LT3148B - N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
LT3148B
LT3148B LTIP119A LTIP119A LT3148B LT 3148 B LT3148 B LT 3148B LT IP119 A LTIP119 A LT IP119A LT IP119 A LTIP119 A LT IP119A LT 3148 B LT3148 B LT 3148B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
group
compound
formula
substituted
alkyl
Prior art date
Application number
LTIP119A
Other languages
English (en)
Inventor
Pierre Perreaut
Claude Muneaux
Ivette Muneaux
Original Assignee
Sanofi Elf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Elf filed Critical Sanofi Elf
Publication of LTIP119A publication Critical patent/LTIP119A/xx
Publication of LT3148B publication Critical patent/LT3148B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Išradimas susijęs su organine chemija, konkrečiai su Npakeistais heterocikliniais dariniais, jų gavimu ir iš jų sudarytomis vaistinėmis kompozicijomis.
Žinomi panašios struktūros dariniai, naudojami žemės ūkyje kaip herbicidai (žr. EP Nr. 1447848) .
Žinomi kai kurių panašios struktūros medžiagų gavimo būdai (žr. JAV patente Nr. 4017510, Šveicarijos patente Nr. 540271, žurnale Heterocycles, 1989, 29(6), 118589) .
Išradimo tikslas - susintetinti biologiškai aktyvius Npakeistus heterociklinius darinius, naudojamus farmacijoje.
N-pakeisti heterocikliniai dariniai, aprašomi išradime, yra nauji, literatūroje neaprašyti, pasižymi nauju veikimu: naudojami gydant širdies kraujagyslių sutrikimus, centrinės nervų sistemos sutrikimus, glaukomą, akies tinklainės patologijas dėl diabeto, inkstų nepakankamumą.
Šio išradimo objektas yra junginiai, kurių formulė:
kur:
- Rx ir R2 yra panašūs arba skirtingi, ir kiekvienas nepriklausomai yra vandenilis arba pasirinkta grupė: alkilo tarp alkoksilo tarp C--C,,, amino, aminometilo, karboksilo, alkoksikarbonilo, kurioje aikoksigrupė yra tarp C:-C,., ciano, tetrazoliio, metiltetrazolilo, metilsulfonilamino, trifluormetilsul-fonilamino, trifluormetilsulfonilaminometilo, N-cian-acetamido, N-hidroksiacetamido, N-(4-karboksi-l,3-tiazol-2-ii ) -acetamido, ureido, cian-2-guanidinkarboniio, 2cianguanidmmetilo, imidazol-l-il-karbonilo, 3cian-2-metii-izotioureidometilo, su sąlyga, kad bent vienas iš R- ar R: nebūtų vandenilis,
- R, yra vandenilis, alkilo grupe tarp C -C,, nekeičiama ar keičiama vienu ar daugiau naloqeno atomais, alkemlo tarp Cf-Cb, cikloalkilo tarp C.C7, fenilo, fenilalkilo, kurioje alkilogrupe yra tarp C--C-., fenilalkenilo, kurioje alkemlo grupe yra tarp C;.-C·,, vadinamosios fenilo grupės, nekeičiamos ar keičiamos vienu ar keliais halogeno atomais, alkilo tarp C-.-C4, halogenalkilo tarp C,Cą polihalogenalkilo tarp C:-C4, hidroksilo arba alkoksilo grupės tarp C·-C,;
- R/t - yra alkilo grupė tarp C;-C, , nekeičiama ar keičiama vienu ar keliais halogeno atomais;
- R5 yra cikloalkilo arba cikloalkilmetilo grupės, kai cikloalkilo grupė yra tarp C-,-C; nekeičiama ar keičiama vienu ar keliais halogeno atomais;
- R4 ir Re yra ciklopropilo grupės;
- X yra deguonies arba sieros atomai;
- z ir t yra nuliai, arba vienas yra nulis, o kitas - vienetas;
ir jų druskos.
Jei vienas iš siūlomų junginių yra asimetrinis angliavandenilis, tuomet, išradimas apima kiekvieną iš dviejų optinių izomerų ir jų raceminą mišinį.
N-pakeisti heterocikliniai dariniai (I), apima druskas su mineralinėmis ar organinėmis rūgštimis, kurios skatina siūlomų junginių 1 išskyrimą ar kristalizaciją. Tos rūgštys yra: trifluoracto rūgštis, pikrino rūgštis, oksalo arba optiškai aktyvi rūgštis, pvz. migdolų ar kamparo-sieros rūgštys. Druskos, farmaciškai priimtinas druskas yra:
hidrobromidas, sulfatas, hidrosulfatas, dihidrofosfatas, metilsulfonatas, metilsulfatas, maleatas, fumaratas, 2-naftalinsulfonatas.
kurios sudaro hidrochloridas,
Junginiai, kurių formulė (1), apima druskas, turinčias organines ar mineralines bazes. Pavyzdžiui: šarminių metalų ar žemės šarminių metalų druskos, tokios kaip natrio, kalio ir kalcio druskos, arba turinčios tretinio amino, tokios kaip trometamolas, arginino, lizino ar bet kokios fiziologiškai priimtinos amino druskos.
Šiame aprašyme alkilo grupė suprantama kaip tiesioginis arba šalutinis angliavandenilio radikalas; halogeno atomas suprantamas kaip bromo, chloro ar fluoro atomas; N-apsauginė grupė (žymima Pr) suprantama kaip grupė, kuri paprastai naudojama peptidų chemijoje tam, kad būtų skatinama laikina apsauga nuo amino poveikio, pvz. grupė BOC, Z, Fmoc ar benzilo grupė; esterif ikuoto karboksilo grupė suprantama kaip silpnas esteris priimtinose sąlygose, kaip pvz. metil-, etil-, benzilar tret-butilesteriai.
Junginiai (1), kuriuose R-, yra orto pozicijoje ir yra karboksilo ar tetrazolilo grupė, R2 yra vandenilis, R3 yra alkilo grupė tarp C--C,·., R,,, yra metilo, R= yra cikloheksilo grupės, X yra deguonies atomas ir kuriuose z=t=o yra labiausiai priimtini.
2-n-Butil-4-metil-4-cikloheksil-l-[ (2'-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil] -2-imidazolin-5-onas ar viena iš šių druskų su rūgštimis ar bazėmis yra labiausiai priimtinos.
Aprašyme ir pavyzdžiuose yra vartojami šie sutrumpinimai:
nBu, tBu: n-butilas, tret-butilas
DMF: dimetilformamidas
THF: tetrahidrofuranas
DCM: dichlormetanas
NBS: bromo sukcinimidas
DCC: dicikloheksilkarbodiimidas
DIPEA: diizopropiletilaminas
Ether: etilo eteris
TFA: trifluoracto rūgštis <
Z: benziloksikarbonilas
BOC: butoksikarbonilas
BOP : fosfo-tris~dimetilaminobenztriazoliloksiheksafluorfosfatas
Fmoc: fluormetiloksikarbonilas
Lawesson'o reagentas: 2,4-bis-(4-metoksifenil)1,3ditio-2,4-difosfetan-2,4-disulfidas.
N-pakeisti heterociklrniai dariniai (1) gaunami pagal lygtį:
X kur X- deguonies arba sieros atomas, ir grupės R į ir/ar R'? transformuojamos atitinkamai į grupes R, ir/ar R2, kad gautų junginį 1.
Tokiu budu, gautą junginį galima transformuoti į vieną iš jo druskų, naudojant chemikams žinomus būdus.
Šio išradimo objektu yra ir junginiai (II), turintys formulę:
R, z(CH2) n 'N i
H
RII, kurioje:
- R3 yra vandenilis, alkilo grupė tarp C,-C,-,, nekeičiama ar keičiama vienu ar keliais halogenų atomais, alkenilo tarp C2-C4, cikloalkilo tarp C-<C7, fenilas, fenilalkilo, kurioje alkilo grupė yra tarp C--C3, fenilalkenilo, kurioje alkenilgrupė yra tarp C?-C3, ir fenilo grupės yra keičiamos vienu ar keliais halogeno atomais arba nekeičiamos, o alkilo grupė tarp C--C4, halogenalkilo - tarp C3C4, polihalogenalkilo tarp hidroksilo arba alkoksilo grupės tarp C--C4;
- R4 yra alkilo grupė tarp C--C.„, nekeičiama ar keičiama vienu ar keliais halogeno atomais,
R5 yra cikloalkilo arba cikloalkilmetilo grupės, kai cikloalkilo grupė yra tarp C-,-C7 nekeičiama ar keičiama vienu ar keliais halogeno atomais;
- arba R4 ir R5 kiekvienas dar yra ciklopropilo grupės;
- X yra deguonies arba sieros atomai;
- z ir t yra nuliai, arba vienas iš jų yra nulis, o kitas - vienetas.
Pagal z ir t reikšmes gali būti išskirti trys junginiai:
- kai z=t=o, gaunama II',
kur X, R3, R4 ir R5 turi tas pačias reikšmes, nurodytas aukščiau (II) .
Ypač yra priimtini junginiai, kuriuose R4 yra metilo grupė, Rs -cikloheksilo grupė;
- kai z=0 ir t=l, gauname (II'1)
kur R3, R4, R5 ir X turi tas pačias reikšmes, nurodytas aukščiau (II);
kai z=l ir t=0, gauname (II''')
kur R-,, R., R. ir X turi tas pačias reikšmes, nurodytas aukščiau (II).
Dariniai 2 yra gaunami pagal žinomus metodus. Pavyzdžiui, galima panaudoti būdą, aprašytą Jacąuier ir kt. (Bull. Soc. Chim. France, 1971(3), 1040-1051), Brunken' o ir Bach'o (Chem. Ber., 1956, 8 9, 1363-1376) ir alkilo imidatu paveikti amino rūgšti ar jos esteri pagal tokią reakcijos schemą:
R, (CH2)z-€O2R' /Zn
RR, \CH2)t-NH2
Or
R,
-wt (CH2)z n
R'
2, kur R yra alkilo grupė tarp C;-C4 ir R' yra vandenilis arba alkilo grupė tarp ir R;< , R4, R5, z ir t reikšmės yra tokios, kaip aprašyta anksčiau (I).
Q
Ši reakcija vykdoma rūgščioje terpėje, kaitinant inertiškame tirpiklyje, tokiame kaip ksilolas ar toluolas .
Junginiai 5 yra žinomi ir gaunami pagal būdą, aprašytą Synthesis of Optically Active aplha-aminoacids, R.M. Viilliams, Pergamon Press, 1989.
Junginiai 2_ gali būti gaunami rūgštinėje terpėje jungiant aminoalkilamidą (5’’) su orto-esterio alkilu (10) pagal šią reakcijos schemą:
R4 (CH2)z-CONH2 \ / įC\ +R3-C(OR)3 -►
Rj '(CH,),-NH2
5' ' 10 kur R yra alkilo grupė tarp
Pagal būdą, kurą aprašė H. Takenaka ir kt. (Heterocycles. 1989, 29,(6), 1185-1189), galima gauti junginį 2_, veikiant medžiągą 5' ' rūgštiniu halogenidu, kurio formulė:
R-.-CO-Hal, kur halogenas - labiau priimtinas chloras.
Paskui susiformavusio diamino ciklizacija yra atliekama šarminėje terpėje.
Kai z=t=o, junginys 5' ' gali būti gaunamas iš ketonų, kaip aprašyta JAV patente Nr. 4017510 arba Šveicarijos patente Nr. 540271:
- cianidas
H+ ou OH“
nh4oh nh4ci
nh9
M
Ketonas R4R5CO veikiamas cianidu (ciano vandenilio rūgštis, natrio cianidas ar kalio cianidas) ir amonio jonais (amoniakas ir amonio chloridas); ir gautas aminonitrilo junginys 5' ' ' hidrolizuoj amas į 5'' rūgštinėje arba šarminėje terpėje.
Esant reikalui, jungini 51'' galima suskaldyti optiškai aktyvia rūgštimi, naudojant būdą, kuris aprašytas Europos patente Nr. 158000. Šiuo būdu galima gauti jungini 5' ', o po to junginį .2 optiškai švarios formos.
Imant siauriau, junginys 2, pagal išradimą, gaunamas taikant būdą, pagal kurą medžiaga, turinti formulę:
(CH2)ZCOA
(CH2)tNH2
13,
- kur A yra grupė OH, NH2 arba OR', ir R' yra vandenilis arba alkilo grupė tarp reaguoja su junginiu, kurio formulė yra:
R3-B kur B yra: grupė C(OR)3, grupė grupė CO Hal;
NH
arba
R yra alkilinę grupė tarp C--C,. ir Hal - labiau priimtinas chloras.
(Bifenil-4-il)-metilo dariniai (3) gaunami pagal būdą, aprašytą Europos patente Nr. 324377.
Grupių RRir/ar R';, transformavimas i grupes R,_ ir/ar R2 atliekamas pagal specialistams žinomus būdus. Taigi, kai paruošimui skirtas junginys (I) turi: Rr ir/ar R2 = karboksilo grupė, tai R'-, ir/ar R'2 yra esterif ikuotas karboksilas. Kai paruošimui skirtas junginys (I) turi Rx ir/ar R2 = tetrazolilo grupę, R'- ir/ar R'? gali būti tritilo grupe apsaugotas tetrazolilas, arba turėti ciano grupę, kuri vėliau bus pakeista į tetrazolilo grupę. Ciano grupės transformavimas į tetrazolilą gali būti atliktas azido pagalba, pvz. alavo tributilazidu ar natrio azidu.
R'x ir/ar R'2 galima naudoti nitrogrupes, karboksilo, ciano ar rūgšties chlorido grupes ir vėliau reakcijų pagalba jas transformuoti, kad gautume R! ir/ar R2 grupes, tinkančias junginiui I.
Tokiu būdu, kai R'- ir/ar R'? yra karboksilo grupės, jos gali būti pakeistos i R-, ir/ar R2, kuri yra imidazol-1il-karbonilas, arba N-(4-karboksil-l,3-tiazol-2-il)acetamidas.
Kai grupė R/ ir/ar R'2 yra rūgšties chloridas, ji gali būti pakeista į grupę R: ir/ar R2, kuri yra Nhidroksiacetamidas, ureid-arba 2-cian-guanidinkarbonilas.
Kai grupė R\ ir/ar R'2 yra nitro grupė, ji gali būti pakeista į amino grupę, iš kurios toliau gaunama R! ir/ar R2, tokia kaip metilsulfonilaminas, trifluorLT 3148 B metilsulfonilaminas ir trifluormetilsulfonilaminometilas.
Kai grupė R': ir/ar R'2 pakeista į aminometilą, metilizotioureidmetilas Org. Chem., 1970, guanidinmetilas (pagal
332) .
yra ciano grupė, ji gali būti iš kurio gaunamos 3-cian-2(pagal C. Gordon ir kt., J. 35(6), 2067-2069), cian-2R.W.Turner, Synthesis, 1975,
Etapas ai) atliekamas tirpikliuose, tokiuose, kaip DMF, DMSO ar THF šarminėje terpėje, pavyzdžiui, esant kalio šarmui, metalo alkoholiatui ar metalo hidridui.
Etapas bl atliekamas kaitinant azoto atmosferoje ir naudojant tirpiklį, toki kaip toluolas, pagal būdą, aprašytą M. P. Cava ir kt. Tetrahedron, 1985, 41, 22, 5061.
Tolesniame aprašyme, būdas, apimantis ai), bl) ir Cl) etapus bus vadinamas būdu 1.
Kaip alternatyva, junginiai (1) gali būti gaunami pagal kitą būdą, kuris irgi yra šio išradimo objektas. Jis charakterizuojamas taip:
a2) amino rūgštis, kurios formulė:
R, (CH2);
COOH
7,
- kur z, t, R,- ir R,. - turi tas pačias reikšmes, nurodytas aukščiau (1), ir kur amino grupės veikimas yra saugomas grupės Pr, yra veikiama (bifenil-4-il)-metilaminu, kurio formulė
- kur Rh ir R'2 atitinkamai yra arba R-, ir R2 arba paruošiamoji grupė R· ir R·.;
b2) po amino apsaugos pašalinimo, gaunamas junginys, kurio formulė:
;c-(ch2)z- c-nh-ch2 (CH2)t-NH2
Šis junginys veikiamas orto-alkilo esteriu, kurio formulė yra R3C-(OR) 3 (10) , kurioje R3 yra tos pačios reikšmės, nurodytos aukščiau (I), o R yra alkilo grupė tarp C!-C4:
C2) gautas junginys turi formulę:
Šį junginį galima veikti Lawesson'o reagentu: 2,4bis(4-metoksifenil)-1,3-ditio-2,4-difosfetan-2, 4disulfidas;
d2) etapuose b2) ir C2) gautas junginys turi formulę:
Vėliau šis junginys apdorojamas atitinkamose sąlygose, kad būtų gaunamas junginys (I), transformuojant ir/ar R'2 atitinkamai į grupes R, ir/ar R2;
e2) tokiu būdu gautą junginį galima transformuoti į vieną iš jo druskų.
Junginiai 1_ yra žinomi arba gaunami žinomais būdais (Chemistry of the Amino Acids, Greenstein and Winitz, John Wilez ed., 1961, vol. 1, p. 697). Šie junginiai gali būti gaunami optiškai švarūs, naudojant asimetrinės sintezės ar raceminio mišinio skaidymo metodus, kurie aprašyti Synthesis of Optically Active alpha-amino-acids, R.M.Williams, Pergamon Press, 1989.
Junginiai 8 gaunami pagal EP paraišką Nr. 324377. Etapas a2) atliekamas jungiantis rūgščiai su aminu, dalyvaujant BOP ar DIPEA.
Etapas b2) yra junginio _9_ ciklizacija, dalyvaujant junginiui 10, ir atliekamas pagal Jacquier'O kt. metodiką (Bull.Soc.Chim.France, 1971 (3), 1040-1951) ir pagal Brunken'o ir Bach'o metodiką (Chem.Ber. 1956, 89, 1363-1373).
Tolesniame aprašyme gavimo būdas, apimantis a2) - d2) etapus, vadinsis gavimo būdas 2.
Pagal vieną iš gavimo būdo 2 variantą, etape b2), galima izoliuoti tarpininką 9', kurio formulė:
O
9' ir paskui ciklizacijos budu rūgštinėje arba šarminėje terpėje gauti jungini, 4_.
Patentuojamų produktų poveikis į angiotensino II receptorius buvo išnagrinėtas testo pagalba, jungiant žymėtąjį angiotensiną II ir jodą 125 su žiurkių kepenų membraniniais receptoriais. Šis metodas aprašytas
S.Keppens'o ir kt. Biočhem. J.,1982, 208, 809-817.
Matuojama inhibicinė koncentracija Cl50: koncentracija, kuri sukelia 50% pažymėto angiotensino II pasitraukimą, specifiškai susijusį su receptoriumi. Patentuotų junginių Cl50 yra mažesnis negu 10 6M.
Dar daugiau, patentuotų darinių priešpriešinis veikimas angiotensinui II buvo patvirtintas, atliekant bandymus su įvairių rūšių gyvūnais, kurių renino - angiotensino sistema iš anksto buvo suaktyvinta (C. Lacour ir kt., Hypertension, 1989, 7, (suppl.2), S 33-S 35).
Patentuoti junginiai yra aktyvūs, vartojant juos įvairiais būdais.
Vartojant šiuos junginius farmakologiškai aktyviomis dozėmis, jokių toksikacijos požymių nebuvo pastebėta.
Tokiu būdu patentuoti junginiai gali būti vartojami 5 gydant Įvairius širdies kraujagyslių sistemos sutrikimus, ir būtent hipertoniją, širdies nepakankamumą, venų susiaurėjimus, inkstų nepakankamumą, o taip pat gydant glaukomą, diabetines akies tinklainės patologijas ir Įvairius centrinės nervų sistemos sutrikimus, nerimo būseną, depresiją, ar, pavyzdžiui, Alzheimer'o ligą ir kt.
Šio išradimo objektu taip pat yra vaistinės kompozicijos, turinčios efektyvią patentuoto junginio ar farmaciniu požiūriu priimtinos druskos dozę, ir atitinkamus priedus. Priedai yra pasirenkami pagal farmacinę formą ir vartojimo būdą.
Šiame išradime pateiktų vaistinių kompozicijų, Įvedamų per burną, po liežuviu, po oda, į raumenis, į veną, vietiniu būdu, į trachėją, į nosį, į odą ar į tiesiąją žarną, aktyvūs elementai, kurių formulė I, (aprašyta aukščiau) ar jų galimos druskos, gali būti nustatytomis formomis, mišinyje su Įprastinėmis vaistinėmis medžiagomis, naudojami gyvūnų ar žmonių profilaktikai bei aukščiau išvardintų negalavimų ar ligų gydymui. Vartojamos per burną: tabletės, želatino kapsulės, milteliai, granulės ir tirpalai bei suspensijos. Norint vartoti vietiniu būdu, patentuotus junginius galima naudoti kremuose, pomadose ar losjonuose.
Tam, kad būtų gautas pageidaujamas profilaktinis ar terapinis efektas, aktyvaus elemento dozė gali svyruoti nuo 0,01 iki 50 mg 1 kg svoriui per vieną parą.
Kiekviena nustatyta dozė gali turėti nuo 0,1 iki 1000 mg, pageidautina nuo 1 iki 500 mg aktyvių ingredientų n
junginyje su farmacine medžiaga. Ši nustatyta dozė gali būti vartojama 1-5 kartus per parą, turint omenyje paros dozavimą nuo 0,5 iki 5000 mg, bet labiau pageidautina nuo 1 iki. 2500 mg.
Kada yra ruošiamas kietas darinys tabletės pavidalu, pagrindinis aktyvus ingredientas maišomas su farmacine medžiaga, tokia kaip želatinas, krakmolas, laktozė, magnezijos stearatas, talkas, gumiarabikas arba jų analogai. Tabletes galima padengti celiuliozės produkto sacharoziniu apvalkalu ar kitomis medžiagomis, arba jas (tabletes) galima apdoroti tokiu būdu, kad jos įgautų prailgintą ar uždelstą veikimą ir kad tokiu būdu jos pastoviai išlaisvintų nustatytą kieki aktyviojo elemento.
Želatino kapsulių preparatai paruošiami sumaišant aktyvų ingredientų su skiediniu, ir šį gautą mišinį supilant į minkštas ar kietas želatino kapsules.
Sirupo ar eleksyro formos, arba skirtas lašų vartojimo forma preparatas gali turėti aktyvų ingredientą, sujungtą su saldintoju, pageidautina nekaloringu, metilparabenu arba propilparabenu kaip antiseptikais, o taip pat su medžiaga , suteikiančia skonį ir tinkama dažančiąja medžiaga.
Milteliai ar granulės, tirpstantys vendenyje, gali turėti aktyvų ingredientą mišinyje su dispersinėmis ar drėkinamomis medžiagomis, ar su suspensinėmis medžiagomis, kaip polivinilpirolidonas, taip pat su saldintojais ar skonio pagerintojais .
Vartojimui į tiesiąją žarną gaminamos žvakutės, paruošiamos su junginiais, tirpstančiais tiesiosios žarnos temperatūroje, pvz., sviestas ar polietilenglikoliai.
Parenteraliniam vartojimui naudojamos vandeninės suspensijos, izotoniniai druskos tirpalai ar sterilūs injekciniai tirpalai, kurie turi dispersinių ir/ar drėkinamųjų farmakologiškai suderinamų medžiagų, pavyzdžiui, propilenglikolis ar butilenglikolis.
Aktyvus elementas gali būti pateikiamas mikrokapsulių forma, galima su viena ar keliomis medžiagomis ar sudėtinėmis priemonėmis.
Šio išradimo junginiai, be produktų, kurių formulė I, (aprašyta aukščiau), ar jų vienos ar kelių farmaciniu požiūriu tinkamų druskų, gali turėti dar kitų aktyvių elementų, pavyzdžiui, trankviliantų ar kitų medikamentų, kurie gali būti naudingi gydant negalavimus ar ligas, kurios nurodytos aukščiau.
Tokiu būdu šio išradimo objektas yra farmaciniai junginiai, turintys aktyvių asocijuotų elementų, kurių vienas yra patentuotas junginys, o kitas ar kiti gali būti betablokuoj antys junginiai, kalcinis antagonistas, šlapimo išskyrimą skatinantis produktas, nesteroidinis priešuždegiminis junginys ar trankviliantas.
Tolesni pavyzdžiai iliustruoja išradimą. Šiuose pavyzdžiuose naudojami tokie sutrumpinimai: d reiškia tankumą, TA reiškia aplinkos temperatūrą, KHSO4-K2SO4 reiškia vandeninį tirpalą, kuriame yra 16,6 g kalio bisulfato 1 litrui vandens ir 33,3 g kalio sulfato 1 litrui vandens.
Lydymosi temperatūra nurodyta laipsniais pagal Celsijų; jeigu nėra nurodyta kitaip, - jie yra matuojami be produkto rekristalizacijos.
Produktų švarumas yra tikrinamas plonasluoksne arba didelio efektyvumo skysčių chromatografija. Produktai yra chrakterizuojami BMR spektrais, registruojant prie 200 MHz deuterizuotame DMSO, vidiniu standartu naudojant tetrametilsilaną.
Specifinis sukimo kampas (otD) yra matuojamas 22°C temperatūroje: kiuvetės ilgis: 10 cm, koncentracija: lg 100 ml. BMR spektrams paaiškinti naudojama:
s singletui
s.e. išplatintam singletui d dubletui t tripletui g kvartetui quint kvintetui sext sekstetui m sudėtingam multipletui
Be kita ko, im reiškia imidazolą.
PAVYZDYS (R, S) 2-n-butil-l[ (2 '-karbiksil-bifenil-4-il)-metil] -4cikloheksil-4-metil-2-imidazolin-5-ono-trifluoracetatas
A) 5-Cikloheksil-5-metil-hidantoinas
Šis junginys yra gaunamas pagal J.Org. Chem., 1960, 25, 1920-1924. 50g cikloheksilmetilketono, ištirpinto 400 ml 95% etilo alkoholio, maišoma 30 minučių su 29,4 g natrio cianido ir 192 g amonio karbonato 400 ml vandens. Šildoma 4 valandas 55-60°C, paskui iki pusės išgarinama vakuume ir paliekama nakčiai +4°C temperatūroje. Susiformavusios nuosėdos yra filtruojamos, plaunamos vandeniu, paskui džiovinamos vakuume su fosforo anhidridu. Gaunama 65,5 g pageidaujamo hidantoino, identifikuoto IR ir BMR spektrais.
Lyd.t. = 220°C _
B)(R,S)2-amino-2-cikloheksil-propiono rūgštis
Šis junginys gaunamas pagal J .Org . Chim ., 1 960 , 25, 19201924 .
Mišinys, turintis 7g hidantoino, gauto aukščiau aprašytame etape, ir 28 g bario hidroksido oktahidrato su 150 ml vandens, 5 valandas kaitinamas 1607 temperatūroje plieniniame vamzdelyje. Reakcinė terpė yra prisotinama kietąja angliarūgšte; susiformavęs netirpus darinys filtruojamas, paskui filtratas koncentruoj amas vakuume
Nuosėdos ekstrahuoj amos acetonu, filtruojamos ir džiovinamos. Gaunama 5,25 g pageidaujamos rūgšties, spektrais. Produktas temperatūroj e.
identifikuotos IR lydosi skildama;
ir
BMR
3507
C)(R,S)2-amino-2-cikloheksil-propiono rūgšties etilo esteris.
g aukščiau aprašytame etape gautos rūgšties jungiama su 40 ml absoliutaus spirito, prisotinto vandenilio chlorido dujomis, paskui virinama maišant 20 valandų. Reakcijos terpė išgarinama vakuume ir nuosėdos ekstrahuojamos eterio-vandens mišiniu, kurio pH 9, primaišius prisotinto natrio bikarbonato tirpalo. Organinė fazė dekantuojama, plaunama prisotintu natrio chlorido tirpalu, paskui išgarinama vakuume. Gaunama 2,1 g pageidaujamo esterio, turinčio aliejaus formą. Indentifikuojama IR ir BMR spektrais.
D) Etilo valerimidatas
Šis junginys yra gaunamas chlorhidrato forma pagal Mac Elvain (J.Amer .Chem. Soc ., 1942, 64, 1825-1827). Jis išlaisvinamas nuo chlorhidrato veikiant kalio karbonatu, paskui ekstrahuojant DCM.
E)(R,S)-2-n-butil-4-cikloheksil-4-metil-2-imidazolin-5onas
2g esterio, gauto etape C) ir 2,35 g etilvalerimidato sumaišoma su 6 ml ksileno, i kuri Įmaišoma 6-lašai acto rūgšties; virinama 6 valandas. Paskui reakcijos terpė yra koncentruojama vakuume ir nuosėdos chromatografuojamos ant grynojo silįkagelio, acto rūgšties/chloroformo/metanolio mišiniu. (95/9/3;t.v.) . Frakcijos, turinčios pageidaujamą produktą, yra surenkamos, po to išgarinamos vakuume; nuosėdos ekstrahuojamos etilo acetato/vandens mišiniu ir pasiekiama pH 9, primaišius natrio hidroksido tirpalo. Organinė faze dekantuojama, plaunama vandeniu, po to prisotintu natrio chlorido nrpalu, džiovinama ant natrio sulfato, po to sausai išgarinama. Gaunamas tiršto aliejaus formos pageidaujamas produktas, kuris sukietėja ir virsta į amorfines nuosėdas.
Gauta 1,56 g IR (chloroformas)
1720 cm C=O
1640 cm' C=N BMR atitinka.
F) 4-Bromometil-2'-tret-butoksikarbonil-bifenilas
Šis junginys yra gautas pagal būdą, aprašytą Europos patente Nr. 324377.
G) (R, S)2-n-butil-4-cikloheksil-metil-l-[ 2'-tretbutoksikarbonil-bifenil-4-il·)-metil] -2-imidazolin-5onas l,5g imidazolinono, gauto aukščiau aprašytame etape, ištirpinama 20 ml DMF. Primaišoma 250 mg natrio hidrido 80% aliejuje. Po 20 min maišymo, pridedama 2,48 mg produkto, paruošto etape F) ir paliekama 2 valandoms k.t. Reakcinė terpė ekstrahuojama etilo acetato/vandens mišiniu; vandeninė fazė atskiriama, išplaunama vandeniu, prisotintu natrio chlorido tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, paskui koncentruojama vakuume. Nuosėdos yra chromatografuojamos siliciu, išplaunant etilo acetato/toluolo mišiniu (l/4;t.v..). Gaunama l,8g pageidaujamo produkto, turinčio balto vaško pavidalą.
IR (chloroformas)
1710-1730 cm 1 C=O esteris ar imidazolinas 1630 cm'1 C=N
H) (R, S) 2-n-butil-l-[ (2 '-karboksil-bifenil-4-il-metii] 4-cikloheksil-4-metil-2-imidazolin-5-ono trifluoracetatas l,5g produkto, gauto aukščiau aprašytame etape, maišoma 40 minučių su 7 ml TFA ir 7 ml DCM. Reakcinė terpė yra koncentruojama vakuume ir ekstrahuojama eteryje. Gaunamas baltas kietas darinys, kuris filtruojamas, plaunamas eteriu ir džiovinamas vakuume.
Gauta 1,40 g Lyd.t.= 171ŪC MH+:447
BMR:
7,10-7,70 m.d.:m:8 H:aromatiniai
4,45 m. d. : s : 2H:-N-CH2-C6H4 1,25 m.d.:s:CH3 tarp 4
PAVYZDYS (R, S) 2-n-butil-l-[ (2 ’-karboksil-bifenil-4-il)-metil] -4cikloheksilmetil-4-metil-2-imidazolin-5-ono trifluoracetatas
Naudojant būdus, kurie aprašyti 1 pavyzdyje, pradedant cikloheksilmetilketonu, gaunami šie junginiai:
A) 5-Cikloheksilmetil-5-metilhidantoinas
Lyd.t.= 205-206:C
B) (R,S)2-amino-3-cikloheksil-2-metil-propiono rūgštis
Charakterizuojama IR ir BMR spektrais
C) (R,S)2-amino-3-cikloheksil-2-metil-propiono rūgšties etilo esteris.
Identifikuojama IR ir BMR.
D) (R,S)2-n-butil-4-cikloheksimetil-4-metil-2imidazolin-5-onas
Gaunamas produktas yra aliejaus pavidalo, kuris sukietėj a.
Identifikuojama IR ir BMR.
IR (chloroformas)
1720 cm 1 C=O imidazolinonas 1630 cm 1 C=N
E) (R,S)2-n-butil-4-cikloheksilmetil-4-metil-l-[ (2 ’— tretbutoksikarbonil-bifenil-4-ii)metil] -2-imidazolin-5onas.
Šis produktas yra gaunamas junginį, gautą etape D), jungiant su brommetilu-4-tret-butoksikarbonil-2'-bifenilu, dalyvaujant natrio hidridui. Po išvalymo chromatografiniu būdu, produktas įgauna aliejaus pavidalą, kuris kristalizuojasi šaldytuve.
Išeiga: 51%
Lyd.t. = 73-75'C
IR (KBr):
1700-1730 cm ' C=O imidazolinonas ir esteris 1630 cm1 C=N
F) (R, S) 2-n-butil-l-[ (2'-karboksil-bifenil-4-il)-metil] 4-eikloheksi1-4-meti1-2-imidažolίη-5-οηο trifluoracetatas.
Išeiga: 90%
Lyd.t. = 143-146 C
BMR:
7,20-7,80 m.d.
8H: aromatiniai
4,85 m.d.: sistema AB : 2H : -N-CH2-C;-.H42,7 0 m.d. :t:3H:-CH;-CH--CH2-CH·,
1,80-0,85
m.d.:m:20H:4-metil-4-cikloheksilmetiich2-ch2-ch2-ch-,
0,80 m.d. : t: 3H:-CH2-CH2-CH2-CHj
PAVYZDYS (R, S) 2-n-butil-l-[ (2 '-karboksil-bifenil-4-il)-metil] -4cikloheksii-4-etil-2-imidazolin-5-onotrifluoracetatas
A)(R,S)2-amino-2-cikloheksil-butironitrilo hemioksalatas.
Į 1,03 g natrio cianido ir 6 ml vandens tirpalą palaipsniui įmaišoma 1,18 g amonio chlorido, 1,5 ml 32% amoniako tirpalo, o po 15 minučių - 2,8 g cikloheksiletilketono, 5 ml metanolo ir kaitinama 60°C temparatūroj e 6 valandas. Reakcijos terpė atšaldoma, 4 kartus ekstrahuojama su DCM, paskui išgarinama vakuume. Nuosėdos vėl veikiamos tais pačiais kiekiais cianido, amonio chlorido, amoniako, vandens ir metanolo 60°C temperatūroje 6 valandas. Pagaliau reakcinė terpė atšaldoma, 4 kartus ekstrahuojama su DCM, džiovinama, po to išgarinama vakuume. Nuosėdos ekstrahuojamos 30 ml acetono ir lašas po lašo Įmaišoma 1,1 g oksalo rūgšties dihidrato, ištirpinto 10 ml acetono. Po 15 minučių susidariusios nuosėdos filtruojamos, plaunamos acetonu, po to eteriu ir išdžiovinamos vakuume. Gaunama 2,87 g produkto, kuris darosi klampus 120“’C temperatūroje.
Identifikuojamas IR ir BMR IR laisvos bazės:
2220 cm C=N
B)(R,S)2-amino-2-cikloheksil-butiramidas.
2,84 g nitrilo, gauto A) etape 30 min. maišoma su 6 ml grynos sieros rūgštimi. Kaitinama 1 valandą 85°C temperatūroje, po to 30 minučių 100'C temperatūroje. Atšaldžius, reakcinė terpė lašas’ po lašo maišoma su 20 ml 32% užšaldyto amoniako. Chloroformu ekstrahuojama, paskui džiovinama natrio sulfatu ir išgarinama vakuume. Gaunama 2,5 g pageidaujamo produkto, turinčio vaško pavidalą.
Identifikuojama IR ir BMR
G)(R,S)2-n-butil-4-cikloheksil-4-etil-2-imidazolin-5onas .
2,45 g produkto, gauto aukščiau aprašytame etape, ištirpinama 30 ml THF; įmaišoma 1,84 ml trietilamino, paskui, po 25 minučių įmaišoma 1,73 ml valerilchlorido, ištirpinto 10 ml THF. Po 2 vai. maišymo pridedama 3,57 g potašo tablečių pavidale, po to 4 ml vandens, dar vėliau 10 ml metanolio ir virinama 3 valandas. Atšaldžius primaišoma 6 g amonio chlorido; reakcinė terpė iki pusės koncentruojama, po to ekstrahuojama etilo acetatu. Organinė fazė plaunama prisotintu natrio
BMR:
6 chlorido tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, po to koncentruojama vakuume. Nuosėdos ekstrahuojamos 10 ml heksano ir paliekamos 4 valandoms 0 C temperatūroje. Susidaręs kietas produktas filtruojamas ir džiovinamas.
Gauta 2,62 g Lyd.t.= 80-85'C
Identifikuojama BMR ir IR (chloroformas ir KBr).
D) (R, S) 2-n-butil-l-[ (2'-tret-butoksikarbonil-bifenil-4il)-metil] -4-cikloheksil-4-etil-2-imidazolin-5-onas.
Gaunamas pagal būdą, aprašytą 1 pavyzdyje, G) etape ir, po chromatografijos, 1,50 g pageidaujamo produkto, veikiant 1 g produkto, gauto C) etape su 4-brommetil2 ' -tret-butoksikarbonil-bifenilu.
IR (chloroformas)
1700-1720 cm ‘ C=O imidazolinonas ir esteris 1635 cm ' C=N
E) (R, S) 2-n-butil-l-[ (2'-karboksil-bifenil-4-il)-metil] 4-cikloheksil-4-etil-2-imidazolin-5-ono trifluoracetatas
Veikiant junginį, gautą aukščiau aprašytame etape, būdu, aprašytu 1 pavyzdyje H) etape, gaunamas pageidaujamas produktas.
Gauta 1.08 g Išeiga: 85%
Lyd.t.= 159-161°C
7,10-7,70 m.d.:m: 8H aromatiniai
4,75 m.d.:s: 2H:-N-CH2-C6H42,60 m.d. :t:2H:-CH2-CH2-CH2-CH3
0, 90-1, 90 m.d. :m: 17H : cikloheksil-CH?-CH,+-CH2-CH2CH2-CH,
0,80 m.d.:t:3H:-CH,
0,60 m.d.:t:3H: -CH-,
PAVYZDYS (R, S) 2-η-1ου5ι1-4-αι21οΗβλ3ΐ.1-4-(ηθ0ι1-1-[ (2'-(tetrazol5-il)-bifenil-4-il)-metil] -2-imidazolin-5-onas
A) 4-meti 1-2 ' - (tetrazol-5-il) -bifenilas '-Ciano-4-metil-bifenilas yra gaunamas pagal Europos patentą Nr. 324377.
g šio junginio patalpinama i kolbą kartu su 4 g tributil-švino azido ir 20 ml ksileno, virinama 110 valandų. Grąžus prie k.t., reakcinė terpė ištirpinama toluole, po to organinė fazė 3 kartus ekstrahuojama 50 ml IN natrio šarmu. Vandens fazės surenkamos ir plaunamos eteriu, paskui atšaldomos užšaldyto vandens vonelėje ir parūgštinamos iki pH 1-2 koncentruota HCl. Susidariusios nuosėdos filtruojamos, plaunamos vandeniu, džiovinamos vakuume fosforo anhidridu. Gaunama 2,18 g pageidaujamo produkto.
Lyd.t. = 146-148'C (iš etilo acetato)
B) 4-metil-2'-(trifenilmetiltetrazol-5-il)-bifenilas
Kolboje sumaišoma 5,46 g junginio, gauto A) etape, 6,9 g tritilo chlorido, 100 ml DCM ir 4 ml trietilamino. Virinama 4 valandas, paskui terpė išgarinama. Ekstrahuojama etilo acetatu, plaunama vandenių, 3% kalio sulfato hidrido tirpalu, 1 N natrio hidroksidu, vandeniu, paskui prisotintu natrio chlorido tirpalu.
Džiovinama natrio sulfatu, filtruojama ir išgarinama. Gaunama 11 g pageidaujamo produkto.
Lyd.t. = 161-164 C
C) 4-1>ΓθΓηΓηθθι1-2 ' - (rrifenilmetiltetrazoi-5-ii) -bifenilas valandas virinamas mišinys, į kurio sudėtį jeina 11 g junginio, gauto B) etape, 140 ml· anglies tetrachlorido,
4,12 g NBS ir 0,4 g benzoilo peroksido. Grįžus prie k.t., filtruodama, po to filtratas išgarinamas. Nuosėdos ekstrahuojamos 30 ml izopropilo eteriu. Susiformavusios nuoseaos filtruojamos, džiovinamos vakuume.
Gautas produktas naudojamas taip, kaip nurodo tolesniame etape.
D) (R,S)2-n-butil-4-cikloheksil-4-metil-l-[ (2'(trifenilmetiltetrazol-5-il)-bifeni1-4-i 1)-metil] -2imidazolin-5-onas.
Dalyvaujant azotui, paruošiama suspensija iš 394 mg 80% natrio hidrido aliejuje, 100 ml bevandenio DMF ir po to, pamaišant, po truputį pridedama 1,71 g 2-n-butil-4cikloheksil-4-metil-2-imidazolin-5-ono, 10 ml bevandenio DMF, paruošto 1 pavyzdžio E) etape ir paliekama 3 valandoms k.t. pamaišant. Išgarinama sausai, po to nuosėdos ekstrahuojamos 60 ml etilo acetatu, terpė filtruojama ir sausai išgarinama. Gautas aliejus chromatografuoj amas siliciu, išplaunant etilo acetato/heksano mišiniu (1/3; t.v.). Po tirpiklių išgarinimo, gaunama 3,45 g pageidaujamo produkto, turinčio kietų putų pavidalą.
BMR
0,9 m.d. :m: 3H:-CH2-CH2-CH2-CH,
1-1,18 m.d.:m:18H: metil-4 + cikloheksil-4 + -CH2_CH2CH2-CH,
2,35 m.d.:t deformuotas : 2H :-CH;..-CH?-CH2-CH-,
4,5 m.d.:s: 2H:-N-CH2-CH,H,6,70-8 m.d.:m: 23H: aromatiniai
E)(R,S)2-n-butil-4-cikloheksil-4-metil-l-[ (2'(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil] -2-imidazolin-5onas .
3,38 g junginio, gauto etape D), maišoma su 40 ml metanolio ir 20 mi THF. Išgarinus sausai, nuosėdos ekstrahuojamos 10 ml 2N natrio hidroksido ir 10 ml eterio, paskui maišoma iki ištirpimo, 2 kartus ekstrahuojama chlorhidride ištirpdyta rūgštimi, po to 3 kartus ekstrahuojama etilo acetatu, išdžiovinama natrio sulfatu ir sausai išgarinama. Gaunama 1,27 g pageidaujamo produkto, turinčio kietų baltų putų pavidalą.
BMR:
0,9 m.d. :m:3H:-CH2-CH;.-CH?-CH,
0,95-2,7 m. d. :m: 18H : cikloheksi 1-4 + metil-4 + -CH2CH2-CH2-CH3
2,1 m. d. : t :2H:-CH;.-CH2-CH;,-CH,
4,4,-4,7 m.d.:sistema AB : 2H : -N-CH.-C.H-6,95-7,1 m.d.:q:4H: aromatiniai
7,3-7,6 m.d.:m:3H:aromatiniai
7,8 m.d.:d:lH: aromatiniai
PAVYZDYS
2-n-butil-4-cikloheksil-4-metil-l-[ (2'-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il)-metil] -2-imidazolin-5-onas, kairysis
A)5-metil-5-fenil-hidantoinas
30g acetofenono, ištirpinto 250 ml 95% etilo alkoholyje, 30 min. maišoma su 18,35 g natrio cianido ir 125 g amonio karbonato mišiniu 250 mi vandens, kaitinama 60-65 C temperatūroje, maišant 22 vai. Reakcinė terpė pusiau koncentruojama vakuume ir kietas darinys, kuris nusėda, yra filtruojamas, plaunamas vandeniu, eteriu, po to džiovinamas vakuume. Gaunama 38 g balto kieto darinio, kuris identifikuojamas IR.
Lyd.t. = 190-192'C
B) (R, S) 2-amino-2-feml-propiono rūgštis g junginio, gauto aukščiau aprašytame etape, maišoma su 75 g bario hidroksido oktahidrato ir 500 ml vandens mišiniu, po to kaitinama 160 C temperatūroje 5 vai. plieniniame vamzdelyje. Reakcinė terpė prisotinama kietąja angliarūgšte, paskui nuosėdos filtruojamos. Filtratas koncentruojamas vakuume, susidariusi balta kieta medžiaga ekstrahuojama acetonu, filtruojama, plaunama acetonu, eteriu, po to džiovinama. Gaunama
15,3 g pageidaujamos rūgšties.
Lyd.t. = 260-365 C (skyla)
C)(R,S)2-amino-2-fenil-propiono rūgšties etilo esteris
Į 80 g chlorhidrido dujų tirpalo ir 210 ml absoliutaus etanolio, pamaišant mentele, pridedama 24 g rūgšties, gautos aukščiau aprašytame etape ir virinama šešias su puse valandos. Koncentruojama vakuume, nuosėdos ekstrahuojamos 600 ml etilo acetato ir 100 ml vandens, primaišoma 2N natrio hidroksido iki pH 9. Organinė fazė dekantuojama, plaunama vandeniu, prisotintu natrio chlorido tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, po to koncentruojama vakuume. Gaunama 25,5 g pageidaujamo produkto, turinčio aliejaus pavidalą. Identifikacija IR.
D) 2-Amino-2-fenil-propi-ono rūgšties etilo esteris, dešinysis.
Naudojant būdą, aprašytą Y.Sugi ir S.Mitsui, (Bull. Chem. Soc ., Japan . 1969, 42, 2984-2988), išskiriami veidrodiniai izomerai iš esterio, paruošto etape, aprašytame aukščiau. Į 25,5 g esterio, gauto C) etape, ištirpinto 250 ml absoliutaus etanolio, Įmaišoma 19,8 g vyninės rūgšties (L) ( + ) . Kaitinama 60 C temperatūroje, kad viskas ištirptų, po to paliekama k. t. 4 valandoms. Susidarę kristalai filtruojami, 2 kartus skalaujami 70 ml absoliutaus spirito, ir paskui jie dar kartą ištirpinami 200 ml spirito virinant, ir paliekama k.t. 72 valandoms. Į adatas susiformavę kristalai filtruojami, 2 kartus skalaujami 30 ml spirito, po to džiovinami vakuume. Gaunam 11,9 g pageidaujamos vyninės rūgšties dešiniojo esterio druskos.
Lyd.t. = 172-173°C (a)D=+44,5u (C—1, vanduo)
Likęs spiritinis tirpalas yra prisotinamas vyno rūgšties kairiojo esterio druska.
6,1 g vyninės rūgšties dešiniojo esterio druska yra ekstrahūojama 30 ml vandens, po to 200 ml etilo acetato ir primaišoma 5N natrio hidroksido iki pH 9. Organinė fazė dekantuojama, plaunama vandeniu, natrio chlorido prisotintu tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, po to koncentruojama vakuume. Gaunama 3,3 g pageidaujamo produkto aliejaus pavidalu.
(cc)D=+24° (C=2, etanolis)
Identifikacija - BMR
E) 2-Amino-2-cikloheksil-propiono rūgšties etilo esteris, dešinysis.
3,30 g dešiniojo esterio, gauto aukščiau aprašytame etape, ištirpinama 120 ml acto rūgšties; primaišoma 1,5 panaudojant atmosferinį Po 40 vai. hidrinimo, po to koncentruojama g platinos oksido, paskui spaudimą prijungia vandenili, reakcinė terpė filtruojama, vakuume. Nuosėdos ekstrahuojamos eterio/vandens mišiniu ir primaišoma chlorhidrido rūgšties 6N iki pH 2. Vandeninė fazė atskiriama. Primaišoma etilo acetato, po to natrio hidroksido 5N, iki pH 5. Organinė fazė yra dekantuojama, plaunama vandeniu, prisotintu natrio chlorido tirpalu, džiovinama, panaudojant natrio sulfatą, po to koncentruojama vakuume. Gaunama 3,10 g pageidaujamo produkto.
(a)D=+18' (C=2, etanolis). Literatūra: W.A.Bonner ir kt. J.Amer.Chem.Soc.,1956, 78, 3218-3221. Identifikacija - BMR.
F)2-n-Butii-4-cikloheksil-4-metil-2-imidazolin-5-onas, kairysis.
Virinamas ir maišomas mišinys iš 3 g dešiniojo esterio, gauto aukščiau aprašytame etape, 4,7 g etilo valerimidato ir 8 lašų acto rūgšties su 15 ml ksileno.
Po 7 vai. virinimo, reakcijos mišinys koncentruojamas vakuume. Nuosėdos chromatografuojamos ant silicio, išplaunant chloroformo/metanolo/acto rūgšties mišiniu (95/9/3); frakcijos, tu rinčios produkto, surenkamos ir koncentruojamos vakuume. Nuosėdos ekstrahuojamos etilo acetato/vandens mišiniu ir, pridėjus 5N natrio hidroksido, pasiekiama pH 9. Organinė fazė atskiriama, plaunama vandeniu, prisotintu natrio chlorido tirpalu, džiovinama natrio sulfatu ir koncentruojama vakuume.
Gunamas aliejus, kuris transformuojasi i kietą amorfinį darinį.
Gauta 2,3 6 g (a),=-57,2 (C=l, chloroformas)
IR(chloroformas)
1720 cm ' C=O 164 0 cm : C=N
IR spektras patvirtina tirpalo imidazolin-5-onas formą.
G) 2-n-Butil-4-cikloheksil-4-metil-l-[ (2'(trifenilmetiltetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil] -2imidazolin-5-onas, kairysis
Šis junginys yra gaunamas, pradedant junginiu, gautu F) etape, laikantis būdo, kuris aprašytas 4 pavyzdyje, D) etape.
Išeiga: 73% (a) r;=-22, 8U (C=l, chloroformas)
BMR sutampa su junginio, gauto 4 pavyzdyje D) etape.
H) 2-n-Butil-4-cikloheksil-4-metil-l-[ (2'-(tetrazol-5il)-bifenil-4-il)-metil] 2-imidazolin-5-onas, kairysis
Šis junginys gaunamas, pradedant junginiu, gautu etape G), naudojantis būdu, aprašytu 4 pavyzdyje, E) etape.
Išeiga: 85% (ot) D=-25,9U (C=l, metanolis)
BMR sutampa su junginio, gauto 4 pavyzdyje E) etape.
PAVYZDYS
2-n- Butil-4-cikloheksil-4-metil-l-[ (2’- (tetrazol-5il)-bifenil-4-il)-metil] -2-imidazolin-5-onas, dešinysis
A)Amino-2-fenil-2-propiono rūgšties etilo esteris, kairysis
Vakuume koncentruojamas spiritinis tirpalas, gautas 5 pavyzdyje D) etape, po to, kai iš amino-2-fenil-2propiono rūgšties dešiniojo etilo esterio yra išskiriami vyninės rūgšties druskos kristalai. Kietos nuosėdos yra ekstrahuojamos 150 ml vandens ir 600 ml etilo acetato, ir, pridėjus 5N natrio hidroksido, pasiekiama pH 9. Organinė fazė atskiriama, plaunama vandeniu su prisotintu natrio chlorido tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, po to koncentruojama vakuume. Gaunama 20,6 g kairiojo esterio.
Į 20,5 g šio esterio, ištirpinto 200 ml absoliutaus etanolio, primaišoma 15,9 g vyninės rūgšties D(-) ir ištirpinama verdant spirite. 5 valandas palaikius k.t., susidarę adatos formos kristalai filtruojami, 2 kartus plaunami 50 ml absoliutaus spirito, po to džiovinami vakuume. Gaunama 16,3 g pageidaujamo produkto vyninės druskos.
Lyd.t. = 172-173° (a) D=-45,2° (C=l, vanduo) g gautos druskos ekstrahuojama 50 ml. vandens ir 200 ml etilo acetato, ir, pridėjus 5 N natrio hidroksido, pasiekiama pH 9,5. Organinė fazė atskiriama, plaunama vandeniu, prisotintu natrio chlorido tirpalu, po to džiovinama natrio sulfatu ir koncentruojama vakuume. Gaunama 3,31 g pageidaujamo produkto, turinčio aliejaus pavidalą; identifikuojama BMR.
(a)D=-25,5° (C=2, etanolis)
3b
B) 2-Amino-2-cikloheksil-propiono rūgšties etilo esteris, kairysis
Gaunamas taip pat, kaip 5 pavyzdyje E) etape ir gaunama
3,20 g pageidaujamo produkto, pradedant 3,30 g junginio, paruošto A) etape.
(a) ,-,=-19, 2' (C=l, etanolis)
C) 2-n-Butil-4-cikloheksil-4-metil-2-imidazolin-5-onas, dešinysis
Budas tas pats, kaip 5 pavyzdyje, F) etape.
(ot) rj=-56, 9' (C=l, chloroformas)
BMR ir IR spektrai sutampa su kairiojo izomero, paruošto 5 pavyzdyje, F) etape spektrais.
D) 2-n-Butil-4-cikloheksil-4-metil-l-[ (2’— (trifenilmetiltetrazol-5-il)-bifenil-4-ii)-metil] -2imidazolin-5-onas, dešinysis
Naudojamas būdas, aprašytas 5 pavyzdyje G) etape ir gaunama 2,3 g pageidaujamo produkto, turinčio balto kieto darinio formą, pradedant nuo 1,1 g junginio, paruošto C) etape.
(a) D=-23,8° (C=l, metanolis) ir BMR spektras sutampa su junginio, gauto 4 pavyzdyje D) etape, spektru.
E) 2-n-Butil-4-cikloheksil-4-metil-l-[ (2’-(tetrazol-Sil)-bifenil-4-il)-metil] -2-imidazolin-5-onas, dešinysis
Gaunamas būdu, aprašytu 5 pavyzdyje, H) etape ir gaunama 1,1 g pageidaujamo produkto, turinčio balto kieto darinio pavidalą, pradedant 2,15 g junginio, paruošto D) etape.
(a) d=+27,1° (C=l, metanolis)
BMR spektras sutampa su 4 pavyzdžio junginio spektru.
Tuo pačiu būdu, naudojantis metodu, aprašytu 3 pavyzdyje, buvo gauti šie patentuoti junginiai.
PAVYZDYS (R, S) 2-n-butil-l-[ (2 '-karboksil-bifenil-4-il) metil] -4cilklopropil-4-etii-2-imidazolin-5-ono trifluoracetatas
Lyd.t.= 149-150°C
BMR:
7,05-7,80 m.d.:m:8H: aromatiniai junginiai
4,7 m.d. : s : 2H:-N-CH2-C6H42,45 m. d. :t:2H:-CH2-CH2-CH2-CH3
1,05-1,45 m.d. :m:+s:8H:-CH2-CH2-CH2-CH3 +CH ciklopropanas + CH3 ir 4
0,70 m. d. : t: 3H: CH3-(CH2) 30,05-0,45 m.d.:m:4H:2CH2 ciklopropanas
PAVYZDYS (R, S) 2-n-butil-l-[ (2'-karboksil-bifenil-4-il)-metil] 4,4-diciklopropil-2-imidazolin-5-ono trifluoracetatas
Lyd.t. = 132-134°C Masės spektras: MH+:431
BMR:
7,15-7,80 m.d.:m:8H: aromatiniai junginiai
4,75 m.d. : s :2H:-N-CH2-C6H42,50 m.d. : t:2H:-CH2-CH2-CH2-CH3 1,1-1,60 m.d. :m: 6H:-CH2-CH2-CH2-CH3 +2CH ciklopropanas
0,80 m.d. : t: 3H: (CH2) 3 -CH3
0,10-0,80 m.d.:m:8H:4CH2 ciklopropanas
PAVYZDYS (R, S) 2-n-butil-l-[ (2 ' -karboksil-bifenil-4-il-metil] -4ciklopentil-4-metil-2-imidazolin-5-ono trifluoracetatas
Lyd.t. = 104-1077
BMR:
7,20-7,80
m.d.:m;8H: aromatiniai junginiai
4,85 m.d. 2,75 m.d. 2,20-1,00 sistema AB: 2H:-N-CH2-C,H4t: deformuotas : 2H-CH2-CH2-CH2-CH3
m.d.:m+s:16H: cikiopentanas + CH3-4+-CH2ch2-ch3
0,80 m.d.
t :3H:CH3- (CH2) 310 PAVYZDYS (R,S)2-n-butil-4-ciklopentil-4-metil-l-[ (2’-(tetrazol5-il)-bifenil-4-il)-metil] -2-imidazolin-5-onas
Šis junginys yra gaunamas pagal būdą, aprašytą 4 pavyzdyj e.
Lyd.t. = 78-80°C BMR (CDC13)
7,05-7,8 m.d.:m:8H: aromatiniai junginiai 4,70 m.d. : s : 2H:-N-CH2-CH6H42,40 m. d. : t: 2H:-CH2-CH2-CH2-CH3
2,15-1,20 m.d. :m: 13H:-CH2-CH2-CH2-CH3 + ciklopentil-4
1,20 m.d.:s:3H:CH3-4
0,95 m.d. : t: 3H:-CH2-CH2-CH2-CH3

Claims (12)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Junginys, kurio formulė (CHA N x
    kurioje:
    - R7 ir R2 yra panašūs ar skirtingi, ir kiekvienas nepriklausomai yra vandenilis arba pasirinkta grupė: alkilo tarp Cį-CR, alkoksilo tarp CR-CR, aminas, aminometilo, karboksilo, alkoksikarbonilo, kurioje alkoksigrupė yra tarp CR-CR, cianas, tetrazolilas, metiltetrazolilas, metilsulfonilaminas, trifluormetilsulfonilaminas, trifluormetilsulfonilaminometilo grupė, N-ciano acetamidas, N-hidroksiacetamidas, N-(4-karboksi1,3-tiazol-2-il)acetamidas, ureidas, 2cianguanidinkarbonilo grupė, 2-cianguanidinmetilo, 1-imidazolilkarbonilo, 3-cian-2metilizotioureidmetilo grupės, su sąlyga,'kad bent vienas iš keičiamųjų R- arba R? nebūtų vandenilis;
    - R3 yra vandenilis, alkilo grupė tarp CR-CR, nekeičiama arba keičiama vienu ar daugiau halogeno atomų; alkenilo grupė tarp C2-C6, cikloalkiĮo grupė tarp C3-C7; fenilo, fenilalkilo grupės, kur alkilo grupė yra tarp CR-CR, fenilalkenilo grupė, kurioje alkenilo grupė yra tarp C2-C5; vadinamosios fenilo grupės, nekeičiamos ar keičiamos vienu ar keliais halogeno atomais, alkilo grupėmis tarp C^-Cą, halogenalkilo grupėmis tarp CU-CU, polihalogenalkilo grupėmis tarp C:-C4, hidroksi ar alkoksilo grupėmis tarp C/-CU;
    - R4 yra alkilo grupė tarp C/-C/, nekeičiama 'ar keičiama vienu ar daugiau halogeno atomų;
    - R5 yra cikloalkilo ar cikloalkilmetilo grupės, kur cikloalkilo grupė yra tarp C3-C7, ir nekeičiama ar keičiama vienu ar daugiau halogeno atomų;
    - arba R,t ir R5 - kiekviena yra ciklopropilo grupė;
    - X yra deguonies arba sieros atomai;
    - z ir t yra nuliai, arba vienas iš jų yra nulis, o kitas - vienetas;
    ir jų druskos.
  2. 2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad RT yra orto padėtyje ir yra karboksilo arba tetrazolilo grupės, o R2 yra vandenilis, ir/arba
    - R4 yra metilo, o R5 yra cikloheksilo grupės, ir/arba
    - R3 yra dešiniojo alkilo grupė tarp C^-Cg, ir/arba
    - X yra deguonis; ir/arba
    - z=t=0.
  3. 3. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra 2-n-butil-4-metil-4-cikloheksil-l[ (2’-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il)-metil] -2-imidazolinLT 3148 B
    5-onas arba vienas iš jo druskų su rūgštimis ar bazėmis.
  4. 4. Junginio 1 pagal vieną iš 1-3 punktų gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad:
    ai) heterociklinis darinys, kurio formulė:
    R, R5>
    (CH2>z
    2,
    N'
    I
    H kurioje X, z, t, R3, R4 ir R5 turi reikšmes, kokios nurodytos aukščiau (1), pagal 1 punktą, reaguoja su (bifenil-4-il)-metilo dariniu, turinčiu formulę:
    3, kurioje Hal yra halogeno atomas, R’x ir R’2 atitinkamai yra arba Rx ir R2 arba Rx ir R2 grupių pirmtakas;
    bl) tokiu budu gauna junginį, turintį formulę:
    R,
    R, (ch2\
    N'
    RR'
    CH.
    kuris gali būti veikiamas Lawesson'o reagentu [2,4bis(4-metoksifenil)-1,3-ditio-2,4-difosfetan-2,4disulfidu] .
    ir turintį cl) jungini, gautą ai) ir bl) budais formulę:
  5. 5, kurioje X yra deguonies atomas ar sieros atomas, ir grupės R'x ir/arba R'2 transformuojamos atitinkamai į grupes R1 ir/arba R2 tam, kad gautume junginį 1. dl) tokiu būdu gautas junginys gali būti transformuojamas į vieną iš jo druskų.
    5. Junginio 1 pagal vieną iš 1-3 punktų gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad a2) amino rūgštis, kurios formulė:
    4. . ^·*2Μ '(1 (CHoj - NHPr
    R<
    (ch2)3
    COOH ir kur z, t, R4 ir R5 turi tas pačias reikšmes, nurodytas aukščiau (1) ir kurioje amino funkcinė grupė yra apsaugota propilo grupe, yra veikiama (bifenil-4il) metilamino dariniu, kurio formulė:
    kurioje R'x ir/arba R'2 atitinkamai yra R1 ir R2 arba Rx ir R2 grupių pirmtakas:
    b2) po amino grupės apsaugos pašalinimo, gauna junginį, kurio formulė:
    R,
    Rt
    R'.
    R<
    /C-(CH2)z- c-n h(ch2),-nh2 jis veikiamas ortoalkilesteriu R3 C (OR) 3 (10), kur R3 turi reikšmę, nurodytą aukščiau (1), 1 punkte, o R yra alkilinę grupė tarp C1-C4:
    C2) tokiu budu gautas junginys, turintis formulę:
    gali būti veikiamas Lawessono'o reagentu.
    d2)b2) ar C2) būdais gautą jungini, turintį formulę:
    2'z //
    ZZR3 : l
    O pagaliau tinkamose sąlygose apdoroja, kad gautų junginį 1, transformuojant grupes R7 ir/arba R'2 atitinkamai į grupes RT ir/arba R2;
    e2) tokiu būdu gautas junginys pagaliau gali būti transformuojamas į vieną iš jo druskų.
  6. 6. Junginys, kurio formulė:
    s-zz(CH2) n (II) ,
    X kurioje:
    - R3 yra vandenilis, alkilo grupė tarp Cį-Cg, nekeičiama ar keičiama vienu ar daugiau halogeno atomų, alkenilo grupė tarp C2-C.-.,, cikloalkilo grupė tarp C-.-CR, fenilo, fenilalkilo grupė, kur alkilo grupė yra tarp C--C-,, fenilalkenilo grupė, kur alkenilgrupė yra tarp C2-C-,, vadinamosios fenilo grupės nekeičiamos ar keičiamos vienu ar keliais halogeno atomais, alkilo grupėmis tarp C,-C4, halogenalkilo tarp C,-C/;, polihalogenalkilo tarp C4-C4, hidroksilo arba alkoksilo grupėmis tarp C4c4;
    - R4 yra alkilo grupė tarp CR-C,,., nekeičiama ar keičiama vienu ar keliais halogeno atomais,
    - R5 yra cikloalkilo ar cikloalkilmetilo grupės, kur cikloalkilo grupė yra tarp C-.-Cb ir yra nekeičiama ar keičiama vienu ar keliais halogeno atomais.
    - arba Rz ir R5 kiekvienas dar yra ciklopropilo grupė;
    - X yra deguonies atomas;
    - z ir t yra nuliai, arba vienas iš jų yra nulis, o kitas vienetas;
    esant apribojimui, kai R-. yra kitoks negu fenilo grupė arba keičiamas fenilo grupe, kai vienalaikiai z=t=0, R5 yra cikloalkilo grupė.
  7. 7. Junginys II pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad turi formulę:
    kurioje R , R.., R. ir X turi reikšmes, aukščiau (TI) 6 punkte ii R yri _e yru r
    Junginys II pagal Ί punktą, s cuo, kad turi formulę nurodytas įpė tarp C·i r i a n kurioje R. yra alkilo grupė tarp C -C deguonis.
  8. 9. Junginys II pagal 6 punktą, b e s i s k t i s tuo, kad turi formulę:
    ir X yra i r i a n -
    I
    H (II ) kurioje R3, R4, R5 ir X turi reikšmes, nurodytas aukščiau (II) 6 punkte.
  9. 10. Junginys II pagal 6 punktą, besiskirian5 t i s tuo, kad turi formulę:
    15 kurioje X, R3, R/( ir R3 turi reikšmes, nurodytas (II) 6 punkte.
  10. 11. Junginio pagal vieną iš 6-10 punktų gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad junginys, kurio formulė:
    4 (cH2)z c°A
    R, (CH2)tNH2
    13,
    3Q kurioje R,< ir R5 turį reikšmes, išdėstytas aukščiau (II) 6 punkte, A yra OH grupė, NH2 grupė arba OR' grupė, R' yra vandenilis arba alkilo grupė tarp 0:-04, yra veikiamas junginiu, kurio formulė:
    R,-B
    14, kurioje R3 turi aukščiau (II) aprašytas reikšmes 6-ame punkte, ir B yra:
    - grupė C(OR)3
    - grupė XOH arba grupė COHal;
    R yra alkilo grupė tarp C:-C4 ir Hal reiškia halogeno atomą, pageidaujama chloras.
  11. 12. Vaistinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad turi kaip aktyvųjį elementą junginį, pagal vieną iš 1-3 punktų.
  12. 13. Vaistinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad sudaryta iš junginio pagal vieną iš 1-3 punktų, kartu su beta-blokuoj ančių junginiu, su šlapimo išskyrimą skatinančia medžiaga, su nesteroidine priešuždegimine medžiaga, su kalcio turinčia priešingo veikimo medžiaga arba kartu su trankviliantu.
LTIP119A 1991-09-10 1992-09-08 N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them LT3148B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9111161A FR2681067B1 (fr) 1991-09-10 1991-09-10 Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP119A LTIP119A (en) 1994-07-15
LT3148B true LT3148B (en) 1995-01-31

Family

ID=9416798

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP119A LT3148B (en) 1991-09-10 1992-09-08 N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0532410A1 (lt)
JP (1) JPH05213894A (lt)
KR (1) KR930006008A (lt)
AU (1) AU661017B2 (lt)
CA (1) CA2077967A1 (lt)
CZ (1) CZ275992A3 (lt)
FR (1) FR2681067B1 (lt)
HU (1) HUT63616A (lt)
IL (1) IL103116A (lt)
LT (1) LT3148B (lt)
LV (1) LV10255B (lt)
MX (1) MX9205155A (lt)
MY (1) MY108089A (lt)
NO (1) NO180678C (lt)
NZ (1) NZ244258A (lt)
PL (1) PL171524B1 (lt)
RU (1) RU2107062C1 (lt)
TW (1) TW218871B (lt)
ZA (1) ZA926899B (lt)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU656551B2 (en) * 1990-12-14 1995-02-09 Smithkline Beecham Corporation Angiotensin II receptor blocking compositions
US5484939A (en) * 1993-03-12 1996-01-16 Lonza Ltd. 2-substituted 5-chlorimidazoles
US5721263A (en) 1993-06-07 1998-02-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for angiotensin II-mediated diseases
HU218681B (hu) 1997-07-25 2000-10-30 Sanofi-Synthelabo Eljárás 1,3-diaza-spiro(4,4)non-1-én-4-on-származékok előállitására és 1-ciano-1-(acil-amino)-ciklopentán intermedierek
HU218680B (hu) * 1997-07-25 2000-10-30 Sanofi-Synthelabo Eljárás 1,3-diaza-spiro[4,4]non-1-én-4-on-származékok előállítására és 1-ciano-1-(acil-amino)-ciklopentán intermedierek
DE69940063D1 (de) 1998-07-06 2009-01-22 Bristol Myers Squibb Co Biphenylsulfonamide als zweifach aktive rezeptor antagonisten von angiotensin und endothelin
US6638937B2 (en) 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
KR101194453B1 (ko) 2003-01-31 2012-10-24 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 동맥 경화 및 고혈압증의 예방 및 치료를 위한 의약
JP4880591B2 (ja) 2004-06-04 2012-02-22 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド イルベサルタンを含む医薬組成物
KR100925900B1 (ko) * 2005-04-28 2009-11-09 화이자 리미티드 아미노산 유도체
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2170930B3 (en) 2007-06-04 2013-10-02 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP3004138B1 (en) 2013-06-05 2024-03-13 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH540271A (de) 1970-05-29 1973-08-15 Agripat Sa Verfahren zur Herstellung neuer, herbizid wirksamer s-Triazine und deren Verwendung zur Bekämpfung von Unkräutern
US4017510A (en) 1975-11-12 1977-04-12 American Cyanamid Company Imidazoisoindolediones and the use thereof as herbicidal agents
EP1447848A2 (en) 2003-02-14 2004-08-18 Kawasaki Microelectronics, Inc. Semi conductor integrated circuit including anti-fuse and method for manufacturing the same

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3545597A1 (de) * 1985-12-21 1987-07-02 Celamerck Gmbh & Co Kg Neue herbizid wirksame imidazolinone
EP0303863A3 (en) * 1987-08-17 1991-10-23 American Cyanamid Company Benzenesulfonyl carboxamide compounds, intermediate compounds and methods of preparation thereof and use of said compounds and intermediate compounds as herbicidal agents
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
CA2020073A1 (en) * 1989-07-03 1991-01-04 Eric E. Allen Substituted quinazolinones as angiotensin ii antagonists
EP0412594B1 (en) * 1989-07-28 1996-01-03 Merck & Co. Inc. Substituted triazolinones, triazolinethiones, and triazolinimines as angiotensin II antagonists
IL99372A0 (en) * 1990-09-10 1992-08-18 Ciba Geigy Ag Azacyclic compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH540271A (de) 1970-05-29 1973-08-15 Agripat Sa Verfahren zur Herstellung neuer, herbizid wirksamer s-Triazine und deren Verwendung zur Bekämpfung von Unkräutern
US4017510A (en) 1975-11-12 1977-04-12 American Cyanamid Company Imidazoisoindolediones and the use thereof as herbicidal agents
EP1447848A2 (en) 2003-02-14 2004-08-18 Kawasaki Microelectronics, Inc. Semi conductor integrated circuit including anti-fuse and method for manufacturing the same

Also Published As

Publication number Publication date
NZ244258A (en) 1996-10-28
EP0532410A1 (fr) 1993-03-17
AU2286892A (en) 1993-03-11
PL171524B1 (pl) 1997-05-30
HUT63616A (en) 1993-09-28
NO180678C (no) 1997-05-28
CZ275992A3 (en) 1993-03-17
TW218871B (lt) 1994-01-11
HU9202889D0 (en) 1992-11-30
IL103116A0 (en) 1993-02-21
FR2681067A1 (fr) 1993-03-12
LV10255B (en) 1995-04-20
KR930006008A (ko) 1993-04-20
PL295874A1 (en) 1993-04-19
MY108089A (en) 1996-08-15
IL103116A (en) 1998-04-05
RU2107062C1 (ru) 1998-03-20
LTIP119A (en) 1994-07-15
MX9205155A (es) 1993-03-01
FR2681067B1 (fr) 1993-12-17
NO923509D0 (no) 1992-09-09
LV10255A (lv) 1994-10-20
NO923509L (no) 1993-03-11
AU661017B2 (en) 1995-07-13
ZA926899B (en) 1993-03-16
NO180678B (no) 1997-02-17
JPH05213894A (ja) 1993-08-24
CA2077967A1 (en) 1993-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT3148B (en) N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2057913C (en) N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
US5352788A (en) N-substituted heterocyclic derivatives
JPS61236770A (ja) 新規なアミノ酸誘導体
CZ20013254A3 (cs) Heterocyklické aromatické sloučeniny pouľitelné jako stimulátory sekrece růstového hormonu
FR2673427A1 (fr) Derives heterocycliques diazotes n-substitues par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
EP2188253B8 (fr) Dérivés de l&#39;indol-2-one disubstitués en 3, leur préparation et leur application en thérapeutique
KR100300566B1 (ko) 피리미디논유도체와그의제조방법및용도
SK22199A3 (en) Acylaminoalkenylene-amide derivatives as nk1 and nk2 antagonists
JPH0665207A (ja) ビフェニルメチル基によってｎ−置換されたイミダゾリン、それらの製造、およびそれらを含有する薬学的組成物
CA2752198C (fr) Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one-3-acetamidopiperazines substitues, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0991650B1 (fr) Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique
EP2167472A2 (fr) Dérives de 1 -benzylpyrazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2941947A1 (fr) Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one subtitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2837318B2 (ja) アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体
LT3376B (en) N-substituted heterocyclic derivatives, process fof their preparation, intermediates, process for their preparation and pharmaceutical composition
JPH04120072A (ja) アンジオテンシン２拮抗性ピリミジン誘導体
US5753672A (en) Imidazopyridine derivatives and process for preparing the same
FR2665702A1 (fr) Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
CA2146802A1 (en) Imidazopyridine derivatives and process for preparing the same
JPH06287182A (ja) アルキルグリシン誘導体
FR2827863A1 (fr) Derives d&#39;aminoalkylimidazole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
TK9A Rectifications: patents

Free format text: 1. JUNGINYS, KURIO FORMULE (I),KURIOJE:- R1 IR R2 YRA PANASUS AR SKIRTINGI, IR KIEKVIENAS NEPRIKLAUSOMAI YRA VANDENILIS ARBA PASIRINKTA GRUPE: ALKILO TARP C1-C6, ALKOKSILO TARP C1-C4, AMINAS, AMINOMETILO, KARBOKSILO, ALKOKSIKARBONILO, KURIOJE ALKOKSIGRUPE YRA TARP C1-C4, CIANAS, TETRAZOLILAS, METILTETRAZOLILAS, METILSULFONILAMINAS, TRIFLUORMETILSULFONILAMINAS, TRIFLUORMETILSULFONILAMINOMETILO GRUPE, N-CIANO ACETAMIDAS, N-HIDROKSIACETAMIDAS, N-(4-KARBOKSI-1,3-TIAZOL-2-IL)ACETAMIDAS, UREIDAS, 2-CIANGUANIDINKARBONILO GRUPE, 2-CIANGUANID

PD9A Change of patent owner

Free format text: SANOFI,32-34 RUE MARBEUF, 75008 PARIS,FR,19971113

MM9A Lapsed patents

Effective date: 19980908