-4-基胺基）丁氧基）-4-硝基苯甲腈（〇.9 g， 47%)。LC-MS (M+H)+=464.2。丨H NMR (400 MHz，DMSO- 157148.doc -98 - 201206946 d6) δ ppm 8.08 (1H, dj J=8<4 Hz), 7.98 (1H, s), 7.9l d’ 片·8 Hz)，7·57 (1H, m)，7.32-7.13 (5H，m)，4·39 (2H, t, J=6A Hz), 4.19-4.15 (2H，m)，2.85-2.75 (1H，m)， (1H，m)，1.88-1.75 (4H，m)。 製備S (1H , '4.35 OH, t, J=8.0 Hz), 3.46-3.33 2.60-2.50 (2H, m), 1.99-i.〇〇 2’4-二氯-7-(4-氟笨基）_6,7_二氫_5开_環戊并间嘧咬
中間物S(l) 1-環戊烯基-4-氟苯
在0°C下向0.5 Μ 4-氟苯基溴化鎂（298 mL，149 mm〇1)之 ™F溶液中小心添加環戊酮（13.23 mL，149 mmol)。添加 結束後，在回流下加熱反應混合物2小時。添加冰（1〇 g)及 6 N鹽酸水溶液。反應混合物用乙醚萃取。合併之有機萃 取物用飽和亞硫酸氩鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及水 洗滌。有機層經無水硫酸鎂乾燥且過濾。在真空中移除溶 劑且在石夕膠上藉由管柱層析純化殘餘物得到呈無色油狀之 1-環戊烯基-4-氟苯（24.155 g，149 mmol，產率 100%)。 157148.doc -99- 201206946 LC-MS (M+H)+=I63.0。】H NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 7.35-7.42 (2H, m), 6.95-7.02 (2H, m), 6.06-6.13 (1H, m), 2.63-2.71 (2H, m), 2.47-2.56 (2H，m)，1.96-2.06 (2H，m)。 中間物S(2) 2-(4-氟苯基）環戊酮
在40°C下溫熱80%甲酸（loo mL，2618 mmol)與30%過氧 化氫（23 mL，149 mmol)之混合物1〇分鐘。在攪拌下小心 地添加所得溶液至1-環戊烯基_4_氟苯（24155 g, 149 mmol)中》起初在室溫下攪拌二相系統。一段時間後，發 生自發性放熱反應且溫度升至約5 〇。〇。在室溫下授拌反應 混合物1小時。藉由小心添加飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應 混合物。添加乙醚且有力振動分液漏斗内含物。分離有機 層且用乙醚萃取水層。合併之有機萃取物經無水硫酸鎂乾 燥且過濾。在真空中移除溶劑且在矽膠上藉由管柱層析純 化殘餘物彳于到呈無色油狀之2_(4_氟苯基）環戊酮（18 557 g，104 mmol，產率 69.9%)。LC-MS (Μ+Η)+=177·2。4 匪R (500 MHz，CDCl3)Sppm7.12_7 l8(2H，m) 6 98-7.04 (2H, m), 3.29 (1H, dd, 7=11.6, 8.5 Hz), 2.42-2.54 (2H, m)，2.27 (1H，ddd，>19.1，10.5, 8 9 Hz)，212_2 2〇 (1H， m)，2.01-2.12 (1H，m)，1.87-1.99 (1H，m)。 中間物S(3) 157148.doc •100· 201206946 7-(4-氟苯基）-6,7-二氫環戊并[e][l，3]噁嗪-2,4(3//，5i/)-二酮 〇
在58°C下加熱2-(4-氟苯基）環戊酮（18.557 g，104 mmol) 與異氰酸醋幾基氯（19.77 g，187 mmol)之混合物1小時且 φ 在130°C下加熱2小時。冷卻至室溫後，所得焦油溶解於乙 酸乙酯中且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離有機層且用 乙酸乙酯萃取水層。合併之有機萃取物經無水硫酸鎮乾燥 且過濾。在真空中移除溶劑且在矽膠上藉由管柱層析純化 殘餘物得到呈棕色固體狀之7-(4-氟笨基）_6,7_二氫環戊并 1^][1，3]噁嗪-2,4(311，511)-二酮（13.527 §，54.7111111〇1，產率 52.5%)。LC-MS (Μ+Η)+=248·1。iH NMR (500 MHz， CDC13) δ ppm 11.80 (1H，br s)，7.31-7.39 (2H，m)，7 16- _ 7.22 (2H, m), 4.30-4.38 (1H, m), 2.63-2.73 (1H, m) 2 53- 2.63 (2H，m), 1.84-1.95 (1H, m)。 中間物S(4) 7-(4-氟苯基）-6,7-二氫-1丑-環戊并[介密啶_2,4(3开，5/f)_二嗣
157148.doc •101· 201206946 在高壓（350 mL)容器中於100°C下加熱7-(4-氟苯基）-6,7-二氫環戊并|>][1，3]噁嗪-2,4(311，511)-二酮（13.527 笆，54.7 mmol)於濃氫氧化銨（15〇 mL，3 852 mmol)中之溶液隔夜。 冷卻反應混合物至0°C且過濾。沈澱用水連續洗滌且藉由 使空氣通過過濾器進行乾燥且隨後在真空中乾燥得到7_(4_ 氟苯基）-6,7-二氫-1H-環戊并[d]嘧啶-2,4(3H，5H)-二酮 (4.670 g ’ 18.97 mmol ’ 產率 34.7%) 。 LC-MS (M+H^ZAV^^NMROOOMHLCDChWppmlljO- 11.81 (2H, br s), 7.31-7.39 (2H, m), 7.16-7.22 (2H, m), 4.30-4.38 (1H, m), 2.63-2.73 (1H, m), 2.53-2.63 (2H, m), 1.84-1.95 (1H, m)。
製備S 2,4-二氣-7-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5//-環戊并嘧啶 ci
在1 lot下攪拌7-(4-1苯基）_6,7-二氫·1H環戊并[d]嘧 咬-2,4(3H，5H)-二嗣（1 g，4.06 mmol)於氧氣化磷⑴ 81 mL ’ 127 mmol)及 N，N-二甲基苯胺（3·94 虹，3ΐ」_〇1) 中之溶液隔夜。反應混合物小心傾於冰上。冰融化後，水 層用二氣甲烧萃取。合併之有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥 且過濾。在真空中移除溶劑且殘餘物在矽膠上藉由管柱層 157148.doc * 102- 201206946 析純化得到呈深酒紅色固體狀之2,4-二氣-7-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶（700.0 mg，2.472 mmol，產率 60.9%)。LC-MS (M+H)+=283.1 〇 4 NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 7.09-7.15 (2H, m), 7.03 (2H, t, J=8.5 Hz), 4.42 (1H, t, /=8.4 Hz), 3.10 (1H, dd, 7=9.2, 4.6 Hz), 3.01 (1H, d, /=8.2 Hz), 2.73 (1H, d, J=8.9 Hz), 2.15-2.27 (1H, m)。 製備Sa
AT-烯丙基-2-氣-7-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5H-環戊并[d] 嘴°定-4-胺
在室溫下向製劑S(1.2 g’ 4.25 mmol)於乙腈（1〇 mL)中之 浴液中相繼添加一異丙基乙基胺（0.8 24 g，6.38 mmol)及 丙-2-烯-1-胺（0.393 g，5.52 mmol)。在室溫下攪拌反應混 合物18小時。在減壓下移除溶劑且殘餘物使用含3〇%乙酸 乙醋之石油醚藉由管柱層析（60-120目二氧化矽）純化得到 呈淺棕色固體狀乏N-烯丙基_2_氯-7-(4-氟笨基）_6,7_二 氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺（1 g，78%)。LC-MS (M+H)+= 304.2。NMR (400 MHz, CDC13) δ Ppm 7.25_7 〇7 (2H， m)，7.00-6.95 (2 H，m)，5.99-5.93 (1H，m)，5.30-5.20 (2H， 157148.doc •103- 201206946 m)，4·67 (1H，br s)，4.26-4.17 (3H，m)，2.78-2.64 (3H，m)， 2.11-2.05 (1H，m) e ， 製備Sh 浠丙基-2 -氣_7_(4_l本基甲基_6,7_二氫_5H_環戊并 [d]嘧啶-4_胺
在室溫下向製劑S(5 g，17.66 mm〇l)於乙腈（1〇〇 mL)中 之命液中相繼添加二異丙基乙基胺（3 42 g，26 5 mm〇1)及 N曱基丙_2_浠-i_胺（i.5〇7g，2ΐ·ΐ9 mm〇i)。在室溫下搜拌 反應混合物18小時。在減壓下移除溶劑且殘餘物使用含 500/。乙酸乙酯之石油醚藉由管柱層析（6〇_丨2〇目二氧化矽） 純化得到呈白色固體狀之N-烯丙基_2·氣-7-(4-氟苯基）·Ν-曱基-6,7-二氩-5Η-環戊并[d]嘧啶-4-胺（4.5 g，80%)。 LC-MS (M+H) +=318.0。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 7.11-7.07 (2H, m), 6.99-6.95 (2 H, m), 5.89-5.82 (1H, m), 5.29-5.17 (2H, m), 4.2-4.14 (3H, m), 3.19 (3H, s), 3.16-3.05 (2H, m), 2.56-2.51 (1H, m), 1.99-1.97 (1H, m) ° 製備Sc #1-(2-氣-7-(4-氟苯基）-6,7-二氫_5//_環戊并[4]嘧啶-4-基）-#2-(2-(2·(3·曱基-1开-1，2,4·三唑-i-基）·5·硝基笨氧基）乙基） 157148.doc 201206946 乙烷-1，2-二胺 Η
製備Sc步驟（1)
#1-(2-氣-7-(4-氟苯基）_6,7_二氫_5丑_環戊并[d]嘧啶_4-基） 乙烧-1，2 -二胺 NH Cl
h2n^\ 在室溫下向2,4_二氣-7-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5H環戊并 • [d]嘧啶（〇.5 g，I.77 mmol)於乙腈（5 mL)中之溶液中相繼 添加二異丙基乙基胺（0.343 g，2.659 mmol)及乙烷“，2-二 胺（0.138 g，2.30 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小 時。在減壓下移除溶劑且殘餘物溶解於二氯甲烷0 mL)及 一氧化矽（1 g)中。二氧化矽上所得化合物之漿料經急驟層 析（使用Teledyne Isc〇儀器（12 g RediSep二氧化矽管柱，含 H) /〇甲醇之氣仿）)得到呈暗褐色固體狀之標題化合物#卜(2_ 氯7 (4-氟苯基）_6,7_二氫_5H_環戊并[d]嘧啶_4_基）乙 157148.doc •105- 201206946 烷-1,2-二胺（0.35 g，64.5%)。LC-MS (M+H)+=307.2。1h NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 7.11-7.08 (2H，m)，6.99-6,95 (2H, m), 5.40 (1H, br s), 4.25-4.22 (1H, m), 3.61-3.57 (2H, m), 2.99-2.98 (2H, m), 2.78-2.62 (3H, m), 2.10-2.09 (1H, m)。 製備Sc #1-(2 -氣- 7-(4 -氟苯基）-6,7-二氫- 5//-環戊并[d],。定 _4_ 基）_ iV2-(2-(2-(3-甲基-1//-1，2,4-三唑-1-基）-5-硝基苯氧基）乙基） 乙炫-1，2-二胺
在室溫下向Nl-(2 -氣-7-(4-貌苯基）-6,7-二氫-511-環戊并 [d]嘧啶-4-基）乙烷 _1，2_ 二胺（0.5 g，1·63 mmol)於 DMF(3 mL)中之溶液中相繼添加 TEA(0.247 g，2 44 mm〇1)&1_(2_ (2-肩乙氧基）-4 -石肖基苯基）_3_甲基Η-1，2,4 -三。坐（0.798 g，2.44 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。在減壓 下移除溶劑且殘餘物溶解於二氯甲烷（5 mL)及二氧化矽（1 g)中。二氧化矽中所得化合物之漿料經急驟層析（使用
Teledyne Isco 儀器（12 g RediSep二氧化矽管柱，含 1〇% 甲 醇之氣仿））得到呈棕色固體狀之川_(2_氣_7_(4氟苯 基）-6,7·二氫-5H-環戊并[d]嘧啶 基）_Ν2_(2_(2·(3·甲 157148.doc •106· 201206946 基-1H-1，2,4-三唑-1-基）-5-硝基苯氧基）乙基）乙烷-1，2-二胺 (0.25 g * 27.7%) ° LC-MS (M+H)+=553.2 ° *H NMR (400
MHz, CDC13) δ ppm 8.25 (1H, s), 7.14-7.08 (3H, m), 6.99-6.95 (2H, m), 6.41 (1H, s), 6.33-6.31 (1H, d, J=8.4 Hz), 4.39 (1H, br s), 4.16-4.12 (1H, t, /=8.8 Hz), 3.93-3.88 (4H m)，3.22-3.09 (6H，m)，2.55-2.54 (1H, m)，2.46 (3H s) 1·99-1·98 (1H，m)。 製備Sd
#1-(2-氯-7-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5开-環戊并[d]嘴啤_4 iV2-曱基-ΛΓ2-(2-(2-(3-甲基-1//-1，2,4-三唑-1-基）_5 基) 峭基笨 氧基）乙基）乙烷-1,2-二胺
製備Sd步驟（1) 啶、4- Λα-(2_氯-ή-氟苯基）_6,7_二氫_5孖_環戊并喊 W2-曱基乙烷·1，2·二胺 ΝΗ
157148.doc -107- 201206946 在室溫下向2,4·二氣-7_(4_氟苯基)·6,7·二氫_5H環戊并 [d]嘴咬（2.0 g，7.06 mmol)於乙腈（50 mL)中之溶液中相繼 添加二異丙基乙基胺（1.369 g，10.60 mmol)及N-1-甲基乙
物18小時。在減壓下移除溶劑且殘餘物溶解於二氣甲烷 (10 mL)及二氧化矽（2 g)中。二氧化矽上所得化合物之漿 料經急驟層析（使用Teledyne Isco儀器（12 g RediSep二氧化 矽管柱，含10%甲醇之氣仿）)得到呈淺棕色固體狀之^_(2_ 氣-7-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶·4_基）_#2_甲 基乙烧-1，2- — 胺（1.6 g，70.6%)。LC-MS (M+H)+=321 2。 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13 (2Η, br s), 7 22-
7.11 (4H, m), 4.21-4.17 (1H, t, /=8.0 Hz), 3.82-3.79 (2H m), 3.27 (3H, s), 3.19-3.04 (4H, m), 2.55-2.54 (1H, m), 1.99-1.98 (1H，m)。 製備Sd iVl-(2-氯-7-(4-氟苯基）-6,7-二氫- 5/f-環戊并⑷喊咬-4_基）_ #2-甲基-iV2-(2-(2-(3-甲基-1β-1，2,4-三唑 q基）·5·硝基苯 氧基）乙基）乙烷-1,2-二胺
在室溫下向iVl-(2-氣-7-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5Η·環戊并 157148.doc -108 - 201206946 [d]嘴唆·4_ 基）-#2-曱基乙烧-1，2-二胺（0.2 g，0.623 mmol) 於DMF(3 mL)中之溶液中相繼添加TEA(0.095 g，0.935 mmol)及1-(2-(2-溴乙氧基）-4·硝基苯基）-3-甲基 三唑（製劑J，0.245 g，0.233 mmol)。在室溫下攪拌反應混 合物18小時。在減壓下移除溶劑且殘餘物溶解於二氣曱院 (5 mL)及二氧化矽（1 g)中。二氧化矽中所得化合物之漿料 經急驟層析（使用Teledyne Isco儀器（12 g RediSep二氧化石夕 管柱’含10%曱醇之氣仿））得到呈暗褐色固體狀
氣-7-(4-氟苯基）-6,7-二氫-51'1-環戊并[(1]嘴唆_4-基）_#2-曱 基-N2-(2-(2-(3 -曱基-1H-1，2,4-三唑·ι·基）_5_确基苯氧基）乙 基）乙烷-1,2-二胺（0.04 g，13.12%)。 LC-MS (M+H)+=567.2 〇 *H NMR (4〇〇 MHz, CDC13) δ ppm 8.25 (1H, s), 7.14-7.08 (3H, m), 6.99-6.95 (2H, m), 6.41 (1H, s), 6.32 (1H, d, J=8.4 Hz), 4.39 (2H, br s), 4.14 (1H, t, 7=8.8 Hz), 3.93-3.88 (4H, m), 3.22-3.09 (6H, m), 2.55-2.54 (1H，m)，2.46 (3H，s), 1.99-1.98 (1H, m)。 製備Se 2-氯-7-(4-氟苯基）-#-甲基_#_(3·(2_(3曱基以^之心三唑小 基）-5-硝基苯氧基）丙基）_6,7_二氫_5好_環戊并[d]嘧啶-4-胺
F 157148.doc -109- 201206946 在室溫下向製劑[(1.1 g，3.78 mmol)於乙腈（50 mL)中之 溶液中相繼添加二異丙基乙基胺（〇 976 g，7 55 mm〇l)及製 劑S(1.28 g，4.53 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小 時。在減壓下移除溶劑且殘餘物使用含20%至30%乙酸乙 酯之石油醚藉由管柱層析（6〇_12〇目二氧化矽）純化得到2_ 氣-7-(4-氟苯基）_ν·甲基_Ν_(3·(2·(3_甲基三唑卜 基）-5-硝基笨氧基）丙基）_67_二氫_5H環戊并[d]嘧啶_4胺 (1·2 g ’ 59.2%)。LC-MS (M+H)+=539.2。咕 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.91 (1H, s), 8.04 (1H, d, 7=8.8
Hz), 7.99-7.92 (2H, m), 7.09-7.06 (2H, m), 6.97 (1H, t, ^=8.8 Hz), 4.33 (2H, t, J=6 Hz), 4.13 (2H, t, J=8 Hz), 3.88- 3-76 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.18-3.05 (2H, m), 2.55 (1H, m), 2.53 (3H, s), 2.25 (2H, q, J=6A Hz), 2.00-i.96 (1Hj m)。 製備Sf 2-(2-(2-(2-氣-7-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5/f·環戊并[d]嘧啶 _4 基胺基）乙基胺基）乙氧基）-4 -硝基笨曱腈
在室溫下向iVl-(2-氣-7-(4-氟苯基）-6,7-二氫環戍并 157148.doc -110- 201206946 [d]嘲咬-4-基）乙燒_12_二胺{農歲&步衡7」，i 〇 g，3 265 mmol}於DMF(5 mL)中之溶液中相繼添加TEA(〇 495 g， 4.89 mmol)及2-(2-溴乙氧基）_4_硝基苯甲腈（製劑N , 1〇5 g，3·91 mmol>在室溫下攪拌反應混合物18小時。在減壓 下移除溶劑且殘餘物溶解於二氯甲烷（5 mL)及二氧化矽（1 g) t。二氧化矽中所得化合物之漿料經急驟層析（使用
Teledyne Isco儀器（12 g RediSep二氧化石夕管柱，含i〇〇/0曱
醇之氯仿））得到呈淺黃色固體狀之2_(2_(2_(2_氣_7_(4•氟苯 基）-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基胺基）乙基胺基）乙氧 基 M-硝基笨 f 腈（〇.35 g ’ 21 7%)。LC MS (m+h)+= 497.2。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 7.93-7.91 (1H，d’ /=6.8 Hz), 7.90 (1H, s), 7.86-7.85 (1H, m), 7.12-7.00 (2H, m), 6.98-6.96 (2H, m), 5.30 (1H, br s), 4.34-4.32 (2H, m), 4.26-4.24 (1H, m), 3.70-3.66 (2H, m), 3.21-3.19 (2H, m), 3.04-3.02 (2H，m)，2.78-2.63 (3H，m), 1.99-1.98 (1H, m)。 MMSg 2-(2-((2-(2-氯-7-(4-敦苯基）-6,7-二氫-5开-環戊并[d]嘧咬_4 基胺基）乙基）（曱基）胺基）乙氧基）-4-硝基苯曱腈
在室溫下向#1-(2-氣-7-(4-氟笨基）-6,7-二氫_5H_環戍并 157148.doc 201206946 [d]嘧啶-4·基）-#2-甲基乙烷」，。二胺{製備Sd步驟（ι)，〇 $ g，1.56 mmol}於DMF(5 mL)中之溶液中相繼添加 TEA(0.234 g’2.34 mmol)及2-(2-漠乙氧基）-4-确基苯甲腈 (〇·423 g , 1·56 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。 在減壓下移除溶劑且殘餘物溶解於二氣甲烷（5 mL)及二氧 化矽（1 g)中》二氧化矽中所得化合物之漿料經急驟層析 (使用Teledyne ISC0儀器（12 g RediSep二氧化矽管柱，含 1〇%曱醇之氣仿））得到呈暗褐色固體狀之2(2((2(2_氣_7_ (4-氟苯基）-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基胺基）乙基）（甲 隹
基）胺基）乙氧基）-4-硝基苯甲腈（0 3 g，37.68%)。LC-MS (M+H)+=511.2 〇 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 7.91- 7.89 (1H，m)，7.85 (ih，s)，7.72-7.70 (1H，m)，7.14-7.10 (2H，m)，6.98-6.96 (2H，m)，4.42-4.39 (2H，m)，4.17-4.15 (1H, m), 3.66-3.56 (2H, m), 3.49 (3H, s), 3.35-3.26 (2H, m)，3.18-3.12 (4H，m)，2.78-2.63 (1H，m)，1.99-1.98 (1H, m)。 製備Sh 鲁 2-(5-胺基-2-氰基苯氧基）乙基（2(2_氯_7_(4_氟苯基）_6,7_二 氫-5//-環戊并[d]嘧啶·4基）乙基）胺基甲酸第三丁酯
157148.doc -112· ⑧ 201206946 製備Sh步驟（1) 2-(2-(2-(2-氣-7-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5//-環戊并[d]嘧啶·4 基）乙基胺基）乙氧基）-4 -硝基苯甲猜
在氮氣下於110°C下使2,4-二氣-7-(4-氟苯基）_6 二 氫-5H-環戊并[d]喷咬（0.1 g，0.353 mmol)、三丁基乙稀芙 錫炫> (0.11 8 g ’ 0.371 mmol) ' 肆（三苯基膦）纪（〇 } g， 〇.0〇7〇 mmol)於甲苯（20 mL)中之混合物回流2小時。在減 壓下（高真空）移除溶劑且殘餘物溶解於4 mL THF/MeOH(3:l)中。添加2-(2-胺基乙氧基）-4-硝基苯甲腈 (0.088 g’ 0.424 mmol)且在75°C下使混合物回流18小時同 時藉由LC-MS進行監測。在減壓下移除溶劑且殘餘物溶解 於二氣甲院（5 mL)及二氧化石夕（1 g)中。二氧化石夕上所得化 合物之漿料經急驟層析（使用Teledyne ISC0儀器（4 g RediSep二氧化矽管柱，含10%曱醇之氣仿》得到呈暗褐色 膠黏液體狀之2-(2-((2-(2-氯-7-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5H-環 戊并[d]嘧啶-4·基）乙基）胺基）乙氧基）_4·硝基苯曱腈（0.035 g ’ 20.56%)。LC-MS (M+H)+=482.0。NMR: (400 MHz, CDC13) δ ppm 7.93 (in, d, 7=8.4 Hz), 7.87 (1H, s), 7.74 (1H, d, 7=8.4 Hz), 7.13-7.10 (2H, m), 7.02-6.98 (2H, m), 157148.doc -113· 201206946 4.45-4.44 (2H，m)，4.36 (1H，t，/=8.4 Hz)，3.44-3.41 (4H， m), 3.11-3.09 (2H, m), 2.97-2.88 (2H, m), 2.74.2.66 (1H, m)，2.21-2.12 (1H, m)。 製備Sh步驟（2) 2-(2-氣-7-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5//-環戊并[d]嘧啶·4_基）乙 基（2-(2-氰基-5-硝基苯氧基）乙基）胺基甲酸第三丁酯
向冰冷的（2-(2-氯-7-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5Η-環戊并[d] 嘧啶-4-基）乙基）(2-(2-氰基-5-硝基苯氧基）乙基）胺基甲酸 第二丁酷（0.025 g ’ 0.052 mmol)、ΤΕΑ(0.0052 g，0.052 mmol)於DCM(3 mL)中之溶液中添加二碳酸二-第三丁酯 (0.011 g，0.052 mmol)且在室溫下攪拌混合物6〇分鐘。在 減壓下移除溶劑且殘餘物溶解於二氣甲烷（3 mL)及二氧化 石夕（〇.5 g)中》二氧化矽上所得化合物之漿料經急驟層析（使 用Teledyne Isco儀器（4 g RediSep二氧化石夕管柱，含1〇%甲 醇之氯仿））得到呈淺椋色固體狀之（2-(2·氣-7-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基）乙基）(2-(2-氰基-5-硝基 苯氧基）乙基）胺基甲酸第三丁醋（0.02 g，66.2%)。LC-MS (M+H)+=582.2。屯 NMR: (400 MHz，CDC13) δ ppm 7.92 157148.doc -114- 201206946 (1H，d，《7=8.4 Ηζ)，7·87 (1H, s)，7.77 (1H，d，·7=8.4 Hz)， 7.16-7.13 (2H，m)，7.03-7.01 (2H，m)，4.38-4.34 (3H，m)， 3.87-3.77 (4H, m), 3.10-2.90 (4H, m), 2.73-2.69 (lH, m), 2.25-2.19 (1H, m), 1.42 (9H，s)。 製備Sh 2-(5-胺基-2-氰基苯氧基）乙基（2-(2-氣-7-(4-氟苯基二 氫-5//-環戊并[d]嘧啶-4-基）乙基）胺基甲酸第三丁酯
將325目鐵粉（0.0095 g，0.172 mmol)添加至裝有（2-(5-胺 基-2-氰基苯氧基）乙基）_(2·(2_氯_7_(4_氟苯基）_6,7_二 氩-5Η-環戊并[d]嘧啶-4-基）乙基）胺基甲酸第三丁酯（〇 〇2 g，0.034 mmol)、3 mL 甲醇：水（2:1)及氣化銨（〇 〇〇91 g， 0.172 mmol)之混合物的圓底燒瓶中。將水冷卻回流冷凝器 連接至燒瓶且在劇烈攪拌下加熱非均質混合物至65〇c維持 150分鐘。過濾反應混合物且用甲醇洗滌。在真空中移除 溶劑。將EtOAc添加至殘餘物中且用鹽水洗務。有機層經 硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經急驟層析（使用 Tdedyne Isco儀器（4 g RediSep二氧化石夕管柱含1〇%
157148.doc -115- 201206946 g，52.7%)。LC-MS (M+H)+=552.2 » 4 NMR: (400 MHz, CDC13) δ ppm 7.29-7.25 (1H, m), 7.13-6.99 (4H, m), 6.23-6.11 (2H, m), 4.31 (1H, t, 7=8.0 Hz), 4.15-4.06 (4H, m), 3.87-3.83 (2H, m), 3.65 (2H, s), 3.15-2.95 (4H, m), 2.72-2.63 (1H，m), 2.17-2.12 (1H, m)，1.56 (9H，s)。
製備T 2,4-二氣-7-(2,4-二氟苯基）-6,7-二氫-5//-環戊并M]嘧啶
中間物T(l) 1-環戊烯基-2,4-二氟苯
在Ot下向0.497 M (2,4-二氟苯基）溴化鎂（32.4 g，149 mmol)之THF溶液中小心添加環戊酮（13.23 mL，149 mmol)。添加結束後，在回流下力σ熱反應混合物2小時。添 加冰（10 g)及6 Ν鹽酸水溶液。反應混合物用乙謎萃取。合 併之有機萃取物用飽和亞硫酸氫鈉水溶液、飽和碳酸氣納 水溶液及水洗滌。有機層經無水硫酸鎂乾燥且過滤。在真 空中移除溶劑且在矽膠上藉由管柱層析純化殘餘物得到呈 157I48.doc -116- 201206946 無色油狀之1-環戊烯基-2,4-二氟苯（7.064 g，39.2 mmol， 產率 26.3%)。LC-MS (Μ+Η)+=181·0。NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 7.22-7.31 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 6.26- 6.31 (1H, m), 2.68-2.74 (2H, m), 2.51-2.58 (2H, m), 1.93-2.02 (2H，m)。 中間物T(2) 2-(2,4-二氟苯基）環戊酮
在40°C下溫熱90%曱酸（26.4 mL ’ 689 mmol)與30%過氧 化氫（6.0 mL，39·2 mmol)之混合物1〇分鐘。在攪拌下小心 地添加所得溶液至1-環戊烯基-2,4-二氟苯（7.064 g，39.2 mmol)中。起初在室溫下攪拌二相系統。一段時間後，發 生自發性放熱反應且溫度升至約5 〇艽。在室溫下搜拌反應 φ 混合物2小時。藉由小心添加飽和碳酸氩鈉溶液淬滅反應 混合物。添加乙醚且有力振動分液漏斗内含物。分離有機 層且用乙醚萃取水層。合併之有機萃取物經無水硫酸鎂乾 燥且過濾。在真空中移除溶劑且在矽膠上藉由管柱層析純 化殘餘物得到呈無色油狀之2_(2,4_二氟笨基）環戊酮（3 5〇3 g，17.85 mmol ’ 產率 45.5%)。LC-MS (M+H)+=195.2。4 NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 7.08 (1H, td, J=8.4, 6.4 Hz), 6.76-6.86 (2H, m), 3.42 (1H, dd, 7=12.2, 8.9 Hz), 2.42-2 53 (2H, m), 2.28-2.39 (1H, m)5 2.13-2.23 (1H, m), 1.86-2.10 157148.doc -117- 201206946 (2H，m)。 中間物T(3) 7-(2,4-一氟苯基）-6,7-二氫環戊并⑷[13]嗔嗪_2 4即，5奶_ 〇
在58 C下加熱2-(2,4-二氟笨基）環戊酮（1〇14 g，517 mmol)與50重量％異氰酸酯羰基氣之甲苯溶液（1 963 g， 9.30 mmol)之混合物1小時且在！^^下加熱3小時。反應混 合物溶解於乙酸乙酯中且用碳酸氫鈉水溶液洗滌β分離有 機層且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機萃取物經無水硫 酸鎂乾燥且過濾。在真空中移除溶劑且在矽膠上藉由管柱 層析純化殘餘物得到呈棕色固體狀之7_(2,4_二氣苯 基）-6,7-二氫環戊并 〇][1，3]噁嗪-2,4(3Η，5Η)-二酮（499.3 φ mg，1.883 mmol，產率 36.4%)。LC-MS (Μ+Η)+=266.2。 !H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 8.19-8.64 (1H, m), 7.10 (1H, td, >7=8.5, 6.3 Hz), 6.78-6.92 (2H，m)，4.36-4.49 (1H， m), 2.79-2.92 (1H, m), 2.59-2.78 (2H, m), 2.08 (1H, ddd, /=9.3, 6.9, 6.7 Hz) 〇 中間物T(4) 7-(2,4-二氣苯基）-6,7-二氫-1//-¾ 戊并[c?]嘴咬 _2,4(3开，5开) 157148.doc -118- ⑧ 201206946 二酮 Ο
F 以與關於製備中間物S(4)所描述之條件類似之方式使中 間物T(3)轉化為7-(2,4-二氟苯基）-6,7-二氫-1H-環戊并[d] 嘧啶-2,4(3H，5H)-二酮。LC-MS (M+H)+=265.1。 製備τ 2,4-二氣-7-(2,4-二氟苯基）-6,7-二氫-5/ί-環戊并Μ]嘧啶
CI
在微波中於130°c下加熱7-苯基-6,7-二氫-1Η-環戊并[d] 嘧啶-2,4(311，511)-二酮（248.5 11^，〇.94〇111111〇1)於三氣化磷 醯（10 mL)中之溶液2小時。反應混合物傾入裝有冰之燒杯 中。冰融化後，產物用二氯曱烷萃取。合併之有機萃取物 經無水硫酸鎂乾燥且過濾。在真空中移除溶劑且殘餘物在 矽膠上藉由管柱層析純化得到呈淺棕色固體狀之2,4-二 氯-7 -本基-6,7 -一 氫-511-環戊并[(}]嘴。定（267.9 1118，95%)。 LC-MS (M-H)+=299.0 〇 NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 7.08-7.01 (1H, m), 6.88-6.80 (2H, m), 4.60 (1H, t, 7=8.8 157148.doc -119- 201206946
Hz)，3.17-3.09 (1H，m)，3.05-2.97 (1H，m)，2.78-2.69 (1Η， m)，2.22-2.15 (1H，m)。 製備Τα 烯丙基-2-氯-7-(2,4-二氟笨基）_6,7_二氫_5//_環戊并[(1]嘧 啶-4-胺
在至溫下向製劑T(2 g，7.5 mmol)於乙腈（25 mL)中之溶 液中相繼添加二異丙基乙基胺（2 58 g，199 mm〇1)及丙_2_ 烯-1-胺（0.569 g，9.9 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18 小時。在減壓下移除溶劑且殘餘物使用含25%乙酸乙酯之 石油醚藉由管柱層析（60_120目二氧化矽）純化得到呈灰白 色固體狀之N-烯丙基-2-氯-7-(2,4-二氟苯基）_6,7_二氫_5H_ 環戊并[d]嘧啶_4_胺（1.6 g，75·7%)。LC_MS (M+H)+=321」。 Ή NMR (400 mHz, CDC13) δ ppm 6.97-6.93 (1H, m), 6.81-6·76 (2H, m), 6.00-5.93 (1H, m), 5.31-5.30 (2H, m), 4.67 OH, m), 4.83 (1H, m), 4.20-4.17 (2H, m)> 2.75-2.66 (3H, m)，2·〇3 (1H, m)。 製備Tb #稀丙基-2-氯-7-(2,4-二氟苯基）-iV-甲基二氫·5丑-環戍 并[d]痛咬-4-胺 157148.doc 201206946
，在至/皿下向製劑Τ( 1.4 g，4.65 mmol)於乙腈（25 mL)中之 /合液中相繼添加二異丙基乙基胺（丨^层，139 mm〇1)及N_曱 基丙-2-烯-丨-胺^”？ g，5 58 mm〇1卜在室溫下攪拌反應 • 混合物18小時。在減壓下移除溶劑且殘餘物使用含25%乙 馱乙知之石油醚藉由管柱層析（6〇_12〇目二氧化矽）純化得 到呈灰白色固體狀之Ν·烯丙基-2-氯-7-(2,4-二氟苯基）-N-甲基-6,7-二氫_5H_環戊并[d]嘧啶_4胺（〇 9 g，57%)。 LC-MS (M+H)+=336.0 〇 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 6.94-6.91(lH, m), 6.81-6.76 (2H, m), 5.89-5.83 (1H, m), 5.27-5.17 (2H, m), 4.40 (1H, t, 7=8.4 Hz), 3.20 (3H, s), 3.15-3.10 (2H，m)，2·56 (1H，t，/=4.4 Hz) » φ 製備Tc 2-(3-(2-氣 _7_(2 4_二氟苯基）_6 7_二氫 _5/f 環戊并[(1]嘧啶_ 4-基胺基）丙氧基）-4-硝基苯曱腈
在室溫下向製劑T( 1.77 g，5.88 mmol)於乙腈（250 mL)中 157148.doc -121- 201206946 之溶液中相繼添加二異丙基乙基胺（151 g，u 75 mmol)及 製劑Η(1·3〇 g，5·88 mmoip在室溫下攪拌反應混合物18 小時。在減壓下移除溶劑且殘餘物使用含1〇%乙酸乙酯之 氣仿藉由管柱層析（60·12〇目二氧化矽）純化得到2_(3_(2_ 氣-7-(2,4-二氟苯基）_6,7_二氫_5Η_環戊并[d]嘧啶_4基胺 基）丙氧基）-4-硝基苯曱腈（1.3 g，45 5%)。lC_ms (M+H^ASG.OoiHNMRGOOMI^CDChMppmT.gi· 7 89 (1H, m), 7.83 (1H, s), 7.76-7.74 (1H, d, 7=8.4 Hz), 6.97-6.93 (1H, m), 6.80-6.75 (2H, m), 4.37-4.99 (1H, br s), · 4.47-4.45 (1H, m), 3.38-3.35 (2H, m), 3.86-3.82 (2H, m), 2.78-2.67 (3H，m), 2.32-2.29 (2H, m)，2·04·2·03 (1H, m)。 製備Td (((2氣_7-(2,4-二氟苯基）-6,7-二氫-5/f-環戊并[d]嘴咬· 4-基）（甲基）胺基）丙氧基）-4-硝基苯甲腈
在至'皿下向製劑T(1.997 g，6.63 mmol)於乙腈（250 mL) 中之溶液中相繼添加二異丙基乙基胺〇 〇71 g，829nimol) 及製劑I(1.30 g，5.53 mmo1)。在室溫下攪拌反應混合物18 小時在減壓下移除溶劑且殘餘物使用含5%至1 〇%乙酸乙 酯之氯仿藉由管柱層析（60-1 20目二氧化矽）純化得到2_(3_ 157148.doc •122- 201206946 ((2-氣-7-(2,4-二氟苯基）-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基）（甲基）胺基）丙氧基）-4-硝基苯甲腈（1.1 g，39.8%) ° LC-MS (M+H)+=500.0。NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 7.87-7.85 (1Η, m), 7.80 (1H, s), 7.71-7.69 (1H, d, */=8.4 Hz), 6.94-6.90 (1H, m), 6.80-6.75 (2H, m), 4.37-4.33 (3H, m), 3.98-3.94 (1H, m), 3.86-3.82 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.26-3.18 (2H, m), 2.59-2.57 (1H, m), 2.29-2.25 (2H, m), 1.95-1.85 (1H，m)。 MMTe 2 -氣- 7_(2,4 -一 說本基）-iV-(3- (2-(3 -曱基-1 //- 1，2,4-三吐-1-基）-5-硝基苯氧基）丙基）-6,7-二氫-5//-環戊并[d]嘧啶-4-胺
在至溫下向2,4-二氣-7-(2,4-二氟苯基）_6,7·二氫_5仏環 戊并[d]嘧啶（製劑T，0.717 g，2.38匪叫於乙腈（4〇社) 中之溶液中相繼添加二異丙基乙基胺（〇 42〇 g，3 25 mm〇i) 及3-(2-(3-甲基-脱从三唾]•基）_5硝基笨氧基）丙小胺 (製劑K，0.60 g’ 2.164 mmol)。在室溫下授拌反應混合物 18小時。在減壓下移除溶劑且殘餘物溶解於三氣曱燒⑽ mL)及二氧切（2 g)中。二氧切上所得化合物之毁料經 急驟層析（使用Teledyne Isc。儀器（12 g㈣叫二氧化石夕管 157148.doc 123· 201206946 柱，含50°/。乙酸乙酯之石油醚））得到呈淺黃色固體狀之2· 氣-7-(2,4-二氟苯基）-N-(3-(2-(3-曱基·ιη-1，2,4_ 三嗤小 基）-5-硝基苯氧基）丙基）-6,7-二氫-5H-環戊并[d],咬_4胺 (0.65 g ’ 55.4〇/〇)。LC_MS (M+H)+=542.0。NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.95 (1H, s), 8.05-7.93 (3H, m) 6 95-6.77 (3H, m), 4.86 (1H, br s), 4.86-4.85 (1H, m), 4.37.4.34 (2H，m)，3.75-3.75 (2H，s)，2.69-2.50 (3H, m)，2.50 (3H s) 2.29-2.26 (2H，m)，2.01-1.98 (1H，m)。 製備Tf 2-氯-#-(3-(2-(4-氣-1丑-咪唑-1-基）_5-硝基苯氧基）丙基）_7_ (2,4-二氟苯基）-#-甲基-6,7-二氫-5/f-環戊并[d]嘧啶_4_胺
在至溫下向製劑R( 1.31 g’ 4.38 mmol)於乙腈（3〇〇 mL)中 之溶液中相繼添加二異丙基乙基胺（1.13 g，8 75 mm〇1)及 製劑G(1.36 g，4 38 mm〇1)。在室溫下攪拌反應混合物18 J時在減壓下移除溶劑且殘餘物使用含1 5-20%乙酸乙酯 之石油峻藉由管柱層析（6〇_12〇目二氧化矽）純化得到2_ 氣-N-(3-(2-(4-氣·ιη-咪唑-1-基）_5_硝基苯氧基）丙基）_7_ (2,4-二氟苯基）_Ν_甲基_6,7_二氫_5Η_環戊并[d]嘧啶胺 (1.6 g ’ 63.5%)。LC-MS (M+H)+=576.0。NMR (400
157148.doc ⑧ -124- 201206946 MHz，CDC13) δ ppm 7.96-7.93 (1H，m)，7.91 (iH s) ? yg (1H, s), 7.42 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.21 (1H, s), 6.94-6.90 (1H, m), 6.80-6.75 (2H, m), 4.37 (1H, t, /=8.4 Hz) 4 29- 4.26 (2H，m)，3.88-3.84 (1H，m)，3.67-3.64 (1H，m) 3 23 (3H，s)，3.15-3.06 (2H，m)，2.58-2.56 (1H，m)，2 l9 2〇4 (2H，m)，1.95-1.85 (1H，m)。 製備Tg 2-氣-7-(2,4-二氟苯基）·#-(5_(2-(3-曱基三唑“-基卜 5-硝基苯氧基）戊-2-基）_6,7_二氫_5丑-環戊并[d]嘧啶胺
在至/皿下向2,4· 一氣_7-(2,4-二氟苯基）-6,7·二氫_5H-環 戊并[d]»密咬（9〇7 mg，3.01 mm〇i)於乙腈（15〇 mL)中之溶液 才繼添加一異丙基乙基胺（ι·〇5 g，6.03 mmol)及5-(2-(3 · 节基_1Η·1，2,4-三唑基）_5_硝基苯氧基）戊_2_胺（92〇 mg， 3·01 mmol) 〇在室溫下攪拌反應混合物18小時同時藉由 LC-MS進行監測。在減壓下移除溶劑且殘餘物使用含 甲醇之氯仿藉由管柱層析目二氧化石夕）純化得到呈 汽色固體狀之氣_7_(2,4-二氟苯基）-N-(5_(2-(3·甲基-1H_ l2,4·三唑_1·基）-5_硝基苯氧基）戊-2-基）-6,7-二氫-5H-環戊 I57I48.doc -125· 201206946 并[d]碟 °定-4-胺（650 mg，1.140 mmol，產率 37.8%)。 LC-MS (Μ+Η)+=570·0。4 NMR: (400 MHz，CDC13) δ ppm 8.85 (1H, s), 8.07 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.00-7.96 (2H, m), 7.00-6.97 (1H, m), 6.81-6.78 (2H, m), 4.47-4.31 (5H, m), 2.72-2.64 (3H, m), 2.50 (3H, s), 2.04-1.98 (3H, m), 1.78-1.74 (2H, m)，1.32-1.25 (3H，m)。 製備υ 2,4-二氯-7-(4-氟苯基）-7-曱基-6,7-二氫-5//-環戊并[d]嘧啶
在-78°C下向2,4-二氣-7-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5H-環戊并 [d]嘧啶（製劑S，3.56 g，12.57 mmol)於 DME(體積：84 mL)中之溶液中逐滴添加KHMDS(0.91 Μ於THF中，15.20 ml ’ 13.83 mmol)。10分鐘後，添加Mel(2.36 mL，37.7 mmol)。使反應物保持在下j〇分鐘，接著使其達到室 溫。在反應物仍然冷卻時獲得之等分試樣用水淬滅且用 EtOAc萃取。TLC(10% EtOAc/Hex)及 LC/MS顯示完全轉化 為新產物。接著如上所述對大部分物質進行淬滅及萃取。 合併之有機萃取物經MgSCU乾燥’過濾且在真空中移除溶 劑。SG層析（〇 至 40。/。EtOAc/Hex)得到 2,4_二氣 _7_(4_ 氟苯 基）-7-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘴 η定（3.01 g，10.13 157148.doc •126· 201206946 mmol，產率81%)。LC-MS (*M*+H)+=293_1 (*分析期間產 物與甲醇反應*)。1HNMR(500 MHz，CDCl3)δppm7.21- 7.29 (2 H, m), 6.96-7.04 (2 H, m), 2.88-3.02 (2 Η, m), 2.62 (1 Η, ddd, 7=13.28, 7.93, 5.04 Hz), 2.26-2.35 (1 H, m), 1.68 (3 H， s) 〇 製備Ua 烯丙基-2-氣-7-(4-氟苯基）-7-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并 [d]嘧啶-4-胺
向2,4·二氯-7-(4-氟苯基）-7-甲基-6,7-二氫-5H·環戊并[d] 嘧啶（製劑U，1.00 g，3.37 mmol)於 DCM(13.46 mL)中之溶 液中相繼添加DIPEA(1.176 ml，6.73 mmol)及烯丙胺 (0.3 03 ml，4·04 mmol)。在室溫下攪拌反應溶液。在真空 中濃縮反應物。殘餘物施加於矽膠上且用〇至50% EtOAc/ 己烷梯度溶離得到呈白色固體狀之N-烯丙基-2-氯-7-(4-氟 苯基）-7-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4·胺（896.2 mg， 2.82 mmol ’ 產率 84%)。LC-MS (M+H)+=316.2。NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 7.18-7.23 (2 Η, m), 6.91-6.98 (2 Η, m), 5.90-6.00 (1 H, m), 5.26 (1 H, dd, J=17.2, 1.4 Hz), 5.20 (1 H, dd, J=l〇.i, 1.2 Hz), 4.62 (1 H, br. s), 4.17 (1 H, 157148.doc 127- 201206946 td, 7=5.7, 1.7 Hz), 2.56-2.62 (2 H, m), 2.43-2.50 (1 H, m), 2.19-2.28 (1 H，m)，1.63 (3 H，s)。
製備V 2,4-二氣-8-(4-氟苯基）-6-曱基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-(1]
Cl ci
中間物V(l) 2-氰基-2-(4-氟苯基）乙酸乙酯
在-l〇°C下向氫化鈉（4.2 g，177.7 mmol)於THF中之溶液 中添加4-氟苯基乙腈（10 g，74.0 mmol)。在相同溫度下攪 拌反應混合物15分鐘。添加碳酸二乙酯（10.5 g，88.0 mmol)至反應混合物中且使反應混合物達到室溫且加熱至 4〇 C (警告：反應將突然開始且放熱）。一旦反應開始則立 即移除加熱路徑且在冰/丙酮下冷卻反應混合物。使溶液 達到室溫且攪拌1小時。冷卻反應物至〇。〇且用飽和氣化銨 水溶液淬滅且用乙酸乙酯（5〇 mLx3)萃取。合併之有機層 用水（50 mL)、鹽水溶液（5〇 mL)洗滌，經無水Na2s〇4乾燥 157148.doc ⑧ •128· 201206946 且在減壓下蒸發得到呈粗化合物狀之2 _氰基_ 2 _ (4 •氟苯美） 乙酸乙酯（10 g) »粗化合物未經進一步純化即用於下—步 驟。LC-MS (Μ-Η)+=206·2。NMR (400 MHz，CDci3) δ ppm 7.44 (2Η, m), 7.11 (2H, m), 4.69 (1H, s), 4.27-4.22 (2H，q，/=7.2 Hz).1.26 (3H, m)。 中間物V(2) 3-胺基-2-(4-氟苯基）丙酸乙醋
F 在室溫下向中間物V(l)(l〇.〇 g，40.0 mmol)於乙酸中之 溶液中相繼添加彼鈀碳（10%，w/w)& H2s〇4(〇.5體積，5 mL)。在5 kg氫壓下氫化反應混合物丨8小時。反應混合物 經矽藻土床過濾且用甲醇洗滌。在減壓下蒸發濾液且殘餘 物用碳酸氫鹽飽和水溶液中和。水溶液用乙酸乙酯（丨〇〇 mL><4)萃取。合併之有機層用鹽水溶液（1〇〇 mL)洗滌，經 無水Na2S〇4乾燥且在減壓下蒸發得到粗化合物。使用含 10°/。甲醇之二氯甲烷作為移動相藉由管柱層析（矽膠， 60-120目）純化粗化合物得到呈油性液體狀之3_胺基_2-(4-氟苯基）丙酸乙酯（6.0 g，59%)。LC-MS (M+H)+=212.2。 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ ppm 7.26-7.22 (2Η, m), 7.04- 6.98 (2H, m), 4.15 (2H, m), 3.66 (1H, m), 3.28 (1H, m), 2.99 (1H，m).1.20 (3H, m)。 中間物V(3) 157148.doc -129· 201206946 3-(3-乙氧基-3-側氧基丙基胺基）-2-(4-氟笨基）丙酸乙酯
在至/皿下向中間物V(2)(3.0 g，14.0 mmol)於乙醇中之溶 液中添加丙烯酸乙酯（1.7 g，17.0 mmol)。在相同溫度下檀 拌反應混合物18小時。在減壓下蒸發溶劑且使用含5〇。/〇乙 酸乙醋之石油醚作為移動相藉由管柱層析（矽膠，6〇_12〇 目）純化粗化合物得到呈淺黃色油性液體狀之3_(3_乙氧 基-3-側氧基丙基胺基）_2-(4_氟苯基）丙酸乙酯（2 5 g， 60%)。LC-MS (M+H)+=313.2。NMR (400 MHz, CDC13)·· δ ppm 7.27-7.21 (2Η, m), 7.03-6.97 (2H, m), 4.13 (4H, m), 3.77 (1H, m), 3.23(1H, m), 2.89 (3H, m), 2.48 (2H, m), 1.22 (6H，m)。 中間物V(4) 3-((3-乙氧基-3-側氧基丙基）(4·甲氧基苯甲基）胺基）_2·(4_ 氟苯基）丙酸乙酯
在〇°C下向中間物V(3)(12.〇 g，38 5親〇丨）於丙酮中之溶 157148.doc •130· 201206946 液中相繼添加K2C03(6.38 g，46.3 mmol)及峨甲烧（6.5 g， 46·3 mmo1)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下移 除溶劑且用水稀釋殘餘物。用乙酸乙酯（5〇χ3)萃取水層。 合併之有機層用鹽水溶液（75 mL)洗滌，經無水Na2s〇4乾 燥且在減壓下蒸發得到粗化合物。使用含2〇%乙酸乙酯之 石油縫作為移動相藉由管柱層析（矽膠，6〇_ 120目）純化粗 化合物得到呈油性液體狀之乙氧基-3_側氧基丙 基）（曱基）胺基）-2-苯基丙酸乙酯（6 〇 g，50〇/〇)。LC-MS (M+H)+=326.2 〇 lH NMR (400 MHz, CDC13)： δ ppm 7.01 (2H，m)，6.98，（2H, m)，4.16-4.07 (4H, m)，3.77 (1H，m)， 3.13 (1H, t, J=2A Hz), 2.75-2.51 (5H, m), 2.17 (3H, s), 1.26-1 · 19 (6H，m ) 〇 中間物V(5) 5-(4·氟苯基）-1-曱基_4_側氧基哌啶_3_甲酸乙酯
F 向冷卻的中間物V(4)(6.0 g ’ 18.4 mmol)於THF中之溶液 中添加t-BuOK(4_l g，36.9 mmol)。在室溫下攪拌反應混 合物2小時。反應物用水淬滅接著在減壓下蒸發溶劑。殘 餘物用水稀釋且用乙酸乙酯（25 mLx4)萃取。合併之有機 層用鹽水溶液（30 mL)洗滌，經無水]^£128〇4乾燥且在減壓 157148.doc •131· 201206946 下蒸發得到粗化合物》使用含20%乙酸乙酯之石油峻作為 移動相藉由管柱層析（矽膠，60-120目）純化粗化合物得到 呈油性液體狀之5-(4-氟苯基）-1 -甲基-4-側氧基哌啶·3·甲酸 乙酯（3.0 g，51%)。LC-MS (Μ+Η)+=278·2。NMR (4〇〇 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.35 (1Η，m)，7.15 (1Η，m)，7 12 (1H, m), 6.98 (1H, m), 4.01 (2H, m), 3.88 (1H, m), 2.60 (1H, m), 2.38 (2H, m), 2.19 (3H, s), 1.19-1.08 (3H, m) 〇 中間物V(6) 8-(4-氟苯基）-6-甲基-5,6,7,8-四氩吡啶并[4,3-(1]嘧啶_ 2,4(1H，3H)-二酮
F 向冷卻的中間物V(5)(3.0 g，10.75 mmol)於乙醇中之溶 液中相繼添加t-BuOK(3.0 g，26·8 mmol)及尿素（1.6 g， 26.8 mmol)。在回流下加熱反應混合物36小時。反應物用 水淬滅且在減壓下蒸發溶劑。殘餘物用水稀釋且用乙酸乙 酯（25 mLx3)萃取。合併之有機層用鹽水溶液（3()爪“洗 滌，經NazSCU乾燥且在減壓下蒸發得到粗化合物。使用 loo%乙酸乙酯作為移動相藉由管柱層析（矽膠，6〇12〇目） 純化粗化合物得到呈淡黃色固體狀之8_(4_氟苯基曱 基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮（1,5 157148.doc 201206946 g ’ 51%)。LC-MS (Μ+Η)+=276·0。4 NMR (400 MHz， DMSO-d6): δ ppm 11.08 (1H, s), 10.59 (1H, s), 7.31 (2H, m), 7.13 (2H, m), 3.74 (1H, m), 3.17 (1H, m), 2.80-2.59 (2H，m)，2.23 (3H，s)。
製備V 2,4-二氣-8-(4-氟苯基）-6-曱基-5,6,7,8-四氫"比啶并[4,3-d] 嘧啶
Cl
F 在回流下加熱中間物ν(6)(1·5 g，5.45 mmol)及催化劑量 之DMF於P〇C13(20體積）中之溶液1〇小時。在減壓下蒸發 過量POCI3。殘餘物傾入碎冰中且攪拌15分鐘。水溶液用 乙酸乙醋（20 mLx2)萃取。合併之有機層用NaHC03飽和水 溶液（10 mLx2)、鹽水溶液（10 mL)洗滌，經無水Na2S04乾 燥且在減壓下蒸發得到呈棕色固體狀之2,4_二氣_8_(4_氟苯 基）-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶（0.7 g，56%)。 LC-MS (M+H)+=312.2。 製備Va 2-氯-8-(4-氟苯基）_6-曱基-#_(4-(2-(3-曱基-1/ί-1，2,4-三唑-1-基）-5-硝基苯氧基）丁基）_5,6,7,8_四氫„比啶并[4,3-d]嘧啶- 4-胺TFA鹽 157148.doc •133- 201206946
在室溫下攪拌4-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-i_基）_5-硝基 苯氧基）丁-1-胺，2 TFA(46.6 mg，0.090 mmol)、2,4-二 氣-8-(4-氟苯基）-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶（20 mg，0.064 mmol)及 DIEA(55.9 pL，0.320 mmol)於乙腈 (32〇 pL)及2滴MeOH中之混合物隔夜。藉由製備型HPLC 純化粗產物得到2-氣-8-(4-氣苯基）-6-甲基-N-(4-(2-(3-曱 基-1H-1，2,4-三唾-1-基）-5-琐基苯氧基）丁基）-5,6,7,8-四氫 吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺，2 TFA(43.6 mg，產率 82%)。 LC-MS (M+H) + = 567.2。NMR (500 MHz，曱醇 〇 δ 9.00 (s，1Η)，8.06 (d，/=2.1 Ηζ，1Η)，8.03-7.95 (m，2Η)， 7.21-7.12 (m, 2H), 7.04-6.96 (m, 2H), 4.39 (t, J=6.3 Hz, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.42-3.23 (m, 2H), 2.94 (dd，/=11.7, 5.4 Hz, 1H), 2.68 (dd，/=11.7, 6.0 Hz， m)，2.48_2.39 (m, 6H)，1.99 (t，/=6.8 Hz, 2H)，1.84 (td， •7=7.2, 3.4 Hz, 2H) 〇 製備Vb 4-胺基-2·(4-(2·氣_8_(4·ι苯基）_6_曱基_5,6,7,8_四氫啦咬并 [4,3-c/]嘧啶_4_基胺基）丁氧基）苯甲腈 157148.doc 201206946
在室溫下攪拌4-胺基-2-(4-胺基丁氧基）苯曱腈2 TFA鹽 (製劑 X，23.32 mg，0.054 mmol)、2,4-二氣-8-(4-氟苯 基）-6-曱基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3_d]嘧啶（製劑V，14 mg，0.045 mmol)及 DIEA(39.2 μί，0.224 mmol)於乙腈 (224 μί)中之混合物4小時。藉由製備型HPLC純化粗產物 得到4-胺基-2-(4-((2-氣-8-(4-氟苯基）-6-曱基-5,6,7,8-四氫 °比啶并[4,3-d]嘧啶-4-基）胺基）丁氧基）苯曱腈（5.0 mg，產 率 15·72%)。LC-MS (M+Na)+=481.2。NMR (500 MHz， 曱醇-心）δ 7.26-7.18 (m，3H)，7.16-7.08 (m，2H)，6.33 (d， J=2.0 Hz, 1H), 6.28 (dd, /=8.5, 1.9 Hz, 1H), 4.45 (dd, /=10.5, 6.3 Hz, 1H), 4.30 (d, /=11.6 Hz, 2H), 4.10 (t, 7=5.6 Hz, 2H), 3.89 (dd, /=12.4, 6.3 Hz, 1H), 3.70-3.52 (m, 3H), 3.18-3.08 (m，3H)，2.01-1.80 (m，4H)。 製備Vc iV-烯丙基-2-氯-8-(4-氟苯基二曱基-5,6,7,8-四氫。比啶 并[4,3-〇嘧σ定-4-胺
157148.doc -135- 201206946 向2,4- 一氣-8-(4-氣苯基）-6-曱基-5,6,7,8-四氫。比咬并 [4,3-d]嘧啶（製劑 V，408 mg，1_307 mmol)於 NMP(13 mL) 中之混合物中添加N-甲基丙-2-烯-1-胺（465 mg，6.53 mmol)。在室溫下授掉所得反應混合物隔夜。添加水（5〇 mL)至混合物中且授拌3〇分鐘。過濾、混合物得到淺椋褐色 固體，乾燥且藉由急驟管柱層析（用30%至1〇〇〇/0 EtOAc/己 烷溶離）純化得到N_烯丙基-2-氯-8-(4-氟苯基）_n，6-二曱 基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺（453 mg，產率 100%)。LC-MS (M+H)+=347.1。
M MW 4-(2-(3-甲基-1 //-1，2,4-三嗤-1-基）-5-硝基苯氧基）丁 -1-胺 TFA鹽
中間物W(l) 4-(2-(3-曱基-l//-i，2,4-三唑-1-基）-5-硝基苯氧基）丁基胺基 甲酸第三丁酯
使氫化鈉（0.405 g，10.13 mmol)懸浮於THF(6 mL)中且 接著添加含（4-羥基丁基）胺基曱酸第三丁酯（1.278 g，6.75 157148.doc • 136· 201206946 mmol)之THF(6.0 mL)。在Ot下攪拌反應混合物10分鐘， 接著添加含1-(2·氟-4-硝基苯基）-3-甲基-1H-1,2,4-三唑（1.0 g ’ 4.50 mmol)之THF(l〇.〇 mL)。在0°C下攪拌混合物1小時 且接著在室溫下再攪拌2小時。反應物用水淬滅且用EtOAc 萃取3次。在濃縮合併之EtOAc層後，藉由急驟層析（矽 膠’ 300 g，〇至80% EtOAc/己烷）純化殘餘物得到（4-(2-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）-5-硝基苯氧基）丁基）胺基甲酸第 三丁酯（1.75 g，產率 99%)。LC-MS (M+Na)+=414.5。4 NMR (500 MHz，氯仿-ί/) δ 8.88 (s，1H)，8.10 (d，·7=8.8 Hz， 1Η), 8.00 (dd, 7=8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.28 (t} /=6.5 Hz, 2H), 3.22 (d, 7=6.4 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.01-1.92 (m，2H)，1.74-1.68 (m, 2H)，1.46 (s，9H)。
製備W 4-(2-(3-甲基-li/-l，2,4-三唑-1-基）-5-硝基苯氧基）丁 _i-胺 TFA鹽
jprN。2 在 〇 C 下用 TFA(2 mL，26.0 mmol)處理（4-(2-(3 -甲基-1H- 1，2,4-三唑-1-基）-5-硝基苯氧基）丁基）胺基曱酸第三丁酯 (515 mg，1.310 mmol)於 CH2C12(4 mL)中之溶液。在室溫 下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮反應混合物且殘餘物 用乙醚濕磨產生白色固體，藉由過濾收集白色固體得到 4-(2-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）_5_硝基苯氧基）丁_〖胺， 157148.doc •137- 201206946 TFA(440 mg，產率 83%)。LC-MS (Μ+Η)+=292·4。4 NMR (500 MHz，曱醇 y4) δ 8·99 (s，1H)，8 u (d，J=1 5 Hz，1H)， 8.05 (dd, 7=2.1, 1.3 Hz, 2H), 4.38 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.07-2.94 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.02 (dd, /=8.8, 6.3 Hz, 2H), 1.84 (d，/=7.5 Hz, 2H)。
製備X 4-胺基-2-(4-胺基丁氧基）苯甲腈
在5〇C下加熱2-(4-胺基丁氧基）-4_確基苯甲腈tj?a鹽（製 劑Ο ’ 25 mg ’ 0.072 mmol)及肼（112 ，3.58 mm〇1)於乙 醇（3 5 8 μΙ〇中之混合物4.5小時。藉由製備型hplc純化粗 產物得到4-胺基-2-(4-胺基丁氧基）苯甲腈2 TFA鹽（23 mg， 產率 74.2%)。LC-MS (Μ+Η)+=206·1。 製備Υ
丁-2-醇
中間物Y(l) 157148.doc •138· 201206946 酮 2-(3,4-二羥基丁基）異吲哚啉_丨，3
向2-( 丁-3-稀基）異〇引〇朵琳]，3·二酉同（52〇 g，25 8咖叫 於THF(86 mL)中之溶液中添加4_氧化4甲基嗎啉（4 54 g， 3 8.8 mmol) ’接著逐滴添加含氧化餓（vm)之水（3 16 ， 0.517 mmoip在室溫下攪拌反應混合物6小時。添加飽和 NazSaSO3溶液至反應混合物中且再攪拌1〇分鐘。分離水層 且用EtOAc萃取3次且合併之有機層用水、鹽水洗滌並經 NazSCU乾燥。濾除固體且在真空中濃縮濾液得到2_(3,4_二 羥基丁基）異吲哚啉-1，3-二酮，其按原樣用於下一步驟。 LC-MS (M+Na)+=258.1。NMR (500 MHz，曱醇〇 δ 7.92-7.85 (m，2Η)，7.85-7.75 (m，2Η)，3.91-3.75 (m，2Η), 3.65 (dtd, 7=9.1, 5.5, 3.7 Hz, 1H), 3.55-3.43 (m, 2H), 1.95, 1.85 (m，1H)，1.80-1.65 (m, 1H)。 中間物Y(2) 2-(3-羥基-4-(2-(3-甲基-i//-i，2,4-三唑-1-基）-5-硝基笨氧 基）丁基胺曱醯基）苯甲酸
157148.doc • 139- 201206946 使氫化鈉（0.827 g，20.67 mmol)懸浮於THF(10 mL)中且 接著添加a 2-(3,4-二羥基丁基）異吲哚琳— Μ·二酮（3 24 g，13.78 mmol)之THF(2〇 〇 mL)。在〇β(：下攪拌該反應混合 物10分鐘，接著添加含1_(2_氟_4_硝基苯基）_3曱基 1，2,4-二唑（2.041 g，9.19 mmol)之 THF(16.0 mL)。在 〇。(：下 攪拌混合物1小時且接著在室溫下再攪拌2小時。反應物用 水淬滅且用EtOAc洗滌。水層酸化至pH 2 4且接著用 EtOAc萃取。在真空中濃縮合併之Et〇Ac層得到2 (3_羥 基-4-(2-(3-曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）_5_硝基苯氧基）丁基 胺甲醯基）苯甲酸，其按原樣用於下一步驟。lc_ms (M+H)+=456.1。*H NMR (500 MHz，甲醇 〇 δ 9 31 (s， 1H), 8.15-8.01 (m, 3H), 7.86-7.76 (m, 2H), 7.51-7.46 (m, 2H), 4.43-4.42 (m, 1H), 4.29-4.27 (m, 1H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.63-3.47 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.05-1.98 (m, 1H) 1.87-1.84 (m，1H) o 中間物Y(3) 2-(3-羥基-4-(2-(3-甲基-li/-i，2,4-三唑-i_基）_5_硝基苯氧 基）丁基）異吲哚琳-1，3-二酮
在 100°C 下加熱2-(3-羥基-4-(2-(3-曱基 基）-5-硝基苯氧基）丁基胺甲醯基）苯甲酸（2.56 g，5.62 157148.doc -140- 201206946 mmol)及氯化览於一惡烧（42.2 mL ’ 169 mmol)中之混合物 45分鐘。冷卻反應物至室溫且接著用EtOAc稀釋。濃縮合 併之有機層得到2-(3-羥基-4-(2-(3-甲基_ιη·1，2,4-三唑-1-基）-5-硝基苯氧基）丁基）異吲哚琳-1，3_二酮，其按原樣用 於下一步驟。LC-MS (Μ+Η)+=438.2。NMR (500 MHz， 甲醇-c?4) δ 9.26 (s，1H)，8.13-7.97 (m，3H)，7.87-7.83 (m， 2H), 7.83-7.77 (m, 2H), 4.36 (dd} 7=9.9, 3.5 Hz, 1H), 4.27 (dd, 7=9.8, 6.1 Hz, 1H), 4.12 (dt, /=6.0, 2.9 Hz, 1H), 3.95- 3.81 (m，2H)，2.48 (s，3H)，2.08-1.87 (m，2H)。
製備Y 4-胺基-1-(2-(3-甲基-1//-1，2,4-三唑-i_基）_5·硝基苯氧基） 丁-2-醇
向2-(3-羥基-4-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基）-5-硝基苯 氧基）丁基）異 °引°朵琳-1,3 -二鲷（2.458 g，5.62 mmol)於 EtOH(28.1 mL)中之混合物中添加肼（8 82 mL，281 mmol)。在50°C下加熱混合物1·5小時。冷卻反應混合物至 室溫且過濾。濃縮濾液且溶解於CH2C12中。又，濾除固體 且濃縮濾液並藉由製備型HPLC純化得到4-胺基-1-(2-(3-曱 基-1H-1，2,4-三唑-1-基）-5-硝基苯氧基）丁 _2-醇（1.4 g，產 率 81%)。LC-MS (Μ+Η)+=308·2。4 NMR (500 MHz，甲 157148.doc -141 - 201206946 醇 Ο δ 9.25 (s，1H)，8.12 (d，*7=2.1 Hz，1H)，8.10-7.98 (m， 2H)，4.39-4.26 (m，2H)，4.26-4.15 (m，1H)，3.25-3.08 (m， 2H)，2.48 (s，3H)，2.05-1.86 (m，2H)。 製備Ya 4-(2-氣-7-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5/i-環戊并⑷嘧啶-4-基胺 基）-1-(2-(3-甲基三唑-1-基）-5-硝基苯氧基）丁-2-醇
在室溫下攪拌4·胺基-1-(2-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）-5-硝基苯氧基）丁 _2_ 醇 TFA 鹽（1.4 g，3.32 mmol)、2,4-二氣-7-(4-氟笨基）-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶（1.223 g， 4.32 mmol)及 N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（2.321 mL，13.29 mmol)於乙腈（16.61 mL)中之混合物隔夜。濃縮反應混合 物且藉由急驟管柱層析（用5%至25°/。MeOH/CH2Cl2溶離）純 化得到4-(2-氣-7-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧 咬-4-基胺基）-1-(2-(3 -甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）-5-硝基苯 氧基）丁 -2-醇（791 mg，產率 43.0%)。LC-MS (M+H)+= 554.3 » 4 NMR (500 MHz，氣仿 j) δ 9.08-9.02 (m，1H)， 8.10-7.93 (m, 3H), 7.18-6.97 (m, 5H), 5.23 (t, /=6.4 Hz, 1H), 4.36-4.23 (m, 3H), 4.19-4.06 (m, 2H), 3.52 (dt, 157148.doc -142· 201206946 /=14.5, 5.1 Hz, 1H), 2.83-2.65 (m, 3H), 2.54-2.48 (m, 3H), 2.16-2.09 (m，1H)，1.91-1.84 (m，1H)。
製備Z 4-胺基-2-(4-胺基-2-羥基丁氧基）苯曱腈
中間物Z(l) 2-(4-(2-氰基-5-硝基苯氧基）-3-羥基丁基胺甲醢基）苯曱酸
使2-(3,4-二羥基丁基）異吲哚啉_ι，3-二酮如中間物γ(2)中 所描述與氫化鈉及2-氟-4-硝基苯曱腈於THF中反應產生 2-(4-(2-氰基-5-硝基苯氧基）_3_羥基丁基胺甲醯基）苯甲 酸，其按原樣用於下一步驟中。LC-MS (Μ+Η)+=400.1。 中間物Ζ(2) 2 (4 (1,3_一側氧基異吲哚琳-2-基）-2-羥基丁氧基）_4•硝基 苯甲腈
157148.doc -143· 201206946
使 2-(4~(2_患 I 甲酸如中 暴硝基苯氧基）-3-經基丁基胺曱酿基）苯 物Y(3)中所描述與氣化氫於二噁烷中反應產生 — 氧基異吲哚啉-2-基）-2-羥基丁氧基）-4-硝基 本甲腈，其 、枚原樣用於下一步驟中。LC-MS (M+Na)+= 404.1 〇
製備Z 4_胺基-2-(4-胺基-2-羥基丁氧基）苯甲腈
OH
NH2 向2-(4-(1，3-二側氧基異吲哚啉-2-基）-2-羥基丁氧基）-4-石肖基笨曱腈（2.96 g，7.76 mmol)於EtOH(28.1 mL)中之混合 物中添加肼（12.18 mL，388 mmol)。在50°C下加熱反應混 合物1.5小時。冷卻反應混合物至室溫且過濾。濃縮濾液 且溶解於CH2C12中。再濾除固體且濃縮濾液並藉由製備型 HPLC純化得到4-胺基-2-(4-胺基-2-羥基丁氧基）苯甲腈 (1.015 g，產率 59.1%)。LC-MS (M+H)+=222.1。NMR (500 MHz，曱醇-A) δ 7.24 (d，《7=8.5 Hz，1H)，6.35-6.26 (m, 2H), 4.17-4.09 (m, 1H), 4.05 (dd, 7=9.5, 4.9 Hz, 1H), 3.97 (dd, 7=9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.20 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.08 (td，*/=7.1，3.5 Hz, 1H), 2.01-1.86 (m，1H)。 製備2a 4-胺基-2-(4-(2-氣-7-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5//-環戊并[c/]嘧 157U8.doc -144- 201206946 咬-4-基胺基）-2-經基丁氧基）笨曱腈
在室溫下攪拌4-胺基-2-(4-胺基-2-羥基丁氧基）苯甲腈2 TFA鹽（製劑 Z ’ 50 mg，0.111 mmol)、2,4-二氣-7-(4-氣苯 基）-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶（製劑 R，31.5 mg，O.iii mmol)及 N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（97 μί’ 0.556 mmol)於 乙腈（556 μΣ)中之混合物24小時。濃縮反應混合物且藉由 製備型HPLC純化得到4-胺基-2-(4_(2-氣-7-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5Η-環戊并[d]嘧啶-4-基胺基）-2-羥基丁氧基）苯甲 腈，TFA(14.73 mg，產率 22.75%)。LC-MS (Μ+Η)+=468·2。 咕 NMR (500 MHz，甲醇-心）3 7.27-7.15(111，311)，7.14- 7.01 (m, 2H), 6.40-6.24 (m, 2H), 4.44-4.33 (m, 1H), 4.17- 4.04 (m, 2H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.89-3.66 (m, 2H), 2.94- 2.81 (m, 1H), 2.81-2.67 (m, 2H), 2.14 (td, J=7.5, 4.0 Hz, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.95 (dd, /=14.0, 6.4 Hz, 1H) °
合成組元RaA #4-烯丙基-#2-(3-(烯丙氧基）_4_(4_氣咪唑基）苯基）_ 7-苯基-6,7-二氫_5开_環戊并[d]嘧啶_2,4_二胺 157148.doc -145- 201206946
在150°C下加熱製劑Ra(0.5 g，1.754 mmol)及製劑 A(0.483 g，1.754 mmol)20分鐘同時藉由lc_MS進行監 測。反應完成後，冷卻至室溫且反應物溶解於二氣甲烧（5 mL)及二氧化矽（1 g)中《二氧化矽上所得化合物之漿料經 管柱層析（60-1 20目二氧化矽）(使用含5%甲醇之氣仿作為移 動相）得到呈灰褐色（off-brown)固體狀之稀丙基-TV2-(3-(烯丙氧基）-4-(4-氣-1H-咪唑-1-基）苯基）-7-苯基·6,7-二 氫-5Η-環戊并[d]嘧啶-2,4-二胺（0.480 g，26.3%)。LC-MS (M+H)+=499.1。NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.17 (1Η, s), 8.00 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.29-7.19 (2H, m), 7.17-7.13 (6H, m), 6.04-5.89 (2H, m), 5.25-5.10 (4H, m), 4.31 (2H, m), 4.15-4.12 (3H, m), 2.80-2.79 (1H, m)，2·78-2·49 (2H，m), 1.95-1.92 (1H，m)。
合成組元RbA iV4-稀丙基-#2-(3-(稀丙氧基）_4_(4_氯-l/f-味唾-1-基）苯基）_ #4-甲基-7-苯基-6,7-二氫-5i/-環戊并[d]嘧啶-2,4-二胺
157148.doc 201206946
在150C下加熱製劑Rb(0.500 g，1.610 mmol)及製劑 Α(0·41 g，1.610 mmol)20分鐘同時藉由LC_MS進行監測。 反應完成後，冷卻至室溫且反應物溶解於二氣甲烷（5 mL) 及二氧化矽（1 g)中。二氧化矽上所得化合物之漿料經管柱 層析（60-120目，二氧化矽）(使用含5%甲醇之氯仿作為移動 相）得到呈灰白色固體狀之#4·烯丙基-#2-(3-(烯丙氧基）-4-(4-氣-1H-咪唑-1-基）苯基）-N4-曱基-7-苯基-6,7-二氫-5H-環 戊并[d]嘧啶-2,4-二胺（0.420 g，50.6%)。LC-MS (M+H)+= 513.2。NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9·17 (1H，s)， 8.00 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.29-7.19 (2H, m), 7.17-7.13 (6H, m), 6.04-5.89 (2H, m), 5.25-5.10 (4H, m), 4.31 (2H, m), 4.15-4.12 (3H, m), 3.12 (3H, s) 2.80-2.79 (1H，m)，2·78_2·49 (2H，m)，1.95-1.92 (1H，m)。
合成組元RcA #2-(3-(稀丙氧基）_4-(4-氣-1//-味4-1-基）苯基）_#4-(丁-3_ 稀基）-7-苯基-6,7-二氫- 5/i-環戊并[d]痛咬-2,4-二胺
在150°C下加熱製劑Rc(0.700 g，2.31 mmol)及製劑 Α(0·581 g，2.31 mmol)20分鐘同時藉由LC-MS進行監測。 反應完成後，冷卻至室溫且反應物溶解於二氣曱烷（5 mL) 157148.doc -147- 201206946 及一氧化梦（1 g)t。二氧化石夕上所得化合物之漿料經管柱 層析（6(M2G目二氧化妙）（使用含5%甲醇之氣仿作為移動 相）知到呈自色固體狀之#2_(3_(稀丙氧基）·4·(4氯_ih-味 唾-1-基）苯基）-牀（丁，3_稀基）_7苯基·6 7二氫_5Η·環戍并 [d]嘧啶·2,4-二胺（0.59〇 g，54 5%)。LC MS (M+H)+= 513.2 。
合成组元RdA iV2-(3-(烯丙氧基基）苯基卜叫丁 3-稀 基）-养甲基-7-苯基_6,7_二氫·5/f環戊并⑷嘴咬_2 4·二胺
在150C下加熱製劑Rd(l.l g，3,5 mmol)及製劑a(〇.785 g，3·15 mmol)20分鐘同時藉由jlgms進行監測。反應完成 後，冷部至室溫且反應物溶解於二氣甲烷（5 mL)及二氧化 矽（1 g)中。二氧化矽上所得化合物之漿料經管柱層析 (60-120目二氧化矽）（使用含5%甲醇之氯仿）得到呈棕色固 體狀之標題化合物（1_〇 g，54 34%)。LC-MS (Μ+Ε〇+= 527.2。4 NMR (400 MHz，DMS0_d6) δ ppm 1〇 1〇 (1H，s)， 7.85 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.40-7.37 (4H, m), 7.32-7.23 (4H, m), 6.02-6.00 (1H, m), 5.98-5.82 (1H, m), 5.31-5.27 (2H，m)，5.26-5.24 (2H，m)，4.55 (2H，m)，4.39 (1H，m)， 157148.doc -148· 201206946 3.80-3.72 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.36-3.33 (2H, m), 2.61-2.59 (1H，m)，2.52-2.50 (2H，m), 1.99 (1H，m)。 合成組元Re A iV-(2-(2_(5-胺基·2_(4-氣_i//_咪唑_i_基）苯氧基）乙氧基）乙 基）-2-氣-7-本基- 6,7-二氫- 5if-環戊并[d]嘴咬-4-胺
將325目鐵粉（0.252 g，4.5 mmol)添加至裝有製劑Re(〇.5 g，0.903 mmol)、絕對曱醇（20 mL)及氣化銨（0.24 g，4.5 mmol)之混合物的圓底燒瓶中。將水冷卻回流冷凝器連接 至燒瓶且在劇烈攪拌下加熱非均質混合物至65°c維持5小 時。過濾反應混合物且用甲醇洗滌。在真空中移除溶劑。 將EtOAc添加至殘餘物中且用水及鹽水洗滌。有機層經硫 酸鈉乾燥，過濾且濃縮得到呈黃色固體狀之標題化合物 (0.35 g，74.15%)。LC-MS (Μ+Η)+=527·2。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.72(1H, s), 8.70 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.38-7.28 (7H, m), 7.14-7.12 (1H, m), 6.37 (1H, s), 6.22-6.20 (1H, m), 5.41 (1H, s), 4.19-4.02 (3H, m), 3.73- 3.71 (2H, m), 3.59-3.51 (4H, m), 2.80-2.55 (3H, m), 1.99-1.93 (1H，m)。
合成組元RfA 157148.doc -149· 201206946 #-(3-(5-胺基_2_(4·氣米。坐+基）笨氧基）丙基氯-7_ 苯基-6,7-二氫-5丑-環戊并[d]嘧啶·4胺
將325目鐵粉（0.239 g，4.29 mmol)添加至裝有製劑 Rf(〇.45 g，0·858 mmol)、絕對 f 醇（2〇 社）及氣化銨（〇 229 g，4.29 mmol)之混合物的圓底燒瓶中。將水冷卻回流冷凝 器連接至燒瓶且在劇烈攪拌下加熱非均質混合物至65艺維 持5小時。過濾反應混合物且用甲醇洗滌。在真空中移除 溶劑。將EtOAC添加至殘餘物中且用水及鹽水洗滌。有機 層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮得到呈黃色固體狀之標題化 合物（0.23 g，54.24%)。LC-MS (M+H)+=495.2。NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 7.73(1H，s)，7.54 (1H，s)，7 39 (1H, s), 7.30-7.09 (6H, m), 7.01-6.99 (2H, d, J=8.4 Hz) 6.37-6.36 (1H, m)5 6.21-6.18 (1H, m), 4.18-3.96 (3H, m)} 3.47-3.31 (2H，m)，2.78-2.50 (3H，m), 1.99-1.92 (3H，m)。
合成組ytRgA #-(3-(5-胺基-2-(4-氣-1开-咪。坐小基）苯氧基）丙基）_2_氣·派 甲基-7-苯基-6,7-二氫-5//-環戊并[d]嘧啶-4-胺 I57148.doc •150· 201206946
將325目鐵粉（0.519 g ’ 9.29 mmol)添加至裝有製劑Rg (0.5 g，0.929 mmol)、絕對甲醇（1〇 mL)、水（1〇 mL)及氣 化銨（0.496 g，9.29 mmol)之混合物的圓底燒瓶中。將水冷 卻回流冷凝器連接至燒瓶且在劇烈攪拌下加熱非均質混合 物至6 5 °C維持5小時。過濾反應混合物且用甲醇洗務。在 真空申移除溶劑。將EtOAc添加至殘餘物中且用水及鹽水 洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮得到呈黃色固體 狀之標題化合物（〇.2〇 g，42.37%)。LC-MS (M+H)+= 539.2。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 7.78 (1H，s)， 7.37 (1H, s), 7.32-7.01 (8H, m), 6.36 (1H, s), 6.22-6.20 (1H, m), 4.11-4.03 (3H, m), 3.17 (3H, s), 3.12-3.0 (3H5m), 2.51-2.47 (2H，m)，1.99-1.92 (3H，m)。
合成組元Τα A 烯丙基-iV2-(3-(烯丙氧基）-4-(4-氯-1/f-咪唑-1-基）苯基）-7·(2,4-二氟苯基）_6 7二氫_57/環戊并嘧啶_2 4二胺
157148.doc -151 · 201206946 在150°C下加熱製劑A(0.300 g，1.245 mmol)及製劑 Ta(400 g’ 1.245 mmol)45分鐘同時藉由LC-MS進行監測》 反應完成後’冷卻至室溫且反應物溶解於二氯曱烧（15 mL)及二氧化矽（1 g)中。二氧化矽上所得化合物之漿料經 急驟層析（使用Teledyne Isco儀器（4〇 g RediSep二氧化矽管 柱，含10% MeOH之CHCI3))得到呈淺黃色固體狀之標題化
合物（200 mg，30%) » LC-MS (M+H)+=535.2。4 NMR (400 MHz, CDCI3)： δ ppm 7.86 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.26- 7.03 (4H, m), 6.84-6.78 (3H, m), 6.01- 5.98 (1H, m), 5.86- 5.84 (1H, m), 5.32-5.20 (4H, m), 4.55-4.46 (2H, m), 4.32- 4.29 (2H, m), 4.23-4.19 (1H, m), 2.71-2.61 (3H, m), 2.12- 1.98 (2H, m)。
合成組元RhA #-(3-(烯丙氧基）-4-(4-氯-1/Λ咪唑_丨_基）苯基）·4·(丁 _3_烯 基）-7-苯基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶_2·胺
在150 C下加熱製劑A(0.6 g，2.4 mmol)及製劑Rh(0.6 g，2.U mmo丨)45分鐘同時藉由[匕河8進行監測。反應完成 後，冷卻至室溫且反應物溶解於二氣甲烷（5〇 mL)及二氧 157148.doc •152· 201206946 化矽（2 g)中。二氧化矽上所得化合物之漿料經急驟層析 (使用Teledyne Isco儀器（12 g RediSep二氧化矽管柱，含 10°/。MeOH之CHCI3))得到呈淺棕色固體狀之標題化合物 (0.5 g，47.6%)。LC-MS (M+H)+=498.2。NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7.96 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.34-7.18 (7H, m), 7.08-7.02 (2H, m), 6.77-6.75 (1H, d, 7=8.8 Hz), 5.93-5.82 (2H, m), 5.26-5.02 (4H, m), 4.29-4.19 (3H, m), 2.89-2.55 (7H，m)，2.15-2.05 (1H，m)。
合成組元TbA ΛΓ4-稀丙基-jV2-(3-(稀丙氧基）-4-(4-氣-lii-咪〇坐-1-基）苯基） -7-(2,4-二氟苯基）-iV4-曱基-6,7-二氫-5/f-環戊并[d] β密咬-2,4-二胺
在 150°C 下加熱製劑 A( 1.48，mmol)及製劑 Tb(2 g，5.961 mmol)45分鐘同時藉由LC-MS進行監測。反應完成後，冷 卻至室溫且反應物溶解於二氣曱烷（15 mL)及二氧化石夕（3 g)中。二氧化矽上所得化合物之漿料經急驟層析（使用 Teledyne Isco儀器（40 g RediSep二氧化矽管柱，含1〇% MeOH之CHCI3))得到呈淺棕色固體狀之標題化合物（J 2 g，37%)。LC-MS (M+H)+=549.2。NMR (400 MHz’ 157148.doc -153- 201206946 CDC13)： δ ppm 9.41 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.41 (m, s),
#-(3-(5-胺基-2-(4-氯-IP米唾-1·基）苯氧基）丙基）2备7 (2’4-二氟苯基•甲基-6,7-二氫_5丑·環戊并[d]嘧啶_4·胺
將325目鐵粉（1.553 g，27.8 mmol)添加至裝有製劑
Tf(1.6 g，2.78 mmol)、絕對甲醇（2〇 mL)、水（20 mL)、 THF(15 mL)及氣化敍（1.48 g’ 27.8 mmol)之混合物的圓底 燒瓶中。將水冷卻回流冷凝器連接至燒瓶且在劇烈授拌下 加熱非均質混合物至65°C維持3小時。過濾反應混合物且 用甲醇洗滌。在真空中移除溶劑。將EtOAc添加至殘餘物 中且用水及鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮 得到呈黃色固體狀之標題化合物（1.3 g，產率86%)。 LC-MS (M+H)+=545.0。NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 7.45 (1Η, s), 6.99-6.89 (3H, m), 6.79-6.74 (2H, m), 6.30- 6.27 (2H，m)，4.38-4.34 (1H, t, >8 Hz), 4.08-3.99 (2H，m)， 3.99 (2H，br s)，3.68-3.60 (2H，m)，3.16 (3H，s)，3.08-2.99 157148.doc •154· 201206946 (2H, m), 2.56-2.53 (1H, m), 2.06-2.03 (2H, m), 1.95-1.91 (1H，m)。
合成組元RaD 4-(4-(烯丙基胺基）-7-苯基-6,7-二氫-5//-環戊并[d]嘧啶-2-基胺基）-2-(烯丙氧基）苯曱腈
在 150°C 下加熱製劑 D(1.22 g，〇·7〇 mmol)及製劑 Ra(2_0 g ’ 0.70 mmol)45分鐘同時藉由LC_MS進行監測。反應完成 後，冷卻至室溫且反應物溶解於二氯甲烷（1 5 mL)及二氧 化矽（6 g)中。二氧化矽上所得化合物之漿料經急驟層析 (使用Teledyne Isco儀器（40 g RediSep二氧化矽管柱，含 5% MeOH之CHCh))得到呈棕色固體狀之標題化合物（2 〇 g，67.5%)。LC-MS (Μ+Η)+=424·2。NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 9.48 (1H，s)，8.01 (1H，s)，7.43- 7.13 (7H, m), 6.01-5.95 (2H, m), 5.42-5.37 (4H, m), 5.30-5.11 (4H, m), 4.39-4.15 (2H, m), 2.67-2.49 (3H, m), 1.98-1.85 (1H, m) o
合成組元RkN 4-胺基-2-(4-(2-氯-7-苯基-6,7-二氫-5//-環戊并[d]^咬_4_基 胺基）丁氧基）苯甲腈 157148.doc -155· 201206946
NC
將325目鐵粉（0.600 g，ι〇·79 mmol)添加至裝有製劑
Rk( 1.0 g，2.158 mmol)、3:1 甲醇··水（60 mL)及氣化銨 (0.580 g , 10.79 mmol)之混合物的圓底燒瓶中。將水冷卻 回流冷凝器連接至燒瓶且在劇烈攪拌下加熱非均質混合物 至65°C維持120分鐘。過濾反應混合物且用甲醇洗滌。在 真空中移除溶劑。將EtOAc添加至殘餘物中且用水及鹽水 洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮得到呈黃色固體
狀之標題化合物（700 mg，產率75%)。LC MS (M+H)+= 434.2。咕 NMR (4〇〇 MHz，DMS〇_d6) δ ppm 7 56 7 53 OH, m), 7.32-7.14 (6H, m), 6.25 (1H, s), 6.24-6.18 (1H, d, 8-8 Hz), 6.13 (2H, s), 4.20-4.16
4.01 (2H，m)，3.45-3.32 (2H，m)，2.85 L97 (1H，m)，1.82-1.71 (4H，m)。 合成組元TaD (!H, t, 7=8 Hz), 4.04- -2·67 (3H，m)，2.01-
4例稀丙基絲）·7_(2,4_4苯基）句_二氫擺環戊并 [d]㈣-2-基胺基)-2·(埽丙氧基）笨曱腈
157148.doc -156- 201206946 在150°C下加熱製劑D(0.271 g，1.557 mm〇1)及製劑
Ta(0.500 g，1.557 mmol)45分鐘同時藉由lc-MS進行監 測。反應完成後’冷卻至室溫且反應物溶解於二氯甲烧 (150 mL)及二氧化石夕（1.5 g)中。二氧化石夕上所得化合物之 漿料經急驟層析（使用Teledyne Isco儀器（40 g RediSep二氧 化石夕管柱，含10% MeOH之CHCh))得到呈棕色固體狀之標 題化合物（380 mg ’ 53.3%)。LC-MS (M+H)+=460.2。4
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.84 (1H, s), 7 36 (1H
d,«7-8.4Hz),7.07-7.06 (lH，m)，6.86-6.79 (2H，m) 5 97-5.86 (2H, m), 5.45-5.20 (4H, m), 4.42-4.21 (6H, m), 3.22-3.19 (2H, m), 2.65 (1H, m), 1.93 (1H, m) 〇 合成組元SfN 4-胺基-2-(2-(2-(2-氣-7-(4-1 苯基）-6,7-二氫環戊并[d] 嘧啶-4-基胺基）乙基胺基）乙氧基）苯甲腈
將325目鐵粉（0.205 mg，3.52 mmol)添加至裝有製劑sf (0.35 g，0.704 mmol)、3:1 曱醇：水（20 mL)及氣化銨（0.187 g，3.52 mmol)之混合物的圓底燒瓶中。將水冷卻回流冷凝 器連接至燒瓶且在劇烈攪拌下加熱非均質混合物至65〇c維 157148.doc -157- 201206946 持120分鐘。過濾反應混合物且用曱醇洗滌。在真空中移 除溶劑。將EtOAc添加至殘餘物中且用水及鹽水洗滌。有 機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮得到呈黃色固體狀之標題 化合物（250 mg，產率 76%) » LC-MS (M+H)+=467.2。 NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 7.67 (1Η, br s), 7.29-7.13 (6H, m), 6.26-6.23 (3H, m), 4.27-4.04 (3H, m), 3.81-3.80 (2H, m), 3.69-3.60 (2H, m), 3.32-3.27 (2H, m), 2.85-2.67 (3H，m)，2·(Η-1.97 (1H，m)。
合成組元SgN 4-胺基-2-(2-((2-(2-氣-7-(4-氣苯基）-6,7-二氫-5丑-環戊并[d] 嘧啶-4-基胺基）乙基）（曱基）胺基）乙氧基）苯曱腈
將325目鐵粉（530 mg，9.80 mmol)添加至裝有製劑Sg (〇·5 g，0.980 mmol)、1:1 甲醇：水（3〇 mL)及氯化銨（〇 5〇8 g 9.80 mmol)之混合物的圓底燒瓶中。將水冷卻回流冷凝 器連接至燒瓶且在劇烈攪拌下加熱非均質混合物至65。〇維 持1 50分鐘。過濾反應混合物且用甲醇洗滌。在真空中移 除溶劑。將EtOAc添加至殘餘物中且用水及鹽水洗滌。有 機層經硫酸納乾燥，過渡且濃縮得到呈暗褐色固體狀之標 157148.doc ⑧ -158- 201206946 題化合物（350 mg，產率74.4%)〇LC-MS (Μ+Η)+=481·2。 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 7.25-7.10 (5Η，m), 6.25-6.15 (4H, m), 4.15-4.03 (5H, m), 3.70-3.60 (2H, m), 3.3-3.27 (1H, m), 3.20 (3H, s), 3.17-3.15 (1H, m), 2.51- 2·45 (1H，m)，2.09-2.06 (2H, m)，1.99-1.91 (1H, m)。
合成組元ThD
4-(4-(烯丙基（甲基）胺基）_7_(2,4_二氟苯基）_6 7_二氫_5开環 戊并[d]嘧啶-2-基胺基）-2-(烯丙氧基）苯甲腈
在 150C 下加熱製劑 D( 1.089 g，6.25 mmol)及製劑 Tb(2.1 g , 6.25 mmol)60分鐘同時藉由lc-MS進行監測。反應完成 後，冷卻至室溫且反應物溶解於二氯曱烷（25 mL)及二氧 化石夕（5 g)中。二氧化矽上所得化合物之漿料經急驟層析 (使用Teledyne ISC0儀器（40 g RediSep二氧化矽管柱，含 10% MeOH之CHCI3))得到呈暗褐色固體狀之標題化合物 (1.8 g > 60%) = LC-MS (M+H)+=474.2 ° lH NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ ppm 7.74 (1H> s), 7.36 (1H, d, /=8.4 Hz), 7.07-7.06 (1H, m), 6.86-6.79 (2HS m), 5.97-5.86 (2H, m), 5.45-5.20 (4H, m), 4.42-4.21 (6H, m), 3.22 (3H, s), 3.22- I57148.doc •159- 201206946 3.19 (2H，m)，2.56 (1H，m)，1.93 (1H，m)。
合成組元RbD 4-(4-(烯丙基（曱基）胺基）·7-苯基_6,7-二氫-5/i-環戊并[d]喊 啶-2-基胺基）-2-(烯丙氧基）苯曱腈
在150C下加熱製劑D(0.872 g，5.0 mmol)及製劑Rb(1.5 g，5.0 mmol)90分鐘同時藉由LC-MS進行監測。反應完成 後’冷卻至室溫且反應物溶解於二氯曱烷（5〇 mL)及二氧 化矽（5 g)中*二氧化矽上所得化合物之漿料經急驟層析 (使用Teledyne Isco儀器（40 g RediSep二氧化矽管柱，含 60%乙酸乙酯之己烷））得到呈棕色固體狀之標題化合物（^^ g ^ 50.20/c) 〇 LC-MS (M+H)+=438.2 〇 »H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 7.45- 7.2 (8H, m), 6.02-5.86 (2H, m), 5.49. 5.23 (4H, m), 4.55-4.54 (2H, m), 4.36-4.31 (3H, m), 3 34 (3H, s), 3.31-3.14 (3H, m), 2.66-2.63 (1H, m), 2.29-2.24 (1H, m) 〇 ' 合成組元Rjl 4-胺基-2-(3-((2-氯-7_苯基·6,7-二氫環戊并[d]嘧啶_4_ 基）（甲基）胺基）丙氧基）苯甲腈 157148.doc -160- 201206946
將325目鐵粉（963 mg ’ 17.24 mmol)添加至裝有製劑Rj (0.8 g，1.724 mmol)、1:1 曱醇··水（40 mL)及氣化銨（0.92 g ’ 17.24 mmol)之混合物的圓底燒瓶中。將水冷卻回流冷 凝器連接至燒瓶且在劇烈攪拌下加熱非均質混合物至65°C 維持45分鐘。過濾反應混合物且用甲醇洗滌。在真空中移 除溶劑。將EtOAc添加至殘餘物中且用水及鹽水洗滌。有 機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮得到呈蓬鬆淺黃色固體狀 之標題化合物（550 mg，產率 73.5%)。LC-MS (M+H)+= 434.2。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 7.29_7·1 (6H， m), 6.21-6.17 (4H, m), 4.12-4.02 (3H, m), 3.79-3.75 (2H, m), 3.3-3.27 (1H, m), 3.20 (3H, s), 3.17-3.15 (1H, m), 2.51-2.45 (1H, m), 2.09-2.06 (2H, m), 1.99-1.91 (1H, m) »
合成組元TcH 4-胺基-2-(3-(2-氣 _7_(2,4-二氟苯基）-6,7-二氫-5i/-環戊并 [d]嘧啶-4-基胺基）丙氧基）苯曱腈
F 157148.doc -161 - 201206946 將325目鐵粉（1.49 g，26.8 mmol)添加至裝有製劑丁“】3 g，2.68 mmol)、1:1 甲醇：水（35 社）及氣化銨 〇 43 g，％ 8 mmol)之混合物的圓底燒瓶中。將水冷卻回流冷凝器連接 至燒瓶且在劇烈攪拌下加熱非均質混合物至651維持3小 時。過;慮反應混合物且用甲醇洗條。在真空中移除溶劑。 將EtOAc添加至殘餘物中且用水及鹽水洗滌。有機層經硫 酸鈉乾燥，過濾且濃縮得到呈淺黃色固體狀之標題化合物
(800 mg ’ 產率 65.6%)。LC-MS (Μ+Η)+=456·0。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 7.28-7.25 (1H, d, J=10 Hz), 6.94-籲 6.74 (3H, m), 6.26-6.16 (2H, m), 5.29-5.24 (1H, m), 4.47. 4.45 (1H, m), 4.16-4.11 (2H, m), 3.81-3.78 (2H, m), 2.72- 2.67 (4H, m)，2.24.2.19 (2H，m)，2.04-1.98 (1H，m)。 合成組元Tdl 4-胺基-2-(3-((2-氣-7-(2,4-二氟苯基）-6,7-二氫-5//-環戊并 [d]嘧啶-4-基）（曱基）胺基）丙氧基）苯甲腈
將325目鐵粉（1.22 g，22.0 mmol)添加至裝有製劑Td(l.l g，2.20 mmol)、1:1 曱醇：水（6〇 mL)及氣化銨（1· 17 g，22.0 mmol)之混合物的圓底燒瓶中。將水冷卻回流冷凝器連接 至燒瓶且在劇烈攪拌下加熱非均質混合物至65°C維持3小 157148.doc -162· 201206946 時。過濾反應混合物且用曱酵洗滌。在真空中移除溶劑。 將EtOAc添加至殘餘物中且用水及鹽水洗蘇。有機層經硫 酸鈉乾燥，過濾且濃縮得到呈淺黃色固體狀之標題化合物
(860 mg，產率 83%)。LC-MS (M+H)+=470.0。4 NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 7.25 (1H, s), 7.25-6.74 (3H, m), 6.22-6.19 (1H, d, /=8.4 Hz), 6.10 (1H, s), 4.33 (1H, t, J=S Hz), 4.31-4.07 (2H, m), 3.89-3.85 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.25-3.16 (5H, m), 2.57-2.55 (1H, m), 2.19-2.04 (2H, m)，1.96-1.85 (1H, m)。
合成組元RhD 2-(烯丙氧基）-4-(4-(丁-3-烯基）-7-苯基-6,7-二氫-5/i-環戊并 [d]嘧啶-2-基胺基）苯甲腈
在 150C 下加熱製劑 D(0.673 g，3.86 mmol)及製劑 Rh(l. 1 g ’ 3.86 mmol)90分鐘同時藉由LC_MS進行監測。反應完成 後，冷卻至室溫且反應物溶解於二氯曱烷（15 mL)及二氧 化矽（5 g)中。一氧化矽上所得化合物之漿料經急驟層析 (使用Teledyne Isco儀器（4〇 g RediSep二氧化矽管柱，含 40/〇 MeOH之CHCU))得到呈淺棕色固體狀之標題化合物（〇 5 g . 30.6〇/〇) 〇 LC-MS (M+H)+=423.2 〇 Ή NMR (400 MHz, 157148.doc -163- 201206946
(1H, d, 7=8.4 Hz), 5.94-5.90 (2H} m)j 5.43-5.25 (2H, m), 5.12-5.02 (2H，m)，4.30-4.26 (3H，m)， 2.14-2.10 (1H，m)。 2-98-2.55 (7H, m),
合成组元RaB W-(3-(烯丙氧基）-4-(3-曱基-1扒1，2,4_三唑+基）笨基）_7_ 苯基-ΛΜ-丙基-6,7-二氫-5i/-環戊并[d]嘧啶-2 4二胺
在150°C下加熱製劑B(0.0807 g，〇.35〇 mm〇1)及製劑Ra (0.1 g，0.350 mmol)30分鐘同時藉由LC_MS進行監測。反 應完成後’冷卻至室溫且反應物溶解於二氯甲烧（5 mL)及 一氧化矽（1 g)中。二氧化矽上所得化合物之漿料經急驟層 析（使用Teledyne ISC0儀器（4 g RediSep二氧化矽管柱，含 10%曱醇之氯仿））得到呈淺綠色固體狀之標題化合物（〇 〇7 g ’ 42%)。LC-MS (M+H)+=480.2。4 NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ ppm 10.25 (1H, s), 8.76 (1H, s), 7.64-7.56 (2H, m), 7.53-7.17 (7H, m), 6.06-5.95 (2H, m), 5.33-5.17 (4H, m)，4.58(2H，brs)，4.44(lH，brs)，4.17(2H，brs)，2.91-2.74 (3H，m)，2.33 (3H，s)，2.05-2.03 (1H，m)。 I57148.doc 201206946
合成組元RbC iV4-烯丙基-iV2-(3-(烯丙氧基）_4_(5_曱基^丑·^々三唑 基）苯基）-#4-甲基-7-笨基_6 7_二氫_5//_環戊并嘧啶_2 4_ 二胺
在1 50 C下加熱製劑C(1.53 g，6_521 mmol)及製劑Rb(2 g’ 6.688 mmol)45分鐘同時藉由LC_ms進行監測。反應完 成後’冷卻至室溫且反應物溶解於二氯甲烷（2〇 mL)及二 氧化石夕（4 §)中。二氧化矽上所得化合物之漿料經急驟層析 (使用Teledyne Isco儀器（4〇 g RediSep二氧化矽管柱，含 50/〇 MeOH之CHCh))得到呈棕色固體狀之標題化合物（1 6 g，50%)。LC-MS (M+H)+=494.2。NMR (400 MHz， DMSO-d6): δ ppm 9.8 (1Η, br s), 7.91 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.35-7.31 (2H, m), 7.24-7.22 (5H, m), 5.96-5.84 (2H, m), 5.25-5.11 (4H, m), 4.63-4.22 (5H, m), 3.28 (3H, s), 3.25- 3.10 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.51 (1H, m), 1.93-1.91 (1H, t, •/=4.4 Hz)。
合成組元RaC •A/4-稀丙基-iV2-(3-(稀丙氧基）_4_(5_甲基三。坐_ι_ 157148.doc •165· 201206946 基）苯基）-7-苯基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2 4二胺
在150C下加熱製劑C(1.61 g，7.01 mmol)及製劑Ra(2 g，7.01 mmol)45分鐘同時藉由行監測。反應完成 後’冷卻至室溫且反應物溶解於二氣甲烷（2〇 mL)及二氧 化矽（2 g)中。二氧化矽上所得化合物之漿料經急驟層析 (使用Teledyne Isco儀器（12 g R_ediSep二氧化矽管柱，含 10% MeOH之CHC13))得到呈淺棕色固體狀之標題化合物 (1.4 g，41%)。LC-MS (M+H)+=480.2。4 NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ ppm 10.01 (1H, s), 8.01 (1H, s), 7.60-7.50 (2H, m), 7.49-7.1 (7H, m), 6.02-5.90 (2H, m), 5.30-5.11 (4H, m), 4.52 (2H, br s), 4.40 (1H, br s), 4.12 (2H, br s), 2.90-2.69 (3H，m)，2·21 (3H，s), 1.99-1.94 (1H，m)。
合成组元RbB #4-烯丙基-jV2-(3_(烯丙氧基）-4-(3-曱基-1丹-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-iV4-曱基-7-苯基-6,7-二氫-5丑·環戊并[d]°^ °定-2,4- 157148.doc -166· 201206946
在150 C下加熱製劑B(i.53 g，6 521 mm〇i)及製劑Rb(2 g，6.688 mmol)45分鐘同時藉由乙〇：_厘3進行監測。反應完 成後，冷卻至室溫且反應物溶解於二氯甲烷（15 mL)及二 氧化矽（4 g)中。二氧化矽上所得化合物之漿料經急驟層析 (使用Teledyne Isco儀器（40 g RediSep二氧化矽管柱，含 5% MeOH之CHCh))得到呈棕色固體狀之標題化合物y 6 g，50%) » LC-MS (M+H)+=494.2。4 NMR (400 MHz， DMSO_d6): δ ppm 10.01 (1H，br s)，8.71 (1H，s), 7.54 (1H， d, 7=8.4 Hz), 7.40-7.38 (1H, m), 7.36-7.19 (6H, m), 6.06-5.93 (2H, m), 5.33-5.23 (4H, m), 4.56- 4.37 (5H, m), 3.35 (3H, s), 3.27-3.15 (2H, m), 2.60-2.51 (1H, m), 2.34 (3H, s), 1.97 (1H，t，《7=7.6 Hz)。
合成組元SaB #4-烯丙基-#2-(3-(烯丙氧基）-4-(3-甲基-1//-1，2,4-三唑-i_基） 苯基）-7-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5//-環戊并[d]嘧啶-2,4-二胺
•167- 157148.doc 201206946 在 150°C下加熱製劑B( 1.06 g，4.618 mmol)及製劑 Sa( 1.4 g ’ 4.618 mmol)45分鐘同時藉由LC-MS進行監測。反應完 成後，冷卻至室溫且反應物溶解於二氯曱烷（2〇 mL)及二 氧化矽（2 g)中。二氧化矽上所得化合物之漿料經急驟層析 (使用Teledyne Isco儀器（12 g RediSep二氧化矽管柱，含 10% MeOH之CHCh))得到呈淺棕色固體狀之標題化合物 (1.4 g ’ 61%)。LC-MS (M+H)+=498.2。】H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ ppm 10.15 (1H，s)，8.72 (1H，m)，7.64-7.54 (2H, m), 7.35-7.18 (5H, m), 6.04-5.96 (2H, m), 5.34-5.18 (4H, m), 4.58 (2H, br s), 4.47 (1H, br s), 4.17 (2H, br s), 2.88-2.67 (3H, m), 2.34 (3H, s)，1.99-1.94 (1H，m)。
合成組元TaB ΛΜ-稀丙基-iV2-(3-(婦丙氧基）-4-(3 -甲基_1丑_12,4_三〇坐_1_ 基）苯基）-7-(2,4-二氟苯基）-6,7-二氫-5/7-環戊并[(1]嘧咬- 2,4-二胺
在150C下加熱製劑B(0.788 g，3.426 mmol)及製劑 Ta(1.2 g ’ 3.738 mmol)45分鐘同時藉由LC-MS進行監測。 反應完成後’冷卻至室溫且反應物溶解於二氯甲烧（20 157148.doc •168· 201206946 mL)及二氧化矽（3 g)中。二氧化矽上所得化合物之漿料經 急驟廣析（使用Teledyne Isco儀器（40 g RediSep二氧化石夕管 柱，含5% MeOH之CHC13))得到呈淺棕色固體狀之標題化 合物（1.2 g，63%)。LC-MS (Μ+Η)+=516·2。NMR (400 MHz, CDC13)： δ ppm 8.60 (1H, s), 7.65 (1H, d, /=8.8 Hz), 7.47 (1H, s), 7.32-7.27 (1H, m), 7.22-7.16 (1H, m), 6.92-6.82 (2H，m)，6.02-5.94 (2H，m)，5.37-5.28 (5H，m)，4.55 (3H, t, 7=8 Hz), 4.25 (2H, t, 7=5.2 Hz), 2.85-2.7 (3H, m), 2_48 (3H，s)，2.21-2.17 (1H，m)。
合成組元TaC #4-烯丙基-#2-(3-(烯丙氧基）-4-(5-甲基-1//-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-7-(2,4 -二氣苯基）-6,7 -二氯-5 //-環戍并[d]0^咬_ 2,4-二胺
在150°C下加熱製劑C(0.322 g，1.401 mmol)及製劑 Ta(0.450 g，1.401 mmol)45分鐘同時藉由LC-MS進行監 測。反應完成後’冷卻至室溫且反應物溶解於二氯甲烷 (15 mL)及二氧化矽（1.5 g)中。二氧化矽上所得化合物之漿 料經急驟層析（使用Teledyne Isco儀器（40 g RediSep二氧化 157148.doc 169· 201206946 矽管柱’含5% MeOH之CHCh))得到呈暗褐色固體狀之標
題化合物（290 mg ’ 40%)。LC-MS (M+H)+=516.2。A NMR (400 MHz, CDC13)： δ ppm 7.89 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.18-7.15 (1H, d, y—8.4 Hz), 7.09-7.07 (2H, m), 6.86-6.78 (3H m), 6.01-5.98 (1H, m), 5.77 (1H, m), 5.32-5.12 (4H, m), 4.56-4.47 (2H, m), 4.28-4.27 (4H, m), 2.71-2.69 (1H, m), 2.30 (3H，s)，2.04-1.92 (1H，m)。
合成組元Sc J iVl-(2-(5-胺基-2-(3 -甲基-17/-1，2,4-三唑小基）苯氧基）乙 基）-#2-(2-氣-7-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5开-環戊并[d]嘧啶·4- 基）乙烧· 1，2-二胺
將325目鐵粉（0.129 mg，2,21 mmol)添加至裝有製劑
Sc(0.2 g ’ 0.442 mmol)、2:1 甲醇：水（7.5 mL)及氣化銨 (〇·119 g ’ 2.21 mmol)之混合物的圓底燒瓶中。將水冷卻回 流冷凝器連接至燒瓶且在劇烈攪拌下加熱非均質混合物至 65°C維持120分鐘。過濾反應混合物且用甲醇洗滌。在真 空中移除溶劑。將EtO Ac添加至殘餘物中且用水及鹽水洗 條。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經急驟層 157148.doc -170· ⑧ 201206946 析（使用Teledyne Isco儀器（4 g RediSep二氧化石夕管柱，含 10% MeOH之CHCh))得到呈淡黃色固體狀之標題化合物
(150 mg，產率 80%)。LC-MS (M+H)+=523.2。NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.31 (1H, s), 7.25-6.94 (5H, m), 6.36-6.34 (3H, m), 4.32-4.25 (2H, m), 4.22-4.20 (2H, m), 4.93-4.90 (2H, m), 3.81-3.78 (2H, m), 3.20 (2H, br s), 3.10 (2H, br s), 2.85-2.67 (3H, m), 2.44 (3H, s), 2.01-1.97 (1H, m)。
合成組元SdJ #1-(2-(5-胺基-2-(3-曱基-17/-1,2,4-三唑-1-基）笨氧基）乙 基）-iV2-(2-氯- 7-(4-fL 苯基）-6,7-二氫 _5/f-環戍并[d]嘴咬 _4_ 基）-ΤνΊ-甲基乙院-1，2 -二胺
將325目鐵粉（0.345 mg，6.17 mmol)添加至裝有製劑 Sd(0.7 g ’ i_23 5 mmol)、2:1 甲醇：水（45 mL)及氣化銨 (〇·330 g，6.17 mmol)之混合物的圓底燒瓶中。將水冷卻回 流冷凝器連接至燒瓶且在劇烈攪拌下加熱非均質混合物至 65 C維持120分鐘。過濾反應混合物且用甲醇洗務。在真 二中移除溶劑。將EtOAc添加至殘餘物中且用水及鹽水洗 157148.doc -171 - 201206946 滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經急驟層 析（使用Teledyne Isco儀器（12 g RediSep二氧化石夕管柱，含 10% MeOH之CHCh))得到呈淡黃色固體狀之標題化合物
(305 mg ’ 產率 46%)。LC-MS (Μ+Η)+=537·2。iH NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8.35 (1H, s), 7.14-7.〇8 (6H, m), 6.41(1H，s)，6.33-6.31 (1H，d，《7=8.4 Hz)，4.39.435 (2H， m)，4.16-4.13 (1H，t，J=7.2 Hz)，3.93-3.88 (4H，m)，3.34 (3H, s), 3.22-3.11 (6H, m), 3.55-3.46 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.01-1.98 (1H, m)。 籲
合成組元TbB #4-烯丙基-#2-(3-(烯丙氧基）_4-(3-曱基-1丑-1，2,4-三唑-1_ 基）本基）-7-(2,4-二氟苯基）-#4_甲基_6,7_二氫_5/f-環戊并 [d]嘧啶-2,4-二胺
在150 C下加熱製劑B(0.686 g，2.98 mmol)及製劑Tb(l g，2.98 mmol)60分鐘同時藉由1^_厘8進行監測。反應完成 後，冷卻至室溫且反應物溶解於二氣曱烷（15 mL)及二氧
化矽（2 g)中。二氧化矽上所得化合物之漿料經急驟層析 (使用Teledyne Isco儀器（4〇 g RediSep二氧化矽管柱，含 157148.doc •172· ⑧ 201206946 5% MeOH之CHCI3))得到呈棕色固體狀之標題化合物（7〇〇 mg，44.4%)。LC-MS (Μ+Η)+=530·2。iH NMR (400 MHz, CDCI3)： δ ppm 8.51 (in, s), 7.70 (1H, s), 7.53 (1H, d, /=8.8 Hz), 7.10-7.08 (2H, m), 6.83-6.79 (2H, m), 5.93-5.86 (2H, m), 5.32-5.19 (4H, m), 4.42-4.21 (5H, m), 3.21 (3H, s), 3.09 (2H, m), 2.56-2.48 (1H, m), 2.46 (3H, s), 1.92 (1H, m) 0
合成組元RhB #-(3-(烯丙氧基）-4-(3-曱基三唑·丨·基）苯基）_4_ (丁- 3-稀基）-7-本基_6,7-二氫- 5/ί-環戊并[d]n密咬_2·胺
在150°C下加熱製劑B(0.873 g，3 79 _〇1)及製劑 Rh(0.900 g，3.16 mm〇l)45分鐘同時藉由進行監 測。反應完成後，冷卻至室溫且反應物溶解於二氣曱烷 (10 mL)及二氧化矽（4.5 g)中。二氧化矽上所得化合物之漿 料經急驟層析（使用Teledyne Isco儀器（12 g RediSep二氧化 矽管柱，含4% Me〇H之CHC!3))得到呈淺棕色固體狀之標 題化合物（0.625 g，41.3%)。LC-MS (M+H)+=479.2。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.75 (1Η, s), 8.60 (1Η, s), 8.10 (1HS s), 7.38-7.16 (7H, m), 5.98-5.94 (2H, m), 157148.doc -173· 201206946 5.30-5.23 (2H, m), 5.13-5.01 (2H, m), 4.35-4.31 (3H, m), 2.81-2.77 (1H, m), 2.56-2.51 (6H, m), 2.32 (3H, s), 2.05-1.95 (1H，m)。
合成組元RiL #-(3-(5-胺基-2-(3-曱基-1/ί-1，2,4-三唑-1-基）苯氧基）丙基）-2-氯-iV-甲基-7-苯基-6,7-二氫-5好-環戊并[d]嘧啶-4-胺
將325目鐵粉（〇_644 mg，11.54 mmol)添加至裝有製劑 Ri( 1.2 g，2.3 08 mmol)、3:1 甲醇：水（45 mL)及氣化銨 (0.617 g，11.54 mmol)之混合物的圓底燒瓶中。將水冷卻 回流冷凝器連接至燒瓶且在劇烈授拌下加熱非均質混合物 至65°C維持120分鐘。過濾反應混合物且用曱醇洗務。在 真空中移除溶劑。將EtOAc添加至殘餘物中且用水及鹽水 洗務。有機層經硫酸鈉乾燥’過濾且濃縮。殘餘物經急驟 層析（使用Teledyne Isco儀器（12 g RediSep二氧化矽管柱， 含10% MeOH之CHCh))得到呈黃色固體狀之標題化合物
(900 mg，產率 80〇/〇)。LC-MS (M+H)+=490.2。NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8.35 (1H, s), 7.36-7.11 (6H5 m), 6.35-6.33 (2H, m), 4.17-4.04 (2H, m), 3.84 (2H} br s), 3.70-3.66 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.15-3.00 (2HS m), 3.55-3.48 157148.doc 201206946 (2H，m)，3.45 (3H，s)，2.12-2.04 (3H，m)。
合成組元TeK #-(3-(5-胺基-2-(3-甲基-li/-l，2,4-三唑-1-基）苯氧基）丙基）-2-氯-7-(2,4-二氟苯基）-6,7-二氫-5丑-環戊并[d]嘧啶-4-胺
將3 25目鐵粉（0.309 mg，5.54 mmol)添加至裝有製劑 Te(0.6 g，1.107 mmol)、3:1 甲醇：水（16 mL)及氯化銨 (0.296 g，5.54 mmol)之混合物的圓底燒瓶中。將水冷卻回 流冷凝器連接至燒瓶且在劇烈攪拌下加熱非均質混合物至 65°C維持120分鐘。過濾反應混合物且用甲醇洗滌。在真 空中移除溶劑。將EtOAc添加至殘餘物中且用水及鹽水洗 滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮β殘餘物經急驟層 析（使用Teledyne Isco儀器（12 g RediSep二氧化石夕管柱，含 1 〇%甲醇之氣仿））得到呈淡黃色固體狀之標題化合物（500 mg，產率 88%)。LC-MS (M+H)+=512.2。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.35 (1H, s), 7.29-7.27 (lH, m), 6.94-6.76 (3H, m), 6.35-6.33 (2H, m), 5.34 (1H, br s), 4.44-4.13 (1H, t, 7=8.8 Hz), 4.13-4.06 (2H, m), 3.86 (2H, s), 3.62-3-59 (2H, m), 3.59-3.52 (3H, m), 3.45 (3H, s), 2.13-2.10 (2H，m)，1.99-1.94 (1H, m)。 157148.doc -175· 201206946
合成組元SeL #-(3-(5-胺基-2-(3-甲基-1//-1，2,4-三唑-1-基）苯氧基）丙基）-2-氣-7-(4-氟笨基）_廖甲基_6,7_二氫_5/f_環戊并[d]嘧啶胺
將325目鐵粉（丨丨42 g，20.45 mmol)添加至裝有製劑Se (1.10 g’ 2.045 mmol)、1:1:3 曱醇：水：THF(10〇 mL)及氣化 銨（1.094 g，20.45 mmol)之混合物的圓底燒瓶中。將水冷 卻回流冷凝器連接至燒瓶且在劇烈攪拌下加熱非均質混合 物至65 C維持2小時。過濾反應混合物且用甲醇洗滌。在 真空中移除溶劑。將EtOAc添加至殘餘物中且用水及鹽水 洗務。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮得到呈黃色固體 狀之標題化合物（850 mg，產率82%)。LC_ms (M+H)+=: 508.2。iH NMR (400 MHz，CDC13): δ ppm 9.30 (1H，s)， 7·34 (1H, d, y=8.4 Hz), 7.09-7.07 (2H, m), 6.98-6.94 (2H, m), 6.35-6.28 (1H, m), 4.14-4.09 (3H, m), 4.10 (2H, m)s 3·83 (2H, m), 3.16 (1H, s), 3.01 (2H, m), 2.49-2.4 (1H, m), 2.45 (3H，s), 2.09- 2.90 (4H, m)。
合成組元TgP #-(5-(5-胺基_2·(3-曱基三唑-1-基）苯氡基）戊 基）-2-氣-7·(2,4-二氟苯基）-6,7·二氫-57/-環戊并[d]嘧啶·4_胺 157148.doc -176- 201206946
F 將325目鐵粉（0.63 g，11.4 mmol)添加至裝有2氣_7· (2,4-二氟苯基）-Ν-(5-(2-(3-甲基三唑_丨基）5硝 基笨氧基）戊-2-基）-6,7-二氫- 5H-環戊并[d]嘴咬_4_胺（065 g，1.14 mmol)、甲醇（15 mL)、THF(30 mL)、水（15 mL)及 氣化銨（0.61 g ’ 11.4 mmol)之混合物的圓底燒瓶中。將水 冷卻回流冷凝器連接至燒瓶且在劇烈攪拌下在7(rc下加熱 非均質混合物2小時。過濾反應混合物且用甲醇洗條。在 真空中濃縮滤液。添加EtOAc(250 mL)至殘餘物中且用鹽 水洗務。有機層經無水硫酸納乾燥’過濾、且濃縮得到淺黃 色固體N-(5-(5-胺基-2-(3-曱基-1H-1，2,4-三唑-i_基）苯氡 基）戊-2-基）-2-氯-7-(2,4-二氟苯基）·6,7·二氫-5H-環戊并[d] 嘧啶-4_ 胺（500 mg，81%)。LC-MS (M+H)+=540.2。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.32 (1H, s)，7.32-7.30 (1H， m), 6.96-6.94 (1H, m), 6.81-6.75 (2H, m), 6.34-6.29 (2H, m), 4.83 (1H, br m), 4.44-4.43 (2H, m), 4.09-4.00 (2H, m), 3.77 (2H, br s), 3.13-3.12 (1H, m)5 2.64-2.56 (2H, m), 2.47 (3H, s), 1.94-1.80 (3H, m), 1.63-1.61 (2H, m), 1.27-1.22 (3H，m) o 合成組元ShQ_ 157148.doc •177· 201206946 7-氰基-18-(4-氟苯基）_!〇，！ 六氫 _3//_15,2_(氮 烯基）_4,8_(亞甲橋）環戊并[；^][1，4，10，12]氧雜三氮雜環十七 烯-l2(13i/)-甲酸第三丁酯
用氮氣使（2-(5-胺基_2_氰基苯氧基）乙基）(2_(2_氣·7_(心 氟苯基）-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基）乙基）胺基甲酸 第二丁 g日（0_01 g ’ 〇 18 mm〇1)、XanthphosG 57 叫， 0.0027 mmol)及碳酸鉋（0.〇12 g，〇 〇36 mm〇1)於 14 二噁烷 (3 mL)中之混合物脫氣1小時且接著添加pd(〇Ac)2(〇 4〇7 mg，0.00181 mmol)。在11〇亡下加熱反應混合物6〇分鐘。 在減壓下移除溶劑且殘餘物溶解於乙酸乙酯（3 mL)中且經 矽藻土過濾。濃縮濾液且使用含丨〇%甲醇之氣仿藉由管柱 層析（6(M 20目二氧化矽）純化粗化合物得到呈淺黃色固體 狀之標題化合物（0.002 g，21 jl%)。LCMMS (M+H>+= 516.2。NMR (400 (〇 MHz，CDC13) δ ppm 9.01 (1H，s)， 8.4 Hz), 7.14-7.11 (3H, m), 7.04-6.99 (2H} C 1 iC 〇 Λ Ιττ ΧΤΛ^Τ> / ^ 、 ppm 9.01 (1H, s), 7.39 (1H, d, J= m), 6.38 (ΙΗ, d, 7=8.0 Hz), 4.55-4.49 (2Η, m), 4.24 (1H, t,
157148.doc •178. 201206946
合成組元UaD 4例稀丙基胺基）-7·(4-氟笨基）_6m•環戊并⑷变 啶-2-基胺基）-2-(烯丙氧基）笨甲腈
向2-(烯丙氧基）-4-胺基苯甲腈（製劑D，168 mg，〇 963 mmol)及N-烯丙基-2_氣-7-(4·氟笨基）_7·甲基_6 7_二氫_5Η· 環戊并[d] 口密咬-4-胺（製劑Ua，2〇4 mg，〇 642随〇1)於Ν_ 甲基-2-吡咯啶酮（5135叫）中之溶液中添加H2S〇4(54 7 μί ’ 1_027 mmol)。在l〇〇°C下攪拌混合物隔夜。藉由pREp HPLC純化粗反應混合物：（5〇x25〇 mm HPLC XTerra C18 15%至100% A:B歷時40分鐘，loo% b下3分鐘（A為 90:10:0.1 水：MeOH:TFA; B為 90:10:0.1 MeOH:水：TFA))。 在真空中濃縮合適溶離份得到4-(4·(烯丙基胺基）_7_(4-氟 苯基）-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2-基胺基）-2-(烯丙氧基） 苯曱腈（74 mg，產率 25〇/〇)。LC-MS (Μ+Η)+=456·1。
合成组元VaB #-(4-(5-胺基-2-(3 -曱基-l//-i，2,4-三唑-1-基）苯氧基）丁基） -2-氯-8-(4-氟苯基）-6-曱基-5，6,7,8-四氫。比咬并[4，3-d] 嘧啶-4-胺 157148.doc -179· 201206946
在8〇°C下加熱2-氯-8-(4-氟苯基）-6-甲基-N-(4-(2-(3-甲 基_1H-1，2,4-三唑-1-基）-5-硝基苯氧基）丁基）-5,6,7,8-四氫 吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺 TFA 鹽（420 mg，0.617 mmol)、鐵 (207 mg’ 3.70 mmol)及氣化銨（330 mg，6.17 mmol)於 MeOH(4.1 mL)/水（2.1 mL)中之混合物1小時。冷卻反應混 合物至室溫且濾除固體。在真空中濃縮濾液且藉由製備型 HPLC純化殘餘物得到#-(4-(5-胺基-2-(3-曱基-1H-1，2,4-三 唑-1-基）苯氧基）丁基）-2-氯-8-(4-氟苯基）-6-曱基-5,6,7,8-四 氫吡啶并[4,3-闺嘧啶-4-胺（215 mg，產率65%)。LC-MS (M+H)+=537.2。4 NMR (500 MHz，曱醇-心）5 8.93(131：· s., 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.43 (dd, 7=8.8, 5.0 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.15-7.08 (m, 2H), 6.95 (br. s., 1H), 6.86-6.78 (m, 1H), 4.46 (dd, /=10.4, 6.4 Hz, 1H), 4.28 (d, 7=18.3 Hz, 2H), 4.21 (t, /=6.1 Hz, 2H), 3.89 (dd, /=12.5, 6.3 Hz, 1H), 3.61-3.52 (m, 3H), 3.15-3.08 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.96-1.87 (m, 2H)，1.84-1.72 (m，2H)。
合成組元YaB 1-(5-胺基-2-(3 -甲基-li/-l，2,4-二唾 _1_基）笨氧基）_4_(2_氯_7_ (4-氟苯基）-6,7-二氫-5/ί-環戊并[d]嘧啶基胺基）丁 _2_醇 157148.doc -180- 201206946
在80°C下加熱4-(2-氣-7-(4-氟笨基）-6,7-二氫-5H-環戊并 [d]嘧啶-4-基胺基）-1-(2-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1·基）-5-硝 基本氧基）丁-2-醇（70 mg，0.126 mmol)、鐵（42.3 mg， 0.758 mmol)及氯化銨（67.6 mg，1.264 mmol)於 MeOH(842 μΙ〇及水（421 μι)中之混合物1小時。藉由製備型HPLC純化 粗產物得到1-(5·胺基- 2-(3 -曱基-1H- 1，2,4-三吐-1-基）苯氧 基）-4-(2-氯-7-(4-氣苯基）-6,7-二氫-5H-環戊并⑷变。定-4-基 胺基）丁-2-醇（53 mg，產率 80%)。LC-MS (M+H)+=524.3。 jH NMR (500 MHz，曱醇-比）δ 9.30 (s，1H)，7.70 (d，>7=8.5
Hz, 1H), 7.23-7.15 (m, 2H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.84 (dd, /=8.9, 1.8 Hz, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 4.19-4.07 (m, 2H), 3.77-3.67 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.76-2.70 (m, 2H), 2.50 (d, /=1.5 Hz, 3H), 2.09-2.03 (m，1H)，2.01-1.94 (m, 1H)，1.87 (d，/=5.5 Hz，
1H)。 合成組元VcD 4-(4-(烯丙基（曱基）胺基）-8-(4-氟苯基）-6-甲基_5,6,7,8_四氩 °比咬并[4,3-c?]t>密咬_2_基胺基）-2-(稀丙氧基）笨曱产
157148.doc -181· 201206946
在90°C下加熱N-烯丙基-2-氣-8-(4-氟苯基）-N,6-二曱 基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺（製劑Vc，655 mg，1.889 mmol)、2-(烯丙氧基）-4-胺基苯甲腈（製劑D， 329 mg ’ 1.889 mmol)及 H2S04(232 pL，4.34 mmol)於 NMP(3.8 mL)中之混合物隔夜。藉由製備型Hplc純化粗產 物得到4-((4-(烯丙基（甲基）胺基）-8-(4-氟苯基）-6-甲 基-5,6,7,8-四氫。比啶并[4,3-d]嘧啶-2-基）胺基）-2-(烯丙氧 基）苯甲腈 TFA鹽（158 mg，產率 13.98%)。LC-MS (M+H)+= 485.6。NMR (400 MHz ’ 甲醇 j4) δ 7.68 (d，《7=1.8 Hz， 1H), 7.41-7.32 (m, 3H), 7.22-7.13 (m, 2H), 7.05 (dd, /=8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.12-5.92 (m, 2H), 5.53-5.25 (m, 4H), 4.7^ 4.60 (m, 1H), 4.57-4.39 (m, 2H), 4.39-4.30 (m, 1H), 4.30. 4.17(m，lH)，4.12-3.85(m，2H)，3.59-3.42 (m，lH)，3.17_ 2.96 (m，7H)。 實例1及2 (11Ζ)-7-(4·氣-1H-咪唑-1-基）-18-苯基-10,13, 氫-15,2-(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并[h][l，6,10,12]氣雜三 氣雜環十七烯及（11Ε)-7-(4-氣-1H-咪唑-1-基）-18~笨 基-10’13,14,16,17,18-六氫-15,2-(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環 157148.doc -182- 201206946 戊并[h][ 1,6,10,12]氧雜三氮雜環十七稀
將合成組元RaA(2.0 g，4.016 mmol)於1,2-二氯乙烧（2 L)中之溶液裝入配備有回流冷凝器及氮氣入口之5 [三頸 圓底燒瓶中。溶液用氮氣脫氣丨小時且添加第π代荷維達_ 古布斯（Hoveyda-Grubbs)催化劑（0.63 g，1.0 mmol)。在氮 氣下於85°C下加熱混合物16小時同時藉由LC-MS進行監 測。在減壓下蒸發溶劑且殘餘物經急驟層析（使用Teledyne
Isco儀器（120 g RediSep二氧化矽管柱，含1〇〇/〇 MeOH之 CHCI3))以移除金屬雜質及其他雜質。濃縮具有所需化合 物之溶離份且藉由對掌性SFC(對掌性cel 〇J_H , 3〇χ25〇 mm ’ 5 μιη官柱 ’ C02 中在 loo 巴及 35。〇下 12〇 mL/min 50%
MeOH(0.5%DEA))進一步分離組分異構體。 實例1 : 順-(+)-對映異構體（1A)之分析資料：（21〇 mg，u 2%)灰白 色固體。滯留時間2_71分鐘。LC-MS (M+H)+=471.2。 NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ ppm 9.74 (1Η，s), 9.35 (1Η, s), 7.79 (1H, s), 7.79-7.47 (1H, m), 7.46 (1H, s), 7.30-7.26 (2H, m), 7.21-7.10 (4H，m)，6.63-6.11 (1H, m)，5.62-5.58 (2H, m), 5.1 (1H, m), 4.62-4.58 (1H, d, J=14.8 Hz), 4.12- 157148.doc -183- 201206946 4.10 (1H, m), 3.57 (1H, m), 2.79-2.77 (1H, m), 2.66-2.62 (1H，m)，1.93-1.92 (1H，m) 〇 順-(-)-對映異構體（IB)之分析資料：（231 mg，12.3%)灰白 色固體。滯留時間3.95分鐘e LC-MS (M+H)+=471.2。 NMR(4〇〇MHz，DMSO-d6):與其對映體 1A相同。 實例2 : 反-(+)-對映異構體（2A)之分析資料：（222 mg，u 7%)灰白 色固體。滯留時間9.30分鐘。LC_MS (M+H)+=471」。ιΗ NMR (400 MHz,，DMSO-d6): δ ppm 9.25 (1H，s)，8.31 (1H， s), 7.77 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.32-7.10 (8H, m), 6.59-6.57 (1H, m), 6.01-5.67 (1H, d, J=15.6 Hz), 5.68-5.64 (1H, d, J=16 Hz)，4.80 (2H，m)，4.12-4.08 (1H，t，J=16 Hz)，3.89 (2H, m), 2.81-2.76 (1H, m), 2.68-2.51 (2H, m), 1.97-1.94 (1H，m)。
反-(-)-對映異構體（2B)之分析資料：（222 mg，u 7%)灰白 色固體。滯留時間12·37分鐘。LC_MS (M+H)+=：47i」。,H NMR (400 MHz，，DMSO-d6):與其對映體2八相同。 實例3及4 (11Ζ)-7-(4-氣-1Η-咪唑-1-基）_14_甲基_18 苯基 14，16,17,18-六氫-15,2-(氮婦基）_8,4_(亞甲橋）環戊并叫 [1,6,10,12]氧雜三氮雜環十七烯及⑴Εμ7(4氣味嗤 1-基）-14-甲基-18-苯基-10，13，14>16，1718_六氣152_(氣稀 基）-8,4-(亞甲橋）環戊并[…以丸…^”氧雜三氮雜環十七稀 157148.doc •184· 201206946
將合成組元RbA(l g，1.92 mmol)於1，2-二氯乙烷（2 L)中 之溶液裝入配備有回流冷凝器及氮氣入口之5 L三頸圆底 燒瓶中。溶液用氮氣脫氣1小時且添加第Π代荷維達-古布 斯催化劑（0.1 g，0.15 mmol)。在氮氣下於l〇〇°C下加熱混 合物18小時同時藉由LC-MS進行監測。在減壓下蒸發溶劑 且殘餘物經急驟層析（使用Teledyne Isco儀器（24 g RediSep 二氧化矽管柱，含10% MeOH之CHC13))以移除金屬及其他 雜質。濃縮具有所需化合物之溶離份且藉由對掌性 SFC(Chiralcel OD-H，30x250 mm，5 μιη管柱，C〇2 中在 150 巴及 35°C 下 70 mL/min 35% MeOH(0.1% DEA))進一步 分離組分異構體。 實例3 : 順·對映異構體1(3A)之分析資料：（38.8 mg，3.9%)棕色固 體。滯留時間 26.45分鐘。1^^8(1^+11)+=485.6。丨111<[]^汉 (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.44 (1H, s), 9.34 (1H, s), 7.79 (1H, m), 7.46 (1H, s), 7.46-7.11 (6H, m), 6.67 (1H, d, ^=8.8 Hz), 5.80 (1H, d, J=\〇 Hz), 5.62 (1H, m), 5.16-5.01 (2H，m), 4.60 (1H，m), 4.10-4.05 (1H，m), 3.52-3.48 (1H， m)，3.39 (3H，s)，3.32-3.15 (2H，m)，2.51-2.01 (1H，m)， 1.92-1.90 (1H，m)。 157148.doc 201206946 順-對映異構體Π(3Β)之分析資料：（35 5 mg，3 6%)棕色固 體。滯留時間 32.85分鐘βLC-MS(M+H)+=485.6。丨HNMR (400 MHz’ DMSO-d6):與其對映體3 A相同。 實例4 : 反-對映異構體I(4A)之分析資料：（2〇」mg，2 1%)淺棕色 固體。滯留時間19.80分鐘。乙(：_]^(]^+11)+=485 6。111 NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.24 (1H，s)，7.94 (1H， s), 7.94 (1H, m), 7.77 (1H, s), 7.76-7.45 (2H, m), 7.32-7.28 (3H, m), 7.19-7.09 (1H, m), 6.58-6.56 (1H, m), 6.05 (1H, t, J 16.4 Hz), 5.50 (1H, m), 4.8l(2H, d, J=5.2 Hz), 4.09-4.00 (3H, m), 3.32 (3H, s), 3.2l-3-12 (2H, m), 2.50-2.44 (2H, s)。 反對映異構體I(4B)之分析資料：（193叫’ 2 1%)淺棕色 固體。滞留時間23.46分鐘e LC. (M+H)+=485 6。1h NMR(4G()MHz，DMSO_d6):與其對映體4A相同。 實例5 基）_i9苯基-3，1〇，1314，1517, 18,19八氫-2,16-(1稀基亞曱橋）環戊并⑴㈤义叫 氧雜二氮雜環十八稀
157148.doc ' 186. 201206946 將合成組元RcA(l g，1·95 mmol)於1，2-二氣乙烷（2 L)中 之溶液裝入配備有回流冷凝器及氮氣入口之5 L三頸圓底 燒瓶中。溶液用氮氣脫氣1小時且添加第Π代荷維達-古布 斯催化劑（0.1 g，0.15 mmol)。在氮氣下於1 〇〇°c下加熱混 合物18小時同時藉由LC-MS進行監測。在減壓下蒸發溶劑 且殘餘物經急驟層析（使用Teledyne Isco儀器（24 g RediSep 二氧化石夕管柱，含10°/〇 MeOH之CHCI3))以移除金屬雜質及 其他雜質。濃縮具有所需化合物之溶離份且藉由對掌性 HPLC [CHRIAL. PAK IC(25〇x4.6)mm，移動相 A :正己烧 (60%)，B : EtOH 40%]進一步分離其組分異構體。 實例5A :及-(+)異構體（0.250 g，27.7%)。滯留時間7·〇9分 鐘。 LC-MS (M+H)+=485.4。4 NMR (400 MHz，CDC13): δ ppm 7.87 (1H，s)，7.54 (1H，s)，7.34-7.20 (5H, m)，7.18-7.02 (2H，m)，6.93 (1H，s)，6.36 (1H, q，/=2.4 Hz)，6.10 (1H，t， J=8.00 Hz)，5.63 (1H，t，J=7.60 Hz), 4.69-4.59 (2H，m)， 4.18 (1H, t, J=6.8 Hz), 3.72 (2H, m), 2.77-2.62 (2H, m), 2.34-2.11 (2H，m)，2.10-2.04 (1H，m)。 實例5B :反-(·)異構體（0.250 g，27.7%) »滯留時間8.71分 鐘。 LC-MS (Μ+Η)+=485·4。NMR (400 MHz，CDC13):與其 對映體5A相同。 實例6及Ί (11Ζ)-7-(4-氯-1H-咪唑小基）_14.甲基· 19_苯基-31〇13>14> 157148.doc •187- 201206946 15,17, IS, 19-八氫-2,16-(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并 [j]H9，13]氧雜三氮雜環十八烯及（11Ε)-7-(4-氣-lH-口米 。坐-1-基）-14-甲基-19-苯基-3,10,13,14,15,17,18,19-八氫-2, 16-(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并[j] [1,7,9,13]氧雜三氮雜環 十八稀
將合成組元RdA(0.975 g，1.85 mmol)於1，2-二氣乙烧 (2.5 L)中之溶液裝入配備有回流冷凝器及氮氣入口之5 L 三頸圓底燒瓶中。溶液用氮氣脫氣1小時且添加第II代荷維 達-古布斯催化劑（0.1 g，〇·15 mmol)。在氮氣下於100°C下 加熱混合物1 8小時同時藉由LC-MS進行監測。在減壓下蒸 發溶劑且殘餘物經管柱層析（使用含60%乙酸乙酯之二氣曱 烷）以移除金屬雜質及其他雜質。濃縮具有所需化合物之 · 溶離份且以兩個階段進一步分離組分異構體：藉由逆相 HPLC{Symmetry Shield RP18(25〇x4.6 mm) » 移動相 A : 20 mM乙酸銨水溶液，移動相B :乙腈}純化順式/反式混合物 得到順式（100 mg)及反式（250 mg)異構體。藉由對掌性製 備型HPLC [WHELK(25〇x4.6)mm ’移動相A :正庚烷 (70%)，B : MeOH+EtOH(l:l)30%]進行順式對映異構體與 反式對映異構體之對掌性分離。 157148.doc -188- ⑧ 201206946 實例6A :廢-(+)異構體（23 mg，2.4%)。滯留時間18 12分 鐘。LC-MS (M+H)+=499.0。NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 9.08 (1H，s)，8.15 (1H，s)，7.75 (1H，s)，7.42 (1H, s)， 7.32-7.13 (6H, m), 6.67-6.64 (1H, m), 5.63-5.61 (2H, m), 4.79- 4.76 (2H, m), 4.077-4.03 (1H, t), 3.54 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.33-3.29 (1H, m), 3.15-3.13 (1H, m), 2.52-2.48 (3H, m)，1.90-1.89 (1H, m)。 實例6B :順-(-)異構體（21 mg，2.27%)。滯留時間22.25分 鐘。LC-MS (M+H)+=499.0。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 與其對映體6A相同。 實例7A :反-(+)異構體（45 mg ’ 4.8%)。滞留時間1 6.65分 鐘。LC-MS(M+H)+=499.0。1HNMR(400 MHz，DMSO- d6): δ ppm 9.08 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.44-7.13 (6H, m), 6.56-6.55 (1H, m), 6.03-5.97 (1H, m), 5.60-5.55 (1H, m), 4.64 (2H, s), 4.08 (1H, s), 3.40-3.32 (4H, m), 3.24 (3H, s), 2.52-2.48 (3H, m), 1.94-1.91 (1H，m)。 貫例76:反-(->異構體（48!1^，5.1〇/〇)。滯留時間20.54分 鐘。LC-MS (M+H)+=499.0。NMR (400 MHz, DMSO-d6):與其對映體7A相同。
實例B 7-(4-氯-1H-咪唾-1-基）-19_ 苯基 _1〇11，13，14，1517，1819_八 氫-16,2-(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并[i][1>4J1113]二氧 雜三氮雜環十八缚 157148.doc •189· 201206946
合成組元ReA(0.35 g，0.66 mmol)、Xanthphos(0.57 g， 0.1 mmol)及碳酸鉋（0.325 g，1.0 mm〇l)於 1，4-二噁烷（20 mL)中之混合物用氮氣脫氣i小時。接著，添加 Pd(dba)3(0.06 g，0.066 mmol)且在1 l〇°C下授拌反應混合物 14小時。在減壓下移除溶劑且殘餘物溶解於乙酸乙酯（200 mL)中且經矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液且使用含50%-70%乙酸乙酯之氯仿作為移動相藉由管柱層析（60-120目二 氧化矽）純化粗殘餘物得到外消旋標題化合物。藉由對掌 性層析[Chiralpak IC(25〇x4.6 mm)，移動相：A:含0.2% DEA之正己烷（50)，B :乙醇（50)]分離對映異構體得到兩 種對映異構體。 實例8 : (+)-對映異構體（8入）之分析資料：（〇.〇48，13.790/〇)灰白色 固體。滞留時間12.67分鐘。1/(^-1^18(]\4+11)+=489.2。111 NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.64 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.44 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.27-7.12 (7H, m), 6.66-6.64 (1H, m), 4.27-4.26 (2H, m), 4.12-4.08 (1H, Tj = 8), 3.77-3.70 (2H, m), 3.68-3.54 (4H, m), 2.77-2.50 (3H, m), 1.94-1.91 (1H，m)。 (-)-對映異構體（8B)之分析資料：（0.03 g，1034%)灰白色 157148.doc -190- 201206946 固體。滯留時間 8.84 分鐘。LC-MS (M+H)+=489.2。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6):與其對映體 8A相同。 實例9 7-(4-氣-1H-咪唑-I-基）-17-苯基-11,12,13,15,16,17-六氫-10H-14,2-(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并[g][l,5,9,11]氧雜三 氣雜環十六稀
合成組元RfA(0.23 g，0.46 mmol)、Xanthphos(0.040 g， 0.06 mmol)及碳酸鉋（0.226 g，0.696 mmol)於 1，4-二°惡烧 (15 mL)中之混合物用氮氣脫氣1小時且接著添加 Pd(dba)3(〇.〇42 g，0.046 mmol)。在 110°C 下加熱反應混合 物14小時。在減壓下移除溶劑且殘餘物溶解於乙酸乙酯 (200 ml)中且經矽藻土過濾。濃縮濾液且使用含50-60%乙 酸乙酯之氣仿作為移動相藉由管柱層析（60-120目二氧化 矽）純化粗化合物得到外消旋標題化合物。藉由對掌性層 析[Chiralpak IC(25〇x4.6 mm)，移動相：A :含0.2% DEA 之正己烷（50%)，B :乙醇（50%)]分離對映異構體得到以下 對映異構體。 (+)-對映異構體（9A)之分析資料：（6 mg，2.83%)灰白色固 體： 157148.doc -191 - 201206946 滯留時間5.87分鐘。LC-MS(M+H)+=459.0。1HN^IR(400 MHz, CDC13)： δ ppm 9.01 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.32-7.02 (7H, m), 6.53 (1H, d , /=8 Hz), 4.92 (1H, m), 4.38-4.35 (2H, m), 4.18-4.16 (1H, m), 3.62-3.54 (2H, m), 2.75-2.59 (3H，m), 2.39-2.34 (3H，m)，2.09-2.03 (1H，m)。 (-)-對映異構體（9B)之分析資料：（4 mg，1.88%)灰白色固 體： LC-MS (M+H)+=459,0。對掌性HPLC滯留時間 7_4分鐘。ιΗ NMR (400 MHz, CDC13):與其對映體9A相同。 實例10 7-(4-氯-1}{-咪唆-1-基）-13-甲基-17-苯基-11，12，13,15，16，17- 六氫-10H-14,2-(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并[g][1>59>11] 氧雜三I雜環十六婦
合成組元RgA(0.17 g，0.35 mmol)、Xanthphos(0.040 g， 0.05 mmol)及碳酸鉋（0.163 g，〇5〇2 mm〇i)於 14•二噁烷 (15 mL)中之混合物用氮氣脫氣i小時且接著添加pd (dba)3(0.042 g，〇.〇46 mm〇1)。在11〇£>(：下加熱反應混合物 14小時。在減壓下移除溶劑且殘餘物溶解於乙酸乙酯（15〇 mL)中且經矽藻土過濾。濃縮濾液且使用含5〇_6〇%乙酸乙 g曰之石油醚作為移動相藉由管柱層析(6。」2〇目二氧化矽) I57l48.doc •192· 201206946 純化粗化合物得到外消旋體（25 mg)。藉由對掌性層析 [Chiralpak IA(25〇x4.6 mm)，移動相：A :含0.2% DEA之 正己烷（70%)，B :乙醇（30%)]分離對映異構體得到對映異 構體。 實例10 : (+)-對映異構體（10A)之分析資料：（0.004 g，2.53%)灰白 色固體。滯留時間10.65分鐘。1^-^48(厘+11)+=473.2。1^[ NMR (400 MHz, CDC13)： δ ppm 8.7 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.34-6.99 (8H, m), 6.75 (1H, s), 4.27-4.22 (3H, m) 3.31 (3H, s), 3.22-3.08 (2H, m), 2.61-2.58 (3H, m), 2.3-2.05 (3H, m)。 (-)-對映異構體（10B)之分析資料：（〇 〇〇4 g，2 53%)灰白色 固體。滯留時間 14.42分鐘。LC-MS (M+H)+=473.2。 NMR (400 MHz，CDC13):與其對映體 1〇A相同 β 實例11
18，19-十氫-2>16-(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并[〗][1>7>913] 氧雜三氮雜環十八烯
在至伽下在氧化鉑（IV)(〇 〇11 gmm〇i)存在下氫 157148.doc •193· 201206946 化（H2 氣球）含實例 5A(0.110 g，0.227 mmol)之 10 mL 1:1 (MeOH:THF) 40分鐘。反應混合物用氮氣脫氣且經矽藻土 過濾。在減壓下移除溶劑且藉由對掌性製備型HPLC [Chiralpak ΙΑ(25〇χ4.6 mm)，5微米，移動相：正己烷：乙 醇（50:50)]純化殘餘物得到實例11A及開環酚類化合物。以 相同規模類似地氫化實例5B得到實例11B及相應開環酚類 化合物。 實例11 :
(+)-對映異構體（11A)之分析資料：（36 mg，32%)灰白色固 籲 體。滯留時間 5_24分鐘。LC-MS (M+H)+=487.2。NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.22 (1Η, s), 8.42 (1H, s), 8.41 (1H，s)，7.42 (1H, s)，7.31-7.27 (2H, m)，7.25-7.14 (5H，m)， 6.69-6.66 (1H, dd 7=2.0, 8.8 Hz), 4.19-4.15 (2H, m)5 4.10 (1H, t 7=8.4 Hz), 3.40-3.06 (2H, m), 2.82-2.75 (1H, m), 2.68-2.54 (2H, m), 1.95-1.86 (3H, m), 1.72 (2H, m), 1.27-1.24 (2H, m) 〇 ()對映異構體（11B)之分析資料：（29 mg，26%)灰白色固籲 體滯留時間7.17分鐘。乙(：侧（1\1+11)+=487.2。111觀11 ⑼請叫聽⑽^與其對映體以相同。 實例12 W4-氣·1H+坐.i•基)·η、苯基 氩15’ (氮烯基)-8,4-(亞甲橋)環戊并⑻[mm]氧雜三 氮雜環十七稀 157148.doc ⑧ •194· 201206946
在室溫下在氧化鉑（IV)(0.011 g，0.048 mm〇1)存在下氫 化實例 1及 2(0.250 g，0.53 mmol)於 l〇 mL i:i (MeOH:THF) 中之混合物40分鐘。反應混合物用氮氣脫氣且經矽藻土過 濾。在減壓下移除溶劑且藉由對掌性製備型HPLe [Chiralpak IA(25〇x4.6 mm)，5微米，移動相：正己烷：乙 醇（80:20)]純化殘餘物得到實例12及開環酚類化合物。 實例12: (+)-對映異構體（12A)之分析資料：（30 mg，12%)灰白色固 體。滯留時間 10.61。LC-MS (M+H)+=473.2。NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 9.26 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.33-7.15 (5H, m)，7.06-7.02 (3H，m)，6.38-6.36 (1H，dd，《7=5.6, 8 4
Hz), 4.86 (1H, m), 4.38-4.36 (2H, t, /=6 Hz), 4.20-4.17 (1H, m), 3.58-3.55 (2H, m), 2.75-2.61 (3H, m), 2.10-2.00 (3H，m)，1.94-1.96 (2H, m)。 (-)-對映異構體（12B)之分析資料：（30 mg，1 2%)灰白色固
體。滯留時間 13_3 分鐘。LC-MS (M+H)+=473.2。4 NMR (400 MHz，CDC13)與其（+)-對映體相同。 實例13 7-(4-氯-1H· _ 嗤-1 -基）-14-甲基-18-苯基-11，12，13，14 16 17,18-八氫-15,2-(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并[h][n 157148.doc •195- 201206946 10,12]氧雜三氮雜環十七稀
在室溫下在氧化鉑（ΐν)(0·032 g，〇.155 mm〇1)存在下氫 化（H2氣球）實例3(順_外消旋，〇 32〇 g，〇 659 _〇1)於2〇 mL 1:1 (Me0H:THF)中之懸浮液4〇分鐘。反應混合物用氮 氣脫氣且經矽藻土過濾。在減壓下移除溶劑且藉由對掌性 製備型HPLC [Chiralpak IA(25〇x4.6 mm)，5微米，移動 相.正己燒：乙醇（5 〇:5 0)]純化殘餘物得到實例丨3及開環酚 類化合物。 實例13 : (+)-對映異構體（13A)之分析資料：（〇 〇24 g，2 4%)灰白色 固體。滯留時間 7.41 分鐘。LC-MS (Μ+Η)+=487·2。 NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ ppm 9.30 (1Η, s), 9.25 (1H, · s)，7.78 (1H，s)，7.46 (1H，s)，7.32-7.28 (2H，m)，7.22-7.12 (4H, m), 6.71-6.68 (1H, d, J=s.4 Hz), 4.35 (2H, brs), 4.10-4.06 (1H, t, 7=8.4 Hz), 3.31 (3H, s), 3.29-3.13 (2H, m), 2.52-2.50 (3H，m)，1.97-1.85 (5H，m)。 ㈠-對映異構體（13B)之分析資料：（0.044 g，4.41%)灰白色 固體。滯留時間 9.94 分鐘。lc-MS (Μ+Η)+=487·2。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6):與其對映體 13Α相同。 157148.doc -196- ⑧ 201206946 實例14及15 (11Ζ)-7-(4-氣-1H-咪唑-1-基）·18_(2 4·二氟苯基）1〇，13 J4, 16,17,18-六氫-15,2-(氮烯基）_8,4-(亞甲橋）環戊并[h] [1,6,10,12]氧雜三氮雜環十七烯及（11E)_7_(4氯· m•味 嗤-1-基）-18-(2,4-一 氣苯基,16,17,18-六氫-15,2· (氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并[h][1>6，1Q，12]氧雜三氮雜環 十七稀
在5 L圓底燒瓶中，i，2_二氯乙烷（2 L)用氮氣脫氣1小 時。相繼添加合成組元TaA(0.600 g，1.122 mmol)及第II代 荷維達-古布斯催化劑（0.100 g，〇·162 mm〇l)。在^它下加 熱混合物16小時。在減壓下移除溶劑。經矽膠管柱層析移 除金屬雜質後，經對掌性SFC [Chiralcel OJ-H 250x4.6 mm，5微米’含0.2% DEA之己烷（60%)/乙醇（40%)]分離組 分得到實例14及實例15。 實例14 : 順·(+)-對映異構體（14A)之分析資料：（30.01 mg，5.28%) 黑灰色固體。滯留時間11.01分鐘》LC-MS (M+H)+= 507.0 〇 ^ NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 9.73 (1H, s), 7·58 (1HS S), 7.08-7.00 (4H, m), 6.98-6.80 (2H, m), 6.33- 157148.doc -197· 201206946 6.3〇(1H，m)，5.73_5.65(2Hm) 5i45()5(2H，m)，4 66· 4.62 (2H，m)，4.44-4.40 (1H，t，《/=8 Hz)，2 75_2 7〇 (3H，m)， 2.00-1 ·97 (1H，m) 〇 順-(-)-對映異構體（14B)之分析資料：（32.7 5 75%)黑 灰色固體。滯留時間4.〇〇分鐘。1^_]^(]^+11)+=5〇7〇。111 NMR(4〇OMHz，CDCl3):與其對映體 i4A相同。 實例1 5 : 反-(+)-對映異構體（15A)之分析資料：（14 48 mg，2 25〇/〇) 黑灰色固體。滯留時間3.91分鐘。lC-MS (M+H)+= 507.0。NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 8.36 (1H，s)， 7.56 (1Η, s), 7.06-7.00 (4H, m), 6.84-6.81 (2H, m), 6.40- 6.37 (1H, d, 7=2 Hz), 6.00-5.95 (1H, d, J=6 Hz), 5.75-5.71 (2H, d, 7=6.4 Hz), 4.84-4.82 (2H, m), 4.44-4.40 (1H, t, 7=7.2 Hz), 4.06-4.00 (2H, m), 2.74-2.64 (3H, m), 2.02-1.96 (1H，m)。 反-(-)-對映異構體（15B)之分析資料：（17.07 mg，3.30%) 黑灰色固體。滞留時間9.16分鐘。LC-MS (M+H)+= 507·0。iNMROOOMHzJDCh)與其對映體 15A相同。 實例16及17 (112)-7-(4-氣-111-咪唑-1-基）-18-苯基-10,13,14,16,17,18-六 氫-15,2-(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并[h] [1,10,12]氧雜二 氮雜環十七嫦及（11Ε)-7-(4-氣-1H-咪。坐-1-基）-18-苯基-10, 13 J4,16,17,18-六氫-15,2-(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并 [h][l ,10,12]氧雜二氮雜環十七烯 157148.doc -198· 201206946
J L 1，2-二氣乙烷 中之溶液用氮氣脫氣2小時。添加荷維達_古布斯π(〇 〇4
g，0.063 mmol)且在回流下加熱混合物18小時。在減壓下 移除溶劑且使用含60%乙酸乙酯之氣仿藉由管柱層析純化 殘餘物得到0.3 g實例16及實例17。藉由對掌性逆相超臨界 流體層析（Chiralcel OD-H 30x250 mm，5 μιη管柱，C02 中 150 巴及 35°C 下 70 mL/min 35% MeOH(0.1% DEA))使四種 化合物之混合物分離為組分。 實例16 : 順_(+)-對映異構體（16A)之分析資料：（18.6 mg)灰白色 蠟： 滯留時間21·5分鐘。LC-MS(M+H)+=470·1。1HNMR(500 MHz, CDC13): δ ppm 9.62 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.57 (1H, s), 7.32 (2HS t, J=7.3 Hz), 7.22-7.27 (1H, m), 7.11-7.19 (3H, m), 7.07 (1H, s), 7.02 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.32 (1H, d, /=7.9 Hz), 5.62-5.73 (1H, m), 5.48-5.57 (1H, m), 5.10 (1H, t, ^=11.9 Hz), 4.67 (1H, t, J=13.4 Hz), 4.24 (1H, d, J=l-2 Hz), 3.23-3.26 (1H, m), 3.08-3.22 (1H, m), 2.89-3.01 (2H, m), 2.78-2.87 (1H, m), 2.60-2.71 (1H, m), 2.29-2.40 (1H, m)，2.06-2.17 (1H，m)。 順-(-)-對映異構體（16B)之分析資料：（23.2 mg)灰白色鐵· 157148.doc •199· 201206946 m * ea ^ 1 x ** + 2。H NMR (500 滞留時間 43.1 分鐘。LC-MS (Μ+Η)+=47〇·ζ 、 MHz，CDCl3):與對映體16A相同。 實例17 : 反-(+)-對映異構體（17A)之分析資料：（丨2·6 mg)灰白色 蠟： 滯留時間 17.7分鐘。LC-MS (M+H)+=47(U。lH NMR (500 MHz, CDCl3)： δ ppm 8.71 (lH, d, 7=2.1 Hz), 7.55 (1H, d, /=1.2 Hz), 7.33 (2H, t, /=7.6 Hz), 7.22-7.29 (1H, m), 7.16 (2H, d, /=7.0 Hz), 7.10 (1H, s), 7.00-7.07 (2H, m), 6.37 (1H, dd, 7=8.4, 2.3 Hz), 5.95 (1H, dt, /=15.6, 5.9 Hz), 5.64 (1H, ddd, 7=15.6, 6.3, 6.1 Hz), 4.76 (2H, d, /=6.1 Hz), 4.24 (1H, t, /=8.4 Hz), 2.91-3.05 (3H, m), 2.83 (1H, dt, J=15.6, 7.9 Hz), 2.59-2.73 (4H, m) ° 反-(-)-對映異構體（17B)之分析資料：（u.4 mg)灰白色蠟： 滯留時間40.6分鐘。LC-MS (M+H)+=470.2。丨H NMR (500 MHz, CDC13):與對映體17Α相同。 實例18
P 157148.doc •200· 201206946 合成組元 TbA(1.2 g，2.186 mmol)於 1，2-二氯乙烷（5 l) 中之溶液用氮氣脫氣1小時。添加第II代荷維達-古布斯催 化劑（0.200 g，〇.3 19 mmol)且在85°C下加熱混合物16小 時。在減壓下移除溶劑且經矽膠管柱層析以移除金屬雜 質。藉由 SFC [Chiralcel OD-H，30x250 mm，5 μπι管柱， C〇2 中 150 巴及 35°C 下 70 mL/min 35% MeOH(0.1% DEA)]分 離兩種對映異構體。 實例18 :
順-(+)-對映異構體（18A)之分析資料：（120 mg，ίο·”％)暗 褐色固體。滞留時間11·2分鐘》LC-MS (M+H)+=521.〇。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 9.47 (1H，s), 7.56 (1H，s) 7.26-7.00 (4H, m), 6.99-6.83 (2H, m)j 6.33-6.28 (1H, m), 5.78-5.60 (2H, m), 5.28-5.21 (1H, m), 5.05-5.02 (1H, m)^ 4.62-4.58 (1H, m), 4.37-4.34 (1Η, m), 3.47-3.46 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.21-3.01 (2H, m), 2.52-2.55 (1H) m), 1.94-1·91 (1H, m)。 順-㈠-對映異構體⑽)之分析資料：（1〇〇叫，8 78%)暗 褐色固體。滯留時間8.52分鐘。LC_MS (m+h)+=52i 〇。4 匪R (400 ΜΗΖ，CDci3)與其對映體18八相同。 實例19 7-(4-氯-1Η-咪唾-1. 队+丞）-14-甲基-l〇ji 1以14，16，17，18^氫_15,2錢埽杯8,4_(亞甲橋）環戊并 &][1，6，1〇，12]氧雜三氡雜環十七稀 157148.doc -201 - 201206946
在室溫下在氧化鉑（IV)(0.008 g，0.032 mmol#在下氫 化（H2 氣球）實例 18A(0.10 g，0.154 mmol)於 5 mL 1:1 (MeOH:THF)中之溶液40分鐘。反應混合物用氮氣脫氣且 經矽藻土過濾。在減壓下移除溶劑且藉由對掌性製備型 HPLC [Chiralpak IC(25〇x4.6 mm)，5微米，移動相：含 0.2% DEA之正己烷：乙醇（70:30)]純化殘餘物得到實例 19 A。當使用以上條件以相同規模使丨8B經受氫化作用時 獲得實例19B。在兩種情況下亦獲得開環酚類異構體。 實例19 : (+)-對映異構體（19八）之分析資料：（1〇.4111§，10.4%)灰白 色固體。滯留時間19.79分鐘》LC-MS (M+H)+=523.0。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 9.20 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.27-7.24 (3H，m)，7.05-6.85 (3H，m)，6.37-6.35 (1H，d， 7=6.4 Hz), 4.38-4.34 (3H, m), 3.31 (3H, s), 3.19-3.10 (2H, m)，2.56-2.53 (1H，m)，2.07-1.87 (5H，m)，1.60 (2H，m) » (-)-對映異構體（19B)之分析資料：（16.4 mg，20%)灰白色 固體。滯留時間14.21分鐘。LC-MS (M+H)+=523.0。 NMR (400 MHz, CDC13)與其對映體i9A相同。 實例20 157148.doc -202· 201206946 7-(4-氯-1H-咪唑-1-基μ17_(2 4_二氟苯基卜13甲基1112, 13,15,16’17-六氫-10H-14,2-(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并 [g][l，5,9，ll]氧雜三氮雜環十六稀
合成組元 TfA(1.2 g ’ 2.200 mmol)、Xanthphos(0.191 g， 0.330 mmol)、碳酸鉋（1·〇75 g，3 3〇 _〇1)及
Pd(OAc)2(0.049 g’ 0.220 mmol)於 1，4-二嗔烧（60 mL)中之 混合物用氮軋脫氣1小時’接著在1 〇〇它下加熱4小時。在 減壓下移除溶劑且殘餘物溶解於乙酸乙酯（5〇〇 mL)中且經 矽藻土過濾。在減壓下蒸發濾液且使用含丨乙酸乙酯 之氣仿作為移動相藉由管柱層析（6(Μ2〇目二氧化矽）純化 粗化合物得到180 mg外消旋實例20。藉由對掌性層析
[Chiralcel AD-H(25〇x4.6 mm)，移動相：a :含0.2% DEA 之正己烧（70°/。）’ B :乙醇（30%)]分離對映異構體得到對映 異構組分實例20A及實例20B。 實例20 : (+)-對映異構體（20A)之分析資料：（〇.〇115 g，i 〇6%)灰白 色固體。滯留時間10.15分鐘。LC-MS (M+H)+=509.2。iH NMR (400 MHz, CDC13)： δ ppm 8.82 (1Η, s), 7.58 (1Η, s), 7.27-7.00 (3H, m), 6.99-6.81 (3H, m), 6.50-6.48 (1H, d, 157148.doc •203 · 201206946 •7=8.4 Hz)，4.37-4.28 (3H，m)，3.75-3.55 (2H，m)，3 24 (3只 s)，3.22-3.03 (2H，m)，2.57-2.53 (1H，m)，2.3K2.28 r ’ \2H, m), 1.99-1.94 (1H, m), 2.52-2.48 (3H, m), I.94.1 0l , *yA (1H, m) 0 (-)-對映異構體（20B)之分析資料：（0.0135 g，[24%)夜白 色固體。滯留時間16.34分鐘。LC-MS (M+H)、5〇9 2。, ’ 0 Η NMR (400 MHz，CDC13):與其對映體 20Α相同。 實例21及22 (11Ζ)-7-氰基-18-苯基-1〇，13，14，16，17，18-六氫-15,2_(氨稀 基）-8,4-(亞甲橋）環戊并[h][l,6，10，12]氧雜三氮雜環十七歸 及（11Ε)·7-氰基-18-苯基-1〇>13，14，16，17，18-六氫-15,2-(氣歸 基)-8,4-(亞甲橋）環戊并[h][l,6，10，12]氧雜三氮雜環十七歸
將合成組元RaD(1.4 g，0.0.33 mmol)於 1，2-二氣乙烧（J 5 L)中之溶液裝入配備有回流冷凝器及氮氣入口之3 [三頸 圓底燒瓶中。溶液用氮氣脫氣1小時且添加第U代荷維達_ 古布斯催化劑（0.14 g，0_021 mmol)。在氮氣下於1〇〇。〇下 加熱混合物18小時同時藉由LC-MS進行監測。在減壓下蒸 發溶劑且殘餘物經急驟層析（使用Teledyne ISC0儀器（4〇 g RediSep二氧化石夕管柱，含50%乙酸乙酯之dcm))以移除金 157148.doc •204* 201206946 屬雜質及其他雜質。濃縮具有所需化合物之溶離份且藉由 對掌性正相 HPLC [Chiralpak IC(25〇x4.6)mm，5 mm管柱， 1·0 mL/min含0.2% DEA之己烷：乙醇（70:30)作為移動相]進 一步分離組分異構體。 實例21 : 順-(+)-對映異構體（21入）之分析資料：（5〇11^，3.96%)灰白 色固體。滞留時間8.61分鐘。LC-MS (Μ-Η)+=394·2。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ ppm 9.70 (1H, s), 9.69 (m 籲 s) 7.61-7.14 (7H, m), 6.63 (1H, d, J=8 Hz), 5.62 (2H, d 7—11.2 Hz), 5.20-5.19 (1H, m), 4.72-4.69 (1H, m), 4.59 (1H, t, /=15.2 Hz), 4.16-4.11 (1H, m), 3.60-3.32 (1H, m), 2.81-2.50 (2H，m)，1.93 (1H，d，/=5.6 Hz)。 順-(-)-對映異構體（2 IB)之分析資料：（60 mg，4.76%)灰白 色固體。滯留時間8.38分鐘。LC-MS (M+H)+=396.2。4 NMR(400 MHz，DMSO-d6):與其對映體21A相同。 實例22 : 反-(+)-對映異構體（22A)之分析資料：（60 mg，4.76%)灰白 色固體。滯留時間10.4分鐘。LC-MS (Μ+Η)+=396·2。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.70 (1H, s), 8.43 (1H, s), 7.36 (1H, d, /=8.4 Hz), 7.31-7.16 (7H, m), 6.58 (1H, d, 7=1.6 Hz), 6.01 (1H, d, J=15.6 Hz), 5.72 (1H, d, /=16 Hz), 4.7 (1H, s), 4.13 (1H, t, /=8 Hz), 3.91 (2H, m), 2.84-2.50 (3H，m)，1.94 (1H，t，J=3.6 Hz)。 反-(-)-對映異構體（22B)之分析資料：（38 mg，3%)灰白色 157148.doc •205· 201206946 固體。滯留時間10.7分鐘。LC-MS (Μ+Η)+=396·2。 NMR (400 MHz，DMSO-d6):與其對映體 22A相同。 實例23 7-氰基-18-苯基-10,11,12,13,14,16,17,18-八氫-15,2-(氮烯 基）-8,4-(亞甲橋）環戊并[h][l,6,l0,12]氧雜三氮雜環十七烯
NC
將合成組元 RkN(0.5 g，0.1.15 mmol) ' Xanthphos(0.100 g，0.173 mmol)及碳酸絶（0.560 g，1.732 mmol)於 1，4-二°惡 烷（25 mL)中之混合物裝入配備有回流冷凝器及氮氣入口 之兩頸100 mL圓底燒瓶中。混合物用氮氣脫氣1小時且且 接著添加 Pd(OAc)2(0.025 g，0.11 mmol)。在 110°C 下加熱 反應混合物18小時同時藉由TLC及LC-MS進行監測。在減 壓下蒸發溶劑且殘餘物溶解於乙酸乙酯（20 mL)中且經矽 藻土過濾。濃縮濾液且藉由急驟層析（使用Teledyne Isco儀 器（12 g RediSep二氧化矽管柱，含10%甲醇之氣仿））純化 粗化合物得到目標化合物之對映異構混合物（130 mg)。藉 由對掌性正相HPLC [Chiralpak IA(25〇x4.6)mm，5 mm管 柱，1.0 mL/min含0.2% DEA之己烷：乙醇（70:30)]進一步分 離對映異構體。 實例23 : (+)-對映異構體（23A)之分析資料：（0.025 g，5.4%)灰白色 157148.doc -206- ⑧ 201206946 固體。 滯留時間6.80分鐘。LC-MS(M+H)+=397·19。1HNMR(400 MHz, CDC13)： δ ppm 9.62 (1Η, s), 9.35 (1H, s), 7.41 -7.15 (BH, m), 6.68-6.66 (1H, d, 7=8.4 Hz), 4.43 (2H, br s), 4.15- 4.11 (1H, t, J=S Hz), 3.41-3.31 (2H, br s), 2.78-2.59 (3H, m)，1.99-1.92 (5H, m)。 (-)-對映異構體（23B)之分析資料：（0.025 g，5 4%)灰白色 固體。滯留時間6.84分鐘。LC-MS及1H NMR :與其對映體 2 3 Α相同。 實例24及25 (U Z)-7-氰基-18-(2,4-二氟苯基）-10,13,14,16,17,18-六氫-15,2-(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并[h][i，6,1〇，12]氧雜三氮 雜環十七烯及（11Ε)-7-氰基-18-(2,4-二氟苯基）_1〇>11141 16,17,18-六氫-15,2-(氮婦基）-8,4-(亞甲橋）環戊并[h] [1，6，10，12]氧雜三氮雜環十七稀
將合成組元丁&0(0.520 §，1.13 1111)1〇1)於1，2-二氣乙烧（2.5 L)中之溶液裝入配備有回流冷凝器及氮氣入口之3 l三頸 圓底燒瓶中。溶液用氮氣脫氣1小時且添加第π代荷維達_ 157148.doc -207- 201206946 古布斯催化劑（o.l77 g，0.282 mmol)。在氮氣下95°c下加 熱混合物18小時同時藉由LC_MS進行監測。在減壓下蒸發 溶劑且殘餘物經急驟層析（使用Teledyne Isc〇儀器（4〇 ^ RediSep二氧化矽管柱，1〇% Me〇H/CHCl3))以移除金屬雜 質及其他雜質。濃縮具有所需化合物之溶離份且藉由對掌 性 SFC [Chiralcel 〇J Η，30x250 mm，5 μηι管柱，C02 中在 100 巴及 35°C 下 125 mL/min 30% MeOH(0.5% DEA)]進一步 分離組分異構體。 實例24 : 順-(+)-對映異構體（24A)之分析資料：（35 12 mg，7 1%)淺 棕色固體。 滯留時間4.98分鐘。LC-MS(M+H)+=432.2。1HNMR(400 MHz, CDC13): δ ppm 9.81 (1H，s)，7.33 -7.31 (1H，m)，7.15 (1H, s), 7.01-6.99 (1H, m), 6.83-6.79 (2H, m), 6.30-6.26 (1H, m), 5.74-5.69 (2H, m), 5.16-5.08 (2H, m), 4.79-4.73 (2H, q, /=7.6 Hz), 4.43 (1H, t, 7=7.6 Hz), 3.74-3.69 (1H, m), 2.78-2.67 (3H, m), 2.01-1.99 (1H, m) 〇 順-(-)-對映異構體（24B)之分析資料：（38 12 mg，7 7%)淺 棕色固體。 滯留時間 8.53分鐘。LC-MS (Μ+Η)+=432·2。4 NMR (400 MHz，CDC13):與其對映體24A相同。 實例25 : 反-(+)-對映異構體（25A)之分析資料：（6 π mg , i 3%)淺 棕色固體。 157148.doc •208· 201206946 滯留時間3.88分鐘。LC-MS(M+H)+=432·2。1HNMR(400 MHz, CDC13): δ ppm 8.41 (1H, s), 7.34 (1H, d, /=8.4 Hz), 7.27 (1H, s), 7.05-6.99 (1H, m), 6.84-6.80 (2H, m), 6.35-6.33 (1H, d, 7=8.4 Hz), 5.96 (1H, q, J=5.4 Hz) 5.84 (1H, q, J=6 Hz), 4.88 (3H, m), 4.43 (1H, t, /=6 Hz), 4.08 (2H, m), 2.78-2.62 (3H，m), 2.04-1.98 (1H，m)。 反-(-)-對映異構體（25B)之分析資料：（13.85 mg，2.7%)淺 棕色固體。 滯留時間3.88分鐘。LC-MS(M+H)+=432.2。1HNMR(400 MHz，CDC13):與其對映體25 A相同。 實例26 7-氰基-19-(4-氣苯基）-11,12,13,14,15,17,18,19-八氫-10H- 16,2-(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并[η[14,711，13]氧雜四 氮雜環十八烤
將冰冷的合成組元SfN(0‘l g，〇 214 mm〇i)於NMP(1 mL) 中之溶液蓑入圓底燒瓶中且用〇.l mL濃H2S04處理。在 1 〇〇 C下加熱混合物18小時同時藉由LC_MS進行監測。冷 卻反應混合物至室溫，用乙酸乙酯（1〇 mL)稀釋且用飽和 石反酸氫鈉（15 mL)處理。分離乙酸乙酯層且用乙酸乙酯 157148.doc -209· 201206946 (2x10 mL)進一步萃取水層。合併之有機層用鹽水（2χ1〇 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減屋下濃縮。使用 Teledyne Isco 儀器（12 g RediSep 二氧化梦管柱，含 甲 醇之氣仿）藉由急驟層析純化粗化合物經對掌性H p l c [Chiral OD_H(25〇x4.6 mm)，5 mm管柱，[ο mL/min含 0 · 2 % DE A之己烧：乙醇（70:30)作為移動相]分離對映異構 體。 實例26 : 對映異構體-I(26A)之分析資料：（0.003 g，32%)灰白色固 籲
體。滞留時間 7.8分鐘。LC-MS (M+H)+=431.2。4 NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ ppm 9.71 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.46 (1H, s), 7.46-7.43 (1H, d, /=8.4 Hz), 7.32-7.10 (5H, m), 6.73-6.70 (1H, d 7=8.8 Hz), 4.41 (2H, m) , 1.19-4.05 (1H, m) 3.67 (2H, m), 3.25-3.22 (2H, m), 3.16-3.08 (4H, m)，2.54-2.48 (1H，m)，2.01-1.93 (1H，m)。 對映異構體-II(26B)之分析資料：（0.003 g，3.2%)灰白色 固體。滯留時間 16.8 分鐘。LC-MS (Μ+Η)+=431·2。4 · NMR (400 MHz，DMSO-d6):與其對映體 26Α相同。 實例2Ί 7-氰基-19-(4-氟苯基）-12· f 基-u，12,13,14,15,17,18,19-八 氫-10Η·16,2-(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并[i][l，4,7，ll，13] 氧雜四氮雜環十八彿 157148.doc -210- _ ⑧ 201206946
將冰冷的合成組元SgN(0.35 g，〇 72 mmol)於NMP(5 mL)中之溶液裝入圓底燒瓶中且用〇 35 mL濃H2S〇4處理。 在100 C下加熱混合物18小時同時藉由LC_MS進行監測。 φ 冷卻反應混合物至室溫，用乙酸乙酯（20 mL)稀釋且用飽 和碳酸氫鈉（25 mL)處理。分離乙酸乙酯層且用乙酸乙酯 (2x10 mL)進一步萃取水層。合併之有機層用鹽水（2χ1〇 mL)洗務’經無水硫酸納乾燥且在減壓下濃縮。使用 Teledyne Isco儀器（12 g RediSep二氧化石夕管柱，含ι〇〇/0甲 醇之氣仿溶劑系統）藉由急驟層析純化粗化合物。經對掌 性 HPLC [Chiralpak AD-H(25〇x4.6)mm，5 mm 管柱，1.〇 mL/min含0.2% DEA之己烷：乙醇（50:50)作為移動相]分離對 籲映異構體。 實例27 : 對映異構體-I(27A)之分析資料：（3 mg，1%)灰白色固體。 滯留時間 12.63分鐘。LC-MS (Μ+Η)+=445·2。NMR (400 MHz, CDC13)： δ ppm 8.28 (1H, s), 7.37-7.35 (1H, d /=8.4Hz), 7.18-7.14 (2H, m), 7.02-6.98 (2H, m), 6.45- 6.35 (1H, m), 4.33-4.30 (2H, m), 4.17-4.05 (1H, s), 3.75-3.60 (5H, m), 3.44 (3H, s), 3.35-3.05 (5H, m), 2.58-2.54 (1H, 157I48.doc • 21卜 201206946 m)，2.05-2.02 (1H，m)。 對映異構體-II(27B)之分析資料：（3 mg，1%)灰白色固 體。滯留時間8.55分鐘。LC-MS(M+H)+=445.2。1HNMR (400 MHz，CDC13):與其對映體27A相同》 實例28 (11Ζ)·7-氰基-18-(2,4-二氟苯基)-14-甲基-10,13,14, 16,17,18-六氫-15,2-(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并[h] [1,6,10,12]氧雜三氮雜環十七稀
將合成組元TbD(0.400 g，0.845 mmol)於1,2-二氯乙院 (2.5 L)中之溶液裝入配備有回流冷凝器及氮氣入口之3 L 三頸圓底燒瓶中。溶液用氮氣脫氣1小時且添加第II代荷維 達-古布斯催化劑（0.125 g，0.199 mmol)。在氮氣下95°C下 加熱混合物18小時同時藉由LC-MS進行監測。在減壓下蒸 發溶劑且殘餘物經急驟層析（使用Teledyne Isco儀器（40 g RediSep二氧化矽管柱，含10% MeOH之CHC13))以移除金 屬雜質及其他雜質。濃縮具有所需化合物之溶離份且藉由 對掌性 SFC [Chiralcel-OJ-H，30x250 mm，5 μιη 管柱， C02 中在 100 巴及 35°C 下 125 mL/min 40% MeOH(0.5°/〇 DEA)]進一步分離其組分異構體。 201206946 實例28 : 順-(+)-對映異構體（28 A)之分析資料：（65 mg，17.2°/。）棕色 固體。滯留時間 4.25 分鐘。LC-MS (Μ+Η)+=446·2。4 NMR (400 MHz, CDC13)： δ ppm 9.47 (1H, s), 7.32-7.31 (1H，m)，7_l〇 (1H，s)，7.00-6.98 (1H，m)，6.81-6.79 (2H， m), 6.27-6.23 (1H, m), 5.81-5.76 (2H, m), 5.21-5.18 (1H, m), 5.04 (1H, t, J=10.4 Hz), 4.74 (1H, d, J=\5.2 Hz), 4.37- 4.34 (1H，m)，3.48 (1H，m)，3.44 (3H, s), 3.20-3.19 (2H， m), 2.58-2.54 (1H, m), 1.95-1.92 (1H, m) 0 順-(-)-對映異構體（28B)之分析資料：（75 mg，2〇%)棕色固 體。滯留時間8.99分鐘。1^-^13(]^+1^)+=446.2。111\]^11 (400 MHz，CDci3):與其對映體28A相同。 實例29及30 氰基·14_ 甲基·18 苯基· i〇，m4 六氫· 氮稀基）-8,4-(亞甲橋）環戊并氧雜三氮 雜環十七烯及（11Ε)-7-氰基·14_曱基_18_笨基-1〇，13> 六氫-15,2_(氮烯基)_8 4 (亞甲橋）環戊并⑻ [1110,12]氧雜三氮雜環十七稀
g’ 1.143.xxmmol)於1，2-二氯乙烷 將合成組元RbD(〇.5 157148.doc -213- 201206946
(3000xxL)中之溶液裝入配備有回流冷凝器及氮氣入口之5 L三頸圓底燒瓶中。溶液用氮氣脫氣1小時且添加第π代荷 維達-古布斯催化劑（〇. 1 g，〇· 159 mmol)。在氮氣下於 1 〇〇°C下加熱混合物18小時同時藉由LC-MS進行監測。進 行另兩批相同反應且共同處理。在減壓下蒸發溶劑且殘餘 物經急驟層析（使用Teledyne Isco儀器（40 g RediSep二氧化 矽管柱’含10%乙酸乙酯之氯仿））以移除金屬雜質及其他 雜質。濃縮具有所需化合物之溶離份且藉由對掌性HpLC
[WELKO(25〇x4.6)mm，5 mm 管柱，l.o mL/min 含 〇.2% DEA之己烷：乙醇（70:30)作為移動相]進一步分離其組分異 構體》 實例29 : 順-(+)-對映異構體（29A)之分析資料：（〇 〇42 g，3%)灰白 色固體。滯留時間21.24分鐘。LC-MS (M+H)+=410.2。 NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ ppm 9.65 (1Η，s)，9.47 (1Η， J=8.4 Hz), 5.81-
s)，7.37-7.16 (6Η，m)，6.67-6.64 (1Η d 5.79 (1H, m), 5.61-5.58 (1H, 4 6Q_4 實例30 : :(0_008 §，5.3%)棕色 反-對映異構體-I(3〇A)之分柝資料. 157148.doc 214· 201206946 固體。滯留時間17.5分鐘。LC-MS (M+H)+=LC-MS (M+H)+=410.2。NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ ppm 9.59 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.42-7.19 (6H, m), 6.61-6.59 (1H, d, /=8.4 Hz), 6.08-6.04 (1H, d, J=16 Hz), 5.59-5.57 (1H, d, J=16 Hz), 4.91-4.90 (2H, m), 3.61-3.58 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.39-3.12 (2H, m), 2.52-2.48 (2H, m), 1.99-1.95 (1H, m) 〇 反-(-)-對映異構體-Π(30Β)之分析資料：滞留時間23.1分 鐘。 實例Η 7-氰基-13- f 基-17-苯基-11,12,13,15,16,17-六氫-10Η-14,2-(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并[g][l, 5,9,11]氧雜三氮雜環十 六稀
將合成組元Rj 1(0.5 g，1.152 mmol)、Xanthphos(0.1 g， 0.173 mmol)及碳酸鎚（0.563 g，1.728 mmol)於 1，4-二噁烷 (5 mL)中之混合物裝入配備有回流冷凝器及氮氣入口之兩 頸50 mL圓底燒瓶中。混合物用氮氣脫氣1小時且添加 Pd(dba)3(0.026 g，0.115 mmol)。在 l〇5°C 下加熱反應混合 物5小時同時藉由TLC及LC-MS進行監測。在減壓下蒸發 157148.doc -215- 201206946 溶劑且殘餘物溶解於乙酸乙酯（20 mL)中且經矽藻土過 據。濃縮濾液且藉由急驟層析（使用Teledyne Isco儀器（12 g RediSep二氧化矽管柱，使用含5〇%乙酸乙酯之石油醚）) 純化粗化合物得到目標化合物之外消旋混合物（9〇 mg)。 藉由對掌性HPLC [Chiralpak AD H(25〇x4.6)mm，5 mm管 柱’ 1.0 mL/min含0.2% DEA之己烷：乙醇（50:50)作為移動 相]進一步分離對映異構體。 實例31 : (+)-對映異構體（31A)之分析資料：（0.027 g，6%)灰白色固 體。滯留時間15.56分鐘。LC-MS(M+H)+=398.2。1HNMR (400 MHz, CDC13): δ ppm 8.93 (1H, s), 7.34-7.22 (6H, m), 6.83 (1H, br s), 7.16 (1H, d, /=7.2 Hz), 4.44-4.43 (2H, br s), 4.13-4.09 (1H, t, 7=7.6 Hz), 3.68-3.61 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.20-3.06 (2 H, m), 2.59-2.53 (1H, m), 2.41-2.35 (2H，m)，1.99-1.98 (1H，m)。 (-)-對映異構體（31B)之分析資料：（〇 〇35 g，7 6%)灰白色 固體。 滯留時間 12.37分鐘。LC-MS (M+H)+=398.2。NMR (400 MHz，CDC13):與其對映體3ia相同。 實例32 7-氛基-18-(2,4-二氟苯基）-i4_ f 基-!^，】^^，“， 16’17，18-八氫-15,2-(氮埽基）_8,4_(亞甲橋）環戊并[^ [1，6，10，12]氧雜三氮雜環十七稀 157148.doc •216- 201206946
在至溫下在氧化翻（IV)(0.012 g，0/052 mmol)存在下氫 化（球壓 H2)含實例 28A(0_120 g，0.269 mmol)之 20 mL 1:1 (MeOH:THF)30分鐘。同時藉由LC-MS進行監測。反應混 合物用氮氣脫氣且經矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液且殘 餘物經對掌性製備型 SFC(Chiralcel_〇D_H，30x250 mm，5 μιη 管柱，c〇2 中 100 巴及 35°C 下 125 mL/min 30% MeOH(0.5°/。DEA))得到實例32A及開環酚類化合物。 在至溫下在氧化链（IV)(0_.012 g，0.052 mmol)存在下氫 化（球壓 H2)含實例 28B(0.128 g，0.287 mmol)之 12 mL 1:1 (MeOH:THF)30分鐘同時藉由LC-MS進行監測。反應混合 物用氮氣脫氣且經矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液且殘餘 物經對掌性製備型 SFC(Chiralcel-OD-H，30x250 mm，5 μηι 管柱 ’ c〇2 中 100 巴及 35°C 下 125 mL/min 30% MeOH(0.5% DEA))得到實例32B及開環酚類化合物。 實例32 : (+)-對映異構體（32A)之分析資料：（10 mg，8.8%)淺棕色 固體。滯留時間6.68分鐘。1^-^18(1^+11)+=448_2。111 NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.60 (1H, s), 9.20 (1H, s), 7.37 (1H, d, /=8.4 Hz), 7.21-6.94 (3H, m), 6.72-6.69(1H, dd, /=2, 8.8 Hz), 4.31 (2H, m), 3.31 (1H, t, J=8.8 157l48.doc -217- 201206946
Hz), 3.31 (3H, s), 3.11-3.09 (3H, m), 2.47-2.44 (2H, m), 1.91-1.82 (5H，m)。 ㈠-對映異構體（32B)之分析資料：（15 mg，12.5%)淺棕色 固體。滞留時間7.14分鐘。[(：-]^(]\1+11)+=448_2»咕 NMR (400 MHz，DMSO-d6):與其對映體相同。 實例33 7·氰基-17-(2,4-二氟苯基）-11，12，13，15，16，17·六氫_10H-l4,2-(氮烯基）-8ί4-(亞甲橋）環戊并[g][1}5,9，11]氧雜三氮雜 環十六稀
將合成組元 TcH(0.8 g，1.755 mmol)、Xanthphos(0.152 g ’ 0.263 mmol)及碳酸鉋（0.858 g，2.63 mmol)於 1，4-二噁 烧（10 mL)中之混合物裝入配備有回流冷凝器及氮氣入口 之兩頸50 mL圓底燒瓶中。混合物用氮氣脫氣1小時且接著 添加 Pd(OAc)2(〇.〇394 g，〇.175 mmol)。在 110。(：下加熱反 應混合物4小時同時藉由TLC及LC-MS進行監測。在減壓 下蒸發溶劑且殘餘物溶解於乙酸乙酯（250 mL)中且經矽藻 土過遽。濃縮遽液且藉由急驟層析（使用Teledyne Isco儀器 (40 g RediSep二氧化矽管柱，含15-25%乙酸乙酯之氣仿梯 度））純化粗化合物得到外消旋目標化合物（130 mg)。藉由 157148.doc -218· 201206946 對掌性HPLC [Chiralcel OJH(25〇x4.6)mm，5 mm管柱，1·0 1111^111丨11含〇.20/()0£八之己烷：乙醇（70:3 0)作為移動相]進一步 分離對映異構體。 實例33 : (+)-對映異構體（33八)之分析資料：（0.0428 £，5.53%)灰白 色固體。滯留時間13.66分鐘。1^-肘8(]^+印+=420.0。111 NMR (400 MHz, CDC13)： δ ppm 9.07 (1H, s), 7.32 (1H, d , J=8.4Hz)，6.99-6.98 (1H，m)，6.83-6.76 (3H，m)，6.44-6.42 (1H, dd, 7=2, 8.8 Hz), 4.82 (1H, m), 4.52-4.56 (3H, m), 3.63-3.59 (2H, m), 2.70-2.60 (3H, m), 2.43 (2H, m), 1.97-1_95 (1H，m)。 (-)-對映異構體（336)之分析資料：（0.0437 8,5.66%)灰白 色固體。滯留時間24.3分鐘。LC-MS (M+H)+=420.0。 NMR (400 MHz，CDC13):與其對映體 33 A相同。 實例34 7-氰基-14-甲基-18-苯基-10,11，12,13,14,16,17,18-八氫-15,2-(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并[h][l ,6,10,12]氧雜三氮 雜環十七浠
在室溫下在氧化鉑（IV)(0.0022 g，0.0096 mmol)存在下 157148.doc -219- 201206946 氫化（球壓 H2)含實例 29A(0.022 g，0.054 mmol)之 8 mL 1:1 (MeOH:THF)40分鐘同時藉由LC-MS進行監測。反應混合 物用氮氣脫氣且經矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液且殘餘 物經對掌性逆相超臨界流體層析[Chiralcel OD-H (3〇x250)mm，5 mm管柱 ’ C02 中 101 巴壓力及 32.7°C 下 20 mL/min含0.5°/❶DEA]得到實例34A及開環酚類化合物。類 似地，以38 mg規模還原實例29B得到實例34B。 實例34 : 對映異構體-1(34八）之分析資料：（0 0039 §，16.5%)灰白色 固體。滯留時間 8·59 分鐘。LC-MS (M+H)+=412.2。*H NMR (400 MHz, CDC13): δ ppm 9.17 (1Η, s), 7.33-7.15 (7H, m), 6.29 (1H, d, 7=7.2 Hz), 4.45 (2H, m), 4.11 (1H, t, J=7.6 Hz), 3.27 (3H, s), 3.23-3.21 (1H, m), 3.12-3.10 (1H, m)，2.56-2.53 (1H, m)，2.05-1.98 (4H，m), 1.42-1.22 (3H， m) 〇 對映異構體-II(34B)之分析資料：（〇 〇〇711 g，18 62%)灰 白色固體。滯留時間14.62分鐘。1^_]^1!5(]^+11)+=4122。11_1 NMR (400 MHz，CDC13): δ pprn 9.17 (1H，s)，7.33-7.15 (7H，m)，6.29 (1H，d，*7=7.2 Hz)，4.45 (2H，m)，4.11(1H，t， •7=7.6 Hz), 3.27 (3H，s)，3.23-3.21 (1H，m)，3.12-3.10 (1H， m)，2.56-2.53 (1H，m)，2.05-1.98 (4H，m)，142_1.22 (3H， m)。 實例S5 7-氰基-17-(2,4-二氟苯基）_13_甲基_1112，1315，1617_六 157148.doc •220- 201206946 氫-10H-14,2-(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并[笆][1,5,9,11]氧 雜三氮雜環‘十六烯
將合成組元 Tdl(0.76 g，1.67 mmol)、Xanthphos(0.14 g，0.243 mmol)及碳_ 酸絶（0.79 g，2.42 mmol)於 1,4-二 °惡烧 (40 mL)中之混合物裝入配備有回流冷凝器及氮氣入口之 兩頸100 mL圓底燒瓶中。混合物用氮氣脫氣1小時且添加 (0.03 63 g，0· 162 mmol)。在100°C下加熱反應混合物4小時 同時藉由TLC及LC-MS進行監測。在減壓下蒸發溶劑且殘 餘物溶解於乙酸乙酯（250 mL)中且經矽藻土過濾。濃縮濾 液且藉由急驟層析（使用Teledyne Isco儀器（40 g RediSep二 氧化矽管柱，含8%乙酸乙酯之氣仿））純化粗化合物得到外 消旋目標化合物（200 mg)。藉由對掌性正相HPLC [Chiralcel AD-H(25〇x4.6)mm，5 mm管柱，1.0 mL/min含 0.2% DEA之己烷：乙醇（70:30)作為移動相]進一步分離對映 異構體。 實例35 : (+)-對映異構體（35八）之分析資料：（0.0617§，8.37%)灰白 色固體。滯留時.間12.06分鐘。[(：-]^3(^1+11)+=434.2。1^[ NMR (400 MHz, CDC13)： δ ppm 8.90 (1H, s), 7.365-7.344 157148.doc -221 - 201206946 (1H, d , 7=8.4Hz), 7.06-7.00 (2H, m), 6.87-6.81 (2H, m), 6.48- 6.46 (1H, m), 4.49-4.36 (3H, m), 3.85-3.505 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.2-3.05 (2H, m), 2.60-2.56 (1H, m), 2.43-2.36 (2H，ni), 1.96-1.93 (1H，m)。 (-)-對映異構體（35B)之分析資料：（0.0522 g，7〇8%)灰白 色固體。滞留時間17.95分鐘。[(：-]^8(1^+11)+=434.2。111 NMR (400 MHz，CDC13):與其對映體 35A相同。 實例36及37 18-苯基-10,13,14,16,17,18-六氫-15,2-(氮稀 基)-8,4-(亞甲橋）環戊并[h][l,l〇，12]氧雜二氮雜環十七烯及 (11Ε)-7-氰基-18-苯基-10,13，14，16，17,18-六氫-15,2-(氮烯 基）-8,4-(亞甲橋）環戊并[h][l，i〇，12]氧雜二氮雜環十七稀
將合成組元 RhD(0.5 g，1.183 mmol)於 1，2-二氯乙烷（2·5 L)中之溶液裝入配備有回流冷凝器及氮氣入口之3.[三頸 圓底燒瓶中。溶液用氮氣脫氣1小時且添加第π代荷維達_ 古布斯催化劑（0.05 g，0.080 mmol)。在氮氣下於1〇〇t：T 加熱混合物18小時同時藉由LC-MS進行監測。以相同規模 進行另外兩批反應且共同處理。在減壓下蒸發溶劑且殘餘 物經急驟層析（使用Teledyne Isco儀器（4〇 g RediSep二氧化 157148.doc •222- 201206946 矽管柱，含20%乙酸乙酯之氯仿））以移除金屬雜質及其他 雜質。濃縮具有所需化合物之溶離份且藉由對掌性逆相超 臨界流體層析[Chiralcel 〇J-H(3〇x250)mm，5 mm管枝， C〇2 中 96 巴壓力及 32.7°C 下 15 mL/min 0.5% DEA]進一步分 離其組分異構體》 實例36 : 順-(+)-對映異構體（36八）之分析資料：（〇.165，12.3%)灰 白色固體。滯留時間11.7分鐘。LC-MS (M-H)+=395.2。ijj • NMR (400 MHz, CDC13): δ ppm 9.62 (1Η, s), 7.34-7.l3 (8H, m), 6.28-6.26 (1H, d, 7=8.8 Hz), 5.68-5.58 (2H, 5.15-5.09 (1H, m), 4.83-4.79 (1H, m), 4.26-4.25 (1H, 3.30-2.81 (5H，m)，2.37-2.11 (2H, m)。 順-(-)-對映異構體36B之分析資料：（0.18 g，13.8%)灰白 色固體。滞留時間6.45分鐘。LC-MS (M-H)+=395.2。 NMR (400 MHz，CDC13):與其對映體 36A相同。 實例37 : 肇 反-(+)·對映異構體（37A)之分析資料：（〇.〇9 g，6.92。/。）灰 白色固體。滯留時間9.87分鐘。1^-1^8(1^+印+=395.2。111 NMR (400 MHz，CDC13): δ ppm 8.83 (1H，s), 7.35-7.14 (8H, m), 6.31-6.29 (1H, d, J=8.4 Hz), 5.98-5.94 (1H, d} J=15.6 Hz), 5.73-5.69 (1H, d, J=15.6 Hz) 4.89-4.87 (2^ m), 4.27-4.23 (1H, t, J=8.4 Hz), 3.03-2.93 (3H, m), 2.67. 2·62(3Η，m)，2.11-2.09 (1H, m)。 反-(-)-對映異構體（37B)之分析資料：（0.09 g’ 6.92%)灰白 157148.doc 201206946 色固體。滯留時間5.18分鐘》LC-MS(M+H)+=395.2。lH NMR (400 MHz，CDC13):與其對映體37A相同。 實例38 7-氰基-18-苯基-10,11，12,13,14,16,17,18-八氫-15,2-(氮烯 基）-8,4-(亞甲橋）環戊并[h][l，1〇，12]氧雜二氮雜環十七婦
在室溫下在彼纪碳（0.006 g，0.056 mmol)及氨（1〇 mL)存 在下氫化（球壓H2)含實例37Α(0·06 g，0.152 mmol)之1〇〇 mL 1:1 (MeOH:THF)14小時同時藉由LC-MS進行監測。反 應混合物用氮氣脫·氣且經矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液 且殘餘物經對掌性正相超臨界流體層析[(：11丨以1〇6100- H(3〇x250)mm，5 mm管柱，C02 中 100 巴壓力及 31.2°C 下 20 mL/min含0.5% DEA之甲醇]得到實例38A。類似地，氫化 實例37B得到實例38B。 鲁 實例38 :
(+)-對映異構體（38A)之分析資料：（0.012 g，20%)棕色固 體。滞留時間 5.7分鐘。LC-MS (Μ+Η)+=397·2 β NMR (400 MHz，CDC13): δ ppm 7·61 (1Η，s)，7.38-7.19 (7Η, m)， 6.89-6.87 (1Η，m)，5.52-5.50 (2Η，m)，4.28-4·26(1Η，t， /=8.4 Hz), 2.70-2.46 (7H, m), 2.22-2.10 (2H, m), 1.67-1.52 (4H，m)。 157148.doc _224· ⑧ 201206946 (-)-對映異構體（3 8B)之分析資料：（0.0106 g，20.02%)棕色 固體。滯留時間 3_76分鐘。LC-MS (Μ+Η)+=397·2。4 NMR (400 MHz, CDC13):與其對映體38Α相同。 實例39及40 (11又)-7-(3-甲基-11{-1,2,4-三唑-1-基）-18-苯基-10，13,14, 16,17,18-六氫-15,2-(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并[h] [1,6, 10,12]氧雜三氮雜環十七烯及（11Ε)-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三 。坐-1-基）-18-苯基-10,13,14,16,17,18-六氫-15,2-(氮烯基）-8, 4-(亞甲橋）環戊并[h][l,6,10,12]氧雜三氮雜環十七烯
將合成組元RaB(l .2 g，2.50 mmol)於1,2-二氣乙烧（1.2 L)中之溶液裝入配備有回流冷凝器及氮氣入口之2 L三頸 圓底燒瓶中。溶液用氮氣脫氣1小時且添加第II代荷維達-古布斯催化劑（0.156 g，0.25 mmol)。在氮氣下於100°C下 加熱混合物18小時同時藉由LC-MS進行監測。在減壓下蒸 發溶劑且殘餘物經急驟層析（使用Teledyne Isco儀器（40 g RediSep二氧化矽管柱））以移除金屬雜質及其他雜質。濃縮 具有所需化合物之溶離份且藉由對掌性正相HPLC [Chiralpak IC(25〇x4.6)mm，5 mm 管柱，1.0 mL/min 含 0_2°/〇 DEA之己烷：乙醇（80:20)作為移動相]進一步分離其組 15714S.doc .225 · 201206946 分異構體。 實例39 : 順-(+)-對映異構體（39入）之分析資料：（〇.〇65§，5.7%)灰 白色固體》滯留時間11.47分鐘。1<0：-]^8(]^+11)+=452.2 »111 NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.77 (1H, s), 9.44 (1H, s)，8.68 (1H，s)，7.53-7.50 (1H，m)，7.31-7.15 (6H，m)， 6.67- 6.63 (1H, m), 5.61-5.59 (2H, m), 5.17-5.10 (1H, m), 4.67- 4.64 (2H, m), 4.13-4.11 (1H, m), 3.61-3.56 (1H, m), 2.68- 2.56 (2H, m), 2.56-2.50 (1H, m), 2.32 (3H, s), 1.97- 1_91 (1H，m)。 順-(-)-對映異構體（39B)之分析資料：（0.065 g，5.7%)灰白 色固體。滞留時間10.97分鐘。1^-]^(1^+11)+=452.2 »111 NMR (400 MHz，DMSO-d6):與其對映體相同。 實例40: 反-(+)-對映異構體（40八）之分析資料：（〇.〇65吕，5.7°/。）灰 白色固體。滞留時間11.07分鐘。[(：-1^(^[+11)+=452.2。111 NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ ppm 9.3 (1H, s), 8.65 (1H, s), 8.34 (1H, s), 7.32-7.17 (7H, m), 6.61-6.58 (1H, m), 6.03-5.99 (1H, d, 7=16 Hz), 5.68-5.64 (1H, d , J=\6 Hz), 4.84 (2H, s), 4.13-4.09 (1H, t, J=8 Hz), 3.89 (2H, s), 2.80- 2.76 (1H, m), 2.68-2.62 (1H, m), 2.56-2.50 (1H, m), 2.32 (3H，s)，1.97-1.91 (1H，m)。 反-(-)-對映異構體（40B)之分析資料：〇65 g，5 7%)灰白 色固體。滯留時間13.74分鐘。LC_MS (M+H)+=452 2 β ιΗ 157148.doc •226· 201206946 NMR (400 MHz, DMSO-d6):與其對映體相同》 實例41 (11Z)-14-甲基-7-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基）-18-苯基-10, 13,14,16,17,18-六氫-15,2-(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并[h] [1,6,10,12]氧雜三氮雜環十七烯 /=Ν Ο Ν-Μθ
將合成組元RbC(0.600 g，1.121 mmol)於1，2-二氣乙烷 (2.5 L)中之溶液裝入配備有回流冷凝器及氮氣入口之3 L 三頸圓底燒瓶中。溶液用氮氣脫氣1小時且添加第II代荷維 達-古布斯催化劑（〇.19〇8,0.319 111111〇1)。在氮氣下90°(：下 加熱混合物18小時同時藉由LC-MS進行監測。在減壓下蒸 發溶劑且殘餘物經急驟層析（使用Teledyne Isco儀器（40 g RediSep二氧化矽管柱，10% MeOH/CHCh))以移除金屬雜 質及其他雜質。濃縮具有所需化合物之溶離份且藉由對掌 性正相 HPLC [CHIRALPAK IA(25〇x4.6)mm，5微米，A : 含0.2% DEA之正己烷（50)，B :乙醇（50)，流動速率：1.〇 mL/min]進一步分離其組分異構體。 實例41 :
順-(+)-對映異構體（41八)之分析資料：（65 1^，11.6%)灰白 色固體。滯留時間14.5分鐘。LC-MS (M+H)=466_2。’H 157148.doc -227· 201206946 NMR (400 MHz，CDC13): δ ppm 9_50 (1H，s)，7.93 (1H s) 7.35-7.29 (3H，m)，7.26-7.10 (2H，m)，7.09-7.07 (1H 6.35 (1H，t，*7=7.8 Hz)，5.81-5.64 (2H，m)，5.24 (1H, m), 5.02 (1H, t, 7=13.2 Hz), 4.53 (1H, d, 7=14 Hz), 4A3 (1h q
•/=5.6 Hz)，3·46 (3H, s)，3.46-3.42 (1H，m)，3.27_3.12 (2H m)，2.58-2.35 (1H，m)，2·05 (3H，s)，2.05-2.02 (1H，m)。 順-(-)-對映異構體（41B)之分析資料：（65 mg，u 6%)灰白 色固體。 滞留時間8.33分鐘。1^-厘8(1;1+11)+=466.2。11_11^]^11(4〇〇 1^1^，0〇〇13):與其對映體41八相同。 實例42及43 (11Ζ)-7-(5-曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）-18-苯基_1〇 13 14,16,17,18-六氫-15,2-(氮稀基）-8,4-(亞ψ橋）環戍并间 [1,6,10,12]氧雜三氮雜環十七烯及（11Ε)-7-(5-甲基-1H1 2,4-三唑-1-基）-18-苯基-10，13，14，16，17，18-六氳_152_(氮婦 基）-8,4-(亞甲橋）環戊并[h] [1，6，10，12]氧雜三氮雜環十七稀
將合成組元RaC(l .4 g，2.92 mmol)於1，2-二氣乙烧（1 5 L)中之溶液裝入配備有回流冷凝器及氮氣入口之2 l三頸 圓底燒瓶中。溶液用氮氣脫氣1小時且添加第II代荷維達_ 157148.doc -228- 201206946 古布斯催化劑（0.183 g ’ 〇·292 mmc>l)。在氮氣下於1〇(rc下 加熱混合物18小時同時藉由LC-MS進行監測。在減壓下蒸 發溶劑且殘餘物經急驟層析（使用Teledyne Isc〇儀器（4〇 g RediSep二氧化矽管柱））以移除金屬雜質及其他雜質。濃縮 具有.所需化合物之溶離份且藉由對掌性正相HpLC [Chiralpak IC(25〇x4.6)mm，5 mm 管柱，K〇 mL/min 含 0.2% DEA之己烷：乙醇（80:20)作為移動相]進一步分離其組 分異構體。 實例42 : 順-(+)-對映異構體（42A)之分析資料：（0.035 g，2 6%)灰 白色固體。滯留時間16.63分鐘。LC-MS (Μ+Η)+=452·2。 NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.77 (1Η, s), 9.44 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.32-7.22 (2H, m), 7.21-7.16 (3H, m), 7.06-7.03 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.68-6.64 (1H, m), 5.76-5.4 (2H, m), 5.22-5.05 (1H, m), 4.71-4.51 (2H, m), 4.20-4.05 (1H, m), 3.65-3.55 (1H, m), 2.92-2.55 (3H, m), 2.25 (3H, s)，1.97-1.91 (1H，m)。 順-(-)-對映異構體（42B)之分析資料：（0.035 g，2.6%)灰白 色固體。滯留時間16.17分鐘。1^-1^(^1+11)+=452.2。111 NMR (400 MHz，DMSO-d6):與其對映體 42 A相同。 實例43 : 反-(+)-對映異構體（43八）之分析資料：（0_035 &，2.6°/。）灰 白色固體。滯留時間17.39分鐘。1^-!^(]^+11)+=452.2。111 NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ ppm 9.33 (1H, s), 8.37 (1H, 157148.doc -229- 201206946 s)，7.91 (1H，s)，7.32-7.22 (2H，m)，7.20-7.17 (4H，m)， 7.06-7.04 (1H，d，*7=8.4 Hz )，6.62-6.60 (1H，d，《/=8.4 Hz)， 6.02-5.98 (1H, d, 7=16 Hz), 5.65-5.61 (1H, d, 7=16 Hz), 4.77 (2H, s), 4.14-4.10 (1H, t, J=8 Hz), 3.90 (2H} s), 2.80-2.50 (3H，m)，2.24 (3H, s)，1.97-1.91 (1H，m) 〇 反-(-)·對映異構體（43B)之分析資料：（0.025 g，2%)灰白 色固體。 滞留時間 25.67分鐘。！^-]^8(]^+11)+=452.2。11^1^]^11(400 MHz, DMSO-d6):與其對映體43A相同》 籲 實例44 (11Z)-14-甲基-7-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）_18_ 苯基_1〇, 13，14,16,17,18-六氫-15,2-(氮稀基）-8,4-(亞甲橋）環戊并[h] [1,6,10,12]氧雜三氮雜環十七稀
將合成組元 RbB(1.6 g，3.232 mmol)於 1，2-二氣乙烧（2.5 L)中之溶液裝入配備有回流冷凝器及氮氣入口之3 L三頸 圓底燒瓶中。溶液用氮氣脫氣1小時且添加第II代荷維達_ 古布斯催化劑（0.508 g，0.811 mmol)。在氮氣下95 °C下加 熱混合物1 8小時同時藉由LC-MS進行監測。在減壓下蒸發 溶劑且殘餘物經急驟層析（使用Teledyne Isco儀器（40 g •230· 157148.doc ⑧ 201206946
RediSep二氧化矽管柱，含丨〇% MeOH之CHC13))以移除金 屬雜質及其他雜質。濃縮具有所需化合物之溶離份且藉由 對掌性正相 HPLC [CHIRALPAK IA(25〇x4.6)mm，5 微米， A ··含0.2% DEA之正己烷（50)，B ··乙醇（50)，流動速率： 1.0 mL/min]進一步分離其組分異構體。 實例44 : 順-(+)·對映異構體（44A)之分析資料：（30 mg，2%)淺棕色 固體》 滯留時間10.27分鐘。1^-1^8(1\4+11)+=466.2。1«：\]^11(400 MHz, CDC13): δ ppm 9.46 (1H, s), 9.37 (1H, s), 8.66 (1H, s), 7.32-7.16 (5H, m), 6.68 (1H, d, J=2 Hz), 5.79 (2H, m), 5.11-5.08 (1H, m), 4.63 (1H, d, /=14 Hz), 7.09-7.07 (1H, m), 6.35 (1H, t, 7=7.8 Hz), 5.81-5.64 (2H, m), 5.24 (1H, m), 5.02 (1H, t, /=13.2 Hz), 4.53 (1H, d, 7=14 Hz), 4.13 (1H, q, /=5.6 Hz), 3.45 (1H, d 7=14 Hz), 3.40 (3H, s), 3-31-3.17 (1H, m), 2.50-2.48 (1H, m), 2.32 (3H, s), 1.92 (1H, m) 〇 順-(-)-對映異構體（44B)之分析資料：（30 mg，2%)淺棕色 固體。 滯留時間9.76分鐘。LC-MS(M+H)+=466.2。1HNMR(400 MHz，CDC13):與其對映體相同。 實例45及46 (11Z)-18-(4-氟苯基)-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基）_1〇, 13,14,16,17,18-六氫-15,2-(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并[h] 157148.doc • 231· 201206946 [1，6,1〇，12]氧雜三氮雜環十七烯及（11幻_18_(4_氟苯基）_7_ (3-曱基-1H-1，2,4-三唑小基）_1〇13，14，1617，18-六氫15,2 (氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并[hU1，6，1〇12]氧雜三氮雜環 十七稀
將合成組元SaB(0_75 g，1.50 mmol)於1，2-二氣乙烧（〇 8 L)中之溶液裝入配備有回流冷凝器及氮氣入口之2 L三頸 圓底燒瓶中。溶液用氮氣脫氣丨小時且添加第π代荷維達_ 古布斯催化劑（0.094 g，〇_15 mmol)。在氮氣下於1〇〇〇c下 加熱混合物18小時同時藉由LC_MS進行監測。在減壓下蒸 發溶劑且殘餘物經急驟層析（使用Teledyne Ise〇儀器（24 g RediSep二氧化矽管柱））以移除金屬雜質及其他雜質。濃縮 具有所需化合物之溶離份且藉由對掌性正相HPLc [Chiralpak IC(25〇x4.6)mm，5 mm 管柱，u mL/min 含 0.2% DEA之己烷：乙醇（80:20)作為移動相]進一步分離其组 分異構體。 實例45 : 順-(+)-對映異構體（45A)之分析資料：（〇 〇7 g，ι〇%)灰白 色固體。滞留時間11.49分鐘。LC-MS (M,+M70.2。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.76 (1H, s), 9.39 (1H, 157148.doc -232· 201206946 s) 8.67 (1H, S), 7.53-7.50 (1H, m), 7.29-7.11 (5H, m), 6·67- 6.63 (1H, m), 5.61-5.59 (2H, m), 5.17-5.10 (1H, m), ^ 4.63 (2H, m), 4.15-4.13 (1H, m), 3.61-3.56 (1H, m), 2.78- 2.53 (2H, m), 2.56-2.49 (1H, m), 2.31 (3H, s), 1.97-1·91 (1H, m)。 順-(-)-對映異構體（45B)之分析資料：（〇 〇6 g，8.5%)灰白 色固體。滞留時間 10.60分鐘。LC-MS (M+H)+=470.2。lfl NMR (400 MHz，DMSO-d6):與其對映體 45 A相同。 實例46 : 反-(+)-對映異構體（46入）之分析資料：（〇.〇4§，5.7%)灰白 色固體。滯留時間11.26分鐘。1/(：-]^8(]^+1^)+=470.2。111 NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ ppm 9.25 (1H，s)，8.64 (1H， s)，8·32 (1H，s)，7.27-7.08 (6H，m)，6.61-6.58 (1H，d，户8.4
Hz), 6.01-5.97 (lH,d, /=16 Hz), 5.67-5.63 (1H, d , J^6 Hz)，4.84-4.82 (2H, br s), 4.15-4.11 (ih，t，《/=8 Hz), 3.89 (2H，br s)，2.79-2.74 (1H，m)，2.68-2.62 (1H，m)，2.59-2.52 (1H，m)，2_31 (3H，s)，1.97-1.91 (1H，m) 〇 反-(-)-對映異構體（46B)之分析資料：（〇 〇35 g，5%)灰白 色固體。滯留時間14·07分鐘。LC_MS (M+H)+=470.2。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6):與其對映體46八相同。 實例4Ί 7-(5-甲基-1H-1,2,4-三。坐-1-基笨基 _1〇1112，13’ 14J6，17，18-八氫-15,2-(氮烯基)_8木（亞甲橋）環戊并 [h] [1，6，10，12]氧雜二氡雜環十七婦 157148.doc -233 - 201206946
在室溫下在氧化鉑（IV)(0.0037 g，0.016 mmol)存在下氫 化（球壓 H2)含實例 42A(0.03 g，0.066 mmol)之 4 mL 1:1 (MeOH:THF)60分鐘同時藉由LC-MS進行監測。反應混合 物用氮氣脫氣且經矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液且殘餘 物經對掌性正相 HPLC [Chiralpak IC(25〇x4.6)mm，5 mm管 柱，1.0 mL/min含0.2% DEA之己烷：乙醇（80:20)作為移動 相]得到實例47A及開環酚類化合物。類似地，還原實例 42B(35 mg)得到實例47B及相應開環酚類化合物。 實例47: (+)-對映異構體（47A)之分析資料：（0.008 g，26%)灰白色 固體。滯留時間17.54分鐘。1^-^18(]^+11)+=454.2。111 NMR (400 MHz, CDC13)： δ ppm 9.24 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.33-7.10 (7H, m), 6.43-6.40 (1H, d , 7=8.4 Hz), 4.87-4.80 (1H，m)，4.34-4.32 (2H, m)，4.19-4.18 (1H，m)，3.55-3.50 (2H, m), 2.75-2.65 (3H, m), 2.33 (3H, s), 2.08-2.03 (4H, m), 1.92-1.90 (1H, m)。 (-)-對映異構體（47B)之分析資料：（0.01 g，28.5%)灰白色 固體。滯留時間 18.17min。LC-MS (M+H)+=454.2。4 NMR (400 MHz，CDC13):與其對映體 47A相同。 實例48 157148.doc -234· 201206946 14-甲基-7-(5-甲基-ΙΗ-1,2,4-三唑龙、 “基>18-苯基 _10，U, &卜H(亞甲橋）環戊并 [h] [1,6,10,12]氧雜二氡雜環十七婦
在室溫下在氧化鉑（IV)(0.006 g，0.026 mm〇i)存在下氫 化（球壓 H2)含實例 41Α(0·05 g，0.107 mm〇1)之 4 mL 1:1 (MeOH:THF)60分鐘同時藉由LC-MS進行監測。反應混合 物用氮氣脫氣且經矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液且殘餘 物經對掌性正相 HPLC [Chiralpak IC(25〇x4.6)mm，5 mm管 柱’ 1.0 mL/min含0.2% DEA之己烷：乙醇（80:20)作為移動 相]得到實例48A及開環酚類化合物。類似地，還原實例 41B得到實例48B及相應開環酚類化合物。 實例48 : (+)-對映異構體（48A)之分析資料：（0.008 g ’ 16°/〇)灰白色 固體。滯留時間45.52分鐘。1^-]^8(河+印+=468.2。111 NMR (400 MHz，CDC13): δ ppm 9.20 (1H，s)’ 7.91 (1H，s), 7.33-7.07 (7H，m), 6.39-6.36 (1H，d，·7=8.4 Hz), 4.32 (2H, br s)，4.13-4.09 (1H, m), 3.81-3.62 (2H，m), 3.31 (3，s)， 3.27-3.12 (2H, m), 2.60-2.51 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.〇8-2.03 (3H, m)，1.92-1.90 (2H，m)。 157148.doc •235 - 201206946 (-)-對映異構體（48B)之分析資料：（0.014 g，28%)灰白色 固體。滯留時間 45.05 分鐘。LC-MS (Μ+Η)+=468·2。 NMR (400 MHz, CDC13):與其對映體 48A相同。 實例49 1-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基）-18-苯基-10,11,12,13, 14,16,17,18-八氫-15,2-(氮烯基)-8,4-(亞曱橋）環戊并 [h][l,6,10,12]氧雜三氮雜環十七烯
在室溫下在氧化鉑（IV)(0.006 g，0.026 mmol)存在下氫 化（球壓 H2)含實例 39A(0.05 g，0.107 mmol)之 4 mL 1:1 (MeOH:THF)60分鐘同時藉由LC-MS進行監測。反應混合 物用氮氣脫氣且經矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液且殘餘 物經對掌性正相 HPLC [Chiralcel OJH(25〇x4_6)mm，5 mm # 管柱，1.0 mL/min含0.2% DEA之己烷：乙醇（80:20)作為移 動相]得到實例49A及開環酚類化合物。類似地，還原實例 39B得到實例49B及相應開環酚類化合物》 實例49 : (+)-對映異構體（49A)之分析資料：（0.011 g，22%)灰白色 固體。滯留時間 11.3 分鐘。LC-MS (Μ+Η)+=454·2。4 NMR (400 MHz, CDC13)： δ ppm 9.28 (1H, s), 8.53 (1H, s), 157148.doc -236- ⑥ 201206946 7.49 (1H，d，·7=8.4 Hz)，7.33-7.15 (6H, m)，6.40-6.38(1H， dd, j=2.4, 8.4 Hz), 4.85 (1H, m), 4.43 (1H, t, /=5.6 Hz), 4.18 (1H, m), 3.66-3.57 (3H, m),2.75-265 (3H, m), 2.47 (3H, s)，2.10-1.97 (5H，m)。 (-)-對映異構體（49B)之分析資料：（0.014 g，28%)灰白色 固體。滞留時間 10.97 分鐘。LC-MS (M+H)+=454.2。4 NMR (400 MHz, CDC13):與其對映體 49A相同。 實例50 14-甲基-7-(3-尹基-111-1，2,4-三唑-1-基）-18-苯基-10，11， 12,13,14，16，17，18-八氫-15,2-(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并 [h] [1,6,10,12]氧雜三氮雜環十七烯
在室溫下在氧化鉑（IV)(0.0024 g，0.001 mmol)存在下氫 化（球壓 H2)含實例 44A(0.02 g，0.0.042 mmol)之 2 mL 1:1 (:MeOH:THF)30分鐘同時藉由LC-MS進行監測。反應混合 物用氮氣脫氣且經矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液且殘餘 物經對掌性正相 HPLC [Chiralpak IC(25〇x4.6)mm，5 mm管 柱，1.0 mL/min含0.2% DEA之己烷：乙醇（80:20)作為移動 相]得到實例50A及開環酚類化合物。類似地，還原實例 44B得到實例50B及相應開環酚類化合物。 157148.doc -237 · 201206946 實例50 : (+)-對映異構體（50A)之分析資料：（0.002 g，10%)灰白色
固體》滞留時間 25.37 分鐘。LC-MS (M+H)+=468.2 » lH NMR (400 MHz, CDC13)： δ ppm 9.22 (1H, s), 8.52 (1H, s), 7.48-7.46 (1H, m), 7.33-7.18 (5H, m), 6.98 (1H, br s), 6.41- 6.38 (1H, d, J=8.4 Hz), 4.42 (2H, br s), 4.13-4.09 (1H, t, */=7.2 Hz), 3.81-3.62 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.27-3.12 (2H, m), 2.60-2.51 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.08-2.03 (3H, m), 1.92-1.90 (2H, m) 〇 (-)-對映異構體（5〇B)之分析資料：（〇 〇〇25 g，12 5%)灰白 色固體。滯留時間 24.02分鐘。[0：-：\18^+11)+=468.2。111 NMR (400 MHz，CDC13):與其對映體 5〇A相同。 實例51及52 (11Ζ)-18-(2,4-二氟苯基μ7·(3·甲基-1η_12,4三唾小基卜 [hUl/JOJ2]氧雜三氮雜環十七稀及（11Ε)ΐ8·(24^氟苯 Μ)-7-(3- fS-lH-1,2,4-氫45,2-(氮烤基）-8,4-(亞 二嗟小基）-10,13,14,16,17,18-六 ▼橋）環戊并[h][lt6，l〇，12]氧雜三 氮雜環十七烤
157148.doc •238- 201206946 將合成紕元丁38(0.430，0.834 111111〇1)於1，2-二氣乙烷（2.5 L)中之溶液裝入配備有回流冷凝器及氮氣入口之2 L三頸 圓底燒瓶中。溶液用氮氣脫氣1小時且添加第Π代荷維達_ 古布斯催化劑（0.130 g，0.208 mmol)。在氮氣下95。(：下加 熱混合物18小時同時藉由LC-MS進行監測。在減壓下蒸發 溶劑且殘餘物經急驟層析（使用Teledyne Isco儀器（40 g RediSep二氧化矽管柱，10% MeOH/CHCl3))以移除金屬雜 質及其他雜質。濃縮具有所需化合物之溶離份且於C〇2中 在100巴及35°c下藉由對掌性SFC(對掌性cel-OJ-H， 30x250 mm，5 μπι管柱，125 mL/min 25% MeOH(0.50/〇 DEA))進一步分離其組分異構體β 實例51 : 順-(+)-對映異構體（51Α)之分析資料：（24 mg，6%)淺棕色 固體。 滯留時間 5.45分鐘。LC-MS (Μ+Η)+=488·2。4 NMR (400 MHz, CDC13): δ ppm 9.73 (1H, s), 8.57 (1H, m), 7.51-7.49 (1H, m), 7.03-6.99 (2H, m), 6.83-6.78 (2H, m), 6.39-6.35 (1H, m), 5.73-5.68 (2H, m), 5.15-5.05 (2H, m), 4.71-4.68 (2H, m), 4.42 (1H, t, J=1.2 Hz), 3.71-3.69 (1H, m), 2.76-2·63 (3H，m)，2.48 (3H，s), 1.98-1.97 (1H, m)。 順_(-)-對映異構體（518)之分析資料：（3311^，8.2%)淺棕 色固體。 滞留時間 8_04分鐘。LC-MS (M+H)+=488.2。NMR (400 MHz，CDC13):與其對映體51A相同。 157148.doc •239- 201206946 實例52 : 反_(+)-對映異構體（52A)之分析資料：（3 mg，1%)棕色固 體。 滯留時間 4.25分鐘。LC-MS (M+H)+=488.2。4 NMR (400 MHz, CDC13): δ ppm 9.33 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.33 (1H, s), 7.28-7.19 (4H, m), 7.18-7.15 (1H, m)9 6.59 (1H, dd, J=2, 8.8 Hz), 6·29 (1H，d, J=16 Hz)，5.66 (1H，d, 746 Hz), 4.84-4.83 (2H，m)，4.34 (1H，t，/=8.4 Hz)，3.89 (2H，m)， 2.78-2.61 (3H，m)，2.33 (3H，s)，1.91」87 (1H, m)。 反-(-)-對映異構體（52B)之分析資料：（6 mg，i 5%)棕色固 體。 滯留時間 6_43分鐘。LC-MS (Μ十Η)+=488·2。1h NMR (400 MHz，CDC13):與其對映體52A相同。 實例53及54 (112)-18-(2,4-二氟苯基）-7-(5-甲基4H-1,2,4-三唑-1-基）· 10,13’14,16,17,18-六氫-15,2-(氮烯基）_8 4_(亞 γ 橋）環戊并 [h][l,6，10,12]氧雜二氮雜環十七烯及。丨幻^^^二氟笨 S)-7-(5- f S-lH-l,2,4-=. 氫-15，2-(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并[h][161〇，12]氧雜三 氣雜環十七稀
201206946 將合成組元TaC(0.450 g，0.873 mmol)於1,2-二氣乙烷 (2·5 L)中之溶液裝入配備有回流冷凝器及氮氣入口之2 l 三頸圓底燒瓶中。溶液用氮氣脫氣1小時且添加第Π代荷維 達-古布斯催化劑（〇_136 g，0.218 mmol)。在氮氣下95°C下 加熱混合物18小時同時藉由LC-MS進行監測。在減壓下蒸 發溶劑且殘餘物經急驟層析（使用Teledyne Isc〇儀器（4〇 g RediSep二氧化矽管柱，10% MeOH/CHCl3))以移除金屬雜 質及其他雜質。濃縮具有所需化合物之溶離份且藉由對掌 性 SFC [Chiralcel-OJ-H，30x250 mm，5 μηι管柱，C〇2 中 在 100 巴及 35°C 下 125 mL/min 25% MeOH(0.5% DEA)]進一 步分離其組分異構體。 實例53 : 順-對映異構體-Ι(53Α)之分析資料：（13.15 mg，3.1%)棕色 固體。 滯留時間6.43分鐘βLC-MS(M+H)+=488.2。1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.79 (1H，s)，9·77 (1H，s)，7.92 (1H，s)，7.57 (1H，m)，7.22-7.01 (4H，m)，6.69-6.66 (1H， m), 5.61 (2H, m), 5.14 (1H, m), 4.56-4.35 (3H, m), 3.52 (1H, m), 2.79-2.66 (3H, m), 2.23 (3H, s), 1.91 (1H, m) 〇 順-對映異構體_II(53B)之分析資料：（is mg ’ 4.2°/。）淺棕色 固體。 滯留時間 5.61 分鐘。LC-MS (M+H)+=488.2。NMR (400 MHz，DMSO-d6):與其對映體53A相同。 實例54 : 157148.doc -241 - 201206946 反-⑴-對映異構體（54A)之分析資料：（i2叫，2 8%)淺栋 色固體。 滯留時間3.3分鐘。LC-MS (M+H)+=488_2。丨H NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ ppm 9.34 (1H，s)，8 % (1H，s)，7 9〇 (1H, s), 7.24-7.16 (3H, m), 7.15-7.00 (2H, m), 6.63-6.30 (1H, dd, J-2, 8.8, Hz), 5.99 (1H, d, y=i〇 Hz), 5.63 (1H, d, J 10 Hz), 4.77 (1H, m), 4.35 (1H, t, J=8 Hz), 3.89 (1H, m), 2.79-2.76 (1H, m), 2.67-2.57 (2H, m)5 2.50 (3H, s), 1.94-1.90 (1H, m) 〇 φ 反-(-)-對映異構體（54B)之分析資料：（18 mg，4.2%)淺棕 色固體。 滯留時間4.23分鐘。LC-MS(M+H)+=488.2。1HNMR(400 MHz，DMSO-d6):與其對映體54A相同。 實例5 5 19-(4-氣苯基）-7-(3- f 基-1H-1,2,4-三嗤-1-基）-11,12,13, 14，15，17，18，19-八氫-1〇11-16,2-(1烯基）_8>4-(亞甲橋）環戊 并h][ 1,4,7,11,13]氧雜四氮雜環十八稀 φ
將冰冷的合成組元ScJ(〇.l g，〇 19i mmol)於NMP(1 mL) 中之溶液裝入圓底燒瓶中且用0 1 mL濃H2S04處理。在 157148.doc •242· 201206946 l〇〇°C下加熱混合物18小時同時藉由LC_MS進行監測。冷 卻反應混合物至室溫，用乙酸乙酯（1〇 mL)稀釋且用飽和 碳酸氫鈉（15 mL)處理。分離乙酸乙酯層且用乙酸乙酯 (2x10 mL)進一步萃取水層。合併之有機層用鹽水（2χΐ〇 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。使用
Teledyne Isco儀器（12 g RediSep二氧化矽管柱，含 1〇%甲 醇之氯仿）藉由急驟層析純化粗化合物。經對掌性正相
HPLC [Chiralpak AD-H(25〇x4.6)mm，5 μιη 管柱，！ 〇 mL/min含0.2% DEA之己烷：乙醇（50:50)作為移動相]分離對 映異構體。 實例55 : 對映異構體-I(55A)之分析資料：（〇·〇1 g，11%)白色固體。 滞留時間 17.69分鐘。LC_MS (μ+ηΓ=487 2。丨Hnmr (4⑽ MHz, CDC13): δ ppm 8.57 (lHj s), 8.47 (1H, s), 7.51-7.49 〇H, d, /=8.8 Hz), 7.16-7.12 (2H, m), 7.〇2-7.〇〇 (2H, m), 6-44-6.42 (1H, d, /=8.4 Hz), 4.81 (1H, hr s), 4.32-4.28 (2h! ^=7.8 Hz), 4.18-4.15 (1H, m), 3.67-3.65 (2H, m), 3.21- 3·18 (2H, m), 3.11-3.07 (2H, m)j 2.65-2.62 (3H, m), 2.47 (3H, s), 2.01-1.98 (1H, m) 〇
:(0·011 g ’ 12〇/〇)白色固 (M+H)+=487.2。NMR 對映異構體-II(55B)之分析資料 體。滞留時間6.00分鐘。1^^8 (400 MHz，CDC13):與其對映體55八相同β 實例56 19_(4-氟笨基）-12-甲基-7-(3-甲基-iH-ni三唑4·基）_u 157148.doc -243- 201206946
12，13，14，15il7J8J9-^^-10H-16,2-(M^S)-8,4-(^ fW 環戊并[i][l,4,7，ll，13]氧雜四氮雜環十八烯
將冰冷的合成組元SdJ(0.15 g，0.279 mmol)於ΝΜΡ(1·5 mL)中之溶液裝入圓底燒瓶中且用〇 15 〇11^濃1128〇4處理。 在100°C下加熱混合物18小時同時藉由LC MS進行監測。 冷钟反應混合物至室溫，用乙酸乙酯（1〇 mL)稀釋且用飽 和碳酸氫鈉（20 mL)處理。分離乙酸乙酯層且用乙酸乙酯 (2x10 mL)進一步萃取水層。合併之有機層用鹽水（2χΐ〇 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。使用 Teledyne Isco儀器（12 g RediSep二氧化矽管柱，含1〇% MeOH之CHCI3)藉由急驟層析純化粗化合物。藉由對掌性 正相 HPLC [Chiral OD-H(25〇M.6)mm，5 mm管柱，1 〇 mL/m丨η含0.2% DEA之己烷：乙醇（70:30)作為移動相]分離對 映異構體。 實例56 : (+)-對映異構體（56A)之分析資料：（0.018 g，13%)灰白色 固體。滯留時間 8_81 分鐘》LC-MS (Μ+Η)+=501·〇。ιΗ NMR (400 MHz，CDC13): δ ppm 8.44 (1H，s)，8.43 (1H，s) 7.49-7.47 (1Η, d, 7=8.4 Hz), 7.26-7.12 (2H, m), 7.03-7.〇〇 157148.doc 244· 201206946 (2H，m)，6.42-6.39 (1H，d，*7=8.8 Hz)，4.3-4 26 (1H t •7=7.2 Hz)，4.32-4.28 (2H，t，*7=7.2 Hz)，4.% (ih t J=8.4 Hz), 3.67 (2H, br s), 3.35 (3 H, s), 3.25-3.22 (2H m) 3.16-3.08 (4H，m)，2.54-2.48 (1 H，m)，2.47 (3H s) 2 〇1 1.93 (1H，m)。 (-)-對映異構體（56B)之分析資料：（〇.〇l6 g，u 5%)灰白色 固體。滯留時間 13.11 分鐘。LC-MS (m+h)+=5(h 〇。ιΗ NMR (400 MHz, CDC13):與其對映體 56A相同。 實例57 (112)-18-(2,4-二 I 苯基)-14-甲基-7~(3-甲基 2 4 = °圭-基）-1Q, 13,14，16,17,18-六風-15,2-(氮婦基）_8亞甲 橋）環戊并[h][1,6,10,12]氧雜三氮雜環十七婦
將合成組元TbB(0.500 g，0.945 mmol)於1，2-二氣乙烧 (2.5 L)中之溶液裝入配備有回流冷凝器及氮氣入口之3 l 三頸圓底燒瓶中。溶液用氮氣脫氣1小時且添加第II代荷維 達-古布斯催化劑（0.148 g，0.236 mmol)。在氮氣下95°C下 加熱混合物18小時同時藉由LC-MS進行監測。在減壓下蒸 發溶劑且殘餘物經急驟層析（使用Teledyne Isco儀器（40 g RediSep二氧化矽管柱，！〇% MeOH/CHCl3))以移除金屬雜 157148.doc -245 - 201206946 質及其他雜質。濃縮具有所需化合物之溶離份且藉由對掌 性 SFC [Chiralcel_〇J-H ’ 3〇χ25〇 _，5 ㈣管柱，c〇2 中 在 100 巴及 35。(：下 125 mL/min 40% MeOH(0.5。/。DEA)]進一 步分離其組分異構體。 實例57 : 順-(+)-對映異構體（57A)之分析資料：（65 mg，13 5⑹暗灰 色固體》 滯留時間6.19分鐘。LC-MS(M+H)+=502.2。1HNMR(400 MHz, CDC13): δ ppm 9.47 (1H, s), 8.54 (1H, s), 7.47 (1H, t, ^=6.8 Hz), 7.00-6.98 (2H, m), 6.80 (2H, t, J=9.6 Hz), 6.37-6·32 (1H, m)3 5.81-5.71 (2H, m), 5.22 (1H, q, 7=9.2 Hz), 5.10 5.04 (1H, m), 4.65 (1H, d, 7=14 Hz), 4.39 (1H, m), 3-46 (1H, m), 3.42 (3H, s)3 3.25-3.07 (2H, m), 2.58-2.49 (1H, m), 2.47 (3H, s), 1.95-1.88 (1H, m) 〇 順-(-)-對映異構體（57B)之分析資料：（75 mg, 15%)黑灰色 固體。 滯留時間2.93分鐘。1^-厘8(河+11)+=502.2。4\河11(4〇〇 MHz，CDC13):與其對映體57A相同》
I 實例58及59 (11Ζ)-7-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）-18-苯基_1〇1314 16,17,18-六氫-15,2-(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并 [ηηι,ιο,π]氧雜二氮雜環十七烯及（11e)_7_(3甲基 2,4-三。坐-1-基）-18_苯基_1〇，13，14，16，17，18_六氣_15,2_(氮稀 基）-8,4-(亞曱橋）環戊并[k][lJ〇，12]氧雜二氮雜環十七稀 157148.doc -246· 201206946
將合成組元RhB(0.45 g，0.940 mmol)於1，2-二氣乙烷 (2.5 L)中之溶液裝入配備有回流冷凝器及氮氣入口之5 L 三頸圓底燒瓶中。溶液用氮氣脫氣1小時且添加第II代荷維 達-古布斯催化劑（0.045 g，0.076 mmol)。在氮氣下於 1 〇〇°C下加熱混合物18小時同時藉由LC-MS進行監測。以 相同規模進行另外兩批反應且共同進行處理。在減壓下蒸 發溶劑且殘餘物經急驟層析（使用Teledyne lsc〇儀器（40 g RediSeP二氧化矽管柱，含50%乙酸乙酯之氣仿））以移除金 屬雜質及其他雜質。濃縮具有所需化合物之溶離份且藉由 對掌性逆相超臨界流體層析[Chiralcel 〇D_H(3〇x250)mm， 5 mm 管柱，c〇2 中 101 巴壓力及 32.7cC 下 40 mL/min 0.5% DEA]進一步分離其組分異構體。 實例58 :
順-(+)-對映異構體（58A)之分析資料：（〇 21 g，16 5%)淺 棕色固體。滯留時間14.7分鐘。LC-MS (Μ+Η)+=451·2。*H 匪R (400 MHz，DMSO-d6): δ ppm 9.75 (1H，s)，9.61 (1H， s), 8.68 (1H, S), 7.33-7.18 (6H, m), 6.72-6.70 (1H, m), 5.69-5.67 (1H，m)，5.47-5.38 (1H，m)，5.12-5.05 (1H，m)， 4.73-4.69 (1H，m)，4.29-4.28 (1H，m)，3.24-2.99 (4H，m), 2.86-2.60 (2H，m)，2.32 (3H，m)，2 28 2 〇2 (2H，m)。 157148.doc •247- 201206946 順對映異構體（58B)之分析資料：（0 20 g，15.74%)淺 棕色固趙。滞留時間8.05分鐘。1/〇-]^(1^1+11)+=451.2。111 NMR (400 MHz，DMSO-d6):與其對映體 “A相同。 實例59 : 反-(+)-對映異構體（59A)之分析資料：（〇」2 g，9.44%)淺 掠色固體。滞留時間10.5分鐘。1^-：\18(1^+11)+=451.2。111 NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.65 (1H, s), 8.65 (1H, s), 8.64 (1H, s), 7.33-7.20 (6H, m), 6.71-6.68 (1H, d, 7=8.8 Hz), 6.05-5.02 (1H, d, J=\6 Hz), 5.65-5.52 (1H, d, /=16 Hz), 4.80-4.79 (2H, m), 4.30-4.26 (1H, t, J=8.4 Hz), 3.01- 2.83 (4H, m), 2.68-2.58 (3H, m), 2.33 (3H, s), 2.01-2.00 (lH，m)〇 反-(-)-對映異構體（59B)之分析資料：（〇_l〇5 g，8.26%)淺 棕色固體。滯留時間6.8分鐘。LC-MS (Μ+Η)+=451·2。1h NMR (400 MHz，DMSO-d6):與其對映體 59A相同。 實例60 13-甲基-7-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）-n-苯基_111213i 15,16,17-六氫-l〇H-14,2-(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并 [g][l,5,9,11]氧雜三氮雜環十六烯
157148.doc .248· 201206946
將合成組元RiL(0.8 g，1.633 mmol)、Xanthphos(0.142 g，0.245 mmol)及碳酸铯（0.798 g，2.449 mmol)於 1，4_二°惡 烷（50 mL)中之混合物裝入配備有回流冷凝器及氮氣入口 之兩頸1 00 mL圓底燒瓶中。混合物用氮氣脫氣1小時且添 加Pd(dba)3(〇.〇37 g，0.163 mmol)。在 105T：下加熱反應混 合物4小時同時藉由TLC及LC-MS進行監測。在減壓下蒸 發溶劑且殘餘物溶解於乙酸乙酯（20 mL)中且經矽藻土過 遽。濃縮遽液且藉由急驟層析（使用Teledyne Isco儀器（40 g RediSep二氧化矽管柱，含50%乙酸乙酯之石油醚純化 粗化合物得到標題化合物（140 mg)。藉由對掌性正相HPLC
[Chiralcel 〇JH(25〇x4.6)mm ’ 5 μιη 管柱 ’ 1.0 mL/min 含 0.2% DEA之己烷：乙醇（60:40)作為移動相]進一步分離對映 異構體。 實例60 : (+)_對映異構體（6〇A)之分析資料：（0.061 g，8%)灰白色固
體。滞留時間 10.11 分鐘。LC-MS (Μ+Η)+=454·2。4 NMR (400 MHz, CDC13)： δ ppm 8.84 (1H, s), 8.55 (1H, s), 7.5〇. 7.48 (1H, d, 7=8.4 Hz), 7.33-7.14 (5H, m), 6.62 (1H, br s), 6.51-6.49 (1H，d，·7=8.8 Hz)，4.38-4.35 (2H，m)，4.13-4.09 (1H，m)，3.66-3.60 (2H，m)，3.24 (3H，s) 3.16-3.03 (2H，m)， 2-54-2.52 (1H, m), 2.54 (3H, s), 2.46-2.30 (2H, m), 1.99. 1.98 (1H, m) 〇 ㈠-對映異構體（60B)之分析資料：OK g ’ 7 π。）灰白色 固體。滯留時間8 84分鐘。LC MS (M+H)+=454 2。4 157148.doc -249- 201206946 NMR (400 MHz，CDC13) ··與其對映體 60A相同。 實例61 18-(2,4-二氟苯基）-14-甲基-7-(3-甲基-1H-1，2,4-三 0坐 1 基）-10,11，12，13，14，16，17，18-八氫-15,2-(氮烯基）_8,4(亞甲 橋）環戊并[h][l,6,10,12]氧雜三氮雜環十七歸
在室溫下在氧化鉑（IV)(0.005 g，0.022 mmol)存在下氣 化（球壓 H2)含實例 57A(0.045 g，0.089 mmol)之 6 mL 1 · 1 (MeOH:THF)30分鐘同時藉由LC-MS進行監測。反應遇人 物用氮氣脫氣且經矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液且殘餘 物經對掌性製備型 SFC [Chiralcel-OD-H，30x250 mm，5 μπι 管柱，C02 中 100 巴及 35°C 下 125 mL/min 4〇% MeOH(0.5%DEA)]得到實例61A及開環酚類化合物。類似 地還原55 mg實例57B得到實例61B及相應開環酚類化合 物。 實例61 : (+)-對映異構體（61A)之分析資料：（7 mg，15%)棕色固 體。 滯留時間 5.01 分鐘。LC-MS (M+H)+=504.2 » 4 NMR (400 MHz, CDC13)： δ ppm 9.22 (1H, s), 8.53 (1H, s), 7.49-7.47 157148.doc • 250- 201206946 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.01-6.95 (2H, m), 6.84-6.79 (2H, m), 6.42-6·40(1Η，m)，4.42_4·33 (3H，m)，3 8i(ih，⑷，3 3i (3H, s), 3.22-3.05 (5H, m), 2.62-2.55 (lH, m), 2.47 (3H, s), 2.08-2.01 (3H，m)。 (-)-對映異構體（61B)之分析資料：（9 mg，2〇%)棕色固 體。 滯留時間4.23分鐘。LC-MS (M+H)、504.2。iH NMR (4〇〇 MHz，CDC13):與其對映體61A相同。 實例62 7-(3- f S-1H-1,2,4-^ S-10,11,12,13, 14,16,17,18-八氫-15,2-(氮稀基）-8>4_(亞f橋）環戊并 [h][l, 10,12]氧雜二氮雜環十七婦
在室溫下在氧化鉑（IV)(0.016 g，〇.〇70xx mmol)存在下 氫化（球壓 H2)含實例 58Α(0·158 g，0.351 mmol)之 80 mL 1:1 (MeOH:THF)40分鐘同時藉由LC-MS進行監測。反應混 合物用氮氣脫氣且經矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液且殘 餘物經對掌性正相超臨界流體層析[Chiralcel OD-H (3〇x250)mm，5 μιη 管柱，C02 中 100 巴壓力及 31.2°C 下 30 mL/min含0.5% DEA之曱醇]得到實例62A及開環.酚類化合 157148.doc •251 - 201206946 物。類似地，以相同規模還原實例58B得到實例62B及相 應開環酚類化合物。 實例62 : (+)-對映異構體（62A)之分析資料：（0.0583 g，34.9%)灰白 色固體。滯留時間9.02分鐘。1^-1^(1^+1^)+=453.2。111 NMR (400 MHz, CDC13)： δ ppm 8.93 (1H, s), 8.56 (1H, s), 7.53-7.51 (1H，d，J=8.4 Hz)，7.35-7.16 (5H，m)，6.45- 6.45 (1H, m), 4.39-4.38 (2H, m), 4.27-4.23 (1H, t, J=8 Hz), 3.03-2.63 (6H, m), 2.47 (3H, s), 2.13-2.10 (1H, m), 2.02-1·91 (6H，m)。 (-)-對映異構體（62B)之分析資料：（45.58 g，27.9%)灰白色 固體。滯留時間 9_02 分鐘。LC-MS (M+H)+=453.2。 NMR (400 MHz, CDC13):與其對映體 62A相同。 實例63 17-(2,4-二氟苯基）-7-(3-曱基-1H-1,2,4-三唑-1-基）-11,12, 13，15,16,Π-六氫-10H-14,2-(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并 [g][mii]氧雜三氮雜環十六烯
將合成組元TeK(0.4 g，0.781 mmol)、Xanthphos(0.068 g，0.117 mmol)及碳酸铯（0.382 g，1.172 mmol)於 1，4-二。惡 157148.doc -252· 201206946 烧（25 mL)中之混合物裝入配備有回流冷凝器及氮氣入口 之兩頸100 mL圓底燒瓶中。混合物用氮氣脫氣1小時且添 加 Pd(dba)3(〇.〇18 g，0.078 mmol)。在 105°C下加熱反應混 合物4小時同時藉由tlc及LC-MS進行監測。在減壓下蒸 發溶劑且殘餘物溶解於乙酸乙酯（2〇 mL)中且經矽藻土過 渡。濃縮渡液且藉由急驟層析（使用Teledyne Isco儀器（24 g RediSep二氧化矽管柱，含50%乙酸乙酯之石油醚純化 粗化合物得到目標化合物之外消旋混合物（70 mg)。藉由 對掌性正相 HPLC [Chiralpak ADH(25〇x4.6)mm，5 μηι 管 柱，1·〇 mL/min含0.2% DEA之己烷：乙醇（80:20)作為移動 相]進一步分離對映異構體。 實例63 : (+)對映異構體（63A)之分析資料：（0.014 g，3.7%)灰白色 固體。滯留時間15.56分鐘。1^-]^8(]^+11)+=476.2。1^1 NMR (400 MHz, CDC13)： δ ppm 9.00 (1H, s), 8.57 (1H, s), 7.53-7.51 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.05-6.98 (1H, m), 6.83-6.79 (2H, m), 6.66 (1H, br s), 6.55-6.52 (1H, d, J=8.4 Hz), 4.78-4.76 (1H, m), 4.46-4.40 (3H, m), 3.62-3.56 (2H, m), 2.69- 2.60 (3H，m)，2.47 (3H，s)，2.41-2.38 (2H，m)，1.99-1.98 (1H，m)。 (-)-對映異構體（63B)之分析資料：（〇·〇12 g，3.2%)灰白色 固體。滯留時間12.37分鐘。1^-1^8(]^+11)+=476.2。11_1 NMR (400 MHz，CDC13):與其對映體 63 A相同。 實例64 157148.doc •253· 201206946 18-(2,4-二氟苯基）_7_(3_甲基-111_1 二唑 _1基）_1〇 并[\![1,6，1〇，12]氧雜三氮雜環十七稀
在室溫下在氧化鉑（IV)(0.011 g，〇〇51 mm〇1)存在下氫籲 化（球壓 H2)含實例 51A(〇1〇 g，〇 2〇5 _〇1)之4 紅 ι:ι (MeOH:THF)30分鐘同時藉由LC_MS進行監測。反應混合 物用氮氣脫氣且經矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液且殘餘 物經對掌性製備型 SFC [Chiralcel-OJ-H，30x250 mm，5 μηι 管柱 ’ C02 中 100 巴及 35°C 下 125 mL/min 20% MeOH(0_5°/〇 DEA)]得到實例64A及開環酚類化合物。類似 地’還原實例5 1B得到實例64B及相應開環酚類化合物。 實例64 : 籲 (+)-對映異構體（64A)之分析資料：（15 mg，15%)棕色固 體。 滯留時間14.93分鐘。LCMS(M+H)+=490.2。1HNMR(400 MHz, CDC13)： δ ppm 9.28 (1H, s), 8.54 (1H, s), 7.52-7.50 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.00-6.75 (3H, m), 6.44-6.41 (1H, m), 4.85-4.84 (1H, m), 4.42-4.40 (3H, m), 3.58-3.56 (2H, m), 2.75-2.61 (4H，m)，2·47 (3H，s)，2.08-1.94 (5H, m)。 157148.doc 254· ⑧ 201206946 (-)-對映異構體（64B)之分析資料：（16 mg，16%)棕色固 體。 滯留時間 7.18分鐘。LC-MS (Μ+Η)+=490·2。NMR (400 MHz，CDC13):與其對映體64A相同。 實例65 13-甲基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基）-17-(4-氟苯基）-11, 12,13，15,16,17-六氫-1011-14,2-(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊 并[g] [1,5,9,11]氧雜三氮雜環十六烯
將合成組元 SeL(0.600 g，1.183 mmol)、Xanthphos (0.099 g，0.176 mmol)及碳酸铯（0.776 g，2.365 mmol)於 1，4-二噁烷（50 mL)中之混合物裝入配備有回流冷凝器及氮 氣入口之兩頸100 mL圓底燒瓶中。混合物用氮氣脫氣1小 時且添加Pd(OAc)2(0.026 g，0.116 mmol)。在 110°C下加熱 反應混合物16小時同時藉由TLC及LC-MS進行監測《在減 壓下蒸發溶劑且殘餘物溶解於DCM(100 mL)中且經矽藻土 過濾。濃縮濾液且藉由急驟層析（使用Teledyne Isco儀器 (40 g RediSep二氧化矽管柱’含10% MeOH之CHC13))純化 粗化合物得到標題化合物之外消旋混合物（250 mg)。藉由 對掌性 SFC [Chiralcel-OD-H，30x250 mm ’ 5 μιη管柱， 157148.doc -255 - 201206946 C〇2 中在 100 巴及 35°C 下 125 mL/min 30% MeOH(0.5% DEA)]進一步分離對映異構體。 實例65 : (+)·對映異構體（65 A)之分析資料：（58 mg，10.3%)灰白色 固體。 滯留時間 3.8分鐘。LC-MS (Μ+Η)+=472·2。4 NMR (400 MHz, CDC13): δ ppm 8.82 (1H, s), 8.55 (1H, s), 7.55 (1H, d, ^=8.8 Hz), 7.13-6.97 (4H, m), 6.61 (1H, s), 6.50 -6.48 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 4.38-4.34 (2H, m), 4.11-4.07 (1H, m)3 3.72-3.50 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.14-3.02 (2H, m), 2.62- 2.50 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.34-2.30 (2H, m), 1.95-1.90 (1H, m)。 (-)-對映異構體（65B)之分析資料：（57 mg，l〇 2〇/。）灰白色 固體。滞留時間 7.66 分鐘。LC-MS (M+H)+=472.2。 NMR (400 MHz，CDC13):與其對映體 65 a相同。 實例66 18-(2,4-二氟苯基）-13_甲基-7_(3_甲基-111_1，2,4_三唑^ 基）]〇，1132，13，14，16，17，18-八氫-311-15,2.(氮烯基卜4,8 (亞曱橋）環戊并[ΗΗΙ,ό,ΙΟ,ΐ2]氧雜三氮雜環十七稀
157148.doc -256- 201206946 合成組元TgP(0.5 g，0.926 mmol)、Xanthphos(80 mg， 0.139 mmol)及碳酸铯（453 mg，1.389 mmol)於 1，4-二》惡燒 (50 mL)中之混合物用氮氣脫氣1小時且接著添加
Pd(OAc)2(21 mg ’ 0.093 mmol)。在 100。(：下加熱混合物4小 時同時藉由LC-MS進行監測。在減壓下移除溶劑且殘餘物 溶解於乙酸乙醋（3 00 mL)中且經石夕藻土過遽。在減壓下蒸 發濾液且藉由Teledyne ISCO儀器（40 g管柱，含2-3%甲醇 之氣仿）純化粗化合物得到290 mg四種化合物之非對映異 構混合物。LC-MS (M+H)+=504_2。4 NMR: (400 MHz， CDC13) δ ppm 8.82 (1H, s), 8.53 (1H, s), 7.53-7.50 (1H, m), 7.07-6.98 (2H，m)，6.84-6.79 (2H, m)’ 6.44-6.41 (1H，m), 4.60 (1H, br m), 4.42-4.39 (2H, m), 4.14-3.93 (2HS m), 2.72-2.62 (4H, m), 2.48 (3H, s), 2.17-2.16 (1H, m), 2.05- 1.95 (1H, m), 1.98-1.97 (1H, m), 1.54-1.48 (1H, m), 1.34-1.32 (3H，m)。 實例67 18-(4-氣苯基）-3，！jj2，13，l 4，Ι6，17，18·八氫-iOH-2,15-(氮烯 基）-4,8-(亞甲橋）環戊并[hU1，4，1〇，12]氧雜三氮雜環十七 埯-Ί-甲腈
157148.doc -257 - 201206946 向冰冷的合成組元ShQ(2 mg，0.0038 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液中添加TFA(0.2 mL)。在室溫下攪拌反應混合 物30分鐘。在減壓下移除溶劑且用飽和碳酸氫鈉溶液（1 mL)處理，用乙酸乙酯（2x2 mL)萃取。有機層經無水硫酸 鈉乾燥且在減壓下濃縮得到呈外消旋混合物狀之實例67。 LC-MS (M+H)+=416.2。 實例68及69 (11Ε)-7-氰基-18-(4-氟苯基）-18-甲基-10,13,14,16,17,18-六 氫-15,2-(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并[h][l ,6,10,12]氧雜三 φ 氮雜環十七烯TFA鹽及（11Ζ)-7-氰基-18-(4-氟苯基）-18-甲 基-10,13,14,16,17,18-六氫-15,2-(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環 戊并[h][l ,6,10,12]氧雜三氮雜環十七烯TFA鹽
向合成組元UaD(74 mg，0.162 mmol)於1，2-二氣乙烧 (3249 μ!〇中之溶液中添加荷維達-古布斯II催化劑（6.90 mg，8.12 μιηοΐ)。在90°C下攪拌所得溶液隔夜。藉由製備 型 HPLC(3〇xl50 mm HPLC XTerra C18 0至 100% A:B歷時 26分鐘，100% B下 4分鐘（A為 90:10:0.1 水：MeOH:TFA ; B 為90:10:0.1 MeOH:水：TFA))純化粗反應混合物。在真空中 濃縮合適溶離份。實例68(順式）：LC-MS (Μ+Η)+=428·1。 157148.doc •258 · ⑧ 201206946
]Η NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 11.97 (1 H, s), 7.86 (1 Η, d, 7=1.83 Hz), 7.42 (1 H, d, 7=8.55 Hz), 7.23-7.31 (3 H, m), 6.98-7.07 (2 H, m), 6.81 (1 H, dd, /=8.24, 1.83 Hz), 5.94 (1 H, dt, 7=15.87, 5.65 Hz), 5.74-5.84 (2 H, m), 4.90 (2 H, br. s.), 4.13 (2 H, app. br t), 2.76-2.85 (2 H, m), 2.60 (1 H, ddd, 7=13.28, 8.24, 4.73 Hz), 2.33-2.42 (1 H, m), 1.84 (3 H, s)。實例69(反式，滞轉異構體）：LC_MS (M+H)+=428.1。 】H NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 1 1.72-1 1.83 (1 H，d， 7=23.2 Hz), 9.34 (1 H, dd, J=14.95, 1.83 Hz), 7.38 (1 H, dd, J=8.39, 2.90 Hz), 7.21-7.25 (3 H, m), 6.96-7.05 (2 H, m), 6.81 (1 H, ddd, /=8.32, 4.65, 1.98 Hz), 6.23 (1 H, t, ./=5.34 Hz), 5.77 (1 H, q, 7=10.88 Hz), 5.59-5.68 (1 H, m), 5.04 (1 H, ddd, 7=14.34, 10.99, 3.97 Hz), 4.69-4.80 (2 H, m), 3.82-3.91 (1 H, m), 2.78-2.87 (2 Hj m), 2.53.2.62 (1 H, m), 2.33-2.42 (1 H, m)，1.82 (3 H，d, 7=7 32 Hz) »
實例7Q 19-(4-氟苯基）-17-甲基-7·(3-甲基-,、 12，13，14，16，17，18，19-人氫-101{_15.2 ’(氮烯基）-8,4-(亞甲橋)
157148.doc -259- 201206946 用 H2S〇4(8.0 μί，0_150 mmol)處理N-(4-(5-胺基-2-(3-甲 基-1H-1，2,4-三。坐-1·基）苯氧基）丁基）_2-氣- 8-(4-氟苯基）_6_ 甲基-5,6,7,8-四氩吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺（35 mg，〇.065 mmol)於ΝΜΡ(915 μΙ〇中之溶液。在90°C下加熱混合物24 小時。粗產物藉由製備型HPLC純化得到呈TFA鹽形式之標 題化合物（8.0 mg，產率20%)。 LC-MS (M+H)+=501.2。NMR (500 MHz，甲醇-d4) δ 8.95 (s，1Η)，8.83 (br. s” 1Η)，7.66-7.60 (m，1Η)，7.46-7.33 (m, 2H), 7.27-7.18 (m, 2H), 6.75 (dd, /=8.7, 2.3 Hz, 1H), 4.64 (dd, 7=10.1, 6.2 Hz, 1H), 4.52 (br. s., 2H), 4.33 (d, 7=15.0 Hz, 1H), 4.29-4.21 (m, 1H), 3.93 (dd, J=12.4, 5.8 Hz, 1H), 3.67-3.53 (m, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.51-2.37 (m, 3H)，2.09 (br. s·，2H)，2.00 (br. s.，2H)。 藉由對掌性SFC層析[Chiralpak AD-H，製備級管柱， 30x250 mm，5 μιη管柱，C02 中 150 巴及 35°C 下 70 mL/min 40% MeOH(0.1% DEA)]分離實例 70(+/-)TFA 鹽（48 mg， 0.078 mmol)得到對映異構體實例70A(5.8 mg，產率 13.35%)及實例708(5.6 11^，產率12.89°/〇)。 實例 70A : LC-MS (M+H)+=501.2。4 NMR (500 MHz，甲 醇-山）δ 9.34 (s，1H)，8.66 (s，1H)，7.39 (d，J=8.5 Hz，1H)， 7.29-7.16 (m, 2H), 7.06-6.97 (m, 2H), 6.55 (dd, /=8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.46 (br. s., 2H), 4.09 (t, /=6.7 Hz, 1H), 3.55 (br. s., 2H), 3.50-3.41 (m, 1H), 3.41-3.34 (m, 1H), 3.08 (dd, J=l\A, 6.0 Hz, 1H), 2.68 (dd, 7=11.7, 7.9 Hz, 1H), 2.49 (s, 157148.doc -260- 201206946 3H)，2.42(S，3H)，2.〇5(br.s.，2H)2()2_i85(m,2H)。 實例 70B : LC-MS (M+H)、50i.3。1h (5〇〇 ，甲 醇 〇 δ 9.34 (br. s·，1H)，8 66 “ ;b (s，1H)，7.39 (d，·7=8.5 HZ， 1H)，7.30-7.18 (m，2H), 7.11-6 °-y6 (m5 2H), 6.55 (dd, 7=8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.46 (br. s., 2H) 4 no / ’ 4*°9 (t, J=6.7 Hz, 1H), 3.55 (br· s.，2H)，3.50-3.42 (m，1H)，3.42 3 34(m iH)，3 〇8 ⑹ •/=11.8, 5.9 Hz, 1H), 2.68 (dd，i。 、 ’ ’ u.7, 8.1 Hz，1H)，2.49 (s 3H), 2.42 (s, 3H), 2.04 (d, J=l2 7 ^ ’ lZ'7 Hz, 2H), 2.00-1.82 (m 2H)。 ， 實例71 7-氰基 M-(4-氣苯基)-17-甲基 _lli2j3，i4，i6，i7i8，m 氫-蘭(氮烯基）从（亞甲橋）。比咬并Μ%
4:胺基-2_(4_((2'氯_8_(4_敗苯基)冬甲基_5, 啶并[4’3-d]嘧啶-4-基）胺基）丁氧基）苯甲腈如實例7〇中所描 述與ΗΑ〇4於NMP中反應產生呈雙_TFA鹽形式之標題化: 物（產率 33%)。LC-MS (M+H)+=445.2。lH (5〇°〇 MHz ’ 曱醇-叫 δ 8·87 (br. S·，1H)，7.47 (d’ ‘4 Hz，1H)， 7.42-7.35 (m, 2H)j 7.23-7.14 (m, 2H), 6.65 (dd, J=8 ^ 2 〇 157148.doc -261 - 201206946
Hz, 1H), 4.62 (dd, 7=10.4, 6.6 Hz, 1H), 4.51 (br. s., 2H), 4.34 (d, 7=14.8 Hz, 1H), 4.26 (dd, /=15.0, 1.7 Hz, 1H), 3.93 (dd, 7=12.1, 5.9 Hz, 1H), 3.68-3.54 (m, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.14-1.90 (m, 4H)。
實例72A-D 18-(4-氟苯基）-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基）-1〇, 1112, 13，14，16,17,18-八氫-15,2-(氮烯基)-8,4-(亞曱橋）環戊并 [h][l,6,10,12]氧雜三氮雜環十七烯-U(3H)-醇（4種化合物 之非對映異構混合物）’ 鹽
在100°C下加熱1-(5-胺基-2-(3 -甲基-1H-1，2,4-三〇坐-i_基） 苯氧基）-4-(2-氣-7-(4-氟苯基）-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧 啶-4-基胺基）丁-2-醇（250 mg，0.477 mmol)、Pd〇Ac2(5.36 mg，0.024 mmol)、Cs2C03(311 mg，0.954 mmol)及氧雜某 鱗（27.6 mg，0.048 mmol)於二0惡烧（4771 μΐ)中之混合物6 小時。藉由製備型HPLC純化粗產物得到呈TFA鹽形式之 18-(4-氟苯基）-7-(3-甲基·ιη_1，2,4-三。坐-1·基）·ι〇 I! 12，13，14，16，17，18-八氫氮烯基）_8,4_(亞甲橋）環戊并 [h][l，6，10，l2]氧雜三氮雜環十七烯_11(311)_醇（4種化合物 157148.doc . 262 · 201206946
之非對映異構混合物）（170 mg，產率24.42%)。LC-MS (M+H)+=488.3。NMR (500 MHz，曱醇d4) δ 9.03 (d， /=4.0 Hz, 1H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.18- 7.07 (m, 2H), 6.85-6.77 (m, 1H), 4.65 (d, 7=13.4 Hz, 1H), 4.56-4.46 (m, 1H), 4.39-4.23 (m, 2H), 3.84-3.72 (m, 1H), 3.65-3.52 (m, 1H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.88-2.72 (m, 2H), 2.51-2.43 (m，3H)，2.22-2.07 (m，3H)。 藉由對掌性SFC層析[Chiralpak AD-H製備級管柱， 20x250 mm ’ 5 μηι ’ C02 中 150 巴及 35°C 下 45 mL/min 35%
MeOH(0.1% DEA)]分離呈TFA鹽形式之18-(4-氟苯基）-7-(3- 甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）-1〇，ii，12，13，14，16，17，18-八 氫_15,2-(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并[1!][1，6，10,12]氧雜三 氮雜環十七烯-11 (3H)-醇（4種化合物之非對映異構混合 « 物）（170 mg ’ 0.283 mmol)得到實例 72A(29 mg，產率 18.94%)、實例 72B(27 mg，產率 17.64%)、實例 72C(33 11^，產率21.56%)及實例720(28 111§，產率18.29%)。 實例 72A : LC-MS (M+H)+=488.3。4 NMR (400 MHz，曱 醇〇 δ 9.21 (br. s·，1H), 8.77-8.72 (m，1H)，7.42 (d，《7=8.5 Hz, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H), 7.05-6.96 (m, 2H), 6.59 (dd, ^=8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.56 (d, J=13.1 Hz, 1H), 4.36 (br. s., 1H), 4.26-4.16 (m, 1H), 4.10 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.71 (br. s., 1H), 3.50-3.39 (m, 1H), 2.82-2.52 (m, 3H), 2.47-2.36 (m, 3H)，2.20-1.90 (m，3H) 〇 實例 72B : LC-MS (M+H)+=488.3 » 4 NMR (500 MHz，甲 157148.doc -263- 201206946 醇-ί/4) δ 9.15 (br· s·，1H)，8.74 (s，1H)，7.43 (d，/=8.9 Hz， 1H), 7.23-7.11 (m, 2H), 7.08-6.98 (m, 2H), 6.61 (dd, /=8.5, 2.1 Hz, 1H), 4.60 (d, /=12.5 Hz, 1H), 4.41 (br. s., 1H), 4.32-4.20 (m, 1H), 4.16 (t, 7=7.9 Hz, 1H), 3.75 (br. s., 1H), 3.59-3.45 (m, 1H), 2.88-2.74 (m, 1H), 2.74-2.53 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.14 (br. s., 1H), 2.11-2.04 (m, 1H), 2.04-1.90 (m, 1H)。 實例 72C : LC-MS (M+H)+=488.3。NMR (400 MHz，曱 醇 d4) δ 9.14 (br· s·，1H)，8.75 (s，1H)，7.43 (d，《7=8.5 Hz, 1H), 7.22-7.13 (m, 2H), 7.08-6.95 (m, 2H), 6.61 (dd, 7=8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.60 (d, /=12.3 Hz, 1H), 4.41 (br. s., 1H), 4.27-4.19 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.57-3.43 (m, 1H), 2.84-2.55 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.16- 1.89 (m，3H)。 實例 72D : LC-MS (M+H)+=488.3 » 丨H NMR (400 MHz，曱 醇 d4) δ 9.24 (br. s.，1H)，8.76 (s，1H)，7.44 (d，·7=8·5 Hz， 1H), 7.25-7.13 (m, 2H), 7.10-6.98 (m, 2H), 6.62 (dd, 7=8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.70-4.55 (m, 1H), 4.40 (d, J=7.〇 Hz, 1H), 4.30-4.19 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 1H), 3.82-3.68 (m, 1H), 3.53-3.43 (m, 1H), 2.87-2.73 (m, 1H), 2.73-2.52 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.23-1.93 (m，3H)。
實例73A-D 7-氰基-18-(4-氟苯基）-10, II,12,13,14,16,17,18-八氫-15,2-(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并[h] [1,6,10,12]氧雜三氮雜環 157148.doc -264· 201206946 十七烯-11 (3Η)-醇（4種化合物之非對映異構體混合物）， TFA鹽 ΟΗ
呈TFA鹽形式之4-胺基-2-(4-(2-氣-7-(4-氟苯基）-6,7-二 氫-5Η-環戊并[d]嘧啶-4-基胺基）·2_羥基丁氧基）苯甲腈如 實例72中所描述與Pd(0Ac)2、CS2C〇3及氧雜蒽膦於二噁烷 中反應產生 7-氰基-18-(4-氟苯基）· 1〇, 11，12,13,14,16,17,18-八氫-1 5,2-(氮烯基）-8,4-(亞曱橋）環戊并[h][i，6,1〇, 12]氧雜 二氣雜環十七烯-11(3H)-醇TFA鹽（4種化合物之非對映異構 混合物）。LC-MS (M+H)+=432.2。NMR (400 MHz，甲 醇-ί/4) δ 8.47 (br. s.，1H)，7.55 (d, J=8.5 Hz，1H)，7.36-7.24 (m, 2H), 7.19-7.07 (m, 2H), 6.81-6.69 (m, 1H), 4.64 (d, 7=10.8 Hz, 1H), 4.56-4.43 (m, 1H), 4.43-4.30 (m, 1H), 4.24 (br. s., 1H), 3.78 (d, /=12.5 Hz, 1H), 3.65-3.50 (m, 1H), 2.99-2.86 (m，1H)，2.86-2.69 (m，2H)，2.30-2.04 (m，3H)。 藉由對掌性HPLC [Chiralpak AD-H製備級管柱，30x250 mm ’ 5 μιη ’ C02 中 130 巴及 35°C 下 7〇 mL/min 35% MeOH(0.1% DEA)]分離呈TFA鹽形式之7-氰基-18-(4-氟苯 基）_10，11，12，13，14，16，17，18-八氫-15,2-(氮烯基）-8,4-(亞甲 157148.doc -265- 201206946 橋）環戊并[h][l，6,10,12]氧雜三氣雜環十七稀-ΐ ι(3 η)-醇（4 種化合物之非對映異構體混合物）（1〇〇 mg，0.232 mmol)得
到實例73A(16 mg，產率U.40%)，實例73B實例73C之混 合物及貫例73D(17 mg，產率13.50%)。藉由對掌性HPLC
[Chiralcel OJ-H製備級管柱，30x250 mm，5 μηι，C02 中 150 巴及 35°C 下 70 mL/min 3 5% MeOH(0.1% DEA)]分離實 例73B及實例73C之混合物得到實例73B(17 mg，產率 15.30%)及實例73(：(14 11^，產率12.60%)。 實例 73A : LC-MS (Μ+Η)+=432·2。4 NMR (500 MHz，甲 醇-心）δ 9.23 (br. s·，1H)，7.42-7.31 (m，1H)，7.22-7.09 (m， 2H), 7.09-6.94 (m, 2H), 6.56 (dd, 7=8.5, 1.8 Hz, 1H), 4.61 (d, 7=11.6 Hz, 1H), 4.44-4.22 (m, 2H), 4.22-4.09 (m, 1H), 3.85-3.68 (m, 1H), 3.57-3.42 (m, 1H), 2.83-2.59 (m, 3H), 2.11 (d, *7=14.3 Hz，2H)，2.07-1.91 (m，1H)。 實例 73B : LC-MS (M+H)+=432.2。4 NMR (500 MHz，曱 醇-ώ?4) δ 9.11 (br· s., 1H)，7.39-7.32 (m，1H)，7.22-7.14 (m， 2H)，7.06-6.91 (m，2H)，6.54 (dd，*7=8.2, 1.8 Hz，1H)，4.59 (d, /=11.3 Hz, 1H), 4.34 (br. s., 1H), 4.30-4.13 (m, 2H), 3.74 (br. s.5 1H), 3.55-3.43 (m, 1H), 2.83-2.76 (m, 1H), 2.75-2.58 (m，2H)，2.13 (br. s.，2H)，2.08-1.87 (m，1H)。 實例 73C : LC-MS (M+H)+=432.1。4 NMR (500 MHz，曱 醇-1/4) δ 9.11 (br. s·，1H)，7.36 (d，J=8.5 Hz，1H)，7.24-7.12 (m, 2H), 7.08-6.93 (m, 2H), 6.55 (dd, 7=8.5, 1.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J=U.9 Hz, 1H), 4.35 (br. s., 1H), 4.27 (d, /=13.1 157148.doc -266· 201206946
Hz, 1H), 4.17 (t, /=7.9 Hz, 1H), 3.74 (br. s., 1H), 3.58-3.42 (m，1H), 2.90-2.76 (m，1H)，2.76-2.55 (m，2H), 2.13 (br. s 2H)，2.07-1.93 (m，1H)。 ’ 實例 73D : LC_MS (M+H)+二432.2。NMR (500 MHz，甲 醇-A) δ 9.22 (br· s.，1H)，7.36 (d，《/=8.2 Hz, 1H)，7.24-7.u (m, 2H), 7.10-6.92 (m, 2H), 6.56 (dd, /=8.2, 1.8 Hz, lH)> 4.61 (d, 7=12.2 Hz, 1H), 4.44-4.23 (m, 2H), 4.16 (t, 7==7 8
Hz, 1H), 3.76 (br. s., 1H), 3.52-3.45 (m, 1H), 2.83-2.76 (m 1H), 2.75-2.58 (m, 2H), 2.11 (d, J=H.6 Hz, 2H), 2.04-1.93 (m，1H) 〇 實例7 4 (11Z)-14,17-二甲基-7-氰基-19-(4-氟苯基14>16}17> 18，19-六氫-1〇1{-15,2-(氮烯基）-8>4_(亞甲橋）吡啶并[3,4^ [1,6,10,12]氧雜三氮雜環十七烯（+/_)
在90°C下加熱4-((4-(烯丙基（曱基）胺基）-8-(4-氟苯基）+ 曱基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基）胺基）-2-(稀丙氧 基）笨甲腈，TFA(135 mg，0.226 mmol)及第II代荷維達_古 布斯催化劑（42.5 mg，0.068 mmol)於 DCE(75.3 ml)中之混 合物隔夜。藉由製備型HPLC純化粗產物得到（11Z)-14，17- 157148.doc •267· 201206946 二甲基-7-氰基-19-(4-氟苯基）-13，14，16，17,18,19-六氫·10Η-15,2-(氮烯基）-8,4-(亞曱橋）吡啶并[3，4-h][ 1,6,10,12]氧雜三 氮雜環十七烯（+/-)(6 mg，產率 4.95%)。LC-MS (M+H)+= 457.6。NMR (500 MHz，氣仿⑷ δ 9.39 (d，/=1.8 Hz， 1H)，7.34-7.25 (m，2H)，7.24-7.15 (m，1H)，7.15-7.08 (m， 2H), 7.07-6.92 (m, 2H), 6.25 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.97-5.84 (m, 1H), 5.84-5.62 (m, 1H), 5.14-4.95 (m, 2H), 4.84-4.69 (m, 1H), 4.51 (m, 0.5H), 4.20-4.13 (m, 0.5H), 3.71-3.49 (m, 2H), 3.31 (d, /=4.0 Hz, 3H), 3.17 (ddd, 7=11.8, 7.0, 2.1 Hz, # 1H)，2.90 (m，0.5H)，2.71 (m，0.5H)，2.40 (s，3H)。 生物學方法 抑制P^l-40及k$l-42產生之細胞檢定 使經含有瑞典型突變（Swedish mutation)之APP75 1穩定 轉染之H4細胞（H4 APP751 SWE純系8.20，BMS研發）維持 於對數期中經歷每週兩次的繼代（1:20分裂）。在IC5〇測定 中’將含3〇 μΐ細胞（1.5><104個細胞/孔）之DMEM培養基（含 有 0.0125% BSA(Sigma Α8412))直接塗於含有 〇.1 μΐ 於 修 DMSO中連續稀釋之化合物的384孔化合物板（Costar 3 709) 中。在37°C下於5% C02中培育19小時後，對板進行簡短的 離心分離（1000 rpm，5分鐘）。將來自各孔之10 μΐ等分試 樣轉移至第二檢定板（Costar 3709)中用於Αβ40量測。藉由 於含有0.2% BSA之40 mM Tris-HCl(pH 7.4)中稀釋來新近 製備抗體混合物且添加至檢定板中。在Αβ42量測中，混合 對 Αβ42新抗原決定基（Αβ42 neoepitope)(565，BMS研發； 157148.doc • 268 - ⑧ 201206946
結合於Wallac試劑（Perkin Elmer))及.Αβ肽之N端序列 (26D6，SIBIA研發；結合於 APC(Perkin Elmer))具特異性 的抗體且將20 μΐ混合物添加至經培育之細胞板之各孔中使 得最終濃度為0.8奈克/孔565及75奈克/孔26D6。在Αβ40量 測中，混合對Αβ40新抗原決定基（TSD，BMS研發；結合 於Wallac試劑（Perkin Elmer))與如上文所述之26D6具特異 性的抗體且將20 μΐ混合物添加至先前自細胞板移取之1 0 μΐ等分試樣中使得最終濃度為1.6奈克/孔TSD及17.5奈克/ 孔26D6。含有抗體之檢定板用鋁箔密封且在4°C下培育隔 夜。使用Viewlux計數器（Perkin Elmer)測定信號且在 CurveMaster中使用曲線擬合（基於Excel Fit)測定IC50值。 本發明之代表性化合物之活性（基於H4 APP751 SWE純 系8.20中之Αβ42細胞IC50值）說明於表1(下文）中。 表1 實例化合物 活性級別3 實例化合物 活性級別3 1A 3.9 1B ++ 2A ++ 2B 15 3A +++ 3B ++ 4A +++ 4B ++ 5A +++ 5B ++ 6A 3.6 6B ++ 7A 8.8 7B + 8A +++ 8B +++ 9A +++ 9B 17 10A ++ 10B ++ 11A 3.8 11B ++ 157148.doc -269- 201206946 實例化合物 活性級別a 實例化合物 活性級別3 12A +++ 12B ++ 13A +++ 13B 26 14A +++ 14B ++ 15A +++ 15B 23 16A +++ 16B ++ 17A 5.6 17B ++ 18A +++ 18B 47 19A +++ 19B ++ 20A +++ 20B 11 21A 7.8 21B ++ 22A ++ 22B ++ 23A ++ 23B ++ 24A +++ 24B 43 25A ++ 25B 53 26A ++ 26B + 27A ++ 27B + 28A 13 28B + 29A +++ 29B + 30A ++ 30B ++ 31A ++ 31B 31 32A ++ 32B + 33A ++ 33B 37 34A 21 34B 160 35A ++ 35B 140 36A + 37B ++ 38A + 38B + 39A 4.0 39B ++ 40A +++ 40B 25 41A ++ 41B ++ 42A 6.6 42B ++ 157148.doc 270- 201206946
實例化合物 活性級別3 實例化合物 活性級別3 43A +++ 43B 53 44A +++ 44B 30 45A ++ 45B ++ 46A + 46B + 47A 5.6 47B ++ 48A +++ 48B 88 49A +++ 49B ++ 50A +++ 50B ++ 51A +++ 51B ++ 52A 11 52B ++ 53A +++ 53B 17 54A +++ 54B ++ 55A ++ 55B ++ 56A ++ 56B ++ 57A 5.5 57B ++ 58A +++ 58B 24 59A +++ 59B 32 60A ++ 60B ++ 61A 4.1 61B ++ 62A +++ 62B 22 63A +++ 63B 25 64A 5.3 64B ++ 65A ++ 65B ++ 68 160 69 120 70A ++ 70B +++ 71 ++ 74 ++ 72A +++ 72B +++ 72C +++ 72D +++ 73A ++ 74B 10 73C ++ 74D +++ 157148.doc -271 - 201206946 基於H4 APP751 SWE純系8.20中之Αβ42細胞IC50值的活 性。 +-H- = <0.010 μΜ ++ == 0.010-0.100 μΜ + = 0.100-1.0 μΜ 熟習此項技術者將顯而易見，本發明不限於前述說明性 實例且其可在不偏離其基本屬性之情況下以其他特定形式 具體化。因此’需要在各個方面將實例視為說明性而非限 制性的，因此對隨附申請專利範圍而非前述實例之參考及 屬於申請專利範圍之等效形式之含義及範圍範鳴内的所有· 變化均意欲涵蓋於其中。
157148.doc •272·

Claims (1)

  1. 201206946 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物，
    包括其醫藥學上可接受之鹽，其中： 其中R1為腈基，或含有1至3個獨立地選自氮、氧及硫 之雜原子的5員或6員雜芳環；其中該雜芳環視情況經一 或兩個選自鹵基、鹵基Cl 6烷基、羥基、胺基、Cw烷氧 基及Ci·6烧基之基團取代； A係選自Ο及CH2，或為一鍵； B係選自-(CH2)n-、-CH=CH-(順式）、-CH=CH-(反式） 及-(CH2)nCH(R3)-; D係選自 Ο、NR3、-CH(OH)-、-CH(OR3)-及_CH(N[R3]2)_， 或為一鍵； E係選自-(CH2)n-、-CH=CH-(順式）、(反式） 及-(CH2)nCH(R3)-; F係選自Ο及NR3，或為一鍵； G係選自-CH2-、-CH2-CH2-、NR3及-N(R3)-CH2-; S、T及U係獨立地選自碳及氮，限制條件為s、τ及u 中不超過一者為氮； R2視情況為以下之一者、兩者或三者：鹵素、烷氧 157148.doc 201206946 基、0CF3、C〗-4烷基、CN ; R3獨立地為Cm烷基或氫；及 η為 〇_3。 2. 如請求項1之化合物，其中Ri為含有2個氮原子之5員雜 芳環’其中該環經函基取代。 3. 如請求項1之化合物，其中Ri為含有3個氮原子之5員雜 芳環’其中該環經甲基取代。 4. 如請求項1之化合物，其中Ri為_CN。 5. 如請求項1之化合物，其中a為氧。 6·如請求項1之化合物，其中F為NH、NMe或NEt。 7. 如請求項1之化合物，其中B-D-E為-CH2-CH=CH-CH2-(順式）、-CH2-CH=CH-CH2-(反式）、-(CH2)3-或-(CH2)4-。 8. 如請求項1之化合物，其中B-D-E為-0：112-€11(〇11)-0：112-CH2- ^ -CH2-CH2-CH(OH)-CH2- > -CH2-CH2-N(R3)-CH2-ch2-或-CH2-CH2-0-CH2-CH2-。 9. 如請求項1之化合物，其中B-D-E-F為-(CH2)n-CH(R3)-NR3-或-(CH2)n-NR3-(CH2)n-。 10. 如請求項1之化合物，其中G為-CH2-、-CH2-CH2-或-N (R3)-CH2- ο 11. 一種化合物，其係選自由以下組成之群： (112)-7-(4-氣-1//-咪唑-1-基）-18-笨基 _1〇，1314，1617, 18-六氫-15,2-(氮烯基）(azeno)-8,4-(亞甲橋）(methen〇)環 戊并（cyclopenta)[h][l，6，10，12]氧雜三氮雜環十七烯 (cycloheptadecine)； 157148.doc 201206946 (11 五)-7-(4-氯-ΐ"·_ 氧雜三氮雜環十七缔；（亞甲橋）環戍开_，6凡12] (11Ζ)-7-(4-氣、 Μ，16，π，18-υ )_14-甲基-18·笨基 _10，13, tl 6 10 12m#胃5’2 (氮稀基）-M-(亞甲橋）環戊并[h] [1，6，1〇，12]氧雜三氮雜環十七烯； 14，16，17，18-六氫_15”电14 3 5 ’氮烯基）-M-(亞甲橋）環戊并[h] [，’ ，12]氧雜三氮雜環十七稀； (叫了似娘咪七1·基）·19_苯基·3，Η)，13，14，15, 17’18’19-八氣_2’16'(氮稀基）-Μ-(亞甲橋）環戊并[j] [1，7,9，13]氧雜三氮雜環十_咖1。。^_; (11Z)-7-(4H米唾-1·基）·14-甲基]9·苯基 _3，10, 13，14，15，17，18，19•八氫_216_(氮稀基）_84(亞甲橋）環戍 并ϋ]Π’7,9，13]氧雜三氮雜環十八婦； (11£)-7-(4_氣韻·咪。坐小基）七甲基尊苯基_3，1〇, /·，’17’18’19_八氫-2’16-(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊 并ϋ]Π，7,9，13]氧雜三氮雜環十八婦； 7-(4-氯-17/_ 咪。坐小基）_19 苯基 _ι〇，ιιΐ3，ΐ4，ΐ5,ΐ7ΐ8 A八氫-Ay氮稀基）·Μ•(亞曱橋）環戊并[叩，m 13]二氧雜三氮雜環十八烯； 7-(4·氯-U/-咪唾+基）]7 苯基·ιιΐ2，ΐ3，ΐ5，ΐ6，ΐ7> 氫-祕H，2-(氮缚基）·8,4_(亞曱橋）環戊并·，5,9,川氧 雜二氮雜環十六烯（cycl〇hexadecine); 157148.doc 201206946 7-(4_ 氯丑-咪唑 _1-基）-13_ 甲基-17_ 苯基 _11，12，13，15, 16,17-六氫-10/Μ4,2·(氮烯基）8 4 (亞甲橋）環戊并[g] [1，5,9，11]氧雜二氮雜環十六烯； 7τ(4·氣-1 付-味唾-1-基）-19-苯基-3，10，11，12，13，14, 15，17，18，19-十氫-2,16-(氮烯基）-8,4-(亞曱橋）環戊并 [j][l，7,9，13]氧雜三氮雜環十八稀； 7_(4_ 氣“仏咪唾-1-基）-18-苯基-10，11，12，13，14，16，17, 18-八氫-15,2-(氮歸基）_8,4 (亞甲橋）環戊并阿认⑺⑺ 氧雜三氮雜環十七埽； 7_(4_氣·心咪啤+基叫甲基專苯基-Huum 14’16，17，18八氫15,2 (氮烯基>8 4_(亞曱橋）環戊并叫 [1，6，10，12]氧雜三氮雜環十七烯； (11Ζ)_7·(4·氣]仏咪唾.1·基 ΗΜ2,4·二 I 苯基 Η〇，13, 14’16’17’心氫.15,2_(_基）_84_(亞 [1，6，1〇，12]氧雜三氮雜環十七稀； (ll_E)-7-(4-氣-1//_吵地， 14，16，17，18-六氫_15:(=18似^ Μ)環戍并[h] 卜基 笨基·10，13，14，16，17, 4_(亞甲橋）環戊并[h][l，10，12] (11Ζ)-7-(4-氣·ιη_味嗅 _ 18-六氫-15,2-(氮締基）_8 氧雜二氮雜環十七歸； (叫米。坐+基)_ 18·六氫·15,2伐稀基）·Μ 例橋）^1，13，14，16，17: 氧雜二氮雜環十七烯； 衣戊并[h][l，10，12] 157148.doc 201206946 (112)_7_(4-氣-1打-咪唑-1-基）-18-(2,4-二氟笨基）_14_甲 基-10，13，14，16，17，18_六氣_15,2_(氣稀基）-8,4_(亞甲橋）環 戊并[h][l，6，l〇，i2]氧雜三氮雜環十七烯； 7-(4-氯-1开-咪唑基）_18_(2 4_二氟苯基）14甲基 11’12，13，14，16’17，18_八氫_15,2_(氣稀基）_8,4_(亞曱橋）環 戊并[h][l，6，l〇，l2]氧雜三氮雜環十七烯； 7-(4_氣-1丑-咪唑·1-基）-17-(2,4-二氟苯基）-13_甲基_u
    12，13，15，16’17-六氫-1〇开-14,2-(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環 戊并[g][l，5,9，ll]氧雜三氮雜環十六烯； (112)-7-氰基_18_苯基_1〇，13，14，16，1718_六氫_15,2_(氮 烯基）-8,4-(亞曱橋）環戊并[…[^^”氧雜三氤雜環 七稀； (11£)-7-氰基_18_苯基_1〇13，14，16，1718六氫_15,2(氮 烯基亞曱橋）環戊并[h][1，6，1〇，12]氧雜三氮雜 七烯； 十 7-氰基-18-苯基 烯基）-M-(亞曱橋）環戊并叫⑴^…旧雜三氡雜小 七烯丨 ’、展十 (11Ζ)-7·氰基·ι8·(2,4_ 本基）-10,13,14,16,17, n 六 風·15,2-(氮烯基）·Μ_(亞甲橋）環戊并[h][1，6，l〇， 二氮雜環十七婦； ” (11五)-7-氰基-18-(2,4-二1苯基）_1〇，13，1416，17，18_丄 氫15,2-(氮烯基）_8,4-(亞甲橋）環戍并[h][16 l〇， 二敗雜環十七烯； ” 157148.doc 201206946 7·氰基-19-(4-氟苯基）-11，12，13，141517，18，19_八氮_ 10//-16,2-(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并氧 雜四氮雜環十八烯； 7-氰基-19-(4-氟苯基）-12-甲基 _11，i2,i3,i4,15,17,18,19 -八氫-10/f-16,2-(氮烯基）-8,4-(亞曱橋）環戊并[i][14,7, 1113]氧雜四氮雜環十八烯； (112)-7-氰基-18·(2,4-二氟苯基）_14_ 甲基_1〇1314,16, 17,18-六氫_15,2·(氮烯基）-8,4·(亞甲橋）環戊并[h][16，1〇, 12]氧雜三氮雜環十七烯； 0 7)-7-氰基-14-甲基·18_ 苯基·1〇13，14，16，1718-六 氫45,2-(氮烯基）_8,4-(亞甲橋）環戊并[hni 61〇12]氧雜 二氮雜環十七浠； (11 五)-7-氰基-14-甲基-18-笨基 _i〇,1314，i6,l7，18-六 氫-15,2-(氮烯基）·8,4·(亞甲橋）環戊并[h][1，6，1〇，12]氧雜 二氮雜環十七稀； 7-氰基-13-曱基-π-苯基六氫_10i/_ ΐ4,2-(氮烯基）·8,4_(亞曱橋）環戊并[ymn]氧雜三氮 雜環十六烯； 7_ 氰基 _18_(2,4_二氟苯基）-14-甲基-1〇，11，12，13，14，16, 17，18_八氫·15,2-(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并[h][l，6,10, 12]氧雜二氮雜環十七稀； 7·氮基·17_(2,4-二氟苯基）-11，12，13，15，16，17-六氫· 1〇/Μ4,2-(氮烯基）_8,4•(亞甲橋）環戊并氧雜 三氮雜環十六稀； 157148.doc 201206946 7 氰基-14-甲基-18-笨基-1〇1112，13，14，16，17，18_八 氫]5,2-(氮烯基）_8,4_(亞甲橋）環戊并剛，6，1〇，12]氧雜 三氮雜環十七稀； 7-氰基-17-(2,4-二1笨基）_13_曱基_11，12，13，15，16，17_ 六氫-服-14,2-(㈣基）·Μ·(亞甲橋）環戍并[g][i 5 911] 氧雜三氮雜環十六烯； (112)-7-氰基-18-苯基_1013，14，16，17，18_六氫_15,2(氣
    烯基）-8,4_(亞曱橋）環戊并[仙凡⑺氧雜二氮雜環十七 烯； (11五)-7-氰基-18-苯基_1013，14，16，17，18_六氫_15,2(氮 稀基）-8,4-(亞曱橋）環戍并[h][1，1〇，12]氧雜二氣雜環十七 烯； 7-氰基-18-笨基八氫_152(氛 烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并[h][1，1〇12]氧雜二氮雜環十七 烯； (11Ζ)-7-(3-甲基-⑻以‘三唑小基）18苯基_1〇13, ，16,17,18 ,、氣_i5,2-(氮稀基）-8,4-(亞甲橋）環戍并[h] [1，6，10，12]氧雜三氮雜環十七稀； (11£)-7-(3-曱基叩-1，2,4_三„坐_1_基）_18_笨基1〇13, 4’16’17,18 ,、氫-15，2-(氮稀基）-8,4-(亞曱橋）環戊并[卜] [1’6，10，12]氧雜三氮雜環十七稀； (11Z)_14-甲基-7-(5-曱基-购，2,4-三。坐+基叫: 基-10，13，14’16，17，18_六氫-15,2.(氮烯基）_8,4_(亞甲橋）3 戍并[h][l，6，l〇，l2]氧雜三氮雜環十七烯； 15714g.doc 201206946 (11Ζ)-7-(5-曱基-1付-1，2,4-三唑-1-基）-18-笨基_1〇13 14，16，17，18-六氫-15,2-(氮烯基）-8,4-(亞曱橋）環戊并[^ [1，6，10，12]氧雜三氮雜環十七烯； (11五)-7-(5-甲基-1 丑-1，2,4-三唑-1-基）-18-苯基 _1〇13 14，16，1 7,18-六氫-15,2-(氮烯基）-8,4-(亞曱橋）環戊并[h] [1，6，10，12]氧雜三氮雜環十七烯； (11Z)-14-甲基-7-(3-曱基-1//-1，2,4-三唑-i_ 基）_18 苯 基-10,13,14,16,17,18 -六氫-15，2-(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）产 戊并[h][l，6，10，12]氧雜三氮雜環十七烯； 0 (11Ζ)-18·(4-氟苯基曱基-丄好-^仁三唑小基） 1〇，13，14’16，17，18-六氫_15,2_(氮烯基）_8,4_(亞甲橋）環戊 并[h][l，6，10，12]氧雜三氮雜環十七烯； (11五)-18-(4-氟苯基）_7_(3_ 甲基 _lif_12 4_ 三唑 ^基） 1〇，13，14’16，17，18-六氫]5,2_(氮稀基）_8 4_(亞 f 橋）環戊 并[h][l，6，10，12]氧雜三氮雜環十七烯； 7-(5-甲基-1/ί-1，2,4_ 三唑基）_18•苯基 14’16，17’18-八氫-15,2_(氮烯基）_84_(亞甲橋）環戊并叫_ [1’6，10，12]氧雜三氮雜環十七烯； 14-曱基-7-(5_甲基韻-1，2,4-三唑-1-基)-18_苯基]〇， 11’12’13’14’16’17’18_八氫_15,2_(氮稀基）84(亞甲橋）環 戊并[h][l，6，10，12]氧雜三氮雜環十七烯； 7-(3_ 甲基 _1/M，2,4'三唑小基）-18-苯基-10，U，12 l3， 14’16’17’18_八氫-i5’2 (氛稀基）8,4 (亞甲橋）環戊并 [1，6，10，12]氧雜三氮雜環十七烯； 157148.doc -8 · 201206946 14-曱基-7-(3-甲基-1/ί-1，2,4-= _ ~~ 1 -1 -烏、 11,12,13,14,16,17,18- 八氮A、氣稀基二I笨基，， 戊并[h][l，6，10，12]氡雜三氮雜環十七歸.，4~(亞甲橋）環 (11Ζ)-18·(2,4-二氟苯基）-7_(3_ ’ 基、1 好、1 0 /!- 基）-10，13，14，16，17，18-六氫-in(氮 ’Α4-三唑-κ 環戊并[11][1，6，10，12]氧雜三氮雜择丄歸基）~8’4_ 衣十七埽； •(亞甲橋） (11£)-18-(2,4-二氟苯基）-7_(3 唑-1- v T 基-1反1 〇 , 一 基）-10，13，14，16，17，18-六氫-is，】〆 ’Α4-三-土-卜 環戊并[11][1，6，10，12]氧雜三氮雜環十之）-8,4-(亞甲橋） ⑴Ζ)州2,4·二氟苯基)_7，甲基七：: 基）_10，13，14，16，17，18-六氫-15 2 r 铥 l ，2,4-二唑 ，△(氮烯基）, 環戊并|>][1，6，10，12]氧雜三氮雜環十七 ，4_(亞曱橋） (11£)-18-(2,4-二氟苯基）-7_(5_ ’ V ' ^ 'l/f 1 一 m 基）-10，13，14，16，17，18-六氫_15,2_(氮烯烏'，2’4-三唑-卜 環戊并[11][1，6，10，12]氧雜三氮雜環十七^)、8,4-(亞甲橋） 19-(4-氟苯基）-7-(3-甲基-lH_l 2,4 _ ’ 13, ^^，……八氫-贿心以氮^^+基）·11，12, 環戊并[i][M，7，ll，13]氧雜四氡雜環十八土 ·8,4-(亞甲橋） 19-(4-氟苯基）-12-曱基-7-(3_甲基]’ 基）-11，12，13，14，15，17，18，19_八氫_1〇好二1==三唾-1- M-(亞甲橋）環戊并[i][M，7 …（兔烯基） 烯； ，丨勾虱雜四氮雜環十八 三嗅 _1_ 基）_10，13，14，16，17，18-六氫-15,2-(氮稀基^M. 157148.doc 201206946 (亞曱橋）環戊并[h][l，6，10，12]氧雜三氮雜環 卞七稀； (11Ζ)-7-(3-曱基-1//-1，2,4-三《•坐-1-基）# )8~ 本基-10，13, 14，16，17，18-六氫-15,2-(氮烯基）-8,4-(亞甲地、 以Τ橋）壤戊并[h] [1，10，12]氧雜二氮雜環十七烯； (11五)-7-(3-甲基-1/ί-1，2,4-三唾-1-基） 丞 J 基-10,13, 14，16，17，18-六氫-15,2-(氮烯基）-8,4_(亞甲橋）環戊并[h] [1，10，12]氧雜二氮雜環十七烯； 13-曱基-7-(3-曱基-1丑-1，2,4-三唑_ 甲橋）環 12，13，15，16，17-六氫-10丑-14,2-(氮稀基）_8,4_(亞 戊并[g][l,5,9，ll]氧雜三氮雜環十六烯； 18-(2,4-二氟苯基）-14-甲基-7-(3-甲基4三唑 1-基）-10’11’12’13’14’16’17，18-八氫_15,2_(氮歸基）84 (亞曱橋）環戊并[h][l，6，l〇，12]氧雜三氮雜環十七稀； 7-(3-甲基-1/ί·1，2,4-三唑-1-基）_18_ 苯基 _1〇111213, 14，16，17，18-八氫-15,2-(氮烯基）_8,4_(亞甲橋）環戊并化] [1，10，12]氧雜二氮雜環十七烯； 17-(2,4-二氟苯基）-7-(3-曱基-1丑-^，心三唑^基）^丄 12，13，15，16，17-六氫-10"-14,2-(氮烯基）_8,4_(亞曱橋）環 戊并[g][l，5,9，ll]氧雜三氮雜環十六稀； 18_(2,4-二氟苯基）-7-(3-甲基-1开_1，2,4_三唑_1基）_1〇 11’12，13’14，16’17，18-八氫-15,2-(氮稀基）_8,4_(亞甲橋）環 戊并[h][l，6，10，12]氧雜三氮雜環十七稀； 13-曱基-7-(3-甲基-l/f-i，2,4-三唑·！_基）17 (4 氟苯 基）-11，12，13，15，16，17-六氫-1〇//_14,2-(氮稀基）8,4 (亞甲 I57148.doc •10· 201206946 橋）環戊并[g][l，5,9 ，11]氧雜三氮雜環十六稀； 18-(2,4-二氟苯基）_13-甲基-7-(3-甲基_1丑_1，2,4_三唑_ 1 基）-1〇，11，12，13，14，16，17，18-八氫_3//_15 2_(氮烯基）4 8_(亞曱橋）環戊并[1^1:1,6,10,12]氧雜三氮雜環十七烯；， 18- (4-氟苯基13，14，16，1718 八氫 _1〇孖 (氮烯基）-4,8·(亞曱橋）環戊并[…[^，丨^”氧雜三氮雜環 十七烯-7-甲腈； 、 (11£)-7-氰基-18-(4-氟苯基）_18_ 甲基 _1〇1314，16,17 18- 六氫-15,2_(氮烯基）_8,4_(亞曱橋）環戊并[卜][16，1〇，12] 氧雜二氮雜環十七稀； (112)-7-氰基_18-(4-氟苯基）_18_曱基_10，1314，16，1718 -六氫-15,2-(氮烯基）_8,4·(亞甲橋）環戊并[h][16 l〇 i2]氧 雜二氮雜環十七稀； 19- (4-氟苯基）_17_ 曱基 _7-(3_ 曱基- ΐ//_ι，2,4-三唑] 基）-11，12，13，14，16，17，18，19-八氫 _10//_15,2_(氮烯基） 8,4-(亞甲橋）β比啶并[3,4-11][1，6，1〇，12]氧雜三氮雜環十七 烯； 7-氰基-19-(4-氟苯基）-17-曱基- p 18 19- 八氫-1〇丑-15,2-(氮烯基）_8 4_(亞曱橋）吡啶并[3 j ^ [1，6，10，12]氧雜三氮雜環十七婦； 18-(4-氟苯基）·7-(3-曱基 _li;M，2,4_ 三唑 基）^〇 u 12，13，14，16，17，18-八氫-15,2·(氮烯基）-8,4·(亞曱橋）環戊 并[h][l，6，l〇，l2]氧雜三氮雜環十七烯_u(3幵)_醇； 7-氰基-18-(4-氟苯基）-10，1112，13，14，16，1718 八氳 157148.doc -11 - 201206946 15,2-(氮烯基）-8,4-(亞甲橋）環戊并氧雜三 氮雜環十七烯-11(3//)-醇，及 (11Z)-14，17-二曱基-7-氰基-19-(4-氟苯基）_13，14,16,17, ’ .9 /、風- i〇/f-i5,2-(氮烯基）_8,4-(亞甲橋）〇比咬并[3,4-h] [^10,12]氧雜三氮雜環十七烯； 或其醫藥學上可接受之鹽。 12. 種用於治療對β-類殿粉蛋白肽產生減少起反應之病症 的邊藥組合物’其包含治療有效量之如請求項1之化合 物以及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。 13. —種用於治療對β_類澱粉蛋白肽產生減少起反應之病症 的醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項u之化合 物以及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。 14. 種如吻求項1之化合物之用途，其係用於製造用以治 療有需要之哺乳動物對β_類澱粉蛋白肽產生減少起反應 之病症的樂劑。 15. 如請求項14之用途，其中該病症係選自阿茲海默氏症 (Alzheimer’s Disease ; AD)、唐氏症候群（D〇wn 加如腦）、 輕度認知障礙（MCI)、腦類澱粉血管病（CAA)、路易體癡 呆（dementia with Lewy bodies ; DLB)、肌萎縮性側索硬 化（ALS-D)、包涵體肌炎（IBM)、年齡相關之黃斑變性及 癌症。 16. 如請求項I5之用途’其中該病症係選自阿兹海默氏症及 唐氏症候群。 17. 如請求項16之用途，其中該病症為阿茲海默氏症。 157148.doc 12 201206946 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    a，b、d，e、f
    157148.doc
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