PL203771B1 - Pochodna bifenylosulfonamidu jako dualny antagonista receptorów angiotensyny i endoteliny, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie oraz pochodna bifenylu i pochodna benzenu - Google Patents

Pochodna bifenylosulfonamidu jako dualny antagonista receptorów angiotensyny i endoteliny, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie oraz pochodna bifenylu i pochodna benzenu

Info

Publication number
PL203771B1
PL203771B1 PL384282A PL38428299A PL203771B1 PL 203771 B1 PL203771 B1 PL 203771B1 PL 384282 A PL384282 A PL 384282A PL 38428299 A PL38428299 A PL 38428299A PL 203771 B1 PL203771 B1 PL 203771B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
biphenyl
amino
dimethyl
sulfonyl
Prior art date
Application number
PL384282A
Other languages
English (en)
Inventor
Natesan Murugesan
John E. Tellew
John E. Macor
Zhengxiang Gu
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of PL203771B1 publication Critical patent/PL203771B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Description

Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R2 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkil.
Innym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę o wzorze -CH2Y.
Korzystny jest także związek według wynalazku, w którym R3 oznacza izoksazol-5-il lub izoksazol-3-il niezależnie podstawiony dwoma podstawnikami wybranymi spośród: C1-C12alkilu lub halogenu.
Szczególnie korzystnym związkiem według wynalazku jest związek wybrany z grupy obejmującej:
(S)-N-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-[2-metylo-1-(3-metylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)propylo]pentanamid;
(S)-2-[N-[2'-[[N-(3-metylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-(1-oksopentylo)amino]-3,N-dimetylobutanamid;
(S)-2-[N-[2'-[[N-(4-bromo-3-metylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-(1-oksopentylo)-amino]-3,N-dimetylobutanamid;
ester metylowy N-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-(1-oksopentylo)-L-waliny;
N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N2-(1-oksopentylo)-L-walinamid;
N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(1-oksopentylo)-L-walinamid;
N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N,N-dimetylo-N2-(1-oksopentylo)L-walinamid;
N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-oksazolilo)amino]sulfonylo]-2metylo[1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(1-oksopentylo)-L-walinamid;
N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(1-oksopropylo)-L-izoleucynamid;
N2-(cyklopropylokarbonylo)-N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-L-izoleucynamid;
N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(1-okso-3-fenylopropylo)-L-izoleucynamid;
N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(3-metylo-1-oksobutylo)-L-izoleucynamid;
N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(1-oksoheksylo)-L-izoleucynamid;
N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(1-oksobutylo)-L-izoleucynamid;
N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(1-oksopropylo)-L-leucynamid;
N2-(cyklopropylokarbonylo)-N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-L-leucynamid;
N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2--(1-okso-3-fenylopropylo)-L-leucynamid;
N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(fenyloacetyło)-L-leucynamid;
N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(3-metylo-1-oksobutylo)-L-leucynamid;
N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(1-oksoheksylo)-L-leucynamid;
N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(1-oksobutylo)-L-leucynamid;
N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(1-oksopropylo)-L-walinamid;
N2-(cyklopropylokarbonylo)-N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-L-walinamid;
PL 203 771 B1
N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(1okso-3-fenylopropylo)-L-walinamid;
N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(fenyloacetylo)-L-walinamid;
N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(3metylo-1-oksobutylo)-L-walinamid;
N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(1oksoheksylo)-L-walinamid;
N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(1oksobutylo)-L-walinamid;
N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-etylo-N2-(1-oksopentylo)-L-walinamid;
N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-heksylo-N2-(1oksopentylo)-L-walinamid;
N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo]2-cyjano[1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(1-oksopentylo)-L-walinamid;
N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo]2-hydroksymetylo[1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(1-oksopentylo)-L-walinamid;
N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo]2-(metoksymetylo)[1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(1-oksopentylo)-L-walinamid;
N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo]2-fluoro[1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(1-oksopentylo)-L-walinamid;
N2-(cyklopropylokarbonylo)-N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]4-ilo]metylo]-N,N-dimetylo-L-walinamid;
N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo]-[1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N,N-dimetyloN2-(1-oksobutylo)-L-walinamid;
N2-(cyklopropylokarbonylo)-N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo]-2-(metoksymetylo)[1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N,N-dimetylo-L-walinamid;
N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo]2-(metoksymetylo)[1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N,N-dimetylo-N2-(1-oksobutylo)-L-walinamid;
N2-[[2-chloro-2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]-sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(1-oksopentylo)-L-walinamid;
N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo]2-(trifluorometylo)[1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(1-oksopentylo)-L-walinamid;
N2-(cyklobutylokarbonylo)-N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4ilo]metylo]-N-metylo-L-walinamid;
(S)-N-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-[2-metylo-1[(4-metylo-1-piperazynylo)karbonylo]propylo]pentanamid;
N-(3,3-dimetylobutylo)-N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N2-(1-oksopentylo)-L-walinamid;
N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-[(4-fluorofenylo)metylo]-N2-(1-oksopentylo)-L-walinamid;
N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo]2-[(3,3-dimetylo-2-okso-1-pirolidynylo)metylo][1,1'-bifenyl] 4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(1-oksopentylo)-L-walinamid;
N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N2-(1-oksopentylo)-N-propylo-L-walinamid;
N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N2-(1-oksopentylo)-N-[(tetrahydro-2-furanylo)metylo]-L-walinamid;
i ich sole.
Do szczególnie korzystnej grupy związków według wynalazku należy związek wybrany z grupy obejmującej:
(S)-2-[N-[2'-[[N-(3-metylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenylol-4-ylo]metylo]-N-(1-oksopentylo)amino]-3,N-dimetylobutanamid; i (S)-2-[N-[2'-[[N-(4-bromo-3-metylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-(1-oksopentylo) amino]-3,N-dimetylobutanamid;
i ich sole.
PL 203 771 B1
Dalszym aspektem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonego związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia nadciśnienia.
Innym aspektem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonego związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia niewydolności serca.
Innym aspektem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonego związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia miażdżycy tętnic.
Innym aspektem wynalazku jest pochodna bifenylu, związek o wzorze (LV)
w którym
R2 i R3 są takie, jak zdefiniowano wyżej;
R50 oznacza hydroksyl, chloro, bromo, jodo, -OSO2-alkil lub -OSO2-aryl; i R51oznacza atom wodoru, lub odpowiednią grupę zabezpieczającą azot.
Korzystny jest związek o wzorze (LV) według wynalazku, w którym R51 oznacza CH2OCH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH2Si(CH3)3, -CH2OCH3 lub -CH2OCH2-aryl.
Dalszym korzystnym aspektem wynalazku jest pochodna bifenylu, związek o wzorze (LVI)
w którym R1, R2 i R3 są takie, jak zdefiniowano wyżej; a R51 oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą azot.
Korzystny jest związek o wzorze (LVI) według wynalazku, w którym R51 oznacza CH2OCH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH2Si (CH3)3, -CH2OCH3 lub -CH2OCH2-aryl.
Dalszym aspektem wynalazku jest pochodna benzenu, związek o wzorze (LVII)
w którym R1 i R2 są takie, jak zdefiniowano w zastrz. 1; i R52 oznacza chloro, bromo, jodo lub -OSO2CF3. Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania wyżej określonego związku o wzorze (I), który według wynalazku polega na tym, że:
a) podstawia się grupę opuszczającą R50 anionem związku R1-H ze związku o wzorze (LV)
PL 203 771 B1 w którym R1, R2 i R3 są takie, jak zdefiniowano wyż ej, R50 oznacza hydroksyl, chloro, bromo, jodo, -OSO2-alkil lub -OSO2aryl, a R51 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą azot, korzystnie, metoksymetyl, benzyloksymetyl, 2-(tri-metylosililo)etoksymetyl, metoksyetoksymetyl lub t-butyl, stosując reakcję Mitsunobu lub reakcję podstawienia Sn1 lub Sn2, z odszczepieneim grupy R51, gdy grupa R51 ma inne znaczenie niż atom wodoru;
b) usuwa się grupę zabezpieczającą azot R51 ze związku o wzorze (LVI)
w którym R1, R2 i R3 są takie, jak zdefiniowano wyżej, a R51 oznacza wyżej określoną grupę zabezpieczającą azot;
c) sprzęga się metaloorganicznie związek o wzorze (LVII) ze związkiem o wzorze (LIX)
w którym R1, R2 i R3 są takie, jak zdefiniowano dla związku o wzorze (I), a R51 oznacza wyżej określoną grupę zabezpieczającą azot; gdy R52 oznacza chloro, bromo, jodo lub -OSO2CF3, to R54 oznacza kwas borowy, ester boranowy lub pochodną stannanową; gdy R52 oznacza kwas borowy, ester boranowy lub pochodną stannanową, to R54 oznacza chloro, bromo, jodo lub -OSO2CF3;
d) aminuje się redukcyjnie związek o wzorze (LXI)
w którym R1 i R3 są takie, jak zdefiniowano wyżej, a R51 oznacza atom wodoru lub wyżej określoną grupę zabezpieczającą azot, za pomocą aminy o wzorze
w którym R23, R24 i x są takie, jak zdefiniowano wyżej, z odszczepieniem grupy R51, gdy R51 ma inne znaczenie niż atom wodoru.
Dalszym aspektem wynalazku jest pochodna bifenylu, związek o wzorze (LXX)
PL 203 771 B1
w którym R2 jest taka, jak zdefiniowano wyżej; R3 oznacza izoksazol-5-il lub izoksazol-3-il niezależnie podstawiony dwoma z następujących podstawników: prostołańcuchowym lub rozgałęzionym C1-C12alkilem; lub halogenem; i R1 oznacza wyżej określoną grupę o wzorze D.
Związki o wzorze (I) i ich sole można stosować jako kombinowanych antagonistów receptorów endoteliny i angiotensyny.
Poniżej podano definicje terminów użytych w tym opisie. Początkowa definicja dla grupy lub termin w wynalazku stosuje się do tej grupy lub terminu w niniejszym opisie, indywidualnie lub jako część innej grupy, jeśli nie wskazano inaczej.
Terminy alk lub alkil odnoszą się do prostych lub rozgałęzionych grup węglowodorowych mających 1 do 12 atomów węgla, korzystnie 1 do 8 atomów węgla. Najkorzystniejsze są niższe grupy alkilowe, to jest, grupy alkilowe mające 1 do 4 atomów węgla.
Termin alkoksyl odnosi się do grupy alkilowej związanej przez atom tlenu (-O-).
Terminy ar lub aryl odnoszą się do fenylu, naftylu i bifenylu. Fenyl jest korzystną grupą arylową. Grupy arylowe mogą być ewentualnie podstawione jednym lub wieloma (tak jak jednym do trzech) następującymi podstawnikami: atom wodoru, chlorowca, grupa cyjano, alkilowa, alkoksylowa, nitro lub trifluorometylowa.
Termin cykloalkil odnosi się do w pełni nasyconych cyklicznych grup węglowodorowych mających 3 do 8 atomów węgla pierścienia.
Terminy halogen i chlorowco odnoszą się do fluoru, chloru, bromu i jodu. Chlorowcoalkil odnosi się do łańcucha alkilowego podstawionego jednym do trzech chlorowców.
Termin heteroaryl odnosi się do furylu, tienylu, pirolilu, pirydylu, pirymidylu, pirazynylu, pirydazynylu, triazynylu, oksazolilu, izoksazolilu, tiazolilu, izotiazolilu, oksadiazolilu, tiadiazolilu, imidazolilu, triazolilu i tetrazolilu, z których każdy może ewentualnie być podstawiony tam, gdzie to jest właściwe, jednym lub kilkoma (tak jak jednym do trzech) z następujących: atom wodoru, chlorowiec, cyjano, alkil, alkoksyl, nitro lub trifluorometyl.
Terminy heterocykliczny lub heterocyklo odnoszą się do ewentualnie podstawionych, niearomatycznych cyklicznych grup, np., 4 do 7 członowych monocyklicznych, 7 do 11 członowych bicyklicznych, lub 10 do 15 członowych tricyklicznych układów pierścieni, które mają co najmniej jeden heteroatom w co najmniej jednym zawierającym atom węgla pierścieniu. Każdy pierścień grupy heterocyklicznej zawierający heteroatom może mieć 1, 2, 3 lub 4 heteroatomy wybrane spośród atomów azotu, atomów tlenu i/lub atomów siarki, gdzie heteroatomy azotu i siarki mogą ewentualnie być utlenione i heteroatomy azotu mogą ewentualnie być czwartorzędowane. Grupa heterocykliczna może być związana z dowolnym heteroatomem lub atomem węgla pierścienia lub układu pierścieni.
Przykładowe monocykliczne grupy heterocykliczne obejmują azetydynyl, pirolidynyl, oksetanyl, imidazolinyl, oksazolidynyl, izoksazolinyl, tiazolidynyl, izotiazolidynyl, tetrahydrofuranyl, piperydynyl, piperazynyl, 2-oksopiperazynyl, 2-oksopiperydynyl, 2-oksopirolodynyl, 2-oksoazepinyl, azepinyl, 4-piperydonyl, tetrahydropiranyl, morfolinyl, tiamorfolinyl, sulfotlenek tiamorfolinylu, sulfon tiamorfolinylu, 1,3-dioksolan i tetrahydro-1,1-dioksotienyl, i tym podobne.
Termin pierścień obejmuje pierścień homocykliczny (to jest, jak użyto w opisie, wszystkie atomy pierścienia są węglami) lub heterocykliczny (to jest, jak użyto w opisie, atomy pierścienia obejmują węgiel i jeden do czterech heteroatomów wybranych spośród N, O i/lub S, także określany jako heterocykl), gdzie, jak użyto w opisie, każdy (homocykliczny lub heterocykliczny) może być nasycony albo częściowo lub całkowicie nienasycony (taki jak heteroaryl), i każdy (homocykliczny lub heterocykliczny) może ewentualnie być podstawiony jednym lub kilkoma (tak jak jednym do trzech) atomami wodoru, chlorowca, cyjano, grupami alkilowymi, alkoksylowymi, nitro lub trifluorometylowymi.
W opisie grupy i ich podstawniki można wybrać z wytworzeniem trwałych ugrupowań i związki.
PL 203 771 B1
Związki o wzorze I tworzą sole, które mieszczą się także w zakresie tego wynalazku. Odniesienie do związku o wzorze I w wynalazku ma obejmować odniesienia do ich soli, jeśli nie wskazano inaczej. Termin sól(sole), jak stosuje się w wynalazku, oznacza kwasowe i/lub zasadowe sole tworzone z nieorganicznymi i/lub organicznymi kwasami i zasadami. Ponadto, gdy związek o wzorze I zawiera ugrupowanie zasadowe i ugrupowanie kwasowe, mogą się tworzyć jony obojnacze (wewnętrzne sole) i mieszczą się one w terminie sól(sole), jak użyto w opisie. Farmaceutycznie dopuszczalne (to jest, nietoksyczne, fizjologicznie dopuszczalne) sole są korzystne, chociaż inne sole są także przydatne, np., do etapów wydzielania lub oczyszczania, które można stosować podczas wytwarzania. Sole związków o wzorze I można wytwarzać, np., przez poddanie związku I reakcji z pewną ilością kwasu lub zasady, taką jak ilość równoważna, w środowisku, w którym sól wytrąca się lub w ś rodowisku wodnym, nastę pnie liofilizacj ę .
Związki o wzorze I, które zawierają ugrupowanie zasadowe, mogą tworzyć sole z wieloma kwasami organicznymi i nieorganicznymi. Przykładowe sole addycyjne kwasów obejmują octany (takie jak tworzone z kwasem octowym lub trichlorowcooctowym, np., kwasem trifluorooctowym), adypiniany, alginiany, askorbiniany, asparaginiany, benzoesany, benzenosulfoniany, wodorosiarczany, borany, maślany, cytryniany, kamforany, kamforosulfoniany, cyklopentanopropioniany, diglukoniany, dodecylosiarczany, etanosulfoniany, fumarany, glukoheptaniany, glicerofosforany, hemisiarczany, heptaniany, heksaniany, chlorowodorki (tworzone z kwasem chlorowodorowym), bromowodorki (tworzone z bromowodorem), jodowodorki, 2-hydroksyetanosulfoniany, mleczany, maleiniany (tworzone z kwasem maleinowym), metanosulfoniany (tworzone z kwasem metanosulfonowym), 2-naftalenosulfoniany, nikotyniany, azotany, szczawiany, pektyniany, nadsiarczany, 3-fenylopropioniany, fosforany, pikryniany, piwalany, propioniany, salicylany, sukcyniany, siarczany (takie jak tworzone z kwasem siarkowym), sulfoniany (takie jak wspomniane w wynalazku), winiany, tiocyjaniany, toluenosulfoniany takie jak tosylany, undekaniany, i tym podobne.
Związki o wzorze I, które zawierają ugrupowanie kwasowe, mogą tworzyć sole z wieloma organicznymi i nieorganicznymi zasadami. Przykładowe sole zasad obejmują sole amonu, sole metali alkalicznych, takie jak sole sodu, litu i potasu, sole wapniowców, takie jak sole wapnia i magnezu, sole z organicznymi zasadami (np., organicznymi aminami), takimi jak benzatyny, dicykloheksyloaminy, hydrabaminy (tworzone z N,N-bis(dehydroabietylo)etylendiaminą), N-metylo-D-glukaminy, N-metyloD-glukamidy, t-butyloaminy, oraz sole z aminokwasami takimi jak arginina, lizyna i tym podobne. Zasadowe zawierające azot grupy można czwartorzędować środkami, takimi jak halogenki niższych alkili (np. chlorki, bromki i jodki metylu, etylu, propylu i butylu), siarczany dialkilu (np. siarczany dimetylu, dietylu, dibutylu i diamylu), długołańcuchowe halogenki (np. chlorki, bromki i jodki decylu, laurylu, mirystylu i stearylu), halogenki aralkilu (np. bromki benzylu i fenetylu) i inne.
Proleki i solwaty związków według wynalazku są także brane tutaj pod uwagę. Termin prolek, stosowany tutaj, oznacza związek, który, po podaniu pacjentowi, podlega chemicznej konwersji w metabolicznych lub chemicznych procesach, z wytworzeniem zwią zku o wzorze I, lub jego soli i/lub solwatu. Solwaty związków o wzorze I są korzystnie hydratami. Wszelkie tautomery, które mogą występować, są także uważane tutaj za część niniejszego wynalazku.
Wszystkie stereoizomery niniejszych związków, w tym formy enancjomeryczne (które mogą występować nawet w nieobecności asymetrycznych atomów węgla) i formy diastereomeryczne, są uważane za mieszczące się w zakresie tego wynalazku. Indywidualne stereoizomery związków według wynalazku mogą, np., być zasadniczo wolne od innych izomerów, lub mogą być mieszane, np., jako racematy lub z wszystkimi innymi, lub innymi wybranymi, stereoizomerami. Chiralne centra według niniejszego wynalazku mogą mieć konfigurację S lub konfigurację R, jak zdefiniowano w zaleceniach IUPAC 1974.
Niniejszy wynalazek można stosować do całego bieżącego zakresu techniki w dziedzinie antagonistów angiotensyny dla uzyskania nowych związków wykazujących silną antagonistyczną aktywność na receptorach endoteliny i angiotensyny.
Związki według niniejszego wynalazku można wytwarzać sposobami takimi jak zilustrowane na następujących Schematach I do XIII.
Rozpuszczalniki, temperatury, ciśnienia i inne warunki reakcji może dobierać fachowiec w dziedzinie. Substraty są dostępne w handlu lub łatwo je wytworzy fachowiec w dziedzinie.
Poniżej podano definicje symboli użytych w Schematach I do XIII:
AA atom wodoru, chlorowca (chloro, bromo, jodo) lub -OSO2CF3;
PL 203 771 B1
BB odpowiednia grupa zabezpieczająca azot, przykładowo grupy metoksymetylo- [MOM], benzyloksymetylo- [BOM], 2-(trimetylosililo)etoksymetylo- [SEM], metoksyetoksymetylo- [MEM], lub t-butylowa;
DD grupa opuszczająca Sn2 lub Sn1, przykładowo chlorowiec (Cl, Br, I) i sulfoniany (-OSO2-aryl (np. -OSO2Ph lub -OSO2PhCH3), lub -OSO2-alkil (np., -OSO2CH3 lub -OSO2CF3));
EE chlorowiec (chloro, bromo, jodo) lub -OSO2CF3;
GG ester boronowy lub kwas borowy, lub trialkilostannan;
HH atom metalu takiego jak cyna, cynk, magnez lub lit jako część związku metaloorganicznego użytego jako związek pośredni dla mediowanych metalem przejściowym reakcji sprzęgania aryl-aryl; JJ -CN, -CHO lub -CO2R20, w którym R20 oznacza atom wodoru lub alkil C1 do C3.
Przykładowe warunki tworzenia i usuwania odpowiednich grup zabezpieczających azot można znaleźć w T. W. Greene i P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc, New York, 1991, str. 309-405. Specjalista zrozumie także, że heteroarylosulfonamid-NH w związkach według wynalazku będzie także mieć charakter kwasu karboksylowego, i odpowiednio, sposoby użyte do ochrony kwasów karboksylowych mogą się stosować do ochrony azotu NH sulfonamidów w wynalazku, w tym związków pośrednich dla związków o wzorze I. Przykładowe warunki tworzenia i usuwania odpowiednich grup zabezpieczających kwas karboksylowy można znaleźć w T. W. Greene i P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc, New York, 1991, str. 175-276.
Schemat I
Związki o wzorze I można wytwarzać przez odbezpieczenie związku o wzorze II, w którym BB oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą azot. Przykładowe warunki odbezpieczania, i grupy zabezpieczające azot, można znaleźć w T. W. Greene i P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, Inc. New York, 1991, str. 309-405. Korzystnymi grupami zabezpieczającymi azot są grupy metoksymetylowe (MOM), metoksyetoksymetylowe (MEM) i 2-(trimetylosililo)-etoksymetylowe (SEM).
Związki o wzorze II można wytwarzać z katalizowanego palladem sprzęgania związku o wzorze III ze związkiem o wzorze VIII, w obecności odpowiedniej zasady w obojętnym rozpuszczalniku. Przykładowe palladowe katalizatory obejmują tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0), chlorek palladu(II) lub octan palladu(II). Korzystnym palladowym katalizatorem jest tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0). Przykładowe zasady obejmują trzeciorzędowe aminy, takie jak, między innymi, trietyloamina, lub wodny roztwór węglanu potasu, sodu, lub cezu. Korzystną zasadą jest wodny roztwór węglanu sodu. Przykładowe rozpuszczalniki obejmują tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, acetonitryl, toluen, benzen lub prostołańcuchowe alkohole, lub ich kombinacje.
PL 203 771 B1
Korzystnym rozpuszczalnikiem jest mieszanina toluenu i etanolu. Przykładowe temperatury reakcji wynoszą od około 25°C do 125°C, korzystnie pomiędzy około 65°C i 110°C.
Związki o wzorze III można wytwarzać ze związku o wzorze IV przez wyparcie grupy opuszczającej (DD) przez sprzężoną zasadę związku R1-H, w którym R1 jest taka, jak zdefiniowano uprzednio, stosując zasadę w obojętnym rozpuszczalniku. Przykładowe zasady obejmują węglan sodu, węglan potasu, węglan cezu, wodorek sodu, wodorek potasu lub alkilolity. Korzystną zasadą jest wodorek sodu. Przykładowe obojętne rozpuszczalniki obejmują etery (tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, eter dietylowy), lub N,N-dimetyloformamid. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest N,N-dimetyloformamid. Przykładowe temperatury reakcji wynoszą od około 0°C do 154°C, korzystnie pomiędzy około 65°C i 110°C.
Związki o wzorze III można także wytwarzać w reakcji Mitsunobu pomiędzy związkiem o wzorze VI i sprzężonym kwasem R1-H, korzystnie stosując fosfinę i środek utleniający, w obojętnym rozpuszczalniku. Przykładowe fosfiny obejmują trialkilofosfiny, triarylofosfiny i osadzone na polimerze triarylofosfiny. Korzystną fosfiną jest trifenylofosfina. Przykładowe utleniające reagenty obejmują azodikarboksylan dietylu, azodikarboksylan diizopropylu, lub tetrabromek węgla. Korzystnym utleniającym reagentem jest azodikarboksylan dietylu. Przykładowe obojętne rozpuszczalniki obejmują etery (tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, eter dietylowy), acetonitryl lub N,N-dimetyloformamid. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest N,N-dimetyloformamid. Przykładowe temperatury reakcji wynoszą od około 0°C to 154°C, korzystnie pomiędzy około 20°C i 65°C.
Związki o wzorze IV (szczególnie gdy DD oznacza -OSO2Ph, -OSO2PhCH3, -OSO2CH3, -OSO2CF3, można wytwarzać w reakcji związku o wzorze VI z ClSO2Ph, ClSO2PhCH3, CISO2CH3 lub (CF3SO2)O w obecności zasady w obojętnym rozpuszczalniku.
Związki o wzorze VI można wytwarzać przez redukcję związku o wzorze VII stosując odpowiedni środek redukujący w obojętnym rozpuszczalniku.
Związki o wzorze VII są dostępne w handlu lub dostępne środkami znanymi specjalistom.
Związki o wzorze VIII można wytwarzać przez litowanie związku o wzorze IX, w którym AA oznacza atom wodoru lub chlorowca (chloro, bromo, jodo), i reakcję powstałego arylolitu z odpowiednią pochodną boranową.
Związki o wzorze IX można wytwarzać przez zabezpieczenie azotu w związku o wzorze XI. Przykładowe grupy zabezpieczające azot i sposoby zabezpieczania azotu są podobne do tych dla zabezpieczania amin, takie jak opisane w T. W. Greene i P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc, New York, 1991.
Związki o wzorze XI można wytwarzać w reakcji związku o wzorze XII ze związkiem R3-NH2.
Związki o wzorze XII są dostępne w handlu lub dostępne środkami znanymi specjalistom.
Schemat II
PL 203 771 B1
Związki o wzorze I można wytwarzać przez odbezpieczenie związku o wzorze II jak opisano na Schemacie I.
Związki o wzorze II można wytwarzać ze związku o wzorze XIV przez wyparcie grupy opuszczającej (DD) przez sprzężoną zasadę związku R1-H, w którym R1 jest taka, jak zdefiniowano uprzednio, stosując zasadę w obojętnym rozpuszczalniku. Przykładowe zasady obejmują węglan sodu, węglan potasu, węglan cezu, wodorek sodu, wodorek potasu, lub alkilolity. Korzystną zasadą jest wodorek sodu. Przykładowe obojętne rozpuszczalniki obejmują etery (tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, eter dietylowy), lub N,N-dimetyloformamid. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest N,N-dimetyloformamid. Przykładowe temperatury reakcji wynoszą od około 0°C do 154°C, korzystnie pomiędzy około 25°C i 110°C.
Związki o wzorze II można także wytwarzać w reakcji Mitsunobu pomiędzy związkiem o wzorze XV i sprzężonym kwasem R1-H stosując fosfinę i środek utleniający w obojętnym rozpuszczalniku. Przykładowe fosfiny obejmują trialkilofosfiny, triarylofosfiny i osadzone na polimerze triarylofosfiny. Korzystną fosfiną jest trifenylofosfina. Przykładowe utleniające reagenty obejmują azodikarboksylan dietylu, azodikarboksylan diizopropylu, lub tetrabromek węgla. Korzystnym utleniającym reagentem jest azodikarboksylan dietylu. Przykładowe obojętne rozpuszczalniki obejmują etery (tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, eter dietylowy), acetonitryl lub N,N-dimetyloformamid. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest N,N-dimetyloformamid. Przykładowe temperatury reakcji wynoszą od około 0°C do 154°C, korzystnie pomiędzy około 20°C i 65°C.
Związki o wzorze XIV można wytwarzać ze związków o wzorze XV stosując sposoby dobrze znane w dziedzinie. Np., związki o wzorze XIV (DD = Br) można wytwarzać przez traktowanie związku XV tetrabromkiem węgla i trifenylofosfiną w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen lub tetrahydrofuran.
Związki o wzorze XV można wytwarzać przez redukcję związku o wzorze XVI stosując odpowiedni środek redukujący w obojętnym rozpuszczalniku. R2 nie oznacza korzystnie amidu, estru, kwasu karboksylowego lub aldehydu podczas tej operacji.
Związki o wzorze XVI można wytwarzać przez katalizowane palladem sprzęganie związku o wzorze VII ze zwią zkiem o wzorze IX w obecnoś ci odpowiedniej zasady i oboję tnego rozpuszczalnika, jak opisano na Schemacie I.
Związki o wzorze VII są dostępne środkami znanymi specjaliście w dziedzinie.
Schemat III
PL 203 771 B1
Związki o wzorze XVII (które są związkami o wzorze I, w którym R2 oznacza R2a, gdzie R2a oznacza -CH2N(R21)(C=O)N(R19)R20, -CH2N(R21)(C=O)OR18 lub -CH2N(R21)(C=O)R22) (nie objęte zakresem niniejszego wynalazku), można wytwarzać ze związków o wzorze XVIII (także związki o wzorze I, w których R2 oznacza -CH2NHR21) w reakcji związku o wzorze XVIII z aktywnym estrem (to jest z kwasu karboksylowego takiego jak R22COOH w obecności odpowiedniego środka sprzęgania, takiego jak dicykloheksylokarbodimid (DCO), lub chlorek kwasowy (to jest, R22(C=O)Cl), lub izocyjanian (to jest R19N=C=O), lub chloromrówczanu (to jest R18O(C=O)Cl) w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak trietyloamina i katalizatora, takiego jak 4-dimetyloaminopirydyna w obojętnym rozpuszczalniku. Ten etap może, np., być prowadzony kombinatorycznie i można stworzyć bibliotekę takich związków.
Związki o wzorze XVIII można wytwarzać przez redukcyjne aminowanie związków o wzorze XIX (związki o wzorze I, w których R2 oznacza -CHO) stosując pierwszorzędową aminę, taką jak R21NH2 w obecnoś ci odpowiedniego ś rodka redukują cego, takiego jak triacetoksyborowodorek sodu w oboję tnym rozpuszczalniku.
Związki o wzorze XIX można wytwarzać przez odbezpieczenie związków o wzorze XX, w których BB oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą azot, jak opisano na Schemacie I.
Związki o wzorze XX można wytwarzać z katalizowanego palladem sprzęgania związku o wzorze XXI ze związkiem o wzorze VIII w obecności odpowiedniej zasady i obojętnego rozpuszczalnika, jak opisano na Schemacie I.
Związki o wzorze XXI można wytwarzać w dwu etapach ze związku o wzorze XXIII, najpierw przez wyparcie grupy opuszczającej (DD) przez sprzężoną zasadę związku R1-H, w którym R1 jest taka, jak zdefiniowano uprzednio, stosując odpowiednią zasadę w obojętnym rozpuszczalniku, jak opisano na Schemacie I, z wytworzeniem związku o wzorze XXII. Dalsze odbezpieczenie acetalu do związku o wzorze XXII stosując sposoby znane w dziedzinie daje związek o wzorze XXI.
Związki o wzorze XXII można także wytwarzać w reakcji Mitsunobu pomiędzy związkiem o wzorze XXIV i sprzężonym kwasem R1-H stosując fosfinę i środek utleniający w obojętnym rozpuszczalniku. Przykładowe fosfiny obejmują trialkilofosfiny, triarylofosfiny i osadzone na polimerze triarylofosfiny. Przykładowe utleniające reagenty obejmują azodikarboksylan dietylu, azodikarboksylan diizopropylu lub tetrabromek węgla. Przykładowe obojętne rozpuszczalniki obejmują etery (tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, eter dietylowy), acetonitryl lub N,N-dimetyloformamid.
Związki o wzorze XXIII można wytwarzać ze związków o wzorze XXIV stosując sposoby dobrze znane w dziedzinie. Np., związki o wzorze XXIII (DD = Br) można wytwarzać przez traktowanie związku XXIV tetrabromkiem węgla i trifenylofosfiną w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen lub tetrahydrofuran.
Związki o wzorze XXIV można wytwarzać w dwu etapach ze związku XXV przez częściową redukcję grupy nitrylowej do aldehydu stosując odpowiedni środek redukujący, taki jak wodorek diizobutyloglinu, z dalszą redukcją aldehydu do hydroksymetylu stosując środek, taki jak borowodorek sodu.
Sposoby wytwarzania związków XXV i XXVI są znane w dziedzinie [H.-Y. Zhang, i in., Tetrahedron, 50, 11339-11362 (1994)].
Schemat IV
Związki o wzorze XXIX (które są związkami o wzorze I gdzie R2 oznacza -CH2Y) można wytwarzać przez odbezpieczenie związku o wzorze XXX, jak opisano na Schemacie I.
Związki o wzorze XXX można wytwarzać ze związku o wzorze XXXI przez wyparcie grupy opuszczającej (DD) sprzężoną zasadą związku Y-H, w którym Y jest taka, jak zdefiniowano uprzednio, stosując zasadę w obojętnym rozpuszczalniku. Przykładowe zasady obejmują węglan sodu, węglan potasu, węglan cezu, wodorek sodu, wodorek potasu, lub alkilolity. Korzystną zasadą jest wodorek sodu.
PL 203 771 B1
Związki o wzorze XXXI można wytwarzać ze związków o wzorze XX stosując sposoby dobrze znane w dziedzinie. Np., związki o wzorze XXXI (DD = Br) można wytwarzać ze związku XX w dwu etapach: najpierw redukując aldehyd do grupy hydroksymetylowej stosując odpowiedni środek redukujący, taki jak borowodorek sodu, i następnie przekształcając grupę hydroksymetylową do bromometylowej stosując tetrabromek węgla i trifenylofosfinę w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen lub tetrahydrofuran.
Schemat V
XXXV XXXIII XXXII
Związki o wzorze XXXII (które można stosować, np., w sposobach z poprzednich Schematów) można wytwarzać przez cyklizację związków o wzorze XXXIII w obecności ortoestru XXXIV stosując katalityczną ilość słabego kwasu, takiego jak kwas octowy. Przykładowe temperatury reakcji wynoszą od około 25°C to 154°C, korzystnie pomiędzy około 60°C i 110°C.
Związki o wzorze XXXIII (np., gdy R13 i R14, wraz z atomami, z którymi są związane, tworzą o7
5-członowy pierścień V )(nie objęty zakresem niniejszego wynalazku) można wytwarzać ze związków o wzorze XXXVI w dwu etapach: (1) acylowania związku XXXVI z N-zabezpieczonym aminokwasem w obecności odpowiedniego środka sprzęgania, takiego jak dicykloheksylokarbodimid (DCC) lub heksafluorofosforan (benzotriazol-1-iloksy)tripirolidynofosfoniowy (PyBOP) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid, i (2) usuwania grupy zabezpieczającej. Odpowiednie warunki i odpowiednie grupy zabezpieczające azot i odpowiednie warunki odbezpieczania można znaleźć w T. W. Greene i P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, Inc, New York, 1991, str. 309-405.
Związki o wzorze XXXVI można wytwarzać przez redukcję związku o wzorze XXXVII z użyciem odpowiedniego środka redukującego, takiego jak diborowodór lub wodorek glinowolitowy w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran.
Związki o wzorze XXXVII można wytwarzać ze związków o wzorze XXXVIII, jak opisano na Schemacie III. Związki o wzorze XXXVIII można wytwarzać sposobami znanymi w dziedzinie.
PL 203 771 B1
Związki o wzorze I można wytwarzać przez odbezpieczenie związku o wzorze II jak opisano na Schemacie I.
Związki o wzorze II można wytwarzać metodą katalizowanego palladem sprzęgania związku o wzorze IX (jak opisano na Schemacie I) gdzie AA oznacza tutaj -OSO2CF3 lub chlorowiec (chlor, brom, lub jod; korzystnie brom lub jod) ze związkiem o wzorze XXXIXa, w którym GG oznacza kwas borowy lub ester, w obecności zasady i obojętnego rozpuszczalnika jak opisano na Schemacie I.
Związki o wzorze II można także wytwarzać przez katalizowane palladem lub niklem sprzęganie związku o wzorze IX (jak opisano na Schemacie I), gdzie AA oznacza chlorowiec (chlor, brom, lub jod; korzystnie brom lub jod) ze związkiem o wzorze XXXIXb, w którym HH oznacza odpowiedni atom metalu niosący odpowiednie ligandy. Przykładowe atomy metali obejmują cynę, cynk, magnez i lit. Przykładowe katalizatory obejmują tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) i dichlorobis(trifenylofosfino)nikiel(II).
Związki o wzorze XXXIXa lub XXXIXb można wytwarzać przez litowanie związku o wzorze III, w którym EE oznacza chlorowiec (chlor, brom lub jod; korzystnie brom lub jod), nastę pnie reakcję powstałego arylolitu z odpowiednią pochodną boranową lub z odpowiednim reagentem cynkowym, cynowym lub magnezowym.
Związki o wzorze III można wytwarzać sposobami opisanymi na Schemacie I.
Schemat VII
Związki o wzorze I można wytwarzać w termicznej reakcji związku o wzorze XL z heterocyklicznym związkiem o wzorze R3-X, w którym X oznacza chlorowiec (fluor, chlor, brom lub jod), w obecności zasady i obojętnego rozpuszczalnika.
Przykładowe zasady obejmują wodorek sodu, węglan potasu, wodorek potasu i bis(trimetylosililo)amidek potasu, korzystnie wodorek sodu. Przykładowe rozpuszczalniki obejmują N,N-dimetyloformamid i N,N-dimetyloacetamid. Przykładowe temperatury reakcji wynoszą od około 80°C i 150°C, korzystnie pomiędzy 110°C i 130°C.
Związki o wzorze I można także wytwarzać w reakcji związku o wzorze XL z heterocyklicznym związkiem o wzorze R3-X, w którym X oznacza chlorowiec (chlor, brom lub jod), w obecności katalizatora palladowego, ligandu fosfinowego, zasady i obojętnego rozpuszczalnika. Przykładowe katalizatory palladowe obejmują octan palladu i tris(dibenzylidenoacetono)pallad(0), a korzystnym katalizatorem palladowym jest octan palladu. Korzystnym ligandem fosfinowym jest 2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftyl. Przykładowe zasady obejmują wodorek sodu i t-butanolan sodu. Korzystną zasadą jest wodorek sodu. Przykładowe temperatury reakcji wynoszą od około 20°C i 110°C, korzystnie pomiędzy 85°C i 110°C.
Związki o wzorze XL można wytwarzać przez odbezpieczenie związku o wzorze XLI, w którym BB oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą azot. Przykładowe warunki zabezpieczania i odbezPL 203 771 B1 pieczania funkcyjnych grup azotu można znaleźć w T. W. Greene i P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, str. 309-405. Korzystną grupą zabezpieczającą BB dla schematu VII jest trzeciorzędowy butyl. Przykładowe warunki odbezpieczania obejmują zastosowanie kwasów, takich jak kwas trifluorooctowy.
Związki o wzorze XLI można wytwarzać metodą katalizowanego palladem sprzęgania związku o wzorze III (jak opisano na Schemacie I) w którym EE oznacza chlorowiec (chlor, brom lub jod; korzystnie brom lub jod) ze związkiem o wzorze XLII, w którym GG oznacza kwas borowy lub ester, w obecnoś ci zasady i oboję tnego rozpuszczalnika, jak opisano na Schemacie I.
Związki o wzorze XLII można wytwarzać przez litowanie związku o wzorze XLIII w obojętnym rozpuszczalniku, następnie reakcję powstałego arylolitu z odpowiednią pochodną boranową. Przykładowe reagenty dla reakcji litowania obejmują n-butylolit i t-butylolit. Przykładowe rozpuszczalniki obejmują etery, takie jak tetrahydrofuran, sam lub w kombinacji z rozpuszczalnikami węglowodorowymi, takimi jak heksan. Korzystny rozpuszczalnik jest mieszaniną tetrahydrofuranu i heksanu.
Związki o wzorze XLIII są dostępne w handlu lub dostępne środkami znanymi specjalistom. Schemat VIII
Związki o wzorze XXIX (które są pewnymi związkami o wzorze I, gdzie R2 oznacza -CH2Y, jak opisano na Schemacie IV) można wytwarzać ze związku o wzorze XIX (który jest związkiem o wzorze I, gdzie R2 oznacza -CHO, jak opisano na Schemacie III) w dwuetapowym procesie:
1) redukcyjne aminowanie XIX w obecności pierwszorzędowej aminy R30NH2, gdzie R30 oznacza karboksyalkil, alkoksykarbonyloalkil, hydroksyalkil lub aminoalkil, stosując odpowiedni środek redukujący, taki jak triacetoksyborowodorek sodu, daje pośrednią aminę;
2) dalsza cyklizacja z użyciem odpowiedniego reagentu cyklizacji daje związek o wzorze XXIX. Gdy R30 oznacza karboksyalkil, odpowiednie reagenty cyklizacji obejmują karbodiimidy, takie jak diizopropylokarbodiimid. Gdy R30 oznacza hydroksyalkil lub aminoalkil, odpowiedni reagenty cyklizacji obejmują fosgen i 1,1'-karbonylodiimidazol. Gdy R30 oznacza alkoksykarbonyloalkil, odpowiednie reagenty cyklizacji obejmują trzeciorzędowe zasady aminowe, takie jak trietyloamina i N,N-diizopropyloetyloamina.
Związki o wzorze XIX można wytwarzać przez odbezpieczenie związku o wzorze XX, jak opisano na Schemacie III.
Związki o wzorze XXIX można także wytwarzać przez odbezpieczenie związku o wzorze XXX, jak opisano na Schemacie I.
Związki o wzorze XXX można wytwarzać ze związku o wzorze XX, stosując dwuetapowy proces opisany powyżej dla wytwarzania związków o wzorze XXIX ze związku o wzorze XIX.
PL 203 771 B1
Schemat IX
Związki o wzorze XLIV (które są związkami o wzorze I w którym R1 oznacza D jak zdefiniowano dla wzoru I) można wytwarzać przez odbezpieczenie związku o wzorze XLV, jak opisano na Schemacie I.
Związki o wzorze XLV można wytwarzać przez acylowanie związku o wzorze XLVI stosując kwas karboksylowy, taki jak R6COOH w obecności odpowiedniego środka sprzęgania, takiego jak dicykloheksylokarbodiimid, lub odpowiedni chlorek kwasowy lub bezwodnik kwasowy w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak trietyloamina.
Związki o wzorze XLVI można wytwarzać przez redukcję związku o wzorze XLVII w obecności pierwszorzędowej aminy, takiej jak H2NCHR7R9 w obecności odpowiedniego środka redukującego, takiego jak triacetoksyborowodorek sodu.
Związki o wzorze XLVII można wytwarzać przez redukcję związku o wzorze XVI, jak opisano na Schemacie II, w którym JJ oznacza -CN lub -CO2R20 w którym R20 jest wodór lub alkil C1 do C3, stosując środki znane specjalistom.
Związki o wzorze XLVII można także wytwarzać przez utlenianie związku o wzorze XV, jak zdefiniowano na Schemacie II, stosując środki znane specjaliście.
PL 203 771 B1
Schemat X
Związki o wzorze XLIV (które są związkami o wzorze I, w których R1 oznacza D, jak zdefiniowano dla wzoru I) można wytwarzać przez acylowanie związku o wzorze LXI stosując kwas karboksylowy, taki jak R6COOH w obecności odpowiedniego środka sprzęgania, takiego jak dicykloheksylokarbodiimid, lub odpowiedniego chlorku kwasu lub bezwodnika kwasu w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak trietyloamina.
Związki o wzorze LXI można wytwarzać przez redukcję związku o wzorze LXII w obecności pierwszorzędowej aminy, takiej jak H2NCHR7R9 w obecności odpowiedniego środka redukującego, takiego jak triacetoksyborowodorek sodu.
Związki o wzorze LXII można wytwarzać przez odbezpieczenie związku o wzorze LXIII (który jest związkiem o wzorze XVI, w którym JJ oznacza CHO), jak opisano na Schemacie I.
Schemat XI
PL 203 771 B1
Związki o wzorze LXIV (które są związkami o wzorze I w którym R2 oznacza -N(R19)R20) można wytwarzać przez redukcję związku o wzorze LXV w obecności alifatycznego, aromatycznego lub heteroaromatycznego aldehydu stosując odpowiedni środek redukujący, taki jak triacetoksyborowodorek sodu.
Związki o wzorze LXV (które są związkami o wzorze I, w którym R2 oznacza -NHR19) można podobnie wytwarzać przez redukcję związku o wzorze LXVI w obecności alifatycznego, aromatycznego lub heteroaromatycznego aldehydu stosując odpowiedni środek redukujący, taki jak triacetoksyborowodorek sodu.
Związki o wzorze LXVI (które są związkami o wzorze I, w którym R2 oznacza -NH2) można wytwarzać przez redukcję związku o wzorze LXVII stosując odpowiedni środek redukujący, taki jak dihydrat chlorku cyny(II) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak octan etylu.
Związki o wzorze LXVII (które są związkami o wzorze I, w którym R2 oznacza -NO2) (nie objęty zakresem niniejszego wynalazku) można wytwarzać przez odbezpieczenie związku o wzorze LXVIII jak opisano na schemacie I.
Związki o wzorze LXVIII (które są związkami o wzorze II, w których R2 oznacza -NO2) można wytwarzać sposobami opisanymi dla wytwarzania związków o wzorze II na schematach I i II.
Schemat XII
-N(R21)(C=O)R22) (nie objęty zakresem niniejszego wynalazku) można wytwarzać przez acylowanie związku o wzorze LXVa (wytworzonego jak opisano na Schemacie XI dla związku o wzorze LXV) stosując kwas karboksylowy, taki jak R22COOH w obecności odpowiedniego środka sprzęgania, takiego jak dicykloheksylokarbodiimid, lub odpowiedni chlorek kwasu lub bezwodnik kwasu w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak trietyloamina.
Związki o wzorze LXX (które są związkami o wzorze I, w którym R2 oznacza -N(R21)SO2R22) (nie objęty zakresem niniejszego wynalazku) można wytwarzać przez sulfonylowanie związku o wzorze LXVa stosując chlorek sulfonylu, taki jak R22SO2Cl, lub odpowiedni bezwodnik sulfonowy, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak trietyloamina.
Schemat XIII
PL 203 771 B1
Związki o wzorze LXXI (które są związkami o wzorze I w których R2 oznacza -CH2N(R21) (SO2R22)) (nie objęty zakresem niniejszego wynalazku) można wytwarzać przez sulfonylowanie związku o wzorze XVIII (wytworzonego jak opisano na Schemacie III) stosując chlorek sulfonylu, taki jak R22SO2CI, lub odpowiedni bezwodnik sulfonowy w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak trietyloamina.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są ponadto następujące nowe związki, które można stosować jako związki pośrednie w wytwarzaniu związków o wzorze I i ich soli:
w którym R2 i R3 są takie, jak zdefiniowano dla związku o wzorze I, R50 oznacza hydroksyl, chloro, bromo, jodo, -OSO2- alkil lub -OSO2-aryl, a R51 oznacza atom wodoru, -CH2OCH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH2Si(CH3)3, -CH2OCH3, -CH2OCH2-aryl lub inną odpowiednią grupę zabezpieczającą azot;
w którym R1, R2 i R3 są takie, jak zdefiniowano dla związku o wzorze I i BB oznacza -CH2OCH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH2Si(CH3)3, -CH2OCH3, -CH2OCH2-aryl, lub inną odpowiednią grupę zabezpieczającą azot; i
w którym R1 i R2 są takie, jak zdefiniowano dla związku o wzorze I, a R52 oznacza chloro, bromo, jodo lub -OSO2CF3.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest ponadto następujący nowy sposób wytwarzania związku o wzorze I lub jego sól, znamienny tym, że obejmuje etapy:
a) podstawienia grupy opuszczającej R50 przez anion związku R1-H ze związku o wzorze
w którym R1, R2 i R3 są takie, jak zdefiniowano dla związku o wzorze I, R50 oznacza hydroksyl, chloro, bromo, jodo, -OSO2- alkil lub -OSO2-aryl, a R51 oznacza atom wodoru lub odpowiednią grupę zabezpieczającą azot, stosując reakcję Mitsunobu lub reakcję podstawienia Sn1 lub Sn2, z odpowiednim usuni ę ciem grupy zabezpieczaj ącej azot;
PL 203 771 B1
b) usunięcia grupy zabezpieczającej azot R51 ze związku o wzorze
w którym R1, R2 i R3 są takie, jak zdefiniowano dla związku o wzorze I, a R wiednią grupę zabezpieczającą azot;
c) metaloorganicznego sprzęgania związku o wzorze oznacza odpoze związkiem o wzorze
w którym R1, R2 i R3 są takie, jak zdefiniowano dla związku o wzorze I, a R51 oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą azot. Gdy R52 oznacza chloro, bromo, jodo lub -OSO2CF3, to R54 oznacza kwas borowy, ester boranowy lub pochodną stannanową. Gdy R52 oznacza kwas borowy, ester boranowy lub pochodną stannanową, to R54 oznacza chloro, bromo, jodo lub -OSO2CF3.
d) acylowania związku o wzorze
w którym R1 i R3 są takie, jak zdefiniowano dla związku o wzorze I, a R51 oznacza atom wodoru lub odpowiednią grupę zabezpieczającą azot, środkiem acylującym o wzorze R55-(C=O)R22, R19N=C=O, R55-CO2R18, R55SO2R22 w których R18, R19 i R22 s4 takie, jak zdefiniowano dla związku o wzorze I i R55 oznacza grupę aktywującą dla kwasu, lub wytworzoną z użyciem środka aktywującego kwas, odpowiednio z usunięciem grupy zabezpieczającej azot; lub
e) redukcyjne aminowanie związku o wzorze
PL 203 771 B1 w którym R1 i R3 są takie, jak zdefiniowano dla związku o wzorze I, a R51 oznacza atom wodoru lub odpowiednią grupę zabezpieczającą azot, aminą o wzorze
w którym R23, R24 i x są takie, jak zdefiniowano dla związku o wzorze I, z odpowiednim usunięciem grupy zabezpieczającej azot.
Związki o wzorze (I) i ich sole są antagonistami receptorów endoteliny (szczególnie ET-1) i angiotensyny II (szczególnie podtypu AT1) (podwójni antagoniści receptorów angiotensyny i endoteliny) i są przydatne w leczeniu stanów związanych ze zwiększonymi poziomami ET i/lub zwiększonymi poziomami angiotensyny II i wszystkich zaburzeń zależnych od endoteliny lub angiotensyny II. Są więc przydatne jako środki przeciwnadciśnieniowe. Przez podawanie kompozycji zawierającej jeden (lub kombinację) związków według wynalazku, zmniejsza się ciśnienie krwi u ssaka z nadciśnieniem (np. człowieka). Są także przydatne w nadciśnieniu wrotnym, nadciśnieniu wtórnym po leczeniu erytropoetyną i nadciśnieniu przy niskim poziomie reniny.
Związki według wynalazku są także przydatne w leczeniu zaburzeń wybranych spośród niewydolności serca i miażdżycy tętnic.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie związków według wynalazku do leczenia wszystkich zaburzeń zależnych od endoteliny lub angiotensyny II, obejmujące etap podania pacjentowi potrzebującemu tego co najmniej jednego związku o wzorze I w ilości skutecznej. Inne środki lecznicze, takie jak opisane poniżej, można stosować ze związkami według wynalazku w niniejszym sposobie. Według wynalazku takie inne środki lecznicze można podawać przed, jednocześnie z lub po podaniu związku(ów) według niniejszego wynalazku.
Skuteczną ilość związku według niniejszego wynalazku może określić fachowiec w dziedzinie, i obejmuje ona przykładowe ilości dawkowane dla człowieka od około 0,1 do około 100 mg/kg, korzystnie około 0,2 do około 50 mg/kg i korzystniej od około 0,5 do około 25 mg/kg masy ciała (lub od około 1 do około 2500 mg, korzystnie od około 5 do około 500 mg) związku czynnego dziennie, którą można podawać w pojedynczej dawce lub w postaci indywidualnych podzielonych dawek, tak jak od 1 do 4 razy dziennie. Należy rozumieć, że specyficzny poziom dawki i częstość dawkowania dla dowolnego konkretnego pacjenta można zmieniać i będzie ona zależna od wielu czynników, w tym aktywności konkretnego związku, metabolicznej trwałości i czasu działania związku, gatunku, wieku, masy ciała, ogólnego zdrowia, płci i diety pacjenta, trybu i czasu podawania, szybkości wydalania, kombinacji leków, oraz ostrości konkretnego stanu. Korzystni pacjenci do leczenia obejmują zwierzęta, najkorzystniej gatunki ssaków takich jak ludzie, oraz zwierząt domowych, takich jak psy, koty i tym podobne, podlegające zależnym od endoteliny lub angiotensyny II zaburzeniom.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są także kompozycje farmaceutyczne obejmujące co najmniej jeden związek o wzorze I zdolny do leczenia zależnego od endoteliny lub angiotensyny II zaburzenia w ilość skutecznej, oraz farmaceutycznie dopuszczalne nośnik lub rozcieńczalnik. Kompozycje według niniejszego wynalazku mogą zawierać inne środki lecznicze jak opisano poniżej, i mogą być komponowane, np., z użyciem konwencjonalnych stałych lub ciekłych nośników lub rozcieńczalników, jak też farmaceutycznych dodatków typu odpowiedniego do sposobu żądanego podawania (np., zaróbek, środków wiążących, konserwantów, stabilizatorów, środków smakowych, itp.) zgodnie z technikami dobrze znanymi w dziedzinie farmaceutycznych preparatów lub przyjętych w akceptowanej praktyce farmaceutycznej.
Związki o wzorze I można podawać dowolnymi odpowiednimi sposobami, np., doustnym, tak jak w postaci tabletek, kapsułek, granulek lub proszków; podjęzykowym; policzkowym; pozajelitowym, tak jak technikami iniekcji lub infuzji podskórnej, dożylnej, domięśniowej lub domostkowej (np., jako sterylne wodne lub niewodne roztwory lub zawiesiny do zastrzyków); donosowym, tak jak przez inhalację; miejscowym, tak jak w postaci kremu lub maści; lub doodbytniczym, tak jak w postaci czopków; w preparatach dawek jednostkowych zawierających nietoksyczne, farmaceutycznie dopuszczalne nośniki lub rozcieńczalniki. Niniejsze związki można, np., podawać w postaci odpowiedniej do natychmiastowego uwalniania lub przedłużonego uwalniania. Natychmiastowe uwalnianie lub przedłużo22
PL 203 771 B1 ne uwalnianie można uzyskać przez zastosowanie odpowiednich kompozycji farmaceutycznych obejmujących niniejsze związki, lub, szczególnie w przypadku przedłużonego uwalniania, przez zastosowanie urządzeń, takich jak podskórne implanty lub pompy osmotyczne. Niniejsze związki można także podawać liposomowo. Np., czynną substancje można stosować w kompozycji takiej jak tabletka, kapsułka, roztwór lub zawiesina zawierające około 5 do około 500 mg na dawkę jednostkową związku lub mieszaniny związków o wzorze I lub w postaci miejscowej do gojenia ran (0,01 do 5% wagowych związku o wzorze I, 1 do 5 zabiegów dziennie). Można je komponować w konwencjonalny sposób z fizjologicznie dopuszczalnym nośnikiem, zaróbką, środkiem wiążącym, konserwantem, stabilizatorem, środkiem smakowym, itp., lub z nośnikiem miejscowym. Związki o wzorze I można także komponować w kompozycje, takie jak sterylne roztwory lub zawiesiny do pozajelitowego podawania. Około 0,1 do 500 mg związku o wzorze I można komponować z fizjologicznie dopuszczalnym nośnikiem, zaróbką, środkiem wiążącym, konserwantem, stabilizatorem, itp., w postaci dawki jednostkowej, jak wskazuje akceptowana praktyka farmaceutyczna. Ilość substancji czynnej w tych kompozycjach lub preparatach jest korzystnie taka, że otrzymuje się odpowiednią dawkę we wskazanym zakresie.
Przykładowe kompozycje do doustnego podawania obejmują zawiesiny, które mogą zawierać, np., celulozę mikrokrystaliczną do wypełniania objętości, kwas alginowy lub alginian sodu jako środek tworzący zawiesinę, metylocelulozę jako środek polepszający lepkość, oraz środki słodzące lub smakowe, znane w dziedzinie; oraz tabletki natychmiastowego uwalniania, które mogą zawierać, np., celulozę mikrokrystaliczną, fosforan diwapnia, skrobię, stearynian magnezu i/lub laktozę i/lub inne zaróbki, środki wiążące, rozcieńczalniki, środki dezintegrujące, rozcieńczalniki i środki smarujące, takie jak znane w dziedzinie. Formowane tabletki, prasowane tabletki lub liofilizowane tabletki są przykładowymi postaciami, które można stosować. Przykładowe kompozycje obejmują te komponujące niniejszy związek(związki) z szybko rozpuszczającymi się rozcieńczalnikami takimi jak mannitol, laktoza, sacharoza i/lub cyklodekstryny. W takie preparaty włącza się także zaróbki o wysokiej masie cząsteczkowej, takie jak celulozy (awicel) lub poli(glikole etylenowe) (PEG). Takie preparaty mogą także obejmować zaróbkę dla ułatwienia przywierania do śluzówki, taką jak hydroksypropyloceluloza (HPC), hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), karboksymetyloceluloza sodowa (SCMC), kopolimer bezwodnika maleinowego (np. Gantrez), i środki do kontrolowania uwalniania, takie jak kopolimer poliakrylowy (np. Karbopol 934). Środki smarujące, zwiększające poślizg, smakowe, barwiące i stabilizatory można także dodać dla ułatwienia wytwarzania i stosowania.
Przykładowe kompozycje na donosowe aerozole lub podawanie inhalacyjne obejmują roztwory w solance, która może zawierać, np., alkohol benzylowy lub inne odpowiednie konserwanty, promotory absorpcji dla polepszenia biodostępności, i/lub inne rozpuszczające lub dyspergujące środki, takie jak znane w dziedzinie.
Przykładowe kompozycje do pozajelitowego podawania obejmują roztwory lub zawiesiny do iniekcji, które mogą zawierać, np., odpowiednie nietoksyczne, pozajelitowo dopuszczalne rozcieńczalniki lub rozpuszczalniki, takie jak mannitol, 1,3-butanodiol, woda, roztwór Ringera, izotoniczny roztwór chlorku sodu, lub inne odpowiednie środki dyspergujące lub zwilżające i tworzące zawiesiny, w tym syntetyczne mono- lub diglicerydy, oraz kwasy tłuszczowe, w tym kwas oleinowy.
Przykładowe kompozycje do doodbytniczego podawania obejmują czopki, które mogą zawierać, np., odpowiednią niedrażniącą zaróbkę, taką jak masło kakaowe, syntetyczne estry gliceryny lub poli(glikole etylenowe), które są stałe w zwykłych temperaturach, lecz upłynniają się i/lub rozpuszczają w odbycie dla uwolnienia leku.
Przykładowe kompozycje do miejscowego podawania obejmują miejscowy nośnik, taki jak Plastibase (olej mineralny żelowany polietylenem). Np., związki według wynalazku można podawać miejscowo do leczenia chorób naczyń obwodowych i jako takie mogą być komponowane jako krem lub maść.
Związki według niniejszego wynalazku można stosować same lub w kombinacji ze sobą i/lub innymi odpowiednimi środkami leczniczymi przydatnymi w leczeniu zaburzeń zależnych od endoteliny lub angiotensyny II. Np., związki według wynalazku można komponować w kombinacji z inhibitorami enzymu przekształcającego endotelinę (ECE), takiego jak fosforamidon; antagonistami receptorów tromboksanu; związkami otwierającymi kanał potasu; inhibitorami trombiny (np., hirudyną i tym podobnymi); inhibitorami czynnika wzrostu takimi jak modulatory aktywności PDGF; antagonistami czynnika aktywacji płytek (PAF); inhibitorami reniny; inhibitorami enzymu przekształcającego angiotensynę (ACE), takimi jak captopril, zofenopril, fosinopril, ceranapril, alacepril, enalapril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril i solami takich związków; inhibitorami obojętnej endopeptydazy (NEP); dualnymi inhibitorami NEP-ACE; inhibitorami reduktazy HMG CoA, takimi jak pravastatin i mevacor;
PL 203 771 B1 inhibitorami syntetazy skwalenu; czynnikiem maskującym kwasu żółciowego, takim jak questran; blokerami kanału wapnia; aktywatorami kanału potasu; środkami alfa-adrenergicznymi, środkami betaadrenergicznymi; środkami przeciwarytmicznymi; środkami moczopędnymi, takimi jak chlorothiazide, hydrochlorothiazide, flumethiazide, hydroflumethiazide, bendroflumethiazide, methylchlorothiazide, trichloromethiazide, polythiazide lub benzothiazide, jak też kwas etakrynowy, tricrynafen, chlorthalidone, furosemide, musolimine, bumetanide, triamterene, amiloride i spironolactone oraz sole takich związków; środkami trombolitycznymi, takimi jak aktywator plazminogenu tkanki (tPA), rekombinacyjny tPA, streptokinaza, urokinaza, prourokinaza i anizoilowany kompleks aktywatora streptokinazy plazminogenu (APSAC); oraz inhibitorami PDE V, takimi jak sildenafil. Jeśli komponuje się je jako stałą dawkę, takie produkty kombinowane wykorzystują związki według wynalazku w zakresie opisanym poniżej i inny farmaceutycznie czynny ś rodek w zaaprobowanym zakresie dawek. Zwią zki wedł ug wynalazku można także komponować, lub może on być przydatny w połączeniu, ze środkami przeciwgrzybiczymi i immunosupresyjnymi, takimi jak amfoterycyna B, cyklosporyny i tym podobne dla zapobiegania kurczeniu kłębuszków i nefrotoksyczności po takich związkach. Związki według wynalazku można także stosować w połączeniu z hemodializą.
Powyższe inne lecznicze środki, gdy stosuje się je w kombinacji ze związkami według niniejszego wynalazku, można stosować, np., w ilościach wskazanych w Physicians' Desk Reference (PDR) lub określonych przez fachowca w dziedzinie.
Poniższe testy można stosować w ustalaniu stopnia aktywności związku (leku) jako antagonisty receptora endoteliny i angiotensyny II. Związki opisane w następujących przykładach przetestowano w tych testach i wykazały one aktywność.
Test wiązania komórek związanych z ETA/B
Komórki CHO-K1 z ekspresją ludzkiego receptora endoteliny A lub endoteliny B hodowano w pożywce Ham F12 (Gibco/BRL, Grand Island, NY) z 10% płodową surowicą bydlęc ą (Hyclone), uzupełnioną 300 μg/ml Geneticin (G-418 Gibco BRL Products, Grand Island, NY) i trzymaną w temperaturze 37°C z 5% CO2 w nawilżanym inkubatorem. 24 godziny przed testem komórki potraktowano 0,25% trypsyny-EDTA i zaszczepiono na 96-dołkowych płytkach do kultur tkankowych Falcon przy gęstości 1,8 x 104 komórek/dołek (monowarstwa powinna osiągnąć 80-90% zlewania w dniu testu).
W teście związanych komórek, pożywkę kultury zassano z każdego dołka i monowarstwy przemyto 50 μΐ PBS (wolnego od Mg++, Ca++). Test wiązania przeprowadzono w łącznej objętości 125 μΐ złożonej z bufora próby (50 mM Tris, pH 7,4, w tym 1% BSA i 2 μΜ fosforamidonu), oraz 25 μΐ 500 nM ET-1 (dla zdefiniowania niespecyficznego wiązania) lub współzawodniczącego leku. Reakcję zainicjowano dodatkiem 25 μΐ 0,25 nM [125I]-ET-1 (New England Nuclear). Inkubację prowadzono z łagodnym orbitalnym wytrząsaniem, w temperaturze 4°C, uzyskując równowagę po 4 godzinach. Reakcję zakończono przez zassanie bufora reakcji i dwa kolejne przemywania zimnym PBS (wolnym od Mg++, Ca++). Komórki zdysocjowano dodając 100 μl 0,5N NaOH, następnie inkubując przez 40 minut. Próbki przeniesiono następnie z układu 96-dołków do probówek do zliczania w liczniku gamma Cobra (Packard). Dane zanalizowano na wykresie oprogramowaniem dopasowującym krzywą z Sigma.
Test wiązania RASMC
Testy prowadzono w łącznej objętości 250 μl w 96-dołkowych płytkach do mikromiareczkowania. Mieszanina inkubowana zawierała 50 μl [125]I-Sar-Ile-angiotensynę II (0,2 nM), 25 μl leku rozpuszczonego w DMSO, lub angiotensynę II (1 μM) dla zdefiniowania niespecyficznego wiązania. Wiązanie z komórkami mięśni gładkich tętnicy szczura (RASMC) przeprowadzono w pożywce RPMI (Gibco BRL Products, Grand Island, NY) zawierającej 0,1% BSA przez 2 godziny w temperaturze pokojowej z ciągłym mieszaniem. Niezwiązany radioligand wymyto z dołków. RASMC ze związanym radioligandem lizuje się 1% Triton X i 0,1% BSA w destylowanej wodzie przez 15 minut w temperaturze pokojowej z ciągłym mieszaniem. Roztwór w każdym dołku przeniesiono do probówek i umieszczono w liczniku gamma.
Korzystne związki w zakresie wynalazku są związkami, które mają stężenie IC50 mniejsze niż 5 μM wobec, pojedynczo lub razem, [125]I-Sar-Ile-Angiotensyny II lub [125I]-ET-1, najlepiej wobec obu ligandów. Korzystniejsze związki w zakresie tego wynalazku są związkami, które mają stężenie IC50 mniejsze niż 1 μM wobec, pojedynczo lub razem, [125] I-Sar-Ile-Angiotensyny II lub [125I]-ET-1, najlepiej wobec obu ligandów.
Wszystkie dokumenty cytowane w niniejszym opisie są włączane tutaj, jako odnośniki w całości.
Następujące przykłady ilustrują odmiany niniejszego wynalazku, i nie mają ograniczać zakresu zastrzeżeń. Wykorzystane skróty zdefiniowano poniżej. Związki z przykładów identyfikuje się przez
PL 203 771 B1 przykład i etap, w którym się je wytwarza (np., 1A określa tytułowy związek z etapu A przykładu 1), lub tylko przez przykład, gdy związek jest tytułowym związkiem z przykładu (np., 4 określa tytułowy związek z przykładu 4). Związki wytworzone do stosowania jako syntetyczne związki pośrednie są zidentyfikowane przez Wytwarzanie, numer i etap, w którym się pojawiają, poprzedzony P. Np., P1A określa związek wytworzony w etapie A Wytwarzania 1, podczas gdy P1 określa tytułowy związek Wytwarzania 1.
Skróty
Ac = acetyl (S)-BINAP = (S)-(-)-2,2'-bis-(difenylofosfino)-1,1'-binaftyl
BOC = t-butoksykarbonyl n-Bu = n-butyl
BSA = albumina surowicy bydlęcej
CDI = 1,1'-karbonylodiimidazol d = dni
DBU = 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en
DIBAL-H = wodorek diizobutyloglinu
DMF = N,N-dimetyloformamid
DMSO = dimetylosulfotlenek
EDCI = chlorowodorek 1-etylo-3-[3-(dimetyloamino)propylo]karbodiimidu
EDTA = kwas etylenodiaminotetraoctowy eq = równoważniki
Et = etyl
ET = endotelina
ET-1 = endotelina-1
EtOAc = octan etylu
EtOH = etanol h == godzina
Me = metyl
MEM = metoksyetoksymetyl
MeOH = metanol min == minuty mp = temperatura topnienia
Ms = metanosulfonyl
NBS = N-bromosukcynimid
PBS = solanka buforowana fosforanem
Ph = fenyl n-Pr = n-propyl
SEM = 2-(trimetylosiloksy)etoksymetyl sól Rochelle'a = tetrahydrat winianu potasowo-sodowego
RT = temperatura pokojowa
TFA = kwas trifluorooctowy
THF = tetrahydrofuran
Ogólne sposoby
Poniższe ogólne sposoby zastosowano w Wytwarzaniach i Przykładach.
Ogólny sposób 1: Sprzęganie Suzuki bromków arylu z kwasami aryloborowymi
ArBr + Ar'B(OR)2-► Ar-Ar'
R = H, alkil
Roztwór 1,0 równoważnika kwasu aryloborowego (lub estru) i odpowiedni bromek arylu (1,0 równoważnika) w mieszaninie 2:1 toluen:etanol (0,1 M stężenie dla każdego reagentu) barbotowano z azotem przez 15 minut. Dodano tetrakis (trifenylofosfino)pallad (0) (0,05 równoważnika) i 2 M wodny roztwór węglanu sodu (3 równoważniki) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 85°C przez 3 godziny w atmosferze azotu. Mieszaninę ochłodzono i dodano octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto raz nasyconym wodnym roztworem węglanu sodu, osuszono nad siarczanem sodu i zatęPL 203 771 B1 żono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując heksany/octan etylu jako eluent z wytworzeniem produktu biarylowego.
Użyte kwasy aryloborowe: kwas [2-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)[(2-metoksyetoksy)-metylolamino]sulfonylo]fenylo]borowy (lub odpowiedni zabezpieczony SEM związek, oba wytworzone jak opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5612359); kwas [2-[[(4,5-dimetylo-3izoksazolilo)[(2-metoksyetoksy)metylo]amino]-sulfonylo]fenylo]borowy (wytworzony jak opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5612359 i zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr kolejny 09/013952, złożonym 27 stycznia 1998); kwas [2-(N-t-butylosulfamoilo)fenylo]borowy (wytworzony według Changa, L. L. i in., J. Med. Chem., 38, 3741-3758 (1995)).
Użyty ester aryloboranowy: N-[(2-metoksyetoksy)metylo]-N-(3, 4-dimetylo-5-izoksazolilo)-2-(4,4,5,5-tetrametylo-1,3,2-dioksaborolan-2-ylo)benzenosulfonamid (wytworzony jak opisano w WO 97/29747).
Ogólny sposób 2: Konwersja pierwszorzędowych alkoholi w bromki alkilu
RCH2OH-► RCH2Br
Do 0,2 M roztworu alkoholu w DMF w temperaturze 0°C dodano tetrabromek węgla (1,5 równoważnika), następnie trifenylofosfinę (1,5 równoważnika). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 4 godziny, rozcieńczono 10 częściami mieszaniny 2:1 heksany/octan etylu i przemyto wodą i solanką. Roztwór osuszono nad siarczanem sodu i zatężono i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując heksany/octan etylu jako eluent z wytworzeniem produktu, bromku alkilu.
Ogólny sposób 3: Konwersja pierwszorzędowych alkoholi do alkilometanosulfonianów
RCH2OH-► RCH2OMS
Do 0,15 M roztworu alkoholu w dichlorometanie w temperaturze 0°C dodano N,N-diizopropyletyloaminę (1,5 równoważnika) następnie chlorek metanosulfonylu (1,1 równoważnika). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 1 do 3 godzin i następnie potraktowano 10% wodnym roztworem diwodorosiarczanu potasu. Warstwę wodną ekstrahowano raz dichlorometanem i połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem sodu i zatężono z wytworzeniem surowego metanosulfonianu alkilu.
Ogólny sposób 4: Alkilowanie heterocykli lub alifatycznych alkoholi
RCH:-X-► RCH2 — heterocykl lub RCH2 —OR'
X = Br, OMs
Wodorek sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym, 1,2 równoważnika) dodano w temperaturze 0°C do 1,0 M roztworu lub zawiesiny odpowiedniego heterocyklu lub alkoholu (1,5 równoważnika) w DMF. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, mieszano przez 20 minut i następnie ochłodzono znów do 0°C. Do mieszaniny heterocykli dodano roztwór odpowiedniego bromku alkilu lub metanosulfonianu alkilu (1,0 równoważnika) w minimalnej ilości DMF. Powstałą mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 16-24 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc i przemyto wodą i solanką. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i zatężono i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z heksanami/octanem etylu jako eluentem z wytworzeniem produktu alkilowania.
Ogólny sposób 5: Redukcyjne aminowanie
ArCHO + RNH2 [lub RNH2HCI]-► ArCH — NHR
Do mieszaniny aromatycznego aldehydu (1,0 równoważnika) i pierwszorzędowej aminy (1,2 równoważnika) w dichlorometanie (0,1 M stężenie aldehydu) dodano sita molekularne 4 L (5 g na mmol aldehydu). [Alternatywnie, chlorowodorek pierwszorzędowej aminy (1,2 równoważnika) i trietyloaminę (1,2 równoważnika) można podstawić za wolną zasadę pierwszorzędowej aminy]. Mieszaninę mieszano energicznie przez godzinę, po czym dodano triacetoksyborowodorek sodu (1,5 równoważnika). Mieszaninę mieszano energicznie w temperaturze pokojowej, podczas gdy przebieg reakcji monitorowano metodą HPLC. Jeśli reakcja nie zakończyła się w czasie kilku godzin, dodano dodatkowy triacetoksyborowodorek sodu (1,0 równoważnika) i monitorowanie kontynuowano. Gdy reakcja zakończyła się, mieszaninę przesączono przez celit, dodano wodny roztwór wodorowęglanu sodu do prze26
PL 203 771 B1 sączu i warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem. Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Surową pozostałość prowadzono bez dalszego oczyszczania.
Ogólnie, redukcyjne aminowanie kwasem 4-aminobutanowym dało laktam. W kilku przypadkach, cyklizację promowano traktując 0,1 M roztwór surowego aminokwasowego produktu w dichlorometanie z 1,0 równoważnika diizopropylokarbodiimidu przez godzinę w temperaturze pokojowej.
Ogólny sposób 6: Acylowanie aminy
ArCH2 — NHR + R'COCI
R = H, alkil
O
Ar N R' I
R
0,15 M roztwór pierwszorzędowej lub drugorzędowej aminy (1,0 równoważnika) i N,N-diizopropyloetyloaminy (2,0 równoważnika) w dichlorometanie potraktowano w temperaturze pokojowej chlorkiem acylu (1,5 równoważnika). Po 1,5 godziny dodano metanol (10 równoważników), następnie wodny roztwór węglanu sodu. Warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem i połączone organiczne ekstrakty osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z heksanami/octanem etylu jako eluentem z wytworzeniem jako produktu trzeciorzędowego amidu.
Ogólny sposób 7: Hydroliza grup zabezpieczających sulfonamid SEM lub MEM z użyciem kwasu chlorowodorowego/etanolu
O2 O2
S. heteroaryl S heteroaryl
Ar N _Ar N i H
R
R = MEM, SEM
Do 0,1 M roztworu zabezpieczonego SEM lub MEM N-heteroarylosulfonamidu w jednej objętości 95% EtOH dodano równą objętość 6N wodnego roztworu HCl i powstały roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono i pH roztworu ustawiono na pH 8 stosując wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Następnie ponownie zakwaszono do pH 5 lodowatym kwasem octowym. Mieszaninę ekstrahowano trzema porcjami octanu etylu. Połączone organiczne ekstrakty przemyto wodą i solanką, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami, lub metodą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując chloroform/metanol lub heksany/aceton jako eluent.
Ogólny sposób 8: Hydroliza grup zabezpieczających sulfonamid SEM lub MEM z użyciem chlorowodoru w dioksanie/alkoholu
02 02 S. heteroaryl S heteroaryl
Ar N _Ar N i H
R
R = MEM, SEM
Roztwór zabezpieczonego SEM lub MEM N-heteroarylosulfonamidu w jednej objętości absolutnego metanolu lub etanolu potraktowano dwoma objętościami 4N roztworu chlorowodór/dioksan (końcowe stężenie substratu 0,05 M). Powstały roztwór ogrzewano w temperaturze 55°C przez 16 godzin i następnie zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami, lub przez ekstrakcję octanem etylu z wodnego roztworu fosforanu potasu ustawionego na pH 5-6, następnie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym.
Ogólny sposób 9: Odcinanie grup zabezpieczających sulfonamid SEM lub MEM z użyciem jodku trimetylosililu
02 02 S. heteroaryl S heteroaryl
Ar N _> Ar N i H
R
R = MEM, SEM
PL 203 771 B1
Do 0,1 M roztworu zabezpieczonego SEM lub MEM N-heteroarylosulfonamidu w acetonitrylu dodano chlorek trimetylosililu (8 równoważników), następnie jodek sodu (8 równoważników). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut i następnie wylano na wodę i octan etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym siarczynem sodu i solanką i następnie osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami lub metodą chromatografii na żelu krzemionkowym.
Ogólny sposób 10: Odcinanie grup zabezpieczających sulfonamid SEM z użyciem fluorku tetrabutyloamoniowego
02 02 /heteroaryl ^heteroaryl
Ar N -> Ar N
SEM
Do 0,05 M roztworu zabezpieczonego SEM N-heteroarylosulfonamidu w THF dodano świeżo aktywowane sita molekularne 4 L (20 g na mmol sulfonamidu), następnie fluorek tetrabutylamoniowy (1,0 M roztwór w THF, 3 równoważniki). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 55°C przez 1-2 godziny, następnie ochłodzono i przesączono przez celit. Placek filtracyjny przepłukano metanolem, następnie dodano do przesączu wodny roztwór diwodorofosforanu potasu i mieszaninę częściowo zatężono. Pozostałość ustawiono na pH 4-5 stosując rozcieńczony kwas chlorowodorowy i mieszaninę ekstrahowano dwoma porcjami octanu etylu. Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami lub metodą chromatografii na żelu krzemionkowym.
Ogólny sposób 11: Redukcja aldehydów arylowych do alkoholi benzylowych stosując borowodorek sodu
ArCHO-► ArCH2—OH
Borowodorek sodu (0,5 równoważnika) dodano w temperaturze 0°C do 0,2 M roztworu aromatycznego aldehydu w absolutnym etanolu lub metanolu. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 1-2 godziny. Dodano wodny roztwór diwodorofosforanu potasu (lub rozcieńczony kwas chlorowodorowy) i mieszaninę mieszano jeszcze przez 15 minut. Mieszaninę częściowo zatężono i pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu i połączone organiczne ekstrakty osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Surowy alkohol benzylowy użyto bezpośrednio lub oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując heksany/octan etylu jako eluent.
Ogólny sposób 12: Tworzenie amidu z użyciem 1,1'-karbonylodiimidazolu O
RCOOH + R^NH -► R’^N XR \
r2
1,1-karbonylodiimidazol (2,0 równoważnika) dodano do 0,1 M roztworu lub zawiesiny odpowiedniego kwasu karboksylowego (1,0 równoważnika) w THF. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 50°C przez godzinę i następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Następnie dodano odpowiednią aminę (5-10 równoważnika) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Dodano octan etylu i wodny roztwór wodorowęglanu sodu i warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami lub metodą chromatografii na żelu krzemionkowym.
Ogólny sposób 13: Bromowanie benzylowe z użyciem N-bromosukcynimidu
ArCHa-► ArCH2—Br
Do 0,4 M roztworu podstawionego metylem aromatycznego związku w tetrachlorku węgla dodano N-bromosukcynimid (1,05 równoważnika) i nadtlenek benzoilu (0,03 równoważnika) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 8-16 godzin. Mieszaninę ochłodzono i przesączono i przesącz zatężono. Pozostałość oczyszczono przez ucieranie z mieszaniną 3:1 heksany/octan etylu, lub metodą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując heksany/octan etylu jako eluent z wytworzeniem mono-bromowanego produktu.
PL 203 771 B1
Ogólny sposób 14: Redukcja aromatycznego nitrylu do aromatycznego aldehydu z użyciem DIBAL-H
ArCN-► ArCHO
DIBAL-H (1,5 M roztwór w toluenie, 1,5 równoważnika) dodano kroplami w temperaturze 0°C do 0,5 M roztworu aromatycznego nitrylu (1,0 równoważnika) w toluenie lub mieszaninie 9:1 toluen/dichlorometan. Roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 1-4 godziny i następnie potraktowano nadmiarem metanolu. Po 15 minutach dodano 2N kwas chlorowodorowy i mieszaninę mieszano energicznie jeszcze przez 15 minut. Warstwy oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem sodu i zatężono z wytworzeniem surowego aldehydu, który wykorzystano surowy lub oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując heksany/octan etylu jako eluent.
Ogólny sposób 15: Hydroliza estru z użyciem wodorotlenku litu RCOOR'-► RCOOH
0,25 M roztwór estru alkilowego w mieszaninie 1:1 THF/woda potraktowano hydratem wodorotlenku litu (1,5 równoważnika) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano for 8-16 godzin i następnie zakwaszono rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym. Produkt wydzielono przez bezpośrednie nitrowanie z mieszaniny reakcyjnej lub przez ekstrakcję octanem etylu, następnie suszenie warstw organicznych siarczanem sodu, zatężanie i chromatografię na żelu krzemionkowym stosując metanol/chloroform lub heksany/aceton jako eluent.
Ogólny sposób 16: Podstawienie bromku lub mesylanu benzylu cyjankiem
ArCH2X-► ArCH2 —CN
X = Br, OMs
Cyjanek sodu (1,2 równoważnika) dodano w temperaturze pokojowej do 1,0 M roztworu bromku lub mesylanu benzylu w DMF. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i podzielono z wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i zatężono i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z heksanami/octanem etylu jako eluentem z wytworzeniem nitrylu.
Ogólny sposób 17: Utlenianie Swerna alkoholu benzylowego do aromatycznego aldehydu ArCH2—OH-► ArCHO
Chlorek oksalilu (1,5 równoważnika) dodano kroplami do roztworu DMSO (2,0 równoważnika) w dichlorometanie w temperaturze -78°C. Po 5 minutach dodano roztwór alkoholu benzylowego (1,0 równoważnika) w dichlorometanie i mieszaninę (0,2 M końcowe stężenie substratu) mieszano w temperaturze -78°C przez 15 minut. Dodano trietyloaminę (4,0 równoważnika) i mieszaninę mieszano i pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Dodano wodny roztwór wodorowęglanu sodu, warstwy oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano jedną porcją dichlorometanu. Połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem sodu, zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując heksany/octan etylu jako eluent.
Ogólny sposób 18: Redukcja aromatycznej grupy nitrowej do aromatycznej aminy z użyciem dihydratu chlorku cyny (II)
ArNO2-► ArNH2
Dihydrat chlorku cyny (II) (4,0 równoważnika) dodano do 0,05 M roztworu aromatycznego nitrozwiązku w octanie etylu i powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze 70°C przez 45 minut. Mieszaninę ochłodzono, dodano w połowie nasycony wodny roztwór węglanu sodu i warstwy oddzielono. Warstwę wodną ekstrahowano raz octanem etylu i połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując heksany/octan etylu jako eluent z wytworzeniem produktu, aromatycznej aminy.
Ogólny sposób 19: Hydroliza 2-arylo-1,3-dioksolanu do aromatycznego aldehydu [ —Ar -► ArCHO
PL 203 771 B1
0,2 M roztwór 2-arylo-1,3-dioksolanu (1,0 równoważnika) w THF potraktowano 1N kwasem chlorowodorowym (1,5 równoważnika) i powstały roztwór ogrzewano w temperaturze 55°C przez 16 godzin. Mieszaninę ochłodzono i zobojętniono wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, następnie ekstrahowano trzema porcjami octanu etylu. Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad siarczanem sodu i zatężono, i surowego aldehydu użyto bezpośrednio bez dalszego oczyszczania.
Ogólny sposób 20: Tworzenie estru z użyciem 1,1'-karbonylodiimidazolu i DBU
1,1'-karbonylodiimidazol (2,0 równoważnika) dodano do 0,1 M roztworu lub zawiesiny odpowiedniego kwasu karboksylowego (1,0 równoważnika) w THF. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 50°C przez godzinę. Następnie dodano odpowiedni alkohol (3,0 równoważnika), po czym DBU (3,0 równoważnika). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 50°C przez 16 godzin i następnie ochłodzono. Dodano octan etylu i 35% wodny roztwór kwasu cytrynowego i warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami lub metodą chromatografii na żelu krzemionkowym.
Ogólny sposób 21: Alkilowanie z przeniesieniem fazowym imidazoli /^N
ArCH^ -► ArCH2 N —j—R
X = Br, OMs
Roztwór odpowiedniego imidazolu (0,1 M) w toluenie potraktowano 50% wodnym roztworem wodorotlenku sodu (0,5 ml na mmol imidazolu), wodorosiarczanem tetrabutyloamoniowym (0,05 równoważnika) i odpowiednim bromkiem lub mesylanem benzyloalkilu (0,95 równoważnika). Mieszaninę mieszano energicznie w temperaturze 40°C przez 24 godziny i następnie ochłodzono i przesączono. Dodano wodę i warstwę wodną ekstrahowano dwoma porcjami octanu etylu. Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad siarczanem sodu i zatężono z wytworzeniem surowego produktu, który oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym lub zastosowano w stanie surowym. Użyty imidazol: 2-propylo-4,5,6,7-tetrahydro-8-oksocykloheptimidazol (Yanagisawa, T.; i in. Biorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 1559-1564).
Ogólny sposób 22: Alkilowanie imidazolu lub fenolu
Roztwór odpowiedniego imidazolu (0,5 M) w DMF potraktowano węglanem potasu (2,0 równoważnika) i bromkiem lub mesylanem benzyloalkilu (1,0 równoważnika) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 do 24 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę octanu etylu osuszono nad siarczanem sodu i zatężono z wytworzeniem surowego produktu, który oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym lub zastosowano w stanie surowym. Gdy otrzymywano mieszaniny N-1 i N-3 alkilowanych produktów, regiochemię alkilowania określono metodą spektroskopii NOESY.
Użyte imidazole:
n-Bu— f 2-n-butylo-4-chloro-5- Watson, S.P. Synth.
HN· Sr o ,-H formyloimidazol Comm., 1992, 2977 22, 2971-
n-Pr-/^ ZCI 2-n-propylo-4-etylo- Carini, D. J WO
V OEt imidazolo-5-karbo- 92/00977
li o ksylan etylu '
n-Pr-zf f 2-n-propylo-4-chloro- Watson. S.P. Synth.
HN’ V 0 zH 5-formyloimidazole Comm. 1992, 2977 22, 2971-
PL 203 771 B1
Ogólny sposób 23: Odcinanie grup zabezpieczających sulfonamid SEM stosując fluorek cezu
02 02 /heteroaryl ^heteroaryl
Ar N -> Ar N
SEM
Do 0,05 M roztworu zabezpieczonego SEM N-heteroarylosulfonamidu w DMF dodano fluorek cezu (5,0 równoważnika) i powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze 130°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i rozpuszczalnik odparowano. Dodano wodny roztwór diwodorofosforanu potasu (pH 4-5) i mieszaninę ekstrahowano trzema porcjami octanu etylu. Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami lub metodą chromatografii na żelu krzemionkowym.
Ogólny sposób 24: Sulfonylowanie aromatycznych amin ArCHO-► ArNHSO2R
Do 0,1 M roztworu aromatycznej aminy (1,0 równoważnika) w dichlorometanie w temperaturze 30°C dodano trietyloaminę (2,6 równoważnika), następnie chlorek sulfonylu (1,4 równoważnika). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej w czasie 3 godzin. Dodano wodny roztwór wodorosiarczanu sodu (końcowe pH 5) i warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem. Połączone organiczne ekstrakty przemyto wodą i solanką i następnie osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostał o ść poddano chromatografii na ż elu krzemionkowym stosują c dichlorometan/metanol jako eluent.
Ogólny sposób 25: Utlenianie aromatycznych aldehydów do kwasów karboksylowych
ArCHO-► ArCOOH
0,1 M roztwór aromatycznego aldehydu w mieszaninie 1:1 THF/woda potraktowano w temperaturze 0°C kwasem amidosulfonowym (1,5 równoważnika) i chlorynem sodu (1,5 równoważnika). Po 1 godzinie dodano wodny roztwór wodorosiarczanu potasu i mieszanin ę ekstrahowano octanem etylu. Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono z wytworzeniem surowego kwasu karboksylowego, który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
Ogólna procedura: Oczyszczanie metodą anionowymiennej chromatografii
Anionowymienną chromatografię przeprowadzono na wkładach Varian SAX (forma octanowa, 1,5-3 g) lub wkładach United Chemical Technologies CUQAX13M6-AC (forma octanowa, 3 g). Po przemywaniu metanolem wsad załadowano dichlorometanowym roztworem surowego produktu. Elucja zanieczyszczeń dichlorometanem, następnie elucja żądanego produktu 1-3% TFA w dichlorometanie lub dichlorometanie/metanolu, dała oczyszczony produkt.
Ogólna procedura: Oczyszczanie metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami
Preparatywną HPLC z odwróconymi fazami przeprowadzono na chromatografach cieczowych Shimadzu 8A stosując kolumny YMC S5 ODS (20 x 100, 20 x 250, lub 30 x 250 mm). Elucję gradientem przeprowadzono mieszaninami metanol/woda w obecności 0,1% TFA. W pewnych przypadkach produkt eluujący jako sól TFA przekształcano w odpowiednią wolną zasadę przez ekstrakcję z wodnego roztworu wodorowęglanu sodu lub węglanu sodu.
Sposoby analityczne HPLC stosowane w badaniu przykładowych związków
Analityczną HPLC przeprowadzono na chromatografach cieczowych Shimadzu LC10AS stosując następujące sposoby:
A. Liniowy gradient 0 do 100% rozpuszczalnika B w czasie 4 minut, z 1 minutą zatrzymania przy 100% B;
Wizualizacja UV przy 220 nm
Kolumna: YMC S5 ODS Ballistic 4,6 x 50 mm
Natężenie przepływu: 4 ml/min
Rozpuszczalnik A: 0,1% kwasu trifluorooctowego, 90% wody, 10% metanolu
Rozpuszczalnik B: 0,1% kwasu trifluorooctowego, 90% metanolu, 10% wody
B. Liniowy gradient 0 do 100% rozpuszczalnika B w czasie 30 minut, z 5 minutami zatrzymania przy 100% B;
Wizualizacja UV przy 254 nm
Kolumna: YMC S3 ODS 6 x 150 mm
Natężenie przepływu: 1,5 ml/min
PL 203 771 B1
Rozpuszczalnik A: 0,2% kwas fosforowy, 90% wody, 10% metanolu Rozpuszczalnik B: 0,2% kwas fosforowy, 90% metanolu, 10% wody
C. Liniowy gradient 0 do 100% rozpuszczalnika B w czasie 4 minut, z 1 minutą zatrzymania przy 100% B
Wizualizacja UV przy 220 nm
Kolumna: YMC S5 ODS Ballistic 4,6 x 50 mm
Natężenie przepływu: 4 ml/min
Rozpuszczalnik A: 0,2% kwasu fosforowego, 90% wody, 10% metanolu Rozpuszczalnik B: 0,2% kwasu fosforowego, 90% metanolu, 10% wody
D. Liniowy gradient 45 do 100% rozpuszczalnika B w czasie 2 minut, z 1 minutą zatrzymania przy 100% B;
Wizualizacja UV przy 220 nm
Kolumna: Phenomenex Primesphere 4,6 x 30 mm
Natężenie przepływu: 5 ml/min
Rozpuszczalnik A: 0,2% kwasu fosforowego, 90% wody, 10% metanolu Rozpuszczalnik B: 0,2% kwasu fosforowego, 90% metanolu, 10% wody
E. Warunki takie jak w (B), lecz z liniowym gradientem 40 do 100% rozpuszczalnika B w czasie 30 minut, z 5 minutami zatrzymania przy 100% B
F. Warunki takie jak w (B), lecz z liniowym gradientem 70 do 100% rozpuszczalnika B w czasie 30 min, z 5 minutami zatrzymania przy 100% B
G. Warunki takie jak w (D), lecz z liniowym gradientem 40 do 100% rozpuszczalnika B w czasie 2 min, z 1 minutą zatrzymania przy 100% B
H. Liniowy gradient 0 do 100% rozpuszczalnika B w czasie 2 minut, z 1 minutą zatrzymania przy 100% B;
Wizualizacja UV przy 220 nm
Kolumna: Phenomenex Primesphere 4,6 x 30 mm
Natężenie przepływu: 5 ml/min
Rozpuszczalnik A: 0,1% kwasu trifluorooctowego, 90% wody, 10% metanolu Rozpuszczalnik B: 0,1% kwasu trifluorooctowego, 90% metanolu, 10% wody
I. Warunki takie jak w (B), lecz z liniowym gradientem 50 do 100% rozpuszczalnika B w czasie 30 minut, z 5 minutami zatrzymania przy 100% B
J. Warunki takie jak w (C), lecz z liniowym gradientem 0 do 100% rozpuszczalnika B w czasie 8 minut, z 1 minutą zatrzymania przy 100% B
K. Warunki takie jak w (D), lecz z liniowym gradientem 0 do 100% rozpuszczalnika B w czasie 2 minut, z 1 minutą zatrzymania przy 100% B.
Wytwarzania Wytwarzanie 1:
N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-formylo-2'-(hydroksymetylo)-N-[(2-trimetylosiloksy)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
A. 4-bromo-3-(bromometylo)benzonitryl
Produkt wytworzono zgodnie z ogólnym sposobem 13 rozpoczynając od 12,0 g 4-bromo-3-metylobenzonitrylu. Częściowe oczyszczanie surowego produktu przeprowadzono przez ucieranie z mieszaniną 3:1 heksany/octan etylu z wytworzeniem 7,3 g nieco żółtego ciała stałego, które było zanieczyszczone około 20% molowych substratu.
PL 203 771 B1
B. 4-bromo-3-(acetoksymetylo)benzonitryl
Mieszaninę P1A (7,3 g), octanu potasu (3,4 g) i DMF (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Dodano octan etylu i mieszaninę przemyto czterema porcjami wody, następnie jedną porcją solanki. Warstwę octanu etylu osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Stałą pozostałość częściowo oczyszczono przez krystalizację z octanu etylu, otrzymując 4,5 g nieco żółtego ciała stałego.
C. 4-bromo-3-(hydroksymetylo)benzaldehyd
P1B (4,4 g) potraktowano DIBAL-H zgodnie z ogólnym sposobem 14, stosując 3,5 równoważnika środka redukującego, a nie 1,5 równoważnika. Surowy produkt był pomarańczowym olejem (4,8 g), ocenioną metodą 1H NMR na około 75% czystości wagowej.
D. N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-formylo-2'-(hydroksymetylo)-N-[(2-trimetylosiloksy)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
PIC (4,7 g) poddano sprzęganiu Suzuki zgodnie z ogólnym sposobem 1, otrzymując 7,6 g produktu jako pomarańczowego oleju po chromatografii na żelu krzemionkowym (2:1 heksany/octan etylu jako eluent).
Wytwarzanie 2:
N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-bromometylo-2'-(metoksymetylo)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
Br
MeO
A. 4-bromo-3-(bromometylo)benzonitryl
Produkt wytworzono zgodnie z ogólnym sposobem 13 rozpoczynając od 19,6 g 4-bromo-3-metylobenzonitrylu. Po ochłodzeniu mieszaninę przesączono i przesącz przemyto H2O i solanką, osuszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 100:3 i następnie 100:10 heksan/EtOAc z wytworzeniem P2A (16 g, 58%). Rf=0,15, żel krzemionkowy, 10:1 heksan/EtOAc.
B. 4-bromo-3-(metoksymetylo)benzonitryl
Do roztworu P2A (6,95 g, 25,28 mmol) w 10 ml DMF dodano kroplami NaOMe (25% wagowych w MeOH, 6,94 ml, 30,3 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Dodano octan etylu (100 ml) i heksany (50 ml) i mieszaninę przemyto dwukrotnie wodą i raz solanką. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 100:6 heksan/EtOAc z wytworzeniem P2B (4,70 g, 82%). Rf=0,5, żel krzemionkowy, 5:1 heksan/EtOAc.
C. 4-bromo-3-(metoksymetylo)benzaldehyd
P2B (7,0 g) potraktowano DIBAL-H zgodnie z ogólnym sposobem 14, stosując THF zamiast toluenu jako rozpuszczalnik. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 11:1 heksany/octan etylu jako eluent z wytworzeniem 6,2 g P2C jako bezbarwnej żywicy. Rf=0,4, żel krzemionkowy, 5:1 heksan/EtOAc.
D. N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-formylo-2'-(metoksymetylo)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
P2C (6,2 g) poddano sprzęganiu Suzuki zgodnie z ogólnym sposobem 1, otrzymując P2D jako olej z 83% wydajnością po chromatografii na żelu krzemionkowym.
E. N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-hydroksymetylo-2'-(metoksymetylo)-N-[(2-metoksyetoksy)metylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
P2D (2,8 g) zredukowano borowodorkiem sodu zgodnie z ogólnym sposobem 11, z wytworzeniem 2,8 g P2E.
PL 203 771 B1
F. N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-bromometylo-2'-(metoksymetylo)-N-[(2-metoksyetoksy)-metylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
P2E (2,8 g) potraktowano trifenylofosfiną i tetrabromkiem węgla zgodnie z ogólnym sposobem
2, otrzymując tytułowy związek (2,3 g) z 72% wydajnością.
Wytwarzanie 3:
2'-cyjano-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(hydroksymetylo)-N-[(2-trimetylosiloksy)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
A. Acetoksym 4'-(acetoksymetylo)-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-2'-formylo-N-[(2-trimetylosiloksy)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamidu
Chlorowodorek hydroksylaminy (1,13 g) dodano do roztworu 7,0 g P4 w 20 ml pirydyny i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano bezwodnik octowy (5,1 ml) i mieszaninę mieszano przez godzinę w temperaturze pokojowej. Dodano etanol (5 ml) i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto dwukrotnie 0,1 N kwasem chlorowodorowym, dwukrotnie w połowie nasyconym wodnym roztworem węglanu sodu i raz solanką. Warstwę octanu etylu osuszono nad siarczanem sodu i zatężono z wytworzeniem P3A jako pomarańczowego oleju.
B. 4'-(acetoksymetylo)-2'-cyjano-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-N-[(2-trimetylosiloksy)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
P3A rozpuszczono w 75 ml acetonitryl, dodano DBU (4,0 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin. Mieszaninę zatężono i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto dwukrotnie 0,1 N kwasem chlorowodorowym, następnie raz w połowie nasyconym wodnym roztworem węglanu sodu. Warstwę octanu etylu osuszono nad siarczanem sodu i zatężono z wytworzeniem P3B jako pomarańczowego oleju.
C. 2'-cyjano-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4'-(hydroksymetylo)-N-[(2-trimetylosiloksy)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid
P3B rozpuszczono w 150 ml metanolu, dodano węglan potasu (1,5 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano 2N kwas chlorowodorowy (5,5 ml) i mieszaninę zatężono. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i podzielono wobec wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Warstwę octanu etylu osuszono nad siarczanem sodu i zatężono z wytworzeniem 5,7 g surowego tytułowego związku, którego użyto bez dalszego oczyszczania.
Wytwarzania 4 do 22 przeprowadzono stosując ogólne sposoby i związki wymieniono w następującej Tablicy.
PL 203 771 B1
nr Struktura Nazwa Substrat Odnośnik substratu Użyte ogólne sposoby (wyd. %)
1 2 3 4 5 6
OH °H
P4 X N-(3,4-dimetylo-5-izo- X Zhang, H.- 19(95) ;
ksazolilo)-21-formylo- o X) Y. i in., 1(81)
UJJ s=u L 4’-(hydroksymetylo)-N- O Br Tetrahed-
[(2-(trimetylosililo)- ron, 1994,
etoksy]-metylo] [1,11 - 50, 11339-
bifenylo]-2-sulfonamid 11362
CHO
P5 2'-chloro-N-(3,4-dime- 1 Casida, J. 1(83)
CHO rii
yS tylo-5-izoksazolilo)- E.;
_ O-N 41-formylo-N-[[2-(tri- T Br Elliott,
Υγ’-,ΛΛ» YJj SEM i. metylosililo)-etoksy]- M.;
metylo][1,1'-bifenylo]- Pullmann,
2-sulfonamid D. A., EP
294229
CHO
P6 N-(3,4-dimetylo-5-izo- r DoAmaral, 1 (11)
CHO fil
ksazolilo)-4'-formylo- aJ J. R.;
u FjC γ
3 i
'•'i =¾ 2'- (trifluorometylo)-N- Br French, F.
ζΛγ-^ΑΛ-Me
LąJI s“ m. [[2-(trimetylosililo)- A.; Blanz,
etoksy]metylo] [1,1'- E. J. Jr.:
bifenylo]-2-sulfonamid French, D.
A. J. Med.
Chem.
1971, 9,
862-866.
CHO
P7 N- (3,4-dimetyło-5-izo- I Pine, S. 1 (77)
CHO A
ksazolilo)-4'-formylo- H.; i in.
Me
Μβ T r> 0“N i °7 1 Ύ N-[(2-metoksyetoksy)- 1 J. Org.
1S '’ N Me
M metylo]-2'-metylo]- Chem.
[1,1'-bifenylo]-2- 1971, 36,
sulfonamid 984-91.
PL 203 771 B1
1 2 3 4 5 6
Ρ8 ChO F Λ °“N ·*“ Me N- (3,4-dimetylo-5-izo- ksazolilo)-2 *-fluoro- 4’-formylo-N-((2-meto- ksyetoksy)metylo][1,1·— bifenylo)-2-sulfonamid CHO Br Palmer, C. J.; Casida, J. E. ; Larkin. J. P. Patent US 5061726 1(50)
Ρ9 z'0*4· γ^Ί FX I n 0-N Χ\γ. SCM metanosulfonian 2’- ([(3,4-dimetylo-5-izo- ksazolilo)[[2-(trimety- losililo)etoksy]metylo] amino]sulfonylo]-2- (trifluorometylo)[1,1'- bifenylo]-4-metanolu P6 11(90); 3(75)
PIO OMi O τ Λ O“N rV*'ł,'zS^'“· «“ m metanosulfonian 2-chlo- ro-2' — [ [(3,4-dimetylo- 5-izoksazolilo)[[2- (trimetylosililo)etoksy] metylo] amino] sulfonylo] [1,1'-bifenylo]- metanolu P5 11(90) ; 3 (83)
Pil F τ Λ 0-N ΤαΛκ» «u i. 4'-(bromometylo)-N- (3,4-dimetylo-5- izoksazolilo)-2'- fluoro-N-[(2- metoksyetoksy)- metylo][1,1'-bifenylo]- 2-sulfonamid P8 11(98); 2 (67)
Ρ12 M»O J<s A I.S. AA A tt“ stu metanosulfonian 2'- [[(3,4-dimetylo-5-izo- ksazolilo)[[2-(trimety- losililo)etoksy]metylo] amino]sulfonylo]-4-(hy- droksymetylo)[1,1'-bifenylo] -2-metanolu PI 3(99); 11 (76)
PL 203 771 B1
1 2 3 4 5 6
Ρ13 OMs Aj] Μβ5^ n 0-N Σααλ-. U-Jj SEM Me 41 -[(metanosulfonylo- ksy)metylo]-N-(3,4- dimetylo-5- izoksazolilo)-N-[ (2- metoksyetoksy)-metylo]- 2’-metylo]1,1'- bifenylo]-2-sulfonamid P7 11; 3 (62)
Ρ14 .OMs HO. JsS. JJ SEM i. metanosulfonian 2'- [[(3, 4-dimetylo-5-izo- ksazolilo)[[2-(trimety- losililo)etoksy]metylo] amino]sulfonylo]-2-(hy- droksymetylo)[l,l'-bi- fenylo]-4-metanolu P4 3(90) ; 11 (35)
Ρ15 CHO ó Me O-N SEM i. N- (3,4-dimetylo-5-izo- ksazolilo)-4'-formylo- 2'-metylo-N-[[2-(trime- tylosililo)etoksy]mety- lo][1,1'-bifenyio]-2- sulfonamid Pine. S. H.: i in. J. Org. Chem. 1971, 36, 984-91. 1(52)
Ρ16 CHO Ajl n 0_N ^^3\-ΑΛ-Μβ ŚEM N-(3,4-dimetylo-5-izo- ksazolilo)-4'-formylo- N- [ [2-(trimetylosili- lo)etoksy]-metylo]- [1,1'-bifenyio]-2- sulfonamid 4-bromo- benzal- dehyd 1(67)
Ρ17 CHO f^il Π °“N U;Jj “EM L N- (3,4-dimetylo-5-izo- ksazolilo)-4'-formylo- N-[[2-metoksyetoksy]- metylo][1,1'-bifenyio]- 2-sulfonamid 4-bromo- benzal- dehyd 1(80)
Ρ18 .Br Al V- / T Λ °“N Xav MEM Me 4'-bromometylo-N-(3,4- dimetylo-5-izoksazoli- lo)-N-(2-metoksyetoksy- metylo) [1,1'-bifenyio]- 2-sulfonamid P17 u, 2 (80)
PL 203 771 B1
1 2 3 4 5 6
Ρ19 OMs r^il Λ °~Ν UJ ŚEM N-(3,4-dimetylo~5-izo- ksazolilo)— 4'—[(metano- sulfonyloksy)metylo]-N- [[2-(trimetylosililo)- etoksy]metylo][1,1'- V ; £__. . T _ 3 O ___1 £·__—_ 3 _3 uiienyiuj -z~buiiuncuniu P16 11 (83); 3 (90)
Ρ20 κ_0 ζΑ\ ΜβΟ JL· JJ ι Ο—hi Αγ5\ΑΑΜ. L J SEM i. N-(3,4-dimetylo-5-izo- ksazolilo)-2’-formylo- N-[[2-(trimetylosililo) etoksy]-metylo]- [1,1'-bifenylo]-2- sulfonamid P2C 1 (72)
Ρ21 Α Π MEM N-(3,4-dimetylo-5-izo- ksazolilo)-2'-formylo- 4'-(hydroksymetylo)-N- [[2-metoksyetoksy]metylo] [1,1'-bifenylo]-2- sulfonamid Zhang.H.- Y. lin., Tetrahedron 1994, 50, 1133911362. 19 (95); 1 (77)
Ρ22 AA -A 0 Ο,Μ^ΑΤ r, O~N jla aa A [/ i “EM Me 4'-[(2-butylo-4-okso- 1,3-diazaspiro[4.4]non- l-en-3-ylo)metylo]-N- (3,4-di-metylo~5- izoksazolilo)-N-[[2- metoksyetoksy]metylo]- 2'-nitro[1,1'- bifenylo]-2-sulfonamid 4-bromo- 3-nitro- toluen 13 (53) ; 4(74); 1(50)
Przykłady P r z y k ł a d 1 (S)-N-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo]-1,1'-bifenylo]-4-ylo]metylo]-N-[2-metylo1-(3-metylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)propylo]pentanami
PL 203 771 B1
A. (S)-5-(1-amino-2-metylopropylo)-3-metylo-1,2,4-oksadiazol
Roztwór BOC-1-waliny (4,34 g, 20,0 mmol) w dichlorometanie (20 ml) ochłodzono do 0°C i potraktowano kroplami roztworem dicykloheksylokarbodiimidu (2,06 g, 10,0 mmol) w dichlorometanie (5 ml). Po 1 godzinie powstałe białe ciało stałe usunięto przez odsączenie i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w pirydynie (15 ml) i potraktowano acetamidoksymem (488 mg, 6,6 mmol) w pirydynie (5 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez godzinę. Pirydynę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto kilka razy wodą, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Pozostał o ść poddano chromatografii na ż elu krzemionkowym stosując 10% octan etylu w heksanach dla eluowania produktu (0,62 g, 25%) jako białego ciała stałego.
Roztwór powyższego produktu w 3 M kwasie chlorowodorowym (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę. Mieszaninę odparowano do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem i nastę pnie azeotropowano z toluenem. Da ł o to 1A jako biał e ciał o stał e (100%).
B. 2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenylo]-4-karboksaldehyd
P17 (0,35 g, 0,79 mmol) poddano odbezpieczaniu zgodnie z ogólnym sposobem 7. Ekstrakcja i zatężanie dało 200 mg (71%) 1B jako żółtego ciała stałego, którego użyto bez oczyszczania.
C. (S)-[[1-[2'-[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenylo]-4-ylometyloamino]-2-metylopropylo]-3-metylo-1,2,4-oksadiazol
Mieszaninę 1B (100 mg, 0,28 mmol) i 1A (53 mg, 0,28 mmol) w dichloroetanie (8 ml) potraktowano triacetoksyborowodorkiem sodu (74 mg, 0,35 mmol) w jednej porcji i mieszaninę mieszano pod argonem w temperaturze pokojowej. Po 1 godzinie dodano do mieszaniny więcej triacetoksyborowodorku sodu (32 mg, 0,15 mmol), mieszano przez 45 minut i mieszaninę ustawiono na pH 6 nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Mieszaninę rozcieńczono 50 ml dichlorometanu i fazę organiczną przemyto wodą, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono z wytworzeniem surowego 1C (110 mg, 79%), którego użyto bez oczyszczania w następnym etapie.
D. (S)-N-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenylo]-4-ylo]metylo]-N-[2-metylo-1-(3-metylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)propylo]pentanamid
Mieszaninę 1C (100 mg, 0,20 mmol), dichlorometanu (5 ml) i trietyloaminy (70 ml, 0,5 mmol) potraktowano chlorkiem walerylu (60 mg, 0,5 mmol) i mieszaninę mieszano pod argonem przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość potraktowano 2 M wodorotlenkiem sodu (1 ml) i 2-propanolem (2 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Dodano kwas cytrynowy dla ustawienia pH na 5-6 i mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Pozostałość otrzymano po osuszeniu ekstraktu nad siarczanem magnezu i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując 30 do 50% octanu etylu w heksanach dla eluowania tytułowego produktu (73 mg, 63%) jako białej piany: ESIMS (NH3) m/z 580 (MH+, 100), 597 (M + NH4+, 20), 1176 (2M + NH4+, 10); HRMS obliczone dla C30H37N5O5S (MH+) 580,2593, znalezione 580,2619.
P r z y k ł a d 2 (S)-2-[N-[2'-[[N-(3-metylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo]-[1,1'-bifenylo]-4-ylo]metylo]-N-(1-oksopentylo)amino]-3,N-dimetylobutanamid
A. N-(3-metylo-5-izoksazolilo)-2-bromobenzenosulfonamid
5-amino-3-metyloizoksazol (3,84 g) dodano w temperaturze pokojowej w porcjach do roztworu chlorku 2-bromobenzenosulfonylu (10,0 g) w pirydynie (40 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze
PL 203 771 B1
60°C przez 16 godzin, następnie rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto trzy razy 1N kwasem chlorowodorowym. Warstwę octanu etylu osuszono nad siarczanem sodu i zatężono z wytworzeniem 2A (8,8 g).
B. N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo]-N-(3-metylo-5-izoksazolilo)-2-bromobenzenosulfonamid
Chlorek 2-(trimetylosililo)etoksymetylu (5,2 ml) dodano do mieszaniny 2A (8,8 g), węglanu potasu (7,7 g) i DMF (40 ml) w temperaturze 0°C. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i następnie mieszano przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto wodą i solanką. Warstwę octanu etylu osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 3:2 heksany/octan etylu jako eluent z wytworzeniem 2B (6,6 g) jako oleju.
C. 4'-Formylo-N-(3-metylo-5-izoksazolilo)-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo][1,1'-bifenylo]-4-ylo]2-sulfonamid
2B (2,0 g) i kwas 4-formylofenyloborowy (1,5 g) poddano sprzęganiu Suzuki zgodnie z ogólnym sposobem 1. Surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 9:1 heksany/octan etylu jako eluent z wytworzeniem 0,75 g 2C jako bezbarwnego oleju.
D. (S)-2-[N-[2'-[[N-(3-metylo-5-izoksazolilo)-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo]amino]sulfonylo][1,1'-bifenylo]-4-ylo]metylo]-amino]-3,N-dimetylobutanamid
2C (0,75 g) poddano redukcyjnemu aminowaniu chlorowodorkiem amidu N-metylo-L-waliny zgodnie z ogólnym sposobem 5. Surowy 2D (0,93 g) otrzymano jako pomarańczowy olej.
E. (S)-2-[N-[2'-[[N-(3-metylo-5-izoksazolilo)-N-[(2-trimetylosililo)etoksymetylo]amino]sulfonylo][1,1'-bifenylo]-4-ylo]metylo]-N-(1-oksopentylo)amino]-3,N-dimetylobutanamid
2D (0,93 g) poddano acylowaniu chlorkiem walerylu zgodnie z ogólnym sposobem 6. Surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 2:3 heksany/octan etylu jako eluent z wytworzeniem 0,78 g 2E jako bezbarwnego oleju.
F. (S)-2-[N-[2'-[[N-(3-metylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenylo]-4-ylo]metylo]-N-(1-oksopentylo)amino]-3,N-dimetylobutanamid
2E (0,78 g) odbezpieczono HCl/metanolem zgodnie z ogólnym sposobem 8. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 3:7 heksany/octan etylu jako eluent, otrzymując tytułowy związek (210 mg) jako białe ciało stałe; MS m/e 541 (tryb ESI+); czas retencji HPLC 31,32 min (sposób B); czystość HPLC >98%.
P r z y k ł a d 3 (S)-2-[N-[2'-[[N-(4-bromo-3-metylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenylo]-4-ylo]metylo]-N(1-oksopentylo)amino]-3,N-dimetylobutanamid
Roztwór produktu z przykładu 2 (75 mg) w chloroformie (1,5 ml) potraktowano NBS (25 mg) w temperaturze pokojowej. Po godzinie mieszaninę rozcień czono dichlorometanem i podzielono wobec wody. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i zatężono i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 3:7 heksany/octan etylu jako eluent z wytworzeniem tytuł owego zwią zku (25 mg) jako biał ego ciał a stał ego; MS m/e 619, 621 (tryb ESI+); czas retencji HPLC 31,83 min (sposób B); czystość HPLC >99%.
Poniższe przykłady zsyntetyzowano przez kombinowanie ogólnych sposobów.
PL 203 771 B1
Prz Struktura Nazwa Subs- Użyty m/z HPLC Czas
ykł trat ogólny (MH) + % rete-
ad sposób czyś- ncji
(wyd. tości HPLC,
%) min. (sposób)
1 2 3 4 5 6 7 8
4 Me OMe 1 1 ester metylowy N- P17 5, 6 556 >98 16,27
Mb'ALA0 [ £2 ' - [ [ (3,4-dimetylo- (16) ; (F)
“•^YY 5-izoksazoli- 9(60)
o A. lo)amino)sulfonylo][1
1 O O-N / Λ ,1’-bifenylo]-4ylo]metylo]-N-(1-
<zV ii Ά ΜΘ oksopentylo)-L-waliny
Me
5 Me OH i 1 ester metylowy N- 100 15(40) 542 >98 13,55
YjY [[21-[E(3,4-dimetylo- (F)
—ΆΥ o As. 5-izoksazoli-
lo)amino}sulfonylo][1
1 Y-A O-N /. A ,1’-bifenylo]-4ylo]metylo]-N-(1-
Ay 1 Ά we oksopentylo)-l-waliny
AA Me
6 Me NH, ΑγΑ N2-[ [2’-[ [ (3,4dimetylo-5-izoksazo- 101 12, NH2 (70) 541 98 11,39 (B)
“^ΥΥ lilo)amino]sulfony-
o A A- Y 1 lo] [1,1'-bifenylo]-4-
A>A oa O-N ylojmetylo]-N^-(1-
Ay -S. X N Ά Me oksopentylo)-1-walin-
> AA Me amid
7 Me NHMe N^-[[2'-[[ (3,4-dime~ 101 12, 555 98 11,27
tylo-5-izoksazoli- MeNH2 (F)
Me—γ% lo)amino]sulfony- (67)
o Ay. Y lo][1,1’-bifenylo]-4-
γ. A 0—N ylo]metylo]-N-metylo-
Υγ 'SA 1 Λ AA Me N^-(1-oksopentylo)-1-
A> A H Me walinamid
8 Me NMe, ΥΛ Me ^A^O N^ - [ [2’-[[ (3,4-dime- 101 12, 569 94 12,28
tyło-5-izoksazoli- Me2NH (F)
M.— lo)amino]sulfony- (12)
0 la lo] [1/1'-bifenylo]-4-
AA 0—N ylo]metylo]~N,N-dime-
Av ZS. χ H V Ye o tylo-N^- (1-oksopen-
i| Υ>χ> Me tyło)-1-walinamid
PL 203 771 B1
1 2 3 4 5 6
9 Me „Me HN N2-[ [2’-[ [ (3,4-dime- P15 5(39); 569 >99 2,15
tylo-5-izoksazoli- 6(92) ; (H)
Me-^-γ 0 N\ lo)amino]sulfonylo]- 10(30)
2-metylo][1,1'-bife-
Γ j nylo]-4-ylo]metylo]-
MeX i °· M A Χχ Λ\ Λ N-metylo-N2-(1-okso-
(|f B pentylo)-1-walinamid
AA Me
10 P16 5(85) ; 541 96 1,00
Vle H 6, 10 (G)
ΜνΛ V~Et Ν'-[[2'-[[(3,4-dime- (62)
Τ--Ή tylo-5-izoksazoli-
*\r— N lo)amino]sulfonylo]-
o Me [1,1'-bifenylo]-4-
II ylo)metylo]-N-metylo-
A>^A N2-(1-oksopropylo)-L-
S! Y 1 izoleucynamid
Αγ L ij Ύ Me Me
11 0 Me _H P16 5(85) ; 553 96 1,09
(tA \Aei Z.*H H N2-(cyklopropylokar- 6, 10(62) <G)
V—N bonylo)-Nz-[[2'-
0 Me [ [ (3,4-dimetylo-5-
A\ 1 izoksazolilo)ami-
„ O-N AA ' Jj Me no]sulfonylo][1,1'bifenylo]-4-ylo]mety-
pH lo]-N-metylo-L-
f i] izoleucynamid
A>^A Me
12 o Me H P16 5(85) ; 617 95 1,63
\Aei Z«»H N2-[[2’-[[(3,4-dime- 6, (G)
nAA tylo-5-izoksazoli- 10(64)
oZ 'Me lo)amino]sulfonylo]-
A [1,1'-bifenylo]-4-
A>/ λ O-N ylo]metylo]-N-metylo-
A AA 1 H Μθ N2- (l-okso-3- fenylopropylo)-L-
Y, ' Me izoleucynamid ,
13 Me 1 0 Me H P16 5(85); 569 98 1,47
Me A—Et N2-[ [2 ’ — [[(3,4-dime- 6, (G)
XNV-S tylo-5-izoksazoli- 10(58)
o lo)amino]sulfonylo]-
[1,1'-bifenylo]-4-
k> x ylo]metylo]-N-metylo-
zA „ O-N ź AA A N Me N2- (3-metylo-loksobutylo)-L-
ksx ' Me izoleucynoamid
14 Μβ'Χ O »*> ,H // y-ε» P16 5(85); 583 98 1,74
A Z„H γΆλ '/ Me N2-[[2'-[[(3,4-dime- 6, (G)
tylo-5-izoksazoli- 10(75)
X*. O -r 1 lo)amino]sulfonylo]-
A P [1,1'-bifenylo]-4-
ylo]metylo]-N-metyloN(-(1-oksoheksylo)-L-
A_A Me isoleucynamid
PL 203 771 B1
1 2 3 4 5 6
15 Ο Me Η P16 5(85) ; 555 95 1,31
-Et Κ N2-[ [2- [ [ (3,4-dime- 6, (G)
Ν Η -—Ν tylo-5-izoksazoli- 10(62)
0 Me lo)amino]sulfonylo]-
Η [1,1'-bifenylo]-4-
ylo)metylo]-N-metylo-
ζζ\ 1 °2 ' Ν Η χΛΜβ N&-(1-oksobutylo)-Lizoleucynamid
XX Me
16 ο Me / N2-[[2'-[[ (3,4-dime- P16 5(83); 541 90 1,01
Μν4 Ν- < Me Λ tylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo]- 6, 10(75) (G)
< y [1,1'-bifenylo]-4-
Α|Ί 0 Me ylo]metylo]-N-metyloN2- (1-oksopropylo)-L-
0, 0 —Ν Αχ leucynamid
X
χ γ ^Ν' Χ' Me
Me
17 0 Me / N2-(cyklopropylokar- P16 5(83) ; 553 95 1,11
\χΛ- < Me — Ν bonylo)-N2-[ [2 ' [[(3,4-dimetylo-5- 6/ 10 (79) (G)
ϊΓ 0 'μθ izoksazolilo)ami-
Χ\ no]sulfonylo][1,1'-
1 bifenylo]-4-ylo]mety-
0 —Ν lo]-N-metylo-L-
U2 ,S. ΧΛ leucynamid
1 Ν Χ^ Me
Η XX Me
18 0 Me / N2-[[2'-[[(3,4-dime- P16 5(83); 617 95 1,08
PhVJ( —^Me tylo-5-izoksazoli- 6, 10(20) (G)
ζΝ\ lo)amino]sulfonylo]-
Me [1,1'-bifenylo]-4-
[Ί'' I ylo]metylo]-N-metylo-
1 Χ^ N2- (l-okso-3-
θ2 Z \\ fenylopropylo)-L-
XX 1 < ,γ Me leucynamid
Χ/' Me
19 η Me / Ν2- Γ [2 ' - i i (3.4-dime-' P16 5(83) ; 603 95 1, 68
ΟΛ Ν' < Me Λ tylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo]- 6, 10 (20) (G)
> [1,1'-bifenylo]-4-
ι ι] ο Me ylo]metylo]-N-metyloN2-(fenyloacetylo)-L-
0, 0 —N Ax leucynamid
.S.
1 Ν Η X/ Me
Η Χ^> Me
20 N2-[[2'-[[(3,4-dime- P16 5(83); 569 90 1,51
Me Me tylo-5-izoksazoli- 6, (G)
Μθ\Χ '—Xe r«. ' Me lo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenylo]-4ylo]metylo]-N-metylo- 10(62)
ΖΧ^ 0 N2- (3-metylo-l-okso-
χ^ζ 0-N butylo)-L-leucynamid
ζχ °2 ^Sx J Me
X/· Me
PL 203 771 B1
1 2 3 4 5 6
21 P16 5(83); 583 97 1,76
— 0 Me / N2-[[21 -[[(3,4-dime- 6, (G)
t^Me tyło-5-izoksazoli- 10(47)
ΥΛ lo)amino]sulfonylo]-
J__ 0 [1,1'-bifenylo]-4-
Γ J ylo]metylo]-N-metylo-
1 0 0-N N’-(1-oksoheksylo)-L-
A. A r sAA leucynamid
A A Me
22 O Me / N2-[[2’-E((3,4-dime- P16 5 (83) ; 555 94 1,29
*M Γ —Avte tyło-5-izoksazoli- 6, (G)
r NA lo)amino]sulfonylo]- 10(64)
I * Me [1,1'-bifenylo]-4-
γΊ ° ylo)metylo)-N-metylo-
J J O—N N2-(1-oksobutylo)-L-
T °* U' ..ApA leucynamid
AA Me
23 0 “? Me N2-[[2[[(3,4-dime- P16 5(89); 527 90 0,73
aa r tylo-5-izoksazoli- 6, (G)
jA 4 Me lo)amino]sulfonylo]- 10 (39)
Γ a [1,1’-bifenylo]-4-
o r i ylo]metylo)-N-metylo-
N2-(1-oksopropylo)-1-
1 O5 O-N a! walinamid
jA a γ Me
M MsA Me
24 0 M? Me N2-(cyklopropylokar- P16 5(89); 539
AA bonylo)-N2-[[2'[ [ (3,4-dimetylo-6- 6, 10(66)
i ff A. 0 Me izoksazolilo)ami-
Jl no]sulfonylo][1,1'-
X>X 0-N AA bifenylo]-4-ylo]mety-
1 °* lo]-N-metylo-l-walin-
xk amid
A A< n H Me
A^A Me
25 o “? // \-Mo N2-[[2'-[[ (3,4-dime- P16 5(89); 6i 603 95 1,63 ta\ \'-1!
^—Ά z tyio-^-izoKsazoii
χχΝ*\ N lo)amino)sulfonylo]- 10 (6)
Γ A. o Ae [1,1'-bifenylo)-4-
i O ylo]metylo]-N-metylo-
a^a O-N N2-(l-okso-3-
AA AA A Af A AA Me H I fenylopropylo)-1walinamid
A> p Me
26 P16 5(89); 589 93 1,53
o M? N2-[[2'-[[(3,4-dime- 6, 10 (G)
%x y rA Me 4 tylc-5-i zoksazolilo) amino]sulfonylo]- (54)
[1,1’-bifenylo]-4-
A\ O r i Me ylo]metylo]-N-metyloN2-(fenyloacetylo)-1-
ΧτΧ i O 0-N walinamid
X ς Al
fif A Y Me
A^A Me
PL 203 771 B1
1 2 3 4 5 6
27 N2-[ [2’-[[ (3,4-dime- P16 5(89); 555 98 1,37(
Me Q Me tylo-5-izoksazoli- 6, 10 G)
^Aa Ae r nĄa 1 0 Me κ 1 lo)amino]sulfonylo][1,1’-bifenylo]-4ylo)metylo]-N-metyloN'-(3-metylo-l-okso- (45)
butylo)-L-walinamid
XsA
A^A Me
28 Μθ Χ ,? \-Me N2-[[2 '- [ [ (3,4-dime- P16 5(89) ; 569 98 1,58 (
A--\ J tylo-5-izoksazoli- 6, G)
Γ rK' lo)amino]sulfonylo]- 10(61)
Ai [1,1'-bifenylo]-4-
A ylo]metylo]-N-metylo-
N2- (1-oksoheksylo)-Lwalinamid
AA Me
29 o M? N2-[ [2'-[ [ (3,4-dime- P16 5(89); 541 96 i, 65
Mea4 / tylo-5-izoksazoli- 6, (G)
<Ν Λλ lo)amino]sulfonylo]- 10(43)
A 5 [1,1'-bifenylo]-4-
i li ylo]metylo]-N-metylo-
0 ,0-t! N2- (1-oksobutylo)-L-
AA A A walinamid
lif u Me
AA Me
30 N2-[[2'-[[(3,4-dime- P17 5(87); 569 >97 12,94
tylo-5-izoksazoli- 6(93) ; (F)
rN Au lo)amino]sulfonylo]- 9 (65);
// V—Me o [1,1'-bifenylo]-4- 15(85) ;
ylo]metylo]-N-etylo- 12 (65)
ΊΓ n 0-N °2 / W N2-(1-oksopentylo)-L-
rV'nU“ walinamid
AA Me
31 Me 0 K_—V-Me N2-[ [2'- [ [(3,4-dime- P17 5(87) ; 625 >98 22,19
f Ya tylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo]- 6(93) ; 9(65); (F)
[1,1'-bifenylo]-4- - 15(85) ;
1 °· r\ ylo)metylo]-N- 12(65)
Af ίτΎ * Me heksylo-N2-(1-oksopentylo) -L-walinamid
32 Me 0 M? N2-[[2'-[[(3,4-dime- P3 17 580 >98 3,78
v f A- tylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo]- (58) ; 5, (C)
JL o “· 1 N 2-cyjano][l,l'-bifenylo]-4-ylo]metylo]- 6(49); 10(14)
nc^Y . o-n a a> ΓΐΤ B T* N-metylo-N^,- (1-oksopentylo) -L-walinamid
Me
33 Me O M\ ’Χ-Ά\Υ^ \—-Me N2-[[2 ’ — [ [(3,4-dime- PI 5(77) ; 585 94 3,82,
tylo-5-izoksazoli- 6(92) ; 3, 90
fNAA lo)amino]sulfonylo]- 10(17) (A) dwa diast
JL 0 Μθ r 1 2-hydroksymetylo [1,1'-bifenylo]-4-
ho. Aa A n 0_N ylo]metylo]-N-metylo- ereom
A|Y Μβ Ν' -(l-oksopentylo)-Lwalinamid ery
AA Me
PL 203 771 B1
1 2 3 4 5 6
34 ,Μβ Me ΗΝ N2-[[2'-[[(3,4-dime- P20 5(90); 599 >98 12,71
ΑγΧ 0 /\ tylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo]2-(metoksymety- 6(90); 7(42) 12,95 (F) ,
\ Μ . O-N °» / w lo)[1,1'-bifenylo]-4ylo]metylo]-N-metylo- migru je
Α-^Α ΑΧ- Me Ni/-(1-oksopentylo)-Lwalinamid jako diast
er-eom
ery
35 ,Μβ Me ΗΝ N2-[[2’- [ [ (3,4- P8 5(30) ; 573 >98 30, 02
AyX dimetylo-5-izoksazo- 6(34) ; 7 (45) (B)
ΊΑί ο Αχ. lilo)amino]sulfonylo] -2-fluoro] [1,1'-
Γ Ί bifenylo]-4-ylo)mety-
F'' 'S'’ °, n lo)-N-metylo-N b- (1-
oksopentylo)-L-walin-
Me amid
36 ,Μβ Me ΗΝ N2-[[2'-[[(3,4-dime- Pi 5(77) ; 635 95 4,08
ΑγΧ tylo-5-izoksazoli- 6(92) ; (A)
*Άί . ο Α lo)amino]sulfonylo]2-(lH-pirazol-1- 3(99); 4(69) ;
Λν γ ί XXX °. n ilometylo)[1,1'-bifenylo] -4-ylo]metylo]- 23(18)
'w ir “· N-metylo-N'-(1-okso-
Me pentylo)-L-walinamid
37 Me NMe, „v% Ν'! N2-(cyklopropylokarbonylo)-N2-[[2'[[(3,4-dimetylo-5- P16 5(85) ; 6, 10 (28) 553 88 2,58 (D)
0 χΧ izoksazolilo)ami-
[' |j no]sulfonylo] [1,1' -
1 0 O-N A“ Me bifenylo]-4-ylo]mety-
>\ A r XxA lo]-N,N-dimetylo-Lwalinamid
38 Me NMe. ΑΛ N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazoli- P16 5(85) ; 6, 555 93 2,82 (D)
lo)amino]sulfonylo]- 10 (33)
o A^ [1,1'-bifenylo]-4-
P 1 ylo]metylo]-N,N-dime-
T ? i x tylo-Νίζ- (1-okso-
XjX » τ Me butylo)-L-walinamid,
39 Me NMe, „V” AA N2-(cyklopropylokarbonylo)-N2-[[2'[ [ (3,4-dimetylo-5- P2 5 (50); 6, 8, EtOH (56) 597 >98 2,50, 2,63 (D) (migr
o Xx izoksazolilo)ami- uje jako diast
Μθ0\Τ^Χ [ 0 O —N no]sulfonylo]-2(metoksymetylo)[1,1'-
Ja A Α-ΧΧ bifenylo]-4-ylo]mety- ereom
L 7 A 1 Me lo)-N,N-dimetylo-1- ery)
walinamid
40 Me NMe, ιλΑ^Χ N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazoli- P2 5 (50); 6, 8, 599 96 2,92, 3, 02
Μβ^ζ-γΜ. lo)amino]sulfonylo]- EtOH(59 (D)
o X 2-(metoksymetylo)- ) (migr uje jako diast ereom
n O~N •w> [1,1'-bifenylo]-4ylo]metylo]-N,N-dimetylo-N2-(1-okso-
XtX Me butylo)-L-walinamid ery)
PL 203 771 B1
1 2 3 4 5 6
41 .Me Me HN N2-[[2-chloro-2’- P5 5 (69); 590 96 3, 03
[ [ (3,4-dimetylo-5- 6, 10 (D)
μ»'^Ίτ'ν'ί izoksazolilo)ami- (50)
o Ά 1 N no]sulfonylo][1,1'bifenylo]-4-ylo]mety-
CI>T o, A ' 0-N 4Λ lo]-N-metylo-N2-(1-
Me oksopentylo)-L-walin-
Me amid
„Me O . . . . _ . . . . CO-3
NŁ-L12'-Ll(3,4-dime- -> \ V , ,
Me tylo-5-izoksazoli- 6, 3,05
Μβ'^ΎΝΊ lo)amino]sulfonylo]- 10(83) (D)
o 2-(trifluoromety- (migr
lo) [ 1,1'-bifenyio]-4- uje
ν'Υ 0, 0-N ylo]metylo]-N-metylo- jako
A, /S, „ Αχ a diast
rY h Mu N^- (1-oksopentylo)-L- ereom
** walinamid
ery)
43 ,Me Me HN o Nz-(cyklobutylkarbo- P16 5(85); 553 98 2,82
Me nylo)-N2-[[2'-[[(3, 4- b, lU (35) (D)
Ούνί dimetylo-5-izoksazo-
π o lilo)amino]sulfony-
r Ί lo] [1,1'-bifenyio]-4-
AJ 0-N ylo]metylo]-N-metylo-
Ay V Me L-walinamid
Me
44 (S)-N-[[2'-[[(3,4- 101 12(30) 609 >98 34,45
dimetylo-5-izoksazo- (B)
ΜβΑγΑθ lilo)amino]sulfonylo] [1,1'-bifenyio]-4-
ylo]metylo]-N-[2-me-
κ 1 tylo-1-[(4-metylo-l-
O-N piperazynylo)karbonyl
T °» A. .sx M 11 1 A YsA Me o]propylo]pentanamid
Me
4 5 V N- (3,3-dimety- 101 12(38) 625 >98 33, 97
p^Me lobutylo)-N2-[[2'- (D)
Me HN ΜβΑγΑ^θ [[ (3,4-dimetylo-5izoksazolilo)ami-
no]sulfonylo][1,1'bifenylo] -4-ylo] mety-, 1 t~\ 1 —Μ— i T
1 °1 0-N / W tyło)-L-walinamid
✓L ^S. ✓ IH fi ΑγΑ Me
Y>Y Me
46 Me ΗΝ'γ^' N2-[ [2'-[[(3,4-dime- 101 12(38) 649 >98 32,90
A. ✓A. y> ✓ Me 0 ΎΥ 0 γ\ ^F tyło-5-izoksazolilo) amino]sulfonylo]- (B)
[1,1' -bifenyio]-4-
ylo]metylo]-N-[(4-
I °3 0-N R fluorofenylo)metylo]-
nrsv Me N2- (1-oksopentylo)-L-
walinamid
47 «-Χ „.S N2-[[2'-[[ (3,4- 20A 17 680 97 13,13
dimetylo-5-izoksazo- (80) ; 14, 66
P? 0 0 f lilo)amino]sulfony- 5(95);
MV~~3 HJ Me \ .N. As > li I o2 o A, .s^ , lo)-2-[(3,3-dimetylo- 6(95); (F)
n—n 2-okso-l-pirolidyny- 7 (42) migru
1 a. Λ\ ✓*> lo)metylo] [l,l'-bife- je
nf M Me nylo]-4-ylo]metylo]- jako
Me diast
N-metylo-Nz-(1-okso-
pentylo)-L-walinamid ery
PL 203 771 B1
1 2 3 4 5 6
48 A, L /i· Y 1 N2-[[2*-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo}[1,1'-bifenylo)-metylo] -N2-(1-oksopentylo) -N-propyło-Lwalinamid 101 12 (65) 5Θ3 >98 14,97 (P)
49 Ue o A A^A Mn N2-[ [2-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo](1,l’-bifenylo]-4ylojmetylo]-N2-(l-oksopentylo)-N[(tetrahydro-2furanylo)metylo)-Lwalinamid 101 12 (43) 625 >98 14,06 (F)
Zastrzeżenia patentowe

Claims (16)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Bifenylosulfonamid jako dualny antagonista receptorów angiotensyny i endoteliny, związek o wzorze I:
    w którym:
    R1 oznacza grupę o wzorze
    R2 oznacza atom wodoru, halogen, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkil, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkoksyl, grupę cyjanową, hydroksyl, -(CH2)WY;
    R3 oznacza izoksazolil;
    R6 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkil, C3-C8cykloalkil;
    R7 oznacza -CO2R15, -(C=O)NR15R17 lub oksadiazolil, gdzie oksadiazolil może być ewentualnie podstawiony atomem wodoru, C1-C12alkilem lub halogenem;
    R9, oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkil,
    R15 R16 i R17 oznaczają niezależnie wodór, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkil lub
    R16 i R17 mogą razem tworzyć cztero- do sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający 1-4 heteroatomów wybranych spośród atomu tlenu, siarki i azotu;
    w wynosi 0, 1, lub 2;
    Y oznacza -NR19R20 lub Q;
    Q oznacza grupę o wzorze
    PL 203 771 B1
    R19 i R20 mogą razem tworzyć cztero- do siedmioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający 1-4 heteroatomów wybranych spośród atomu tlenu, siarki i azotu;
    każdy R23 i R24 oznacza atom wodoru;
    Z oznacza grupę o wzorze lub jego sól.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C12alkil
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza grupę o wzorze -CH2Y.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, w którym R3 oznacza izoksazol-5-il lub izoksazol-3-il niezależnie podstawiony dwoma podstawnikami wybranymi spośród: C1-C12alkilu lub halogenu.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, którym jest związek wybrany z grupy obejmującej: (S)-N-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo] [1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-[2-metylo-1-(3-metylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)propylo]pentanamid;
    (S)-2-[N-[2'-[[N-(3-metylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-(1-oksopentylo)amino]-3,N-dimetylobutanamid;
    (S)-2-[N-[2'-[[N-(4-bromo-3-metylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-(1-oksopentylo)-amino]-3,N-dimetylobutanamid;
    ester metylowy N-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-(1-oksopentylo)-L-waliny;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo]-[1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N2-(1-oksopentylo)-L-walinamid;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo]-[1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(1-oksopentylo)-L-walinamid;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo]-[1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N,N-dimetylo-N2-(1-oksopentylo)-1-walinamid;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo]-2-metylo[1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(1-oksopentylo)-L-walinamid;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(1-oksopropylo)-L-izoleucynamid;
    N2-(cyklopropylokarbonylo)-N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-L-izoleucynamid;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(1-okso-3-fenylopropylo)-L-izoleucynamid;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(3-metylo-1-oksobutylo)-L-izoleucynamid;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(1-oksoheksylo)-L-izoleucynamid;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(1-oksobutylo)-L-izoleucynamid;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(1-oksopropylo)-L-leucynamid;
    N2-(cyklopropylokarbonylo)-N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-L-leucynamid;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(1-okso-3-fenylopropylo)-L-leucynamid;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(fenyloacetylo)-L-leucynamid;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(3-metylo-1-oksobutylo)-L-leucynamid;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(1-oksoheksylo)-L-leucynamid;
    PL 203 771 B1
    N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(1-oksobutylo)-L-leucynamid;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(1-oksopropylo)-L-walinamid;
    N2-(cyklopropylokarbonylo)-N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-Nmetylo-L-walinamid;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(1-okso-3-fenylopropylo)-L-walinamid;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(fenyloacetylo)-L-walinamid;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(3-metylo-1-oksobutylo)-L-walinamid;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(1-oksoheksylo)-L-walinamid;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(1-oksobutylo)-L-walinamid;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-etylo-N2-(1-oksopentylo)-L-walinamid;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-heksylo-N2-(1-oksopentylo)-L-walinamid;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo]-2-cyjano[1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(1-oksopentylo)-L-walinamid;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo]-2-hydroksymetylo[1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(1-oksopentylo)-L-walinamid;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo]-2-(metoksymetylo)[1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(1-oksopentylo)-L-walinamid;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo]-2-fluoro[1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(1-oksopentylo)-L-walinamid;
    N2-(cyklopropylokarbonylo)-N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N,N-dimetylo-L-walinamid;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N,N-dimetylo-N2-(1-oksobutylo)-L-walinamid;
    N2-(cyklopropylokarbonylo)-N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo]-2-(metoksymetylo) [1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N,N-dimetylo-L-walinamid;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo]-2-(metoksymetylo)[1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N,N-dimetylo-N2-(1-oksobutylo)-L-walinamid;
    N2-[[2-chloro-2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(1-oksopentylo)-L-walinamid;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo]-2-(trifluorometylo)[1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(1-oksopentylo)-L-walinamid;
    N2-(cyklobutylokarbonylo)-N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-L-walinamid;
    (S)-N-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-[2-metylo-1-[(4-metylo-1-piperazynylo)karbonylo]propylo]pentanamid;
    N-(3,3-dimetylobutylo)-N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]-metylo]-N2-(1-oksopentylo)-L-walinamid;
    N2-[[2'[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo]-[1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-[(4-fluorofenylo)metylo]-N2-(1-oksopentylo)-L-walinamid;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo]-2-[(3,3-dimetylo-2-okso-1-pirolidynylo)metylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-metylo-N2-(1-oksopentylo)-L-walinamid;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo]-[1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N2-(1-oksopentylo)-N-propylo-L-walinamid;
    N2-[[2'-[[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N2-(1-oksopentylo)-N-[(tetrahydro-2-furanylo)metylo]-L-walinamid;
    i ich sole.
  6. 6. Związek według zastrz. 5, którym jest związek wybrany z grupy obejmującej:
    PL 203 771 B1 (S)-2-[N-[2'-[[N-(3-metylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenylol-4-ylo]metylo]-N-(1-oksopentylo)amino]-3,N-dimetylobutanamid; i (S)-2-[N-[2'-[[N-(4-bromo-3-metylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo][1,1'-bifenyl]-4-ilo]metylo]-N-(1-oksopentylo) amino]-3,N-dimetylobutanamid;
    i ich sole.
  7. 7. Zastosowanie związku jak określono w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia nadciśnienia.
  8. 8. Zastosowanie związku jak określono w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia niewydolności serca.
  9. 9. Zastosowanie związku jak określono w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia miażdżycy tętnic.
  10. 10. Pochodna bifenylu, związek o wzorze (LV) w którym
    R2 i R3 są takie, jak zdefiniowano w zastrz. 1;
    R50 oznacza hydroksyl, chloro, bromo, jodo, -OSO2-alkil lub -OSO2-aryl; i R51 oznacza atom wodoru, lub odpowiednią grupę zabezpieczającą azot.
  11. 11. Związek według zastrz. 10, w którym R51 oznacza -CH2OCH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH2Si(CH3)3, -CH2OCH3 lub -CH2OCH2-aryl.
  12. 12. Pochodna bifenylu, związek o wzorze (LVI) w którym
    R1, R2 i R3 są takie, jak zdefiniowano w zastrz. 1; a R51 oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą azot.
  13. 13. Związek według zastrz. 12, w którym R51 oznacza -CH2OCH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH2Si(CH3)3, -CH2OCH3 lub -CH2OCH2-aryl.
  14. 14. Pochodna benzenu, związek o wzorze (LVII) w którym
    R1 i R2 są takie, jak zdefiniowano w zastrz. 1; i
    R52 oznacza chloro, bromo, jodo lub -OSO2CF3.
  15. 15. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I) określonym w zastrz. 1, znamienny tym, że:
    a) podstawia się grupę opuszczającą R50 anionem związku R1-H ze związku o wzorze (LV)
    PL 203 771 B1 w którym R1, R2 i R3 są takie, jak zdefiniowano w zastrz. 1,
    R50 oznacza hydroksyl, chloro, bromo, jodo, -OSO2-alkil lub -OSO2-aryl, a
    R51 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą azot, korzystnie, metoksymetyl, benzyloksymetyl, 2-(trimetylosililo)etoksymetyl, metoksyetoksymetyl lub t-butyl, stosując reakcję Mitsunobu lub reakcję podstawienia Sn1 lub Sn2, z odszczepieniem grupy R51, gdy grupa R51 ma inne znaczenie niż atom wodoru;
    b) usuwa się grupę zabezpieczającą azot R51 ze związku o wzorze (LVI) w którym R1, R2 i R3 są takie, jak zdefiniowano w zastrz. 1, a R51 oznacza wyżej określoną grupę zabezpieczającą azot;
    c) sprzęga się metaloorganicznie związek o wzorze (LVII) ze związkiem o wzorze (LIX) w którym R1, R2 i R3 są takie, jak zdefiniowano dla związku o wzorze (I), a
    R51 oznacza wyżej określoną grupę zabezpieczającą azot; gdy R52 oznacza chloro, bromo, jodo lub -OSO2CF3, to R54 oznacza kwas borowy, ester boranowy lub pochodną stannanową; gdy R52 oznacza kwas borowy, ester boranowy lub pochodną stannanową, to R54 oznacza chloro, bromo, jodo lub -OSO2CF3; lub
    d) aminuje się redukcyjnie związek o wzorze (LXI) w którym R1 i R3 są takie, jak zdefiniowano w zastrz. 1, a
    PL 203 771 B1
    R51 oznacza atom wodoru lub wyżej określoną grupę zabezpieczającą azot, za pomocą aminy o wzorze w którym R23, R24 i x są takie, jak zdefiniowano w zastrz. 1, z odszczepieniem grupy R51, gdy R51 ma inne znaczenie niż atom wodoru.
  16. 16. Pochodna bifenylu, związek o wzorze (LXX) w którym R2 jest taka, jak zdefiniowano w zastrz. 1; R3 oznacza izoksazol-5-il lub izoksazol-3-il niezależnie podstawiony dwoma z następujących podstawników: prostołańcuchowym lub rozgałęzionym C1-C12alkilem; lub halogenem; i R1 oznacza grupę o wzorze D jak określono w zastrz. 1.
PL384282A 1998-07-06 1999-07-01 Pochodna bifenylosulfonamidu jako dualny antagonista receptorów angiotensyny i endoteliny, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie oraz pochodna bifenylu i pochodna benzenu PL203771B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9184798P 1998-07-06 1998-07-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL203771B1 true PL203771B1 (pl) 2009-11-30

Family

ID=22229932

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL384282A PL203771B1 (pl) 1998-07-06 1999-07-01 Pochodna bifenylosulfonamidu jako dualny antagonista receptorów angiotensyny i endoteliny, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie oraz pochodna bifenylu i pochodna benzenu
PL346443A PL201048B1 (pl) 1998-07-06 1999-07-01 Bifenylosulfonamid jako dualny antagonista receptorów angiotensyny i endoteliny oraz jego zastosowanie

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL346443A PL201048B1 (pl) 1998-07-06 1999-07-01 Bifenylosulfonamid jako dualny antagonista receptorów angiotensyny i endoteliny oraz jego zastosowanie

Country Status (29)

Country Link
EP (2) EP1094816B1 (pl)
JP (2) JP2002519380A (pl)
KR (1) KR20010083092A (pl)
CN (1) CN1149196C (pl)
AT (1) ATE416772T1 (pl)
AU (1) AU767456B2 (pl)
BG (1) BG65404B1 (pl)
BR (1) BR9911621A (pl)
CA (1) CA2336714A1 (pl)
CZ (1) CZ200172A3 (pl)
DE (1) DE69940063D1 (pl)
DK (1) DK1094816T3 (pl)
EE (1) EE200100006A (pl)
ES (1) ES2318899T3 (pl)
GE (1) GEP20033114B (pl)
HU (1) HUP0104634A3 (pl)
ID (1) ID26984A (pl)
IL (1) IL140622A0 (pl)
LT (2) LT4854B (pl)
LV (1) LV12639B (pl)
NO (1) NO20010062L (pl)
NZ (1) NZ508118A (pl)
PL (2) PL203771B1 (pl)
PT (1) PT1094816E (pl)
RU (1) RU2001103044A (pl)
SK (1) SK18822000A3 (pl)
TR (1) TR200100149T2 (pl)
WO (1) WO2000001389A1 (pl)
ZA (1) ZA200006772B (pl)

Families Citing this family (226)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6541498B2 (en) 1993-05-20 2003-04-01 Texas Biotechnology Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
IL140622A0 (en) * 1998-07-06 2002-02-10 Bristol Myers Squibb Co Biphenyl sufonamide derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and methods for the preparation thereof
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
ATE339417T1 (de) * 1999-12-15 2006-10-15 Bristol Myers Squibb Co Biphenyl - sulfonamide als duale angiotensin - endothelin - rezeptor - antagonisten
AU2456701A (en) * 1999-12-31 2001-07-16 Texas Biotechnology Corporation Pharmaceutical and veterinary uses of endothelin antagonists
US6271228B1 (en) * 2000-04-28 2001-08-07 Pfizer Inc. Blood pressure stabilization during hemodialysis
US7622503B2 (en) 2000-08-24 2009-11-24 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
WO2002043807A2 (en) * 2000-12-01 2002-06-06 Novartis Ag Combinations of an angiotensin receptor antagonist and an anti-hypertensive drug or a statin, for the treatment of sexual dysfunction
PL204263B1 (pl) 2001-09-21 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Pochodna 1H-pirazolo[3,4-c]pirydyny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie
US7238671B2 (en) 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
HUP0700151A2 (en) 2001-10-18 2007-05-29 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US8853266B2 (en) 2001-12-06 2014-10-07 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
US6831102B2 (en) 2001-12-07 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor
TWI328007B (en) * 2002-01-16 2010-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200307539A (en) 2002-02-01 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
US7435824B2 (en) 2002-04-19 2008-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of potassium channel inhibitors
US7405234B2 (en) 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7057046B2 (en) 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
MY139563A (en) 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
ES2344057T3 (es) 2002-10-23 2010-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores de la dipeptidil peptidasa iv basados en nitrilos de glicina.
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
TW200504021A (en) 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
US7557143B2 (en) 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
US6846836B2 (en) 2003-04-18 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted phenylurea inhibitors of mitochondrial F1F0 ATP hydrolase
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7820702B2 (en) 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7696241B2 (en) 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7772232B2 (en) 2004-04-15 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinyl compounds as inhibitors of potassium channel function
US7550499B2 (en) 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US9884038B2 (en) 2004-06-07 2018-02-06 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof
US9889110B2 (en) 2004-06-07 2018-02-13 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions
US7534763B2 (en) 2004-07-02 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release GLP-1 receptor modulators
TW200611704A (en) 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7145040B2 (en) 2004-07-02 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Co. Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
US7754755B2 (en) 2004-09-23 2010-07-13 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 15-lipoxygenase
AR051446A1 (es) 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
US7429611B2 (en) 2004-09-23 2008-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Indole inhibitors of 15-lipoxygenase
US8143425B2 (en) 2004-10-12 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US7517991B2 (en) 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
JP4912314B2 (ja) 2004-10-26 2012-04-11 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 因子Ｘａ化合物
US7589088B2 (en) 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7635699B2 (en) 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7368458B2 (en) 2005-01-12 2008-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076598A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076568A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolopyridines as cannabinoid receptor modulators
CN101137412B (zh) 2005-01-13 2012-11-07 布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司 用作凝血因子XIa抑制剂的取代的二芳基化合物
WO2006078697A1 (en) 2005-01-18 2006-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
MX2007008434A (es) 2005-01-19 2007-07-25 Squibb Bristol Myers Co Derivados de 2-fenoxi-n-(1,3,4-tiadizol-2il)piridin-3-amina y compuestos relacionados como inhibidores del receptor p2y1 para el tratamiento de trastornos tromboembolicos.
WO2006086464A2 (en) 2005-02-10 2006-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Dihydroquinazolinones as 5ht modulators
EP1879881A2 (en) 2005-04-14 2008-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
TW200726765A (en) 2005-06-17 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7629342B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7452892B2 (en) 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7632837B2 (en) 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US7317012B2 (en) 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
ES2360818T3 (es) 2005-06-27 2011-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Miméticos de urea lineal antagonistas del receptor p2y, útiles en el tratamiento de afecciones trombóticas.
WO2007002634A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US7728008B2 (en) 2005-06-27 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company N-linked heterocyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
WO2007002635A2 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company C-linked cyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
EP1812411A2 (en) * 2005-07-05 2007-08-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing valsartan
EP1757290A1 (en) 2005-08-16 2007-02-28 Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors
US7795436B2 (en) 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
US7534804B2 (en) 2005-08-24 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Benzoxazole inhibitors of 15-lipoxygenase
EP2425715B1 (en) 2005-08-31 2014-03-05 University of Tennessee Research Foundation Treating symptoms of renal disease with selective androgen receptor modulators (SARM)
AR056155A1 (es) 2005-10-26 2007-09-19 Bristol Myers Squibb Co Antagonistas del receptor 1 de la hormona de concentracion de melanina no basica
WO2007053819A2 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
US7553836B2 (en) 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
JP2009529005A (ja) * 2006-03-03 2009-08-13 トレント・ファーマシューティカルズ・リミテッド アンジオテンシン１受容体（ａｔ１）とエンドセリンａ（ｅｔａ）受容体に対する新規な二重作用受容体拮抗薬（ｄａｒａ）
WO2007109456A2 (en) * 2006-03-16 2007-09-27 Pharmacopeia, Inc. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
US20100022457A1 (en) 2006-05-26 2010-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release glp-1 receptor modulators
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
BRPI0713179A2 (pt) 2006-07-12 2012-03-27 Univ Tennessee Res Foundation processo para substituição e uso de compostos substitutos de acilanilidea
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
CA2665476A1 (en) 2006-10-05 2008-04-10 Cv Therapeutics, Inc. Bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compounds for use as stearoyl coa desaturase inhibitors
US7960569B2 (en) 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US9623021B2 (en) 2007-01-22 2017-04-18 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US9604931B2 (en) 2007-01-22 2017-03-28 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
CN101641013B (zh) 2007-01-22 2014-07-30 Gtx公司 核受体结合剂
TW200838501A (en) 2007-02-02 2008-10-01 Theravance Inc Dual-acting antihypertensive agents
PE20090185A1 (es) 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
US20080255161A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-16 Dmitry Koltun 3-HYDROQUINAZOLIN-4-ONE DERIVATIVES FOR USE AS STEAROYL CoA DESATURASE INHIBITORS
EP2142551B1 (en) 2007-04-17 2015-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
BRPI0810462A2 (pt) 2007-04-23 2014-10-14 Sanofi Aventis Derivados de quinolina-carboxamida como antagonistas de p2y12
TWI448284B (zh) 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
WO2008137435A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Bristol-Myers Squibb Company [6,6] and [6,7]-bicyclic gpr119 g protein-coupled receptor agonists
EP2152707B1 (en) 2007-05-04 2012-06-20 Bristol-Myers Squibb Company [6,5]-bicyclic gpr119 g protein-coupled receptor agonists
TWI406850B (zh) 2007-06-05 2013-09-01 Theravance Inc 雙效苯并咪唑抗高血壓劑
US20090011994A1 (en) 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
KR20100051814A (ko) 2007-07-17 2010-05-18 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Ｇｐｒ１１９ ｇ 단백질-커플링된 수용체의 조절 방법 및 선택된 화합물
JP2010534722A (ja) 2007-07-27 2010-11-11 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 新規グルコキナーゼ活性化薬およびその使用方法
EP2200975A1 (en) 2007-09-07 2010-06-30 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
US7968603B2 (en) 2007-09-11 2011-06-28 University Of Tennessee Research Foundation Solid forms of selective androgen receptor modulators
CA2697551C (en) 2007-09-20 2013-03-12 Irm Llc Piperidine derivatives as modulators of gpr119 activity
US8212052B2 (en) 2007-12-11 2012-07-03 Theravance, Inc. Dual-acting benzoimidazole antihypertensive agents
EP2238128B1 (en) 2007-12-26 2012-08-22 Sanofi Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists
EP2103602A1 (en) 2008-03-17 2009-09-23 AEterna Zentaris GmbH Novel 1,2,4-triazole derivatives and process of manufacturing thereof
US7989484B2 (en) 2008-04-29 2011-08-02 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
MX2010012635A (es) 2008-05-19 2010-12-06 Schering Corp Compuestos heterociclicos como inhibidores de factor ixa.
PE20091928A1 (es) 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
WO2009155448A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-23 Ligand Pharmaceuticals Inc. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
TW201006821A (en) 2008-07-16 2010-02-16 Bristol Myers Squibb Co Pyridone and pyridazone analogues as GPR119 modulators
EP2334651A2 (en) 2008-07-24 2011-06-22 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
US20100160322A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
KR20110136813A (ko) * 2009-03-17 2011-12-21 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 아미드 유도체
EA201101231A1 (ru) 2009-03-27 2012-06-29 Бристол-Майерс Сквибб Компани Способы предотвращения или снижения риска смертности
EP3222277B1 (en) * 2009-03-31 2020-02-26 Ligand Pharmaceuticals Inc. A biphenylsulfonamide endothelin and angiotensin ii receptor antagonist to treat glomerulosclerosis and iga-induced nephropathy
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
HUE027698T2 (en) * 2009-05-26 2016-10-28 Abbvie Bahamas Ltd Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
DK2442791T3 (da) 2009-06-16 2020-03-02 Pfizer Former til dosering af apixaban
US7956054B2 (en) 2009-07-07 2011-06-07 Theravance, Inc. Dual-acting pyrazole antihypertensive agents
WO2011011232A1 (en) 2009-07-22 2011-01-27 Theravance, Inc. Dual-acting oxazole antihypertensive agents
WO2011014520A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
TWI393716B (zh) 2009-08-04 2013-04-21 Merck Sharp & Dohme 作為ｉｘａ因子抑制劑之雜環化合物
CN102686579A (zh) 2009-10-09 2012-09-19 Irm责任有限公司 作为gpr119活性调节剂的化合物和组合物
MX2012005425A (es) 2009-11-13 2012-06-14 Astrazeneca Uk Ltd Formulaciones de metformina de masa reducida.
PT2498758T (pt) 2009-11-13 2018-10-23 Astrazeneca Uk Ltd Formulações de comprimido bicamada
CA2780941C (en) 2009-11-13 2018-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Immediate release tablet formulations
CN101921265B (zh) * 2009-11-25 2012-07-04 北京理工大学 联苯酰胺四唑类化合物、合成方法及用途
CN101891735B (zh) * 2009-11-25 2012-07-18 北京理工大学 联苯磺胺异噁唑类化合物、合成方法及用途
US8394858B2 (en) 2009-12-03 2013-03-12 Novartis Ag Cyclohexane derivatives and uses thereof
WO2011090929A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Theravance, Inc. Dual-acting thiophene, pyrrole, thiazole and furan antihypertensive agents
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
US8415367B2 (en) 2010-04-08 2013-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinylpiperidinyloxypyridinone analogues as GPR119 modulators
US8592396B2 (en) 2010-04-14 2013-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Glucokinase activators and methods of using same
US8729084B2 (en) 2010-05-06 2014-05-20 Bristol-Myers Squibb Company Benzofuranyl analogues as GPR119 modulators
BR112012028445A2 (pt) 2010-05-06 2016-07-19 Bristol Myers Squibb Co compostos de heteroarila bicíclica como moduladores de gpr119
US8697739B2 (en) 2010-07-29 2014-04-15 Novartis Ag Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof
EP2431035A1 (en) 2010-09-16 2012-03-21 Æterna Zentaris GmbH Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors
CA3152557A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Abbvie Inc. Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
JP6141188B2 (ja) 2010-11-23 2017-06-07 アッヴィ・インコーポレイテッド アポトーシス誘導剤の塩および結晶の形態
MY191300A (en) 2010-11-23 2022-06-14 Abbvie Ireland Unlimited Co Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors
JP5638151B2 (ja) 2010-12-23 2014-12-10 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ 不正加工抵抗性の（ｔａｍｐｅｒｒｅｓｉｓｔａｎｔ）固形経口剤形
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
EP2776405A1 (en) 2011-11-11 2014-09-17 Pfizer Inc 2-thiopyrimidinones
KR20140137404A (ko) 2012-04-06 2014-12-02 화이자 인코포레이티드 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2 억제제
US9174965B2 (en) 2012-05-16 2015-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinylpiperidinyloxypyridone analogues as GPR119 modulators
MX356699B (es) 2012-06-11 2018-06-11 Bristol Myers Squibb Co Profarmacos de acido fosforamidico de 5-[5-fenil-4-(piridin-2-ilme tilamino) quinazolin-2-il]piridin-3-sulfonamida.
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
LT2872482T (lt) 2012-07-13 2020-12-28 Oncternal Therapeutics, Inc. Krūties vėžių gydymo būdas selektyviu androgeno receptoriaus moduliatoriumi
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
LT6043B (lt) 2012-08-27 2014-06-25 Uab "Mibarsas" Organinės trąšos sapropelio pagrindu ir jų gamybos būdas
EP2892897A1 (en) 2012-09-05 2015-07-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
US9586900B2 (en) 2012-09-05 2017-03-07 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
WO2014052619A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Irm Llc Piperidine derivatives and compositions as modulators of gpr119 activity
CA2891773C (en) 2012-11-20 2021-01-19 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of sodium glucose cotransporter 1
US9458164B2 (en) 2013-03-11 2016-10-04 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridazines as potassium ion channel inhibitors
US9050345B2 (en) 2013-03-11 2015-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors
US9403834B2 (en) 2013-03-11 2016-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors
US9242966B2 (en) 2013-03-11 2016-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Phthalazines as potassium ion channel inhibitors
WO2014143609A1 (en) 2013-03-11 2014-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Isoquinolines as potassium ion channel inhibitors
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
EP2967049B1 (en) 2013-03-15 2020-09-02 University Of Southern California Methods, compounds, and compositions for the treatment of angiotensin-related diseases
CA2926568C (en) 2013-10-09 2017-09-05 Pfizer Inc. Antagonists of prostaglandin ep3 receptor
WO2015061272A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Bristol-Myers Squibb Company Isotopically labeled triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
DK3119757T3 (en) 2014-03-17 2018-06-18 Pfizer DIACYLGYLERIC-ACYL TRANSFERASE-2 INHIBITORS TO USE IN THE TREATMENT OF METABOLIC AND RELATED DISEASES
CU24406B1 (es) 2014-04-04 2019-05-03 Pfizer 1-{[(2s,3s,4s)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7 -metoxiisoquinolin-6-carboxamida
US9969724B2 (en) 2014-04-16 2018-05-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor IXa inhibitors
KR20160147007A (ko) 2014-05-30 2016-12-21 화이자 인코포레이티드 선택적인 안드로겐 수용체 조절제로서의 카보니트릴 유도체
JP2017538769A (ja) 2014-12-22 2017-12-28 ファイザー・インク プロスタグランジンｅｐ３受容体の拮抗薬
CN104761548B (zh) * 2015-04-27 2017-09-12 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种稳定同位素标记的二苯基磺酰胺类药物的制备方法
WO2016178113A1 (en) 2015-05-05 2016-11-10 Pfizer Inc. 2-thiopyrimidinones
WO2016193844A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Pfizer Inc. Novel heterocyclic compounds as inhibitors of vanin-1 enzyme
KR102426986B1 (ko) 2015-06-17 2022-07-28 화이자 인코포레이티드 삼환형 화합물 및 포스포다이에스터라제 억제제로서 이의 용도
WO2016203335A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Pfizer Inc. Novel pyrido[2,3-b]pyrazinones as bet-family bromodomain inhibitors
AU2016305590A1 (en) 2015-08-13 2018-02-15 Pfizer Inc. Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds
CA2996389C (en) 2015-08-27 2020-04-07 Pfizer Inc. Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds as irak4 modulators
WO2017037567A1 (en) 2015-09-03 2017-03-09 Pfizer Inc. Regulators of frataxin
CN105481844A (zh) * 2015-12-08 2016-04-13 梁彦云 一种治疗高血压的药物组合物
SG11201804363UA (en) 2015-12-29 2018-07-30 Pfizer Substituted 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes as ketohexokinase inhibitors
CN106188115A (zh) * 2016-07-13 2016-12-07 北京理工大学 廉价高效合成2‑二羟硼基‑n‑二甲异噁唑基‑n‑甲氧乙氧甲基苯磺酰胺的新方法
KR20190026902A (ko) 2016-07-14 2019-03-13 화이자 인코포레이티드 바닌-1 효소의 억제제로서의 신규 피리미딘 카르복스아미드
KR102513342B1 (ko) 2016-07-22 2023-03-22 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 글루코키나제 활성화제 및 그의 사용 방법
AR109179A1 (es) 2016-08-19 2018-11-07 Pfizer Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2
CN110049764A (zh) 2016-10-13 2019-07-23 雷特罗芬公司 用于治疗肾脏疾病或病症的联苯磺酰胺化合物
EP3592730B1 (en) 2017-03-09 2021-08-04 Truly Translational Sweden AB Prodrugs of sulfasalazine, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of autoimmune disease
US11883405B2 (en) 2017-05-31 2024-01-30 Amplio Pharma Ab Pharmaceutical composition comprising a combination of methotrexate and novobiocin, and the use of said composition in therapy
ES2965337T3 (es) 2017-11-23 2024-04-12 Medac Ges Fuer Klinische Spezialpraeparate Mbh Composición farmacéutica para administración oral que contiene sulfasalazina y/o una sal orgánica de sulfasalazina, proceso de producción y uso
EP3489222A1 (en) 2017-11-23 2019-05-29 medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Sulfasalazine salts, production processes and uses
CN111518770B (zh) 2017-12-19 2023-01-06 北京吉源生物科技有限公司 一种表达glp1和fgf21的干细胞及其用途
WO2019133445A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Inception Ibd, Inc. Aminothiazoles as inhibitors of vanin-1
AU2019304032B2 (en) 2018-07-19 2021-12-09 Astrazeneca Ab Methods of treating HFpEF employing dapagliflozin and compositions comprising the same
CR20210110A (es) 2018-08-31 2021-05-13 Pfizer Combinaciones para tratamiento de ehna/ehgna y enfermedades relacionadas
BR112021004839A2 (pt) 2018-09-26 2021-06-08 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. formas cristalinas de n-(1-((2-(dimetilamino)etil)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-4-(4-(2-metil-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)tetraidro-2h-piran-2-il)benzil)fenil)butanamida e métodos de sua síntese
JP7524167B2 (ja) 2018-10-04 2024-07-29 トラビア セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｖ型コラーゲン疾患の処置のためのビフェニルスルホンアミド化合物
WO2020102575A1 (en) 2018-11-16 2020-05-22 Inception Ibd, Inc. Heterocyclic aminothiazoles and uses thereof
CA3140972C (en) 2019-05-20 2024-06-18 Pfizer Inc. Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases
TW202115086A (zh) 2019-06-28 2021-04-16 美商輝瑞大藥廠 Bckdk抑制劑
JP7498199B2 (ja) 2019-06-28 2024-06-11 ファイザー・インク 種々の疾患を処置するために有用なｂｃｋｄｋ阻害剤としての５－（チオフェン－２－イル）－１ｈ－テトラゾール誘導体
TWI771766B (zh) 2019-10-04 2022-07-21 美商輝瑞股份有限公司 二醯基甘油醯基轉移酶２ 抑制劑
JP2022058085A (ja) 2020-02-24 2022-04-11 ファイザー・インク ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤とアセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤との組合せ
MX2022015706A (es) 2020-06-09 2023-01-24 Pfizer Antagonistas del receptor de melanocortina 4 y usos de estos.
WO2022022865A1 (en) 2020-07-27 2022-02-03 Astrazeneca Ab Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
WO2022266370A1 (en) 2021-06-17 2022-12-22 Aria Pharmaceuticals, Inc. Sparsentan for treating idiopathic pulmonary fibrosis
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators
AU2022334402A1 (en) * 2021-08-26 2024-02-22 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. Aromatic ring-containing biological antagonist, and preparation method therefor and use thereof
WO2023026180A1 (en) 2021-08-26 2023-03-02 Pfizer Inc. Amorphous form of (s)-2-(5-((3-ethoxypyridin-2-yl)oxy)pyridin-3-yl)-n-(tetrahydrofuran-3- yl)pyrimidine-5-carboxamide
EP4421073A1 (en) * 2021-10-21 2024-08-28 Nicoya Therapeutics (Shanghai) Co., Ltd Dual antagonist and use thereof
IL312296A (en) 2021-12-01 2024-06-01 Pfizer 3-PHENYL-1-BENZOTHIOPEN-2-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AS INHIBITORS OF BRANCHED ALPHA KETO ACID DEHYDROGENSIS KINASE FOR THE TREATMENT OF DIABETES, KIDNEY DISEASES, NASH AND HEART
CA3241470A1 (en) 2021-12-06 2023-06-15 Pfizer Inc. Melanocortin 4 receptor antagonists and uses thereof
CN118510504A (zh) 2022-01-26 2024-08-16 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于在治疗糖尿病前期或降低发展2型糖尿病的风险中使用的达格列净
WO2023169456A1 (en) 2022-03-09 2023-09-14 Gasherbrum Bio , Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023198140A1 (en) 2022-04-14 2023-10-19 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023224963A1 (en) * 2022-05-16 2023-11-23 Aria Pharmaceuticals, Inc. Dual-acting angiotensin and endothelin receptor antagonists
WO2024075051A1 (en) 2022-10-07 2024-04-11 Pfizer Inc. Hsd17b13 inhibitors and/or degraders
WO2024084360A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Pfizer Inc. Patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 (pnpla3) modifiers
US20240182468A1 (en) 2022-10-18 2024-06-06 Pfizer Inc. Compounds for the activation of ampk
CN115745983A (zh) * 2022-11-23 2023-03-07 深圳信立泰药业股份有限公司 一种血管紧张肽和内皮肽受体拮抗剂及其应用
WO2024125602A1 (en) 2022-12-15 2024-06-20 Gasherbrum Bio, Inc. Salts and solid forms of a compound having glp-1 agonist activity
WO2024127297A1 (en) 2022-12-16 2024-06-20 Pfizer Inc. 3-fluoro-4-hydroxybenzmide-containing inhibitors and/or degraders and uses thereof
WO2024175082A1 (zh) * 2023-02-24 2024-08-29 江苏豪森药业集团有限公司 含芳环类衍生物拮抗剂的盐、其制备方法和应用

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
IL94390A (en) * 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
US5240928A (en) * 1989-07-03 1993-08-31 Merck & Co., Inc. Substituted quinazolinones as angiotensin II antagonists
CA2020073A1 (en) * 1989-07-03 1991-01-04 Eric E. Allen Substituted quinazolinones as angiotensin ii antagonists
CA2075627A1 (en) 1990-02-13 1991-08-14 William J. Greenlee Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element
ATE134624T1 (de) * 1990-02-19 1996-03-15 Ciba Geigy Ag Acylverbindungen
SU1724657A1 (ru) 1990-02-26 1992-04-07 Научно-Производственный Кооператив "Охрана Природы" Способ приготовлени сапропелевого удобрени
FR2681067B1 (fr) 1991-09-10 1993-12-17 Elf Sanofi Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5250548A (en) * 1990-09-10 1993-10-05 Abbott Laboratories Angiotensin II receptor antagonists
IL99246A0 (en) * 1990-09-10 1992-07-15 Abbott Lab Angiotensin ii receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
CA2057089A1 (en) 1990-12-07 1992-06-08 Eric E. Allen Substituted pyrazolopyrimidines and imidazopyridazines as angiotensin ii antagonists
TW274551B (pl) 1991-04-16 1996-04-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
CA2079982A1 (en) * 1991-10-07 1993-04-08 Stephen E. De Laszlo Substituted pyrazino (2,3-d)-pyrimidinones as angiotensin ii antagonists
US5674883A (en) * 1992-02-07 1997-10-07 Roussel Uclaf Derivatives of pyridone, their preparation process, the new intermediates obtained, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
WO1993017681A1 (en) 1992-03-02 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
GB2264710A (en) * 1992-03-04 1993-09-08 Merck & Co Inc Quinoline and azaquinoline angiotensin ii antagonists incorporating a substituted biphenyl element
DE4208304A1 (de) * 1992-03-16 1993-09-23 Merck Patent Gmbh 2-oxochinolinderivate
US5514696A (en) * 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5256658A (en) 1993-01-15 1993-10-26 Ortho Pharmaceutical Corporation Angiotensin II inhibitors
DE4300912A1 (de) 1993-01-15 1994-07-21 Merck Patent Gmbh Chinazolinderivate
ES2126061T3 (es) 1993-03-24 1999-03-16 American Home Prod Piridopirimidinas substituidas como antihipertensores.
DE4320432A1 (de) 1993-06-21 1994-12-22 Bayer Ag Substituierte Mono- und Bipyridylmethylderivate
ZA945190B (en) 1993-07-30 1995-02-24 Kotobuki Seiyaku Co Ltd Carboxymethylidenecycloheptimidazole derivatives method or manufacturing the same and therapeutic agents containing these compounds
US5674879A (en) 1993-09-24 1997-10-07 G.D. Searle & Co. Compositions including and methods of using conformationally restricted angiotensin II antagonist
US5438136A (en) 1993-11-02 1995-08-01 Merck & Co., Inc. Benzo-fused macrocycles promote release of growth hormone
RU2041866C1 (ru) 1994-01-20 1995-08-20 Акционерное предприятие "Сапропель-Неро" Способ добычи и получения сапропелевого удобрения
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
FR2725987B1 (fr) 1994-10-19 1997-01-10 Sanofi Sa Procede pour la preparation d'un derive de tetrazole sous deux formes cristallines et nouvelle forme cristalline de ce derive
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
IL116916A (en) * 1995-02-06 2000-09-28 Bristol Myers Squibb Co Substituted biphenyl sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
ATE243203T1 (de) * 1995-04-04 2003-07-15 Texas Biotechnology Corp Thienyl-, furyl-, pyrrolyl- und biphenylsulfonamide und derivate zur modulation der endothelin-aktivität
GB9512697D0 (en) * 1995-06-22 1995-08-23 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
SG87052A1 (en) 1996-02-20 2002-03-19 Bristol Myers Squibb Co Pinacol ester intermediates useful for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
AU2074297A (en) * 1996-03-12 1997-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
IT1283620B1 (it) 1996-04-19 1998-04-22 Luso Farmaco Inst "pirimidin-4-oni n-3 sostituiti ad attivita' aii antagonista"
JPH09291078A (ja) 1996-04-25 1997-11-11 Kyorin Pharmaceut Co Ltd オルトメトキシフェニルピペラジニルアルコキシアリール基を有する新規イミダゾール誘導体及びその製造法
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
US5846985A (en) * 1997-03-05 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
IL140622A0 (en) * 1998-07-06 2002-02-10 Bristol Myers Squibb Co Biphenyl sufonamide derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and methods for the preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
LV12639A (lv) 2001-04-20
JP2002519380A (ja) 2002-07-02
HUP0104634A3 (en) 2002-11-28
IL140622A0 (en) 2002-02-10
CN1149196C (zh) 2004-05-12
NO20010062L (no) 2001-03-05
JP2010209096A (ja) 2010-09-24
DE69940063D1 (de) 2009-01-22
CZ200172A3 (cs) 2001-08-15
AU5088899A (en) 2000-01-24
PL201048B1 (pl) 2009-03-31
ES2318899T3 (es) 2009-05-01
GEP20033114B (en) 2003-11-25
NO20010062D0 (no) 2001-01-05
CA2336714A1 (en) 2000-01-13
BG105205A (en) 2001-09-28
DK1094816T3 (da) 2009-04-06
LT4864B (lt) 2001-11-26
ATE416772T1 (de) 2008-12-15
ID26984A (id) 2001-02-22
CN1308536A (zh) 2001-08-15
LT4854B (lt) 2001-11-26
PT1094816E (pt) 2009-03-10
LV12639B (lv) 2001-09-20
LT2001004A (en) 2001-07-25
EP1094816B1 (en) 2008-12-10
LT2000123A (lt) 2001-07-25
SK18822000A3 (sk) 2001-12-03
EP1094816A4 (en) 2001-12-19
WO2000001389A1 (en) 2000-01-13
PL346443A1 (en) 2002-02-11
HUP0104634A2 (en) 2002-10-28
RU2001103044A (ru) 2003-08-10
BG65404B1 (bg) 2008-06-30
EP2002837A1 (en) 2008-12-17
KR20010083092A (ko) 2001-08-31
TR200100149T2 (tr) 2001-10-22
BR9911621A (pt) 2001-10-16
ZA200006772B (en) 2002-02-20
EE200100006A (et) 2002-06-17
AU767456B2 (en) 2003-11-13
EP1094816A1 (en) 2001-05-02
NZ508118A (en) 2003-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL203771B1 (pl) Pochodna bifenylosulfonamidu jako dualny antagonista receptorów angiotensyny i endoteliny, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie oraz pochodna bifenylu i pochodna benzenu
DE60030764T2 (de) Biphenyl - sulfonamide als duale angiotensin - endothelin - rezeptor - antagonisten
US10604532B2 (en) Substituted benzylindazoles for use as BUB1 kinase inhibitors in the treatment of hyperproliferative diseases
US6638937B2 (en) Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
JP5148646B2 (ja) カリウムチャネル機能のシクロアルキル阻害薬
WO2007109456A2 (en) Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
US9346795B2 (en) Substituted sulfonamides useful as antiapoptotic Bcl inhibitors
EA011245B1 (ru) Амиды карбоновых кислот в качестве ингибиторов фактора ха
CA2730793A1 (en) Azole compound
WO2019209962A1 (en) Compounds and uses thereof
KR20110081312A (ko) 신규 아미드 유도체 및 이의 의약으로서의 용도
WO2005009392A2 (en) Dihydropyrimidone inhibitors of calcium channel function
KR102600391B1 (ko) 삼중고리형 화합물
ES2349753T3 (es) Derivados de piperidina como profármacos de inhibidores de los canales de potasio.
TWI534142B (zh) Azole derivatives
CA3212918A1 (en) 8-cyclo-substituted quinazoline derivatives as lpa receptor 2 inhibitors
TW202115023A (zh) 新型細胞凋亡訊號調節激酶1抑制劑
RO125159A2 (ro) Bifenilsulfonamide ca antagonişti dubli ai receptorilor pentru angiotensină şi endotelină
MXPA00012396A (en) Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100701