HU218681B - Eljárás 1,3-diaza-spiro(4,4)non-1-én-4-on-származékok előállitására és 1-ciano-1-(acil-amino)-ciklopentán intermedierek - Google Patents
Eljárás 1,3-diaza-spiro(4,4)non-1-én-4-on-származékok előállitására és 1-ciano-1-(acil-amino)-ciklopentán intermedierek Download PDFInfo
- Publication number
- HU218681B HU218681B HUP9701294A HUP9701294A HU218681B HU 218681 B HU218681 B HU 218681B HU P9701294 A HUP9701294 A HU P9701294A HU P9701294 A HUP9701294 A HU P9701294A HU 218681 B HU218681 B HU 218681B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- process according
- compounds
- oxidizing agent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 5
- VMQLILGAYAPXKA-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-one Chemical class O=C1NC=NC11CCCC1 VMQLILGAYAPXKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical group OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- -1 peroxy compound Chemical class 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000287 alkaline earth metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- KFPMRYNOEZCHDP-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentane-1-carbonitrile Chemical compound N#CC1(N)CCCC1 KFPMRYNOEZCHDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 3
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 abstract description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- PJYSXZCTXNJKHW-UHFFFAOYSA-N n-(1-cyanocyclopentyl)pentanamide Chemical compound CCCCC(=O)NC1(C#N)CCCC1 PJYSXZCTXNJKHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- WWRHZLCKSVQRBG-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1NC(CCCC)=NC11CCCC1 WWRHZLCKSVQRBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- OVBFMEVBMNZIBR-UHFFFAOYSA-N -2-Methylpentanoic acid Natural products CCCC(C)C(O)=O OVBFMEVBMNZIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSPUWPGHIFDVFK-UHFFFAOYSA-N N-(1-cyanocyclopentyl)-2-phenylacetamide Chemical compound C1CCCC1(C#N)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 RSPUWPGHIFDVFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWPJTMIVMQPYNO-UHFFFAOYSA-N n-(1-cyanocyclopentyl)benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC1(C#N)CCCC1 ZWPJTMIVMQPYNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIMKWYNYEPUSLH-UHFFFAOYSA-N n-(1-cyanocyclopentyl)formamide Chemical compound O=CNC1(C#N)CCCC1 OIMKWYNYEPUSLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- RJGJXSZBAQDWFA-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1NC=NC11CCCC1 RJGJXSZBAQDWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AICIYIDUYNFPRY-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one Chemical class O=C1NC=CN1 AICIYIDUYNFPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 229940122930 Alkalising agent Drugs 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003868 ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- VTIIJXUACCWYHX-UHFFFAOYSA-L disodium;carboxylatooxy carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)OOC([O-])=O VTIIJXUACCWYHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- WJLUBOLDZCQZEV-UHFFFAOYSA-M hexadecyl(trimethyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C WJLUBOLDZCQZEV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LNOHUQWBVDWFLE-UHFFFAOYSA-N n-(1-aminocyclopentyl)pentanamide Chemical compound CCCCC(=O)NC1(N)CCCC1 LNOHUQWBVDWFLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIKRIBWMWUAUPO-UHFFFAOYSA-N n-(1-cyanocyclopentyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1(C#N)CCCC1 CIKRIBWMWUAUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC(=O)CCCC DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 1
- 229940045872 sodium percarbonate Drugs 0.000 description 1
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical class [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Az eljárás során 1-amino-1-ciano-ciklopentánt acileznek karbonsavval,halogenidjével, észterével vagy anhidridjével, és a kapottköztiterméket lúgos oxidatív gyűrűzárással alakítják át aspirovegyületté, amelynek (I) általános képletében R jelentésehidrogénatom, 1–6 szénatomos alkil-, fenil- vagy 7–12 szénatomosaralkil- csoport. Az (I) általános képletű vegyületek angiotenzin-IIantagonisták intermedierjei. ŕ
Description
Találmányunk tárgyát az (I) általános képletű - ahol R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy 7-12 szénatomos aralkilcsoport - vegyületek új előállítási eljárása és a (II) általános képletű - ahol R jelentése 1-3 vagy 5-6 szénatom alkilcsoport vagy 7-12 szénatomos aralkilcsoport - intermedierek képezik. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerhatóanyagok szintézise során alkalmazott fontos intermedierek. Például angiotenzin-II antagonisták szintézise során kerülnek alkalmazásra (WO-91/14679A közzétételi számú PCT szabadalmi bejelentés).
Az (I) általános képletű vegyületek alapvázát képező 4-imidazolinonok és ezek 2-szubsztituált származékainak szintézise az irodalomból (Bruckner: Szerves kémiai III/l kötet 296. oldal, Budapest, Tankönyvkiadó 1964.) ismeretes. Takenaka és munkatársai leírták 2fenil-4,4-dialkil-5-oxo-2-imidazolinok előállítását tetrahidrofurán-víz heterogén rendszerben 5-12 órai forralással [Heterocycles 29 (6) p. 1185 (1989)]. A fenti módszer nehezen megvalósítható, mivel a megfelelő karbonsavamidok előállítása problematikus. A karbonsavamidok előállítása általában az a-amino-nitrilek, így a (III) képletű amino-nitril parciális hidrolízisével valósíthatók meg. Szem előtt tartva az amino-nitrilek érzékenységét lúgokra és oxidálószerekre, az ismert megoldások közül csak a tömény savas környezetben végzett parciális hidrolízisen át az (I) általános képletű vegyületekhez vezető út tűnt járhatónak. A nitrilek savamiddá történő erősen savas, előnyösen tömény kénsavas közegben végzett átalakítása azonban számos problémát vetett fel. A reakcióelegy keverhetősége megköveteli a kénsav nagy feleslegben való alkalmazását. Ez a reakcióelegy felmelegítését 70 °C-ra, majd lehűtését időigényessé teszi. A reakciótermék huzamos tartózkodása a tömény kénsavas közegben részleges bomláshoz vezet. Ez további tisztítási lépés beiktatását teszi szükségessé. Az aminosavamidok szulfátsó alakban keletkeznek, így a savamidot fel kell szabadítani. A nagy tömegű sav semlegesítéséhez nagy mennyiségű bázist és vizet kell a reakcióelegyhez adni, hogy a keletkező sót is oldatban tudjuk tartani. A keletkező aminosavamid jól szolvatálódik, ezért a reakcióelegyből való extrakciója minimum 40-szeres oldószerfelesleggel valósítható meg a legjobban alkalmazható, de egészségi szempontból nagyon hátrányos klórozott szénhidrogénekkel. Továbbá ezek az oldószerek is csak nagy veszteséggel regenerálhatok.
Célul tűztük ki, hogy az (I) általános képletű vegyületek előállítására a fenti problémákat kiküszöbölő új eljárást dolgozzunk ki.
Azt találtuk, hogy ha
a) a (III) képletű vegyületet egy (IV) általános képletű - ahol R jelentése hidrogénatom, 1 -6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy 7-12 szénatomos aralkilcsoport, X jelentése pedig halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxi- vagy hidroxilcsoport - vegyülettel reagáltatjuk, majd a kapott (II) általános képletű - ahol R jelentése a fent megadott - vegyületet oxidálószer jelenlétében, pH=7 feletti kémhatású környezetben az (I) általános képletű - ahol R jelentése a fent megadott - vegyületté alakítjuk, vagy
b) a (III) képletű vegyületet egy (V) általános képletű - ahol R jelentése hidrogénatom kivételével a fent megadott - anhidriddel reagáltatjuk, majd a kapott (II) általános képletű - ahol R jelentése az (V) általános képieméi megadott - vegyületet pH=7 feletti kémhatású környezetben az (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, vagy
c) valamely (II) általános képletű - ahol R jelentése a fent megadott - vegyületet oxidálószer jelenlétében, pH=7 feletti kémhatású környezetben egy (I) általános képletű vegyületté alakítunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket izolálásuk előtt vagy után savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy az (I) általános képletű vegyületeket savaddíciós sóikból felszabadítjuk, akkor az ismert eljárások hátrányai nem jelentkeznek, és az új eljárás az (I) általános képletű vegyületek „one-pof ’ szintézisére is alkalmas.
Az első acilezési lépés során sav-kloridok alkalmazása a legelőnyösebb szerves oldószerben és savmegkötő jelenlétében. Szerves oldószerként például éterek (metil-terc-butil-éter), aromás szénhidrogének, például toluol, xilol vagy klórozott szénhidrogének, például diklór-etán használható, savmegkötőként szervetlen bázisokat, például alkálifém-karbonátokat vagy alkálifoldfém-oxidokat, szerves bázisokat, például trialkil-aminokat használunk.
A kapott, kívánt esetben izolálható (II) általános képletű vegyületek - ahol R jelentése hidrogénatom, 1-3 vagy 5-6 szénatomos alkilcsoport, vagy 7-12 szénatomos aralkilcsoport vagy fenilcsoport - újak, a szakirodalomból nem ismeretesek.
A (II) általános képletű vegyületek átalakítását a fenti oldószerekben vagy alkoholokban előnyösen hidrogén-peroxiddal végezzük, de más oxidálószerek jelenléte is elősegíti az átalakítást. A reakciót, melyet vizesszerves oldószeres közegben végzünk, gyorsíthatjuk oldásközvetítő, fázistranszfer katalizátor, intenzív keverés alkalmazásával. Fázistranszfer katalizátorként előnyösen alkalmazhatók a szubsztituált ammóniumsók, például a tetrabutil-ammónium-hidroxidok, -halogenidek, -hidrogén-szulfátok, de más, azonos vagy különböző szubsztituenseket tartalmazó ammóniumvegyületek is alkalmazhatók. A reakciót bázikus, pH=7 feletti kémhatású közegben végezzük, például nátrium-hidroxid jelenlétében, de egyéb alkálifém-hidroxidok, alkálifém-karbonátok, alkáliföldfém-hidroxidok, alkáliföldfém-karbonátok vagy anioncserélő műgyanták is alkalmazhatók.
A ciklizálás 0,5-2 óra alatt megvalósítható.
A ciklizálási lépést előnyösen 50-160 °C között végezzük. A teljes folyamat egy reakcióedényben megvalósítható, és a kapott (I) általános képletű vegyületek legfeljebb 0,1% mennyiségű szennyezést tartalmaznak. Eljárásunk hozama 70% feletti a kiindulási (III) képletű vegyületre számítva. Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen szerves vagy szervetlen savval képzett sójuk formájában izoláljuk. A (III) képletű kiindulási vegyület előállítása ismert az irodalomból [WO-91-14679 köz2
HU 218 681 Β zétételi számú PCT bejelentés és az Org. Synt. 1955 3 szerinti módszerrel szintetizáltuk [MS: (m/z) 110, 95, 81, 68, 54,41, 28],
A találmányunk szerinti eljárás további részleteit a következő példákban mutatjuk be, anélkül hogy oltalmi igényünket ezekre korlátoznánk.
1. példa
1-Ciano-l-(n-pentanoil-amino)-ciklopentán
11,0 g (0,1 mól) 1-amino-1-ciano-ciklopentán 100 ml diklór-etánnal készült oldatához 15 ml, 10,9 g (0,1 mól) trietil-amint adtunk, majd cseppenként 13 ml, 13 g (0,1 mól) valeroil-kloridot adagoltunk az elegyhez 25-35 °C hőmérsékleten tartva a reakcióelegyet. Az adagolás befejeztével két órán át kevertük az elegyet 30-35 °C-on, majd vízzel mostuk. A szerves fázisról az oldószert ledesztilláltuk, és a tiszta cím szerinti vegyületet kaptuk olaj alakjában. Az anyagot elemanalízissel, IR, NMR és GC-MS alapján azonosítottuk.
Ή-NMR (CDClj): δ 0,81 (CH3); 1,25 (CH2); 1,51 (CH2); 2,14 (CH2); 1,73 (m, gyűrű, 1,2); 2,21 (gyűrű 3H); 2,05 (gyűrű 4H); 7,39 (IH, NH);
13C-NMR (CDC13): δ 13,4 (CH3); 21,9 (CH2); 27,3 (CH2); 35,4 (CH2); 22,7 [2C(1,2)]; 38,4 [2C(3,4)]; 54,6 (C kvatemer); 121,2 (CN); 173,7 (NH-CO);
IR v max: 2238 (CN); 1654 (CO); 3304 (NH);
MS: (m/z) 194 (M+H), 165, 152, 137, 111, 102, 85, 51,41,29.
2. példa
1-Ciano-1-(n-pentanoil-amino)-ciklopentán
11,0 g (0,1 mól) 1-amino-1-ciano-ciklopentánt és
20,5 g (0,11 mól) valeriánsavanhidridet 3 órán át visszafolyó hűtő alatt forraltunk. A reakcióelegyet ezután vákuumban tömegállandóságig bepároltuk. 19,3 g olajat kaptunk (98,5%), amely azonos az 1. példa szerint kapott termékkel.
3. példa
-Ciano- l-(n-pentanoil-amino)-ciklopentán
11,0 g (0,1 mól) 1-amino-1-ciano-ciklopentánt és 20,4 g (0,2 mól) valeriánsavat vízleválasztóval addig forraltunk, amíg 1,8 ml víz gyűlt össze. Ezután a reakcióelegyet finom vákuumban tömegállandóságig bepároltuk. 19,1 g (97,4%) olajat kaptunk, amely azonos az 1. példa szerint kapott termékkel.
4. példa l-Ciano-l-(n-pentanoil-amino)-ciklopentán
11,0 g (0,1 mól) 1-amino-1-ciano-ciklopentánt, 13,9 g (0,12 mól) valeriánsav-metil-észtert és 1,0 g nátrium-metilátot 16 órán át forraltunk. Ezután az illő részeket vákuumban kidesztilláltuk, a maradékhoz 50 ml vizet adtunk, a pH-t ecetsavval semlegesre állítottuk, majd rendre 70 ml és 2 χ 50 ml diklór-etánnal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton megszárítottuk, vákuumban tömegállandóságig bepároltuk. Kaptunk 13,1 g (66,8%) olajat, amely az 1. példa szerint kapott termékkel azonos.
5. példa
-Ciano-l-(formil-amino)-ciklopentán
11,0 g (0,1 mól) 1-amino-1-ciano-ciklopentánt és 10 ml 85 tömeg%-os hangyasavat vízleválasztóval forraltunk 3 órán át. Ezután a reakcióelegyet vákuumban tömegállandóságig bepároltuk. Kaptunk 12,4 g (90%) olajat, amely GC-MS-sel a címben foglalt M: 138, 137,123,111,110,109, 93, 81, 68, 66, 54, 46, 41 fragmentumokat adta (Rt: 10,7’).
6. példa
1-Ciano-l-(acetil-amino)-ciklopentán
11,0 g (0,1 mól) 1-amino-1-ciano-ciklopentánt 20 ml ecetsavanhidriddel forraltunk 3 órán át, majd vákuumban tömegállandóságig bepároltuk a reakcióelegyet. Kaptunk 14,4 g (94%) olajat, mely GC-MS-sel M: 153, 152, 137, 111, 109, 81, 60, 43 fragmentumokat adta (R,: 11,5’)·
7. példa l-(Benzoil-amino)-l-ciano-ciklopentán előállítása
11,0 g (0,1 mól) 1-amino-1-ciano-ciklopentán 10 tömeg%-os diklór-etános oldatához hozzáadtunk 16 g trietil-amint, és 30 °C alatti hőmérsékleten hozzáadagoltunk 14 g (0,103 mól) benzoesav-kloridot, 30 percig kevertettük, majd 30 percig refluxoltattuk, visszahűtöttük 20-25 °C-ra, 20 ml vízzel átmostuk, elválasztottuk, a diklór-etános oldatot GC-MS-sel minősítettük: (m/z: 214, 199, 185, 171, 156, 106, 104, 83, 77, 76, 54, 39, 28) az oldószer mellett csak a kiindulási anyagok nyomai voltak kimutathatók. A termék olaj.
8. példa
1- (Fenil-acetil-amino)-l-ciano-ciklopentán előállítása
11,0 g (0,1 mól) 1-amino-1-ciano-ciklopentán 10 tömeg%-os diklór-etános oldatához hozzáadtunk 16 g trietil-amint, és 30 °C alatti hőmérsékleten hozzáadagoltunk 16 g (0,104 mól) fenil-ecetsav-kloridot, 30 percig kevertettük, majd 30 percig refluxoltattuk, visszahűtöttük 20-25 °C-ra, 20 ml vízzel átmostuk, elválasztottuk, a diklór-etános oldatot GC-MS-sel minősítettük: (m/z: 228, 201, 200, 137, 118, 111, 91, 65, 39, 28) az oldószer mellett csak a kiindulási anyagok nyomai voltak kimutathatók. A termék olaj.
9. példa
2- Butil-l,3-diaza-spiro[4,4Jnon-l-én-4-on-monohidroklorid
11,0 g (0,1 mól) 1-amino-1-ciano-ciklopentán és 12,2 g (0,12 mól) trietil-amin 80 ml toluollal készült oldatához cseppenként 13,0 g (0,1 mól) valeroil-kloridot adtunk 30 °C-on. Az adagolás befejezése után az elegyet egy órán át kevertük 60 °C-on. Az elegyet lehűtöttük, és háromszor vízzel mostuk. A fázisok leválasztása után a szerves fázishoz 25 g 20 vegyesszázalékos nátrium-hidroxidot és 7 g tetrabutil-ammónium-hidrogénszulfátot adtunk. Ezután az elegyhez 40 g 30-35 vegyesszázalékos hidrogén-peroxidot adtunk 10-15 °Con. A reakcióelegyet 25-30 °C-ra melegítettük, és ezen
HU 218 681 Β tartottuk két órán át. Ekkor az elegyet 60 °C-ra melegítettük, és a fázisokat ismét szétválasztottuk. A toluolos fázishoz 3 g nátrium-hidroxid 30 ml metanolban készült oldatát adtuk, és az elegyet forráspontig melegítettük, hogy az oldószer kidesztilláljon az illékony komponensekkel együtt. A bepárlást a maradék keverhetőségének megszűntéig folytattuk. A kapott anyaghoz 100 ml acetont adtunk, és szűrés után a szűrlet pH-ját 1 -2 közé állítottuk tömény sósavval. A kivált szilárd cím szerinti vegyületet szűrtük és szárítottuk. 14 g cím szerinti vegyületet kaptunk, a hozam 60,8%.
IR: 3600-2200: vibr, NH; 1779:γ c=o; 1642 γ c, 1517: δ NH (IRFT Perkin Elmer) 'H-NMR: 0,9 ppm T (CH3); 1,34 ppm S (CH2); 1,73 ppm Q (CH2); 1,78-2,01 ppm M ciklopentán (CH2); 2,78 ppm T (CH2); 9-15 ppm (NH, N)
MS: 194, 179, 166,165, 152,124, 84, 83, 54, 41 VRK: Futtatóelegy: kloroform:metanol=6:l, VRK lap, Kieselgel GF254
Előhívás: I2 gőz Rf=0,64.
10. példa
2-Butil-l,3-diaza-spiro[4,4]non-l-én-4-on-monohidroklorid
Mindenben a 9. példa szerint jártunk el, de 5 g cetiltrimetil-ammónium-hidroxidot alkalmaztunk. A cím szerinti vegyület 17 g-ját kaptuk (hozam 74%). A termék fizikai állandói megegyeznek a 9. példában megadottakkal.
11. példa
2-Butil-l,3-diaza-spiro[4,4]non-l-én-4-on-monohidroklorid
A 9. példa szerint jártunk el, de a heterogén fázisban lejátszódó reakció elősegítésére ultrahangos keverést alkalmaztunk. A cím szerinti vegyület 14 g-ját kaptuk (hozam 61%). A terméke fizikai állandói megegyeznek a 9. példában megadottakkal.
12. példa
2-Butil-l,3-diaza-spiro[4,4] non-l-én-4-on-monohidroklorid
A 9. példa szerint jártunk el, de toluol helyett metilterc-butil-éterben oldottuk fel az 1-amino-1-ciano-ciklopentánt, és a vizes fázist elválasztottuk 50-55 °C-on. A cím szerinti vegyület 14 g-ját kaptuk (hozam 61%). A tennék fizikai állandói megegyeznek a 9. példában megadottakkal.
13. példa
2-Butil-l,3-diaza-spiro[4,4]non-l-én-4-on-monohidroklorid
11,0 g (0,1 mól) 1-amino-1-ciano-ciklopentánt tartalmazó 110 g toluolos oldathoz 12,2 g (0,12 mól) trietilamint adtunk, és hozzácsepegtettünk 13,0 g (0,1 mól) valeroil-kloridot hűtés közben, 25-30 °C-on. Tíz perc múlva a hőmérsékletet 60 °C-ra emeltük, és itt kevertettük egy órán át. Ezután 20 °C-ra hűtöttük a reakcióelegyet, és extraháltuk rendre az alábbi mosómennyiségekkel : 50 ml víz, 50 ml 2 vegyes%-os sósavoldat és ml víz. A toluolos oldatot vákuumban tömegállandóságig bepároltuk, a maradékhoz 50 ml metanolban oldott 3 g (0,056 mól) kálium-hidroxidot adtunk, és hűtés közben 20-30 °C közötti hőmérsékleten hozzáfolyattunk 30 ml 30 vegyes%-os hidrogén-peroxid-oldatot. A külső hűtést megszüntetve engedtük a hőmérsékletet 50-60 °C-ig emelkedni. Körülbelül fél óra múlva a hőfok csökkenni kezdett, amikor a reakcióelegyhez 17 ml vízben oldott 17 g (0,314 mól) kálium-hidroxidot adtunk, és azt egy órán át refluxon tartottuk. Ezt követően a reakciót 20 g ammónium-klorid beadagolásával befagyasztottuk, és a metanolt 85 °C belső hőmérséklet eléréséig kihajtottuk. A reakcióelegyet 50 és 2 χ 30 ml toluollal extraháltuk, az egyesített fázisokról az oldószert vákuumban lehajtottuk, a maradékot ötszörös mennyiségű acetonban feloldottuk, a kapott oldatot megszűrtük, pH-ját tömény sósavoldattal 1-2 értékre állítottuk. A kapott szuszpenziót fél óra kevertetés után 0 °C-ra hűtöttük, szűrtük, a kristályokat hideg acetonnal mostuk, szárítottuk. Kaptunk 18 g cím szerinti vegyületet, a hozam 78,3%, a fizikai állandói megegyeztek a 9. példában megadottakkal.
14. példa
2-Butil-l,3-diaza-spiro[4,4]non-l-én-4-on-monohidroklorid
19,6 g 1-amino-l-(n-pentanoil-amino)-ciklopentán, 200 ml víz, 300 ml aceton és 36,9 g nátrium-perkarbonát (0,3 ekvivalens hidrogén-peroxid) elegyét 3 órán át 50 °C-on kevertettük. Ezután az acetont vákuumban kidesztilláltuk, a maradékhoz 50 ml metanolt és 15,0 g (0,28 mól) kálium-hidroxidot adtunk, és a kapott oldatot 2 órán refluxoltattuk. Ezt követően a reakcióelegyhez 15 g ammónium-kloridot adtunk, és 10 perc kevertetés után a metanolt vákuumban kidesztilláltuk. A maradékot rendre 70 és 2 χ 50 ml toluollal extraháltuk, az egyesített szerves fázisokról az oldószert ledesztilláltuk, a visszamaradó részt 100 ml acetonban oldottuk, szűrés után az oldat pH-ját tömény sósavoldattal 1-2 értékre állítottuk, a kapott szuszpenziót hűtöttük, szűrtük, a kristályokat hideg acetonnal mostuk, szárítottuk. Kaptunk 16,1 g cím szerinti vegyületet, a hozam: 70%, a fizikai állandók egyeztek a 9. példában megadottakkal.
15. példa
2-Metil-l,3-diaza-spiro[4,4]non-l-én-4-on-monohidroklorid
15,3 g (0,1 mól) 1-ciano-l-(acetil-amino)-ciklopentán, 38,6 g (0,25 mól) nátrium-perborát, 300 ml víz és 100 ml metanol elegyét 30 órán át reflux közben kevertettük. Ezután lóg(0,4mól)nátrium-hidroxidotadagoltunk a reakcióhoz, és a forralást további két órán át folytattuk. 16 g ammónium-klorid adagolása után a metanolt kidesztilláltuk, a maradékot rendre 70 és 2 x 50 ml diklór-metánnal extraháltuk. Az egyesített alsó fázisokról az oldószert lehajtottuk, a maradékot 100 ml acetonban oldottuk, megszűrtük, az oldat pH-ját tömény sósavval 1-2 értékre állítottuk. A kapott szuszpenziót 0 °C-ra hűtöttük, szűrtük, a szilárd anyagot hideg ace4
HU 218 681 Β tonnái mostuk, szárítottuk. Kaptunk 13,5 g cím szerinti vegyületet, hozam; 66,8%. Olvadáspont; 204-212 °C (bomlik)
16. példa
2-Butil-l, 3-diaza-spiro[4,4]non-l-én-4-on-monohidroklorid
19,6 g (0,1 mól) 1-ciano-l-(n-pentanoil-amino)-ciklopentánt feloldottunk 70 ml etanolban, majd hozzáadtunk 3,7 g (0,05 mól) mészhidrátot. Ezután hozzácsepegtettünk hűtés közben 25 ml 30 vegyes%-os hidrogén-peroxidot. Hagytuk a hőmérsékletet 50-60 °C-ig emelkedni külső hűtés nélkül. Egyórai kevertetés után a reakcióelegyet megszűrtük, a szűrlethez 10 g frissen aktivált VARION AD ioncserélő gyantát adtunk, majd kétórai forralás után ezt kiszűrtük. A szűrletet vákuumban tömegállandóságig bepároltuk, a maradékhoz 100 ml acetont adtunk. A kapott oldat pH-ját száraz sósavgázzal 1-2 értékre állítottuk, a szuszpenziót 0 °C-ra hűtöttük, szűrtük, a kristályokat hideg acetonnal mostuk, megszárítottuk. Kaptunk 15,7 g cím szerinti vegyületet, a hozam: 68,3%, a fizikai állandók egyeztek a 9. példában megadottakkal.
17. példa
1,3-Diaza-spiro[4,4]non-1 -én-4-on-monohidroklorid
13,8 g (0,1 mól) l-ciano-l-(formil-amino)-ciklopentán, 70 ml n-butanol és 5,0 g (0,05 mól) kalcium-karbonát szuszpenziójához 20 ml 30 vegyes%-os hidrogénperoxid-oldatot csepegtettünk, amelynek ütemét úgy szabályoztuk, hogy a lassan emelkedő hőmérséklet ne menjen 50 °C fölé. Egyórai kevertetés után a reakcióelegyet megszűrtük. A szűrlethez 12,0 g (0,3 mól) nátrium-hidroxidot adtunk, és 30 percnyi forralás után 12 g ammónium-kloriddal a reakciót befagyasztottuk. Annyi vizet adtunk hozzá, hogy a keletkezett só feloldódjon, majd a kapott oldatot rendre 70 és 2 χ 50 ml metil-tercier butiléterrel extraháltuk. Nátrium-szulfáton történő szárítás után az oldatot száraz sósavgázzal telítettük, a szuszpenziót hűtöttük, szűrtük, a kristályokat hideg acetonnal mostuk, szárítottuk. Kaptunk 9,0 g cím szerinti vegyületet, a hozam: 52%. Olvadáspont: 219-221 °C (bomlik) IR: 1663 cm-· C=N
1739cm-‘C=O 3197 cm-· H(NH)
MH+: 139
18. példa
2-Fenil-l,3-diaza-spiro[4,4]non-l-en-4-on-monohidroklorid
A 7. példa termékének diklór-etános oldatát vákuumban oldószermentesítettük, a maradékot (~0,l mól benzoil-amino-ciklopentil-cianid) 50 ml metanolban oldott 4 g NaOH-dal meghígítottuk, majd 30 °C alatti hőmérsékleten hozzáadtunk 25 ml hidrogén-peroxidot (30-35 vegyes%-os), 30 perc kevertetés után további 30 percig reflux hőmérsékleten reagáltattuk, visszahűtöttük 30 °C-ig, ecetsavval tompítottuk a lúgosságát, majd oldószermentesítettük, a maradékot acetonban felszuszpendáltuk, szűrtük, sósavval savanyítottuk pH 1-2 közé, -5 °C-ra hűtöttük, szűrtük, szárítottuk. Termelés: 12 g, (48%) cím szerinti vegyület, mely VRK-val egységes, Rf=0,68, íuttatóelegy: kloroform:metanol=6:l, VRK lemez: Kieselgel GF254, előhívó: jódgőz.
MS: (m/z) 214, 199, 185, 171, 106, 83, 77, 54, 39, 28.
19. példa
2-Benzil-l,3-diaza-spiro[4,4]non-l-en-4-on-monohidroklorid
2,28 g (0,01 mól) l-(fenil-acetil-amino)-l-ciano-ciklopentánt (8. példa) 10 tömeg%-os diklór-etános oldatban 1 g tetrabutil-ammónium-bidrogén-szulfát fázistranszfer katalizátorral és 5 g 20 vegyes%-os nátriumhidroxiddal jó keverés mellett, szobahőfokon reagáltattunk 5 ml hidrogén-peroxid 30 vegyes%-os oldatával 120 percig, a kicsapódó terméktől a vizes fázist elválasztottuk, majd a szilárd nedves termékhez 1 g nátriumhidroxidot és 20 ml toluolt adtunk, forráspontig melegítettük, majd az oldószert ledesztilláltuk, a maradékot 25 ml acetonban oldottuk, szűrtük, sósavval savanyítva a hidrokloridsót -5 °C-on szűrtük, szárítottuk. Termelés: 2,3 g (87%) cím szerinti vegyület, mely VRK-val egységes, Rf=0,7, íuttatóelegy: kloroform:metanol= =6:1, VRK lemez: Kieselgel GF254, előhívó: jódgőz. MS: (m/z)228,213,200,185,172,144,130,118,109, 91,67, 54,41,28.
Claims (14)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (II) általános képletű - ahol R jelentése hidrogénatom, 1-3 vagy 5-6 szénatomos alkilcsoport, vagy 7-12 szénatomos aralkilcsoport vagy fenilcsoport - vegyületek.
- 2. Eljárás (I) általános képletű - ahol R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy 7-12 szénatomos aralkil- vagy fenilcsoport - vegyületek vagy sawaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogya) a (III) képletű vegyületet egy (IV) általános képletű - ahol R jelentése a fenti X jelentése halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxi- vagy hidroxilcsoport - vegyülettel reagáltatjuk, majd a kapott (II) általános képletű- ahol R jelentése a fent megadott - vegyületet oxidálószer jelenlétében, pH=7 feletti kémhatású környezetben az (I) általános képletű - ahol R jelentése a fent megadott - vegyületté alakítjuk, vagyb) (III) képletű vegyületet egy (V) általános képletű- ahol R jelentése a hidrogénatom kivételével a fent megadott - anhidriddel reagáltatjuk, majd a kapott (II) általános képletű - ahol R jelentése az (V) általános képletnél megadott - vegyületet oxidálószer jelenlétében, pH=7 feletti kémhatású környezetben az (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, vagyc) valamely (II) általános képletű - ahol R jelentése a fent megadott - vegyületet oxidálószer jelenlétében, pH=7 feletti kémhatású környezetben (I) általános képletű vegyületté alakítunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket izolálásuk előtt vagy utánHU 218 681 Β savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy az (I) általános képletű vegyületeket savaddíciós sóikból felszabadítjuk.
- 3. A 2. igénypont szerinti a) vagy b), vagy c) eljárás, azzal jellemezve, hogy homogén fázisban végezzük a reakciót.
- 4. A 2. igénypont szerinti a) vagy b), vagy c) eljárás, azzal jellemezve, hogy heterogén fázisban végezzük a reakciót.
- 5. Az 2. igénypont szerinti a) vagy b), vagy c) eljárás, azzal jellemezve, hogy oxidálószerként hidrogénperoxidot, vagy szerves vagy szervetlen peroxivegyületet alkalmazunk.
- 6. A 4. igénypont szerinti a) vagy b), vagy c) eljárás, azzal jellemezve, hogy oxidálószerként peroxokarbonátot, peroxo-borátot alkalmazunk.
- 7. A 2. igénypont szerinti a) vagy b), vagy c) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületeket oxidálószer és bázis jelenlétében alakítjuk az (I) általános képletű vegyületekké.
- 8. A 6. igénypont szerinti a) vagy b), vagy c) eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként alkálifém-alkoholátot, alkálifém-hidroxidot, alkálifém-karbonátot vagy ioncserélő gyantát alkalmazunk.
- 9. A 2. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) képletű vegyület valamely (IV) vagy (V) általános képletű vegyülettel történő reakciójánál savmegkötőt alkalmazunk.
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savmegkötőként amint, alkálifém-karbonátot, alkáliföldfém-karbonátot vagy alkáliföldfém-oxidot alkalmazunk.
- 11. A 2. igénypont szerinti a) vagy b), vagy c) eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként aromás szénhidrogént, halogénezett alifás szénhidrogént, alifás étert vagy alkoholt, vagy ezek vízzel alkotott homogén vagy heterogén rendszerét alkalmazzuk.
- 12. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy fázistranszfer katalizátort és/vagy oldásközvetítőt alkalmazunk.
- 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy fázistranszfer katalizátorként alkil-ammónium-hidrogén-szulfátot, -halogenidet vagy -hidroxidot alkalmazunk.
- 14. Az 5. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületek izolálása nélkül végezzük a reakciót.
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUP9701294A HU218681B (hu) | 1997-07-25 | 1997-07-25 | Eljárás 1,3-diaza-spiro(4,4)non-1-én-4-on-származékok előállitására és 1-ciano-1-(acil-amino)-ciklopentán intermedierek |
| PCT/HU1998/000067 WO1999005119A1 (en) | 1997-07-25 | 1998-07-22 | Process for the preparation of 1,3-diaza-spiro (4.4) non-1-en-4-one derivatives and 1-cyano-1-acylamino-cyclopentane intermediates |
| EP98936574A EP0998462B1 (en) | 1997-07-25 | 1998-07-22 | Process for the preparation of 1,3-diaza-spiro (4.4) non-1-en-4-one derivatives and 1-cyano-1-acylamino-cyclopentane intermediates |
| AU85536/98A AU8553698A (en) | 1997-07-25 | 1998-07-22 | Process for the preparation of 1,3-diaza-spiro (4.4) non-1-en-4-one derivatives and 1-cyano-1-acylamino-cyclopentane intermediates |
| US09/463,434 US6239286B1 (en) | 1997-07-25 | 1998-07-22 | Process for the preparation of 1,3-diaza-spiro (4.4) non-1-en-4-one derivatives and 1-cyano-1-acylamino-cyclopentane intermediates |
| AT98936574T ATE226942T1 (de) | 1997-07-25 | 1998-07-22 | Verfahren zur herstellung von 1,3-diaza- spiro(4.4)non-1-en-4-on derivaten und 1-cyano-1- acylamino-cyclopentan zwischenprodukten |
| DE69809057T DE69809057T2 (de) | 1997-07-25 | 1998-07-22 | Process for the preparation of 1,3-diaza-spiro [4.4] non-1-en-4-one derivatives and 1-cyano-1-acylamino-cyclopentane intermediates |
| ES98936574T ES2187987T3 (es) | 1997-07-25 | 1998-07-22 | Procedimiento para la preparacion de derivados 1,3-diaza-espirol(4,4)n0n-1-en-4-onicos y de intermedios 1-ciano-1-acilamino-ciclopentanicos. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUP9701294A HU218681B (hu) | 1997-07-25 | 1997-07-25 | Eljárás 1,3-diaza-spiro(4,4)non-1-én-4-on-származékok előállitására és 1-ciano-1-(acil-amino)-ciklopentán intermedierek |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9701294D0 HU9701294D0 (en) | 1997-09-29 |
| HU218681A HU218681A (en) | 2000-10-28 |
| HU218681B true HU218681B (hu) | 2000-10-30 |
Family
ID=89995419
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HUP9701294A HU218681B (hu) | 1997-07-25 | 1997-07-25 | Eljárás 1,3-diaza-spiro(4,4)non-1-én-4-on-származékok előállitására és 1-ciano-1-(acil-amino)-ciklopentán intermedierek |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6239286B1 (hu) |
| EP (1) | EP0998462B1 (hu) |
| AT (1) | ATE226942T1 (hu) |
| AU (1) | AU8553698A (hu) |
| DE (1) | DE69809057T2 (hu) |
| ES (1) | ES2187987T3 (hu) |
| HU (1) | HU218681B (hu) |
| WO (1) | WO1999005119A1 (hu) |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE910913A1 (en) | 1990-03-20 | 1991-09-25 | Sanofi Sa | N-substituted heterocyclic derivates, their preparation¹and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2681067B1 (fr) | 1991-09-10 | 1993-12-17 | Elf Sanofi | Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
| US5541209A (en) * | 1994-08-22 | 1996-07-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Method of treating or preventing cardiac arrhythmia employing an N-substituted heterocyclic derivative |
| BR9608688A (pt) * | 1995-05-31 | 1999-07-06 | Kumiai Vhemical Industry Co Lt | Derivados de amida de fenilalcano e fungicidas agricolas e horticolas |
| CA2196263C (en) * | 1996-02-09 | 2004-10-26 | Barry Jackson | Process for the preparation of 4-oxoimidazolinium salts |
| CN1631879A (zh) * | 1996-04-02 | 2005-06-29 | 拜尔公司 | 取代的苯基酮烯醇杀虫剂及除草剂 |
| EP0945441A3 (de) * | 1998-03-27 | 2002-07-17 | Degussa AG | Verfahren zur Herstellung von cyclischen 4-Oxoamidinen |
| US5910595A (en) * | 1998-06-26 | 1999-06-08 | Salsbury Chemicals, Inc. | Process for preparing oximidazoles |
-
1997
- 1997-07-25 HU HUP9701294A patent/HU218681B/hu unknown
-
1998
- 1998-07-22 AU AU85536/98A patent/AU8553698A/en not_active Abandoned
- 1998-07-22 WO PCT/HU1998/000067 patent/WO1999005119A1/en active IP Right Grant
- 1998-07-22 EP EP98936574A patent/EP0998462B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-22 DE DE69809057T patent/DE69809057T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-22 AT AT98936574T patent/ATE226942T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-22 ES ES98936574T patent/ES2187987T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-22 US US09/463,434 patent/US6239286B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1999005119A1 (en) | 1999-02-04 |
| ES2187987T3 (es) | 2003-06-16 |
| DE69809057D1 (de) | 2002-12-05 |
| HU9701294D0 (en) | 1997-09-29 |
| ATE226942T1 (de) | 2002-11-15 |
| AU8553698A (en) | 1999-02-16 |
| HU218681A (en) | 2000-10-28 |
| EP0998462B1 (en) | 2002-10-30 |
| EP0998462A1 (en) | 2000-05-10 |
| US6239286B1 (en) | 2001-05-29 |
| DE69809057T2 (de) | 2003-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7232902B2 (en) | Process to prepare (1-carboxymethyl)-pyrimidinone compounds | |
| CN107074738B (zh) | 用于制备2-取代的-1，4-苯二胺及其盐的方法 | |
| CA2271744A1 (en) | Cyanoethylmelamine derivatives and process for producing the same | |
| WO2008047388A2 (en) | Improved process for the preparation of ranolazine | |
| KR101725061B1 (ko) | 실로도신의 제조방법 | |
| HU218681B (hu) | Eljárás 1,3-diaza-spiro(4,4)non-1-én-4-on-származékok előállitására és 1-ciano-1-(acil-amino)-ciklopentán intermedierek | |
| JPH0258272B2 (hu) | ||
| HU218680B (hu) | Eljárás 1,3-diaza-spiro[4,4]non-1-én-4-on-származékok előállítására és 1-ciano-1-(acil-amino)-ciklopentán intermedierek | |
| KR20160027536A (ko) | 실로도신 합성에 유용한 중간체의 제조방법 | |
| KR20090027192A (ko) | (+) 및 (-)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 합성 방법 | |
| JP2018135293A (ja) | アミド化合物の製造方法 | |
| JP4356111B2 (ja) | Ｎ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）ホルムアミジンの製造方法 | |
| US5808153A (en) | Conversion of N-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-N-(1-methylethyl) acetamide acetate to N-4-fluorophenyl)-2-hydroxy-N-(1-methylethyl) acetamide | |
| CN111039838B (zh) | 一种3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的制备方法 | |
| KR20200088570A (ko) | 피마살탄 및 그의 제조 중간체의 제조방법 | |
| GB2290790A (en) | Asymmetric synthesis of 6-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes | |
| US20060035913A1 (en) | Method for the production of 2-amino-4-chloro-6-alkoxypyrimidines | |
| JPH0573738B2 (hu) | ||
| US6274732B1 (en) | Process for the preparation of 1-[(cyclopent-3-en-1-yl)-methyl]-5-ethyl-6-(3,5-dimethylbenzoyl)-2,4-pyrimidinedione | |
| SU1066997A1 (ru) | Новые гетероциклические триазаспиро-конденсированные системы | |
| CN103626712B (zh) | 一种用于制备利奈唑胺的中间体及其制备方法 | |
| CN117886725A (zh) | 一种阿普斯特中间体的制备工艺 | |
| JP2002193914A (ja) | ニトリル化合物およびその製造方法 | |
| MXPA00000858A (en) | Process for the preparation of 1,3-diaza-spiro (4.4) non-1-en-4-one derivatives and 1-cyano-1-acylaminocyclopentane intermediates | |
| WO2008079284A1 (en) | Process for preparing ccr-5 receptor antagonists utilizing 4-substituted 1-cyclopropane-sulfonyl-piperidinyl compounds |