HUT63616A - Process for producing new substituted imidazolinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing new substituted imidazolinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HUT63616A
HUT63616A HU9202889A HU9202889A HUT63616A HU T63616 A HUT63616 A HU T63616A HU 9202889 A HU9202889 A HU 9202889A HU 9202889 A HU9202889 A HU 9202889A HU T63616 A HUT63616 A HU T63616A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
methyl
compounds
Prior art date
Application number
HU9202889A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9202889D0 (en
Inventor
Pierre Perreaut
Yvette Muneaux
Claude Muneaux
Original Assignee
Sanofi Elf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Elf filed Critical Sanofi Elf
Publication of HU9202889D0 publication Critical patent/HU9202889D0/hu
Publication of HUT63616A publication Critical patent/HUT63616A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A jelen találmány N-helyettesített heterogyűrűs származékokra, előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.
A jelen találmány szerinti vegyületek az angiotenzin II hatását antagonizálják, amely a
H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH képlettel jellemezhető peptid hormon.
Az angiotenzin II egy hatásos vazopresszor és a reninangiotenzin rendszer biológiailag aktív terméke; a renin a plazma angiotenzinogénjére hat, ennek eredményeként angiotenzin I képződik, amely az angiotenzin I-t átalakító enzim közreműködésével angiotenzin ΙΙ-vé alakul.
A jelen találmány szerinti vegyületek olyan nem-peptid vegyületek, amelyek antagonizálják az angiotenzin Il-t. A találmány szerinti vegyületek azáltal, hogy gátolják az angiotenzin II-nek a receptoraira való hatását, különösen a hormon-receptor kölcsönhatás következtében kialakuló vérnyomásnövekedést akadályozzák meg; a vegyületek emellett például a központi idegrendszerre és a vesére is fejtenek ki fiziológiai hatást.
így a találmány szerinti vegyületek kardiovaszkuláris panaszok, például magas vérnyomás és szívelégtelenség, valamint a központi idegrendszerrel kapcsolatos panaszok, glaukóma, diabetikus retinopátia és veseelégtelenség kezelésére használhatók.
Olyan nem-peptid vegyületeket, amelyek az angiotenzin II hatását antagonizálják, már sok szabadalmi leírásban és bejelentésben ismertettek. Különösen az 1992. április 28-án 59 129 számon nyilvánosságra hozott magyar szabadalmi bejelentést említhetjük. Ez a magyar bejelentés az (1) általános képletű vegyületekre vonatkozik, amely képletben
X egy -C(RjuRiV-[C(Rv)Rvi]p-[C(RVII)RVIII]q- általános képletű csoport,
Rj alkil- vagy alkenilesöpört, amely csoportok helyettesítetlenek vagy halogénatommal helyettesítettek;
Rjj karboxi- vagy tetrazolilcsoport;
RlII ®s RIV egymástól függetlenül helyettesítetlen vagy egy vagy több halogénatommal helyettesített alkilcsoport; cikloalkilcsoport vagy aromás csoport.
Az említett 59 129 számon nyilvánosságra hozott magyar szabadalmi bejelentésben nem írnak le olyan (1) általános képletű vegyületet, amelyben Rm alkilcsoport és Rjy cikloalkilcsoport .
A jelen találmány (I) általános képletű vegyületekre, a képletben
Rj és R2 azonos vagy különböző, és egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, aminocsoport, aminometil-csoport, karboxiesoport, az alkilrészben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, cianocsoport, tetrazolilcsoport, metil-tetrazolil-csoport, metil-szulfonil-amino-csoport, trifluor-metilszulfonil-amino-csoport, trifluor-metil-szulfőni1amino-metil-csoport, N-ciano-acetamido-csoport, N hidroxi-acetamido-csoport, N-(4-karboxi-l,3-tiazol-
2- il)-acetamido-csoport, ureidocsoport, 2-cianoguanidino-karbonil-csoport, 2-ciano-guanidinometil-csoport, imidazol-l-il-karbonil-csoport vagy
3- ciano-2-metil-izotioureiudo-metil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy R^ és R2 legalább egyike hidrogénatomtól eltérő jelentésű;
R3 hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy vagy több halogénatommal helyettesített, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, az alkilrészben 1-3 szénatomos fenil-alkil-csoport vagy az alkenilrészben 2-3 szénatomos fenil-alkenil-csoport, amelyekben a fenilcsoportok helyettesítetlenek vagy egy vagy több halogénatommal helyettesítettek, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, 1-4 szénatomos polihalogén-alkil-csoport, hidroxicsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R4 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy vagy több halogénatommal helyettesített;
R5 cikloalkilcsoport vagy cikloalkil-metil-csoport, amelyekben a cikloalkilcsoport 3-7 szénatomos és helyettesítetlen vagy egy vagy több halogénatommal helyettesített; vagy
R4 és R5 mindegyike ciklopropilcsoport;
X oxigénatom vagy kénatom; és z és t értéke 0 vagy egyikük jelentése 0 és a másiké 1; és sóikra vonatkozik.
Amennyiben a találmány szerinti valamelyik vegyületben aszimmetriás szénatom van, a találmány a vegyület mindkét izomerjét és azok racém elegyét is magába foglalja.
A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek sói közé tartoznak az ásványi vagy szerves savakkal képezett sók, amelyek a vegyületek elkülönítését teszik lehetővé vagy az (I) általános képletű vegyületek kristályosítására alkalmasak, ilyenek a pikrinsav, oxálsav vagy valamely optikailag aktív sav, például mandulasav vagy kámforszulfonsav sói, és a gyógyászatilag elfogadható sókat képező savak sói is, például a hidroklorid, hidrobromid, szulfát, hidrogén-szulfát, dihidrogén-foszfát, metánszulfonát, metil-szulfát, maleát, fumarát és a naftalin-2szulfonát.
Az (I) általános képletű vegyületek sói magukba foglalják a szerves vagy szervetlen bázisokkal képezett sókat, például az alkálifémek, alkáli-földfémek sóit, így a nátrium-, kálium- és kalciumsókat, amelyek közül a nátrium- és káliumsók előnyösek, a tercier aminokkal, például trometamollal alkotott sókat, valamint az arginin-, lizin- vagy bármely fiziológiásán elfogadható aminnal képezett sókat.
A jelen leírásban és az utána következő igénypontokban a halogénatom bróm-, klór- vagy fluoratomot jelent; az Nvédőcsoport megnevezés vagy a Pr jelű csoport a peptidkémiában az aminocsoport átmeneti védelmére használt csoportokra utal, ilyenek például a Boc, Z vagy Fmoc csoportok vagy a benzilcsoport; az észterezett karboxicsoport meghatározás olyan észtercsoportot jelent, amely megfelelő körülmények között labilis, ilyen észter a metil-, etil-, benzil- vagy terc-butil-észter. Az alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú telített alifás szénhidrogéncsoportot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek közül azok előnyösek, amelyekben Rj orto-helyzetben van és karboxicsoportot vagy tetrazolilcsoportot jelent, R2 pedig hidrogénatom.
Azok az (I) általános képletű vegyületek is előnyösek, amelyekben R4 metilcsoport és R5 ciklohexilcsoport.
Az előnyös (I) általános képletű vegyületek további csoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben R3 egyenes szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Előnyösek továbbá az X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek is.
Végül, az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják azok a vegyületek is, amelyekben z=t=O.
A 2-(n-butil)-4-metil-4-ciklohexil-l-[(2 »-(tetrazol-5il)-bifenil-4-il)-metil]-2-imidazolin-5-on vagy valamely bázissal vagy savval képezett sói különösen előnyösek.
A leírásban és a példákban az alábbi rövidítéseket használjuk:
DIPEA : diizopropil-etil-amin
Z : benzil-oxi-karbonil-csoport
Boc : terc-butoxi-karbonil-csoport
ΒΟΡ : benzotriazooil-oxi-trisz (dimetil-amino)-f oszfóniumhexafluoro-foszfát
Fmoc : fluorenil-metoxi-karbonil-csoport
Lawesson reagens: [2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-l,3-ditia-2,4difoszfetán-2,4-diszulfid].
A jelen találmány kiterjed továbbá az (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárására is. Ennek megfelelően al) egy (2) általános képletű heterogyűrűs vegyületet, amelyben z, t, R3, R4 és R5 jelentése a fentebb az (I) általános képletre megadott, egy (3) általános képletű (bifenil-4-il)-metil-származékkal reagáltatunk, ebben a képletben Hal halogénatom és R'^ és R»2 jelentése vagy Rj és R2 jelentésével azonos vagy Rj és/vagy R2 prekurzor csoportja;
bl) kívánt esetben a kapott (4) általános képletű vegyületet Lawesson reagenssel [2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-
1,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfiddal] reagáltatjuk;
és cl) az al) vagy bl) lépésben kapott (5) általános képletű vegyületben, amelyben X oxigénatom vagy kénatom, az R'l és/vagy R»2 csoportot R^ és/vagy R2 csoporttá alakítjuk;
dl) az így kapott vegyületet, kívánt esetben, a szakember által jól ismert módszerekkel valamelyik sójává alakítjuk.
A (2) általános képletű vegyületek között néhány a technika állásához tartozik, a többiek újak, és a találmány tárgyát képezik.
A 144 748 számú európai szabadalmi bejelentés (1') általános képletű herbicideket ismertet, amelyek képletében X és Y egyike alkilcsoportot, másika cikloalkilcsoportot jelenthet; emellett a fenilcsoport helyettesített is lehet.
A jelen találmány így olyan (II) általános képletű vegyületekre is vonatkozik, amelyekben z és t értéke 0, vagy egyikük értéke 0 és a másiké 1;
R3 hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy vagy több halogénatommal helyettesített; 2-6 széantomos alkenilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, az alkilrészben 1-3 szénatomos fenil-alkil-csoport, vagy az alkenilrészben 2-3 szénatomos fenil-alkenil-csoport, a fenilcsoportok helyettesítetlenek vagy haló-, génatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoporttal, 1-4 szénatomos polihalogén-alkil-csoporttal, hidroxicsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesítettek,
R4 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy vagy több halogénatommal helyettesített; és
R5 cikloalkilcsoport vagy cikloalkil-metil-csoport, amelyekben a cikloalkilcsoport 3-7 szénatomos és helyettesítetlen vagy egy vagy több halogénatommal helyettesített ; vagy
R4 és R5 mindegyike ciklopropilcsoport;
X oxigénatom, azzal a megkötéssel, hogy R3 fenilcsoporttól vagy helyettesített fenilcsoporttól eltérő jelentésű, amikor z = t = 0 és R5 cikloalkilcsoport.
A (II) általános képletű vegyületek közül azok előnyösek, amelyekben z = t = 0, és amelyek a (II') általános képlettel jellemezhetők, a képletben X, R3 , R4 és R5 jelentése a (II) általános képletre megadott, azzal a megkötéssel, hogy R3 fenilcsoporttól vagy helyettesített fenilcsoporttól eltérő jelentésű, amikor R5 cikloalkilcsoport.
Azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben z értéke 0 és t értéke 1, azaz az olyan (II//) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R3, R4, R5 és X jelentése a (II) általános képletre megadott, szintén előnyösek.
Végül az olyan (II) általános képletű vegyületek is előnyösek, amelyekben z = 1 és t = 0, és szerkezetük a (II///) általános képlettel jellemezhető, a képletben R3, R4, R5 és X jelentése a (II) általános képletre megadott.
A (2) általános képletű származékokat ismert módszerekkel állítjuk elő. Például, a Jacquier és munkatársai (Bull. Soc. Chim. Francé, 1971, 3., 1040-1051), illetve a Brunken és Bach (Chem. Bér., 1956, 89, 1363-1373) által leírt módszereket alkalmazhatjuk, azaz egy alkil-imidátot egy aminosawal vagy észterével reagáltatunk az [A] reakcióvázlaton feltüntetett módon; a képletekben R 1-4 szénatomos alkilcsoport, R' hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil10 csoport és R3, R4, R5, z és t jelentése az (I) általános képletre megadott.
Ezt a reakciót savas közegben, közömbös oldószerben, például xilolban vagy toluolban való melegítés közben játszatjuk le.
Az (5-l.) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel előállíthatok. Az (5-*-) vegyületeket optikailag tiszta formábap kaphatjuk aszimmetriás szintézismódszerek alkalmazásával vagy a racém elegyek rezolválásával, ahogy azt a Synthesis of Optically Active Alphaaminoacids·' című munkában (R. M. Williams, Pergamon Press, 1989) leírták.
Egy másik eljárás szerint úgy juthatunk (2.) általános képletű vegyületekhez, hogy egy (5-«-*-) általános képletű amino-alkil-amidot egy (10) általános képletű alkil-ortoészterrel reagáltatunk savas közegben, a [B] reakcióvázlatnak megfelelően, a képletben R 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent.
H. Takenaka és munkatársai [Heterocycles, 1989, 29(6),
1185-89] módszerét is alkalmazhatjuk a (2) általános képletű vegyületek előállítására, ekkor egy R3~CO-Hal (12) általános képletű vegyületet, a képletben Hal halogénatom, előnyösen klóratom, egy (5j-j-) általános képletű származékkal reagáltatunk; a diamin gyűrűzárását bázikus közegben végezzük.
Olyan (5-«-«-) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben z = t = 0, egy ketonból, a 4 017 510 számú amerikai egyesült államokbeli és az 540 271 számú svájci
szabadalmi leírásban ismertetett eljárással is történhet, a [C] reakcióvázlatnak megfelelően.
Az R4R5CO álalános képletű ketont egy cianiddal (hidrogénciánsawal, nátrium-cianiddal vagy kálium-cianiddal) és ammóniumionokkal (vizes ammóniával és ammónium-klóriddal) reagáltatjuk; az (5j-«-«-) általános képletű amino-nitrilt aztán vagy erősen savas vagy bázikus közegben (5-<-«-) átalános képletű vegyületté hidrolizáljuk. Kívánt esetben az (5.^—«_«_) általános képletű amino-nitrilt egy optikailag aktív savval rezolválhatjuk is a 158 000 számú európai szabadalmi leírásban ismertetettt módon, és ekkor az (5-«-«-) és aztán a (2.) általános képletű vegyületet optikailag tiszta formában kaphatjuk.
A jelen találmány egy további tárgyával összhangban, a (2) általános képletű vegyülethez oly módon is eljuthatunk, hogy egy R3-B (14) általános képletű vegyületet, amelyben B -C(0R)3, -C(=NH)OR vagy -COHal általános képletű csoport, R 1-4 szénatomos alkilcsoport és Hal halogénatom, előnyösen klóratom, egy (13.) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ebben A hidroxicsoport, aminocsoport vagy egy -OR/ általános képletű csoport, R' hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsosport.
A (3.) általános képletű (bifenil-4-il)-metil-származékot a 324 377 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt módon állítjuk elő.
Az R'i és/vagy R<2 csoportokat R^ és/vagy R2 csoporttá a szakember által jól ismert módon alakíthatjuk. így, ha az
előállítandó (I) általános képletű vegyületben Rj és/vagy
R2 jelentése karboxicsoport, akkor R,j és/vagy R'2 észterezett karboxicsoport. Amennyiben olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben Rj és/vagy R2 tetrazolilcsoport, R'i és/vagy R»2 lehet például tritilcsoporttal védett tetrazolilcsoport vagy cianocsoport, amelyet aztán, szükséges esetben tritilcsoporttal tetrazolilcsoporttal helyettesítünk. A cianocsoport zolilcsoporttá alakítása valamely aziddal, például til-ón-aziddal vagy nátrium-aziddal történhet.
Ügy is eljárhatunk, hogy R»i és/vagy R»2 helyén védett, tetratribunitro-, karboxi-, ciano- vagy savklorid-csoportokat tartalmazó vegyületeket alkalmazunk, amelyeket aztán a szakember által jól ismert eljárások segítségével alakítunk az (I) általános képletnél megadott R^ és/vagy R2 csoportokká.
így, ha R»i és/vagy R>2 karboxicsoport, ezeket imidazol-l-il-karbonil- vagy N-(4-karboxi-l,3-tiazol-2-il)acetamido- R^ és/vagy R2 csoporttá alakíthatjuk.
A savklorid formájában levő R'i és/vagy R>2 csoportokat N-hidroxi-acetamido-, Ν-ciano-acetamido-, ureido- vagy 2ciano-guanidino-karbonil-csoport formájában levő Rj_ és/vagy R2 csoporttá alakíthatjuk.
A nitrocsoportot jelentő Rr^ és/vagy R'2 csoportokat aminocsoporttá, majd metilszulfonil-amino-, trifluor-metilszulfonil-amino- vagy trifluor-metil-szulfonil-amino-metil csoport jelentésű Rj és/vagy R2 csoporttá alakíthatjuk.
Ha az Rr^ és/vagy R'2 cianocsoport formájában van jelen, amino-metil-csoporttá alakítható, amelyből aztán 3ciano-2-metil-izotioureido-metilcsoport [C. Gordon és munkatársai, J. Org. Chem. 1970, 35(6), 2067-2069)] vagy 2ciano-guanidino-metil-csoport (R. W. Turner, Synthesis, 1975, 332) képezhető.
Az al) lépést közömbös oldószerben, így dimetilformamidban, dimetil-szulfoxidban vagy tetrahidrofuránban, bázikus közegben, például kálium-hidroxid, fém-alkoholát, fém-hidrid, kalcium-karbonát vagy trietil-amin jelenlétében végezzük.
A bl) lépést nitrogénatmoszférában, közömbös oldószerben, például toluolban való hevítéssel játszatjuk le Μ. P. Cava és munkatársai által a Tetrahedron, 1985, 41(22), 5061 irodalmi helyen leírt módon.
A leírás további részében az al) , bl) és cl) lépésekre mint 1.) eljárásra utalunk.
Az (I) általános képletű vegyületeket egy másik módszerrel is előállíthatjuk, amely szintén a jelen találmány tárgyát képezi. Ennek megfelelően a2) egy (7) általános képletű aminosavat, a képletben z, t, R4 és R5 jelentése az (I) általános képletre megadott, és amelyben az aminocsoport a Pr védőcsoporttal védett, egy (8) általános képletű (bifenil-4-il)-metil-amin-származékkal reagáltatunk, amelyben R'^ és R>2 jelentése vagy R^ és R2 jelentésével azonos vagy R^ és R2 prekurzorai;
b2) az aminocsoportról a védőcsoportot eltávolítjuk, majd a kapott (9) általános képletű vegyületet egy R3C(OR)3
(10) általános képletű alkil-ortoészterrel reagáltatjuk, amelyben R3 jelentése az (I) általános képletre megadott, és R 1-4 szénatomos alkilcsoport;
c2) kívánt esetben a kapott (4) általános képletű vegyületet Lawesson reagenssel [2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-
1,3-ditia-2,4-difoszetán-2,4-diszulfiddal] visszük reakcióba; és d2) a b2) vagy c2) lépésben előállított (5) általános képletű vegyületet az (I) általános képületű vegyület előállítására alkalmas körülmények között reagáltatva az R*1 és/vagy R/2 csoportokat R^ és/vagy R2 csoportokká alakítjuk;
e2) kívánt esetben a fentiek szerint kapott vegyületet a szakember által jól ismert módszerrel valamelyik sójává alakítjuk.
A (7) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal (Chemistry of the Amino Acids, Greenstein and Winitz, John Wiley, 1961, I. kötet, 697.oldal) előállíthatok. Kívánt esetben ezek a vegyületek optikailag tiszta formában kaphatók aszimmetriás szintézismódszerek alkalmazásával vagy a racém elegyek rezolválásával, ahogy azt a Synthesis of Optically Active Alpha-aminoacids” című munkában (R. M. Williams, Pergamon Press, 1989) ismertetik.
A (8) általános képletű vegyületeket a 324 377 számú európai szabadalmi bejelentés szerint állítjuk elő. Az a2) lépést a sav és amin kapcsolására szokásosan alkalmazott körülmények között, például BOP és DIPEA jelenlétében végezzük.
A b2) lépést, amely a (9) általános képletű vegyület (10) általános képletű vegyület jelenlétében végzett gyűrűzárása, Jacquier és munkatársai (Bull. Soc. Chim. Francé, 1971, (3), 1040-1051) és Brunken és Bach (Chem.
Bér., 1956, 89, 1363-1373) által leírt módon valósítjuk meg.
A leírás további részében az a2) - d2) lépésekből álló módszerre 2.) eljárásként utalunk.
A 2) eljárás egy változata szerint a b2) lépésben kívánt esetben elkülöníthetjük a (9-*-) általános képletű vegyületet, és aztán ciklizáljuk (4) általános képletű vegyületté savas vagy lúgos közegben.
A jelen találmány szerinti termékek angiotenzin II receptorokkal szembeni affinitását 125-ös jódizotóppal jelzett angiotenzin II patkány máj membránreceptorokhoz való kötődését vizsgáló kísérletben tanulmányoztuk. Az alkalmazott módszert S. Keppens és munkatársai írták le a Biochem. J., 1982, 208, 809-817 irodalmi helyen.
Az IC5Q értéket, azaz azt a koncentrációt mértük, amelynél a receptorhoz specifikusan kötött jelzett angiotenzin 50%-os helyettesítése következik be. A találmány szerinti vegyületek IC5Q értéke kisebb mint 10“θ M.
A jelen találmány szerinti termékek angiotenzin II antagonista hatását különböző állatfajokon figyeltük meg, amelyekben a renin-angiotenzin rendszert előzőleg aktiváltuk (C. Lacour és munkatársai, J. Hypertension, 1989, 7 (suppl. 2), S33-S35).
A találmány szerinti vegyületek különféle módon, különösen orálisan adagolva hatásosak.
A gyógyászatilag aktív dózisokban ezeknél a vegyületeknél toxikusság nem volt megfigyelhető.
így a találmány szerinti vegyületek különféle kardiovaszkuláris panaszok, különösen magas vérnyomás, szív- és vénás elégtelenség, valamint glaukóma, diabetikus retinopátia és különféle központi idegrendszeri panaszok, például szorongás, depresszió, memóriafogyatékosság vagy Alzheimerkór kezelésére használhatók.
A jelen találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek a találmány szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójának hatásos dózisát alkalmas segédanyagokkal együtt tartalmazzák. A segédanyagokat a gyógyszerformának és a kívánt adagolási módnak megfelelően választjuk meg.
Az orális, szublinguális, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, topikális, intratracheális, intranazális, transzdermális vagy rektális adagolásra alkalmas találmány szerinti gyógyászati készítményekben az (I) általános képletű hatóanyagot vagy kívánt esetben sóit állatoknak és embereknek adagolási egységdózis formájában, hagyományos gyógyszerészeti hordozókkal összekeverve adhatjuk be a fentebb említett rendellenességek vagy betegségek megelőzésére vagy kezelésére. Az alkalmas adagolási egységformák többek között az orálisan beadható formák, például tabletták, zselatin kapszulák, porok, granulák és oldatok vagy szuszpenziók, a szublinguálisan, bukkálisan, intratracheálisan vagy intranazálisan adagolható formák, szubkután, intramuszkulárisan vagy intravénásán adagolható alakok és a rektálisan alkalmazható formák. A találmány szerinti vegyületeket helyileg krémek, kenőcsök vagy tejek formájában használhatjuk.
A kívánt megelőző vagy gyógyászati hatás eléréséhez a hatóanyag dózisa 0,01 és 50 mg/kg testtömeg/nap között változik.
Minden egységdózis 0,1 és 1000 mg, előnyösen 1 és 50 mg hatóanyagot tartalmazhat valamely gyógyszerészeti hordozóval együtt. Ezt az egységdózist naponta 1-5 alkalommal adhatjuk be, így a napi beadott hatóanyagmennyiség 0,5 és 5000, előnyösen 1 és 2500 mg között változik.
Ha a szilárd készítményt tabletták formájában állítjuk elő, a fő hatóanyagot gyógyszerészeti vivőanyaggal, így zselatinnal, keményítővel, tejcukorral, magnéziumsztearáttal, talkummal, gumiarabikummal vagy hasonlóval keverjük. A tablettákat szacharózzal, cellulózszármazékkal vagy más megfelelő anyaggal bevonhatjuk, vagy úgy kezeljük, hogy a hatást nyújtott vagy késleltett módon fejtse ki, belőle a hatóanyag előre meghatározott mennyisége folyamatosan szabaduljon fel.
A zselatin kapszulákat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot valamilyen hígítóanyaggal keverjük, és a kapott keveréket lágy vagy kemény zselatin kapszulákba töltjük.
A szirup vagy elixir formájú vagy a cseppenként adago18 landó készítmény a hatóanyagot édesítőszerrel, amely előnyösen kalóriaszegény, metil-parabén és propil-parabén fertőzésgátló szerrel, valamint ízesítő és alkalmas színezőanyaggal együtt tartalmazza.
A vízben széteső granulák vagy porok a hatóanyag mellett diszpergáló- vagy nedvesítő szerekből, például poli(vinil-pirrolidon)ból, valamint édesítő és ízjavító anyagokból készülnek.
A rektális adagolásra kúpokat használunk, amelyek a végbél hőmérsékletén megolvadó anyagokat tartalmaznak, ilyenek a kakaóvaj vagy a polietilénglikolok.
Parenterális beadásra vizes szuszpenziók, izotóniás sóoldatok vagy steril és injektálható oldatok alkalmasak, amelyek gyógyászatilag kompatibilis diszpergálószereket és/vagy nedvesítőszereket, például propilénglikolt vagy butilénglikolt tartalmaznak.
A hatóanyagból egy vagy több hordozóanyaggal vagy kívánt esetben adalékanyaggal még mikrokapszulákat is készíthetünk.
Az említett (I) általános képletű termékek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, mellett a jelen találmány szerinti készítmények más hatóanyagokat, például nyugtatószereket vagy más gyógyszereket is tartalmazhatnak, amelyek az említett rendellenességek vagy betegségek kezelése szempontjából szintén hasznosak lehetnek.
így a jelen találmány egymás mellett több hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek közül az egyik valamely találmány szerinti vegyület és a másik vagy többi béta-blokkoló vegypület, kalciumantagonista, vizelethajtó, nem-szteroid gyulladásgátló vagy nyugtató lehet.
A következő példák a találmány szemléltetésére szolgálnak, a korlátozás szándéka nélkül. A példákban említett kálium-hidrogén-szulfát/kálium-szulfát-oldat olyan vizes oldatot jelent, amely 16,6 g kálium-hidrogén-szulfátot és 33,3 g kálium-szulfátot tartalmaz literenként.
Az olvadáspontok, amennyiben másként nem adjuk meg, az átkristályosítatlan termékekekre vonatkoznak.
A termékek tisztaságát vékonyréteg-kromatográfiás vagy HPLC eljárással ellenőrizzük. A termékeket 200 MHz-en, deuterált dimetil-szulfoxidban, tetrametil-szilán belső standard jelenlétében felvett NMR-spektrumukkal jellemezzük.
A fajlagos forgatóképességet, az [alfa]^ értéket 22 °C -on, 10 cm-es fényútat, 1 g/100 ml koncentrációjú oldatot alkalmazva mérjük.
Az NMR-spektrumok magyarázatánál az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk:
s : szingulett d : dublett t : triplett q : kvadruplett m : felbontatlan jelek vagy multiplett.
Az im jel imidazolt jelent.
1. példa (RzS)-2- (n-Butil) -l-[ (2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4ciklohexil-4-metil-2-imidazolin-5-on-trif luor-acetát
A) 5-Ciklohexil-5-metil-hidantoin
A cím szerinti vegyületet a J. Org. Chem., 1960, 25.
1920-1924 irodalmi helyen leírtak szerint állítjuk elő.
g ciklohexil-metil-keton 400 ml 95%-os etil-alkohollal készült oldatát 30 perc alatt 29,4 g nátrium-cianid és 192 g ammónium-karbonát 400 ml vízzel készült oldatához adjuk. Az elegyet 55-60 °C-on melegítjük 4 órán át, majd vákuumban térfogatának felére pároljuk be, és egy éjszakán át 4 °C-on hagyjuk állni. A képződött csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, majd vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk. így 65,5 g várt hidantoint kapunk, amelyet IR- és NMR-spektruma alapján azonosítunk. Op. 220 °C.
B) (R,S)-2-Amino-2-ciklohexil-propionsav-
A cím szerinti vegyületet a J. Org. Chem., 1960, 25,
1920-1924 irodalmi helyen leírt módon állítjuk elő.
g előző lépésben előállított hidantoin és 28 g bárium-hidroxid-oktahidrát keverékét 150 ml vízben 5 órán át, 160 °C-on, acélcsőben hevítjük. A reakcióközeget szárazjéggel telítjük, az oldatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot acetonban felveszszük, az elegyet szűrjük, és a kiszűrt anyagot szárítjuk, így 5,25 g várt savat kapunk, amelyet az IR- és NMR-spektruma alapján azonosítunk. A termék 350 °C-on, bomlás közben olvad.
C) (R,S) -2-Amino-2-ciklohexil-propionsav-etil-észter
Az előző lépésben előállított savból 3 g-ot 40 ml, hidrogén-klorid gázzal telített abszolút etil-alkoholhoz adunk, és az elegyet 20 órán át keverés közben forraljuk. A reakcióközeget vákuumban lepároljuk, és a maradékot éter és víz elegyében felvesszük, majd az oldat pH-ját telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 9-re állítjuk. A szerves fázist dekantáljuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és bepároljuk. így 2,1 g kívánt észtert kapunk olaj alakjában. A terméket IR- és NMR-spektruma alapján azonosítjuk.
D) Etil-valerimidát
A cím szerinti vegyületet Mac Elvain (J. Amer. Chem. Soc., 1942, 64., 1825-1827) módszerével állítjuk elő. A bázist a hidroklorid-sóból kálium-karbonáttal való reagáltatással felszabadítjuk, és metilén-dikloriddal extraháljuk.
E) (R, S)-2-(n-Butil)-4-ciklohexil-4-metil-2-imidazolin-5-on
A C) lépésben előállított észterből 2 g-ot és 2,35 g etil-valerimidátot összekeverünk 6 ml xilolban, az elegyet 6 csepp ecetsav hozzáadása után 6 órán át forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot finomeloszlású szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroform, metanol és ecetsav 95:9:3 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és vákuumkban bepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz elegyében felvesszük és nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával a pH-t 9-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és aztán telített vizes nátrium-klórid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A várt terméket sűrű olajként kapjuk, amely amorf anyaggá szilárdul meg. Hozam: 1,56 g IR (kloroform), cm-1: 1720 (C=O); 1640 (C=N).
NMR : a szerkezetnek megfelelő
F) 4- (Bróm-metil) -2 · - (terc-butoxi-karbonil) -bif enil
A cím szerinti vegyületet a 324 377 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt módszerrel állítjuk elő.
G) (R,8)-2- (n-Butil) -4-(ciklohexil-4-metil-l-{ [2* - (terc-butoxi-karbonil) -bifenil-4-il]-metil}-2-imidazolin-5-on Az előző lépésben előállított imidazolinonból 1,5 g-ot ml dimetil-formamidban feloldunk. 250 mg 80%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót, majd 20 perces keverés után 2,48 g F) lépésben előállított vegyületet adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, aztán etil-acetát és víz elegyében felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél adszorbensen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és toluol 1:4 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 1,8 g várt terméket kapunk fehér viaszszerű anyagként.
IR(kloforom) , cm-1: 1710-1730 (észter és imidazolinon C=0) ;
1630 (C=N);
H) (R,S) —2 — (n-Butil) —1—[ (2'-karboxi-bifenil-4-il) -inetil]
-4-ciklohexil-4-metil-2-imidazolin-5-on-trif luor-acetát Az előző lépésben kapott vegyületből 1,5 g-ot 7 ml trifluor-ecetsav és 7 ml metilén-diklorid elegyében 40 percig keverünk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és dietil-éterben felvéve fehér szilárd anyag válik ki, amelyet szűréssel elkülönítünk, dietil-éterrel mosunk és vákuumban szárítunk.
Hozam: 1,40 g
Op. 171 °C
MH+: 447
NMR, ppm: 7,10-7,70 (m, 8 aromás H); 4,45 (s, 2H,
N-CH2-C6H4-); 1,25 (s, 4-helyzetű CH3).
2. példa (R,S) -2- (n-Butil) -l-[ (2*-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-(ciklohexil-metil)-4-metil-2-imidazolin-5-on-trifluor-acetát
A következő vegyületeket ciklohexil-metil-ketonból állítjuk elő az 1. példában leírt módon:
A) 5-(Ciklohexil-metil)-5-metil-hidantoin op: 205-206 °C.
B) (R,S)-2-Amino-3-ciklohexil-2-metil-propionsav
A vegyületet az IR- és NMR-spektruma alapján jellemezzük.
C) (R,S)-2-amino-3-ciklohexil-2-metil-propionsav-etil-észter
A vegyületet az IR- és NMR-spektruma alapján jellemezzük.
D) (R, 8) -2- (n-Butil) -4- (ciklohexil-metil)-4-metil-2-imidazolin-5-on
A cím szerinti vegyületet olaj alakjában kapjuk, amely aztán megszilárdul. A terméket IR- és NMR-spektruma alapján azonosítjuk.
IR (kloroform), cm-1: 1720 (imidazolinon C=0); 1630 (C=N).
E) (R, 8) -2- (n-Butill) -4-(ciklohexil-metil)-4-metil-l-{[2'-(terc-butoxi-karbonil) -bifenil-4-il] -metil}-2-imidazolin-5-on
A cím szerinti vegyületet a D) lépésben kapott termék és 4-(bróm-metil)-2 t-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil nátrium-hidrid jelenlétében való reagáltatásával állítjuk elő. Kromatográfiás tisztítás után a vegyületet olaj alakjában kapjuk, amely hűtőszekrényben kristályosodik.
Hozam: 51%. Op: 73-75 °C.
IR (KBr), cm-1: 1700-1730 (imidazolinon és észter C=O); 1630 (C=N).
F) (R,S)-2- (n-Butil) -1- [ (2 / -karboxi-bif enil-4-il) -metil]-4- (ciklohexil-metil) -4-metil-2-imidazolin-5-on-trif luor-acetát
Hozam: 90%. Op. 143-146 °C.
NMR, ppm: 7,20-7,80 (8H, aromás protonok); 4,85 (m, 2H, N CH2-C6H4-); 2,70(t, 3H, -CH2-CH2-CH2-CH3); 1,800,85 (m, 20H, 4-metil-, 4-(ciklohexil-metil) -,
-CH2-CH2-CH2-CH3) ; 0,80 (t, 3H, -CH2-CH2-CH2-CH3) .
3. példa (R,8)-2-(n-Butil)-i-[(2*-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-ciklohexil-4-etil-2-imidazolin-5-on-trifluor-acetát
A) (R/8) -2-Amino-2-ciklohexil-butironitril-hemioxalát
1,03 g nátrium-cianid 6 ml vízzel készült oldatához egymást követően 1,18 g ammónium-kloridot és 1,5 ml 32%-os vizes ammóniaoldatot, majd 15 perccel később
2,8 g ciklohexil-etil-ketont adunk 5 ml metanollal készült oldat formájában, és a reakcióelegyet 6 órán át 60 °C-on melegítjük. Lehűtés után az elegyet négy alkalommal metilén-dikloriddal extraháljuk, és az extraktumokat vákuumban bepároljuk. A maradékot ismét ugyanilyen mennyiségű cianiddal, ammónium-kloriddal vizes ammóniával, vízzel és metanollal melegítjük 60 °C-on, 6 órán át. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, négy alkalommal metilén-dikloriddal extraháljuk, az extraktumokat szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 30 ml acetonban felvesszük, és 1,1 g oxálsav-dihidrát 10 ml acetonnal készült oldatát csepegtetjük hozzá.
perc eltelte után a képződött csapadékot kiszűrjük, acetonnal, majd dietil-éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. Ily módon 2,87 g cím szerinti terméket kapunk, amely 120 °C-on lágyul.
A vegyületet IR- és NMR-spektruma alapján azonosítjuk. IR (szabad bázis): 2220 cm-1 (C=N).
B) (R,S)-2-Amino-2-ciklohexil-butiramid ml tiszta kénsavhoz 30 perc alatt 2,84 g, A) lépésben kapott nitrilt adunk. Az elegyet 1 órán át 85 °C-on, majd 30 percig 100 °C-on melegítjük. Hűtés után a reakcióelegyet jéggel hűtött, 32 %-os vizes ammóniaoldathoz csepegtetjük, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban való bepárlás után 2,5 g várt terméket kapunk viaszszerű anyag alakjában. A terméket IR- és NMR-spektruma alapján azonosítjuk.
C) (R, S)-2-(n-Butil)-4-ciklohexil-4-etil-2-imidazolin-5-on
Az előző lépésben kapott termékből 2,45 g-ot 30 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 1,84 ml trietilamint, majd 25 perc alatt 1,73 g valeroil-kloridot adunk 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldat formájában. 2 órás keverés után 3,57 g kálium-hidroxid pasztillát, 4 ml vizet és 10 ml metanolt adunk az elegyhez, majd 3 órán át forraljuk. Hűtés és 6 g ammónium-klorid hozzáadása után a reakcióelegyet térfogatának felére bepároljuk és etil-acetáttal extraháljuk. A serves fázist telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 ml hexánban felvesszük, és 4 órán át 0 °C-on hagyjuk állni. A képződött szilárd anyagot kiszűrjük és szárítjuk. Hozam: 2,62 g. Op. 80-85 °C.
A vegyületet NMR- és IR-spektruma alapján azonosítjuk.
D) (R,S)-2-(n-Butil)-l-{2 >-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-4-ciklohexil-4-etil-2-imidazolin-5-on
Az 1. példa G) lépésében leírtakat követve 1 g C) lépésben kapott terméket 4-(bróm-metil)-2·-(terc-butoxikarbonil) -bifenillel reagáltatunk, kromatografálás után
- 27 1,50 g várt terméket kapunk.
IR (kloroform), cm-1: 1700-1720 (imidazolinon és észter
C=0); 1635 (C=N).
E) (R,8)-2-(n-Butil)-i-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-ciklohexil-4-etil-2-imidazolin-5-on-trifluor-acetát
A kívánt terméket az 1. példa H) lépésében leírt módszerrel állítjuk elő az előző D) lépésben kapott termékből. Hozam: 85%. Op. 159-161 °C.
NMR, ppm: 7,10-7,70 (m, 8H, aromás protonok); 4,75 (s, 2H,
-N-CH2-C6H4“); 2,60 (t, 2H, -CH2-CH2-CH2-CH3); 0,90-1,90 (m, 17H, ciklohexil + -CH2-CH3 + -CH2-CH2-CH2-CH3); 0,80 (t, 3H, -CH3); 0,60 (t, 3H, -CH3).
4. példa (R,S)-2-(n-Butil)-4-ciklohexil-4-metil-l-{[2/-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-2-imidazolin-5-on
A) 4-Metil-2'-(tetrazol-5-il)-bifenil
2,-Ciano-4-metil-bifenilt a 324 377 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt módon állítunk elő.
Ebből a vegyületből 2 g-ot egy gömblombikba mérünk, és g tributil-ón-aziddal 20 ml xilolban 110 órán át forralunk. Szobahőmérsékletre való hűtés után a reakcióelegyet toluollal hígítjuk, és a szerves fázist 3 alkalommal 50-50 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes fázist egyesítjük, dietil-éterrel mossuk, majd jeges-vizes fürdőben való hűtés közben tömény sósavval pH 1-2-re savanyítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, majd vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk. Ily módon 2,18 g várt terméket kapunk, amely etil-acetátból való átkristályosítás után 146-148 °C-on olvad.
B) 4-Metil-2'- (trifenil-metil-tetrazol-5-il) -bifenil
5,46 g, A) lépésben kapott vegyületet, 6,9 g tritil-kloridot, 100 ml metilén-dikloridot és 4 ml trietil-amint egy gömblombikban összekeverünk. A keveréket 4 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, vízzel, 3 %-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, IN nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel, és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezután nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így 11 g várt terméket kapunk. Op. 161-164 °C.
C) 4-(Bróm-metil)-2/-[(trifenil-metil)-tetrazol-5-il]-bifenil g, a B) lépésben előállított vegyület, 140 ml széntetraklorid, 4,12 g N-bróm-szukcinimid és 0,4 g benzoilperoxid elegyét 3 órán át forraljuk; szobahőmérsékletre való hűlés után szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 30 ml izopropil-éterben felvesszük. A képződött csapadékot kiszűrjük, és aztán vákuumban megszárítjuk.
A kapott terméket ilyen formában használjuk fel a következő lépésben.
D) (R, S)-2-(n-Butil)-4-(ciklohexil)-4-metil-l-{{2'-
-[(trifenil-metil)-tetrazol-5-il]-bifenil-4-il}-metil}-2-imidazolin-5-on
100 ml vízmentes dimetil-formamidban nitrogén alatt 394 «« ·.· · ·* ·< · · · 1 ··» • » 4 · 4·4· · * ·· ·« · ·* mg 80%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót szuszpendálunk, és fokozatosan, keverés közben 1,71 g, az 1. példa E) lépésében előállított 2-(n-butil)-4-ciklohexil-4-metil-2imidazolin-5-ont adunk hozzá 10 ml vízmentes dimetilformamidban, keverés közben. 30 perces keverés után 4,86 g, a C) lépésben előállított vegyületet adunk az elegyhez, és a keverést szobahőmérsékleten még 3 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot 60 ml etil-acetátban felvesszük, és szűrjük, majd a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:3 térfogatarányú elegyét használjuk. Az oldószer lepárlása után 3,45 g várt terméket kapunk szilárd hab alakjában.
NMR (CDC13), ppm: 0,9 (m, 3H, CH2-CH2-CH2-CH3) ; 1-1,8 (m,
18H, 4-metil-+4-ciklohexil+ CH2-CH2-CH2-CH3); 2,35 (torzult t, 2H, CH2-CH2-CH2-CH3); 4,5 (s, 2H, N-CH2-C6H4-); 6,70-8 (m, 23H, aromás protonok).
E) (R,S)-2-(n-Butil)-4-ciklohexil-4-metil-l-{[2/ -
-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-2-imidazolin-5-on
A D) lépésben előállított vegyületből 3,38 g-ot 40 ml metanol és 20 ml tetrahidrofurán elegyében feloldunk. Az oldathoz 3,5 ml 4 N sósav-oldatot adunk, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szárazra párlás után kapott maradékot 10 ml 2N nátrium-hidroxid-oldatban és 10 ml dietil-éterben felvesszük, és az elegyet teljes oldódásig keverjük. A vizes fázist két alkalommal dietil-éterrel extraháljuk, majd a vizes fázist híg sósavval 6-os pH-ra savanyítjuk, és aztán 3 alkalommal etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. így 1,72 g cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd hab alakjában.
NMR (CDC13), ppm: 0,9, 3H, CH2-CH2-CH2-CH3); 0,95-2,7 (m, 18H, 4-ciklohexil + 4-metil + CH2-CH2-CH2-CH3); 2,1 (t, 2H, -CH2-CH2-CH2-CH3) ; 4,4-4,7 (AB rendszer, 2H, N-CH2-C6H4-);
6,95-7,1 (q, 4H, aromás protonok); 7,3-7,6 (m, 3H, aromás protonok); 7,8 (d, 1H, aromás protonok).
5. példa
Balraforgató 2-(n-butil) -4-ciklohexil-4-metil-l-{[2*- (tetrazol-5-il) -bifenil-4-il]-metil}-2-imidazolin-5-on
A) 5-Metil-5-fenil-hidantoin g acetofenon 250 ml 95%-os etil-alkohollal készült oldatát 30 perc alatt 18,35 g nátrium-cianid, 125 g ammónium-hidrogén-karbonát és 250 ml víz elegyéhez adjuk, és keverés közben 22 órán át 60-65 ’C-on melegítjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban térfogatának felére bepároljuk, és a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel és dietil-éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. Ily módon 38 g fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet IR-spektruma alapján azonosítunk.
Op. 190-192 °C.
B) (R,S)-2-Amino-2-fenil-propionsav g, az előző lépésben előállított vegyületet 75 g bárium-hidroxid-oktahidrát és 500 ml víz elegyéhez adunk, és az elegyet 5 órán át, acélcsőben 160 °C-on melegítjük. Ezután száraz jéggel telítjük, és a csapadékot kiszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a képződött fehér szilárd anyagot acetonban felvesszük. Az elegyet szűrjük, acetonnal és dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. így 15,3 g várt savat kapunk, amely 260-265 °C-on bomlás közben olvad.
C) (R,S) -2-Amino-2-f enil-propionsav-etil-észter
210 ml abszolút etil-alkoholban 80 g hidrogén-klorid gázt oldunk, és az oldathoz keverés közben, spatula segítségével 24 · g, az előző lépésben előállított savat adunk, majd az elegyet 6,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A vákuumban való bepárlás után kapott maradékot 600 ml etil-acetát és 100 ml víz elegyében felvesszük, majd 2 N nátrium-hidroxid-oldattal a pH-t 9-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 25,5 g várt terméket kapunk olaj alakjában, amelyet IR-spektruma alapján azonosítunk.
D) Jobbraforgató 2-amino-2-fenil-propionsav-etil-észter
Az előző lépésben előállított észter enantiomerjeit a Y. Sugi és S. Mitsui által a Bull. Chem. Soc. Japan, 1969, 42, 2984-2988 irodalmi helyen leírt módon választjuk szét. A C) lépésben kapott 25,5 g észter 210 ml abszolút etil-alkohollal készült oldatához 19,8 g (L)(+)-borkősavat adunk. Az elegyet 60 °C-ra melegítjük, ekkor tiszta oldat képződik, amelyet szobahőmérsékleten 4 órán át hagyunk állni. A kivált csapadékot kiszűrjük, két alkalommal 70-70 ml abszolút etil-alkohollal utánamossuk, 200 ml etil-alkolban forrásig melegítve újra oldjuk, majd az oldatot szobahőmérsékleten 72 órán át állni hagyjuk. A képződött tűs kristályokat kiszűrjük, két alkalommal 30-30 ml etil-alkohollal utánamossuk, majd vákuumban megszárítjuk. Ily módon 11,9 g terméket kapunk, amely a várt jobbraforgató észter borkősavas sója. Op. 172-173 °C. [alfa]D = +44,5° (C = 1, víz).
A megmaradó etil-alkoholos oldatban a balraforgató észter borkősavas sója dúsult fel.
A jobbraforgató észter borkősavas sójából 6,1 g-ot 30 ml vízben felveszünk, és 200 ml etil-acetát hozzáadása után az oldat pH-ját 5 N nátrium-hidroxid-oldattal 9-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 3,33 g várt terméket kapunk olaj formájában. [alfaja = +24° (C = 2, etil-alkohol). A vegyületet NMR-spektruma alapján azonosítjuk.
E) Jobbraforgató 2-amino-2-ciklohexil-propionsav-etil-észter
Az előző lépésben kapott jobbraforgató észterből 3,30 g-ot 120 ml ecetsavban oldunk, 1,5 g platina-oxidot adunk hozzá, és az elegyet atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. 40 órás hidrogénezés után a reakcióelegyet szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éter és víz elegyében felvesszük, és 6 N sósavval pH-t 2-re állítjuk. A szerves és vizes fázisokat elválasztjuk. A vizes fázishoz etilacetátot adunk, majd az elegyet 5 N nátrium-hidroxid-oldat33 tál pH 9,5-re lúgositjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és végül vákuumban bepároljuk, így 3,10 g várt terméket kapunk.
[α]ο = +18° (C = 2, etil-alkohol). Irodalom: W. A. Bonner és munkatársai, J. Amer. Chem. Soc., 1956, 78, 32183221.
A vegyületet NMR-spektruma alapján azonosítjuk.
F) Balraforgató 2-(n-butil)-4-ciklohexil-4-metil-2-imidazolin-5-on
Az előző lépésben kapott, 3 g jobbraforgató észtert,
4,7 g etil-valerimidátot és 8 csepp ecetsavat 15 ml xilolban, keverés közben forrásig melegítünk, majd 7 órán át visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografál juk, eluálószerként kloroform, metanol és ecetsav 95:9:3 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetát és víz elegyében felvesszük, és a pH-t 5 N nátriumhidroxid-oldattal 9-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ily módon olajos terméket kapunk, amely amorf szilárd anyaggá alakul. Hozam: 2,36 g. [alfaja = -57,2° (C = 1, kloroform).
IR (kloroform), cm-1: 1720 (C=O); 1640 (C=N).
Az IR-spektrum bizonyítja az oldatban az imidazolinon
5-on formájának jelenlétét.
G) Balraforgató 2-(n-butil)-4-ciklohexil-4-metil-l-
-{{[2'-(trifenil-metil)-tetrazol-5-il]-bifenil-4-il}-metil}-2-imidazolin-5-on
A cím szerinti vegyületet az F) lépésben előállított termékből, a 4. példa D) lépésében leírt módon állítjuk elő. Hozam: 73%. [α]β = -22,8° (C =1, kloroform). Az NMRspektrum a 4. példa D) lépésében kapott vegyületével fedésbe hozható.
H) Balraforgató 2-(n-butil)-4-ciklohexil-4-metil-l-{[2/-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-2-imidazolin-5-on
A cím szerinti vegyületet a G) lépésben kapott termékből, a 4. példa E) lépésében leírt módon állítjuk elő. Hozam: 85%. [α]β = -25,9° (C = 1, metanol). NMR-spektruma a 4. példa E) lépésében kapott vegyületével fedésbe hozható.
6. példa
Jobbraforgató 2-(n-butil)-4-ciklohexil-4-metil-l-{[2·-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-2-imidazolin-5-on
A) Jobbraforgató 2-amino-2-fenil-propionsav-etil-észter
Az 5. példa D) lépésében kapott etil-alkoholos oldatot a jobbraforgató 2-amino-2-fenil-propionsav-etil-észter-tartarát kristályainak elkülönítése után bepároljuk. A szilárd maradékot 150 ml vízben és 600 ml etil-acetátban felvesszük, majd az elegy pH-ját 5 N nátrium-hidroxid adagolásával 9-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Ily módon 20,6 g, a
balraforgató izomerben gazdag észtert kapunk.
20,5 g ilyen észter 20 ml abszolút etil-alkohollal készült oldatához 15,9 g (D)(-)-borkősavat adunk, és a képződött oldatot az alkohol forrásponjának megfelelő hőmérsékletre melegítjük, majd 5 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A kivált tűs kristályokat kiszűrjük, két alkalommal 50-50 ml abszolút etil-alkohollal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így 16,3 g terméket kapunk, amely a várt vegyület borkősavas sója. Op. 172-173 °C. [a]D =
-45,2° (C = 1, víz).
A kapott sóból 6 g-ot 50 ml vízben és 200 ml etil
-acetátban felveszünk, és az elegy pH-ját 5 N nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával 9,5-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szuulfáton szárítjuk
Vákuumban való bepárlás után 3,31 g várt terméket kapunk olaj alakjában, amelyet NMR-spektruma alapján azonosítunk. [a)n = “ 25,5° (C = 2, etil-alkohol).
B) Balraforgató 2-amino-2-ciklohexil-propionsav-etil-
-észter
Az 5. példa E) lépésében leírt eljárást követjük, így
3,30 g, az A) lépésben előállított vegyületből 3,20 g várt terméket kapunk. [α]θ = -19,2° (C = 1, etil-alkohol).
C) Jobbraforgató 2-(n-butil)-4-ciklohexil-4-metil-2-imidazolin-5-on
Az 5. példa F) lépésében leírt eljárást követjük.
[a]D = +56,9° (C = 1, kloroform).
A termék NMR- és IR-spektruma az 5. példa F) lépésében kapott balraforgató izomerével fedésbe hozható.
D) Jobbraforgató 2-(n-butil)-4-ciklohexil-4-metil-l“{{2*’[(trifenil-metil)-tetrazol-5-il]-bifenil-4-il}-metil}-2-imidazolin-5-on
Az 5. példa G) lépésében leírt eljárást követve 1,1 g C) lépésben kapott vegyületből 2,3 g várt terméket állítunk elő fehér szilárd anyag alakjában.
[α)ο = -23,8° (C = 1, metanol), és a termék NMRspektruma a 4. példa D) lépésében előállítottéval fedésbe hozható.
E) Jobbraforgató 2-(n-butil)-4-ciklohexil-4-metil-l-
-{[2*-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-mβtil}-2-imidazolin-5-on
Az 5. példa H) lépésében leírt eljárást követve 2,15 g
D) lépésben előállított vegyületből 1,1 g várt terméket kapunk fehér szilárd anyag alakjában. [a]D = +27,1° (C = 1, metanol) .
A termék NMR-spektruma a 4. példában előOállítottéval fedésbe hozható.
A 3. példában leírt eljárást követve az alábbi találmány szerinti vegyületeket állítjuk elő:
7. példa (R,S)-2-(n-Butil-l-[(2 ·-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-ciklopropil-4-metil-2-imidazolin-5-on-trifluor-acetát
Op. 149-150 °C.
NMR, ppm: 7,05-7,80 (m, 8H, aromás protonok); 4,70 (s, 2H,
N-CH2-C6H4-); 2,45 (t, 2H, CH2-CH2-CH2-CH3); 1,05-1,45 (m+s, 8H, -CH2-CH2-CH2—CH3 + 4-helyzetű CH3 + ciklopropán CH) ;
0,70 (t, 3H, -CH3-(CH2)3-) ; 0,05-0,45 (m, 4H, 2 ciklopropán CH2) ,
8. példa (R,S)-2- (n-Butil) -l-[ (2*-karboxi-bifenil-4-il) -metil] -4,4 -diciklopropil-2-imidazolin-5-on-trif luor-acetát
Op. 132-134 °C. Tömegspektrum: 431 (MH+) .
NMR, ppm: 7,15-7,80 (m, 8H, aromás protonok); 4,75 (s, 2H,
N-CH2-C6H4); 2,50 (t, 2H, CH2-CH2-CH2-CH3); 1,1-1,60 (m, 6H, CH2-CH2-CH2-CH3 + 2 ciklopropán CH) ; 0,80 (t, 3H, (CH2)3CH3); 0,10-0,80 (m, 8H, 4 ciklopropán CH2).
9. példa (R,S) -2- (n-Butil) -l-[ (2 *-karboxi-bifenil-4-il) -metil] -4-ciklopent i 1-4-metil-2-imidazolin-5-on-trif luor-acetát
Op. 104-107 •C.
NMR, ppm: 7,20-7,80 (m, 8H, aromás protonok); 4,85 (AB
rendszer, 2H, N-CH2-C6H4); 2,75 (torzult t, 2H,
CH2-CH2-CH2-CH3); 2,20-1,00 (m + s, 16H, ciklopentán + 4helyzetu CH3 + -CH2-CH2-CH3); 0,80 (t, 3H, CH3-(CH2)3-) .
10. példa (R,S) -2-(n-Butil) -4-ciklopentil-4-metil-l-{ [2* - (tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-2-imidazolin-5-on
A cím szerinti vegyületet a 4. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő. Op. 78-80 °C.
NMR (CDCI3), ppm: 7,05-7,8 (m, 8H, aromás protonok); 4,70 (s, 2H, -N-CH2-C6H4-); 2,40 (t, 2H, -CH2-CH2-CH2-CH3);
2,15-1,20 (ra, 13H, CH2-CH2~CH2-CH3 + 4-ciklopentil); 1,20 (s, 3H, 4-es helyzetű CH3); 0,95 (t, 3H, -CH2-CH2-CH2-CH3).

Claims (21)

1. (I) általános képletű vegyületek - a képletben
R1 és R2 azonos vagy különböző, és egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, aminometil-csoport, karboxicsoport, az alkilrészben
1- 4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, cianocsoport, tetrazolilcsoport, metil-tetrazolil-csoport, metil-szulfonil-amino-csoport, trifluor-metilszulfonil-amino-csoport, trifluor-metil-szulf onilamino-metil-csoport, N-ciano-acetamido-csoport, Nhidroxi-acetamido-csoport, N-(4-karboxi-l,3-tiazol-
2- il)—acetamido—csoport, ureidocsoport, 2-cianoguanidino-karbonil-csoport, 2-ciano-guanidinometil-csoport, imidazol-l-il-karbonil-csoport vagy
3- ciano-2-metil-izotioureiudo-metil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy R^ és R2 legalább egyike hidrogénatomtól eltérő jelentésű;
R3 hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy vagy több halogénatommal helyettesített, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, az alkilrészben 1-3 szénatomos fenil-alkil-csoport vagy az alkenilrészben 2-3 széantomos fenil-alkenil-csoport, amelyekben a fenilcsoportok helyettesítetlenek vagy egy vagy több halogénatommal helyettesítettek, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, 1-4 szénatomos polihalogén-alkil-csoport, hidroxicsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R4 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy vagy több halogénatommal helyettesített;
R5 cikloalkilcsoport vagy cikloalkil-metil-csoport, amelyekben a cikloalkilcsoport 3-7 szénatomos és helyettesítetlen vagy egy vagy több halogénatommal helyettesített; vagy
R4 és R5 mindegyike ciklopropilcsoport;
X oxigénatom vagy kénatom; és z és t értéke 0 vagy egyikük jelentése 0 és a másiké 1;
és sóik.
2. Az 1.igénypont szerinti olyan vegyületek, amelyekben R^ orto-helyzetben van és karboxicsoport vagy tetrazolilcsoport és R2 hidrogénatom.
3. Az 1. vagy 2.igénypont szerinti olyan vegyületek, amelyekben R4 metilcsoport és R5 ciklohexilcsoport.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti olyan vegyületek, amelyekben R3 egyenes szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport.
5. Az 1-4.igénypontok bármelyike szerinti olyan vegyületek, amelyekben X oxigénatom.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti olyan vegyületek, amelyekben z = t = 0.
7. Az 1.igénypont szerinti vegyületek közül a 2-(n- butil)-4-metil-4-ciklohexil-l-{[2/-(tetrazol-5-il) -bifenil-4-il]-metil}-2-imidazolin-5-on vagy valamely, bázissal vagy savval képezett sója.
8. Eljárás az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy al) egy (2) általános képletű heterogyűrűs vegyületet, amelyben z, t, R3, R4 és R5 jelentése a fentebb az (I) általános képletre megadott, egy (3) általános képletű (bifenil-4-il)-metil-származékkal reagáltatunk, ebben a képletben Hal halogénatom és R/j és R'2 jelentése vagy R^ és R2 jelentésével azonos vagy R^ és/vagy R2 prekurzor csoportja;
bl) kívánt esetben a kapott (4) általános képletű vegyületet Lawesson reagenssel [2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-1,3-ditia-2,4-difosz fetán-2,4-diszulfiddal] reagáltatjuk; és cl) az al) vagy bl) lépésben kapott (5) általános képletű vegyületben, amelyben X oxigénatom vagy kénatom, az R'l és/vagy R»2 csoportot R^ és/vagy R2 csoporttá alakítjuk;
dl) az így kapott vegyületet, kívánt esetben, a szakember által jól ismert módszerekkel valamelyik sójává alakítjuk.
9. Eljárás az 1-7.igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve , hogy a2) egy (7) általános képletű aminosavat, a képletben z, t, R4 és R5 jelentése az (I) általános képletre * 4
- 42 megadott, és amelyben az aminocsoport a Pr védőcsoporttal védett, egy (8) általános képletű (bifenil-4-il)-metilamin-származékkal reagáltatunk, amelyben R/j és R>2 jelentése vagy R3 és R2 jelentésével azonos vagy R3 és R2 prekurzorai;
b2) az aminocsoportról a védőcsoportot eltávolítjuk, majd a kapott (£) általános képletű vegyületet egy R3C(OR)3 (10) általános képletű alkil-ortoészterrel reagáltatjuk, amelyben R3 jelentése az (I) általános képletre megadott, és R 1-4 szénatomos alkilcsoport;
c2) kívánt esetben a kapott (4) általános képletű vegyületet Lawesson reagenssel [2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-
1,3-ditia-2,4-difoszetán-2,4-diszulfiddal] visszük reakcióba ; és d2) a b2) vagy c2) lépésben előállított (5) általános képletű vegyületet az (I) általános képületű vegyület előállítására alkalmas körülmények között reagáltatva az R'l és/vagy R/2 csoportokat R^ és/vagy R3 csoportokká alakítjuk;
e2) kívánt esetben a fentiek szerint kapott vegyületet a szakember által jól ismert módszerrel valamelyik sójává alakítjuk.
10. (II) általános képletű vegyületek, amelyekben
R3 hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy vagy több halogénatommal helyettesített; 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, az al• ·
- 43 kilrészben 1-3 szénatomos fenil-alkil-csoport, vagy az alkenilrészben 2-3 szénatomos fenil-alkenil-csoport, a fenilcsoportok helyettesítetlenek vagy halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoporttal, 1-4 szénatomos polihalogén-alkil-csoporttal, hidroxicsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesítettek,
R4 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy vagy több halogénatommal helyettesített; és
R5 cikloalkilcsoport vagy cikloalkil-metil-csoport, amelyekben a cikloalkilcsoport 3-7 szénatomos és helyettesítetlen vagy egy vagy több halogénatommal helyettesített ; vagy
R4 és R5 mindegyike ciklopropilcsoport;
X oxigénatom, z és t értéke 0, vagy egyikük értéke 0 és a másiké 1; azzal a megkötéssel, hogy R3 fenilcsoporttól vagy helyettesített fenilcsoporttól eltérő jelentésű, amikor z = t = 0 és R5 cikloalkilcsoport.
11. A 10.igénypont szerinti olyan vegyületek, amelyek (II') általános képlettel jellemezhetők, a képletben R3, R4, R5 és X jelentése a (II) általános képletre megadott, és R3 1-6 szénatomos alkilcsoport.
12. A 11.igénypont szerinti olyan vegyületek, amelyek a (14) általános képlettel jellemezhetők, a képletben X oxigénatom és R3 1-6 szénatomos alkilcsoport.
13. A 10.igénypont szerinti olyan vegyületek, amelyek a (II,/) általános képlettel jellemezhetők, a képletben R3, R4, R5 és X jelentése a 10. igénypontban a (II) általános képletre megadott.
14. A 10.igénypont szerinti olyan vegyületek, amelyek a (II//,) általános képlettel jellemezhetők, a képletben X, R3, R4 és R5 jelentése a 10.igénypontban a (II) általános képletre megadott.
15. Eljárás a 10-14.igénypontok bármelyike szerinti vegyüle tek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy R3B (14) általános képletű vegyületet, a képletben R3 jelentése a
10.igénypontban a (II) általános képletre megadott, és B C(OR)3, -C(=NH)0R vagy -COHal általános képletű csoport, amelyekben R 1-4 szénatomos alkilcsoport és Hal halogéna tóm, előnyösen klóratom, egy (13) általános képletű vegyü lettel reagáltatunk, a képletben R4 és R5 jelentése a 10. igénypontban a (II) általános képletre megadott, és A hidroxicsoport, aminocsoport vagy -OR, általános képletű csoport, ahol R/ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
16. Gyógyászati készítmény, amely az 1-7. igénypontok bárme lyike szerinti vegyületet tartalmaz.
17. Gyógyászati készítmény, amely az 1-7.igénypontok bármelyike szerinti vegyületet egy béta-blokkoló vegyület tel együtt tartalmazza.
18. Gyógyászati készítmény, amely az 1-7.igénypontok bármelyike szerinti vegyületet egy vizelethajtóval együtt tartalmazza.
19. Gyógyászati készítmény, amely az 1-7.igénypontok bármelyike szerinti vegyületet egy nem-szteroid gyulladásgátlóval együtt tartalmazza.
20. Gyógyászati készítmény, amely az 1-7.igénypontok bármelyike szerinti vegyületet egy kalciumantagonistával együtt tartalmazza. .
21. Gyógyászati készítmény, amely az 1-7.igénypontok bárme lyike szerinti vegyületet egy nyugtatóval együtt tartalmaz za.
HU9202889A 1991-09-10 1992-09-09 Process for producing new substituted imidazolinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HUT63616A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9111161A FR2681067B1 (fr) 1991-09-10 1991-09-10 Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9202889D0 HU9202889D0 (en) 1992-11-30
HUT63616A true HUT63616A (en) 1993-09-28

Family

ID=9416798

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9202889A HUT63616A (en) 1991-09-10 1992-09-09 Process for producing new substituted imidazolinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0532410A1 (hu)
JP (1) JPH05213894A (hu)
KR (1) KR930006008A (hu)
AU (1) AU661017B2 (hu)
CA (1) CA2077967A1 (hu)
CZ (1) CZ275992A3 (hu)
FR (1) FR2681067B1 (hu)
HU (1) HUT63616A (hu)
IL (1) IL103116A (hu)
LT (1) LT3148B (hu)
LV (1) LV10255B (hu)
MX (1) MX9205155A (hu)
MY (1) MY108089A (hu)
NO (1) NO180678C (hu)
NZ (1) NZ244258A (hu)
PL (1) PL171524B1 (hu)
RU (1) RU2107062C1 (hu)
TW (1) TW218871B (hu)
ZA (1) ZA926899B (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0565634B1 (en) * 1990-12-14 1999-03-17 Smithkline Beecham Corporation Angiotensin ii receptor blocking compositions
US5484939A (en) * 1993-03-12 1996-01-16 Lonza Ltd. 2-substituted 5-chlorimidazoles
US5721263A (en) 1993-06-07 1998-02-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for angiotensin II-mediated diseases
HU218680B (hu) * 1997-07-25 2000-10-30 Sanofi-Synthelabo Eljárás 1,3-diaza-spiro[4,4]non-1-én-4-on-származékok előállítására és 1-ciano-1-(acil-amino)-ciklopentán intermedierek
HU218681B (hu) * 1997-07-25 2000-10-30 Sanofi-Synthelabo Eljárás 1,3-diaza-spiro(4,4)non-1-én-4-on-származékok előállitására és 1-ciano-1-(acil-amino)-ciklopentán intermedierek
CZ200172A3 (cs) 1998-07-06 2001-08-15 Bristol-Myers Squibb Company Bifenylsulfonamidy jako duální antagonisty receptoru angiotensinového a endothelinového receptoru
US6638937B2 (en) 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
EP3045174A1 (en) 2003-01-31 2016-07-20 Daiichi Sankyo Company, Limited Medicine for prevention of and treatment for arteriosclerosis and hypertension
EP1750862B1 (en) 2004-06-04 2011-01-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition containing irbesartan
BRPI0609879A2 (pt) * 2005-04-28 2010-05-11 Pfizer Ltd derivados de aminoácidos
WO2008151257A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
AU2009256157B2 (en) 2008-06-04 2014-12-18 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014197720A2 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH540271A (de) 1970-05-29 1973-08-15 Agripat Sa Verfahren zur Herstellung neuer, herbizid wirksamer s-Triazine und deren Verwendung zur Bekämpfung von Unkräutern
US4017510A (en) 1975-11-12 1977-04-12 American Cyanamid Company Imidazoisoindolediones and the use thereof as herbicidal agents
DE3545597A1 (de) * 1985-12-21 1987-07-02 Celamerck Gmbh & Co Kg Neue herbizid wirksame imidazolinone
EP0303863A3 (en) * 1987-08-17 1991-10-23 American Cyanamid Company Benzenesulfonyl carboxamide compounds, intermediate compounds and methods of preparation thereof and use of said compounds and intermediate compounds as herbicidal agents
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
CA2020073A1 (en) * 1989-07-03 1991-01-04 Eric E. Allen Substituted quinazolinones as angiotensin ii antagonists
DE69024556T2 (de) * 1989-07-28 1996-10-17 Merck & Co Inc Substituierte Triazolinone, Triazolinthione und Triazolinimine als Angiotensin II-Antagonisten
IL99372A0 (en) * 1990-09-10 1992-08-18 Ciba Geigy Ag Azacyclic compounds
JP2004247578A (ja) 2003-02-14 2004-09-02 Kawasaki Microelectronics Kk 半導体装置および半導体装置の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
IL103116A0 (en) 1993-02-21
KR930006008A (ko) 1993-04-20
NZ244258A (en) 1996-10-28
LV10255A (lv) 1994-10-20
RU2107062C1 (ru) 1998-03-20
CA2077967A1 (en) 1993-03-11
MX9205155A (es) 1993-03-01
IL103116A (en) 1998-04-05
JPH05213894A (ja) 1993-08-24
NO180678C (no) 1997-05-28
TW218871B (hu) 1994-01-11
AU661017B2 (en) 1995-07-13
LTIP119A (en) 1994-07-15
PL295874A1 (en) 1993-04-19
LT3148B (en) 1995-01-31
FR2681067B1 (fr) 1993-12-17
MY108089A (en) 1996-08-15
NO923509D0 (no) 1992-09-09
NO923509L (no) 1993-03-11
LV10255B (en) 1995-04-20
NO180678B (no) 1997-02-17
HU9202889D0 (en) 1992-11-30
AU2286892A (en) 1993-03-11
ZA926899B (en) 1993-03-16
CZ275992A3 (en) 1993-03-17
EP0532410A1 (fr) 1993-03-17
PL171524B1 (pl) 1997-05-30
FR2681067A1 (fr) 1993-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5352788A (en) N-substituted heterocyclic derivatives
RU2099331C1 (ru) N-замещенные гетероциклические производные или их соли, промежуточные производные пиримидина и имидазолина и фармацевтическая композиция на основе замещенных гетероциклических производных
HUT63616A (en) Process for producing new substituted imidazolinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US6579874B2 (en) Substituted azoles
US5268375A (en) Dinitrogen heterocyclic derivatives N-substituted by a biphenylmethyl group, and the pharmaceutical compositions in which they are present
US5274104A (en) N-substituted heterocyclic derivatives useful in the treatment of cardiovascular disorders
US5541209A (en) Method of treating or preventing cardiac arrhythmia employing an N-substituted heterocyclic derivative
CZ20013254A3 (cs) Heterocyklické aromatické sloučeniny pouľitelné jako stimulátory sekrece růstového hormonu
HU193671B (en) Process for producing benzazoninine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
JPH0873439A (ja) １−ベンジル−１，３−ジヒドロ−２ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン誘導体、これらの調製およびこれらを含有する薬学的組成物
KR100300566B1 (ko) 피리미디논유도체와그의제조방법및용도
US5434167A (en) Imidazolines N-substituted by a biphenylmethyl group, their medical use and the pharmaceutical compositions therefor
US20040259860A1 (en) Substituted piperidines and pyrrolidines as calcium sensing receptor modulators and method
HUT76645A (en) N-substituted naphthofused lactams, pharmaceutical compositions containing them and their use
US6388090B2 (en) Imidazole derivatives
EP1261588A1 (en) New imidazole derivatives
US6458821B1 (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof
JPH0673008A (ja) アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体
JPH06287182A (ja) アルキルグリシン誘導体
FR2665702A1 (fr) Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
CA2340168A1 (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof
CA2234913A1 (en) Cyclopentyl tachykinin receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee