SK14297A3

SK14297A3 - Streptogramine derivatives, preparation of same and pharmaceutical compositions containing same

Info

Publication number: SK14297A3
Application number: SK142-97A
Authority: SK
Inventors: Jean-Claude Barriere; Jean-Marc Paris; Gerard Puchault
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date: 1994-08-02
Filing date: 1995-07-31
Publication date: 1997-08-06
Also published as: PT772630E; JP4277015B2; GR3036908T3; AU3117395A; NO970240D0; AU696226B2; CA2196102A1; ATE205853T1; PL318435A1; BR9508793A; JP3775686B2; FR2723372A1; JPH10503510A; JP2005290012A; MX9700712A; DE69522810T2; EP0772630A1; WO1996004299A1; ES2162932T3; DE69522810D1

Description

Deriváty streptogramínu, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície obsahujúce tieto streptogramíny

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových derivátov streptogramínu, spôsobu ich prípravy a farmaceutických kompozícií, ktoré tieto deriváty obsahujú ako účinnú látku.

Doterajší stav techniky

Rozpustné deriváty patriace do skupiny B streptogramínov už boli opísané v európskych patentových prihláškach EP 133 097 a 248 703. Avšak tieto deriváty samotné alebo v kombinácii so synergižujúcou zložkou skupiny A sú účinné len pri injekčnom podaní a nie sú účinné pri perorálnom podaní alebo sú pri perorálnom podaní účinné len vo veľmi obmedzenej miere.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú deriváty streptogramínu všeobecného vzorca I

v ktorom

R¹ znamená metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,

R² znamená atóm chlóru alebo atóm brómu alebo znamená alkenylovú skupinu v prípade, že R³ a R⁴ znamenajú metylové skupiny, a jeden z

R³ a R⁴ znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu a druhý z nich znamená metylovú skupinu.

Vyššie uvedené deriváty všeobecného vzorca I nemajú nevýhodu vyššie opísaných známych derivátov patriacich do skupiny B streptogramínov a predstavujú takto nové streptogramíny určené pre perorálne podanie.

V rámci vynálezu sa môžu streptogramíny všeobecného vzorca I, v ktorom R² znamená atóm chlóru alebo atóm brómu, získať reakciou zodpovedajúceho N-halogénsukcínimidového derivátu s pristinamycínom I, v ktorom R² znamená atóm vodíka.

Táto reakcia sa uskutočňuje s použitím N-chlór- alebo N-brómsukcínimidu v organickom rozpúšťadle, akým je napríklad chlórované rozpúšťadlo (dichlórmetán, dichlóretán, chloroform) alebo nitril (acetonitril) pri teplote zvolenej z teplotného rozmedzia vymedzeného 20 °C a teplotou varu použitého rozpúšťadla pod spätným chladičom.

V rámci vynálezu sa môžu streptogramíny všeobecného vzorca I, v ktorom R² znamená alkenylovú skupinu obsahujúci 3 až 5 atómov uhlíka, získať prešmykom v mierne alkalickom prostredí soli odvodenej od 4-N-alkenylamoniopristinamycínu I všeobecného vzorca II

(II) v ktorom R¹ má vyššie uvedený význam, R^s, R⁶, R⁷ a R® znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, pričom aspoň dva z R⁵, R⁶, R⁷ a R® znamenajú atóm vodíka, a X“ znamená anión, za vzniku derivátu všeobecného vzorca III

v ktorom R¹, R^s, R⁶, R⁷ a R® majú vyššie uvedené významy.

Uvedená reakcia sa uskutočňuje zohrievaním na teplotu 80 až 100 °C vo vodnom alebo dvojfázovom prostredí (napríklad v zmesi octanu etylnatého a vody) v prítomnosti octanu sodného alebo hydrogénuhličitanu sodného alebo draselného. Výhodne sa použije halogenid 4-N-alkenylamoniopristinamycínu 1^.

Halogenid 4-N-alkenylamoniopristinamycínu I sa môže získať reakciou alkenylhalogenidu všeobecného vzorca IV

(IV) v ktorom R⁵, R®, R^-7 a znamená atóm halogénu, vzorca V

R® majú vyššie uvedené významy a Hal s derivátom pristinamycínu všeobecného

Uvedená reakcia sa výhodne uskutočňuje v organickom rozpúšťadle, akým je chlórované rozpúšťadlo (dichlórmetán, dichlóretán, chloroform, ktoré sa môžu uviesť ako príklady použiteľných chlórovaných rozpúšťadiel) alebo alkohol (napríklad etanol), alebo v zmesi takýchto rozpúšťadiel pri teplote zvolenej z teplotného rozmedzia od 20 °C do teploty varu reakčnej zmesi pod spätným chladičom. Výhodne sa zlúčenina všeobecného vzorca IV, v ktorom Hal znamená atóm chlóru alebo atóm brómu, uvedie do reakcie.

Zlúčeniny všeobecného vzorca V sú známe zlúčeniny, ktoré opísali J.Preud'Homme, P.Trarridec a A.Belloc v Bull. Soc. Chim. Fr., 2, 585 (1968).

Nové deriváty streptogramínu všeobecného vzorca I sa môžu prečistiť v prípade potreby fyzikálnymi metódami, akými sú kryštalizácia alebo chromatografia.

Deriváty streptogramínu podlá vynálezu majú antibakteriálne vlastnosti a synergizujú antibakteriálnu účinnosť derivátov pristinamycínu II.

In vivo sa preukázalo, že synergizujú antimikrobiálnu účinnosť pristinamycínu II_b, pričom uvedená synergia sa preukázala na modeloch experimentálnych infekcií Staphylococcus aureus IP 8203 pri myšiach pri dávkach medzi 30 a 150 mg/kg podaných perorálne (pomer zložiek v zmesi: 30/70).

Toxicita derivátov podľa vynálezu je (LD_so) vyššia ako 1000 mg/kg pri perorálnom podaní.

V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov.

V týchto príkladoch uskutočnenia sa nukleárne magnetickorezonančné spektrá študovali v deuterochloroforme, pričom sa použila nomenklatúra opísaná J.O.Anteunis-om a kol. v Eur. Biochem., 58, 259 (1975) a najmä:

ako príklad sú protóny v polohách 45 a 4e označené ako H₂resp. H_s aromatiká v 4. Flash chromatografie sa uskutočnili postupom opísaným W.C.Still-om a kol. v J.Org.Chem., 43, 2923 (1978), pričom táto flash chromatografia sa uskutočnila pod stredným tlakom dusíka 50 kPa a s použitím silikagélu s granulometriou 40 až 53 mikrometrov. Vo všetkých prípadoch je flash chromatografia nasledovaná chromatografiou na tenkej vrstve.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

4e-Chlórpristinamycín I

Do banky s guľatým dnom sa zavedie 8 g pristinamycínu I v 80 cm³ acetonitrilu, následne sa pridá 1,39 g N-chlórsukcínimidu. Táto zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 16 hodín a 30 minút, následne sa k nej pridá 0,12 g N-chlórsukcínimidu a v zohrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom sa pokračuje ešte počas 3 hodín. Reakčná zmes sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 37 °C. Získaný pevný zvyšok sa vyberie 50 cm³ dichlórmetánu a 60 cm³ destilovanej vody, ku ktorej sa pridal chlorid sodný, a vodná fáza sa dekantuje, zatiaľ čo organická fáza sa premyje 50 cm³ destilovanej vody nasýtenej chloridom sodným.

Organická fáza sa dekantuje, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 30 °C, pričom sa získa žltý pevný zvyšok, ktorý sa rekryštalizuje zo 100 cm³ 1-propanolu zohrievaného pod spätným chladičom na teplotu varu a druhý raz z 50 cm³ 1-propanolu zohrievaného na teplotu varu pod spätným chladičom. Po ochladení, odfiltrovaní kryštálov a vysušení pri zníženom tlaku (135 Pa) pri teplote 50 °C sa získajú 3 g 4echlórpristinamycínu I vo forme svetlobéžových kryštálov s teplotou topenia 220 °C.

^-H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(300 MHz, CDC1 , S v ppm) ³ 0,53 (dd,

J=16 a 6 Hz, 1H, 5 β₂) , 0,91 (t, J=7,5 Hz, 3H: CH₃ 2 γ) , od 1,05 do 1,35 (nit, 2H: 3 β₂ a 3 γ₂) , 1,32 (d, J=7,5 Hz, 3H: CK₃ 1 γ) , od 1 ,50 dol,85 (mt, 3H: 3 γ, a CH₂ 2 β), 2,03 (nit, 1H, 3 β-j), 2,17 (mt, 1H, δ₂), 2,39 (d Šir., J=16 Hz, 1H: 5 6,), 2,44 (d, J=16 Hz, 1H: 5 β,) , 2,77 (s, 6H: N(CH₃ )₂ 4), 2,85 (dt, J=13,5 a 4,5 Hz, 1H: 5 e₂), 2,97 (dd, J=12 a 5 Hz, 1H: 4 β₂), 3,23 (s, 3H: NCH₃ 4), 3,35 (t, J=12 Hz,

1K: 4 β,) , 3,30 a 3,58 (2 mts, 1H každý CH₂ 3 δ), 4,57 (dd, J=o a

7.5	Hz,	1H,	3 a),	4,76	(dd	šir., J=13,5 a	8	Hz, 1H: 5 ep,	4,85
(mt	, 1H:	: 2a)	,4,90	(dd.	J=10	a 1,5 Hz, 1H: 1	a) ,	5,25 (dd, J=»12	a 5
Hz,	1H:	4 a;	), 5,31	(d	šir. ,	J=6 Hz, 1H: 5	a) ,	5,86 (d, J=9,5	Hz,
1H:	6 a)	, 5,	90 (mt,	1H:	1β). 6	,50 (d, J=10 Hz,	1H:	NH 2), 6,97 (d,	J=8
Hz,	1H:	H 5	aromatika	v	4) , 7,08 (dd,	J-8	a .2 Hz. 1H: H	6

aromatika v 4). 7,i5aŽ7,40 (mt, 6H: aromatic.H 6 h 2 aromatika v 4) , 7,43 (dd, j=3,5 a 2 Hz, 1H: ľ h₄) , 7,52 (dd, J=8,5 a 4,5 Hz, 1H: 1' H5), 7,83 (dd, J =4,5 a 2 Hz, 1H: 1' Hg) , 3,38 (d, J=1Q Hz, 1K: NH 1), 8,73 (d, J=9,5 Hz, 1H: NH 6), 11,65 (s, 1H: OH) .

Príklad 2

4e-Brómpristinamycín I

Do banky s guľatým dnom sa zavedie 30 g pristinamycínu I_Av 300 cm³ dichlórmetánu, následne sa pridá 6,85 g N-brómsukcínimidu. Získaná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 29 hodín, následne sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku. Získaný pevný zvyšok sa rozmieša v 400 cm³ dietyléteru, odfiltruje a dvakrát premyje 100 cm³ dietyléteru. Po odfiltrovaní sa pevný podiel roztiera počas 45 minút v 400 cm³ destilovanej vody, následne sa odfiltruje a dvakrát premyje v 150 cm³ vody. Získaný pevný podiel sa potom rekryštalizuje z 1600 cm³ etanolu zohrievaného pod spätným chladičom na teplotu varu. Po ochladení, odfiltrovaní kryštálov a vysušení pri zníženom tlaku (135 Pa) pri teplote 50 °C sa získa 23,2 g 4e—brómpristinamycínu I vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 220 °C.

^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(300 MHz, CDCl_a, δ V ppm)

0,58 (dd,

J=16 a 6 Hz, 1H, 5 β₂) , 0,91 (t, J=7,5 Hz, 3H: CH₃ 2 γ) , Od 1,10 άθ 1,40 (mt, 2K: 3 β₂ a 3 72^! ^]-^{32 (d}' ^J=7'^{5 H=}' ^{3H: CH}3 ¹ V ' °^{d 1}'⁵⁰dol,35 (mt, 3H; 3 et CH₂ ² β) , 2,03 (mt, 1H, 3 β-j), 2,19 (nit, 1H, ô₂), 2,39 (d šir. , J=1 6 Hz, 1 H: 5 δ,), 2,44 (d, J=16 Hz, 1H: 5 β-|) ,

2,76 (s, 6H: N(CH₃ ) ₂ 4), 2,83 (dt, J=13,5 a 4 Hz, 1K: 5 e₂) , 2,97 (dd, J=12,5 a 4,5 Hz, 1H: 4 β₂) , 3,23 (s, 3K: NCH- 4), 3,30 a 3,57 (2 mzs, 1H každý CH₂ 3 δ), 3,33 (t, J=12,5 Hz, 1H: 4 β-|) , 4,55 (dd,

J=8 a 7,5 Hz, 1H, 3 a), 4,74 (dd Šir., J=13,5 a 8 Hz, 1H: 5 ετ) ,

4,84 (mt, 1H: 2a), 4,92 (dd, J=10 et 2 Hz, 1H: 1a), 5,27 (dd, J=12,5 a 4,5 Hz, 1H: 4 a), 5,33 (d šir., J=6 Hz, 1H: 5 a), 5,88( d, J=9,5

Hz, 1H: 6 a), 5,90 (mt, 1H: 1β). 6,53 (d, J=10 Hz, 1H: NH 2), 7,00 (d,

J=8 Hz, 1H: H 5 aromatika V 4), 7,12 (dd, J=8 a 2 Hz, 1H: H 6
aromatika	v 4), od 7,15 do7,40 (mt, 5H:aromatické H 6) ,	7,43
(dd, J=8,5	a 2 Hz, 1H: ľ H₄) , 7,46 (d, J=2 Hz, 1H: H	2
aromatika	V 4), 7,52 (dd, J=8,5 a 4,5 Hz, 1H: ľ H₅) , 7,87	(dd,
J =4,5 a 2	Hz, 1H: 1’ Ηθ) , 8,41 (d, J=10 Hz, 1H: NH 1), 8,74 (d.

J=9,5 Hz, 1H: NH 6), 11,65 (s, 1H: OH).

Príklad 3

4e-Brómpristinamycín I

Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa z 1,7 g pristinamycínu I a 320 mg N-chlórsukcínimidu v 17 cm³ acetonitrilu získa po jednej hodine a 30 minútach zohrievania na teplotu varu pod spätným chladičom a potom po zahustení reakčnej zmesi do sucha 1,8 g béžového pevného produktu, ktorý sa prečistí flash chromatografiou s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 98:2, pričom sa získa 1,2 g 4e-chlórpristinamycínu I vo forme svetložltého pevného produktu s teplotou topenia 198 °C.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1 , S v ppm) ³ 0,79 (dd,

J=16 a 5,5 Hz, 1H, 5 β₂) 0,91 (t, J=7,5 Hz, 3H: CH₃ 2 γ) , 1,15 (tne,

1H: 3 β₂) , Odl,25do1,40 (mt, 1H: 3 γ₂) , 1,34 (d, J=7,5 Hz, 3H: CH₃1 γ) , od 1,50 dol ,85 (mt, 3H: 3 γτ a CH₂ 2 β) , 2,03 (mt, 1H, 3 ββ,

2.23 (mt, 1H, 5 δ₂), 2,40 (d Šir.., J=16 Hz, 1H: 5 δ₁) , 2,47(d, J=1ó Hz, 1K: 5 β_η) , 2,85 (dt, J=13 a 4 Hz, 1H: 5 e₂),od; 2,85do2,90 (mt,

1H: 4 β₂), 2,88 (s, 3H: ArNCH₃ 4), 3,25 (s, 3H: NCH₃ 4), 3,28 do 3,53 (2 mts, 1H každý: CH₂ 3 δ), 3,31 (t, J=12 Hz, 1H: 4 β-,) , 4,40 (mf,

1H: ArNH), 4,57 (t, J=7,5 Ηζ,'ΐΗ, 3 a), 4,78 (dd Šir., J=13 a 8

Hz, 1H: 5 ερ, 4,84 (mt, 1H: 2a), 4,91 (d šir., J=10 Hz, 1H: 1a),

5.23 (dd, J=12 a 5 Hz, 1H: 4 a), 5,36 (d šir., J=5,5 Hz, 1H: 5 a),

5,89 (d, J=9,5 Hz, 1H: 6 a), 5,90 (mt, 1H: 1β). 6,51 (d, J=10 Hz, 1H:

NH 2), 6,55 (d, J=8 Hz, 1H: H 5 aromatika V 4) , 7,0,2 (dd, J=3 a 2 Hz, 1H: H 6 aromatika V 4), 7,13 (d, J=2 Hz, 1H: H 2 aromatika v 4), od7,i5do7,40 (mt, 5H: aromatic.H 6), 7,43 (d

Šir. , J=8,5 Hz, 1H: 1' H₄), 7,52 (dd, J=8,5 a 4,5 Hz, 1H: 1' H₅) ,

7,79 (d Šir., j =4,5 Hz, 1H: 1' Hg) , 8,40 (d, J=10 Hz, 1H: NH 1), 8,75 (d, J=9,5 Hz, 1H: NH 6), 11,63 (s, 1H: OH).

Príklad 4

4e-Brómpristinamycín I

Postupuje sa rovnako ako v príklade 2, pričom sa z 2 g pristinamycínu I a 420 mg N-brómsukcínimidu v 30 cm³ dichlórmetánu získa po jednej hodine a 30 minútach miešania pri teplote okolia a po zahustení reakčnej zmesi do sucha 2,1 g béžového produktu, ktorý sa prečistí flash chromatografiou s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 98:2, pričom sa získa 1,7 g 4e-brómpristinamycínu I vo forme bieleho pevného produktu s teplotou topenia 220 °C.

Η-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1 , S V ppm) ³ 0,30 (dá,

J=1ó a 5,5 Hz, 1H, 5 β₂) , 0,90 (t, J-7,5 Kz,.3K: CK₃ 2 -f), í,13 (mt, 1H: 3 β₂) , Od 1,20001,40 (mt, 1H: 3 γ₂) , 1,33 (d, J=7,5 Hz, 3H: CK₃1 7) , od 1,50 dol,35 (mt, 3H: 3 γ-t a CH₂ 2 β) , 2,03 (mt, 1H, 3 β·,),

2,28 (mt,	1H, 5 δ₂), 2,40	(d šir.
Hz, 1H: 5	β-Ι) , 2,85 (dt,	J-13 a
3K: ArNCH₃ 4), 2,90 (dd,	J=i2 a
4), 3,30	a 3,58 (2 mts,	iHkaždý
Pi), 4,41	(q, J=5,5 Hz,	1H: ArNH)
(dd šir.	, J=13 a 8 Hz,	1H: 5 ep
J=10 Hz,	1H: 1a), 5,24	(dd, J=12
J=5,5 Hz,	1H: 5 a) , 5,89 (d, J=9
6,51 (d.	J=10 Hz, 1H: NH	2), 6,53

, J=16 Hz, 1H: 5 δ_η) , 2,46 (d, J=ló 5 Hz, 1H: 5 ε₂), 2,88 (d, J=5,5 Hz, 4 Hz, 1H: 4 β₂) , 3,24 (s, 3H: NCH₃: CH₂ 3 δ), 3,31 (t, J=12 Hz, 1H: 4 , 4,57 (t, J=7,5 Hz, 1H, 3 a), 4,78 , 4,85 (mt, 1H: 2a), 4,91 (dšir. , a 4 Hz, 1H: 4 a), 5,37 (d šir. , ,5 Hz, 1H: 6 a), 5,90 (mt, 1H: 1β), (d, J=8 Hz, 1H: H 5 aromatika

V 4), 7,0,5 (dd, J=8 a 2 Hz, 1H:	H 6	aromatika	v	4),de	7,15
do 7,40 (mt, 6H: aromatic.H 6	H 2	aromatika	v	4), 7,43 (d
Šir. , J=8,5 Hz, 1H: 1' H₄) , 7,48	(dd,	J=8,5 a 5	Hz,	1H: 1 '	h₅) ,
7,79 (dšir. , j =5 Hz, 1H: ľ H₆) ,	8,40	(d, J=10 Hz,	1H:	NH 1),	8,76

(d, J=9,5 Hz, 1H: NH 6), 11,63 (s, 1H: OH).

Príklad 5

4e-Alylpristinamycín I

Do trojhrdlovej banky udržiavanej pod atmosférou dusíka sa zavedie 7,07 g octanu sodného v 100 cm³ destilovanej vody. Roztok sa zohreje pod spätným chladičom na teplotu varu, následne sa pomocou deliacej nálevky pridá roztok 15,5 g bromidu 4-N-alylamoniopristinamycínu Ia v 100 cm³ destilovanej vody. Po dvoch hodinách sa pridá 1 g octanu sodného a zmes sa mieša počas 22 hodín pri zohrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom. Pridá sa ďalší podiel 5 g octanu sodného a v reakcii sa pokračuje počas ďalších 20 hodín. Vylúčená zrazenina sa za tepla odfiltruje, premyje dvakrát 50 cm³ destilovanej vody a potom vysuší pri zníženom tlaku (2,75 kPa), pričom sa získa 7 g pevného bieleho produktu, ktorý sa prečistí flash chromatografiou s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou toluénu a acetónu v objemovom pomere 70:30, pričom sa získa 4,6 g 4e-alylpristinamycínu Ia vo forme pevného bieleho produktu s teplotou topenia 160 °C.

’-H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, S v ppm) q₍42 (dd,

J=16 a 5,5 Hz. 1H, 5 β₂) - °'⁹² >7=7,5 Hz, 3H: CH₃ 2 γ) , de 1,15 ä

1,40 (nit, 2H: 3 β₂ a 3 γ₂), 1,33 (d, J=7,5 Hz, 3H: CH₃ 1 γ) , odl,55 dol, 80 (mt, 3H: 3 γ·| et CH₂ 2 β) , od 2,00 do 2,15 (mt, 2H, 3 β, a 5 δ₂), 2,30 (d šir., J=16 Hz, 1H: 5 δ·| ) , 2,33 (d, J=16 Hz, 1H: 5 β-,) , 2,63 (s, 6H: N(CH₃ )₂ 4), 2,76 (dt, J=13,5 a 4,5 Hz, 1H: 5 ε₂), 2,98 (dd, J=12 a 4,5 Hz, 1H: 4 β₂) , od 3,20do3,40 (mt, 3H: 4 β-, - 3 ôj a 1H Od ArCH₂ alylu.) , 3,25 (s, 3H: NCH₃ 4), 3,48 (dd, J=16 et 6,5 Hz, 1H: druhý Hod ArCH₂ alylu), 3,56 (mt, 1H: 3 ô₂) , 4,57 (dd, J=6,5 a 7,5 Hz, 1H, 3 a), 4,63 (ddšir. , J=13,5 a 7,5 Hz, 1H: 5 ε-ι) , 4,84 (mt, 1H: 2a), 4,90 (dšir. , J=10 Hz, 1H: 1a), od 5,00 do 5,15 (mt, 2H: =CH₂) , 5,23 (d Šir., J=5,5 Hz, 1H: 5a), 5,28 (dd, J=12 a 4,5 Hz, 1H 4a) , od. 5,80 do5,95 (mt, 3H: 6 a - 1β a CH alylui, 6,53 (d, J=10 Hz, 1H: NH 2), 7,04 (mt, 3H: aromatické H V 4), od 7,15 do7,40 (mt, 5H: aromatic. H 6), 7,45 (d.d, J=8,5 a 2 Hz, 1H: 1' H₄), 7,48 (dd, J=8,5 a 4 Hz, 1H: 1' Hg) , 7,88 (dd, J =4 a 2 Hz, 1H: ľ Hg) , 8,45 (d, J=10 Hz, 1H: NH 1), 8,76 (d, J=9,5 Hz,

1H: NH 6), 11,64 (s, 1H: OH).

Bromid 4-N-alylamoniopristinamycínu I sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

Do trojhrdlovej banky udržiavanej pod atmosférou dusíka sa zavedie 10 g pristinamycínu I v roztoku v 25 cm³ 1,2-dichlóretánu a potom 2,5 cm³ alylbromidu. Reakčná zmes sa zohrieva počas 7 hodín na teplotu 40 °C, následne sa mieša pri teplote okolia počas 14 hodín. Potom sa za miešania a v priebehu 10 minút pridá 200 cm³ toluénu a zmes sa mieša počas 30 minút. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje 50 cm³toluénu a potom vysuší pri zníženom tlaku (135 Pa) pri teplote 45 °C, pričom sa získa 10,5 g pevného produktu, ktorý sa cm³ etylacetátu pri teplote 40 °C a potom pri ešte počas jednej hodiny. Pevný podiel sa odfiltruje a potom vysuší pri teplote 45 °C pri zníženom tlaku (135 Pa), pričom sa získa 10 g bromidu 4-N-alylamoniopristinamycínu I vo forme bieleho produktu topiaceho sa pri teplote blízkej 210 °C.

rozotrie v 200 teplote okolia ^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, s prídavkom niekoľkých kvapiek CDOD-d4, δ v ppm)

0,75 (t, J=7,5 Hz, 3H: CK3 2 γ), Od 1, OOdo 1,35 (mt, 3H: 3 β₂ - 3 γ₂ ^a 5 β2) , ¹ -^{18 (d}- ^J=7-^{5 Hz}' ^{3H: CH}3 1 7) , Od 1,45 do 1,65 (mt, 3K: 3 γ-, et CH2 2 β) , 1,95 (mt, 1H: 3 β( ), 2,15 (mt, 1H: 5 δ₂), 2,28 (dšir. , J=16 Hz, 1Η: 5 δ·,), 2,55 (d, J=1Ó Hz, 1H: 5 βτ), 2,72 (dt, J=13,5 a 4,5 Hz, 1H: 5 6₂) , 2,95 (s, 3K: NCH3 4), Od 3,10do3,50 (mt, 4H: CH₂ 4 β a CH₂ 3 δ), 3,40 a 3,43 (2s, 6H. celkom : N(CH₃ ) ₂ 4), 4,35 (t, J=7,5 Hz, 1H, 3 a), Od4,40do4,60 (mt, 3H: MCH₂ alylu a 5 6-(), 4,64 (mt, 1H: 2a), 4,93 (sšir. , 1H: 1a), od 5,30 do5,75 (mt, 7H: CH₂ alylu - 5 a - 4 a 6 a - 1β et CH alylu.), 6,88 (d, J-10 Hz, 1H: NH2), od 7,05 do7,25 (mt, 8K:aromatic. H 6 - 1¹ H4 a 4 δ), 7,35 (dd, J=8 e 4 Hz, 1H: 1' H5) , 7,60 (d, J=8,5 Hz, 2H: 4 e), 7,65 (mt. 1H: 1' H_s) , 8,58 (d, J=9,5 Hz, 1H: NH 6),

Príklad 6

4e-(2-Metylprop-2-én-l-yl)pristinamycín I

Postupuje sa rovnako ako v príklade 5, pričom sa z 4,31 g chloridu 4N-(2-metylprop-2-én-l-yl)amoniopristinamycínu I_a a 1,64 g octanu sodného v 40 cm³ destilovanej vody získa 2,45 g pevného produktu, ktorý sa prečistí flash chromatografiou s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou toluénu a acetónu v objemovom pomere 50:50, pričom sa získa 515 mg 4e-(2-metylprop-2-én-l-yl)pristinamycínu I_a vo forme pevného bieleho produktu s teplotou topenia vyššou ako 260 °C.

^XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1 , 5 v ppm) „ ' ' a' · 0,45 (ad,

J=16 a 5,5 Hz, 1H, 5 β₂)- 0.90 (t. ^J=7'^{5 3H: CH}3 ² γ) , od 1,15 do ,40 (mt, 2H: 3 β₂ a 3 γ₂), 1,33 (d, J=7,5 Hz, 3H: CK₃ 1 γ) , od b 55

do 1,80 (mt, 3H	: 3 γ_η a	ch₂	2 β) , 1,66 (s, 3H: CH	3) , cd 2,00čo 2,15
(mt, 2H, 3 β₁	a 5 δ₂),	2,31	(d velmi šir., J=16	Hz, 2H: 5 δ·] a 5
β_Ί), 2,62 (s,	6H: N(CH₃	>2	4), 2,78 (dt, J=1 3 a	4 Hz, 1K: 5 ε₂) ,
2,99 (dd, J=12	a 3,5 Hz	, 1H	: 4 β₂), 3,23 a 3,44	(2d, J=15,5 Hz, 1H
každý : ArCH₂) ,	3,27 (s,	3H:	NCK₃ 4), 3,32 a 3,56	(2 mts, 1H každý:
CH₂ 3 ô), 3,33	(t, J=1 2	Hz,	1H: 4 β₇), 4,58 (t, J	=7,5 Hz, 1H, 3 a) ,

4,60 a 4,82 (2s šir.·, iHkaždý : =ch₂) , 4,70 (ddšir. ·, J=13 a 7,5 Hz, 1H: 5 ε·|) , 4,84 (mt, 1H: 2a),4,90 (d šir., J=10 Hz, 1H: 1a),

5,23 (d Šir. , J=5,5 Hz, 1H: 5a),5,25 (dd, J=12 a 3,5 Hz, 1H: 4a),

5,87 (d, J=9,5 Hz, 1H: 6 a), 5,89 (mt, 1H: 1 β). 6,52 (d, J=10 Hz, 1H:

NK 2), 7,02 (mt, 3H: aromatic.H 4), od⁷,15 do⁷,40 (mt, 5H:

aromat. H 6 ) · ⁷.⁴5 (d šir. » J⁼8,5 Hz, 1 H: 1 ‘ H₄) , 7,49 (dd, J=8,5 a 4,5 Hz, 1H: 1' H₅) , 7,88 (mt, 1H: 1' Kg), 8,45 (d, J-10 Hz, 1H: NH

1), 8,76 (d, J=9,5 Hz, 1H: NH 6), 11,64 (s, 1H: OH).

Chlorid 4N-(2-metylprop-2-én-l-yl)amoniopristinamycínu I_asa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

Do trojhrdlovej banky udržiavanej pod atmosférou dusíka sa zavedie 8,66 g pristinamycínu I v roztoku v 40 cm³ dichlórmetánu a 20 cm³ metanolu a potom ešte 9,8 cm³ β-metalyl14 chloridu. Získaná zmes sa mieša počas 48 hodín, následne sa zahustí pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 30 °C. Získaný pevný zvyšok sa rozpustí v 30 cm³ a k získanému roztoku sa po kvapkách a za miešania pridá 300 cm³ toluénu. Po jednej hodine miešania sa pevný zvyšok.odfiltruje, trikrát premyje 30 cm³ toluénu a potom 50 cm³ dietyléteru. Pevný podiel sa odfiltruje a potom vysuší pri zníženom tlaku (135 Pa) pri teplote 45 °C, pričom sa získa 4,34 g chloridu 4N-( 2-metylprop-2-én-l-yl )amoniopristinamycínu I v surovom stave vo forme pevného žltého produktu, ktorý sa použije ako taký na prípravu 4e-( 2-metylprop-2-én-l-yl)pristinamycínu I .

Príklad 7

4e-[ (2-RS)-but-3-én-2-yl]pristinamycín I_a

Postupuje sa rovnako ako v príklade 5, pričom sa z 4,8 g bromidu 4-N-(buten-2-yl)amoniopristinamycínu I_a a 3,69 g octanu sodného v 100 cm³ destilovanej vody získa 2,37 g pevného produktu, ktorý sa prečistí flash chromatografiou s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou toluénu a acetónu v objemovom pomere 55:45, pričom sa získa 254 mg 4e-[(2-RS)-but-3-én-2-ylípristinamycínu I vo forme bieleho pevného produktu s teplotou topenia vyššou ako 260 ^eC.

^•H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDCl₃, S v ppm) môže sa pozorovať zmes obidvoch diastereoizomérov v pomere ^5Q/5° 0,42 a 0,43 (2 dd, J=16 a 5,5 Hz, 1H celkom , 5 β₂) , 0,90 (t, J=7,5 Hz, 3H: CH₃ 2 γ) , 1,22 (d, J=7,5 Hz, 3H: CH₃), od 1,15^0 1,40 (mt, 2H: 3 β₂ a 3 γ₂) , 1,37 (d, J=7,5 Hz, 3H:. CH₃ 1 γ) , od 1,55 do 1 , 80 (mt, 3K: 3 γ, a CH₂

β) , od 2,00 άθ2,15 (mt, 2H, 3 β_π a 5 δ₂), OÔ2,15do 2,40 (mt, 2H:

δ_η a 5 βη), 2.62 (s, 6H: H(CH₃ )₂ 4), 2,72 a 3,00 (2 mts, 1H celkom - 5 ε₂), 3,05 a od 3,20do 3,40 (2 mts, 3H celkom : 4 β₂

- 4 β-, a 3 δ₂) , 3,27 (s, 3H: NCH₃ 4), 3,57 (mt. 1H: 3 δ-,), 4,10 (mt,

1H: ArCH) , 4,60 (t, J-7,5 Hz., 1H, 3 a), 4,64 (ddšir. , J-13 a 8

Hz, 1H: 5 ε·|) , od 4,75do5,55 (mt, 6H: =CH₂ - 2α - 1a - 5 a a 4a), od 5,85do6,05 (rat, 3H: 6 α - 1β a CH»), od 6,45do 6,60 (mt, 1H: NH 2), 7,05 (mt, 3H:aromatické H 4), od 7,15do 7,40 (mt, 5H: H aromatické 6) , 7,45 (mt, 2H: 1' H4 a 1' H5) , 7,98 a 8,02 (2 mts, 1H celkom : 1' H_s), 8,53 a 3,57 (2d, J»1O Hz, 1H celkom : nh 1), 8,82 a 8,85 (2d, J=9,5 Hz, 1H celkom : NH 6), 11,62 a .11,66 (2s, 1H celkom : OH) .

Bromid 4-N-(buten-2-yl)amoniopristinamycínu I_a sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

Postupuje sa rovnako ako v príklade 6, pričom sa z 8,66 g pristinamycínu I , 40 cm³ dichlórmetánu, 20 cm³ metanolu a 10,3 cm³ krotylbromidu získa po 8 hodinovom miešaní pri teplote okolia pevný produkt, ktorý sa rozpustí v 40 cm³ dichlórmetánu. K tomuto roztoku sa po kvapkách a za miešania pridá 400 cm³ toluénu. Po jednej hodine miešania sa získaná zrazenina odfiltruje, trikrát premyje 30 cm³ toluénu a potom 50 cm³ dietyléteru. Pevný podiel sa odfiltruje, pričom sa získa 10,7 g bromidu 4-N-(buten-2-yl)amoniopristinamycínu I v surovom stave vo forme svetlobéžového pevného produktu, ktorý sa použije ako taký pri príprave 4e-[ (2-RS)but-3-én-2-yljpristinamycínu I

Vynález sa tiež týka liečiv tvorených derivátmi streptogramínov podlá vynálezu v čistom stave alebo v kombinácii s derivátom pristinamycínu II alebo/a vo forme kombinácie s ľubovolným kompatibilným farmaceutický prijateľným riedidlom alebo s ľubovolnou kompatibilnou farmaceutický prijateľnou prísadou. Liečivá podľa vynálezu sa môžu použiť v rámci perorálneho, rektálneho alebo topického podania.

Ako kompozície na perorálne podanie sa môžu použiť tablety, pilulky, prášky alebo granule. V týchto kompozíciách je účinná látka, prípadne vo vyššie uvedenej kombinácii, zmiešaná s jedným alebo niekoľkými inertnými riedidlami alebo s jednou alebo niekoľkými inertnými prísadami, akými sú sacharóza, laktóza alebo škrob. Kompozície môžu tiež popri riedid16 lách obsahovať aj iné látky, ako napríklad mazivo, akým je napríklad stearát horečnatý.

Kompozície na rektálne podania sú vo forme čípkov alebo rektálnych kapsúl’, ktoré popri účinnej látke obsahujú pomocné látky, akými sú kakaové maslo, polosyntetické glyceridy alebo polyetylénglykoly.

Kompozície na topické podania môžu byť vo forme napríklad krémov, pomád, lotionov alebo aerosólov.

V rámci humánnej terapie sú nové deriváty streptogramínu podľa vynálezu vhodné najmä pri liečení infekcií bakteriálneho pôvodu. Podávané dávky budú závisieť na požadovanom účinku a čase liečenia. Všeobecne sú tieto dávky 0,4 až 3,5 g účinnej látky v dvoch alebo troch denných podaniach u dospelého pacienta pri perorálnej aplikácii.

Najvhodnejšie dávkovanie obvykle stanoví ošetrujúci lekár a to v závislosti na veku, hmotnosti a všetkých ostatných faktoroch liečeného pacienta.

Nasledujúci príklad ilustruje farmaceutickú kompozíciu podľa vynálezu.

Príklad

Obvyklým spôsobom sa pripravia tablety obsahujúce 250 mg účinnej látky, ktoré majú nasledujúce zloženie:

- 4 e—pristinamycín I 250 mg

- pristinamycín II_b 75 mg

- pomocné látky: škrob, hydratovaný oxid kremičitý, dextrín, želatína, stearát horečnatý do

500 mg.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Derivát streptogramínu všeobecného vzorca I v ktorom

R¹ znamená metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,

R² znamená atóm chlóru alebo atóm brómu alebo znamená alkenylovú skupinu obsahujúcu 3 až 5 atómov uhlíka v prípade, že R³ a R⁴ znamenajú metylové skupiny, a jeden z

R³ a R⁴ znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu a druhý z nich znamená metylovú skupinu.
2. Spôsob prípravy derivátu streptogramínu podľa nároku 1, v ktorom R² znamená atóm chlóru alebo atóm brómu, vyznačený tým, že. sa zodpovedajúci N-halogénsukcínimidový derivát uvedie do reakcie s pristinamycínom I, v ktorom R² znamená atóm vodíka.
3. Spôsob prípravy derivátu streptogramínu podľa nároku 1, v ktorom R² znamená alkenylovú skupinu obsahujúcu 3 až 5 atómov uhlíka, vyznačený tým, že sa v alkalickom prostredí uskutoční prešmyk soli odvodenej od 4-N-alkenylamoniopristinamycínu I všeobecného vzorca II má vyššie uvedený význam, R^s, R^{4 * 6}, R⁷ a R® znamevodíka alebo metylovú skupinu, pričom aspoň dva z a R® znamenajú atóm vodíka, a X“ znamená anión.

v ktorom R¹najú atóm R^s, R⁶, R⁷
4. Farmaceutická kompozícia, vyznačená tým, že sa obsahuje aspoň jeden derivátom streptogramínu podľa nároku

I v čistom stave alebo v kombinácii s derivátom pristinamycínu

II alebo/a prípadne v kombinácii s jedným alebo niekoľkými kompatibilnými a farmaceutický prijateľnými riedidlami alebo jednou alebo niekoľkými kompatibilnými a farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami.