SK14297A3 - Streptogramine derivatives, preparation of same and pharmaceutical compositions containing same - Google Patents
Streptogramine derivatives, preparation of same and pharmaceutical compositions containing same Download PDFInfo
- Publication number
- SK14297A3 SK14297A3 SK142-97A SK14297A SK14297A3 SK 14297 A3 SK14297 A3 SK 14297A3 SK 14297 A SK14297 A SK 14297A SK 14297 A3 SK14297 A3 SK 14297A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- methyl
- pristinamycin
- broad
- derivatives
- radical
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Deriváty streptogramínu, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície obsahujúce tieto streptogramíny
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových derivátov streptogramínu, spôsobu ich prípravy a farmaceutických kompozícií, ktoré tieto deriváty obsahujú ako účinnú látku.
Doterajší stav techniky
Rozpustné deriváty patriace do skupiny B streptogramínov už boli opísané v európskych patentových prihláškach EP 133 097 a 248 703. Avšak tieto deriváty samotné alebo v kombinácii so synergižujúcou zložkou skupiny A sú účinné len pri injekčnom podaní a nie sú účinné pri perorálnom podaní alebo sú pri perorálnom podaní účinné len vo veľmi obmedzenej miere.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú deriváty streptogramínu všeobecného vzorca I
v ktorom
R1 znamená metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,
R2 znamená atóm chlóru alebo atóm brómu alebo znamená alkenylovú skupinu v prípade, že R3 a R4 znamenajú metylové skupiny, a jeden z
R3 a R4 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu a druhý z nich znamená metylovú skupinu.
Vyššie uvedené deriváty všeobecného vzorca I nemajú nevýhodu vyššie opísaných známych derivátov patriacich do skupiny B streptogramínov a predstavujú takto nové streptogramíny určené pre perorálne podanie.
V rámci vynálezu sa môžu streptogramíny všeobecného vzorca I, v ktorom R2 znamená atóm chlóru alebo atóm brómu, získať reakciou zodpovedajúceho N-halogénsukcínimidového derivátu s pristinamycínom I, v ktorom R2 znamená atóm vodíka.
Táto reakcia sa uskutočňuje s použitím N-chlór- alebo N-brómsukcínimidu v organickom rozpúšťadle, akým je napríklad chlórované rozpúšťadlo (dichlórmetán, dichlóretán, chloroform) alebo nitril (acetonitril) pri teplote zvolenej z teplotného rozmedzia vymedzeného 20 °C a teplotou varu použitého rozpúšťadla pod spätným chladičom.
V rámci vynálezu sa môžu streptogramíny všeobecného vzorca I, v ktorom R2 znamená alkenylovú skupinu obsahujúci 3 až 5 atómov uhlíka, získať prešmykom v mierne alkalickom prostredí soli odvodenej od 4-N-alkenylamoniopristinamycínu I všeobecného vzorca II
(II) v ktorom R1 má vyššie uvedený význam, Rs, R6, R7 a R® znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, pričom aspoň dva z R5, R6, R7 a R® znamenajú atóm vodíka, a X“ znamená anión, za vzniku derivátu všeobecného vzorca III
v ktorom R1, Rs, R6, R7 a R® majú vyššie uvedené významy.
Uvedená reakcia sa uskutočňuje zohrievaním na teplotu 80 až 100 °C vo vodnom alebo dvojfázovom prostredí (napríklad v zmesi octanu etylnatého a vody) v prítomnosti octanu sodného alebo hydrogénuhličitanu sodného alebo draselného. Výhodne sa použije halogenid 4-N-alkenylamoniopristinamycínu 1^.
Halogenid 4-N-alkenylamoniopristinamycínu I sa môže získať reakciou alkenylhalogenidu všeobecného vzorca IV
(IV) v ktorom R5, R®, R-7 a znamená atóm halogénu, vzorca V
R® majú vyššie uvedené významy a Hal s derivátom pristinamycínu všeobecného
Uvedená reakcia sa výhodne uskutočňuje v organickom rozpúšťadle, akým je chlórované rozpúšťadlo (dichlórmetán, dichlóretán, chloroform, ktoré sa môžu uviesť ako príklady použiteľných chlórovaných rozpúšťadiel) alebo alkohol (napríklad etanol), alebo v zmesi takýchto rozpúšťadiel pri teplote zvolenej z teplotného rozmedzia od 20 °C do teploty varu reakčnej zmesi pod spätným chladičom. Výhodne sa zlúčenina všeobecného vzorca IV, v ktorom Hal znamená atóm chlóru alebo atóm brómu, uvedie do reakcie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca V sú známe zlúčeniny, ktoré opísali J.Preud'Homme, P.Trarridec a A.Belloc v Bull. Soc. Chim. Fr., 2, 585 (1968).
Nové deriváty streptogramínu všeobecného vzorca I sa môžu prečistiť v prípade potreby fyzikálnymi metódami, akými sú kryštalizácia alebo chromatografia.
Deriváty streptogramínu podlá vynálezu majú antibakteriálne vlastnosti a synergizujú antibakteriálnu účinnosť derivátov pristinamycínu II.
In vivo sa preukázalo, že synergizujú antimikrobiálnu účinnosť pristinamycínu IIb, pričom uvedená synergia sa preukázala na modeloch experimentálnych infekcií Staphylococcus aureus IP 8203 pri myšiach pri dávkach medzi 30 a 150 mg/kg podaných perorálne (pomer zložiek v zmesi: 30/70).
Toxicita derivátov podľa vynálezu je (LDso) vyššia ako 1000 mg/kg pri perorálnom podaní.
V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov.
V týchto príkladoch uskutočnenia sa nukleárne magnetickorezonančné spektrá študovali v deuterochloroforme, pričom sa použila nomenklatúra opísaná J.O.Anteunis-om a kol. v Eur. Biochem., 58, 259 (1975) a najmä:
ako príklad sú protóny v polohách 45 a 4e označené ako H2 resp. Hs aromatiká v 4. Flash chromatografie sa uskutočnili postupom opísaným W.C.Still-om a kol. v J.Org.Chem., 43, 2923 (1978), pričom táto flash chromatografia sa uskutočnila pod stredným tlakom dusíka 50 kPa a s použitím silikagélu s granulometriou 40 až 53 mikrometrov. Vo všetkých prípadoch je flash chromatografia nasledovaná chromatografiou na tenkej vrstve.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
4e-Chlórpristinamycín I
Do banky s guľatým dnom sa zavedie 8 g pristinamycínu I v 80 cm3 acetonitrilu, následne sa pridá 1,39 g N-chlórsukcínimidu. Táto zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 16 hodín a 30 minút, následne sa k nej pridá 0,12 g N-chlórsukcínimidu a v zohrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom sa pokračuje ešte počas 3 hodín. Reakčná zmes sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 37 °C. Získaný pevný zvyšok sa vyberie 50 cm3 dichlórmetánu a 60 cm3 destilovanej vody, ku ktorej sa pridal chlorid sodný, a vodná fáza sa dekantuje, zatiaľ čo organická fáza sa premyje 50 cm3 destilovanej vody nasýtenej chloridom sodným.
Organická fáza sa dekantuje, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 30 °C, pričom sa získa žltý pevný zvyšok, ktorý sa rekryštalizuje zo 100 cm3 1-propanolu zohrievaného pod spätným chladičom na teplotu varu a druhý raz z 50 cm3 1-propanolu zohrievaného na teplotu varu pod spätným chladičom. Po ochladení, odfiltrovaní kryštálov a vysušení pri zníženom tlaku (135 Pa) pri teplote 50 °C sa získajú 3 g 4echlórpristinamycínu I vo forme svetlobéžových kryštálov s teplotou topenia 220 °C.
^-H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(300 MHz, CDC1 , S v ppm) 3 0,53 (dd,
J=16 a 6 Hz, 1H, 5 β2) , 0,91 (t, J=7,5 Hz, 3H: CH3 2 γ) , od 1,05 do 1,35 (nit, 2H: 3 β2 a 3 γ2) , 1,32 (d, J=7,5 Hz, 3H: CK3 1 γ) , od 1 ,50 dol,85 (mt, 3H: 3 γ, a CH2 2 β), 2,03 (nit, 1H, 3 β-j), 2,17 (mt, 1H, δ2), 2,39 (d Šir., J=16 Hz, 1H: 5 6,), 2,44 (d, J=16 Hz, 1H: 5 β,) , 2,77 (s, 6H: N(CH3 )2 4), 2,85 (dt, J=13,5 a 4,5 Hz, 1H: 5 e2), 2,97 (dd, J=12 a 5 Hz, 1H: 4 β2), 3,23 (s, 3H: NCH3 4), 3,35 (t, J=12 Hz,
1K: 4 β,) , 3,30 a 3,58 (2 mts, 1H každý CH2 3 δ), 4,57 (dd, J=o a
7.5 | Hz, | 1H, | 3 a), | 4,76 | (dd | šir., J=13,5 a | 8 | Hz, 1H: 5 ep, | 4,85 |
(mt | , 1H: | : 2a) | ,4,90 | (dd. | J=10 | a 1,5 Hz, 1H: 1 | a) , | 5,25 (dd, J=»12 | a 5 |
Hz, | 1H: | 4 a; | ), 5,31 | (d | šir. , | J=6 Hz, 1H: 5 | a) , | 5,86 (d, J=9,5 | Hz, |
1H: | 6 a) | , 5, | 90 (mt, | 1H: | 1β). 6 | ,50 (d, J=10 Hz, | 1H: | NH 2), 6,97 (d, | J=8 |
Hz, | 1H: | H 5 | aromatika | v | 4) , 7,08 (dd, | J-8 | a .2 Hz. 1H: H | 6 |
aromatika v 4). 7,i5aŽ7,40 (mt, 6H: aromatic.H 6 h 2 aromatika v 4) , 7,43 (dd, j=3,5 a 2 Hz, 1H: ľ h4) , 7,52 (dd, J=8,5 a 4,5 Hz, 1H: 1' H5), 7,83 (dd, J =4,5 a 2 Hz, 1H: 1' Hg) , 3,38 (d, J=1Q Hz, 1K: NH 1), 8,73 (d, J=9,5 Hz, 1H: NH 6), 11,65 (s, 1H: OH) .
Príklad 2
4e-Brómpristinamycín I
Do banky s guľatým dnom sa zavedie 30 g pristinamycínu IA v 300 cm3 dichlórmetánu, následne sa pridá 6,85 g N-brómsukcínimidu. Získaná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 29 hodín, následne sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku. Získaný pevný zvyšok sa rozmieša v 400 cm3 dietyléteru, odfiltruje a dvakrát premyje 100 cm3 dietyléteru. Po odfiltrovaní sa pevný podiel roztiera počas 45 minút v 400 cm3 destilovanej vody, následne sa odfiltruje a dvakrát premyje v 150 cm3 vody. Získaný pevný podiel sa potom rekryštalizuje z 1600 cm3 etanolu zohrievaného pod spätným chladičom na teplotu varu. Po ochladení, odfiltrovaní kryštálov a vysušení pri zníženom tlaku (135 Pa) pri teplote 50 °C sa získa 23,2 g 4e—brómpristinamycínu I vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 220 °C.
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(300 MHz, CDCla, δ V ppm)
0,58 (dd,
J=16 a 6 Hz, 1H, 5 β2) , 0,91 (t, J=7,5 Hz, 3H: CH3 2 γ) , Od 1,10 άθ 1,40 (mt, 2K: 3 β2 a 3 72! ]-32 (d' J=7'5 H=' 3H: CH3 1 V ' °d 1'50 dol,35 (mt, 3H; 3 et CH2 2 β) , 2,03 (mt, 1H, 3 β-j), 2,19 (nit, 1H, ô2), 2,39 (d šir. , J=1 6 Hz, 1 H: 5 δ,), 2,44 (d, J=16 Hz, 1H: 5 β-|) ,
2,76 (s, 6H: N(CH3 ) 2 4), 2,83 (dt, J=13,5 a 4 Hz, 1K: 5 e2) , 2,97 (dd, J=12,5 a 4,5 Hz, 1H: 4 β2) , 3,23 (s, 3K: NCH- 4), 3,30 a 3,57 (2 mzs, 1H každý CH2 3 δ), 3,33 (t, J=12,5 Hz, 1H: 4 β-|) , 4,55 (dd,
J=8 a 7,5 Hz, 1H, 3 a), 4,74 (dd Šir., J=13,5 a 8 Hz, 1H: 5 ετ) ,
4,84 (mt, 1H: 2a), 4,92 (dd, J=10 et 2 Hz, 1H: 1a), 5,27 (dd, J=12,5 a 4,5 Hz, 1H: 4 a), 5,33 (d šir., J=6 Hz, 1H: 5 a), 5,88( d, J=9,5
Hz, 1H: 6 a), 5,90 (mt, 1H: 1β). 6,53 (d, J=10 Hz, 1H: NH 2), 7,00 (d,
J=8 Hz, 1H: H 5 aromatika V 4), 7,12 (dd, J=8 a 2 Hz, 1H: H 6 | ||
aromatika | v 4), od 7,15 do7,40 (mt, 5H:aromatické H 6) , | 7,43 |
(dd, J=8,5 | a 2 Hz, 1H: ľ H4) , 7,46 (d, J=2 Hz, 1H: H | 2 |
aromatika | V 4), 7,52 (dd, J=8,5 a 4,5 Hz, 1H: ľ H5) , 7,87 | (dd, |
J =4,5 a 2 | Hz, 1H: 1’ Ηθ) , 8,41 (d, J=10 Hz, 1H: NH 1), 8,74 (d. |
J=9,5 Hz, 1H: NH 6), 11,65 (s, 1H: OH).
Príklad 3
4e-Brómpristinamycín I
Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa z 1,7 g pristinamycínu I a 320 mg N-chlórsukcínimidu v 17 cm3 acetonitrilu získa po jednej hodine a 30 minútach zohrievania na teplotu varu pod spätným chladičom a potom po zahustení reakčnej zmesi do sucha 1,8 g béžového pevného produktu, ktorý sa prečistí flash chromatografiou s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 98:2, pričom sa získa 1,2 g 4e-chlórpristinamycínu I vo forme svetložltého pevného produktu s teplotou topenia 198 °C.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, CDC1 , S v ppm) 3 0,79 (dd,
J=16 a 5,5 Hz, 1H, 5 β2) 0,91 (t, J=7,5 Hz, 3H: CH3 2 γ) , 1,15 (tne,
1H: 3 β2) , Odl,25do1,40 (mt, 1H: 3 γ2) , 1,34 (d, J=7,5 Hz, 3H: CH3 1 γ) , od 1,50 dol ,85 (mt, 3H: 3 γτ a CH2 2 β) , 2,03 (mt, 1H, 3 ββ,
2.23 (mt, 1H, 5 δ2), 2,40 (d Šir.., J=16 Hz, 1H: 5 δ1) , 2,47(d, J=1ó Hz, 1K: 5 βη) , 2,85 (dt, J=13 a 4 Hz, 1H: 5 e2),od; 2,85do2,90 (mt,
1H: 4 β2), 2,88 (s, 3H: ArNCH3 4), 3,25 (s, 3H: NCH3 4), 3,28 do 3,53 (2 mts, 1H každý: CH2 3 δ), 3,31 (t, J=12 Hz, 1H: 4 β-,) , 4,40 (mf,
1H: ArNH), 4,57 (t, J=7,5 Ηζ,'ΐΗ, 3 a), 4,78 (dd Šir., J=13 a 8
Hz, 1H: 5 ερ, 4,84 (mt, 1H: 2a), 4,91 (d šir., J=10 Hz, 1H: 1a),
5.23 (dd, J=12 a 5 Hz, 1H: 4 a), 5,36 (d šir., J=5,5 Hz, 1H: 5 a),
5,89 (d, J=9,5 Hz, 1H: 6 a), 5,90 (mt, 1H: 1β). 6,51 (d, J=10 Hz, 1H:
NH 2), 6,55 (d, J=8 Hz, 1H: H 5 aromatika V 4) , 7,0,2 (dd, J=3 a 2 Hz, 1H: H 6 aromatika V 4), 7,13 (d, J=2 Hz, 1H: H 2 aromatika v 4), od7,i5do7,40 (mt, 5H: aromatic.H 6), 7,43 (d
Šir. , J=8,5 Hz, 1H: 1' H4), 7,52 (dd, J=8,5 a 4,5 Hz, 1H: 1' H5) ,
7,79 (d Šir., j =4,5 Hz, 1H: 1' Hg) , 8,40 (d, J=10 Hz, 1H: NH 1), 8,75 (d, J=9,5 Hz, 1H: NH 6), 11,63 (s, 1H: OH).
Príklad 4
4e-Brómpristinamycín I
Postupuje sa rovnako ako v príklade 2, pričom sa z 2 g pristinamycínu I a 420 mg N-brómsukcínimidu v 30 cm3 dichlórmetánu získa po jednej hodine a 30 minútach miešania pri teplote okolia a po zahustení reakčnej zmesi do sucha 2,1 g béžového produktu, ktorý sa prečistí flash chromatografiou s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 98:2, pričom sa získa 1,7 g 4e-brómpristinamycínu I vo forme bieleho pevného produktu s teplotou topenia 220 °C.
Η-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, CDC1 , S V ppm) 3 0,30 (dá,
J=1ó a 5,5 Hz, 1H, 5 β2) , 0,90 (t, J-7,5 Kz,.3K: CK3 2 -f), í,13 (mt, 1H: 3 β2) , Od 1,20001,40 (mt, 1H: 3 γ2) , 1,33 (d, J=7,5 Hz, 3H: CK3 1 7) , od 1,50 dol,35 (mt, 3H: 3 γ-t a CH2 2 β) , 2,03 (mt, 1H, 3 β·,),
2,28 (mt, | 1H, 5 δ2), 2,40 | (d šir. |
Hz, 1H: 5 | β-Ι) , 2,85 (dt, | J-13 a |
3K: ArNCH3 4), 2,90 (dd, | J=i2 a | |
4), 3,30 | a 3,58 (2 mts, | iHkaždý |
Pi), 4,41 | (q, J=5,5 Hz, | 1H: ArNH) |
(dd šir. | , J=13 a 8 Hz, | 1H: 5 ep |
J=10 Hz, | 1H: 1a), 5,24 | (dd, J=12 |
J=5,5 Hz, | 1H: 5 a) , 5,89 (d, J=9 | |
6,51 (d. | J=10 Hz, 1H: NH | 2), 6,53 |
, J=16 Hz, 1H: 5 δη) , 2,46 (d, J=ló 5 Hz, 1H: 5 ε2), 2,88 (d, J=5,5 Hz, 4 Hz, 1H: 4 β2) , 3,24 (s, 3H: NCH3 : CH2 3 δ), 3,31 (t, J=12 Hz, 1H: 4 , 4,57 (t, J=7,5 Hz, 1H, 3 a), 4,78 , 4,85 (mt, 1H: 2a), 4,91 (dšir. , a 4 Hz, 1H: 4 a), 5,37 (d šir. , ,5 Hz, 1H: 6 a), 5,90 (mt, 1H: 1β), (d, J=8 Hz, 1H: H 5 aromatika
V 4), 7,0,5 (dd, J=8 a 2 Hz, 1H: | H 6 | aromatika | v | 4),de | 7,15 |
do 7,40 (mt, 6H: aromatic.H 6 | H 2 | aromatika | v | 4), 7,43 (d | |
Šir. , J=8,5 Hz, 1H: 1' H4) , 7,48 | (dd, | J=8,5 a 5 | Hz, | 1H: 1 ' | h5) , |
7,79 (dšir. , j =5 Hz, 1H: ľ H6) , | 8,40 | (d, J=10 Hz, | 1H: | NH 1), | 8,76 |
(d, J=9,5 Hz, 1H: NH 6), 11,63 (s, 1H: OH).
Príklad 5
4e-Alylpristinamycín I
Do trojhrdlovej banky udržiavanej pod atmosférou dusíka sa zavedie 7,07 g octanu sodného v 100 cm3 destilovanej vody. Roztok sa zohreje pod spätným chladičom na teplotu varu, následne sa pomocou deliacej nálevky pridá roztok 15,5 g bromidu 4-N-alylamoniopristinamycínu Ia v 100 cm3 destilovanej vody. Po dvoch hodinách sa pridá 1 g octanu sodného a zmes sa mieša počas 22 hodín pri zohrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom. Pridá sa ďalší podiel 5 g octanu sodného a v reakcii sa pokračuje počas ďalších 20 hodín. Vylúčená zrazenina sa za tepla odfiltruje, premyje dvakrát 50 cm3 destilovanej vody a potom vysuší pri zníženom tlaku (2,75 kPa), pričom sa získa 7 g pevného bieleho produktu, ktorý sa prečistí flash chromatografiou s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou toluénu a acetónu v objemovom pomere 70:30, pričom sa získa 4,6 g 4e-alylpristinamycínu Ia vo forme pevného bieleho produktu s teplotou topenia 160 °C.
’-H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, CDC13, S v ppm) q(42 (dd,
J=16 a 5,5 Hz. 1H, 5 β2) - °'92 >7=7,5 Hz, 3H: CH3 2 γ) , de 1,15 ä
1,40 (nit, 2H: 3 β2 a 3 γ2), 1,33 (d, J=7,5 Hz, 3H: CH3 1 γ) , odl,55 dol, 80 (mt, 3H: 3 γ·| et CH2 2 β) , od 2,00 do 2,15 (mt, 2H, 3 β, a 5 δ2), 2,30 (d šir., J=16 Hz, 1H: 5 δ·| ) , 2,33 (d, J=16 Hz, 1H: 5 β-,) , 2,63 (s, 6H: N(CH3 )2 4), 2,76 (dt, J=13,5 a 4,5 Hz, 1H: 5 ε2), 2,98 (dd, J=12 a 4,5 Hz, 1H: 4 β2) , od 3,20do3,40 (mt, 3H: 4 β-, - 3 ôj a 1H Od ArCH2 alylu.) , 3,25 (s, 3H: NCH3 4), 3,48 (dd, J=16 et 6,5 Hz, 1H: druhý Hod ArCH2 alylu), 3,56 (mt, 1H: 3 ô2) , 4,57 (dd, J=6,5 a 7,5 Hz, 1H, 3 a), 4,63 (ddšir. , J=13,5 a 7,5 Hz, 1H: 5 ε-ι) , 4,84 (mt, 1H: 2a), 4,90 (dšir. , J=10 Hz, 1H: 1a), od 5,00 do 5,15 (mt, 2H: =CH2) , 5,23 (d Šir., J=5,5 Hz, 1H: 5a), 5,28 (dd, J=12 a 4,5 Hz, 1H 4a) , od. 5,80 do5,95 (mt, 3H: 6 a - 1β a CH alylui, 6,53 (d, J=10 Hz, 1H: NH 2), 7,04 (mt, 3H: aromatické H V 4), od 7,15 do7,40 (mt, 5H: aromatic. H 6), 7,45 (d.d, J=8,5 a 2 Hz, 1H: 1' H4), 7,48 (dd, J=8,5 a 4 Hz, 1H: 1' Hg) , 7,88 (dd, J =4 a 2 Hz, 1H: ľ Hg) , 8,45 (d, J=10 Hz, 1H: NH 1), 8,76 (d, J=9,5 Hz,
1H: NH 6), 11,64 (s, 1H: OH).
Bromid 4-N-alylamoniopristinamycínu I sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.
Do trojhrdlovej banky udržiavanej pod atmosférou dusíka sa zavedie 10 g pristinamycínu I v roztoku v 25 cm3 1,2-dichlóretánu a potom 2,5 cm3 alylbromidu. Reakčná zmes sa zohrieva počas 7 hodín na teplotu 40 °C, následne sa mieša pri teplote okolia počas 14 hodín. Potom sa za miešania a v priebehu 10 minút pridá 200 cm3 toluénu a zmes sa mieša počas 30 minút. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje 50 cm3 toluénu a potom vysuší pri zníženom tlaku (135 Pa) pri teplote 45 °C, pričom sa získa 10,5 g pevného produktu, ktorý sa cm3 etylacetátu pri teplote 40 °C a potom pri ešte počas jednej hodiny. Pevný podiel sa odfiltruje a potom vysuší pri teplote 45 °C pri zníženom tlaku (135 Pa), pričom sa získa 10 g bromidu 4-N-alylamoniopristinamycínu I vo forme bieleho produktu topiaceho sa pri teplote blízkej 210 °C.
rozotrie v 200 teplote okolia ^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, CDC13, s prídavkom niekoľkých kvapiek CDOD-d4, δ v ppm)
0,75 (t, J=7,5 Hz, 3H: CK3 2 γ), Od 1, OOdo 1,35 (mt, 3H: 3 β2 - 3 γ2 a 5 β2) , 1 -18 (d- J=7-5 Hz' 3H: CH3 1 7) , Od 1,45 do 1,65 (mt, 3K: 3 γ-, et CH2 2 β) , 1,95 (mt, 1H: 3 β( ), 2,15 (mt, 1H: 5 δ2), 2,28 (dšir. , J=16 Hz, 1Η: 5 δ·,), 2,55 (d, J=1Ó Hz, 1H: 5 βτ), 2,72 (dt, J=13,5 a 4,5 Hz, 1H: 5 62) , 2,95 (s, 3K: NCH3 4), Od 3,10do3,50 (mt, 4H: CH2 4 β a CH2 3 δ), 3,40 a 3,43 (2s, 6H. celkom : N(CH3 ) 2 4), 4,35 (t, J=7,5 Hz, 1H, 3 a), Od4,40do4,60 (mt, 3H: MCH2 alylu a 5 6-(), 4,64 (mt, 1H: 2a), 4,93 (sšir. , 1H: 1a), od 5,30 do5,75 (mt, 7H: CH2 alylu - 5 a - 4 a 6 a - 1β et CH alylu.), 6,88 (d, J-10 Hz, 1H: NH2), od 7,05 do7,25 (mt, 8K:aromatic. H 6 - 11 H4 a 4 δ), 7,35 (dd, J=8 e 4 Hz, 1H: 1' H5) , 7,60 (d, J=8,5 Hz, 2H: 4 e), 7,65 (mt. 1H: 1' Hs) , 8,58 (d, J=9,5 Hz, 1H: NH 6),
Príklad 6
4e-(2-Metylprop-2-én-l-yl)pristinamycín I
Postupuje sa rovnako ako v príklade 5, pričom sa z 4,31 g chloridu 4N-(2-metylprop-2-én-l-yl)amoniopristinamycínu Ia a 1,64 g octanu sodného v 40 cm3 destilovanej vody získa 2,45 g pevného produktu, ktorý sa prečistí flash chromatografiou s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou toluénu a acetónu v objemovom pomere 50:50, pričom sa získa 515 mg 4e-(2-metylprop-2-én-l-yl)pristinamycínu Ia vo forme pevného bieleho produktu s teplotou topenia vyššou ako 260 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, CDC1 , 5 v ppm) „ ' ' a' · 0,45 (ad,
J=16 a 5,5 Hz, 1H, 5 β2)- 0.90 (t. J=7'5 3H: CH3 2 γ) , od 1,15 do ,40 (mt, 2H: 3 β2 a 3 γ2), 1,33 (d, J=7,5 Hz, 3H: CK3 1 γ) , od b 55
do 1,80 (mt, 3H | : 3 γη a | ch2 | 2 β) , 1,66 (s, 3H: CH | 3) , cd 2,00čo 2,15 |
(mt, 2H, 3 β1 | a 5 δ2), | 2,31 | (d velmi šir., J=16 | Hz, 2H: 5 δ·] a 5 |
βΊ), 2,62 (s, | 6H: N(CH3 | >2 | 4), 2,78 (dt, J=1 3 a | 4 Hz, 1K: 5 ε2) , |
2,99 (dd, J=12 | a 3,5 Hz | , 1H | : 4 β2), 3,23 a 3,44 | (2d, J=15,5 Hz, 1H |
každý : ArCH2) , | 3,27 (s, | 3H: | NCK3 4), 3,32 a 3,56 | (2 mts, 1H každý: |
CH2 3 ô), 3,33 | (t, J=1 2 | Hz, | 1H: 4 β7), 4,58 (t, J | =7,5 Hz, 1H, 3 a) , |
4,60 a 4,82 (2s šir.·, iHkaždý : =ch2) , 4,70 (ddšir. ·, J=13 a 7,5 Hz, 1H: 5 ε·|) , 4,84 (mt, 1H: 2a),4,90 (d šir., J=10 Hz, 1H: 1a),
5,23 (d Šir. , J=5,5 Hz, 1H: 5a),5,25 (dd, J=12 a 3,5 Hz, 1H: 4a),
5,87 (d, J=9,5 Hz, 1H: 6 a), 5,89 (mt, 1H: 1 β). 6,52 (d, J=10 Hz, 1H:
NK 2), 7,02 (mt, 3H: aromatic.H 4), od7,15 do7,40 (mt, 5H:
aromat. H 6 ) · 7.45 (d šir. » J=8,5 Hz, 1 H: 1 ‘ H4) , 7,49 (dd, J=8,5 a 4,5 Hz, 1H: 1' H5) , 7,88 (mt, 1H: 1' Kg), 8,45 (d, J-10 Hz, 1H: NH
1), 8,76 (d, J=9,5 Hz, 1H: NH 6), 11,64 (s, 1H: OH).
Chlorid 4N-(2-metylprop-2-én-l-yl)amoniopristinamycínu Ia sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.
Do trojhrdlovej banky udržiavanej pod atmosférou dusíka sa zavedie 8,66 g pristinamycínu I v roztoku v 40 cm3 dichlórmetánu a 20 cm3 metanolu a potom ešte 9,8 cm3 β-metalyl14 chloridu. Získaná zmes sa mieša počas 48 hodín, následne sa zahustí pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 30 °C. Získaný pevný zvyšok sa rozpustí v 30 cm3 a k získanému roztoku sa po kvapkách a za miešania pridá 300 cm3 toluénu. Po jednej hodine miešania sa pevný zvyšok.odfiltruje, trikrát premyje 30 cm3 toluénu a potom 50 cm3 dietyléteru. Pevný podiel sa odfiltruje a potom vysuší pri zníženom tlaku (135 Pa) pri teplote 45 °C, pričom sa získa 4,34 g chloridu 4N-( 2-metylprop-2-én-l-yl )amoniopristinamycínu I v surovom stave vo forme pevného žltého produktu, ktorý sa použije ako taký na prípravu 4e-( 2-metylprop-2-én-l-yl)pristinamycínu I .
Príklad 7
4e-[ (2-RS)-but-3-én-2-yl]pristinamycín Ia
Postupuje sa rovnako ako v príklade 5, pričom sa z 4,8 g bromidu 4-N-(buten-2-yl)amoniopristinamycínu Ia a 3,69 g octanu sodného v 100 cm3 destilovanej vody získa 2,37 g pevného produktu, ktorý sa prečistí flash chromatografiou s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou toluénu a acetónu v objemovom pomere 55:45, pričom sa získa 254 mg 4e-[(2-RS)-but-3-én-2-ylípristinamycínu I vo forme bieleho pevného produktu s teplotou topenia vyššou ako 260 eC.
^•H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, CDCl3, S v ppm) môže sa pozorovať zmes obidvoch diastereoizomérov v pomere 5Q/5° 0,42 a 0,43 (2 dd, J=16 a 5,5 Hz, 1H celkom , 5 β2) , 0,90 (t, J=7,5 Hz, 3H: CH3 2 γ) , 1,22 (d, J=7,5 Hz, 3H: CH3), od 1,15^0 1,40 (mt, 2H: 3 β2 a 3 γ2) , 1,37 (d, J=7,5 Hz, 3H:. CH3 1 γ) , od 1,55 do 1 , 80 (mt, 3K: 3 γ, a CH2
β) , od 2,00 άθ2,15 (mt, 2H, 3 βπ a 5 δ2), OÔ2,15do 2,40 (mt, 2H:
δη a 5 βη), 2.62 (s, 6H: H(CH3 )2 4), 2,72 a 3,00 (2 mts, 1H celkom - 5 ε2), 3,05 a od 3,20do 3,40 (2 mts, 3H celkom : 4 β2
- 4 β-, a 3 δ2) , 3,27 (s, 3H: NCH3 4), 3,57 (mt. 1H: 3 δ-,), 4,10 (mt,
1H: ArCH) , 4,60 (t, J-7,5 Hz., 1H, 3 a), 4,64 (ddšir. , J-13 a 8
Hz, 1H: 5 ε·|) , od 4,75do5,55 (mt, 6H: =CH2 - 2α - 1a - 5 a a 4a), od 5,85do6,05 (rat, 3H: 6 α - 1β a CH»), od 6,45do 6,60 (mt, 1H: NH 2), 7,05 (mt, 3H:aromatické H 4), od 7,15do 7,40 (mt, 5H: H aromatické 6) , 7,45 (mt, 2H: 1' H4 a 1' H5) , 7,98 a 8,02 (2 mts, 1H celkom : 1' Hs), 8,53 a 3,57 (2d, J»1O Hz, 1H celkom : nh 1), 8,82 a 8,85 (2d, J=9,5 Hz, 1H celkom : NH 6), 11,62 a .11,66 (2s, 1H celkom : OH) .
Bromid 4-N-(buten-2-yl)amoniopristinamycínu Ia sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.
Postupuje sa rovnako ako v príklade 6, pričom sa z 8,66 g pristinamycínu I , 40 cm3 dichlórmetánu, 20 cm3 metanolu a 10,3 cm3 krotylbromidu získa po 8 hodinovom miešaní pri teplote okolia pevný produkt, ktorý sa rozpustí v 40 cm3 dichlórmetánu. K tomuto roztoku sa po kvapkách a za miešania pridá 400 cm3 toluénu. Po jednej hodine miešania sa získaná zrazenina odfiltruje, trikrát premyje 30 cm3 toluénu a potom 50 cm3 dietyléteru. Pevný podiel sa odfiltruje, pričom sa získa 10,7 g bromidu 4-N-(buten-2-yl)amoniopristinamycínu I v surovom stave vo forme svetlobéžového pevného produktu, ktorý sa použije ako taký pri príprave 4e-[ (2-RS)but-3-én-2-yljpristinamycínu I
Vynález sa tiež týka liečiv tvorených derivátmi streptogramínov podlá vynálezu v čistom stave alebo v kombinácii s derivátom pristinamycínu II alebo/a vo forme kombinácie s ľubovolným kompatibilným farmaceutický prijateľným riedidlom alebo s ľubovolnou kompatibilnou farmaceutický prijateľnou prísadou. Liečivá podľa vynálezu sa môžu použiť v rámci perorálneho, rektálneho alebo topického podania.
Ako kompozície na perorálne podanie sa môžu použiť tablety, pilulky, prášky alebo granule. V týchto kompozíciách je účinná látka, prípadne vo vyššie uvedenej kombinácii, zmiešaná s jedným alebo niekoľkými inertnými riedidlami alebo s jednou alebo niekoľkými inertnými prísadami, akými sú sacharóza, laktóza alebo škrob. Kompozície môžu tiež popri riedid16 lách obsahovať aj iné látky, ako napríklad mazivo, akým je napríklad stearát horečnatý.
Kompozície na rektálne podania sú vo forme čípkov alebo rektálnych kapsúl’, ktoré popri účinnej látke obsahujú pomocné látky, akými sú kakaové maslo, polosyntetické glyceridy alebo polyetylénglykoly.
Kompozície na topické podania môžu byť vo forme napríklad krémov, pomád, lotionov alebo aerosólov.
V rámci humánnej terapie sú nové deriváty streptogramínu podľa vynálezu vhodné najmä pri liečení infekcií bakteriálneho pôvodu. Podávané dávky budú závisieť na požadovanom účinku a čase liečenia. Všeobecne sú tieto dávky 0,4 až 3,5 g účinnej látky v dvoch alebo troch denných podaniach u dospelého pacienta pri perorálnej aplikácii.
Najvhodnejšie dávkovanie obvykle stanoví ošetrujúci lekár a to v závislosti na veku, hmotnosti a všetkých ostatných faktoroch liečeného pacienta.
Nasledujúci príklad ilustruje farmaceutickú kompozíciu podľa vynálezu.
Príklad
Obvyklým spôsobom sa pripravia tablety obsahujúce 250 mg účinnej látky, ktoré majú nasledujúce zloženie:
- 4 e—pristinamycín I 250 mg
- pristinamycín IIb 75 mg
- pomocné látky: škrob, hydratovaný oxid kremičitý, dextrín, želatína, stearát horečnatý do
500 mg.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Derivát streptogramínu všeobecného vzorca I v ktoromR1 znamená metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,R2 znamená atóm chlóru alebo atóm brómu alebo znamená alkenylovú skupinu obsahujúcu 3 až 5 atómov uhlíka v prípade, že R3 a R4 znamenajú metylové skupiny, a jeden zR3 a R4 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu a druhý z nich znamená metylovú skupinu.
- 2. Spôsob prípravy derivátu streptogramínu podľa nároku 1, v ktorom R2 znamená atóm chlóru alebo atóm brómu, vyznačený tým, že. sa zodpovedajúci N-halogénsukcínimidový derivát uvedie do reakcie s pristinamycínom I, v ktorom R2 znamená atóm vodíka.
- 3. Spôsob prípravy derivátu streptogramínu podľa nároku 1, v ktorom R2 znamená alkenylovú skupinu obsahujúcu 3 až 5 atómov uhlíka, vyznačený tým, že sa v alkalickom prostredí uskutoční prešmyk soli odvodenej od 4-N-alkenylamoniopristinamycínu I všeobecného vzorca II má vyššie uvedený význam, Rs, R4 * 6, R7 a R® znamevodíka alebo metylovú skupinu, pričom aspoň dva z a R® znamenajú atóm vodíka, a X“ znamená anión.v ktorom R1 najú atóm Rs, R6, R7
- 4. Farmaceutická kompozícia, vyznačená tým, že sa obsahuje aspoň jeden derivátom streptogramínu podľa nárokuI v čistom stave alebo v kombinácii s derivátom pristinamycínuII alebo/a prípadne v kombinácii s jedným alebo niekoľkými kompatibilnými a farmaceutický prijateľnými riedidlami alebo jednou alebo niekoľkými kompatibilnými a farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9409563A FR2723372B1 (fr) | 1994-08-02 | 1994-08-02 | Nouveaux derives de streptogramine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
PCT/FR1995/001025 WO1996004299A1 (fr) | 1994-08-02 | 1995-07-31 | Derives de streptogramine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK14297A3 true SK14297A3 (en) | 1997-08-06 |
Family
ID=9465983
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK142-97A SK14297A3 (en) | 1994-08-02 | 1995-07-31 | Streptogramine derivatives, preparation of same and pharmaceutical compositions containing same |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5786449A (sk) |
EP (1) | EP0772630B1 (sk) |
JP (2) | JP3775686B2 (sk) |
KR (1) | KR970704463A (sk) |
AT (1) | ATE205853T1 (sk) |
AU (1) | AU696226B2 (sk) |
BR (1) | BR9508793A (sk) |
CA (1) | CA2196102A1 (sk) |
CZ (1) | CZ284383B6 (sk) |
DE (1) | DE69522810T2 (sk) |
DK (1) | DK0772630T3 (sk) |
ES (1) | ES2162932T3 (sk) |
FR (1) | FR2723372B1 (sk) |
GR (1) | GR3036908T3 (sk) |
MX (1) | MX9700712A (sk) |
NO (1) | NO970240L (sk) |
NZ (1) | NZ290436A (sk) |
PL (1) | PL318435A1 (sk) |
PT (1) | PT772630E (sk) |
SK (1) | SK14297A3 (sk) |
WO (1) | WO1996004299A1 (sk) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2775288B1 (fr) * | 1998-02-26 | 2000-03-31 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives de streptogramines, leur preparation et les compositons qui les contiennent |
FR2796950B1 (fr) * | 1999-07-27 | 2001-09-21 | Aventis Pharma Sa | Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
WO2001007467A1 (fr) * | 1999-07-27 | 2001-02-01 | Aventis Pharma S.A. | Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
FR2796949B1 (fr) * | 1999-07-27 | 2001-09-21 | Aventis Pharma Sa | Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
AU2018308972A1 (en) * | 2017-08-01 | 2020-02-06 | The Regents Of The University Of California | Methods of making streptogramin compositions and the use thereof |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2549062B1 (fr) * | 1983-07-13 | 1985-10-25 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
1994
- 1994-08-02 FR FR9409563A patent/FR2723372B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-07-31 US US08/776,665 patent/US5786449A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-31 MX MX9700712A patent/MX9700712A/es unknown
- 1995-07-31 PT PT95926995T patent/PT772630E/pt unknown
- 1995-07-31 JP JP50625496A patent/JP3775686B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-31 SK SK142-97A patent/SK14297A3/sk unknown
- 1995-07-31 CZ CZ97300A patent/CZ284383B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-31 KR KR1019970700653A patent/KR970704463A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-07-31 DE DE69522810T patent/DE69522810T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-31 AT AT95926995T patent/ATE205853T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-07-31 WO PCT/FR1995/001025 patent/WO1996004299A1/fr active IP Right Grant
- 1995-07-31 BR BR9508793A patent/BR9508793A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-07-31 NZ NZ290436A patent/NZ290436A/en unknown
- 1995-07-31 EP EP95926995A patent/EP0772630B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-31 PL PL95318435A patent/PL318435A1/xx unknown
- 1995-07-31 DK DK95926995T patent/DK0772630T3/da active
- 1995-07-31 AU AU31173/95A patent/AU696226B2/en not_active Ceased
- 1995-07-31 ES ES95926995T patent/ES2162932T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-31 CA CA002196102A patent/CA2196102A1/fr not_active Abandoned
-
1997
- 1997-01-20 NO NO970240A patent/NO970240L/no unknown
-
2001
- 2001-10-17 GR GR20010400675T patent/GR3036908T3/el not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-20 JP JP2005148164A patent/JP4277015B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT772630E (pt) | 2002-02-28 |
JP4277015B2 (ja) | 2009-06-10 |
GR3036908T3 (en) | 2002-01-31 |
AU3117395A (en) | 1996-03-04 |
NO970240D0 (no) | 1997-01-20 |
AU696226B2 (en) | 1998-09-03 |
CA2196102A1 (fr) | 1996-02-15 |
ATE205853T1 (de) | 2001-10-15 |
PL318435A1 (en) | 1997-06-09 |
BR9508793A (pt) | 1997-12-23 |
JP3775686B2 (ja) | 2006-05-17 |
FR2723372A1 (fr) | 1996-02-09 |
JPH10503510A (ja) | 1998-03-31 |
JP2005290012A (ja) | 2005-10-20 |
MX9700712A (es) | 1997-05-31 |
DE69522810T2 (de) | 2002-04-04 |
EP0772630A1 (fr) | 1997-05-14 |
WO1996004299A1 (fr) | 1996-02-15 |
ES2162932T3 (es) | 2002-01-16 |
DE69522810D1 (de) | 2001-10-25 |
DK0772630T3 (da) | 2001-11-26 |
NZ290436A (en) | 1998-07-28 |
EP0772630B1 (fr) | 2001-09-19 |
NO970240L (no) | 1997-01-20 |
FR2723372B1 (fr) | 1996-10-04 |
CZ30097A3 (en) | 1997-05-14 |
US5786449A (en) | 1998-07-28 |
CZ284383B6 (cs) | 1998-11-11 |
KR970704463A (ko) | 1997-09-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6947644B2 (ja) | 重水素化ケノデオキシコール酸誘導体およびこの化合物を含む薬物組成物 | |
JP6896113B2 (ja) | ジアザ二環式置換イミダゾピリミジンおよび呼吸障害を治療するためのその使用 | |
AU782884B2 (en) | Gamma-secretase inhibitors | |
KR20070068427A (ko) | 항바이러스제로서의 테트라사이클릭 인돌 유도체 | |
RU2107062C1 (ru) | N-замещенные производные имидазола или их соли, способ их получения, промежуточное соединение и фармацевтическая композиция, являющаяся антагонистом ангиотенсина ii | |
JP2000327575A (ja) | ジケトピペラジン誘導体含有炎症疾患治療剤および新規なジケトピペラジン誘導体 | |
GB2158440A (en) | 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridine derivatives | |
EP4110781B1 (en) | 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same | |
JP4277015B2 (ja) | ストレプトグラミン誘導体、その製造およびそれを含む製薬組成物 | |
CA2520377A1 (en) | Migrastatin analog compositions and uses thereof | |
CN104817559B (zh) | 氘代喹唑啉酮化合物以及包含该化合物的药物组合物 | |
UA123836C2 (uk) | Аліфатичні похідні пролінаміду | |
CZ70594A3 (en) | Thiadiazinones | |
CN112118891A (zh) | 作为流感病毒复制抑制剂的稠和多环吡啶酮化合物 | |
CN113382997A (zh) | 盐酸罗加替尼的一水合物及其固体状态 | |
CS227012B2 (en) | Method of preparing 2-amino-3-benzoyl-phenylacetamide | |
CZ321095A3 (en) | Heterocyclic compounds | |
SK1152000A3 (en) | STREPTOGRAMINES, THEIR PREPARATION AND COMPOSITIONS CONTAININGì (54) THEM | |
JPH01258667A (ja) | 高脂血症治療用組成物 | |
CN112204035A (zh) | 取代的3,4,12,12а-四氢-1Н-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮、其药物组合物、生产方法及用途 | |
FI100970B (fi) | Menetelmä 2-dialkyyliaminoalkyyli-26-sulfonyylipristinamysiini IIB:n u usien suolojen valmistamiseksi | |
US3635971A (en) | 3 (3 4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinyl) propionamides | |
CA2230303C (en) | Polymorphs of the prodrug 6-n-(l-ala-l-ala)-trovafloxacin | |
EP4104902A1 (en) | Compound and drug containing same | |
WO2022188755A1 (zh) | 吡啶并嘧啶类化合物及其应用 |