CN1154240A - 治疗癌症用的nk-1受体拮抗剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用某些NK-1受体拮抗剂(例如，物质P受体拮抗剂)治疗癌症病人，特别是患有小细胞肺癌、胺前体摄取脱羧细胞瘤(APUDoma)、星形细胞瘤、神经内分泌瘤或肺外小细胞癌的癌症病人。
Description
本发明涉及用某些NK-1受体拮抗剂(包括某种物质P受体拮抗剂)治疗患有小细胞肺癌、胺前体摄取脱羧细胞瘤(APUDoma)、星形细胞瘤、神经内分泌瘤或肺外小细胞癌的癌症病人。
Antal Orosz等人在international Journal of cancer，1995，60，82-87中叙述用各种肽物质p拮抗剂抑制小细胞肺癌(例如在称为NC1-H69的细胞线中)的增长。Paul Bunn等人在Cancer Research，1994 54 3602-3610中叙述另一组物质P拮抗剂，它也是肽，而且也能抑制许多小细胞肺癌细胞线(例如，称为HC1-H510、NC1-H345和SHP-77的那些)在体外增长。
本发明涉及在哺乳动物(包括人)中治疗癌的方法，该方法包括给与该哺乳动物治疗有效量的选自下述化合物的NK-1受体拮抗剂。
本文所用的“治疗癌”意思是指抑制或控制小细胞肺癌、胺前体摄取脱羧细胞瘤、神经内分泌瘤、肺外小细胞癌或星形细胞瘤的增生。
本文所用的“治疗有效量”意思是指治疗如上定义的癌的有效量。
“星形细胞瘤”是由星形细胞组成的一种肿瘤。星形细胞是外胚层起源的神经胶质细胞，以纤维状的原生质或原生质纤维状病变为特征。
胺前体摄取脱羧细胞瘤是由APUD(胺前体摄取和脱羧)细胞组成的肿瘤。发现APUD细胞分散遍及全身(例如，在嗜铬系统、丘脑下部、垂体、甲状腺、甲状旁腺、肺、胃肠道和胰腺中)，它们显然是独立的，但共有某些细胞化学和超微结构特性。它们从结构上合成相关的肽(通常为生物胺)，其功能如激素或神经传递素(例如，肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、血清素、脑啡肽、生长激素抑制素、神经降压素和物质P)。APUD细胞集聚了这些胺的氨基酸前体，使它们脱羧变成其相应的胺。
更准确地说，本发明涉及在哺乳动物，包括人体中治疗癌的方法，该方法包括给与该哺乳动物治疗有效量的NK-1受体拮抗剂，该拮抗剂是如下通式的化合物或该化合物的药物适用盐。
NR2R3的支链与环体系A的一个碳原子相连；
AA是选自苯基、萘基、噻吩基、喹啉基、二氢喹啉基和二氢吲哚基的芳基，其中含NR2R3的支链与AA的一个碳原子相连；
AAA是选自苯基、萘基、噻吩基、二氢喹啉基、喹啉基和二氢吲哚基的芳基，其中-CH2PR3支链与环AAA的一个碳原子相连；
P是NR2、O、S、SO或SO2；Q是SO2、NH、
烷基或(C1-C6)烷基
其中所述的(C1-C6)烷基
与环AAA的连接点是氮原子，与X5的连接点是硫原子；
W1和W2分别选自氢、卤、(C1-C6)烷基、S-(C1-C3)烷基和可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷氧基；
W是氢，可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、-S(O)V-(C1-C6)烷基(其中V为0、1或2)、卤或可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C6)的烷氧基；
X1是氢，可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷氧基或可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷基；
X2和X3分别选自氢、卤、硝基、可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷基，可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷氧基、羟基、苯基、氰基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、
烷基、羟基(C1-C6)-烷基
C6)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、
和
烷基；
X5是含有1-4个选自硫、氮和氧杂原子的4-6节杂环(例如，噻唑基、吡咯基、噻吩基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基或咪唑基)，其中该杂环可用1-3个取代基，优选用0-2个取代基取代或不取代，该取代基分别选自苯基，可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、可以用1-3个氟原子和卤取代或不取代的(C1-C6)烷氧基；
R是含有1-4个选自氧、氮和硫杂原子的4、5或6节杂环(例如，噻唑基、氮杂环丁烷基、吡咯基、吡唑基、1、2、3-三唑基、1、2、4-三唑基、异噻唑基、咪唑基、异噁唑基或噁唑基)，其中该杂环可含有0-3个双键，且可用1或多个取代基，优选1或2个取代基取代或不取代，该取代基分别选自可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷基和可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷氧基；
R1选自氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、-S(O)V-(C1-C10)烷基(其中V是0、1或2)、-S(O)V-苯基(其中V是0、1或2)，-S(O)V-苄基(其中V是0、1或2)、-O-苯基、-O-苄基、-SO2NR4R5(其中每个R4和R5分别是(C1-C6)烷基，或R4和R5，与连接它们的氮一起，形成含有一个氮和3-6个碳的饱和环)、
烷基、
(C1-C10)烷基
烷基(其中一或二个烷基部分可用1-3个氟原子取代或不取代)、-N(SO2-(C1-C10)烷基)2、(C1-C10)烷基
苯基和(C1-C10)烷基
苄基；其中在上述R1基中的任何苯基部分可用1-3个分别选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤的取代基取代或不取代；
或R1是用具有如下通式的基团取代的苯基
或
其中a是0、1或2，星号表示与R2R3NCH2支链间位的一个键。
通式1b中的点线表示X-Y和Y-Z键之一是(或不是)双键；
X是选自＝CH-、-CH2-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R4)-、-NH-、＝N-、-CH[(C1-C6)烷基]-、＝C[(C1-C6)烷基]-，-CH(C6H5)-和＝C(C6H5)-；
Y选自C＝O、C＝NR4、C＝S、＝CH-、-CH2-、＝C[(C1-C6)烷基]-、-CH[(C1-C6)烷基]、＝C(C6H5)-、-CH(C6H5)-、＝N-、-NH-、-N(R4)-、＝C(卤)-、＝C(OR4)-、＝(SR4)-、＝C(NR4)-、-O-、-S-和SO2，其中该＝C(C6H5)-和-CH(C6H5)-的苯基部分可用1-3个分别选自三氟甲基和卤的取代基取代或不取代，其中该＝[(C1-C6)烷基]-和-CH[(C1-C6)烷基]-的烷基部分可用1-3个氟原子取代或不取代；
Z选自＝CH-、-CH2-、＝N-、-NH-、-S-、-N(R4)-、＝C(C6H5)-、-CH(C6H5)-、＝c[(C1-C6)烷基]和-CH[(C1-C6)烷基]
或X、Y和Z，与在苯并环和XYZ环之间共有的二个碳原子一起形成稠合的吡啶或嘧啶环；
R4是(C1-C6)烷基或苯基，存在的每个R4与同一分子中存在的另一个R4彼此是独立的；
R2是氢或-CO2(C1-C10)烷基；
R3选自如下通式的基团：
其中R6和R10分别选自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、联苯基和苯基，其中该苯基可用1或2个分别选自卤、可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷基、可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷氧基、羧基、苄氧基羰基和(C1-C3)烷氧基-羰基的取代基取代；
R7选自(C3-C4)支链烷基、(C5-C6)支链链烯基、(C5-C7)环烷基及在R6定义中举出的基；
R8是氢或(C1-C6)烷基；
R9和R19分别选自苯基、联苯基、萘基、吡啶基、二苯甲基、噻吩基和呋喃基，R9和R19可用1-3个分别选自卤、可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷基、可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷氧基的取代基取代或不取代；
Y1是(CH2)I，其中I是1-3的整数，或Y1是通式为J的基团。
Z1是氧、硫、氨基、(C1-C3)烷基氨基或(CH2)K，其中K是0、1或2；
X是0-4的整数；
Y是0-4的整数；
Z是1-6的整数，其中含(CH2)Z的环可含有0-3个双键，(CH2)Z的一个碳可被氧、硫或氮替代或不替；0是2或3；
P是0或1；
r是1、2或3；
R11是噻吩基、联苯基或可以用1或2个分别选自卤、可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷基和可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷氧基的取代基取代或不取代的苯基；
X4是(CH2)q，其中q是1-6的整数，该(CH2)q中任何一个碳一碳单键可被碳一碳双键取代或不取代，其中该(CH2)q的任一碳原子可用R14取代或不取代，其中该(CH2)q的任一碳原子可用R15取代或不取代；
m是0-8的整数，(CH2)m的任一个碳-碳单键(其中该键的二个碳原子彼此键合，并与该(CH2)m键中的另一个碳原子键合)可被碳-碳双键或碳-碳三键取代或不取代，需要有空键位的该(CH2)m的任一碳原子可用R17取代或不取代；
R12是选自氢、(C1-C6)直链或支链烷基、(C3-C7)环烷基(其中一个碳原子可被氮、氧或硫取代或不取代)的基；芳基选自联苯基、苯基、2，3-二氢化茚基和萘基；杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基；苯基-(C2-C6)烷基、二苯甲基和苄基，其中在R12上的连接点是碳原子，除R12是氢以外，并且其中每个所说芳基和杂芳基和所说苄基、苯基-(C2-C6)烷基、二苯甲基的苯基部分可用一个或多个取代基取代或不取代，该取代基分别选自卤、硝基、可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷基可以用1-3个氟原子取代或不取代的、(C1-C10)烷氧基、氨基、羟基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)-烷基
(C1-C6)烷基
烷基、(C1-C6)烷基
、(C1-C6)烷基
烷基-O-、(C1-C6)烷基
、(C1-C6)烷基
烷基-、二-(C1-C6)烷基氨基、
-C6)烷基、(C1-C6)-烷基
烷基、
和烷基；以及其中该二苯甲基的一个苯基部分可被萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基取代或不取代；
R13是氢、苯基或(C1-C6)烷基；
或R12和R13与碳(与它们相连的)一起形成饱和碳环的环，该环有3-7个碳原子，其中该碳原子之一个(它既不是该螺环的连接点也不与它相邻)可被氧、氮或硫取代或不取代；
R14和R15均分别选自氢、羟基、卤、氨基、桥氧基(＝O)、氰基、羟基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、
、(C1-C6)烷基-O-
、(C1-C6)烷基
烷基、(C1-C6)烷基-O-、(C1-C6)烷基
烷基-O-、(C1-C6)烷基
-、(C1-C6)烷基
烷基-，以及在R12定义中列出的基；R16是
、NHCH2R18、SO2R18、GR20、CO2H或在R12、R14和R15任一定义中列出的基之一；
R17是肟基(＝NOH)或在R12、R14和R15任一定义中列出的一个基；和
R18是(C1-C6)烷基、氢、苯基或苯基-(C1-C6)烷基；
G是选自CH2、氮、氧、硫和羰基的基团；
R20是单环或双环杂环，它选自嘧啶基、苯并噁唑基、2、3一二氢-3-氧苯并异磺基偶氮-2-基、吗啉-1-基、硫吗啉-1-基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异氮茚基、异喹啉基、呋喃基、吡啶基、异噻唑基、噁唑基、三唑基、四唑基、喹啉基、噻唑基、噻吩基和结构式如下的基团和
其中B和D选自碳、氧和氮，至少一个B和D不是碳；E是碳或氮；n是1-5的整数；(CH2)n或(CH2)n+1的任一个碳可用(C1-C6)烷基或(C2-C6)螺烷基取代或不取代，该(CH2)n和(CH2)n+1的任何二个碳原子可用1或2个碳原子键桥接，或该(CH2)n和(CH2)n+1的任一对相邻碳与1-3个碳原子(不是含羰基环的组成部分)一起形成(C3-C5)稠合碳环的环；
附加条件如下：(a)当m是O，R16和R17之一不存在，而其它是氢时，(b)当R3是通式VIII的一个基团，R14和R15不能与同一个碳原子相连接时，(C)当R14和R15与同一个碳原子相连接时，则R14和R15的每一个均分别选自氢、氟、(C1-C6)烷基、羟基-(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基，或R14和R15与跟它们相连接的碳一起形成(C3-C6)饱和碳环的环，从而生成一种螺环化合物，该化合物具有含氮的环(它们与其相连接)；(d)R12和R13二者都不是氢；(e)当R14或R15与基VII的X4的碳原子连接，或与氮环相邻的基VIII的(CH2)v的碳原子连接时，则R14或R15必须分别是其中连接点是碳原子的取代基；(f)当该化合物是通式Id的基团或通式Ic或Ie的基团时，其中AA或AAA分别是可以用1、2或3个选自(C1-C6)烷基、三氟甲基、卤、氰基、硝基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲氧基和-S(O)V-(C1-C10)烷基(其中V是0、1或2)的基团取代或不取代的苯基，R3是通式VII的基团，其中R13是氢，R12是苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、四唑基、喹啉基、二苯甲基或苄基，R12可以用(C1-C6)烷基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基或卤取代或不取代时，则R14和R15至少一个必须不是氢、(C1-C6)烷基、氧代基、卤、-COOH、-COO(C1-C6)烷基或可以用(C1-C6)烷基、卤或三氟甲基取代或不取代的苯基；(g)R14、R15、R16或R17均不能形成含R13的环。
通式1b化合物的稠合二环的核(与W和-CN2NR2R3支链连接)可为(但不限于)如下基团之一种：苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、羟吲哚基、苯并噁唑啉酮基、苯并噻唑啉酮基、苯并咪唑啉酮基、苯并味唑啉亚胺基(benzimidazoliniminyl)、二氢苯并噻吩-S，S-二氧化物、苯并三唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基和喹唑啉基。
本文所用的术语“卤”，除另有说明外，包括氯、氟、溴和碘基。
本文所用的术语“烷基”，除另有说明外，包括具有直链、支链或环部分或其组合的饱和单价烃基。
本文所用的术语“烷氧基”，包括O-烷基，其中“烷基”的定义如上所述。
本文所用的术语“一个或多个取代基”包括一个取代基至以空键位数目计最多可能取代基的数目。
本发明的更具体的实施方案涉及上述治疗癌的方法，其中NK-1受体拮抗剂是如下面(1)-(42)段之任一段所定义的化合物，或该化合物的药物适用盐。
(1)通式Ia或Ib的化合物，其中R3含氮环的“2”和“3”位的取代基是顺式构型(当R3是通式VII或VIII的基团时，本文所用的术语“顺式构型”意思是指在“3”位的非氢取代基是与R12顺式的。
(2)通式Ia的化合物，其中R3是通式III、VII或IX的基团；R2是氢；A是苯基或二氢吲哚基；W是可以用1-5个氟原子取代或不取代的(C1-C3)烷氧基；R是噻唑基、咪唑基、噻二唑基、吡咯基或噁唑基，R可用1或2个(C1-C3)烷基部分取代或不取代。
(3)通式Ib的化合物，其中R3是通式III、VII或IX的基团；R2是氢；连接W和-CH2NR2R3支链的稠合双环的环状体系是苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基；W是可以用1-5个氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷氧基。
(4)如上面1、2或3段中定义的化合物，其中：(a)R3是通式III的基团，R9是二苯甲基；(b)R3是通式VII的基团，R12是苯基，R13、R14、R15和R16均为氢，m是0，和X4是-(CH2)3-；或(c)R3是通式IX的基团，r是2，R19是二苯甲基。
(5)通式Ia的化合物，其中：(a)R3是通式III的基团，其中含氮环的“2”和“3”位取代基是顺式构型，R9是二苯甲基，A是苯基；或(b)R3是通式VII的基团，其中R12和含氮环的“3”位的取代基是顺式构型，A是苯基，R12是苯基，R2、R13、R14、R15和R16均为氢，m是0，W是甲氧基或异丙氧基，X4是-(CH2)3-，R是噻唑基、咪唑基、吡咯基、噁唑基或噻二唑基。
(6)通式Ib的化合物，其中R3是通式IX的基团，其中含氮环“2”和“3”位的取代基是顺式构型，R19是二苯甲基，r是2连接W和-CH2-NR2R3支链的稠合双环的环状体系，是苯并异噁唑基或苯并噻唑基。
(7)通式Ib的化合物，其中R3是通式IX的基团，R19是二苯甲基，与W和-CH2NR2R3支链连接的稠合双环的环状体系是苯并异噁唑基，W是甲氧基。
(8)通式Ib的化合物，其中R3是通式VII的基团，R12是苯基，R13、R14、R15和R16均是氢，m是0，X4是-(CH2)3-，与W和-CH2NR2R3支链连接的稠合双环的环状体系是苯并噻唑基、苯并噁唑基或苯并咪唑基。
(9)通式Ia的化合物，其中R3是通式VII的基团，R13、R14、R15和R16均是氢，m是0，X4是-(CH2)3-、A是苯基，W是甲氧基，R选自噻唑基、咪唑基、噻二唑基和异噁唑基。
(10)通式Ic的化合物，其中R3是通式II、III、VII或IX的基团；R2是氢；环AA是苯基或二氢吲哚基；W1是可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C3)烷氧基；R1是S(O)V-(C1-C10)烷基(其V是0、1或2)、S(O)V-芳基(其中V是0、1或2)、-O-芳基、(C1-C10)烷基
-(C1-C10)烷基(其中一或二个烷基部分可用1-3个氟原子取代或不取代)、-N(SO2-(C1-C10)烷基)2或(C1-C10)烷基-N-SO2-芳基(其中该芳基是苯基或苄基，并可用1-3个分别选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤基的取代基取代或不取代。
(11)如上面10段中定义的化合物，其中R3是通式II的基团，O是2，R6和R7均为苯基。
(12)如上面10段中定义的化合物，其中R3是通式VII的基团，R13、R14、R15和R16均是氢，R12是苯基，m是0，X4是-(CH2)3-。
(13)如上面10段中定义的化合物，其中R3是通式IX的基团，R19是二苯甲基，r是2。
(14)如上面10段中定义的化合物，其中R3是通式III的基团，R8不是氢，R9是二苯甲基。
(15)通式IC的化合物，其中R3含氮环的“2”和“3”位取代基是顺式构型。
(16)通式IC的化合物，其中R3是通式II的基团，其中含氮环的“2”和“3”位取代基是顺式构型，O是2，R6和R7均为苯基，环AA是苯基或二氢吲哚基。
(17)通式IC的化合物，其中R3是通式III的基团，其中含氮环的“2”和“3”位取代基是顺式构型，R8不是氢，R9是二苯甲基，环AA是苯基。
(18)通式IC的化合物，其中R3是通式VII的基团，其中R12和含氮环“3”位的取代基是顺式构型，环AA是苯基，R12是苯基，R2、R13、R14、R15和R16均是氢，m是0，X4是-(CH2)2-或-(CH2)3-，R1选自S(O)V-(C1-C10)烷基(其中V是0、1或2)、(C1-C10)烷基
C10)烷基和二-(C1-C6)烷基氨基。
(19)如上面18段中定义的化合物，其中X4是-(CH2)2-，W1是可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷氧基。
(20)如上面18段中定义的化合物，其中X4是-(CH2)3-，W1是可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷氧基。
(21)通式IC的化合物，其中R3是通式IX的基团，其中含氮环“2”和“3”位的取代基是顺式构型，r是2，R19是二苯甲基。
(22)如上面21段中定义的化合物，其中环AA是苯基，W1是可以用1-3个氟原子取代或不取代(C1-C6)烷氧基，R1选自-S(O)V-(C1-C10)烷基(其中V是0、1或2)、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基和(C1-C10)烷基
烷基。
(23)如上面15段中定义的化合物，其中环AA是苯基，W1是可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷氧基，R1选自-S(O)V-(C1-C10)烷基(其中V是0、1或2)、(C1-C10)烷基
烷基。
(24)如上面15段中定义的化合物，其中环AA是苯基，W1是可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷氧基，R1选自氨基、(C1-C6)烷基氨基和二-(C1-C6)烷基氨基。
(25)如上面12段中定义的化合物，其中环AA是苯基，R1选自-S(O)V-(C1-C10)烷基(其中V是0、1或2)、和(C1-C10)烷基
-C10)烷基。
(26)通式IC的化合物，其中R3是通式III的基团，环AA是苯基W1是可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷氧基，R1选自氨基、(C1-C6)烷基氨基或二-(C1-C6)烷基氨基。
(27)如上面24段中定义的化合物，其中W1连接在环AA的“2”位，R1连接在环AA的“5”位，相对于含NR2R3支链的连接点而言。
(28)如上面25段中定义的化合物，其中W1连接在环AA的“2”位，R1连接在环AA的“5”位，相对于含NR2R3支链的连接点而言。
(29)如上面26段中定义的化合物，其中W1连接在环AA的“2”位，R1连接在环AA的“5”位，相对于含NR2R3支链的连接点而言。
(30)如上面23段中定义的化合物，其中W1连接在环AA的“2”位，R1连接在环AA的“5”位，相对于含NR2R3支链的连接点而言。
(31)如上面13段中定义的化合物，其中环AA是苯基，W1选自异丙氧基、OCF3、OCH3、OCHF2和OCH2CF3，R1选自-S(O)V-(C1-C10)烷基(其中V是0、1或2)、和(C1-C10)烷基
烷基。
(32)通式IC的化合物，其中R3是通式VII的基团，m是0，R13、R15、R16和R17均是氢，R12是苯基，R14是-C-OH，环AA是苯基。W1是(C1-C3)烷氧基，R1选自(C1-C5)烷基、-SCH3、SO2CH3、SOCH3、(C1-C6)烷基氨基和二-(C1-C6)烷基氨基。
(33)通式IC的化合物，具有如下通式
(34)通式Id的化合物，其中R6、R7、R10、R11和R13是苯基，R8是氢，R9是可以用氯、氟取代或不取代的苯基，可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷基或可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷氧基，m是0，k是3或4。
(35)通式Id的化合物，其中R3是通式II的基团，其中O是2或3，R6和R7均是苯基或取代的苯基。
(36)通式Id的化合物，其中R3是通式III的基团，R8是氢，R9是苯基或取代的苯基。
(37)通式Id的化合物，其中R3是通式IV的基团，其中1是1或2，R10和R11均是苯基或取代的苯基。
(38)通式Id的化合物，其中R3是通式V的基团，其中K是0或1，R10和R11均是苯基或取代的苯基。
(39)通式Id的化合物，其中R3是通式VI的基团，其中P是1，R10和R11均是苯基或取代的苯基。
(40)通式Id的化合物，其中R3是通式VII的基团，其中是2、3或4，m是0，R12是苯基或取代的苯基。
(41)通式Id的化合物，其中R3是通式VIII的基团，其中Y是0，X是0或1，Z是3或4，m是0，R12是苯基或取代的苯基。
(42)通式Id的化合物，其中R3是通式VII的基团，R14、R13、R16和R15是氢，R12是苯基，X1是2-甲氧基，X2和X3分别选自氢、氯、氟、甲基、(C1-C6)烷氧基和三氟甲基，m是0，q是3或4。
本发明还涉及在哺乳动物，包括人体中治疗癌的方法，该方法包括给与该哺乳动物治疗有效量的NK-1受体拮抗剂，即具有如下通式的化合物或该化合物的药物适用盐：其中W是Y或X(CH2)n；
Y是取代或不取代的(C1-C6)烷基、取代或不取代的(C2-C6)链烯基或取代或不取代的(C3-C8)环烷基；
X是取代或不取代的(C1-C6)烷氧基、羟基、CONR1R2、CO2R1、CHR1OR2、CHR1NR2R3、COR1、CONR1OR2或取代或不取代的芳基，其中该芳基选自苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯氧基苯基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基和吡唑基；n是0-6的整数；
Ar1、Ar2和Ar3都分别是取代或不取代的芳基，其中该芳基选自苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯氧基苯基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基和吡唑基；
和R1、R2和R3分别选自氢、取代或不取代的(C1-C6)烷基、取代或不取代的(C1-C6)烷氧基、取代或不取代的(C3-C8)环烷基、取代或不取代的芳基，其中该芳基选自苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯氧基苯基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基和吡唑基；和取代或不取代的(C3-C5)杂环基团，其中该杂环基团选自吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪基和硫吗啉代；
和其中在上述取代的烷基、链烯基、环烷基和烷氧基中的取代基分别选自卤基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；
和其中在上述取代的(C3-C5)杂环基团中的取代基与环中的硫或氮原子相连接，当与环硫原子连接时它们分别选自氧、二-氧和(C1-C4)烷基，当与环氮原子连接时，它们分别选自氧和(C1-C4)烷基；
和其中在该取代的Ar1基中的取代基分别选自可以用1-3个卤基取代或不取代的(C1-C6)烷基，可以用1-3个卤基取代或不取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基和二-(C1-C6)烷基氨基(其中一或二个烷基可用(C1-C6)烷基磺酰基或(C1-C6)烷基亚磺酰基取代或不取代；
和其中在该取代的Ar2和Ar3基中的取代基分别选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、二-(C1-C4)烷基氨基、三氟甲基和三氟甲氧基；条件是当Y是未取代或用(C1-C4)烷基取代时，它连接到奎宁环的4-或6-位。
本发明另一个更具体的实施方案涉及如上所述治疗癌的方法，其中NK-1受体拮抗剂是如下面43-48段的任一段中定义的化合物，或该化合物的药物适用盐。
(43)通式X的化合物，其中W是X(CH2)n。
(44)通式X的化合物，其中W是Y。
(45)通式X的化合物，其中Ar1是取代的芳基，W是Y。
(46)通式X的化合物，其中Ar1是1-、2-或3-取代的苯基，W是Y。
(47)通式X的化合物，其中AR1是在2-和5-位取代的苯基，W是Y。
(48)通式X的化合物，其中Ar1是对一甲氧基苯基，Ar2和Ar3均是苯基，W是Y。
本发明还涉及在哺乳动物，包括人体中治疗癌的另一种方法，该方法包括给予该哺乳动物治疗有效量的NK-1受体拮抗剂，即通式如下的化合物或该化合物的药物适用的盐：
其中X1是(C1-C5)烷氧基或卤取代的(C1-C5)烷氧基；
X2是氧、卤素、(C1-C5)烷基、(C2-C5)链烯基、(C2-C5)炔基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷基硫代、(C1-C5)烷基亚硫酰基、(C1-C5)烷基磺酰基、卤取代的(C1-C5)烷基、卤取代的(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷基氨基、在每个烷基部分中有1-5个碳原子的二烷基氨基、(C1-C5)烷基磺酰基氨基(它可被卤素取代)、(C1-C5)烷基
烷基磺酰基(在烷基磺酰基部分可被卤素取代)、(C1-C5)链烷醇基氨基(它可被卤素取代)或(C1-C5)烷基
链烷醇基(在链烷醇基部分可被卤素取代)；
Ar1和Ar2均分别是噻吩基、苯基、氟苯基、氯苯基或溴苯基；
W3是Y-(CH2)m-CH(R2)-(CH2)n-NR1-；
R1是氢、(C1-C5)烷基、苄基或-(CH2)p-Y；
R2是氢、(C1-C5)烷基(它可用选自羟基、氨基、甲基硫代和巯基的取代基取代)、苄基、4-羟基苄基、3-吲哚基甲基或-(CH2)P-Y；
Y是-CN、-CH2Z或-COZ；
Z是羟基、氨基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷基氨基或每个烷基部分有1-5碳原子的二烷基氨基；
m、n和P均分别是0、1、2或3；和R1和R2可连接以形成环。
上述用于通式XV的术语“卤素”或“卤”意指氟、氯、嗅或碘。
上述用于通式XV的术语“烷基”意指直链或支链烃链基，包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
上述用于通式XV的术语“链烯基”意指有一个双链的直链或支链烃链基，包括(但不限于)乙烯基、1-和2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-和2-丁烯基等。
上述用于通式XV的术语“炔基”意指有一个三键的直链或支链的烃链基，包括(但不限于)乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
上述用于通式XV的术语“烷氧基”意指-OR3(R3是烷基)，包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
上述用于通式XV的术语“烷硫基”意指-SR4(R4是烷基)，包括(但不限于)甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等。
上述用于通式XV的术语“烷基亚磺酰基”意指-SOR5(R5是烷基)，包括(但不限于)甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、正丁基亚磺基、异丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基等。
上述用于通式XV的术语“烷基磺酰基”意指-SO2R6(R6是烷基)，包括(但不限于)甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基等。
上述用于通式XV的术语“烷基磺酰基氨基(它可被卤素取代)”意指-NHSO2R7(R7是烷基，它可被卤素取代)，包括(但不限于)甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、三氟甲基磺酰基氨基等。
上述用于通式XV的术语“N-烷基-N-烷基磺酰基氨基(在烷基磺酰基部分可被卤素取代)”意指-N(R8)SO2R9(R8是烷基，和R9是可被卤素取代的烷基)，包括(但不限于)N-甲基-N-甲基磺酰基氨基、N-2基-N-甲基磺酰基氨基、N-正丙基-N-甲基磺酰基氨基、N-异丙基-N-甲基磺酰基氨基、N-甲基-N-三氟甲基磺酰基氨基、N-乙基-N-三氟甲基磺酰基氨基、N-正丙基-N-三氟甲基磺酰基氨基、N-异丙基-N-三氟甲基磺酰基氨基等。
上述用于通式XV的术语“烷基氨基”和“二-烷基氨基”意指-N(R10)R11(R10是氢或烷基，R11是烷基)，包括(但不限于)甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、叔丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基等。
上述用于通式XV的术语“链烷醇基氨基(它可被卤素取代)意指-NHCOR12(R12是可被卤素取代的烷基)包括(但不限于)甲酰基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基、异丁酰基氨基、三氟乙酰基氨基等。
上述用于通式XV的术语“N-烷基-N-链烷醇基氨基(在链烷醇部分可被卤素取代)”意指-N(R13)COR14(R13是烷基，R14是可被卤素取代的烷基)包括(但不限于)N-乙酰基-N-甲基氨基、N-乙酰基-N-乙基氨基、N-乙酰基-N-正丙基氨基、N-乙酰基-N-异丙基氨基、N-三氟乙酰基-N-甲基氨基、N-三氟乙酰基-N-乙基氨基、N-三氟乙酰基-N-正丙基氨基、N-三氟乙酰基-N-异丙基氨基等。
上述用于通式XV的术语“卤取代的烷基”意指用一个或多个卤素取代的上述烷基，包括(但不限于)氯甲基、三氟甲基、2、2、2-三氯乙基等。
上述用于通式XV的术语“卤取代的烷氧基”意指用一个或多个卤素取代的上述烷氧基，包括(但不限于)氯甲氧基、三氟甲氧基、2、2、2、-三氯乙氧基等。
本发明还涉及在哺乳动物，包括人体中治疗癌的另一方法，该方法包括给与该哺乳动物治疗有效量的NK-1受体拮抗剂，即如下通式的化合物或该化合物的药物适用的盐：
其中R1是可以用1个或多个取代基，优选用1-3个取代基取代或不取代的苯基，该取代基分别选自氢、卤、硝基、可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷基，可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷氧基、羟基、苯基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、
烷基、(C1-C6)烷基
烷基、羟基(C1-C4)烷基、
烷基、(C1-C4)烷氧基C1-C4)烷基、-S(O)V-C1-C10)-烷基(其中V是0、1或2)、-S(O)V苯基(其中V是0、1或2)、-S(O)V-苄基(其中V是0、1或2)、-O-苯基、-O-苄基、-SO2NR4R5(其中R4和R5均分别是(C1-C6)烷基，或R4和R5与连接它们的氮一起形成含有一个氮和3-6个碳的饱和环)、(C1-C10)烷基
烷基(其中一或二个烷基部分可以用1-3个氟原子取代或不取代)、-N(SO2-(C1-C10)烷基)2、(C1-C10)烷基
-苯基和(C1-C10)烷基
-苄基；其中在上述R1基中任一苯基部分可用1-3个分别选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤的取代基取代或不取代；
或R1是用具有如下通式的基团取代的苯基
或
其中a是0、1或2，星号代表R1与结构XVI点成间位的一个键；
R2选自(C1-C6)直链或支链烷基、(C3-C7)环烷基(其中一个碳原子可用氮、氧或硫取代)；芳基选自联苯基、苯基、2、3-二氢化茚基和萘基；杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、三唑基、四唑基和喹啉基；苯基(C2-C6)烷基、二苯甲基和苄基，其中每个所述芳基和杂芳基以及该苄基、苯基(C2-C6)烷基和二苯甲基的苯基部分可用一个或多个取代基，最好用1-3个取代基取代或不取代，该取代基分别选自卤、硝基、可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷基，可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷氧基、氨基、羟基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基
、(C1-C6)烷基
烷基、(C1-C6)烷基
、(C1-C6)烷基
烷基-O-、(C1-C6)烷基
、(C1-C6)烷基
烷基-、二-(C1-C6)烷基氨基、
烷基、(C1-C6)烷基
烷基、
和
烷基；其中该二苯甲基的一个苯基部分可用萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基取代或不取代；
m是0-8的整数，(CH2)m的任一碳-碳单键(其中该键的二个碳原子彼此键合，并与(CH2)m键中的另一个碳原子键合)可用碳-碳双键或碳-碳三键取代或不取代，该(CH2)m的任一碳原子可用R4取代或不取代；R3选自
、NHCH2R8、SO2R8、AR9、CO2H以及在R2、R6和R7的定义中列出的基；
A是CH2、氮、氧、硫或羰基；
R4选自肟基(＝NOH)及在R2、R6和R7定义中列出的基；
R8是(C1-C6)烷基、氢、苯基或苯基(C1-C6)烷基；
R9是单环或双环杂环，它选自下列基团：嘧啶基、苯并噁唑基、2、3-二氢-3-氧苯并异磺酰唑-2-基、吗啉-1-基、硫代吗啉-1基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、呋喃基、吡啶基、异噻唑基、噁唑基、三唑基、四唑基、喹啉基、噻唑基、噻吩基和下列通式的基团：其中B和D选自碳、氧和氮，至少一个B和D不是碳；E是碳或氮；n是1-5的整数；该(CH2)n和(CH2)n+1的任一个碳原子可用(C1-C6)烷基或(C2-C6)螺烷基取代或不取代，该(CH2)n和(CH2)n+1的任一对碳原子可通过1或2个碳原子键桥接，或该(CH2)n和(CH2)n+1的任一对相邻碳原子与1-3个不是含羰基环成员的碳原子一起形成(C3-C5)稠合碳环的环；
X是(CH2)q；其中q是2或3，其中该(CH2)q的一个碳-碳单键可用碳-碳双键替代或不替代，其中该(CH2)q的任一碳原子可用R6取代或不取代，其中该(CH2)q的任一碳原子可用R7取代或不取代；
R6和R7分别选自氢、羟基、卤、氨基、桥氧基(＝O)、氰基、羟基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、
、(C1-C6)烷基-O-
、(C1-C6)烷基
烷基、(C1-C6)烷基
O-、(C1-C6)烷基
烷基-O-、(C1-C6)烷基
-、(C1-C6)烷基
烷基-及R2定义中列出的基；和
Y是(CH2)Z，其中Z是0或1；
条件是：(a)当A是-(CH2)-或羰基时，R9不能是呋喃、吡啶基、异噻唑基、噁唑基、三唑基、四唑基、喹啉基、噻唑基或噻吩基；(b)当m＝0时，R3和R4之一不存在，其它为氢；(c)当R6或R7与邻接氮环的X的碳原子连接时，R6或R7分别必须是这样一个取代基即其连接点是碳原子；和(d)当A是N、O或S时，R9不是吗啉-1-基或硫代吗啉-1-基。
本发明还涉及在哺乳动物，包括人体中治疗癌的另一方法，该方法包括给与该哺乳动物治疗有效量的NK-1受体拮抗剂，即通式如下的化合物或该化合物的药物适用的盐：其中Ar1和Ar2均分别是芳基或取代的芳基；
R1是有1-6碳原子的烷基；
R2是氢或有1-6碳原子的烷基；
和X和Y是分开起作用，它们均分别是氢、有2-12个碳原子的二-烷基磷酰基、有1-6个碳原子的烷基，有2-6碳原子的链烯基、或有2-6碳原子的炔基；或X和Y一起起作用，它们代表有3、4或5个碳原子的烃链，含(或不含)至多2个双键，有(或没有)1或2个选自桥氧基、羟基和有1-6碳原子的烷基的取代基；
条件是当X和Y一起起作用时，它们是连接到相邻的碳原子上；和
条件是若X或Y是氢，则另一个必须是链烯基或炔基。
上述通式XVII用的术语“烷基”意指直链或支链烃链基，包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。
上述用于通式XVII的术语“链烯基”意指有一个双键的直链或支链烃链基，包括(但不限于)乙烯基、1-和2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-和2-丁烯基等。
上述用于通式XVII的术语“炔基”意指有一个三链的直链或支链烃链基，包括(但不限于)乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
上述用于通式XVII的术语“芳基”意指芳族基，包括(但不限于)苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基等。作为芳基中的取代基可以提出的有烷基、烷氧基、烷基硫代、卤素、氰基、硝基、苯氧基、单或二烷基氨基等。
上述用于通式XVII的术语“烷氧基”意指-OR3(R3是烷基)，包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
上述用于通式XVII的术语“卤素”意指由元素氟、氯、溴和磺产生的基。
通式XVII中所用的术语“烷硫基”意指-SR4(R4是烷基)，包括(但不限于)甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基等。
通式XVII中所用的术语“二烷基磷酰基”意指-P(O)(OR5)(OR6)(R5和R6是烷基)，包括(但不限于)二乙基磷酰基、乙基甲基磷酰基等。
本发明另一个更具体的实施方案涉及上述紧接的治疗癌的方法，其中所给药的NK-1受体拮抗剂是如下面(49)-(51)段的任一段中定义的化合物，或该化合物的药物适用的盐。
(49)通式XVII的化合物，其中Ar1和Ar2均是苯基，R1是甲基，R2是氢，X是链烯基或炔基，Y是氢。
(50)通式XVII的化合物，其中Ar1和Ar2均是苯基，R1是甲基，R2是氢，X和Y均是烷基。
(51)通式XVII的化合物，其中Ar1和Ar2都是苯基，R1是甲基，R2是氢，X和Y表示CH2CH2CH2或CH2CH2CH2CH2。
本发明还涉及在哺乳动物，包括人体中治疗癌的另一方法，该方法包括给予该哺乳动物治疗有效量的NK-1受体拮抗剂，即通式如下的化合物或该化合物的药物适用的盐：
其中Ar1和Ar2各分别是噻吩基、苯基、氟苯基、氯苯基或溴苯基；
X是-CONR3R4、-CO2R3、-CH2OR3、-CH2N-R3R4或-CONR3OR4；
R1、R3和R4各分别是氢或有1-4碳原子的烷基；
R2是有1-4碳原子的烷基；
Y是有1-4碳原子的烷基磺酰基、在烷基和链烷醇基部分有1-4碳原子的N-烷基-N-链烷醇基氨基(在链烷醇基部分可用卤素取代)、在烷基和烷基磺酰基部分中有1-4碳原子的N-烷基-N-烷基磺酰基氨基(在烷基磺酰基部分可用卤素取代)、有2-4碳原子的链烯基，有2-4碳原子的炔基、有1-4碳原子的卤取代的烷基、有1-4碳原子的烷基氨基、有1-4碳原子的链烷醇基氨基(它可用卤素取代)或有1-4碳原子的烷基磺酰基氨基(它可用卤素取代)。
上述用于通式XVIII的术语“烷基”意指直链或支链的烃链基包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等；
上述用于通式XVIII的术语“链烯基”意指有一个双链的直链或支链烃链基，包括(但不限于)乙烯基、1-和2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-和2-丁烯基等。
上述用于通式XVIII的术语“炔基”意指有一个三键的直链或支链烃链基，包括(但不限于)乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
上述用于通式XVIII的术语“烷基磺酰基”意指-SO2R5(R5是烷基)，包括(但不限于)甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基等。
上述用于通式XV111的术语“烷基氨基”意指-NHR6(R6是烷基)，包括(但不限于)甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、叔丁基氨基等。
上述用于通式XV111的术语“链烷醇基氨基”意指-NHCOR7(R7是烷基或卤取代的烷基)，包括(但不限于)甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、异丁酰氨基、三氟乙酰氨基等。
上述用于通式XV111的术语“烷基磺酰基氨基”意指-NHSO2R8(R8是烷基或卤取代的烷基)包括(但不限于)甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、三氟甲基磺酰基氨基等。
上述用于通式XV111的术语“N-烷基-N-烷基磺酰基氨基”意指-N(R9)SO2R10(R9是烷基，R10是烷基或卤取代的烷基)，包括(但不限于)N-甲基-N-甲基磺酰基氨基、N-乙基-N-甲基磺酰基氨基、N-正丙基-N-甲基-磺酰基氨基、N-异丙基-N-甲基磺酰基氨基、N-甲基-N-三氟甲基-磺酰基氨基、N-乙基-N-三氟甲基磺酰基氨基、N-正丙基-N-三氟甲基磺酰基氨基和N-异丙基-N-三氟甲基磺酰基氨基。
上述用于通式XV111的术语“N-烷基-N-链烷醇基氨基“意指-N(R11)COR12(R11是烷基，R12是烷基或卤取代的烷基)包括(但不限于)N-乙酰-N-甲基氨基、N-乙酰-N-乙基氨基、N-乙酰-N-正丙基氨基、N-乙酰-N-异丙基氨基、N-三氟乙酰-N-乙基氨基、N-三氟乙酰-N-正丙基氨基和N-三氟乙酰-N-异丙基氨基。
本发明的另一个更具体的实施方案涉及紧接上面叙述的治疗癌的方法，其中所给药的NK-1受体拮抗剂是如下面(52)-(57)段的任一段中定义的化合物，或该化合物的药物适用盐。
(52)通式XV111的化合物，其中AR1和AR2均是苯基。
(53)如(52)段中所述的化合物，其中R2是甲基和R1是氢。
(54)如(53)段中所述的化合物，其中X在奎宁环的3位，X是羧基或氨基羰基。
(55)如(54)段中所述的化合物，其中Y是所述的链烯基。
(56)如(55)段中所述的化合物，其中Y是异丙基。
(57)如(56)段中所述的化合物，其中Y是甲基磺酰基、N-乙酰基-N-甲基氨基或N-甲基-N-甲基磺酰基氨基。
本发明还涉及在哺乳动物，包括人体中治疗癌的另一方法，该方法包括给予该哺乳动物治疗有效量的NK-1受体拮抗剂，即通式如下的化合物或该化合物的药物适用的盐：
其中R是(C1-C6)烷基；
X是具有一个或多个通过一个杂原子键合的取代基的(C1-C6)烷基；
Ar1和Ar2各分别是可以用一个(C1-C6)烷基取代或不取代的芳基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、卤素、氰基、硝基、苯氧基、单一(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、卤取代的(C1-C6)烷基或卤取代的(C1-C6)烷氧基；
Y是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、Z-(CH2)p-、或W-(CH2)m-CHR2-(CH2)n-NR1CO-，其中Y是在奎宁环中的4-、5-或6-位；
R1是氢、(C1-C6)烷基、苄基或-(CH2)r-W；
R2是氢或可被-个羟基取代的(C1-C6)烷基、氨基、甲硫基、巯基、苄基、4-羟基苄基、3-吲哚基甲基或-(CH2)r-W；
Z是(C1-C6)烷氧基、-CONR4R5、-CO2R4、-CHR4OR5、-CHR4NR5R6、-COR4、-CONR4OR5或取代或不取代的芳基；
每个W是独立的氰基、羟基甲基、(C2-C6)烷氧基甲基、氨基甲基、单-(C1-C6)烷基氨基甲基、二-(C1-C6)烷基氨基甲基、羧基、氨基甲酰基或(C1-C6)烷氧基羰基；
R4、R5和R6分别是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基或取代或不取代的芳基或杂环基；
P是0-6；和
m、n和r各分别是0-3。
本发明另一个更具体的实施方案涉及上述紧接的治疗癌的方法，其中的给予的NK-1受体拮抗剂是如下面(58)-(60)段的任一段中定义的化合物，或该化合物的药物适用盐。
(58)通式X1X的化合物，其中X是有1或2个取代基的(C1-C6)烷基，该取代基选自羟基、卤素、(C1-C6)烷氧基、(C2-C2)链烷醇基、(C2-C6)链烷醇氧基、(C1-C6)烷硫基、单(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、氨基、氰基和叠氮基。
(59)如(58)段中所述的通式X1X的化合物，其中R是甲基，OR基在2位；Ar1和Ar2均是苯基、单氯苯基或单氟苯基；Y是氢或Z-(CH2)p-，其中Z是(C1-C6)烷氧基、-CONR4R5、-CO2R4、-CHR4OR5、-CHR4NR5R6、-COR4或-CONR4OR5；Y在5-或6-位。
(60)如(59)段中所述的化合物，其中X是有1或2个选自羟基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)烷硫基的取代基的(C1-C6)烷基，Ar1和Ar2均是苯基；Y是氢或羧基。
本发明还涉及在哺乳动物，包括人体中治疗癌的另一方法，该方法包括给予该哺乳动物治疗有效量的NK-1受体拮抗剂，即通式如下的化合物或该化合物的药物适用的盐：其中X和Y均分别是氢、卤、(C1-C6)烷基、卤取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基或三-(C1-C6)烷基甲硅烷基；
Ar1和Ar2均是用卤取代或不取代的芳基；
A是-CO-或-(CH2)-；
Z-A-是在奎宁环中的5或6位；
Z是羟基、(C1-C6)烷氧基、NR1R2或W1-(CH2)m-CHR4-(CH2)n-NR3，其中R1和R2(当分开起作用时)均是氢或(C1-C6)烷基；R1和R2(当与连接它们的氮原子一起起作用时)表示派啶子基、吡咯烷基、吗啉代、硫吗啉代或派嗪基(piperazino)；
R3是氢、(C1-C6)烷基、苄基或-(CH2)r-W2；
R4是氢或(C1-C6)烷基(它可被羟基取代)、氨基、甲硫基、巯基、苄基、4-羟基苄基、3-吲哚基甲基或-(CH2)s-W3；
R3和R4，当一起起作用时，表示CH2或CH2-CH2；
W1、W2和W3均分别是氰基、羟基甲基、(C2-C6)烷氧基甲基、氨基甲基、(C1-C6)烷基氨基甲基、[＝(C1-C6)烷基氨基]甲基、羧基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、[＝(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、氨基甲酰基或[(C1-C6)烷氧基]羰基；和
m、n、r和s均是0、1、2或3。
上述用于通式XX的术语“烷硫基”意指-S-烷基，包括(但不限于)甲硫基、乙硫基等。
上述用于通式XX的术语“烷基亚磺酰基”意指-SO-烷基，包括(但不限于)甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基等。
上述用于通式XX的术语“烷基磺酰基”意指-SO2-烷基，包括(但不限于)甲基磺酰基、乙基磺酰基、异丙基磺酰基等。
上述用于通式XX的术语“芳基“意指芳族的基，包括(但不限于)苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基等。这些芳基基团可用(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、卤素、氰基、硝基、苯氧基、单一或二-(C1-C6)烷基氨基等取代。
本发明还涉及在哺乳动物，包括人体中治疗癌的另一方法，该方法包括给予该哺乳动物治疗有效量的NK-1受体拮抗剂，即通式如下的化合物或该化合物的药物适用的盐：
其中Y是(C2-C4)亚烷基；
Z是一个价键或(C1-C6)亚烷基；
R1是苯基、联苯基、2、3一二氢化茚基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、四唑基、喹啉基、苯基(C1-C6)烷基或二苯甲基、其中每个环部分可用一个或多个分别选自卤素、(C1-C6)烷基、卤取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和卤取代的(C1-C6)烷氧基的取代基取代或不取代；
R2是氢或(C1-C6)烷基；
R3是氢、羟基、氰基、氨基或羧基，条件是当Z是一个价键时，R3必须是氢；
R4是通式(XXII)或(XXIII)的基团
其中X1、X2和X3均是卤、氢、硝基、(C1-C6)烷基、卤取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤取代的(C1-C6)烷氧基、羟基、氨基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基或(C1-C6)烷基磺酰基；
Q1和Q2均是H2、氧或硫；
A是价键、亚甲基、氧、硫或NH；
R5和R6是氢或(C1-C6)烷基；和
R7是氢、卤素、(C1-C6)烷基、卤取代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。
上述用于通式XXI的术语“卤”包括氯、氟、溴和碘。
上述用于通式XXI的术语“烷基”包括有直链、支链或环部分或其组合的饱和单价烃基。
上述用于通式XXI的术语“链烯基”指的是有一个双键的直链或支链烃链基，包括(但不限于)乙烯基、1-和2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-和2-丁烯基。
上述用于通式XXI的术语“烷氧基”指的是-O-烷基(其中烷基的定义如上)，包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
上述用于通式XXI的术语“烷硫基”指的是-S-烷基(其中烷基的定义如上)，包括(但不限于)甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基，和叔丁硫基。
上述用于通式XXI的术语“环烷基”，除另有说明外，指的是环烃基，包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
上述用于通式XX1的术语“一个或多个取代基”包括以空位键数目计的一个至最多可能数目的取代基。
通式I、X、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX和XXI的化合物含有手性中心，因此以不同的对映体形式存在。上面定义的这些化合物包括这些化合物的所有旋光异构体和所有立体异构体及其混合物。
本发明的另一个更具体的实施方案涉及上述任一治疗癌的方法，其中给予的NK-1受体拮抗剂选自下列基团：
(2S，3S)-3-(5-叔-丁基-2-甲氧基苄基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)哌啶；
(2S，3S)-3-(2-异丙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2-乙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(5-叔-丁基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
2-(二苯基甲基)-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺；
(2S，3S)-3-[5-氯-2-(2.2.2-三氟乙氧基)苄基]氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(5-叔-丁基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2-异丙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-2-苯基-3-[2-(2.2.2-三氟乙氧基苄基)氨基哌啶；
(2S，3S)-2-苯基-3-(2-三氟甲氧基苄基)氨基哌啶；
顺式-3-(2-氯苄基氨基)-2-苯基派啶；
顺式-3-(2-三氟甲基苄基氨基)-2-苯基派啶；
顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(2-氟苯基)派啶；
顺式-3-(2-甲氧苄基氨基)-2-(2-氯苯基)派啶；
顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(2-甲基苯基)派啶；
顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(3-甲氧基苯基)派啶；
顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(3-氟苯基)派啶；
顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(3-氯苯基)派啶；
顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；
顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(3-甲基苯基)派啶；
顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(4-氟苯基)派啶；
顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(3-噻吩基)派啶；
顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基氮杂环庚烷；
3-(2-甲氧基苄基氨基)-4-甲基-2-苯基哌啶；
3-(2-甲氧基苄基氨基)-5-甲基-2-苯基哌啶；
3-(2-甲氧基苄基氨基)-6-甲基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(5-羰乙氧基戊-1-基)-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(6-羟基己-1-基)-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(4-羟基-4-苯基丁-1-基)-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(4-氧代-4-苯基丁-1-基)-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(5、6-二羟基己-1-基)-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；
顺式-3-(5-氟-2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧丁-1-基]-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-[4-(4-氟苯基)-4-羟基丁-1-基]-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；
顺式-3-(2-甲氧基-5-甲基苄基氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(4-苯甲酰氨基丁-1-基)-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；
顺式-3-(2-甲氧基萘-1-基甲基氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2-甲氧基苄基氨基)-1-(5-N-甲基-羰草酰氨基戊-1-基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(4-氰基丁-1-基)-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-[4-(2-萘酰胺)丁-1-基]-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(5-苯甲酰氨基戊-1-基)-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(5-氨基戊-1-基)-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(5-氯-2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2、5-二甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；
顺式-3-(3、5-二氟-2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；
顺式-3-(4、5-二氟-2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；
顺式-3-(2、5一二甲氧基苄基氨基)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧丁-1-基]-2-苯基哌啶；
顺式-3-(5-氯-2-甲氧基苄基氨基)-1-(5、6-二羟基己-1-基)-2-苯基哌啶；
顺式-1-(5、6-二羟基己-1-基)-3-(2、5-二甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；
顺式-2-苯基-3-[2-(丙-2-基氧)苄基氨基]哌啶；
顺式-3-(2、5-二甲氧基苄基)氨基-2-(3-甲氧基苯基)哌啶；
顺式-3-(5-氯-2-甲氧基苄基)氨基-2-(3-甲氧基苯基)哌啶；
顺式-3-(5-氯-2-甲氧基苄基)氨基-2-(3-氯苯基)哌啶；
3-(2-甲氧基苄基氨基)-2、4-二苯基哌啶；
顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基吡咯烷；
(2S，3S)-3-(5-乙基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(5-正丁基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-正丙基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(5-异丙基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(5-仲丁基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-苯基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]甲酰胺；
N-(4、5-二甲基噻唑-2-基)-N-[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基-氨基甲基)苯基]甲磺酰胺；
{5-[(4， 5-二甲基噻唑-2-基)甲基氨基]-2-甲氧基苄基}-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基)胺；
{5-(4，5-二甲基噻唑-2-基氨基)-2-甲氧基苄基}-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基胺；
4，5-二甲基噻唑-2-磺酸甲基-[3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)-4-三氟甲氧基苯基]-酰胺；
2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-异丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]-甲酰胺；
2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-异丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]-异丙酰胺；
2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]-异丙酰胺；
2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]-异丁酰胺；
2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-异丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]-异丁酰胺；
(2S，3S)-N-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂双环-[2.2.2]辛-3-胺；
(2S，3S)-N-(5-叔-丁基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺；
(2S，3S)-N-(5-甲基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺；
(2S，3S)-N-(5-乙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺；
(2S，3S)-N-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺；
(2S，3S)-N-(5-仲-丁基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺；
(2S，3S)-N-(5-正-丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺；
(2S，3S)-2-二苯基甲基-3-(5-叔-丁基-2-甲氧基苯基)氨基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
(2S，3S)-N-[5-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-甲氧基苄基]-2-苯基哌啶-3-胺；
(2S，3S)-3-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧-1、2、3、4-四氢喹啉-7-基)甲基-2-苯基哌啶-3-胺；
(2S，3S)-2-苯基-N-[5-[2.2.2-三氟-1-(三氟甲基)乙基]-2-甲氧基苯基]哌啶-3-胺；
(2S，3S)-2-二苯基甲基-N-[2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苄基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺；
(2S，3S)-2-二苯基甲基-N-(5-异丙烯基-2-甲氧基苄基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺；
(2S，3S)-2-二苯基甲基-N-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲氧基苄基]-1-氮杂双环-[2.2.2]辛烷-3-胺；
(3R，4S，5S，6S)-N，N-二乙基-5-(5-异丙基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酰胺；
(3R，4S，5S，6S)-N，N-二乙基-5-(2，5-二甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧基酰胺；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-异丙基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-2-甲硫基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2，5-二甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-乙基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-正丙基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-仲-丁基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-N-甲基-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基亚磺酰基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基磺酰基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-二甲基氨基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-异丙基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲硫基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2，5-二甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-乙基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-正丙基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-仲-丁基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-N-甲基-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基亚磺酰基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基磺酰基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；和
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-二甲基氨基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸。
通式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、X、XV、XV1、XVII、XVIII、X1X、XX、和XX1的化合物可按下述方法制备。除另有说明外，在讨论中下述结构式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、X、XV、XV1、XVII、XVIII、X1X、XX和XX1以及下列基团II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、XXII和XXIII的定义如上。
通式Ia和Ib的化合物可按1992年12月10日提出申请的美国专利申请988653中所述的方法制备。该申请在此全面引作参考。
通式Ic的化合物可按1992年8月19日申请的美国专利申请932,392以及PCT专利申请PCT/US93/09407(它指定美国，并在1993年10月7日在美国受理局申请，在1994年6月23日以WO94/13663公开)中所述的方法制备。这些申请在此全面引作参考。
通式Id的化合物可按PCT专利申请PCT/US92/03571(它指定美国，并在1992年5月5日在美国受理局申请，在1993年1月7日公开，公开号为WO93/00331)中所述方法制备。该申请在此全面引作参考。
通式Ie的化合物可按1993年9月17日申请的美国专利申请123,306及PCT专利申请PCT/IB94/00221(它指定美国并在1994年7月18日在国际局提出申请)中所述方法制备。该申请在此全面引作参考。
当R3是通式II的基团时，用于制备通式Ia、Ib、Ic、Id和Ie化合物的通式NH2R3的原料可按1992年11月11日批准的美国专利US5,162,339中所述方法制备。该专利在此全面引作参考。
当R3是通式III的基团时，用于制备通式Ia、Ib、Ic、Id和Ie的化合物的通式NH2R3的原料可按PCT专利申请PCT/US9I/02853(它指定美国，在1991年4月25日在美国受理局申请，在1991年12月12日以WO91/18899公开)中所述方法制备，该申请在此全面引作参考。
当R3是通式Iv、V或VI的基团时，用于制备通式Ia、Ib、Ic、Id和Ie化合物的通式为NH2R3的原料可按PCT专利申请PCT/US91/03369(它指定美国，在1991年5月14日在美国受理局申请，在1992年2月6日以WO92/01688公开)中所述方法制备。该申请在此全面引作参考。
当R3是通式VII的基团时，用于制备通式Ia、Ib、Ic、Id和Ie化合物的通式NH2R3的原料可按美国专利US5,232,929(1993年8月3日批准)，美国专利申请800,667(1991年11月27日申请)、PCT专利申请PCT/US91/02541(指定美国，在1991年4月12日在美国受理局申请，在1991年12月12日以WO91/18878公开)、PCT专利申请PCT/US92/00065(指定美国，在1992年1月14日在美国受理局申请，在1992年10月15日以WO92/17449公开)中所述方法设备。这些申请在此全面引作参考。
当R3是通式VIII的基团时，用于制备通式Ia、Ib、Ic、Id和Ie化合物的通式NH2R3的原料可按PCT专利申请PCT/US91/05776(它指定美国，在1991年8月20日在美国受理局申请，在1992年4月16日以WO92/06079公开)，美国专利申请800,667(1991年11月27日申请)、PCT专利申请PCT/US92/00065(它指定美国，在1992年1月14日在美国受理局申请，在1992年10月15日以WO92/17449公开)中所述方法制备，这些申请在此全面引作参考。
当R3是通式1X的基团时，用于制备通式Ia、Ib、Ic、Id和Ie化合物的通式NH2R3的原料可按1991年6月21日申请的美国专利申请719,884、PCT专利申请PCT/US92/04697(它指定美国，并在1992.6.11在美国受理局申请，在1993年1月7日以WO93/00330公开)中所述方法制备。这些申请在此全面引作参考。
通式X的化合物可按PCT专利申请PCT/US92/04002(它指定美国，在1992年5月19日在美国受理局申请，在1992年9月17日以WO92/15585公开)中所述方法制备。该申请在此全面引作参考。
通式XV的化合物可按PCT专利申请PCT/US92/04002(它指定美国，在1992年5月19日申请，在1992年11月26日以WO92/20676公开)中所述方法制备。该申请在此全面引作参考。
通式XV1的化合物可按美国专利申请026,382(1993年4月7日申请)和PCT专利申请PCT/US93/11793(它指定美国，1993年12月10日在US受理局申请，在1994年9月15日以WO94/20500公开)中所述方法制备。这些申请在此全面引作参考。
通式XVII的化合物可按PCT专利申请PCT/US93/09169(它指定美国，在1993年9月30日在US受理局申请，在1994年5月11日以WO94/10170公开)中所述的方法制备。该申请在此全面引作参考。
通式XVIII的化合物可按PCT专利申请PCT/US93/09168(它指定美国，在1993年9年30日US受理局申请，在1994年4月28日以WO94/08997公开)中所述方法制备。该申请在此全面引作参考。
通式X1X的化合物可按PCT专利申请PCT/JP94/00781(它指定美国，在1994年5月13日在日本受理局申请)中所述方法制备。该申请在此全面引入参考。
通式XX的化合物可按PCT专利申请PCT/JP94/01092(它指定美国，在1994年7月5日在日本受理局申请)中所述方法制备。该申请在此全面引作参考。
通式XX1的化合物可按PCT专利申请PCT/JP94/01514(它指定美国，在1994年9月13日在日本受理局申请)中所述的方法制备。该申请在此全面引作参考。
这些碱性治疗制剂能与不同的无机和有机酸生成各种不同的盐。能生成适用于本发明药用盐的酸例子是能生成无毒酸加成盐，即含药理学上适用的阴离子的盐，例如盐酸化物、溴酸化物、碘酸化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、蔗糖盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对一甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]那些盐的酸。
虽然这些盐必须是医药上适用于动物给药的，实际上往往最好先从反应混合物中分离出一种治疗剂，它是一种不适于药用的盐然后通过用碱性试剂处理将其简单地转化成游离碱性化合物，接着将游离碱转化成适于药用的酸加成盐。本发明的碱性治疗制剂的酸加成盐可通过在含水溶剂介质或在合适的有机溶剂，例如甲醇或乙醇中，用大体上等量的选定的无机或有机酸处理该碱性化合物而制备。小心蒸发溶剂后，就容易地得到所要的固体盐。
本发明的那些治疗制剂在性质上也可是酸性的，它们能与不同的药物适用的阳离子生成碱性盐。作为试剂用于制备该治疗制剂的药物适用碱盐用的试剂，这些化学制品碱是与酸性治疗制剂生成无毒性碱盐的那些碱。该无毒碱盐包括从该药物适用阳离子如钠、钾、钙和镁等衍生的那些盐。这些盐可容易地通过用含所要的药物适用阳离子的水溶液来处理相应的酸性化合物，然后最好在减压条件下，使所得溶液蒸干而制备。另一种方法，它们也可通过使酸性化合物的低级链烷醇溶液和所要的碱金属醇盐混合在一起，然后按上述同样方法使所得溶液蒸干而制得。在这两种情况下，最好用化学计量的试剂以确保反应完全，并保证得到最终产品的最高产量。
总起来说，下列参考文献涉及奎宁环、哌啶、乙二胺、吡咯烷和氮杂降冰片烷(azanorbomane)衍生物及具有物质P受体拮抗剂活性的有关化合物，因此可用于本发明方法中。这些参考文献还涉及它们的制备方法。它们是如下这些文献：
1992.11.11颁发的US5,162,339；1993.8.3颁发的US5232929；1992.11.26公开的世界专利申请WO92/20676；1993.1.7公开的世界专利申请WO93/00331；1992.12.10公开的世界专利申请WO92/21677；1993.1.7公开的世界专利申请WO93/00330；1993.4.1公开的世界专利申请WO93/06099；1993.5.27公开的世界专利申请WO93/10073；1992.4.16公开的世界专利申请WO92/06079；1992.7.23公开的世界专利申请WO92/12151；1992.9.17公开的世界专利申请WO92/15585；1993.5.27公开的世界专利申请WO93/10073；1993.9.30公开的世界专利申请WO93/19064；1994.4.28公开的世界专利申请WO94/08997；1994.3.3公开的世界专利申请WO94/04496；1994.6.23公开的世界专利申请WO94/13663；1994.9.15公开的世界专利申请WO94/20500；1994.7.18申请的世界专利申请PCT/1B94/00221(指定美国)；世界专利申请PCT/JP94/00781(指定美国，1994.5.13申请)世界专利申请PCT94/01092(指定美国，1994.7.5申请)；世界专利申请PCT/JP94/01514(它指定美国，1994.9.13申请)。所有上述世界专利申请均指定美国。上述专利和专利申请在此均全面引作参考。
在本发明概述中所列的特定NK-1受体拮抗剂可用上面所列的已公开的专利和专利申请中所述的方法制备，也可用科技文献中所述的方法制备。
能用于本发明方法的其它NK-1受体拮抗剂是在下列参考文献中所述的那些化合物及药物适用盐：1992.8.19公开的欧洲专利申请EP499313；1992.12.30公开的欧洲专利申请EP520555；1993.1.13公开的欧洲专利申请EP522808；1993.2.24公开的欧洲专利申请EP528495；1993.7.22公开的PCT专利申请WO93/14084；1993.1.21公开的PCT专利申请WO93/01169；1993.1.21公开的PCT专利申请WO93/01165；1993.1.21公开的PCT专利申请WO93/01159；1992.11.26公开的PCT专利申请WO92/20661；1992.12.12公开的欧洲专利申请EP517589；1991.5.22公开的欧洲专利申请EP428434；1990.3.28公开的欧洲专利申请EP360390；1995.7.20公开的PCT专利申请WO95/19344；1995.9.8公开的PCT专利申请WO95/23810；1995.8.3公开的PCT专利申请WO95/20575；1995.10.26公开的PCT专利申请WO95/28418。
通常，在实施本发明方法中，对成人的NK-1受体拮抗剂的给药量约为0.07-21mg/每kg治疗对象的体重/每天，一次或分次剂量，优选约为0.36-4.3mg/kg。不过该给药量可改变，这取决于治疗对象的种类及其各人对该药物的反应，以及所选的药剂类型，给药的时间和间隔。在某些情况下，低于上述下限的剂量已绰绰有余，而在其它情况下可用更大的剂量不会引起任何有害的副作用，只要先将该高剂量分成若干小剂量并在一天内分次服用。
用于本发明方法中的NK-1受体拮抗剂及它们的药物适用盐下面也称为“治疗制剂”。该治疗制剂可通过口服或非肠道途径给药。
该治疗制剂可单独或与药物适用载体或稀释剂相结合通过上述二种途径给药，此给药以单剂量或多倍剂量均可。更详细地说，本发明的新型治疗制剂可以各种不同的剂型来给药，即它们与各种药物适用的惰性载体结合以片剂、胶囊、锭剂、糖锭剂、硬糖剂、栓剂、水悬浮液、注射溶液、酏剂、糖浆等形式给药。该载体包括固体稀释剂或填料、无毒含水介质以及各种无毒有机溶剂等。而且可适当使口服药物组合物变甜和/或带香味。一般说，本发明治疗化合物在该剂量形式中所含浓度范围约为5.0％-70％(以重量计)。
对于口服给药而言，片剂含有各种赋形剂，例如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸，可以与各种崩解剂例如淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、藻酸和某些复合的硅酸盐一起用，也与成粒粘结剂一起用，如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和金合欢。另外，润滑剂例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石对于制片往往是很有用的。也可用类似的固体成份作为胶囊中的填料；在这方面优选的物料还包括乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)以及高分子量聚乙二醇。当含水悬浮液和/或酏剂要用于口服给药时，该活性组分可与各种甜味或香味剂、色素或染料相混合，若需要的话，乳化剂和/或悬浮剂与稀释剂例如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种混合物同样也可混合在一起。
对于非肠道给药而言，可用治疗制剂在麻油或花生油或在含水丙二醇中的溶液。若必要的话，该水溶液应适当地缓冲，先使该液体稀释剂等渗压的。这些水溶液适用于静脉内注射。该油状溶液适用于关节内、肌肉和皮下注射。用本领域技术人员众所周知的标准制药方法很容易完成所有这些溶液在无毒条件下的制备。
作物质P受体拮抗剂的某些治疗制剂的活性可通过它们抑制物质P在牛尾组织中它的受体部位的结合能力而测定，采用放射性配位体通过自动射线照相使该激肽过速受体显影。本文所述化合物的物质P拮抗活性可用M.A.cascieri等人在Journal of Biological Chemistry Vol.258P5158(1983)报告中所述的标准分析方法测定。该方法实质上包括测定在所说分离的母牛组织中使放射性同位素标记的物质P配位体的量在其受体部位减少50％所需的各化合物的溶度，从而提供各试验化合物的特征IC50值。
在这方法中，从-70℃的冷冻器中取出牛尾组织，在50体积(W/V)pH为7.7的冰冷50mMTvis(即三甲胺，它是2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇)盐酸缓冲液中使其混匀。使该组织均浆以30000×G速度F离心20分钟。将该药丸再悬浮在50体积的Tris缓冲液中，再混均，然后再以30000×G的速度离心20分钟。然后再将该药丸悬浮在40体积的冰冷50mMTris缓冲液(pH7.7)中，该缓冲液含2mM氯化钙、2mM氯化镁、4mg/ml杆菌肽、4ug/ml亮肽素、2ug抑糜肮酶素和200ug/ml牛血清清蛋白。这步骤完成了该组织制剂的生产。
然后按下述方法进行放射性配位体结合程序，即，先通过加入100ul试验化合物将浓度配成1μM开始反应，接着加入100ul放射性配位体使最终浓度为0.5mM，然后即最后加入800ul按上述方法制得的组织制剂。就此最终体积为1.0ml，然后使该反应混合物旋转，在室温(约20℃)下保温20分钟。然后用细胞收集器过滤管内物，用50mMTris缓冲液(pH7.7)洗涤玻璃纤维过滤器(Whatman GF/B)四次，在过滤步骤前，上述的过滤器已浸泡二小时。然后在53％计数效率的β-计算器中测定放射性，用标准的统计方法计算IC50值。
用于本发明方法中的NK-1受体拮抗剂抑制小细胞肺癌细胞增生的能力可用Orosz等人international Journal of canur1995，60，82-87和Bunn等人Cancer Research，1994，54，3602-3610中所述的体内和体外细胞增生分析方法测定。
Claims (7)
1.用于治疗哺乳动物癌症的NK-1受体拮抗剂选自：
(a)如下通式的化合物或其药物适用的盐：
其中A是选自苯基、萘基、噻吩基、二氢喹啉基、喹啉基和二氢吲哚基的环体系，并且其中含NR2R3的支链与环体系A的一个碳原子相连；
AA是选自苯基、萘基、噻吩基、喹啉基、二氢喹啉基和二氢吲哚基的芳基，其中含NR2R3的支链与AA的一个碳原子相连；
AAA是选自苯基、萘基、噻吩基、喹啉基、二氢喹啉基和二氢吲哚基的芳基，其中-CH2PR3支链与环AAA的一个碳原子相连；
P是NR2、O、S、SO或SO2；
Q是SO2、NH、
烷基或(C1-C6)烷基
，其中所述的(C1-C6)烷基
与环AAA的连接点是氮原子，与X5的连接点是硫原子；
W1和W2分别选自氢、卤、(C1-C6)烷基、S-(C1-C3)烷基和可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷氧基；
W是氢可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、-S(O)v-(C1-C6)烷基(其中V为0、1或2)、卤或可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷氧基；
X1是氢，可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷氧基或可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷基；
X2和X3分别选自氢、卤、硝基、可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷基、可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷氧基、羟基、苯基、氰基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、烷基、(C1-C6)-烷基
基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、
和
烷基；X5是含有1-4个选自硫、氮和氧杂原子的4-6节杂环(例如：噻唑基、吡咯基、噻吩基、三唑基、四唑基、唑基、二唑基、噻二唑基或咪唑基)，其中该杂环可用1-3个取代基，优选用0-2个取代基取代或不取代，该取代基分别选自苯基、可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷基，可以用1-3个氟原子和卤取代或不取代的(C1-C6)烷氧基；
R是含有1-4个选自氧、氮和硫杂原子的4、5或6节杂环(例如，噻唑基、氮杂环丁烷基、吡咯基、吡唑基、1、2、3-三唑基、1、2、4-三唑基、异噻唑基、咪唑基、异唑唑基或唑基)，其中该杂环可含有0-3个双键，且可用1或多个取代基，优选1或2个取代基取代或不取代，该取代基分别选自可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷基和可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷氧基；
R1选自氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、-S(O)v-(C1-C10)烷基(其中V是0、1或2)、-S(O)v-苯基(其中V是0、1或2)，-S(O)v-苄基(其中V是0、1或2)、-O-苯基、-O-苄基、-SO2NR4R5(其中每个R4和R5分别是(C1-C6)烷基，或R4和R5，与连接它们的氮一起，形成含有一个氮和3-6个碳的饱和环)、
烷基、
、(C1-C10)烷基
烷基(其中一或二个烷基部分可用1-3个氟原子取代或不取代)、-N(SO2-(C1-C10)烷基)2、(C1-C10)烷基
-苯基和(C1-C10)烷基
-苄基；其中在上述R1基中的任何苯基部分可任选地用1-3个分别选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤的取代基取代或不取代；
或R1是用具有如下结构式的基团取代的苯基或
其中a是0、1或2，星号表示与R2R3NCH2支链间位的一个键。
通式1b中的点线表示X-Y和Y-Z键之一是(或不是)双键；
X是选自＝CH-、-CH2-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R4)-、-NH-、＝N-、-CH[(C1-C6)烷基]-、＝C[(C1-C6)烷基]-、-CH(C6H5)-和＝C(C6H5)-；
Y选自C＝O、C＝NR4、C＝S、＝CH-、-CH2-、＝C[(C1-C6)烷基]-、-CH[(C1-C6)烷基]-、＝C(C6H5)-、-CH(C6H5)-、＝N-、-NH-、-N(R4)-、＝C(卤)-、＝C(OR4)-、＝C(SR4)-、=C(NR4)-、-O-、-S-和SO2，其中该＝C(C6H5)-和-CH(C6H5)-的苯基部分可用1-3个分别选自三氟甲基和卤的取代基取代或不取代，其中该＝[(C1-C6)烷基]-和-CH[(C1-C6)烷基]-的烷基部分可用1-3个氟原子取代或不取代；
Z选自＝CH-、-CH2-、＝N-、-NH-、-S-、-N(R4)-、＝C(C6H5)-、-CH(C6H5)-、＝C[(C1-C6)烷基]-和-CH[(C1-C6)烷基]-；
或X、Y和Z，与在苯并环和XYZ环之间共有的二个碳原子一起形成稠合的吡啶或嘧啶环；
R4是(C1-C6)烷基或苯基，存在的每个R4与同一分子中存在的另一个R4彼此是独立的；
R2是氢或-CO2(C1-C10)烷基；
R3选自如下结构式的基团：
其中R6和R10分别选自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、联苯基和苯基，其中该苯基可用1或2个分别选自卤、可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷基、可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷氧基、羧基、苄氧基羰基和(C1-C3)烷氧基羰基的取代基取代；
R7选自(C3-C4)支链烷基、(C5-C6)支链链烯基、(C5-C7)环烷基及在R6定义中举出的基；
R8是氢或(C1-C6)烷基；
R9和R19分别选自苯基、联苯基、萘基、吡啶基、二苯甲基、噻吩基和呋喃基，R9和R19可用1-3个分别选自卤、可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷基、可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷氧基的取代基取代或不取代；
Y1是(CH2)I，其中I是1-3的整数，或Y1是通式为J的基团。
Z1是氧、硫、氨基、(C1-C3)烷基氨基或(CH2)K，其中K是0、1或2；
X是0-4的整数；
Y是0-4的整数；
Z是1-6的整数，其中含(CH2)Z的环可含有0-3个双键，(CH2)Z的一个碳可被氧、硫或氮取代或不取代；
O是2或3；
P是0或1；
r是1、2或3；
R11是噻吩基、联苯基或可以用1或2个分别选自卤、可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷基和可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷氧基的取代基取代或不取代的苯基；
X4是(CH2)q，其中q是1-6的整数，该(CH2)q中任何一个碳一碳单键可被碳一碳双键取代或不取代，其中该(CH2)q的任一碳原子可任选地用R14取代或不取代，其中该(CH2)q的任一碳原子可用R15取代或不取代；
m是0-8的整数，(CH2)m的任一个碳一碳单键(其中该键的二个碳原子彼此键合，并与该(CH2)m链中的另一个碳原子键合)可被碳一碳双键或碳一碳三键取代，具有需要有空键位的该(CH2)m的任一碳原子可用R17取代或不取代；
R12是选自氢、(C1-C6)直链或支链烷基、(C3-C7)环烷基(其中一个碳原子可被氮、氧或硫取代或不取代)的基；芳基选自联苯基、苯基、2、3-二氧化茚基和萘基；杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基；苯基-(C2-C6)烷基、二苯甲基和苄基，其中在R12上的连接点是碳原子，除R12是氢以外，并且其中每个所说芳基和杂芳基和所说苄基、苯基-(C2-C6)烷基、二苯甲基的苯基部分可用一个或多个取代基取代或不取代，该取代基分别选自卤、硝基、可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷基、可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷氧基、氨基、羟基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)-烷基
-、(C1-C6)烷基
烷基、(C1-C6)烷基
-、(C1-C6)烷基
烷基-O-、(C1-C6)烷基
(C1-C6)烷基
烷基-、二-(C1-C6)烷基氨基、
-(C1-C6)烷基、(C1-C6)-烷基
烷基、
和
烷基，其中该二苯甲基的一个苯基部分可被萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基取代或不取代；
R13是氢、苯基或(C1-C6)烷基；
或R12和R13与碳(与它们相连的)一起形成饱和碳环的环，该环有3-7个碳原子，其中该碳原子之一个(它既不是该螺环的连接点也不与它相邻)可被氧、氮或硫取代或不取代；
R14和R15均分别选自氢、羟基、卤、氨基、桥氧基(＝O)、氰基、羟基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、
、(C1-C6)烷基烷基
烷基、(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基
烷基-O-、(C1-C6)烷基
、(C1-C6)烷基
烷基-、以及在R12定义中列出的基；R16是
、NHCH2R18、SO2R18、GR20、CO2H或在R12、R14和R15任一定义中列出的基之一个；
R17是肟基(＝NOH)或在R12、R14和R15任一定义中列出的一个基；和
R18是(C1-C6)烷基、氢、苯基或苯基-(C1-C6)烷基；
G是选自CH2、氮、氧、硫和羰基的基团；
R20是单环或双环杂环，它选自嘧啶基、苯并唑基、2、3-二氢-3-氧苯并异磺基偶氮-2-基、吗啉-1-基、硫吗啉-1-基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异氮茚基、异喹啉基、呋喃基、吡啶基、异噻唑基、噁唑基、三唑基、四唑基、喹啉基、噻唑基、噻吩基和结构式如下的基团：和
其中B和D选自碳、氧和氮，至少一个B和D不是碳；E是碳或氮；n是1-5的整数；(CH2)n或(CH2)n+1的任一个碳可用(C1-C6)烷基或(C2-C6)螺烷基取代或不取代，该(CH2)n和(CH2)n+1的任何二个碳原子可用1或2个碳原子键桥接，或该(CH2)n和(CH2)n+1的任一对相邻碳与1-3个碳原子(不是含羰基环的组成部分)一起形成(C3-C5)稠合碳环的环；
附加条件如下：(a)当m是0，R16和R17之一不存在，而其它是氢，(b)当R3是通式VIII的一个基团，R14和R15不能与同一个碳原子相连接，(c)当R14和R15与同一个碳原子相连接时，则R14和R15的每一个均分别选自氢、氟、(C1-C6)烷基、羟基-(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基，或R14和R15与跟它们相连接的碳一起形成(C3-C6)饱和碳环的环，从而生成一种螺环化合物，该化合物具有含氮的环(使它们相连接)；(d)R12和R13二者都不是氢；(e)R14或R15与基VII的X4的碳原子连接，或与氮环相邻的基VIII的(CH2)v的碳原子连接时，则14或R15必须分别是其中连接点是碳原子的取代基；(f)当该化合物是通式1d的基团或通式1c或1e的基团时，其中AA或AAA分别是可以用1、2或3个选自(C1-C6)烷基、三氟甲基、卤、氰基、硝基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲氧基和-S(O)v-(C1-C10)烷基(其中V是0、1或2)的基团取代或不取代的苯基，R3是通式VII的基团，其中R13是氢、R12是苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、四唑基、喹啉基、二苯甲基或苄基，R12可以用(C1-C6)烷基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基或卤取代或不取代时则R14和R15至少一个必须不是氢、(C1-C6)烷基、氧代基、卤、-COOH、-COO(C1-C6)烷基或可以用(C1-C6)烷基、卤或三氟甲基取代或不取代的苯基；(g)R14、R15、R16或R17均不能形成含R13的环；或
(b)如下通式的化合物或其药物适用的盐；
其中W是Y或X(CH2)n；
Y是取代或不取代的(C1-C6)烷基、取代或不取代的(C2-C6)链烯基或取代或不取代的(C3-C8)环烷基；
X是取代或不取代的(C1-C6)烷氧基、羟基、CONR1R2、CO2R1、CHR1OR2、CHR1NR2R3、COR1、CONR1OR2或取代或不取代的芳基，其中该芳基选自苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯氧基苯基、唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基和吡唑基；n是0-6的整数；
Ar1、Ar2和Ar3都分别是取代或不取代的芳基，其中该芳基选自苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯氧基苯基、唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基和吡唑基；
和R1、R2和R3分别选自氢、取代或不取代的(C1-C6)烷基、取代或不取代的(C1-C6)烷氧基、取代(或不取代)的(C3-C8)环烷基、取代或不取代的芳基，其中该芳基选自苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯氧基苯基、唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基和吡唑基和任选地取代或不取代的(C3-C5)杂环基团，其中该杂环基团选自吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪基和硫吗啉代；
和其中在上述取代的烷基、链烯基、环烷基和烷氧基中的取代基分别选自卤基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；
和其中在上述取代的(C3-C5)杂环基团中的取代基与环中的硫或氮原子相连接，当与环硫原子连接时它们分别选自氧、二-氧和(C1-C4)烷基当与环氮原子连接时它们分别选自氧和(C1-C4)烷基；
和其中在该取代的Ar1基中的取代基分别选自可以用1-3个卤基取代或不取代的(C1-C6)烷基，可以用1-3个卤基取代或不取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基和二-(C1-C6)烷基氨基(其中一或二个烷基可用(C1-C6)烷基磺酰基或(C1-C6)烷基亚磺酰基取代或不取代；
和其中在该取代的Ar2和Ar3基中的取代基分别选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、二-(C1-C4)烷基氨基、三氟甲基和三氟甲氧基；条件是当Y未取代或用(C1-C4)烷基取代时，它连接到奎宁环的4-或6-位；或
(c)如下通式的化合物或其药物适用的盐；
其中Ar1和Ar2均分别是噻吩基、苯基、氟苯基、氯苯基或嗅苯基；
X是-CONR3R4、-CO2R3、-CH2OR3、-CH2NR3R4或-CONR3OR4；
R1、R3和R4均分别是氢或有1-4碳原子的烷基；
R2是有1-4碳原子的烷基；
Y是有1-4碳原子的烷基磺酰基、在烷基和链烷醇基部分有1-4个碳原子的N-烷基-N-链烷醇基氨基(在链烷醇基部分可被卤素取代)、在烷基和烷基磺酰基部分有1-4个碳原子的N-烷基-N-烷基磺酰基氨基(在烷基磺酰基部分可被卤素取代)、有2-4碳原子的链烯基、有2-4碳原子的炔基、有1-4碳原子的卤取代的烷基、有1-4碳原子的烷基氨基；有1-4碳原子的链烷醇基氨基(它可被卤素取代)或有1-4碳原子的烷基磺酰基氨基(它可被卤素取代)；或
(d)如下通式的化合物或其药物适用的盐：其中Ar1和Ar2均分别是芳基或取代的芳基；
R1是有1-6碳原子的烷基；
R2是氢或有1-6碳原子的烷基；
和X和Y分开起作用，它们均分别是氢、有2-12个碳原子的二-烷基磷酰基、有1-6个碳原子的烷基，有2-6碳原子的链烯基、或有2-6碳原子的炔基；或X和Y一起起作用，它们代表有3、4或5个碳原子的烃链，含(或不含)至多2个双键，有(或没有)1或2个选自桥氧基、羟基和有1-6碳原子的烷基的取代基；
条件是当X和Y一起起作用时，它们连接到相邻的碳原子上；和条件是若X或Y都是氢，则另一个必须是链烯基或炔基；或(e)如下通式的化合物或其药物适用的盐：
其中R是(C1-C6)烷基；
X是具有一个或多个通过一个杂原子键合的取代基的(C1-C6)烷基；
AR1和Ar2各分别是可以用一个(C1-C6)烷基取代或不取代的芳基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、卤素、氰基、硝基、苯氧基、单一(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、卤取代的(C1-C6)烷基或卤取代的(C1-C6)烷氧基；
Y是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、Z-(CH2)p-、或W-(CH2)m-CHR2-(CH2)n-NR1(CO-，其中Y在奎宁环中的4-、5-或6-位；
R1是氢、(C1-C6)烷基、苄基或-(CH2)r-W；
R2是氢或可被一个羟基取代的(C1-C6)烷基、氨基、甲硫基、巯基、苄基、4-羟基苄基、3-吲哚基甲基或-(CH2)r-W；
Z是(C1-C6)烷氧基、-CONR4R5、-CO2R4、-CHR4OR5、-CHR4NR5R6、-COR4、-CONR4OR5或取代或不取代的芳基；
每个W分别是氰基、羟基甲基、(C2-C6)烷氧基甲基、氨基甲基、--(C1-C6)烷基氨基甲基、二-(C1-C6)烷基氨基甲基、羧基、氨基甲酰基或(C1-C6)烷氧基羰基；
R4、R5和R6分别是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基或取代或不取代的芳基或杂环基；
P是0-6；和
m、n和r各分别是0-3；或
(f)如下通式的化合物或其药物适用的盐：其中X和Y均分别是氢、卤、(C1-C6)烷基、卤取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基或三-(C1-C6)烷基甲硅烷基；
Ar1和Ar2均是用卤取代或不取代的芳基；
A是-CO-或-(CH2)-；
Z-A-是在奎宁环中的5或6位；
Z是羟基、(C1-C6)烷氧基、NR1R2或W1-(CH2)m-CHR4-(CH2)n-NR3，其中
R1和R2，当分开起作用时，均是氢或(C1-C6)烷基；
R1和R2，当与连接它们的氮原子一起起作用时，代表哌啶子基、吡咯烷基、吗啉代、硫吗啉代或哌嗪基(piperazino)；
R3是氢、(C1-C6)烷基、苄基或-(CH2)r-W2；
R4是氢或(C1-C6)烷基(它可被羟基取代)、氨基、甲硫基、巯基、苄基、4-羟基苄基、3-吲哚基甲基或-(CH2)s-W3；
R3和R4，当一起起作用时，代表CH2或CH2-CH2；
W1、W2和W3均是氰基、羟基甲基、(C2-C6)烷氧基甲基、氨基甲基、(C1-C6)烷基氨基甲基、[二(C1-C6)烷基氨基]甲基、羧基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基或[二(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、氨基甲酰基或[(C1-C6)烷氧基]羰基；和m、n、r和s均是0、1、2或3；或
(g)如下通式的化合物或其药物适用的盐其中Y是(C2-C4)亚烷基；
Z是一个价键或(C1-C6)亚烷基；
R1是苯基、联苯基、2、3-二氢化茚基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、四唑基、喹啉基、苯基(C1-C6)烷基或二苯甲基，其中每个环部分可用一个或多个分别选自卤素、(C1-C6)烷基、卤取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和卤取代的(C1-C6)烷氧基的取代基取代或不取代；
R2是氢或(C1-C6)烷基；
R3是氢、羟基、氰基、氨基或羧基；和
R4代表通式XX11或XX111的基团
其中X1、X2和X3各分别是卤、氢、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤取代的(C1-C6)烷基、卤取代的(C1-C6)烷氧基、羟基、氨基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基或(C1-C6)烷基磺酰基；
Q1和Q2均是H2、氧或硫；
A是价键、亚甲基、氧、硫或NH；
R5和R6均是氢、或(C1-C6)烷基；和
R7是氢、卤素、(C1-C6)烷基、卤取代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
条件是当Z是一个价键时，R3必须是氢。
2.按权利要求1的NK-1受体拮抗剂，用于治疗小细胞肺癌。
3.按权利要求1的NK-1受体拮抗剂，用于治疗肺外小细胞癌。
4.按权利要求1的NK-1受体拮抗剂，用于治疗神经内分泌瘤。
5.按权利要求1的NK-1受体拮抗剂，用于治疗星形细胞瘤。
6.按权利要求1的NK-1受体拮抗剂，用于治疗胺前体摄取脱羧细胞瘤。
7.按权利要求1的NK-1受体拮抗剂，其中所用的NK-1受体拮抗剂选自：
(2S，3S)-3-(5-叔-丁基-2-甲氧基苄基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)哌啶；
(2S，3S)-3-(2-异丙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2-乙氧基-5-三氟甲氧基苯基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(5-叔-丁基-2-三氟甲氧基苯基)氨基-2-苯基哌啶；
2-(二苯基甲基)-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺；
(2S，3S)-3-[5-氯-2-(2.2.2-三氟乙氧基)苄基]氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(5-叔-丁基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2-异丙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-2-苯基-3-[2-(2.2.2-三氟乙氧基)苄基]氨基哌啶；
(2S，3S)-2-苯基-3-(2-三氟甲氧基苄基)氨基哌啶；
顺式-3-(2-氯苄基氨基)-2-苯基哌啶；
顺式-3-(2-三氟甲基苄基氨基)-2-苯基哌啶；
顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(2-氟苯基)哌啶；
顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(2-氯苯基)哌啶；
顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(2-甲基苯基)哌啶；
顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(3-甲氧基苯基)哌啶；
顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(3-氟苯基)哌啶；
顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(3-氯苯基)哌啶；
顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；
顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(3-甲基苯基)哌啶；
顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(4-氟苯基)哌啶；
顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-(3-噻吩基)哌啶；
顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基氮杂环庚烷；
3-(2-甲氧基苄基氨基)-4-甲基-2-苯基哌啶；
3-(2-甲氧基苄基氨基)-5-甲基-2-苯基哌啶；
3-(2-甲氨基苄基氨基)-6-甲基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(5-羰乙氧基戊-1-基)-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(6-羟基己-1-基)-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(4-羟基-4-苯基丁-1-基)-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(4-氧代-4-苯基丁-1-基)-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(5，6-二羟基己-1-基)-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；
顺式-3-(5-氟-2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧丁-1-基)-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-[4-(4-氟苯基)-4-羟基丁-1-基]-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；
顺式-3-(2-甲氧基-5-甲基苄基氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(4-苯甲酰氨基丁-1-基)-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；
顺式-3-(2-甲氧基萘-1-基甲基氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2-甲氧基苄基氨基)-1-(5-N-甲基-羰草酰氨基戊-1-基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(4-氰基丁-1-基)-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-[4-(2-萘酰胺)丁-1-基]-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(5-苯甲酰氨基戊-1-基)-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(5-氨基戊-1-基)-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(5-氯-2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2，5-二甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；
顺式-3-(3，5-二氟-2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；
顺式-3-(4，5-二氟-2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；
顺式-3-(2，5-二甲氧基苄基氨基)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧丁-1-基]-2-苯基哌啶；
顺式-3-(5-氯-2-甲氧基苄基氨基)-1-(5，6-二羟基己-1-基]-2-苯基哌啶；
顺式-1-(5，6-二羟基己-1-基)-3-(2，5-二甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶；
顺式-2-苯基-3-[2-(丙-2-基氧)苄基氨基]哌啶；
顺式-3-(2，5-二甲氧基苄基)氨基-2-(3-甲氧基苯基)哌啶；
顺式-3-(5-氯-2-甲氧基苄基)氨基-2-(3-甲氧基苯基)哌啶；
顺式-3-(5-氯-2-甲氧基苄基)氨基-2-(3-氯苯基)哌啶；
3-(2-甲氧基苄基氨基)-2，4-二苯基哌啶；
顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基吡咯烷；
(2S，3S)-3-(5-乙基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(5-正丁基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-正丙基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(5-异丙基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(5-仲丁基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-苯基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]甲酰胺；
N-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-N-[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基-氨基甲基)苯基]甲磺酰胺；
{5-[(4，5-二甲基噻唑-2-基)甲基氨基]-2-甲氧基苄基}-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基)胺；
{5-(4，5-二甲基噻唑-2-基氨基)-2-甲氧基苄基}-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基胺；
4，5-二甲基噻唑-2-磺酸甲基-[3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)-4-三氟甲氧基苯基]酰胺；
2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-异丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]甲酰胺；
2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-异丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]异丙酰胺；
2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]异丙酰胺；
2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]异丁酰胺；
2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-异丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]异丁酰胺；
(2S，3S)-N-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂双环-[2.2.2]辛-3-胺；
(2S，3S)-N-(5-叔-丁基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺；
(2S，3S)-N-(5-甲基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺；
(2S，3S)-N-(5-乙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺；
(2S，3S)-N-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺；
(2S，3S)-N-(5-仲丁基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺；
(2S，3S)-N-(5-正-丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺；
(2S，3S)-2-二苯基甲基-3-(5-叔-丁基-2-甲氧基苄基)氨基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
(2S，3S)-N-[5-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-甲氧基苄基]-2-苯基哌啶-3-胺；
(2S，3S)-3-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧-1、2、3、4-四氢喹啉-7-基)甲基-2-苯基哌啶-3-胺；
(2S，3S)-2-苯基-N-[5-[2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基]-2-甲氧基苯基]哌啶-3-胺；
(2S，3S)-2-二苯基甲基-N-[2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苄基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺；
(2S，3S)-2-二苯基甲基-N-(5-异丙烯基-2-甲氧基苄基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺；
(2S，3S)-2-二苯基甲基-N-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲氧基苄基]-1-氮杂双环-[2.2.2]辛烷-3-胺；
(3R，4S，5S，6S)-N，N-二乙基-5-(5-异丙基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酰胺；
(3R，4S，5S，6S)-N，N-二乙基-5-(2，5-二甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧基酰胺；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-异丙基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-2-甲硫基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2，5-二甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-乙基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-正丙基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-仲-丁基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-N-甲基-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基亚磺酰基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基磺酰基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-二甲基氨基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-异丙基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲硫基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2，5-二甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-乙基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-正丙基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-仲-丁基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-N-甲基-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基亚磺酰基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基磺酰基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；和
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-二甲基氨基-2-甲氧基苄基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
及上述化合物的药物适用盐。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| CN 96122019 CN1154240A (zh) | 1995-11-06 | 1996-10-24 | 治疗癌症用的nk-1受体拮抗剂 |
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|---|---|---|---|
| US007275 | 1995-11-06 | ||
| US010232 | 1996-01-19 | ||
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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ID=5127052
Family Applications (1)
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| CN 96122019 Pending CN1154240A (zh) | 1995-11-06 | 1996-10-24 | 治疗癌症用的nk-1受体拮抗剂 |
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| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1154240A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102439007A (zh) * | 2009-03-17 | 2012-05-02 | 第一三共株式会社 | 酰胺衍生物 |
-
1996
- 1996-10-24 CN CN 96122019 patent/CN1154240A/zh active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN102439007A (zh) * | 2009-03-17 | 2012-05-02 | 第一三共株式会社 | 酰胺衍生物 |
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C01 | Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993) | ||
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