CZ284383B6 - Nové deriváty streptograminu, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto streptograminy obsahující - Google Patents
Nové deriváty streptograminu, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto streptograminy obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284383B6 CZ284383B6 CZ97300A CZ30097A CZ284383B6 CZ 284383 B6 CZ284383 B6 CZ 284383B6 CZ 97300 A CZ97300 A CZ 97300A CZ 30097 A CZ30097 A CZ 30097A CZ 284383 B6 CZ284383 B6 CZ 284383B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- pristinamycin
- broad
- radical
- derivatives
- Prior art date
Links
- 108010034396 Streptogramins Proteins 0.000 title claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 18
- 229960003961 pristinamycin Drugs 0.000 claims abstract description 13
- YVMBAUWDIGJRNY-BESUKNQGSA-N 4o8o7q7iu4 Chemical compound C1C(=O)C[C@H](O)\C=C(/C)\C=C\CNC(=O)\C=C\[C@@H](C)[C@@H](C(C)C)OC(=O)C2=CCCN2C(=O)C2=COC1=N2.N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2CCC(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O YVMBAUWDIGJRNY-BESUKNQGSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 108010079780 Pristinamycin Proteins 0.000 claims abstract description 10
- RLNUPSVMIYRZSM-UHFFFAOYSA-N Pristinamycin Natural products CC1OC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)NC(=O)C2CC(=O)CCN2C(=O)C(CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)CCN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC)NC(=O)C1NC(=O)C1=NC=CC=C1O RLNUPSVMIYRZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- DAIKHDNSXMZDCU-OUDXUNEISA-N pristinamycin-IIA Natural products CC(C)[C@H]1OC(=O)C2=CCCN2C(=O)c3coc(CC(=O)C[C@H](O)C=C(C)C=CCNC(=O)C=C[C@@H]1C)n3 DAIKHDNSXMZDCU-OUDXUNEISA-N 0.000 claims abstract description 10
- JOOMGSFOCRDAHL-XKCHLWDXSA-N pristinamycin-IIB Natural products CC(C)[C@@H]1OC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)c3coc(CC(=O)C[C@@H](O)C=C(C)C=CCNC(=O)C=C[C@H]1C)n3 JOOMGSFOCRDAHL-XKCHLWDXSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- -1 alkenyl radical Chemical class 0.000 abstract description 8
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 3
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical group [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 abstract 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 abstract 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical group C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N pristinamycin IA Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2CCC(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 6
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229940041030 streptogramins Drugs 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 108010063479 Streptogramin Group B Proteins 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N (e)-1-bromobut-2-ene Chemical compound C\C=C\CBr AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 3-Chloro-2-methylpropene Chemical compound CC(=C)CCl OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- YGXCETJZBDTKRY-UHFFFAOYSA-N Pristinamycin Component I A Natural products CC1OC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)NC(=O)C2CC(=O)CCN2C(=O)C(CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)N(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC)NC(=O)C1NC(=O)C1=NC=CC=C1O YGXCETJZBDTKRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 108010015795 Streptogramin B Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- BCTILSWHJRTUIE-UHFFFAOYSA-N azanium;4-[4-[bis[4-(dimethylamino)phenyl]-hydroxymethyl]-3-methyl-5-oxo-4h-pyrazol-1-yl]benzenesulfonate Chemical compound [NH4+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C(O)(C=1C=CC(=CC=1)N(C)C)C1C(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)N=C1C BCTILSWHJRTUIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000656 azaniumyl group Chemical group [H][N+]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;hydrate Chemical compound O.O=[Si]=O LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCOXSOQWQVRJCH-RIECGXCRSA-N efepristin Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(NC)=CC=2)C(=O)N2CCC(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O PCOXSOQWQVRJCH-RIECGXCRSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000001033 granulometry Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004029 silicic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Deriváty streptograminu obecného vzorce I, ve kterém R.sub.1.n. znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, R.sub.2.n. znamená atom chloru nebo atom bromu nebo znamená alkenylovou skupinu obsahující 3 až 5 uhlíkových atomů v případě, že R.sub.3.n. a R.sub.4.n. znamenají methylové skupiny, a jeden z R.sub.3.n. a R.sub.4.n. znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a druhý z nich znamená methylovou skupinu. Deriváty streptograminu obecného vzorce I jsou obzvláště zajímavé pro jejich antibakteriální účinnost a případně v kombinaci s derivátem pristinamycinu II.ŕ
Description
Vynález se týká nových derivátů streptograminu, způsobu jejich přípravy a farmaceutických kompozic, které tyto deriváty obsahují jako účinnou látku.
Dosavadní stav techniky
Rozpustné deriváty náležející do skupiny B streptograminu již byly popsány v evropských patentových přihláškách EP 133 097 a 248 703. Avšak tyto deriváty samotné nebo v kombinaci se synergizující složkou skupiny A jsou účinné pouze při injekčním podání a nejsou účinné při perorálním podání nebojsou při perorálním podání účinné pouze ve velmi omezené míře.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty streptograminu obecného vzorce I
ve kterém
Ri znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
R2 znamená atom chloru nebo atom bromu nebo znamená alkenylovou skupinu v případě, že R3 a R4 znamenají methylové skupiny, a jeden z
R3 a Rj znamená atom vodíku, nebo methylovou skupinu a druhý z nich znamená methylovou skupinu.
Výše uvedené deriváty obecného vzorce I nemají nevýhodu výše popsaných známých derivátů náležejících do skupiny B streptograminů a představuji takto nové streptograminy určené pro perorální podání.
- 1 CL 284383 B6
V rámci vynálezu mohou být streptograminy obecného vzorce I, ve kterém R? znamená atom chloru nebo atom bromu, získány reakcí odpovídajícího N-halogensukcinimidového derivátu s pristinamycinem I, ve kterém R? znamená atom vodíku.
Tato reakce se provádí za použití N-chlor- nebo N-brom-sukcinimidu v organickém rozpouštědle, jakým je například chlorované rozpouštědlo (dichlormethan, dichlorethan, chloroform) nebo nitril (acetonitril) při teplotě zvolené z teplotního rozmezí vymezeného 20 °C a teplotou varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.
ίο V rámci vynálezu mohou být streptograminy obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená alkenylovou skupinu obsahující 3 až 5 uhlíkových atomů, získány přesmykem v mírně alkalickém prostředí soli odvozené od 4-N-alkenylamoniopristinamycinu IA obecného vzorce II
(II) ve kterém Rl má výše uvedený význam, R5, R<„ R7 a R8 znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu, přičemž alespoň dva z R>, R^, R7 a R8 znamenají atom vodíku, a X' znamená anion, za vzniku derivátu obecného vzorce III
(III)
-2CZ 284383 B6 ve kterém Rb R5, Ró, R? a Rs mají výše uvedené významy.
Uvedená reakce se provádí zahříváním na teplotu 80 až 100 °C ve vodném nebo dvoufázovém prostředí (například ve směsi octanu ethylnatého a vody) v přítomnosti octanu sodného nebo 5 hydrogenuhličitanu sodného nebo draselného. Výhodně se použije halogenid 4—Nalkenylamoniopristinamycinu IA.
Halogenid 4-N-alkenylamoniopristinamycinu IA může být získán reakcí alkenylhalogenidu obecného vzorce IV io
(IV) ve kterém R5, Rg, R? a Rg mají výše uvedené významy a Hal znamená atom halogenu, s derivátem pristinamycinu obecného vzorce V
(V) ve kterém Ri má výše uvedený význam.
Uvedená reakce se výhodně provádí v organickém rozpouštědle, jakým je chlorované rozpouštědlo (dichlormethan, dichlorethan, chloroform, které lze uvést jako příklady použitelných chlorovaných rozpouštědel) nebo alkohol (například ethanol), nebo ve směsi takových rozpouštědel při teplotě zvolené z teplotního rozmezí od 20 °C do teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Výhodně se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce IV. ve 25 kterém Hal znamená atom chloru nebo atom bromu.
Sloučeniny obecného vzorce V jsou známými sloučeninami, které jsou popsané J. PreuďHomme-em, P. Tarridec-em a A. Bellocem v Bull. Soc. Chim. Fr., 2, 585 (1968).
Nové deriváty streptograminu obecného vzorce I mohou být přečištěny v případě potřeby fyzikálními metodami, jakými jsou krystalizace nebo chromatografie.
Deriváty streptograminu podle vynálezu mají antibakteriální vlastnosti a synergizují antíbakteriální účinnost derivátů pristinamycinu II.
In vivo bylo prokázáno, že synergizují antimikrobiální účinnost pristinamycinu IIB, přičemž uvedená synergie byla prokázána na modelech experimentálních infekcí Staphylococcus aureus IP 8203 u myší při dávkách mezi 30 a 150 mg/kg podaných perorálně (poměr složek ve směsi: 30/70).
Toxicita derivátů podle vynálezu je (DL50) vyšší než 1000 mg/kg při perorálním podání.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků.
V těchto příkladech provedení jsou nukleární magnetickorezonanční spektra studována v deuterochloroformu, přičemž je použita nomenklatura popsaná J. O. Anteunis-em a kol. v Eur. Biochem., 58, 259 (1975) a zejména:
jako příklad jsou protony v polohách 4delta a 4epsilon označeny jako H2 resp. H3 aromatika v 4. Mžikové chromatografie jsou provedeny postupem popsaným W. C. Still-em a kol. v J. Org. Chem., 43, 2923 (1978), přičemž tato mžiková chromatografie je provedena pod středním tlakem dusíku 50 kPa a za použití silikagelu s granulometrií 40 až 53 mikrometrů. Ve všech případech je mžiková chromatografie následovaná chromatografií na tenké vrstvě.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
4epsilon-Chlorpristinamycin IA
Do baňky s kulatým dnem se zavede 8 g pristinamycinu IA v 80 cm3 acetonitrilu, načež se přidá 1,39 g N-chlorsukcinimidu. Tato směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin a 30 minut, načež se k ní přidá 0,12 g N-chlorsukcinimidu a v zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem se pokračuje po dobu ještě 3 hodin. Reakční směs se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 37 °C. Získaný pevný zbytek se vyjme 50 cm3 dichlormethanu a 60 cm3 destilované vody, ke které byl přidán chlorid sodný, a vodná fáze se dekantuje, zatímco organická fáze se promyje 50 cm3 destilované vody nasycené chloridem
-4CZ 284383 B6 sodným. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 30 °C, přičemž se získá žlutý pevný zbytek, který se rekrystalizuje ze 100 cm3 1-propanolu zahřívaného pod zpětným chladičem na teplotu varu a podruhé z 50 cm3 1-propanolu zahřívaného na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení, odfiltrování krystalů a vysušení za sníženého tlaku (135 Pa) při teplotě 50 °C se získají 3 g 4epsilon-chlorpristinamycinu IA ve formě světlebéžových krystalů tajících při teplotě 220 °C.
‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDC13, delta v ppm)
0,58 (dd, >16 a 6 Hz, 1H, 5 ft>), 0,91 (t, >7,5 Hz, 3H: CH3 2 γ), od 1,05 do 1,35 (mt, 2H: 3 β, a 3 γ2), 1,32 (d, >7,5 Hz, 3H: CH3 1 γ), od 1,50 do 1,85 (mt, 3H: 3 γ, a CH2 2 β), 2,03 (mt, 1H, 3 βι), 2,17 (mt, 1H, 5 δ2), 2,39 (d šiř., J=16 Hz, 1H: 5 δ]), 2,44 (d, J=16 Hz, 1H: 5 ft), 2,77 (s, 6H: N(CH3)2 4), 2,85 (dt, >13,5 a 4,5 Hz, 1H: 5 ε2), 2,97 (dd, J= 12 a 5 Hz, 1H: 4 β,), 3,23 (s, 3H: NCH3 4), 3.35 (t, J= 12 Hz, 1H: 4 ft), 3,30 a 3,58 (2 mts, 1H každý: CH2 3 δ), 4,57 (dd, >8 a 7,5 Hz, 1H, 3 a), 4,76 (dd šiř., > 13,5 a 8 Hz, 1H: 5 ει), 4,85 (mt, 1H: 2 a), 4,90 (dd, J=10 a 1,5 Hz: 1 a), 5,25 (dd, >12 a 5 Hz, 1H: 4 a), 5,31 (d šir., J=6 Hz, 1H: 5 a), 5,86 (d, >9,5 Hz, 1H: 6 a), 5,90 (mt, 1H: 1 β), 6,50 (d, >10 Hz, 1H: NH2), 6,97 (d.
J=8 Hz, 1H: H 5 aromatika v 4), 7,08 (dd, >8 a 2 Hz, 1H: H 6 aromatika v 4). 7.15 až 7,40 (mt, 6H: aromatic. H 6 H 2 aromatika v 4). 7.43 (dd. >8,5 a 2 Hz, 1H: 1' HJ, 7,52 (dd, >8,5 a 4,5 Hz, 1H: l'H5), 7,83 (dd, J =4,5 a 2 Hz, 1H: l'H6), 8,38 (d, J=10 Hz, 1H: NH 1), 8,73 (d, J=9,5 Hz, 1 Η: NH 6). 11,65 (s. 1H: OH).
Příklad 2
4epsilon-Brompristinamycin IA
Do baňky s kulatým dnem se zavede 30 g pristinamycinu IA ve 300 cm3 dichlormethanu. načež se přidá 6,85 g N-bromsukcinimidu. Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 29 hodin, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku. Získaný pevný zbytek se rozmíchá ve 400 cm3 diethyletheru, odfiltruje a dvakrát promyje 100 cm' diethyletheru. Po odfiltrování se pevný podíl roztírá po dobu 45 minut ve 400 cm3 destilované vody, načež se odfiltruje a dvakrát promyje ve 150 cm3 vody. Získaný pevný podíl se potom rekrystalizuje z 1600 cm3 ethanolu zahřívaného pod zpětným chladičem na teplotu varu. Po ochlazení, odfiltrování krystalů a vysušení za sníženého tlaku (135 Pa) při teplotě 50 °C se získá 23,2 g 4epsilon-brompristinamycinu IA ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 220 °C.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDCI3, delta v ppm)
0,58 (dd, >16 a 6 Hz, 1H, 5 βζ), 0,91 (t, J=7,5 Hz, 3H: CH3 2 γ), od 1,10 do 1,40 (mt, 2H: 3 β, a 3 γ2), 1,32 (d, >7,5 Hz, 3H: CH3 1 γ), od 1,50 do 1,85 (mt, 3H: 3 γι et CH2 2 β), 2,03 (mt, 1H, 3 β(), 2,19 (mt, 1H, 5 δ2), 2,39 (d šir., J=16 Hz, 1H: 5 δ,), 2,44 (d, >16 Hz, 1H: 5 β,), 2,76 (s, 6H: N(CH3)2 4), 2,83 (dt, >13,5 a 4 Hz, 1H: 5 ε2), 2,97 (dd, >12,5 a 4,5 Hz, 1H:
βζ), 3,23 (s, 3H: NCH3 4), 3,30 a 3,57 (2 mts, 1H každý: CH2 3 δ), 3,33 (t, >12,5 Hz,1H:
β,), 4,55 (dd, >8 a 7,5 Hz, 1H, 3 a), 4,74 (dd šir., >13,5 a 8 Hz, 1H: 5 80, 4,84 (mt,1H:
a), 4,92 (dd, >10 et 2 Hz, 1H: 1 a), 5,27 (dd, >12,5 a 4,5 Hz, 1H: 4 a), 5.33 (d šir., >6 Hz, 1H: 5 a), 5,88 (d, >9,5 Hz, 1H: 6 a), 5,90 (mt, 1H: 1 β), 6,53 (d, >10 Hz,1H:
NH 2), 7,00 (d, >8 Hz, 1H: H 5 aromatika v 4), 7,12 (dd, >8 a 2 Hz, 1H: H 6 aromatika v 4), od 7,15 do 7,40 (mt, 5H: aromatické H 6), 7,43 (dd, >8,5 a 2 Hz, 1H: Γ H4), 7,46 (d, >2 Hz, 1H: H 2 aromatika v 4), 7,52 (dd, >8,5 a 4,5 Hz, 1H: 1' H5), 7,87 (dd, J = 4,5 a 2 Hz, 1H: 1' H6), 8,41 (d, >10 Hz, 1H:NH 1), 8,47 (d, >9,5 Hz, 1H: NH 6), 11,65 (s, 1H: OH).
-5CZ 284383 B6
Příklad 3
4epsilon—Brompristinamycin IB
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se z 1,7 g pristinamycinu IB a 320 mg Nchlorsukcinimidu v 17 cm3 acetonitrilu získá po jedné hodině a 30 minutách zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem a potom po zahuštění reakční směsi k suchu 1,8 g béžového pevného produktu, který se přečistí mžikovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2, přičemž se získá 1,2 g 4epsilonchlorpristinamycinu IB ve formě světležlutého pevného produktu tajícího při teplotě 198 °C.
lH-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDClj, delta v ppm)
0,79 (dd, J=16 a 5,5 Hz, 1H, 5 β2), 0,91 (t, J=7,5 Hz, 3H: CH3 2 γ), 1,15 (mt, 1H: 3 β^, od 1,25 do 1,40 (mt, 1H: 3 γ2), 1,34 (d, J=7,5 Hz, 3H: CH3 1 γ), od 1,50 do 1,85 (mt, 3H: 3 Yt a CH2 2 β), 2,03 (mt, 1H, 3 ft). 2,23 (mt, 1H, 5 δ2), 2,40 (d šiř., J=16 Hz, 1H: 5 δ0, 2,47 (d, J=16 Hz, 1H: 5 βι), 2,85 (dt, J=13 a 4 Hz, 1H: 5 ε2), od 2,85 do 2,90 (mt, 1H: 4 β,), 2,88 (s, 3H: ArNCHj 4), 3,25 (s, 3H: NCHj 4), 3,28 do 3,58 (2 mts, 1H každý: CH2 3 δ), 3,31 (t,
J=12 Hz, 1H: 4 β]), 4,40 (mf, 1H: ArNH), 4,57 (t, J=7,5 Hz, 1H, 3 a), 4,78 (dd šir., J=13 a 8 Hz, 1Η:5ε,), 4,84 (mt, 1H: 2 a), 4,91 (d šir., J=10 Hz, 1H: 1 a), 5,23 (dd, J=12 a 5 Hz, 1H: 4 a), 5,36 (d šir., J=5,5 Hz, 1H: 5 a), 5,89 (d, J=9,5 Hz. 1H: 6 a), 5,90 (mt, 1H: 1 β), 6,51 (d, J=10 Hz, 1H: NH 2), 6,55 (d, J=8 Hz, 1H: H 5 aromatika v 4), 7,0,2 (dd, J=8 a 2 Hz, 1H: H 6 aromatika v 4), 7,13 (d, J=2 Hz, 1H: H 2 aromatika v 4), od 7,15 do 7,40 (mt, 5H: aromatic. H 6), 7,43 (d, šir., J=8,5 Hz, 1H: Γ H4), 7,52 (dd, J=8,5 a 4,5 Hz, 1H: Γ H5), 7,79 (d šir.,
J=4,5 Hz, 1H: 1' H6), 8,40 (d, J=10 Hz, 1H: NH 1), 8,75 (d, J=9,5 Hz, 1H: NH 6), 11,63 (s, 1H: OH).
Příklad 4
4epsilon—Brompristinamycin IB
Postupuje se stejně jako v příkladu 2, přičemž se z 2 g pristinamycinu IB a 420 mg Nbromsukcinimidu ve 30 cm3 dichlormethanu získá po jedné hodině a 30 minutách míchání při okolní teplotě a po zahuštění reakční směsi k suchu 2,1 g béžového produktu, který se přečistí mžikovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2, přičemž se získá 1,7 g 4epsilon-brompristinamycinu IB ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 220 °C.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCI3, delta v ppm)
0,80 (dd, J=16 a 5,5 Hz, 1H, 5 β^, 0,90 (t, J=7,5 Hz, 3H: CHj 2 γ), 1,13 (mt, 1H: 3 β,), od 1,20 do 1,40 (mt, 1H: 3 γ2), 1,33 (d, J=7,5 Hz, 3H: CH3 1 γ), od 1,50 do 1,85 (mt, 3H: 3 γ! a CH2 2 β), 2,03 (mt, 1H, 3 βι), 2,28 (mt, 1H, 5 δ2), 2,40 (d šir., J=16 Hz, 1H: 5 6t), 2,46 (d, J=16 Hz, 1H: 5 βι), 2,85 (dt, J=13 a 5 Hz, 1H: 5 ε2), 2,88 (d, J=5,5 Hz, 3H: ArNCHj 4), 2,90 (dd, J=12 a 4 Hz, 1H: 4 β,), 3,24 (s, 3H: NCHj 4), 3,30 a 3,58 (2 mts, 1H každý: CH2 3 δ), 3,31 (t, J=12 Hz, 1H: 4 βθ, 4,41(q, J=5,5 Hz, 1H: ArNH), 4,57 (t, J=7,5 Hz, 1H, 3 a), 4,78 (dd šir., J=13 a 8 Hz, 1H: 5 εθ, 4,85 (mt, 1H: 2 a), 4,91 (d šir., J=10 Hz, 1H: 1 a), 5,24 (dd, J=12 a 4 Hz, 1H: 4 a), 5,37 (d šir., >5,5 Hz, 1H: 5 a), 5,89 (d, J=9,5 Hz, 1H: 6 a), 5,90 (mt, 1H: 1 β), 6,51 (d, J=10 Hz, 1H: NH 2), 6,53 (d, J=8 Hz, 1H: H 5 aromatika v 4), 7,0,5 (dd,
-6CZ 284383 B6
J=8 a 2 Hz, 1H: H 6 aromatika v 4), de 7,15 do 7,40 (mt, 6H: aromatic. H 6 H 2 aromatika v 4), 7,43 (d šiř., J=8,5 Hz, 1H: 1' H4), 7,48 (dd, J=8,5 a 5 Hz, 1H: 1' H5), 7,79 (d šir., J = 5 Hz, 1H: 1' H6), 8,40 (d, J=10 Hz, 1H: NH 1), 8,76 (d, J=9,5 Hz, 1H: NH 6), 11,63 (s, 1H: OH).
Příklad 5
4epsilon-Allylpristinamycin IA
Do tříhrdlé baňky udržované pod dusíkovou atmosférou se zavede 7,07 g octanu sodného ve 100 cm3 destilované vody. Roztok se zahřeje pod zpětným chladičem na teplotu varu, načež se pomocí dělicí nálevky přidá roztok 15,5 g bromidu 4-N-allylamonioprystinamycinu IA ve 100 cm3 destilované vody. Po dvou hodinách se přidá 1 g octanu sodného a směs se míchá po dobu 22 hodin za zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem. Přidá se další podíl 5 g octanu sodného a v reakci se pokračuje po dobu dalších 20 hodin. Vyloučená sraženina se za tepla odfiltruje, promyje dvakrát 50 cm3 destilované vody a potom vysuší za sníženého tlaku (2,75 kPa), přičemž se získá 7 g pevného bílého produktu, který se přečistí mžikovou chromatografii za použití eluční soustavy tvořené směsí toluenu a acetonu v objemovém poměru 70:30, přičemž se získá 4,6 g 4epsilon-allylpristinamycinu IA ve formě pevného bílého produktu tajícího při teplotě 160 °C.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDClj, delta v ppm)
0,42 (dd, J= 16 a 5,5 Hz, 1H, 5 β,), 0,92 (t, J=7,5 Hz, 3H: CH3 2 γ), de 1,15 á 1,40 (mt. 2H: 3 βο a 3 γ2), 1,33 (d, J=7,5 Hz,3H: CH3 1 γ), od 1,55 do 1,80 (mt, 3H: 3 γ, et CH2 2 β), od 2.00 do 2,15 (mt, 2H, 3 β; a 5 δ2), 2,30 (d, šir., J=16 Hz, 1H: 5 δ]), 2,33 (d, J=16 Hz, 1H: 5 β,). 2,63 (s, 6H: N(CH3)2 4), 2,76 (dt, J=13,5 a 4,5 Hz, 1H: 5 e2), 2,98 (dd, >12 a 4,5 Hz, 1H: 4 β,), od 3,20 do 3,40 (mt, 3H: 4 β, - 3 δ, a 1H od ArCH2 allylu), 3,25 (s, 3H: NCH3 4), 3,48 (dd, >16 et 6,5 Hz, 1H: druhý H od ArCH2 allylu), 3,56 (mt, 1H: 3 δ2), 4,57 (dd, J=6,5 a 7.5 Hz, 1H, 3 a), 4,68 (dd šir., >13,5 a 7,5 Hz, 1H: 5 ε3), 4,84 (mt, 1H: 2 a), 4,90 (d šir.. J=10 Hz, 1H: 1 a), od 5,00 do 5.15 (mt, 2H: =CH2), 5,23 (d šir., >5,5 Hz, 1H: 5 a), 5,28 (dd.
>12 a 4,5 Hz, lH4a), od 5,80 do 5,95 (mt, 3H: 6 a - 1 β a CH allylu), 6,53 (d, >10 Hz, 1H: NH 2), 7,04 (mt, 3H: aromatické H v 4), od 7,15 do 7,40 (mt, 5H: aromatic. H 6), 7.45 (dd. >8,5 a 2 Hz, 1H: 1' H4), 7,48 (d, >8,5 a 4 Hz, 1H: 1' H5), 7,88 (dd, J=4 a 2 Hz, 1H: Γ H6), 8,45 (d, >10 Hz, 1H: NH 1), 8,76 (d, >9,5 Hz, 1H: NH 6), 11,64 (s, 1H: OH).
Bromid 4-N-allylamoniopristinamycinu IA může být připraven následujícím způsobem.
Do tříhrdlé baňky udržované pod dusíkovou atmosférou se zavede 10 g pristinamycinu IA v roztoku ve 25 cm3 1,2-dichlorethanu a potom 2,5 cm3 allylbromidu. Reakční směs se zahřívá po dobu 7 hodin na teplotu 40 °C, načež se míchá při okolní teplotě po dobu 14 hodin. Potom se za míchání a v průběhu 10 minut přidá 200 cmJ toluenu a směs se míchá po dobu 30 minut. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje 50 cm3 toluenu a potom vysuší za sníženého tlaku (135 Pa) při teplotě 45 °C, přičemž se získá 10,5 g pevného produktu, který se rozetře ve 200 cnr ethylacetátu při teplotě 40 °C a potom při okolní teplotě ještě po dobu jedné hodiny. Pevný podíl se odfiltruje a potom vysuší při teplotě 45 °C za sníženého tlaku (135 Pa), přičemž se získá 10 g bromidu 4-N-allylamoniopristinamycinu IA ve formě bílého produktu tajícího při teplotě blízké 210 °C.
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCI3 s přídavkem několika kapek CDOD-d4, delta v ppm)
0,75 (t, J=7,5 Hz, 3H: CH3 2 γ), od 1,00 do 1,35 (mt, 3H: 3 β, - 3 γ, a 5 β,), 1,18 (d, J=7,5 Hz, 3H: CH3 1 γ), od 1,45 do 1,65 (mt, 3H: 3 γι et CH2 2 β), 1,95 (mt, 1H: 3 βι), 2,15 (mt, 1H: 5 5 δ2), 2,28 (d šir., J=16 Hz, 1H: 5 6t), 2,55 (d, J=16 Hz, 1H: 5 βι), 2,72 (dt, J=13,5 a 4,5 Hz,
1H: 5 ε2), 2,95 (s, 3H: NCH3 4), od 3,10 do 3,50 (mt, 4H: CH, 4 β a CH, 3 δ), 3,40 a 3,48 (2s, 6H celkem: N(CH3), 4), 4,35 (t, J=7,5 Hz, 1H, 3 a), od 4,40 do 4,60 (mt, 3H: NCH2 allylu a 5 ει), 4,64 (mt, 1H: 2 a), 4,93 (s šir., 1H: 1 a), od 5,30 do 5,75 (mt, 7H: CH2 allylu -5a4 a - 6 a - 1 β et CH allylu), 6,88 (d, J=10 Hz, 1H: NH 2), od 7,05 do 7,25 (mt, 8H: aromatic.
H6-l'H4a4 6), 7,35 (dd, J=8 e 4 Hz, 1H: Γ H5), 7,60 (d, J=8,5 Hz, 2H: 4 ε), 7,65 (mt, 1H:
1' He), 8,58 (d, J=9,6 Hz, 1H: NH 6).
Příklad 6
4epsilon-(2-Methylprop-2-en-l-yI)pristinamycin IA
Postupuje se stejně jako v příkladu 5, přičemž z 4,31 g chloridu 4N-(2-methylprop-2-en-lyl)amoniopristinamycinu IA a 1,64 g octanu sodného ve 40 cm3 destilované vody získá 2,45 g 20 pevného produktu, které se přečistí mžikovou chromatografii za použití eluční soustavy tvořené směsí toluenu a acetonu v objemovém poměru 50:50, přičemž se získá 515 mg 4epsilon-(2methvlprop-2-en-I-yi)pristinamycinu IA ve formě pevného bílého produktu tajícího při teplotě vyšší než 260 °C.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCI3, delta v ppm)
0,45 (dd, J=16 a 5,5 Hz, 1H, 5 β2), 0,90 (t, J=7,5 Hz, 3H: CH3 2 γ), od 1,15 do 1,40 (mt, 2H: 3 β,3 3γ2), 1,33 (d, J=7,5 Hz, 3H: CH3 1 γ), od 1,55 do 1,80 (mt, 3H: 3 γι a CH2 2 β), 1,66 (s, 3H: CH3), od 2,00 do 2,15 (mt, 2H, 3 βι a 5 δ2), 2,31 (d velmi šir., J=16 Hz, 2H: 5 δι a 5 βι), 30 2,62 (s, 6H: N(CH3)2 4), 2,78 (dt, J=13 a 4 Hz, 1H: 5 ε2), 2,99 (dd, J=12 a 3,5 Hz, 1H: 4 β,),
3,23 a 3,44 (2d, J=15.5 Hz. 1H každý: ArCH2), 3,27 (s, 3H: NCH3 4), 3,32 a 3,56 (2 mts, 1H každý: CH, 3 δ), 3,33 (t, J=12 Hz, 1H: 4 β,), 4,58 (t, J=7,5 Hz, 1H 3 a), 4,60 a 4,82 (2s šir., 1H každý: =CH,), 4,70 (dd šir., J=13 a 7,5 Hz, 1H: 5 ε,), 4,84 (mt, 1H: 2 a), 4,90 (d šir., J=10Hz, 1H: la), 5.23 (d šir., J=5,5 Hz, 1H: 5 a), 5,25 (dd, J=12 a 3,5 Hz, 1H: 4 a), 5,87 (d, 35 J=9,5 Hz, 1H: 6 a), 5.89 (mt, 1H: 1 β), 6,52 (d, >10 Hz, 1H: NH 2), 7,02 (mt, 3H: aromatic.
H 4), od 7,15 do 7,40 (mt, 5H: aromat. H 6), 7,45 (d šir., >8,5 Hz, 1H: Γ H4), 7,49 (dd, >8,5 a 4,5 Hz, 1H: 1' H5), 7,88 (mt, 1H: Γ H6), 8,45 (d, J=10 Hz, 1H: NH 1), 8,76 (d, J=9,5 Hz, 1H:NH6), 11.64 (s, 1H: OH).
Chlorid 4N-(2-methy[prop—2-en-l-yl)amoniopristinamycinu IA může být připraven následujícím způsobem.
Do tříhrdlé baňky udržované pod dusíkovou atmosférou se zavede 8,66 g pristinamycinu IA v roztoku ve 40 cm’ dichlormethanu a 20 cm3 methanolu a potom ještě 9,8 cm3 beta45 methallylchloridu. Získaná směs se míchá po dobu 48 hodin, načež se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 30 °C. Získaný pevný zbytek se rozpustí ve 30 cm3 a k získanému roztoku se po kapkách a za míchání přidá 300 cm3 toluenu. Po jedné hodině míchání se pevný zbytek odfiltruje, třikrát promyje 30 cm3 toluenu a potom 50 cm3 diethyletheru. Pevný podíl se odfiltruje a potom vysuší za sníženého tlaku (135 Pa) při teplotě 45 °C, přičemž se získá 4,34 g chloridu 50 4N-(2-methylprop-2-en-l-yl)amoniopristinamycinu IA v surovém stavu ve formě pevného žlutého produktu, který se použije jako takový pro přípravu 4epsilon-(2-methylprop-2-en-lyl)-pristinamycinu IA.
-8CZ 284383 B6
Příklad 7
4epsilon-/(2-RS)-but-3-en-2-yl)pristinamycinu IA
Postupuje se stejně jako v příkladu 5, přičemž se z 4,8 g bromidu 4—N-(buten-2— yljamoniopristinamycinu IA a 3,69 g octanu sodného ve 100 cm3 destilované vody získá 2,37 g pevného produktu, který se přečistí mžikovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí toluenu a acetonu v objemovém poměru 55:45, přičemž se získá 254 mg 4epsilon-/(2RS)-but-3-en-2-yl)pristinamycinu IA ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě vyšší než 260 °C.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCI3, delta v ppm) lze pozorovat směs obou diastereoizomerů v poměru 50/50
0,42 a 0,48 (2 d, J=16 a 5,5 Hz, 1H celkem, 5 fc), 0,90 (t, J=7,5 Hz, 3H: CH3 2 γ), 1,22 (d,
J=7,5 Hz, 3H: CH3), od 1,15 do 1,40 (mt, 2H: 3 β, a 3 y2), 1,37 (d, J=7,5 Hz, 3H: CH3 1 γ), od 1,55 do 1,80 (mt, 3H: 3 γ, a CH2 2 β), od 2,00 do 2,15 (mt, 2H, 3 β! a 5 δζ), od 2,15 do 2,40 (mt, 2H: 5 δ, a 5 βι), 2,62 (s, 6H: N(CH3}, 4), 2,72 a 3,00 (2 mts, 1H celkem: 5 ε2), 3,05 a od 3,20 do 3,40 (2 mts, 3H celkem: 4 β2 - 4 β, a 3 δ2), 3,27 (s, 3H: NCH3 4), 3,57 (mt, 1H: 3 6t), 4,10 (mt, 1H: ArCH), 4,60 (t, J=7,5 Hz, 1H, 3 a), 4,64 (dd šir., J=13 a 8 Hz, 1H: 5 Sj), od 4,75 do 5,55 (mt. 6H: =CH2 - 2ct - la - 5 a a 4 a), od 5,85 do 6,05 (mt, 3H: 6 a - 1 β a CH=). od 6,45 do 6,60 (mt, 1H: NH 2), 7,05 (mt, 3H: aromatické H 4), od 7,15 do 7,40 (mt, 5H: H aromatické 6), 7.45 (mt, 2H: Γ H4 a Γ H5), 7,98 a 8,02 (2 mts, 1H celkem: Γ H6), 8,53 a 8,57 (2d, J=10 Hz, 1H celkem: NH 1), 8,82 a 8,85 (2d, J=9,5 Hz, 1H celkem: NH 6), 11,62 a 11,66 (2s, 1H celkem: OH).
Bromid 4—N-(buten-2-yl)amoniopristinamycinu IA může být připraven následujícím způsobem.
Postupuje se stejně jako v příkladu 6, přičemž se z 8,66 g pristinamycinu IA, 40 cnť dichlormethanu, 20 cm3 methanolu a 10,3 cm3 krotylbromidu získá po 8 hodinovém míchání při okolní teplotě pevný produkt, který se rozpustí ve 40 cm3 dichlormethanu. K tomuto roztoku se po kapkách a za míchání přidá 400 cm3 toluenu. Po jedné hodině míchání se získaná sraženina odfiltruje, třikrát promyje 30 cm3 toluenu a potom 50 cm3 diethyletheru. Pevný podíl se odfiltruje, přičemž se získá 10,7 g bromidu 4-N-(buten-2-yl)amoniopristinamycinu IA v surovém stavu ve formě světlebéžového pevného produktu, který se použije jako takový při přípravě 4epsilon-/(2-RS)-but-3-en-2-yl)pristinamycinu IA.
Vynález se rovněž týká léčiv tvořených deriváty streptograminů podle vynálezu v čistém stavu nebo v kombinaci s derivátem pristinamycinu II nebo/a ve formě kombinace s libovolným kompatibilním farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo s libovolnou kompatibilní farmaceuticky přijatelnou přísadou. Léčiva podle vynálezu mohou být použita v rámci perorálního, rektálního nebo topického podání.
Jako kompozice pro perorální podání mohou být použity tablety, pilulky, prášky nebo granule. V těchto kompozicích je účinná látka, případně ve výše uvedené kombinaci, smíšena s jedním nebo několika inertními ředidly nebo s jednou nebo několika inertními přísadami, jakými jsou sacharóza, laktóza nebo škrob. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat vedle ředidel i jiné látky, jako například mazivo, jakým je například stearát hořečnatý.
-9CZ 284383 B6
Kompozice pro rektální podání jsou tvořeny čípky nebo rektálními kapslemi, které obsahují vedle účinné látky pomocné látky, jakými jsou kakaové máslo, polosyntetické glyceridy nebo polyethylenglykoly.
Kompozice pro topické podání mohou být tvořeny například krémy, pomádami, lotiony nebo aerosoly.
V rámci humánní terapie jsou nové deriváty streptograminu podle vynálezu zejména užitečné při léčení infekcí bakteriálního původu. Podávané dávky budou záviset na požadovaném účinku a době léčení. Obecně tyto dávky činí 0,4 až 3,5 g účinné látky ve dvou nebo tří denních podáních u dospělého pacienta při perorální aplikaci.
Nejvhodnější dávkování obvykle stanoví ošetřující lékař a to v závislosti na věku, hmotnosti a všech ostatních faktorech léčeného pacienta.
Následující příklad ilustruje farmaceutickou kompozici podle vynálezu.
Příklad
Obvyklým způsobem se připraví tablety obsahující 250 mg účinné látky, které mají následující složení:
- 4epsilonpristinamy cin IA 250 mg
- pristinamycin IIB 75 mg
- pomocné látky: škrob, hydrátovaný oxid křemičitý, dextrin, želatina, stearát hořečnatý do 500 mg.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (4)
1. Derivát streptograminu obecného vzorce I (I)
- 10CZ 284383 B6 ve kterém
Ri znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
R2 znamená atom chloru nebo atom bromu nebo znamená alkenylovou skupinu obsahující 3 až 5 uhlíkových atomů v případě, že R3 a R4 znamenají methylové skupiny a jeden z
R3 a R4 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a druhý z nich znamená methylovou skupinu.
2. Způsob přípravy derivátu streptograminu podle nároku 1, ve kterém R2 znamená atom chloru nebo atom bromu, vyznačený tím, že se odpovídající N-halogensukcinimidový derivát uvede v reakci s pristmamycinem I, ve kterém R2 znamená atom vodíku.
3. Způsob přípravy derivátu streptograminu podle nároku 1, ve kterém R2 znamená alkenylovou skupinu obsahující 3 až 5 uhlíkových atomů, vyznačený tím, že se provede v alkalickém prostředí přesmyk soli odvozené od 4-N-alkenylamoniopristinamycinu IA obecného vzorce II ve kterém R| má výše uvedený význam, R5, R<,. R? a R8 znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu, přičemž alespoň dva z R5, R^, R7 a R8 znamenají atom vodíku, a X~ znamená anion.
4. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že je tvořena alespoň jedním derivátem streptograminu podle nároku 1 v čistém stavu nebo v kombinaci s derivátem pristinamycinu II nebo/a případně v kombinaci s jedním nebo několika kompatibilními a farmaceuticky přijatelnými ředidly nebo jednou nebo několika kompatibilními a farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9409563A FR2723372B1 (fr) | 1994-08-02 | 1994-08-02 | Nouveaux derives de streptogramine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ30097A3 CZ30097A3 (en) | 1997-05-14 |
| CZ284383B6 true CZ284383B6 (cs) | 1998-11-11 |
Family
ID=9465983
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ97300A CZ284383B6 (cs) | 1994-08-02 | 1995-07-31 | Nové deriváty streptograminu, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto streptograminy obsahující |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5786449A (cs) |
| EP (1) | EP0772630B1 (cs) |
| JP (2) | JP3775686B2 (cs) |
| KR (1) | KR970704463A (cs) |
| AT (1) | ATE205853T1 (cs) |
| AU (1) | AU696226B2 (cs) |
| BR (1) | BR9508793A (cs) |
| CA (1) | CA2196102A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ284383B6 (cs) |
| DE (1) | DE69522810T2 (cs) |
| DK (1) | DK0772630T3 (cs) |
| ES (1) | ES2162932T3 (cs) |
| FR (1) | FR2723372B1 (cs) |
| GR (1) | GR3036908T3 (cs) |
| MX (1) | MX9700712A (cs) |
| NO (1) | NO970240L (cs) |
| NZ (1) | NZ290436A (cs) |
| PL (1) | PL318435A1 (cs) |
| PT (1) | PT772630E (cs) |
| SK (1) | SK14297A3 (cs) |
| WO (1) | WO1996004299A1 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2775288B1 (fr) * | 1998-02-26 | 2000-03-31 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives de streptogramines, leur preparation et les compositons qui les contiennent |
| EP1204676B1 (fr) * | 1999-07-27 | 2003-10-22 | Aventis Pharma S.A. | Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR2796949B1 (fr) * | 1999-07-27 | 2001-09-21 | Aventis Pharma Sa | Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR2796950B1 (fr) * | 1999-07-27 | 2001-09-21 | Aventis Pharma Sa | Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| WO2019028084A1 (en) * | 2017-08-01 | 2019-02-07 | The Regents Of The University Of California | METHODS OF PREPARING STREPTOGRAMINE COMPOSITIONS AND USE THEREOF |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2549062B1 (fr) * | 1983-07-13 | 1985-10-25 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
1994
- 1994-08-02 FR FR9409563A patent/FR2723372B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-07-31 DE DE69522810T patent/DE69522810T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-31 NZ NZ290436A patent/NZ290436A/en unknown
- 1995-07-31 MX MX9700712A patent/MX9700712A/es unknown
- 1995-07-31 WO PCT/FR1995/001025 patent/WO1996004299A1/fr active IP Right Grant
- 1995-07-31 AT AT95926995T patent/ATE205853T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-07-31 PL PL95318435A patent/PL318435A1/xx unknown
- 1995-07-31 BR BR9508793A patent/BR9508793A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-07-31 PT PT95926995T patent/PT772630E/pt unknown
- 1995-07-31 US US08/776,665 patent/US5786449A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-31 DK DK95926995T patent/DK0772630T3/da active
- 1995-07-31 CA CA002196102A patent/CA2196102A1/fr not_active Abandoned
- 1995-07-31 AU AU31173/95A patent/AU696226B2/en not_active Ceased
- 1995-07-31 ES ES95926995T patent/ES2162932T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-31 KR KR1019970700653A patent/KR970704463A/ko not_active Withdrawn
- 1995-07-31 SK SK142-97A patent/SK14297A3/sk unknown
- 1995-07-31 EP EP95926995A patent/EP0772630B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-31 CZ CZ97300A patent/CZ284383B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-31 JP JP50625496A patent/JP3775686B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-01-20 NO NO970240A patent/NO970240L/no unknown
-
2001
- 2001-10-17 GR GR20010400675T patent/GR3036908T3/el not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-20 JP JP2005148164A patent/JP4277015B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL318435A1 (en) | 1997-06-09 |
| CZ30097A3 (en) | 1997-05-14 |
| FR2723372A1 (fr) | 1996-02-09 |
| JP4277015B2 (ja) | 2009-06-10 |
| SK14297A3 (en) | 1997-08-06 |
| AU3117395A (en) | 1996-03-04 |
| US5786449A (en) | 1998-07-28 |
| NZ290436A (en) | 1998-07-28 |
| FR2723372B1 (fr) | 1996-10-04 |
| JPH10503510A (ja) | 1998-03-31 |
| JP2005290012A (ja) | 2005-10-20 |
| BR9508793A (pt) | 1997-12-23 |
| NO970240D0 (no) | 1997-01-20 |
| WO1996004299A1 (fr) | 1996-02-15 |
| PT772630E (pt) | 2002-02-28 |
| KR970704463A (ko) | 1997-09-06 |
| EP0772630A1 (fr) | 1997-05-14 |
| GR3036908T3 (en) | 2002-01-31 |
| EP0772630B1 (fr) | 2001-09-19 |
| DE69522810D1 (de) | 2001-10-25 |
| DK0772630T3 (da) | 2001-11-26 |
| ES2162932T3 (es) | 2002-01-16 |
| CA2196102A1 (fr) | 1996-02-15 |
| JP3775686B2 (ja) | 2006-05-17 |
| MX9700712A (es) | 1997-05-31 |
| AU696226B2 (en) | 1998-09-03 |
| DE69522810T2 (de) | 2002-04-04 |
| NO970240L (no) | 1997-01-20 |
| ATE205853T1 (de) | 2001-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2661166C (en) | Compounds and methods for inhibiting the interaction of bcl proteins with binding partners | |
| JP2024514990A (ja) | ヘテロアルキルジヒドロキノリンスルホンアミド化合物 | |
| EP0773956A1 (fr) | Forme purifiee de streptogramines, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent | |
| JP2000327575A (ja) | ジケトピペラジン誘導体含有炎症疾患治療剤および新規なジケトピペラジン誘導体 | |
| KR20220130697A (ko) | 새로운 화합물 및 그 용도 | |
| JPH0826037B2 (ja) | 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体 | |
| EP1056771B1 (fr) | Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent | |
| JPH0236597B2 (cs) | ||
| FI62074C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva 5-fenyl-oxazolidinon-2-foereningar | |
| JP7229482B2 (ja) | 新規アミド系化合物、並びにそれを用いたＰｉｎ１阻害剤、炎症性疾患の治療剤及び癌の治療剤 | |
| EP4110781B1 (en) | 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same | |
| CZ284383B6 (cs) | Nové deriváty streptograminu, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto streptograminy obsahující | |
| JP4557419B2 (ja) | ストレプトグラミン類、それらの製造およびそれらを含有する組成物 | |
| JPH0114235B2 (cs) | ||
| FI61687C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara ala-metyl-3,4-dihydroxifenylalaninderivat | |
| JP2004137185A (ja) | チオフェン骨格を有する抗菌剤 | |
| JP3068175B2 (ja) | イソチアゾロ〔５，４―ｂ〕ピリジン誘導体 | |
| OA11996A (fr) | Dérivés de streptogramines, leur préparation et les compositions qui les contiennent. | |
| NL8501776A (nl) | Geneesmiddelprecursors, werkwijze voor het bereiden daarvan, en farmaceutische preparaten op basis daarvan. | |
| JP2019522674A (ja) | 抗腫瘍活性を有するベンゾ−ｎ−ヒドロキシアミド化合物 | |
| CA2557942A1 (fr) | Derives de carbamate de 2h- ou 3h-benzo[e]indazol-1-yle, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| OA10670A (en) | Polymorphs of the pro drug 6-n-(l-ala-l-ala)-trovafloxacin | |
| JPH05117280A (ja) | アミノ酸置換チアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体 | |
| CN107540672A (zh) | 一种治疗肝硬化的药物及其合成方法 | |
| UA80559C2 (en) | The derivatives of r(+)-2-amino-3-hydroxypropanoic acid having the glycinergic action |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20010731 |