KR20110136813A - 아미드 유도체 - Google Patents

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piperidin
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KR1020117021633A
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다쿠야 이케다
다카노리 야마자키
히로시 츠치다
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다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 우수한 뉴로키닌 NK1, 뉴로키닌 NK2 및 무스카린 M3 수용체 길항 작용을 갖고, 기관지 천식, 만성 폐색성 폐질환 등의 치료약으로서 유용한 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.
일반식 (Ⅰ)
Figure pct00426

[식 중, R1 및 R2 는 각각 수소 원자, C1-C6 알킬기 등 ; R3 및 R4 는 각각 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 되는 페닐기 등 ; L1 은 C1-C10 알킬렌기 등 ; L2 는 카르보닐기 등 ; E 는 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 4 개 치환되어 있어도 되는 페닐렌기 등 ; m 은 1 내지 4 의 정수 ; n 은 0 내지 4 의 정수 ; p 는 0 내지 2 의 정수 ; q 는 1 내지 10 의 정수 ; r 은 1 또는 2 ; s 는 0 또는 1 ; 치환기군 A 는 할로겐 원자, C1-C6 알킬기 등] 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.

Description

아미드 유도체{AMIDE DERIVATIVE}
본 발명은 우수한 뉴로키닌 NK1, 뉴로키닌 NK2 및 무스카린 M3 수용체 길항 작용을 갖고, 기관지 천식, 만성 폐색성 폐질환 등의 치료약으로서 유용한 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.
기관지 천식이나 만성 폐색성 폐질환 (COPD) 에서는, 기관지 수축, 기도염증, 점액 분비, 해수 (咳嗽) 등이 항진하고 있다. 서브스턴스 P 또는 뉴로키닌 A 가 기도 수축 작용, 염증 작용, 기침, 점액 분비에 관여하고 있어, 서브스턴스 P 또는 뉴로키닌 A 의 양 수용체 (뉴로키닌 NK1 및 뉴로키닌 NK2 수용체) 에 길항하는 화합물은 상기 생리 작용을 억제할 가능성이 있다 (비특허문헌 1, 비특허문헌 2). 뉴로키닌 NK1 및 뉴로키닌 NK2 양 수용체에 길항하는 비펩티드성 저분자 화합물은 개시되어 있지만 (특허문헌 1, 특허문헌 2), 약제 사용으로서의 인가를 얻지 못하고 있다. 한편, 아세틸콜린은 무스카린성 M3 수용체에 작동함으로써, 강한 기도 수축 작용을 야기한다 (비특허문헌 3). 무스카린성 M3 수용체에 길항하는 화합물은 기관지 확장 작용을 갖는 화합물이 있으며 (특허문헌 3, 특허문헌 4, 특허문헌 5), 기관지 확장약제로서 사용되고 있다 (비특허문헌 4). 무스카린성 M3 수용체 및 뉴로키닌 수용체의 양자를 길항함으로써 보다 더, 각각 단독으로 발휘되는 기관지 확장 작용을 상회하는 강한 기관지 확장 작용을 발휘하는 것이 개시되어 있다 (특허문헌 6). 그러나, 뉴로키닌 NK1 및 뉴로키닌 NK2 양 수용체에 길항하는 화합물이 기관지 천식 또는 COPD 치료약으로서 출시되어 있지 않기 때문에, 단제를 병용하는 것은 불가능하다는 문제점이 있다. 뉴로키닌 NK1, 뉴로키닌 NK2 및 무스카린성 M3 의 모든 수용체를 길항함으로써, 강한 기관지 확장 작용, 항염증 작용, 진해거담 작용을 갖는 단일 화합물이 요망되고 있었다.
US6511975호 US7365067호 US2004/167167호 US2005/203131호 US2006/281740호 일본 공개특허공보 2006-160639호
아메리칸 리뷰 오브 레스피러토리 디지즈, 1991년, 144권, 1187-1198 페이지 (American Review Of Respiratory Disease, 1991, vol.144, pages1187-1198) 아메리칸 리뷰 오브 레스피러토리 디지즈, 1991년, 144권, 1391-1399 페이지 (American Review Of Respiratory Disease, 1991, vol.144, pages1391-1399) 라이프 사이언스, 1993년, 52권, 521-527 페이지 (Life Sciences, 1993, vol.52, pages521-527) 유러피안 저널 오브 파마콜로지, 2006년, 533권, 36-39 페이지 (European Journal of Pharmacology, 2006, vol.533, pages36-39)
본 발명자들은 뉴로키닌 NK1, 뉴로키닌 NK2 및 무스카린 M3 수용체의 모두에 길항 작용을 갖는 단일 화합물의 합성과 그 약리 활성에 관해서 오랜 세월에 걸쳐 예의 연구한 결과, 단일로 모든 수용체에 길항 작용을 나타내고, 지속적으로 약효를 나타내는 화합물을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 (1) 일반식 (Ⅰ)
[화학식 1]
Figure pct00001
R1 은 수소 원자, C1-C6 알킬기, (C3-C6 시클로알킬)메틸기, C2-C7 알콕시카르보닐기 또는 벤질기를 나타내고,
R2 는 수소 원자, C1-C6 알킬기 또는 C2-C7 알콕시카르보닐기를 나타내고,
R3 은 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 되는 페닐기 또는 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 복소고리기를 나타내고,
R4 는 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 되는 페닐기 또는 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 복소고리기를 나타내고,
L1 은 C1-C10 알킬렌기 또는 메틸렌기의 하나가 산소 원자로 치환된 C1-C10 알킬렌기를 나타내고 (R1 이 C1-C6 알킬기인 경우, R1 의 임의의 탄소 원자는 L1 의 임의의 탄소 원자와 결합해도 된다),
L2 는 카르보닐기, 하이드록시메틸렌기, 에스테르기, 식 -N(R5)- 로 나타내는 기, 식 -N(R5)-C(=O)- 로 나타내는 기, 식 -C(=O)-N(R5)- 로 나타내는 기, 식 -N(R5)-C(=O)-O- 로 나타내는 기 또는 식 -O-C(=O)-N(R5)- 로 나타내는 기를 나타내고 (R5 는 수소 원자, C1-C6 알킬기, C3-C6 시클로알킬기 또는 C1-C6 알콕시기를 나타낸다 (R2 및 R5 가 함께 C1-C6 알킬기인 경우, 임의의 탄소 원자끼리 결합해도 된다)),
E 는 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 4 개 치환되어 있어도 되는 페닐렌기 또는 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 혹은 2 개 치환되어 있어도 되는 헤테로알릴렌기 (단, 양측의 메틸렌기와는 탄소 원자로 결합되어 있다) 를 나타내고 (R1 또는 R5 가 C1-C6 알킬기인 경우, R1 또는 R5 의 임의의 탄소 원자는 E 의 임의의 탄소 원자와 결합해도 된다),
m 은 1 내지 4 의 정수를 나타내고,
n 은 0 내지 4 의 정수를 나타내고,
p 는 0 내지 2 의 정수를 나타내고,
q 는 1 내지 10 의 정수를 나타내고,
r 은 1 또는 2 를 나타내고,
s 는 0 또는 1 을 나타내고,
치환기군 A 는 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로겐화알킬기, 하이드록시기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로겐화알콕시기, 시아노기, 카르복실기, C2-C7 알킬카르보닐옥시기, C2-C7 알콕시카르보닐옥시기, 카르바모일기, 니트로기 및 아미노기로 이루어지는 군을 나타내다] 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 바람직하게는,
(2) (1) 에 있어서,
일반식 (Ⅰ) 이 일반식 (Ⅱ)
[화학식 2]
Figure pct00002
또는 일반식 (Ⅲ)
[화학식 3]
Figure pct00003
인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(3) (1) 에 있어서,
일반식 (Ⅰ) 이 일반식 (Ⅱ) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(4) (1) 에 있어서,
일반식 (Ⅰ) 이 일반식 (Ⅲ) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(5) (1) 내지 (4) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
R1 이 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(6) (1) 내지 (4) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
R1 이 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(7) (1) 내지 (4) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
R1 이 수소 원자 또는 메틸기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(8) (1) 내지 (7) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
R2 가 C1-C6 알킬기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(9) (1) 내지 (7) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
R2 가 메틸기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(10) (1) 내지 (9) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
R5 가 수소 원자, C1-C6 알킬기 또는 C3-C6 시클로알킬기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(11) (1) 내지 (9) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
R5 가 수소 원자, 메틸기 또는 시클로프로필기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(12) (1) 내지 (9) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
R5 가 메틸기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(13) (1) 내지 (12) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
L1 이 C1-C8 알킬렌기 또는 메틸렌기의 하나가 산소 원자로 치환된 C3-C8 알킬렌기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(14) (1) 내지 (12) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
L1 이 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기, 메틸렌옥시트리메틸렌기, 에틸렌옥시에틸렌기 또는 트리메틸렌옥시메틸렌기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(15) (1) 내지 (12) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
L1 이 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 메틸렌옥시트리메틸렌기, 에틸렌옥시에틸렌기 또는 트리메틸렌옥시메틸렌기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(16) (1) 내지 (15) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
E 가 할로겐 원자 및 C1-C6 알킬기에서 선택되는 기로 독립적으로 1 또는 2 개 치환되어 있어도 되는 페닐렌기 또는 할로겐 원자 및 C1-C6 알킬기에서 선택되는 기로 1 개 치환되어 있어도 되는 티에닐렌기, 티아졸릴렌기, 피리딜렌기, 피리미디닐렌기 혹은 벤조티아졸릴렌기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(17) (1) 내지 (15) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
E 가 1,3-페닐렌기, 1,4-페닐렌기, 2,5-티에닐렌기, 식 (Ⅳ) 로 나타내는 기, 식 (Ⅴ) 로 나타내는 기, 식 (Ⅵ) 으로 나타내는 기, 식 (Ⅶ) 로 나타내는 기, 식 (Ⅷ) 로 나타내는 기, 식 (Ⅸ) 로 나타내는 기, 식 (Ⅹ) 으로 나타내는 기, 식 (ⅩⅠ) 로 나타내는 기 또는 식 (ⅩⅡ) 로 나타내는 기 (식 중, Cn 및 Cp 는 단결합을 나타내고, Cn 은 식 -(CH2)n- 으로 나타내는 기에 결합하고, Cp 는 식 -(CH2)p- 로 나타내는 기에 결합한다) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
[화학식 4]
Figure pct00004
(18) (1) 내지 (15) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
E 가 1,4-페닐렌기, 2,5-티에닐렌기, 식 (Ⅸ) 로 나타내는 기, 식 (Ⅹ) 으로 나타내는 기, 식 (ⅩⅠ) 로 나타내는 기 또는 식 (ⅩⅡ) 로 나타내는 기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(19) (1) 내지 (18) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
n 이 0 내지 2 의 정수인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(20) (1) 내지 (18) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
n 이 0 또는 1 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(21) (1) 내지 (20) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
p 가 0 또는 1 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(22) (1) 내지 (20) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
p 가 0 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(23) (1) 내지 (22) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
q 가 1 내지 6 의 정수인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(24) (1) 내지 (22) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
q 가 2 또는 3 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(25) (1) 에 있어서,
일반식 (Ⅰ) 이 일반식 (Ⅱ) 또는 일반식 (Ⅲ) 이고, R1 이 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고, R2 가 C1-C6 알킬기이고, R5 가 수소 원자, C1-C6 알킬기 또는 C3-C6 시클로알킬기이고, L1 이 C1-C8 알킬렌기 또는 메틸렌기의 하나가 산소 원자로 치환된 C3-C8 알킬렌기이고, E 가 할로겐 원자 및 C1-C6 알킬기에서 선택되는 기로 독립적으로 1 또는 2 개 치환되어 있어도 되는 페닐렌기 또는 할로겐 원자 및 C1-C6 알킬기에서 선택되는 기로 1 개 치환되어 있어도 되는 티에닐렌기, 티아졸릴렌기, 피리딜렌기, 피리미디닐렌기 혹은 벤조티아졸릴렌기이고, n 이 0 내지 2 의 정수이고, p 가 0 또는 1 이고, q 가 1 내지 6 의 정수인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(26) (1) 에 있어서,
일반식 (Ⅰ) 이 일반식 (Ⅱ) 또는 일반식 (Ⅲ) 이고, R1 이 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기이고, R2 가 메틸기이고, R5 가 수소 원자, 메틸기 또는 시클로프로필기이고, L1 이 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기, 메틸렌옥시트리메틸렌기, 에틸렌옥시에틸렌기 또는 트리메틸렌옥시메틸렌기이고, E 가 1,3-페닐렌기, 1,4-페닐렌기, 2,5-티에닐렌기, 식 (Ⅳ) 로 나타내는 기, 식 (Ⅴ) 로 나타내는 기, 식 (Ⅵ) 으로 나타내는 기, 식 (Ⅶ) 로 나타내는 기, 식 (Ⅷ) 로 나타내는 기, 식 (Ⅸ) 로 나타내는 기, 식 (Ⅹ) 으로 나타내는 기, 식 (ⅩⅠ) 로 나타내는 기 또는 식 (ⅩⅡ) 로 나타내는 기이고, n 이 0 또는 1 이고, p 가 0 이고, q 가 2 또는 3 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(27) (1) 에 있어서,
일반식 (Ⅰ) 이 일반식 (Ⅱ) 또는 일반식 (Ⅲ) 이고, R1 이 수소 원자 또는 메틸기이고, R2 가 메틸기이고, R5 가 메틸기이고, L1 이 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 메틸렌옥시트리메틸렌기, 에틸렌옥시에틸렌기 또는 트리메틸렌옥시메틸렌기이고, E 가 1,4-페닐렌기, 2,5-티에닐렌기, 식 (Ⅸ) 로 나타내는 기, 식 (Ⅹ) 으로 나타내는 기, 식 (ⅩⅠ) 로 나타내는 기 또는 식 (ⅩⅡ) 로 나타내는 기이고, n 이 0 또는 1 이고, p 가 0 이고, q 가 2 또는 3 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(28) (1) 에 있어서,
일반식 (Ⅰ) 이 일반식 (Ⅱ) 이고, R1 이 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고, R2 가 C1-C6 알킬기이고, R5 가 수소 원자, C1-C6 알킬기 또는 C3-C6 시클로알킬기이고, L1 이 C1-C8 알킬렌기 또는 메틸렌기의 하나가 산소 원자로 치환된 C3-C8 알킬렌기이고, E 가 할로겐 원자 및 C1-C6 알킬기에서 선택되는 기로 독립적으로 1 또는 2 개 치환되어 있어도 되는 페닐렌기 또는 할로겐 원자 및 C1-C6 알킬기에서 선택되는 기로 1 개 치환되어 있어도 되는 티에닐렌기, 티아졸릴렌기, 피리딜렌기, 피리미디닐렌기 혹은 벤조티아졸릴렌기이고, n 이 0 내지 2 의 정수이고, p 가 0 또는 1 이고, q 가 1 내지 6 의 정수인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(29) (1) 에 있어서,
일반식 (Ⅰ) 이 일반식 (Ⅱ) 이고, R1 이 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기이고, R2 가 메틸기이고, R5 가 수소 원자, 메틸기 또는 시클로프로필기이고, L1 이 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기, 메틸렌옥시트리메틸렌기, 에틸렌옥시에틸렌기 또는 트리메틸렌옥시메틸렌기이고, E 가 1,3-페닐렌기, 1,4-페닐렌기, 2,5-티에닐렌기, 식 (Ⅳ) 로 나타내는 기, 식 (Ⅴ) 로 나타내는 기, 식 (Ⅵ) 으로 나타내는 기, 식 (Ⅶ) 로 나타내는 기, 식 (Ⅷ) 로 나타내는 기, 식 (Ⅸ) 로 나타내는 기, 식 (Ⅹ) 으로 나타내는 기, 식 (ⅩⅠ) 로 나타내는 기 또는 식 (ⅩⅡ) 로 나타내는 기이고, n 이 0 또는 1 이고, p 가 0 이고, q 가 2 또는 3 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(30) (1) 에 있어서,
일반식 (Ⅰ) 이 일반식 (Ⅱ) 이고, R1 이 수소 원자 또는 메틸기이고, R2 가 메틸기이고, R5 가 메틸기이고, L1 이 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 메틸렌옥시트리메틸렌기, 에틸렌옥시에틸렌기 또는 트리메틸렌옥시메틸렌기이고, E 가 1,4-페닐렌기, 2,5-티에닐렌기, 식 (Ⅸ) 로 나타내는 기, 식 (Ⅹ) 으로 나타내는 기, 식 (ⅩⅠ) 로 나타내는 기 또는 식 (ⅩⅡ) 로 나타내는 기이고, n 이 0 또는 1 이고, p 가 0 이고, q 가 2 또는 3 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(31) (1) 에 있어서,
일반식 (Ⅰ) 이 일반식 (Ⅲ) 이고, R1 이 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고, R2 가 C1-C6 알킬기이고, R5 가 수소 원자, C1-C6 알킬기 또는 C3-C6 시클로알킬기이고, L1 이 C1-C8 알킬렌기 또는 메틸렌기의 하나가 산소 원자로 치환된 C3-C8 알킬렌기이고, E 가 할로겐 원자 및 C1-C6 알킬기에서 선택되는 기로 독립적으로 1 또는 2 개 치환되어 있어도 되는 페닐렌기 또는 할로겐 원자 및 C1-C6 알킬기에서 선택되는 기로 1 개 치환되어 있어도 되는 티에닐렌기, 티아졸릴렌기, 피리딜렌기, 피리미디닐렌기 혹은 벤조티아졸릴렌기이고, n 이 0 내지 2 의 정수이고, p 가 0 또는 1 이고, q 가 1 내지 6 의 정수인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(32) (1) 에 있어서,
일반식 (Ⅰ) 이 일반식 (Ⅲ) 이고, R1 이 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기이고, R2 가 메틸기이고, R5 가 수소 원자, 메틸기 또는 시클로프로필기이고, L1 이 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기, 메틸렌옥시트리메틸렌기, 에틸렌옥시에틸렌기 또는 트리메틸렌옥시메틸렌기이고, E 가 1,3-페닐렌기, 1,4-페닐렌기, 2,5-티에닐렌기, 식 (Ⅳ) 로 나타내는 기, 식 (Ⅴ) 로 나타내는 기, 식 (Ⅵ) 으로 나타내는 기, 식 (Ⅶ) 로 나타내는 기, 식 (Ⅷ) 로 나타내는 기, 식 (Ⅸ) 로 나타내는 기, 식 (Ⅹ) 으로 나타내는 기, 식 (ⅩⅠ) 로 나타내는 기 또는 식 (ⅩⅡ) 로 나타내는 기이고, n 이 0 또는 1 이고, p 가 0 이고, q 가 2 또는 3 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(33) (1) 에 있어서,
일반식 (Ⅰ) 이 일반식 (Ⅲ) 이고, R1 이 수소 원자 또는 메틸기이고, R2 가 메틸기이고, R5 가 메틸기이고, L1 이 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 메틸렌옥시트리메틸렌기, 에틸렌옥시에틸렌기 또는 트리메틸렌옥시메틸렌기이고, E 가 1,4-페닐렌기, 2,5-티에닐렌기, 식 (Ⅸ) 로 나타내는 기, 식 (Ⅹ) 으로 나타내는 기, 식 (ⅩⅠ) 로 나타내는 기 또는 식 (ⅩⅡ) 로 나타내는 기이고, n 이 0 또는 1 이고, p 가 0 이고, q 가 2 또는 3 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(34) 1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-2-티에닐}메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
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1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-3-클로로페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-{2-[{6-[(4-{2-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-(2-{[6-({5-[{2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]에틸}(메틸)카르바모일]-4-메틸-2-티에닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-1,3-벤조티아졸-2-일}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}-β-알라닐)(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}-N-메틸-β-알라닐)(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-4-메틸-1,3-티아졸-2-일}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-{2-[{6-[{5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-4-메틸-1,3-티아졸-2-일}(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-(2-{[6-({5-[{2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]에틸}(메틸)카르바모일]-4-메틸-1,3-티아졸-2-일}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-{2-[{6-[{5-[{2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]에틸}(메틸)카르바모일]-4-메틸-1,3-티아졸-2-일}(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트, 또는,
1-{2-[{6-[(4-{[4-({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}페닐)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(35) 1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-2-티에닐}메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-2-티에닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-{2-[{6-[({6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]피리딘-3-일}메틸)(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-{2-[{6-[({6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]피리딘-3-일}메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-{2-[{6-[{5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-2-티에닐}(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]피리딘-3-일}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-2-플루오로페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]피리미딘-2-일}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]에틸}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-3-메틸페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(시클로프로필)카르바모일]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)프로폭시]아세틸}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)에톡시]프로파노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-4-메틸-2-티에닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)펜타노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-(2-{[4-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)부타노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}(메틸)아미노]부타노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}(메틸)아미노]펜타노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-(2-{[7-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)헵타노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-{2-[{7-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}(메틸)아미노]헵타노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-{2-[{6-[{3-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]벤질}(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-(2-{[6-({3-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-(2-{[4-(1-{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}피페리딘-4-일)부타노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]벤질}(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]벤질}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-{2-[(6-{[4-({4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]부타노일}아미노)페닐]아미노}헥사노일)(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]부타노일}(메틸)아미노]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-3-클로로페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-{2-[{6-[(4-{2-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-(2-{[6-({5-[{2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]에틸}(메틸)카르바모일]-4-메틸-2-티에닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-1,3-벤조티아졸-2-일}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}-β-알라닐)(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}-N-메틸-β-알라닐)(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-4-메틸-1,3-티아졸-2-일}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-{2-[{6-[{5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-4-메틸-1,3-티아졸-2-일}(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-(2-{[6-({5-[{2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]에틸}(메틸)카르바모일]-4-메틸-1,3-티아졸-2-일}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-{2-[{6-[{5-[{2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]에틸}(메틸)카르바모일]-4-메틸-1,3-티아졸-2-일}(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트, 또는,
1-{2-[{6-[(4-{[4-({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}페닐)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트.
(36) 1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-2-티에닐}메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]피리딘-3-일}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]피리미딘-2-일}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]에틸}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)프로폭시]아세틸}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)에톡시]프로파노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)펜타노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}(메틸)아미노]부타노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}(메틸)아미노]펜타노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]벤질}(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]벤질}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]부타노일}(메틸)아미노]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-1,3-벤조티아졸-2-일}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}-β-알라닐)(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-4-메틸-1,3-티아졸-2-일}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트, 또는,
1-{2-[{6-[(4-{[4-({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}페닐)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(37) 1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-2-티에닐}메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]피리딘-3-일}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]피리미딘-2-일}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]에틸}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)프로폭시]아세틸}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)에톡시]프로파노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)펜타노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}(메틸)아미노]부타노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}(메틸)아미노]펜타노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]벤질}(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]벤질}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]부타노일}(메틸)아미노]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-1,3-벤조티아졸-2-일}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}-β-알라닐)(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-4-메틸-1,3-티아졸-2-일}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트, 또는,
1-{2-[{6-[(4-{[4-({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}페닐)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트.
(38) 뉴로키닌 NK1, 뉴로키닌 NK2 및 무스카린 M3 수용체 길항 작용을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(39) 뉴로키닌 NK1 및 뉴로키닌 NK2 수용체 길항 작용을 갖는 부분 구조 그리고 무스카린 M3 수용체 길항 작용을 갖는 부분 구조의 양쪽을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(40) (1) 내지 (39) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
(41) 의약 조성물이 기관지 확장 작용 및 항염증 작용을 갖는 (40) 에 기재된 의약 조성물.
(42) 의약 조성물이 뉴로키닌 NK1, 뉴로키닌 NK2 및/또는 무스카린 M3 수용체가 개재하는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 (40) 에 기재된 의약 조성물.
(43) 의약 조성물이 호흡기 질환, 알레르기 질환 및/또는 신경계 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 (40) 에 기재된 의약 조성물.
(44) 의약 조성물이 호흡기 질환 및/또는 신경계 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 (40) 에 기재된 의약 조성물.
(45) 의약 조성물이 기관지 천식, 기관지염, 만성 폐색성 폐질환, 해수, 객담 (喀痰) 과분비, 비염, 통증, 불안, 우울, 경련, 파킨슨병, 요실금, 과민성 장증후군, 전립선 비대, 구토, 소화성 궤양, 망막 검사, 급성 홍채염, 각막염, 축동 (縮瞳), 마취약에 의한 과잉의 타액 분비, 기도 분비 및/또는 궤양의 치료 및/또는 예방을 위한 (40) 에 기재된 의약 조성물.
(46) 의약 조성물이 기관지 천식, 기관지염, 만성 폐색성 폐질환, 해수, 객담 과분비, 통증, 불안, 우울, 경련, 파킨슨병, 과민성 장증후군 및/또는 전립선 비대의 치료 및/또는 예방을 위한 (40) 에 기재된 의약 조성물.
(47) 의약 조성물이 기관지 천식 및/또는 만성 폐색성 폐질환의 치료 및/또는 예방을 위한 (40) 에 기재된 의약 조성물.
(48) 의약 조성물이 경폐 투여 및/또는 점비 (点鼻) 투여하기 위한 (43) 내지 (47) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
(49) 의약 조성물을 제조하기 위한 (1) 내지 (39) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 사용.
(50) 의약 조성물이 기관지 확장 작용 및 항염증 작용을 갖기 위한 의약 조성물인 (49) 에 기재된 사용.
(51) 의약 조성물이 뉴로키닌 NK1, 뉴로키닌 NK2 및/또는 무스카린 M3 수용체가 개재하는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 조성물인 (49) 에 기재된 사용.
(52) 의약 조성물이 호흡기 질환, 알레르기 질환 및/또는 신경계 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 조성물인 (49) 에 기재된 사용.
(53) 의약 조성물이 호흡기 질환 및/또는 신경계 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 조성물인 (49) 에 기재된 사용.
(54) 의약 조성물이 기관지 천식, 기관지염, 만성 폐색성 폐질환, 해수, 객담 과분비, 비염, 통증, 불안, 우울, 경련, 파킨슨병, 요실금, 과민성 장증후군, 전립선 비대, 구토, 소화성 궤양, 망막 검사, 급성 홍채염, 각막염, 축동, 마취약에 의한 과잉의 타액 분비, 기도 분비 및/또는 궤양의 치료 및/또는 예방을 위한 조성물인 (49) 에 기재된 사용.
(55) 의약 조성물이 기관지 천식, 기관지염, 만성 폐색성 폐질환, 해수, 객담 과분비, 통증, 불안, 우울, 경련, 파킨슨병, 과민성 장증후군 및/또는 전립선 비대의 치료 및/또는 예방을 위한 조성물인 (49) 에 기재된 사용.
(56) 의약 조성물이 기관지 천식 및/또는 만성 폐색성 폐질환의 치료 및/또는 예방을 위한 조성물인 (49) 에 기재된 사용.
(57) 의약 조성물이 경폐 투여 및/또는 점비 투여하기 위한 의약 조성물인 (52) 내지 (56) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 사용.
(58) (1) 내지 (39) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 약리적 유효량을 온혈 동물에게 투여하는 질병의 치료 및/또는 예방 방법.
(59) 질병이 뉴로키닌 NK1, 뉴로키닌 NK2 및/또는 무스카린 M3 수용체가 개재하는 질환인 (58) 에 기재된 방법.
(60) 질병이 호흡기 질환, 알레르기 질환 및/또는 신경계 질환인 (58) 에 기재된 방법.
(61) 질병이 호흡기 질환 및/또는 신경계 질환인 (58) 에 기재된 방법.
(62) 질병이 기관지 천식, 기관지염, 만성 폐색성 폐질환, 해수, 객담 과분비, 비염, 통증, 불안, 우울, 경련, 파킨슨병, 요실금, 과민성 장증후군, 전립선 비대, 구토, 소화성 궤양, 망막 검사, 급성 홍채염, 각막염, 축동, 마취약에 의한 과잉의 타액 분비, 기도 분비 및/또는 궤양인 (58) 에 기재된 방법.
(63) 질병이 기관지 천식, 기관지염, 만성 폐색성 폐질환, 해수, 객담 과분비, 통증, 불안, 우울, 경련, 파킨슨병, 과민성 장증후군 및/또는 전립선 비대인 (58) 에 기재된 방법.
(64) 질병이 기관지 천식 및/또는 만성 폐색성 폐질환인 (58) 에 기재된 방법.
(65) (1) 내지 (39) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 경폐 투여 및/또는 점비 투여하는 것을 특징으로 하는 (60) 내지 (64) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 방법,
및,
(66) 온혈 동물이 인간인 (58) 내지 (65) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 방법을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「할로겐 원자」는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이다. 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자이고, 보다 바람직하게는 불소 원자이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 알킬기」는 탄소수 1 내지 6 개의 직사슬 또는 분지사슬 알킬기이다. 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸 또는 1,2-디메틸부틸기이고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 직사슬 또는 분지사슬 알킬기 (C1-C4 알킬기) 이고, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기 (C1-C2 알킬기) 이고, 보다 더 바람직하게는 메틸기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 할로겐화알킬기」는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 5 개의 상기 「할로겐 원자」가 상기 「C1-C6 알킬기」에 결합된 기이다. 예를 들어, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-클로로에틸 또는 2-플루오로에틸기이고, 바람직하게는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 5 개의 상기 「할로겐 원자」가 상기 「C1-C4 알킬기」에 결합된 기 (C1-C4 할로겐화알킬기) 이고, 보다 바람직하게는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 5 개의 상기 「할로겐 원자」가 상기 「C1-C2 알킬기」에 결합된 기 (C1-C2 할로겐화알킬기) 이고, 보다 더 바람직하게는 트리플루오로메틸기 또는 플루오로메틸기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 알콕시기」는 상기 「C1-C6 알킬기」가 산소 원자에 결합된 기이고, 탄소수 1 내지 6 개의 직사슬 또는 분지사슬 알콕시기이다. 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시, 2-메틸부톡시, 3-에틸프로폭시, 네오펜톡시, 헥실옥시 또는 2,3-디메틸부톡시기이고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 직사슬 또는 분지사슬 알콕시기 (C1-C4 알콕시기) 이고, 보다 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기 또는 이소프로폭시기 (C1-C3 알콕시기) 이고, 보다 더 바람직하게는 메톡시기 또는 에톡시기 (C1-C2 알콕시기) 이고, 특히 바람직하게는 메톡시기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 할로겐화알콕시기」는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 5 개의 상기 「할로겐 원자」가 상기 「C1-C6 알콕시기」에 결합된 기이다. 예를 들어, 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 디플루오로메톡시, 디클로로메톡시, 디브로모메톡시, 플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 2-클로로에톡시, 2-플루오로에톡시 또는 펜타플루오로에톡시기이고, 바람직하게는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 5 개의 상기 「할로겐 원자」가 상기 「C1-C4 알콕시기」에 결합된 기 (C1-C4 할로겐화알콕시기) 이고, 보다 바람직하게는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 5 개의 상기 「할로겐 원자」가 상기 「C1-C2 알콕시기」에 결합된 기 (C1-C2 할로겐화알콕시기) 이고, 보다 더 바람직하게는 트리플루오로메톡시기이다.
본 발명에 있어서, 「C2-C7 알킬카르보닐옥시기」는 1 개의 상기 「C1-C6 알킬기」가 결합된 카르보닐기가 산소 원자에 결합된 기이다. 예를 들어, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 펜타노일옥시, 피발로일옥시, 발레릴옥시 또는 이소발레릴옥시기이고, 바람직하게는 1 개의 상기 「C1-C4 알킬기」가 결합된 카르보닐기가 산소 원자에 결합된 기 (C2-C5 알킬카르보닐옥시기) 이고, 보다 바람직하게는 아세톡시 또는 프로피오닐옥시기 (C2-C3 알킬카르보닐옥시기) 이고, 보다 더 바람직하게는 아세톡시기이다.
본 발명에 있어서, 「C2-C7 알콕시카르보닐기」는 상기 「C1-C6 알콕시기」가 카르보닐기에 결합된 기이다. 예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐기이고, 바람직하게는 상기 「C1-C4 알콕시기」가 카르보닐기에 결합된 기 (C2-C5 알콕시카르보닐기) 이고, 보다 바람직하게는 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기 (C2-C3 알콕시카르보닐기) 이다.
본 발명에 있어서, 「C2-C7 알콕시카르보닐옥시기」는 1 개의 상기 「C1-C6 알콕시기」가 결합된 카르보닐기가 산소 원자에 결합된 기이다. 예를 들어, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 이소프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시, s-부톡시카르보닐옥시 또는 t-부톡시카르보닐옥시기이고, 바람직하게는 1 개의 상기 「C1-C4 알콕시기」가 결합된 카르보닐기가 산소 원자에 결합된 기 (C2-C5 알콕시카르보닐옥시기) 이고, 보다 바람직하게는 메톡시카르보닐옥시 또는 에톡시카르보닐옥시기 (C2-C3 알콕시카르보닐옥시기) 이고, 보다 더 바람직하게는 메톡시카르보닐옥시기이다.
본 발명에 있어서, 「C3-C6 시클로알킬기」는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기이다. 바람직하게는 시클로프로필기이다.
본 발명에 있어서, 「(C3-C6 시클로알킬)메틸기」는 시클로프로필메틸기, 시클로부틸메틸기, 시클로펜틸메틸기 또는 시클로헥실메틸기이다. 바람직하게는 시클로프로필메틸기이다.
본 발명에 있어서, 「복소고리기」는 황 원자, 산소 원자 또는/및 질소 원자를 1 내지 3 개 함유하고, 추가로 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유해도 되며, 당해 황 원자는 2 개의 산소 원자가 결합해도 되는 4 내지 7 원자 복소고리기이다. 예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 아제피닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 혹은 피라지닐기와 같은 「방향족 복소고리기」, 또는 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐 혹은 5,6-디하이드로-4H-1,3-옥사진기와 같은 「부분 혹은 완전 환원형 포화 복소고리기」이고, 상기 복소고리기는 벤젠 고리와 같은 다른 고리형기와 축환되어 있어도 되고 (「축합 2 고리형 복소고리기」), 예를 들어 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 이소벤조푸라닐, 1,3-디하이드로이소벤조푸라닐, 퀴놀릴, 1,3-벤조디옥솔라닐, 1,4-벤조디옥사닐, 인돌릴, 이소인돌릴 혹은 인돌리닐기이며, 바람직하게는 피리딜기 또는 피리미디닐기이다.
본 발명에 있어서, 「치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 되는 페닐기」는 페닐기 또는 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 5 개 치환되어 있는 페닐기이다. 바람직하게는, 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 되는 페닐기이고, R3 에 있어서는, 보다 바람직하게는 4-플루오로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 3,4-디클로로페닐기 또는 3-브로모-4-플루오로페닐기이고, 보다 더 바람직하게는 4-플루오로페닐기이고, R4 에 있어서는, 보다 바람직하게는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐기 또는 3,4,5-트리메톡시페닐기이고, 보다 더 바람직하게는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐기이다.
본 발명에 있어서, 「치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 복소고리기」는 상기 「복소고리기」 또는 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있는 상기 「복소고리기」이다. 바람직하게는 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 피리딜기 또는 피리미디닐기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C10 알킬렌기」는 탄소수 1 내지 10 개의 직사슬 또는 분지사슬 포화 탄화수소로부터 수소 2 원자를 제거하여 생기는 2 가의 기이다. 예를 들어, 메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 3-메틸트리메틸렌, 펜타메틸렌 또는 헥사메틸렌기이고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 8 개의 직사슬 또는 분지사슬 포화 탄화수소로부터 수소 2 원자를 제거하여 생기는 2 가의 기 (C1-C8 알킬렌기) 이고, 보다 바람직하게는 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기 또는 헥사메틸렌기이다.
본 발명에 있어서, 「메틸렌기의 하나가 산소 원자로 치환된 C1-C10 알킬렌기」는 상기 「C1-C10 알킬렌기」의 메틸렌기의 하나가 산소 원자로 치환된 기이다. 예를 들어, 메틸렌옥시메틸렌, 메틸렌옥시에틸렌, 에틸렌옥시메틸렌, 에틸렌옥시에틸렌, 메틸렌옥시트리메틸렌, 메틸렌옥시테트라메틸렌 또는 메틸렌옥시펜타메틸렌기이고, 바람직하게는 메틸렌기의 하나가 산소 원자로 치환된 C3-C8 알킬렌기이고, 보다 바람직하게는 메틸렌옥시트리메틸렌기, 에틸렌옥시에틸렌기 또는 트리메틸렌옥시메틸렌기이다.
본 발명에 있어서, 「식 -N(R5)- 로 나타내는 기」는 「식 R5NH2 로 나타내는 화합물」로부터 수소 2 원자를 제거하여 생기는 2 가의 기이다. 바람직하게는 아미노기, 메틸아미노기 또는 에틸아미노기이다.
본 발명에 있어서, 「식 -N(R5)-C(=O)- 로 나타내는 기」는 「식 H-N(R5)-C(=O)-H 로 나타내는 화합물」로부터 수소 2 원자를 제거하여 생기는 2 가의 기이다. 바람직하게는 아미노카르보닐기, 메틸아미노카르보닐기 또는 시클로메틸아미노카르보닐기이고, 보다 바람직하게는 메틸아미노카르보닐기이다.
본 발명에 있어서, 「식 -C(=O)-N(R5)- 로 나타내는 기」는 「식 H-C(=O)-N(R5)-H 로 나타내는 화합물」로부터 수소 2 원자를 제거하여 생기는 2 가의 기이다. 바람직하게는 카르보닐아미노기, 카르보닐메틸아미노기 또는 카르보닐시클로메틸아미노기이고, 보다 바람직하게는 카르보닐메틸아미노기이다.
본 발명에 있어서, 「식 -N(R5)-C(=O)-O- 로 나타내는 기」는 「식 H-N(R5)-C(=O)-O-H 로 나타내는 화합물」로부터 수소 2 원자를 제거하여 생기는 2 가의 기이다. 바람직하게는 아미노카르보닐옥시기이다.
본 발명에 있어서, 「식 -O-C(=O)-N(R5)- 로 나타내는 기」는 「식 H-O-C(=O)-N(R5)-H 로 나타내는 화합물」로부터 수소 2 원자를 제거하여 생기는 2 가의 기이다. 바람직하게는 옥시카르보닐아미노기이다.
본 발명에 있어서, 「페닐렌기」는 벤젠으로부터 수소 2 원자를 제거하여 생기는 2 가의 기로, 1,2-페닐렌기, 1,3-페닐렌기 또는 1,4-페닐렌기이다. 바람직하게는 1,3-페닐렌기 또는 1,4-페닐렌기이고, 보다 바람직하게는 1,4-페닐렌기이다.
본 발명에 있어서, 「헤테로알릴렌기」는 상기 「복소고리기」의 「복소고리」 (단, 탄소 원자를 2 개 이상 함유한다) 의 상이한 2 개의 탄소 원자로부터 각각 수소 1 원자를 제거하여 생기는 2 가의 기이다. 바람직하게는, 티에닐렌기, 티아졸릴렌기, 피리딜렌기, 피리미디닐렌기, 피리다지닐렌기 또는 벤조티아졸릴렌기이고, 보다 바람직하게는 티에닐렌기, 티아졸릴렌기, 피리딜렌기, 피리미디닐렌기 또는 벤조티아졸릴렌기이다.
본 발명에 있어서, 「치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 4 개 치환되어 있어도 되는 페닐렌기」는 페닐렌기 또는 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 4 개 치환되어 있는 페닐렌기이다. 바람직하게는, 페닐렌기 또는 할로겐 원자 및 C1-C6 알킬기에서 선택되는 기로 독립적으로 1 또는 2 개 치환되어 있는 페닐렌기이고, 보다 바람직하게는 1,3-페닐렌기, 1,4-페닐렌기, 식 (Ⅳ) 로 나타내는 기, 식 (Ⅴ) 로 나타내는 기 또는 식 (Ⅵ) 으로 나타내는 기이고, 보다 더 바람직하게는 1,4-페닐렌기이다.
본 발명에 있어서, 「치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 혹은 2 개 치환되어 있어도 되는 헤테로알릴렌기」는 헤테로알릴렌기 또는 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 혹은 2 개 치환되어 있는 헤테로알릴렌기이다. 바람직하게는, 티에닐렌기, 티아졸릴렌기, 피리딜렌기, 피리미디닐렌기, 벤조티아졸릴렌기 또는 할로겐 원자 및 C1-C6 알킬기에서 선택되는 기로 1 개 치환되어 있는 티에닐렌기, 티아졸릴렌기, 피리딜렌기, 피리미디닐렌기 혹은 벤조티아졸릴렌기이고, 보다 바람직하게는 2,5-티에닐렌기, 식 (Ⅶ) 로 나타내는 기, 식 (Ⅷ) 로 나타내는 기, 식 (Ⅸ) 로 나타내는 기, 식 (Ⅹ) 으로 나타내는 기, 식 (ⅩⅠ) 로 나타내는 기 또는 식 (ⅩⅡ) 로 나타내는 기이고, 보다 더 바람직하게는 2,5-티에닐렌기, 식 (Ⅸ) 로 나타내는 기, 식 (Ⅹ) 으로 나타내는 기, 식 (ⅩⅠ) 로 나타내는 기 또는 식 (ⅩⅡ) 로 나타내는 기이다.
본 발명에 있어서, 「s 가 1 을 나타내는」 경우에는, L1 은 페닐기의 2 위치, 3 위치 또는 4 위치에 결합하는데, 바람직하게는 3 위치 또는 4 위치에 결합한다.
본 발명에 있어서, 바람직한 R1 은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고, 보다 바람직한 R1 은 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기이고, 보다 더 바람직한 R1 은 수소 원자 또는 메틸기이다.
본 발명에 있어서, 바람직한 R2 는 C1-C6 알킬기이고, 보다 바람직한 R2 는 메틸기이다.
본 발명에 있어서, 바람직한 R3 은 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 되는 페닐기이고, 보다 바람직한 R3 은 4-플루오로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 3,4-디클로로페닐기 또는 3-브로모-4-플루오로페닐기이고, 보다 더 바람직한 R3 은 4-플루오로페닐기이다.
본 발명에 있어서, 바람직한 R4 는 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 되는 페닐기이고, 보다 바람직한 R4 는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐기 또는 3,4,5-트리메톡시페닐기이고, 보다 더 바람직한 R4 는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐기이다.
본 발명에 있어서, 바람직한 L1 은 C1-C8 알킬렌기 또는 메틸렌기의 하나가 산소 원자로 치환된 C3-C8 알킬렌기이고, 보다 바람직한 L1 은 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기, 메틸렌옥시트리메틸렌기, 에틸렌옥시에틸렌기 또는 트리메틸렌옥시메틸렌기이고, 보다 더 바람직한 L1 은 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 메틸렌옥시트리메틸렌기, 에틸렌옥시에틸렌기 또는 트리메틸렌옥시메틸렌기이다.
본 발명에 있어서, 바람직한 L2 는 식 -N(R5)-C(=O)- 로 나타내는 기 또는 식 -C(=O)-N(R5)- 로 나타내는 기이다.
본 발명에 있어서, 바람직한 R5 는 수소 원자, C1-C6 알킬기 또는 C3-C6 시클로알킬기이고, 보다 바람직한 R5 는 수소 원자, 메틸기 또는 시클로프로필기이고, 보다 더 바람직한 R5 는 메틸기이다.
본 발명에 있어서, 바람직한 E 는 할로겐 원자 및 C1-C6 알킬기에서 선택되는 기로 독립적으로 1 또는 2 개 치환되어 있어도 되는 페닐렌기 또는 할로겐 원자 및 C1-C6 알킬기에서 선택되는 기로 1 개 치환되어 있어도 되는 티에닐렌기, 티아졸릴렌기, 피리딜렌기, 피리미디닐렌기 혹은 벤조티아졸릴렌기이고, 보다 바람직한 E 는 1,3-페닐렌기, 1,4-페닐렌기, 2,5-티에닐렌기, 식 (Ⅳ) 로 나타내는 기, 식 (Ⅴ) 로 나타내는 기, 식 (Ⅵ) 으로 나타내는 기, 식 (Ⅶ) 로 나타내는 기, 식 (Ⅷ) 로 나타내는 기, 식 (Ⅸ) 로 나타내는 기, 식 (Ⅹ) 으로 나타내는 기, 식 (ⅩⅠ) 로 나타내는 기 또는 식 (ⅩⅡ) 로 나타내는 기이고, 보다 더 바람직한 E 는 1,4-페닐렌기, 2,5-티에닐렌기, 식 (Ⅸ) 로 나타내는 기, 식 (Ⅹ) 으로 나타내는 기, 식 (ⅩⅠ) 로 나타내는 기 또는 식 (ⅩⅡ) 로 나타내는 기이다.
본 발명에 있어서, 바람직한 m 은 2 이다.
본 발명에 있어서, 바람직한 n 은 0 내지 2 의 정수이고, 보다 바람직한 n 은 0 또는 1 이다.
본 발명에 있어서, 바람직한 p 는 0 또는 1 이고, 보다 바람직한 p 는 0 이다.
본 발명에 있어서, 바람직한 q 는 1 내지 6 의 정수이고, 보다 바람직한 q 는 2 또는 3 이다.
본 발명에 있어서, 바람직한 r 은 1 이다.
본 발명에 있어서, 바람직한 s 는 0 이다.
본 발명에 있어서, 바람직한 일반식 (Ⅰ) 은 일반식 (Ⅱ) 또는 일반식 (Ⅲ) 이고, 보다 바람직한 일반식 (Ⅰ) 은 일반식 (Ⅱ) 이다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은 모든 이성체 (케토-에놀 이성체, 디아스테레오 이성체, 광학 이성체, 회전 이성체 등) 를 갖는다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은 그 분자 내에 부제 탄소 원자가 존재하기 때문에, 여러 가지 이성체를 갖는다. 본 발명의 화합물에 있어서는, 이들 이성체 및 이들 이성체의 혼합물이 모두 단일의 식, 즉 일반식 (Ⅰ) 로 나타나 있다. 따라서, 본 발명은 이들 이성체 및 이들 이성체의 임의의 비율의 혼합물도 모두 포함하는 것이다.
상기와 같은 입체 이성체는, 광학 활성인 원료 화합물을 사용하거나, 또는 부제 합성 혹은 부제 유도 수법을 사용하여 본 발명에 관련된 화합물을 합성하거나, 또는 합성한 본 발명에 관련된 화합물을 원하는 바에 따라 통상적인 광학 분할법 또는 분리법을 사용해서 단리시킴으로써 얻을 수 있다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은 이러한 화합물을 구성하는 원자의 1 이상에 원자 동위체의 비천연 비율도 함유할 수 있다. 원자 동위체로는, 예를 들어, 중수소 (2H), 삼중수소 (3H), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C) 등을 들 수 있다. 또한, 상기 화합물은, 예를 들어, 삼중수소 (3H), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C) 등의 방사성 동위체로 방사성 표지될 수 있다. 방사성 표지된 화합물은 치료 또는 예방제, 연구 시약, 예를 들어 어세이 시약, 및 진단제, 예를 들어 인 비보 화상 진단제로서 유용하다. 본 발명의 화합물의 모든 동위체 변이종은 방사성인지 아닌지를 막론하고 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 한다.
「그 약리상 허용되는 염」이란, 현저한 독성을 갖지 않고, 의약으로서 사용될 수 있는 염을 말한다. 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물은, 아미노기와 같은 염기성기를 갖는 경우에는 산과 반응시킴으로써, 또한, 카르복실기와 같은 산성기를 갖는 경우에는 염기와 반응시킴으로써, 염으로 할 수 있다.
염기성기에 기초하는 염으로는, 예를 들어, 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염과 같은 할로겐화수소산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 ; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염과 같은 C1-C6 알킬술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 아릴술폰산염, 아세트산염, 말산염, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염 등의 유기산염 ; 및 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염, 아스파르트산염과 같은 아미노산염을 들 수 있다.
한편, 산성기에 기초하는 염으로는, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염, 알루미늄염, 철염 등의 금속염 ; 암모늄염과 같은 무기염, t-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르폴린염, 글루코사민염, 페닐글리신알킬에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 디에탄올아민염, N-벤질펜에틸아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄염과 같은 유기염 등의 아민염 ; 및 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염, 아스파르트산염과 같은 아미노산염을 들 수 있다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은, 대기 중에 방치하거나, 또는 재결정함으로써, 수분자를 함유하여 수화물이 되는 경우가 있고, 그와 같은 수화물도 본 발명의 염에 포함된다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은 다른 어느 종류의 용매를 흡수하여 용매화물이 되는 경우가 있고, 그와 같은 용매화물도 본 발명의 염에 포함된다.
「뉴로키닌 NK1, 뉴로키닌 NK2 및 무스카린 M3 수용체 길항 작용을 갖는 화합물」이란, 뉴로키닌 NK1 수용체 길항 작용, 뉴로키닌 NK2 수용체 길항 작용 및 무스카린 M3 수용체 길항 작용의 모든 길항 작용을 갖는 화합물이다.
「뉴로키닌 NK1 수용체 길항 작용을 갖는다」란, 뉴로키닌 NK1 수용체 발현 세포 조막 표본에 대하여 특이적 결합능을 갖고, 또한, 서브스턴스 P 유발 기도 수축 등의 뉴로키닌 NK1 수용체 아고니스트의 작용을 저해 또는 억제함으로써 평가되는 뉴로키닌 NK1 수용체 길항 작용을 갖는 것을 말하고, 특정한 화합물이 그와 같은 길항 작용을 갖는지 아닌지는, 당업자라면, 예를 들어 이하의 방법에 따라서 용이하게 판별할 수 있다.
이러한 방법이란, 문헌 (European Journal of Pharmacology, 2008, vol.586, pages306-312) 에 기재된 측정법 (2.3 Receptor binding assay) 에 따라서, 뉴로키닌 NK1 수용체 결합능을 측정하고, 미리 설정한 일정치 (Ki = 1μM, 바람직하게는 Ki = 10 nM) 이하, 및, 문헌 (British Journal of Pharmacology and Chemotherapy, 1962, vol.19, pages168-182, European Journal of Pharmacology, 1992, vol.231, pages31-38 을 개변) 에 따라서 기도 수축을 측정하여, 그 억제 효과가 기관 내에 투여한 그 용량이 미리 설정한 일정치 (ID50 = 1 ㎎/㎏, 바람직하게는 ID50 = 50 ㎍/㎏) 이하이면, 길항 작용을 갖는다고 판정하는 방법을 들 수 있다.
서브스턴스 P 의 수용체는 뉴로키닌 NK1 수용체이다.
「뉴로키닌 NK2 수용체 길항 작용을 갖는다」란, 뉴로키닌 NK2 수용체 발현 세포 조막 표본에 대하여 특이적 결합능을 갖고, 또한, 뉴로키닌 A 유발 기도 수축 등의 뉴로키닌 NK2 수용체 아고니스트의 작용을 저해 또는 억제함으로써 평가되는 뉴로키닌 NK2 수용체 길항 작용을 갖는 것을 말하고, 특정한 화합물이 그와 같은 길항 작용을 갖는지 아닌지는, 당업자라면, 예를 들어 이하의 방법에 따라서 용이하게 판별할 수 있다.
이러한 방법이란, 문헌 (European Journal of Pharmacology, 2008, vol.586, pages306-312) 에 기재된 측정법 (2.3 Receptor binding assay) 에 따라서, 뉴로키닌 NK2 수용체 결합능을 측정하고, 미리 설정한 일정치 (Ki = 1μM, 바람직하게는 Ki = 10 nM) 이하, 및, 측정법 (2.6 Bronchoconstriction in guinea pigs) 에 따라서, 기도 수축을 측정하여, 그 억제 효과가 기관 내에 투여한 그 용량이 미리 설정한 일정치 (ID50 = 1 ㎎/㎏, 바람직하게는 ID50 = 50 ㎍/㎏) 이하이면, 길항 작용을 갖는다고 판정하는 방법을 들 수 있다.
「무스카린 M3 수용체 길항 작용을 갖는다」란, 무스카린 M3 수용체 발현 세포 조막 표본에 대하여 특이적 결합능을 갖고, 또한, 아세틸콜린 유발 기도 수축 등의 무스카린 M3 수용체 아고니스트의 작용을 저해 또는 억제함으로써 평가되는 무스카린 M3 수용체 길항 작용을 갖는 것을 말하고, 특정한 화합물이 그와 같은 길항 작용을 갖는지 아닌지는, 당업자라면, 예를 들어 이하의 방법에 따라서 용이하게 판별할 수 있다.
이러한 방법이란, 문헌 (Life Sciences, 1993, vol.52, pages537-544) 에 기재된 측정법 (Human muscarinic receptor studies.) 에 따라서 무스카린 M3 수용체 결합능을 측정하고, 미리 설정한 일정치 (Ki = 1μM, 바람직하게는 Ki = 10 nM) 이하, 및, 측정법 (Bronchospasmolysis in anaesthetized dogs. 를 개변) 에 따라서 기도 수축을 측정하여, 그 억제 효과가 기관 내에 투여한 그 용량이 미리 설정한 일정치 (ID50 = 1 ㎎/㎏, 바람직하게는 ID50 = 50 ㎍/㎏) 이하이면, 길항 작용을 갖는다고 판정하는 방법을 들 수 있다.
이러한 「뉴로키닌 NK1, 뉴로키닌 NK2 및 무스카린 M3 수용체 길항 작용을 갖는 화합물」을 동정하는 방법도 본 발명에 포함된다. 그 방법은, (i) 피험 화합물이 뉴로키닌 NK1 수용체 길항 작용을 갖는지 아닌지를 판정하는 공정, (ii) 그 피험 화합물이 뉴로키닌 NK2 수용체 길항 작용을 갖는지 아닌지를 판정하는 공정 및 (iii) 그 피험 화합물이 무스카린 M3 수용체 길항 작용을 갖는지 아닌지를 판정하는 공정을 포함하는 것으로 이루어진다. 그 방법에 있어서 공정 (i) 내지 (iii) 은 임의의 순서로, 또는 2 개 이상의 공정을 동시에 병행하여 실시할 수 있다. 공정 (i) 내지 (iii) 의 어디에 있어서도 각 수용체 길항 작용을 갖는다고 판정된 피험 화합물을 「뉴로키닌 NK1, 뉴로키닌 NK2 및 무스카린 M3 수용체 길항 작용을 갖는 화합물」로서 동정한다.
공정 (i) 은 (a) 피험 화합물의 뉴로키닌 NK1 수용체 결합능을 측정하는 공정 및 (b) 그 화합물이 뉴로키닌 NK1 수용체 아고니스트의 작용을 저해 또는 억제하는지 아닌지를 판정하는 공정을 포함하는 것으로 이루어진다. 뉴로키닌 NK1 수용체 아고니스트로는, 예를 들어, 서브스턴스 P 등을 들 수 있다. 뉴로키닌 NK1 수용체 아고니스트의 작용으로는, 예를 들어, 서브스턴스 P 유발 기도 수축 등을 들 수 있다.
공정 (ii) 는 (c) 피험 화합물의 뉴로키닌 NK2 수용체 결합능을 측정하는 공정 및 (d) 그 화합물이 뉴로키닌 NK2 수용체 아고니스트의 작용을 저해 또는 억제하는지 아닌지를 판정하는 공정을 포함하는 것으로 이루어진다. 뉴로키닌 NK2 수용체 아고니스트로는 예를 들어 뉴로키닌 A 등을 들 수 있다. 뉴로키닌 NK2 수용체 아고니스트의 작용으로는, 예를 들어, 뉴로키닌 A 유발 기도 수축 등을 들 수 있다.
공정 (iii) 은 (e) 피험 화합물의 무스카린 M3 수용체 결합능을 측정하는 공정 및 (f) 그 화합물이 무스카린 M3 수용체 아고니스트의 작용을 저해 또는 억제하는지 아닌지를 판정하는 공정을 포함하는 것으로 이루어진다. 무스카린 M3 수용체 아고니스트로는, 예를 들어, 아세틸콜린, methacholine 등을 들 수 있다. 무스카린 M3 수용체 아고니스트의 작용으로는, 예를 들어, 아세틸콜린 유발 기도 수축 등을 들 수 있다.
상기한 각 수용체 결합능을 측정하는 공정에는, 그 수용체 폴리펩티드를 내재성으로 발현하고 있는 동물의 조직 혹은 세포, 또는, 재조합 수용체 폴리펩티드를 발현하고 있는 유전자 도입 동물 혹은 세포의 막획분, 온전한 세포 (intact cell) 등, 및 표지한 각 수용체 결합 물질을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 방법에 있어서 「뉴로키닌 NK1, 뉴로키닌 NK2 및 무스카린 M3 수용체 길항 작용을 갖는 화합물」로 동정된 화합물은 후술하는 바와 같이 의약으로서 유용하고, 특히, 기관지 천식, 기관지염, 만성 폐색성 폐질환, 해수, 객담 과분비, 비염, 통증, 불안, 우울, 경련, 파킨슨병, 요실금, 과민성 장증후군, 전립선 비대, 구토, 소화성 궤양, 망막 검사, 급성 홍채염, 각막염, 축동, 마취약에 의한 과잉의 타액 분비, 기도 분비 및/또는 궤양의 예방제 혹은 치료제로서 유용하다. 따라서, 본 발명의 「뉴로키닌 NK1, 뉴로키닌 NK2 및 무스카린 M3 수용체 길항 작용을 갖는 화합물」을 동정하는 방법은 이러한 질환의 예방 혹은 치료제를 동정하는 방법으로도 본 발명에 포함된다.
뉴로키닌 NK1 및/또는 뉴로키닌 NK2 수용체 길항 작용을 갖는 화합물로서, 다양한 구조를 갖고 있는 화합물이 알려져 있다. 예를 들어, US6511975호, US7365067호, US2003/4157호, US5512570호, US5576317호, EP443132호, EP5080893호, Expert Opin. Investig. Drugs (2009) 18 (12):1843-1864 등이다.
무스카린 M3 수용체 길항 작용을 갖는 화합물로서, 다양한 구조를 갖고 있는 화합물이 알려져 있다. 예를 들어, US2004/167167호 공보, US2005/203131호 공보, US2006/281740호 공보, US7070800호 공보, US2005/203167호 공보, EP1213281호 공보, US3472861호 공보, Expert Opin. Ther. Patents (2006) 16 (9):1315-1320, Expert Opin. Ther. Patents (2006) 16 (9):1321-1326 등이다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은 뉴로키닌 NK1, 뉴로키닌 NK2 및 무스카린 M3 수용체에 대하여 길항 작용을 나타내기 때문에 의약으로서 유용하고, 특히, 기관지 천식, 기관지염, 만성 폐색성 폐질환, 해수, 객담 과분비, 비염, 통증, 불안, 우울, 경련, 파킨슨병, 요실금, 과민성 장증후군, 전립선 비대, 구토, 소화성 궤양, 망막 검사, 급성 홍채염, 각막염, 축동, 마취약에 의한 과잉의 타액 분비, 기도 분비 및/또는 궤양의 예방제 혹은 치료제로서 유용하다.
만성 폐색성 폐질환 (COPD) 환자가 호소하는 3 대 증상으로서, 숨이 참, 만성 기침, 만성 객담 분비가 있다. 또한, 질환의 근본 원인은 기도의 염증이다. 뉴로키닌 A 나 서브스턴스 P 는 COPD 의 기침이나 가래, 나아가서는 염증에 관여하고 있다는 보고가 있고, 또한, 아세틸콜린은 숨이 차는 것에 관여하고 있다. 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은 뉴로키닌 NK1, 뉴로키닌 NK2 및 무스카린 M3 수용체를 동시에 길항함으로써 COPD 의 주요 증상을 모두 억제함과 함께, 근본 원인인 염증도 제거함으로써 병태의 진행 억제에도 기여할 수 있다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은 지속적으로 약효를 나타낸다.
뉴로키닌 NK1 수용체 길항제, 뉴로키닌 NK2 수용체 길항제, 또는, 뉴로키닌 NK1 및 뉴로키닌 NK2 수용체 길항제에서 보여진 세포 상해성 등이 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염에서는 저감되어 있다.
뉴로키닌 NK1 수용체 길항제, 뉴로키닌 NK2 수용체 길항제 (또는, 뉴로키닌 NK1 및 뉴로키닌 NK2 수용체 길항제) 및 무스카린 M3 수용체 길항제의 배합제 또는 병용에서는, 폐 내의 분포를 각각 확인할 필요가 있는데, 그것은 매우 번잡스런 일이다. 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염과 같이 단일 화합물이면, 폐 내의 화합물 분포를 용이하게 확인할 수 있고, 화합물이 환부에 도달하고 있음으로써 약효 발현되어 있음을 용이하게 확인할 수 있다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은 안정성이 높은 점에서도 우수하다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물은 이하에 기재하는 A 법 내지 I 법에 따라서 제조할 수 있다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물은 일반식 (ⅩⅢ) 으로 나타내는 화합물 내지 일반식 (ⅩⅩⅨ) 로 나타내는 화합물에서 선택되는 복수의 화합물을 순서대로 결합시켜 합성할 수 있다. 단, 결합시키는 순서는 임의로, 어떠한 순서로 결합시켜도 된다. 또한, 아미노기, 하이드록시기 및/또는 카르복실기는 필요에 따라서 보호기를 사용하여 보호해도 된다. 보호·탈보호가 필요한 공정은 기지의 방법 (예를 들어, "Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts 저, 1999년, Wiley-Interscience Publication 발행) 등에 기재된 방법) 에 준하여 행해진다.
일반식 (ⅩⅢ) 으로 나타내는 화합물 내지 일반식 (ⅩⅩⅨ) 로 나타내는 화합물은 공지 화합물이거나, 또는 공지 화합물을 출발 원료로 공지된 방법 또는 그것에 유사한 방법에 따라서 용이하게 제조된다. 예를 들어, 일반식 (ⅩⅢ) 으로 나타내는 화합물은 US2005/203131호 공보에 따라서 제조된다.
[화학식 5]
Figure pct00005
R1, R2, R3, R4, R5, L1, L2, E, m, n, p, q, r 및 s 는 전술한 것과 동일한 의미를 나타내고, X 는 탈리기를 나타낸다.
X 의 정의에 있어서의 「탈리기」란, 통상, 구핵 잔기로서 탈리되는 기이다. 예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자와 같은 할로겐 원자 ; 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시와 같은 저급 알칸술포닐옥시기 ; 트리플루오로메탄술포닐옥시, 펜타플루오로에탄술포닐옥시와 같은 할로게노 저급 알칸술포닐옥시기 ; 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, p-니트로벤젠술포닐옥시와 같은 아릴술포닐옥시기이고, 바람직하게는 할로겐 원자이며, 보다 바람직하게는 브롬 원자 또는 요오드 원자이다.
하기 A 법 내지 I 법에 의해, 일반식 (ⅩⅢ) 으로 나타내는 화합물 내지 일반식 (ⅩⅩⅨ) 로 나타내는 화합물의 결합 부위의 결합 방법을 나타낸다.
하기 A 법 내지 I 법의 각 공정의 반응에 있어서 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발 원료를 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정되지는 않고, 예를 들어, 하기 용매군에서 선택된다. 용매군은 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 석유 에테르, 리그로인, 시클로헥산과 같은 탄화수소류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리디논, 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 시클로펜틸메틸에테르와 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-1-프로판올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류 ; 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드류 ; 술포란과 같은 술폰류 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류 ; 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 탄산디에틸과 같은 에스테르류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤, 4-메틸-2-펜타논, 메틸이소부틸케톤, 이소포론, 시클로헥사논과 같은 케톤류 ; 니트로에탄, 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물류 ; 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 클로로포름, 4 염화탄소와 같은 할로겐화탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 아세트산, 포름산, 프로피온산, 부티릴산, 트리플루오로아세트산과 같은 카르복실산류 ; N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 2,6-루티딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-디메틸아미노피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU), 피페리딘과 같은 아민류 ; 물 및 이들의 혼합 용매로 이루어진다.
하기 A 법 내지 I 법의 각 공정의 반응에 있어서 사용되는 염기는, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산세슘과 같은 알칼리 금속 탄산염류 ; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소리튬과 같은 알칼리 금속 탄산수소염류 ; 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 아세트산리튬, 아세트산세슘과 같은 알칼리 금속 아세트산염류 ; 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물류 ; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 수산화리튬과 같은 알칼리 금속 수산화물류 ; 불화나트륨, 불화칼륨과 같은 알칼리 금속 불화물류 등의 무기 염기류 ; 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 나트륨-t-부톡사이드, 칼륨메톡사이드, 칼륨에톡사이드, 칼륨-t-부톡사이드, 리튬메톡사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드류 ; 나트륨트리메틸실록사이드, 칼륨트리메틸실록사이드, 리튬트리메틸실록사이드와 같은 알칼리 금속 트리알킬실록사이드류 ; 나트륨티오메톡사이드, 나트륨티오에톡사이드와 같은 메르캅탄 알칼리 금속류 ; N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 2,6-루티딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 (DMAP), 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU) 과 같은 유기 염기류 ; n-부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 유기 금속 염기류 또는 프롤린과 같은 아미노산이다.
하기 A 법 내지 I 법의 각 공정의 반응에 있어서 사용되는 축합제는, 예를 들어, 아조디카르복실산디에틸에스테르-트리페닐포스핀과 같은 아조디카르복실산 디저급 알킬에스테르-트리페닐포스핀류 ; N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDCI) 와 같은 카르보디이미드 유도체 ; 2-클로르-1-메틸피리디늄아이오다이드와 같은 2-할로-1-저급 알킬피리디늄할라이드류 ; 디페닐포스포릴아지드 (DPPA) 와 같은 디아릴포스포릴아지드류 ; 디에틸포스포릴클로라이드와 같은 포스포릴클로라이드류 ; N,N'-카르보디이미다졸 (CDI) 과 같은 이미다졸 유도체 ; O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HATU), (1H-벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) 와 같은 벤조트리아졸 유도체이다.
하기 A 법 내지 I 법의 각 공정의 반응에 있어서 축합제가 사용되는 경우, 필요에 따라서 탈수 축합을 촉진하거나, 또는 부반응을 억제하기 위한 첨가제를 첨가해도 된다. 사용되는 첨가제로는, 일반적으로 알려져 있는 것이면 특별히 한정되지 않고, 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt), N-하이드록시숙신이미드 (HOSu), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAt), 하이드록시-3,4-디하이드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진 (HOOBt), DMAP 이다.
하기 A 법 내지 I 법의 각 공정의 반응에 있어서, 반응 온도는 용매, 출발 원료, 시약 등에 따라 상이하며, 반응 시간은 용매, 출발 원료, 시약, 반응 온도 등에 따라 상이하다.
하기 A 법 내지 I 법의 각 공정의 반응에 있어서, 반응 종료 후, 각 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라서 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어, 반응 혼합물을 적절히 중화시키고, 또, 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 물과 아세트산에틸과 같은 혼화되지 않는 유기 용매를 첨가하여, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하고, 물 등으로 세정 후, 무수 황산마그네슘, 무수 황산나트륨 등으로 건조, 여과 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다. 얻어진 목적 화합물은 필요에 따라서 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전, 증류 또는 통상적인 유기 화합물의 분리 정제에 관용되고 있는 방법 (예를 들어, 실리카겔, 알루미나, 마그네슘-실리카겔계의 플로리실과 같은 담체를 사용한 흡착 칼럼 크로마토그래피, 세파덱스 LH-20 (파르마시아사 제조), 앰버라이트 XAD-11 (롬 앤드 하스사 제조), 다이야이온 HP-20 (미쓰비시 화학사 제조) 과 같은 담체를 사용한 분배 칼럼 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피 또는 실리카겔 혹은 알킬화 실리카겔에 의한 순상·역상 칼럼 크로마토그래피, 바람직하게는 각종 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 이다) 에 의해 분리, 정제할 수 있다. 또한, 각 공정의 목적 화합물은 정제하지 않고 그대로 다음 반응에 사용할 수도 있다.
A 법은 일반식 (ⅩⅢ) 으로 나타내는 화합물의 아미노기와 일반식 (ⅩⅣ) 로 나타내는 화합물, 일반식 (ⅩⅤ) 로 나타내는 화합물 또는 일반식 (ⅩⅥ) 으로 나타내는 화합물의 카르복실기를 결합시키는 방법으로, (i) 또는 (ii) 의 공정이 있다.
(i) 본 공정은, 용매 중, 할로겐화제 또는 산무수물화제 등을 사용하여, 일반식 (ⅩⅣ) 로 나타내는 화합물, 일반식 (ⅩⅤ) 로 나타내는 화합물 또는 일반식 (ⅩⅥ) 으로 나타내는 화합물의 카르복실기를 산할로겐화물 또는 혼합 산무수물 등으로 변환, 활성화 후, 염기의 존재하 또는 비존재하에서, 일반식 (ⅩⅢ) 으로 나타내는 화합물과 반응시킴으로써 실시된다.
본 공정에서 사용되는 용매는 바람직하게는 할로겐화탄화수소류이고, 보다 바람직하게는 디클로로메탄이다.
본 공정에서 사용되는 할로겐화제 또는 산무수물화제 등은, 예를 들어, 염화티오닐, 염화옥살릴과 같은 산할로겐화제 ; 3염화인, 5염화인과 같은 인산염화물류 ; 클로로포름산에틸, 클로로포름산이소부틸과 같은 클로로포름산에스테르류 ; 염화아세틸, 염화피발로일과 같은 산할로겐화물 ; 무수 아세트산, 트리플루오로아세트산무수물과 같은 산무수물 ; 디클로로트리페닐포스포란, 디브로모트리페닐포스포란과 같은 포스포란류이고, 바람직하게는 염화옥살릴, 클로로포름산이소부틸, 염화피발로일, 트리플루오로아세트산무수물이고, 보다 바람직하게는 염화피발로일이다.
본 공정에서 사용되는 염기는 바람직하게는 유기 염기류이고, 보다 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, DMAP 이고, 보다 더 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민이다.
본 공정에서의 반응 온도는 통상적으로 -10 ℃ 내지 60 ℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 30 ℃ 이다.
본 공정에서의 반응 시간은 통상 10 분간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간이다.
(ii) 본 공정은, 용매 중, 축합제의 존재하, 염기의 존재하 또는 비존재하에서, 일반식 (ⅩⅢ) 으로 나타내는 화합물과 일반식 (ⅩⅣ) 로 나타내는 화합물, 일반식 (ⅩⅤ) 로 나타내는 화합물 또는 일반식 (ⅩⅥ) 으로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써 실시된다.
본 공정에서 사용되는 용매는 바람직하게는 할로겐화탄화수소류, 에테르류, 아미드류 또는 그들의 혼합 용매이고, 보다 바람직하게는 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 그들의 혼합 용매이다.
본 공정에서 사용되는 축합제는 바람직하게는 DCC, EDCI, CDI, HATU, PyBOP 이고, 보다 바람직하게는 EDCI 이다.
본 공정에서 사용되는 염기는 바람직하게는 유기 염기류이고, 보다 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘이고, 보다 더 바람직하게는 트리에틸아민이다.
본 공정에서 사용되는 첨가제는 바람직하게는 DMAP 이다.
본 공정에서의 반응 온도는 통상적으로 -20 ℃ 내지 100 ℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 80 ℃, 보다 바람직하게는 20 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
본 공정에서의 반응 시간은 통상 10 분간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간이다.
B 법은, 일반식 (ⅩⅣ) 로 나타내는 화합물의 탈리기를 탈리시킴으로써, 일반식 (ⅩⅦ) 로 나타내는 화합물, 일반식 (ⅩⅩ) 으로 나타내는 화합물 또는 일반식 (ⅩⅩⅣ) 로 나타내는 화합물의 아미노기를 탈리기의 인근 위치의 탄소 원자에 결합시키는 공정이다.
본 공정은, 용매 중, 염기의 존재하 또는 비존재하에서, 일반식 (ⅩⅣ) 로 나타내는 화합물과 일반식 (ⅩⅦ) 로 나타내는 화합물, 일반식 (ⅩⅩ) 으로 나타내는 화합물 또는 일반식 (ⅩⅩⅣ) 로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써 실시된다.
본 공정에서 사용되는 용매는 바람직하게는 니트릴류 또는 아미드류이고, 보다 바람직하게는 아세토니트릴, 이소부틸니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸인산트리아미드이고, 보다 더 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드 또는 헥사메틸인산트리아미드이다.
본 공정에서 사용되는 염기는 바람직하게는 유기 염기류이고, 보다 바람직하게는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민이고, 보다 더 바람직하게는 디이소프로필에틸아민이다.
본 공정에서의 반응 온도는 통상 0 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는 50 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
본 공정에서의 반응 시간은 통상 10 분간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간이다.
C 법은, 일반식 (ⅩⅤ) 로 나타내는 화합물의 수산기를 산화하여 알데히드기로 변환한 후, 그 알데히드기와 일반식 (ⅩⅦ) 로 나타내는 화합물, 일반식 (ⅩⅩ) 으로 나타내는 화합물 또는 일반식 (ⅩⅩⅣ) 로 나타내는 화합물의 아미노기를 결합시키는 공정으로, (i) ∼ (ii) 로 이루어진다.
(i) 본 공정은, 용매 중, 일반식 (ⅩⅤ) 로 나타내는 화합물을 산화제와 반응시킴으로써 실시된다.
본 공정에서 사용되는 용매는 바람직하게는 할로겐화탄화수소류, 에테르류 또는 그들의 혼합 용매이고, 보다 바람직하게는 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란 또는 그들의 혼합 용매이고, 보다 더 바람직하게는 디클로로메탄이다.
본 공정에서 사용되는 산화제는 통상적인 알코올의 산화 반응에 사용되는 것이면 특별히 한정되지는 않고, 예를 들어, 클로로크롬산피리디늄 (PCC), 2크롬산피리디늄 (PDC) 과 같은 크롬산류 ; DCC, 무수 트리플루오로아세트산, 염화티오닐, 염화옥살릴, 염소, N-클로로숙신이미드 (NCS), 3산화황-피리딘 착물과 같은 각종 친전자제와 디메틸술폭사이드의 조합 ; 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실 (TEMPO) 과 같은 옥소암모늄류 ; 테트라프로필암모늄 과루테늄산염 (TPAP), 2산화망간과 같은 금속 및 금속 착물류 ; 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디하이드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온 (데스-마틴·퍼요오디난, 데스-마틴 시약), o-요오독시벤조산 (IBX), 옥손(TM) (Oxone :2KHSO5·KHSO4·K2SO4) 과 같은 산화제이고, 바람직하게는 친전자제와 디메틸술폭사이드의 조합, 데스-마틴 시약 또는 TEMPO 이고, 보다 바람직하게는 3산화황-피리딘 착물과 디메틸술폭사이드의 조합이다.
본 공정에서의 반응 온도는 통상적으로 -80 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 30 ℃ 이다.
본 공정에서의 반응 시간은 통상 10 분간 내지 6 시간이고, 바람직하게는 30 분간 내지 3 시간이다.
(ii) 본 공정은, 용매 중, 상기 (i) 에서 얻어진 알데히드 화합물을, 환원 조건하, 염기의 존재하 또는 비존재하에서, 일반식 (ⅩⅦ) 로 나타내는 화합물, 일반식 (ⅩⅩ) 으로 나타내는 화합물 또는 일반식 (ⅩⅩⅣ) 로 나타내는 화합물과 반응시킴으로써 실시된다.
본 공정에서 사용되는 용매는 바람직하게는 알코올류, 카르복실산류, 알코올류와 에테르류의 혼합 용매, 알코올류와 물의 혼합 용매 또는 카르복실산류와 물의 혼합 용매이고, 보다 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 아세트산, 메탄올 혹은 에탄올과 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 혹은 디옥산의 혼합 용매, 메탄올 혹은 에탄올과 물의 혼합 용매 또는 아세트산과 물의 혼합 용매이다.
본 공정에서 사용되는 환원 조건은 통상적으로 이민 환원에 사용되는 환원 조건이면 특별히 한정되지는 않고, 예를 들어, 수소화붕소나트륨, 수소화트리아세톡시붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨과 같은 수소화붕소알칼리 금속류를 사용하는 환원 ; 또는, 수소나 포름산암모늄 등과 팔라듐이나 백금 등의 금속 촉매를 사용하는 접촉 환원이고, 바람직하게는 수소화붕소알칼리 금속류를 사용하는 환원이다.
본 공정에서 사용되는 수소화붕소알칼리 금속류는 바람직하게는 수소화트리아세톡시붕소나트륨이다. 또한, 필요에 따라, 아세트산, 몰레큘러 시브, 루이스산 등을 첨가해도 된다.
본 공정에서 사용되는 촉매로는, 통상적으로 접촉 환원 반응에 사용되는 것이면 특별히 한정되지는 않고, 팔라듐탄소, 팔라듐블랙, 레이니니켈, 산화백금, 백금블랙, 로듐-산화 알루미늄, 트리페닐포스핀-염화로듐, 팔라듐-황산바륨이고, 바람직하게는 산화백금 또는 팔라듐탄소이다.
본 공정에서의 접촉 환원시의 압력은 특별히 한정되지는 않지만, 통상 1 기압 내지 10 기압이다.
본 공정에서의 반응 온도는 통상 0 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 20 ℃ 내지 70 ℃ 이다.
본 공정에서의 반응 시간은 통상 5 분간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간이다.
D 법은, 일반식 (ⅩⅥ) 으로 나타내는 화합물의 아미노기를, 일반식 (ⅩⅧ) 로 나타내는 화합물, 일반식 (ⅩⅩⅠ) 로 나타내는 화합물 또는 일반식 (ⅩⅩⅤ) 로 나타내는 화합물의 탈리기를 탈리시킴으로써, 탈리기의 인근 위치의 탄소 원자에 결합시키는 공정이다.
본 공정은, 용매 중, 염기의 존재하 또는 비존재하에서, 일반식 (ⅩⅥ) 으로 나타내는 화합물과 일반식 (ⅩⅧ) 로 나타내는 화합물, 일반식 (ⅩⅩⅠ) 로 나타내는 화합물 또는 일반식 (ⅩⅩⅤ) 로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써, 상기 B 법의 공정과 동일하게 실시된다.
E 법은 일반식 (ⅩⅥ) 으로 나타내는 화합물의 아미노기와 일반식 (ⅩⅨ) 로 나타내는 화합물, 일반식 (ⅩⅩⅡ) 로 나타내는 화합물 또는 일반식 (ⅩⅩⅥ) 으로 나타내는 화합물의 알데히드기를 결합시키는 공정이다.
본 공정은, 용매 중, 일반식 (ⅩⅥ) 으로 나타내는 화합물을, 환원 조건하, 염기의 존재하 또는 비존재하에서, 일반식 (ⅩⅨ) 로 나타내는 화합물, 일반식 (ⅩⅩⅡ) 로 나타내는 화합물 또는 일반식 (ⅩⅩⅥ) 으로 나타내는 화합물과 반응시킴으로써, 상기 C 법의 (ii) 공정과 동일하게 실시된다.
F 법은 일반식 (ⅩⅦ) 로 나타내는 화합물, 일반식 (ⅩⅧ) 로 나타내는 화합물, 일반식 (ⅩⅨ) 로 나타내는 화합물, 일반식 (ⅩⅩⅢ) 으로 나타내는 화합물 또는 일반식 (ⅩⅩⅦ) 로 나타내는 화합물의 아미노기와 화합물 (ⅩⅩⅧ) 의 카르복실기를 결합시키는 공정이다.
본 공정은, 용매 중, 축합제의 존재하, 염기의 존재하 또는 비존재하에서, 일반식 (ⅩⅦ) 로 나타내는 화합물, 일반식 (ⅩⅧ) 로 나타내는 화합물, 일반식 (ⅩⅨ) 로 나타내는 화합물, 일반식 (ⅩⅩⅢ) 으로 나타내는 화합물 또는 일반식 (ⅩⅩⅦ) 로 나타내는 화합물과 화합물 (ⅩⅩⅧ) 을 반응시킴으로써 실시된다.
본 공정에서 사용되는 용매는 바람직하게는 할로겐화탄화수소류이고, 보다 바람직하게는 디클로로메탄이다.
본 공정에서 사용되는 축합제는 바람직하게는 염화피발로일, 클로로포름산이소부틸 또는 EDCI 이고, 보다 바람직하게는 염화피발로일이다.
본 공정에서 사용되는 염기는 바람직하게는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민이고, 보다 바람직하게는 트리에틸아민이다.
본 공정에서의 반응 온도는 통상 -10 ℃ 내지 60 ℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 30 ℃ 이다.
본 공정에서의 반응 시간은 통상 10 분간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 6 시간이다.
G 법은, 화합물 (ⅩⅩⅧ) 의 아미노기를, 일반식 (ⅩⅩⅨ) 로 나타내는 화합물의 탈리기를 탈리시킴으로써, 탈리기의 인근 위치의 탄소 원자에 결합시키는 공정이다.
본 공정은, 용매 중, 염기의 존재하 또는 비존재하에서, 화합물 (ⅩⅩⅧ) 과 일반식 (ⅩⅩⅨ) 로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써 실시된다.
본 공정에서 사용되는 용매는 바람직하게는 니트릴류 또는 아미드류이고, 보다 바람직하게는 아세토니트릴, 이소부틸니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸인산트리아미드이고, 보다 더 바람직하게는 아세토니트릴이다.
본 공정에서 사용되는 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염류이고, 보다 바람직하게는 탄산수소나트륨이다.
본 공정에서의 반응 온도는 통상 -80 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는 50 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
본 공정에서의 반응 시간은 통상 10 분간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 8 시간이다.
H 법은 일반식 (ⅩⅩ) 으로 나타내는 화합물, 일반식 (ⅩⅩⅠ) 로 나타내는 화합물 또는 일반식 (ⅩⅩⅡ) 로 나타내는 화합물의 카르복실기와 일반식 (ⅩⅩⅢ) 으로 나타내는 화합물의 아미노기를 결합시키는 공정이다.
본 공정은, 용매 중, 축합제의 존재하, 염기의 존재하 또는 비존재하에서, 일반식 (ⅩⅩ) 으로 나타내는 화합물, 일반식 (ⅩⅩⅠ) 로 나타내는 화합물 또는 일반식 (ⅩⅩⅡ) 로 나타내는 화합물과 일반식 (ⅩⅩⅢ) 으로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써 실시된다.
본 공정에서 사용되는 용매는 바람직하게는 할로겐화탄화수소류이고, 보다 바람직하게는 디클로로메탄이다.
본 공정에서 사용되는 축합제는 바람직하게는 염화피발로일, 클로로포름산이소부틸 또는 EDCI 이고, 보다 바람직하게는 EDCI 이다.
본 공정에서 사용되는 염기는 바람직하게는 유기 염기류이고, 보다 바람직하게는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민이고, 보다 더 바람직하게는 트리에틸아민이다.
본 공정에서의 반응 온도는 통상 -10 ℃ 내지 60 ℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 30 ℃ 이다.
본 공정에서의 반응 시간은 통상 10 분간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 6 시간이다.
I 법은 일반식 (ⅩⅩⅣ) 로 나타내는 화합물, 일반식 (ⅩⅩⅤ) 로 나타내는 화합물 또는 일반식 (ⅩⅩⅥ) 으로 나타내는 화합물의 아미노기와 일반식 (ⅩⅩⅦ) 로 나타내는 화합물의 카르복실기를 결합시키는 공정이다.
본 공정은, 용매 중, 축합제의 존재하, 염기의 존재하 또는 비존재하에서, 일반식 (ⅩⅩⅣ) 로 나타내는 화합물, 일반식 (ⅩⅩⅤ) 로 나타내는 화합물 또는 일반식 (ⅩⅩⅥ) 으로 나타내는 화합물과 일반식 (ⅩⅩⅦ) 로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써, 상기 H 법의 공정과 동일하게 실시된다.
일반식 (ⅩⅢ) 으로 나타내는 화합물 내지 일반식 (ⅩⅩⅨ) 로 나타내는 화합물을 이용하여, A 법 내지 I 법을 사용해서 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물을 제조하는 조합을 (a) 내지 (l) 에 나타낸다.
(a) : (ⅩⅢ)-A-(ⅩⅣ)-B-(ⅩⅦ)-F-(ⅩⅩⅧ)-G-(ⅩⅩⅨ).
상기는, 일반식 (ⅩⅢ) 으로 나타내는 화합물의 결합 부위와 일반식 (ⅩⅣ) 로 나타내는 화합물의 결합 부위는 A 법을 사용하여 결합시키고, 일반식 (ⅩⅣ) 로 나타내는 화합물의 결합 부위와 일반식 (ⅩⅦ) 로 나타내는 화합물의 결합 부위는 B 법을 사용하여 결합시키고, 일반식 (ⅩⅦ) 로 나타내는 화합물의 결합 부위와 일반식 (ⅩⅩⅧ) 로 나타내는 화합물의 결합 부위는 F 법을 사용하여 결합시키고, 일반식 (ⅩⅩⅧ) 로 나타내는 화합물의 결합 부위와 일반식 (ⅩⅩⅨ) 로 나타내는 화합물의 결합 부위는 G 법을 사용하여 결합시켜서, 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물을 제조하는 것을 의미한다. 이하의 (b) 내지 (l) 도 동일한 것을 의미한다.
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.
상기에 있어서, 아미노기, 하이드록시기 및 카르복실기의 보호기란, 가수소 분해, 가수 분해, 전기 분해, 광분해와 같은 화학적 방법에 의해 개열 (開裂) 할 수 있는 보호기를 말하고, 유기 합성 화학에서 일반적으로 사용되는 보호기를 나타낸다 (예를 들어, T. W. Greene 등, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1999년) 참조).
상기에 있어서, 하이드록시기의 보호기는 유기 합성 화학의 분야에서 사용되는 하이드록시기의 보호기이면 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어, 포르밀기 ; 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴과 같은 C2-C7 알킬카르보닐기, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸과 같은 C1-C6 할로겐화알킬카르보닐기, 메톡시아세틸과 같은 알콕시알킬카르보닐기, 아크릴로일, 프로피올로일, 메타크릴로일, 크로토노일, 이소크로토노일, (E)-2-메틸-2-부테노일과 같은 불포화 알킬카르보닐기 등의 「알킬카르보닐기」 ; 벤조일, α-나프토일, β-나프토일과 같은 아릴카르보닐기, 2-브로모벤조일, 4-클로로벤조일과 같은 할로겐화아릴카르보닐기, 2,4,6-트리메틸벤조일, 4-톨루오일과 같은 C1-C6 알킬화아릴카르보닐기, 4-아니소일과 같은 C1-C6 알콕시화아릴카르보닐기, 4-니트로벤조일, 2-니트로벤조일과 같은 니트로화아릴카르보닐기, 2-(메톡시카르보닐)벤조일과 같은 C2-C7 알콕시카르보닐화아릴카르보닐기, 4-페닐벤조일과 같은 아릴화아릴카르보닐기 등의 「아릴카르보닐기」 ; 상기 「C2-C7 알콕시카르보닐기」, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐과 같은 할로겐 또는 트리 (C1-C6 알킬)실릴기로 치환된 C2-C7 알콕시카르보닐기 등의 「알콕시카르보닐기」 ; 테트라하이드로피란-2-일, 3-브로모테트라하이드로피란-2-일, 4-메톡시테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로티오피란-2-일, 4-메톡시테트라하이드로티오피란-4-일과 같은 「테트라하이드로피라닐 또는 테트라하이드로티오피라닐기」 ; 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로티오푸란-2-일과 같은 「테트라하이드로푸라닐 또는 테트라하이드로티오푸라닐기」 ; 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 메틸디이소프로필실릴, 메틸디-t-부틸실릴, 트리이소프로필실릴과 같은 트리 (C1-C6 알킬)실릴기, 디페닐메틸실릴, 디페닐부틸실릴, 디페닐이소프로필실릴, 페닐디이소프로필실릴과 같은 (C1-C6 알킬)디아릴실릴 또는 디-(C1-C6 알킬)아릴실릴기 등의 「실릴기」 ; 메톡시메틸, 1,1-디메틸-1-메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸, t-부톡시메틸과 같은 (C1-C6 알콕시)메틸기, 2-메톡시에톡시메틸과 같은 (C1-C6 알콕시)-(C1-C6 알콕시)메틸기, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸과 같은 (C1-C6 할로겐화알콕시)메틸 등의 「알콕시메틸기」 ; 1-에톡시에틸, 1-(이소프로폭시)에틸과 같은 (C1-C6 알콕시)에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸과 같은 할로겐화에틸기 등의 「치환 에틸기」 ; 벤질, α-나프틸메틸, β-나프틸메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, 9-안트릴메틸과 같은 1 내지 3 개의 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬기, 4-메틸벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 3,4,5-트리메틸벤질, 4-메톡시벤질, 4-메톡시페닐디페닐메틸, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 4-클로로벤질, 4-브로모벤질, 4-시아노벤질과 같은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 니트로, 할로겐, 시아노기로 아릴 고리가 치환된 1 내지 3 개의 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬기 등의 「아르알킬기」 ; 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐과 같은 「알케닐옥시카르보닐기」 ; 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐과 같은, 1 또는 2 개의 C1-C6 알콕시 또는 니트로기로 아릴 고리가 치환되어 있어도 되는 「아르알킬옥시카르보닐기」이고, 바람직하게는 알킬카르보닐기, 실릴기 또는 아르알킬기이다.
상기에 있어서, 카르복실기의 보호기는 유기 합성 화학의 분야에서 사용되는 카르복실기의 보호기이면 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어, 상기 「C1-C6 알킬기」 ; 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐과 같은 「C2-C6 알케닐기」 ; 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐과 같은 「C2-C6 알키닐기」 ; 상기 「C1-C6 할로겐화알킬기」 ; 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸과 같은 C1-C6 하이드록시알킬기 ; 아세틸메틸과 같은 (C2-C7 알킬카르보닐)-(C1-C6 알킬기) ; 상기 「아르알킬기」 또는 상기 「실릴기」이고, 바람직하게는 C1-C6 알킬기 또는 아르알킬기이다.
상기에 있어서, 아미노기의 보호기는 유기 합성 화학의 분야에서 사용되는 아미노기의 보호기이면 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어, 상기 「하이드록시기의 보호기」에 있어서의 「알킬카르보닐기」 ; 「아릴카르보닐기」 ; 「알콕시카르보닐기」 ; 「실릴기」 ; 「아르알킬기」 ; 「알케닐옥시카르보닐기」 ; 또는 「아르알킬옥시카르보닐기」와 동일한 기를 나타내거나 또는 N,N-디메틸아미노메틸렌, 벤질리덴, 4-메톡시벤질리덴, 4-니트로벤질리덴, 살리실리덴, 5-클로로살리실리덴, 디페닐메틸렌, (5-클로로-2-하이드록시페닐)페닐메틸렌과 같은 「시프 염기를 형성하는 치환된 메틸렌기」이고, 바람직하게는 알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기 또는 알콕시카르보닐기이고, 보다 바람직하게는 알콕시카르보닐기이다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 투여 형태는, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 또는 시럽제 등에 의한 경구 투여, 혹은 주사제 또는 좌제 등에 의한 비경구 투여일 수 있다. 그리고, 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은 분말, 용액 또는 현탁액의 형태로서 경폐 투여할 수도 있다. 이들을 위한 제제는 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제, 안정제, 교미 교취제, 희석제 등의 첨가제를 사용하여 주지된 방법으로 제조된다.
부형제는, 예를 들어, 유당, 백당, 포도당, 만니트 혹은 소르비톨과 같은 당 유도체, 옥수수 전분, 감자 전분, α-전분, 덱스트린 혹은 카르복시메틸 전분과 같은 전분 유도체, 결정 셀룰로오스, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 혹은 내부 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체, 아라비아 고무, 덱스트란, 또는 풀루란 등의 유기계 부형제 ; 또는, 경질 무수 규산, 합성 규산알루미늄 혹은 메타규산알루민산마그네슘과 같은 규산염 유도체, 인산칼슘과 같은 인산염, 탄산칼슘과 같은 탄산염, 또는, 황산칼슘과 같은 황산염 등의 무기계 부형제일 수 있다.
활택제는, 예를 들어, 스테아르산, 스테아르산칼슘 혹은 스테아르산마그네슘과 같은 스테아르산 금속염 ; 탤크 ; 콜로이드실리카 ; 비검 혹은 경랍과 같은 왁스류 ; 붕산 ; 아디프산 ; 황산나트륨과 같은 황산염 ; 글리콜 ; 푸마르산 ; 벤조산나트륨 ; DL-류신 ; 지방산나트륨염 ; 라우릴황산나트륨 혹은 라우릴황산마그네슘과 같은 라우릴황산염 ; 무수 규산 혹은 규산 수화물과 같은 규산류 ; 또는, 상기 전분 유도체일 수 있다.
결합제는, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈 혹은 마크로골, 또는 상기 부형제와 동일한 화합물일 수 있다.
붕괴제는, 예를 들어, 상기 부형제와 동일한 화합물, 또는, 크로스카르멜로스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨 혹은 가교 폴리비닐피롤리돈과 같은 화학 수식된 전분·셀룰로오스류일 수 있다.
안정제는, 예를 들어, 메틸파라벤 혹은 프로필파라벤과 같은 파라옥시벤조산에스테르류 ; 클로로부탄올, 벤질알코올 혹은 페닐에틸알코올과 같은 알코올류 ; 염화벤잘코늄 ; 페놀 혹은 크레졸과 같은 페놀류 ; 티메로살 ; 데하이드로아세트산 ; 또는, 소르브산일 수 있다.
교미 교취제는 통상적으로 사용되는 감미료, 산미료 혹은 향료 등일 수 있다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 경폐 투여하기 위한 용액 또는 현탁액을 제조하는 경우에는, 예를 들어, 본 발명의 화합물을 물 또는 물과 보조 용매 (예를 들어, 에탄올, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등) 의 혼합물에 용해 혹은 현탁시킴으로써 제조할 수 있다. 그와 같은 용액 또는 현탁액은 추가로 방부제 (예를 들어, 염화벤잘코늄), 가용화제 (예를 들어, Tween 80 혹은 Span 80 과 같은 폴리소르베이트, 또는 염화벤잘코늄과 같은 표면 활성제), 완충제, 등장화제 (예를 들어, 염화나트륨), 흡수 촉진제 및/또는 증점제를 함유하고 있어도 된다. 또, 현탁액은 현탁화제 (예를 들어, 미결정질 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 등) 를 추가로 함유하고 있어도 된다.
상기한 바와 같이 제조한 경폐 투여하기 위한 조성물은 흡입제의 분야에서 일반적인 수단 (예를 들어 스포이드, 피펫, 카뉠레 또는 분무기를 사용) 에 의해 비강 또는 구강에 직접 투여된다. 분무기를 사용하는 경우에는, 본 발명의 화합물을 적당한 분사제 (예를 들어, 디클로로플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 혹은 디클로로테트라플루오로에탄과 같은 클로로플루오로카본, 또는 이산화탄소 등의 가스 등) 과 함께 가압 팩의 형태로 된 에어로졸로서 분무하거나, 네불라이저를 사용하여 투여할 수 있다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 사용량은 환자 (온혈 동물, 특히 인간) 의 증상, 연령 등에 따라 상이하지만, 예를 들어 경구 투여의 경우에는, 성인에 대하여 1 일당, 하한으로서 0.1 ㎎ (바람직하게는 1 ㎎, 더욱 바람직하게는 5 ㎎), 상한으로서 1000 ㎎ (바람직하게는 100 ㎎, 더욱 바람직하게는 50 ㎎) 을 1 회 또는 수 회로 나눠, 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다. 정맥내 투여의 경우에는, 성인에 대하여 1 일당, 하한으로서 0.01 ㎎ (바람직하게는 0.1 ㎎), 상한으로서 100 ㎎ (바람직하게는 10 ㎎) 을 1 회 또는 수 회로 나눠, 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 경폐 투여하는 경우의 사용량은 환자 (온혈 동물, 특히 인간) 의 증상, 연령 등에 따라 상이하지만, 예를 들어, 성인에 대하여 1 일당, 하한으로서 0.1 ㎍/㎏ (바람직하게는 0.5 ㎍/㎏), 상한으로서 10000 ㎍/㎏ (바람직하게는 1000 ㎍/㎏) 을 1 회 또는 수 회로 나눠, 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다.
실시예
이하, 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하는데, 본 발명의 범위는 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예의 칼럼 크로마토그래피에 있어서의 용출은 TLC (Thin Layer Chromatography, 박층 크로마토그래피) 에 의한 관찰하에서 실시되었다. TLC 관찰에 있어서는, TLC 플레이트로서 머크 (Merck) 사 제조의 실리카겔 60F254, 또는 후지 실리시아사 제조의 TLC Plates NH 를, 전개 용매로는 칼럼 크로마토그래피에서 용출 용매로서 사용된 용매를, 검출법으로서 UV 검출기를 채용하였다. 칼럼용 실리카겔은 마찬가지로 키시다 화학사 제조의 실리카겔 SK-85 (230 ∼ 400 메시), SK-34 (70 ∼ 230 메시), 칸토 화학사 제조의 실리카겔 60N (40∼ 50 ㎛), 후지 실리시아사 제조의 Chromatorex NH DM1020 (100 ∼ 200 메시), DM2035SG (200 ∼ 350 메시) 또는 후지 실리시아 화학사 제조의 실리카겔 FL100B 를 사용하였다. 통상적인 칼럼 크로마토그래피 외에, 야마젠사의 자동 크로마토그래피 장치 (YFLC-prep4) 와 디스포져블 칼럼 (모리텍스사, 야마젠사, 와코쥰야쿠사) 을 적절히 사용하였다. 프레패러티브 TLC 에 의한 정제에는 머크사 제조의 실리카겔 60F254, 0.5 ㎜ 두께, 플레이트 20×20 ㎝ 를 사용하였다. 역상 분취 크로마토그래피에는 Waters 사 제조의 XTerra Prep MS C18 OBD (5 ㎛, 30×100 ㎜) 또는, XBridge Prep C18 OBD (5 ㎛, 30×150 ㎜) 칼럼을 사용하였다. 한편, 실시예에서 사용하는 약호는 다음과 같은 의의를 갖는다.
㎎ : 밀리그램, g : 그램, ㎖ : 밀리리터, MHz : 메가헤르츠, HATU : O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스파이트, WSCI·HCl : 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염, HOBT·H2O : 1-하이드록시벤조트리아졸 1수화물.
이하의 실시예에 있어서, 핵자기 공명 (이하, 1H NMR) 스펙트럼은 테트라메틸실란을 표준 물질로 하여, 케미컬시프트값을 δ 값 (ppm) 으로 기재하였다. 분열 패턴은 1 중선을 s, 2 중선을 d, 3 중선을 t, 4 중선을 q, 브로드를 br 로 나타냈다.
질량 분석 (이하, MS) 은 FAB (Fast Atom Bombardment) 법, EI (Electron Ionization) 법, APCI (Atmospheric Pressure Chemical Ionization) 또는 ESI (Electron Spray Ionization) 법으로 실시하였다.
[실시예 1]
1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-2-티에닐}메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
[화학식 6]
Figure pct00007
[실시예 1a] 1-{2-[(6-아미노헥사노일)(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
1-[2-(메틸아미노)에틸]피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 (500 ㎎, 1.41 m㏖) 를 염화메틸렌 (5 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서, 트리에틸아민 (0.236 ㎖, 1.70 m㏖) 및 6-브로모헥사노일 클로라이드 (0.232 ㎖, 1.56 m㏖) 를 첨가하여, 실온에서 20 분 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸 (×3) 로 추출하여, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖) 에 용해시키고, 아지화나트륨 (110 ㎎, 1.69 m㏖) 을 첨가하여, 60 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 유기층을 물 (×3) 및 포화 식염수로 순차 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물의 테트라하이드로푸란 용액 (14 ㎖) 에 빙랭하에서, 트리페닐포스핀 (555 ㎎, 2.12 m㏖), 물 (38 ㎕, 2.12 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 감압하에, 반응액의 용제를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 0 - 10 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (493 ㎎, 수율 75 ％) 을 황색 유상물 (油狀物) 로서 얻었다.
Figure pct00008
[실시예 1b] (5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘
(2R)-1-아미노-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-플루오로페닐)부탄-2-올 (128.92 g, 0.411 ㏖) 의 벤젠 (1000 ㎖) 용액에 파라포름알데히드 (18.50 g, 0.617 ㏖) 를 첨가하고, 수분 분리기를 장착시켜 4 시간 교반 환류하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 (5R)-5-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘의 조제물 (粗製物) 139.43 g 을 갈색 유상물로서 얻었다.
얻어진 조제물 (139.43 g), 트리에틸아민 (69 ㎖, 0.495 ㏖), 4-(디메틸아미노)피리딘 (5.02 g, 0.041 ㏖) 의 디클로로메탄 (1000 ㎖) 용액에, 빙랭하에서, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일클로라이드 (100 g, 0.434 ㏖) 를 적하하고, 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (10 ％ 아세트산에틸/n-헥산) 에 의해 정제하여, 표기 목적 화합물 131.76 g (수율 62 ％) 을 담황색 유상물로서 얻었다.
[실시예 1c] 2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에탄올
실시예 1b 에서 얻어진 화합물 (131.76 g, 0.254 ㏖) 의 테트라하이드로푸란 (500 ㎖) 용액에 테트라부틸암모늄플로라이드의 테트라하이드로푸란 용액 (1.0 M, 508 ㎖) 과 아세트산 (70 ㎖, 1.27 ㏖) 을 첨가하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸 (1000 ㎖) 을 첨가하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (30 ％ 아세트산에틸/n-헥산 → 50 ％) 에 의해 정제하여, 표기 목적 화합물 102.11 g (수율 99 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
[실시예 1d] 2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸 메탄술포네이트
실시예 1c 에서 얻어진 화합물 (102.11 g, 0.226 ㏖), 트리에틸아민 (63 ㎖, 0.452 ㏖), 4-(디메틸아미노)피리딘 (2.76 g, 0.0273 ㏖) 의 디클로로메탄 (1000 ㎖) 용액에 빙랭하에서 염화메탄술포닐 (26 ㎖, 0.336 ㏖) 을 적하하여, 빙랭하에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (30 ％ 아세트산에틸/n-헥산 → 50 ％) 에 의해 정제하여, 표기 목적 화합물 108.21 g (수율 90 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00009
[실시예 1e] tert-부틸 (2S)-2-(알릴옥시)-2,3-디하이드로-1'H-스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트
tert-부틸 (2S)-2-하이드록시-2,3-디하이드로-1'H-스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (50.0 g, 164.8 m㏖) 의 디메틸포름아미드 (150 ㎖) 용액에 빙랭 교반하에 수소화나트륨 (함량 55 ％, 10.79 g, 247.2 m㏖) 을 조금씩 첨가하였다. 첨가 후, 알릴브로마이드 (28.5 ㎖, 329.6 m㏖) 를 적하하여, 빙랭하에서 1 시간 교반하였다. 물 (400 ㎖) 을 적하하여 첨가한 후, 아세트산에틸 (300 ㎖, 80 ㎖×2) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/n-헥산, 0 ％ → 20 ％) 에 의해 정제하여, 표기 목적 화합물 57.15 g 을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00010
[실시예 1f] tert-부틸 (2S)-2-(2-옥소에톡시)-2,3-디하이드로-1'H-스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트
실시예 1e 에서 얻어진 화합물 (57.15 g) 을 아세톤 (400 ㎖), t-부탄올 (200 ㎖) 및 물 (200 ㎖) 의 혼합 용매에 용해시키고, 빙랭하에서 N-메틸모르폴린 N-옥사이드 (21.2 g, 181 m㏖) 와 4산화오스뮴 (2.5 wt％ t-부탄올 용액, 8.39 g, 0.825 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 티오황산나트륨 수용액 (26 g, 100 ㎖) 을 첨가한 후, 10 분간 교반하여, 유기 용매를 감압 증류 제거하였다. 아세트산에틸을 첨가하여 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 조제의 tert-부틸 (2S)-2-(2,3-디하이드록시프로폭시)-2,3-디하이드로-1'H-스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 69.58 g 을 담황색 아모르퍼스로서 얻었다.
얻어진 조제물을 테트라하이드로푸란 (400 ㎖) 과 물 (400 ㎖) 의 혼합 용매에 용해시키고, 빙랭 교반하에, 과요오드산나트륨 (52.87 g, 247 m㏖) 을 조금씩 첨가하였다. 첨가 후, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 용액에 물 (400 ㎖) 을 첨가하여 아세트산에틸 (300, 150, 100 ㎖) 로 추출하고, 유기층을 합하여 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하여, 조제의 표기 목적 화합물 59.52 g 을 무색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00011
[실시예 1g] {[(2S)-1'-(tert-부톡시카르보닐)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세트산
실시예 1f 에서 얻어진 조제물 (59.52 g) 을 테트라하이드로푸란 (200 ㎖) 과 t-부탄올 (400 ㎖) 의 혼합 용매에 용해시키고, 2-메틸-2-부텐 (87.3 ㎖) 을 첨가하였다. 빙랭 교반하에, 인산2수소나트륨 2수화물 (64.27 g, 412 m㏖) 수용액 (100 ㎖) 및 아염소산나트륨 (44.7 g, 494 m㏖) 을 순차 첨가하고, 수랭하에서 2.5 시간 교반하였다. 반응액을 빙랭하여, 4 N 수산화나트륨 수용액 (206 ㎖) 을 적하하였다. 물 (200 ㎖) 및 아세트산에틸 (200 ㎖) 을 첨가한 후, 생성되어 있는 백색 침전을 여과 분리하고, 잔류물을 물 (100 ㎖) 및 아세트산에틸 (100 ㎖) 로 세정하였다. 여과액을 빙랭하여, 4 N 염산 (160 ㎖) 을 첨가하고 분액 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하여, 조제의 표기 목적 화합물 59.58 g 을 담황색 아모르퍼스로서 얻었다. 얻어진 조제물을 디에틸에테르와 n-헥산의 혼합 용매로부터 재결정하여, 표기 목적 화합물 50.64 g 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00012
[실시예 1h] 에틸 [(2S)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일옥시]아세테이트
실시예 1g 에서 얻어진 화합물 (28.20 g, 78.0 m㏖) 의 에탄올 용액 (280 ㎖) 에 빙랭 교반하에 염화티오닐 (12.3 ㎖, 156 ㏖) 을 적하하여, 2 시간 가열 환류하였다. 방랭한 후, 반응액의 에탄올을 감압 증류 제거하였다. 얻어진 황색 유상물에 아세트산에틸을 첨가한 후, 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 분리한 후, 수층에 아세트산에틸을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 톨루엔을 첨가하여 용해한 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 조제의 표기 목적 화합물 32.1 g 을 담황색 유상물로서 얻었다.
MS (FAB+) m/z : 290 ((M+H)+).
[실시예 1i] 에틸 {[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세테이트
실시예 1h 에서 얻어진 조제물 (32.1 g) 과 실시예 1d 에서 얻어진 화합물 (37.6 g, 70.9 m㏖) 의 아세토니트릴 용액 (160 ㎖) 에 실온 교반하에, 탄산수소나트륨 (7.15 g, 85.11 m㏖) 을 첨가하고, 질소 분위기하에서, 14 시간 교반 환류하였다. 반응액을 실온까지 방랭한 후, 유기 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1 - 0/1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 47.8 g (수율 93 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00013
[실시예 1j] {[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세트산
실시예 1i 에서 얻어진 화합물 (34.1 g, 47.1 m㏖) 의 메탄올 용액 (340 ㎖) 에, 빙랭 교반하에 1 N 수산화나트륨 수용액 (71 ㎖, 71 m㏖) 을 적하하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 빙랭 교반하에, 1 N 염산 (71 ㎖, 71 m㏖) 을 첨가하여 중화시킨 후, 메탄올을 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 아세트산에틸에 용해시킨 후, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 감압 증류 제거하여, 표기 목적 화합물 32.6 g (수율 99 ％) 을 백색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure pct00014
[실시예 1k] 2-{[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}-N-메틸-N-[3-(메틸아미노)프로필]아세트아미드
실시예 1j 에서 얻어진 화합물 (800 ㎎, 1.15 m㏖) 을 염화메틸렌 (6 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서, 트리에틸아민 (0.240 ㎖, 1.73 m㏖) 및 염화피발로일 (0.156 ㎖, 1.27 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 15 분 교반하였다. 반응액을 N,N'-디메틸프로판디아민 (588 ㎎, 5.75 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (19 ㎖) 에 빙랭하에서 적하하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올 = 30 : 1 - 10 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (566 ㎎, 수율 63 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00015
[실시예 1l] N-{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}-5-포르밀-N-메틸티오펜-2-카르복사미드
실시예 1k 에서 얻어진 화합물 (73 ㎎, 0.157 m㏖) 을 염화메틸렌 (3 ㎖) 에 용해시키고, 5-포르밀티오펜-2-카르복실산 (40 ㎎, 0.257 m㏖) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (89 ㎎, 0.464 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸 (×3) 로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌 : 메탄올 = 40 : 1 - 20 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (144 ㎎, 수율 61 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00016
[실시예 1m] 1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-2-티에닐}메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 1a 에서 얻어진 화합물 (73 ㎎, 0.157 m㏖) 및 실시예 1l 에서 얻어진 화합물 (144 ㎎, 0.157 m㏖) 을 메탄올 (2 ㎖) 에 용해시켜, 15 분간 실온에서 교반하였다. 톨루엔을 첨가한 후, 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물의 메탄올 용액 (2 ㎖) 에 수소화트리아세톡시붕소나트륨 (100 ㎎, 0.471 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올 = 60 : 1 - 20 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하였다. 그리고 역상 분취 칼럼 크로마토그래피 (Waters, XTerra Prep MS C18 OBD, 5 ㎛, 30×100 ㎜) (아세토니트릴 : 0.1 ％ 아세트산암모늄 수용액 = 40 : 60 - 100 : 0, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (57 ㎎, 수율 27 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00017
[실시예 2]
1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-2-티에닐}메틸)(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
[화학식 7]
Figure pct00018
[실시예 2a] 1-(2-{메틸[6-(메틸아미노)헥사노일]아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
1-[2-(메틸아미노)에틸]피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 (500 ㎎, 1.41 m㏖) 를 염화메틸렌 (5 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서, 트리에틸아민 (0.236 ㎖, 1.70 m㏖) 및 6-브로모헥사노일 클로라이드 (0.232 ㎖, 1.56 m㏖) 를 첨가하여, 실온에서 30 분 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸 (×3) 로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 염화메틸렌 (5 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서, 40 ％ 메틸아민-메탄올 용액 (5.76 ㎖, 56.4 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 7.5 시간 교반하였다. 반응액의 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 0 - 10 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (574 ㎎, 수율 85 ％) 을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00019
[실시예 2b] 1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-2-티에닐}메틸)(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 2a 에서 얻어진 화합물 (157 ㎎, 0.171 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1m 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (87 ㎎, 수율 37 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00020
[실시예 3]
1-{2-[{6-[{2-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]벤질}(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일비페닐-2-일카바메이트
[화학식 8]
Figure pct00021
[실시예 3a] 2-포르밀벤조산벤질
2-포르밀벤조산 (500 ㎎, 3.33 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (553 ㎎, 4.00 m㏖) 및 브롬화벤질 (0.396 ㎖, 3.33 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 유기층을 물 (×3), 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용제를 감압 증류 제거하여, 표기 목적 화합물 (795 ㎎, 수율 99 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00022
[실시예 3b] 벤질 2-{[{6-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]-6-옥소헥실}(메틸)아미노]메틸}벤조에이트
실시예 2a 에서 얻어진 화합물 (368 ㎎, 0.766 m㏖) 및 실시예 3a 에서 얻어진 화합물 (184 ㎎, 0.766 m㏖) 을 메탄올 (3 ㎖) 에 용해시켜, 10 분간 실온에서 교반하였다. 톨루엔을 첨가한 후, 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물의 메탄올 용액 (3 ㎖) 에 수소화트리아세톡시붕소나트륨 (198 ㎎, 0.936 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 0 - 20 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (248 ㎎, 수율 46 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00023
[실시예 3c] 1-{2-[{6-[{2-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]벤질}(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일비페닐-2-일카바메이트
10 ％ 팔라듐-탄소 (dry, 50 ㎎) 에 실시예 3b 에서 얻어진 화합물 (248 ㎎, 0.352 m㏖) 의 아세트산에틸 용액 (20 ㎖) 을 첨가하고, 계내를 수소 분위기로 치환한 후, 실온에서 4 시간 교반하였다. 계내를 질소 분위기로 치환한 후, 셀라이트를 사용하여 여과하였다. 용제를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 테트라하이드로푸란 및 톨루엔 (×2) 으로 공비하였다. 잔류물을 염화메틸렌 (6 ㎖) 에 용해시키고, 실시예 1k 에서 얻어진 화합물 (274 ㎎, 0.352 m㏖) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (101 ㎎, 0.528 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸 (×3) 로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1 - 아세트산에틸 : 메탄올 = 40 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하였다. 그리고 역상 분취 칼럼 크로마토그래피 (Waters, XTerra Prep MS C18 OBD, 5 ㎛, 30×100 ㎜) (아세토니트릴 : 0.1 ％ 아세트산암모늄 수용액 = 40 : 60 - 90 : 10, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (119 ㎎, 수율 25 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00024
[실시예 4]
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-2-티에닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
[화학식 9]
Figure pct00025
[실시예 4a] 메틸 5-아미노티오펜-2-카르복실레이트
2-포르밀벤조산을 대신하여 5-아미노티오펜-2-카르복실산 (1.00 g, 5.78 m㏖) 을, 브롬화벤질을 대신하여 요오드화메틸 (1.44 ㎖, 23.1 m㏖) 을 사용하여, 실시예 3a 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (1.04 g, 수율 97 ％) 을 암갈색 고체로서 얻었다.
Figure pct00026
[실시예 4b] 메틸 5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]티오펜-2-카르복실레이트
실시예 4a 에서 얻어진 화합물 (947 ㎎, 5.58 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (19 ㎖) 에 용해시키고, 디-tert-부틸 디카보네이트 (1.58 g, 7.25 m㏖) 를 첨가한 후, 가열 환류하에, 48 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 6 : 1 - 4 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (971 ㎎, 수율 68 ％) 을 갈색 고체로서 얻었다.
Figure pct00027
[실시예 4c] 5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]티오펜-2-카르복실산
실시예 4b 에서 얻어진 화합물 (568 ㎎, 2.21 m㏖) 을 메탄올 (4.5 ㎖) 에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (8.82 ㎖, 8.82 m㏖) 을 첨가한 후, 50 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 염화메틸렌 및 1N 염산을 첨가하여, 염화메틸렌 (×3) 으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용제를 감압 증류 제거하여 표기 목적 화합물 (493 ㎎, 수율 92 ％) 을 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure pct00028
[실시예 4d] tert-부틸 {5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-2-티에닐}카바메이트
실시예 4c 에서 얻어진 화합물 (94 ㎎, 0.385 m㏖) 을 염화메틸렌 (4 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서, 트리에틸아민 (80 ㎕, 0.578 m㏖) 및 염화피발로일 (52 ㎕, 0.424 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 15 분 교반하였다. 반응액에 빙랭하에서, 실시예 1k 에서 얻어진 화합물 (300 ㎎, 0.385 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 2 - 0 : 100, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (366 ㎎, 수율 94 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00029
[실시예 4e] 5-아미노-N-{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}-N-메틸티오펜-2-카르복사미드
실시예 4d 에서 얻어진 화합물 (343 ㎎, 0.342 m㏖) 을 염화메틸렌 (6 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 트리플루오로아세트산 (2 ㎖) 을 첨가하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 0 - 20 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (267 ㎎, 수율 86 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00030
[실시예 4f] 1-{2-[(6-하이드록시헥사노일)(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
1-[2-(메틸아미노)에틸]피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 (5.00 g, 14.1 m㏖) 를 염화메틸렌 (141 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서, 트리에틸아민 (2.35 ㎖, 16.9 m㏖) 및 6-브로모헥사노일 클로라이드 (2.32 ㎖, 15.6 m㏖) 를 첨가하여, 실온에서 20 분 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸 (×3) 로 추출하여, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (47 ㎖) 에 용해시키고, 아세트산칼륨 (2.08 g, 21.2 m㏖) 및 18-크라운-6 (373 ㎎, 1.41 m㏖) 을 첨가하여, 60 ℃ 에서 15.5 시간 교반하였다. 반응액에 메탄올 (47 ㎖) 및 탄산칼륨 (5.85 g, 42.3 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 염화메틸렌으로 희석한 후, 물 및 포화 식염수를 첨가하여, 염화메틸렌 (×3) 으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 0 - 20 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (5.93 g, 수율 90 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00031
[실시예 4g] 1-{2-[메틸(6-옥소헥사노일)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 4f 에서 얻어진 화합물 (2.50 g, 5.35 m㏖), 디메틸술폭사이드 (3.80 ㎖, 53.5 m㏖) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.58 ㎖, 26.7 m㏖) 을 염화메틸렌 (54 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 설파-트리옥사이드-피리딘 컴플렉스 (4.17 g, 26.7 m㏖) 를 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸 (×3) 로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올 = 30 : 0 - 10 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (2.32 g, 수율 93 ％) 을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00032
[실시예 4h] 1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-2-티에닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 4g 에서 얻어진 화합물 (135 ㎎, 0.289 m㏖) 및 실시예 4e 에서 얻어진 화합물 (218 ㎎, 0.289 m㏖) 을 에탄올 (3 ㎖) 에 용해시켜, 10 분간 실온에서 교반하였다. 톨루엔을 첨가한 후, 용제를 감압 증류 제거하였다 (×2). 얻어진 잔류물을 염화메틸렌 (3 ㎖) 에 용해시키고, 아세트산 (43 ㎕) 및 수소화트리아세톡시붕소나트륨 (153 ㎎, 0.723 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 4.5 시간 교반하였다. 수소화붕소나트륨 (36 ㎎, 1.16 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 20 분 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 1 - 20 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하였다. 얻어진 조제물 (170 ㎎) 중, 75 ㎎ 을 다시 역상 분취 칼럼 크로마토그래피 (Waters, XTerra Prep MS C18 OBD, 5 ㎛, 30×100 ㎜) (아세토니트릴 : 0.1 ％ 아세트산암모늄 수용액 = 40 : 60 - 100 : 0, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (43 ㎎, 수율 25 ％) 을 담적색 고체로서 얻었다.
Figure pct00033
[실시예 5]
1-{2-[{6-[({6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]피리딘-3-일}메틸)(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
[화학식 10]
Figure pct00034
[실시예 5a] 메틸 6-[(3-{[(벤질옥시)카르보닐](메틸)아미노}프로필)(메틸)카르바모일]피리딘-3-카르복실레이트
5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-카르복실산 (700 ㎎, 3.86 m㏖) 을 염화메틸렌 (40 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서, 트리에틸아민 (0.805 ㎖, 5.79 m㏖) 및 염화피발로일 (0.524 ㎖, 4.25 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 15 분 교반하였다. 반응액을 N,N'-디메틸프로판디아민 (1.18 g, 11.6 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (40 ㎖) 에 빙랭하에서 적하하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 빙랭하에서, 트리에틸아민 (4.03 ㎖, 29.0 m㏖) 및 벤질옥시카르보닐 클로라이드 (4.14 ㎖, 29.0 m㏖) 를 첨가하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 3 - 0 : 100, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (1.23 g, 수율 80 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00035
[실시예 5b] 6-[(3-{[(벤질옥시)카르보닐](메틸)아미노}프로필)(메틸)카르바모일]피리딘-3-카르복실산
실시예 5a 에서 얻어진 화합물 (1.23 g, 3.08 m㏖) 을 메탄올 (9 ㎖) 에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (9.24 ㎖, 9.24 m㏖) 을 첨가한 후, 50 ℃ 에서 10 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하고, 물 (×2) 로 추출한 후, 수층을 1N 염산에 의해 pH 3 으로 하고, 염화메틸렌 (×3) 으로 추출하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용제를 감압 증류 제거하여 표기 목적 화합물 (799 ㎎, 수율 68 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00036
[실시예 5c] 벤질 {3-[{[5-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]카르보닐}(메틸)아미노]프로필}메틸카바메이트
실시예 5b 에서 얻어진 화합물 (350 ㎎, 0.908 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (4 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서, 보란-테트라하이드로푸란 컴플렉스 (1.0M 테트라하이드로푸란 용액, 3.18 ㎖, 3.18 m㏖) 를 첨가한 후, 실온에서 45 분 교반하였다. 빙랭하에서 메탄올 (1 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 0 - 20 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (124 ㎎, 수율 37 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00037
[실시예 5d] N-{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}-5-(하이드록시메틸)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드
10 ％ 팔라듐-탄소 (dry, 80 ㎎) 에 실시예 5c 에서 얻어진 화합물 (124 ㎎, 0.334 m㏖) 의 아세트산에틸-메탄올 용액 (1 : 1, 12 ㎖) 을 첨가하고, 수소 분위기하에, 실온에서 1 시간 교반하였다. 계내를 질소 분위기로 치환한 후, 셀라이트를 사용하여 여과하였다. 용제를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 아세트산에틸로 공비하여 (×2), 탈 Cbz 체를 얻었다. 실시예 1j 에서 얻어진 화합물 (232 ㎎, 0.334 m㏖) 을 염화메틸렌 (5 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서, 트리에틸아민 (70 ㎕, 0.501 m㏖) 및 염화피발로일 (45 ㎕, 0.367 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 15 분 교반하였다. 반응액을 얻어진 탈 Cbz 체의 염화메틸렌 용액 (5 ㎖) 에 빙랭하에서 적하하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올 = 40 : 1 - 30 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (189 ㎎, 수율 62 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
MS (ESI) m/z : 913 (M+).
[실시예 5e] 1-{2-[{6-[({6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]피리딘-3-일}메틸)(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 5d 에서 얻어진 화합물 (189 ㎎, 0.207 m㏖) 을 아세트산에틸 (4 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서, 트리에틸아민 (43 ㎕, 0.248 m㏖) 및 염화메탄술포닐 (19 ㎕, 0.248 m㏖) 을 첨가한 후, 동온에서 15 분 교반하였다. 불용물을 셀라이트로 여과하고, 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물과 실시예 2a 에서 얻어진 화합물 (50 ㎎, 0.104 m㏖) 을 아세토니트릴 (5 ㎖) 에 용해시켜, N,N-디이소프로필에틸아민 (27 ㎕, 0.156 m㏖) 을 첨가한 후, 가열 환류하에 5 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 0 - 30 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하였다. 그리고 역상 분취 칼럼 크로마토그래피 (Waters, XTerra Prep MS C18 OBD, 5 ㎛, 30×100 ㎜) (아세토니트릴 : 0.1 ％ 아세트산암모늄 수용액 = 60 : 40 - 70 : 30, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (39 ㎎, 수율 27 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00038
[실시예 6]
1-{2-[{6-[{6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]피리딘-3-일}(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
[화학식 11]
Figure pct00039
[실시예 6a] 벤질 {3-[({5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리딘-2-일}카르보닐)(메틸)아미노]프로필}메틸카바메이트
실시예 5b 에서 얻어진 화합물 (449 ㎎, 1.16 m㏖) 을 tert-부탄올 (6 ㎖) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (1.78 ㎖, 1.28 m㏖) 및 디페닐인산아지드 (0.251 ㎖, 1.16 m㏖) 를 첨가한 후, 가열 환류하에 3 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 2 - 0 : 100, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (339 ㎎, 수율 64 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00040
[실시예 6b] 벤질 {3-[({5-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]피리딘-2-일}카르보닐)(메틸)아미노]프로필}메틸카바메이트
실시예 6a 에서 얻어진 화합물 (170 ㎎, 0.372 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (4 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서, 수소화나트륨 (55 ％, 20 ㎎, 0.447 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 15 분간 교반하였다. 요오드화메틸 (35 ㎕, 0.558 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸 (×3) 로 추출하여, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용제를 감압 증류 제거하여, 표기 목적 화합물 (178 ㎎, 수율 100 ％) 을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00041
[실시예 6c] tert-부틸 {6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]피리딘-3-일}메틸카바메이트
실시예 6b 에서 얻어진 화합물 (178 ㎎, 0.372 m㏖) 을 사용하여, 실시예 5d 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (163 ㎎, 수율 56 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00042
[실시예 6d] N-{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}-N-메틸-5-(메틸아미노)피리딘-2-카르복사미드
실시예 6c 에서 얻어진 화합물 (163 ㎎, 0.161 m㏖) 을 메탄올 (2 ㎖) 에 용해시키고, 4N 염산-디옥산 (0.805 ㎖, 3.22 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 염화메틸렌 (×3) 으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌 : 메탄올 = 20 : 1 - 10 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (127 ㎎, 수율 86 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00043
[실시예 6e] 1-{2-[{6-[{6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]피리딘-3-일}(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 6d 에서 얻어진 화합물 (107 ㎎, 0.117 m㏖) 을 사용하여, 실시예 4h 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (69 ㎎, 수율 43 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00044
[실시예 7]
1-{2-[{6-[({6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]피리딘-3-일}메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
[화학식 12]
Figure pct00045
실시예 1a 에서 얻어진 화합물 (68 ㎎, 0.146 m㏖) 을 사용하여, 실시예 5e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (40 ㎎, 수율 20 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00046
[실시예 8]
1-{2-[{6-[{5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-2-티에닐}(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
[화학식 13]
Figure pct00047
[실시예 8a] tert-부틸 {5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-2-티에닐}메틸카바메이트
실시예 4b 에서 얻어진 화합물 (500 ㎎, 1.94 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (4 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서, 수소화나트륨 (55 ％, 102 ㎎, 2.33 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 15 분간 교반하였다. 요오드화메틸 (0.181 ㎖, 2.91 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸 (×3) 로 추출하여, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 메탄올 (8 ㎖) 에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (7.76 ㎖, 7.76 m㏖) 을 첨가한 후, 50 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 아세트산에틸 및 1N 염산을 첨가하여, 아세트산에틸 (×3) 로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용제를 감압 증류 제거하여 카르복실산체 (427 ㎎) 를 얻었다. 얻어진 카르복실산체 (56 ㎎, 0.218 m㏖) 를 염화메틸렌 (2 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서, 트리에틸아민 (45 ㎕, 0.327 m㏖) 및 염화피발로일 (28 ㎕, 0.229 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 15 분 교반하였다. 실시예 1k 에서 얻어진 화합물 (170 ㎎, 0.218 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (2 ㎖) 을 빙랭하에서 적하하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1 - 0 : 100, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (159 ㎎, 수율 72 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00048
[실시예 8b] N-{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}-N-메틸-5-(메틸아미노)티오펜-2-카르복사미드
실시예 8a 에서 얻어진 화합물 (159 ㎎, 0.156 m㏖) 을 사용하여, 실시예 4e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (141 ㎎, 수율 98 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00049
[실시예 8c] 1-{2-[{6-[{5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-2-티에닐}(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 8b 에서 얻어진 화합물 (141 ㎎, 0.154 m㏖) 을 사용하여, 실시예 4h 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (45 ㎎, 수율 21 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00050
[실시예 9]
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]피리딘-3-일}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
[화학식 14]
Figure pct00051
[실시예 9a] 5-아미노-N-{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드
실시예 6a 에서 얻어진 화합물 (163 ㎎, 0.357 m㏖) 을 사용하여, 실시예 5d 에 기재한 방법에 따라서, 축합체 (196 ㎎) 를 얻었다.
얻어진 축합체를 사용하여 실시예 6d 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (148 ㎎, 수율 64 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00052
[실시예 9b] 1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]피리딘-3-일}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 9a 에서 얻어진 화합물 (205 ㎎, 0.228 m㏖) 을 사용하여, 실시예 4h 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (83 ㎎, 수율 27 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00053
[실시예 10]
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]피리딘-2-일}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
[화학식 15]
Figure pct00054
[실시예 10a] 6-아미노-N-{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}-N-메틸니코틴아미드
실시예 1k 에서 얻어진 화합물 (200 ㎎, 0.257 m㏖) 을 염화메틸렌 (3 ㎖) - N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖) 에 용해시키고, 6-아미노피리딘-3-카르복실산 (36 ㎎, 0.257 m㏖) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (74 ㎎, 0.386 m㏖) 및 4-디메틸아미노피리딘 (4 ㎎, 0.0258 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올 = 40 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (196 ㎎, 수율 85 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00055
[실시예 10b] 1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]피리딘-2-일}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 10a 에서 얻어진 화합물 (205 ㎎, 0.228 m㏖) 을 사용하여, 실시예 4h 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (83 ㎎, 수율 27 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00056
[실시예 11]
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]피리다진-3-일}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
[화학식 16]
Figure pct00057
[실시예 11a] 6-클로로피리다진-3-카르복실산
3-클로로-6-메틸피리다진 (3.00 g, 23.3 m㏖) 을 진한 황산 (23 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 2크롬산칼륨 (8.24 g, 28.0 m㏖) 을 조금씩 첨가하였다. 실온에서 1.5 시간 교반하고, 다시 50 ℃ 에서 60 시간 교반하였다. 반응액을 얼음물에 천천히 붓고, 디에틸에테르 (×3) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용제를 감압 증류 제거하여 표기 목적 화합물 (1.27 g, 수율 34 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00058
[실시예 11b] 1-{2-[{6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]헥산산 (720 ㎎, 3.11 m㏖) 을 염화메틸렌 (14 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서, 트리에틸아민 (0.590 ㎖, 4.25 m㏖) 및 염화피발로일 (0.418 ㎖, 3.40 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 15 분 교반하였다. 1-[2-(메틸아미노)에틸]피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 (1.00 g, 2.83 m㏖) 를 첨가하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1 - 0 : 100, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (1.59 g, 수율 99 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00059
[실시예 11c] 1-{2-[(6-아미노헥사노일)(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 2염산염
실시예 11b 에서 얻어진 화합물 (1.59 g, 2.80 m㏖) 을 1,4-디옥산 (7 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서, 4N 염산-디옥산 (7.00 ㎖, 28.0 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 20 분간 교반하였다. 불용물이 석출되었기 때문에 메탄올 (4 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 40 분간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여, 표기 목적 화합물 (1.60 g, 수율 100 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
MS (APCI) m/z : 467 (M+H)+.
[실시예 11d] 1-[2-(메틸{6-[(6-{메틸[3-(메틸아미노)프로필]카르바모일}피리다진-3-일)아미노]헥사노일}아미노)에틸]피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 11a 에서 얻어진 화합물 (100 ㎎, 0.631 m㏖) 을 염화메틸렌 (6 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서, 트리에틸아민 (0.105 ㎖, 0.757 m㏖) 및 염화피발로일 (78 ㎕, 0.631 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 15 분 교반하였다. tert-부틸메틸[3-(메틸아미노)프로필]카바메이트 (J. Med. Chem. 1990, 33, 97-101. 에 기재) (128 ㎎, 0.631 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (3 ㎖) 을 빙랭하에서 적하하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌 : 메탄올 = 20 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 조제의 Boc 체 (202 ㎎) 를 얻었다.
얻어진 조제의 Boc 체, 실시예 11c 에서 얻어진 화합물 (263 ㎎, 0.487 m㏖) 및 실시예 1a 에서 얻어진 화합물 (47 ㎎, 0.102 m㏖) 을 n-부탄올 (5 ㎖) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.196 ㎖, 1.41 m㏖) 을 첨가하여, 가열 환류하에 36 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올 = 40 : 1 - 20 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 조제의 아미노알킬화체 (108 ㎎) 를 얻었다.
조제의 아미노알킬화체를 메탄올 (1 ㎖) 에 용해시키고, 4N 염산-디옥산 (2.50 ㎖, 4.19 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 염화메틸렌 (×3) 으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올 = 20 : 1 - 염화메틸렌 : 메탄올 = 10 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (59 ㎎, 수율 15 ％) 을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00060
[실시예 11e] 1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]피리다진-3-일}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 1j 에서 얻어진 화합물 (67 ㎎, 0.097 m㏖) 을 염화메틸렌 (2 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서, 트리에틸아민 (18 ㎕, 0.13 m㏖) 및 염화피발로일 (12 ㎕, 0.097 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 15 분 교반하였다. 실시예 11d 에서 얻어진 화합물 (59 ㎎, 0.088 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (2 ㎖) 을 빙랭하에서 적하하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올 = 40 : 1 - 20 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하였다. 그리고 역상 분취 칼럼 크로마토그래피 (Waters, XTerra Prep MS C18 OBD, 5 ㎛, 30×100 ㎜) (아세토니트릴 : 0.1 ％ 포름산암모늄 수용액 = 50 : 50 - 60 : 40, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (53 ㎎, 수율 41 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00061
[실시예 12]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-3-플루오로페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
[화학식 17]
Figure pct00062
[실시예 12a] tert-부틸(3-{[(2-플루오로-4-니트로페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로필)메틸카바메이트
2-플루오로-4-니트로벤조산 (150 ㎎, 0.810 m㏖) 을 염화메틸렌 (8 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서, 트리에틸아민 (0.135 ㎖, 0.972 m㏖) 및 염화피발로일 (0.100 ㎖, 0.810 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 15 분 교반하였다. tert-부틸 메틸[3-(메틸아미노)프로필]카바메이트 (J. Med. Chem. 1990, 33, 97-101. 에 기재) (164 ㎎, 0.810 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (4 ㎖) 을 빙랭하에서 적하하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 2 - 0 : 100, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (300 ㎎, 수율 100 ％) 을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00063
[실시예 12b] tert-부틸(3-{[(4-아미노-2-플루오로페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로필)메틸카바메이트
실시예 12a 에서 얻어진 화합물 (300 ㎎, 0.810 m㏖) 의 메탄올 용액 (8 ㎖) 을 10 ％ 팔라듐-탄소 (dry, 30 ㎎) 에 첨가하여, 계내를 수소 분위기로 치환한 후, 실온에서 30 분간 교반하였다. 계내를 질소 분위기로 치환한 후, 다시 10 ％ 팔라듐-탄소 (dry, 90 ㎎) 를 첨가하여, 계내를 수소 분위기로 치환한 후, 실온에서 30 분간 교반하였다. 계내를 질소 분위기로 치환한 후, 셀라이트를 사용하여 여과하였다. 용제를 감압 증류 제거하여, 표기 목적 화합물 (260 ㎎, 수율 95 ％) 을 담갈색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00064
[실시예 12c] 1-{2-[{6-[(3-플루오로-4-{메틸[3-(메틸아미노)프로필]카르바모일}페닐)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 4g 에서 얻어진 화합물 (274 ㎎, 0.589 m㏖) 및 실시예 12b 에서 얻어진 화합물 (200 ㎎, 0.589 m㏖) 을 염화메틸렌 (6 ㎖) 에 용해시키고, 아세트산 (100 ㎕) 및 수소화트리아세톡시붕소나트륨 (187 ㎎, 0.884 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 수소화붕소나트륨 (22 ㎎, 0.589 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1 - 0 : 100, V/V) 를 사용해서 정제하여, 조제의 Boc 체 (226 ㎎) 를 얻었다.
얻어진 조제의 Boc 체를 메탄올 (2 ㎖) 에 용해시키고, 4N 염산-디옥산 (2.15 ㎖, 8.60 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 다시 4N 염산-디옥산 (1.08 ㎖, 4.32 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올 = 30 : 1 - 염화메틸렌 : 메탄올 = 10 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (186 ㎎, 수율 46 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00065
[실시예 12d] 1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-3-플루오로페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 12c 에서 얻어진 화합물 (120 ㎎, 0.174 m㏖) 을 사용하여, 실시예 11e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (108 ㎎, 수율 45 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00066
[실시예 13]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-2-플루오로페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 18]
Figure pct00067
[실시예 13a] tert-부틸(3-{[(3-플루오로-4-니트로페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로필)메틸카바메이트
3-플루오로-4-니트로벤조산 (150 ㎎, 0.810 m㏖) 을 사용하여, 실시예 12a 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (275 ㎎, 수율 92 ％) 을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00068
[실시예 13b] tert-부틸(3-{[(4-아미노-3-플루오로페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로필)메틸카바메이트
실시예 13a 에서 얻어진 화합물 (275 ㎎, 0.744 m㏖) 을 사용하여, 실시예 12b 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (245 ㎎, 수율 97 ％) 을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00069
[실시예 13c] 1-{2-[{6-[(2-플루오로-4-{메틸[3-(메틸아미노)프로필]카르바모일}페닐)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 13b 에서 얻어진 화합물 (275 ㎎, 0.744 m㏖) 을 사용하여, 실시예 12c 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (203 ㎎, 수율 50 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00070
[실시예 13d] 1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-2-플루오로페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 13c 에서 얻어진 화합물 (120 ㎎, 0.174 m㏖) 을 사용하여, 실시예 11e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (148 ㎎, 수율 62 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
MS (FAB) m/z : 1365 (M+H)+.
[실시예 13e] 1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-2-플루오로페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
실시예 13d 에서 얻어진 화합물 (148 ㎎) 을 메탄올 (1 ㎖) 에 용해시키고, 4N 염산-디옥산 (0.108 ㎖, 0.434 m㏖) 을 첨가하고, 용제를 감압 증류 제거하여, 표기 목적 화합물 (127 ㎎, 수율 80 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00071
[실시예 14]
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]피리미딘-2-일}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 19]
Figure pct00072
[실시예 14a] 1-{2-[{6-[(5-브로모피리미딘-2-일)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
5-브로모-2-클로로피리미딘 (124 ㎎, 0.643 m㏖) 및 실시예 1a 에서 얻어진 화합물 (300 ㎎, 0.643 m㏖) 을 n-부탄올 (5 ㎖) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.134 ㎖, 0.965 m㏖) 을 첨가하여, 가열 환류하에 19 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1 - 0 : 100, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (299 ㎎, 수율 75 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00073
[실시예 14b] 벤질 2-({6-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]-6-옥소헥실}아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
실시예 14a 에서 얻어진 화합물 (279 ㎎, 0.447 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖) 에 용해시키고, 아세트산팔라듐 (15 ㎎, 0.0671 m㏖), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (74 ㎎, 0.134 m㏖), 트리에틸아민 (1.24 ㎖, 8.94 m㏖) 및 벤질알코올 (0.926 ㎖, 8.94 m㏖) 을 첨가하였다. 계 안을 일산화탄소 분위기로 치환하여, 90 ℃ 에서 17.5 시간 교반한 후, 아세트산팔라듐 (30 ㎎, 0.134 m㏖) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (148 ㎎, 0.268 m㏖) 을 첨가하고, 일산화탄소 분위기하에, 90 ℃ 에서 29 시간 교반하였다. 다시 아세트산팔라듐 (30 ㎎, 0.134 m㏖) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (148 ㎎, 0.268 m㏖) 을 첨가하여, 일산화탄소 분위기하에, 90 ℃ 에서 60 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 셀라이트로 불용물을 여과 분리한 후, 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1 - 1 : 2, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (182 ㎎, 수율 60 ％) 을 갈색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00074
[실시예 14c] 1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]피리미딘-2-일}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
실시예 14b 에서 얻어진 화합물 (182 ㎎, 0.268 m㏖) 을 사용하여, 실시예 5d 에 기재한 방법에 따라서, 조제 표기 목적 화합물의 프리체를 얻었다. 그리고 역상 분취 칼럼 크로마토그래피 (Waters, XTerra Prep MS C18 OBD, 5 ㎛, 30×100 ㎜) (아세토니트릴 : 0.1 ％ 포름산암모늄 수용액 = 60 : 40 - 65 : 35, V/V) 를 사용해서 정제하였다. 얻어진 표기 목적 화합물의 프리체 (154 ㎎) 를 메탄올 (1 ㎖) 에 용해시키고, 4N 염산-디옥산 (0.685 ㎖, 2.74 m㏖) 을 첨가하고, 용제를 감압 증류 제거하여, 표기 목적 화합물 (176 ㎎, 수율 57 ％) 을 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure pct00075
[실시예 15]
1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]에틸}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
[화학식 20]
Figure pct00076
[실시예 15a] 2-{[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}-N-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]아세트아미드
N,N'-디메틸에틸렌디아민 (57 ㎎, 0.648 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1k 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (71 ㎎, 수율 43 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00077
[실시예 15b] tert-부틸 4-[(6-에톡시-6-옥소헥실)아미노]벤조에이트
에틸 6-브로모헥산산 (8.44 ㎖, 49.7 m㏖) 및 tert-부틸 4-아미노벤조에이트 (6.41 g, 33.2 m㏖) 를 N,N-디메틸포름아미드 (33 ㎖) 에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (8.64 ㎖, 49.7 m㏖) 을 첨가하여, 50 ℃ 에서 3 일간 교반하였다. 요오드화칼륨 (8.25 g, 49.7 m㏖) 을 첨가하고, 다시 50 ℃ 에서 4 일간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸 (×2) 을 사용하여 추출하였다. 얻어진 유기층을 물 (×3), 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 9 : 1 - 4 : 1, V/V) 에 의해 정제하였다. 얻어진 백색 고체에 헥산-디클로로메탄의 혼합 용매를 첨가하고 여과 채취하여, 표기 화합물 (5.54 g, 수율 50 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00078
[실시예 15c] tert-부틸 4-({6-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]-6-옥소헥실}아미노)벤조에이트
실시예 15b 에서 얻어진 화합물 (310 ㎎, 0.925 m㏖) 을 에탄올 (20 ㎖) - 물 (10 ㎖) 의 혼합 용매에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.39 ㎖, 1.39 m㏖) 을 실온에서 첨가하여, 동온에서 3.5 시간 교반하였다. 1N 염산 수용액 (1.5 ㎖, 1.5 m㏖) 을 첨가한 후, 디클로로메탄 (×3) 을 사용해서 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 디클로로메탄 (6 ㎖) 에 용해시키고, 1-[2-(메틸아미노)에틸]피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 (218 ㎎, 0.616 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (235 ㎎, 1.23 m㏖), 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (5 ㎎, 0.04 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 셀라이트 여과에 의해 건조제를 제거한 후, 용제를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 9 : 1 - 아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 화합물 (133 ㎎, 수율 34 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00079
[실시예 15d] 1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]에틸}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 15c 에서 얻어진 화합물 (219 ㎎, 0.340 m㏖) 을 1,4-디옥산 (5 ㎖) 에 용해시키고, 4N 염산-디옥산 (5.10 ㎖, 20.4 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 15 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하고, 톨루엔 (×2) 으로 공비하여, 조제의 카르복실산 (230 ㎎) 을 얻었다. 얻어진 조제의 카르복실산 (74 ㎎) 과 실시예 15a 에서 얻어진 화합물 (71 ㎎, 0.0929 m㏖) 을 사용하여, 실시예 11e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (31 ㎎, 수율 25 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00080
[실시예 16]
1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]에틸}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 21]
Figure pct00081
실시예 15d 에서 얻어진 화합물 (31 ㎎, 0.0232 m㏖) 을 사용하여, 실시예 13e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (31 ㎎, 수율 93 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00082
[실시예 17]
1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-2-티에닐}메틸)(시클로프로필메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 22]
Figure pct00083
실시예 1m 에서 얻어진 화합물 (49 ㎎, 0.0358 m㏖) 및 시클로프로판카르복살데히드 (8 ㎕, 0.107 m㏖) 를 에탄올-염화메틸렌 (1 : 1, 2 ㎖) 에 용해시켜, 1 시간 실온에서 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 염화메틸렌 (2 ㎖) 에 용해시키고, 시클로프로판카르복살데히드 (32 ㎕, 0.428 m㏖) 를 첨가하여, 밤새 교반하였다. 에탄올 (1.5 ㎖) 및 수소화트리아세톡시붕소나트륨 (11 ㎎, 0.0537 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 30 분간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올 = 40 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물의 프리체 (48 ㎎) 를 얻었다.
표기 목적 화합물의 프리체를 메탄올 (1 ㎖) 에 용해시키고, 4N 염산-디옥산 (34 ㎕, 0.135 m㏖) 을 첨가하고, 용제를 감압 증류 제거하여, 표기 목적 화합물 (47 ㎎, 수율 85 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00084
[실시예 18]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-3-메틸페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 23]
Figure pct00085
[실시예 18a] tert-부틸 4-아미노-2-메틸벤조에이트
2-메틸-4-니트로벤조산 (700 ㎎, 3.86 m㏖) 을 피리딘 (8 ㎖) 에 용해시키고, p-톨루엔술포닐 클로라이드 (1.47 g, 7.74 m㏖) 를 첨가한 후, 빙랭하에서 tert-부탄올 (0.369 ㎖, 3.86 m㏖) 을 첨가하고, 0 ℃ 에서 2 시간, 실온에서 2 시간 교반하였다. 다시 tert-부탄올 (0.369 ㎖, 3.86 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하고, 물을 첨가한 후에 아세트산에틸 (×3) 로 추출하여, 유기층을 1N 염산, 1N 수산화나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물의 아세트산에틸 용액 (40 ㎖) 을 10 ％ 팔라듐-탄소 (dry, 222 ㎎) 에 첨가하여, 계내를 수소 분위기로 치환한 후, 실온에서 2 시간 교반하였다. 계내를 질소 분위기로 치환한 후, 셀라이트를 사용하여 여과하였다. 용제를 감압 증류 제거하여, 표기 목적 화합물 (835 ㎎, 수율 100 ％) 을 갈색 고체로서 얻었다.
Figure pct00086
[실시예 18b] tert-부틸 4-({6-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]-6-옥소헥실}아미노)-2-메틸벤조에이트
실시예 4g 에서 얻어진 화합물 (135 ㎎, 0.289 m㏖) 및 실시예 18a 에서 얻어진 화합물 (103 ㎎, 0.473 m㏖) 을 염화메틸렌 (4 ㎖) 에 용해시키고, 아세트산 (73 ㎕) 및 수소화트리아세톡시붕소나트륨 (137 ㎎, 0.645 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 수소화붕소나트륨 (16 ㎎, 0.430 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 20 분 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1 - 1 : 2, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (114 ㎎, 수율 40 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00087
[실시예 18c] 1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-3-메틸페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
실시예 18b 에서 얻어진 화합물 (100 ㎎, 0.152 m㏖) 을 1,4-디옥산 (2.5 ㎖) 에 용해시키고, 4N 염산-디옥산 (2.30 ㎖, 9.13 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 15 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하고, 톨루엔 (×2) 으로 공비하여, 조제의 카르복실산체를 얻었다. 얻어진 조제의 카르복실산체와 실시예 1k 에서 얻어진 화합물 (108 ㎎, 0.139 m㏖) 을 사용하여, 실시예 11e 및 실시예 13e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (40 ㎎, 수율 20 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00088
[실시예 19]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-2-메틸페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 24]
Figure pct00089
[실시예 19a] tert-부틸 4-({6-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]-6-옥소헥실}아미노)-3-메틸벤조에이트
4-메틸-4-니트로벤조산 (700 ㎎, 3.86 m㏖) 을 사용하여, 실시예 18a 에 기재한 방법에 따라서, 조제의 아닐린체를 얻었다.
얻어진 조제의 아닐린체 (98 ㎎, 0.473 m㏖) 를 사용하여, 실시예 18b 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (117 ㎎, 수율 41 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00090
[실시예 19b] 1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-2-메틸페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
실시예 19a 에서 얻어진 화합물 (117 ㎎, 0.178 m㏖) 을 사용하여, 실시예 18c 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (81 ㎎, 수율 53 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00091
[실시예 20]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-3-메톡시페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 25]
Figure pct00092
[실시예 20a] tert-부틸 4-아미노-2-메톡시벤조에이트
2-메톡시-4-니트로벤조산 (700 ㎎, 3.55 m㏖) 을 사용하여, 실시예 18a 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (735 ㎎, 수율 95 ％) 을 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure pct00093
[실시예 20b] tert-부틸 4-({6-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]-6-옥소헥실}아미노)-2-메톡시벤조에이트
실시예 20a 에서 얻어진 화합물 (106 ㎎, 0.473 m㏖) 을 사용하여, 실시예 18b 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (191 ㎎, 수율 66 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00094
[실시예 20c] 1-(2-{[6-({4-[{3-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-3-메톡시페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 20b 에서 얻어진 화합물 (191 ㎎, 0.284 m㏖) 을 1,4-디옥산 (4.3 ㎖) 에 용해시키고, 4N 염산-디옥산 (4.30 ㎖, 17.0 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 13.5 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하고, 톨루엔 (×2) 으로 공비하여, 조제의 카르복실산체를 얻었다. 얻어진 조제의 카르복실산체를 사용하여, 실시예 12a 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (198 ㎎, 수율 87 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00095
[실시예 20d] 1-{2-[{6-[(3-메톡시-4-{메틸[3-(메틸아미노)프로필]카르바모일}페닐)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 20c 에서 얻어진 화합물 (198 ㎎, 0.247 m㏖) 을 사용하여, 실시예 6d 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (165 ㎎, 수율 95 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00096
[실시예 20e] 1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-3-메톡시페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
실시예 20d 에서 얻어진 화합물 (140 ㎎, 0.200 m㏖) 을 사용하여, 실시예 11e 및 실시예 13e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (163 ㎎, 수율 55 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00097
[실시예 21]
1-{2-[(6-{[4-({2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]에틸}카르바모일)페닐]아미노}헥사노일)(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 26]
Figure pct00098
[실시예 21a] tert-부틸 {2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]에틸}카바메이트
실시예 1j 에서 얻어진 화합물 (135 ㎎, 0.194 m㏖) 을 염화메틸렌 (3 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서, 트리에틸아민 (81 ㎕, 0.583 m㏖) 및 염화피발로일 (25 ㎕, 0.204 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 15 분 교반하였다. 반응액에 tert-부틸 [2-(메틸아미노)에틸]카바메이트 염산염 (45 ㎎, 0.214 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1 - 1 : 2, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (150 ㎎, 수율 91 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
MS (APCI) m/z : 851 (M+H)+.
[실시예 21b] N-(2-아미노에틸)-2-{[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}-N-메틸아세트아미드
실시예 21a 에서 얻어진 화합물 (150 ㎎, 0.176 m㏖) 을 사용하여, 실시예 6d 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (125 ㎎, 수율 95 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
MS (APCI) m/z : 751 (M+H)+.
[실시예 21c] 1-{2-[(6-{[4-({2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]에틸}카르바모일)페닐]아미노}헥사노일)(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
실시예 15c 에서 얻어진 화합물 (96 ㎎, 0.150 m㏖) 을 1,4-디옥산 (2.3 ㎖) 에 용해시키고, 4N 염산-디옥산 (2.30 ㎖, 9.00 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 15 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하고, 톨루엔 (×2) 으로 공비하여, 조제의 카르복실산체를 얻었다. 얻어진 조제의 카르복실산체와 실시예 21b 에서 얻어진 화합물 (124 ㎎, 0.165 m㏖) 을 사용하여, 실시예 11e 및 실시예 13e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (86 ㎎, 수율 40 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00099
[실시예 22]
1-{2-[{6-[{4-[{2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-bis(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]에틸}(메틸)카르바모일]페닐}(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 27]
Figure pct00100
[실시예 22a] tert-부틸 4-[{6-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]-6-옥소헥실}(메틸)아미노]벤조에이트
실시예 15c 에서 얻어진 화합물 (151 ㎎, 0.235 m㏖) 을 에탄올 (2 ㎖) 에 용해시키고, 35 ％ 포르말린 수용액 (0.590 ㎖, 6.89 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 20 분간 교반하였다. 톨루엔을 첨가한 후, 용제를 감압 증류 제거하였다 (×2). 얻어진 잔류물을 염화메틸렌-에탄올 (1 : 1, 2 ㎖) 에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 (10 ㎎, 0.230 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 20 분 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 2, V/V) 를 사용해서 정제하였다. 그리고 역상 분취 칼럼 크로마토그래피 (Waters, XTerra Prep MS C18 OBD, 5 ㎛, 30×100 ㎜) (아세토니트릴 : 0.1 ％ 아세트산암모늄 수용액 = 55 : 45 - 60 : 40, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (72 ㎎, 수율 47 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00101
[실시예 22b]
1-{2-[{6-[{4-[{2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-bis(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]에틸}(메틸)카르바모일]페닐}(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
실시예 22a 에서 얻어진 화합물 (72 ㎎, 0.110 m㏖) 을 1,4-디옥산 (1.6 ㎖) 에 용해시키고, 4N 염산-디옥산 (1.60 ㎖, 6.58 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 18 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하고, 톨루엔 (×2) 으로 공비하여, 조제의 카르복실산체를 얻었다. 얻어진 조제의 카르복실산체와 실시예 21b 에서 얻어진 화합물 (84 ㎎, 0.110 m㏖) 을 사용하여, 실시예 11e 및 실시예 13e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (69 ㎎, 수율 43 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00102
[실시예 23]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
[화학식 28]
Figure pct00103
[실시예 23a] tert-부틸 {3-[({[(2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}메틸카바메이트
{[(2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세트산 (EP1746095 A1 에 기재) (1.20 g, 1.58 m㏖) 을 사용하여, 실시예 12a 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (1.03 g, 수율 69 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00104
[실시예 23b] 2-{[(2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}-N-메틸-N-[3-(메틸아미노)프로필]아세트아미드 2염산염
실시예 23a 에서 얻어진 화합물 (972 ㎎, 1.03 m㏖) 을 사용하여, 실시예 6d 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물의 프리체 (750 ㎎) 를 얻었다. 얻어진 프리체를 사용하여, 실시예 13e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (203 ㎎, 수율 50 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00105
[실시예 23c] 1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 15c 에서 얻어진 화합물 (96 ㎎, 0.150 m㏖) 을 1,4-디옥산 (2.3 ㎖) 에 용해시키고, 4N 염산-디옥산 (2.30 ㎖, 9.00 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 18 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하고, 톨루엔 (×2) 으로 공비하여, 조제의 카르복실산을 얻었다. 얻어진 조제의 카르복실산과 실시예 23b 에서 얻어진 화합물 (138 ㎎, 0.150 m㏖) 을 사용하여, 실시예 15d 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (114 ㎎, 수율 54 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
MS (FAB) m/z : 1411 (M+H)+.
[실시예 24]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 29]
Figure pct00106
실시예 23c 에서 얻어진 화합물 (114 ㎎) 을 사용하여, 실시예 13e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (111 ㎎, 수율 90 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00107
[실시예 25]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(시클로프로필)카르바모일]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 30]
Figure pct00108
[실시예 25a] 3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-N-메틸프로판-1-아민
(3-브로모프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란 (1.65 g, 6.52 m㏖) 을 메탄올 (13 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서, 40 ％ 메틸아민-메탄올 용액 (13.3 ㎖, 130.0 m㏖) 에 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올 = 10 : 1 - 염화메틸렌 : 메탄올 = 10 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (864 ㎎, 수율 65 ％) 을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00109
[실시예 25b] tert-부틸(3-하이드록시프로필)메틸카바메이트
실시예 25a 에서 얻어진 화합물 (864 ㎎, 4.25 m㏖) 을 염화메틸렌 (4 ㎖) 에 용해시키고, 디-tert-부틸 디카보네이트 (1.02 g, 4.67 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (5 ㎖) 및 4-디메틸아미노피리딘 (52 ㎎, 0.425 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 1 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 아세트산에틸 및 1N 염산을 첨가하여, 아세트산에틸 (×3) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 테트라하이드로푸란 (4 ㎖) 에 용해시키고, 테트라부틸암모늄플로라이드 (1M-테트라하이드로푸란 용액, 6.38 ㎖, 6.38 m㏖) 를 첨가한 후, 실온에서 2 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 아세트산에틸 (×3) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 4 : 1 - 0 : 100, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (739 ㎎, 수율 92 ％) 을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00110
[실시예 25c] tert-부틸 [3-(시클로프로필아미노)프로필]메틸카바메이트
실시예 25b 에서 얻어진 화합물 (300 ㎎, 1.59 m㏖) 을 아세트산에틸 (16 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서, 트리에틸아민 (0.323 ㎖, 2.39 m㏖) 및 염화메탄술포닐 (0.147 ㎖, 1.90 m㏖) 을 첨가한 후, 동온에서 10 분 교반하였다. 불용물을 셀라이트로 여과하고, 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 빙랭하에서 시클로프로필아민 (1.82 g, 31.8 m㏖) 의 메탄올 용액 (3 ㎖) 에 적하하여, 60 ℃ 에서 72 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 1N 수산화나트륨을 첨가하고, 아세트산에틸 (×3) 로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌 : 메탄올 = 20 : 1 - 10 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (215 ㎎, 수율 59 ％) 을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00111
[실시예 25d] 1-(2-{[6-({4-[{3-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]프로필}(시클로프로필)카르바모일]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 15c 에서 얻어진 화합물 (180 ㎎, 0.280 m㏖) 을 1,4-디옥산 (4.2 ㎖) 에 용해시키고, 4N 염산-디옥산 (4.20 ㎖, 16.9 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 15 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하고, 톨루엔 (×2) 으로 공비하였다. 얻어진 잔류물을 염화메틸렌 (3 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서, 트리에틸아민 (0.234 ㎖, 1.68 m㏖) 및 염화피발로일 (36 ㎕, 0.294 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 45 분 교반하였다. 실시예 25c 에서 얻어진 화합물 (141 ㎎, 0.616 m㏖) 의 디클로로에탄 용액 (3 ㎖) 을 빙랭하에서 적하하고, 가열 환류하에 24 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올 = 40 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (185 ㎎, 수율 83 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00112
[실시예 25e] 1-{2-[{6-[(4-{시클로프로필[3-(메틸아미노)프로필]카르바모일}페닐)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 25d 에서 얻어진 화합물 (185 ㎎, 0.232 m㏖) 을 사용하여, 실시예 6d 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (149 ㎎, 수율 92 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
MS (APCI) m/z : 697 (M+H)+.
[실시예 25f] 1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(시클로프로필)카르바모일]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
실시예 25e 에서 얻어진 화합물 (100 ㎎, 0.143 m㏖) 을 사용하여, 실시예 11e 및 실시예 13e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (61 ㎎, 수율 29 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00113
[실시예 26]
1-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)프로폭시]아세틸}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
[화학식 31]
Figure pct00114
[실시예 26a] 에틸 (3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로폭시)아세테이트
에틸 하이드록시아세테이트 (600 ㎎, 5.76 m㏖) 를 N,N-디메틸포름아미드 (6 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서, 수소화나트륨 (55 ％, 277 ㎎, 0.447 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 30 분간 교반하였다. (3-브로모프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란 (1.46 ㎖, 6.34 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 6.5 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 물 (×3) 및 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 9 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (842 ㎎, 수율 53 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00115
[실시예 26b] 1-(2-{[(3-하이드록시프로폭시)아세틸](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 26a 에서 얻어진 화합물 (166 ㎎, 0.600 m㏖) 을 에탄올 (1.8 ㎖) 에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.80 ㎖, 1.80 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 및 1N 염산을 첨가하여, 아세트산에틸 (×3) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용제를 감압 증류 제거하여 카르복실산체 (127 ㎎, 수율 85 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
얻어진 카르복실산체를 염화메틸렌 (5 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서, 트리에틸아민 (0.107 ㎖, 0.511 m㏖) 및 염화피발로일 (69 ㎕, 0.562 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 15 분 교반하였다. 1-[2-(메틸아미노)에틸]피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 (181 ㎎, 0.511 m㏖) 를 빙랭하에서 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 무색 유상의 축합체 (275 ㎎, 수율 92 ％) 를 얻었다.
축합체를 테트라하이드로푸란 (1 ㎖) 에 용해시키고, 테트라부틸암모늄플로라이드 (1M-테트라하이드로푸란 용액, 1.13 ㎖, 1.13 m㏖) 를 첨가한 후, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 1N 수산화나트륨을 첨가하여, 아세트산에틸 (×3) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 2 - 아세트산에틸 : 메탄올 = 20 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (175 ㎎, 수율 79 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00116
[실시예 26c] 1-(2-{메틸[(3-옥소프로폭시)아세틸]아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 26b 에서 얻어진 화합물 (275 ㎎, 0.586 m㏖) 을 사용하여, 실시예 4g 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (222 ㎎, 수율 81 ％) 을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00117
[실시예 26d] tert-부틸 4-[(3-{2-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]-2-옥소에톡시}프로필)아미노]벤조에이트
실시예 26c 에서 얻어진 화합물 (222 ㎎, 0.475 m㏖) 및 tert-부틸 4-아미노벤조에이트 (92 ㎎, 0.475 m㏖) 를 사용하여, 실시예 18b 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (192 ㎎, 수율 63 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00118
[실시예 26e] 1-{2-[{[3-({4-[{3-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)프로폭시]아세틸}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 26d 에서 얻어진 화합물 (192 ㎎, 0.298 m㏖) 을 1,4-디옥산 (4.5 ㎖) 에 용해시키고, 4N 염산-디옥산 (4.50 ㎖, 17.9 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 17.5 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거한 후, 톨루엔 (×2) 으로 공비하여, 조제의 카르복실산체를 얻었다. 얻어진 조제의 카르복실산체를 사용하여, 실시예 12a 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (177 ㎎, 수율 77 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00119
[실시예 26f] 1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(시클로프로필)카르바모일]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 26e 에서 얻어진 화합물 (120 ㎎, 0.155 m㏖) 을 사용하여, 실시예 6d 에 기재한 방법에 따라서, 탈 Boc 체를 얻었다. 얻어진 탈 Boc 체를 사용하여, 실시예 11e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (85 ㎎, 수율 41 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00120
[실시예 27]
1-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)프로폭시]아세틸}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 32]
Figure pct00121
실시예 26f 에서 얻어진 화합물 (85 ㎎) 을 사용하여, 실시예 13e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (88 ㎎, 수율 96 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00122
[실시예 28]
1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)에톡시]프로파노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
[화학식 33]
Figure pct00123
[실시예 28a] tert-부틸 3-(2-히드록시에톡시)프로파노에이트
에틸렌글리콜 (2.42 g, 39.0 m㏖), 테트라부틸암모늄브로마이드 (377 ㎎, 1.17 m㏖) 및 수산화칼륨 (77 ㎎, 순도 85 ％, 1.17 m㏖) 의 혼합물에 아크릴산tert-부틸 (5.72 ㎖, 39.0 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 4 일간 교반하였다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 4 : 1 - 2 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (1.66 g, 수율 22 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00124
[실시예 28b] tert-부틸 3-(2-옥소에톡시)프로파노에이트
실시예 28a 에서 얻어진 화합물 (199 ㎎, 1.05 m㏖) 을 사용하여, 실시예 4g 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (169 ㎎, 수율 86 ％) 을 담갈색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00125
[실시예 28c] tert-부틸 메틸(3-{메틸[(4-니트로페닐)카르보닐]아미노}프로필)카바메이트
4-니트로벤조산 (93 ㎎, 0.500 m㏖) 을 사용하여, 실시예 12a 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (162 ㎎, 수율 92 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00126
[실시예 28d] tert-부틸(3-{[(4-아미노페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로필)메틸카바메이트
10 ％ 팔라듐-탄소 (dry, 16 ㎎) 에 실시예 28c 에서 얻어진 화합물 (162 ㎎, 0.461 m㏖) 의 메탄올 용액 (5 ㎖) 을 첨가하여, 계내를 수소 분위기로 치환한 후, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 계내를 질소 분위기로 치환한 후, 셀라이트를 사용하여 여과하였다. 용제를 감압 증류 제거하여, 표기 목적 화합물 (150 ㎎, 수율 100 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00127
[실시예 28e] tert-부틸 3-[2-({4-[{3-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)에톡시]프로파노에이트
실시예 28b 에서 얻어진 화합물 (87 ㎎, 0.461 m㏖) 과 실시예 28d 에서 얻어진 화합물 (150 ㎎, 0.461 m㏖) 을 사용하여, 실시예 18b 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (188 ㎎, 수율 83 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00128
[실시예 28f] 1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)에톡시]프로파노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 28e 에서 얻어진 화합물 (188 ㎎, 0.381 m㏖) 을 염화메틸렌 (4 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 트리플루오로아세트산 (2 ㎖) 을 첨가하여, 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 톨루엔 (×2) 으로 공비하였다. 얻어진 잔류물을 염화메틸렌 (4 ㎖) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.318 ㎖, 2.29 m㏖) 및 디-tert-부틸디카보네이트 (183 ㎎, 0.838 m㏖) 를 첨가하여, 실온에서 18.5 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 염화메틸렌 (4 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서, 트리에틸아민 (79 ㎕, 0.572 m㏖) 및 염화피발로일 (49 ㎕, 0.400 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 20 분 교반하였다. 빙랭하에서, 1-[2-(메틸아미노)에틸]피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 (296 ㎎, 0.838 m㏖) 를 첨가하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올 = 50 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (196 ㎎, 수율 66 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00129
[실시예 28g] 1-{2-[메틸(3-{2-[(4-{메틸[3-(메틸아미노)프로필]카르바모일}페닐)아미노]에톡시}프로파노일)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 28f 에서 얻어진 화합물 (195 ㎎, 0.252 m㏖) 을 사용하여, 실시예 6d 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (159 ㎎, 수율 94 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00130
[실시예 28h] 1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)에톡시]프로파노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 28g 에서 얻어진 화합물 (159 ㎎, 0.236 m㏖) 을 사용하여, 실시예 11e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (190 ㎎, 수율 56 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00131
[실시예 29]
1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)에톡시]프로파노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 34]
Figure pct00132
실시예 28h 에서 얻어진 화합물 (190 ㎎) 을 사용하여, 실시예 13e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (201 ㎎, 수율 98 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00133
[실시예 30]
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-4-메틸-2-티에닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 35]
Figure pct00134
[실시예 30a] 메틸 5-아미노-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트
시아노아세트산 (2.50 g, 29.4 m㏖) 을 톨루엔 (14 ㎖) 에 용해시키고, 메틸 3-옥소부타노에이트 (2.97 ㎖, 27.5 m㏖), 아세트산암모늄 (530 ㎎, 6.89 m㏖) 및 아세트산 (0.787 ㎖, 13.8 m㏖) 을 첨가하고, 딘스타크 (Dean-Stark) 를 사용하여 가열 환류하에, 31 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸 (×3) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 에탄올 (16 ㎖) 에 용해시키고, 디에틸아민 (3.12 ㎖, 29.9 m㏖), 및 황 (959 ㎎, 29.9 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 36 시간 교반하였다. 반응액에 포화 식염수를 첨가하여, 아세트산에틸 (×3) 로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 6 : 1 - 4 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (2.40 g, 수율 61 ％) 을 갈색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00135
[실시예 30b] 메틸 5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트
실시예 30a 에서 얻어진 화합물 (342 ㎎, 2.00 m㏖) 을 사용하여, 실시예 4b 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (449 ㎎, 수율 83 ％) 을 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure pct00136
[실시예 30c] tert-부틸 {3-[({5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸티오펜-2-일}카르보닐)(메틸)아미노]프로필}메틸카바메이트
실시예 30b 에서 얻어진 화합물 (449 ㎎, 1.66 m㏖) 을 사용하여, 실시예 4c 에 기재한 방법에 따라서, 조제의 카르복실산체 (341 ㎎) 를 얻었다. 얻어진 조제의 카르복실산체 (194 ㎎, 0.754 m㏖) 를 사용하여, 실시예 12a 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (129 ㎎, 수율 31 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
MS (APCI) m/z : 442 (M+H)+.
[실시예 30d] tert-부틸 (3-{[(5-아미노-3-메틸티오펜-2-일)카르보닐](메틸)아미노}프로필)메틸카바메이트
실시예 30c 에서 얻어진 화합물 (129 ㎎, 0.292 m㏖) 을 염화메틸렌 (3 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서, 트리플루오로아세트산 (1.5 ㎖) 을 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 톨루엔 (×2) 을 첨가하여, 용제를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 염화메틸렌 (3 ㎖) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.318 ㎖, 2.29 m㏖) 및 디-tert-부틸디카보네이트 (244 ㎎, 1.75 m㏖) 를 첨가하여, 실온에서 15 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 2 - 0 : 100, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (78 ㎎, 수율 78 ％) 을 황색 유상물로서 얻었다.
MS (APCI) m/z : 342 (M+H)+.
[실시예 30e] 1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)에톡시]프로파노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 30d 에서 얻어진 화합물 (78 ㎎, 0.228 m㏖) 을 사용하여, 실시예 18b 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (112 ㎎, 수율 62 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00137
[실시예 30f] 1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-4-메틸-2-티에닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
실시예 30e 에서 얻어진 화합물 (112 ㎎, 0.142 m㏖) 을 사용하여, 실시예 6d 에 기재한 방법에 따라서, 조제의 탈 Boc 체 (80 ㎎) 를 얻었다. 얻어진 조제의 탈 Boc 체를 사용하여, 실시예 11e 및 실시예 13e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (34 ㎎, 수율 20 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00138
[실시예 31]
1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)펜타노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
[화학식 36]
Figure pct00139
[실시예 31a] 1-{2-[(5-하이드록시펜타노일)(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
5-브로모펜타노일 클로라이드 (0.125 ㎖, 0.934 m㏖) 을 사용하여, 실시예 4f 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (242 ㎎, 수율 63 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00140
[실시예 31b] tert-부틸 4-({5-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]-5-옥소펜틸}아미노)벤조에이트
실시예 31a 에서 얻어진 화합물 (242 ㎎, 0.534 m㏖) 을 사용하여, 실시예 4g 에 기재한 방법에 따라서, 조제의 알데히드체 (252 ㎎) 를 얻었다. 얻어진 조제의 알데히드체와 tert-부틸 4-아미노벤조에이트 (92 ㎎, 0.475 m㏖) 를 사용하여, 실시예 18b 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (231 ㎎, 수율 69 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00141
[실시예 31c] 1-(2-{[5-({4-[{3-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)펜타노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 31b 에서 얻어진 화합물 (231 ㎎, 0.367 m㏖) 을 1,4-디옥산 (5.5 ㎖) 에 용해시키고, 4N 염산-디옥산 (5.50 ㎖, 22.0 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 18 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하고, 톨루엔 (×2) 으로 공비하여, 조제의 카르복실산체를 얻었다. 얻어진 조제의 카르복실산체를 사용하여, 실시예 12a 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (199 ㎎, 수율 72 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00142
[실시예 31d] 1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)펜타노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 31c 에서 얻어진 화합물 (199 ㎎, 0.263 m㏖) 을 사용하여, 실시예 6d 에 기재한 방법에 따라서, 조제의 탈 Boc 체를 얻었다. 얻어진 조제의 탈 Boc 체를 사용하여, 실시예 11e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (232 ㎎, 수율 66 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00143
[실시예 32]
1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)펜타노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 37]
Figure pct00144
실시예 31d 에서 얻어진 화합물 (90 ㎎) 을 사용하여, 실시예 13e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (95 ㎎, 수율 98 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00145
[실시예 33]
1-(2-{[4-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)부타노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
[화학식 38]
Figure pct00146
[실시예 33a] 1-{2-[(4,4-디메톡시부타노일)(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
메틸 4,4-디메톡시부타노에이트 (600 ㎎, 3.70 m㏖) 를 메탄올 (6 ㎖) 에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (5.55 ㎖, 5.55 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 5.5 시간 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가하여 pH 4 로 한 후, 아세트산에틸 (×3) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용제를 감압 증류 제거하여 카르복실산체 (499 ㎎) 를 얻었다. 얻어진 카르복실산체 (168 ㎎, 1.13 m㏖) 와 1-[2-(메틸아미노)에틸]피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 (400 ㎎, 1.13 m㏖) 를 사용하여, 실시예 12a 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (499 ㎎, 수율 91 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00147
[실시예 33b] 1-{2-[메틸(4-옥소부타노일)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 33a 에서 얻어진 화합물 (300 ㎎, 0.620 m㏖) 을 디클로로메탄 (6 ㎖) 에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (3 ㎖) 을 실온에서 첨가하여 2 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 아세트산에틸에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여, 조제의 표기 목적 화합물 (261 ㎎, 수율 98 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00148
[실시예 33c] tert-부틸 4-({4-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]-4-옥소부틸}아미노)벤조에이트
실시예 33b 에서 얻어진 화합물 (130 ㎎, 0.297 m㏖) 과 tert-부틸 4-아미노벤조에이트 (92 ㎎, 0.475 m㏖) 를 사용하여, 실시예 18b 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (151 ㎎, 수율 83 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00149
[실시예 33d] 1-(2-{[4-({4-[{3-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)부타노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 33c 에서 얻어진 화합물 (151 ㎎, 0.246 m㏖) 을 1,4-디옥산 (4 ㎖) 에 용해시키고, 4N 염산-디옥산 (3.68 ㎖, 14.7 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 20 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하고, 톨루엔 (×2) 으로 공비하여, 조제의 카르복실산체를 얻었다. 얻어진 조제의 카르복실산체를 사용하여, 실시예 12a 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (147 ㎎, 수율 80 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00150
[실시예 33e] 1-(2-{[4-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)부타노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 33d 에서 얻어진 화합물 (147 ㎎, 0.198 m㏖) 을 사용하여 실시예 6d 에 기재한 방법에 따라서, 조제의 탈 Boc 체를 얻었다. 얻어진 탈 Boc 체를 사용하여 실시예 13e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (144 ㎎, 수율 55 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00151
[실시예 34]
1-(2-{[4-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)부타노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 39]
Figure pct00152
실시예 33e 에서 얻어진 화합물 (144 ㎎, 0.109 m㏖) 을 사용하여, 실시예 13e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (149 ㎎, 수율 96 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00153
[실시예 35]
1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}(메틸)아미노]부타노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
[화학식 40]
Figure pct00154
[실시예 35a] tert-부틸 4-(메틸아미노)벤조에이트
4-(메틸아미노)벤조에이트 (2.00 g, 13.2 m㏖) 를 tert-부탄올 (66 ㎖) 에 용해시키고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (89 ㎎, 0.464 m㏖) 및 4-디메틸아미노피리딘 (81 ㎎, 0.660 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 17 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 6 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (2.14 g, 수율 78 ％) 을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00155
[실시예 35b] tert-부틸 4-[{4-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]-4-옥소부틸}(메틸)아미노]벤조에이트
실시예 33b 에서 얻어진 화합물 (130 ㎎, 0.297 m㏖) 과 실시예 35a 에서 얻어진 화합물 (62 ㎎, 0.297 m㏖) 을 사용하여, 실시예 18b 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (94 ㎎, 수율 50 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00156
[실시예 35c] 1-{2-[{4-[{4-[{3-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}(메틸)아미노]부타노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 35b 에서 얻어진 화합물 (94 ㎎, 0.149 m㏖) 을 1,4-디옥산 (2.5 ㎖) 에 용해시키고, 4N 염산-디옥산 (2.24 ㎖, 8.97 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 20 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하고, 톨루엔 (×2) 으로 공비하여, 조제의 카르복실산체를 얻었다. 얻어진 조제의 카르복실산체를 사용하여, 실시예 12a 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (81 ㎎, 수율 72 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00157
[실시예 35d] 1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}(메틸)아미노]부타노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 35c 에서 얻어진 화합물 (81 ㎎, 0.107 m㏖) 을 사용하여, 실시예 6d 에 기재한 방법에 따라서, 조제의 탈 Boc 체를 얻었다. 얻어진 조제의 탈 Boc 체를 사용하여, 실시예 11e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (118 ㎎, 수율 83 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00158
[실시예 36]
1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}(메틸)아미노]부타노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 41]
Figure pct00159
실시예 35d 에서 얻어진 화합물 (118 ㎎) 을 사용하여, 실시예 13e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (125 ㎎, 수율 98 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00160
[실시예 37]
1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}(메틸)아미노]펜타노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
[화학식 42]
Figure pct00161
[실시예 37a] tert-부틸 4-[{5-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]-5-옥소펜틸}(메틸)아미노]벤조에이트
실시예 31a 에서 얻어진 화합물 (114 ㎎, 0.252 m㏖) 을 사용하여, 실시예 4g 에 기재한 방법에 따라서, 조제의 알데히드체 (115 ㎎) 를 얻었다. 얻어진 조제의 알데히드체와 실시예 35a 에서 얻어진 화합물 (52 ㎎, 0.252 m㏖) 을 사용하여, 실시예 18b 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (73 ㎎, 수율 45 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00162
[실시예 37b] 1-{2-[{5-[{4-[{3-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}(메틸)아미노]펜타노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 37a 에서 얻어진 화합물 (73 ㎎, 0.114 m㏖) 을 1,4-디옥산 (1.7 ㎖) 에 용해시키고, 4N 염산-디옥산 (1.70 ㎖, 6.81 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 15.5 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하고, 톨루엔 (×2) 으로 공비하여, 조제의 카르복실산체를 얻었다. 얻어진 조제의 카르복실산체를 사용하여, 실시예 12a 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (67 ㎎, 수율 76 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00163
[실시예 37c] 1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}(메틸)아미노]펜타노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 37b 에서 얻어진 화합물 (67 ㎎, 0.0869 m㏖) 을 사용하여, 실시예 6d 에 기재한 방법에 따라서, 조제의 탈 Boc 체를 얻었다. 얻어진 조제의 탈 Boc 체를 사용하여 실시예 11e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (96 ㎎, 수율 82 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00164
[실시예 38]
1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}(메틸)아미노]펜타노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 43]
Figure pct00165
실시예 37c 에서 얻어진 화합물 (96 ㎎, 0.071 m㏖) 을 사용하여, 실시예 13e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (103 ㎎, 수율 99 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00166
[실시예 39]
1-(2-{[7-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)헵타노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 44]
Figure pct00167
[실시예 39a] 메틸 7-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]-7-옥소헵타노에이트
피멜린산모노메틸에스테르 (79 ㎎, 0.450 m㏖) 와 1-[2-(메틸아미노)에틸]피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 (159 ㎎, 0.450 m㏖) 를 사용하여, 실시예 12a 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (235 ㎎, 수율 100 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00168
[실시예 39b] 1-{2-[(7-하이드록시헵타노일)(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
수소화붕소리튬 (39 ㎎, 1.80 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (6 ㎖) 에 현탁하고, 메탄올 (73 ㎕, 1.80 m㏖) 및 실시예 39a 에서 얻어진 화합물 (235 ㎎, 0.450 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 용액 (7 ㎖) 을 첨가하여, 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응액에 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸 (×3) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올 = 50 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (163 ㎎, 수율 75 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
MS (APCI) m/z : 482 (M+H)+.
[실시예 39c] tert-부틸 4-({7-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]-7-옥소헵틸}아미노)벤조에이트
실시예 39b 에서 얻어진 화합물 (94 ㎎, 0.195 m㏖) 을 사용하여, 실시예 4g 에 기재한 방법에 따라서, 조제의 알데히드체를 얻었다. 얻어진 조제의 알데히드체와 tert-부틸 4-아미노벤조에이트 (62 ㎎, 0.293 m㏖) 를 사용하여, 실시예 18b 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (66 ㎎, 수율 52 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00169
[실시예 39d] 1-(2-{[7-({4-[{3-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)헵타노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 39c 에서 얻어진 화합물 (66 ㎎, 0.100 m㏖) 을 1,4-디옥산 (1.5 ㎖) 에 용해시키고, 4N 염산-디옥산 (1.51 ㎖, 6.03 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 19.5 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하고, 톨루엔 (×2) 으로 공비하여, 조제의 카르복실산체를 얻었다. 얻어진 조제의 카르복실산체를 사용하여, 실시예 12a 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (63 ㎎, 수율 80 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00170
[실시예 39e] 1-(2-{[7-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)헵타노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
실시예 39d 에서 얻어진 화합물 (67 ㎎, 0.0803 m㏖) 을 사용하여, 실시예 6d 에 기재한 방법에 따라서, 조제의 탈 Boc 체를 얻었다. 얻어진 조제의 탈 Boc 체를 사용하여, 실시예 11e 및 실시예 13e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (85 ㎎, 수율 72 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00171
[실시예 40]
1-{2-[{7-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}(메틸)아미노]헵타노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 45]
Figure pct00172
[실시예 40a] tert-부틸 4-[{7-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]-7-옥소헵틸}(메틸)아미노]벤조에이트
실시예 39b 에서 얻어진 화합물 (163 ㎎, 0.338 m㏖) 을 사용하여, 실시예 4g 에 기재한 방법에 따라서, 조제의 알데히드체 (160 ㎎) 를 얻었다. 얻어진 조제의 알데히드체와 실시예 35a 에서 얻어진 화합물 (69 ㎎, 0.334 m㏖) 을 사용하여, 실시예 18b 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (58 ㎎, 수율 26 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00173
[실시예 40b] 1-[2-(메틸{7-[메틸(4-{메틸[3-(메틸아미노)프로필]카르바모일}페닐)아미노]헵타노일}아미노)에틸]피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 40a 에서 얻어진 화합물 (58 ㎎, 0.0865 m㏖) 을 1,4-디옥산 (1.3 ㎖) 에 용해시키고, 4N 염산-디옥산 (1.30 ㎖, 5.19 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 19.5 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하고, 톨루엔 (×2) 으로 공비하여, 조제의 카르복실산체를 얻었다. 얻어진 조제의 카르복실산체를 사용하여, 실시예 12a 에 기재한 방법에 따라서, 조제의 Boc 체 (43 ㎎) 를 얻었다. 얻어진 조제의 Boc 체를 사용하여, 실시예 6d 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (31 ㎎, 수율 51 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
MS (APCI) m/z : 699 (M+H)+.
[실시예 40c] 1-{2-[{7-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}(메틸)아미노]헵타노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
실시예 40b 에서 얻어진 화합물 (31 ㎎, 0.0444 m㏖) 을 사용하여, 실시예 11e 및 실시예 13e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (49 ㎎, 수율 74 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00174
[실시예 41]
1-{2-[{6-[{3-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]벤질}(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 46]
Figure pct00175
[실시예 41a] N-{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}-3-포르밀-N-메틸벤즈아미드
실시예 1k 에서 얻어진 화합물 (150 ㎎, 0.193 m㏖) 을 디클로로메탄 (6 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서, 3-포르밀벤조산 (43 ㎎, 0.289 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (63 ㎎, 0.289 m㏖) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (2 ㎎, 19.3 μ㏖) 을 첨가하여, 질소 분위기하에, 동온에서 15 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 빙랭하에서 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기층을 분리하여, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용제를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올, 10 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (147 ㎎, 수율 83.8 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
MS (ESI) : m/z 911 (M+H)+.
[실시예 41b] 1-{2-[{6-[{3-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]벤질}(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 41a 에서 얻어진 화합물 (147 ㎎, 0.193 m㏖) 의 에탄올 (6 ㎖) 용액에, 빙랭하에서, 실시예 2a 에서 얻어진 화합물 (164 ㎎, 0.341 m㏖), 수소화트리아세톡시붕소나트륨 (50 ㎎, 0.235 m㏖) 을 첨가하고, 질소 분위기하에, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 빙랭하에서 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 분리하여, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올, 10 : 1, V/V) 를 사용해서 정제한 후, 다시 역상 분취 칼럼 크로마토그래피 (Xterra Prep MS C18 OBD 5 ㎛ 30Φ×100 ㎜) (아세토니트릴 : 0.1 ％ 아세트산암모늄 수용액, 50 : 50 - 아세토니트릴) 로 정제하여, 표기 목적 화합물 (60.0 ㎎, 수율 20 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
[실시예 41c] 1-{2-[{6-[{3-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]벤질}(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
실시예 41b 에서 얻어진 화합물 (60.0 ㎎, 43.6 μ㏖) 을 디클로로메탄 (6 ㎖) 에 용해시키고, 4 N 염산/1,4-디옥산 용액 (33 ㎕, 0.131 m㏖) 을 첨가하고 10 분 교반한 후에 감압 농축하여, 표기 목적 화합물 (32.4 ㎎, 수율 50 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00176
[실시예 42]
1-(2-{[6-({3-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]벤질}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 47]
Figure pct00177
실시예 1a 에서 얻어진 화합물 (85.0 ㎎, 0.181 m㏖) 을 사용하여, 실시예 41b 및 실시예 41c 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (60.0 ㎎, 수율 22 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00178
[실시예 43]
1-(2-{[6-({3-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 48]
Figure pct00179
[실시예 43a] tert-부틸 3-({6-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]-6-옥소헥실}아미노)벤조에이트
실시예 4g 에서 얻어진 화합물 (100 ㎎, 0.215 m㏖) 을 에탄올 (6 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 tert-부틸 3-아미노벤조에이트 (54 ㎎, 0.279 m㏖), 수소화트리아세톡시붕소나트륨 (59 ㎎, 0.279 m㏖) 을 첨가하여, 질소 분위기하에, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 유기층을 분리하여, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용제를 감압 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올, 10 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (80.0 ㎎, 수율 58 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
MS (ESI) : m/z 643 (M+H)+.
[실시예 43b] 3-({6-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]-6-옥소헥실}아미노)벤조산
실시예 43a 에서 얻어진 화합물 (80.0 ㎎, 0.124 m㏖) 을 디클로로메탄 (6 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 트리플루오로아세트산 (1 ㎖) 을 첨가하여, 질소 분위기하에, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압 농축하여, 조제의 표기 목적 화합물을 얻었다.
[실시예 43c] 1-(2-{[6-({3-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 43b 에서 얻어진 조제물을 디클로로메탄 (4 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에, 실시예 1k 에서 얻어진 화합물 (93 ㎎, 0.149 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (33.0 ㎎, 0.149 m㏖) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (2 ㎎, 19.3 μ㏖) 을 첨가하여, 질소 분위기하에, 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기층을 분리하여, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용제를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-아세트산에틸 : 메탄올, 10 : 1, V/V) 를 사용해서 정제 후, 역상 분취 칼럼 크로마토그래피 (Xterra Prep MS C18 OBD 5 ㎛ 30Φ×100 ㎜) (아세토니트릴 : 0.1 ％ 아세트산암모늄 수용액, 50 : 50 - 아세토니트릴) 로 정제하여, 표기 목적 화합물 (51.0 ㎎, 수율 24 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
[실시예 43d] 1-(2-{[6-({3-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
실시예 43c 에서 얻어진 화합물 (51.0 ㎎) 을 사용하여 실시예 41c 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (39.1 ㎎, 수율 71 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00180
[실시예 44]
1-{2-[{6-[{3-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 49]
Figure pct00181
[실시예 44a] tert-부틸 3-[{6-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]-6-옥소헥실}(메틸)아미노]벤조에이트
실시예 43a 에서 얻어진 화합물 (120 ㎎, 0.205 m㏖) 과 35 ％ 포르말린 수용액 (85 ㎕, 1.02 m㏖) 을 톨루엔으로 3 회 공비한 혼합물을 에탄올 (6 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서, 수소화트리아세톡시붕소나트륨 (65 ㎎, 0.307 m㏖) 을 첨가하여, 질소 분위기하에, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기층을 분리하여, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용제를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올, 10 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (118 ㎎, 수율 96 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
MS (ESI) : m/z 657 (M+H)+.
[실시예 44b] 1-{2-[{6-[{3-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
실시예 44a 에서 얻어진 화합물 (118 ㎎, 0.180 m㏖) 을 사용하여, 실시예 43b, 실시예 43c 및 실시예 41c 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (43.0 ㎎, 수율 11 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00182
[실시예 45]
1-(2-{[6-(벤질{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]벤질}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 50]
Figure pct00183
[실시예 45a] N-{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}-4-포르밀-N-메틸벤즈아미드
4-포르밀벤조산 (174 ㎎, 1.16 m㏖) 을 사용하여, 실시예 41a 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (663 ㎎, 수율 95 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00184
[실시예 45b] 4-[(벤질아미노)메틸]-N-{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}-N-메틸벤즈아미드
실시예 45a 에서 얻어진 화합물 (150 ㎎, 0.165 m㏖) 과 벤질아민 (20 ㎕, 0.181 m㏖) 을 톨루엔으로 3 회 공비한 혼합물을 에탄올 (6 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서, 수소화트리아세톡시붕소나트륨 (38 ㎎, 0.181 m㏖) 을 첨가하여, 질소 분위기하에, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 빙랭하에서 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기층을 분리하여, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용제를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 10 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (151 ㎎, 수율 92 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
MS (ESI) : m/z 1003 (M+H)+.
[실시예 45c] 1-(2-{[6-(벤질{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]벤질}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
실시예 45b 에서 얻어진 화합물 (151 ㎎, 0.151 m㏖) 과 실시예 4g 에서 얻어진 화합물 (77.0 ㎎, 0.166 m㏖) 을 사용하여, 실시예 41b 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물의 프리체 (130 ㎎, 수율 59 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.
얻어진 프리체 (130 ㎎, 89.6 μ㏖) 를 사용하여 실시예 41c 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (100 ㎎, 수율 72 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00185
[실시예 46]
1-(2-{[6-(이소프로필{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]벤질}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 51]
Figure pct00186
실시예 45a 에서 얻어진 화합물 (90 ㎎, 0.094 m㏖) 과 이소프로필아민 (21 ㎕, 0.247 m㏖) 을 사용하여, 실시예 45b 및 실시예 45c 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (60.0 ㎎, 수율 24 ％) 을 옅은 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00187
[실시예 47]
1-{2-[(3-{[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]벤질}(메틸)아미노]메틸}벤조일)(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 52]
Figure pct00188
[실시예 47a] 1-(2-{[(3-포르밀페닐)카르보닐](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
1-[2-(메틸아미노)에틸]피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 (1.00 g, 2.83 m㏖) 를 디클로로메탄 (20 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서, 3-포르밀벤조산 (425 ㎎, 2.83 m㏖), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염 (1.08 g, 2.83 m㏖) 및 디이소프로필에틸아민 (1.48 ㎖, 8.49 m㏖) 을 첨가하여, 질소 분위기하에, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기층을 분리하여, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용제를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올, 10 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (1.54 g, 수율 100 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00189
[실시예 47b] 1-{2-[메틸({3-[(메틸아미노)메틸]페닐}카르보닐)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 47a 에서 얻어진 화합물 (150 ㎎, 0.309 ㏖) 을 40 ％ 메틸아민/메탄올 용액 (5 ㎖) 에 용해하였다. 빙랭하에 수소화트리아세톡시붕소나트륨 (72 ㎎, 0.340 m㏖) 을 첨가하여, 질소 분위기하에, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기층을 분리하여, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용제를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올, 10 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (108 ㎎, 수율 70 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
MS (ESI) : m/z 501 (M+H)+.
[실시예 47c] 1-{2-[(3-{[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]벤질}(메틸)아미노]메틸}벤조일)(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
실시예 47b 에서 얻어진 화합물 (108 ㎎, 0.165 m㏖) 과 실시예 45a 에서 얻어진 화합물 (100 ㎎, 0.110 m㏖) 을 사용하여, 실시예 41b 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물의 프리체 (40 ㎎, 수율 26 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.
얻어진 프리체 (40 ㎎, 28.7 μ㏖) 를 사용하여 실시예 41c 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (30 ㎎, 수율 70 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00190
[실시예 48]
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-2,6-디메틸벤질}(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 53]
Figure pct00191
[실시예 48a] 4-{[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]메틸}-3,5-디메틸벤조산
4-(브로모메틸)-3,5-디메틸벤조니트릴 (500 ㎎, 2.23 m㏖) 을 2M 메틸아민/테트라하이드로푸란 용액 (5 ㎖) 에 용해시키고, 질소 분위기하에, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용제를 감압 증류 제거하여, 빙랭하에서 아세트산에틸을 첨가하고, 추가로 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고 분액하였다. 얻어진 유기층을 분리하여, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용제를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서, 디-tert-부틸디카보네이트 (584 ㎎, 2.68 m㏖) 를 첨가하여, 질소 분위기하에, 동온에서 16 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용제를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 10 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, tert-부틸(4-시아노-2,6-디메틸벤질)메틸카바메이트 (550 ㎎, 수율 90 ％) 를 무색 유상 물질로서 얻었다.
얻어진 tert-부틸(4-시아노-2,6-디메틸벤질)메틸카바메이트 (200 ㎎, 1.15 m㏖) 를 에탄올 (2 ㎖) 에 용해시키고, 실온하에 5 N 수산화나트륨 수용액 (2 ㎖) 을 첨가하여, 16 시간 가열 환류하였다. 반응 종료 후, 빙랭하에서 반응액에 1 N 염산 수용액을 첨가하고, 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기층을 분리하여, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용제를 감압 증류 제거하여, 표기 목적 화합물 (184 ㎎, 수율 89 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
MS (ESI) : m/z 294 (M+H)+.
[실시예 48b]
tert-부틸 {4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-2,6-디메틸벤질}메틸카바메이트
실시예 48a 에서 얻어진 화합물 (45 ㎎, 0.231 m㏖) 과 실시예 1k 에서 얻어진 화합물 (150 ㎎, 0.193 m㏖) 을 사용하여, 실시예 41a 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (129 ㎎, 수율 64 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
MS (ESI) : m/z 1054 (M+H)+.
[실시예 48c] N-{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}-N,3,5-트리메틸-4-[(메틸아미노)메틸]벤즈아미드
실시예 48b 에서 얻어진 화합물 (129 ㎎, 0.182 ㏖) 을 사용하여 실시예 6d 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (124 ㎎, 수율 71 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
MS (ESI) : m/z 954 (M+H)+.
[실시예 48d] 1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-2,6-디메틸벤질}(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
실시예 48c 에서 얻어진 화합물 (124 ㎎, 0.130 m㏖) 과 실시예 4g 에서 얻어진 화합물 (66.6 ㎎, 0.143 ㏖) 을 톨루엔으로 3 회 공비한 혼합물을 사용하여, 실시예 41b 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물의 프리체 (80 ㎎, 수율 44 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.
얻어진 프리체 (80 ㎎, 57.0 μ㏖) 를 사용하여 실시예 41c 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (73 ㎎, 수율 85 ％) 을 옅은 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00192
[실시예 49]
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]벤질}(2,2-디메틸프로필)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 54]
Figure pct00193
실시예 45a 에서 얻어진 화합물과 2,2-디메틸프로판-1-아민 (28 ㎎, 0.325 m㏖) 을 사용하여, 실시예 45b 및 실시예 45c 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (17.0 ㎎, 수율 7 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00194
[실시예 50]
1-{2-[{6-[(2-{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}에틸)(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 55]
Figure pct00195
[실시예 50a] 4-{2-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]에틸}벤조산
4-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}벤조산 (400 ㎎, 1.51 m㏖) 을 N,N'-디메틸포름아미드 (12 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에 요오드화메틸 (0.94 ㎖, 15.1 m㏖), 55 ％ 수소화나트륨 (198 ㎎, 4.53 m㏖) 을 첨가하여, 질소 분위기하에, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기층을 분리하여, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용제를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 10 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 메틸 4-{2-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]에틸}벤조에이트 (384 ㎎, 수율 87 ％) 를 무색 유상 물질로서 얻었다.
얻어진 메틸 4-{2-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]에틸}벤조에이트 (200 ㎎, 0.682 m㏖) 를 테트라하이드로푸란 (4 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 1 N 수산화나트륨 수용액 (1 ㎖) 을 첨가하여, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 아세트산에틸로 세정한 후, 수층을 1 N 염산 수용액으로 pH 3 으로 한 후, 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기층을 분리하여, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용제를 감압 증류 제거하여, 조제의 표기 목적 화합물 (140 ㎎, 수율 74 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
MS (FAB) : m/z 280 (M+H)+.
[실시예 50b] tert-부틸 (2-{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}에틸)메틸카바메이트
실시예 50a 에서 얻어진 화합물 (140 ㎎, 0.501 m㏖) 과 실시예 1k 에서 얻어진 화합물 (260 ㎎, 334 ㏖) 을 사용하여, 실시예 41a 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (320 ㎎, 수율 92 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
[실시예 50c] N-{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}-N-메틸-4-[2-(메틸아미노)에틸]벤즈아미드
실시예 50b 에서 얻어진 화합물 (320 ㎎, 0.308 m㏖) 을 사용하여, 실시예 6d 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (277 ㎎, 수율 96 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
[실시예 50d] 1-{2-[{6-[(2-{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}에틸)(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
실시예 50c 에서 얻어진 화합물 (135 ㎎, 0.144 m㏖) 과 실시예 4g 에서 얻어진 화합물 (67 ㎎, 0.144 ㏖) 을 톨루엔으로 3 회 공비한 혼합물을 사용하여, 실시예 41b 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물의 프리체 (77 ㎎, 수율 39 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.
얻어진 프리체 (77 ㎎, 55.4 μ㏖) 를 사용하여 실시예 41c 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (56 ㎎, 수율 84 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00196
[실시예 51]
1-{2-[(3-{[(2-{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}에틸)(메틸)아미노]메틸}벤조일)(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 56]
Figure pct00197
실시예 47a 에서 얻어진 화합물 (60 ㎎, 0.124 m㏖) 과 실시예 50c 에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 50d 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (47 ㎎, 수율 28 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00198
[실시예 52]
1-(2-{[6-({4-[({4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]부톡시}카르보닐)아미노]벤질}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 57]
Figure pct00199
[실시예 52a] 2-{[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}-N-(4-하이드록시부틸)-N-메틸아세트아미드
실시예 1j 에서 얻어진 화합물 (400 ㎎, 0.576 m㏖) 을 디클로로메탄 (30 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서, 트리에틸아민 (0.12 ㎖, 1.04 m㏖), 염화피발로일 (0.11 ㎖, 0.864 m㏖) 을 첨가하여, 질소 분위기하에, 동온에서 15 분 교반하였다. 계속해서 빙랭하에서 4-(메틸아미노)부탄-1-올 (178 ㎎, 1.73 m㏖) 의 디클로로메탄 용액 (2 ㎖) 을 첨가하여, 질소 분위기하에, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기층을 분리하여, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용제를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 10 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (347 ㎎, 수율 77 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
[실시예 52b] 4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]부틸(4-포르밀페닐)카바메이트
실시예 52a 에서 얻어진 화합물 (347 ㎎, 0.445 m㏖) 을 톨루엔 (10 ㎖) 에 용해시키고, 4-이소시아네이트벤즈알데히드 (90 ㎎, 0.667 m㏖) 를 첨가하여, 질소 분위기하에, 110 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 첨가하고, 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기층을 분리하여, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용제를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올, 15 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (301 ㎎, 수율 73 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
[실시예 52c] 1-(2-{[6-({4-[({4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]부톡시}카르보닐)아미노]벤질}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
실시예 52b 에서 얻어진 화합물 (301 ㎎, 0.330 m㏖) 과 실시예 4g 에서 얻어진 화합물 (197 ㎎, 0.422 m㏖) 을 톨루엔으로 3 회 공비한 혼합물을 사용하여 실시예 41b 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물의 프리체 (44 ㎎, 수율 10 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.
얻어진 프리체 (44 ㎎, 31.9 μ㏖) 를 사용하여 실시예 41c 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (35 ㎎, 수율 73 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00200
[실시예 53]
1-(2-{[6-({4-[({3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로폭시}카르보닐)아미노]벤질}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 58]
Figure pct00201
3-(메틸아미노)프로판-1-올 (154 ㎎, 1.78 m㏖) 을 사용하여 실시예 52 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (58 ㎎, 수율 15 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00202
[실시예 54]
1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-2-티에닐}메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 59]
Figure pct00203
실시예 1m 에서 얻어진 화합물 (43 ㎎, 31.4 μ㏖) 을 사용하여 실시예 41c 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (30 ㎎, 수율 65 ％) 을 옅은 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00204
[실시예 55]
1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-2-티에닐}메틸)(2,2-디메틸프로필)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 60]
Figure pct00205
[실시예 55a] tert-부틸(3-{[(5-포르밀-2-티에닐)카르보닐](메틸)아미노}프로필)메틸카바메이트
5-포르밀티오펜-2-카르복실산 (300 ㎎, 1.92 ㏖) 과 tert-부틸 메틸[3-(메틸아미노)프로필]카바메이트 (466 ㎎, 2.31 m㏖) 를 사용하여 실시예 41a 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (517 ㎎, 수율 83 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00206
[실시예 55b] tert-부틸 (3-{[(5-{[(2,2-디메틸프로필)아미노]메틸}-2-티에닐)카르보닐](메틸)아미노}프로필)메틸카바메이트
실시예 55a 에서 얻어진 화합물 (150 ㎎, 0.460 m㏖) 과 2,2-디메틸프로판-1-아민 (80 ㎎, 0.919 m㏖) 을 톨루엔으로 3 회 공비한 혼합물을 사용하여, 실시예 45b 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (122 ㎎, 수율 67 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
[실시예 55c] 1-{2-[{6-[({5-[{3-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-2-티에닐}메틸)(2,2-디메틸프로필)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 55b 에서 얻어진 화합물 (122 ㎎, 0.307 ㏖) 과 실시예 4g 에서 얻어진 화합물 (171 ㎎, 0.368 m㏖) 을 사용하여 실시예 45b 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (181 ㎎, 수율 69 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
[실시예 55d] 1-{2-[(6-{(2,2-디메틸프로필)[(5-{메틸[3-(메틸아미노)프로필]카르바모일}-2-티에닐)메틸]아미노}헥사노일)(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 55c 에서 얻어진 화합물 (181 ㎎, 0.210 m㏖) 을 사용하여, 실시예 6d 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (160 ㎎, 수율 100 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
MS (ESI) : m/z 761 (M+H)+.
[실시예 55e] 1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-2-티에닐}메틸)(2,2-디메틸프로필)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
실시예 55d 에서 얻어진 화합물 (160 ㎎, 0.210 m㏖) 을 사용하여, 실시예 11e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물의 프리체 (134 ㎎, 수율 61 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.
얻어진 프리체 (134 ㎎, 93.2 μ㏖) 를 사용하여 실시예 41c 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (134 ㎎, 수율 67 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00207
[실시예 56]
1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-2-티에닐}메틸)(프로필)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 61]
Figure pct00208
프로판-1-아민 (54 ㎎, 0.919 m㏖) 을 사용하여, 실시예 55 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (94 ㎎, 수율 30 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00209
[실시예 57]
1-{2-[{6-[(4-{2-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)아미노]-2-옥소에틸}페닐)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 62]
Figure pct00210
[실시예 57a] 2-{[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}-N-메틸-N-(3-{메틸[(4-니트로페닐)아세틸]아미노}프로필)아세트아미드
(4-니트로페닐)아세트산 (52 ㎎, 0.287 m㏖) 과 실시예 1k 에서 얻어진 화합물 (186 ㎎, 0.239 m㏖) 을 사용하여, 실시예 41a 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (212 ㎎, 수율 94 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
[실시예 57b] 2-(4-아미노페닐)-N-{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}-N-메틸아세트아미드
실시예 57a 에서 얻어진 화합물 (212 ㎎, 0.225 m㏖) 을 에탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 10 ％ 팔라듐/탄소 (42 ㎎, 20 wt％) 를 첨가하여, 수소 분위기하에, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하여, 용제를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올, 10 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (194 ㎎, 수율 98 ％) 을 황색 유상 물질로서 얻었다.
[실시예 57c] 1-{2-[{6-[(4-{2-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)아미노]-2-옥소에틸}페닐)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 57b 에서 얻어진 화합물 (194 ㎎, 0.219 m㏖) 과 실시예 4g 에서 얻어진 화합물 (102 ㎎, 0.219 m㏖) 을 사용하여 실시예 41b 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (95 ㎎, 수율 32 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
[실시예 57d] 1-{2-[{6-[(4-{2-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)아미노]-2-옥소에틸}페닐)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
실시예 57c 에서 얻어진 화합물 (30 ㎎, 22.0 μ㏖) 을 사용하여 실시예 41c 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (23 ㎎, 수율 70 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00211
[실시예 58]
1-{2-[{6-[(4-{2-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)아미노]-2-옥소에틸}페닐)(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 63]
Figure pct00212
실시예 57c 에서 얻어진 화합물 (95 ㎎, 69.8μ m㏖) 과 35 ％ 포르말린 수용액 (6 ㎕, 76.8 μ㏖) 을 톨루엔으로 3 회 공비하였다. 얻어진 혼합물을 사용하여 실시예 41b 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물의 프리체 (40 ㎎, 수율 42 ％) 응 백색 고체로서 얻었다.
얻어진 프리체 (40 ㎎, 29.1 μ㏖) 를 사용하여 실시예 41c 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (35 ㎎, 수율 81 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00213
[실시예 59]
1-{2-[(6-{5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일}헥사노일)(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 64]
Figure pct00214
[실시예 59a] tert-부틸 5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]인돌린-1-카르복실레이트
1-(tert-부톡시카르보닐)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카르복실산 (WO2004/69792 A2 (2004/08/19)) (51 ㎎, 0.193 m㏖) 과 실시예 1k 에서 얻어진 화합물 (100 ㎎, 0.128 m㏖) 을 사용하여 실시예 41a 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (144 ㎎, 수율 100 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
[실시예 59b] N-{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}-N-메틸인돌린-5-카르복사미드
실시예 59a 에서 얻어진 화합물 (144 ㎎, 0.141 m㏖) 을 사용하여 실시예 6d 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (102 ㎎, 수율 86 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
[실시예 59c] 1-{2-[(6-{5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일}헥사노일)(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
실시예 59b 에서 얻어진 화합물 (102 ㎎, 0.110 m㏖) 과 실시예 4g 에서 얻어진 화합물 (61 ㎎, 0.132 m㏖) 을 사용하여 실시예 41b 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물의 프리체 (45 ㎎, 수율 30 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.
얻어진 프리체 (45 ㎎, 32.8 μ㏖) 를 사용하여 실시예 41c 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (21 ㎎, 수율 58 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00215
[실시예 60]
1-{2-[(6-{6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일}헥사노일)(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 65]
Figure pct00216
1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르복실산 (63 ㎎, 0.229 m㏖) 을 사용하여, 실시예 59 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (82 ㎎, 수율 33 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00217
[실시예 61]
1-{2-[{6-[(2-{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 66]
Figure pct00218
[실시예 61a] 2-(3-하이드록시프로필)-6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온
6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (1.0 g, 5.64 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (15 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 (3-브로모프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란 (2.62 ㎖, 11.3 ㏖), 55 ％ 수소화나트륨 (259 ㎎, 5.93 m㏖) 을 첨가하여, 질소 분위기하에, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 빙랭하에서 반응액에 포화 염화암모늄수를 첨가하고, 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기층을 분리하여, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용제를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서, 1.0M 테트라부틸암모늄플로라이드/테트라하이드로푸란 용액 (22.5 ㎖, 22.5 ㏖) 을 첨가하여, 질소 분위기하에, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 빙랭하에서 반응액에 포화 염화암모늄수를 첨가하고, 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기층을 분리하여, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용제를 감압 증류 제거하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올, 10 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (1.93 g, 수율 100 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
MS (ESI) : m/z 235 (M+H)+.
[실시예 61b] tert-부틸 [3-(6-하이드록시-1-옥소-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로필]메틸카바메이트
실시예 61a 에서 얻어진 화합물 (1.93 g, 5.64 m㏖) 을 아세트산에틸 (20 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 염화메탄술포닐 (0.655 ㎖, 8.47 m㏖), 트리에틸아민 (1.42 ㎖, 10.2 m㏖) 을 첨가하여, 질소 분위기하에, 동온에서 15 분 교반하였다. 반응 종료 후, 빙랭하에서 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기층을 분리하여, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용제를 감압 증류 제거하였다.
얻어진 잔류물에, 빙랭하에서 40 ％ 메틸아민/메탄올 용액을 첨가하고, 질소 분위기하에, 실온에서 7 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용제를 감압 증류 제거하였다. NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올, 10 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 6-메톡시-2-[3-(메틸아미노)프로필]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (1.0 g, 수율 72 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
얻어진 6-메톡시-2-[3-(메틸아미노)프로필]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (1.0 g, 4.06 m㏖) 에, 빙랭하에서 47 ％ 브롬화수소수 (16 ㎖) 를 첨가하여, 120 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용제를 감압 증류 제거하였다.
얻어진 잔류물을 아세트산에틸 (30 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (30 ㎖), 디-tert-부틸디카보네이트 (967 ㎎, 4.43 m㏖) 를 첨가하여, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 빙랭하에서 반응액에 물을 첨가하고, 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기층을 분리하여, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용제를 감압 증류 제거하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 10 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (971 ㎎, 수율 72 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
MS (ESI) : m/z 235 (M+H)+ (탈 Boc 체).
[실시예 61c] 메틸 2-{3-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]프로필}-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-카르복실레이트
실시예 61b 에서 얻어진 화합물 (0.471 g, 1.41 ㏖) 을 피리딘 (6 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 무수 트리플루오로메탄술폰산 (0.355 ㎖, 2.11 m㏖) 을 첨가하여, 질소 분위기하에, 동온에서 15 분 교반하였다. 반응 종료 후, 용제를 감압 증류 제거하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 1 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, tert-부틸 [3-(6-하이드록시-1-옥소-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로필]메틸카바메이트를 백색 고체로서 얻었다.
얻어진 tert-부틸 [3-(6-하이드록시-1-옥소-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로필]메틸카바메이트를 N,N-디메틸포름아미드/메탄올, 10/1 의 혼합 용매 (11 ㎖) 에 용해시키고, 아세트산팔라듐 (65 ㎎, 0.291 m㏖), 1,3-디페닐포스피노프로판 (120 ㎎, 0.291 m㏖) 및 트리에틸아민 (0.405 ㎖, 2.91 m㏖) 을 첨가하여, 일산화탄소 분위기하에, 65 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기층을 분리하여, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용제를 감압 증류 제거하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 1 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (535 ㎎, 수율 100 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00219
[실시예 61d] tert-부틸 [3-(6-아미노-1-옥소-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로필]메틸카바메이트
실시예 61c 에서 얻어진 화합물 (535 ㎎, 1.41 m㏖) 을 테트라하이드로푸란/메탄올, 1/1 의 혼합 용매 (6 ㎖) 에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액 (1 ㎖) 을 첨가하여, 60 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 빙랭하에서 반응액에 1 N 염산 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하고, 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기층을 분리하여, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용제를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 1,4-디옥산 (6 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서, 디페닐인산아지드 (0.238 ㎖, 1.10 m㏖), 트리에틸아민 (0.154 ㎖, 1.10 m㏖) 및 벤질알코올 (0.228 ㎖, 2.21 m㏖) 을 첨가하여, 질소 분위기하에, 100 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용제를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 아세트산에틸/메탄올, 1/2 의 혼합 용매 (12 ㎖) 에 용해시키고, 10 ％ 팔라듐-탄소 (53 ㎎) 를 첨가하여, 수소 분위기하에, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과물을 에탄올로 세정하여, 용제를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올, 10 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (149 ㎎, 수율 81 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00220
[실시예 61e] 1-{2-[{6-[(2-{3-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]프로필}-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 61d 에서 얻어진 화합물 (149 ㎎, 0.447 m㏖) 과 실시예 4g 에서 얻어진 화합물 (250 ㎎, 0.536 m㏖) 을 사용하여 실시예 45b 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (85 ㎎, 수율 24 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
MS (ESI) : m/z 783 (M+H)+.
[실시예 61f] 1-{2-[{6-[(2-{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
실시예 61e 에서 얻어진 화합물 (85 ㎎, 0.109 m㏖) 을 사용하여, 실시예 6d 에 기재한 방법에 따라서, 탈 Boc 체인 1-(2-{메틸[6-({2-[3-(메틸아미노)프로필]-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}아미노)헥사노일]아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 (52 ㎎, 수율 70 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
얻어진 탈 Boc 체를 사용하여, 실시예 11e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물의 프리체 (82 ㎎, 수율 71 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.
얻어진 프리체 (82 ㎎, 60.3 μ㏖) 를 사용하여 실시예 41c 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (59 ㎎, 수율 67 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00221
[실시예 62]
1-{2-[{6-[(2-{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 67]
Figure pct00222
[실시예 62a] 벤질 (2-{3-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]프로필}-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메틸카바메이트
실시예 61c 에서 얻어진 화합물 (535 ㎎, 1.41 m㏖) 을 테트라하이드로푸란/메탄올, 1/1 의 혼합 용매 (6 ㎖) 에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액 (1 ㎖) 을 첨가하여, 60 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 빙랭하에서 반응액에 1 N 염산 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하고, 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기층을 분리하여, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 용제를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 1,4-디옥산 (6 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서, 디페닐인산아지드 (0.238 ㎖, 1.10 m㏖), 트리에틸아민 (0.154 ㎖, 1.10 m㏖) 및 벤질알코올 (0.228 ㎖, 2.21 m㏖) 을 첨가하여, 질소 분위기하에, 100 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 조제의 벤질 (2-{3-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]프로필}-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)카바메이트 (354 ㎎, 0.757 ㏖) 를 N,N-디메틸포름아미드 (7 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서, 요오드화메틸 (0.236 ㎖, 3.79 m㏖), 55 ％ 수소화나트륨 (40 ㎎, 0.909 m㏖) 을 첨가하여, 질소 분위기하에, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 빙랭하에서 반응액에 물을 첨가하고, 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기층을 분리하여, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용제를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 1 : 5, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (320 ㎎, 수율 88 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
MS (ESI) : m/z 382 (M+H)+ (탈 Boc 체).
[실시예 62b] tert-부틸 메틸{3-[6-(메틸아미노)-1-옥소-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]프로필}카바메이트
실시예 62a 에서 얻어진 화합물 (320 ㎎, 0.664 m㏖) 을 에탄올 (6 ㎖) 에 용해시키고, 10 ％ 팔라듐/탄소 (64 ㎎, 20 wt％) 를 첨가하여, 수소 분위기하에, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과물을 에탄올로 세정하여, 용제를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (213 ㎎, 수율 92 ％) 을 황색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00223
[실시예 62c] 1-{2-[{6-[(2-{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
실시예 62b 에서 얻어진 화합물 (213 ㎎, 0.613 m㏖) 과 실시예 4g 에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 45b 및 실시예 61f 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (27 ㎎, 수율 23 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00224
[실시예 63]
1-{2-[{6-[(2-{4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]부타노일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 68]
Figure pct00225
[실시예 63a] tert-부틸 6-({6-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]-6-옥소헥실}아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실산
tert-부틸 6-아미노-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실산 (227 ㎎, 0.914 m㏖) 과 실시예 4g 에서 얻어진 화합물 (638 ㎎, 1.37 m㏖) 을 사용하여 실시예 45b 에 기재된 방법에 따라서 표기 목적 화합물 (122 ㎎, 수율 19 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
MS (ESI) : m/z 698 (M+H)+.
[실시예 63b] 1-(2-{메틸[6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일아미노)헥사노일]아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 63a 에서 얻어진 화합물 (122 ㎎, 0.175 m㏖) 을 사용하여 실시예 6d 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (94 ㎎, 수율 90 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
MS (ESI) : m/z 598 (M+H)+.
[실시예 63c] 메틸 4-(메틸아미노)부탄산 염산염
4-(메틸아미노)부탄산 염산염 (22.1 g, 144 m㏖) 을 메탄올 (560 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 염화티오닐 (42 ㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 24 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 백색 고체를 디클로로메탄 (30 ㎖) - 헥산 (300 ㎖) 의 혼합 용매를 사용해서 세정하여, 표기 화합물 (21.2 g, 수율 88 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00226
[실시예 63d] 메틸 4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]부타노에이트
실시예 63c 에서 얻어진 화합물 (240 ㎎, 1.44 m㏖) 및 실시예 1j 에서 얻어진 화합물 (200 ㎎, 0.288 m㏖) 을 사용하여 실시예 12a 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (172 ㎎, 수율 74 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00227
[실시예 63e] 4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]부탄산
실시예 63d 에서 얻어진 화합물 (172 ㎎, 0.213 m㏖) 을 메탄올 (12 ㎖) - 물 (6 ㎖) 의 혼합 용매에 용해시킨 후, 1 N 수산화나트륨 수용액 (0.84 ㎖, 0.84 m㏖) 을 실온에서 첨가하여, 동온에서 4 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 1 N 염산을 첨가하고, 디클로로메탄 (3 회) 을 사용하여 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매 ; 헥산 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1 : 0 - 0 : 10 : 0 - 0 : 8 : 2, V/V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 화합물 (83 ㎎, 수율 49 ％) 을 얻었다.
Figure pct00228
[실시예 63f] 1-{2-[{6-[(2-{4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]부타노일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
실시예 63e 에서 얻어진 화합물 (83 ㎎, 0.105 m㏖) 과 실시예 63b 에서 얻어진 화합물 (93 ㎎, 0.157 m㏖) 을 사용하여, 실시예 43c 및 실시예 41c 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (77 ㎎, 수율 50 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00229
[실시예 64]
1-{2-[{6-[(2-{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 4염산염
[화학식 69]
Figure pct00230
[실시예 64a] 1-{2-[{6-[(2-{3-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]프로필}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 63b 에서 얻어진 화합물 (47 ㎎, 78.6 μ㏖) 과 tert-부틸 메틸(3-옥소프로필)카바메이트 (Bioorg. Med. Chem. ; 12 ; 19 ; 2004 ; 5147-5160) (18 ㎎, 94.3 μ㏖) 를 사용하여 실시예 41a 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (48 ㎎, 수율 79 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
[실시예 64b] 1-(2-{메틸[6-({2-[3-(메틸아미노)프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일}아미노)헥사노일]아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 64a 에서 얻어진 화합물 (48 ㎎, 62.4 μ㏖) 을 사용하여 실시예 6d 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (37 ㎎, 수율 88 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
[실시예 64c] 1-{2-[{6-[(2-{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 4염산염
실시예 64b 에서 얻어진 화합물 (37 ㎎, 0.055 m㏖) 및 실시예 1j 에서 얻어진 화합물 (58 ㎎, 0.083 m㏖) 을 사용하여 실시예 11e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물의 프리체 (37 ㎎, 수율 33 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.
얻어진 프리체 (37 ㎎, 27.5 μ㏖) 를 사용하여 실시예 41c 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (25 ㎎, 수율 61 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00231
[실시예 65]
1-(2-{[3-(1-{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}피페리딘-4-일)프로파노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 70]
Figure pct00232
[실시예 65a] tert-부틸 4-[4-(3-메톡시-3-옥소프로필)피페리딘-1-일]벤조에이트
메틸 3-(피페리딘-4-일)프로파노에이트 (WO2004/92124 A2) (206 ㎎, 1.11 m㏖) 를 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 에 용해시키고, tert-부틸 4-플루오로벤조에이트 (141 ㎎, 1.11 ㏖), 탄산칼륨 (100 ㎎, 1.11 ㏖) 을 첨가하여, 질소 분위기하에, 120 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 빙랭하에서 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기층을 분리하여, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용제를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 10 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (126 ㎎, 수율 31 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00233
[실시예 65b] tert-부틸 4-(4-{3-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]-3-옥소프로필}피페리딘-1-일)벤조에이트
실시예 65a 에서 얻어진 화합물 (126 ㎎, 0.349 m㏖) 을 메탄올 (6 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 1 N 수산화나트륨 수용액 (0.697 ㎖) 을 첨가하여, 50 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 빙랭하에서 1 N 염산 수용액 (1.04 ㎖, 1.04 m㏖) 을 첨가하고, 용제를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 사용하여 실시예 12a 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (178 ㎎, 수율 75 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
[실시예 65c] 1-(2-{[3-(1-{4-[{3-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}피페리딘-4-일)프로파노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 65b 에서 얻어진 화합물 (178 ㎎, 0.261 m㏖) 에 4 N 염산/1,4-디옥산 용액 (4 ㎖) 을 첨가하여, 질소 분위기하에서 16 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용제를 감압 증류 제거하였다.
잔류물을 디클로로메탄 (5 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 트리에틸아민 (1 ㎖), 염화피발로일 (34 ㎕, 0.274 m㏖) 을 첨가하여, 질소 분위기하에, 동온에서 15 분 교반하였다. 계속해서 빙랭하에서, tert-부틸 메틸[3-(메틸아미노)프로필]카바메이트 (63 ㎎, 0.313 m㏖) 의 디클로로메탄 (2 ㎖) 용액을 적하하고, 질소 분위기하에, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 빙랭하에서 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기층을 분리하여, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용제를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 1 : 9, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (161 ㎎, 수율 57 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
MS (ESI) : m/z 797 (M+H)+.
[실시예 65d] 1-(2-{[3-(1-{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}피페리딘-4-일)프로파노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
실시예 65c 에서 얻어진 화합물 (161 ㎎, 0.175 m㏖) 을 사용하여 실시예 6d 에 기재한 방법에 따라서, 탈 Boc 체인 1-[2-(메틸{3-[1-(4-{메틸[3-(메틸아미노)프로필]카르바모일}페닐)피페리딘-4-일]프로파노일}아미노)에틸]피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 (129 ㎎, 수율 92 ％) 를 무색 유상 물질로서 얻었다.
얻어진 탈 Boc 체를 사용하여 실시예 11e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물의 프리체 (201 ㎎, 수율 79 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.
얻어진 프리체 (175 ㎎, 0.146 m㏖) 를 사용하여 실시예 41c 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (150 ㎎, 수율 69 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00234
[실시예 66]
1-(2-{[4-(1-{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}피페리딘-4-일)부타노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 71]
Figure pct00235
메틸 4-(피페리딘-4-일)부타노에이트 (200 ㎎, 1.11 m㏖) 를 사용하여, 실시예 65 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (175 ㎎, 수율 13 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00236
[실시예 67]
4-[({4-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)카르바모일]벤질}아미노)메틸]페닐 4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]부타노에이트
[화학식 72]
Figure pct00237
[실시예 67a] 메틸 4-{[(4-하이드록시벤질)아미노]메틸}벤조에이트
4-(아미노메틸)벤조산메틸 (6.88 g, 34.2 m㏖), 및 4-하이드록시벤즈알데히드 (4.60 g, 37.7 m㏖) 를 에탄올 (300 ㎖) 에 용해시키고, 6 시간 가열 환류한 후, 수소화붕소나트륨 (2.07 g, 54.7 m㏖) 을 실온에서 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄을 사용하여 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 디클로로메탄-헥산으로부터 재침전하여, 표기 화합물 (4.90 g, 수율 52 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00238
[실시예 67b] 1-{2-[(4-{[(tert-부톡시카르보닐)(4-하이드록시벤질)아미노]메틸}벤조일)(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 67a 에서 얻어진 화합물 (3.0 g, 11 m㏖) 을 1,4-디옥산 (60 ㎖) - 물 (11 ㎖) 의 혼합 용매에 용해시킨 후, 트리에틸아민 (1.69 ㎖, 12.2 m㏖), 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (2.65 g, 12.2 m㏖) 를 실온에서 첨가하여, 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 디클로로메탄을 첨가하여, 1 N 염산 수용액으로 세정하고, 다시 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 메탄올 (55 ㎖) - 물 (55 ㎖) 의 혼합 용매에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액 (16.7 ㎖, 16.7 m㏖) 을 실온에서 첨가하여, 동온에서 1 시간 교반한 후, 50 ℃ 에서 19 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 1 N 염산을 첨가하고, 아세트산에틸을 사용하여 추출하였다. 유기층을, 용매를 감압 증류 제거하고, 생성된 침전을 디클로로메탄-헥산 혼합 용매로 세정하여, 조제의 4-{[(tert-부톡시카르보닐)(4-하이드록시벤질)아미노]메틸}벤조산 (2.75 g, 수율 69 ％) 을 얻었다.
얻어진 조제물 (498 ㎎, 1.39 m㏖) 과 1-[2-(메틸아미노)에틸]피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 (448 ㎎, 1.26 m㏖) 를 사용하여 실시예 41a 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물의 조제물을 얻었다. 얻어진 조제물을 역상 액체 크로마토그래피 (XTerra Prep MS C18 OBD 5 ㎛ 30×100 ㎜) (아세토니트릴 : 0.1 ％ 아세트산암모늄 수용액 (w/w), 10 : 90 - 100 : 0, V/V) 로 정제하여, 표기 목적 화합물 (318 ㎎, 수율 36 ％) 을 얻었다.
Figure pct00239
[실시예 67c] 4-{[{4-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)카르바모일]벤질}(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}페닐 4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]부타노에이트
실시예 67b 에서 얻어진 화합물 (137 ㎎, 0.199 m㏖) 과 실시예 63e 에서 얻어진 화합물 (158 ㎎, 0.199 m㏖) 을 디클로로메탄 (4 ㎖) 에 용해시키고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (56.9 ㎎, 0.298 m㏖) 을 실온에서 첨가하여, 동온에서 3 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄을 사용하여 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을, NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용해서 정제하여, 표기 화합물의 조제물을 얻었다. 조제물을 역상 액체 크로마토그래피 (XTerra Prep MS C18 OBD 5 ㎛ 30×100 ㎜) (아세토니트릴 : 0.1 ％ 아세트산암모늄 수용액 (w/w), 70 : 30 - 80 : 20, V/V) 로 정제하여, 표기 화합물 (269 ㎎, 수율 92 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00240
[실시예 67d] 4-[({4-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)카르바모일]벤질}아미노)메틸]페닐 4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]부타노에이트
실시예 67c 에서 얻어진 화합물 (220 ㎎, 0.149 m㏖) 을 사용하여 실시예 6d 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물의 조제물을 얻었다. 얻어진 조제물을 역상 액체 크로마토그래피 (XTerra Prep MS C18 OBD 5 ㎛ 30×100 ㎜) (아세토니트릴 : 0.1 ％ 아세트산암모늄 수용액 (w/w), 10 : 90 - 100 : 0, V/V) 로 정제하여, 표기 화합물 (33 ㎎, 수율 16 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00241
[실시예 68]
4-[({4-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)카르바모일]벤질}아미노)메틸]페닐 7-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]헵타노에이트
[화학식 73]
Figure pct00242
[실시예 68a] 에틸 7-(메틸아미노)헵타노에이트
에틸 7-브로모헵타노에이트 (6.00 g, 25.3 m㏖) 를 아세토니트릴 (30 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 N-메틸-벤질아민 (6.53 ㎖, 50.6 m㏖) 및 탄산칼륨 (13.99 g, 101 m㏖) 을 첨가하여 6 시간 가열 환류하였다. 방랭한 후, 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 조제의 에틸 7-[벤질(메틸)아미노]헵타노에이트 (11.5 g) 를 담황색 유상물로서 얻었다. 얻어진 조제물을 에탄올 60 ㎖ 에 용해시키고, 10 ％ 팔라듐-탄소 (0.72 g) 를 첨가하여, 수소 분위기하에, 60 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 방랭한 후, 불필요한 것을 여과 분리하고, 여과액의 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 NH 실리카겔 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올 = 10 : 0 - 10/1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (4.67 g, 수율 98 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00243
[실시예 68b] 에틸 7-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]헵타노에이트
실시예 1j 에서 얻어진 화합물 (625 ㎎, 0.901 m㏖) 을 디클로로메탄 (9 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서, 트리에틸아민 (0.376 ㎖, 2.70 m㏖), 및 클로로포름산이소부틸 (183 ㎕, 1.35 m㏖) 을 첨가하여, 동온에서 교반하였다. 다시 빙랭하에서, 실시예 68a 에서 얻어진 화합물 (467 ㎎, 2.70 m㏖) 을 첨가한 후, 실온까지 승온시켰다. 반응 종료 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄 (2 회) 을 사용하여 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매 ; 아세트산에틸) 를 사용해서 정제하여, 표기 화합물 (615 ㎎, 수율 79 ％) 을 얻었다.
Figure pct00244
[실시예 68c] 7-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]헵탄산
실시예 68b 에서 얻어진 화합물 (595 ㎎, 0.901 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (12 ㎖) 에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액 (1.03 ㎖, 1.03 m㏖), 물 (0.3 ㎖), 및 메탄올 (4 방울) 을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 1 N 염산 및 물을 첨가하고, 염화메틸렌을 사용해서 추출하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 역상 액체 크로마토그래피 (XTerra Prep MS C18 OBD 5 ㎛ 30×100 ㎜) (아세토니트릴 : 0.1 ％ 아세트산암모늄 수용액, 10 : 90 - 100 : 0, V/V) 로 정제하여, 표기 화합물 (233 ㎎, 수율 40 ％) 을 얻었다.
Figure pct00245
[실시예 68d] 4-[({4-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)카르바모일]벤질}아미노)메틸]페닐 7-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]헵타노에이트
실시예 67b 에서 얻어진 화합물 (120 ㎎, 0.173 m㏖) 과 실시예 68c 에서 얻어진 화합물 (159 ㎎, 0.190 m㏖) 을 디클로로메탄 (3.4 ㎖) 에 용해시키고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (50 ㎎, 0.26 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올 = 10 : 0 - 10/1, V/V) 로 정제하여, 조제의 4-{[{4-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)카르바모일]벤질}(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}페닐 7-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]헵타노에이트 (78 ㎎, 수율 30 ％) 를 얻었다.
얻어진 조제물 (78 ㎎, 0.052 m㏖) 을 1,4-디옥산 (4 ㎖) 에 용해시키고, 4 N 염산/디옥산 용액 (2 ㎖) 을 첨가하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 톨루엔 및 아세토니트릴을 첨가하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매 ; 헥산 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 5 : 5 : 0 - 0 : 10 : 0 - 0 : 8 : 2, V/V/V) 및 역상 액체 크로마토그래피 (XTerra Prep MS C18 OBD 5 ㎛ 30×100 ㎜) (아세토니트릴 : 0.1 ％ 아세트산암모늄 수용액, 60 : 40 - 100 : 0, V/V) 로 정제하여, 표기 화합물 (52 ㎎, 수율 71 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00246
[실시예 69]
4-[({4-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)카르바모일]벤질}아미노)메틸]페닐 6-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]헥사노에이트
[화학식 74]
Figure pct00247
[실시예 69a] 에틸 6-(메틸아미노)헥사노에이트
에틸 7-브로모헥산산 (6.00 g, 26.9 m㏖), 벤질메틸아민 (6.52 g, 53.8 m㏖) 을 사용하여, 실시예 68a 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (4.65 g, 수율 99 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00248
[실시예 69b] 에틸 6-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]헥사노에이트
실시예 69a 에서 얻어진 화합물 (272 ㎎, 1.56 m㏖, 3.0 eq.) 을 사용하여 실시예 68b 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (358 ㎎, 수율 80 ％) 을 얻었다.
Figure pct00249
[실시예 69c] 7-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]헵탄산
실시예 69b 에서 얻어진 화합물 (280 ㎎, 0.33 m㏖) 을 사용하여 실시예 68c 에 기재한 방법에 따라서, 조제의 표기 목적 화합물을 얻었다. 얻어진 조제물을 역상 액체 크로마토그래피 (XTerra Prep MS C18 OBD 5 ㎛ 30×100 ㎜) (아세토니트릴 : 0.1 ％ 아세트산암모늄 수용액, 10 : 90 - 30 : 70 - 50 : 50 - 100 : 0, V/V) 로 정제하여, 표기 화합물 (100 ㎎, 수율 37 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00250
[실시예 69d] 4-[({4-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)카르바모일]벤질}아미노)메틸]페닐 6-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]헥사노에이트
실시예 67b 에서 얻어진 화합물 (76 ㎎, 0.11 m㏖) 과 실시예 69c 에서 얻어진 화합물 (90 ㎎, 0.11 m㏖) 을 사용하여, 실시예 68d 에 기재한 방법에 따라서, 표기 화합물 (27 ㎎, 수율 17 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00251
[실시예 70]
4-[({4-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)카르바모일]벤질}아미노)메틸]페닐 N-({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)-N-메틸글리시네이트
[화학식 75]
Figure pct00252
[실시예 70a] 메틸 N-({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)-N-메틸글리시네이트
메틸 N-메틸글리시네이트 염산염 (178 ㎎, 1.28 m㏖) 을 사용하여 실시예 68b 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (454 ㎎, 수율 68 ％) 을 얻었다.
Figure pct00253
[실시예 70b] N-({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)-N-메틸글리신
실시예 70a 에서 얻어진 화합물 (400 ㎎, 0.513 m㏖) 을 사용하여 실시예 63e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 화합물 (353 ㎎, 수율 90 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00254
[실시예 70c] 4-[({4-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)카르바모일]벤질}아미노)메틸]페닐 N-({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)-N-메틸글리시네이트
실시예 67b 에서 얻어진 화합물 (100 ㎎, 0.145 m㏖) 과 실시예 70b 에서 얻어진 화합물 (121 ㎎, 0.159 m㏖) 을 사용하여 실시예 68d 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (75 ㎎, 수율 32 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00255
[실시예 71]
4-[({4-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)카르바모일]벤질}아미노)메틸]페닐 N-({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)-N-메틸-β-알라니네이트
[화학식 76]
Figure pct00256
[실시예 71a] 메틸 N-({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)-N-메틸-β-알라닌산
메틸 N-메틸-β-알라니네이트 염산염 (199 ㎎, 1.30 m㏖) 을 사용하여 실시예 68b 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (428 ㎎, 수율 63 ％) 을 얻었다.
MS (ESI) m/z : 794 (M+H)+.
[실시예 71b] N-({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)-N-메틸-β-알라닌
실시예 71a 에서 얻어진 화합물 (415 ㎎, 0.523 m㏖) 을 사용하여 실시예 63e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 화합물 (369 ㎎, 수율 91 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00257
[실시예 71c] 4-[({4-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)카르바모일]벤질}아미노)메틸]페닐 N-({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)-N-메틸-β-알라니네이트
실시예 67b 에서 얻어진 화합물 (105 ㎎, 0.152 m㏖) 과 실시예 71b 에서 얻어진 화합물 (153 ㎎, 0.197 m㏖) 을 사용하여 실시예 68d 에 기재한 방법에 따라서, 표기 화합물 (92 ㎎, 수율 76 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00258
[실시예 72]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
[화학식 77]
Figure pct00259
실시예 15c 에서 얻어진 화합물 (350 ㎎, 0.545 m㏖) 을 1,4-디옥산 (10 ㎖) 에 용해시키고, 4 N 염산/디옥산 용액 (1.36 ㎖, 5.44 m㏖) 을 첨가한 후, 메탄올 (1 ㎖) 을 첨가하여, 실온에서 1 시간, 50 ℃ 에서 4 시간, 70 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 톨루엔을 첨가한 후, 용제를 감압 증류 제거하여, 조제의 4-({6-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]-6-옥소헥실}아미노)벤조산의 2염산염을 얻었다. 얻어진 조제의 카르복실산체와 실시예 1k 에서 얻어진 화합물 (385 ㎎, 0.495 m㏖) 을 디클로로메탄 (15 ㎖) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (151 ㎕, 1.09 m㏖) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (3.0 ㎎) 을 첨가하여 30 분간 실온에서 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 1 : 1 : 0 - 0 : 1 : 0 - 0 : 9 : 1, V/V/V) 를 사용해서 정제하여, 조정제 표기 화합물 (670 ㎎) 을 얻었다. 얻어진 조정제물을 역상 분취 칼럼 크로마토그래피 (Waters, XTerra Prep MS C18 OBD, 5 ㎛, 30×100 ㎜) (아세토니트릴 : 0.1 ％ 아세트산암모늄 수용액 = 10 : 90 - 100 : 0, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 화합물 (59 ㎎, 수율 18 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00260
[실시예 73]
1-{2-[(6-{[4-({3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}카르바모일)페닐]아미노}헥사노일)(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 78]
Figure pct00261
[실시예 73a] N-(3-브로모프로필)-4-니트로벤즈아미드 3-브로모프로필아민브롬화수소산염 (1.20 g, 5.50 m㏖) 에 톨루엔 30 ㎖ 를 첨가하고, 빙랭 교반하에 트리에틸아민 (1.53 ㎖, 11.0 m㏖) 을 적하하여 첨가하였다. 적하 종료 후, 4-니트로벤조일클로라이드 (928 ㎎, 5.50 m㏖) 를 조금씩 첨가하여, 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 0.1 N 염산 수용액 및 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 담황색 결정으로서 표기 목적 화합물 (1.11 g, 수율 77 ％) 을 얻었다.
MS (APCI) m/z : 287 (M+H)+.
[실시예 73b] tert-부틸 메틸{3-[(4-니트로벤조일)아미노]프로필}카바메이트
실시예 73a 에서 얻어진 화합물 (1.10 g, 3.83 m㏖) 에 9.8M N-메틸아민/메탄올 용액 10 ㎖ 를 첨가하여, 4.5 시간 실온 교반하였다. 반응액의 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 재차 메탄올-톨루엔의 혼합 용액에 용해시킨 후, 용제를 감압 건조 고화시켰다. 얻어진 잔류물 (1.29 g) 을 디클로로메탄 30 ㎖ 에 용해시키고, 트리에틸아민 (1.07 ㎖, 7.66 m㏖), 2탄산 디-tert-부틸 (1.25 g, 5.75 m㏖), 4-디메틸아미노피리딘 (30 ㎎) 을 첨가하여 실온에서 12 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거 후, 아세트산에틸을 첨가하여 희석하고, 물, 0.1 N 염산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 포화 식염수로 순차 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 황색 유상물을 실리카겔 크로마토그래피 (n-헥산 : 아세트산에틸, 10 : 1 - 50 : 50, V/V) 에 의해 정제하여, 표기 목적 화합물 (1.31 g, 수율 100 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00262
[실시예 73c] tert-부틸 {3-[(4-아미노벤조일)아미노]프로필}메틸카바메이트
실시예 73b 에서 얻어진 화합물 (1.27 g, 3.78 m㏖) 을 메탄올 40 ㎖ 에 용해시키고, 10 ％ 팔라듐-탄소 100 ㎎ 을 첨가하여, 수소 분위기하에서, 2 시간 실온 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 여과액의 용제를 감압 증류 제거하여, 표기 목적 화합물 (1.14 g, 수율 98 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00263
[실시예 73d] 1-{2-[(6-{[4-({3-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]프로필}카르바모일)페닐]아미노}헥사노일)(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 73c 에서 얻어진 화합물 (92 ㎎, 0.299 m㏖) 과 실시예 4g 에서 얻어진 화합물 (128 ㎎, 0.275 m㏖) 을 사용하여 실시예 43a 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (150 ㎎, 수율 66 ％) 을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00264
[실시예 73e] 1-[2-(메틸{6-[(4-{[3-(메틸아미노)프로필]카르바모일}페닐)아미노]헥사노일}아미노)에틸]피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
실시예 73d 에서 얻어진 화합물 (135 ㎎, 0.178 m㏖) 을 디클로로메탄 2.0 ㎖ 에 용해시킨 후, 2 N 염산/메탄올 용액 2.0 ㎖ 를 첨가하여, 16 시간 실온 교반하였다. 용매에 톨루엔 10 ㎖ 를 첨가한 후, 용제를 감압 증류 제거하여 조제의 표기 목적 화합물을 얻었다.
MS (APCI) m/z : 657 (M+H)+.
[실시예 73f] 1-{2-[(6-{[4-({3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}카르바모일)페닐]아미노}헥사노일)(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 73e 에서 얻어진 조제물 (140 ㎎, 0.178 m㏖) 을 사용하여 실시예 11e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (49 ㎎, 수율 25 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
MS (FAB) m/z : 1333 (M+H)+.
[실시예 73g] 1-{2-[(6-{[4-({3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}카르바모일)페닐]아미노}헥사노일)(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
실시예 73f 에서 얻어진 화합물 (49 ㎎, 0.037 m㏖) 을 디클로로메탄 5 ㎖ 에 용해시키고, 4 N 염산 - 디옥산 용액 56 ㎕ 를 실온에서 첨가하여, 교반하였다. 반응 용액에 n-헥산 5 ㎖ 를 첨가하여 실온 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 백색 고체에 n-헥산 및 디이소프로필에테르를 첨가하고 여과 채취하여, 표기 목적 화합물 (44 ㎎, 수율 83 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00265
[실시예 74]
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]벤질}(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
[화학식 79]
Figure pct00266
[실시예 74a] 메틸 4-{[{6-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]-6-옥소헥실}(메틸)아미노]메틸}벤조에이트
실시예 2a 에서 얻어진 화합물 (128 ㎎, 0.267 m㏖) 과 4-포르밀벤조에이트메틸 (65.6 m㎎, 0.400 m㏖) 을 사용하여 실시예 18b 에 기재한 방법에 따라서, 표기 화합물 (110 ㎎, 수율 65 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00267
[실시예 74b] 1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]벤질}(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 74a 에서 얻어진 화합물 (90 ㎎, 0.14 m㏖) 을 메탄올 (1.4 ㎖) - 물 (1.4 ㎖) 의 혼합 용매에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액 (0.214 ㎖, 0.214 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 3 시간 교반한 후, 50 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 1 N 염산 수용액 (0.300 ㎖) 및 톨루엔을 첨가한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물과 실시예 1k 에서 얻어진 화합물 (74 ㎎, 0.095 m㏖) 을 사용하여 실시예 11e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 화합물 (63 ㎎, 수율 48 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
[실시예 75]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]벤질}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
[화학식 80]
Figure pct00269
실시예 1a 에서 얻어진 화합물 (109 ㎎, 0.234 m㏖) 과 실시예 45a 에서 얻어진 화합물 (142 ㎎, 0.156 m㏖) 을 사용하여 실시예 1m 에 기재한 방법에 따라서, 표기 화합물 (51 ㎎, 수율 24 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00270
[실시예 76]
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
[화학식 81]
Figure pct00271
실시예 22a 에서 얻어진 화합물 (147 ㎎, 0.224 m㏖) 을 1,4-디옥산 (6.6 ㎖) 에 용해시키고, 4 N 염산/디옥산 용액 (2.2 ㎖, 8.8 m㏖) 을 첨가하여, 70 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 톨루엔을 첨가하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 조제의 카르복실산체를 얻었다. 얻어진 조제의 카르복실산체와 실시예 1k 에서 얻어진 화합물 (116 ㎎, 0.149 m㏖) 을 사용하여, 실시예 11e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 화합물 (57 ㎎, 수율 34 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00272
[실시예 77]
1-{2-[{6-[(4-{4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]부타노일}페닐)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
[화학식 82]
Figure pct00273
[실시예 77a] tert-부틸 [4-(4-아미노페닐)-4-옥소부틸]메틸카바메이트
4-브로모-N,N-비스(트리메틸실릴)아닐린 (1.64 ㎖, 5.82 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (9 ㎖) 에 용해시키고, -78 ℃ 에서 1.6 N n-부틸리튬/헥산 용액 (3.23 ㎖, 5.33 m㏖) 을 첨가하였다. 다시 -78 ℃ 에서 tert-부틸 {4-[메톡시(메틸)아미노]-4-옥소부틸}메틸카바메이트 (1.26 g, 4.85 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 용액 (9 ㎖) 을 첨가하였다. 실온까지 승온시켜, 물 (2 ㎖) 을 첨가한 후, 1 N 테트라부틸암모늄플로라이드 (10 ㎖, 10 m㏖) 를 첨가하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 디클로로메탄 및 아세트산에틸을 사용해서 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매 ; 헥산 : 아세트산에틸 = 4 : 1 - 2 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 화합물 (1.32 g, 수율 71 ％) 을 얻었다.
Figure pct00274
[실시예 77b] 에틸 6-[(4-{4-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]부타노일}페닐)아미노]헥사노에이트
실시예 77a 에서 얻어진 화합물 (1.80 g, 6.16 m㏖) 을 사용하여, 실시예 15b 에 기재한 방법에 따라서, 표기 화합물 (2.00 g, 수율 75 ％) 을 갈색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00275
[실시예 77c] 1-{2-[{6-[(4-{4-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]부타노일}페닐)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 77b 에서 얻어진 화합물 (470 ㎎, 1.08 m㏖) 을 에탄올 (5 ㎖) - 물 (5 ㎖) 의 혼합 용매에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액 (1.62 ㎖, 1.62 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 1 N 염산 수용액을 첨가한 후, 디클로로메탄 (3 회) 을 사용하여 추출하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, 얻어진 잔류물과, 1-[2-(메틸아미노)에틸]피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 (346 ㎎, 0.981 m㏖) 를 디클로로메탄 (10 ㎖) 에 용해시키고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (375 ㎎, 1.96 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄 (3 회) 을 사용하여 추출하였다. 얻어진 유기층을, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용제를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매 ; 헥산 : 아세트산에틸 = 9 : 1 - 1 : 1 - 0 : 1, V/V) 를 사용해서 정제한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매 ; 아세트산에틸 : 메탄올 = 10 : 0 - 9 : 1, V/V) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (298 ㎎, 수율 41 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00276
[실시예 77d] 1-{2-[{6-[(4-{4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]부타노일}페닐)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 77c 에서 얻어진 화합물 (280 ㎎, 0.377 m㏖) 을 1,4-디옥산 (4 ㎖) 에 용해시키고, 4 N 염산/아세트산에틸 용액 (0.943 ㎖, 3.77 m㏖) 및 메탄올 (2 ㎖) 을 첨가하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 감압 증류 제거하여 조제의 1-(2-{메틸[6-({4-[4-(메틸아미노)부타노일]벤질}아미노)헥사노일]아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염을 얻었다. 얻어진 조제물을 사용하여, 실시예 11e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 화합물 (50 ㎎, 수율 13 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00277
[실시예 78]
1-{2-[{6-[(4-{4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]부타노일}벤질)(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
[화학식 83]
Figure pct00278
[실시예 78a] tert-부틸 {4-[4-{하이드록시메틸)페닐]-4-옥소부틸}메틸카바메이트
문헌 (Eur. J. Org. Chem. ; EN ; 8 ; 2001 ; 1549) 에 기재된 화합물인 [(4-브로모벤질)옥시](tert-부틸)디메틸실란 (2.30 g, 7.64 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (7.6 ㎖) 에 용해시키고, -78 ℃ 에서 1.6M n-부틸리튬/헥산 용액 (4.37 ㎖, 7.00 m㏖) 을 첨가하여, 동온에서 30 분 교반하였다. 다시 문헌 (Bio. Org. Med. Chem. 2004, 12, 5147-5160) 에 기재된 화합물인 tert-부틸 {4-[메톡시 (메틸)아미노]-4-옥소부틸}메틸카바메이트 (1.65 g, 6.36 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 용액 (7.6 ㎖) 을 -78 ℃ 에서 첨가하여, 실온까지 승온시켰다. 반응 종료 후, 1 N 테트라부틸암모늄플로라이드/테트라하이드로푸란 용액 (12.7 ㎖, 12.7 m㏖) 을 첨가하였다. 그 후, 추가로 1 N 염산을 첨가하였다. 그리고 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸을 사용해서 추출하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매 ; n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1 - 1 : 2, V/V) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (1.29 g, 수율 48 ％) 을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00279
[실시예 78b] 1-{2-[{6-[(4-{4-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]부타노일}벤질)(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 78a 에서 얻어진 화합물 (651 ㎎, 2.12 m㏖) 을 디클로로메탄 (20 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서, 트리에틸아민 (0.590 ㎖, 4.24 m㏖), 및 염화메탄술포닐 (0.245 ㎖, 3.18 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 30 분 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸을 사용하여 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 조제의 4-{4-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]부타노일}벤질메탄술포네이트 (851 ㎎) 를 황색 유상물로서 얻었다.
얻어진 조제물 (543 ㎎) 과 실시예 2a 에서 얻어진 화합물 (591 ㎎, 1.23 m㏖) 을 아세토니트릴 (12 ㎖) 에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (428 ㎖, 2.46 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 디클로로메탄을 사용해서 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매 ; n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1 - 0 : 1, V/V) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (464 ㎎, 수율 49 ％) 을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00280
[실시예 78c] 1-{2-[{6-[(4-{4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]부타노일}벤질)(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 78b 에서 얻어진 화합물 (460 ㎎, 0.598 m㏖) 을 1,4-디옥산 (6 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서, 4 N 염산/디옥산 용액 (1.49 ㎖, 5.98 m㏖) 및 메탄올 (1 ㎖) 을 첨가하여, 실온에서 5 시간반 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 조제의 1-(2-{메틸[6-(메틸{4-[4-(메틸아미노)부타노일]벤질}아미노)헥사노일]아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염을 얻었다. 얻어진 조제물을 사용하여 실시예 11e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 화합물 (101 ㎎, 수율 26 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00281
[실시예 79]
1-{2-[{6-[(4-{4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]-1-하이드록시부틸}벤질)(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
[화학식 84]
Figure pct00282
실시예 78c 에서 얻어진 화합물 (58 ㎎, 0.043 m㏖) 을 메탄올 (4 ㎖) 에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 (1.6 ㎎, 0.043 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 30 분 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 디클로로메탄을 사용해서 추출하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매 ; 아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 0 - 95 : 5, V/V) 에 의해 정제하여, 표기 화합물의 조제물을 얻었다. 조제물을 역상 액체 크로마토그래피 (XTerra Prep MS C18 OBD 5 ㎛ 30×100 ㎜) (아세토니트릴 : 0.1 ％ 포름산암모늄 수용액, 10 : 90 - 100 : 0, V/V) 로 정제하여, 표기 화합물 (51 ㎎, 수율 88 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00283
[실시예 80]
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]부틸}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 85]
Figure pct00284
[실시예 80a] 1-(2-{[6-({4-[(4-하이드록시부틸)(메틸)카르바모일]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 15c 에서 얻어진 화합물 (118 g, 1.84 m㏖) 을 1,4-디옥산 (27 ㎖) 에 용해시키고, 4 N 염산/디옥산 용액 (27 ㎖, 110 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 13 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 톨루엔 (30 ㎖×2) 을 첨가한 후, 용제를 감압 증류 제거하여, 조제의 4-({6-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]-6-옥소헥실}아미노)벤조산 (1.483 g) 을 황색 고체로서 얻었다.
얻어진 조제물 (163 ㎎) 에 디클로로메탄 (4 ㎖), 트리에틸아민 (0.113 ㎖, 0.813 m㏖), 염화피발로일 (0.0372 ㎖, 0.305 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 40 분 교반하였다. 그 후, 빙랭하에서, 문헌 (J. Org. Chem. ; EN ; 64 ; 20 ; 1999 ; 7515) 에 기재된 화합물인 4-(메틸아미노)부탄-1-올 (63 ㎎, 0.61 m㏖) 의 디클로로메탄 용액 (4 ㎖) 을 첨가하여, 실온에서 90 분 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄 (2 회) 을 사용해서 추출하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매 ; n-헥산 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 1 : 1 : 0 - 0 : 1 : 0 - 0 : 9 : 1, V/V/V) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (112 ㎎, 수율 82 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00285
[실시예 80b] 1-[2-(메틸{6-[(4-{메틸[4-(메틸아미노)부틸]카르바모일}페닐)아미노]헥사노일}아미노)에틸]피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 80a 에서 얻어진 화합물 (107 ㎎, 0.159 m㏖) 을 디클로로메탄 (6 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서, 트리에틸아민 (0.044 ㎖, 0.32 m㏖) 및 염화메탄술포닐 (0.018 ㎖, 0.24 m㏖) 을 첨가하여, 동온에서 10 분 교반하였다. 다시 빙랭하에서, 트리에틸아민 (0.044 ㎖, 0.32 m㏖) 및 염화메탄술포닐 (0.018 ㎖, 0.24 m㏖) 을 첨가한 후, 40 ％ 메틸아민/메탄올 용액 (6 ㎖) 을 첨가하여, 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매 ; n-헥산 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 1 : 1 : 0 - 0 : 1 : 0 - 0 : 9 : 1, V/V/V) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (84 ㎎, 수율 77 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00286
[실시예 80c] 1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]부틸}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
실시예 80b 에서 얻어진 화합물 (84 ㎎) 을 사용하여, 실시예 11e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 화합물의 프리체를 얻었다.
얻어진 표기 화합물의 프리체를 사용하여 실시예 13e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 화합물 (53 ㎎, 수율 31 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00287
[실시예 81]
1-{2-[{6-[(4-{4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]-1-하이드록시부틸}페닐)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
[화학식 86]
Figure pct00288
실시예 77d 에서 얻어진 화합물 (99 ㎎, 0.075 m㏖) 을 사용하여, 실시예 79a 에 기재한 방법에 따라서, 표기 화합물 (41 ㎎, 수율 41 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00289
[실시예 82]
1-{2-[(6-{[4-({4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]부타노일}아미노)페닐]아미노}헥사노일)(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트3염산염
[화학식 87]
Figure pct00290
[실시예 82a] N-(4-아미노페닐)-4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]부탄아미드
실시예 63e 에서 얻어진 화합물 (163 ㎎, 0.206 m㏖) 과 벤젠-1,4-디아민 (111 ㎎, 1.03 m㏖) 을 디클로로메탄 (8 ㎖) - 아세토니트릴 (8 ㎖) 의 혼합 용매에 현탁시키고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (59.0 ㎎, 0.309 m㏖) 및 트리에틸아민 (0.057 ㎖, 0.41 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 3 시간 교반하였다. 추가로 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (59.0 ㎎, 0.309 m㏖), 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (0.5 ㎎, 0.004 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 13 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 추가로 디클로로메탄 (2 회) 을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용제를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1 - 0 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 화합물 (141 ㎎, 수율 78 ％) 을 옅은 핑크색 고체로서 얻었다.
Figure pct00291
[실시예 82b] 1-{2-[(6-{[4-({4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]부타노일}아미노)페닐]아미노}헥사노일)(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
실시예 82a 에서 얻어진 화합물 (142 ㎎, 0.161 m㏖) 과 실시예 4g 에서 얻어진 화합물 (79 ㎎, 0.17 m㏖) 을 사용하여 실시예 1m 에 기재한 방법에 따라서, 표기 화합물의 프리체를 얻었다. 얻어진 표기 화합물의 프리체를 사용하여 실시예 13e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 화합물 (28 ㎎, 수율 12 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00292
[실시예 83]
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]부타노일}(메틸)아미노]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
[화학식 88]
Figure pct00293
[실시예 83a] tert-부틸(4-아미노페닐)메틸카바메이트
N-메틸-4-니트로아닐린 (2.08 g, 13.7 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (137 ㎖) 에 용해시키고, 디-tert-부틸 디카보네이트 (3.58 g, 16.4 m㏖) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (33 ㎎, 0.27 m㏖) 을 첨가하여, 50 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 아세트산에틸을 첨가한 후, 포화 탄산칼륨 수용액 (2 회), 및 포화 식염수를 사용하여 유기층을 세정하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 조제의 tert-부틸 메틸(4-니트로페닐)카바메이트 (3.49 g) 를 얻었다. 얻어진 조제물 (3.30 g) 을 아세트산에틸 (65 ㎖) - 메탄올 (65 ㎖) 의 혼합 용매에 용해시키고, 10 ％ 팔라듐-탄소 (330 ㎎) 를 첨가하여, 수소 분위기하에, 실온에서 13 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 셀라이트 여과하였다. 여과액을 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물 (1.90 g, 수율 66 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00294
[실시예 83b] 1-(2-{[6-({4-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 83a 에서 얻어진 화합물 (189 ㎎, 0.852 m㏖) 과 실시예 4g 에서 얻어진 화합물 (198 ㎎, 0.426 m㏖) 을 사용하여, 실시예 18b 에 기재한 방법에 따라서, 표기 화합물 (266 ㎎, 수율 93 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00295
[실시예 83c] 벤질 {6-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]-6-옥소헥실}{4-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]페닐}카바메이트
실시예 83b 에서 얻어진 화합물 (257 ㎎, 0.383 m㏖) 을 디클로로메탄 (4 ㎖) 에 용해시키고 트리에틸아민 (107 ㎖, 0.766 m㏖), 벤질 클로로카보네이트 (0.082 ㎖, 0.58 m㏖) 를 첨가하여, 50 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 염화메틸렌을 사용해서 추출하고 (3 회), 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 테트라하이드로푸란 (4 ㎖) 에 용해시키고, 55 ％ 수소화나트륨/파라핀 (25.0 ㎎, 0.573 m㏖), 벤질 클로로카보네이트 (0.082 ㎖, 0.58 m㏖) 을 첨가하여 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 추가로 디클로로메탄을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기층을 분리하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용제를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용해서 정제하여, 표기 화합물 (235 ㎎, 수율 76 ％) 을 갈색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00296
[실시예 83d] 벤질 {6-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]-6-옥소헥실}[4-(메틸아미노)페닐]카바메이트
실시예 83c 에서 얻어진 화합물 (204 ㎎, 0.253 m㏖) 을 사용하여 실시예 6d 에 기재한 방법에 따라서, 표기 화합물 (134 ㎎, 수율 75 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00297
[실시예 83e] 1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]부타노일}(메틸)아미노]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 83d 에서 얻어진 화합물 (113 ㎎, 0.160 m㏖) 과 실시예 63e 에서 얻어진 화합물 (116 ㎎, 0.146 m㏖) 을 디클로로메탄 (3 ㎖) 에 용해시키고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (56 ㎎, 0.292 m㏖) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (0.4 ㎎, 3 μ㏖) 을 첨가하여, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 추가로 아세트산에틸 (3 회) 을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용제를 감압 증류 제거하여, 조제의 벤질 {6-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]-6-옥소헥실}{4-[{4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]부타노일}(메틸)아미노]페닐}카바메이트 (180 ㎎, 수율 76 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.
얻어진 조제물 (165 ㎎, 0.111 m㏖) 을 아세트산에틸 (4 ㎖) - 메탄올 (4 ㎖) 의 혼합 용매에 용해시키고, 10 ％ 팔라듐-탄소 (165 ㎎) 를 첨가하여, 수소 분위기하에, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매 ; 헥산 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 1 : 1 : 0 - 0 : 10 : 0 - 0 : 9 : 1, V/V/V) 및 역상 액체 크로마토그래피 (XTerra Prep MS C18 OBD 5 ㎛ 30×100 ㎜) (전개 용매 ; 아세토니트릴 : 0.1 ％ 포름산암모늄 수용액 = 10 : 90 - 100 : 0, V/V) 로 정제하여, 표기 목적 화합물 (101 ㎎, 수율 68 ％) 을 얻었다.
Figure pct00298
[실시예 84]
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]부타노일}(메틸)아미노]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 89]
Figure pct00299
실시예 83e 에서 얻어진 화합물 (101 ㎎, 0.075 m㏖) 을 사용하여 실시예 13e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (73 ㎎, 수율 69 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00300
[실시예 85]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-3-클로로페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 90]
Figure pct00301
[실시예 85a] tert-부틸 {3-[(4-아미노-2-클로로벤조일)(메틸)아미노]프로필}메틸카바메이트
4-아미노-3-클로로벤조산 (401 ㎎, 2.35 m㏖) 과 tert-부틸 메틸[3-(메틸아미노)프로필]카바메이트 (473 ㎎, 2.35 m㏖) 를 사용하여 실시예 12a 에 기재한 방법에 따라서, 표기 화합물 (621 ㎎, 수율 75 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00302
[실시예 85b] 1-(2-{[6-({4-[{3-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-3-클로로페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 85a 에서 얻어진 화합물 (149 ㎎, 0.420 m㏖) 과 실시예 4g 에서 얻어진 화합물 (163 ㎎, 0.351 m㏖) 을 사용하여 실시예 18b 에 기재한 방법에 따라서, 표기 화합물 (166 ㎎, 수율 59 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00303
[실시예 85c] 1-{2-[{6-[(3-클로로-4-{메틸[3-(메틸아미노)프로필]카르바모일}페닐)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 85b 에서 얻어진 화합물 (160 ㎎, 0.199 m㏖) 을 사용하여 실시예 83d 에 기재한 방법에 따라서, 표기 화합물 (125 ㎎, 수율 89 ％) 을 얻었다.
Figure pct00304
[실시예 85d] 1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-3-클로로페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
실시예 85c 에서 얻어진 화합물 (92.0 ㎎, 0.130 m㏖) 과 실시예 1j 에서 얻어진 화합물 (108 ㎎, 0.156 m㏖) 로부터 실시예 80c 에 기재한 방법에 따라서, 표기 화합물 (65 ㎎, 수율 34 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00305
[실시예 86]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(이소프로필)카르바모일]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 91]
Figure pct00306
[실시예 86a] tert-부틸 [3-(이소프로필아미노)프로필]메틸카바메이트
tert-부틸 (3-하이드록시프로필)메틸카바메이트 (430 ㎎, 2.27 m㏖) 를 디클로로메탄 (5 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서, 트리에틸아민 (0.633 ㎖, 4.55 m㏖) 과 염화메탄술포닐 (0.262 ㎖, 3.41 m㏖) 을 첨가하여 동온에서 10 분 교반하였다. 추가로 이소프로필아민 (1.3 g, 23 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 염화메틸렌 (3 회) 을 사용해서 추출하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매 ; n-헥산 : 아세트산에틸 = 9 : 1 - 1 : 1, V/V) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (362 ㎎, 수율 73 ％) 을 얻었다.
Figure pct00307
[실시예 86b] 1-(2-{[6-({4-[{3-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]프로필}(이소프로필)카르바모일]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 15c 에서 얻어진 화합물 (118 g, 1.84 m㏖) 을 1,4-디옥산 (27 ㎖) 에 용해시키고, 4 N 염산/디옥산 용액 (27 ㎖, 110 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 13 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 톨루엔 (30 ㎖×2) 을 첨가한 후, 용제를 감압 증류 제거하여, 조제의 4-({6-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]-6-옥소헥실}아미노)벤조산 (1.483 g) 을 황색 고체로서 얻었다. 얻어진 조제물 (345 ㎎) 에 디클로로메탄 (4 ㎖), 트리에틸아민 (0.548 ㎖, 3.94 m㏖), 염화피발로일 (0.106 ㎖, 0.867 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 10 분간 교반하였다. 또, 실시예 86a 에서 얻어진 화합물 (272 ㎎, 1.18 m㏖) 을 첨가하여, 80 ℃ 에서 3 일간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 추가로 디클로로메탄 (3 회) 을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기층을 분리하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용제를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용해서 정제하여, 표기 화합물 (152 ㎎, 수율 31 ％) 을 얻었다.
Figure pct00308
[실시예 86c] 1-{2-[{6-[(4-{이소프로필[3-(메틸아미노)프로필]카르바모일}페닐)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 86b 에서 얻어진 화합물 (140 ㎎, 0.175 m㏖) 로부터 실시예 83d 에 기재한 방법에 따라서, 표기 화합물 (73 ㎎, 수율 60 ％) 을 얻었다.
Figure pct00309
[실시예 86d] 1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(이소프로필)카르바모일]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
실시예 86c 에서 얻어진 화합물 (51 ㎎, 0.073 m㏖) 과 실시예 1j 에서 얻어진 화합물 (101 ㎎, 0.146 m㏖) 로부터 실시예 80c 에 기재한 방법에 따라서, 표기 화합물 (92 ㎎, 수율 85 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00310
[실시예 87]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메톡시)카르바모일]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 92]
Figure pct00311
[실시예 87a] tert-부틸 [3-(메톡시아미노)프로필]메틸카바메이트
tert-부틸 (3-하이드록시프로필)메틸카바메이트 (551 ㎎, 2.92 m㏖) 를 디클로로메탄 (15 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서, 트리에틸아민 (0.811 ㎖, 5.83 m㏖) 과 염화메탄술포닐 (0.337 ㎖, 4.38 m㏖) 을 첨가하여, 동온에서 30 분 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 염화메틸렌을 사용해서 추출하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매 ; n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1 - 0 : 1, V/V) 를 사용하여 쇼트 패스를 실시하여, 조제의 3-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]프로필 메탄술포네이트를 무색 유상물로서 얻었다. 얻어진 조제물을 에탄올 (15 ㎖) 에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (5.07 ㎖, 29.2 m㏖), 메톡시아민염산염 (2.43 g, 29.2 m㏖) 을 첨가하여, 50 ℃ 에서 14 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 염화메틸렌을 사용해서 추출하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매 ; n-헥산 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1 : 0 - 0 : 1 : 0 - 0 : 9 : 1, V/V/V) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (362 ㎎, 수율 19 ％) 을 얻었다.
Figure pct00312
[실시예 87b] 1-(2-{[6-({4-[{3-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]프로필}(메톡시)카르바모일]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 15c 에서 얻어진 화합물 (118 g, 1.84 m㏖) 을 1,4-디옥산 (27 ㎖) 에 용해시키고, 4 N 염산/디옥산 용액 (27 ㎖, 110 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 13 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 톨루엔 (30 ㎖×2) 을 첨가한 후, 용제를 감압 증류 제거하여, 조제의 4-({6-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]-6-옥소헥실}아미노)벤조산 (1.483 g) 을 황색 고체로서 얻었다. 얻어진 조제물 (370 ㎎) 과 실시예 87a 에서 얻어진 화합물 (115 ㎎, 0.527 m㏖) 의 디클로로메탄 용액에, 트리에틸아민 (0.220 ㎖, 1.58 m㏖) 및 2-클로로-1-메틸피리디늄 브로마이드 (202 ㎎, 0.791 m㏖) 를 첨가하여 50 ℃ 에서 8 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 추가로 디클로로메탄 (3 회) 을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기층을 분리하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용제를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매 ; n-헥산 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 1 : 1 : 0 - 0 : 1 : 0 - 0 : 9 : 1, V/V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 화합물 (138 ㎎, 수율 33 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00313
[실시예 87c] 1-{2-[{6-[(4-{메톡시[3-(메틸아미노)프로필]카르바모일}페닐)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 87b 에서 얻어진 화합물 (130 ㎎, 0.165 m㏖) 을 1,4-디옥산 (1.6 ㎖) - 메탄올 (1.6 ㎖) 의 혼합 용매에 용해시키고, 4 N 염산/디옥산 용액 (0.412 ㎖, 1.65 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 염화메틸렌 (3 회) 을 사용해서 추출하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여, 표기 화합물 (48 ㎎, 수율 42 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00314
[실시예 87d] 1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메톡시)카르바모일]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
실시예 87c 에서 얻어진 화합물 (47 ㎎, 0.068 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1j 에서 얻어진 화합물 (71 ㎎, 0.10 m㏖) 로부터 실시예 80c 에 기재한 방법에 따라서, 표기 화합물 (70 ㎎, 수율 70 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00315
[실시예 88]
1-{2-[{6-[(4-{2-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 93]
Figure pct00316
[실시예 88a] 1-{2-[{6-[(아미노카르보노티오일)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
메틸 6-[(아미노카르보노티오일)아미노]헥사노에이트 (335 ㎎, 1.64 m㏖) 를 메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액 (2.46 ㎖, 2.46 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 종료 후 1 N 염산 (2.46 ㎖, 2.46 m㏖) 을 첨가한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 1-[2-(메틸아미노)에틸]피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 (578 ㎎, 1.64 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (469 ㎎, 2.46 m㏖) 및 트리에틸아민 (0.342 ㎖, 2.46 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 염화메틸렌 (3 회) 을 사용해서 추출하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매 ; n-헥산 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 1 : 1 : 0 - 0 : 10 : 0 - 0 : 9 : 1, V/V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 화합물 (291 ㎎, 수율 34 ％) 을 얻었다.
Figure pct00317
[실시예 88b] 에틸 [2-({6-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]-6-옥소헥실}아미노)-1,3-티아졸-4-일]아세테이트
실시예 88a 에서 얻어진 화합물 (503 ㎎, 0.958 m㏖) 을 에탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 추가로 에틸 4-클로로-3-옥소부타노에이트 (0.143 ㎖, 1.054 m㏖) 를 첨가하여, 80 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄 (3 회) 을 사용해서 추출하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매 ; n-헥산 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 1 : 1 : 0 - 0 : 1 : 0 - 0 : 9 : 1, V/V/V) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (594 ㎎, 수율 98 ％) 을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00318
[실시예 88c] 1-{2-[{6-[(4-{2-[{3-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]프로필}(메틸)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 88b 에서 얻어진 화합물 (261 ㎎, 0.411 m㏖) 을 사용하고, 문헌 (J. Med. Chem. ; EN ; 1999, 33, 97) 에 기재된 화합물인 tert-부틸 메틸[3-(메틸아미노)프로필]카바메이트 (124 ㎎, 0.616 m㏖) 를 사용하여, 실시예 88a 에 기재한 방법에 따라서, 표기 화합물 (91 ㎎, 수율 28 ％) 을 얻었다.
Figure pct00319
[실시예 88d] 1-{2-[{6-[(4-{2-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
실시예 1j 에서 얻어진 화합물 (91 ㎎, 0.130 m㏖) 을 디클로로메탄 (4 ㎖) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.0303 ㎖, 0.218 m㏖) 및 염화피발로일 (0.0146 ㎖, 0.120 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 30 분 교반하였다. 반응액에 실시예 88c 에서 얻어진 화합물 (87 ㎎, 0.11 m㏖) 의 1,4-디옥산 (2 ㎖) - 메탄올 (1 ㎖) 용액에 4 N 염산/디옥산 용액 (27 ㎕, 1.1 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 4 시간 교반 후에 용매를 감압 증류 제거하고 얻어진 잔류물을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 추가로 디클로로메탄 (3 회) 을 사용하여 추출하였다. 얻어진 유기층을 분리하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용제를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매 ; 헥산 : 아세트산에틸 : 메탄올 = 1 : 1 : 0 - 0 : 1 : 0 - 0 : 9 : 1, V/V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 화합물의 프리체의 조정제물을 얻었다. 이것을 역상 액체 크로마토그래피 (XTerra Prep MS C18 OBD 5 ㎛ 30×100 ㎜) (전개 용매 ; 아세토니트릴 : 0.1 ％ 포름산암모늄 수용액 = 10 : 90 - 100 : 0, V/V) 로 정제하여, 표기 화합물의 프리체를 얻었다. 얻어진 표기 화합물의 프리체에 4 N 염산/디옥산 용액을 첨가한 후에 감압 농축하여, 표기 화합물 (25 ㎎, 수율 16 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00320
[실시예 89]
1-(2-{[6-({5-[{2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]에틸}(메틸)카르바모일]-4-메틸-2-티에닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
[화학식 94]
Figure pct00321
[실시예 89a] 5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸티오펜-2-카르복실산
실시예 30b 에서 얻어진 화합물 (1.81 g, 6.68 m㏖) 을 메탄올 (27 ㎖) 에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (26.7 ㎖, 26.7 m㏖) 을 첨가하여, 50 ℃ 에서 19.5 시간 교반하였다. 반응액에 1N 수산화나트륨 수용액 (26.7 ㎖, 26.7 m㏖) 을 추가하여, 50 ℃ 에서 24 시간 교반하였다. 감압하에, 메탄올을 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 물, 아세트산에틸을 첨가하고, 물 (×2) 로 추출하였다. 얻어진 수층을 1N 염산에 의해 pH 1 로 조정하고, 아세트산에틸 (×2) 로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 톨루엔 (×2) 으로 공비하여, 표기 목적 화합물 (1.23 g, 수율 62 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00322
[실시예 89b] tert-부틸 {2-[({5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸티오펜-2-일}카르보닐)(메틸)아미노]에틸}메틸카바메이트
실시예 89a 에서 얻어진 화합물 (600 ㎎, 2.33 m㏖), 및 문헌 (J. Med. Chem. 1990,33,97.) 에 기재되어 있는 tert-부틸 메틸[2-(메틸아미노)에틸]카바메이트 (439 ㎎, 2.33 m㏖) 를 염화메틸렌 (23 ㎖) 에 용해시키고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (670 ㎎, 3.50 m㏖), 및 4-디메틸아미노피리딘 (14 ㎎, 0.117 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 1N 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (757 ㎎, 수율 79 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00323
[실시예 89c] tert-부틸 (2-{[(5-아미노-3-메틸티오펜-2-일)카르보닐](메틸)아미노}에틸)메틸카바메이트
실시예 89b 에서 얻어진 화합물 (350 ㎎, 0.819 m㏖) 을 염화메틸렌 (8 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 트리플루오로아세트산 (4 ㎖) 을 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 톨루엔 (×2) 으로 공비하였다. 얻어진 잔류물을 염화메틸렌 (8 ㎖) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.569 ㎖, 4.10 m㏖), 및 디-tert-부틸디카보네이트 (215 ㎎, 0.983 m㏖) 를 첨가하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 2, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (267 ㎎, 수율 100 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00324
[실시예 89d] 1-(2-{[6-({5-[{2-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]에틸}(메틸)카르바모일]-4-메틸티오펜-2-일}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 4g 에서 얻어진 화합물 (210 ㎎, 0.450 m㏖), 및 실시예 89c 에서 얻어진 화합물 (134 ㎎, 0.409 m㏖) 을 염화메틸렌 (4 ㎖) 에 용해시키고, 아세트산 (79 ㎕), 및 수소화트리아세톡시붕소나트륨 (130 ㎎, 0.614 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응액에 수소화붕소나트륨 (16 ㎎, 0.409 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1 - 아세트산에틸 : 메탄올 = 50 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (153 ㎎, 수율 49 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00325
[실시예 89e] 1-[2-(메틸{6-[(4-메틸-5-{메틸[2-(메틸아미노)에틸]카르바모일}티오펜-2-일)아미노]헥사노일}아미노)에틸]피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 89d 에서 얻어진 화합물 (153 ㎎, 0.201 m㏖) 을 2N 염산-메탄올 (2.01 ㎖, 4.01 m㏖) 에 용해시키고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 톨루엔을 첨가하고, 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 아세트산에틸에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 10 으로 하였다. 아세트산에틸 (×2) 로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 0 - 염화메틸렌 : 메탄올 = 10 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (122 ㎎, 수율 92 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00326
[실시예 89f] 1-(2-{[6-({5-[{2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]에틸}(메틸)카르바모일]-4-메틸-2-티에닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 89e 에서 얻어진 화합물 (122 ㎎, 0.184 m㏖) 을 사용하여, 실시예 11e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (121 ㎎, 수율 49 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00327
[실시예 90]
1-{2-[{6-[{5-[{2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]에틸}(메틸)카르바모일]-4-메틸-2-티에닐}(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
[화학식 95]
Figure pct00328
[실시예 90a] tert-부틸 {5-[{2-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]에틸}(메틸)카르바모일]-4-메틸티오펜-2-일}메틸카바메이트
실시예 89b 에서 얻어진 화합물 (407 ㎎, 0.952 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드용액 (3 ㎖) 에, 빙랭하에서 수소화나트륨 (50 ㎎, 55 ％, 1.14 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 요오드화메틸 (0.119 ㎖, 1.90 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 유기층을 물 (×3), 포화 식염수로 순차 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (418 ㎎, 수율 99 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00329
[실시예 90b] tert-부틸 메틸[2-(메틸{[3-메틸-5-(메틸아미노)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)에틸]카바메이트
실시예 89c 에 기재한 방법에 따라서, 실시예 90a 에서 얻어진 화합물 (418 ㎎, 0.947 m㏖), 트리에틸아민 (0.658 ㎖, 4.74 m㏖), 및 디-tert-부틸디카보네이트 (248 ㎎, 1.14 m㏖) 를 사용하여, 표기 목적 화합물 (319 ㎎, 수율 99 ％) 을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00330
[실시예 90c] 1-[2-(메틸{6-[메틸(4-메틸-5-{메틸[2-(메틸아미노)에틸]카르바모일}티오펜-2-일)아미노]헥사노일}아미노)에틸]피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 89d 에 기재한 방법에 따라서, 실시예 4g 에서 얻어진 화합물 (240 ㎎, 0.515 m㏖), 실시예 90b 에서 얻어진 화합물 (160 ㎎, 0.469 m㏖), 아세트산 (91 ㎕), 수소화트리아세톡시붕소나트륨 (149 ㎎, 0.704 m㏖), 및 수소화붕소나트륨 (18 ㎎, 0.469 m㏖) 을 사용하여, 조제의 아미노화체 (189 ㎎) 를 얻었다.
실시예 89e 에 기재한 방법에 따라서, 얻어진 조제의 아미노화체, 및 2N 염산-메탄올 (2.39 ㎖, 4.78 m㏖) 을 사용하여, 표기 목적 화합물 (149 ㎎, 수율 42 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00331
[실시예 90d] 1-{2-[{6-[{5-[{2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]에틸}(메틸)카르바모일]-4-메틸-2-티에닐}(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 90c 에서 얻어진 화합물 (149 ㎎, 0.216 m㏖) 을 사용하여, 실시예 11e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (217 ㎎, 수율 73 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00332
[실시예 91]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
[화학식 96]
Figure pct00333
[실시예 91a] 2-브로모-1-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)벤젠
1-(3-브로모-4-플루오로페닐)에탄온 (5.0 g, 23.0 m㏖) 을 톨루엔 (100 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭 교반하에 3.0M 염화메틸마그네슘/테트라하이드로푸란 용액 (11.5 ㎖, 34.6 m㏖) 을 적하하여, 질소 분위기하에, 실온에서 1 시간 교반하였다. 그 후, 빙랭 교반하에 아세트산 (1 ㎖) 을 첨가하고 가열 환류하에서, 4 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 빙랭 교반하에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기층을 분리하여, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에, 용제를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 50 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 화합물 (2.06 g, 수율 42 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00334
[실시예 91b] 3-(3-브로모-4-플루오로페닐)부트-3-엔-1-올
몰레큘러 시브 4A (3.14 g), 보론트리플루오라이드 디에틸에테르 착물 (2.16 ㎖, 17.5 m㏖) 을 염화메틸렌 (31 ㎖) 에 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 그 후, -5 도에서 파라포름알데히드 (0.46 g, 14.6 m㏖), 실시예 91a 에서 얻어진 화합물 (3.14 g, 14.6 m㏖) 을 첨가하여, 동온에서 18 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기층을 분리하여, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에, 용제를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 5 : 1 - 3 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 화합물 (1.24 g, 수율 35 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00335
[실시예 91c] {[3-(3-브로모-4-플루오로페닐)부트-3-엔-1-일]옥시} (tert-부틸)디메틸실란
실시예 91b 에서 얻어진 화합물 (2.17 g, 8.85 m㏖) 을 염화메틸렌 (33 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭 교반하에, 이미다졸 (0.90 g, 13.3 m㏖), tert-부틸(클로로)디메틸실란 (1.60 g, 10.6 m㏖) 을 첨가하여, 질소 분위기하에, 실온에서 20 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 첨가하고, 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기층을 분리하여, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에, 용제를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 50 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 화합물 (3.02 g, 수율 95 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00336
[실시예 91d] (2R)-2-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}부탄-1,2-디올
실시예 91c 에서 얻어진 화합물 (2.62 g, 7.29 m㏖) 을 tert-부탄올/물 = 1/1 의 혼합 용매 (130 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭 교반하에, AD-mix-β (14.6 g) 를 첨가하여, 수욕에서 16 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 티오황산나트륨수를 첨가하고, 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기층을 분리하여, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에, 용제를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 화합물 (2.85 g, 수율 89 ％) 을 황색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00337
HPLC 분석 칼럼 : 다이셀사의 CHIRALCEL OF (0.46 cmφ×25 cm L) ; 전개 용매 : 97 : 3 n-헥산 : 2-프로판올 ; 유속 : 0.5 ㎖/min ; tR(R) = 16.4 min, tR(S) = 18.6 min ; 광학 순도 : 96.6 ％ee.
[실시예 91e] (2R)-2-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-하이드록시부틸 메탄술포네이트
실시예 91d 에서 얻어진 화합물 (1.50 g, 3.80 m㏖) 을 염화메틸렌 (60 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭 교반하에, 염화메탄술포닐 (0.35 ㎖, 4.56 m㏖), 트리에틸아민 (0.79 ㎖, 5.70 m㏖) 을 첨가하여, 질소 분위기하에, 동온에서 4 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 빙랭하에서 반응액에 물을 첨가하고, 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기층을 분리하여, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하에 용제를 증류 제거하여, 조제의 표기 화합물 (1.98 g) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00338
[실시예 91f] (2R)-1-아미노-2-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}부탄-2-올
실시예 91e 에서 얻어진 화합물 (1.79 g, 3.80 m㏖) 을 N,N'-디메틸포름아미드 (60 ㎖) 에 용해시키고, 실온 교반하에, 프탈이미드의 칼륨염 (1.41 g, 7.60 m㏖) 을 첨가하여, 110 도에서 18 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 빙랭하에서 반응액에 포화 염화암모늄수를 첨가하고, 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기층을 분리하여, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 용제를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물 (3.0 g) 을 에탄올 (60 ㎖) 에 용해시키고, 실온 교반하에, 히드라진 1수화물 (0.74 ㎖, 15.2 m㏖) 을 첨가하여, 60 도에서 3.5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 여과하고, 여과물을 아세트산에틸로 세정하였다. 감압하에, 용제를 증류 제거하여, 조제의 표기 화합물 (1.71 g) 을 옅은 황색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00339
[실시예 91g] (5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-1,3-옥사졸리딘
실시예 91f 에서 얻어진 화합물 (0.90 g, 2.15 m㏖) 을 사용하여 실시예 1b 에 기재한 방법에 따라서, 표기 화합물 (669 ㎎, 수율 48 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00340
[실시예 91h] 2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에탄올
실시예 91g 에서 얻어진 화합물 (0.67 g, 1.04 m㏖) 을 사용하여 실시예 1c 에 기재된 방법에 따라서, 표기 화합물 (438 ㎎, 수율 79 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00341
[실시예 91i] 2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸 메탄술포네이트
실시예 91h 에서 얻어진 화합물 (438 ㎎, 0.83 m㏖) 을 사용하여 실시예 1d 에 기재한 방법에 따라서, 표기 화합물 (470 ㎎, 수율 94 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00342
[실시예 91j] 에틸 {[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세테이트
실시예 91i 에서 얻어진 화합물 (470 ㎎, 0.77 m㏖) 과 실시예 1h 에서 얻어진 화합물 (335.4 ㎎, 1.16 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1i 에 기재한 방법에 따라서, 표기 화합물 (415 ㎎, 수율 67 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00343
[실시예 91k] {[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세트산
실시예 91j 에서 얻어진 화합물 (415 ㎎, 0.52 m㏖) 을 사용하여 실시예 1j 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (379 ㎎, 수율 95 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00344
[실시예 91l] 1-[2-(메틸{6-[(4-{메틸[3-(메틸아미노)프로필]카르바모일}페닐)아미노]헥사노일}아미노)에틸]피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 15c 에서 얻어진 화합물 (1.01 ㎎, 1.57 m㏖) 을 1,4-디옥산 (36 ㎖) 에 용해시키고, 4 N 염산/디옥산 용액 (11.8 ㎖, 47.1 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 톨루엔을 첨가한 후, 용제를 감압 증류 제거하여, 조제의 4-({6-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]-6-옥소헥실}아미노)벤조산을 얻었다. 얻어진 조제의 카르복실산체와 N,N'-디메틸프로판-1,3-디아민 (1.60 g, 15.7 m㏖) 을 사용하여 실시예 12a 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (960 ㎎, 수율 91 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00345
[실시예 91m] 1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 91k 에서 얻어진 화합물 (179 ㎎, 0.23 m㏖) 과 실시예 91l 에서 얻어진 화합물 (147.5 ㎎, 0.22 m㏖) 을 사용하여 실시예 11e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (127 ㎎, 수율 39 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00346
[실시예 92]
1-{2-[{6-[(4-{[4-({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)피페라진-1-일]카르보닐}페닐)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
[화학식 97]
Figure pct00347
[실시예 92a] tert-부틸 4-{[4-({6-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]-6-옥소헥실}아미노)페닐]카르보닐}피페라진-1-카르복실레이트
실시예 15c 에서 얻어진 화합물 (200 ㎎, 0.311 m㏖) 을 1,4-디옥산에 용해시키고, 4 N 염산/디옥산 용액 (4.67 ㎖, 18.7 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 톨루엔을 첨가한 후, 용제를 감압 증류 제거하여, 조제의 4-({6-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]-6-옥소헥실}아미노)벤조산을 얻었다. 얻어진 조제의 카르복실산체와 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (58 ㎎, 0.311 m㏖) 를 염화메틸렌에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.259 ㎖, 1.87 m㏖) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (90 ㎎, 0.467 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 17 시간 교반하였다. 감압하에, 용제를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 아세트산에틸에 용해시키고, 물, 포화 중조수를 첨가한 후에, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에, 용제를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 2 - 0 : 100, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (98 ㎎, 수율 42 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00348
[실시예 92b] 1-{2-[메틸(6-{[4-(피페라진-1-일카르보닐)페닐]아미노}헥사노일)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 89e 에 기재한 방법에 따라서, 실시예 92a 에서 얻어진 화합물 (98 ㎎, 0.130 m㏖), 및 2N 염산-메탄올 (1.30 ㎖, 2.60 m㏖) 을 사용하여, 표기 목적 화합물 (66 ㎎, 수율 78 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00349
[실시예 92c] 1-{2-[{6-[(4-{[4-({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)피페라진-1-일]카르보닐}페닐)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 1j 에서 얻어진 화합물 (74 ㎎, 0.106 m㏖) 을 염화메틸렌 (1.5 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서, 트리에틸아민 (17 ㎕, 0.121 m㏖) 및 염화피발로일 (13 ㎕, 0.105 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 25 분간 교반하였다. 반응액에 실시예 92b 에서 얻어진 화합물 (66 ㎎, 0.101 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (1.5 ㎖) 을 빙랭하에서 적하하고, 실온에서 2.5일간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 0 - 40 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하였다. 그리고 역상 분취 칼럼 크로마토그래피 (Waters, XTerra Prep MS C18 OBD, 5 ㎛, 30×100 ㎜) (아세토니트릴 : 0.1 ％ 포름산암모늄 수용액 = 60 : 40, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (89 ㎎, 수율 66 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00350
[실시예 93]
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-1,3-벤조티아졸-2-일}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
[화학식 98]
Figure pct00351
[실시예 93a] 2-브로모-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산
2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산 (1.58 g, 8.14 m㏖), 및 브롬화 제2구리 (2.18 g, 9.76 m㏖) 를 아세토니트릴 (16 ㎖) 에 용해시키고, 아질산 tert-부틸 (1.45 ㎖, 12.2 m㏖) 의 아세토니트릴 용액 (41 ㎖) 을 천천히 첨가한 후, 실온에서 19.5 시간 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가한 후에, 아세트산에틸 (×2) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용제를 감압 증류 제거하여, 표기 목적 화합물 (2.02 g, 수율 96 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00352
[실시예 93b] tert-부틸 (3-{[(2-브로모-1,3-벤조티아졸-6-일)카르보닐](메틸)아미노}프로필)메틸카바메이트
실시예 89b 에 기재한 방법에 따라서, 실시예 93a 에서 얻어진 화합물 (100 ㎎, 0.387 m㏖), tert-부틸 메틸[3-(메틸아미노)프로필]카바메이트 (78 ㎎, 0.387 m㏖), 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (89 ㎎, 0.464 m㏖) 을 사용하여, 표기 목적 화합물 (132 ㎎, 수율 77 ％) 을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00353
[실시예 93c] 1-(2-{[6-({6-[{3-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-1,3-벤조티아졸-2-일}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 1a 에서 얻어진 화합물 (133 ㎎, 0.298 m㏖), 및 실시예 93b 에서 얻어진 화합물 (132 ㎎, 0.298 m㏖) 을 n-부탄올 (3 ㎖) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (62 ㎕, 0.447 m㏖) 을 첨가하여, 가열 환류하에 15 시간 교반하였다. 반응액에, 추가로 실시예 1a 에서 얻어진 화합물 (133 ㎎, 0.298 m㏖) 의 n-부탄올 용액 (2 ㎖) 을 첨가하여, 가열 환류하에 24 시간 교반하였다. 그 후, 반응액에 트리에틸아민 (62 ㎕, 0.447 m㏖) 을 추가하고, 가열 환류하에 다시 24 시간 교반하였다. 용제를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올 = 100 : 0 - 50 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (157 ㎎, 수율 64 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00354
[실시예 93d] 1-[2-(메틸{6-[(6-{메틸[3-(메틸아미노)프로필]카르바모일}-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]헥사노일}아미노)에틸]피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 89e 에 기재한 방법에 따라서, 실시예 93c 에서 얻어진 화합물 (157 ㎎, 0.190 m㏖), 및 2N 염산-메탄올 (1.90 ㎖, 3.79 m㏖) 을 사용하여, 표기 목적 화합물 (101 ㎎, 수율 73 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
MS (APCI) m/z : 728 (M+H)+.
[실시예 93e] 1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-1,3-벤조티아졸-2-일}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 92c 에 기재한 방법에 따라서, 실시예 1j 에서 얻어진 화합물 (101 ㎎, 0.146 m㏖), 트리에틸아민 (23 ㎕, 0.167 m㏖), 염화피발로일 (18 ㎕, 0.144 m㏖), 및 실시예 93d 에서 얻어진 화합물 (101 ㎎, 0.139 m㏖) 을 사용하여, 표기 목적 화합물 (47 ㎎, 수율 24 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00355
[실시예 94]
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}-β-알라닐)(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
[화학식 99]
Figure pct00356
[실시예 94a] 에틸 N-{4-[{3-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}-β-알라니네이트
4-[(3-에톡시-3-옥소프로필)아미노]벤조산 (200 ㎎, 0.84 m㏖) (US5977101 A1) 을 염화메틸렌 (6 ㎖) 에 용해시키고 빙랭하에서, 트리에틸아민 (0.14 ㎖, 1.01 m㏖), 염화피발로일 (0.10 ㎖, 0.84 m㏖) 을 첨가하여, 질소 분위기하에, 동온에서 15 분 교반하였다. 계속해서 빙랭하에서 tert-부틸 메틸[3-(메틸아미노)프로필]카바메이트 (179 ㎎, 0.89 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (2 ㎖) 을 첨가하고, 질소 분위기하에, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기층을 분리하여, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용제를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 1 : 9, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 화합물 (315 ㎎, 수율 89 ％) 을 미황색 유상 물질로서 얻었다.
MS (ESI) : m/z 422 (M+H)+ (프리체).
[실시예 94b] 1-(2-{[3-({4-[{3-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)프로파노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 94a 에서 얻어진 화합물 (355 ㎎, 0.84 m㏖) 을 에탄올 (4 ㎖) 에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액 (1.26 ㎖, 1.26 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 빙랭하에서 반응액에 1 N 염산 수용액 (1.26 ㎖, 1.26 m㏖) 을 첨가하고, 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기층을 분리하여, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용제를 감압 증류 제거하여 조제의 N-{4-[{3-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}-β-알라닌을 얻었다.
얻어진 조제물을 염화메틸렌 (6 ㎖) 에 용해시키고 빙랭하에서, 트리에틸아민 (0.14 ㎖, 1.01 m㏖), 염화피발로일 (0.10 ㎖, 0.84 m㏖) 을 첨가하여, 질소 분위기하에, 동온에서 15 분 교반하였다. 계속해서 빙랭하에서 1-[2-(메틸아미노)에틸]피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 (447 ㎎, 1.26 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (2 ㎖) 을 첨가하여, 질소 분위기하에, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기층을 분리하여, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용제를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸) 를 사용해서 정제하여, 표기 화합물 (379 ㎎, 수율 62 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
MS (ESI) : m/z 729 (M+H)+ (프리체).
[실시예 94c] 1-(2-{메틸[N-(4-{메틸[3-(메틸아미노)프로필]카르바모일}페닐)-β-알라닐]아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 94b 에서 얻어진 화합물 (150 ㎎, 0.21 m㏖) 을 에탄올 (0.5 ㎖) 에 용해시키고, 4 N 염산/1,4-디옥산 용액 (5.1 ㎖, 20.6 m㏖) 을 첨가하여, 질소 분위기하에, 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용제를 감압 증류 제거하였다. 빙랭하에서 아세트산에틸을 첨가하고, 추가로 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고 분액하였다. 얻어진 유기층을 분리하여, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용제를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올, 10 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 화합물 (98 ㎎, 수율 76 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
[실시예 94d] 1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}-β-알라닐)(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 1j 에서 얻어진 화합물 (119 ㎎, 0.17 m㏖) 과 실시예 94c 에서 얻어진 화합물 (98 ㎎, 0.16 m㏖) 을 사용하여 실시예 11e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (130 ㎎, 수율 64 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00357
[실시예 95]
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}-N-메틸-β-알라닐)(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
[화학식 100]
Figure pct00358
[실시예 95a] 에틸 N-{4-[{3-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}-N-메틸-β-알라니네이트
실시예 94a 에서 얻어진 화합물 (239 ㎎, 0.57 m㏖) 을 메탄올 (15 ㎖) 에 용해시키고, 파라포름알데히드 (179 ㎎, 5.67 m㏖) 및 10 ％ 팔라듐/탄소 (48 ㎎, 20 wt％) 를 첨가하여, 수소 분위기하에, 60 도에서 18 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과물을 메탄올로 세정하여, 용제를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 10 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 화합물 (172 ㎎, 수율 70 ％) 을 엷은 분홍색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00359
[실시예 95b] 1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}-N-메틸-β-알라닐)(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 95a 에서 얻어진 화합물 (172 ㎎, 0.39 m㏖) 을 사용하여 실시예 94b, 실시예 94c 및 실시예 94d 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (150 ㎎, 수율 29 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00360
[실시예 96]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-2-클로로-5-메톡시페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
[화학식 101]
Figure pct00361
[실시예 96a] tert-부틸 (3-{[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)카르보닐](메틸)아미노}프로필)메틸카바메이트
4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 (500 ㎎, 2.48 m㏖) 과 tert-부틸 메틸[3-(메틸아미노)프로필]카바메이트 (652 ㎎, 3.22 m㏖) 를 사용하여 실시예 12a 에 기재한 방법에 따라서, 표기 화합물 (655 ㎎, 수율 68 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
MS (FAB) : m/z 386 (M+H)+ (프리체).
[실시예 96b] 1-(2-{[6-({4-[{3-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-2-클로로-5-메톡시페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 96a 에서 얻어진 화합물 (219 ㎎, 0.57 m㏖) 과 실시예 4g 에서 얻어진 화합물 (294 ㎎, 0.63 m㏖) 을 사용하여 실시예 18b 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (209 ㎎, 수율 17 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
MS (FAB) : m/z 835 (M+H)+ (프리체).
[실시예 96c] 1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-2-클로로-5-메톡시페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 96b 에서 얻어진 화합물 (293 ㎎, 0.35 m㏖) 을 사용하여 실시예 94b, 실시예 94c 및 실시예 94d 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (150 ㎎, 수율 60 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00362
[실시예 97]
1-{2-[{6-[(4-{[N-({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)-N-메틸-β-알라닐](메틸)아미노}페닐)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
[화학식 102]
Figure pct00363
[실시예 97a] 1-(2-{[6-({4-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
tert-부틸 (4-아미노페닐)메틸카바메이트 (573 ㎎, 2.58 m㏖) 와 실시예 4g 에서 얻어진 화합물 (600 ㎎, 1.29 m㏖) 을 사용하여 실시예 18b 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (593 ㎎, 수율 69 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
[실시예 97b] 벤질 {6-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]-6-옥소헥실}{4-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]페닐}카바메이트
실시예 97a 에서 얻어진 화합물 (593 ㎎, 0.883 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (9 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 55 ％ 수소화나트륨 (42 ㎎, 0.971 m㏖) 을 첨가하여, 질소 분위기하에, 빙랭하에서 15 분 교반하였다. 그 후, 클로로포름산벤질 (0.19 ㎖, 1.32 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 첨가하고, 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기층을 분리하여, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용제를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 1 : 5 - 1 : 15, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 화합물 (660 ㎎, 수율 93 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
[실시예 97c] 벤질 {6-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]-6-옥소헥실}[4-(메틸아미노)페닐]카바메이트
실시예 97b 에서 얻어진 화합물 (660 ㎎, 0.819 m㏖) 을 사용하여 실시예 6d 에 기재한 방법에 따라서, 표기 화합물 (574 ㎎, 수율 99 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
[실시예 97d] 벤질 {6-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]-6-옥소헥실}(4-{[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-β-알라닐](메틸)아미노}페닐)카바메이트
N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-β-알라닌 (41 ㎎, 0.19 m㏖) 과 실시예 97c 에서 얻어진 화합물 (150 ㎎, 0.21 m㏖) 을 사용하여 실시예 41a 에 기재한 방법에 따라서, 표기 화합물 (190 ㎎, 수율 100 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
MS (ESI) : m/z 791 (M+H)+ (탈 Boc 체).
[실시예 97e] 벤질 {6-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]-6-옥소헥실}{4-[메틸(N-메틸-β-알라닐)아미노]페닐}카바메이트
실시예 97d 에서 얻어진 화합물 (190 ㎎, 0.21 m㏖) 을 사용하여 실시예 6d 에 기재한 방법에 따라서, 표기 화합물 (133 ㎎, 수율 79 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
MS (FAB) : m/z 791 (M+H)+ (프리체).
[실시예 97f] 벤질 {6-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]-6-옥소헥실}(4-{[N-({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)-N-메틸-β-알라닐](메틸)아미노}페닐)카바메이트
실시예 1j 에서 얻어진 화합물 (111 ㎎, 0.16 m㏖) 과 실시예 97e 에서 얻어진 화합물 (133 ㎎, 0.17 m㏖) 을 사용하여 실시예 11e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (180 ㎎, 수율 73 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00364
[실시예 97g] 1-{2-[{6-[(4-{[N-({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)-N-메틸-β-알라닐](메틸)아미노}페닐)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 97f 에서 얻어진 화합물 (180 ㎎, 0.12 m㏖) 을 에탄올 (3 ㎖) 과 아세트산에틸 (3 ㎖) 의 혼합 용매에 용해시키고, 10 ％ 팔라듐/탄소 (36 ㎎, 20 wt％) 를 첨가하여, 수소 분위기하에, 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과물을 메탄올로 세정하여, 용제를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올, 30 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 화합물 (141 ㎎, 수율 86 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00365
[실시예 98]
1-{2-[{6-[(4-{[N-({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)-N-메틸-β-알라닐](메틸)아미노}페닐)(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
[화학식 103]
Figure pct00366
실시예 97g 에서 얻어진 화합물 (75 ㎎, 0.06 m㏖) 과 35 ％ 포르말린 수용액 (46 ㎕, 0.56 m㏖) 을 사용하여 실시예 41b 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (62 ㎎, 수율 82 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00367
[실시예 99]
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-2-클로로-5-메톡시페닐}(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
[화학식 104]
Figure pct00368
[실시예 99a] tert-부틸 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조에이트
4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 (1.0 g, 4.96 m㏖) 을 t-부탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 실온 교반하에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (1.05 g, 5.46 m㏖) 을 첨가하여, 질소 분위기하에, 실온에서 17 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 여과하고, 여과물을 헥산으로 세정하였다. 얻어진 여과물을 에탄올로 재결정함으로써, 표기 화합물 (0.97 g, 수율 76 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
MS (EI+) : m/z 770 (M+) (프리체).
[실시예 99b] tert-부틸 5-클로로-4-[(6-에톡시-6-옥소헥실)아미노]-2-메톡시벤조에이트
실시예 99a 에서 얻어진 화합물 (480 ㎎, 1.86 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (6 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 55 ％ 수소화나트륨 (89 ㎎, 2.79 m㏖) 을 첨가하여, 질소 분위기하에, 동온에서 20 분 교반하였다. 그 후, 에틸 6-브로모헥사노에이트 (623 ㎎, 2.79 m㏖) 를 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 첨가하고, 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기층을 분리하여, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용제를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 1 : 3, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 화합물 (338 ㎎, 수율 45 ％) 을 옅은 오렌지색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00369
[실시예 99c] tert-부틸 5-클로로-4-[(6-에톡시-6-옥소헥실)(메틸)아미노]-2-메톡시벤조에이트
실시예 99b 에서 얻어진 화합물 (216 ㎎, 0.84 m㏖) 과 35 ％ 포르말린 수용액 (0.34 ㎖, 4.19 m㏖) 을 톨루엔으로 3 회 공비한 혼합물을 디클로로에탄 (6 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 수소화트리아세톡시붕소나트륨 (533 ㎎, 2.51 m㏖) 을 첨가하여, 질소 분위기하에, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기층을 분리하여, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용제를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 2 : 1, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (200 ㎎, 수율 60 ％) 을 옅은 오렌지색 유상 물질로서 얻었다.
MS (FAB) : m/z 414 (M+H)+ (프리체).
[실시예 99d] tert-부틸 4-[{6-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]-6-옥소헥실}(메틸)아미노]-5-클로로-2-메톡시벤조에이트
실시예 99c 에서 얻어진 화합물 (200 ㎎, 0.48 m㏖) 을 에탄올 (4 ㎖) 에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액 (1.00 ㎖, 1.00 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 빙랭하에서 반응액에 1 N 염산 수용액 (1.00 ㎖, 1.00 m㏖) 을 첨가하고, 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기층을 분리하여, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용제를 감압 증류 제거하여 조제의 6-{[4-(tert-부톡시카르보닐)-2-클로로-5-메톡시페닐](메틸)아미노}헥산산 (189 ㎎) 을 얻었다.
얻어진 조제물 (189 ㎎) 을 염화메틸렌 (5 ㎖) 에 용해시키고 빙랭하에서, 트리에틸아민 (76 ㎕, 0.55 m㏖), 염화피발로일 (56 ㎕, 0.48 m㏖) 을 첨가하여, 질소 분위기하에, 동온에서 15 분 교반하였다. 계속해서 빙랭하에서 1-[2-(메틸아미노)에틸]피페리딘-4-일비페닐-2-일카바메이트 (242 ㎎, 0.68 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (2 ㎖) 을 첨가하여, 질소 분위기하에, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기층을 분리하여, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용제를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 1 : 9, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 화합물 (305 ㎎, 수율 93 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
MS (FAB) : m/z 665 (M+H)+ (프리체).
[실시예 99e] 1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-2-클로로-5-메톡시페닐}(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 99d 에서 얻어진 화합물 (305 ㎎, 0.42 m㏖) 을 사용하여 실시예 94b, 실시예 94c 및 실시예 94d 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (102 ㎎, 수율 61 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00370
[실시예 100]
1-{2-[{4-[({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]벤질}아미노)메틸]벤조일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 105]
Figure pct00371
[실시예 100a] 벤질 메틸 4,4'-[이미노비스(메틸렌)]디벤조에이트
4-포르밀벤조산벤질 (618 ㎎, 2.57 m㏖), 4-(아미노메틸)벤조산메틸 염산염 (622 ㎎, 3.09 m㏖) 에 톨루엔 20 ㎖, 메탄올 2.0 ㎖ 를 첨가하여 용해시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 백색 고체를 2-프로판올 15 ㎖ 에 용해시키고, 수소화트리아세톡시붕소나트륨 (1.64 g, 7.72 m㏖) 을 첨가하여 5 시간 실온 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 황색 유상물을 실리카겔 크로마토그래피 (n-헥산 : 아세트산에틸, 90 : 10 - 80 : 20, V/V) 에 의해 정제하여, 표기 목적 화합물 (0.54 g, 수율 54 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00372
[실시예 100b] 벤질 메틸 4,4'-{[(tert-부톡시카르보닐)이미노]비스(메틸렌)}디벤조에이트
실시예 100a 에서 얻어진 화합물 (0.53 g, 1.36 m㏖) 을 디클로로메탄 25 ㎖ 에 용해시키고, 트리에틸아민 (379 ㎕, 2.72 m㏖), 2탄산디-tert-부틸 (445 ㎎, 2.04 m㏖), 4-디메틸아미노피리딘 (1.7 ㎎, 0.014 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거 후, 아세트산에틸을 첨가하여 희석하고, 물, 0.1 N 염산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 포화 식염수로 순차 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 황색 유상물을 실리카겔 크로마토그래피 (n-헥산 : 아세트산에틸, 100 : 0 - 60 : 40, V/V) 에 의해 정제하여, 표기 목적 화합물 (443 ㎎, 수율 67 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00373
[실시예 100c] 4-({(tert-부톡시카르보닐)[4-(메톡시카르보닐)벤질]아미노}메틸)벤조산
실시예 100b 에서 얻어진 화합물 (426 ㎎, 0.87 m㏖) 을 메탄올 15 ㎖ 에 용해시키고, 10 ％ 팔라듐-탄소 (42 ㎎) 를 첨가한 후, 상압 수소 분위기하에서 2 시간 실온 교반하였다. 10 ％ 팔라듐-탄소 (120 ㎎) 를 추가한 후, 상압 수소 분위기하에서 다시 2.5 시간 실온 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 조제의 표기 목적 화합물 344 ㎎ (수율 99 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
[실시예 100d] 메틸 4-{[{4-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)카르바모일]벤질}(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}벤조에이트
실시예 100c 에서 얻어진 화합물 (233 ㎎, 0.58 m㏖) 을 디클로로메탄 6.0 ㎖ 에 용해시키고, 1-[2-(메틸아미노)에틸]피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 (227 ㎎, 0.64 m㏖), 트리에틸아민 (163 ㎕, 1.17 m㏖) 을 첨가하였다. 빙랭하여, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (168 ㎎, 0.88 m㏖) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (10 ㎎, 0.082 m㏖) 을 첨가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하여 희석하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 황색 유상물을 NH 실리카겔 크로마토그래피 (n-헥산 : 아세트산에틸, 50 : 50 - 20 : 80, V/V) 에 의해 정제하여, 표기 목적 화합물 (420 ㎎, 수율 98 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00374
[실시예 100e] 4-{[{4-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)카르바모일]벤질}(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}벤조산
실시예 100d 에서 얻어진 화합물 (320 ㎎, 0.435 m㏖) 에 테트라하이드로푸란 4 ㎖, 메탄올 4 ㎖ 를 첨가하여 용해시키고, 5 N 수산화나트륨 수용액 (100 ㎕) 을 첨가하여 실온에서 5 시간 교반하였다. 5 N 수산화나트륨 수용액 (200 ㎕) 을 추가하여 실온에서 15 시간 교반한 후, 다시 5 N 수산화나트륨 수용액 (200 ㎕) 을 추가하여 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응액에 5 N 염산 수용액 (500 ㎕) 을 첨가하여 중화시킨 후, 메탄올 10 ㎖ 및 톨루엔 10 ㎖ 를 첨가하여 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 재차 메탄올 10 ㎖ 및 톨루엔 10 ㎖ 를 첨가하고 용매를 감압 증류 제거하여, 조제의 표기 목적 화합물 (461 ㎎) 을 백색 고체로서 얻었다.
[실시예 100f] 1-{2-[(4-{[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]벤질}(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}벤조일)(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 100e 에서 얻어진 조제물 (461 ㎎), 1-[2-(메틸아미노)에틸]피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 (339 ㎎, 0.435 m㏖), 트리에틸아민 (121 ㎕, 0.871 m㏖) 을 디클로로메탄 10 ㎖ 에 용해시키고, 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염을 첨가하여, 12 시간 실온 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 크로마토그래피 (n-헥산 : 아세트산에틸메탄올, 50 : 50 - 0 : 100, V/V) 에 의해 정제하여, 표기 목적 화합물 (588 ㎎, 수율 91 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00375
[실시예 100g] 1-{2-[{4-[({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]벤질}아미노)메틸]벤조일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
실시예 100f 에서 얻어진 화합물 (170 ㎎, 0.115 m㏖) 을 디클로로메탄 6.0 ㎖-메탄올 1.0 ㎖ 의 혼합 용액에 용해시키고, 4 N 염산-디옥산 용액 6.0 ㎖ 를 첨가하여, 2 시간 실온 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올, 100 : 0 - 90 : 10, V/V) 및 역상 분취 크로마토그래피 (워터즈사 제조, XBridge Prep C18 OBD 칼럼, 30 ㎜ ID×150 ㎜, 5 ㎛, 0.1 ％ (w/v) 포름산암모늄 수용액/아세토니트릴, 50 : 50 - 30 : 70) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물의 프리체 (126 ㎎, 수율 80 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.
얻어진 프리체 (126 ㎎) 를 사용하여 실시예 73g 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (118 ㎎, 수율 87 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00376
[실시예 101]
1-{2-[(4-{[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]벤질}(메틸)아미노]메틸}벤조일)(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 106]
Figure pct00377
실시예 100f 에서 얻어진 화합물 (168 ㎎, 0.113 m㏖) 을 디클로로메탄 10 ㎖-메탄올 2 ㎖ 의 혼합 용액에 용해시키고, 4 N 염산-디옥산 용액 10 ㎖ 를 첨가하여, 2 시간 실온 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물 (170 ㎎) 을 메탄올 1.0 ㎖-톨루엔 4.0 ㎖ 의 혼합 용매에 용해시키고, 트리에틸아민 0.10 ㎖ 및 포르말린 수용액 0.50 ㎖ 를 첨가하여, 실온에서 20 분간 교반하였다.
반응 용액을 감압 건조 고화시켜, 얻어진 백색 고체를 디클로로메탄-메탄올 (10 : 1) 의 혼합 용액 6.0 ㎖ 에 용해시키고, 빙랭하에서 수소화트리아세톡시붕소나트륨 136 ㎎ (0.641 m㏖) 을 첨가하여 16 시간 실온 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올, 100 : 0 - 90 : 10, V/V) 및 역상 분취 크로마토그래피 (워터즈사 제조, XBridge Prep C18 OBD 칼럼, 30 ㎜ ID×150 ㎜, 5 ㎛, 0.1 ％ (w/v) 포름산암모늄 수용액/아세토니트릴, 50 : 50 - 30 : 70) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물의 프리체 (119 ㎎, 수율 75 ％) 를 백색 고체로서 얻었다. 얻어진 프리체 (119 ㎎) 를 사용하여 실시예 73g 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (108 ㎎, 수율 84 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00378
[실시예 102]
1-(2-{[6-({4-[({4-[({[(2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]부톡시}카르보닐)아미노]벤질}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 107]
Figure pct00379
[실시예 102a] 4-[({[(2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]부틸(4-포르밀페닐)카바메이트
(2-{[(2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}-N-(4-하이드록시부틸)-N-메틸아세트아미드) 1.00 g (1.18 m㏖), 4-이소시아네이트벤즈알데히드 244 ㎎ (1.66 m㏖) 을 톨루엔 5.0 ㎖ 에 용해시키고, 3.5 시간 가열 환류하였다. 방랭한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 아세트산에틸 : 메탄올, 70 : 30 - 0 : 100 : 0 - 0 : 90 : 10, V/V) 에 의해 정제하여, 표기 목적 화합물 1.14 g (수율 97 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00380
[실시예 102b] 1-(2-{[6-({4-[({4-[({[(2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]부톡시}카르보닐)아미노]벤질}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
실시예 11c 에서 얻어진 화합물 (111 ㎎, 0.206 m㏖), 실시예 102a 에서 얻어진 화합물 (212 ㎎, 0.214 m㏖) 을 메탄올 2 ㎖-톨루엔 10 ㎖ 의 혼합 용매에 용해시키고, 트리에틸아민 (75 ㎕, 0.534 m㏖) 을 첨가하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 메탄올 2 ㎖ 와 톨루엔 10 ㎖ 에 용해시키고, 수소화트리아세톡시붕소나트륨 (136 ㎎, 0.641 m㏖) 을 첨가하여 63 시간 실온 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올, 100 : 0 - 90 : 10, V/V), 및 역상 분취 크로마토그래피 (워터즈사 제조, XBridge Prep C18 OBD 칼럼, 30 ㎜ ID×150 ㎜, 5 ㎛, 0.1 ％ (w/v) 포름산암모늄 수용액/아세토니트릴, 50 : 50 - 30 : 70) 로 정제하여, 표기 목적 화합물의 프리체 (199 ㎎, 수율 67 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.
얻어진 프리체 (153 ㎎) 를 사용하여 실시예 73g 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (156 ㎎, 수율 95 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00381
[실시예 103]
1-{2-[{6-[{4-[({4-[({[(2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]부톡시}카르보닐)아미노]벤질}(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 108]
Figure pct00382
실시예 102b 에서 얻어진 화합물 (107 ㎎, 0.069 m㏖) 을 사용하여 실시예 101 에 기재한 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 목적 화합물 (81 ㎎, 77 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00383
[실시예 104]
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 109]
Figure pct00384
[실시예 104a] 에틸 2-({6-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]-6-옥소헥실}아미노)-1,3-티아졸-5-카르복실산
실시예 11c 에서 얻어진 화합물 (205 ㎎, 0.380 m㏖), 에틸 2-브로모-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (179 ㎎, 0.760 m㏖) 및 트리에틸아민 (212 ㎕, 1.52 m㏖) 에 1-부탄올 (3.0 ㎖) 을 첨가하여, 160 ℃ 에서 23 시간 교반하였다. 방랭한 후, 아세트산에틸을 첨가하여 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용제를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 아세트산에틸, 50 : 50 - 0 : 100, V/V) 에 의해 정제하여, 표기 목적 화합물 (186 ㎎, 79 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
MS (APCI) m/z : 622 (M+H)+.
[실시예 104b] 1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-1,3-티아졸-2-일}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
실시예 104a 에서 얻어진 화합물의 에탄올 용액 (3.0 ㎖) 에 10 N 수산화나트륨 수용액 (272 ㎕) 을 첨가하여, 실온에서 16 시간 교반하였다. 빙랭 후, 6 N 염산 수용액 (453 ㎕) 을 첨가한 후, 용제를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 메탄올 (2 ㎖) 및 톨루엔 (10 ㎖) 을 첨가하고, 재차 용제를 감압 증류 제거하여, 조제의 2-({6-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]-6-옥소헥실}아미노)-1,3-티아졸-5-카르복실산 (357 ㎎) 을 얻었다.
얻어진 조제의 카르복실산체 (357 ㎎) 와 실시예 1k 에서 얻어진 화합물 (135 ㎎, 0.173 m㏖) 을 사용하여 실시예 11e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물의 프리체 (24 ㎎, 수율 10 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.
얻어진 프리체 (24 ㎎, 0.018 m㏖) 를 사용하고 실시예 73g 와 동일하게 조작하여, 표기 목적 화합물 (22 ㎎, 85 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00385
[실시예 105]
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-4-메틸-1,3-티아졸-2-일}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 110]
Figure pct00386
[실시예 105a] tert-부틸 2-({6-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]-6-옥소헥실}아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트
tert-부틸 2-브로모-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (247 ㎎, 0.739 m㏖), 실시예 11c 에서 얻어진 화합물 (199 ㎎, 0.369 m㏖), 트리에틸아민 (180 ㎕) 및 n-부탄올 4.0 ㎖ 를 사용하고, 실시예 104b 와 동일하게 조작하여, 표기 목적 화합물 (70 ㎎, 수율 29 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00387
[실시예 105b] 1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-4-메틸-1,3-티아졸-2-일}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
실시예 105a 에서 얻어진 화합물 (66 ㎎, 0.099 m㏖) 에 4 N 염산/디옥산 용액 (10 ㎖) 을 첨가하여, 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응액을 감압 건조 고화시켜, 조제의 2-({6-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]-6-옥소헥실}아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산을 얻었다 (70 ㎎). 얻어진 조제의 카르복실산 (70 ㎎) 과 실시예 1k 에서 얻어진 화합물 (98 ㎎, 0.126 m㏖) 을 디클로로메탄 (4 ㎖) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (30 ㎕, 0.218 m㏖) 을 첨가하였다. 빙랭하에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (38 ㎎, 0.198 m㏖) 을 첨가하여, 16 시간 실온에서 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올, 100 : 0 - 90 : 10, V/V), 및 역상 분취 크로마토그래피 (워터즈사 제조, XBridge Prep C18 OBD 칼럼, 30 ㎜ ID×150 ㎜, 5 ㎛, 0.1 ％ (w/v) 포름산암모늄 수용액/아세토니트릴, 50 : 50 - 30 : 70) 로 정제하여, 표기 목적 화합물의 프리체 (56 ㎎, 수율 41 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.
얻어진 프리체 (56 ㎎) 를 사용하여 실시예 73g 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (56 ㎎, 수율 93 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00388
[실시예 106]
1-{2-[{6-[{5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-4-메틸-1,3-티아졸-2-일}(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 111]
Figure pct00389
[실시예 106a] tert-부틸 2-[{6-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]-6-옥소헥실}(메틸)아미노]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트
tert-부틸 2-브로모-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 (134 ㎎, 0.482 m㏖), 실시예 2a 에서 얻어진 화합물 (193 ㎎, 0.402 m㏖), 트리에틸아민 (84 ㎕) 및 n-부탄올 4.0 ㎖ 를 사용하고, 실시예 104b 와 동일하게 조작하여, 표기 목적 화합물 (242 ㎎, 수율 89 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00390
[실시예 106b] 1-{2-[{6-[{5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-4-메틸-1,3-티아졸-2-일}(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
실시예 106a 에서 얻어진 화합물 (136 ㎎, 0.200 m㏖) 을 사용하여, 실시예 105b 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (80 ㎎, 수율 29 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00391
[실시예 107]
1-(2-{[6-({5-[{2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]에틸}(메틸)카르바모일]-4-메틸-1,3-티아졸-2-일}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 112]
Figure pct00392
실시예 105a 에서 얻어진 화합물 (154 ㎎, 0.232 m㏖) 과 실시예 15a 에서 얻어진 화합물의 2염산염 (214 ㎎, 0.255 m㏖) 을 사용하여, 실시예 105b 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (123 ㎎, 수율 36 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00393
[실시예 108]
1-{2-[{6-[{5-[{2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]에틸}(메틸)카르바모일]-4-메틸-1,3-티아졸-2-일}(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 113]
Figure pct00394
실시예 106a 에서 얻어진 화합물 (100 ㎎, 0.148 m㏖) 과 실시예 15a 에서 얻어진 화합물의 2염산염 (136 ㎎, 0.162 m㏖) 을 사용하여, 실시예 105b 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (69 ㎎, 수율 36 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00395
[실시예 109]
1-{2-[{6-[(4-{[4-({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}페닐)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
[화학식 114]
Figure pct00396
[실시예 109a] tert-부틸 4-[4-({6-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]-6-옥소헥실}아미노)벤조일]-1,4-디아제판-1-카르복실레이트
실시예 15c 에서 얻어진 화합물 (1.01 g, 1.56 m㏖) 에 4 N 염산/디옥산 25 ㎖ 를 첨가하여, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응액의 용제를 감압 증류 제거하여, 조제의 4-({6-[(2-{4-[(비페닐-2-일카르바모일)옥시]피페리딘-1-일}에틸)(메틸)아미노]-6-옥소헥실}아미노)벤조산 2염산염을 백색 고체로서 얻었다. 얻어진 조제의 카르복실산체와 tert-부틸 1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (500 ㎎, 2.50 m㏖) 를 사용하여, 실시예 41a 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (240 ㎎, 수율 20 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00397
[실시예 109b] 1-{2-[(6-{[4-(1,4-디아제판-1-일카르보닐)페닐]아미노}헥사노일)(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
실시예 109a 에서 얻어진 화합물 (220 ㎎, 0.286 m㏖) 을 사용하여 실시예 73e 에 기재한 방법에 따라서, 조제의 표기 목적 화합물 (0.24 g, 정량적) 을 백색 고체로서 얻었다.
MS (APCI) m/z : 669 (M+H)+.
[실시예 109c] 1-{2-[{6-[(4-{[4-({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}페닐)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 109b 에서 얻어진 화합물 (0.24 g, 0.286 m㏖) 을 사용하여, 실시예 11e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물의 프리체 (0.104 g, 수율 25 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00398
[실시예 110]
1-{2-[{6-[(4-{[4-({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}페닐)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 115]
Figure pct00399
실시예 109c 에서 얻어진 화합물 (0.104 g, 0.077 m㏖) 을 사용하여 실시예 73g 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (101 ㎎, 수율 90 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00400
[실시예 111]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-플루오로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
[화학식 116]
Figure pct00401
[실시예 111a] 2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-플루오로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트
2-[(2R)-2-(4-플루오로페닐)모르폴린-2-일]에탄올 (1.76 g, 7.82 m㏖) 및 트리에틸아민 (1.32 ㎖, 9.38 m㏖) 을 아세토니트릴 (18 ㎖) 과 물 (0.9 ㎖) 의 혼합 용매에 용해하였다. 빙랭 교반하에, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일클로라이드 (1.48 ㎖, 8.21 m㏖) 의 톨루엔 용액 (8.2 ㎖) 을 적하하여 첨가한 후, 그대로 5 분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨을 사용하여 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 조제의 2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-플루오로페닐)모르폴린-2-일]에탄올 (3.74 g) 을 무색 유상물로서 얻었다.
얻어진 조제물 (3.74 g) 을 아세토니트릴 (20 ㎖) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (1.63 ㎖, 11.7 m㏖) 및 4-(디메틸아미노)-피리딘 (95 ㎎, 0.781 m㏖) 을 첨가하였다. 빙랭 교반하에 클로로벤젠술포닐클로라이드 (1.81 g, 8.60 m㏖) 를 조금씩 첨가한 후, 1 시간 실온 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 아세트산에틸, 10 : 0 - 2 : 1) 로 정제하여, 표기 목적 화합물 (4.08 g, 수율 82 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
MS (ESI+) m/z : 640 (M+H)+.
[실시예 111b] 에틸 {[(2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-플루오로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세테이트
실시예 111a 에서 얻어진 화합물 (1.50 g, 2.34 m㏖) 을 사용하여 실시예 1i 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (1.71 g, 수율 99 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00402
[실시예 111c] {[(2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-플루오로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세트산
실시예 111b 에서 얻어진 화합물 (1.69 g, 2.29 m㏖) 을 사용하여 실시예 1j 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (1.71 g, 수율 99 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
[실시예 111d] 1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-플루오로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
실시예 91l 에서 얻어진 화합물의 3염산염 (269 ㎎) 과 실시예 111c 에서 얻어진 화합물 (200 ㎎, 0.282 m㏖) 을 사용하여, 실시예 11e 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물의 프리체 (200 ㎎, 수율 52 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00403
[실시예 112]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-플루오로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트 3염산염
[화학식 117]
Figure pct00404
실시예 111d 에서 얻어진 화합물 (139 ㎎, 0.102 m㏖) 을 사용하여 실시예 73g 에 기재한 방법에 따라서, 표기 목적 화합물 (138 ㎎, 수율 92 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00405
(시험예 1)
[모르모트 서브스턴스 P 수용체에 대한 결합 시험]
폐 조막 표본의 제작 및 당해 표본에 대한 피험 물질의 결합 시험은 유럽 특허출원공개 0336230 A2호에 기재된 방법에 준하여 실시하였다.
피험 물질의 서브스턴스 P 수용체에 대한 결합 작용은 50 ％ 결합약 용량 (IC50) 및 서브스턴스 P 수용체에 대한 [3H] substance P 의 친화성 (Kd) 으로부터 피험 물질의 서브스턴스 P 수용체에 대한 친화성 (Ki) 으로서 산출하였다.
결과를 표 1 에 나타낸다.
Figure pct00406
Figure pct00407
Figure pct00408
상기 결과로부터, 본 발명의 화합물은 우수한 서브스턴스 P 수용체에 대한 결합 작용을 갖는다.
(시험예 2)
[모르모트 NK2 수용체 결합 시험]
모르모트 조막 표본으로부터 수용체 결합 시험을 실시할 수 있다. 즉 NK2 수용체 고발현 부위인 회장 (回腸) 조직을 적출한 후 조막 표본을 제작하여, [3H]SR 48968 또는 neurokinin A 와 피험 물질을 조막 표본액과 함께 반응시킨 후, 막 성분 회수 후 방사 활성을 측정함으로써, 피험 물질의 모르모트 NK2 수용체에 대한 친화성을 산출할 수 있다.
(시험예 3)
[모르모트 M3 수용체 결합 시험]
모르모트 조막 표본으로부터 수용체 결합 시험을 실시할 수 있다. 즉 M3 수용체 고발현 부위인 악하선 조직을 적출한 후 조막 표본을 제작하여, [N-methyl-3H]-(-)-Scopolamine methyl chloride 와 피험 물질을 조막 표본액과 함께 반응시킨 후, 막 성분 회수 후 방사 활성을 측정함으로써, 피험 물질의 모르모트 M3 수용체에 대한 친화성을 산출할 수 있다.
(시험예 4)
[인간 NK1 수용체 결합 시험]
인간형 NK1 수용체 발현 세포 유래 조막 표본으로부터 수용체 결합 시험을 실시할 수 있다. 즉 인간형 NK1 수용체 발현 COS 세포로부터 조제한 조막 표본에 대하여, [3H]substance P 와 피험 물질을 조막 표본액과 함께 반응시킨 후, 막 성분 회수 후 방사 활성을 측정함으로써, 피험 물질의 인간 NK1 수용체에 대한 친화성을 산출할 수 있다.
(시험예 5)
[인간 NK2 수용체 결합 시험]
(a) 조막 표본의 제작
인간형 NK2 수용체 발현 COS 세포의 동결 보존 세포액을 완충액 (0.04 ％ bovine serum albumin (BSA) 을 함유하는 50 mM 트리스-염산, pH 7.4) 으로 희석하여 5.0 x 105 cells/㎖ 로 하고, 조막 표본으로서 사용하였다.
(b) 수용체 결합 시험
[3H]SR 48968 (GE 헬스케어 재팬 (주)) 을 50 mM 트리스-염산 (pH 7.4), 6 mM 염화망간 4수화물, 800 ㎍/㎖ BSA, 8 ㎍/㎖ 키모스타틴, 8 ㎍/㎖ 로이펩틴, 80 ㎍/㎖ 바시트라신, 20 ㎍/㎖ 포스포라미돈 혼합액으로 희석하였다. 이 혼합액 250 ㎕ 에 피험 물질과 조막 표본액 250 ㎕ 를 첨가하고, 실온에서 35 분 인큐베이트하였다 ([3H]SR 48968 은 최종 농도 1 nM). 반응 후, 자동 여과 장치 (Brandel, Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.) 를 사용하여, GF/B 유리 섬유 여과지 (Whatman, Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.) 상에 막 성분을 회수하였다. 또, 유리 섬유 여과지는 비특이 결합을 낮게 억제하기 위해, 0.1 ％ 폴리에틸렌이민액으로 4 시간 이상 전처리하여 사용했다. 막 성분 회수 필터를, 피코플로우 3 ㎖ 를 함유하는 미니플라스틱 바이알에 옮기고, 액체 신틸레이션 카운터 (Perkin Elmer, Tri-Carb 2900TR 또는 2300TR) 로 방사 활성을 측정하였다.
NK2 수용체 결합 작용은, 50 ％ 결합약 용량 (IC50) 및 NK2 수용체에 대한 [3H]SR 48968 의 친화성 (Kd) 으로부터, 피험 물질의 NK2 수용체에 대한 친화성 (Ki) 으로서 산출하였다.
결과를 표 2 에 나타낸다.
Figure pct00409
Figure pct00410
상기 결과로부터, 본 발명의 화합물은 우수한 뉴로키닌 NK2 수용체 결합 작용을 갖는다.
(시험예 6)
[인간 M3 수용체 결합 시험]
(a) 조막 표본의 제작
인간형 M3 수용체 발현 CHO 세포의 동결 보존 세포액을 완충액 (0.5 mM EDTA 를 함유하는 50 mM 트리스-염산, pH 7.4) 으로 희석하여 5.0 x 105 cells/㎖ 로 하고, 조막 표본으로서 사용하였다.
(b) 수용체 결합 시험
[N-methyl-3H]-(-)-Scopolamine methyl chloride (GE 헬스케어 재팬 (주)) 를 0.5 mM EDTA 를 함유하는 50 mM 트리스-염산 (pH 7.4) 으로 희석하고, 그 혼합액 250 ㎕ 에 피험 물질과 조막 표본액 250 ㎕ 를 첨가하여, 실온에서 60 분 인큐베이트하였다. 반응 후, 자동 여과 장치 (Brandel, Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.) 를 사용하여, GF/B 유리 섬유 여과지 (Whatman, Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.) 상에 막 성분을 회수하였다 ([N-methyl-3H]-(-)-Scopolamine methyl chloride 는 최종 농도 0.5 nM). 또, 유리 섬유 여과지는 비특이 결합을 낮게 억제하기 위해, 0.1 ％ 폴리에틸렌이민액으로 4 시간 이상 전처리하여 사용했다. 막 성분 회수 필터를, 피코플로우 3 ㎖ 를 함유하는 미니플라스틱 바이알에 옮기고, 액체 신틸레이션 카운터 (Perkin Elmer, Tri-Carb 2900TR 또는 2300TR) 로 방사 활성을 측정하였다.
M3 수용체 결합 작용은, 50 ％ 결합약 용량 (IC50) 및 M3 수용체에 대한 [N-methyl-3H]-(-)-Scopolamine methyl chloride 의 친화성 (Kd) 으로부터, 피험 물질의 M3 수용체에 대한 친화성 (Ki) 으로서 산출하였다.
결과를 표 3 에 나타낸다.
Figure pct00411
Figure pct00412
Figure pct00413
상기 결과로부터, 본 발명의 화합물은 우수한 무스카린 M3 수용체 결합 작용을 갖는다.
(시험예 7)
[Methacholine 기도 수축의 억제 작용 (in vivo, 기관내 투여)]
건강한 일반 모르모트 (체중 350-550 g, 하틀리계 수컷 모르모트) 를 사용하여, 무스카린 수용체 아고니스트인 methacholine 에 의한 기도 수축에 대한 억제 작용을 Konzett-Roessler (Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. pharmakol. 195, 71 (1940)) 의 변법을 사용해서, 기도 내압을 지표로서 조사하였다.
펜토바르비탈 (50 ㎎/㎖ 액, 0.40 - 0.50 ㎖/body, s.c.) 로 마취한 모르모트에 기관 카뉠레, 정맥 카뉠레를 장착하였다. 또한, 헤파린 함유 생리식염수 (100 U/㎖) 를 채운 동맥 카뉠레를 장착하고, 증폭기 및 순간 심박계를 통해서 혈압·심박수를 모니터하였다. 이어서, 갈라민 (20 ㎎/body, i.v.) 을 투여하여 자발 호흡을 정지시킨 후, 빠르게 10 ㎖/㎏, 60 회/분의 양압 호흡 (Ugo-Basile Biological Research Apparatus, Cat. No.7025) 을 실시하였다. 인공 호흡시의 기도 내압은, 기관 카뉠레의 측 가지에 장착한 압력 트랜스듀서 (니혼 광전 공업 주식회사, TP-200T 또는 TP-400T) 에 의해 검출하고, 증폭 (니혼 광전 공업 주식회사, AP-601G) 시켜, 레코더에 기록하였다. 기도 내압 및 혈압 심박수가 안정된 후, methacholine 30 ㎍/㎏ 을 정맥 카뉠레로부터 정맥내 투여하여 기도 수축을 유발시키고, 이후 10 분간의 기도 내압을 측정하였다.
피험 물질은 5 ％ 글루코오스액에 용해시키고, 0.5 ㎖/㎏ 의 용액을 기관내 투여 기구 (Penn-century. Inc., model 1A-1B) 를 사용하여, methacholine 자극하기 60 분 전에 기관내 투여하였다.
Methacholine 투여 후 10 분간의 증가 기도 내압 면적치를 methacholine 유발 기도 수축의 강도로 하여, control 군 (5 ％ 글루코오스액 기관내 투여군) 에 대한 억제율로부터 ID50 값으로서 산출하였다.
결과를 표 4 에 나타낸다.
Figure pct00414
Figure pct00415
상기 결과로부터, 본 발명의 화합물은 무스카린 M3 수용체에 대하여 우수한 길항 작용을 갖는다.
(시험예 8)
[Substance P 유발 기도 수축의 억제 작용 (in vivo, 기관내 투여)]
건강한 일반 모르모트 (체중 350-550 g, 하틀리계 수컷 모르모트) 를 사용하여, NK1 수용체 아고니스트인 substance P (SP) 에 의한 기도 수축에 대한 억제 작용을 Konzett-Roessler (Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. pharmakol. 195, 71 (1940)) 의 변법을 사용해서, 기도 내압을 지표로서 조사하였다.
펜토바르비탈 (50 ㎎/㎖ 액, 0.40 - 0.50 ㎖/body, s.c.) 로 마취한 모르모트에 기관 카뉠레, 정맥 카뉠레를 장착하였다. 또한, 헤파린 함유 생리식염수 (100 U/㎖) 를 채운 동맥 카뉠레를 장착하고, 증폭기 및 순간 심박계를 통해서 혈압·심박수를 모니터하였다. 이어서, 갈라민 (20 ㎎/body, i.v.) 을 투여하여 자발 호흡을 정지시킨 후, 빠르게 10 ㎖/㎏, 60 회/분의 양압 호흡 (Ugo-Basile Biological Research Apparatus, Cat. No.7025) 을 실시하였다. 인공 호흡시의 기도 내압은 기관 카뉠레의 측 가지에 장착한 압력 트랜스듀서 (니혼 광전 공업 주식회사, TP-200T 또는 TP-400T) 에 의해 검출하고, 증폭 (니혼 광전 공업 주식회사, AP-601G) 시켜, 레코더에 기록하였다. 기도 내압 및 혈압 심박수가 안정된 후, SP 20 ㎍/㎏ 을 정맥 카뉠레로부터 정맥내 투여하여 기도 수축을 유발시키고, 이후 10 분간의 기도 내압을 측정하였다.
피험 물질은 5 ％ 글루코오스액에 용해시키고, 0.5 ㎖/㎏ 의 용액을 기관내 투여 기구 (Penn-century. Inc., model 1A-1B) 를 사용하여, SP 자극하기 60 분 전에 기관내 투여하였다.
SP 투여 후 10 분간의 증가 기도 내압 면적치를 SP 유발 기도 수축의 강도로 하여, control 군 (5 ％ 글루코오스액 기관내 투여군) 에 대한 억제율로부터 ID50 값으로서 산출하였다.
결과를 표 5 에 나타낸다.
Figure pct00416
Figure pct00417
상기 결과로부터, 본 발명의 화합물은 뉴로키닌 NK1 수용체에 대하여 우수한 길항 작용을 갖는다.
(시험예 9)
[Neurokinin A 유발 기도 수축의 억제 작용 (in vivo, 기관내 투여)]
건강한 일반 모르모트 (체중 350-550 g, 하틀리계 수컷 모르모트) 를 사용하여, NK2 수용체 아고니스트인 neurokinin A (NKA) 에 의한 기도 수축에 대한 억제 작용을 Konzett-Roessler (Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. pharmakol. 195, 71 (1940)) 의 변법을 사용해서, 기도 내압을 지표로서 조사하였다.
펜토바르비탈 (50 ㎎/㎖ 액, 0.40 - 0.50 ㎖/body, s.c.) 로 마취한 모르모트에 기관 카뉠레, 정맥 카뉠레를 장착하였다. 또한, 헤파린 함유 생리식염수 (100 U/㎖) 를 채운 동맥 카뉠레를 장착하고, 증폭기 및 순간 심박계를 통해서 혈압·심박수를 모니터하였다. 이어서, 갈라민 (20 ㎎/body, i.v.) 을 투여하여 자발 호흡을 정지시킨 후, 빠르게 10 ㎖/㎏, 60 회/분의 양압 호흡 (Ugo-Basile Biological Research Apparatus, Cat. No.7025) 을 실시하였다. 인공 호흡시의 기도 내압은 기관 카뉠레의 측 가지에 장착한 압력 트랜스듀서 (니혼 광전 공업 주식회사, TP-200T 또는 TP-400T) 에 의해 검출하고, 증폭 (니혼 광전 공업 주식회사, AP-601G) 시켜, 레코더에 기록하였다. 기도 내압 및 혈압 심박수가 안정된 후, NKA 4 ㎍/㎏ 을 정맥 카뉠레로부터 정맥내 투여하여 기도 수축을 유발시키고, 이후 10 분간의 기도 내압을 측정하였다.
피험 물질은 5 ％ 글루코오스액에 용해시키고, 0.5 ㎖/㎏ 의 용액을 기관내 투여 기구 (Penn-century. Inc., model 1A-1B) 를 사용하여, NKA 자극하기 60 분 전에 기관내 투여하였다.
NKA 투여 후 10 분간의 증가 기도 내압 면적치를 NKA 유발 기도 수축의 강도로 하여, control 군 (5 ％ 글루코오스액 기관내 투여군) 에 대한 억제율로부터 ID50 값으로서 산출하였다.
결과를 표 6 에 나타낸다.
Figure pct00418
Figure pct00419
상기 결과로부터, 본 발명의 화합물은 뉴로키닌 NK2 수용체에 대하여 우수한 길항 작용을 갖는다.
표 1 내지 표 6 의 결과로부터, 본 발명의 화합물은 뉴로키닌 NK1, 뉴로키닌 NK2 및 무스카린 M3 수용체 모두에 대하여 우수한 길항 작용을 가져, 기관지 천식, 기관지염, 만성 폐색성 폐질환, 해수, 객담 과분비, 비염, 통증, 불안, 우울, 경련, 파킨슨병, 요실금, 과민성 장증후군, 전립선 비대, 구토, 소화성 궤양, 망막 검사, 급성 홍채염, 각막염, 축동, 마취약에 의한 과잉의 타액 분비, 기도 분비 및 궤양으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 치료제 및/또는 예방제로서 유용하다.
제제예
제제예 1 산제
실시예 1 의 화합물 5 g, 유당 895 g 및 옥수수 전분 100 g 을 블렌더로 혼합함으로써, 산제가 얻어진다.
제제예 2 과립제
실시예 1 의 화합물 5 g, 유당 865 g 및 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 100 g 을 혼합한 후, 10 ％ 하이드록시프로필셀룰로오스 수용액 300 g 을 첨가하여 혼합 반죽한다. 이것을 압출 조립기 (造粒機) 를 사용하여 조립하고, 건조시키면 과립제가 얻어진다.
제제예 3 정제
실시예 74 의 화합물 5 g, 유당 90 g, 옥수수 전분 34 g, 결정 셀룰로오스 20 g 및 스테아르산마그네슘 1 g 을 블렌더로 혼합한 후, 정제기로 타정함으로써, 정제가 얻어진다.
제제예 4 흡입용 액제 1
실시예 9 의 화합물이 10 ％ (W/W), 염화벤잘코늄이 0.04 ％ (W/W), 펜에틸알코올이 0.40 ％ (W/W), 정제수가 89.56 ％ (W/W) 가 되도록 액제를 조제한다.
제제예 5 흡입용 액제 2
실시예 75 의 화합물이 10 ％ (W/W), 염화벤잘코늄이 0.04 ％ (W/W), 폴리에틸렌글리콜이 10 ％ (W/W), 프로필렌글리콜이 30 ％ (W/W), 정제수가 39.96 ％ (W/W) 가 되도록 액제를 조제한다.
제제예 6 흡입용 산제
실시예 9 의 화합물이 40 ％ (W/W), 락토오스가 60 ％ (W/W) 가 되도록 산제를 조제한다.
제제예 7 에어졸제
실시예 75 의 화합물이 10 ％ (W/W), 레시틴이 0.5 ％ (W/W), 프레온11 이 34.5 ％ (W/W), 프레온12 가 55 ％ (W/W) 가 되도록 에어졸제를 조제한다.
산업상 이용가능성
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은 뉴로키닌 NK1, 뉴로키닌 NK2 및 무스카린 M3 수용체 모두에 대하여 길항 작용을 나타내고, 독성이 적고, 체내 동태가 우수하기 때문에, 의약으로서 유용하며, 특히, 호흡기 질환, 알레르기 질환 및/또는 신경계 질환의 예방제 혹은 치료제로서 유용하다.

Claims (39)

  1. 일반식 (Ⅰ)
    [화학식 1]
    Figure pct00420

    [식 중,
    R1 은 수소 원자, C1-C6 알킬기, (C3-C6 시클로알킬)메틸기, C2-C7 알콕시카르보닐기 또는 벤질기를 나타내고,
    R2 는 수소 원자, C1-C6 알킬기 또는 C2-C7 알콕시카르보닐기를 나타내고,
    R3 은 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 되는 페닐기 또는 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 복소고리기를 나타내고,
    R4 는 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 되는 페닐기 또는 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 복소고리기를 나타내고,
    L1 은 C1-C10 알킬렌기 또는 메틸렌기의 하나가 산소 원자로 치환된 C1-C10 알킬렌기를 나타내고 (R1 이 C1-C6 알킬기인 경우, R1 의 임의의 탄소 원자는 L1 의 임의의 탄소 원자와 결합해도 된다),
    L2 는 카르보닐기, 하이드록시메틸렌기, 에스테르기, 식 -N(R5)- 로 나타내는 기, 식 -N(R5)-C(=O)- 로 나타내는 기, 식 -C(=O)-N(R5)- 로 나타내는 기, 식 -N(R5)-C(=O)-O- 로 나타내는 기 또는 식 -O-C(=O)-N(R5)- 로 나타내는 기를 나타내고 (R5 는 수소 원자, C1-C6 알킬기, C3-C6 시클로알킬기 또는 C1-C6 알콕시기를 나타낸다 (R2 및 R5 가 함께 C1-C6 알킬기인 경우, 임의의 탄소 원자끼리 결합해도 된다)),
    E 는 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 4 개 치환되어 있어도 되는 페닐렌기 또는 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 혹은 2 개 치환되어 있어도 되는 헤테로알릴렌기 (단, 양측의 메틸렌기와는 탄소 원자로 결합되어 있다) 를 나타내고 (R1 또는 R5 가 C1-C6 알킬기인 경우, R1 또는 R5 의 임의의 탄소 원자는 E 의 임의의 탄소 원자와 결합해도 된다),
    m 은 1 내지 4 의 정수를 나타내고,
    n 은 0 내지 4 의 정수를 나타내고,
    p 는 0 내지 2 의 정수를 나타내고,
    q 는 1 내지 10 의 정수를 나타내고,
    r 은 1 또는 2 를 나타내고,
    s 는 0 또는 1 을 나타내고,
    치환기군 A 는 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로겐화알킬기, 하이드록시기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로겐화알콕시기, 시아노기, 카르복실기, C2-C7 알킬카르보닐옥시기, C2-C7 알콕시카르보닐옥시기, 카르바모일기, 니트로기 및 아미노기로 이루어지는 군을 나타내다]
    로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서, 일반식 (Ⅰ) 이 일반식 (Ⅱ)
    [화학식 2]
    Figure pct00421

    또는 일반식 (Ⅲ)
    [화학식 3]
    Figure pct00422

    인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서, 일반식 (Ⅰ) 이 일반식 (Ⅱ)
    [화학식 4]
    Figure pct00423

    인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
    R1 이 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
    R1 이 수소 원자 또는 메틸기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
    R2 가 C1-C6 알킬기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
    R2 가 메틸기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
    R5 가 수소 원자, 메틸기 또는 시클로프로필기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
    R5 가 메틸기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
    L1 이 C1-C8 알킬렌기 또는 메틸렌기의 하나가 산소 원자로 치환된 C3-C8 알킬렌기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
    L1 이 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기, 메틸렌옥시트리메틸렌기, 에틸렌옥시에틸렌기 또는 트리메틸렌옥시메틸렌기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
    E 가 할로겐 원자 및 C1-C6 알킬기에서 선택되는 기로 독립적으로 1 또는 2 개 치환되어 있어도 되는 페닐렌기 또는 할로겐 원자 및 C1-C6 알킬기에서 선택되는 기로 1 개 치환되어 있어도 되는 티에닐렌기, 티아졸릴렌기, 피리딜렌기, 피리미디닐렌기 혹은 벤조티아졸릴렌기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
    E 가 1,3-페닐렌기, 1,4-페닐렌기, 2,5-티에닐렌기, 식 (Ⅳ) 로 나타내는 기, 식 (Ⅴ) 로 나타내는 기, 식 (Ⅵ) 으로 나타내는 기, 식 (Ⅶ) 로 나타내는 기, 식 (Ⅷ) 로 나타내는 기, 식 (Ⅸ) 로 나타내는 기, 식 (Ⅹ) 으로 나타내는 기, 식 (ⅩⅠ) 로 나타내는 기 또는 식 (ⅩⅡ) 로 나타내는 기 (식 중, Cn 및 Cp 는 단결합을 나타내고, Cn 은 식 -(CH2)n- 으로 나타내는 기에 결합하고, Cp 는 식 -(CH2)p- 로 나타내는 기에 결합한다) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
    [화학식 5]
    Figure pct00424
  14. 제 1 항 내지 제 11 항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
    E 가 1,4-페닐렌기, 2,5-티에닐렌기, 식 (Ⅸ) 로 나타내는 기, 식 (Ⅹ) 으로 나타내는 기, 식 (ⅩⅠ) 로 나타내는 기 또는 식 (ⅩⅡ) 로 나타내는 기 (식 중, Cn 및 Cp 는 단결합을 나타내고, Cn 은 식 -(CH2)n- 으로 나타내는 기에 결합하고, Cp 는 식 -(CH2)p- 로 나타내는 기에 결합한다) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
    [화학식 6]
    Figure pct00425
  15. 제 1 항 내지 제 14 항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
    n 이 0 또는 1 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
    p 가 0 또는 1 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  17. 제 1 항 내지 제 15 항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
    p 가 0 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
    q 가 2 또는 3 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  19. 1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-2-티에닐}메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
    1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]피리딘-3-일}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
    1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]피리미딘-2-일}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
    1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]에틸}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
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    1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}(메틸)아미노]펜타노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
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    1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]벤질}(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
    1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]벤질}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
    1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
    1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]부타노일}(메틸)아미노]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
    1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-1,3-벤조티아졸-2-일}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
    1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}-β-알라닐)(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
    1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-4-메틸-1,3-티아졸-2-일}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트, 또는,
    1-{2-[{6-[(4-{[4-({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}페닐)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트
    인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  20. 1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-2-티에닐}메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
    1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]피리딘-3-일}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
    1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]피리미딘-2-일}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
    1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]에틸}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
    1-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)프로폭시]아세틸}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
    1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)에톡시]프로파노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
    1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)펜타노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
    1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}(메틸)아미노]부타노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
    1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}(메틸)아미노]펜타노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
    1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
    1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]벤질}(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
    1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]벤질}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
    1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}(메틸)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
    1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]부타노일}(메틸)아미노]페닐}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
    1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-1,3-벤조티아졸-2-일}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
    1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]페닐}-β-알라닐)(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트,
    1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)(메틸)아미노]프로필}(메틸)카르바모일]-4-메틸-1,3-티아졸-2-일}아미노)헥사노일](메틸)아미노}에틸)피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트, 또는,
    1-{2-[{6-[(4-{[4-({[(2S)-1'-{2-[(5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일]에틸}-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일]옥시}아세틸)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}페닐)아미노]헥사노일}(메틸)아미노]에틸}피페리딘-4-일 비페닐-2-일카바메이트.
  21. 뉴로키닌 NK1, 뉴로키닌 NK2 및 무스카린 M3 수용체 길항 작용을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  22. 뉴로키닌 NK1 및 뉴로키닌 NK2 수용체 길항 작용을 갖는 부분 구조 그리고 무스카린 M3 수용체 길항 작용을 갖는 부분 구조의 양쪽을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  24. 제 23 항에 있어서,
    의약 조성물이 기관지 확장 작용 및 항염증 작용을 갖는 의약 조성물.
  25. 제 23 항에 있어서,
    의약 조성물이 뉴로키닌 NK1, 뉴로키닌 NK2 및/또는 무스카린 M3 수용체가 개재하는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 조성물.
  26. 제 23 항에 있어서,
    의약 조성물이 호흡기 질환, 알레르기 질환 및/또는 신경계 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 조성물.
  27. 제 23 항에 있어서,
    의약 조성물이 기관지 천식, 기관지염, 만성 폐색성 폐질환, 해수, 객담 과분비, 비염, 통증, 불안, 우울, 경련, 파킨슨병, 요실금, 과민성 장증후군, 전립선 비대, 구토, 소화성 궤양, 망막 검사, 급성 홍채염, 각막염, 축동, 마취약에 의한 과잉의 타액 분비, 기도 분비 및/또는 궤양의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 조성물.
  28. 제 23 항에 있어서,
    의약 조성물이 기관지 천식 및/또는 만성 폐색성 폐질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 조성물.
  29. 제 26 항 내지 제 28 항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
    의약 조성물이 경폐 투여 및/또는 점비 투여하기 위한 의약 조성물.
  30. 의약 조성물을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 22 항에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 사용.
  31. 제 30 항에 있어서,
    의약 조성물이 기관지 확장 작용 및 항염증 작용을 갖기 위한 의약 조성물인 사용.
  32. 제 30 항에 있어서,
    의약 조성물이 뉴로키닌 NK1, 뉴로키닌 NK2 및/또는 무스카린 M3 수용체가 개재하는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 조성물인 사용.
  33. 제 30 항에 있어서,
    의약 조성물이 기관지 천식, 기관지염, 만성 폐색성 폐질환, 해수, 객담 과분비, 비염, 통증, 불안, 우울, 경련, 파킨슨병, 요실금, 과민성 장증후군, 전립선 비대, 구토, 소화성 궤양, 망막 검사, 급성 홍채염, 각막염, 축동, 마취약에 의한 과잉의 타액 분비, 기도 분비 및/또는 궤양의 치료 및/또는 예방을 위한 조성물인 사용.
  34. 제 33 항에 있어서,
    의약 조성물이 경폐 투여 및/또는 점비 투여하기 위한 의약 조성물인 사용.
  35. 제 1 항 내지 제 22 항에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 약리적 유효량을 온혈 동물에게 투여하는 질병의 치료 및/또는 예방 방법.
  36. 제 35 항에 있어서,
    질병이 뉴로키닌 NK1, 뉴로키닌 NK2 및/또는 무스카린 M3 수용체가 개재하는 질환인 방법.
  37. 제 35 항에 있어서,
    질병이 기관지 천식, 기관지염, 만성 폐색성 폐질환, 해수, 객담 과분비, 비염, 통증, 불안, 우울, 경련, 파킨슨병, 요실금, 과민성 장증후군, 전립선 비대, 구토, 소화성 궤양, 망막 검사, 급성 홍채염, 각막염, 축동, 마취약에 의한 과잉의 타액 분비, 기도 분비 및/또는 궤양인 방법.
  38. 제 37 항에 있어서,
    제 1 항 내지 제 22 항에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 경폐 투여 및/또는 점비 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제 35 항 내지 제 38 항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
    온혈 동물이 인간인 방법.
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