PL171524B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolinonu PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolinonu PL PL PL

Info

Publication number
PL171524B1
PL171524B1 PL92295874A PL29587492A PL171524B1 PL 171524 B1 PL171524 B1 PL 171524B1 PL 92295874 A PL92295874 A PL 92295874A PL 29587492 A PL29587492 A PL 29587492A PL 171524 B1 PL171524 B1 PL 171524B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
methyl
compound
formula
alkyl
Prior art date
Application number
PL92295874A
Other languages
English (en)
Other versions
PL295874A1 (en
Inventor
Pierre Perreaut
Claude Muneaux
Yvette Muneaux
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of PL295874A1 publication Critical patent/PL295874A1/xx
Publication of PL171524B1 publication Critical patent/PL171524B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych im i dazolmonu o ogólnym wzorze 1, w którym R 1 i R2 sa jednakowe lub rózne i niezaleznie oznaczaja atom wodoru, grupe karboksylowa lub tetrazolil, przy czym co najmniej jeden z podstawników R 1 i R2 ma znaczenie inne niz atom wodoru, R3 oznacza C 1-C6-alkil, R4 o zn acza C 1-C6-alkil, R5 oznacza C3-C7-cykloalkil lub C3-C7-cykloalkilometyl, lub R4 i R5 kazdy oznacza cyklopropyl, a z 1 1 oznaczaja zero, a takze soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek heterocykliczny o ogólnym wzorze 2, w którym z t, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z pochodna halogenku (bifenylilo-4)-metylu o ogólnym wzo- rze 3, w któr ym Hal oznacza atom chlorowca, a R 1' 1 R2' oznaczaja odpowiednio R 1 i R2 albo grupe bedaca prekur- so rem R1 i R2, ozn aczajaca zestryfikow ana grupe karboksylowa, grupe tetrazolilowa ewentualnie zabezpie- czona grupe tritylowa grupe cyjanowa, po czym otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 4 , w którym R 1', R2', R3, R4, R5, z i t m aja wyzej podane znaczenie, w przypadku gdy R 1' 1 R2' oznaczaja grupe bedaca prekursorem R1 i R2 poddaje sie reakcji przeprowadzenia grup R 1' i/lub R2' w grupy odpowiednio R 1 i/lub R2 w znany sposób, przy czym gdy grupa R 1' i/lub R2' oznacza zestryfikowana grupe karbo- ksylowa przeksztalca sie ja w grupe karboksylowa, gdy grupa R 1' i/lub R2' oznacza grupe tetrazoilowa zabezpieczo- na grupa tritylowa przeksztalca sie ja w grupe tetrazoilowa, gdy grupa R 1' i/lub R2' oznacza grupe cyjanowa przeksztal- ca sie ja w ewentualnie zabezpieczona tritylem grupe tetra zoilowa, po czym przeksztalca sie j a dalej w grupe tetrazoilowa, i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w jego sól Wz ó r 1 Wzó r 3 Wzó r 2 W zór 4Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolinonu PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolinonu użytecznych jako środki lecznicze.
Związki te mają działanie antagonistyczne w stosunku do działania angiotensyny II, będącej hormonem peptydowym o wzorze H-Asp-Arg-Val-Ile-His-Pro-Phe-OH.
Angiotensyna II jest substancją silnie pobudzającą skurcz tkanki mięśniowej tętnic i naczyń włosowatych i biologicznie czynnym produktem układu renina-angiotensyna. Renina działa na angiotensynogen w osoczu, z wytworzeniem angiotensyny I, która ulega przemianie w angiotensynę II w wyniku działania enzymu przekształcającego angiotensynę I.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są związkami niepeptydowymi o działaniu antagonistycznym w stosunku do działania angiotensyny II. Inhibitując działanie angiotensyny II na jej receptory, związki wytwarzane sposobem według wynalazku zapobiegają szczególnie zwiększeniu ciśnienia krwi wskutek interakcji hormon-receptor. Wykazują one również inne działanie fizjologiczne, np. na ośrodkowy układ nerwowy i nerki. Tak więc związki wytwarzane sposobem według wynalazku są użyteczne w leczeniu chorób układu sercowo-na171524 czyniowego, takich jak nadciśnienie i niewydolność serca, a także w leczeniu chorób ośrodkowego układu nerwowego oraz jaskry, retynopatii cukrzycowej i niewydolności nerek.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne imidazolinonu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 są jednakowe lub różne i niezależnie oznaczają atom wodoru grupę karboksylową lub tetrazolil, przy czym co najmniej jeden z podstawników R1 i R2 ma znaczenie inne niż atom wodoru, R3 oznacza C1-C6-alkil, R5 oznacza C3-C7-cykloalkil lub C3-C7cykloalkilometyl, lub R4 i R5 każdy oznacza cyklopropyl, a z i t oznaczają zero, a także soli tych związków.
Gdy związek wytworzony sposobem według wynalazku zawiera asymetryczny atom węgla, to zakresem wynalazku objęte są dwa izomery tego związku oraz ich mieszanina racemiczna.
Do soli związków o wzorze 1 należą sole z kwasami mineralnymi lub organicznymi, umożliwiającymi wyodrębnianie lub odpowiednią krystalizacje związków o wzorze 1, takimi jak kwas pikrynowy, kwas szczawiowy, kwas optycznie czynny, np. kwas migdałowy lub kwas kamforosulfonowy, oraz kwasami tworzącymi farmakologicznie dopuszczalne sole, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, wodorosiarczan, dwuwodorofosforan, metanosulfonian, metylosiarczan, maleinian, fumaran i naftalenosulfonian-2.
Do soli związków o wzorze 1 należą również sole z zasadami organicznymi lub nieorganicznymi, np. sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takie jak sole sodowe, potasowe i wapniowe, przy czym korzystne są sole sodowe i potasowe, albo sole z aminami trzeciorzędowymi, takimi jak 1-aniino-2-liydiOks^'nK^tt^y(d^ir3|^<aKo^di)l'^1,3, a ponadto sole z argininą, lizyną lub inną fizjologicznie dopuszczalną aminą.
W niniejszym opisie, określenie atom chlorowca oznacza atom bromu, chloru lub fluoru. Grupa zabezpieczająca atom azotu (oznaczona też symbolem Pr) stanowi grupę zwykle stosowaną w chemi peptydów dla czasowego zabezpieczenia grupy aminowej, np. grupę Boc, Z lub Fmoc albo grupę benzylową. Zestryfikowana grupa karboksylowajest to grupa estrowa nietrwała w odpowiednich warunkach, taka jak np. ugrupowanie estru metylowego, etylowego, benzylowego lub t-butylowego. Alkil oznacza proste lub rozgałęzione nasycone alifatyczne rodniki węglowodorowe.
Korzystne są związki o wzorze 1, w którym R1 znajduje się w pozycji orto 1 oznacza karboksyl lub tetrazolil, a R 2 oznacza atom wodoru.
Korzystne są również związki o wzorze 1, w którym R 3 oznacza prosty C1-C6-alkil.
Szczególnie korzystny jest 2-n-butylo-4-metylo-4-cykloheksylo-1-{[2'-(tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}-2-imidazolinon-5 ewentualnie w postaci soli z kwasem lub zasadą.
W opisie 1 przykładach stosowano następujące skróty: alkohol - alkohol etylowy, Et - etyl, nBu i tBu - n-butyl i t-butyl, DMF - dwumetyloformamid, THF - tetrahydrofuran, DCM dwuchlorometan, NBS - N-bromosukcynimid, DCC - dwucykloheksylokarbodwuimid, DIPEA - dwuizopropyloetyloamina, eter - eter etylowy, TFA - kwas trójfluorooctowy, Z benzyloksykarbonyl, Boc - t-butoksykarbonyl, BOP - sześciofluorofosforan benzotriazoliloksytridwumetyloaminofosfoniowy, Fmoc - fluorenylometoksykarbonyl, a reagent Lawessona to 2,4-dwusiarczek 2,4-bis(4-metoksyfenyl o)-1,3-ditia-2,4-difosfaetanu.
Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolinonu o ogólnym wzorze 1 według wynalazku polega na tym, że związek heterocykliczny o ogólnym wzorze 2, w którym z, t, R3, R41 R5 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z pochodną halogenku (bifenylilo-4)metylu o ogólnym wzorze 3, w którym Hal oznacza atom chlorowca, a R/ i R2' oznaczają odpowiednio R1 i R 2 albo grupę będącą prekursorem R1 i R 2 oznaczają zestryfikowaną grupę karboksylową, grupę tetrazolilową zabezpieczoną grupę tritylową, grupę cyjanową, po czym otrzymany związek o ogólnym wzorze 4, w którym Rf, R2', R3, R4, R5, z i t mają wyżej podane znaczenie, w przypadku gdy Rf i R2' oznaczają grupę będącą prekursorem R1 i R2 poddaje się reakcji przeprowadzenia grup R1' i R2' poddaje się reakcji przeprowadzenia grup Rf i/lub R2' w grupy odpowiednio R1 i/lub R2 w znany sposób, przy czym gdy grupa R1' i/lub R2' oznacza zestryfikowaną grupę karboksylową, gdy grupa R1' i/lub R2' oznacza grupę tetrazoilową, ewentualnie zabezpieczoną grupą tritylową, przekształca się ją w grupę tetrazoilową, gdy grupa Rl' i/lub R2' oznacza grupę cyjanową przekształca się ją w ewentualnie zabezpieczoną tritylem
171 524 grupę tetrazoilową, po czym przekształca się ją dalej w grupę tetrazoilową, i ewentualnie otrzymany związek o wzorze 1 przeprowadza się w jego sól.
Wśród związków o wzorze 2 niektóre z nich są znane, a inne są nowe. W europejskim zgłoszeniu patentowym nr 144 748 ujawniono herbicydy o wzorze 5, w którym jeden z podstawników X i Y może oznaczać alkil, a drugi cykloalkil, przy czym fenyl może być podstawiony.
Związki o wzorze 2 wytwarza się znanymi sposobami. Przykładowo, można stosować sposób opisany przez Jacquiera i innych (Buli. Soc. Chim. France, 1971, 3, 1040-1051) i przez Brunkena i Bacha (Chem. Ber., 1956, 89, 1363-1373) i poddać reakcji imidan alkilu z aminokwasem lub jego estrem, zgodnie ze schematem 1, na którym R oznacza C1-C4-alkil, R1 oznacza atom wodoru lub C1-C4-alkil, a R3, R4, R 5, z i t mają wyżej podane znaczenie.
Reakcję tę można prowadzić w środowisku kwaśnym, ogrzewając reagenty w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak ksylen lub toluen.
Związki o wzorze 6 są znane, względnie można je wytwarzać znanymi sposobami. Można je otrzymać jako związki optycznie czyste, stosując sposoby syntezy asymetrycznej albo sposoby rozdzielania mieszaniny racemicznej, takie jak opisane w publikacji Synthesis of Optically Active Alphaaminoacids, R.M. Williams, Pergamon Press, 1989.
Związek o wzorze 2 można również wytworzyć sposobem opisanym przez H. Takenaka 1 innych (Heterocycles, 1989,29 (6), 1185-1189), drogą reakcji halogenku kwasowego o wzorze H3-CO-Hal, w którym Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru, ze związkiem o wzorze 8. Cyklizację dwuaminy prowadzi się w środowisku zasadowym.
Gdy z = t = 0, związek o wzorze 8 można wytworzyć z ketonu, postępując zgodnie ze sposobem podanym w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4 017 510 lub szwajcarskim opisie patentowym nr 540 271, zilustrowanym schematem 3.
Keton o wzorze R4R5CO poddaje się działaniu jonów cyjankowych (kwas cyjanowodorowy, cyjanek sodowy lub cyjanek potasowy) i jonów amoniowych (wodny roztwór amoniaku i chlorek amoniowy). Powstały aminonitryl o wzorze 10 poddaje się następnie hydrolizie do związku o wzorze 8 w środowisku silnie kwaśnym albo w środowisku zasadowym. W razie potrzeby, aminonitryl o wzorze 8 można rozdzielić za pomocą kwasu optycznie czynnego, sposobem podanym w europejskim opisie patentowym nr 158 000, zgodnie z którym można wytworzyć związek o wzorze 8 i następnie związek o wzorze 2 w postaci optycznie czystej.
Pochodną halogenku (bifenylililo-4)metylu o wzorze 3 wytwarza się sposobem opisanym w europejskim zgłoszeniu patentowym EP nr 324 377.
Grupę R1' i/lub R2' można przeprowadzić w grupę R1 i/lub R2 sposobami znanymi fachowcom. Tak więc, gdy ma być wytworzony związek o wzorze 1, w którym R1 i/lub R2 oznacza karboksyl, to wówczas Rf i/lub R2 stanowią zestryfikowaną grupę karboksylową. Gdy ma być wytworzony związek o wzorze 1, w którym R1 i/lub R2 oznacza tetrazolil, to wówczas Rl' i/lub R2' mogą oznaczać tetrazolil zabezpieczony np. grupą tritylową albo grupę cyjanową, która będzie następnie zastąpiona tetrazolilem zabezpieczonym, w razie potrzeby, tritylem. Grupę cyjanową można przeprowadzić w tetrazolil za pomocą azydku, np. azydku trójbutylocyny lub azydku sodowego.
Można też stosować takie grupy R1' i/lub R2 jak grupa nitrowa, karboksylowa, cyjanowa i ugrupowanie chlorku kwasowego i następnie przeprowadzić je drogą reakcji dobrze znanych fachowcom w grapy R1 i/lub R2 zdefiniowane dla związku o wzorze 1.
Tak więc gdy R1' i/lub R2' oznaczają karboksyl, to można je przeprowadzić w grupę imidazolilo-1 -karbonylową lub N-(4-karboksy-1,3-tiazolilo-2)acetamidową.
Grupy R1' i/lub R2' stanowiące ugrupowanie chlorku kwasowego można przeprowadzić w R1 i/lub R2 stanowiące grupę N-hydroksyacetamidową, N-cyjanoacetamidową, ureidową lub 2-cyjanoguanidynokarbonylową.
Grupy R1' i/lub R2' stanowiące grapę nitrową można przeprowadzić w grupę aminową, którą można przeprowadzić w grupę R1 i/lub R2 stanowiące grapę metylosulfonyloaminową, trójfluorometylosulfonyloaminową lub trójfluorometylosulfonyloaminometylową.
Grupy R1' i/lub R2' stanowiące grapę cyjanową można przeprowadzić w aminometyl, który można przeprowadzić w 3-cyjano-2-metyloizotiureidometyl (zgodnie ze sposobem C.
171 524
Gordona i innych, J. Org. Chem., 1970, (6), 2067-2069) lub 2-cyjanoguanidynometyl (zgodnie ze sposobem R.W. Turnera, Synthesis, 1975, 332).
Reakcję związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3 prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak DMF, DMSO lub THF, w środowisku zasadowym, np. w obecności wodorotlenku potasowego, alkoholanu metalu, wodorku metalu, węglanu wapniowego lub trójetyloaminy.
Powinowactwo związków wytworzonych sposobem według wynalazku do receptorów angiotensyny II zbadano w próbach wiązania angiotensyny II, znaczonej jodem 125, z receptorami w błonie wątroby szczura. Zastosowano metodę opisaną przez S. Keppensa i innych, Biochem. J , 1982, 208, 809-817.
Mierzono wartość IC 50, to jest stężenie, przy którym następuje 50% uwolnienie znaczonej angiotensyny II specyficznie związanej z receptorem. W przypadku związków wytwarzanych wartość IC50 jest rzędu 10' °M.
Obserwowano również działanie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku na różnych gatunkach zwierząt, u których układ renina-angiotensyna został uprzednio pobudzony (C. Lacour i inni, J. Hypertension, 1989, (suppl. 2), S33-S35).
Związki wytworzone sposobem według wynalazku działają po podaniu różnymi drogami, a zwłaszcza po podaniu doustnym.
Nie stwierdzono objawów toksyczności po podaniu tych związków w dawkach farmakologicznie czynnych.
Zatem związki wytwarzane sposobem według wynalazku można stosować w leczeniu różnych chorób układu sercowo-naczyniowego, a zwłaszcza nadciśnienia, niewydolności serca, niewydolności żył, a także jaskry, retynopatii cukrzycowej oraz różnych zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, np. niepokoju, depresji, osłabienia pamięci lub choroby Alzheimera.
Związki o wzorze 1 można stosować do wytwarzania środków farmaceutycznych, zawierających skuteczną dawkę związku o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli i odpowiednie zarobki. Zarobki te dobiera się stosownie do postaci farmaceutycznej i żądanego sposobu podawania.
W celu leczenia powyższych zaburzeń lub chorób albo im zapobiegania związki o wzorze 1 lub ich sole, jeżeli to właściwe, można podawać w jednostkowych postaciach dawkowanych zwierzętom lub ludziom, stosując środki farmaceutyczne do podawania doustnego, podjęzykowego, domięśniowego, dożylnego, miejscowego, dotchawicznego, donosowego, poprzezskórnego lub doodbytniczego. Do jednostkowych postaci dawkowanych należą postacie po podawania doustnego, takie jak tabletki, kapsułki żelatynowe, proszki, granulaty oraz roztwory lub zawiesiny, postaci do podawania podjęzykowego, podpoliczkowego, dotchawicznego lub donosowego, postaci do podawania podskórnego, domięśniowego lub dożylnego oraz postacie do podawania doodbytniczego. W przypadku podawania miejscowego, związki o wzorze 1 można stosować w postaci preparatów stanowiących kremy, maście lub płyny do przemywania.
Dla osiągnięcia żądanego działania profilaktycznego lub leczniczego, dawka substancji czynnej może wynosić 0,01 - 50 mg na kg wagi ciała, na dzień.
Każda jednostka dawkowana może zawierać 0,1 -1000 mg, korzystnie 1 - 500 mg, substancji czynnej w połączeniu z farmaceutycznym nośnikiem. Taką jednostkę dawkowaną można podawać 1 - 5 razy dziennie, tak aby podać dawkę dzienną wynoszącą 0,5 - 5000 mg, korzystnie 1 - 2500 mg.
Gdy wytwarza się stały środek w postaci tabletek, substancję czynną miesza się z zaróbką farmaceutyczną, taką jak żelatyna, skrobia, laktoza, stearynian magnezowy, talk, guma arabska itp. Tabletki można powlekać cukrem, pochodną celulozy lub inną odpowiednią substancją, względnie można je poddać obróbce dla uzyskania przedłużonego lub opóźnionego działania albo ciągłego uwalniania określonej ilości substancji czynnej.
Preparat w postaci kapsułek żelatynowych otrzymuje się mieszając substancję czynną z rozcieńczalnikiem i napełniając powstałą mieszaniną miękkie lub twarde kapsułki żelatynowe.
Preparat w postaci syropu lub eliksiru do podawania w postaci kropli może zawierać substancję czynną w połączeniu ze środkiem słodzącym, korzystnie niekalorycznym, metyloparabenem lub propyloparabenem jako środkami antyseptycznymi oraz środkiem smakowym i odpowiednim barwnikiem.
171 524
Granulaty lub proszki dyspergowalne w wodzie mogą zawierać substancję czynną zmieszaną ze środkami dyspergującymi lub zwilżającymi albo środkami suspendującymi, takimi jak poliwinylopirolidon, oraz środkami słodzącymi lub środkami polepszającymi smak.
W przypadku podawania doodbytniczego stosuje się czopki, wytworzone z użyciem substancji topiącej się w temperaturze odbytnicy, np. masła kakaowego lub glikoli polietylenowych.
W przypadku podawania pozajelitowego stosuje się wodne zawiesiny, izotoniczne roztwory chlorku sodowego, albo jałowe do iniekcji, zawierające farmakologicznie zgodne środki dyspergujące i/lub zwilżające, np. glikol propylenowy lub glikol butylenowy.
Substancji czynnej można też nadawać postać mikrokapsułek, stosując jeden lub większą liczbę nośników lub środków pomocniczych, jeśli to właściwe.
Oprócz związków o wzorze 1 lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, środki farmaceutycznie mogą zawierać inne substancje czynne, takie jak np. środki uspokajające lub inne leki, które mogą być użyteczne w leczeniu zaburzeń lub chorób wymienionych powyżej.
Tak więc środki farmaceutyczne mogą zawierać kilka substancji czynnych, z których jedną jest związek o wzorze 1, a inna lub inne to β-bloker, antagonista wapnia, środek moczopędny, niesteroidowy środek przeciwzapalny lub środek uspokajający.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady. Stosowano w nich następujące skróty:
KHSOą-K2 SO4 oznacza roztwór wodny zawierający 16,6 g wodorosiarczanu potasowego i 33,3 g siarczanu potasowego w litrze.
Temperaturę topnienia (t.t.) mierzono bez rekrystalizacji produktu, o ile nie wskazano inaczej.
Czystość produktów sprawdzano metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC) lub wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC). Produkty zidentyfikowano na podstawie widm NMR uzyskanych przy 200 MHz w deuterowanym DMSO, przy użyciu czterometylosilanu jako wzorca wewnętrznego.
Skręcalność właściwą [a]D mierzono w 22°C; długość ścieżki: 10 cm, stężenie 1 g/100 ml.
W widmach NMR stosowano następujące skróty: s - singlet, sb - szeroki singlet, d - dublet, t - triplet, q - kwadruplet, quint - kwintuplet, sext - sukstuplet, m - nierozdzielona sygnały lub multiplet. Ponadto im oznacza imidazol.
Przykład I. Trójfluorooctan (R,S)-2-n-butylo-1-[(2'-karboksybifenylilo-4)metylo]-4cykloheksylo-4-metylo-2-imidazolinonu-5
A) 5-Cykloheksylo-5-metylohydantoina
Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem podanym w J. Org. Chem., 1960, 25, 1920-1924.
Roztwór 50 g ketonu metylowocykloheksylowego w 40 ml 95° alkoholu dodano w ciągu 30 minut do 29,4 g cyjanku sodowego i 192 g węglanu amonowego w 400 ml wody. Mieszaninę ogrzewano w 55 - 60°C przez 4 godziny, następnie odparowano do połowy objętości pod próżnią i pozostawiono przez noc w +4°C. Powstały osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią nad pięciotlenkiem fosforu. Otrzymano 65,5 g żądanej hydantoiny, którą zidentyfikowano na podstawie widm IR i NMR. T.t. = 220°C.
B) Kwas (R,S)-2-amino-2-cykloheksylopropionowy
Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem podanym w J. Org. Chem., 1960, 25, 1920-1924.
Mieszaninę zawierającą 7 g hydantoiny wytworzonej w poprzednim etapie i 28 g ośmiowodzianu wodorotlenku barowego w 150 ml wody ogrzewano w 160°C przez 5 godzin w stalowej rurce. Środowisko reakcji nasycono suchym lodem, powstałą substancję nierozpuszczalną odsączono, a przesącz zatężono pod próżnią. Stałą pozostałość rozprowadzono w acetonie, odsączono i wysuszono. Otrzymano 5,25 g żądanego kwasu, który zidentyfikowano na podstawie widm IR i NMR. Produkt topił się w 350°C z rozkładem.
C) (R,S)-2-Amino-2-cykloheksylopropionian etylu g kwasu wytworzonego w poprzednim etapie dodano do 40 ml absolutnego alkoholu, nasyconego gazowym chlorowodorem i mieszaninę refluksowano przez 20 godzin, mieszając. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod próżnią, a pozostałość rozprowadzono w mieszaninie eter/woda i mieszaninę doprowadzono do pH 9, dodając nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego. Fazę organiczną zdekantowano, przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego
171 524 i następnie odparowano pod próżnią. Otrzymano 2,1 g żądanego estru w postaci oleju. Zidentyfikowano go na podstawie widm IR i NMR.
D) Walerimidan etylu
Związek ten wytworzono w postaci chlorowodorku zgodnie ze sposobem Mac Elvaina (J Amer. Chem. Soc., 1942, £4, 1825-1827). Wolny związek otrzymano z chlorowodorku, drogą reakcji z węglanem potasowym i następnie ekstrakcji za pomocą DCM.
E) (R,S)-2-n-Butylo-4-cykloheksylo-4-metylo-2-imidazolinon-5 g e stsu wytworzonegg w e tąpie C i2,35 5 walerimidanu utylu zmieszano w 6 mlksylenu i po dodaniu 6 kropli kwasu octowego, mieszaninę reakcji refluksowano przez 6 godzin. Następnie zatężono ją pod próżnią, a pozostałość poddano chromatografii na silnie rozdrobnionym zelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę chloroform/metanol/kwas octowy (95/9/5, objętościowo). Frakcje zawierające żądany produkt połączono i odparowano pod próżnią. Pozostałość rozprowadzono w mieszaninie octan etylu/woda i mieszaninę doprowadzono do pH 9, dodając roztwór wodorotlenku sodowego. Fazę organiczną zdekantowano, przemyto wodą i następnie nasyconym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem sodowym i odparowano do sucha. Otrzymano żądany produkt w postaci oleju, zestalającego się do bezpostaciowej substancji stałej (1,56 mg). IR (chloroform): 1720 cm’1: C=O; 1640 cm1 : CN. NMR: zgodne.
F) 4’Bromometylo’2'-t’butoksykarbonylobifenyl
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w europejskim zgłoszeniu patentowym EP nr 524 577.
G) (R,S)-2-o-Butylo-4-cykloheksylo-4-metylo-1 -[(2'-t-butoksykarbonylobifenylilo-4) metylo]-2’imidazolmon-5
1,5 g imid&zoiinonu ee'ylworzortego w poprzednim etapee rozpuszczono w 20 mDMF , do roztworu dodano 250 mg wodorku sodowego w postaci 80% dyspersji w oleju i mieszaninę mieszano przez 20 minut. Po dodaniu 2,48 g związku wytworzonego w etapie F mieszaninę reakcyjną pozostawiono na 2 godziny w temperaturze pokojowej, po czym rozprowadzono ją w mieszaninie octan etylu/woda. Fazę organiczną zdekantowano, przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę octan etylu/toluen (1/4, objętościowo). Otrzymano produkt w postaci białego wosku. IR (chloroform): 1710- 1750 cm' : C = O estru i imidazolinonu; 1650 cm’1 : C=N.
H) Trójfluorooctan (R,S)-2-o-butylo-1-[(2'-karboksybifeoylilo-4)metylo]-4-cykloheksylo’4-metylo’2-imidarolinonu’5
1,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie mieszano przez 40 minut w 7 ml TFA i 7 ml DCM. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość rozprowadzono w eterze, powstałą białą substancję odsączono, przemyto eterem i wysuszono. Otrzymano 1,40 g produktu o t.t. = 171°C. MH+ : 447. NMR : 7,10 - 7,70 ppm: m, 8 aromatycznych H; 4,45 ppm: s, 2H, N-CHo-CóHą-; 1,25 ppm: s, CH3 w pozycji 4.
Przykład II. Trójfluorooctan (R,S)-2-n-butylo-1-[(2'-karboksyfeoylilo-4)metylo]-4cykloheksylo-4-metyIo’2-imidazolinonu-5
Postępując sposobem opisanym w przykładzie I i stosując keton metylowocykloheksylowy wytworzono następujące związki:
A) 5-Cykloheksylometylo-5-metylohydaotoioa, t.t. 205 - 206°C.
B) Kwas (R,S)-2-ammo-5-cykloheksylo-2-metylopropionowy; jego budowę potwierdziły widma IR i NMR.
C) (R,S)-2-Amino-5-cykloheksylo-2-metylopropionian etylu; jego budowę potwierdziły widma Ir i NMR.
D) (R,S)-2-o-Butylo-4’CykloheksylometylO’4-metylo-2-imidazolinoo-5.
Produkt ten otrzymano w postaci oleju ulegającego zestaleniu. Zidentyfikowano go na podstawie widm IR, i NMR. IR (chloroform): 1720 cm’1 : C=O imidazoliooou; 1650 cm’1 : C=N.
E) (R,S)-2-n-Butylo-4-cykloheksylometylo-4-metylo-1 -[(2'-t-butoksy-karbonylobifenylilo^metylo^-imidazolmon^
Produkt ten otrzymano działając na związek z etapu D 4-bromometylo-2'-butoksykarbooylobifenylem w obecności wodorku sodowego. Po oczyszczeniu chromatograficznym otrzymano produkt w postaci oleju, ulegającego krystalizacji w lodówce. Wydajność: 5i%. T.t. 73 - 75°C. IR (KBr): 1700 - i70 cm4 : C=O imidazolinonu i estru; 1630 cm4 : C=N.
F) Trójfluorooctan (R,S)- 2-n-butylo-l[tyl-karboksybifenyliio-4)metyl0]-4-cykl4hcysylh4-metylo-2-imidazolinonu-5
Wydajność: 90%, T.t. 143 - 146°C.
NMR: 7,20 - 7,80 ppm: 8H, protony aromatyczne; 4,85 ppm: m, 2H, N-CH2-C6H4-; 2,70 ppm: 7,3H, lCH2lCH2-CH2lCH3; i ,80 - 0,85 ppm: m, 20H, 4-metyl, 4-cykloheksylometyl, -CHż-Ch? CH2-CH3; 0,80 ppm: t, 3H, CH2-CH2-CH2-CH3.
Przykład III. Tnój0luorooctyn (R,S)-2-n-butylo-1-[(2'lkanboksybi0enylilo-4)metyla]4-cykloheksylal4-etylo-2himidazolino4u-5
A) Półszczawian (R,S)-2-aminal2-cyklaheksylabutyranitnylu
1,18 g chlorku amonowego i 45 ml 32% wodnego roztworu amoniaku dodano kolejno do roztworu 1,03 g cyjanku sodowego w 6 ml wody i po dodaniu w ciągu 15 minut 2,8 g ketonu etylawacyelaheesylowego w 5 ml metanolu mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 60°C przez 6 godzin. Mieszaninę ochłodzono i wyekstrahowano ją czterokrotnie za pomocą DCM, a ekstrakty odparowano do sucha pod próżnią. Pozostałość poddano działaniu takich samych ilości cyjanku, chlorku amonowego, wodnego roztworu amoniaku, wody i metanolu w 60OC przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i wyekstrahowano ją czterokrotnie za pomocą DCM, a ekstrakty wysuszono i odparowano pod próżnią. Pozostałość rozprowadzono w 30 ml acetonu i do mieszaniny wkroplono roztwór 1,1 g dwuwodzianu kwasu szczawiowego w 10 ml acetonu. Po 15 minutach powstały osad odsączono, przemyto acetonem i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 2,87 g produktu, o konsystencji pasty w 120°C. Zidentyfikowano go na podstawie widm IR i NMR. iR wolnej zasady: 2220 cm^ : C=N.
B) (R,S)l2-Amina-2-cykloheksylobutyramid
2,84 g nitrylu otrzymanego w etapie A dodano w ciągu 30 minut do 6 ml czystego kwasu siarkowego i mieszaninę ogrzewano przez 1 godzinę w 85°C i następnie przez 30 minut w 100°C. Po ochłodzeniu, mieszaninę reakcyjną wkroplono do 20 ml lodowatego 32% wodnego roztworu amoniaku. Mieszaninę wyekstrahowano chloroformem, a ekstrakt wysuszono nad siarczanem sodowym i odparowano pod próżnią. Otrzymano 2,5 g żądanego produktu w postaci wosku. Zidentyfikowano go na podstawie widm IR i NMR.
C) (R,S)l2-4lButylo-4-cyklaheksylo-4letylo-2himidazolinon-5
2,45 g produktu otrzymanego w poprzednim etapie rozpuszczono w 30 ml THF i do roztworu dodano 1,84 ml trójetyloaminy i następnie, w ciągu 25 minut, roztwór 1,73 ml chlorku waleroilu w 10 ml THF. Po mieszaniu przez 2 godziny, do mieszaniny dodano kolejno 3,57 g wodorotlenku potasowego w pastylkach, 4 ml wody i i0 ml metanolu i mieszaninę nefluksawana przez 3 godziny. Po ochłodzeniu i dodaniu 6 g chlorku amonowego mieszaninę reakcyjną zatężono do połowy objętości i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozprowadzono w 10 ml heksanu i pozostawiono na 4 godziny w 0°C. Powstałą substancję stałą odsączono i wysuszono. Otrzymano 2,62 g produktu o t.t. = 80 - 85°C. Produkt zidentyfikowano na podstawie widm NMR i IR (chloroform i KBr).
D) (R,S)-2-n-Butylo- 1-[(2'-tlbutaksykarbanylabifenylilOh4)metylo]-4-cykloheksylOl4etylo-2limidazalinonh5
Postępując zgodnie ze zespołem opisanym w przykładzie I., etap G, i działając na 1 g produktu z etapu C 4-bromometylo-2l-t-butoksykanbanylobifenylem, otrzymano po chromatografii 1,50 g żądanego produktu. IR (chloroform): 1700-1720 cm^ :C=O imidazolinonu i estru; 1635 cm-1: C=N.
E) Trójfluorooctan (R,S)-2-n-butylo-1-[(2'-karboksybifenylilOl4)metylo]-4-cykloheksylo-4-etyla-2-imidazoli4onUl5
Żądany produktu otrzymano poddając związek otrzymany w poprzednim etapie obróbce w sposób opisany w przykładzie I, etap H). Wydajność: 85%. T.t. 159 - 168°C. NMR: 7,10 7,70 ppm: m, 8H, protony aromatyczne; 4,75 ppm: s, 2H, -N-CH2-C6H4-; 2,60 ppm: t, 2H, -CH2-C^-C^-CH; 0,90 - 1,90 ppm: m, 17H, cykloheksyl + -CHH2-CH3 + -CH2 02-0© CH3; 0,80 ppm: t, 3H, -CH3; 0,60 ppm: t, 3H, -CH3.
171 524
Przykład IV. (R,S)-2-n-Butylo-4-cykloheksylo-4-metyło-1-{[(2'-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo} -2-imidazolinon-5
A) 4-Metyło-2'-(tetrazolilo-5)bifenyl
2'-Cyjano-4-metylobifenyl wytworzono zgodnie ze sposobem podanym w europejskim zgłoszeniu patentowym EP nr 324 377.
g tego związku umieszczono w koltte okrągoodennej w obecność i 4 g azydku trójbutylocyny 120 ml ksylenu i mieszaninę refluksowano przez 110 godzin. Gdy mieszanina ochłodziła się do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono toluenem i faza organiczną trzykrotnie wyekstrahowano 50 ml, 1n roztworu wodorotlenku sodowego. Fazy wodne połączono, przemyto eterem i ochłodzono na łaźni z lodowatą wodą, po czym zakwaszono do pH 1-2, dodając stężony kwas solny. Powstały osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią nad pięciotlenkiem fosforu. Otrzymano 2,18 g żądanego produktu o t.t. = 146 - 148°C, po rekrystalizacji z octanu etylu.
B) 4-.Metylo-2'-(tr'ójfenylometylotctrazOlilo-5)bifenyl
W kolbie okrągłodennej zmieszano 5,46 g związku otrzymanego w etapie A, 6,9 g chlorku tritylu, 100 ml DCM i 4 ml trójetyloaminy, mieszaninę refluksowano przez 4 godziny i odparowano. Pozostałość rozprowadzono w octanie etylu i mieszaninę przemyto wodą, 3% roztworem wodorosiarczanu potasowego, 1n roztworem wodorotlenku sodowego, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego, przesączono i odparowano. Otrzymano 11 g żądanego produktu o t.t. = 161 - 164°C.
C) 4-Btomometylo-2'-(trójfenylometylotettazolilo-5)bifenyl
Mieszaninę zawierającą 11 g związku wytworzonego w etapie B, 140 ml czterochlorku węgla, 4,12 g NBS i 0,4 g naddenku benzoilu refluksowano przez 3 godziny. Gdy mieszanina ochłodziła się do temperatury pokojowej, przesączono ją, przesącz odparowano, a pozostałość rozprowadzono w 30 ml eteru izopropylowego. Powstały osad odsączono i wysuszono pod próżnią. Otrzymany produkt użyto jako taki w następnym etapie.
D) (R,S)-2-n-Butylo-4-cykloheksylo-4-metylo-1-{[2-(trójfenylometylotetrazolilo-5)bifenylilo-4]mety lo} -2-imidazolinon-5
394 mg wodorku sodowego, w postaci 80% dyspersji w oleju, zdyspergowano w 100 ml bezwodnego DMF w atmosferze azotu, do zawiesiny dodano stopniowo, w trakcie mieszania, l, 71 g 2-n-butylo-4-cykloheksylo-4-metylo-2-imidazolinonu-5, wytworzonego w przykładzie I, etap E, w 10 ml bezwodnego DMF i mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę odparowano do sucha, pozostałość rozprowadzono w 60 ml octanu etylu, mieszamne przesączono i odparowano do sucha. Uzyskany olej poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę octan etylu/heksan (1/3, objętościowo). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymano 3,45 g żądanego produktu w postaci stałej piany. NMR (CDCl3): 0,9 ppm:
m, 3H, -CH2-CH2-CH2-CH3; 1-1,8 ppm: m, 18H, 4-metyl + 4-cykloheksyl + CH7-CH?-CH9CH 3; 2,35 ppm: odkształcony t, 2H, CH2-CH2-CH 2-CH 3; 4,5 ppm: s, 2H, N-CH2-C 6H4-, 6,70 - 8 ppm: m, 23H, protony aromatyczne.
E) (R,S)-2-n-Butylo-4-cykloheksylo-4-metylo-1-{[2'-(tettazolllo-5)blfenylllo-4]metylo} -2-imidazolinon-5
3,38 g związku wytworzonego w etapie D rozpuszczono w mieszaninie 40 ml metanolu i 20 ml THF, do roztworu dodano 3,5 ml 4N kwasu solnego i mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu do sucha, pozostałość rozprowadzono w 10 ml, 2n roztworu wodorotlenku sodowego i 10 ml eteru i mieszaniną mieszano aż do powstania roztworu. Fazę wodną wyekstrahowano dwukrotnie eterem. Fazę wodną zakwaszono do pH 6 rozcieńczonym kwasem solnym i trzykrotnie wyekstrahowano octanem etylu, a ekstrakty wysuszono nad siarczanem sodowym i odparowano do sucha. Otrzymano 1,72 g żądanego produktu w postaci białej stałej piany. NMR (CDCl3): 0,9 ppm: t, 3H, CH2-CH2-CH2-CH3; 0,05 - 2,7 ppm: 18H : 4-cykloheksyl + 4 metyl + -CH2-CH2-CH2-CH3; 2,1 ppm: t, 2H, -CH2-CH2-CH2-CH3; 4,4 - 4,7 ppm: układ AB, 2H, N-CH2-C6H4 -; 6,95 - 7,1 ppm: q, 4H, protony aromatyczne; 7,3 - 7,6 ppm: m, 3H, protony aromatyczne; 7,8 + d, 1H, protony aromatyczne.
Przykład V. 2-n-Butylo-4-cykloheksylo-4-metyko-l-{[2/-(tetraz.olilo-5)bifenylilo4]metylo}-2-imidazolinon-5,lewoskrętny
A) 5-Metylo-5-fenylohydantoina g acetofenonu rozcieńczonego 250 ml 95° alkoholu dodano w ciągu 30 minut do mieszaniny 18,35 g cyjanku sodowego i 125 g wodorowęglanu amonowego w 250 ml wody i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 60 - 65°C przez 22 godziny, mieszając. Mieszaninę zatężono do połowy objętości pod próżnią, a wytrąconą substancję stałą odsączono, przemyto wodą i eterem i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 38 g białej substancji stałej, którą zidentyfikowano na podstawie widma IR. T.t. = 190 - 192°C.
B) Kwas (R,S)-2-amino-2-fenylopropionowy g związku wytworzonego w poprzednim etapie dodano do mieszaniny 75 g ośmiowodzianu wodorotlenku barowego i 500 ml wody i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 160°C przez 5 godzin w stalowej rurce. Mieszaninę nasycono suchym lodem i osad odsączono. Przesącz zatężono pod próżnią, a powstałą substancję stałą rozprowadzono w acetonie, odsączono, przemyto acetonem i eterem i wysuszono. Otrzymano 15,3 g żądanego kwasu o t.t. 260 - 265°C (rozkład).
C) (R,S)-2-Amino-2-feny]opropionian etylu
Za pomocą łopatki laboratoryjnej, 24 g kwasu wytworzonego w poprzednim etapie dodano do roztworu 80 g gazowego chlorowodoru w 210 ml absolutnego etanolu, mieszając i mieszaninę refluksowano przez 6,5 godziny. Mieszaninę zatężono pod próżnią, pozostałość rozprowadzono w 600 ml octanu etylu i 100 ml i do mieszaniny dodano 2n roztwór wodorotlenku sodowego aż do uzyskania pH 9. Fazę organiczną zdekantowano, przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod próżnią. Otrzymano
25,5 g żądanego produktu w postaci oleju, który zidentyfikowano na podstawie widma IR.
D) Prawoskrętny 2-amino-2-fenylopropionian etylu
Enancjomery estru wytworzonego w poprzednim etapie rozdzielono sposobem opisanym przez Y. Sugi i S. Mitsui w Buli. Chem. Soc. Japan, 1989, 42, 2984 - 2988. 19,8 g kwasu (L)(+)-winowego dodano do 25,5 g estru otrzymanego w etapie C i rozcieńczono 210 ml absolutnego etanolu. Mieszaninę ogrzano do 60°C dla uzyskania roztworu, który pozostawiono w temperaturze pokojowej na 4 godziny. Powstały osad odsączono, dwukrotnie przemyto 70 ml absolutnego alkoholu i ponownie rozpuszczono w 200 ml alkoholu w stanie wrzenia i roztwór pozostawiono w temperaturze pokojowej na 72 godziny. Powstałe igiełkowate kryształy odsączono, dwukrotnie przemyto 30 ml alkoholu i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 11,9 g soli kwasu winowego i żądanego prawoskrętnego estru. T.t. = 172 - 173°C [a]D = +44,5° (C=1, woda).
Pozostały roztwór alkoholowy był wzbogacony w sól kwasu winowego i lewoskrętnego estru.
6,1 g soli kwasu winowego i prawoskrętnego estru rozprowadzono w 30 ml wody i następnie 200 ml octanu etylu i dodano 5n roztwór wodorotlenku sodowego do uzyskania pH 9. Fazę organiczną zdekantowano, przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod próżnią. Otrzymano 3,33 g żądanego produktu w postaci oleju. [a]D = +24° (C=2, etanol). Produkt ten zidentyfikowano na podstawie widma NMR.
E) Prawoskrętny 2-amino-2-cykloheksylopropionian etylu
3,30 g prawoskrętnego estru otrzymanego w poprzednim etapie rozcieńczono 120 ml kwasu octowego i po dodaniu 1,5 g tlenku platyny mieszaninę poddano uwodornianiu pod ciśnieniem atmosferycznym. Po uwodornianiu przez 40 godzin, mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozprowadzono w mieszaninie eter/woda i dodano 6n kwas solny do uzyskania pH 2. Fazę organiczną oddzielono od fazy wodnej. Dodano octan etylu i następnie 5n roztwór wodorotlenku sodowego do uzyskania pH 9,5. Fazę organiczną zdekantowano, przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod próżnią. Otrzymano 3,10 g żądanego produktu. [a]D = +18° (C=2, etanol. Literatura: W.A. Boner i inni, J. Amer. Chem. Soc., 1956, 78, 3218-3221. Produkt zidentyfikowano na podstawie widma NMR.
F) 2-n-Butylo-4-cykloheksylo-4-metylo-2-imidazolinon-5, lewoskrętny
Mieszaninę zawierającą 3 g prawoskrętnego estru otrzymanego w poprzednim etapie, 4,7 g walerimidanu etylu i 8 kropli kwasu octowego w 15 ml ksylenu, doprowadzono do stanu refluksowania, mieszając. Po refluksowaniu przez 7 godzin, mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce, stosując jako eluent mieszaninę
171 524 chloroform/metanol/kwas octowy (95/9/3). Frakcje zawierające produkt połączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozprowadzono w mieszaninie octan etylu/woda i mieszaninę doprowadzono do pH 9, dodając 5n roztwór wodorotlenku sodowego. Fazę organiczną zdekantowano, przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod próżnią. Otrzymano olej, ulegający przekształceniu w bezpostaciową substancje stałą (2,36 g). [a]D = -57,2° (C=1, chloroform) IR (chloroform): 1720 cm: C=0; 1640 cm’1: C=N. Widmo IR potwierdza obecność ugrupowania imidazolinonu-5.
G) 2-n’Butylo-4-cykloheksylo-4-nietylo’l-[2’-(trójfenyomu'tYlotetrazolik)-5)bifcnylilo4]metylo-2-imidazolinon-5,lewoskrętny.
Związek ten wytworzono z produktu otrzymanego w etapie F, postępując w sposób opisany w przykładzie IV, etap D. Wydajność: 73%. [a]D = -22,8° (C=1, chloroform).
H) 2-n-B utylo-4-cyk Ioheksylo-4-mety 10-1-(12^(1011^0001110-5)51177113/łiIo-4]mctylo}-2imidazolinon-5 iewoskrętny.
Związek ten wytworzono z produktu otrzymanego w etapie G, postępując w sposób opisany w przykładzie IV, etap B. Wydajność: 85%, [a]D = -25,9° (C=1, metanol).
Przykład VI. 2’n-Butylo-4-cykloheksylo-4-metylo-1-{[2'-(tetrazolilo-5)bifenylilo4]metylo}-2’imidazolinon-5, prawoskrętny.
A) Lewoskrętny 2-amino-2-fenylopropionian etylu
Roztwór alkoholowy otrzymany w przykładzie V, etap D, zatężono po oddzieleniu soli prawoskrętnego 2-ammo-2-fenylopropionianu etylu i kwasu winowego. Stałą pozostałość rozprowadzono w 150 ml wody i 600 ml octanu etylu i mieszaninę doprowadzono do pH 9, dodając 5n roztwór wodorotlenku sodowego. Fazę organiczną zdekantowano, przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod próżnią. Otrzymano 20,6 g estru wzbogaconego w postać lewoskrętną.
Do 20,5 g tego estru rozcieńczonego 200 ml absolutnego etanolu dodano 15,9 g kwasu (D)(-)-winowego i w temperaturze wrzenia alkoholu powstał roztwór. Po 5 godzinach w temperaturze pokojowej, wytrącone igiełkowate kryształy odsączono, przemyto dwukrotnie 50 ml absolutnego alkoholu i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 16,3 g soli żądanego produktu i kwasu winowego. T.t. = 172 - 173°C. [a]D = -45,2° (C=1, woda).
g otrzymanej soli eozpro wadzono d 5n ml W0dy i 2od ml octanu etyln i mieszanine doprowadzono do pH 9,5, dodając 5n roztwór wodorotlenku sodowego. Fazę organiczną ddckantawano, przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego, po czym wysuszono nad siarczanem sodowym i datężono pod próżnią. Otrzymano 3,31 g żądanego produktu w postaci oleju, który zidentyfikowano na podstawie widma NMR. [a]D = -25,5° (C=2, etanol).
B) Lewoskrętny 2-amino-2-cyklaheksyloptozionian etylu
Postępując tak jak w przykładzie V, etap E, i stosując 3,30 g związku z etapu A, otrzymano 3,20 g żądanego produktu. [a]D = -19,2° (C=1, etanol).
C) 2-n’Butylo-4-cykloheksylo-4-metyla-2’imidadolinon-5, prawos^ę^y
Postępując tak jak w przykładzie V, etap E, otrzymano żądany produkt. [a]D = +56,9° (C=1, chloroform).
Widma NMR i IR są takie same jak widma lewoskrętnego izomeru wytworzonego w przykładzie V, etap F.
D) 2-n-Butylo-4-cykloheksylo-4-metylo-1-{[2'-(tróJfenylometylatetrazolilo-5)bifenyłilo4]metyla}-2-imidadolinon-5, prawos^ę^y.
Postępując tak jak w przykładzie V, etap G, i stosując 1,1 g związku wytworzonego w etapie C, otrzymano 2,3 g żądanego produktu w postaci białej substancji stałej. [a]D = -23,8° (C=1, metanol). Widmo NMR jest takie samo jak widmo związku wytworzonego w przykładzie IV, etap D.
E) 2-n-Butylo-4-cykloheksylo-4-metylo-1-{[2'-(tcttadolilo-5)bifenyłilo-4]metylo}-2imidazolinon-5, prawoskrętny.
Postępując tak jak w przykładzie V, etap H, i stosując 2,15 g związku wytworzonego w etapie D, otrzymano 1,1 g żądanego produktu w postaci białej substancji stałej. [a]D = +27,1° (C=1, metanol). Widmo MR jest takie samo jak widmo związku wytworzonego w przykładzie IV.
Przykłady VII - IX.
W podobny sposób jak w przykładzie III wytworzono następujące związki.
VII. Trójfluorooctan (R,S)-2-n-butylo- 1-[2'-karboksybifenylilo-4)metylo]-4-cyklopropylo-4-metylo-2-imidazohnonu-5 o t.t. 149 - 150°C. NMR: 7,05 - 7,80 ppm: m, 8H, protony aromatyczne; 4,70 ppm: s, 2H, N-CH2-C6H4-; 2,45 ppm: t, 2H, CH2-CH2-CH2-CH3; 1,05 - 1,45 ppm: m+ s, 8H, -CH2-CH?-CH2-CH3 + CH3 w pozycji 4 + CH cyklopropanu; 0,70 ppm: t, 3H, CHs-fCH?)?-; 0,05 - 0,45 ppm: m, 4H, 2 CH2 cyklopropanu.
VIII. Trójfluorooctan (R,S)-2-n-but^l<^^1-[-(2'-karboksybifenylilo-4)metylo]-4,4-dwucyklopropylo-2-imidazolinonu-5 o t.t. 132- 134°C. Widmo masowe: MH+ : 431 NMR: 7,15 - 7,80 ppm: m, 8H, protony aromatyczne, 4,75 ppm: s, 2H, N-CH2-C6H4-; 2,50 ppm: t, 2H, CH2-CH2CH2-CH3, 1,1-1,60 ppm: m, 6H, CH2-CH2-CH2-CH3 + 2 CH cyklopropanu; 0,80 ppm: t, 3H, (CH2)3-CH3; 0,10 - 0,80 ppm: m, 8H, CH2 cyklopropanu.
IX. Trójfluorooctan (R,S))2-n-bbtylo----[2'-karbbksyyifennlilo-4)metylo]-4-cyklopentylo-4-metylo-2-imidazolinonu-5 o t.t. 104 - 107°C. NMR: 7,20 - 7,80 : 8H, póotpnk aromatyczne, 4,85 ppm : układ AB, 2H, ΚΥΤ-ί)©;-·; 2,75 ppm: odkształcony t, 2H, CH2CH2-CH2-CH3; 2,20 - 1,00 ppm: m + s, 16H, cyalopentan + CH3 w pozycji 4 + -CH2-CH2-CH3; 0,80 ppm: t, 3H, CH3-(CH2)3-.
Przykład X.
W podobny sposób jak w przykładzie IV wytworzono (R,S)-2-n-butylo-4-cyalopnntylp4-mntylp-l-[(2--tetrazoil]o-5)blfenylllo-4]metylo}-2-lmldazplinon-5 o t.t. 78 - 80°C. NMR: (CDCl3): 7,05 - 7,8 ppm: m, 8H, protony aromatyczne, 4,70 ppm: s, 2H, -N-CH2-C6H4-; 2,40 ppm: t, 2H, -Ch2-CH2-CH2-CH3; 2,15 -1,20 ppm: m, 13H, -CH2-CH2-CH2 -CH3 + 4-cyalppentyl, 1,20 ppm: s, 3H, CH3-4; 0,95 ppm: t, 3H, -CH2-CH2 -CH2-CH3-.
171 524
Wzór 2
Wzór 3
R«
RsENch) t (CH,)Z Kl
CH2—
Wzór 4
171 524
Wzór 5 p
R5->(CHj, 2 (CE N , Λν-Έ
Wzór 6
F\ (CHi-CCgR1 + NH PŻtO-fcNNHj 3 'OR
W.zór 7 Wzór 8
Wzór 2
Schemat 1
171 524
171 524
R4^ /(CH2)zCOA
R5^ (CH27 nh2
Wzór 12
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolinonu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 są jednakowe lub różne i niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę karboksylową lub tetrazolil, przy czym co najmniej jeden z podstawników R1 i R2 ma znaczenie inne niż atom wodoru, R3 oznacza Ci-C6-alkil, R4 oznacza Ci-C6-alkil, R5 oznacza C3-C7-cykloalkil lub C 3-C7-cykloalkilometyl, lub R4 i R5 każdy oznacza cyklopropyl, a z i t oznaczają zero, a także soli tych związków, znamienny tym, że związek heterocykliczny o ogólnym wzorze 2, w którym z, t, R 3, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z pochodną halogenku (bifenylilo-4)-metylu o ogólnym wzorze 3, w którym Hal oznacza atom chlorowca, a Ri' i R2' oznaczają odpowiednio Ri i R2 albo grupę będącą prekursorem Ri i R2, oznaczają zestryfikowaną grupę karboksylową, grupę tetrazolilową ewentualnie zabezpieczoną grupę tritylową, grupę cyjanową, po czym otrzymany związek o ogólnym wzorze 4, w którym Ri', R2', R3, R4, R5, z i t mają wyżej podane znaczenie, w przypadku gdy Ri' i R2' oznaczają grupę będącą prekursorem Ri i R2 poddaje się reakcji przeprowadzenia grup Ri' i/lub R2' w grupy odpowiednio Ri i/lub R2 w znany sposób, przy czym grupa Ri' i/lub R2' oznacza zestryfikowaną grupę karboksylową przekształca się ją w grupę karboksylową, gdy grupa Ri' i/lub R2' oznacza grupę tetrazoilową zabezpieczoną grupą tritylową przekształca się ją w grupę tetrazoilową, gdy grupa Ri' i/lub R2' oznacza grupę cyjanową przekształca się ją w ewentualnie zabezpieczoną tritylem grupę tetrazoilową, po czym przekształca się ją dalej w grupę tetrazoilową, i ewentualnie otrzymany związek o wzorze i przeprowadza się w jego sól.
  2. 2. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze 3, w którym Ri' jest w pozycji orto i oznacza zestryfikowaną grupę karboksylową lub zabezpieczoną grupę tetrazolilową, a R2' oznacza atom wodoru.
  3. 3. Sposób według zastrz. i albo 2, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze 2, w którym R 4 oznacza metyl, a R5 oznacza cykloheksyl.
  4. 4. Sposób według zastrz. i albo 2, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze 2, w którym R 3 oznacza prosty Ci-C6-alkil.
  5. 5. Sposób według zastrz. i albo 2, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-n-butylo-4-metylo-4-cykloheksylo-i - {[2'-(tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo} -2 imidazolinonu-5 albo jego soli z kwasem lub zasadą poddaje się reakcji związek o wzorze 2, w którym R4 oznacza metyl, R5 oznacza cykloheksyl, R3 oznacza n-butyl, i związek o wzorze 3, w którym Ri' oznacza zabezpieczoną grupę tetrazolilową, a R2' oznacza atom wodoru.
PL92295874A 1991-09-10 1992-09-09 Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolinonu PL PL PL PL171524B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9111161A FR2681067B1 (fr) 1991-09-10 1991-09-10 Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL295874A1 PL295874A1 (en) 1993-04-19
PL171524B1 true PL171524B1 (pl) 1997-05-30

Family

ID=9416798

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92295874A PL171524B1 (pl) 1991-09-10 1992-09-09 Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolinonu PL PL PL

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0532410A1 (pl)
JP (1) JPH05213894A (pl)
KR (1) KR930006008A (pl)
AU (1) AU661017B2 (pl)
CA (1) CA2077967A1 (pl)
CZ (1) CZ275992A3 (pl)
FR (1) FR2681067B1 (pl)
HU (1) HUT63616A (pl)
IL (1) IL103116A (pl)
LT (1) LT3148B (pl)
LV (1) LV10255B (pl)
MX (1) MX9205155A (pl)
MY (1) MY108089A (pl)
NO (1) NO180678C (pl)
NZ (1) NZ244258A (pl)
PL (1) PL171524B1 (pl)
RU (1) RU2107062C1 (pl)
TW (1) TW218871B (pl)
ZA (1) ZA926899B (pl)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0565634B1 (en) * 1990-12-14 1999-03-17 Smithkline Beecham Corporation Angiotensin ii receptor blocking compositions
US5484939A (en) * 1993-03-12 1996-01-16 Lonza Ltd. 2-substituted 5-chlorimidazoles
US5721263A (en) * 1993-06-07 1998-02-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for angiotensin II-mediated diseases
HU218680B (hu) * 1997-07-25 2000-10-30 Sanofi-Synthelabo Eljárás 1,3-diaza-spiro[4,4]non-1-én-4-on-származékok előállítására és 1-ciano-1-(acil-amino)-ciklopentán intermedierek
HU218681B (hu) 1997-07-25 2000-10-30 Sanofi-Synthelabo Eljárás 1,3-diaza-spiro(4,4)non-1-én-4-on-származékok előállitására és 1-ciano-1-(acil-amino)-ciklopentán intermedierek
ES2318899T3 (es) 1998-07-06 2009-05-01 Bristol-Myers Squibb Company Bifenil sulfonamidas como antagonistas duales de los receptores de angiotensina y endotelina.
US6638937B2 (en) 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
AU2004208615C1 (en) 2003-01-31 2010-05-13 Daiichi Sankyo Company, Limited Medicine for prevention of and treatment for arteriosclerosis and hypertension
EP1750862B1 (en) 2004-06-04 2011-01-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition containing irbesartan
AU2006238933B2 (en) * 2005-04-28 2011-12-01 Pfizer Limited Amino acid derivatives
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
ES2393885T7 (es) 2007-06-04 2014-01-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
US10011637B2 (en) 2013-06-05 2018-07-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH539640A (de) 1970-05-29 1973-07-31 Agripat Sa Verfahren zur Herstellung neuer, herbizid wirksamer s-Triazine und deren Verwendung zur Bekämpfung von Unkräutern
US4017510A (en) 1975-11-12 1977-04-12 American Cyanamid Company Imidazoisoindolediones and the use thereof as herbicidal agents
DE3545597A1 (de) * 1985-12-21 1987-07-02 Celamerck Gmbh & Co Kg Neue herbizid wirksame imidazolinone
EP0303863A3 (en) * 1987-08-17 1991-10-23 American Cyanamid Company Benzenesulfonyl carboxamide compounds, intermediate compounds and methods of preparation thereof and use of said compounds and intermediate compounds as herbicidal agents
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
CA2020073A1 (en) * 1989-07-03 1991-01-04 Eric E. Allen Substituted quinazolinones as angiotensin ii antagonists
EP0412594B1 (en) * 1989-07-28 1996-01-03 Merck & Co. Inc. Substituted triazolinones, triazolinethiones, and triazolinimines as angiotensin II antagonists
IL99372A0 (en) * 1990-09-10 1992-08-18 Ciba Geigy Ag Azacyclic compounds
JP2004247578A (ja) 2003-02-14 2004-09-02 Kawasaki Microelectronics Kk 半導体装置および半導体装置の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
FR2681067B1 (fr) 1993-12-17
IL103116A (en) 1998-04-05
LTIP119A (en) 1994-07-15
NO180678C (no) 1997-05-28
RU2107062C1 (ru) 1998-03-20
FR2681067A1 (fr) 1993-03-12
JPH05213894A (ja) 1993-08-24
KR930006008A (ko) 1993-04-20
ZA926899B (en) 1993-03-16
LV10255A (lv) 1994-10-20
NO923509L (no) 1993-03-11
LT3148B (en) 1995-01-31
NO180678B (no) 1997-02-17
AU2286892A (en) 1993-03-11
CA2077967A1 (en) 1993-03-11
HUT63616A (en) 1993-09-28
IL103116A0 (en) 1993-02-21
LV10255B (en) 1995-04-20
NZ244258A (en) 1996-10-28
MX9205155A (es) 1993-03-01
AU661017B2 (en) 1995-07-13
CZ275992A3 (en) 1993-03-17
TW218871B (pl) 1994-01-11
EP0532410A1 (fr) 1993-03-17
NO923509D0 (no) 1992-09-09
HU9202889D0 (en) 1992-11-30
MY108089A (en) 1996-08-15
PL295874A1 (en) 1993-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5352788A (en) N-substituted heterocyclic derivatives
CA2057913C (en) N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
PL171524B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolinonu PL PL PL
US5268375A (en) Dinitrogen heterocyclic derivatives N-substituted by a biphenylmethyl group, and the pharmaceutical compositions in which they are present
JPH05186431A (ja) Ｎ−置換ヘテロ環誘導体、製法および医薬組成物
US5541209A (en) Method of treating or preventing cardiac arrhythmia employing an N-substituted heterocyclic derivative
HU217691B (hu) Purin-6-on-származékok, ezek előállítása és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények
JPH0873439A (ja) １−ベンジル−１，３−ジヒドロ−２ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン誘導体、これらの調製およびこれらを含有する薬学的組成物
US5434167A (en) Imidazolines N-substituted by a biphenylmethyl group, their medical use and the pharmaceutical compositions therefor
US6458821B1 (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof
US5753672A (en) Imidazopyridine derivatives and process for preparing the same
LT3376B (en) N-substituted heterocyclic derivatives, process fof their preparation, intermediates, process for their preparation and pharmaceutical composition
EP0682023A1 (en) Imidazopyridine derivatives and process for preparing the same
NZ272256A (en) 5-oxo-imidazolidines and the corresponding 1,3-diazine analogues; use as intermediates
FR2665702A1 (fr) Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
SK812001A3 (en) N-SUBSTITUTED AZABICYCLOHEPTANE DERIVATIVES, PRODUCTION AND USEì (54) THEREOF