CN1960727A - 用作组胺－3受体的配体的萘衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及结构式为(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中A、R1和R2如说明书和权利要求书所定义，本发明还涉及这类化合物的制备过程以及含有这类化合物的药物组合物。这些化合物用于治疗和/或预防与H3受体的调节相关的疾病。

Description

用作组胺-3受体的配体的萘衍生物
本发明系涉及新的萘衍生物、它们的制备、含有这些萘衍生物的药物组合物及它们作为药物的用途。本发明的活性化合物用于治疗肥胖症和其它某些疾病。
尤其是，本发明涉及具有如下结构通式的化合物及其药学上可接受的盐，
其中
R1是选自下组基团：
氢，
低级烷基，
未取代的苯基，或被独立地选自下组基团的一个或两个基团取代的苯基：低级烷基、低级卤代烷氧基和低级羟烷基；
低级苯基烷基，其中的苯环是未取代的，或是被独立地选自下组基团的一个或两个基团所取代：低级烷基、卤素、低级烷氧基和低级羟烷基；以及低级烷氧基烷基；
R2是选自下组基团：
氢，
低级烷基，
环烷基，
低级环烷基烷基，
低级羟烷基，
低级烷氧基烷基，
低级烷基硫烷基烷基，
低级二烷基氨基烷基，
未取代的苯基，或被独立地选自下组基团的一个或两个基团取代的苯基：低级烷基、卤素、低级烷氧基和低级羟烷基，
低级苯基烷基，其中的苯环是未取代的，或是被独立地选自下组基团的一个或两个基团所取代：低级烷基、卤素、低级烷氧基和低级羟烷基；
未取代的吡咯烷基，或被选自低级烷基或卤素的取代基取代的吡咯烷基；低级杂芳基烷基，其中的杂芳环是未取代的，或是被一个或两个低级烷基所取代；以及
低级杂环烷基，其中的杂环是未取代的，或是被一个或两个低级烷基所取代；或
R1和R2跟与它们连接的氮原子一起形成一个4元、5元、6元或7元的饱和或部分不饱和杂环，所述杂环还任选地再含一个选自氮、氧或硫的杂原子；该饱和杂环是未取代的，或是被独立地选自下组基团的一个、两个或三个基团所取代：低级烷基、卤素、卤代烷基、羟基、低级羟烷基、低级烷氧基、氧代、苯基、苄基、吡啶基、二烷基氨基、氨基甲酰基、低级烷基磺酰基，以及低级卤代烷基羰基氨基；或与苯环稠合，所述苯环是未取代的，或是被独立地选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的一个、两个或三个基团所取代；
A是选自
其中
m是0、1或2；
n是0、1或2；
R3是氢或低级烷基；
R9和R10是相互独立地选自氢或低级烷基；
t是1或2；
R4是氢或低级烷基；
X是O、S或N-R8；其中R8是氢或低级烷基；
p是0、1或2；
R5是低级烷基或环烷基；
q是0、1或2；
R6是低级烷基；
s是0、1或2；
R7是低级烷基。
结构式为I的化合物是组胺3受体(H3受体)的拮抗剂和/或反向激动剂。组胺(2-(4-咪唑基)乙胺)是一种胺能神经递质，它广泛地分布在整个胃肠道内(Burks 1994 in Johnson L.R.ed.，Physiology of the GastrointestinalTract(胃肠道生理学)，Raven Press，NY，pp.211-242)，并调节各种各样的消化病理生理学活动，如胃酸分泌、肠能动性(Leurs et al，Br J.Pharmacol.1991，102，pp 179-185)、血管舒缩反应，肠炎症反应以及过敏反应等(Raithelet al.，Int.Arch.Allergy Immunol.1995，108，127-133)。在哺乳动物的脑里，组胺是在组胺能细胞体内合成的，该细胞体位于基底下丘脑后部结节乳头核的中心。从那里开始，它们投射到各个脑区(Panula et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1984，81，2572-2576；Inagaki et al.，J.Comp.Neurol 1988，273，283-300)。
根据现有的知识，组胺通过四种不同的组胺受体，即组胺H1、H2、H3和H4受体，在中枢神经系统和外周组织介导它所有的活动。
H3受体主要分布于中枢神经系统。作为一种自身受体，H3受体固有地抑制源自组胺能神经元的组胺合成和分泌(Arrang et al.，Nature 1983，302，832-837；Arrang et al.，Neuroscience 1987，23，149-157)。作为异质受体，它们还调节中枢神经系统和外周器官如肺、心血管系统和胃肠道内其它神经递质的释放，例如乙酰胆碱、多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素等(Clapham& Kilpatrik，Br.J.Pharmacol.1982，107，919-923；Blandina et al.in TheHistamine H3 Receptor(组胺H3受体)，Leurs RL and Timmermann H eds，1998，pp 27-40，Elsevier，Amsterdam，The Netherlands)。H3受体具有固有的活性，这意味着即使没有外源的组胺，受体也会被激活。在抑制性受体的情况下，例如H3受体，这一固有的活性导致神经递质的释放受到抑制。因此，也许很重要的一点是，H3R拮抗剂也能具有反向激动剂活性，既可阻碍外源组胺的作用，也可使该受体从它固有的活性(抑制)形式转变为一种中性的形式。
H3受体在哺乳动物中枢神经系统内的广泛分布，表明了这种受体的生理作用。因此，有人提议它的治疗各种症状的潜力可作为一种新的药物开发的目标。
H3R配体的施用，无论是作为拮抗剂、反向激动剂、激动剂或部分激动剂，都可能影响脑部和外周组织的组胺水平或神经递质的分泌，从而可以用于治疗某些疾病。这样的疾病包括肥胖症(Masaki et al；Endocrinol.2003，144，2741-2748；Hancock et al.，European J.of Pharmacol.2004，487，183-197)、心血管疾病如急性心肌梗塞、痴呆症和认知障碍如注意力缺陷多动障碍(ADHD)和阿尔茨海默氏症，神经疾病如精神分裂症、抑郁症、癫痫症、帕金森氏症和癫痫发作或抽搐、睡眠障碍、发作性睡眠症、疼痛、胃肠道疾病、前庭功能障碍如美尼尔氏症、滥用毒品以及晕动症(Timmermann，J.Med.Chem.1990，33，4-11)。
因此，本发明的一个目的是提供某些选择性、直接作用的H3受体拮抗剂或者反向激动剂。这类拮抗剂/反向激动剂作为治疗活性成分是有用的，尤其是在与H3受体调节相关的疾病的治疗和/或预防方面。
在本说明书中，术语“烷基”，无论是单独还是与其它基团结合，均指的是支链或直链的单价饱和脂族烃基，所述脂族烃基含1至20碳原子，优选的是含1至16个碳原子，更优选的是含1至10个碳原子。
术语“低级烷基”或“C1-C8-烷基”，无论是单独还是与其它基团结合，表示含1至8个碳原子的直链或支链的烷基，优选的是含1至6个碳原子的直链或支链的烷基，尤为优选的是含1至4个碳原子的直链或支链的烷基。直链和支链C1-C8-烷基的例子有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、同分异构的戊基、同分异构的己基，同分异构的庚基以及同分异构的辛基，优选的是甲基和乙基，最为优选的是甲基。
术语“环烷基”或“C3-7-环烷基”表示一个含3至7个碳原子的饱和碳环基，例如环丙基、环丁基、环戊基，环己基或环庚基。特别优选的是环丙基、环戊基和环己基。
术语“低级环烷基烷基”或“C3-7-环烷基-C1-8-烷基”指的是如上所定义的低级烷基，该低级烷基的至少一个氢原子被一个环烷基置换。一个优选的例子是环丙基甲基。
术语“烷氧基”指的是R′-O-基，其中R′是烷基。术语“低级烷氧基”指的是其中R′是低级烷基的R′-O-基，而术语“低级烷基”具有先前规定的含义。低级烷氧基的例子有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，优选的是甲氧基和乙氧基，最为优选的是甲氧基。
术语“低级烷氧基烷基”或“C1-8-烷氧基-C1-8-烷基”指的是如上所定义的低级烷基，该低级烷基的至少一个氢原子被一个烷氧基置换，优选的是甲氧基或乙氧基。优选的低级烷氧基烷基包括2-甲氧基乙基或3-甲氧基丙基。
术语“烷基硫烷基”或“C1-8-烷基硫烷基”指的是R′-S-基，其中R′是低级烷基，而术语“低级烷基”具有先前规定的含义。烷基硫烷基的例子有甲基硫烷基或乙基硫烷基。
术语“低级烷基硫烷基烷基”或“C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷基”指的是如上所定义的低级烷基，该低级烷基的至少一个氢原子被一个烷基硫烷基置换，优选的是甲基硫烷基。一个优选的低级烷基硫烷基烷基的例子是2-甲基硫烷基乙基。
术语“卤素”指的是氟、氯、溴和碘，其中氟、氯和溴是优选的。
术语“低级卤代烷基”或“卤代-C1-8-烷基”指的是如上所定义的低级烷基，该低级烷基的至少一个氢原子被一个卤素原子置换，优选的是氟或氯，最优选的是氟。优选的卤代低级烷基包括三氟甲基、二氟甲基、氟甲基和氯甲基，其中三氟甲基是特别优选的。
术语“低级卤代烷氧基”或“卤代-C1-8-烷氧基”指的是如上所定义的低级烷氧基，该低级烷氧基的至少一个氢原子被一个卤原子置换，优选的是氟或氯，最优选的是氟。优选的卤代低级烷基包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基和氯甲氧基，其中三氟甲氧基是特别优选的。
术语“低级羟基烷基”或“羟基-C1-8-烷基”指的是如上所定义的低级烷基，该低级烷基的至少一个氢原子被一个羟基置换。低级羟烷基的例子有羟基甲基或羟基乙基。
术语“二烷基氨基”指的是“-NR′R”基，其中R′和R”都是低级烷基且术语“低级烷基”具有先前规定的含义。一个优选的二烷基氨基是二甲基氨基。
术语“低级二烷基氨基烷基”或“C1-8-二烷基氨基-C1-8-烷基”指的是如上所定义的低级烷基，该低级烷基的至少一个氢原子被一个二烷基氨基置换，优选的是二甲基氨基。一个优选的低级二烷基氨基烷基是3-二甲基氨基丙基。
术语“氨基甲酰基”指的是-CO-NH2基。
术语“低级卤代烷基羰基氨基”指的是-NH-CO-低级卤代烷基，其中“低级卤代烷基”具有先前规定的含义。
术语“低级苯基烷基”或“苯基-C1-8-烷基”指的是如上所定义的低级烷基，该低级烷基的至少一个氢原子被一个苯基置换。优选的低级苯基烷基是苄基或苯乙基。
术语“杂芳基”指的是一个芳族5元或6元环，它可含有一个、两个或三个选自氮、氧和/或硫的原子。杂芳基的例子例如有呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、咪唑基、或吡咯基。特别优选的是噻吩基和吡啶基。
术语“低级杂芳基烷基”或“杂芳基-C1-8-烷基”指的是如上所定义的低级烷基，该低级烷基的至少一个氢原子被一个如上所定义的杂芳基置换。
术语“杂环基”指的是一个饱和或部分不饱和的5元或6元环，它可含有一个、两个或三个选自氮、氧和/或硫的原子。杂环基的例子包括哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚三烯基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻二唑烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、和硫代吗啉基。优选的杂环基是哌啶基、吗啉基和吡咯烷基。
术语“低级杂环烷基”或“杂环-C1-8-烷基”指的是如上所定义的低级烷基，该低级烷基的至少一个氢原子被一个如上所定义的杂环基置换。
术语“形成任选地再含有一个选自氮、氧或硫的杂原子的4元、5元、6元或7元的饱和杂环”指的是一个还可任选地再含一个氮、氧或硫原子的饱和N-杂环，例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、或氮杂环庚烷基。“4元、5元、6元或7元的部分不饱和杂环”意为含有一个双键的如上所定义的杂环，例如2，5-二氢吡咯基或3，6-二氢-2H-吡啶基。该杂环可以是未取代的，或是被一个、两个或三个独立地选自低级烷基、低级烷氧基和氧代的基团所取代。该杂环也可与一个苯环稠合，该苯环是未取代的，或是被一个、两个或三个独立地选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的基团所取代。这类稠合杂环的一个例子是3，4-二氢-1H-异喹啉。
术语“药学上可接受的盐”指的是那些保留了游离碱或游离酸的生物有效性和特性的盐，从生物学或其它观点看来它们不是不可接受的。形成这些盐的可以是无机酸，例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，优选的是盐酸；也可以是有机酸，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、顺丁烯二酸、丙二酸、水杨酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、乙酰半胱氨酸等。此外，这些盐也可通过将无机碱或有机碱加入游离酸的方式来制备。无机碱衍生的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁等的盐。有机碱衍生的盐包括但不限于各种胺的盐，这些胺包括伯胺、仲胺、叔胺、取代胺，包括天然出现的取代胺、环胺以及碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚乙烯亚胺树脂等。结构式为I的化合物也可以两性离子的形式存在。尤为优选的结构式为I的化合物的药学上可接受的盐是盐酸盐。
结构式为I的化合物也可以溶剂化，例如水合化。溶剂化可在制备过程中实现，或由于原先无水的结构式为I的化合物的吸湿特性(水合)而发生溶剂化。药学上可接受的盐这一术语还包括生理上可接受的溶剂化物。
“异构体”是分子式相同但其本质或原子结合顺序或原子空间排列不同的化合物。其原子空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。相互不为镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，镜像互不重叠的立体异构体被称为“对映异构体”，有时也被称为光学异构体。一个与四个不同取代基相结合的碳原子被称为“手性中心”。
详细地说，本发明涉及具有如下结构通式的化合物及其药学上可接受的盐，
Figure A20058001781600221
其中
R1是选自下组基团：
氢，
低级烷基，
未取代的苯基，或被独立地选自下组基团的一个或两个基团取代的苯基：低级烷基、低级卤代烷氧基和低级羟烷基；
低级苯基烷基，其中的苯环是未取代的，或是被独立地选自下组基团的一个或两个基团所取代：低级烷基、卤素、低级烷氧基和低级羟烷基；以及低级烷氧基烷基；
R2是选自下组基团：
氢，
低级烷基，
环烷基，
低级环烷基烷基，
低级羟烷基，
低级烷氧基烷基，
低级烷基硫烷基烷基，
低级二烷基氨基烷基，
未取代的苯基，或被独立地选自下组基团的一个或两个基团取代的苯基：
低级烷基、卤素、低级烷氧基和低级羟烷基，
低级苯基烷基，其中的苯环是未取代的，或是被独立地选自下组基团的一个或两个基团所取代：低级烷基、卤素、低级烷氧基和低级羟烷基；
未取代的吡咯烷基，或被选自低级烷基或卤素的取代基取代的吡咯烷基；
低级杂芳基烷基，其中的杂芳环是未取代的，或是被一个或两个低级烷基所取代；以及
低级杂环烷基，其中的杂环是未取代的，或是被一个或两个低级烷基所取代；或
R1和R2跟与它们连接的氮原子一起形成4元、5元、6元或7元的饱和或部分不饱和杂环，所述杂环还任选地再含一个选自氮、氧或硫的杂原子；所述饱和杂环是未取代的，或是被独立地选自下组基团的一个、两个或三个基团所取代：低级烷基、卤素、卤代烷基、羟基、低级羟烷基、低级烷氧基、氧代、苯基、苄基、吡啶基、二烷基氨基、氨基甲酰基、低级烷基磺酰基，以及低级卤代烷基羰基氨基；或与苯环稠合，所述苯环是未取代的，或是被独立地选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的一个、两个或三个基团所取代；
A是选自
其中
m是0、1或2；
n是0、1或2；
R3是氢或低级烷基；
R9和R10是相互独立地选自氢或低级烷基；
t是1或2；
R4是氢或低级烷基；
X是O、S或N-R8；其中R8是氢或低级烷基；
p是0、1或2；
R5是低级烷基或环烷基；
q是0、1或2；
R6是低级烷基；
s是0、1或2；
R7是低级烷基。
在一个具体实施方案中，本发明涉及结构式为I的化合物及其药学上可接受的盐，其中
R1是选自下组基团：
氢，
低级烷基，
未取代的苯基，或被独立地选自下组基团的一个或两个基团取代的苯基：低级烷基、低级卤代烷氧基或低级羟烷基，以及低级苯基烷基，其中的苯环是未取代的，或是被独立地选自下组基团的一个或两个基团所取代：低级烷基、卤素、低级烷氧基和低级羟烷基；
R2是选自下组基团：
氢，
低级烷基，
未取代的苯基，或被独立地选自下组基团的一个或两个基团取代的苯基：
低级烷基、卤素、低级烷氧基或低级羟烷基，以及低级苯基烷基，其中的苯环是未取代的，或是被独立地选自下组基团的一个或两个基团所取代：
低级烷基、卤素、低级烷氧基或低级羟烷基；或
R1和R2跟与它们连接的氮原子一起形成一个5元或6元的饱和杂环，所述杂环还任选地再含一个选自氮、氧或硫的杂原子，该饱和杂环是未取代的，或是被独立地选自低级烷基、低级烷氧基和氧代的一个、两个或三个基团所取代，或与苯环稠合，该苯环是未取代的，或是被独立地选自低级烷基，低级烷氧基和卤素的一个、两个或三个基团所取代；
A是选自
Figure A20058001781600251
其中
m是0、1或2；
n是0、1或2；
R3是氢或低级烷基；
t是1或2；
R4是氢或低级烷基；
X是O、S或N-R8；其中R8是氢或低级烷基；
p是0、1或2；
R5是低级烷基；
q是0、1或2；
R6是低级烷基；
s是0、1或2；
R7是低级烷基。
优选的本发明的结构式为I的化合物是这样一些结构式为I的化合物，其中R1是选自下组基团：氢、低级烷基、未取代的苯基，或被独立地选自低级烷基、低级卤代烷氧基或低级羟烷基的一个或两个基团取代的苯基，以及低级苯基烷基，其中的苯环可以是未取代的，或是被独立地选自低级烷基、卤素、低级烷氧基或低级羟烷基的一个或两个基团所取代，且R2是氢或低级烷基。
特别优选的是这样一些结构式为I的化合物，其中R1是低级苯基烷基，其中的苯环可以是未取代的，或是被独立地选自低级烷基、卤素、低级烷氧基或低级羟烷基的一个或两个基团所取代，且R2是氢或低级烷基。
此外，本发明优选的还有这样一些结构式为I的化合物，其中R2是选自下组基团：氢、低级烷基、环烷基、低级环烷基烷基、低级羟烷基、低级烷氧基烷基、低级烷基硫烷基烷基、低级二烷基氨基烷基，
未取代的苯基，或被独立地选自下组基团的一个或两个基团取代的苯基：
低级烷基、卤素、低级烷氧基和低级羟烷基，
低级苯基烷基，其中的苯环是未取代的，或是被独立地选自下组基团的一个或两个基团所取代：低级烷基、卤素、低级烷氧基和低级羟烷基，
未取代的吡咯烷基，或被选自低级烷基或卤素取代的吡咯烷基，低级杂芳基烷基，其中的杂芳环是未取代的，或是被一个或两个低级烷基所取代，以及
低级杂环烷基，其中的杂环是未取代的，或是被一个或两个低级烷基所取代。
特别优选的是这样一些结构式为I的化合物，其中R2是选自下组基团：
氢，
低级烷基，
未取代的苯基，或被独立地选自下组基团的一个或两个基团取代的苯基：
低级烷基、卤素、低级烷氧基和低级羟烷基，
低级苯基烷基，其中的苯环是未取代的，或是被独立地选自下组基团的一个或两个基团所取代：低级烷基、卤素、低级烷氧基和低级羟烷基，以及未取代的吡咯烷基，或被选自低级烷基或卤素的基团取代的吡咯烷基。
另一组优选的依照本发明的结构式为I的化合物是这样一些化合物，其中R1和R2跟与它们连接的氮原子一起形成一个4元、5元、6元或7元的饱和或部分不饱和杂环，所述杂环还任选地再含一个选自氮、氧或硫的杂原子，所述饱和杂环是未取代的，或是被独立地选自下组基团的一个、两个或三个基团所取代：低级烷基、卤素、卤代烷基、羟基、低级羟烷基、低级烷氧基、氧代、苯基、苄基、吡啶基、二烷基氨基、氨基甲酰基、低级烷基磺酰基，以及低级卤代烷基羰基氨基，或与苯环稠合，所述苯环是未取代的，或是被独立地选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的一个、两个或三个基团所取代。
特别优选的这样一些结构式为I的化合物，其中R1和R2跟与它们连接的氮原子一起形成一个选自下组化合物的杂环：哌啶、哌嗪、吡咯烷、硫代吗啉、吗啉和氮杂环庚烷，所述杂环是未取代的，或是被独立地选自下组基团的一个、两个或三个基团所取代：低级烷基、卤素、卤代烷基、羟基、低级羟烷基、低级烷氧基、氧代、苯基、苄基、吡啶基、二烷基氨基、氨基甲酰基、低级烷基磺酰基，以及低级卤代烷基羰基氨基，或与苯环稠合，所述苯环是未取代的，或是被独立地选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的一个、两个或三个基团所取代。
更为优选的结构式为I的化合物是这样一些化合物，其中R1和R2跟与它们连接的氮原子一起形成一个5元或6元的饱和杂环，所述杂环还任选地再含一个选自氮、氧或硫的杂原子，该饱和杂环是未取代的，或是被独立地选自低级烷基、低级烷氧基和氧代的一个、两个或三个基团所取代，或与苯环稠合，所述苯环是未取代的，或是被独立地选自低级烷基，低级烷氧基和卤素的一个、两个或三个基团所取代。
在该组内这样一些结构式为I的化合物是优选的，其中R1和R2跟与它们连接的氮原子一起形成一个选自下组化合物的杂环：哌啶、哌嗪、吡咯烷、硫代吗啉和吗啉，该杂环是未取代的，或是被独立地选自低级烷基、低级烷氧基和氧代的一个、两个或三个基团所取代，或与苯环稠合，所述苯环是未取代的，或是被独立地选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的一个、两个或三个基团所取代。
更为优选的是，R1和R2跟与它们连接的氮原子一起形成一个选自下组化合物的饱和杂环：哌啶、哌嗪、吡咯烷和3，4-二氢-1H-异喹啉，其中的杂环是未取代的，或是被低级烷基所取代。
更为优选的依照本发明的结构式为I的化合物是这样一些化合物，其中A代表
其中m是0、1或2；n是0、1或2；R3是氢或低级烷基，且R9和R10是相互独立地选自氢或低级烷基。
特别优选的是其中R9和R10是氢的化合物，即意味着这样一些结构式为I的化合物，其中A代表
Figure A20058001781600292
其中m是0、1或2；n是0、1或2；以及R3是氢或低级烷基。
此组内结构式为I且其中m是1、n是1的化合物是优选的，即意味着哌啶基是优选的。
另一组优选的化合物是这样一些结构式为I的化合物，其中A代表
Figure A20058001781600293
其中m是0、1或2；t是1或2；R4是氢或低级烷基；X是O、S或N-R8；其中R8是氢或低级烷基；而其中t是1且X是O的化合物，即吗啉衍生物，是较为优选的，以及其中m是1的化合物是更为优选的。
此外，这样一些依照本发明的结构式为I的化合物也是优选的，其中A代表
Figure A20058001781600301
其中p是0、1或2，R5是低级烷基或环烷基。
特别优选的是这样一些结构式为I的化合物，其中R5是低级烷基。
此组内结构式为I且其中p是0或p是1的化合物是特别优选的，即意味着吡咯烷基或哌啶基是特别优选的。
这样一些依照本发明的结构式为I的化合物也是优选的，其中A代表
其中q是0，1或2；R6是低级烷基。
此组内结构式为I且其中q是0的化合物是优选的，即意味着吡咯烷基是优选的。
同样优选的是其中q是1的结构式为I的化合物，即意味着哌啶基也是优选的。
另一组优选的化合物是这样一些结构式为I的化合物，其中A代表
Figure A20058001781600311
其中s是0、1或2；R7是低级烷基。
特别优选的是结构式为I且其中s是1的化合物，即意味着哌啶基是优选的。
优选的结构式为I的化合物的例子如下：
哌啶-1-基-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮，
(4-甲基哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮，
(4-甲基哌啶-1-基)-{6-[3-(2-甲基哌啶-1-基)-丙氧基]-萘-2-基}-甲酮，
(4-异丙基哌嗪-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮，
(4-异丙基哌嗪-1-基)-{6-[2-(1-甲基哌啶-2-基)-乙氧基]-萘-2-基}-甲酮，
(2-甲基吡咯烷-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮，
{6-[3-(2-甲基哌啶-1-基)-丙氧基]-萘-2-基}-(2-甲基吡咯烷-1-基)-甲酮，
{6-[2-(1-甲基哌啶-2-基)-乙氧基]-萘-2-基}-(2-甲基吡咯烷-1-基)-甲酮，
(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮，
(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-{6-[3-(2-甲基哌啶-1-基)-丙氧基]-萘-2-基}-甲酮，
(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-{6-[2-(1-甲基哌啶-2-基)-乙氧基]-萘-2-基}-甲酮，
6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸苄基甲基酰胺，
6-[3-(2-甲基哌啶-1-基)-丙氧基]-萘-2-基羧酸苄基甲基酰胺，
[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-硫代吗啉-4-基甲酮，
[6-(3-吗啉-4-基丙氧基)-萘-2-基]-硫代吗啉-4-基甲酮，
{6-[3-(2-甲基哌啶-1-基)-丙氧基]-萘-2-基}-硫代吗啉-4-基甲酮，
{6-[2-(1-甲基哌啶-2-基)-乙氧基]-萘-2-基}-硫代吗啉-4-基甲酮，
(4-甲氧基哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮，
(4-甲氧基哌啶-1-基)-{6-[3-(2-甲基哌啶-1-基)-丙氧基]-萘-2-基}-甲酮，
(4-甲氧基哌啶-1-基)-{6-[2-(1-甲基哌啶-2-基)-乙氧基]-萘-2-基}-甲酮，
6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸3-甲氧基苄基酰胺，
6-[3-(2-甲基哌啶-1-基)-丙氧基]-萘-2-羧酸3-甲氧基苄基酰胺，
吗啉-4-基-[6-(3-吗啉-4-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮，
{6-[3-(2-甲基哌啶-1-基)-丙氧基]-萘-2-基}-吗啉-4-基甲酮，
{6-[2-(1-甲基哌啶-2-基)-乙氧基]-萘-2-基}-吗啉-4-基甲酮，
[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基1-吡咯烷-1-基甲酮，
{6-[3-(2-甲基哌啶-1-基)-丙氧基]-萘-2-基}-吡咯烷-1-基甲酮，
{6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙氧基]-萘-2-基}-哌啶-1-基甲酮，
[6-(1-异丙基吡咯烷-3-基氧基)-萘-2-基]-哌啶-1-基甲酮，
[6-(1-异丁基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-哌啶-1-基甲酮，
(4-甲基哌啶-1-基)-{6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙氧基]-萘-2-基}-甲酮，
[6-(1-异丙基吡咯烷-3-基氧基)-萘-2-基]-(4-甲基哌啶-1-基)-甲酮，
[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-(4-甲基哌啶-1-基)-甲酮，
[6-(1-异丁基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-(4-甲基哌啶-1-基)-甲酮，
(2-甲基吡咯烷-1-基)-{6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙氧基]-萘-2-基}-甲酮，
[6-(1-异丙基吡咯烷-3-基氧基)-萘-2-基]-(2-甲基吡咯烷-1-基)-甲酮，
[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-(2-甲基吡咯烷-1-基)-甲酮，
[6-(1-异丁基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-(2-甲基吡咯烷-1-基)-甲酮，
(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-{6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙氧基]-萘-2-基}-甲酮，
(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-[6-(1-异丙基吡咯烷-3-基氧基)-萘-2-基]-甲酮，
(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-甲酮，
(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-[6-(1-异丁基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-甲酮，
(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-[6-(1-甲基哌啶-3-基甲氧基)-萘-2-基]-甲酮，
6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙氧基]-萘-2-羧酸苄基甲基酰胺，
6-(1-异丙基吡咯烷-3-基氧基)-萘-2-基羧酸苄基甲基酰胺，
6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸苄基甲基酰胺，
6-(1-异丁基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸苄基甲基酰胺，
{6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙氧基]-萘-2-基}-硫代吗啉-4-基甲酮，
[6-(1-异丙基吡咯烷-3-基氧基)-萘-2-基]-硫代吗啉-4-基甲酮，
[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-硫代吗啉-4-基甲酮，
[6-(1-异丁基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-硫代吗啉-4-基甲酮，
(4-甲氧基哌啶-1-基)-{6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙氧基]-萘-2-基}-甲酮，
[6-(1-异丙基吡咯烷-3-基氧基)-萘-2-基]-(4-甲氧基哌啶-1-基)-甲酮，
[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-(4-甲氧基哌啶-1-基)-甲酮，
[6-(1-异丁基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-(4-甲氧基哌啶-1-基)-甲酮，
6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙氧基]-萘-2-基羧酸3-甲氧基苄基酰胺，
6-(1-异丙基吡咯烷-3-基氧基)-萘-2-基羧酸3-甲氧基苄基酰胺，
6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸3-甲氧基苄基酰胺，
6-(1-异丁基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸3-甲氧基苄基酰胺，
6-(1-甲基哌啶-3-基甲氧基)-萘-2-基羧酸3-甲氧基苄基酰胺，
{6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙氧基]-萘-2-基}-吗啉-4-基甲酮，
[6-(1-异丙基吡咯烷-3-基氧基)-萘-2-基]-吗啉-4-基甲酮，
[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-吗啉-4-基甲酮，
[6-(1-异丁基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-吗啉-4-基甲酮1∶1盐酸盐，
{6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙氧基]-萘-2-基}-吡咯烷-1-基甲酮，
[6-(1-异丙基吡咯烷-3-基氧基)-萘-2-基]-吡咯烷-1-基甲酮，
[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-吡咯烷-1-基甲酮，
[6-(1-异丁基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-吡咯烷-1-基甲酮，
(4-异丙基哌嗪-1-基)-{6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙氧基]-萘-2-基}-甲酮，
(4-异丙基哌嗪-1-基)-[6-(1-异丙基吡咯烷-3-基氧基)-萘-2-基]-甲酮，
[6-(1-异丁基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-(4-异丙基哌嗪-1-基)-甲酮，
(4-异丙基哌嗪-1-基)-[6-(1-甲基哌啶-3-基甲氧基)-萘-2-基]-甲酮，
[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-哌啶-1-基甲酮1∶1盐酸盐，
(1，1-二氧代-6-硫代吗啉-4-基)-[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐，
[6-(2，2-二甲基-3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-(4-甲基哌啶-1-基)-甲酮，
6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸乙基酰胺1∶1盐酸盐，
6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸乙基甲基酰胺1∶1盐酸盐，
(4，4-二氟哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐，
(2，6-二甲基吗啉-4-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐，
6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸甲基苯乙基酰胺1∶1盐酸盐，
6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸丙基酰胺1∶1盐酸盐，
6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸甲基丙基酰胺1∶1盐酸盐，
6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸乙基丙基酰胺1∶1盐酸盐，
6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸环己基甲基酰胺1∶1盐酸盐，
(3-羟基吡咯烷-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐，
6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸苄基异丙基酰胺1∶1盐酸盐，
6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸丁基酰胺1∶1盐酸盐，
氮杂环丁烷-1-基-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐，
氮杂环庚烷-1-基-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐，
6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸乙基-(2-甲氧基乙基)-酰胺1∶1盐酸盐，
6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸环丙基甲基酰胺1∶1盐酸盐，
6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸乙基异丙基酰胺1∶1盐酸盐，
6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸双(2-甲氧基乙基)-酰胺1∶1盐酸盐，
(3-甲氧基哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐，
(4-羟基甲基哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐，
6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸异丁基酰胺1∶1盐酸盐，
6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸环己基乙基酰胺1∶1盐酸盐，
6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸环丙基酰胺1∶1盐酸盐，
6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸(2-甲氧基乙基)-酰胺1∶1盐酸盐，
6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]-甲基酰胺1∶1盐酸盐，
6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸乙基-(2-氟苄基)-酰胺1∶1盐酸盐，
(2-甲基哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐，
(4-苄基哌嗪-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶2盐酸盐，
(3-甲基哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐，
6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸乙基吡啶-4-基甲基酰胺1∶1盐酸盐，
6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸环丁基酰胺1∶1盐酸盐，
(4-苯基哌嗪-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶2盐酸盐，
6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸(2-噻吩-2-基乙基)-酰胺1∶1盐酸盐，
6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸(3-甲氧基丙基)-酰胺1∶1盐酸盐，
6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-酰胺1∶1盐酸盐，
6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸[2-(2-甲基哌啶-1-基)-乙基]-酰胺1∶2盐酸盐，
(1，3-二氢异吲哚-2-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐，
6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸(2-吗啉-4-基乙基)-酰胺1∶2盐酸盐，
6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺1∶1盐酸盐，
(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐，
[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-(3-吡啶-2-基吡咯烷-1-基)-甲酮1∶1盐酸盐，
6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸(2-二甲基氨基乙基)-乙基酰胺1∶2盐酸盐，
(4-氟哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐，
(4-苄基哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐，
(4-甲基哌嗪-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶2盐酸盐，
6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸环庚基酰胺1∶1盐酸盐，
6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸环戊基酰胺1∶1盐酸盐，
(4-羟基哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐，
1-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羰基]-哌啶-4-羧酸酰胺1∶1盐酸盐，
(3-羟基甲基哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐，
6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸环己基酰胺1∶1盐酸盐；
(4-溴哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐，
(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐，
6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸[3-(1-羟基乙基)-苯基]-酰胺1∶1盐酸盐，
(3-甲磺酰基吡咯烷-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐，
(2-异丙基吡咯烷-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐，
6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺1∶1盐酸盐，
(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶2盐酸盐，
2，2，2-三氟-N-{1-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺1∶1盐酸盐，
6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)-酰胺1∶2盐酸盐，
[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-(4-三氟甲基哌啶-1-基)-甲酮1∶1盐酸盐，
[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)-甲酮1∶2盐酸盐，
[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-(2-异丙基吡咯烷-1-基)-甲酮1∶1盐酸盐，
(4-苄基哌啶-1-基)-[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐，
(4-异丙基哌嗪-1-基)-[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶2盐酸盐，
(4-羟基甲基哌啶-1-基)-[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐，
6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸(2-甲氧基乙基)-酰胺1∶1盐酸盐，
6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸4-甲基苄基酰胺1∶1盐酸盐，
[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-(4-三氟甲基哌啶-1-基)-甲酮1∶1盐酸盐，
(4-氟哌啶-1-基)-[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐，
(4，4-二氟哌啶-1-基)-[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐，
6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸环丙基甲基酰胺1∶1盐酸盐，
6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸(2-甲基硫烷基乙基)-酰胺1∶1盐酸盐，
6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸4-氟苄基酰胺1∶1盐酸盐，
[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-(3-甲氧基哌啶-1-基)-甲酮1∶1盐酸盐，
6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸苯乙基酰胺；1∶1盐酸盐，
(3-羟基吡咯烷-1-基)-[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐，
(4-羟基哌啶-1-基)-[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐，
6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸(3-二甲基氨基丙基)-酰胺1∶2盐酸盐，
6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸乙基-(2-甲氧基乙基)-酰胺1∶1盐酸盐，
6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸(2-吗啉-4-基乙基)-酰胺1∶2盐酸盐，
6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸(2-哌啶-1-基乙基)-酰胺1∶2盐酸盐，
(4-苄基哌嗪-1-基)-[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶2盐酸盐，
6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸异丙基甲基酰胺1∶1盐酸盐，
氮杂环庚烷-1-基-[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐，
6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸异丁基酰胺1∶1盐酸盐，
6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸环己基甲基酰胺1∶1盐酸盐，
6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸乙基吡啶-4-基甲基酰胺1∶1盐酸盐，
6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸甲基苯乙基酰胺1∶1盐酸盐，
6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸甲基丙基酰胺1∶1盐酸盐，
6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸环丙基甲基丙基酰胺1∶1盐酸盐，
6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸(3-甲氧基丙基)-酰胺1∶1盐酸盐，
6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸丙基酰胺1∶1盐酸盐，
6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸环戊基酰胺1∶1盐酸盐，
6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸环己基酰胺1∶1盐酸盐，
6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸乙基甲基酰胺；1∶1盐酸盐，
6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸叔丁基酰胺1∶1盐酸盐，
6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸环丙基酰胺1∶1盐酸盐，
6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸异丙基酰胺1∶1盐酸盐，
6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸二乙基酰胺1∶1盐酸盐，
6-(1-异内基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸甲基-(2-吡啶-2-基乙基)-酰胺1∶1盐酸盐，
6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸苄基乙基酰胺1∶1盐酸盐，
[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-(2-甲基哌啶-1-基)-甲酮1∶1盐酸盐，
(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶2盐酸盐，
6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)-酰胺1∶2盐酸盐，
[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-(3-甲磺酰基吡咯烷-1-基)-甲酮1∶1盐酸盐，
6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸环庚基酰胺1∶1盐酸盐，
2，2，2-三氟-N-{1-[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺1∶1盐酸盐，
1-[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羰基]-哌啶-4-羧酸酰胺1∶1盐酸盐，
(4-环戊基哌嗪-1-基)-[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶2盐酸盐，
[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-[4-(4-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮1∶1盐酸盐，
[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)-甲酮，
[6-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-吗啉-4-基甲酮，及其药学上可接受的盐。
本发明尤为优选的结构式为I的化合物如下：
哌啶-1-基-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮，
(4-甲基哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮，
(4-异丙基哌嗪-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮，
(4-异丙基哌嗪-1-基)-{6-[2-(1-甲基哌啶-2-基)-乙氧基]-萘-2-基}-甲酮，
(2-甲基吡咯烷-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮，
(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮，
(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-{6-[3-(2-甲基哌啶-1-基)-丙氧基]-萘-2-基}-甲酮，
[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-硫代吗啉-4-基甲酮，
(4-甲氧基哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮，
[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-吡咯烷-1-基甲酮，
{6-[3-(2-甲基哌啶-1-基)-丙氧基]-萘-2-基}-吡咯烷-1-基甲酮，
[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-(4-甲基哌啶-1-基)-甲酮，
[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-(2-甲基吡咯烷-1-基)-甲酮，
(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-{6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙氧基]-萘-2-基}-甲酮，
(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-甲酮，
6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸苄基甲基酰胺，
[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-硫代吗啉-4-基甲酮，
6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸3-甲氧基苄基酰胺，
[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-吗啉-4-基甲酮，
(4-异丙基哌嗪-1-基)-[6-(1-异丙基吡咯烷-3-基氧基)-萘-2-基]-甲酮，
[6-(1-异丁基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-(4-异丙基哌嗪-1-基)-甲酮，
[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-哌啶-1-基甲酮，
6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-羧酸甲基苯乙基酰胺1∶1盐酸盐，
6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸苄基异丙基酰胺1∶1盐酸盐，
氮杂环庚烷-1-基-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐，
6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸乙基-(2-氟苄基)-酰胺1∶1盐酸盐，
6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸(2-二甲基氨基乙基)-乙基酰胺1∶2盐酸盐，
(4-苄基哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐，
(2-异丙基吡咯烷-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐，
6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)-酰胺1∶2盐酸盐，
[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-[4-(4-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮1∶1盐酸盐，
[6-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-吗啉-4-基甲酮，及其药学上可接受的盐。
本发明特别优选的结构式为I的化合物如下：
(4-甲基哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮，
(4-异丙基哌嗪-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮，
(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮，
[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-吡咯烷-1-基甲酮，
{6-[3-(2-甲基哌啶-1-基)-丙氧基]-萘-2-基}-吡咯烷-1-基甲酮，及其药学上可接受的盐。
此外，结构式为I的化合物的药学上可接受的盐和结构式为I的化合物的药学上可接受的酯分别构成了本发明优选的具体实施方案。
结构式为I的化合物可与酸形成酸加成盐，如某些常规的药学上可接受的酸，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、顺丁烯二酸盐、水杨酸盐、硫酸盐、丙酮酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、酒石酸盐，以及甲磺酸盐。优选的是盐酸盐。结构式为I的化合物及其盐的溶剂化物和水合物也构成本发明的一部分。
结构式为I的化合物可含有一个或一个以上不对称碳原子，也可以光学纯对映异构体、对映异构体的混合物例如外消旋体、光学纯非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构外消旋体或非对映异构外消旋体的混合物等形式存在。光学活性形式可通过外消旋体的拆分、不对称合成或不对称层析(使用手性吸附剂或洗脱剂的层析)而获得。本发明包括所有这些形式。
应该理解，本发明的结构通式为I的化合物能在官能团位置上实现衍生化，生成能在体内重新转化为母体化合物的衍生物。能在体内产生结构通式为I的母体化合物的生理上可接受且容易代谢分解的衍生物，也属于本
发明范围之内。
本发明另一个方面是如上所定义的结构式为I的化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
a)让结构式为II且其中R1和R2如上所定义的化合物
与结构式为III且其中A如上所定义的醇
                           HO-A    III
在三烷基膦或三苯基膦以及重氮化合物存在条件下反应，以获得一种结构式为I的化合物，
Figure A20058001781600412
如果需要，可将所得化合物转化为药学上可接受的酸式加成盐，或者，
b)让结构式为VII且其中A如上所定义的化合物
Figure A20058001781600413
与结构式为V且其中R1和R2如上所定义的胺
                            H-NR1R2    V
在碱性条件下偶合，以获得一种结构式为I的化合物，
Figure A20058001781600421
如果需要，可将所得化合物转化为药学上可接受的酸式加成盐。
更详细地说，结构式为I的化合物可通过下文中所述方法、实施例中所述方法或类似的方法来制备。各反应步骤的适宜反应条件是本领域内技术人员已知的。原料或者是市售的，或者是可通过与下文中所述方法类似的方法，通过本文所引述的参考文献或实施例中所述方法，或本领域内已知的方法制备的。
本发明结构式为I的化合物的制备可以以顺序的或汇聚的合成途径进行。本发明的合成过程如以下反应路线所示。实现反应和所得产品纯化所需的技能是本领域内技术人员已知的。以下过程说明中所用的取代基和符号均具有上文中所述的意义，除非另行指出。
                       反应路线1
Figure A20058001781600422
结构通式为I的化合物可按照反应路线1制备如下：
a)羧酸与胺的偶合反应是文献中广泛叙述的，且其步骤是本领域内技术人员已知的(关于文献中所述的影响这类反应的反应条件可参阅例如：《有机转化大全：官能团制备指南》(Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations，2nd Edition，Richard C.Larock.John Wiley & Sons，New York，NY.1999))。通过采用偶合试剂，6-羟基-2-萘酸IV与胺V(或者是市售的，或者是通过参考文献中所述方法或本领域内已知方法可制备的；视情况而定)偶合后可方便地转化为对应的酰胺。偶合试剂如N，N′-羰基二咪唑(CDI)、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)等等均可用于影响此转化反应，效果都很好。我们发现，在溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中及在一种碱存在的条件下，反应可方便地进行。对所用溶剂的性质无特别限制，只要它对反应或涉及的试剂无不良影响以及它能溶解该试剂(至少达一定程度)即可。适宜溶剂的例子包括：DMF、二氯甲烷(DCM)、二噁烷、THF等等。
对这一阶段所用碱的性质无特别限制，任何通常用于这类反应的碱都同样可应用于此。这类碱的例子包括三乙胺和二异丙基乙胺等等。该反应可在广泛的温度范围内进行，准确的反应温度对本发明并非关键。我们发现，在从环境温度至回流温度的加热条件下，反应可方便地进行。反应所需的时间也可有很大的变化，取决于许多因素，特别是反应温度和试剂的性质。然而，从0.5小时至数天的时间通常足以产生酰胺衍生物II。
b)醚的合成是文献中广泛叙述的，且其步骤是本领域内技术人员已知的(关于文献中所述的影响这类反应的反应条件可参阅例如：《有机转化大全：官能团制备指南：》(Comprehensive Organic Transformations：AGuide to Functional Group Preparations，2nd Edition，Richard C.Larock.John Wiley & Sons，New York，NY.1999))。采用所谓“光延反应”(Mitsunobu Reaction)中通常采用的反应条件可以影响该转化反应。光延反应是本领域内技术人员已知且广为述及的[Hughes，David L.TheMitsunobu reaction(光延反应).Organic Reactions(有机反应)(New York)(1992)，42，335-656]。我们发现，酰胺II与醇III(或者是市售的，或者是按照参考文献中所述方法或本领域内已知方法可制备的；视情况而定)在如下条件下可方便地偶合：采用膦如三烷基膦例如三丁基膦((n-Bu)3P)、三苯基膦(Ph3P)等以及重氮化合物如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(可选择以聚合物为载体)、四甲基偶氮二羧酰胺等，并采用一种通常用于这类转化的溶剂，如四氢呋喃(THF)、甲苯、二氯甲烷等。对所用溶剂的性质无特别限制，只要它对反应或涉及的试剂无不良影响以及它能溶解该试剂(至少达一定程度)即可。该反应可在广泛的温度范围内进行，准确的反应温度对本发明并非关键。我们发现，在从环境温度至回流温度的加热条件下，反应可方便地进行。反应所需的时间也可有很大的变化，取决于许多因素，特别是反应温度和试剂的性质。然而，从0.5小时至数天的时间通常足以产生标题化合物I。
或者，该反应步骤的顺序可以颠倒，如反应路线2所示。首先，醇III与酯VI在光延反应条件下反应，然后发生酯的解离。中间形成的酸然后与胺IV偶合而生成化合物I。适宜的偶合剂及偶合条件已在上述步骤a)中叙述。
                       反应路线2
Figure A20058001781600441
如上所述，本发明的结构式为I的化合物可作为药物用于治疗和/或预防与H3受体的调节相关的疾病。这类疾病的例子有肥胖症、代谢综合症(综合症X)、神经疾病包括阿尔海默氏症、痴呆症、与年龄相关的记忆功能障碍、轻微认知障碍、认知缺陷、注意力缺陷多动障碍、癫痫症、神经性疼痛、炎性痛、偏头痛、帕金森氏症、多发性硬化症、中风、头晕、精神分裂症、抑郁症、成瘾、晕动症和睡眠障碍包括发作性睡眠症，以及其它疾病包括哮喘、过敏症、过敏症引起的气道反应、充血、慢性阻塞性肺病和胃肠疾病。其作为药物用于治疗和/或预防肥胖症的用途是优选的。
因此，本发明还涉及药物组合物，其包含如上所定义的化合物和药学上可接受的载体和/或佐剂。
此外，本发明还涉及如上所定义的化合物，其用作治疗活性物质的用途，尤其是用作用于治疗和/或预防与H3受体的调节相关的疾病的治疗活性物质。这类疾病的例子有肥胖症、代谢综合症(综合症X)、神经疾病包括阿尔海默氏症、痴呆症、与年龄相关的记忆功能障碍、轻微认知障碍、认知缺陷、注意力缺陷多动障碍、癫痫症、神经性疼痛、炎性痛、偏头痛、帕金森氏症、多发性硬化症、中风、头晕、精神分裂症、抑郁症、成瘾、晕动症和睡眠障碍包括发作性睡眠症，以及其它疾病包括哮喘、过敏症、过敏症引起的气道反应、充血、慢性阻塞性肺病和胃肠疾病。
在另一项具体实施方案中，本发明涉及一种治疗和/或预防与H3受体的调节相关的疾病的方法。这类疾病的例子有肥胖症、代谢综合症(综合症X)、神经疾病包括阿尔海默氏症、痴呆症、与年龄相关的记忆功能障碍、轻微认知障碍、认知缺陷、注意力缺陷多动障碍、癫痫症、神经性疼痛、炎性痛、偏头痛、帕金森氏症、多发性硬化症、中风、头晕、精神分裂症、抑郁症、成瘾、晕动症和睡眠障碍包括发作性睡眠症，以及其它疾病包括哮喘、过敏症、过敏症引起的气道反应、充血、慢性阻塞性肺病和胃肠疾病。治疗和/或预防肥胖症的方法是优选的。
本发明进一步关于如上所定义的结构式为I的化合物用于治疗和/或预防与H3受体的调节相关的疾病的用途。这类疾病的例子有肥胖症、代谢综合症(综合症X)、神经疾病包括阿尔海默氏症、痴呆症、与年龄相关的记忆功能障碍、轻微认知障碍、认知缺陷、注意力缺陷多动障碍、癫痫症、神经性疼痛、炎性痛、偏头痛、帕金森氏症、多发性硬化症、中风、头晕、精神分裂症、抑郁症、成瘾、晕动症和睡眠障碍包括发作性睡眠症，以及其它疾病包括哮喘、过敏症、过敏症引起的气道反应、充血、慢性阻塞性肺病和胃肠疾病。如上所定义的结构式为I的化合物用于治疗和/或预防肥胖症的用途是优选的。
此外，本发明涉及如上所定义的结构式为I的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防与H3受体的调节相关的疾病。这类疾病的例子有肥胖症、代谢综合症(综合症X)、神经疾病包括阿尔海默氏症、痴呆症、与年龄相关的记忆功能障碍、轻微认知障碍、认知缺陷、注意力缺陷多动障碍、癫痫症、神经性疼痛、炎性痛、偏头痛、帕金森氏症、多发性硬化症、中风、头晕、精神分裂症、抑郁症、成瘾、晕动症和睡眠障碍包括发作性睡眠症，以及其它疾病包括哮喘、过敏症、过敏症引起的气道反应、充血、慢性阻塞性肺病和胃肠疾病。如上所定义的结构式为I的化合物在制备治疗和/或预防肥胖症的药物中的用途是优选的。
结构式为I的化合物及其药学上可接受的盐具有价值很高的药理学特性。特别是，业已发现，本发明的化合物是良好的组胺3受体(H3R)的拮抗剂和/或反向激动剂。
进行以下试验是为了测定结构式为I的化合物的活性。
用3H-(R)α-甲基组胺讲行结合分析
使用按照Takahashi，K，Tokita，S.，Kotani，H.(2003)J.Pharmacol.Exp.Therapeutics 307，213-218一文所述方法制备的HR3-CHO细胞膜，进行了饱和结合实验。
以浓度渐增的3H(R)α-甲基组胺二盐酸盐(0.10至10nM)温育适量的细胞膜(60至80μg蛋白/孔)。使用200倍过量的冷(R)α-甲基组胺二氢溴酸盐(最终浓度500nM)，未测得特异性结合。在室温下进行温育(在深孔培养板上摇动3小时)。每孔中的最终体积是250μl。温育后在GF/B过滤器上快速过滤(用溶于Tris 50mM的100μl 0.5％PEI预浸，同时以200rpm速度摇动2小时)。使用一细胞收获器进行过滤，然后用含0.5M NaCl的冰冷洗涤缓冲液洗涤过滤板5次。收获后，将该培养板于55℃干燥60分钟，然后加入闪烁液(Microscint 40，每孔40microl)，以200rpm速度于室温摇动该板2小时后，用Packard Top-Counter测定过滤器上的放射量。
结合缓冲液：50mM Tris-HCl pH 7.4和5mM MgCl2×6H2O pH 7.4。洗涤缓冲液：50mM Tris-HCl pH 7.4和5mM MgCl2×6H2O以及0.5M NaCl pH7.4。
H3R反向激动剂亲和力的间接测定：12种浓度递增(从10μM至0.3nM)的选定化合物总是在竞争结合实验中进行测试，使用人的HR3-CHO细胞系的膜。例如在RAMH于浓度Kd进行的约500cpm结合试验中，适量的蛋白在3H(R)α-甲基组胺(1nM最终浓度＝Kd)存在条件下最终体积为250μl，在96孔板中于室温下温育1小时。使用200倍过量的冷(R)α-甲基组胺二氢溴酸盐，测定了非特异性结合。
所有化合物均于单一浓度测试，一式两份。对于显示50％以上[3H]-RAMH抑制作用的化合物，则在连续稀释实验中再次测试以确定IC50值。以Cheng-Prusoff方程式(Cheng，Y，Prusoff，WH(1973)BiochemPharmacol 22，3099-3108)为基础，从IC50值计算Ki值。
本发明的化合物显示的Ki值在约1nM至约1000nM的范围内，优选的是1nM至约100nM，更为优选的是1nM至约30nM。下表显示了某些选出的本发明的化合物的测定值。
  Ki(nM)
  实施例1   26
  实施例13   111
  实施例31   571
结构式为(I)的化合物及其药学上可接受的盐和酯可作为药物，例如以药物制剂的形式用于肠内施用、胃肠外施用、或局部施用。它们可以以各种形式施用，例如，经口，如以片剂、包衣片剂、糖衣丸剂、硬胶囊和软胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式；经直肠，如以栓剂的形式；经胃肠外，如以注射液或输注溶液的形式；或局部地，如以软膏、乳剂或油的形式。
医药制剂的生产可以以本领域内任何技术人员所熟悉的方式实现，通过将所述的结构式为(I)的化合物及其药学上可接受的盐和酯，与适宜的、非毒性的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体材料，以及(若需要)通常的医药佐剂一起，形成一种盖仑氏制剂的形式。
适宜的载体材料不仅可以是无机载体材料，也可以是有机载体材料。因此，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐均可用作为片剂、包衣片剂、糖衣丸剂和硬胶胶囊的载体材料。软胶囊的适宜载体材料有，例如植物油、蜡、脂肪和半固体以及液体的多元醇(但取决于活性成分的本质，在软胶囊的情况下通常不需要载体)。生产溶液和糖浆的适宜载体材料有，例如水、多元醇、蔗糖、转化糖等。注射液的适宜载体材料有，例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。栓剂的适宜载体材料有，例如天然的或硬化的油、蜡、脂肪以及半液体或液体的多元醇。局部用制剂的适宜载体材料有甘油酯、半合成和合成的甘油酯、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇、甾醇、聚乙二醇类以及纤维素衍生物。
通常的稳定剂、防腐剂、润湿剂和乳化剂、稠度改善剂、味道改善剂、改变渗透压的盐类、缓冲剂、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂均可考虑作为医药佐剂。
取决于所治的疾病、患者的年龄和个人状况以及施用方式，结构式为I的化合物的剂量可在很宽的限度内变化，当然，在每一具体病例中，将适应于个体的需要。对于成人患者，考虑每天的剂量为约1mg至约1000mg，尤其是约1mg至约100mg。取决于该剂量，每日所需的剂量分为数个剂量单位施用较为方便。
该医药制剂方便地含有约0.1-500mg，优选0.5-100mg的结构式为I的化合物。
以下实施例是为了更详细地举例说明本发明。然而，它们并不意味着是以任何方式限制其范围。
                          实施例
中间体A
(6-羟基萘-2-基)-哌啶-1-基甲酮
将0.5g(0.003mol)6-羟基-2-萘甲酸、1.2g(0.003mol)2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐、2.3ml(0.013mol)N-乙基二异丙胺和0.29ml(0.030mol)哌啶在10ml DMF中的混合物于室温下搅拌16小时。将该混合物浓缩至干，并加入50ml乙酸乙酯、30ml水和20ml NaHCO3水溶液(10％)。用50ml乙酸乙酯萃取水相，将合并的有机层以硅胶柱层析纯化。将产品馏分浓缩至干，并用20ml乙醚/庚烷(1∶1)研制两次。将残余物于50℃在真空中干燥，即得0.58g(0.0227mmol；85％)标题化合物，为浅棕色固体。MS(m/e)：254.3(MH-100％)
中间体B
(6-羟基萘-2-基)-(4-甲基哌啶-1-基)-甲酮
按照实施例A中所述的步骤，从6-羟基-2-萘甲酸(市售)和4-甲基哌啶(市售)合成了标题化合物。MS(m/e)：268.5(MH-100％)
中间体C
(6-羟基萘-2-基)-(4-异丙基哌嗪-1-基)-甲酮
Figure A20058001781600501
按照实施例A中所述的步骤，从6-羟基-2-萘甲酸(市售)和N-异丙基哌嗪(市售)合成了标题化合物。MS(m/e)：299.3(MH+，100％)
中间体D
(6-羟基萘-2-基)-(2-甲基吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure A20058001781600502
按照实施例A中所述的步骤，从6-羟基-2-萘甲酸(市售)和2-甲基吡咯烷(市售)合成了标题化合物。MS(m/e)：254.1(MH-，100％)
中间体E
(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(6-羟基萘-2-基)-甲酮
Figure A20058001781600503
按照实施例A中所述的步骤，从6-羟基-2-萘甲酸(市售)和1，2，3，4-四氢异喹啉(市售)合成了标题化合物。MS(m/e)：302.1(MH-，100％)
中间体F
6-羟基萘-2-基羧酸苄基甲基酰胺
Figure A20058001781600511
按照实施例A中所述的步骤，从6-羟基-2-萘甲酸(市售)和N-甲基苄胺(市售)合成了标题化合物。MS(m/e)：290.1(MH-，100％)
中间体G
(6-羟基萘-2-基)-硫代吗啉-4-基甲酮
Figure A20058001781600512
按照实施例A中所述的步骤，从6-羟基-2-萘甲酸(市售)和硫代吗啉(市售)合成了标题化合物。MS(m/e)：272.0(MH-100％)
中间体H
(6-羟基萘-2-基)-(4-甲氧基哌啶-1-基)-甲酮
按照实施例A中所述的步骤，从6-羟基-2-萘甲酸(市售)和4-甲氧基哌啶(市售)合成了标题化合物。MS(m/e)：284.0(MH-，100％)
中间体I
6-羟基萘-2-基羧酸3-甲氧基苄基酰胺
Figure A20058001781600514
按照实施例A中所述的步骤，从6-羟基-2-萘甲酸(市售)和3-甲氧基苄胺(市售)合成了标题化合物。MS(m/e)：306.2(MH-100％)
中间体J
(6-羟基萘-2-基)-吗啉-4-基甲酮
Figure A20058001781600521
按照实施例A中所述的步骤，从6-羟基-2-萘甲酸(市售)和吗啉(市售)合成了标题化合物。MS(m/e)：256.0(MH-100％)
中间体K
(6-羟基萘-2-基)-吡咯烷-1-基甲酮
Figure A20058001781600522
按照实施例A中所述的步骤，从6-羟基-2-萘甲酸(市售)和吡咯烷(市售)合成了标题化合物。MS(m/e)：240.4(MH-，100％)
                               实施例1
哌啶-1-基-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐
将51mg(0.2mmol)(6-羟基萘-2-基)-哌啶-1-基甲酮、350mg(约3mmol)聚合物载三苯基膦(Fluka)、34mg(0.24mmol)哌啶丙醇和92mg(0.4mmol)氮杂二羧酸二叔丁酯在2ml THF中的混合物于室温下长时间搅拌。通过硅胶垫过滤该混合物，并用3ml THF洗涤。加入HCl的甲醇溶液(0.8ml；1.25M)并将该混合物蒸发至干。将残余物溶于甲醇，并用制备型HPLC在反相柱上纯化，用乙腈/水/HCI洗脱。将合并的产品馏分在减压条件下蒸发，即得40mg(46％)标题化合物，为浅棕色泡沫状物。MS(m/e)：381.3(MH+，100％)
按照实施例1的合成中所述的步骤，从相应的(6-羟基萘-2-基)-胺-4-基甲酮和各自的醇合成了进一步的衍生物。结果显示在包括实施例1至实施例73的表1中。
                                                表1
  实施例号   系统名称   MW   原料   测得MW(M+H)+
  1   哌啶-1-基-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐   380.5   (6-羟基萘-2-基)-哌啶-1-基甲酮(中间体A)和3-哌啶-1-基丙-1-醇(市售)   381.3
  2   (4-甲基哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐   394.6   (6-羟基萘-2-基)-(4-甲基哌啶-1-基)-甲酮(中间体B)和3-哌啶-1-基丙-1-醇(市售)   395.4
  3   (4-甲基哌啶-1-基)-{6-[3-(2-甲基哌啶-1-基)-丙氧基]-萘-2-基}-甲酮1∶1盐酸盐   408.6   (6-羟基萘-2-基)-(4-甲基哌啶-1-基)-甲酮(中间体B)和3-(2-甲基哌啶-1-基)-丙-1-醇(市售)   409.3
  4   (4-异丙基哌嗪-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶2盐酸盐   423.6   (6-羟基萘-2-基)-(4-异丙基哌嗪-1-基)-甲酮(中间体C)和3-哌啶-1-基丙-1-醇(市售)   424.1
  5   (4-异丙基哌嗪-1-基)-{6-[2-(1-甲基哌啶-2-基)-乙氧基]-萘-2-基}-甲酮1∶2盐酸盐   423.6   (6-羟基萘-2-基)-(4-异丙基哌嗪-1-基)-甲酮(中间体C)和2-(1-甲基哌啶-2-基)-乙醇(市售)   424.3
  6   (2-甲基吡咯烷-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐   380.5   (6-羟基萘-2-基)-(2-甲基吡咯烷-1-基)-甲酮(中间体D)和3-哌啶-1-基丙-1-醇(市售)   381.1
  实施例号   系统名称   MW   原料   测得MW(M+H)+
  7   {6-[3-(2-甲基哌啶-1-基)-丙氧基]-萘-2-基}-(2-甲基吡咯烷-1-基)-甲酮1∶1盐酸盐   394.6   (6-羟基萘-2-基)-(2-甲基吡咯烷-1-基)-甲酮(中间体D)和3-(2-甲基哌啶-1-基)-丙-1-醇(市售)   395.3
  8   {6-[2-(1-甲基哌啶-2-基)-乙氧基]-萘-2-基}-(2-甲基吡咯烷-1-基)-甲酮1∶1盐酸盐   380.5   (6-羟基萘-2-基)-(2-甲基吡咯烷-1-基)-甲酮(中间体D)和2-(1-甲基哌啶-2-基)-乙醇(市售)   381.3
  9   (3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐   428.6   (3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(6-羟基萘-2-基)-甲酮(中间体E)和3-哌啶-1-基丙-1-醇(市售)   429.5
  10   (3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-{6-[3-(2-甲基哌啶-1-基)-丙氧基]-萘-2-基}-甲酮1∶1盐酸盐   442.6   (3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(6-羟基萘-2-基)-甲酮(中间体E)和3-(2-甲基哌啶-1-基)-丙-1-醇(市售)   443.3
  11   (3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-{6-[2-(1-甲基哌啶-2-基)-乙氧基]-萘-2-基}-甲酮1∶1盐酸盐   428.6   (3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(6-羟基萘-2-基)-甲酮(中间体E)和2-(1-甲基哌啶-2-基)-乙醇(市售)   429.5
  12   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸苄基甲基酰胺1∶1盐酸盐   416.6   6-羟基萘-2-基羧酸苄基甲基酰胺(中间体F)和3-哌啶-1-基丙-1-醇(市售)   417.3
  实施例号   系统名称   MW   原料   测得MW(M+H)+
  13   6-[3-(2-甲基哌啶-1-基)-丙氧基]-萘-2-基羧酸苄基甲基酰胺1∶1盐酸盐   430.6   6-羟基萘-2-基羧酸苄基甲基酰胺(中间体F)和3-(2-甲基哌啶-1-基)-丙-1-醇(市售)   431.4
  14   [6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-硫代吗啉-4-基甲酮1∶1盐酸盐   398.6   (6-羟基萘-2-基)-硫代吗啉-4-基甲酮(中间体G)和3-哌啶-1-基丙-1-醇(市售)   399.4
  15   [6-(3-吗啉-4-基丙氧基)-萘-2-基]-硫代吗啉-4-基甲酮1∶1盐酸盐   400.5   (6-羟基萘-2-基)-硫代吗啉-4-基甲酮(中间体G)和3-吗啉-4-基丙-1-醇(市售)   401.5
  16   {6-[3-(2-甲基哌啶-1-基)-丙氧基]-萘-2-基}-硫代吗啉-4-基甲酮1∶1盐酸盐   412.6   (6-羟基萘-2-基)-硫代吗啉-4-基甲酮(中间体G)和3-(2-甲基哌啶-1-基)-丙-1-醇(市售)   413.4
  17   {6-[2-(1-甲基哌啶-2-基)-乙氧基]-萘-2-基}-硫代吗啉-4-基甲酮盐酸盐   398.6   (6-羟基萘-2-基)-硫代吗啉-4-基甲酮(中间体G)和2-(1-甲基哌啶-2-基)-乙醇(市售)   399.4
  18   (4-甲氧基哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐   410.6   (6-羟基萘-2-基)-(4-甲氧基哌啶-1-基)-甲酮(中间体H)和3-哌啶-1-基丙-1-醇(市售)   411.3
  实施例号   系统名称   MW   原料   测得MW(M+H)+
  19   (4-甲氧基哌啶-1-基)-{6-[3-(2-甲基哌啶-1-基)-丙氧基]-萘-2-基}-甲酮1∶1盐酸盐   424.6   (6-羟基萘-2-基)-(4-甲氧基哌啶-1-基)-甲酮(中间体H)和3-(2-甲基哌啶-1-基)-丙-1-醇(市售)   425.4
  20   (4-甲氧基哌啶-1-基)-{6-[2-(1-甲基哌啶-2-基)-乙氧基]-萘-2-基}-甲酮1∶1盐酸盐   410.6   (6-羟基萘-2-基)-(4-甲氧基哌啶-1-基)-甲酮(中间体H)和2-(1-甲基哌啶-2-基)-乙醇(市售)   411.3
  21   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸3-甲氧基苄基酰胺1∶1盐酸盐   432.6   6-羟基萘-2-基羧酸3-甲氧基苄基酰胺(中间体I)和3-哌啶-1-基丙-1-醇(市售)   433.4
  22   6-[3-(2-甲基哌啶-1-基)-丙氧基]-萘-2-基羧酸3-甲氧基苄基酰胺1∶1盐酸盐   446.6   6-羟基萘-2-基羧酸3-甲氧基苄基酰胺(中间体I)和3-(2-甲基哌啶-1-基)-丙-1-醇(市售)   447.4
  23   吗啉-4-基-[6-(3-吗啉-4-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐   384.5   (6-羟基萘-2-基)-吗啉-4-基甲酮(中间体J)和3-吗啉-4-基丙-1-醇(市售)   385.5
  24   {6-[3-(2-甲基哌啶-1-基)-丙氧基]-萘-2-基}-吗啉-4-基甲酮1∶1盐酸盐   396.5   (6-羟基萘-2-基)-吗啉-4-基甲酮(中间体J)和3-(2-甲基哌啶-1-基)-丙-1-醇(市售)   397.4
  实施例号   系统名称   MW   原料   测得MW(M+H)+
  25   {6-[2-(1-甲基哌啶-2-基)-乙氧基]-萘-2-基}-吗啉-4-基甲酮1∶1盐酸盐   382.5   (6-羟基萘-2-基)-吗啉-4-基甲酮(中间体J)和2-(1-甲基哌啶-2-基)-乙醇(市售)   383.4
  26   [6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-吡咯烷-1-基甲酮1∶1盐酸盐   366.5   (6-羟基萘-2-基)-吡咯烷-1-基甲酮(中间体K)和3-哌啶-1-基丙-1-醇(市售)   367.3
  27   {6-[3-(2-甲基哌啶-1-基)-丙氧基]-萘-2-基}-吡咯烷-1-基甲酮1∶1盐酸盐   380.5   (6-羟基萘-2-基)-吡咯烷-1-基甲酮(中间体K)和3-(2-甲基哌啶-1-基)-丙-1-醇(市售)   381.4
  28   {6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙氧基]-萘-2-基}-哌啶-1-基甲酮1∶1盐酸盐   366.5   (6-羟基萘-2-基)-哌啶-1-基甲酮(中间体A)和2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙醇(市售)   367.4
  29   [6-(1-异丙基吡咯烷-3-基氧基)-萘-2-基]-哌啶-1-基甲酮1∶1盐酸盐   366.5   (6-羟基萘-2-基)-哌啶-1-基甲酮(中间体A)和1-异丙基吡咯烷-3-醇(市售)   367.5
  30   [6-(1-异丁基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-哌啶-1-基甲酮1∶1盐酸盐   394.6   (6-羟基萘-2-基)-哌啶-1-基甲酮(中间体A)和1-异丁基哌啶-4-醇(市售)   395.4
  实施例号   系统名称   MW   原料   测得MW(M+H)+
  31   (4-甲基哌啶-1-基)-{6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙氧基]-萘-2-基}-甲酮1∶1盐酸盐   380.5   (6-羟基萘-2-基)-(4-甲基哌啶-1-基)-甲酮(中间体B)和2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙醇(市售)   381.3
  32   [6-(1-异丙基吡咯烷-3-基氧基)-萘-2-基]-(4-甲基哌啶-1-基)-甲酮1∶1盐酸盐   380.5   (6-羟基萘-2-基)-(4-甲基哌啶-1-基)-甲酮(中间体B)和1-异丙基吡咯烷-3-醇(市售)   381.3
  33   [6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-(4-甲基哌啶-1-基)-甲酮1∶1盐酸盐   394.6   (6-羟基萘-2-基)-(4-甲基哌啶-1-基)-甲酮(中间体B)和1-异丙基哌啶-4-醇(Acta Physica etChemica 1980，26(3-4)，177-184)   395.4
  34   [6-(1-异丁基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-(4-甲基哌啶-1-基)-甲酮1∶1盐酸盐   408.6   (6-羟基萘-2-基)-(4-甲基哌啶-1-基)-甲酮(中间体B)和1-异丁基哌啶-4-醇(市售)   409.5
  35   (2-甲基吡咯烷-1-基)-{6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙氧基]-萘-2-基}-甲酮1∶1盐酸盐   366.5   (6-羟基萘-2-基)-(4-甲基哌啶-1-基)-甲酮(中间体B)和1-异丙基哌啶-4-醇(Acta Physica etChemica 1980，26(3-4)，177-184)   367.3
  36   [6-(1-异丙基吡咯烷-3-基氧基)-萘-2-基]-(2-甲基吡咯烷-1-基)-甲酮1∶1盐酸盐   366.5   (6-羟基萘-2-基)-(2-甲基吡咯烷-1-基)-甲酮和1-异丙基吡咯烷-3-醇(市售)   367.3
  实施例号   MW   原料   测得MW(M+H)+
  37   [6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-(2-甲基吡咯烷-1-基)-甲酮1∶1盐酸盐   380.5   (6-羟基萘-2-基)-(2-甲基吡咯烷-1-基)-甲酮(中间体D)和1-异丙基哌啶-4-醇(Acta Physica etChemica 1980，26(3-4)，177-184)   381.3
  38   [6-(1-异丁基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-(2-甲基吡咯烷-1-基)-甲酮1∶1盐酸盐   394.6   (6-羟基萘-2-基)-(2-甲基吡咯烷-1-基)-甲酮(中间体D)和1-异丁基哌啶-4-醇(市售)   395.4
  39   (3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-{6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙氧基]-萘-2-基}-甲酮1∶1盐酸盐   414.5   (3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(6-羟基萘-2-基)-甲酮(中间体E)和2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙醇(市售)   415.4
  40   (3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-[6-(1-异丙基吡咯烷-3-基氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐   414.5   (3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(6-羟基萘-2-基)-甲酮(中间体E)和1-异丙基吡咯烷-3-醇(市售)   415.4
  41   (3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐   428.6   (3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(6-羟基萘-2-基)-甲酮(中间体E)和1-异丙基哌啶-4-醇(ActaPhysica et Chemica 1980，26(3-4)，177-184)   429.6
  42   (3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-[6-(1-异丁基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐   442.6   (3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(6-羟基萘-2-基)-甲酮(中间体E)和1-异丁基哌啶-4-醇(市售)   443.4
  实施例号   系统名称   MW   原料   测得MW(M+H)+
  43   (3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-[6-(1-甲基哌啶-3-基甲氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐   414.5   (3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(6-羟基萘-2-基)-甲酮(中间体E)和(1-甲基哌啶-3-基)-甲醇(市售)   415.5
  44   6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙氧基]-萘-2-基羧酸苄基甲基酰胺1∶1盐酸盐   402.5   6-羟基萘-2-基羧酸苄基甲基酰胺(中间体F)和2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙醇(市售)   403.5
  45   6-(1-异丙基吡咯烷-3-基氧基)-萘-2-基羧酸苄基甲基酰胺1∶1盐酸盐   402.5   6-羟基萘-2-基羧酸苄基甲基酰胺(中间体F)和1-异丙基吡咯烷-3-醇(市售)   403.6
  46   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸苄基甲基酰胺1∶1盐酸盐   416.6   6-羟基萘-2-基羧酸苄基甲基酰胺(中间体F)和1-异丙基哌啶-4-醇(Acta Physica et Chemica1980，26(3-4)，177-184)   417.4
  47   6-(1-异丁基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸苄基甲基酰胺1∶1盐酸盐   430.6   6-羟基萘-2-基羧酸苄基甲基酰胺(中间体F)和1-异丁基哌啶-4-醇(市售)   431.5
  48   {6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙氧基]-萘-2-基}-硫代吗啉-4-基甲酮1∶1盐酸盐   384.5   (6-羟基萘-2-基)-硫代吗啉-4-基甲酮(中间体G)和2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙醇(市售)   385.5
  实施例号   系统名称   MW   原料   测得MW(M+H)+
  49   [6-(1-异丙基吡咯烷-3-基氧基)-萘-2-基]-硫代吗啉-4-基甲酮1∶1盐酸盐   384.5   (6-羟基萘-2-基)-硫代吗啉-4-基甲酮(中间体G)和1-异丙基吡咯烷-3-醇(市售)   385.4
  50   [6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-硫代吗啉-4-基甲酮1∶1盐酸盐   398.6   (6-羟基萘-2-基)-硫代吗啉-4-基甲酮(中间体G)和1-异丙基哌啶-4-醇(Acta Physica etChemica 1980，26(3-4)，177-184)   399.5
  51   [6-(1-异丁基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-硫代吗啉-4-基甲酮1∶1盐酸盐   412.6   (6-羟基萘-2-基)-硫代吗啉-4-基甲酮(中间体G)和1-异丁基哌啶-4-醇(市售)   413.5
  52   (4-甲氧基哌啶-1-基)-{6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙氧基]-萘-2-基}-甲酮1∶1盐酸盐   396.5   (6-羟基萘-2-基)-(4-甲氧基哌啶-1-基)-甲酮(中间体H)和2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙醇(市售)   397.5
  53   [6-(1-异丙基吡咯烷-3-基氧基)-萘-2-基]-(4-甲氧基哌啶-1-基)-甲酮1∶1盐酸盐   396.5   (6-羟基萘-2-基)-(4-甲氧基哌啶-1-基)-甲酮(中间体H)和1-异丙基吡咯烷-3-醇(市售)   397.4
  54   [6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-(4-甲氧基哌啶-1-基)-甲酮1∶1盐酸盐   410.6   (6-羟基萘-2-基)-(4-甲氧基哌啶-1-基)-甲酮(中间体H)和1-异丙基哌啶-4-醇(Acta Physica etChemica 1980，26(3-4)，177-184)   411.5
  实施例号   系统名称   MW   原料   测得MW(M+H)+
  55   [6-(1-异丁基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-(4-甲氧基哌啶-1-基)-甲酮1∶1盐酸盐   424.6   (6-羟基萘-2-基)-(4-甲氧基哌啶-1-基)-甲酮(中间体H)和1-异丁基哌啶-4-醇(市售)   425.4
  56   6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙氧基]-萘-2-基羧酸3-甲氧基苄基酰胺1∶1盐酸盐   418.5   6-羟基萘-2-基羧酸3-甲氧基苄基酰胺(中间体I)和2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙醇(市售)   419.4
  57   6-(1-异丙基吡咯烷-3-基氧基)-萘-2-基羧酸3-甲氧基苄基酰胺1∶1盐酸盐   418.5   6-羟基萘-2-基羧酸3-甲氧基苄基酰胺(中间体I)和2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙醇(市售)   419.3
  58   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸3-甲氧基苄基酰胺1∶1盐酸盐   432.6   6-羟基萘-2-基羧酸3-甲氧基苄基酰胺(中间体I)和1-异丙基哌啶-4-醇(Acta Physica etChemica 1980，26(3-4)，177-184)   433.4
  59   6-(1-异丁基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸3-甲氧基苄基酰胺1∶1盐酸盐   446.6   6-羟基萘-2-基羧酸3-甲氧基苄基酰胺(中间体I)和1-异丁基哌啶-4-醇(市售)   447.4
  60   6-(1-甲基哌啶-3-基甲氧基)-萘-2-基羧酸3-甲氧基苄基酰胺1∶1盐酸盐   418.5   6-羟基萘-2-基羧酸3-甲氧基苄基酰胺(中间体I)和(1-甲基哌啶-3-基)-甲醇(市售)   419.3
  实施例号   系统名称   MW   原料   测得MW(M+H)+
  61   {6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙氧基]-萘-2-基}-吗啉-4-基甲酮1∶1盐酸盐   368.5   (6-羟基萘-2-基)-吗啉-4-基甲酮(中间体J)和2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙醇(市售)   369.3
  62   [6-(1-异丙基吡咯烷-3-基氧基)-萘-2-基]-吗啉-4-基甲酮1∶1盐酸盐   368.5   (6-羟基萘-2-基)-吗啉-4-基甲酮(中间体J)和1-异丙基吡咯烷-3-醇(市售)   369.3
  63   [6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-吗啉-4-基甲酮1∶1盐酸盐   382.5   (6-羟基萘-2-基)-吗啉-4-基甲酮(中间体J)和1-异丙基哌啶-4-醇(Acta Physica et Chemica1980，26(3-4)，177-184)   383.3
  64   [6-(1-异丁基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-吗啉-4-基甲酮1∶1盐酸盐   396.5   (6-羟基萘-2-基)-吗啉-4-基甲酮(中间体J)和1-异丁基哌啶-4-醇(市售)   397.4
  65   {6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙氧基]-萘-2-基}-吡咯烷-1-基甲酮1∶1盐酸盐   352.5   (6-羟基萘-2-基)-吡咯烷-1-基甲酮(中间体J)和2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙醇(市售)   353.3
  66   [6-(1-异丙基吡咯烷-3-基氧基)-萘-2-基]-吡咯烷-1-基甲酮1∶1盐酸盐   352.5   (6-羟基萘-2-基)-吡咯烷-1-基甲酮(中间体J)和1-异丙基吡咯烷-3-醇(市售)   353.4
  实施例号   系统名称   MW   原料   测得MW(M+H)+
  67   [6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-吡咯烷-1-基甲酮1∶1盐酸盐   366.5   (6-羟基萘-2-基)-吡咯烷-1-基甲酮(中间体J)和1-异丙基哌啶-4-醇(市售)   367.3
  68   [6-(1-异丁基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-吡咯烷-1-基甲酮1∶1盐酸盐   380.5   (6-羟基萘-2-基)-吡咯烷-1-基甲酮(中间体J)和1-异丁基哌啶-4-醇(市售)   381.4
  69   (4-异丙基哌嗪-1-基)-{6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙氧基]-萘-2-基}-甲酮1∶1盐酸盐   409.6   (6-羟基萘-2-基)-(4-异丙基哌嗪-1-基)-甲酮(中间体C)和2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙醇(市售)   410.3
  70   (4-异丙基哌嗪-1-基)-[6-(1-异丙基吡咯烷-3-基氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐   409.6   (6-羟基萘-2-基)-(4-异丙基哌嗪-1-基)-甲酮(中间体C)和1-异丙基吡咯烷-3-醇(市售)   410.3
  71   [6-(1-异丁基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-(4-异丙基哌嗪-1-基)-甲酮1∶1盐酸盐   437.6   (6-羟基萘-2-基)-(4-异丙基哌嗪-1-基)-甲酮(中间体C)和1-异丁基哌啶-4-醇(市售)   438.4
  72   (4-异丙基哌嗪-1-基)-[6-(1-甲基哌啶-3-基甲氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐   409.6   (6-羟基萘-2-基)-(4-异丙基哌嗪-1-基)-甲酮(中间体C)和(1-甲基哌啶-3-基)-甲醇(市售)   410.3
  实施例号   系统名称   MW   原料   测得MW(M+H)+
  73   [6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-哌啶-1-基甲酮1∶1盐酸盐   380.5   (6-羟基萘-2-基)-哌啶-1-基甲酮(中间体A)和1-异丙基哌啶-4-醇(Acta Physica et Chemica1980，26(3-4)，177-184)   381.1
实施例74
(1，1-二氧代-6-硫代吗啉-4-基)-[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐
将0.12g(0.3mmol)[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-硫代吗啉-4-基甲酮1∶1盐酸盐(实施例50)和0.463g(0.75mmol)过硫酸钾三聚盐(oxone)在5ml甲醇中的混合物于室温下搅拌4小时并过滤。将滤液蒸发至干，残余物通过硅胶纯化，用DCM/2N NH3的MeOH溶液形成的梯度92/2至9/1洗脱。将产品馏分蒸发，并将残余物溶于甲醇，随后用0.5ml1.25N HCl的甲醇溶液处理并蒸发至干，即得16mg(11％)标题化合物，为微黄色泡沫状物。MS(m/e)：431.4(MH+，100％)。
实施例75
[6-(2，2-二甲基-3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-(4-甲基哌啶-1-基)-甲酮
按照实施例1的合成中所述的步骤，从(6-羟基萘-2-基)-(4-甲基哌啶-1-基)-甲酮(中间体B)和2，2-二甲基-3-哌啶-1-基丙-1-醇(市售)合成了标题化合物。MS(m/e)：423.1(MH+，100％)
中间体L
6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸甲酯
Figure A20058001781600671
将20.2g(0.1mol)6-羟基萘-2-基羧酸甲酯(市售)、18.6g(0.13mol)1-哌啶丙醇(市售)、50.4g(0.2mol)1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶和58ml(0.2mol)三正丁基膦在400ml THF中的混合物于室温下搅拌16小时。过滤该悬浮液并将滤液蒸发至干。将残余物溶于200ml DCM，加入400g IsoluteHM-N(Argonaut Technologies Inc.，加速溶剂萃取的载体)并蒸发至干。将残余物通过硅胶层析纯化，用DCM/MeOH(2N NH3)形成的梯度99/1至9/1洗脱。蒸发后，用庚烷/乙醚处理残余物，将沉淀过滤并再次用庚烷/乙醚洗涤。于50℃在减压条件下干燥后，即得25g(76％)标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：328.3(MH-100％)
实施例M
6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐
Figure A20058001781600672
将24.1g(0.074mol)6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸甲酯(中间体L)和3.4g(0.081mol)LiOH·H2O在250ml THF、100ml水和50ml甲醇中的混合物回流加热1小时。将有机溶剂蒸发后，加入200ml冰/水和50ml 4NHCl。将沉淀过滤并用水、乙腈和乙醚洗涤，并于80℃在减压条件下干燥，即得22.6g(88％)标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：314.0(MH+，100％)
实施例N
6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸甲酯
按照6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸甲酯(中间体L)的合成中所述的步骤，从6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸甲酯(市售)和1-异丙基哌啶-4-醇(按照Acta Physica et Chemica 1980，26(3-4)，177-184制备)合成了标题化合物。MS(m/e)：328.3(MH+，100％)
中间体O
6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐
Figure A20058001781600682
按照6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)的合成中所述的步骤，从6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-羧酸甲酯(中间体N)和LiOH合成了标题化合物。MS(m/e)：314.0(MH+，100％)
按照中间体A的合成中所述的步骤，从6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐或6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐和表2所列的各市售的胺合成了进一步的酰胺衍生物。用制备型HPLC在反相柱材料上进行纯化，用乙腈/水(0.02％HCL(25％))形成的梯度洗脱。产品馏分蒸发即产生相应的酰胺，其包括表2中的实施例76至实施例186。
                                           表2
  实施例号   系统名称   MW   原料   测得MW(M+H)+
  76   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-羧酸乙基酰胺1∶1盐酸盐   376.93   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和乙胺(市售)   341.3
  77   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸乙基甲基酰胺1∶1盐酸盐   390.95   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和乙基甲基胺(市售)   355.5
  78   (4，4-二氟哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐   452.97   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和4，4-二氟哌啶(市售)   417.5
  79   (2，6-二甲基吗啉-4-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐   447.02   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和2，6-二甲基吗啉(市售)   411.5
  80   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸甲基苯乙基酰胺1∶1盐酸盐   467.05   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和甲基苯乙胺(市售)   431.5
  实施例号   系统名称   MW   原料   测得MW(M+H)+
  81   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸丙基酰胺1∶1盐酸盐   390.95   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和丙胺(市售)   355.5
  82   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸甲基丙基酰胺1∶1盐酸盐   404.98   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和甲基丙胺(市售)   369
  83   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸乙基丙基酰胺1∶1盐酸盐   419.01   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和乙基丙胺(市售)   383.5
  84   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-羧酸环己基甲基酰胺1∶1盐酸盐   445.05   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和环己基甲基胺(市售)   409.4
  85   (3-羟基吡咯烷-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐   418.96   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和3-羟基吡咯烷(市售)   383.3
  实施例号   系统名称   MW   原料   测得MW(M+H)+
  86   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸苄基异丙基酰胺1∶1盐酸盐   481.08   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和苄基异丙胺(市售)   445.4
  87   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸丁基酰胺1∶1盐酸盐   404.98   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和丁胺(市售)   369.1
  88   氮杂环丁烷-1-基-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐   388.94   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和氮杂环丁烷(市售)   353.4
  89   氮杂环庚烷-1-基-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐   431.02   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和氮杂环庚烷(市售)   395.5
  90   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸乙基-(2-甲氧基乙基)-酰胺1∶1盐酸盐   435.01   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和乙基-(2-甲氧基乙基)-胺(市售)   399.4
  实施例号   系统名称   MW   原料   测得MW(M+H)+
  91   6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-萘-2-基羧酸环丙基甲基酰胺1∶1盐酸盐   402.97   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和环丙基甲胺(市售)   367.4
  92   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸乙基异丙基酰胺1∶1盐酸盐   419.01   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和乙基异丙胺(市售)   383.4
  93   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸双(2-甲氧基乙基)-酰胺1∶1盐酸盐   465.03   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和双(2-甲氧基乙基)-胺(市售)   429.5
  94   (3-甲氧基哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐   447.02   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和3-甲氧基哌啶(市售)   411.5
  95   (4-羟基甲基哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐   447.02   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和4-羟基甲基哌啶(市售)   411.5
  实施例   系统名称   MW   原料   测得MW(M+H)+
  96   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸异丁基酰胺1∶1盐酸盐   404.98   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和异丁胺(市售)   369.1
  97   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸环己基乙基酰胺1∶1盐酸盐   459.07   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和环己基乙胺(市售)   423.5
  98   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸环丙基酰胺1∶1盐酸盐   388.94   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和环丙胺(市售)   353.4
  99   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸(2-甲氧基乙基)-酰胺1∶1盐酸盐   406.95   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和(2-甲氧基乙基)-胺(市售)   371.4
  100   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]-甲基酰胺1∶1盐酸盐   527.1   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]-甲胺(市售)   491.3
  实施例号   系统名称   MW   原料   测得MW(M+H)+
  101   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸乙基-(2-氟苄基)-酰胺1∶1盐酸盐   485.04   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和2-氟苄胺(市售)   449.4
  102   (2-甲基哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐   431.02   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和2-甲基哌啶(市售)   395.5
  103   (4-苄基哌嗪-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶2盐酸盐   544.57   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和4-苄基哌嗪(市售)   472.5
  104   (3-甲基哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐   431.02   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和3-甲基哌啶(市售)   395.5
  105   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸乙基吡啶-4-基甲基酰胺1∶1盐酸盐   468.04   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和乙基吡啶-4-基甲胺(市售)   432.5
  实施例号   系统名称   MW   原料   测得MW(M+H)+
  106   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸环丁基酰胺1∶1盐酸盐   402.97   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和环丁胺(市售)   367
  107   (4-苯基哌嗪-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶2盐酸盐   530.54   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和4-苯基哌嗪(市售)   458.3
  108   6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-萘-2-基羧酸(2-噻吩-2-基乙基)-酰胺1∶1盐酸盐   459.05   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和2-噻吩-2-基乙胺(市售)   423.4
  109   6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-萘-2-基羧酸(3-甲氧基丙基)-酰胺1∶1盐酸盐   420.98   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和3-甲氧基丙胺(市售)   385.1
  110   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸(3-甲基噻吩-2-基甲基)-酰胺1∶1盐酸盐   459.05   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和3-甲基-噻吩-2-基甲胺(市售)   423.4
  实施例号   系统名称   MW   原料   测得MW(M+H)+
  111   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸[2-(2-甲基哌啶-1-基)-乙基]-酰胺1∶2盐酸盐   510.55   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和2-(2-甲基哌啶-1-基)-乙胺(市售)   438.5
  112   (1，3-二氢异吲哚-2-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐   451.01   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和1，3-二氢异吲哚(市售)   415.5
  113   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸(2-吗啉-4-基乙基)-酰胺1∶2盐酸盐   498.49   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和2-吗啉-4-基乙胺(市售)   426.5
  114   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺1∶1盐酸盐   445.02   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和噻吩-2-基甲胺(市售)   409.4
  115   (3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐   414.98   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和3，6-二氢-2H-吡啶(市售)   379.4
  实施例号   系统名称   MW   原料   测得MW(M+H)+
  116   [6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-萘-2-基]-(3-吡啶-2-基吡咯烷-1-基)-甲酮1∶1盐酸盐   480.05   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和3-吡啶-2-基吡咯烷(市售)   444.5
  117   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸(2-二甲基氨基乙基)-乙基酰胺1∶2盐酸盐   484.51   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和2-二甲基氨基乙基乙胺(市售)   412.5
  118   (4-氟哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮；1∶1盐酸盐   434.98   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和4-氟哌啶(市售)   399.3
  119   (4-苄基哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐   507.12   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和4-苄基哌啶(市售)   471.5
  120   (4-甲基哌嗪-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶2盐酸盐   468.47   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和4-甲基哌嗪(市售)   396.4
  实施例号   系统名称   MW   原料   测得MW(M+H)+
  121   6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-萘-2-基羧酸环庚基酰胺1∶1盐酸盐   445.05   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和环庚胺(市售)   409.4
  122   6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-萘-2-基羧酸环戊基酰胺1∶1盐酸盐   416.99   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和环戊胺(市售)   381.5
  123   (4-羟基哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐   432.99   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和4-羟基哌啶(市售)   397.3
  124   1-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-萘-2-基羰基]-哌啶-4-羧酸酰胺1∶1盐酸盐   460.02   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和哌啶-4-羧酰胺(市售)   424.5
  125   (3-羟基甲基哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐   447.02   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和3-羟基甲基哌啶(市售)   411.5
  实施例号   系统名称   MW   原料   测得MW(M+H)+
  126   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸环己基酰胺1∶1盐酸盐   431.02   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和环己胺(市售)   395.5
  127   (4-溴哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐   495.89   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和4-溴哌啶(市售)   459.5
  128   (4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐   523.12   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和4-苄基-4-羟基哌啶(市售)   487.6
  129   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸[3-(1-羟基乙基)-苯基]-酰胺1∶1盐酸盐   469.02   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和[3-(1-羟基乙基)-苯基]-胺(市售)   433.4
  130   (3-甲磺酰基吡咯烷-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐   481.05   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和3-甲磺酰基吡咯烷(市售)   445.4
  实施例号   系统名称   MW   原料   测得MW(M+H)+
  131   (2-异丙基吡咯烷-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐   445.05   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和2-异丙基吡咯烷(市售)   409.4
  132   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺1∶1盐酸盐   453.03   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和3，4-二甲基苯胺(市售)   417.5
  133   (3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶2盐酸盐   482.5   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和3-二甲基氨基吡咯烷(市售)   410.5
  134   2，2，2-三氟-N-{1-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺1∶1盐酸盐   513.99   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和2，2，2-三氟-N-吡咯烷-3-基乙酰胺(市售)   478.5
  135   6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-萘-2-基羧酸甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)-酰胺1∶2盐酸盐   482.5   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和1-甲基吡咯烷-3-基胺(市售)   410.5
  实施例号   系统名称   MW   原料   测得MW(M+H)+
  136   [6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-(4-三氟甲基哌啶-1-基)-甲酮1∶1盐酸盐   484.99   6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体M)和4-三氟甲基哌啶(市售)   449.4
  137   [6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)-甲酮1∶2盐酸盐   468.47   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和4-甲基哌嗪(市售)   396.5
  138   [6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-(2-异丙基吡咯烷-1-基)-甲酮1∶1盐酸盐   445.05   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和2-异丙基吡咯烷(市售)   409.5
  139   (4-苄基哌啶-1-基)-[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐   507.12   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和4-苄基哌啶(市售)   471.6
  140   (4-异丙基哌嗪-1-基)-[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶2盐酸盐   460.06   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和4-异丙基哌嗪(市售)   424.5
  实施例号   系统名称   MW   原料   测得MW(M+H)+
  141   (4-羟基甲基哌啶-1-基)-[6(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐   447.02   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和4-羟基甲基哌啶(市售)   411.5
  142   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸(2-甲氧基乙基)-酰胺1∶1盐酸盐   406.95   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和2-甲氧基乙胺(市售)   371.4
  143   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸4-甲基苄基酰胺1∶1盐酸盐   453.03   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和4-甲基苄胺(市售)   417.4
  144   [6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-(4-三氟甲基哌啶-1-基)-甲酮1∶1盐酸盐   484.99   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和4-三氟甲基哌啶(市售)   449.4
  145   (4-氟哌啶-1-基)-[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐   434.98   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和4-氟哌啶(市售)   399.3
  实施例号   系统名称   MW   原料   测得MW(M+H)+
  146   (4，4-二氟哌啶-1-基)-[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐   452.97   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和4，4-二氟哌啶(市售)   417.5
  147   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸环丙基甲基酰胺1∶1盐酸盐   402.97   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和环丙基甲胺(市售)   367.3
  148   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸(2-甲基硫烷基乙基)-酰胺1∶1盐酸盐   423.02   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和2-甲基硫烷基乙胺(市售)   387.4
  149   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸4-氟苄基酰胺1∶1盐酸盐   456.99   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和4-氟苄胺(市售)   421.1
  150   [6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-(3-甲氧基哌啶-1-基)-甲酮1∶1盐酸盐   447.02   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和3-甲氧基哌啶(市售)   411.5
  实施例号   系统名称   MW   原料   测得MW(M+H)+
  151   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸苯乙基酰胺；1∶1盐酸盐   453.03   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和苯乙胺(市售)   417.5
  152   (3-羟基吡咯烷-1-基)-[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐   418.96   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和3-羟基吡咯烷(市售)   383.4
  153   (4-羟基哌啶-1-基)-[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐   432.99   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和4-羟基哌啶(市售)   397.4
  154   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸(3-二甲基氨基丙基)-酰胺1∶2盐酸盐   470.48   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和3-二甲基氨基丙胺(市售)   398.1
  155   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸乙基-(2-甲氧基乙基)-酰胺1∶1盐酸盐   435.01   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和乙基-(2-甲氧基乙基)-胺(市售)   399.3
  实施例号   系统名称   MW   原料   测得MW(M+H)+
  156   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸(2-吗啉-4-基乙基)-酰胺1∶2盐酸盐   498.49   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和2-吗啉-4-基乙胺(市售)   426.4
  157   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸(2-哌啶-1-基乙基)-酰胺1∶2盐酸盐   496.52   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和2-哌啶-1-基乙胺(市售)   424.4
  158   (4-苄基哌嗪-1-基)-[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶2盐酸盐   544.57   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和4-苄基哌嗪(市售)   472.5
  159   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸异丙基甲基酰胺1∶1盐酸盐   404.98   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和异丙基甲胺(市售)   369.4
  160   氮杂环庚烷-1-基-[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐   431.02   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和氮杂环庚烷(市售)   395.5
  实施例号   系统名称   MW   原料   测得MW(M+H)+
  161   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸异丁基-酰胺1∶1盐酸盐   404.98   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和异丁胺(市售)   369.3
  162   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸环己基甲基酰胺1∶1盐酸盐   445.05   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和环己基甲胺(市售)   409.3
  163   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸乙基吡啶-4-基甲基酰胺1∶1盐酸盐   468.04   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和乙基吡啶-4-基甲胺(市售)   432.5
  164   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸甲基苯乙基酰胺1∶1盐酸盐   467.05   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和甲基苯乙胺(市售)   431.5
  165   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸甲基-丙基酰胺1∶1盐酸盐   404.98   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和甲基丙胺(市售)   369.1
  实施例号   系统名称   MW   原料   测得MW(M+H)+
  166   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸环丙基甲基丙基酰胺1∶1盐酸盐   445.05   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和环丙基甲基丙胺(市售)   409.3
  167   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸(3-甲氧基-丙基)-酰胺1∶1盐酸盐   420.98   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和3-甲氧基丙胺(市售)   385.5
  168   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸丙基酰胺1∶1盐酸盐   390.95   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和丙胺(市售)   355.5
  169   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸环戊基酰胺1∶1盐酸盐   416.99   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和环戊胺(市售)   381.5
  170   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸环己基酰胺1∶1盐酸盐   431.02   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和环己胺(市售)   395.5
  实施例号   系统名称   MW   原料   测得MW(M+H)+
  171   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸乙基甲基酰胺；1∶1盐酸盐   390.95   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和乙基甲胺(市售)   355.5
  172   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸叔丁基酰胺1∶1盐酸盐   404.98   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和叔丁胺(市售)   369.5
  173   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸环丙基酰胺1∶1盐酸盐   388.94   6(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和环丙胺(市售)   353.4
  174   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-羧酸异丙基酰胺1∶1盐酸盐   390.95   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和异丙胺(市售)   355.5
  175   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸二乙基酰胺1∶1盐酸盐   404.98   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和二乙胺(市售)   369.1
  实施例号   系统名称   MW   原料   测得MW(M+H)+
  176   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸甲基-(2-吡啶-2-基乙基)-酰胺1∶1盐酸盐   468.04   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和甲基-(2-吡啶-2-基乙胺(市售)   432.5
  177   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸苄基乙基酰胺1∶1盐酸盐   467.05   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和苄基乙胺(市售)   431.5
  178   [6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-(2-甲基哌啶-1-基)-甲酮1∶1盐酸盐   431.02   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和2-甲基哌啶(市售)   395.5
  179   (3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶2盐酸盐   482.5   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和3-二甲基氨基吡咯烷(市售)   410.4
  180   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)-酰胺1∶2盐酸盐   482.5   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)-胺(市售)   410.5
  实施例号   系统名称   MW   原料   测得MW(M+H)+
  181   [6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-(3-甲磺酰基吡咯烷-1-基)-甲酮1∶1盐酸盐   481.05   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和3-甲磺酰基吡咯烷(市售)   445.4
  182   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸环庚基酰胺1∶1盐酸盐   445.05   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和环庚胺(市售)   409.3
  183   2，2，2-三氟-N-{1-[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺1∶1盐酸盐   513.99   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和2，2，2-三氟-N-吡咯烷-3-基乙酰胺(市售)   478.4
  184   1-[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羰基]-哌啶-4-羧酸酰胺1∶1盐酸盐   460.02   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和哌啶-4-羧酸胺(市售)   424.5
  185   (4-环戊基哌嗪-1-基)-[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶2盐酸盐   522.56   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和4-环戊基哌嗪(市售)   450.5
  实施例号   系统名称   MW   原料   测得MW
  186   [6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-[4-(4-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮1∶1盐酸盐   598.54   6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸1∶1盐酸盐(中间体O)和4-(4-三氟甲基苯基)-哌嗪(市售)   526.5
实施例187
[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)-甲酮
将外消旋(2-甲基吡咯烷-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐(实施例6)在ChiralPack AD柱上层析(Daicel Chemical IndustriesLtd.)，用庚烷/乙醇85/15洗脱。将产品馏分蒸发，即得175mg(38％)所需的产品，为白色固体。MS(m/e)：381.2(MH+，100％)
实施例188
[6-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-吗啉-4-基甲酮
步骤1：3-[环丙基-(2-乙氧基羰基乙基)-氨基]-丙酸乙酯
将丙烯酸乙酯(30.0g，300mmol，2.0当量)和环丙基胺(8.5mL，149mmol，1.0当量)在无水乙醇(45mL)中的混合物于室温下搅拌24小时。将粗制混合物以真空分馏(20mbar)纯化。收集馏分(20mbar时，沸点：135℃)，即得20.58g(54％)所需的产品，为无色油。MS(m/e)：274.3(MH+，100％)。
步骤2：1-环丙基哌啶-4酮
将3-[环丙基-(2-乙氧基羰基乙基)-氨基]-丙酸乙酯(10.0g，39mmol，1.0当量)的无水四氢呋喃(65mL)溶液滴加入氢化钠(60％油分散体，2.33g，58mmol，1.5当量)的无水四氢呋喃(65mL)溶液。然后加入无水乙醇(1.79g，39mmol，1.0当量)。将生成的混合物在回流条件下加热24小时。将所得溶液用乙酸稀溶液中和(pH：7)，并在水和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的萃取液以硫酸钠干燥，在真空中除去溶剂，即得10.2g微红色油。
然后，将此粗制油在回流条件下，在18％(w/w)盐酸(130mL)中加热5小时。用氢氧化钠(约31g，pH：约12)碱化，用乙酸乙酯萃取粗制混合物。将合并的萃取液通过硫酸钠干燥，在真空中除去溶剂。将粗制混合物以真空分馏(20mbar)纯化。收集馏分(20mbar时，沸点：75℃)，即得3.6g(67％)所需的产品，为无色油。MS(m/e)：140.0(MH+，100％)。
步骤3：1-环丙基哌啶-4-醇
向冷的(0℃)1-环丙基哌啶-4酮(1.5g，11mmol，1.0当量)的无水乙醇溶液，加入硼氢化钠(306mg，8mmol，0.75当量)。将该反应混合物于室温下搅拌65小时。将该混合物在真空中浓缩。先后加入冰水(10mL)、氢氧化钠水溶液(28％(w/w)，约10mL)和二氯甲烷(20mL)。将该混合物于室温下搅拌2小时。相分离后，用二氯甲烷萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，以硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。将该粗制混合物通过硅胶纯化，用DCM/2N NH3甲醇溶液(93/7)洗脱，即得1.44g(95％)所需的产品，为无色油。MS(m/e)：423.1(MH+，100％)
步骤4：6-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸甲酯盐酸盐
向1-环丙基哌啶-4-醇(272mg，1.9mmol，1.3当量)的四氢呋喃(7mL)溶液加入6-羟基萘-2-基羧酸甲酯(市售)(300mg，1.48mmol，1.0当量)的四氢呋喃(5mL)溶液和三正丁基膦(600mg，2.96mmol，2当量)。于3分钟内加入偶氮二羰基二哌啶(749mg，2.97mmol，2.0当量)的四氢呋喃(5mL)溶液。将该反应混合物于室温下搅拌48小时。将该反应混合物在真空中浓缩、在15mL 1/1(v/v)二氯甲烷/庚烷中搅拌并过滤。用15mL二氯甲烷/庚烷洗涤固体然后弃去。在真空中浓缩液体。将粗制混合物溶于乙酸乙酯(10mL)。先后加入盐酸的乙酸乙酯(2.23M，4mL)溶液和甲基叔丁基醚(10mL)。将生成的混合物于0℃搅拌2小时，然后过滤。用甲基叔丁基醚洗涤固体，然后在真空中干燥，即得240mg(45％)所需的产品，为白色固体。MS(m/e)：362.7(MH+，100％)。
步骤5：[6-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-吗啉-4-基甲酮
向溶于四氢呋喃(3mL)、甲醇(1.5mL)和水(1mL)的混合物的6-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸甲酯盐酸盐(205mg，0.57mmol，1.0当量)溶液中，加入氢氧化锂(52mg，1.25mmol，2.2当量)。将该混合物于45℃搅拌过夜。将该粗制混合物在真空中浓缩。加入水(2mL)并用盐酸酸化该悬浮液(pH约2)。在真空中浓缩该溶液。
将此粗制混合物溶于二甲基甲酰胺(5mL)。加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐、吗啉和二乙基异丙胺。将粗制混合物于室温下搅拌24小时。将此混合物在乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和溶液之间分配。用乙酸乙酯萃取水层，将合并的有机层在真空中蒸发。将粗制混合物通过硅胶纯化，用DCM/2N NH3的甲醇溶液(97/3)洗脱，即得145mg(67％)所需的产品，为白色固体。MS(m/e)：381.5(MH+，100％)
                         实施例A
含有以下成分的薄膜包衣片剂可以以常规的方式制备：
成分                                           每片
药芯：
结构式为(I)的化合物                     10.0mg  200.0mg
微晶纤维素                              3.5mg   43.5mg
乳糖水合物                              60.0mg  70.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30                       12.5mg  15.0mg
羟基乙酸淀粉钠                          12.5mg  17.0mg
硬脂酸镁                                1.5mg   4.5mg
(药芯重量)                              120.0mg 350.0mg
薄膜包衣：
羟丙基甲基纤维素                        3.5mg   7.0mg
聚乙二醇6000                            0.8mg   1.6mg
滑石粉                                  1.3mg   2.6mg
氧化铁(黄色)                            0.8mg   1.6mg
二氧化钛                                0.8mg   1.6mg
上述活性成分经过筛并与微晶纤维素混合，该混合物用聚乙烯吡咯烷酮水溶液制粒。颗粒与羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合并压制，即分别制得120mg或350mg的药芯。用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液涂覆药芯。
                         实施例B
含有以下成分的胶囊可以以常规的方式制备：
成分                                   每胶囊
结构式为(I)的化合物                    25.0mg
乳糖                                   150.0mg
玉米淀粉                               20.0mg
滑石粉                                 5.0mg
将上述组分经过筛、混合并装入2号胶囊。
                        实施例C
注射溶液可具有以下组成：
结构式为(I)的化合物                    3.0mg
明胶                                   150.0mg
苯酚                                   4.7mg
碳酸钠                                 以达到最终pH 7
注射液专用水                           1.0ml
                        实施例D
含有成分的软胶胶囊可以以常规的方式制备：
胶囊内容
结构式为(I)的化合物                         5.0mg
黄蜡                                        8.0mg
氢化大豆油                                  8.0mg
部分氢化植物油                              34.0mg
大豆油                                      110.0mg
胶囊内容物的重量                            165.0mg
明胶胶囊
明胶                                       75.0mg
甘油85％                                   32.0mg
Karion 83                                  8.0mg(干质)
二氧化钛                                   0.4mg
氧化铁(黄色)                               1.1mg
上述活性成分溶于温热熔融的其它成分，将该混合物装入大小适宜的软胶胶囊。按照通常步骤处理充填后的软胶胶囊。
                         实施例E
含有以下成分的药袋可以以常规的方式制备：
结构式为(I)的化合物                          50.0mg
乳糖，细粉                                   1015.0mg
微晶纤维素(AVICEL PH 102)                    1400.0mg
羧甲基纤维素钠                               14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K 30                           10.0mg
硬脂酸镁                                     10.0mg
调味添加剂                                   1.0mg
上述活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，该混合物用聚乙烯吡咯烷酮和水的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合并装入药袋。

Claims (36)

1.具有如下结构通式的化合物及其药学上可接受的盐，
Figure A2005800178160002C1
其中
R1是选自下组基团：
氢，
低级烷基，
未取代的苯基，或被独立地选自下组基团的一个或两个基团取代的苯基：
低级烷基、低级卤代烷氧基和低级羟烷基；
低级苯基烷基，其中的苯环是未取代的，或是被独立地选自下组基团的一个或两个基团所取代：低级烷基、卤素、低级烷氧基和低级羟烷基；以及
低级烷氧基烷基；
R2是选自下组基团：
氢，
低级烷基，
环烷基，
低级环烷基烷基，
低级羟烷基，
低级烷氧基烷基，
低级烷基硫烷基烷基，
低级二烷基氨基烷基，
未取代的苯基，或被独立地选自下组基团的一个或两个基团取代的苯基：
低级烷基、卤素、低级烷氧基和低级羟烷基，
低级苯基烷基，其中的苯环是未取代的，或是被独立地选自下组基团的一个或两个基团所取代：低级烷基、卤素、低级烷氧基和低级羟烷基；
未取代的吡咯烷基，或被选自低级烷基或卤素的取代基取代的吡咯烷基；
低级杂芳基烷基，其中的杂芳环是未取代的，或是被一个或两个低级烷基所取代；以及
低级杂环烷基，其中的杂环是未取代的，或是被一个或两个低级烷基所取代；或
R1和R2跟与它们连接的氮原子一起形成4元、5元、6元或7元的饱和或部分不饱和杂环，所述饱和杂环还任选地再含一个选自氮、氧或硫的杂原子；
所述饱和杂环是未取代的，或是被独立地选自下组基团的一个、两个或三个基团取代的：低级烷基、卤素、卤代烷基、羟基、低级羟烷基、低级烷氧基、氧代、苯基、苄基、吡啶基、二烷基氨基、氨基甲酰基、低级烷基磺酰基，以及低级卤代烷基羰基氨基；或与苯环稠合，所述苯环是未取代的，或是被独立地选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的一个、两个或三个基团所取代；
A是选自
其中
m是0、1或2；
n是0、1或2；
R3是氢或低级烷基；
R9和R10是相互独立地选自氢或低级烷基；
t是1或2；
R4是氢或低级烷基；
X是O、S或N-R8；其中R8是氢或低级烷基；
p是0、1或2；
R5是低级烷基或环烷基；
q是0、1或2；
R6是低级烷基；
s是0、1或2；
R7是低级烷基。
2.如权利要求1所述的结构式为I的化合物及其药学上可接受的盐，其中R1是选自下组基团：
氢，
低级烷基，
未取代的苯基，或被独立地选自下组基团的一个或两个基团取代的苯基：
低级烷基、低级卤代烷氧基或低级羟烷基，以及低级苯基烷基，其中的苯环是未取代的，或是被独立地选自下组基团的一个或两个基团所取代：低级烷基、卤素、低级烷氧基和低级羟烷基；
R2是选自下组基团：
氢，
低级烷基，
未取代的苯基，或被独立地选自下组基团的一个或两个基团取代的苯基：
低级烷基、卤素、低级烷氧基或低级羟烷基，以及低级苯基烷基，其中的苯环是未取代的，或是被独立地选自下组基团的一个或两个基团所取代：低级烷基、卤素、低级烷氧基或低级羟烷基；或
R1和R2跟与它们连接的氮原子一起形成一个5元或6元的饱和杂环，所述饱和杂环还任选地再含一个选自氮、氧或硫的杂原子；所述饱和杂环是未取代的，或是被独立地选自低级烷基、低级烷氧基和氧基的一个、两个或三个基团所取代，或与苯环稠合，所述苯环是未取代的，或是被独立地选自低级烷基，低级烷氧基和卤素的一个、两个或三个基团所取代；
A是选自
Figure A2005800178160005C1
其中
m是0、1或2；
n是0、1或2；
R3是氢或低级烷基；
t是1或2；
R4是氢或低级烷基；
X是O、S或N-R8；其中R8是氢或低级烷基；
p是0、1或2；
R5是低级烷基；
q是0、1或2；
R6是低级烷基；
s是0、1或2；
R7是低级烷基。
3.如权利要求1或2所述的结构式为I的化合物，其中R1是选自下组基团：氢、低级烷基、未取代的苯基，或被独立地选自低级烷基、低级卤代烷氧基或低级羟烷基的一个或两个基团取代的苯基，以及低级苯基烷基，其中的苯环可以是未取代的，或是被独立地选自低级烷基、卤素、低级烷氧基或低级羟烷基的一个或两个基团所取代，且R2是氢或低级烷基。
4.如权利要求1至3所述的结构式为I的化合物，其中R1是低级苯基烷基，其中的苯环可以是未取代的，或是被独立地选自低级烷基、卤素、低级烷氧基或低级羟烷基的一个或两个基团所取代。
5.如权利要求1或权利要求3或4所述的结构式为I的化合物，其中R2是选自下组基团：
氢、低级烷基、环烷基、低级环烷基烷基、低级羟烷基、低级烷氧基烷基、低级烷基硫烷基烷基、低级二烷基氨基烷基，
未取代的苯基，或被独立地选自下组基团的一个或两个基团取代的苯基：
低级烷基、卤素、低级烷氧基和低级羟烷基，
低级苯基烷基，其中的苯环是未取代的，或是被独立地选自下组基团的一个或两个基团所取代：低级烷基、卤素、低级烷氧基和低级羟烷基，
未取代的吡咯烷基，或被选自低级烷基或卤素的基团取代的吡咯烷基，
低级杂芳基烷基，其中的杂芳环是未取代的，或是被一个或两个低级烷基所取代，以及
低级杂环烷基，其中的杂环是未取代的，或是被一个或两个低级烷基所取代。
6.如权利要求1或权利要求3至5所述的结构式为I的化合物，其中R2是选自下组基团：
氢，
低级烷基，
未取代的苯基，或被独立地选自下组基团的一个或两个基团取代的苯基：
低级烷基、卤素、低级烷氧基和低级羟烷基，
低级苯基烷基，其中的苯环是未取代的，或是被独立地选自下组基团的一个或两个基团所取代：低级烷基、卤素、低级烷氧基和低级羟烷基，以及
未取代的吡咯烷基，或被选自低级烷基或卤素的基团取代的吡咯烷基。
7.如权利要求1所述的结构式为I的化合物，其中R1和R2跟与它们连接的氮原子一起形成4元、5元、6元或7元的饱和或部分不饱和杂环，所述饱和杂环还任选地再含一个选自氮、氧或硫的杂原子，所述饱和杂环是未取代的，或是被独立地选自下组基团的一个、两个或三个基团所取代：低级烷基、卤素、卤代烷基、羟基、低级羟烷基、低级烷氧基、氧代、苯基、苄基、吡啶基、二烷基氨基、氨基甲酰基、低级烷基磺酰基，以及低级卤代烷基羰基氨基，或与苯环稠合，该苯环是未取代的，或是被独立地选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的一个、两个或三个基团所取代。
8.如权利要求1或7所述的结构式为I的化合物，其中R1和R2跟与它们连接的氮原子一起形成杂环。所述杂环选自：哌啶、哌嗪、吡咯烷、硫代吗啉、吗啉和氮杂环庚烷，该杂环是未取代的，或是被独立地选自下组基团的一个、两个或三个基团所取代：低级烷基、卤素、卤代烷基、羟基、低级羟烷基、低级烷氧基、氧代、苯基、苄基、吡啶基、二烷基氨基、氨基甲酰基、低级烷基磺酰基，以及低级卤代烷基羰基氨基，或与苯环稠合，所述苯环是未取代的，或是被独立地选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的一个、两个或三个基团所取代。
9.如权利要求1或2所述的结构式为I的化合物，其中R1和R2跟与它们连接的氮原子一起形成一个5元或6元的饱和杂环，所述饱和杂环还任选地再含一个选自氮、氧或硫的杂原子，该饱和杂环是未取代的，或是被独立地选自低级烷基、低级烷氧基和氧代的一个、两个或三个基团所取代，或与苯环稠合，所述苯环是未取代的，或是被独立地选自低级烷基，低级烷氧基和卤素的一个、两个或三个基团所取代。
10.如权利要求1或权利要求3至9所述的结构式为I的化合物，其中A代表
其中m是0、1或2；n是0、1或2；R3是氢或低级烷基，且R9和R10是相互独立地选自氢或低级烷基。
11.如权利要求10所述的结构式为I的化合物，其中R9和R10是氢，
12.权利要求10或11所述的结构式为I的化合物，其中m是1且n是1。
13.如权利要求1至9中任何一项所述的结构式为的化合物，其中A代表
Figure A2005800178160008C1
其中m是0、1或2；t是1或2；R4是氢或低级烷基；X是O、S或N-R8；且R8是氢或低级烷基。
14.如权利要求13所述的结构式为I的化合物，其中t是1且X是O。
15.如权利要求13所述的结构式为I的化合物，其中m是1。
16.如权利要求1或权利要求3至9所述的结构式为I的化合物，其中A代表
其中p是0、1或2，R5是低级烷基或环烷基。
17.如权利要求16所述的结构式为I的化合物，其中R5是低级烷基。
18.如权利要求16所述的结构式为I的化合物，其中p是0。
19.如权利要求16所述的结构式为I的化合物，其中p是1。
20.如权利要求1至9中任何一项所述的结构式为I的化合物，其中A代表
其中q是0、1或2；R6是低级烷基。
21.如权利要求20所述的结构式为I的化合物，其中q是0。
22.如权利要求20所述的结构式为I的化合物，其中q是1。
23.如权利要求1至9所述的结构式为I的化合物，其中A代表
其中s是0、1或2；R7是低级烷基。
24.如权利要求23所述的结构式为I的化合物，其中s是1。
25.如权利要求1所述的结构式为I的化合物，选自下组化合物：
哌啶-1-基-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮，
(4-甲基哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮，
(4-异丙基哌嗪-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮，
(4-异丙基哌嗪-1-基)-{6-[2-(1-甲基哌啶-2-基)-乙氧基]-萘-2-基}-甲酮，
(2-甲基吡咯烷-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮，
(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮，
(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-{6-[3-(2-甲基哌啶-1-基)-丙氧基]-萘-2-基}-甲酮，
[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-硫代吗啉-4-基甲酮，
(4-甲氧基哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮，
[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-吡咯烷-1-基甲酮，
{6-[3-(2-甲基哌啶-1-基)-丙氧基]-萘-2-基}-吡咯烷-1-基甲酮，
[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-(4-甲基哌啶-1-基)-甲酮，
[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-(2-甲基吡咯烷-1-基)-甲酮，
(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-{6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙氧基]-萘-2-基}-甲酮，
(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-甲酮，
6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸苄基甲基酰胺，
[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-硫代吗啉-4-基甲酮，
6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸3-甲氧基苄基酰胺，
[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-吗啉-4-基甲酮，
(4-异丙基哌嗪-1-基)-[6-(1-异丙基吡咯烷-3-基氧基)-萘-2-基]-甲酮，
[6-(1-异丁基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-(4-异丙基哌嗪-1-基)-甲酮，
[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-哌啶-1-基甲酮，
6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸甲基苯乙基酰胺1∶1盐酸盐，
6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸苄基异丙基酰胺1∶1盐酸盐，
氮杂环庚烷-1-基-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐，
6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸乙基-(2-氟苄基)-酰胺1∶1盐酸盐，
6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基羧酸(2-二甲基氨基乙基)-乙基酰胺1∶2盐酸盐，
(4-苄基哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐，
(2-异丙基吡咯烷-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1盐酸盐，
6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基羧酸甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)-酰胺1∶2盐酸盐，
[6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-[4-(4-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮1∶1盐酸盐，
[6-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-吗啉-4-基甲酮；
及其药学上可接受的盐。
26.如权利要求1所述的结构式为I的化合物，选自下组化合物：
(4-甲基哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-萘-2-基]-甲酮，
(4-异丙基哌嗪-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮，
(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-甲酮，
[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-萘-2-基]-吡咯烷-1-基甲酮，
{6-[3-(2-甲基哌啶-1-基)-丙氧基]-萘-2-基}-吡咯烷-1-基甲酮；
及其药学上可接受的盐。
27.一种制备如权利要求1至26中任何一项所述化合物的方法，该方法包括以下步骤：
a)让结构式为II且其中R1和R2如权利要求1所定义的化合物
Figure A2005800178160011C1
与结构式为III且其中A如权利要求1所定义的醇
                    HO-A    III
在三烷基膦或三苯基膦和重氮化合物存在条件下反应，以获得结构式为I的化合物，
Figure A2005800178160011C2
如果需要，可将所得化合物转化为药学上可接受的酸式加成盐，或者，
b)让结构式为VII且其中A如权利要求1所定义的化合物
与结构式为V且其中R1和R2如权利要求1所定义的胺
                    H-NR1R2    V
在碱性条件下偶合，以获得结构式为I的化合物，
Figure A2005800178160012C2
如果需要，可将所得化合物转化为药学上可接受的酸式加成盐。
28.以如权利要求27所述方法制备的如权利要求1至26中任何一项所述的化合物。
29.药物组合物，包含如权利要求1至26中任何一项所述的化合物以及药学上可接受的载体和/或佐剂。
30.如权利要求29所述的药物组合物，用于治疗和/或预防与H3受体调节相关的疾病。
31.如权利要求1至26中任何一项所述的化合物，用作治疗活性物质。
32.如权利要求1至26中任何一项所述的化合物，用作用于治疗和/或预防与H3受体调节相关的疾病的治疗活性物质。
33.一种治疗和/或预防与H3受体调节相关疾病的方法，该方法包括给人或动物施用一种如权利要求1至26中任何一项所述的化合物。
34.如权利要求1至26中任何一项所述的化合物在药物制备中的用途，所述药物用于治疗和/或预防与H3受体调节相关的疾病。
35.如权利要求34所述的用途，用于治疗和/或预防肥胖症。
36.本文以上所详细叙述的新颖化合物、制备方法和治疗方法以及这类化合物的用途。
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