RU2107062C1 - N-замещенные производные имидазола или их соли, способ их получения, промежуточное соединение и фармацевтическая композиция, являющаяся антагонистом ангиотенсина ii - Google Patents

N-замещенные производные имидазола или их соли, способ их получения, промежуточное соединение и фармацевтическая композиция, являющаяся антагонистом ангиотенсина ii Download PDF

Info

Publication number
RU2107062C1
RU2107062C1 SU5052773A SU5052773A RU2107062C1 RU 2107062 C1 RU2107062 C1 RU 2107062C1 SU 5052773 A SU5052773 A SU 5052773A SU 5052773 A SU5052773 A SU 5052773A RU 2107062 C1 RU2107062 C1 RU 2107062C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
methyl
compounds
Prior art date
Application number
SU5052773A
Other languages
English (en)
Inventor
Перро Пьер
Мюно Клод
Мюно Иветт
Original Assignee
Елф Санофи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Елф Санофи filed Critical Елф Санофи
Application granted granted Critical
Publication of RU2107062C1 publication Critical patent/RU2107062C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Изобретение касается N-замещенных производных гетероциклических соединений и их солей. Эти производные имеют формулу I
Figure 00000001

где R1 и R2 - одинаковы или различны, причем каждый из них может независимо представлять собой водород или группу, выбранную из числа таких, как алкил C1 - C6, алкокси-(C1 - C4), амино-, аминометил, карбоксил, алкоксикарбонил с алкоксигруппой C1 - C4, циано-, тетразолил, метилтетразолил, метилсульфониламино-, трифторметилсульфониламино-, трифторметилсульфониламинометил, N-циано-ацетамид, N-гидроксиацетамид, N-(4-карбокси-1,3-тиазол-2-ил)ацетамид, уреидо-, 2-циано-гуанидинокарбонил, 2-циано-гуанидинометил, имидазол-1-ил-карбонил и 3-циано-2-метилизотиоуреидометил, при условии, что по меньшей мере одна из замещающих групп R1 или R2 не представляет собой водород; R3 - водород, алкил C1 - C6, незамещенный или же замещенный одним или более атомами галогена, алкенил C2 - C6, циклоалкил C3 - C7, фенил, фенилалкил с алкилом C1 - C3 или фенилалкенил с алкенилом C2 - C3, причем упомянутые фенильные группы являются незамещенными или моно- или полизамещенными атомами галогена; алкил C1 - C4, галогеналкил C1 - C4, полигалогеналкил C1 - C4, гидроксил или алкоксигруппа C1 - C4; R4 - алкил C1 - C4, незамещенный или же замещенный одним или более атомами галогена; R5 - циклоалкил или циклоалкилметил с циклоалкилом C3 - C7, незамещенные или же замещенные одним или более атомами галогена; или же каждая из групп R4, R5 представляет собой циклопропил; X - атом кислорода или серы; z и t = 0, или же один из них равен нулю, а другой единице. Область применения: антагонисты ангиотенсина II. 3 с. и 7 з.п.ф-лы, 1 табл.

Description

Изобретение касается N-замещенных производных гетероциклических соединений, а также содержащих их фармацевтических композиций.
Соединения, отвечающие изобретению, выступают антагонистами ангиотенсина II, представляющего собой пептидный гормон.
Ангиотенсин II способен сужать сосуды и является биологическим активным продуктом системы "ренин-ангиотенсин", а именно, ренин воздействует на ангиотенсиноген плазмы крови, при этом вырабатывается ангиотенсин I, который превращается в ангиотенсин II под действием энзима, преобразующего ангиотенсин I.
Соединения, отвечающие изобретению, представляют собой непептидные соединения, выступающие антагонистами ангиотенсина II. Подавляя воздействие ангиотенсина II на соответствующие ему рецепторы, соединения, отвечающие изобретению, в частности, предотвращают повышение кровяного давления, обусловленное взаимодействием между гормоном и его рецепторами. Кроме того, эти соединения оказывают и другие физиологические воздействия, например, на центральную нервную систему и на почки.
Таким образом, соединения, отвечающие изобретению, полезны при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертония и сердечная слабость, при лечении заболеваний центральной нервной системы, при лечении глаукомы, диабетической патологии сетчатки, а также почечной недостаточности.
Изобретение касается соединений формулы I
Figure 00000003

где R1 и R2, одинаковы или различны, причем каждый из них может независимо представлять собой водород или группу, выбранную из числа таких, как алкил C1 - C6, алкокси-(C1 - C4), амино-, аминометил, карбоксил, алкоксикарбонил с алкоксигруппой C1 - C4, циано-, тетразолил, метилтетразолил, метилсульфониламино-, трифторометилсульфониламино-, трифторометилсульфониламинометил, N-циано-ацетамид, N-гидроксиацетамид, N-(4-карбокси-1,3-тиазол-2-ил)ацетамид, уреидо-, 2-циано-гуанидинокарбонил, 2-циано-гуанидинометил, имидазол-1-ил-карбонил и 3-циано-2-метилизотиоуреидометил, при условии, что по меньшей мере одна из замещающих групп R1 или R2 не представляет собой водород;
R3 - водород, алкил C1 - C6, незамещенный или же замещенный одним или более атомами галогена, алкенил C2 - C6, циклоалкил C3 - C7, фенил, фенилалкил с алкилом C1 - C3 или фенилалкенил с алкенилом C2 - C3, причем фенильные группы являются незамещенными или же моно- или полизамещенными атомами галогена; алкил C1 - C4, галогеналкил C1 - C4, полигалогеналкил C1 - C4, гидроксил или алкоксигруппа C1 - C4;
R4 - алкил C1 - C4, незамещенный или же замещенный одним или более атомами галогена;
R5 - циклоалкил или циклоалкилметил с циклоалкилом C3 - C7, незамещенные или же замещенные одним или более атомами галогена, или же каждая из групп R4, R5 циклопропил;
X - атом кислорода или серы,
z и t = 0 или же один из них равен нулю, а другой единице,
а также оно касается солей этих соединений.
Если соединение, отвечающее изобретению, содержит асимметричный углерод, то изобретение включает оба оптических изомера данного соединения, а также их рацемическую смесь.
Соли соединений формулы I, отвечающих изобретению, включают соли минеральных и органических кислот, допускающих выделение или надлежащую кристаллизацию соединений формулы I, т.е. таких кислот, как пикриновая, щавелевая или оптически активная кислота, например, миндальная или камфосульфоновая, а также кислот, способных образовывать фармацевтически приемлемые соли, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, гидросульфат, дигидрофосфат, метансульфонат, метилсульфат, малеат, фумарат и нафталин-2-сульфонат.
Соли соединений формулы I включают также и соли, образуемые с органическими или минеральными основаниями, например соли щелочных или щелочноземельных металлов, такие соли натрия, калия и кальция, причем предпочтительны соли натрия и калия, или с третичным амином, таким как трометамол, кроме того, соли аргинина, лизина или иного физиологически приемлемого амина.
Ниже в описании изобретения и в формуле последнего атом галогена означает атом брома, хлора или фтора. N-защитную группу (имеющую также обозначение Pr) следует понимать как группу, обычно используемую в химии пептидов для обеспечения временной защиты аминогруппы, например группу Boc, Z или Fmoc, или же группу бензила. Под группой эстерифицированного карбоксила следует понимать сложный эфир, нестойкий в определенных условиях, например метиловый, этиловый, бензиловый и трет.бутиловый сложный эфир. Термин "алкил" означает радикалы насыщенного алифатического углеводорода с линейной или разветвленной цепью.
Предпочтительны такие соединения формулы I, у которых R1 находится на орто-позиции и представляет собой группу карбоксила или тетразолила, а R2 - водород.
Соединения формулы I, у которых R4 - метил, R5 - циклогексил, также относятся к предпочтительным соединениям.
Аналогично соединения формулы I, у которых R3 - группа линейного C1 - C6-алкила, тоже являются предпочтительными соединениями.
К предпочтительным соединениям относится и такие соединения формулы I, у которых X - атом кислорода.
Наконец, предпочтительными соединениями формулы I являются и такие, у которых z и t = 0.
В особенности предпочтительны 2-н.бутил-4-метил-4-циклогексил-1-[(2'-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил)метил] -2-имидазолин-5-он или какая-нибудь из его солей с кислотами или основаниями.
В описании изобретения и в примерах использованы следующие сокращенные обозначения.
Спирт: этиловый спирт;
Et: этил;
nBu, tBu: н.бутил, трет.бутил;
DMF: диметилформамид;
THF: тетрагидрофуран;
DMF: дихлорметан;
NBS: N-бромосукцинимид;
DCC: дициклогексилкарбодимид;
DIPEA: диизопропилэтиламин;
ether: простой этиловый эфир;
TFA: трифтороуксусная кислота;
Z: бензилоксикарбонил;
Boc: трет.бутоксикарбонил;
BOP: гексафторофосфат бензотриазолилокситрисдиметиламинофосфония;
Fmoc: флуоренилметоксикарбонил.
Реагент Лавессона (Lawesson): 2,4-дисульфид 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетана.
Кроме того, изобретение касается также способа получения соединений I. Согласно этому способу:
а1) проводят реакцию гетероциклического производного формулы 2
Figure 00000004

где z, t, R3, R4 и R5 определены выше для соединения I, с (бифенил-4-ил)метиловым производным формулы 3
Figure 00000005

где Hal - атом галогена;
Figure 00000006
- соответственно либо R1 и R2, либо предшествующие группы, образующие R1 и/или R2 впоследствии,
b1) в случае необходимости полученное в результате соединение формулы 4
Figure 00000007

обрабатывают реагентом Лавессона, представляющим собой 2,4-дисульфид 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетана,
c1) соединения формулы 5
Figure 00000008

полученные на стадиях a1) и b2),
где X - атом кислорода или серы,
обрабатывают с целью получения соединения I посредством превращения групп
Figure 00000009
и/или
Figure 00000010
в группы R1 и/или R2 соответственно,
1) соединение, полученное таким образом, переводят в случае необходимости в одну из его солей по известной методике.
Одни из соединений формулы 2 были известны и ранее, тогда как другие являются новым и относятся к изобретению.
Известны гербициды формулы 1'
Figure 00000011

где одна из групп X и Y представляет алкил, а другая циклоалкил, кроме того, группа фенила может быть замещенной.
Следовательно, изобретение относится также и к соединениям формулы II
Figure 00000012

где z и t = 0 или один из этих показателей равен 0, а другой 1;
R3 - водород, алкил C1 - C6, незамещенный или замещенный одним или более атомами галогена, алкенил C2 - C6, циклоалкенил C3 - C7, фенил, фенилалкил с алкилом C1 - C3 или фенилалкенил с алкенилом C2 - C3, причем фенильные группы являются незамещенными, моно- или полизамещенными атомами галогена, алкил C1 - C4, галогеналкил C1 - C4, полигалогеналкил C1 - C4, гидроксил или же алкоксигруппа C1 - C4;
R4 - C1 - C6, незамещенный или замещенный одним или более атомами галогена;
R5 - циклоалкил или циклоалкилметил (циклоалкил C3 - C7), незамещенные или замещенные одним ли более атомами галогена, или же каждая из групп R4, R5 - циклопропил;
X - атом кислорода, при условии, что R3 - не фенил и незамещенный фенил, если z и t = 0;
R5 - циклоалкил.
Среди производных II соединений, у которых z и t = 0, предпочтительны соединения, имеющие формулу II'
Figure 00000013

где X, R3, R4 и R5 определены выше для соединения II, при условии, что R3 - не фенил и не замещенный фенил, если R5 - циклоалкил.
Предпочтительны также соединения II, у которых z = 0, t = 1, имеющие формулу II''
Figure 00000014

где R3, R4, R5 и X определены выше для соединений II.
Наконец, предпочтительны и соединения II, у которых z = 1, t = 0, имеющие формулу II'''
Figure 00000015

где R3, R4, R5 и X определены выше для соединений II.
Производные 2 получают известными методами. Например, можно воспользоваться известным способом (Jacquier et al. - Bull. Soc. Chim. France, 1971, v. 3, p. 1040 - 1951; Brunken and Baeh-Chem. Ber., 1956, v. 89, p. 1363 - 1373) и провести реакцию алкилимидата с аминокислотой или с ее сложным эфиром по следующей схеме:
Figure 00000016

где R - алкил C1 - C4;
R' - водород или алкил C1 - C4;
R3, R4, R5, z и t определены выше для соединений I.
Эту реакцию проводят в кислой среде при нагревании с использованием инертного растворителя: ксилола или толуола.
Соединение 5' представляет собой известное соединение или соединение, получаемое известными методами, соединения 5' можно получать в оптически чистом виде с использованием методов асимметричного синтеза или методов разделения рацемической смеси, описанными, например, в монографии Уильямса "Синтез оптически активных альфа-аминокислот" (Williams R.M. - Synthesis of Optically Active Alpha-aminoacids, n.Y.: Pergamon Press, 1989).
По другой методике соединение 2 можно приготовить проведением реакции аминоалкиламида 5'' со сложным алкиловым ортоэфиром 10 в кислой среде по следующей схеме:
Figure 00000017

где R - алкил C1 - C4.
С использованием известной методики: (Takenaka H. et al. - Heterocycles, 1989, v. 29(6), p. 1185 - 89) соединение 2 можно также приготовить проведением реакции галида кислоты формулы 12
R3-CO-Hal,
где Hal - галоген, предпочтительно хлор, с производным 5'' при условии последующей циклизации диамина в основной среде.
Если z и t = 0, то производное 5'' можно приготовить из кетона по известной методике (США N 4017510 или патент Швейцарии N 540271) с использованием следующей схемы реакции:
Figure 00000018

Кетон R4R5CO обрабатывают ионами цианида (синильной кислотой, цианидом натрия или цианидом калия) и аммония (водным раствором аммиака, хлорида аммония). Далее аминонитрильное соединение 5''' гидролизуют до 5'' в среде сильной кислоты или в среде основания. При желании можно провести разделение аминонитрила 5''' активной кислотой по известной методике (Европейский патент N 158000), в этом случае удается приготовить соединение 5'', а затем и соединение 2 в оптически чистом виде.
В частности, соединение 2 получают способом, предусматривающим проведение реакции соединения формулы 14
R3-B,
где B представляет собой одну из групп: 5(OR)3, NH-C-OR, COHal, где R - алкил C1 - C4, Hal - атом галогена, предпочтительно хлора, с соединением формулы 13
Figure 00000019

где A - группа OH, NH2 или OR';
R' - водород или алкил C1 - C4.
(Бифенил-4-ил)метиловое производное 3 получают способом, описанным в Европейский патентной заявке N 324377.
Группу
Figure 00000020
и/или
Figure 00000021
переводят в группу R1 и/или R2 методами, хорошо известными специалистам в данной области. Таким образом, если искомое соединение I содержит группу R1 или R2, представляющую собой карбоксил, то
Figure 00000022
и/или
Figure 00000023
- эстерифицированная группа карбоксила. Если искомое соединение I содержит в качестве группы R1 и/или R2 тетразолил, то группа
Figure 00000024
и/или
Figure 00000025
может представлять собой либо группу тетразолила, защищенную, например, группой тритила, либо цианогруппу, замещаемую впоследствии группой тетразолила, защищенной в случае необходимости тритилом. Цианогруппу можно перевести в тетразолил при помощи азида, например, азида трибутил-олова или азида натрия.
Можно также использовать такие группы
Figure 00000026
и/или
Figure 00000027
, как нитрогруппа, карбоксил, циано- или кислотнохлоридная группа, а затем конвертировать их с использованием реакций, хорошо известных специалистам в данной области, для получения групп R1 и R2, установленных для соединения I.
Следовательно, если
Figure 00000028
и/или
Figure 00000029
представляют собой карбоксил, то их можно преобразовать в R1 и/или R2 в виде имидазол-1-ил-карбонила, а также N-(4-карбокси-1,3-тиазол-2-ил)ацетамида.
Группы
Figure 00000030
и/или
Figure 00000031
в виде кислотного хлорида можно преобразовать в R1 и/или R2 в виде N-гидроксиацетамида, N-цианоацетамида, уреидогруппы или 2-цианогуанидинокарбонила.
Группы
Figure 00000032
и/или
Figure 00000033
в виде нитрогруппы можно преобразовать в аминогруппу, из которой R1 и/или R2 получают в виде метилсульфониламино-, трифторометилсульфониламиногруппы или трифторометилсульфониламинометила.
Группы
Figure 00000034
и/или
Figure 00000035
в виде цианогруппы можно преобразовать в аминометил, из которого получают 3-циано-2-метилизотиоуреидометил (Gordon C., et al. - J. Org. Chem. , 1970, v. 35 (6), p. 2067-2069) или 2-цианогуанидинометил (Turner R.W. - Synthesis, 1975, p. 332).
Стадию a1) реакции осуществляют в инертном растворителе, таком как диметилформамид, диметилсульфоксид или тетрагидрофуран, в основной среде, например, в присутствии гидроксида калия, алкоголята металла, гидроксида металла, карбоната кальция или триэтиламина.
Стадию b1) осуществляют посредством нагревания в таком растворителе, как толуол, в газовой среде азота, согласно известнонму способу (Cowa M.P. et al. - Tetrahedron., 1985, v. 41, N 22, p. 5061).
Ниже в описании изобретения способ, включающий стадии a1), b1) и c1), который назван способом 1.
В противоположность этому соединение I можно получить и другим методом. Согласно этому методу:
на стадии a2) проводят реакцию аминокислоты формулы 7
Figure 00000036

где z, t, R4, R5 определены выше соединения I, причем у этой аминокислоты аминогруппа защищена группой Pr, с производным (бифенил-4-ил)метиламина формулы 8
Figure 00000037

где
Figure 00000038
соответственно R1 и R2 или же группа, из которой затем образуется группа R1 или R2;
на стадии b2) после снятия защиты с амина далее полученное в результате соединение формулы 9
Figure 00000039

обрабатывают сложным алкиловым орто-эфиром формулы 10
R3C(OR)3,
где группа R3 определена выше для соединения I;
R - алкил C1 - C4;
на стадии с2) получившееся в результате соединение формулы 4
Figure 00000040

в случае необходимости обрабатывают реагентом Лавессона, представляющим собой 2,4-дисульфид 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетана,
на стадии d2) соединение формулы 5
Figure 00000041

полученное на стадии b2) или c2), далее обрабатывают в подходящих условиях с целью получения соединения I посредством превращения групп
Figure 00000042
и/или
Figure 00000043
в группе R2 или R1 соответственно;
на стадии e2) полученное вышеуказанным образом соединение в случае необходимости преобразуют в одну из его солей обычными методами, хорошо известными специалистам в данной области.
Соединения 7 известны или их получают известными методами (Grunstein & Winier. -Chemistry of the Amino Acids, publ. John Wiley., 1961, v. 1, p. 697). В случае необходимости эти соединения можно получить в оптически чистом виде с использованием методов асимметричного синтеза или методов разделения рацемической смеси (Williams R.M. - Synthesis of Opfically Acfive Alpha - Aminoacids, n. 4.: Pergamon Press., 1989).
Соединение 8 получают согласно Европейской патентной заявке N 324377. Стадию a2) осуществляют при условиях, обычных для связывания кислоты с амином, например, в присутствии BOP и DIPEA.
Стадию d2), а именно, циклизацию соединения 9 в присутствии соединения 10, проводят по известной методике (Jaquier et al. - Bull. Soc. Chim. France., 1971 (3), p. 1040 - 1051; Brunken & Bach - Chem. Bev., 1956, v. 89, p. 1363 - 1373).
Ниже в описании изобретения метод, включающий стадии a2) - d2), называется методом 2.
Согласно одному из вариантов метода 2 в случае необходимости можно выделить промежуточное соединение формулы 9'
Figure 00000044

а затем получить соединение 4 посредством циклизации в кислотной или щелочной среде.
Сродство продуктов, отвечающих изобретению, по отношению к рецепторам ангиотенсина II исследовали в ходе испытания на связывание ангиотенсина II, меченного изотопом йода-12, с рецепторами мембраны печени крысы. При этом использовали известную методику (Keppens S. et al. - Biochem. J., 1982, v. 208, p. 809 - 817).
Измеряли показатель IC50, а именно, концентрацию, вызывающую 50%-ное смещение связи меченного радиоизотопом ангиотенсина II, специфичной по отношению к его рецептору. Показатель IC50 для соединений, отвечающих настоящему изобретению, составил менее 10-6М.
Кроме того, действие продуктов, отвечающих настоящему изобретению, в качестве антагонистов ангиотенсина II наблюдали на животных различных видов, в организме которых прежде всего активировали систему "ренин-ангиотенсин" (Lacour C. ef al.-J. Hypertension, 1989, v.7 (supple 2), S 33- S35).
Соединения, отвечающие изобретению, являются активными в различных режимах из назначения, в особенности при назначении через полость рта.
У этих соединений не было отмечено никаких признаков токсичности при фармацевтически активных дозах.
таким образом, соединения, отвечающие изобретению, можно использовать при лечении различных сердечно-сосудистых заболеваний, в особенности гипертонии, сердечной слабости, венозной недостаточности, а также при лечении глаукомы, диабетической патологии сетчатки и различных заболеваний нервной системы, например, тревожного состояния, депрессии, забывчивости, болезни Альцгеймера.
Далее, изобретение касается также фармацевтических композиций, содержащих эффективную дозу соединения, отвечающего изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, и подходящие эксципиенты. Эксципиенты выбирают в зависимости от фармацевтической формы препарата и желательного режима его назначения.
В составе фармацевтических композиций, отвечающих изобретению и предназначенных для назначения через полость рта (в том числе под язык), подкожно, внутримышечно, внутривенно, для местного назначения, внутритрахейного назначения, назначения через нос, кожный покров или прямую кишку активные вещества приведенной выше формулы I или их соли в случае необходимости можно назначать животным или людям в составе рецептурных форм, а именно в смеси с обычными фармацевтическими носителями, с целью профилактики и лечения упомянутых выше заболеваний и расстройств. Подходящие для назначения рецептурные формы включают формы для назначения через полость рта, такие как таблетки, желатиновые капсулы, порошки, гранулы или растворы или же суспензии, принимаемые внутрь через полость рта, формы, помещаемые под язык, формы, предназначенные для вдыхательного, внутритрахейного назначения или для назначения через нос, формы для подкожного внутримышечного или внутривенного назначения, а также формы для назначения через прямую кишку. При местном назначении предлагаемые соединения можно использовать в составе кремов, мазей или лосьонов.
Для достижения желательного профилактического или терапевтического эффекта доза активного компонента может варьировать в пределах 0,01 - 50 мг на 1 кг массы тела в сутки.
Каждая единичная доза лекарства может содержать 0,1 - 1000 мг, предпочтительно 1 - 500 мг активных ингредиентов в сочетании с фармацевтическим носителем. Подобную единичную дозу можно назначать 1 - 5 раз в сутки, с тем чтобы ежесуточно назначаемая доза составляла 0,5 - 5000 мг, предпочтительно 1 - 2500 мг.
В случае приготовления твердой композици в виде таблеток главный активный ингредиент смешивают с фармацевтическим наполнителем, таким как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, гумиарабик и т.п. На таблетки можно нанести покрытие из сахарозы, из производного целлюлозы или их других подходящих веществ, а кроме того, их можно обрабатывать таким образом, чтобы продлить или замедлить действие активного ингредиента или же чтобы активный компонент выделялся постепенно в заранее заданном количестве.
Рецептурную форму в желатиновых капсулах готовят, смешивая активный ингредиент с разбавлением, после чего полученной смесью заполняют капсулы из мягкого или твердого желатина.
Рецептурная форма в виде микстуры или эликсира или же предназначенная для приема в виде капель может содержать активный ингредиент в сочетании с подслащивающей добавкой, предпочтительно некалорийного типа, антисептиками, такими как метилпарабен или пропилпарабен, а также с душистой добавкой и подходящим красителем.
Распускаемые в воде гранулы или порошки могут содержать активный ингредиент в смеси с добавками, обеспечивающими диспергирование и улучшающими смачивание, а также с добавками, стабилизирующими взвесь, такими как поливинилпирролидон, а также с добавками для подслащивания и улучшения вкусовых качеств.
Назначение через прямую кишку осуществляют с использованием свечей, приготовленных на связующих, плавящихся при температурах, которые имеют место в прямой кишке (шоколадное масло, полиэтиленгликоли).
Назначение в виде инъекций осуществляют с использованием водных суспензий, изотонических солевых растворов или стерильных растворов для инъекций, содержащих фармокологически совместимые добавки, обеспечивающие диспергирование и/или способствующие смачиванию, например, такие как пропиленгликоль или бутиленгликоль.
Активные вещества могут быть включены в рецептурную форму в виде микрокапсул в сочетании (в случае необходимости) с одной или более разновидностями носителей или добавок.
Кроме продуктов приведенной выше формулы I или одной из их фармацевтически приемлемых солей композиции, отвечающие изобретению, могут содержать и другие активные компоненты, такие как транквилизаторы или иные лекарства, которые могут оказаться полезными при лечении заболеваний и расстройств, упомянутых выше.
Таким образом, изобретение касается и фармакологических композиций, содержащих сочетание нескольких активных компонентов, один из которых представляет собой соединение, отвечающее изобретению, причем допускается, чтобы другой (или другие) компонент (компоненты) представлял собой бета-блокирующее соединение, кальциевый антагонист, диуретик, нестероидное противовоспалительное средство или транквилизатор.
В примерах приняты следующие обозначения: d - плотность, RT - комнатная температура, KHSO4 - K2SO4 - водный раствор, 1 л которого содержит 16,6 г бисульфата калия и 33,3 г сульфата калия.
Температуры плавления, если не оговорено иное, найдены по данным измерений без рекристаллизации продукта.
Чистоту продуктов проверяли методами трехслойной хроматографии (TLC) или высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC). Продукты охарактеризованы также их спектрами ядерного магнитного резонанса (ЯМР), полученными при 200 МГц дейтерированном диметилсульфоксиде с использованием тетраметилсилана в качестве внутреннего критерия.
Удельное оптическое вращение ≡ измеряли при 22oC; длина пути: 10 см, концентрация 1 г на 100 мл.
В расшифровке спектров ЯМР использованы следующие обозначения:
с - синглет,
с шир. - расширенный синглет,
д - дублет,
т - триплет,
кв - кадруплет,
квинт - квиниплет,
скс - секстиплет,
м - нерасшифр. сигналы или мультиплет.
Кроме того, im означает имидазол.
Пример 1.
Трифтороацетат (R, S)-2-н. бутил-1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)-метил]-4- циклогексил-4-метил-2-имидазолин-5-она.
A) 5-циклогексил-5-метилгидантоин.
Данное соединение получают по известной методике (J. Org. Chem., 1960, v. 25, p. 1920-1924).
Раствор 50 г циклогексилметилкетона в 400 мл 95-градусного спирта вводят на протяжении более чем 30 мин в раствор 29,4 г цианида натрия и 192 г карбоната аммония в 400 мл воды. Смесь нагревают при 55 - 60oC в течение 4 ч, а затем выпаривают до половины ее объема под вакуумом и оставляют отстаиваться на ночь при +4oC. Образующийся осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме над пентоксидом фосфора, с тем чтобы получить 65,5 г искомого гидантоина, который идентифицируют по спектрам инфракрасной (ИК) спектроскопии и ЯМР.
Т.пл. 220oC.
B) (R,S)-2-амино-2-циклогексилпропионовая кислота.
Данное соединение также получают по известной методике (J. Org. Chem., 1960, v. 25, p. 1920-1924).
Смесь, содержащую 7 г гидантоина, полученного на предыдущей стадии, а также 28 г октагидрата гидроксида бария в 150 мл воды, нагревают в стальной трубке при 160oC в течение 5 ч. Далее реакционную среду насыщают сухим льдом, образующееся нерастворимое вещество отфильтровывают, после чего фильтрат концентрируют в вакууме. Твердый остаток переводят в ацетон, отфильтровывают и обезвоживают с тем, чтобы получить 5,25 г искомой кислоты, которую идентифицируют по ИК и ЯМР спектрам. Продукт плавится при 350oC с разложением.
C) Сложный этиловый эфир (R,S)-2-амино-2-циклогексил-пропионовой кислоты.
Кислоту, полученную на предыдущей стадии и взятую в количестве 3 г, добавляют к 40 мл абсолютного спирта, насыщенного газообразным хлористым водородом, после чего эту смесь нагревают в условиях обратной перегонки в течение 20 ч при непрерывном перемешивании. Далее реакционную среду выпаривают в вакууме, а остаток переводят в смесь эфира с водой, которую регулируют до pH 9 добавлением насыщенного раствора бикорбаната натрия. Органическую фазу декантируют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, а затем выпаривают в вакууме, с тем чтобы получить 2,1 г искомого сложного эфира в виде маслянистого вещества. Идентификацию осуществляют по ИК и ЯМР спектра.
D) Этилвалеримидат.
Данное соединение получают в виде гидрохлорида по известной методике (Macelvain - J. Amer. Chem. Soc., 1942, v. 64, p. 1825-1827). Указанное соединение высвобождают из его гидрохлорида проведением реакции с карбонатом калия, после чего проводят экстрагирование посредством дихлорметана.
E) (R,S)-2-н.бутил-4-циклогексил-4-метил-2-имидазолин-5-он.
Сложный эфир, полученный на стадии C) и взятый в количестве 2 г, а также 2,35 г этилвалеримидата смешивают с 6 мл ксилола, куда добавляют также 6 капель уксусной кислоты, после чего реакционную среду нагревают в условиях обратной перегонки в течение 6 ч. Далее смесь концентрируют в вакууме и подвергают остаток хроматорграфированию на тонкодисперсном силикагеле с использованием в качестве вымывающей жидкости смесь хлороформа, метанола и уксусной кислоты (при их объемном соотношении 95 : 9 : 3). Фракции, содержащие искомый продукт объединяют вместе, а затем выполняют в вакууме. Остаток переводят в смесь этилацетата с водой, регулируемую до pH 9 добавлением раствора гидроксида натрия. Органическую фазу декантируют, промывают сначала водой, а затем насыщенным раствором хлорида натрия, обезвоживают над сульфатом натрия, после чего выпаривают досуха. Искомый продукт получают в виде густого маслянистого вещества, отверждающегося до состояния аморфного твердого вещества.
Масса продукта 1,56 мг.
Данные ИК-спектроскопии (хлороформ);
1720 см-1 : C-O,
1640 см-1 : C-N,
Спектр ЯМР: соответствующий.
F) 4-бромометил-2'-трет.бутоксикарбонилбифенил.
Данное соединение получают по методике, описанной в Европейской патентной заявке N 324377.
G) (R, S)-2-н. бутил-4-циклогексил-4-метил-1-[(2'-трет.бутилкарбонилбифенил-4-мл)метил]-2-имидазолин-5-он.
Имидозолинон, полученный на предыдущей стадии и взятый в количестве 1,5 г, растворяют в 20 мл диметилформамида, туда же добавляют 250 мг гидрида натрия в виде 80%-ной дисперсии в масле. После 20-минутного перемешивания вводят 2,48 г соединения, полученного на стадии F), после чего реакционной среде дают отстояться в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученный продукт переводят в смесь этилацетата с водой. Органическую фазу декантируют, промывают сначала водой, а затем насыщенным раствором хлорида натрия, обезвоживают над сульфатом натрия, а затем концентрируют в вакууме. Остаток подвергают хроматографированию на кремнеземе с использованием в качестве вымывающей жидкости смеси этилацетата с толуолом (при их объемном соотношении 1 : 4), с тем чтобы получить 1,8 г искомого продукта в виде белого воскоподобного вещества.
Данные ИК спектроскопии (хлороформ):
1710 - 1730 см-1 : группа C-O сложного эфира и имидазолинона;
1630 см-1 : C-N.
H) Трифтороацетат (R,S)-2-н.бутил-1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил]-4-циклогексил-4-метил-2-имидазолин-5-она.
Соединение, полученное на предыдущей стадии и взятое в количестве 1,5 г, перемешивают в течение 40 мин со смесью 7 мл трифтороуксусной кислоты и 7 мл дихлорметана. Далее реакционную среду концентрируют в вакууме и переводят в эфир, с тем чтобы получить белое твердое вещество, которое отфильтровывают, промывают эфиром и обезвоживают в вакууме.
Масса продукта 1,40 г.
Т.пл. 171oC.
MH+ (мас-спектр.): 447.
Данное ЯМР:
7,10 - 7,70 млн-1 : м (8 атомов H, ароматич.);
4,45 млн-1 : c : 2H : N-CH2-C6H4-;
1,25 млн-1 : с : CH3 на позиции 4.
Пример 2.
Трифтороацетат (R,S)-2-н.бутил-1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)-метил]-4-циклогексил-метил-4-метил-2-имидазолин-5-она.
По методике, описанной в примере 1, из циклогексилметилкетона получают следующие соединения.
A) 5-Циклогексилметил-5-метилгидантон.
Т.пл. 205 - 206oC.
B) (R,S)-2-амино-3-циклогексил-2-метилпропионовая кислота.
Идентификацию осуществляют по ее ИК и ЯМР спектрам.
C) Сложный эфир (R,S)-2-амино-3-циклогексил-2-метилпропионовой кислоты.
Идентификацию осуществляют по его ИК и ЯМР спектрам.
D) (R,S)-2-н.бутил-4-циклогексилметил-4-метил-2-итидазолин-5-он.
Данный продукт получают в виде постепенно отверждающего маслянистого вещества и идентифицируют методами ИК и ЯМР.
Данные ИК спектроскопии (хлороформ):
1720 см-1 : группа C-O имидазолинона,
1630 см-1 : C-N.
E) (R,S)-2-н.бутил-4-циклогексилметил-4-метил-1- (2'-трет.бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-2-имидазолин-5-он.
Данный продукт получают посредством обработки соединения со стадии D) 4-бромометил-2'-трет. бутоксикарбонилбифенилом в присутствии гидрида натрия. После хроматографической очистки продукт представляет собой маслянистое вещество, кристаллизирующееся при выдерживании его в холодильнике.
Выход: 51%.
Т.пл. 73 - 75oC.
Данные ИК спектроскопии (KBr):
1700 - 1730 см-1 : группа C-O имидазолинона и сложного эфира,
1630 см-1 : C-N.
F) Трифтороацетат (R,S)-2-н.бутил-1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил]-4-циклогексилметил-4-метил-2-имидазолин-5-она.
Выход: 90%.
Т.пл. 143 - 146oC.
Данные ЯМР:
7,20 - 7,80 млн-1 : 8H : ароматич. протоны;
4,85 млн-1 : м: 2H : N-CH2-C6H4-;
2,70 млн-1 : т: 3H : -CH2-CH2-CH2-CH3;
1,80 - 0,85 млн-1 : м: 20H: 4-метил-4-циклогексилметил -CH2-CH2-CH2-CH3;
0,80 млн-1 : т: 3H : -CH2-CH2-CH2CH3.
Пример 3.
Трифтороацетат (R,S)-2-н.бутил-1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)-метил]-4-циклогексил-4-этил-2-имидазолин-5-она.
A) Гемиоксалат (R,S)-2-амино-2-циклогексилбутиронитрила.
В раствор 1,03 г цианида натрия в 6 мл воды последовательно вводят 1,18 г хлорида аммония и 1,5 мл 32%-ного водного раствора аммиака, а затем через 15 мин 2,8 г циклогексилэтилкетона в 5 мл метанола, после чего реакционную смесь нагревают при 60oC в течение 6 ч. Далее смесь охлаждают и подвергают 4-кратной экстракции дихлорметаном. Экстракты обезвоживают, а затем выпаривают в вакууме. Остаток переводят в ацетон (30 мл) и туда же по каплям добавляют 1,1 г дигидрата щавелевой кислоты в 10 мл ацетона. Спустя 15 мин образовавшейся осадок отфильтровывают, промывают сначала ацетоном, а затем эфиром и высушивают в вакууме, с тем чтобы получить 2,87 г продукта, который при 120oC становится тестообразным. Идентификация осуществлена методами ИК и ЯРМ.
Данные ИК спектроскопии для свободного основания:
2220 см-1:C[α]DN.
B) (R,S)-2-амино-2-циклогексилбутирамид.
В течение свыше 30 мин к 6 мл чистой серной кислоты добавляют 2,84 г нитрила, полученного на стадии A). Полученную смесь нагревают при 85oC в течение 1 ч, а затем при 100oC в течение 30 мин. По охлаждении реакционной смеси ее по каплям вводят в 32%-ный водный раствор аммиака со льдом, взятый в количестве 20 мл. Эту смесь экстрагируют хлороформом, после чего экстракт обезвоживают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, с тем чтобы получить 2,5 г искомого продукта в виде воскоподобного вещества. Идентификация осуществлена методами ИК и ЯРМ.
C) (R,S)-2-н.бутил-4-циклогексил-4-этил-2-имидазолин-5-он.
В 30 мл тетрагидрофурана растворяют 2,45 г продукта, полученного на предыдущей стадии. Затем добавляют 1,84 мл триэтиламина, а еще через 25 мин - раствор 1,73 мл валероилхлорида в 10 мл тетрагидрофурана. После 2-часового перемешивания добавляют 3,57 гидроксида калия в виде гранул, затем 4 мл воды, а затем 10 мл метанола, после чего смесь нагревают в условиях обратной перегонки в течение 3 ч. По охлаждении смеси добавляют к ней 6 г хлорида аммония и далее реакционную смесь концентрируют до половины ее первоначального объема с последующим экстрагированием этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, обезвоживают над сульфатом натрия, после чего концентрируют в вакууме. Остаток переводят в 10 мл гексана и оставляют отстаиваться при 0oC в течение 4 ч. Образующееся твердое вещество отфильтровывают и высушивают.
Масса продукта 2,62 г.
Т.пл. 80 - 85oC.
Идентификация осуществлена методами ЯРМ и ИК спектроскопии (хлороформ и KBr).
D) (R,S)-2-н.бутил-1-[(2'-третбутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-4-циклогексил-4-этил-2-имидазолин-5-он.
Осуществляли процедуру, описанную в примере 1, стадия G).
В результате обработки 1 г продукта со стадии C) 4-бромометил-2'-трет. бутоксикарбонилбифенилом и хроматографирования получают 1,50 г искомого продукта.
Данные ИК спектроскопии (хлороформ):
1700 - 1720 см-1: группа C-O имидазолинона и сложного эфира;
1635 см-1: C-N.
E) Трифтороацетат (R,S)-2-н.бутил-1-[2'карбоксибифенил-4-ил)метил]-4-циклогексил-4-этил-2-имидазолин-5-она.
Искомый продукт получают путем обработки соединения, синтезированного на предыдущей стадии по методике, описанной в примере 1, стадии H.
Выход: 85%.
Т.пл. 159 - 161oC.
Данные ЯМР:
7,70 - 7,70 млн-1 : м : 8H : ароматич.протоны;
4,75 млн-1 : с : 2H: -N-CH2-C6H4-;
2,60 млн-1 : т : 2H : -CH2-CH2-CH2-CH3;
0,90 - 1,90 млн-1 : м : 17H : циклогексил + -CH2-CH3 + -CH2 -CH2-CH2-CH3;
0,80 млн-1 : т : 3H : -CH3;
0,60 млн-1 : и : 3H : -CH3.
Пример 4.
(R, S)-2-н. бутил-4-циклогексил-4-метил-1-[(2'-(тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил)метил]-2-имидазолин-5-он.
A) 4-метил-2'-(тетразол-5-ил)бифенил.
Согласно Европейской патентной заявке N 324377 получают 2'-циано-4-метилбифенил.
Это соединение в количестве 2 г помещают в круглодонную колбу в присутствии 4 г азида трибутил-олова и 20 мл ксилола. Полученную смесь нагревают в условиях обратной перегонки в течение 110 ч. После охлаждения вновь до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют толуолом, после чего органическую фазу троекратно экстрагируют порциями 1 н. раствора гидроксида натрия по 50 мл. Водные фазы объединяют вместе, промывают эфиром, а затем охлаждают в водяной ванне со льдом и подкисляют до pH 1 - 2 добавлением концентрированной хлористоводородной кислоты. Образующийся осадок отфильтровывают, промывают водой, а затем обезвоживают в вакууме над пентоксидом фосфора, с тем чтобы получить 2,18 г искомого продукта.
Т.пл. (после рекристаллизации продукта из этилацетета) 146 - 148oC.
B) 4-метил-2'-(трифенилметилтетразол-5-ил)бифенил.
В круглодонной колбе смешивают 5,46 г соединения, полученного на стадии A, 6,9 г тритилхлорида, 100 мл дихлорметана и 4 мл триэтиламина. Смесь нагревают в условиях обратной перегонки в течение 4 ч, а затем выпаривают. Остаток переводят в этилацетат и последовательно промывают водой, 3%-ным раствором кислого сульфата калия, 1 н. раствором гидроксида натрия, снова водой, а затем насыщенным раствором хлорида натрия. Далее смесь обезвоживают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают, с тем чтобы получить 11 г искомого продукта.
Т.пл. 161 - 164oC.
C) 4-бромометил-2'-(трифенилметилтетразол-5-ил)бифенил.
В условиях обратной перегонки нагревают в течение 3 ч смесь, содержащую 11 г соединения, полученного на стадии B, 140 мл четыреххлористого углерода, 4,12 г N-бромосукцинимида и 0,4 г пероксида бензоида. После этого смесь вновь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, а затем выпаривают фильтрат. Остаток переводят в изопропиловый эфир (30 мл). Образующийся осадок отфильтровывают, а затем высушивают в вакууме.
В таком виде полученный продукт используют на последующей стадии.
D) (R,S)-2-н.бутил-4-циклогексил-4-метил-1-[(2'-(трифенилметилтетразол-5-ил)бифенил-4-ил)метил]-2-имидазолин-5-он.
В газовой среде азота готовят суспензию 394 мг гидрида натрия, взятого в виде 80%-ной дисперсии в масле, в 100 мл безводного диметилформамида. Туда же постоянно вводят 1,71 г 2-н.бутилциклогексил-4-метил-2-имидазол-5-она, полученного по примеру 1, стадия E, в 10 мл безводного диметилформамида при непрерывном перемешивании. Полученную смесь перемешивают еще в течение 30 мин. Затем добавляют 4,86 г соединения, полученного на стадии C, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Далее смесь выпаривают досуха и переводят остаток в этилацетат (60 мл), после чего смесь фильтруют и вновь выпаривают досуха. Полученное маслянистое вещество подвергают хроматографированию на кремнеземе с использованием в качестве вымывающей жидкости смеси этилацетата с гексаном (при их объемном соотношении 1 : 3). После выпаривания растворителей получают 3,45 г искомого продукта в виде затвердевшей пены.
Данные ЯМР (CDCl3):
0,9 млн-1 : м : 3H : -CH2-CH2-CH2-CH3;
1 - 1,8 млн-1 : м : 18H : 4-метил + 4-циклогексил + -CH2-CH2-CH2-CH3;
2,35 млн-1 : искаж. т : 2H : -CH-2-CH2-CH2-CH3;
4,5 млн-1 : с : 2H : N-CH2-C6H4-;
6,70 - 8 млн-1 : м : 23H : протоны, ароматич.
E) (R,D)-2-н.бутил-4-циклогексил-4-метил-1-[(2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил)метил]-2-имидазолин-5-он.
Соединение, полученное на стадии D) и взятое в количестве 3,38 г, растворяют в смеси 40 мл метанола и 20 мл тетрагидрофурана. Затем добавляют 3,5 мл 4 н. хлористоводородной кислоты, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. После выпаривания досуха остаток переводят в смесь 10 мл 2 н. раствора гидроксида натрия и 10 мл эфира, после чего всю жидкую смесь перемешивают до образования однородного раствора. Водную фазу дважды экстрагируют эфиром. Далее водную фазу подкисляют до pH 6 разбавленной хлористоводородной кислотой, а затем троекратно экстрагируют этилацетатом. Экстракты обезвоживают над сульфатом натрия и выпаривают досуха, с тем чтобы получить 1,72 г искомого продукта в виде белой затвердевшей пены.
Данные ЯМР (CDCl3):
0,9 млн-1 : т : 3H : -CH2-CH2-CH2-CH-3;
0,95 - 2,7 млн-1 : м : 18H : 4-циклогексил + 4-метил + -CH2-CH2-CH2-CH3;
2,1 млн-1 : т : 2H : -CH2-CH2-CH2-CH3;
4,4 - 4,7 млн-1 : система AB : 2H : N-CH2-C6H4-;
6,95 - 7,1 млн-1 : кв : 4H : протоны, ароматич.;
7,3 - 7,6 млн-1 : м : 3H : протоны, ароматич.;
7,8 : д : 1H : протоны, ароматич.
Пример 5.
2-н.бутил-4-циклогексил-4-метил-1-[(2-(тетразол-5-мл)бифенил-4-ил)метил] -2-имидазолин-5-он, левовращающий.
A) 5-метил-5-фенилгидантоин.
В течение более 30 мин вводят 30 г ацетофенона, разведенного 95-градуунсым спиртом (250 мл) в смесь, содержащую в 250 мл воды 18,35 г цианида натрия и 125 г бикарбоната аммония, после чего реакционную смесь нагревают при 60 - 65oC в течение 22 ч при непрерывном перемешивании. Далее эту смесь концентрируют в вакууме до половины ее первоначального объема отфильтровывают осаждающееся твердое вещество, которое промывают сначала водой, а затем эфиром, после чего высушивают в вакууме, с тем чтобы получить 38 г белого твердого вещества. Последнее идентифицируют методом ИК спектроскопии.
Т. пл. 190 - 192oC.
B) (R,S)-2-амино-2-фенилпропионовая кислота.
Соединение, полученное на предыдущей стадии и взятое в количестве 20 г, добавляют к смеси 75 г октагидрата гидроксида бария и 500 мл воды, после чего нагревают полученную реакционную смесь при 160oC в течение 5 ч в стальной трубе. Далее эту смесь насыщают сухим льдом, а затем отфильтровывают осадок. Фильтрат концентрируют в вакууме, образующееся белое твердое вещество переносят в ацетон, фильтруют, промывают сначала водой, а затем эфиром и высушивают, с тем чтобы получить 15,3 г искомой кислоты.
Т. пл. 260 - 265oC (с разложением).
C) Сложный этиловый эфир (R,S)-2-амино-2-фенилпропионовой кислоты.
В раствор 80 г газообразного хлористого водорода в 210 мл абсолютного этанола высыпают шпателем 24 г кислоты, полученной на предыдущей стадии при непрерывном перемешивании, и нагревают полученную смесь в условиях обратной перегонки в течение 6,5 ч. Далее смесь концентрируют в вакууме, остаток переводят в смесь, содержащую 600 мл этилацетата и 100 мл воды, после чего вводят 2 н. раствор гидроксид натрия до установления величины pH 9. Органическую фазу декантируют, промывают сначала водой, а затем насыщенным раствором хлорида натрия, обезвоживают над сульфатом натрия, после чего концентрируют в вакууме, с тем чтобы получить 25,5 г искомого продукта в виде маслянистого вещества. Продукт идентифицируют методом ИК спектроскопии.
D) Правовращающий сложный этиловый эфир 2-амино-2-фенил-пропионовой кислоты.
Энантиомеры сложного эфира, полученного на предыдущей стадии, разделяют известным методом (Sugi Y. and Mitsui S. - Bull. Chem. Soc. Japan., 1969, v. 42, p. 2984-2988). К 25,5 г сложного эфира, полученного на стадии C) и разведенного абсолютным этанолом (210 мл) добавляют 19,8 г (L) (+)-винной кислоты. Смесь нагревают до 60oC для получения однородного раствора, которому дают отстояться при комнатной температуре в течение 4 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают двумя порциями абсолютного спирта по 70 мл, после чего вновь растворяют в 200 мл спирта при кипячении, а затем раствору дают отстояться при комнатной температуре в течение 72 ч. Образующиеся игольчатые кристаллы отфильтровывают, промывают двумя порциями спирта по 30 мл, а затем высушивают в вакууме, с тем чтобы получить 11,9 г виннокислотной соли искомого правовращающегося сложного эфира.
Т. пл. 172 - 173oC.
[α]D - +44,5o (C - 1; вода).
Оставшийся спиртовой раствор содержит преимущественно виннокислотную соль левовращающего сложного эфира.
Виннокислотную соль правовращающего сложного эфира в количестве 6,1 г переводят в 30 мл воды, после чего туда же добавляют 200 мл этилацетата и 5 н. раствор гидроксида натрия до установления величины pH 9. Органическую фазу декантируют, промывают сначала водой, а затем насыщенным раствором хлорида натрия и обезвоживают над сульфатом натрия, после чего концентрируют в вакууме, с тем чтобы получить искомый продукт в виде маслянистого вещества.
[α]D - +24o (C - 2, этанол). Идентификацию продукта осуществляют методом ЯМР.
E) Правовращающий сложный этиловый эфир 2-амино-2-циклогексилпропионовой кислоты.
Правовращающий сложный эфир, полученный на предыдущей стадии и взятый в количестве 3,30 г, разводят в 120 мл уксусной кислоты. Далее добавляют 1,5 г оксида платины, после чего смесь гидрируют при атмосферном давлении. После гидрирования в течение 40 ч реакционную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток переводят в смесь эфира с водой и туда же добавляют 6 н. хлористоводородную кислоту до установления величины pH 2. Далее органическую фазу отделяют от водной. После этого добавляют этилацетат, а затем 5 н. раствор гидроксида натрия до установления величины pH 9,5. Органическую фазу декантируют, промывают сначала водой, а затем насыщенным раствором хлорида натрия, обезвоживают над сульфатом натрия, после чего концентрируют в вакууме, с тем чтобы получить 3,10 г искомого продукта.
[α]D - +18o (C - 2; этанол). (Bonner W.A. et al. - J.Am. Chem. Soc., 1956, v. 78, p. 3218-3221).
Продукт идентифицировали методом ЯМР.
F) 2-н.бутил-4-циклогексил-4-метил-2-имидазолин-5-он, левовращающий.
При непрерывном перемешивании доводят до температуры обратной перегонки смесь, содержащую 3 г правовращающего сложного эфира, полученного на предыдущей стадии, 4,7 г этилвалеримидата и 8 капель уксусной кислоты в 15 мл ксилола.
После выдерживания в течение 7 ч при температуре обратной перегонки реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток подвергают хроматографированию на кремнеземе с использованием в качестве вымывающей жидкости смеси хлороформа, метанола и уксусной кислоты (при их соотношении 95 : 9 : 3). Содержащие продукт фракции объединяют вместе и концентрируют в вакууме. Остаток переводят в смесь этилацетата и воды, после чего доводят pH до 9 добавлением 5 н. раствора гидроксида натрия. Органическую фазу декантируют, промывают сначала водой, а затем насыщенным раствором хлорида натрия, обезвоживают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, с тем чтобы получить маслянистое вещество, постепенно превращающееся в аморфное твердое вещество.
Масса продукта 2,36 г.
[α]D - -57,2o (C - 1; хлороформ).
Данные ИК спектроскопии (хлороформ):
1720 см-1 : C-O;
1640 см-1 : C-N.
Спектр ИК поглощения подтверждает наличие в растворе "5-он"-формы имидазолинона.
G) 2-н. бутил-4-циклогексил-4-метил-1-[(2-(трифенилметилтетразол- 5-ил)бифенил-4-ил)метил]-2-имидазолин-5-он, левовращающий.
Данное соединение синтезируют из продукта, полученного на стадии F), с последующим проведением процедуры, описанной в примере 4, стадия D).
Выход: 73%.
[α]D - -22,8o (C - 1; хлороформ).
H) 2-н. бутил-4-циклогексил-4-метил-1-[(2-(тетразол-5-ил)-бифенил- 4-ил)метил]-2-имидазолин-5-он, левовращающий.
Данное соединение синтезируют из продукта, полученного на стадии G), с последующим проведением процедуры, описанной в примере 4, стадия E).
Выход: 85%.
[α]D - - 25,9o (C - 1; метанол).
Данные ЯМР совмещаются с соответствующими данными для соединения из примера 4, стадия E).
Пример 6.
2-н. бутил-4-циклогексил-4-метил-1-[(2-(тетразол-5-ил)-бифенил- 4-ил)-2-имидазолин-5-он, правовращающий.
A) Левовращающий сложный этиловый эфир 2-амино-2-фенилпропионовой кислоты.
Спиртовый раствор, полученный в примере 5, стадия D), подвергают концентрированию после выделения из него виннокислотной соли правовращающего сложного этилового эфира 2-амино-2-фенилпропионовой кислоты. Твердый остаток переводят в смесь 150 мл воды и 600 мл этилацетата, после чего доводят pH до 9 добавлением 5 н. раствора гидроксида натрия. Органическую фазу декантируют, промывают сначала водой, а затем насыщенным раствором хлорида натрия и обезвоживают над сульфатом натрия, после чего концентрируют в вакууме, с тем чтобы получить 20,6 г сложного эфира с повышенным содержанием левовращающей формы.
К этому сложному эфиру, разведенному абсолютным этанолом (200 мл) и взятому в количестве 20,5 г, добавляют 15,9 г (D)(-)-винной кислоты. Однородный раствор получают при температуре кипения спирта. После выдерживания при комнатной температуре в течение 5 ч отфильтровывают образующиеся игольчатые кристаллы, которые промывают двумя порциями абсолютного спирта по 50 мл, а затем высушивают в вакууме, с тем чтобы получить 16,3 г виннокислотной соли искомого продукта.
Т.пл. 172 - 173oC.
[α]D - 45,2o (C - 1; вода).
Полученную соль в количестве 6 г переводят в смесь 50 мл воды и 200 мл этилацетата, после чего доводят pH до 9,5 добавлением 5 н. раствора гидроксида натрия. Органическую фазу декантируют, промывают сначала водой, а затем насыщенным раствором хлорида натрия, после чего обезвоживают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, с тем чтобы получить 3,31 г искомого продукта в виде маслянистого вещества, которое идентифицируют методом ЯМР.
[α]D - 25,5o (C - 2; этанол).
B) Левовращающий сложный этиловый эфир 2-амино-2-циклогексилпропионовой кислоты.
Осуществляют процедуру примера 5, стадия E), с тем чтобы из 3,30 г соединения со стадии A) получить 3,20 г искомого продукта.
[α]D - 19,2o (С - 1; этанол).
C) 2-н.бутил-4-циклогексил-4-метил-2-имидазолин-5-он, правовращающий.
Осуществляют процедуру примера 5, стадия F).
[α]D - +56,9o (C - 1; хлороформ).
ЯМР- и ИК-спектры совмещаются со спектрами для левовращающего изомера, полученного в примере 5, стадия F).
D) 2-н. бутил-4-циклогексил-4-метил-1-[2-трифенилметилтетразол-5-ил)бифенил-4- ил)метил]-2-имидазолин-5-он, правовращающий.
Осуществляют процедуру, описанную в примере 5, стадия G), с тем чтобы из 1,1 г соединения, полученного на стадии C, синтезировать 2,3 г искомого продукта в виде белого твердого вещества.
[α]D - 23,8o (С - 1;метанол).
Эти данные, а также спектр ЯМР совмещаются с соответствующими данными для соединения, полученного в примере 4, стадия D).
E) 2-н. бутил-4-циклогексил-4-метил-1-[(2-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил) метил]-2-имидазолин-5-он, правовращающий.
Осуществляют процедуру, описанную в примере 5, стадия H), с тем чтобы из 2,15 г соединения, полученного на стадии D), синтезировать 1,1 г искомого продукта в виде белого твердого вещества.
[α]D - +27,1o (C - 1; метанол).
Спектр ЯМР совмещается со спектром для соединения, полученного в примере 4.
Аналогичным образом по методике, описанной в примере 3, получают следующие соединения, также отвечающие изобретению.
Пример 7.
Трифтороацетат (R, S)-2-н. бутил-1-[(2-карбоксибифенил-4-ил)-метил]-4-циклопропил-4-метил-2-имидазолин-5-она.
Т.пл. 149 - 150oC.
Данные ЯМР:
7,05 - 7,80 млн-1: н : 8H : протоны, ароматич.;
4,70 млн-1 : c : 2H: N-CH2-C6H4-;
2,45 млн-1 : т : 2H: - CH2-CH2-CH2-CH3;
1,05 - 1,45 млн-1 : м + c : 8H : CH2-CH2- CH2-CH3 + CH3 на позиции 4 + группа CH циклопропана;
0,70 млн-1 : т : 3H : CH3-(CH2)3-;
0,05 - 0,45 млн-1 : м : 4H : 2 группы CH циклопропана.
Пример 8.
Трифтороацетат (R, S)-2-н.бутил-1-[(2,-карбоксибифенил-4-ил)- метил]-4,4-дициклопропил-2-имидазолин-5-она.
Т.пл. 132 - 134oC.
Данные масспектрометрии:
MH+ : 431.
Данные ЯМР:
7,15 - 7,80 млн-1 : м : 8H : протоны, ароматич.;
4,75 млн-1 : c : 2H : N-CH2-C6H4-;
2,50 млн-1 : т : 2H : -CH2-CH2-CH2-CH3;
1,1 - 1,60 млн-1 : м : 6H : -CH2-CH2- CH2-CH3 + 2 группы CH циклопропана;
0,80 млн-1 : т : 3H : (CH2)3-CH3;
0,10 - 0,80 мил-1 : м : 8H : 4 группы CH2 циклопропана.
Пример 9.
Трифтороацетат (R,S)-2-н.бутил-1-[(2-карбоксибифенил-4-ил)-метил]-4-циклопентил-4-метил-2-имидазолин-5-она.
Т.пл. 104 - 107oC.
Данные ЯМР:
7,20 - 7,80 млн-1 : м : 8H : протоны, ароматич.;
4,85 млн-1 : система AB : 2H : N-CH2-C6H4-;
2,75 млн-1 : искаж. т : 2H : -CH2-CH2-CH2-CH3;
2,20 - 1,00 млн-1 : m + c : 16H : циклопентан + группа CH3 на позиции 4 + -CH2-CH2-CH3;
0,80 млн-1 : т : 3H : CH3-(CH2)3-.
Пример 10.
(R, S)-2-н. бутил-4-циклопентил-4-метил-1-[(2-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил)метил]-2-имидазолил-5-он.
Данное соединение было получено по методике, описанной в примере 4.
Т.пл. 78 - 80oC.
Данные ЯМР (CDCl3):
7,05 - 7,8 млн-1 : м : 8H : протоны, ароматич.;
4,70 млн-1 : с : 2H : N-CH2-C6H4-;
2,40 млн-1 : т : 2H : -CH2-CH2-CH2-CH3;
2,15 - 1,20 млн-1 : м : 13H : -CH2-CH2-CH2CH3 + 4-циклопентил;
1,20 млн-1 : с : 3H : группа CH3 на позиции 4;
0,95 млн-1 : т : 3H : -CH2-CH2-CH2-CH3.
Пример 11.
Ингредиент - Количество мг на капсулу
Соединение примера 1 - 50
Лактоза - 276,5
Модифицированный маисовый крахмал - 50
Тальк - 25
Коллоидальная двуокись кремния - 0,5
Стеарат магния - 1 - 403
Пример 12 (в сочетании с диуретиком).
Соединение примера 1 - 25
Гидрохлоридиазид - 12,5
Лактоза - 160,0
Модифицированный маисовый крахмал - 50
тальк - 25
Коллоидальная двуокись кремния - 0,5
Стеарат магния - 1 - 312
Данные биологических испытаний.
Пример - МИК, Моль 1050М
1 - 4,0•10-9
2 - 1,5•10-7
3 - 5,2•10-8
4 - 4,6•10-9
5 - 1,1•10-7
6 - 5,2•10-9
7 - 1,8•10-8
8 - 8,0•10-8
9 - 3,3•10-9
10 - 7,6•10-9.

Claims (11)

1. N - замещенные производные имидозола общей формулы I
Figure 00000045

где R1 и R2, одинаковы или различны, причем каждый из них, независимо, представляет собой водород, карбоксил или тетразолил, при условии, что по меньшей мере одна из групп R1 или R2 не представляет собой водород;
R3 - C1 - C6 - алкил;
R4 - С1 - С4 - алкил;
R5 - циклоалкил или циклоалкилметил, причем циклоалкил содержит 3 - 7 атомов углерода, или каждая из групп R4, R5 - циклопропил,
или их соли.
2. Соединение по п.1, где R1 находится в орто-положении и представляет собой карбоксил или тетразолил, R2 водород.
3. Соединение по п.1 или 2, где R4 - метил, R5 - циклогексил.
4. Соединение по одному из пп.1 - 3, где R3 - группа линейного алкила С1 - С6 с неразветвленной цепью.
5. Соединение по п.1, представляющее собой 2-н.бутил-4-метил -4-циклогексил-1- [21-(тетразол-5-ил) бифенил-4-ил)метил] -2-имидазолин-5-он или же одну из солей, образуемых этим соединением с кислотами или основаниями.
6. Способ получения соединений формулы I по пп.1 - 5, отличающийся тем, что соединение формулы II
Figure 00000046

где R3 - R5 имеют указанные в п.1, значения,
подвергают взаимодействию с производным (бифенил-4-ил) метила формулы III
Figure 00000047

где Hal - атом галогена,
Figure 00000048
группы R1 и R2, или замещенные группы R1 и R2,
с образованием соединения формулы IV)
Figure 00000049

где
Figure 00000050
R3, R4, R5 имеют вышеуказанные значения,
с последующим снятием защитных групп и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
7. Способ получения соединений формулы I по пп. 1 - 6, отличающийся тем, что аминокислоту формулы V
Figure 00000051

где R4 и R5 имеют вышеуказанные для соединения I значения и аминогруппа защищена группой Pr,
подвергают взаимодействию с производным (бифенил-4-ил) метиламина формулы VI)
Figure 00000052

где
Figure 00000053
группа R1 и R2,
с последующим снятием защитной группы, с получением соединения формулы VII
Figure 00000054

обработкой его с помощью сложного алкилового орто-эфира формулы VIII
R3C (OR)3 (VIII)
где R - C1 - C4-алкил;
R3 имеет вышеуказанные в п.1 значения для соединения I
с получением соединения формулы IV
Figure 00000055

где
Figure 00000056
R3 - R5 - имеют вышеуказанные значения,
снятием защитных групп и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
8. Промежуточное соединение формулы II
Figure 00000057

где R3 - С1 - С6-алкил;
R4 - С1 - С6-алкил;
R5 - циклоалкил или циклоалкилметил, где циклоалкил содержит 3 - 7 атомов углерода, либо
R4 и R5 - циклопропил.
9. Способ получения соединений по п.8, отличающийся тем, что соединение формулы
R3 - B
где R3 имеет значения, указанные выше для соединений II в п.1,
B - группа формулы
C(OR3)3
Figure 00000058

или
COHal,
где R - C1 -C4-алкил;
Hal - атом галогена, предпочтительно хлор,
подвергают взаимодействию с соединением формулы
Figure 00000059

где R4 и R5 определены выше для соединения II в п.8,
A - OH, NH2 или OR', причем R' - водород или С1 - С4-алкил.
9. Фармацевтическая композиция, являющаяся антагонистом ангиотензина II, включающая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержит соединение формулы I по любому из пп. 1 - 6 в эффективном количестве.
10. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что содержит дополнительно бета-блокирующее соединение.
SU5052773A 1991-09-10 1992-09-09 N-замещенные производные имидазола или их соли, способ их получения, промежуточное соединение и фармацевтическая композиция, являющаяся антагонистом ангиотенсина ii RU2107062C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9111161A FR2681067B1 (fr) 1991-09-10 1991-09-10 Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR9111161 1991-09-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2107062C1 true RU2107062C1 (ru) 1998-03-20

Family

ID=9416798

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU5052773A RU2107062C1 (ru) 1991-09-10 1992-09-09 N-замещенные производные имидазола или их соли, способ их получения, промежуточное соединение и фармацевтическая композиция, являющаяся антагонистом ангиотенсина ii

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0532410A1 (ru)
JP (1) JPH05213894A (ru)
KR (1) KR930006008A (ru)
AU (1) AU661017B2 (ru)
CA (1) CA2077967A1 (ru)
CZ (1) CZ275992A3 (ru)
FR (1) FR2681067B1 (ru)
HU (1) HUT63616A (ru)
IL (1) IL103116A (ru)
LT (1) LT3148B (ru)
LV (1) LV10255B (ru)
MX (1) MX9205155A (ru)
MY (1) MY108089A (ru)
NO (1) NO180678C (ru)
NZ (1) NZ244258A (ru)
PL (1) PL171524B1 (ru)
RU (1) RU2107062C1 (ru)
TW (1) TW218871B (ru)
ZA (1) ZA926899B (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100222252B1 (ko) * 1990-12-14 1999-10-01 스튜어트 알. 수터 안지오텐신 ii 수용체 차단 조성물
US5484939A (en) * 1993-03-12 1996-01-16 Lonza Ltd. 2-substituted 5-chlorimidazoles
US5721263A (en) 1993-06-07 1998-02-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for angiotensin II-mediated diseases
HU218680B (hu) 1997-07-25 2000-10-30 Sanofi-Synthelabo Eljárás 1,3-diaza-spiro[4,4]non-1-én-4-on-származékok előállítására és 1-ciano-1-(acil-amino)-ciklopentán intermedierek
HU218681B (hu) 1997-07-25 2000-10-30 Sanofi-Synthelabo Eljárás 1,3-diaza-spiro(4,4)non-1-én-4-on-származékok előállitására és 1-ciano-1-(acil-amino)-ciklopentán intermedierek
PL203771B1 (pl) 1998-07-06 2009-11-30 Bristol Myers Squibb Co Pochodna bifenylosulfonamidu jako dualny antagonista receptorów angiotensyny i endoteliny, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie oraz pochodna bifenylu i pochodna benzenu
US6638937B2 (en) 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
WO2004067003A1 (ja) 2003-01-31 2004-08-12 Sankyo Company, Limited 動脈硬化及び高血圧症の予防及び治療のための医薬
JP4880591B2 (ja) 2004-06-04 2012-02-22 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド イルベサルタンを含む医薬組成物
CA2606353C (en) * 2005-04-28 2011-11-22 Pfizer Limited Alpha-methyl amino acid derivatives
MX2009013293A (es) 2007-06-04 2010-02-15 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
ES2627848T3 (es) 2008-06-04 2017-07-31 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
JP2011528375A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH539640A (de) 1970-05-29 1973-07-31 Agripat Sa Verfahren zur Herstellung neuer, herbizid wirksamer s-Triazine und deren Verwendung zur Bekämpfung von Unkräutern
US4017510A (en) 1975-11-12 1977-04-12 American Cyanamid Company Imidazoisoindolediones and the use thereof as herbicidal agents
DE3545597A1 (de) * 1985-12-21 1987-07-02 Celamerck Gmbh & Co Kg Neue herbizid wirksame imidazolinone
EP0303863A3 (en) * 1987-08-17 1991-10-23 American Cyanamid Company Benzenesulfonyl carboxamide compounds, intermediate compounds and methods of preparation thereof and use of said compounds and intermediate compounds as herbicidal agents
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
CA2020073A1 (en) * 1989-07-03 1991-01-04 Eric E. Allen Substituted quinazolinones as angiotensin ii antagonists
EP0412594B1 (en) * 1989-07-28 1996-01-03 Merck & Co. Inc. Substituted triazolinones, triazolinethiones, and triazolinimines as angiotensin II antagonists
IL99372A0 (en) * 1990-09-10 1992-08-18 Ciba Geigy Ag Azacyclic compounds
JP2004247578A (ja) 2003-02-14 2004-09-02 Kawasaki Microelectronics Kk 半導体装置および半導体装置の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
ZA926899B (en) 1993-03-16
PL171524B1 (pl) 1997-05-30
FR2681067B1 (fr) 1993-12-17
IL103116A0 (en) 1993-02-21
TW218871B (ru) 1994-01-11
JPH05213894A (ja) 1993-08-24
NO180678B (no) 1997-02-17
NO923509D0 (no) 1992-09-09
FR2681067A1 (fr) 1993-03-12
CZ275992A3 (en) 1993-03-17
LTIP119A (en) 1994-07-15
CA2077967A1 (en) 1993-03-11
HUT63616A (en) 1993-09-28
KR930006008A (ko) 1993-04-20
IL103116A (en) 1998-04-05
LT3148B (en) 1995-01-31
LV10255B (en) 1995-04-20
LV10255A (lv) 1994-10-20
AU661017B2 (en) 1995-07-13
NO180678C (no) 1997-05-28
MX9205155A (es) 1993-03-01
AU2286892A (en) 1993-03-11
EP0532410A1 (fr) 1993-03-17
PL295874A1 (en) 1993-04-19
NZ244258A (en) 1996-10-28
HU9202889D0 (en) 1992-11-30
MY108089A (en) 1996-08-15
NO923509L (no) 1993-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2107062C1 (ru) N-замещенные производные имидазола или их соли, способ их получения, промежуточное соединение и фармацевтическая композиция, являющаяся антагонистом ангиотенсина ii
US5352788A (en) N-substituted heterocyclic derivatives
RU2099331C1 (ru) N-замещенные гетероциклические производные или их соли, промежуточные производные пиримидина и имидазолина и фармацевтическая композиция на основе замещенных гетероциклических производных
AU2004255191A1 (en) Phenylcarboxylate beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
US5541209A (en) Method of treating or preventing cardiac arrhythmia employing an N-substituted heterocyclic derivative
SK279109B6 (sk) Imidazolové deriváty s bočným bifenylsulfonylmočov
WO1989007610A1 (en) RENIN INHIBITORS CONTAINING alpha-HETEROATOM AMINO ACIDS
HU209413B (en) Method for producing 2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid derivatives as well as their physiologically acceptable salts
JPS6210519B2 (ru)
EP1567150B1 (fr) Derives d indole-3-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
RU1797610C (ru) Способ получени (2-морфолинофенил)гуанидинов или их фармацевтически приемлемых солей
US5434167A (en) Imidazolines N-substituted by a biphenylmethyl group, their medical use and the pharmaceutical compositions therefor
JPH07500604A (ja) 高血圧治療用エチルアラニンアミノジオール化合物
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
US5221667A (en) Renin inhibiting peptides having an α-heteroatom amino acid at the P3 position
JP4852537B2 (ja) 免疫抑制へテロ環化合物
US3592804A (en) N-(substituted-alpha-penicilloyl)-diamino carboxylic acids
JP3116256B2 (ja) （チオ）ウレア誘導体
US3915984A (en) N-phenyl-carbamic acid-{8 imidazolyl-(1)-methyl{9 {0 esters
IE48176B1 (en) Ergot peptide alkaloid derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH11180958A (ja) 新規アミン誘導体
FR2761065A1 (fr) Derives de n-(arginyle)benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
JPS61176573A (ja) 新規なアミノ酸誘導体
FR2665702A1 (fr) Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
NZ272256A (en) 5-oxo-imidazolidines and the corresponding 1,3-diazine analogues; use as intermediates