PT772630E

PT772630E - Derivados da estreptogramina, sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT772630E
Application number: PT95926995T
Authority: PT
Inventors: Jean-Claude Barriere; Jean Marc Paris; Gerard Puchault
Original assignee: Aventis Pharma Sa
Priority date: 1994-08-02
Filing date: 1995-07-31
Publication date: 2002-02-28
Also published as: ATE205853T1; DE69522810T2; JP3775686B2; MX9700712A; FR2723372B1; NO970240D0; JPH10503510A; DK0772630T3; EP0772630B1; AU696226B2; JP4277015B2; CA2196102A1; NZ290436A; GR3036908T3; SK14297A3; US5786449A; JP2005290012A; FR2723372A1; CZ30097A3; ES2162932T3

Description

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DESCRICAO “Derivados da estreptogramina, sua preparação e composições farmacêuticas que os contêm” O presente invento refere-se aos derivados da estreptogramina de fórmula geral:

onde - o radical R| representa um radical metilo ou etilo, - o radical R2 representa um átomo de cloro ou de bromo, ou representa um radical alcenilo contendo 3 a 5 átomos de carbono se R3 e R4 forem radicais metilo e - os símbolos R3 e R4 são, um deles, um átomo de hidrogénio ou um radical metilo e o outro um radical metilo.

Os derivados solúveis que pertencem ao grupo B das estreptograminas foram anteriormente descritas nos pedidos de patentes europeias EP 133097 e EP 248703. No entanto estes derivados, sós ou associados a um composto sinergisante do grupo A, apenas são activos por via injectável e não o são ou são pouco activos por via oral.

Os derivados de fórmula geral (I) acima definidos abrem assim a via para novas estreptograminas destinadas a um tratamento oral.

Segundo o invento, as estreptograminas de fórmula geral (I) para as quais R2 é um átomo de cloro ou de bromo podem ser obtidas por acção do derivado N-halogeno-

86 397 ΕΡ Ο 772 630/ΡΤ succinimida correspondente sobre a pristinamicina I para a qual R2 é um átomo de hidrogénio. A reacção efectua-se por meio da N-cloro- ou da N-bromo-succinimida num solvente orgânico como por exemplo um solvente clorado (diclorometano, dicloroetano, clorofórmio) ou um nitrilo (acetonitrilo), a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de refluxo do solvente utilizado.

Segundo 0 invento, as estreptograminas de fórmula geral (I), para as quais R2 é um radical alcenilo contendo 3 a 5 átomos de carbono, podem ser obtidas por rearranjo em meio ligeiramente básico de um sal derivado da 4-N-alcenilamónio-pristinamicina IA de fórmula geral:

onde Ri é definido como acima, R5, R^, R7 e Rg são um átomo de hidrogénio ou um radical metilo, com a condição de que pelo menos 2 dentre eles sejam átomos de hidrogénio e X® representa um anião, para dar o derivado de fórmula geral:

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8 ΟΗ (ΙΧΙ)

onde R|, R?, R(„ R7 e Rs são definidos como acima. A rcacção cfcctua-se por aquecimento a uma temperatura compreendida entre 80 e 100°C em meio aquoso ou bifásico (por exemplo em meio de acetato de etilo/água), em presença de acetato de sódio ou de bicarbonato de sódio ou de potássio. Utiliza-se com vantagem um halogeneto de 4-N-alcenilamónio-pristinamicina Ia-

O halogeneto de 4-N-alcenilamónio-pristinamicina IA pode ser obtido por acção de um halogeneto de alcenilo de fórmula geral:

Hal (IV) onde R5, R<i, R? e Rg são definidos como acima e Hal representa um átomo de halogéneo, sobre um derivado da pristinamicina de fórmula geral:

onde Ri é definido como anteriormente. A rcacção efectua-se vantajosamente num solvente orgânico como um solvente clorado (diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, por exemplo) ou um álcool (etanol, por exemplo) ou numa mistura, a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de refluxo da mistura rcaccional. De preferência, faz-se actuar um produto de fórmula geral (IV) onde Hal é um átomo de cloro ou bromo.

Os produtos de fórmula geral (V) são produtos conhecidos que estão descritos por J. Preud'Homme, P. Tarridec e A. Belloc, Buli. Soc. Chim. Fr., 2, 585 (1968).

Os novos derivados de estreptogramina de fórmula geral (I) podem ser purificados se necessário por métodos físicos tais como a cristalização e a cromatografia.

Os derivados de estreptogramina segundo o presente invento apresentam propriedades anti-bacterianas e propriedades sinergisantes da actividade anti-bacteriana dos derivados da pristinamicina II.

In vivo, demonstrou-se que eles sinergisam a actividade anti-microbiana da pristinamicina IIB sobre as infecções experimentais do ratinho pelo Staphylococcus aureus IP 8203 em doses compreendidas entre 30 c 150 mg por kg por via oral (associação 30/70). 5 86 397 ΕΡ Ο 772 630/ΡΤ < A sua toxicidade (DL50) é superior a 1000 mg/kg por via oral.

Os exemplos seguintes ilustram a preparação dos produtos segundo o invento.

Nos exemplos seguintes, os espectros de RMN foram estudados em deutcroclorofórmio, a nomenclatura utilizada é a de J.O. Anteunis et al., Eur. Biochem., 58, 259 (1975) e designadamente:

a título de exemplo, os protões em 4δ e 4ε são respectivamente designados como H2, H3 do aromático em 4; as cromatografías “flash” são efectuadas segundo W.C. Still et al., J. Org. Chem., 43, 2923 (1978), sob uma pressão de azoto média de 50 kPa, utilizando uma sílica de granulometria 40-53 pm; em todos os casos, a seguir à cromatografía “flash” realiza-se a cromatografía em camada fina.

Exemplo 1 4E-cloro-pristinamicina Ia

Colocam-se num balão 8 g de pristinamicina TA em 80 cm3 de acetonitrilo e depois juntam-se 1,39 g de N-cloro-succinimida. Aquece-se a mistura sob refluxo durante 16 horas 30 minutos, depois juntam-se 0,12 g de N-cloro-succinimida e prossegue-se o refluxo durante 3 horas. A mistura reaccional é concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 30°C. Retoma-se 0 sólido obtido com 50 cm3 de diclorometano e 60 cm3 de água destilada adicionada de cloreto de sódio, decanta-se a fase aquosa e depois lava-se a fase orgânica com

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ΕΡ 0 772 630/PT 50 cm3 de água destilada saturada com cloreto de sódio. Decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e depois concentra-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 30°C para se obter um sólido amarelo que é recristalizado em 100 cm3 de 1-propanol sob refluxo e depois, uma segunda vez, em 50 cm3 de 1-propanol sob refluxo. Após arrefecimento, filtração dos cristais e secagem sob pressão reduzida (135 Pa) a 50°C, obtêm-sc 3 g de 48-cloro-pristinamicina IA sob a forma de cristais bege-claro que fundem a 220°C.

Espectro de RMN do protão (300 MHz, CDC13, δ em ppm): 0,58 (dd, J=16 e 6 Hz, 1H, 5 β2), 0,91 (t, J=7,5 Hz, 3H: CH3 2 γ), de 1,05 a 1,35 (mt, 2H: 3 β2 e 3 γ2), 1,32 (d, J=7,5 Hz, 3H: CH.i 1 y), de 1,50 a 1,85 (mt, 3H: 3 yi e CH2 2 β), 2,03 (mt, 1H, 3 βι), 2,17 (mt, 1H, 5 δ2), 2,39 (d largo, J=16 Hz, 1H: 5 δ,), 2,44 (d, J=16 Hz, 1H: 5 β,), 2,77 (s, 6H: N(CH3)2 4), 2,85 (dl. J-13.5 c 4,5 Hz, 1H: 5 ε2), 2,97 (dd, J=12 e 5 Hz, 1H: 4 β2), 3,23 (s, 3H: NCH3 4), 3,35 (t, J=12 Ilz, 1H: 4 β,), 3,30 e 3,58 (2 mts, 1H cada: CH2 3 δ), 4,57 (dd, J=8 e 7,5 Hz, 1H, 3 a), 4,76 (dd largo, J=13,5 e 8 Hz, 1H: 5 ει), 4,85 (mt, 1H: 2a), 4,90 (dd, J=10 e 1,5 Hz, 1H: la), 5,25 (dd, J=12 e 5 Hz, 1H: 4 a), 5,31 (d largo, J=6 Hz, 1H: 5 a), 5,86 (d, J=9,5 Hz, 1H: 6 a), 5,90 (mt, 1H: 1 β), 6,50 (d, J=10 Hz, 1H: NH 2), 6,97 (d, J=8 Hz, 1H: H 5 do aromático em 4), 7,08 (dd, J=8 e 2 Hz, 1H: H 6 do aromático em 4), de 7,15 a 7,40 (mt, 6H: H Aromáticos 6 e H 2 do aromático em 4), 7,43 (dd, J=8,5 e 2 Hz, 1H: Γ H»), 7,52 (dd, J=8,5 e 4,5 Hz, 1H: 1' H5), 7,83 (dd, J=4,5 e 2 Hz, 1H: 1’ H6), 8,38 (d, J=10 Hz, 1H: NH 1), 8,73 (d, J=9,5 Hz, 1H: NH 6), 11,65 (s, 1H: OH).

Exemplo 2 4c-bromo-pristinamicina Π

Colocam-se num balão 30 g de pristinamicina IA em 300 cm3 de diclorometano depois juntam-se 6,85 g de N-bromo-succinimida. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 29 horas depois concentra-se à secura sob pressão reduzida. Agita-se o sólido obtido em 400 cm3 de éter dietílico, filtra-se e lava-se com 2x100 cm3 de éter dietílico. Após filtração o sólido é triturado durante 45 minutos em 400 cm3 de água destilada, filtrado e depois lavado com 2x150 cm3 de água. Seca-se o sólido obtido e depois recristaliza-se em 1600 cm3 de etanol sob refluxo. Após arrefecimento, filtração dos cristais e secagem sob pressão reduzida (135 Pa) a 50°C, obtêm-se 23,2 g de 4s-bromo-pristinainicina IA sob a forma de cristais brancos que fundem a 220°C.

Espectro de RMN do protão (300 MHz, CDC13, δ em ppm): 0,58 (dd, J=16 e 6 Hz, 1H, 5 β2), 0,91 (t, J=7,5 Hz, 3H: CH3 2 y), de 1,10 a 1,40 (mt, 2H: 3 β2 e 3 y2), 1,32 (d, J=7,5 Hz, 3H: CH3 1 y), de 1,50 a 1,85 (mt, 3H: 3 yi e CH2 2 β), 2,03 (mt, 1H, 3 βι), 2,19 (mt, 1H, 7 86 397 ΕΡ Ο 772 630/ΡΤ 5 δ2), 2,39 (d largo, J=16 Hz, 1H: 5 δ,), 2,44 (d, J=16 Hz, 1H: 5' β,), 2,76 (s, 6H: N(CH3)2 4), 2,83 (dt, J=13,5 e 4 Hz, 1H: 5 ε2), 2,97 (dd, J=12,5 e 4,5 Hz, 1H: 4 β2), 3,23 (s, 3H: NCH3 4), 3,30 e 3,57 (2 mts, 1H cada: CH2 3 δ), 3,33 (t, J=12,5 Hz, 1H: 4 β,), 4,55 (dd, J=8 e 7,5 Hz, 1H, 3 a), 4,74 (dd largo, J=13,5 e 8 Hz, 1H: 5 ε,), 4,84 (mt, 1H: 2 a), 4,92 (dd, J=10 e 2 Hz, 1H: la), 5,27 (dd, J=12,5 e 4,5 Hz, 1H: 4 a), 5,33 (d largo, J=6 Hz, 1H: 5 a), 5,88 (d, J=9,5 Hz, 1H: 6 a), 5,90 (mt, 1H: 1 β), 6,53 (d, J=10 Hz, 1H: NH 2), 7,00 (d, J=8 Hz, 1H: H 5 do aromático em 4), 7,12 (dd, J=8 e 7. Hz, 1H: H 6 dn aromático em 4), de 7,15 a 7,40 (mt, 5H: H Aromáticos 6), 7,43 (dd, J=8,5 e 2 Hz, 1H: 1’ H,), 7,46 (d, J=2 Hz, 1H: H 2 do aromático em 4), 7,52 (dd, J=8,5 e 4,5 Hz, 1H: Γ H5), 7,87 (dd, J=4,5 e 2 Hz, 1H: Γ H6), 8,41 (d, J=10 Hz, 1H: NH 1), 8,74 (d, J=9,5 Hz, 1H: NH 6), 11,65 (s, 1H: OH).

Exemplo 3 4s-cloro-pristinamicina Ir

Operando como no Exemplo 1, mas a partir de 1,7 g de pristinamicina Ib, de 320 mg de N-cloro-succinimida em 17 cm3 de acetonitrilo, obtêm-se, após 1 hora e 30 minutos de refluxo seguido de concentração à secura da mistura reaccional, 1,8 g de um sólido bege que é purificado por cromatografia “flash” (eluente diclorometano/metanol, 98:2) para se obterem 1,2 g de 4s-cloro-pnstinamicina Ib sob forma sólida amarela pálida que funde a 198°C.

Espectro de RMN do protão (400 MHz, CDCI3, δ em ppm): 0,79 (dd, J=16 e 5,5 Hz, 1H, 5 β2), 0,91 (t, J=7,5 Hz, 3H: CH3 2 γ), 1,15 (mt, 1H: 3β2), de 1,25 a 1,40 (mt, 1H: 3 γ2), 1,34 (d, J=7,5 Hz, 3H: CH3 1 γ), de 1,50 a 1,85 (mt, 3H: 3 γ, e CH2 2 β), 2,03 (mt, 1H, 3 βι), 2,23 (mt, 1H, 5 δ2), 2,40 (d largo, J=16 Hz, 1H: 5 δ,), 2,47 (d, J=16 Hz, 1H: 5 βι), 2,85 (dt, J=13 e 4 Hz, 1H: 5 ε2), de 2,85 a 2,90 (mt, 1H: 4 β2), 2,88 (s, 3H: ArNCH3 4), 3,25 (s, 3H: NCH3 4), 3,28 e 3,58 (2 mts, 1H cada: CH2 3 δ), 3,31 (t, J=12 Hz, 1H: 4 β,), 4,40 (mf, 1H: ArNH), 4,57 (t, J=7,5 Hz, 1H, 3 a), 4,78 (dd largo, J=13 e 8 Hz, 1H: 5 ε,), 4,84 (mt, 1H: 2a), 4,91 (d largo, J=10 Hz, 1H: la), 5,23 (dd, J=12 e 5 Hz, 1H: 4a), 5,36 (d largo, J=5,5 Hz, 1H: 5 a), 5,89 (d, J=9,5 Hz, 1H: 6 a), 5,90 (mt, 1H: 1β), 6,51 (d, J=10 Hz, 1H: NH 2), 6,55 (d, J=8 Hz, 1H: H 5 do aromático em 4), 7,02 (dd, J=8 e 2 Hz, 1H: H 6 do aromático em 4), 7,13 (d, J=2 Hz, 1H: H 2 do aromático em 4), de 7,15 a 7,40 (mt, 5H: H Aromáticos 6), 7,43 (d largo, J=8,5 Hz, 1H: Γ H4), 7,52 (dd, T=8,5 e 4,5 Hz, 1H: Γ Hj), 7,79 (d largo, 1=4,5 Hz, 1H: 1' Hé), 8,40 (d, J=10 Hz, 1H: NH 1), 8,75 (d, J=9,5 Hz, 1H: NH 6), 11,63 (s, 1H: OH).

Exemplo 4 4f.-bromo-pnstinamicina Ir

Operando como no Exemplo 2, mas a partir de 2 g de pristinamicina IB, 420 mg de N-bromo-succinimida em 30 cm3 de diclorometano, obtêm-se, após 1 hora e 30 minutos de agitação à temperatura ambiente, seguida de concentração à secura da mistura reaccional, 2,1 g dc um sólido bege que é purificado por cromatografia “flash” (eluente diclorometano/metanol, 98:2) para se obterem 1,7 g de 4£-bromo-pristinamicina Ib sob forma sólida branca que funde a 220°C.

Espectro de RMN do protão (400 MHz, CDCI3, δ em ppm): 0,80 (dd, J=16 e 5,5 Hz, 1H, 5 β2), 0,90 (t, J=7,5 Hz, 3H: CH3 2 γ), 1,13 (mt, 1H: 3 p2), de 1,20 a 1,40 (mt, 1H: 3 γ2), 1,33 (d, J=7,5 Hz, 3H: CH3 1 γ), de 1,50 a 1,85 (mt, 3H: 3 γ, e CH2 2 β), 2,03 (mt, 1H, 3 βι), 2,28 (mt, 1H, 5 δ2), 2,40 (d largo, J=16 Hz, 1H: 5 δ,), 2,46 (d, J=16 Hz, 1H: 5 βι), 2,85 (dt, J=13 e 5 Hz, 1H: 5 ε2), 2,88 (d, J=5,5 Hz, 3H: ArNCH3 4), 2,90 (dd, J=12 e 4 Hz, 1H: 4 β2), 3,24 (s, 3H: NCH3 4), 3,30 e 3,58 (2 mts, 1H cada: CH2 3 δ), 3,31 (t, J=12 Hz, 1H: 4 β,), 4,41 (q, J=5,5 Hz, 1H: ArNH), 4,57 (t, J=7,5 Hz, 1H, 3 a), 4,78 (dd largo, J=13 e 8 Hz, 1H: 5 ε,), 4,85 (mt, 1H: 2a), 4,91 (d largo, J=10 Hz, 1H: la), 5,24 (dd, J=12 e 4 Hz, 1H: 4 a), 5,37 (d largo, J=5,5 Hz, 1H: 5 a), 5,89 (d, J=9,5 Hz, 1H: 6 a), 5,90 (mt, 1H: 1β), 6,51 (d, J=10 Hz, 1H: NH 2), 6,53 (d, J=8 Hz, 1H: H 5 do aromático em 4), 7,05 (dd, J=8 e 2 Hz, 1H: H 6 do aromático em 4), de 7,15 a 7,40 (mt, 6H: H Aromáticos 6 e H 2 do aromático em 4), 7,43 (d largo, J=8,5 Hz, 1H: 1' H4), 7,48 (dd, J=8,5 e 5 Hz, 1H: 1' H5), 7,79 (d largo, J=5 Hz, 1H: 1' H6), 8,40 (d, J=10 Hz, 1H: NH 1), 8,76 (d, J=9,5 Hz, 1H: NH 6), 11,63 (s, 1H: OH).

Exemplo 5 4e-alil-pristinamicina Ia

Colocam-se num balão de três tubuladuras mantido sob atmosfera de azoto, 7,07 g de acetato de sódio em 100 cm3 de água destilada. Leva-se a solução a refluxo e depois junta-se por uma ampola de adição uma solução de 15,5 g de brometo de 4-N-alilamómo-pristinamicina IA em 100 cm3 de água destilada. Após 2 horas de reacção, junta-se 1 g de acetato de sódio e agita-se a mistura durante 22 horas sob refluxo. Junta-se uma nova porção de 5 g de acetato de sódio e a reacção prossegue durante 20 horas. Filtra-se a quente o precipitado formado, lava-se com 2x50 cm3 de água destilada e depois seca-se sob pressão reduzida (2,75 kPa) para se obterem 7 g de um sólido branco que é purificado por cromatografia “flash” (eluente: tolueno/acetona, 70:30), obtendo-se 4,6 g de 4s-alil-pristinamicina IA em forma sólida branca que funde a 160°C. 9 S6 397

EP 0 772 630/PT

Espectro de RMN do protão (400 MHz, CDCI3, 6 em ppm): 0,42 (dd, J=16 e 5,5 Hz, 1H, 5 β2), 0,92 (t, J=7,5 Hz, 3H: CH3 2 γ), de 1,15 a 1,40 (mt, 2H: 3 β2 e 3 γ2), 1,33 (d, J=7,5 Hz, 3H: CH3 1 γ), de 1,55 a 1,80 (mt, 3H: 3 γ, e CH2 2 β), de 2,00 a 2,15 (mt, 2H, 3 βι e 5 δ2), 2,30 (d largo, J=16 Hz, 1H: 5 δ,), 2,33 (d, J=16 Hz, 1H: 5 β,), 2,63 (s, 6H: N(CH3)2 4), 2,76 (dt, J=13,5 e 4,5 Hz, 1H: 5 ε2), 2,98 (dd, J=12 e 4,5 Hz, 1H: 4 β2), de 3,20 a 3,40 (mt, 3H: 4 βι - 3 δ, e 1H do ArCH2 alilo), 3,25 (s, 3H: NCH3 4), 3,48 (dd, J=16 e 6,5 Hz, 1H: 1' outro II do ArCH2 alilo), 3,56 (mt, 1H: 3 δ2), 4,57 (dd, J=6,5 e 7,5 Hz, 1H, 3 a), 4,68 (dd largo, J=13,5 e 7,5 Hz, 1H: 5 ε,), 4,84 (mt, 1H: 2a), 4,90 (d largo, J=10 Hz, 1H: la), de 5,00 a 5,15 (mt, 2H: =CH2), 5,23 (d largo, J=5,5 Hz, 1H: 5a), 5,28 (dd, J=12 e 4,5 Hz, 1H 4a), de 5,80 a 5,95 (mt, 3H: 6 α - 1β e CH alilo), 6,53 (d, J=10 Hz, 1H: NH 2), 7,04 (mt, 3H: H Aromáticos em 4), de 7,15 a 7,40 (mt, 5H: H Aromáticos 6), 7,45 (dd, J=8,5 e 2 Hz, 1H: Γ H4), 7,48 (dd, J=8,5 e 4 Hz, 1H: 1' H5), 7,88 (dd, J=4 e 2 Hz, 1H: 1' H6), 8,45 (d, J=10 Hz, 1H: NH 1), 8,76 (d, J=9,5 Hz, 1H: NH 6), 11,64 (s, 1H: OH). O brometo de 4-N-alilamónio-pristinamicina IA pode ser preparado da seguinte maneira: colocam-se num balão de três tubuladuras, mantido sob atmosfera de azoto, 10 g de pristinamicina IA em solução em 25 cm3 de 1,2-dicloroetano, depois 2,5 cm3 de brometo de alilo. Aquece-se a mistura durante 7 horas a 40°C, depois agita-se à temperatura ambiente durante 14 horas. Juntam-se então sob agitação durante 10 minutos 200 cm3 de tolueno e agita-se a mistura durante 30 minutos. Filtra-se o precipitado formado, lava-se com 50 cm3 de tolueno, depois seca-se sob pressão reduzida (135 Pa) a 45°C, obtendo-se 10,5 g de um sólido que é triturado em 200 cm3 de acetato de etilo a 40°C e depois à temperatura ambiente durante 1 hora. Filtra-se o sólido, depois seca-se a 45°C sob pressão reduzida (135 Pa) para se obterem 10 g de brometo de 4-N-alilamónio-pristinamicina IA sob forma sólida branca fundindo a cerca de 210°C.

Espectro de RMN do protão (400 MHz, CDC13 com adição de algumas gotas de CD3OD d4, δ em ppm): 0,75 (t, J=7,5 Hz, 3H: CH3 2 γ), de 1,00 a 1,35 (mt, 3 β2 - 3 γ2 e 5 β2), 1,18 (d, J=7,5 Hz, 3H: CH31 γ), de 1,45 a 1,65 (mt, 3H: 3 γ, e CH2 2 β), 1,95 (mt, 1H: 3 βι), 2,15 (mt, 1H: 5 δ2), 2,28 (d largo, J=16 Hz, 1H: 5 δ,), 2,55 (d, J=16 Hz, 1H: 5 βι), 2,72 (dt, J=13,5 e 4,5 Hz, 1H: 5 ε2), 2,95 (s, 3H: NCH3 4), de 3,10 a 3,50 (mt, 4H: CH2 4 β e CH2 3 δ), 3,40 e 3,48 (2s, 6H na totalidade: N(CH3)2 4), 4,35 (t, J-7,5 Hz, 1H, 3 a), de 4,40 a 4,60 (mt, 3H: NCH2 alilo e 5 Si), 4,64 (mt, 1H: 2a), 4,93 (s largo, 1H: la), de 5,30 a 5,75 (mt, 7H: CH2 alilo - 5α-4α-6α-1βεΟΗ alilo), 6,88 (d, J=10 Hz 1H: NH 2), de 7,05 a 7,25 (mt, 8H: H Aromáticos 6 - Γ H» e 4 δ), 7,35 (dd, J=8 e 4 Hz, 1H: 1' H5), 7,60 (d, J=8,5 Hz, 2H: 4 ε), 7,65 (mt, 1H: Γ Hô), 8,58 (d, J=9,5 Hz, 1H: NH 6).

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Exemplo 6 4e-f2-metil-prop-2-en-l -iD-pristinamicina Ια

Operando como no Exemplo 5 mas a partir de 4,31 g de cloreto de 4-N-(2-metil-prop-2-en-l-il)amónio-pristinamicina Ia e de 1,64 g de acetato de sódio em 40 cm3 de água destilada, obtêm-se 2,45 g de um sólido que é purificado por cromatografia “flash” (eluente tolueno/acctona, 50:50) para se obterem 515 mg de 4s-(2-metil-prop-2-en-l-il)-pristinamicinu I.\ sob forma sólida branca fundindo a uma temperatura superior a 260°C.

Espectro dc RMN do protão (400 MHz, CDCI3, δ em ppm): 0,45 (dd, J=16 e 5,5 Hz, IH, 5 p:), 0.90 (t. J-7,5 Hz. 3H: CH3 2 y), de 1,15 a 1,40 (mt, 2H: 3 β2 e3 y2), 1,33 (d, J=7,5 Hz, 3H: CM; 1 7). dc 1,55 a 1,80 (mt, 3H: 3 y, e CH2 2 β), 1,66 (s, 3H: CH3), de 2,00 a 2,15 (mt, 2H, 3 Γ»ι e 5 c52). 2,31 (d muito largo, J=16 Hz, 2H: 5 δι e 5 βι), 2,62 (s, 6H: N(CH3)2 4), 2,78 (dt, J-13 e 4 Hz, 1H: 5 c2), 2,99 (dd, J=12 e 3,5 Hz, 1H: 4 β2), 3,23 e 3,44 (2d, J=15,5 Hz, 1H cada: ArCH:). 3,27 (s, 3H: NCH3 4), 3,32 e 3,56 (2 mts, 1H cada: CH2 3 5), 3,33 (t, J=12 Hz, 1H: 4 β,), 4,58 (l. J=7,5 Hz, 1H, 3 a), 4,60 e 4,82 (2s largos, 1H cada: =CH2), 4,70 (dd largo, J=13 c 7,5 Hz, 1H: 5 ε,), 4,84 (mt, 1H: 2a), 4,90 (d largo, J=10 Hz, 1H: la), 5,23 (d largo, J=5,5 Hz, 1H: 5a), 5,25 (dd, J=12 e 3,5 Hz, 1H: 4a), 5,87 (d, J=9,5 Hz, 1H: 6 a), 5,89 (mt, 1H: 1 β), 6,52 (d, J=10 Hz, 1H: NH 2), 7,02 (mt, 3H: H Aromáticos 4), de 7,15 a 7,40 (mt, 5H: H Aromáticos 6), 7,45 (d largo, J=8,5 Hz, 1H: 1' H4), 7,49 (dd, J=8,5 e 4,5 Hz, 1H: 1' H5), 7,88 (mt, 1H: 1 ’ H()), 8,45 (d, J=10 Hz, 1H: NH 1), 8,76 (d, J=9,5 Hz, 1H: NH 6), II, 64 (s, 1H: OH). O cloreto de 4-N-(2-metil-prop-2-en-l-il)amónio-pristinamicina IA pode ser preparado da seguinte maneira:

Colocam-se num balão de três tubuladuras mantido sob atmosfera de azoto, 8,66 g de pristinamicina IA em solução em 40 cm3 de diclorometano e 20 cm3 de metanol, depois 9,8 cm3 de cloreto de β-metalilo. Agita-se a mistura sob refluxo durante 48 horas, depois concentra-se sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 30°C. Dissolve-se o sólido obtido em 30 cm3 de diclorometano e depois juntam-se gota a gota sob agitação 300 cm3 de tolueno. Após uma hora de agitação, o sólido obtido é filtrado, lava-se com 3x30 cm3 de tolueno e depois com 50 cm3 de éter dietílico. Filtra-se o sólido, seca-se depois a 45°C sob pressão reduzida (135 Pa), obtendo-se 4,34 g de cloreto de 4N-(2-metil-prop-2-en-l-il)amónio-pristinamicina IA, em bruto, sob forma sólida amarela utilizado tal qual para a preparação da 4e-(2-metil-prop-2-en-l-il)-pristinamicina IA.

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Exemplo 7 4s-r(2-RS)-but-3-en-2-ill-pristinamicina Ια

Operando como no Exemplo 5 mas a partir de 4,8 g de brometo de 4-N-(buten-2-il)-amónio-pristinamicina IA, de 3,69 g de acetato de sódio em 100 cm3 de água destilada, obtêm-se 2,37 g de um sólido que é purificado por cromatografia “flash” (eluente tolueno/acetona, 55:45), para se obterem 254 mg de 4E-[(2-RS)-but-3-en-2-il]-pristinamicina 1A sob forma sólida branca fundindo a uma temperatura superior a 260°C.

Espectro de RMN do protão (400 MHz, CDCI3, δ em ppm): observa-se a mistura dos dois diastereoisómeros 50:50. 0,42 e 0,48 (2 dd, J=16 e 5,5 Hz, 1H na totalidade, 5 β2), 0,90 (t, J=7,5 Hz, 3H: CH3 2 γ), 1,22 (d, J=7,5 Hz, 3H: CH3), de 1,15 a 1,40 (mt, 2H: 3 β2 e 3 γ2), 1,37 (d, J=7,5 Hz, 3H: CH31 γ), de 1,55 a 1,80 (mt, 3H: 3 γι e CH2 2 β), de 2,00 a 2,15 (mt, 2H, 3 β, e 5 δ2), de 2,15 a 2,40 (mt, 2H: 5 δ, e 5 β,), 2,62 (s, 6H: N(CH3)2 4), 2,72 e 3,00 (2 mts, 1H na totalidade: 5 ε2), 3,05 e de 3,20 a 3,40 (2 mts, 3H na totalidade: 4 β2 - 4 βι e 3 δ2), 3,27 (s, 3H: NCH3 4), 3,57 (mt, 1H: 3 Ôi), 4,10 (mt, 1H: ArCH), 4,60 (t, J=7,5 Hz, 1H, 3 a), 4,64 (dd largo, J=13 e 8 Hz, 1H: 5 Si), de 4,75 a 5,55 (mt, 6H: =CH2 - 2a - la - 5a e 4a), de 5,85 a 6,05 (mt, 3H: 6 α - 1β e CH=), de 6,45 a 6,60 (mt, 1H: NH 2), 7,05 (mt, 3H: H Aromáticos 4), de 7,15 a 7,40 (mt, 5H: H Aromáticos 6), 7,45 (mt, 2H: Γ H4 e Γ H5), 7,98 e 8,02 (2 mts, 1H na totalidade: Γ H<j), 8,53 e 8,57 (2d, J=10 Hz, 1H na totalidade: NH 1), 8,82 e 8,85 (2d, J=9,5 Hz, 1H na totalidade: NH 6), 11,62 e 11,66 (2s, 1H na totalidade: OH). O brometo de 4-N-(buten-2-il)amónio-pristinamicina IA pode ser preparado da seguinte maneira:

Operando como no Exemplo 6 mas a partir de 8,66 g de pristinamicina IA, de 40 cm3 de diclorometano, de 20 cm3 de metanol e de 10,3 cm3 de brometo de propilo, obtém-se, após 8 horas de agitação à temperatura ambiente, seguida de evaporação, um sólido que é dissolvido em 40 cm3 de diclorometano. A esta solução juntam-se gota a gota sob agitação 400 cm3 de tolueno. Após 1 hora de agitação, filtra-se 0 precipitado obtido, lava-se com 3x30 cm3 de tolueno e depois com 50 cm3 de éter dietílico. Filtra-se 0 sólido obtendo-se 10,7 g de brometo de 4-N-(buten-2-il)amónio-pristinamicina IA em bruto sob forma sólida bege clara, utilizado tal qual na preparação de 4e-[(2-RS)-but-3-en-2-il]-pristinamicina IA. O presente invento diz igualmente respeito aos medicamentos constituídos pelos derivados de estreptograminas segundo 0 invento, no estado puro. associados a um derivado

86 397 ΕΡ Ο 772 630 /ΡΤ 12 de pristinamicina II e/ou sob a forma de uma associação com qualquer diluente ou adjuvante compatível e farmaceuticamente aceitável. Os medicamentos segundo o invento podem ser utilizados por via oral, rectal ou tópica.

Como composições para administração oral podem ser utilizados comprimidos, pílulas, pós ou granulados. Nestas composições o produto activo, eventualmente sob a forma dc associação, está misturado com um ou vários diluentes ou adjuvantes inertes, tais como sacarose, lactose ou amido. Estas composições podem compreender igualmente outras substâncias além dos diluentes, por exemplo um lubrificante como o estearato de magnésio.

As composições para administração rectal são os supositórios ou as cápsulas rectais, que contêm além do produto activo excipientes tais como a manteiga de cacau, glicéridos scmi-sintéticos ou polietilenoglicóis.

As composições para administração tópica podem ser por exemplo cremes, pomadas, loções ou aerossóis.

Em terapêutica humana, os novos derivados da estreptogramina segundo o invento são particularmente úteis no tratamento das infecções de origem bacteriana. As doses dependem do efeito desejado e da duração do tratamento. Geralmente, as doses estão compreendidas entre 0,4 e 3,5 g de produto activo em duas ou três tomas por dia, por via oral para um adulto.

Duma maneira geral, o médico determinará a posologia que considere mais apropriada em função da idade, do peso e de todos os outros factores próprios do indivíduo a tratar. O exemplo seguinte ilustra uma composição segundo o invento.

Exemplo

Preparam-se, segundo a técnica habitual, comprimidos doseados a 250 mg de produto activo, com a seguinte composição: - 4s-alil-pristinamicina IA....................................... 250 mg - pristinamicina IIb.................................................. 75 mg 500 mg - excipiente: amido, sílica hidratada, dextrina, gelatina, estearato de magnésio: qbp............ 13 86 897 ΕΡ Ο 772 630 / ΡΤ

Lisboa, 20ϋΐ Ροι AVENTIS PHARMA S.A. - Ο AGENTE OFICIAL -

Claims

86 397 ΕΡ Ο 772 630/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1 - Derivado de estreptogramina de fórmula geral:

em que: - o radical Ri representa um radical metilo ou etilo, - o radical R2 representa um átomo de cloro ou de bromo, ou representa um radical alcenilo contendo 3 a 5 átomos de carbono se R3 e R4 forem radicais metilo, e - os símbolos R3 e R4 são, um deles, um átomo de hidrogénio ou um radical metilo e o outro um radical metilo.
2 - Processo de preparação de um derivado de estreptogramina de acordo com a reivindicação 1, para o qual R2 é um átomo de cloro ou de bromo, caracterizado por se fazer reagir o derivado N-halogeno-succinimida correspondente sobre a pristinamicina I para a qual R2 é um átomo de hidrogénio.
3 - Processo de preparação de um derivado de estreptogramina de acordo com a reivindicação 1, para o qual R2 é um radical alcenilo contendo 3 a 5 átomos de carbono, caracterizado por se efectuar o rearranjo em meio básico dum sal derivado da 4-N-alcenilamónio-pristinamicina IA de fórmula geral: *5 86 397 ΕΡ Ο 772 630 / ΡΤ 2/2

onde R| é definido como acima, R5, R6, R7 e Rg são um átomo de hidrogénio ou um radical metilo, com a condição de 2 entre eles, pelo menos, serem átomos de hidrogénio e Xa representar um anião.
4 - Composição farmacêutica caracterizada por ser constituída por pelo menos um derivado da estreptogramina de acordo com a reivindicação 1, no estado puro ou em associação com um derivado da pristinamicina II, e/ou eventualmente em associação com um ou mais diluentes ou adjuvantes compatíveis e farmaceuticamente aceitáveis. Lisboa,

uVL? i Por AVENTIS PHARMA S.A. - O AGENTE OFICIAL -

Eng.° ANTÓNIO JOÃO DA CUNHA FERREIRA Ag. Of. Pr. Ind. Rua das Flores, 74--4.0 1200-195 LISBOA