CN1207283C - 4－氨基哌啶衍生物和它们作为药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新颖的式(I)4-氨基哌啶衍生物，其中R1、R2和R3代表各种可变的基团，以及它们的制备方法，按平行方式在液相和固相中合成。这些产物对某些促生长素抑制素受体亚型具有良好的亲和性，它们特别可用于治疗其中涉及一种(或多种)促生长素抑制素受体的病理状态或疾病。

Description

4-氨基哌啶衍生物和它们作为药物的用途
本申请的主题是新颖的4-氨基哌啶衍生物和它们的制备方法，按平行方式在液相和固相中合成。这些产物对某些促生长素抑制素受体亚型具有良好的亲和性，它们特别可用于治疗其中涉及一种(或多种)促生长素抑制素受体的病理状态或疾病。
促生长素抑制素(SST)是一种环状十四肽，是首次从下丘脑分离的抑制生长激素的物质(Brazeau P.等，Science(科学)1973，179，77-79)。它还在大脑中充当神经递质(Reisine T.等，Neuroscience(神经科学)1995，67，777-790；Reisine T.等，Endocrinology(内分泌学)1995，16，427-442)。分子克隆已经显示，促生长素抑制素的生物活性直接取决于五种与该膜连接的受体的家族。
促生长素抑制素的生物功能多样性引导人们研究试图鉴定关于促生长素抑制素受体的肽类似物的结构-活性关系，于是发现了5种受体亚型(Yamada等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(美国国家科学院院报)，89，251-255，1992；Raynor，K.等，Mol.Pharmacol.(分子药理学)，44，385-392，1993)。这些受体的功能角色目前正在积极的研究当中。与不同促生长素抑制素受体亚型的亲和性与下列障碍/疾病的治疗有关。第2与第5亚型的活化与生长激素(GH)的抑制有关，更确切地与分泌GH的腺瘤(肢端肥大症)和分泌激素TSH的腺瘤的抑制有关。第2但非第5亚型的活化与分泌促乳素的腺瘤的治疗有关。其他与促生长素抑制素受体亚型的活化有关的适应征是狭窄的复发、胰岛素和/或胰高血糖素的分泌抑制，确切地是糖尿病、高脂血、对胰岛素不敏感、X综合征、血管病、增生性视网膜病、黎明现象和肾病；胃酸的分泌抑制，确切地是消化性溃疡、肠皮与胰皮瘘、易激性结肠综合征、倾倒综合征、水性腹泻综合征、与AIDS有关的腹泻、由化疗诱发的腹泻、急性或慢性胰腺炎和分泌性胃肠肿瘤；癌症的治疗，例如肝细胞瘤；血管生成的抑制、炎症的治疗，例如关节炎；慢性同种移植物排斥；血管成形术；被移植血管出血与胃肠出血的预防。促生长素抑制素的激动剂还可以用于减少患者的体重。
在与促生长素抑制素有关的病理障碍中(Moreau J.P.等，Life Science(生命科学)1987，40，419；Harris A.G.等，The European Journal ofMedicine(欧洲医学杂志)，1993，2，97-105)，例如可以提到：肢端肥大症、垂体腺瘤、库兴氏病、促性腺素瘤与催乳素瘤、糖皮质激素的分解代谢副作用、胰岛素依赖型糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、甲状腺机能亢进、巨人症、内分泌性胃肠胰腺肿瘤(包括类癌综合征、血管活性肠多肽瘤、胰岛素瘤、成胰岛细胞瘤、高胰岛素血症、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤和佐-埃综合征)、食管静脉曲张的生长激素释放因子瘤以及急性出血、胃食管反流、胃十二指肠反流、胰腺炎、肠皮与胰腺瘘，还有腹泻、获得性免疫缺陷综合征的顽固性腹泻、慢性分泌性腹泻、与肠易激综合征有关的腹泻、与胃泌素释放肽有关的障碍、肠移植的继发病变、肝硬化患者门静脉高血压以及静脉曲张出血、胃肠出血、胃十二指肠溃疡出血、局限性回肠炎、系统性硬化病、倾倒综合征、小肠综合征、低血压、硬皮病与髓性甲状腺癌、与细胞过度增殖有关的疾病(例如癌症，更确切为乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌以及胰腺癌和结肠直肠癌)、纤维化(更确切为肾纤维化、肝纤维化、肺纤维化、皮肤纤维化、中枢神经系统纤维化以及鼻纤维化和由化疗诱发的纤维化)和其他治疗领域，例如头痛(包括与垂体肿瘤有关的头痛)、疼痛、恐慌发作、化疗、伤口结瘢、由发育迟缓引起的肾机能不全、肥胖和与肥胖有关的发育迟缓、子宫发育迟缓、骨骼发育异常、努南综合征、睡眠呼吸暂停综合征、格雷夫斯氏病、卵巢多囊肿病、胰腺假囊肿与腹水、白血病、脑膜瘤、癌性恶病质、幽门螺杆菌(H pylori)的抑制、牛皮癣以及阿尔茨海默氏病。还可以提到骨质疏松。
申请人发现，下述通式化合物对促生长素抑制素受体具有亲和性和选择性。由于促生长素抑制素及其肽类似物经常具有较差的口服生物利用度和较低的选择性(Robinson，C.，Drugs of the Future(未来药物)，1994，19，992；Reubi，J.C.等，TIPS，1995，16，110)，所述化合物是促生长素抑制素的非肽类激动剂或拮抗剂，能够有利地用于治疗上述病理状态或疾病和其中涉及一种(或多种)促生长素抑制素受体的病理状态或疾病。优选地，所述化合物能够用于肢端肥大症、垂体腺瘤或包括类癌综合征在内的内分泌性胃肠胰腺肿瘤的治疗。
因此，本发明的主题是下列通式化合物
呈外消旋形式、对映异构形式或所有这些形式的组合或者其与可药用无机或有机酸的加成盐，其中：
R1代表直链或支链(C1-C16)烷基、链烯基、炔基、-(CH2)m-Y-Z11或-(CH2)m-Z12基团，其中
Z11代表可选被取代的(C1-C6)烷基或芳基，
Z12代表氰基、环己烯基、联苯基(bis-phenyl)、(C3-C7)环烷基、可选被取代的(C3-C7)杂环烷基、可选被取代的芳基或可选被取代的杂芳基，
或者Z12代表下式基团
或者R1代表下式基团
Figure C0081717700153
R2代表式-C(Y)NHX1、-C(O)X2或SO2X3基团；
R3代表氢原子、可选被取代的烷基、链烯基、炔基、可选被取代的芳烷基、可选被取代的杂芳烷基、或式-C(Y)NHX1、-(CH2)n-C(O)X2、SO2X3、或
Figure C0081717700161
基团；
X1代表直链或支链(C1-C15)烷基、链烯基、炔基、-(CH2)m-Y-Z21或-(CH2)pZ22基团，其中
Z21代表(C1-C6)烷基，
Z22代表环己烯基、二氢茚基、联苯基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)杂环烷基、单-或二-烷基氨基、-C(O)-O-烷基、或可选被取代的芳基或杂芳基，或者Z22代表下式基团
X2代表直链或支链(C1-C10)烷基、可选被苯基(苯基本身是可选被取代的)取代的链烯基、炔基、或式-(CH2)m-W-(CH2)q-Z23或-(CH2)p-U-Z24基团，
其中
Z23代表可选被取代的(C1-C6)烷基或芳基，
Z24代表烷基、环己烯基、联苯基、可选被取代的(C3-C7)环烷基、(C3-C7)杂环烷基、氰基、氨基、单-或二-烷基氨基、或可选被取代的芳基或杂芳基，
或者Z24代表下式基团
Figure C0081717700163
或者X2代表下列基团：
其中保护基团(PG)代表H或叔丁氧羰基；
X3代表直链或支链(C1-C10)烷基、可选被苯基(苯基本身是可选被取代的)取代的链烯基、CF3、或-(CH2)pZ25，其中
Z25代表可选被取代的芳基或杂芳基，
或者X3代表下式基团
其可选地被一个或多个相同或不同的卤代基团取代；
Y代表氧或硫原子；
W代表氧或硫原子、或SO2；
U代表共价键或氧原子；
n是从0至4的整数；
m是从1至6的整数；
p是从0至6的整数；
q是从0至2的整数；
其中R1代表烷基、链烯基或苄基，R2代表可选被取代的苄氧基，R3代表芳烷基的通式I化合物除外。
更确切的发明主题是如上所定义的通式I产物，其特征在于
i)可以被由Z11和Z12所代表的芳基和由Z12所代表的杂芳基携带的一个或多个取代基独立地选自氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、烷硫基、-CF3、-OCF3、苯基、苯氧基、氨基磺酰基；
ii)可以被由Z12所代表的杂环烷基携带的一个或多个取代基独立地选自氧基和烷基；
iii)可以被由Z22所代表的芳基和杂芳基携带的一个或多个取代基独立地选自氟、氯、溴、碘、烷基、链烯基、烷氧基、烷硫基、CF3、OCF3、硝基、氰基、叠氮基、氨基磺酰基、哌啶子基磺酰基、单-或二-烷基氨基、-C(O)-O-烷基、-C(O)-烷基、或苯基、苯氧基、苯硫基、苄氧基，该苯基是能够被取代的；
iv)可以被由Z23和Z24所代表的芳基和由Z24所代表的环烷基和杂芳基携带的一个或多个取代基独立地选自氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、烷硫基、CF3、OCF3、OCHF2、SCF3、硝基、氰基、叠氮基、羟基、-C(O)O-烷基、-O-C(O)-烷基、-NH-C(O)-烷基、烷基磺酰基、单-或二-烷基氨基、氨基、氨基烷基、吡咯基、吡咯烷基、或苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄氧基，它们的芳基可选地被一个或多个烷基、CF3或卤代基团取代；
v)可以被由Z25所代表的芳基和杂芳基携带的一个或多个取代基独立地选自氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、CF3、OCF3、硝基、氰基、-NH-C(O)-烷基、烷基磺酰基、氨基、单-或二-烷基氨基、苯基、吡啶基；
vi)可以被由R3所代表的烷基携带的取代基是氰基；
vii)可以被由R3所代表的芳烷基携带的一个或多个取代基独立地选自氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、CF3、OCF3、OCHF2、SCF3、SCHF2、硝基、氰基、-C(O)O-烷基、烷基磺酰基、噻二唑基、或苯基和苯氧基，它们的苯基可选地被一个或多个卤代基团取代；
viii)可以被由R3所代表的杂芳烷基携带的一个或多个取代基独立地选自氟、氯、溴或硝基。
上述定义中，措辞卤代代表氟、氯、溴或碘代基团，优选为氯、氟或溴。措辞烷基(在没有另外指定时)优选地代表具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基与叔丁基、戊烷基或戊基、异戊基、新戊基、己基或异己基。在含有1至15个碳原子的烷基中，可以提到如上所定义的烷基，但是也可以提到庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十三烷基或十五烷基。
链烯基在没有另外指定时，被理解为含有1至6个碳原子并且具有至少一个不饱和度(双键)的直链或支链烷基，例如乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基或戊烯基。炔基在没有另外指定时，被理解为含有1至6个碳原子并且具有至少一个双不饱和度(叁键)的直链或支链烷基，例如乙炔基、炔丙基、丁炔基或戊炔基。
术语环烷基表示包含3至7个碳原子的单环碳系，优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基环。措辞杂环烷基表示含有2至7个碳原子和至少一个杂原子的饱和环烷基。这种基团可以含有若干相同或不同的杂原子。优选地，杂原子选自氧、硫或氮。作为杂环烷基的实例，可以提到吡咯烷、吡咯烷酮、咪唑烷、吡唑烷、异噻唑烷、噻唑烷、异噁唑烷、哌啶、哌嗪或吗啉环。
烷氧基可以相当于上述烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，但是也相当于线性、仲或叔丁氧基、戊氧基。术语低级烷硫基优选地表示其中的烷基是如上所定义的基团，例如甲硫基、乙硫基。术语烷基磺酰基优选地表示其中的烷基是如上所定义的基团。
措辞芳基代表芳族基团，由一个或多个稠合的环构成，例如苯基或萘基。措辞杂芳基表示芳族基团，由一个或多个稠合的环构成，其中至少一个环含有一个或多个相同或不同的选自硫、氮或氧的杂原子。作为杂芳基的实例，可以提到噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噁二唑基。
术语单-与二-烷基氨基优选地表示其中的烷基是如上所定义的基团，例如甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基或(甲基)(乙基)氨基。
符号-＞*相当于基团的连接点。当没有指定基团上的连接位置时，这象征着连接是在该基团可用于这样一种连接的位置之一上进行的。
更确切的本发明主题是如上所定义的通式I化合物，其中：
R1代表直链或支链(C1-C6)烷基、-(CH2)m-Y-Z11或-(CH2)m-Z12基团，其中
Z11代表(C1-C6)烷基，
Z12代表联苯基、(C3-C7)环烷基、可选被取代的(C3-C7)杂环烷基、或可选被一个或多个取代基取代的芳基或杂芳基，取代基独立地选自氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基，
或者Z12代表
Y代表氧原子，
或者R1代表下式基团
R2代表式-C(Y)NHX1、-C(O)X2或SO2X3基团，其中
X1代表直链或支链(C1-C15)烷基、或-(CH2)pZ22，其中
Z22代表环己烯基、联苯基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)杂环烷基、单-或二-烷基氨基、-C(O)-O-烷基、或可选被一个或多个基团取代的芳基或杂芳基，取代基独立地选自氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、烷硫基、CF3、OCF3、硝基、氰基、叠氮基、哌啶子基磺酰基、-C(O)-O-烷基、-C(O)-烷基或苯基，
或者Z22代表下式基团
Figure C0081717700211
X2代表直链或支链(C1-C10)烷基、炔基、式-(CH2)m-W-(CH2)q-Z23或-(CH2)p-U-Z24基团，其中
W代表SO2，
U代表共价键，
Z23代表芳基，
Z24代表环己烯基、联苯基、可选被氨基烷基取代的(C3-C7)环烷基、或可选被一个或多个基团取代的芳基或杂芳基，取代基选自氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3、SCF3、羟基、-O-C(O)-烷基、单-或二-烷基氨基、氨基，
或者Z24代表下式基团
Figure C0081717700212
或者X2代表
Figure C0081717700213
X3代表-(CH2)pZ25基团，其中
Z25代表可选被一个或多个相同或不同的选自烷氧基和CF3的基团
取代的芳基，
R3代表氢原子、烷基、链烯基、可选被取代的杂芳烷基、或式-C(Y)NHX1、-C(O)X2或SO2X3基团，其中
X1代表-(CH2)pZ22基团，其中
Z22代表可选被一个或多个基团取代的芳基，取代基独立地选自氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、CF3、硝基、苯氧基；
X2代表被苯基取代的乙烯基，该苯基本身可选地被一个或多个卤代取代，或者代表-(CH2)p-U-Z24基团，其中
Z24代表烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)杂环烷基、联苯基、氨基、单-或二-烷基氨基、或可选被一个或多个基团取代的芳基或杂芳基，取代基选自烷氧基、溴、氯、氟、羟基、CF3、硝基、氨基、单-与二-烷基氨基、吡咯基，
或者X2代表下式基团
X3代表直链或支链(C1-C10)烷基、被苯基(该苯基本身是可选被取代的)取代的乙烯基、CF3、或-(CH2)pZ25，其中
Z25代表可选被一个或多个取代基取代的芳基或杂芳基，取代基独立地选自氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、CF3、硝基、-NH-C(O)-烷基、单-与二-烷基氨基。
优选地，R1代表直链或支链(C1-C6)烷基、-(CH2)m-Y-Z11或-(CH2)m-Z12基团，其中
Z11代表(C1-C6)烷基，
Z12代表萘基、吗啉代基、联苯基、被氧基取代的吡咯烷基、或可选被一个或多个取代基取代的苯基、哌嗪基、吡啶基和吲哚基，取代基独立地选自溴、氟、氯、烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3基团；
或者Z12代表
Y代表氧原子，
或者R1代表下式基团
优选地，R2代表式-C(Y)NHX1、-C(O)X2或SO2X3基团，其中
X1代表直链或支链(C1-C10)烷基、或-(CH2)pZ22基团，其中
Z22代表环己基、环己烯基、联苯基、吗啉代基、哌啶子基、单-或二-烷基氨基、-C(O)-O-烷基、或可选被一个或多个基团取代的苯基、萘基或呋喃基，取代基独立地选自氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、烷硫基、CF3、OCF3、硝基、氰基、叠氮基、哌啶子基磺酰基、-C(O)-O-烷基、-C(O)-烷基或苯基，
或者Z22代表下式基团
X2代表烷基、炔基、-(CH2)m-W-(CH2)q-Z23或-(CH2)pZ24基团，其中
W代表SO2，
Z23代表苯基，
Z24代表环己烯基、联苯基、可选被氨基烷基取代的环己基、或可选被一个或多个基团取代的苯基、萘基、苯并噻吩基、噻吩基或吲哚基，取代基选自氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3、SCF3、羟基、-O-C(O)-烷基、-NH-C(O)-烷基、单-或二-烷基氨基、氨基，
或者Z24代表下式基团
Figure C0081717700241
25
或者X2代表
Figure C0081717700242
X3代表-(CH2)pZ25基团，其中
Z25代表可选被一个或多个相同或不同的选自烷氧基和CF3的基团取代的苯基。
优选地，R3代表氢原子、烷基、链烯基或被一个或多个硝基取代的呋喃甲基、或式-C(Y)NHX1、-C(O)X2或SO2X3基团，其中
X1代表-(CH2)pZ22基团，其中
Z22代表可选被一个或多个基团取代的苯基或萘基，取代基独立地选自氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、CF3、硝基、苯氧基；
X2代表被苯基取代的乙烯基，该苯基本身可选地被一个或多个卤代取代，或者代表-(CH2)p-U-Z24基团，其中
Z24代表烷基、环己基、四氢呋喃基、联苯基、氨基、单-或二-烷基氨基、或可选被一个或多个基团取代的苯基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、苯并噻吩基和呋喃基，取代基选自烷氧基、溴、氯、氟、氨基、单-与二-烷基氨基、硝基、羟基、吡咯基，
或者X2代表下式基团
Figure C0081717700243
X3代表直链或支链(C1-C10)烷基、被苯基取代的乙烯基、CF3、或-(CH2)pZ25基团，其中
Z25代表可选被一个或多个取代基取代的苯基、萘基、噻吩基、吡唑基或噻唑基，取代基独立地选自氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、CF3、硝基、-NH-C(O)-烷基、单-与二-烷基氨基。
非常优选地，R1代表-(CH2)mZ12基团，其中m＝2，Z12代表被一个或多个独立地选自烷基和烷氧基的取代基取代的联苯基或吲哚基。
非常优选地，R2代表式-C(Y)NHX1和-C(O)X2基团，其中
Y代表S；
X1代表可选被一个或多个叠氮基取代的苯基，
X2代表-(CH2)pZ24，其中
p等于1、2或3，
Z24代表环己基、或可选被一个或多个基团取代的苯基或苯并噻吩基，取代基选自氟、氯、溴、碘或-CF3。
非常优选地，R3代表氢原子或甲基。
根据本发明的化合物可以在固相或液相中制备。
A)经由N-取代的哌啶酮在液相中合成
A1)还原胺化
按照下列阶段进行：
其中R代表甲基或Boc，R1具有如上所示含义。
一般工艺如下：在无水氯化溶剂如二二氯乙烷中，在伯胺(1.1至1.5eq.)、还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠(1.1至1.5eq.)和乙酸(占N-取代的哌啶酮的10质量％)的存在下，进行N-取代的哌啶酮的还原胺化(Abdel-Magid，A.F.；Maryanoff，C.A.；Carson，K.G.Tetrahedron Lett.(四面体快报)1990，31，5595-5598；Abdel-Magid，A.F.；Carson，K.G.；Harris，B.D.；Maryanoff，C.A.；Shah，R.D.，J.Org.Chem.(有机化学杂志)1996，61，3849-3862)。将反应混合物在环境温度下搅拌1至4小时。在某些情况下，加入苏打溶液(0.1M)，将混合物搅拌20至90分钟。否则，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液、氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。所需产物经过硅胶快速色谱法纯化。
制备例1：4-[(3，3-二苯基丙基)氨基]-1-哌啶羧酸叔丁酯(C25H34N2O2，M＝394.56)
将3，3-二苯基丙胺(5.8g，27.5mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(6.36g，30mmol)和0.5ml乙酸加入到5g(25mmol)N-Boc-哌啶酮的100ml无水二氯乙烷溶液中。将浑浊的黄色溶液在环境温度下搅拌1小时。然后加入50ml苏打溶液(0.1M)，将混合物搅拌30分钟。将有机相用饱和碳酸氢钠溶液、氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到10g黄色固体。该固体经过硅胶快速色谱法纯化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(4/1，3/1，2/1再1/1)再用纯乙酸乙酯洗脱。在真空下浓缩各部分，得到5.6g(收率＝57％)淡黄色固体。
NMR1H(CD3OD，400MHz)δ：7.27(m，8H)；7.16(m，2H)；4(dd，J＝6.4和14Hz，3H)；2.73(m，2H)；2.55(m，3H)；2.26(q，J＝7.6Hz，2H)；1.78(d，J＝12Hz，2H)；1.45(s，9H)；1.15(qd，J＝4.4和12.8Hz，2H).MS/LC：m/z＝395.2(M+H).
按照这种工艺制备一系列4-氨基取代的-1-哌啶，具有下列其他R1基团：
A2)哌啶的官能化
A2a)脲和硫脲的合成
按照文献所述工艺根据如下方案合成脲和硫脲(Kaldor，S.W.；Siegel，M.G.；Fritz，J.E.；Dressman，B.A.；Hahn，P.J.Tetrahedron Lett.(四面体快报)1996，37，7193-7196；Kaldor，S.W.；Fritz，J.E.；Tang，J.；McKinney，E.R.Bioorg.Med.Chem.Lett.(生物有机与医药化学快报)1996，6，3041-3044；Booth，R.J.；Hodges，J.C.J.Am.Chem.Soc.(美国化学会志)1997，119，4882-4886；Flynn，D.L.；Crich，J.Z.；Devraj，R.V.；Hockerman，S.L.；Parlow，J.J.；South，M.S.；Woodard，S.；J.Am.Chem.Soc.(美国化学会志)1997，119，4874-4881)：
Figure C0081717700271
其中R代表甲基或Boc，X1和Y具有如上所示含义。应当注意，在R代表Boc的情况下，所得产物是根据本发明的式I终产物，但是也可以用作合成中间体。
一般工艺如下：将异氰酸酯或异硫氰酸酯(1.1至1.5eq.)加入到4-氨基取代的-1-哌啶在非质子传递溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中的溶液中，将混合物在环境温度下搅拌45分钟至18小时。加入氨甲基树脂(Novabiochem，1.33mmol/g，0.2至1eq.)，将混合物搅拌45分钟至18小时。在某些情况下，可以加入碱性离子交换树脂，例如IRA-68(Gayo，L.M.；Suto，M.J.Tetrahedron Lett.(四面体快报)1997，38，513-516)。过滤树脂，浓缩滤液。可以可选地进行其他硅胶或碱性氧化铝柱(500mg，Interchim)纯化。
实施例A2a：4-((3，3-二苯基丙基){[3-(三氟甲基)苯氨基]羰基}氨基)-1-哌啶羧酸叔丁酯
(C33H38F3N3O3，M＝581.68)
将246mg(1.32mmol)异氰酸3-(三氟甲基)苯基酯加入到4-[(3，3-二苯基丙基)氨基]-1-哌啶羧酸叔丁酯(470mg，1.2mmol)的5ml二氯甲烷溶液中。将溶液搅拌45分钟，加入氨甲基树脂(180mg，0.36mmol)，将反应介质再次放置在轨道式摇动器上达45分钟。将树脂过滤，用二氯甲烷洗涤。将滤液在真空中浓缩，得到610mg(收率＝87％)白色泡沫。
NMR 1H(CD3OD，400MHz)δ：7.71(s，1H)；7.57(d，1H)；7.43(t，1H)；7.26(m，10H)；7.15(m，1H)；4.1(m，3H)；3.97(dd，J＝7.6和10Hz，1H)；3.17(m，2H)；2.75(m，2H)；2.35(m，2H)；1.65(d，J＝12Hz，2H)；1.46(s，9H，叔丁基)；1.39(dd，J＝2.4和10.8Hz，2H)；1.29(s，1H).MS/LC：m/z＝582(M+H).
对于如上A1下所述R1基团，可用于根据上述工艺合成脲(Y＝O)的X1基团如下：
Figure C0081717700291
对于如上A1下所述R1基团，可用于根据上述工艺合成硫脲(Y＝S)的X1基团如下：
Figure C0081717700331
Figure C0081717700351
A2b)从羧酸合成酰胺
按照下列反应方案从羧酸合成酰胺：
Figure C0081717700352
其中R代表甲基或Boc，X2具有如上所示含义。应当注意，在R代表Boc的情况下，所得产物是根据本发明的式I终产物，但是也可以用作合成中间体。
一般工艺如下：将羧酸(1.1至2.5eq.)溶于无水的非质子传递溶剂如二氯甲烷、二甲基甲酰胺或四氢呋喃，用键合在树脂(P-EDC，Novabiochem，2.33mmol/g，1.3至3eq.)上的1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺活化(Desai，M.C.；Stephens Stramiello，L.M.Tetrahedron Lett.(四面体快报)1993，34，7685-7688)。将该混合物在环境温度下搅拌5至30分钟。将4-氨基取代的-1-哌啶预先溶于无水的非质子传递溶剂如二氯甲烷、二甲基甲酰胺或四氢呋喃，然后加入其中，将反应混合物在环境温度下搅拌1至18小时。在某些情况下，加入碱性离子交换树脂(IRA-68，SAX)，将混合物再次在环境温度下搅拌1至18小时。将树脂在玻璃料或碱性离子交换树脂柱(IRA-68，SAX)或氧化铝柱(500mg，Interchim)上过滤。
实施例A2b：4-{(3，4-二甲氧基苯乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-1-哌啶羧酸叔丁酯(C35H41N3O3，M＝551.74)
Figure C0081717700361
将512mg(1.12mmol，1.4eq.)P-EDC树脂预先溶胀在二氯甲烷中。加入2-(1H-吲哚-3-基)乙酸(153mg，0.875mmol，1.1eq.)，将混合物搅拌10分钟。加入4-[(3，3-二苯基丙基)氨基]-1-哌啶羧酸叔丁酯(292mg，0.8mmol)的四氢呋喃溶液，将反应介质搅拌过夜。加入2匙碱性离子交换树脂IRA-68，将反应介质再次搅拌过夜。过滤树脂，在真空下浓缩滤液，得到250mg(收率＝86％)淡黄色泡沫。
NMR1H(CD3OD，400MHz)δ：7.63(d，J＝8Hz，1H)；7.44(d，J＝8Hz，1H)；7.36(d，J＝8Hz，1H)；7.26(d，J＝8Hz，1H)；7.2(m，6H)；7.13(m，3H)；7.1(m，2H)；6.68(s，1H)；4-3.75(m，4H)；3.65(s，1H)；3.2(m，1H)；3(m，1H)；2.75(m，1H)；2.26(m，3H)；1.6(m，2H)；1.44(s，9H)；1.13(m，2H).MS/LC：m/z＝552.4(M+H).
按照这种工艺合成了一系列酰胺。可以想象的X2基团如下：
Figure C0081717700371
Figure C0081717700381
Figure C0081717700411
Figure C0081717700421
其中保护基团(PG)代表H或叔丁氧羰基。
A3)4-氨基二取代的哌啶的合成
根据本发明的4-氨基二取代的哌啶的合成可以通过前述N-Boc化合物的酸处理进行，遵照下列反应方案：
一般工艺：使用两种方法在酸性介质中进行前述脲、硫脲和酰胺的去保护。第一种方法在于将化合物溶于二氯甲烷，加入三氟乙酸(5至20eq.)，而在第二种方法中，使用稀盐酸在溶剂加乙酸乙酯、二噁烷或二乙醚(5至20eq.)中的溶液。将反应介质在环境温度下搅拌1至4小时。在某些情况下，加入二氯甲烷，将有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩，以分离游离碱。
实施例A3：N-(3，3-二苯基丙基)-N-(4-哌啶基)-N’-[3-(三氟甲基)苯基]脲(C28H30F3N3O，M＝481.57)
Figure C0081717700432
将1.6ml(21mmol，20eq.)三氟乙酸加入到4-((3，3-二苯基丙基){[3-(三氟甲基)苯氨基]羰基}氨基)-1-哌啶羧酸叔丁酯(600mg，1.04mmol)的二氯甲烷溶液中。将反应介质搅拌90分钟，然后浓缩。加入二氯甲烷，将有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩，分离出490mg(收率＝98％)白色泡沫。
NMR1H(CD3OD，400MHz)δ：7.7(s，1H)；7.55(d，1H)；7.44(t，1H)；7.28(m，9H)；7.18(m，2H)；4.05(m，2H)；3.26(m，2H)；3.11(d，J＝10.8Hz，2H)；2.7(td，J＝2.4和12.4Hz，2H)；2.38(q，J＝8Hz，2H)；1.76(d，J＝10Hz，2H)；1.63(qd，J＝4和12.4Hz，2H).MS/LC：m/z＝482.2(M+H)
按照这种工艺合成了一系列4-氨基哌啶。可以想象的R1、X1和X2基团是已如上面A1和A2下所述的那些。
B)在固相中合成4-氨基哌啶
从Wang树脂开始，在固相中合成4-氨基哌啶。
B1)树脂的制备
B1a)碳酸对-硝基苯基酯Wang树脂的制备
按照如下方案进行：
这种树脂是从Wang树脂(由Bachem或Novabiochem提供)制备的，负载率大于0.89mmol/g，遵照文献所述工艺(Bunin，B.A.TheCombinatorial Index(组合索引)，Academic Press，1998，p.62-63；Dressman，B.A.；Spangle，L.A.；Kaldor，S.W.Tetrahedron Lett.(四面体快报)1996，37，937-940；Hauske，J.R.；Dorff，P.Tetrahedron Lett.(四面体快报)1995，36，1589-1592；Cao，J.；Cuny，G.D.；Hauske，J.R.Molecular Diversity(分子多样性)1998，3，173-179)：在环境温度下，将N-甲基吗啉或吡啶和氯甲酸4-硝基苯基酯连续加入到预先溶胀在二氯甲烷或四氢呋喃中的Wang树脂中。将混合物搅拌过夜。将树脂用四氢呋喃、二乙醚和二氯甲烷洗涤，然后在50℃真空中干燥过夜。
B1b)哌啶酮氨基甲酸酯树脂的制备
按照如下方案进行：
将三乙胺(1eq.)和分子筛加入到稀释在二甲基甲酰胺中的水合盐酸哌啶酮中。加热混合物，直至酮完全溶解。将该溶液加入到预先溶胀在二甲基甲酰胺中的碳酸对-硝基苯基酯Wang树脂(0.05eq.)中。在环境温度下搅拌24至72小时后，将树脂过滤，然后用二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二乙醚和二氯甲烷洗涤若干次。
制备例2
将2.5g碳酸对-硝基苯基酯Wang树脂(负载率0.88mmol/g，2.2mmol)预先溶胀在100ml二甲基甲酰胺中。与此同时，将6.7g(44mmol，20eq.)水合盐酸哌啶酮、4.45g(44mmol，20eq.)三乙胺和三匙分子筛在100ml二甲基甲酰胺中加热，直至完全溶解。将黄色溶液趁热倒在树脂上，将混合物在环境温度下搅拌40小时。将树脂过滤，然后用二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二乙醚和二氯甲烷洗涤(每种溶剂3次)，然后在真空下干燥。分离到2.4g淡黄色树脂，在氮的元素分析之后计算负载率为0.88mmol/g。
B2)在固体载体上的还原胺化
按照如下方案进行：
一般工艺如下：将伯胺(5至10eq.)加入到预先溶胀在原甲酸三甲酯(TMOF)中的酮树脂中，然后将混合物用声波处理。然后加入硼烷吡啶配合物(8M，5至10eq.)，将混合物搅拌12至72小时。将树脂过滤，用溶剂如二氯甲烷、二甲基甲酰胺和四氢呋喃洗涤，然后在真空下干燥(Pelter，A.；Rosser，R.M.J.Chem.Soc.Perkin Trans I(英国化学会志柏尔金汇刊I)1984，717-720；Bomann，M.D.；Guch，I.C.；DiMare，M.J.Org.Chem.(有机化学杂志)1995，60，5995-5996；Khan，N.M.；Arumugam，V.；Balasubramanian，S.Tetrahedron Lett.(四面体快报)1996，37，4819-4822)。
制备例3
将300mg(负载率0.88mmol/g，0.27mmol)酮树脂预先溶胀在TMOF中。然后加入4-溴苯乙胺(540mg，420μl，2.7mmol，10eq.)，再加入硼烷吡啶配合物(8M，338μl，2.7mmol，10eq.)。将混合物在环境温度下搅拌56小时。将树脂过滤，连续用二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃和二氯甲烷清洗，然后在真空下干燥。于是得到340mg淡黄色树脂，在氮的元素分析之后计算负载率为0.81mmol/g。
B3)官能化
B3a)用异氰酸酯或异硫氰酸酯官能化
按照如下方案进行：
Figure C0081717700462
一般工艺如下：将“仲胺”树脂预先溶胀在溶剂如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，然后加入异氰酸酯或异硫氰酸酯(3至10eq.)。将混合物在环境温度下搅拌1至24小时。然后将树脂过滤，用溶剂如二氯甲烷、二甲基甲酰胺和四氢呋喃洗涤，然后在真空下干燥。在等摩尔二氯甲烷与三氟乙酸的混合物的存在下进行树脂的裂解，进行搅拌达30分钟至4小时。用二氯甲烷清洗树脂，然后在真空下浓缩滤液。在某些情况下，将滤液再次溶于二氯甲烷，然后用饱和碳酸钠溶液脱盐(desalify)。在真空下蒸发有机相，得到游离碱。
实施例B3a：N-(4-溴苯乙基)-N-(4-哌啶基)-N’-[4-(三氟甲基)苯基]脲(C21H23BrF3N3O，M＝470.3)
将55mg(50μmol)树脂(见制备例3)预先溶胀在无水二氯甲烷中。然后加入异氰酸4-三氟苯基酯(28mg，150μmol，3eq.)，将全体混合物搅拌过夜。将树脂过滤，用四氢呋喃、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷清洗，然后在真空下干燥。然后在800μl等摩尔二氯甲烷与三氟乙酸的混合物的存在下进行搅拌达1.5小时。将树脂过滤，用二氯甲烷清洗，将滤液浓缩，再次稀释在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。于是分离到6mg褐色的油(收率＝25％)。
NMR 1H(CD3OD，400MHz)δ：7.53(m，4H)；7.44(d，J＝6.8Hz，2H)；7.21(d，J＝8.4Hz，2H)；4.1(m，1H)；3.53(t，J＝7.2Hz，2H)；3.12(d，J＝12.8Hz，2H)；2.89(t，J＝8Hz，2H)；2.7(m，2H)；1.73(m，4H).MS/LC：m/z＝472.2(M+H).
按照这种工艺合成了一系列脲(Y＝O)和硫脲(Y＝S)。可以想象的R1基团如下：
Figure C0081717700472
Figure C0081717700481
可以想象的X1基团是如上A下所述的那些。
B3b)用磺酰氯官能化
按照如下方案进行：
Figure C0081717700521
一般工艺：将“仲胺”树脂预先溶胀在溶剂如二氯甲烷、二甲基甲酰胺或四氢呋喃中。然后加入磺酰氯(5至10eq.)和三乙胺(6至12eq.)，将混合物在环境温度下搅拌12至24小时。将树脂过滤，用溶剂如二氯甲烷、二甲基甲酰胺和四氢呋喃洗涤，然后在真空下干燥。然后在等摩尔二氯甲烷与三氟乙酸的混合物的存在下将树脂搅拌1至4小时。用二氯甲烷清洗树脂，然后在真空下浓缩滤液。在某些情况下，将滤液再次溶于二氯甲烷，然后用饱和碳酸钠溶液脱盐。在真空下蒸发有机相，得到游离碱。
实施例B3b：N-(4-溴苯乙基)-4-甲氧基-N-(4-哌啶基)苯磺酰胺(C20H25BrN2O3S，M＝453.4)
将55mg(50μmol)树脂(见制备例3)预先溶胀在无水二氯甲烷中。然后加入三乙胺(42μl，300μmol，6eq.)，再加入4-甲氧基苯磺酰氯(51.5mg，250μmol，5eq.)，将全体混合物搅拌过夜。将树脂过滤，用四氢呋喃、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷清洗，然后在真空下干燥。使反应重复第二次，目的是取代完全。加入800μl等摩尔二氯甲烷与三氟乙酸的混合物，在环境温度下进行搅拌达1.5小时。将树脂过滤，用二氯甲烷清洗，将滤液浓缩，再次稀释在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。于是分离到14mg褐色的油(收率＝63％)。
15 NMR1H(CD3OD，400MHz)δ：7.8(dd，J＝2.8和10Hz，2H)；7.44(dd，J＝1.2和6.8Hz，2H)；7.17(d，J＝8.4Hz，2H)；7.07(dd，J＝3.2和10Hz，2H)；3.87(s，3H，OCH3)；3.72(m，1H)；3.3(m，2H)；3.04(d，J＝12.8Hz，2H)；2.92(t，J＝8.4Hz，2H)；2.6(t，J＝12.4Hz，2H)；1.58(m，2H)；1.47(宽d，J＝10Hz，2H).MS/LC：m/z＝455(M+H).
按照这种工艺合成了一系列磺酰胺。可以想象的R1基团是如上A和B3a下所述的那些。可以想象的X3基团如下：
Figure C0081717700531
Figure C0081717700541
B3c)用酰氯官能化
按照如下方案进行：
一般工艺：将“仲胺”树脂预先溶胀在溶剂如二氯甲烷、二甲基甲酰胺或四氢呋喃中。然后加入酰氯(5至10eq.)和三乙胺(6至12eq.)，将混合物在环境温度下搅拌12至24小时。将树脂过滤，用溶剂如二氯甲烷、二甲基甲酰胺和四氢呋喃洗涤，然后在真空下干燥。然后在等摩尔二氯甲烷与三氟乙酸的混合物的存在下将树脂搅拌1至4小时。用二氯甲烷清洗树脂，然后在真空下浓缩滤液。在某些情况下，将滤液再次溶于二氯甲烷，然后用饱和碳酸钠溶液脱盐。在真空下蒸发有机相，得到游离碱。
实施例B3c：N-(4-溴苯乙基)-N-(4-哌啶基)-2-噻吩甲酰胺(C18H21BrN2OS，M＝393.3)
将55mg(50μmol)树脂(见制备例3)预先溶胀在无水四氢呋喃中。然后加入三乙胺(42μl，300μmol，6eq.)，再加入2-噻吩甲酰氯(37mg，250μmol，5eq.)，将全体混合物搅拌过夜。将树脂过滤，用四氢呋喃、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷清洗，然后在真空下干燥。加入800μl等摩尔二氯甲烷与三氟乙酸的混合物，在环境温度下进行搅拌达1.5小时。将树脂过滤，用二氯甲烷清洗，将滤液浓缩，再次稀释在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。于是分离到10mg褐色的油(收率＝50％)。
NMR1H(CD3OD，400MHz)δ：7.64(dd，.J＝0.8和4.8Hz，1H)；7.44(d，J＝8.4Hz，2H)；7.36(d，J＝3.6Hz，1H)；7.14(m，3H)；4.11(m，1H)；3.61(t，J＝8Hz，2H)；3.09(d，J＝12Hz，2H)；2.92(m，2H)；2.54(m，2H)；1.82(m，2H)；1.7(m，2H).MS/LC：m/z＝393.1(M+H).
按照这种工艺合成了一系列酰胺。可以想象的R1基团是如上A和B3下所述的那些。可以想象的X2基团如下所述。
Figure C0081717700571
Figure C0081717700581
Figure C0081717700591
Figure C0081717700601
B3d)用羧酸官能化
按照文献所述工艺进行(Kobayashi，S；Aoki，Y.，J.Comb.Chem.1999，1，371-372)，遵照如下方案：
Figure C0081717700622
一般工艺：将“仲胺”树脂预先溶胀在溶剂如二氯甲烷、二甲基甲酰胺或四氢呋喃中。然后加入羧酸(3至5eq.)、苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBoP，3至5eq.)和二异丙基乙胺(6至10eq.)，将混合物在环境温度下搅拌24小时。将树脂过滤，用溶剂如二氯甲烷、二甲基甲酰胺和四氢呋喃洗涤，然后在真空下干燥。然后在等摩尔二氯甲烷与三氟乙酸的混合物的存在下将树脂搅拌1至4小时。用二氯甲烷清洗树脂，然后在真空下浓缩滤液。在某些情况下，将滤液再次溶于二氯甲烷，然后用饱和碳酸钠溶液脱盐。在真空下蒸发有机相，得到游离碱。
实施例B3d：N-[2-(4-溴苯基)乙基]-N-(4-哌啶基)乙酰胺(C15H21BrN2O，M＝325.25)
Figure C0081717700631
将55mg(50μmol)树脂(见制备例3)预先溶胀在无水二甲基甲酰胺中。然后加入乙酸(8.8mg，150μmol，3eq.)、PyBoP(76mg，150μmol，3eq.)，再加入二异丙基乙胺(38mg，300μmol，6eq.)，将全体混合物搅拌过夜。将树脂过滤，用二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷清洗，然后在真空下干燥。加入800μl等摩尔二氯甲烷与三氟乙酸的混合物，在环境温度下进行搅拌达1.5小时。将树脂过滤，用二氯甲烷清洗，将滤液浓缩，再次稀释在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，得到11mg褐色的油(收率＝68％)。
NMR 1H(CD3OD，400MHz)δ：7.44(m，2H)；7.20(m，2H)；4.05(m，1H)；3.45(m，2H)；3.10(m，2H)；2.83(m，2H)；2.64(m，2H)；2.13(s，3H)；1.73(m，4H).MS/LC：m/z＝325.2(M+H).
按照这种工艺合成了一系列酰胺。可以想象的R1基团是如上A和B3a下所述的那些。X2基团如上A下所述。
C)哌啶部分在溶液中的官能化
C1)得到R3＝-C(Y)NHX1的哌啶
按照如下方案进行：
一般工艺：将异氰酸酯或异硫氰酸酯(1.1至1.5eq.)加入到稀释在二氯甲烷中的、游离碱形式的哌啶中。将混合物在环境温度下搅拌1至18小时。加入氨甲基树脂(0.2至1eq.)，将混合物再次搅拌2至18小时。在某些情况下，加入离子交换树脂，例如IRA68或SAX。过滤树脂，浓缩滤液。在某些情况下，将产物溶于二氯甲烷或乙酸乙酯，然后在硅胶或碱性氧化铝柱(500mg，Interchim)上过滤。
实施例C1：4-((3，3-二苯基丙基){[3-(三氟甲基)苯氨基]羰基}氨基)-N-苯基-1-哌啶甲酰胺(C35H35F3N4O2，M＝600.68)
Figure C0081717700642
将N-(3，3-二苯基丙基)-N-(4-哌啶基)-N’-[3-(三氟甲基)苯基]脲(24mg，0.05mmol)溶于二氯甲烷。加入异氰酸苯酯(9mg，0.075mmol，1.5eq.)，将混合物搅拌2.5小时。加入氨甲基树脂(0.02mmol)，将反应系再次搅拌过夜。将树脂过滤，用二氯甲烷清洗，浓缩滤液。使所得油通过硅胶柱，用等摩尔庚烷与乙酸乙酯的混合物洗脱，在浓缩后得到12mg(收率＝40％)黄色的油。
NMR 1H(CD3OD，400MHz)δ：7.72(s，1H)；7.58(d，1H)；7.44(m，1H)；7.38(m，2H)；7.29(m，12H)；7.12(m，2H)；7.07(m，1H)；4.2(d，J＝12.4Hz，3H)；3.21(t，J＝8Hz，2H)；2.9(t，J＝12.4Hz，2H)；2.38(q，J＝8Hz，2H)；1.73(d，J＝10Hz，2H)；1.54(qd，J＝3.6和12Hz，2H).MS/LC：m/z＝601.4(M+H).
按照这种工艺合成了一系列脲(Y＝O)和硫脲(Y＝S)。可以想象的R1、X1和X2基团分别是如上(A与B3a)、A和(A与B3c)下所述的那些。
C2)用羧酸官能化
按照如下
方案进行
Figure C0081717700651
一般工艺：将P-EDC树脂(1.3至3eq.)预先溶胀在无水二氯甲烷中。将羧酸(1.1至2.5eq.)溶于无水溶剂如二氯甲烷、二甲基甲酰胺或四氢呋喃，加入到树脂中。将该混合物在环境温度下搅拌5至30分钟。然后向该混合物中加入游离碱形式的4-氨基二取代的哌啶在无水溶剂如二氯甲烷、二甲基甲酰胺或四氢呋喃中的溶液，将全体混合物在环境温度下搅拌1至18小时。在某些情况下，加入离子交换树脂，例如IRA68或SAX，将混合物再次在环境温度下搅拌1至18小时。将树脂在玻璃料、SAX离子交换树脂柱(500mg，Interchim)或碱性氧化铝柱(500mg，Interchim)上过滤。
实施例C2：N-(1-乙酰基-4-哌啶基)-N-(3，3-二苯基丙基)-N’-[3-(三氟甲基)苯基]脲(C30H32F3N3O2，M＝523.60)
Figure C0081717700661
将117mg(175μmol，3.5eq.)P-EDC树脂预先溶胀在1.5ml无水二氟甲烷中。加入乙酸(7.5mg，125μmol，2.5eq.)，将混合物搅拌10分钟。然后加入N-(3，3-二苯基丙基)-N-(4-哌啶基)-N’-[3-(三氟甲基)苯基]脲(24.3mg，50μmol)，将混合物搅拌过夜。过滤树脂，浓缩滤液。使所得油通过硅胶柱，用等摩尔庚烷与乙酸乙酯的混合物洗脱，在浓缩之后得到16mg(收率＝62％)白色泡沫。
NMR 1H(CD3OD，400MHz)δ：7.71(s，1H)；7.58(d，J＝8.4Hz，1H)；7.43(t，J＝8Hz，1H)；7.28(m，9H)；7.17(m，2H)；4.56(dd，J＝2和11.2Hz，1H)；4.17(m，1H)；3.96(t，J＝7.6Hz，1H)；3.88(d，J＝12Hz，1H)；3.19(q，J＝4和8Hz，2H)；3.1(t，J＝12Hz，1H)；2.58(t，J＝12Hz，1H)；2.37(m，2H)；2.06(s，3H，CH3)；1.72(t，J＝14.4Hz，2H)；1.43(qd，J＝4和12.4Hz，2H).MS/LC：m/z＝524.3(M+H).
按照这种工艺合成了一系列酰胺。可以想象的R1、X1和X2基团分别是如上(A与B3a)、A和(A与B3c)下所述的那些。
C3)用磺酰氯官能化
按照如下方案进行：
Figure C0081717700662
一般工艺：将吗啉代甲基树脂(Novabiochem，2至3eq.)预先溶胀在无水溶剂如二氯甲烷、二甲基甲酰胺或四氢呋喃中。将磺酰氯(1.1至2eq.)溶于无水溶剂如二氯甲烷、二甲基甲酰胺或四氢呋喃，加入到树脂中，然后加入4-氨基二取代的哌啶。将混合物搅拌16至48小时。加入氨甲基树脂(0.1至1.5eq.)，将反应介质搅拌过夜。在某些情况下，加入离子交换树脂，例如IRA68或SAX，将混合物在环境温度下搅拌1至18小时。将树脂在玻璃料、SAX离子交换树脂柱(500mg，Interchim)或碱性氧化铝柱(500mg，Interchim)上过滤。
实施例C3：N-(3，3-二苯基丙基)-N-{1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌啶基}-N’-[3-(三氟甲基)苯基]脲(C35H36F3N3O4S，M＝651.75)
将27.5mg(100μmol，2eq.)吗啉代甲基树脂预先溶胀在无水四氢呋喃中，加入4-甲氧基苯磺酰氯(1 5.5mg，0.075mmol，1.5eq.)，再加入N-(3，3-二苯基丙基)-N-(4-哌啶基)-N’-[3-(三氟甲基)苯基]脲(24.3mg，0.05mmol)，将混合物搅拌过夜。加入氨甲基树脂(20mg)与SAX离子交换树脂，将混合物搅拌过夜。将树脂过滤，用二氯甲烷清洗。使蒸发后所得油通过硅胶柱(500mg，Interchim)，用乙酸乙酯洗脱，在浓缩之后得到18mg(收率＝56％)白色固体。
10 NMR 1H(CD3OD，400MHz)δ：7.71(d，J＝9.2Hz，2H)；7.65(s，1H)；7.51(d，1H)；7.41(t，J＝7.6Hz，1H)；7.29(m，9H)；7.20(m，2H)；7.11(dd，J＝1.6和6.8Hz，2H)；3.88(s，3H，OCH3)；3.77(d，J＝12.4Hz，2H)；3.16(t，J＝8Hz，2H)；2.33(m，4H)；1.71(d，J＝10Hz，2H)；1.62(qd，J＝4和12Hz，2H)；1.3(m，2H).MS/LC：m/z＝652.4(M+H).
按照这种工艺合成了一系列磺酰胺。可以想象的R1、X1、X2和X3基团分别是如上(A与B3a)、A、(A与B3c)和B3b下所述的那些。
D)在固相中合成三取代的哌啶
按照如下方案进行，从乙烯基砜树脂开始(Kroll，F.E.K.；Morphy，R.；Rees，D.；Gani，D.Tetrahedron Lett.(四面体快报)1997，38，8573-8576；Brown，A.R.J.Comb.Chem.1999，1，283-285)。
D1)树脂的制备
按照如下方案进行：
将三乙胺(1eq.)加入到稀释在二甲基甲酰胺中的水合盐酸哌啶酮中。加热混合物，直至酮完全溶解。将该溶液加入到预先溶胀在二甲基甲酰胺中的乙烯基砜树脂(0.05eq.)中。在环境温度下搅拌24至72小时后，将树脂过滤，然后用二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二乙醚和二氯甲烷洗涤若干次。
制备例4
将1.5g乙烯基砜树脂(Novabiochem，负载率1mmol/g，1.5mmol)预先溶胀在50ml二甲基甲酰胺中。与此同时，将2.3g(15mmol，10eq.)水合盐酸哌啶酮和1.8g(15mmol，10eq.)三乙胺在100ml二甲基甲酰胺中加热，直至完全溶解。将黄色溶液趁热倒在树脂上，将混合物在环境温度下搅拌24小时。将树脂过滤，然后用二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二乙醚和二氯甲烷洗涤(每种溶剂3次)，然后在真空下干燥。分离到1.7g淡黄色树脂，在氮的元素分析之后计算负载率为1mmol/g。
D2)在固体载体上的还原胺化
按照文献所述工艺进行(Pelter，A.；Rosser，R.M.J.Chem.Soc.PerkinTrans I(英国化学会志柏尔金汇刊I)1984，717-720；Bomann，M.D.；Guch，I.C.；DiMare，M.J.Org.Chem.(有机化学杂志)1995，60，5995-5996；Khan，N.M.；Arumugam，V.；Balasubramanian，S.Tetrahedron Lett.(四面体快报)1996，37，4819-4822)，遵照如下方案：
Figure C0081717700691
一般工艺：将伯胺(5至10eq.)加入到预先溶胀在原甲酸三甲酯(TMOF)中的酮树脂中，然后将混合物用声波处理。然后加入硼烷吡啶配合物(8M，5至10eq.)，将混合物搅拌12至72小时。将树脂过滤，用溶剂如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、甲醇和四氢呋喃洗涤，然后在真空下干燥。
制备例5
将1g(负载率1mmol/g，1mmol)酮树脂预先溶胀在TMOF中。然后加入2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺(1.01g，10mmol，10eq.)，再加入硼烷吡啶配合物(8M，1.25ml，10mmol，10eq.)。将混合物在环境温度下搅拌48小时。将树脂过滤，连续用二氯甲烷、二甲基甲酰胺、甲醇、四氢呋喃和二氯甲烷清洗，然后在真空下干燥。于是得到1.05g淡黄色树脂，在氮的元素分析之后计算负载率为0.91mmol/g。
D3)仲胺的官能化
B3a)用异氰酸酯官能化
一般工艺：将“仲胺”树脂预先溶胀在溶剂如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，然后加入异氰酸酯(3至10eq.)。将混合物在环境温度下搅拌1至24小时。然后将树脂过滤，用溶剂如二氯甲烷、二甲基甲酰胺和四氢呋喃洗涤，然后在真空下干燥。
制备例6
将55mg(50μmol)树脂(见制备例5)预先溶胀在无水二氯甲烷中。然后加入异氰酸4-三氟苯基酯(28mg，150μmol，3eq.)，将全体混合物在环境温度下搅拌2小时。将树脂过滤，用四氢呋喃、二甲基甲酰胺、四氢呋喃和二氯甲烷清洗，然后在真空下干燥。
D3b)用磺酰氯官能化
官能化操作方法等同于B3b下所述。
D3c)用酰氯官能化
官能化操作方法等同于B3c下所述。
D3d)用羧酸官能化
官能化操作方法等同于B3d下所述。
D4)裂解阶段
下述裂解阶段对预先对仲胺进行的无论何种官能化都是有效的：
Figure C0081717700702
一般工艺：将二取代的树脂溶胀在溶剂如二氯甲烷、二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，然后加入卤化物R3X(5eq.)，其中R3具有前述含义，X代表卤原子，将混合物在20与60℃之间的温度下搅拌过夜。将树脂过滤，用溶剂如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲醇和二氯甲烷清洗，然后在真空下干燥。将树脂再次溶胀在二氯甲烷中，加入碱性离子交换树脂(Ouyang，X.；Armstrong，R.W.；Murphy，M.M.J.Org.Chem.(有机化学杂志)1998，63，1027-1032)。将全体混合物在环境温度下搅拌48小时。将树脂过滤，用二氯甲烷清洗，在真空下浓缩滤液。
实施例D4：N-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)-N’-[4-(三氟甲基)苯基]脲(C25H29F3N4O，M＝458.5)
Figure C0081717700711
将55mg(50μmol)脲树脂溶胀在二甲基甲酰胺中，然后加入35mg(250μmol，5eq.)碘代甲烷，将混合物在环境温度下搅拌18小时。将树脂过滤，用二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲醇和二氯甲烷清洗，然后在真空下干燥。将树脂再次溶胀在二氯甲烷中，然后加入大约100mg的安伯来特(Amberlite)IRA68树脂，将混合物搅拌48小时。将树脂过滤，用二氯甲烷清洗，浓缩滤液，得到18mg(收率＝78％)无色的油。
NMR1H(CD3OD，400MHz)δ：7.65(m，2H)；7.40(m，2H)；7.31(m，1H)；7.20(t，1H)：7.10(m，1H)；7.06(m，2H)；4.04(m，1H)；3.68(s，3H)；3.60(t，2H)；3.04(t，2H)；2.94(m，2H)；2.29(s，3H)；2.14(m，2H)；1.91(m，2H)；1.76(m，2H).MS/LC：m/z＝459.3(M+H).
对于如上A和B下所述的R1、X1、X2和X3基团，可以想象用于按照上述工艺合成三取代的4-氨基哌啶的R3基团如下：
Figure C0081717700761
本发明的主题还是根据本发明的化合物I在固相或液相中的制备方法，如前文所述。
更确切的发明主题是如上所定义的式I化合物在液相中的制备方法，其特征在于包括：
在式R1NH2胺的存在下，其中R1具有上述含义，还原胺化下列N-取代的哌啶酮：
其中R代表甲基或Boc基团，目的是得到式(1)化合物：
Figure C0081717700772
使该式(1)化合物：
A)与式X1NC(Y)化合物反应，其中X1和Y具有上述含义，目的是得到式
(2)化合物：
该式(2)化合物代表对应的式(I)化合物，其中R3代表Me或Boc，若R3代表Boc，则可进行酸处理，目的是得到对应的式(I)化合物，其中R3代表氢原子，
可以使所得该式(I)化合物与式X1NC(Y)、X2CO2H或X3SO2Cl化合物反应，其中X1、Y、X2和X3具有上述含义，目的是得到对应的式(I)化合物，其中R2代表式-C(Y)NHX1基团，R3代表-C(Y)NHX1、-C(O)X2或SO2X3基团；
B)或者与式X2CO2H化合物反应，其中X2具有上述含义，目的是得到式(3)
化合物：
该式(3)化合物代表对应的式(I)化合物，其中R3代表Me或Boc，若R3代表Boc，则可进行酸处理，目的是得到对应的式(I)化合物，其中R3代表氢原子，
可以使所得该式(I)化合物与式X1NC(Y)、X2CO2H或X3SO2Cl化合物反应，其中X1、Y、X2和X3具有上述含义，目的是得到对应的式(I)化合物，其中R2代表式-C(O)X2基团，R3代表-C(Y)NHX1、-C(O)X2或SO2X3基团。
更确切的发明主题还是如上所定义的式I化合物在固相中的制备方法，其特征在于包括：
在式R1NH2胺的存在下，其中R1具有上述含义，还原胺化酮树脂：
目的是得到式(4)化合物：
使该式(4)化合物：
A)与式X1NC(Y)化合物反应，其中X1和Y具有上述含义，目的是得到式
(5)化合物：
然后裂解树脂，目的是得到对应的式(I)化合物，其中R3代表氢原子，B)或者与式X3SO2Cl化合物反应，其中X3具有上述含义，目的是得到式(6)化合物：
Figure C0081717700791
然后裂解树脂，目的是得到对应的式(I)化合物，其中R3代表氢原子，C)或者与式X2CO2Cl化合物反应，其中X2具有上述含义，目的是得到式(7)化合物：
然后裂解树脂，目的是得到对应的式(I)化合物，其中R3代表氢原子，D)或者与式X2CO2H化合物反应，其中X2具有上述含义，目的是得到如上所定义的式(7)化合物，然后裂解树脂，目的是得到对应的式(I)化合物，其中R3代表氢原子。
最后，更确切的发明主题是如上所定义的式I化合物在固相中的制备方法，其特征在于包括：
在式R1NH2胺的存在下，其中R1具有上述含义，还原胺化酮树脂：
Figure C0081717700793
目的是得到式(8)化合物：
Figure C0081717700801
使该式(8)化合物：
A)与式X1NC(O)化合物反应，其中X1具有上述含义，目的是得到式(9)化合物：
使所生成的化合物(9)与式R3X化合物反应，其中R3是如上所定义的，X代表Br或I，然后裂解树脂，目的是得到对应的式(I)化合物；
B)或者与式X3SO2Cl化合物反应，其中X3具有上述含义，目的是得到式(10)化合物：
Figure C0081717700803
使所生成的化合物(10)与式R3X化合物反应，其中R3是如上所定义的，X代表Br或I，然后裂解树脂，目的是得到对应的式(I)化合物；
C)或者与式X2CO2Cl化合物反应，其中X2具有上述含义，目的是得到式
(11)化合物：
使所生成的化合物(11)与式R3X化合物反应，其中R3是如上所定义的，X代表Br或I，然后裂解树脂，目的是得到对应的式(I)化合物；
D)或者与式X2CO2H化合物反应，其中X2具有上述含义，目的是得到如上所定义的式(11)化合物，
使所生成的化合物(11)与式R3X化合物反应，其中R3是如上所定义的，X代表Br或I，然后裂解树脂，目的是得到对应的式(I)化合物。
本发明的化合物I具有有用的药理学性质。因而已经发现，本发明的化合物I对一种(或多种)促生长素抑制素受体具有较高的亲和性。它们能够以选择性或非选择性方式用作促生长素抑制素的非肽类激动剂或拮抗剂。
本发明的化合物因此能够用于不同的治疗应用。它们能够有利地用于治疗如上所述的病理状态或疾病，其中涉及一种(或多种)促生长素抑制素受体。
在下文实验部分中将会找到本发明化合物的药理学性质例证。
本申请的主题还是作为药物的如上所定义的式I产物、以及所述式I产物与可药用无机或有机酸的加成盐、以及含有至少一种如上所定义的药物作为活性成分和可药用载体的药物组合物。
药物组合物可以是固体剂型，例如粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂或栓剂。适当的固体载体例如可以是磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和蜡。
含有本发明化合物的药物组合物还可以是液体剂型，例如溶液、乳液、悬浮液或糖浆剂。适当的液体载体例如可以是水、有机溶剂，例如甘油或二醇类，同样还有它们在水中的不同比例混合物，其中加入可药用油或脂肪。无菌的液体组合物可以用于肌内、腹膜内或皮下注射，无菌的组合物还可以静脉内给药。
有些如上所定义的通式I化合物被专利申请DE 2751138所覆盖。该DE专利申请描述了这样的化合物，它们拮抗多巴胺和内源性或外源性多巴胺能试剂的作用，刺激血清素能机理，其活性远不同于本发明化合物的活性。
本发明的主题还是通式Ia化合物：
呈外消旋形式、对映异构形式或所有这些形式的组合或者其与可药用无机或有机酸的加成盐的用途，其中：
R1a代表直链或支链(C1-C16)烷基、链烯基、炔基、-(CH2)m-Y-Z11或-(CH2)m-Z12基团，其中
Z11代表可选被取代的(C1-C6)烷基或芳基，
Z12代表氰基、环己烯基、联苯基、(C3-C7)环烷基、可选被取代的(C3-C7)杂环烷基、可选被取代的芳基或可选被取代的杂芳基，
或者Z12代表下式基团
或者R1a代表下式基团
R2a代表式-C(Y)NHX1、-C(O)X2或SO2X3基团；
R3a代表氢原子、可选被取代的烷基、链烯基、炔基、可选被取代的芳烷基、可选被取代的杂芳烷基、或式-C(Y)NHX1、-(CH2)n-C(O)X2、SO2X3、或
Figure C0081717700824
基团；
X1代表直链或支链(C1-C15)烷基、链烯基、炔基、-(CH2)m-Y-Z21或-(CH2)pZ22基团，其中
Z21代表(C1-C6)烷基，
Z22代表环己烯基、二氢茚基、联苯基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)杂环烷基、单-或二-烷基氨基、-C(O)-O-烷基、或可选被取代的芳基或杂芳基，或者Z22代表下式基团
Figure C0081717700831
X2代表直链或支链(C1-C10)烷基、可选被苯基(苯基本身是可选被取代的)取代的链烯基、炔基、或式-(CH2)m-W-(CH2)q-Z23或-(CH2)p-U-Z24基团，其中
Z23代表可选被取代的(C1-C6)烷基或芳基，
Z24代表烷基、环己烯基、联苯基、可选被取代的(C3-C7)环烷基、(C3-C7)杂环烷基、氰基、氨基、单-或二-烷基氨基、或可选被取代的芳基或杂芳基，
或者Z24代表下式基团
Figure C0081717700832
或者X2代表下列基团：
Figure C0081717700841
其中保护基团(PG)代表H或叔丁氧羰基；
X3代表直链或支链(C1-C10)烷基、可选被苯基(苯基本身是可选被取代的)取代的链烯基、CF3、或-(CH2)pZ25，其中
Z25代表可选被取代的芳基或杂芳基，
或者X3代表下式基团
Figure C0081717700842
其可选地被一个或多个相同或不同的卤代基团取代；
Y代表氧或硫原子；
W代表氧或硫原子、或SO2；
U代表共价键或氧原子；
n是从0至4的整数；
m是从1至6的整数；
p是从0至6的整数；
q是从0至2的整数；
用于制备治疗其中涉及一种(或多种)促生长素抑制素受体的病理状态或疾病的药物。
更确切的发明主题是如上所定义的通式Ia产物的用途，其特征在于
i)可以被由Z11和Z12所代表的芳基和由Z12所代表的杂芳基携带的一个或多个取代基独立地选自氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、烷硫基、-CF3、-OCF3、苯基、苯氧基、氨基磺酰基；
ii)可以被由Z12所代表的杂环烷基携带的一个或多个取代基独立地选自氧基和烷基；
iii)可以被由Z22所代表的芳基和杂芳基携带的一个或多个取代基独立地选自氟、氯、溴、碘、烷基、链烯基、烷氧基、烷硫基、CF3、OCF3、硝基、氰基、叠氮基、氨基磺酰基、哌啶子基磺酰基、单-或二-烷基氨基、-C(O)-O-烷基、-C(O)-烷基、或苯基、苯氧基、苯硫基、苄氧基，该苯基是能够被取代的；
iv)可以被由Z23和Z24所代表的芳基和由Z24所代表的环烷基和杂芳基携带的一个或多个取代基独立地选自氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、烷硫基、CF3、OCF3、OCHF2、SCF3、硝基、氰基、叠氮基、羟基、-C(O)O-烷基、-O-C(O)-烷基、-NH-C(O)-烷基、烷基磺酰基、单-或二-烷基氨基、氨基、氨基烷基、吡咯基、吡咯烷基、或苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄氧基，它们的芳基可选地被一个或多个烷基、CF3或卤代基团取代；
v)可以被由Z25所代表的芳基和杂芳基携带的一个或多个取代基独立地选自氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、CF3、OCF3、硝基、氰基、-NH-C(O)-烷基、烷基磺酰基、氨基、单-或二-烷基氨基、苯基、吡啶基；
vi)可以被由R3所代表的烷基携带的取代基是氰基；
vii)可以被由R3所代表的芳烷基携带的一个或多个取代基独立地选自氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、CF3、OCF3、OCHF2、SCF3、SCHF2、硝基、氰基、-C(O)O-烷基、烷基磺酰基、噻二唑基、或苯基和苯氧基，它们的苯基可选地被一个或多个卤代基团取代；
viii)可以被由R3所代表的杂芳烷基携带的一个或多个取代基独立地选自氟、氯、溴或硝基。
更确切的本发明主题是如上所定义的通式Ia化合物的用途，其中：R1a代表直链或支链(C1-C6)烷基、-(CH2)m-Y-Z11或-(CH2)m-Z12基团，其中
Z11代表(C1-C6)烷基，
Z12代表联苯基、(C3-C7)环烷基、可选被取代的(C3-C7)杂环烷基、或可选被一个或多个取代基取代的芳基或杂芳基，取代基独立地选自氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基，
或者Z12代表
Figure C0081717700861
Y代表氧原子，
或者R1a代表下式基团
更确切的本发明主题是如上所定义的通式Ia化合物的用途，其中R2a代表式-C(Y)NHX1、-C(O)X2或SO2X3基团，其中
X1代表直链或支链(C1-C15)烷基、或-(CH2)pZ22，其中
Z22代表环己烯基、联苯基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)杂环烷基、单-或二-烷基氨基、-C(O)-O-烷基、或可选被一个或多个基团取代的芳基或杂芳基，取代基独立地选自氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、烷硫基、CF3、OCF3、硝基、氰基、叠氮基、哌啶子基磺酰基、-C(O)-O-烷基、-C(O)-烷基或苯基，
或者Z22代表下式基团
X2代表直链或支链(C1-C10)烷基、炔基、式-(CH2)m-W-(CH2)q-Z23或-(CH2)p-U-Z24基团，其中
W代表SO2，
U代表共价键，
Z23代表芳基，
Z24代表环己烯基、联苯基、可选被氨基烷基取代的(C3-C7)环烷基、或可选被一个或多个基团取代的芳基或杂芳基，取代基选自氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3、SCF3、羟基、-O-C(O)-烷基、单-或二-烷基氨基、氨基，
或者Z24代表下式基团
Figure C0081717700872
或者X2代表
X3代表-(CH2)pZ25基团，其中
Z25代表可选被一个或多个相同或不同的选自烷氧基和CF3的基团取代的芳基。
更确切的本发明主题是如上所定义的通式Ia化合物的用途，其中R3a代表氢原子、烷基、链烯基、可选被取代的杂芳烷基、或式-C(Y)NHX1、-C(O)X2或SO2X3基团，其中
X1代表-(CH2)pZ22基团，其中
Z22代表可选被一个或多个基团取代的芳基，取代基独立地选自氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、CF3、硝基、苯氧基；
X2代表被苯基取代的乙烯基，该苯基本身可选地被一个或多个卤代取代，或者代表-(CH2)p-U-Z24基团，其中
Z24代表烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)杂环烷基、联苯基、氨基、单-或二-烷基氨基、或可选被一个或多个基团取代的芳基或杂芳基，取代基选自烷氧基、溴、氯、氟、羟基、CF3、硝基、氨基、单-与二-烷基氨基、吡咯基，
或者X2代表下式基团
Figure C0081717700881
X3代表直链或支链(C1-C10)烷基、被苯基(该苯基本身是可选被取代的)取代的乙烯基、CF3、或-(CH2)pZ25，其中
Z25代表可选被一个或多个取代基取代的芳基或杂芳基，取代基独立地选自氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、CF3、硝基、-NH-C(O)-烷基、单-与二-烷基氨基。
优选地，R1a代表直链或支链(C1-C6)烷基、-(CH2)m-Y-Z11或-(CH2)m-Z12基团，其中
Z11代表(C1-C6)烷基，
Z12代表萘基、吗啉代基、联苯基、被氧基取代的吡咯烷基、或可选被一个或多个取代基取代的苯基、哌嗪基、吡啶基和吲哚基，取代基独立地选自溴、氟、氯、烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3基团；
或者Z12代表
Y代表氧原子，
或者R1a代表下式基团
Figure C0081717700892
优选地，R2a代表式-C(Y)NHX1、-C(O)X2或SO2X3基团，其中X1代表直链或支链(C1-C10)烷基、或-(CH2)pZ22基团，其中
Z22代表环己基、环己烯基、联苯基、吗啉代基、哌啶子基、单-或二-烷基氨基、-C(O)-O-烷基、或可选被一个或多个基团取代的苯基、萘基或呋喃基，取代基独立地选自氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、烷硫基、CF3、OCF3、硝基、氰基、叠氮基、哌啶子基磺酰基、-C(O)-O-烷基、-C(O)-烷基或苯基，
或者Z22代表下式基团
X2代表烷基、炔基、-(CH2)m-W-(CH2)q-Z23或-(CH2)pZ24基团，其中
W代表SO2，
Z23代表苯基，
Z24代表环己烯基、联苯基、可选被氨基烷基取代的环己基、或可选被一个或多个基团取代的苯基、萘基、苯并噻吩基、噻吩基或吲哚基，取代基选自氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3、SCF3、羟基、-O-C(O)-烷基、-NH-C(O)-烷基、单-或二-烷基氨基、氨基，
或者Z24代表下式基团
Figure C0081717700901
或者X2代表
X3代表-(CH2)pZ25基团，其中
Z25代表可选被一个或多个相同或不同的选自烷氧基和CF3的基团取代的苯基。
优选地，R3a代表氢原子、烷基、链烯基或被一个或多个硝基取代的呋喃甲基、或式-C(Y)NHX1、-C(O)X2或SO2X3基团，其中
X1代表-(CH2)pZ22基团，其中
Z22代表可选被一个或多个基团取代的苯基或萘基，取代基独立地选自氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、CF3、硝基、苯氧基；
X2代表被苯基取代的乙烯基，该苯基本身可选地被一个或多个卤代取代，或者代表-(CH2)p-U-Z24基团，其中
Z24代表烷基、环己基、四氢呋喃基、联苯基、氨基、单-或二-烷基氨基、或可选被一个或多个基团取代的苯基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、苯并噻吩基和呋喃基，取代基选自烷氧基、溴、氯、氟、氨基、单-与二-烷基氨基、硝基、羟基、吡咯基，
或者X2代表下式基团
X3代表直链或支链(C1-C10)烷基、被苯基取代的乙烯基、CF3、或-(CH2)pZ25基团，其中
Z25代表可选被一个或多个取代基取代的苯基、萘基、噻吩基、吡唑基或噻唑基，取代基独立地选自氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、CF3、硝基、-NH-C(O)-烷基、单-与二-烷基氨基。
非常优选地，R1a代表-(CH2)mZ12基团，其中m＝2，Z12代表被一个或多个独立地选自烷基和烷氧基的取代基取代的联苯基或吲哚基。
非常优选地，R2a代表式-C(Y)NHX1和-C(O)X2基团，其中
Y代表S；
X1代表可选被一个或多个叠氮基取代的苯基，
X2代表-(CH2)pZ24，其中
p等于1、2或3，
Z24代表环己基、或可选被一个或多个基团取代的苯基或苯并噻吩基，取代基选自氟、氯、溴、碘或-CF3。
非常优选地，R3a代表氢原子或甲基。
所有用在本文中的技术与科学术语具有本领域技术人员已知的含义。此外，所有专利(或专利申请)以及其他参考书目引用在此作为参考。
实验部分：
按照前述实施例A、B、C和D的工艺所得到的其他根据本发明的化合物列在下表中。
这些化合物以它们的保留时间(rt)和它们的分子峰(M+H+)来表征，前者以分钟表示，后者通过质谱法(MS)测定。
关于质谱法，使用装有电子喷射源的单一四极质谱仪(Micromass，Platform型)，在50％波谷下的分辨率为0.8Da。下列实施例1至778的条件如下：
条件C1和C2
洗脱剂：A：水+0.02％三氟乙酸；B：乙腈
    T(min)     A％     B％
    0     100     0
    1     100     0
    10     15     85
    12     15     85
条件C1     条件C2
流速：1.1ml/min注射：5μl温度：40℃波长(％UV)：210nm柱：Uptisphere ODS 3μm33*4.6mm i.d 流速：1.1ml/min注射：20μl温度：40℃波长(％UV)：210nm柱：Kromasyl ODS 3.5μm50*4.6mm i.d
条件C3
洗脱剂：A：水+0.02％三氟乙酸；B：乙腈
    T(min)     A％     B％
    0     90     10
    6     15     85
    10     15     85
流速：1.1ml/min
注射：5μl
柱：Uptisphere ODS 3μm 50*4.6mm i.d
温度：40℃
波长(％UV)：220nm
条件因实施例而异，如下：
    实施例     条件
    1至29     C2
    30至263     C1
    264至425     C3
    426至456     C2
    457至503     C3
    504至586     C1
    587至778     C3
这些实施例用以阐述上述工艺，决不应被视为限制发明的范围。
Figure C0081717700961
Figure C0081717700981
Figure C0081717701011
Figure C0081717701021
Figure C0081717701031
Figure C0081717701041
Figure C0081717701071
Figure C0081717701091
Figure C0081717701101
Figure C0081717701121
Figure C0081717701141
Figure C0081717701191
Figure C0081717701211
Figure C0081717701221
Figure C0081717701251
Figure C0081717701361
Figure C0081717701381
Figure C0081717701391
Figure C0081717701451
Figure C0081717701481
Figure C0081717701511
Figure C0081717701521
药理学研究
本发明的化合物能够并且已经按照下述工艺试验它们对不同促生长素抑制素受体亚型的亲和性。
对人促生长素抑制素受体亚型的亲和性研究：
通过测量对[125I-Tyr11]SRIF-14与被转染CHO-K1细胞键合的抑制作用，测定本发明化合物对人促生长素抑制素受体1至5亚型(分别为sst1、sst2、sst3、sst4和sst5)的亲和性。
以基因组片段的形式克隆人促生长素抑制素sst1受体的基因。通过加入连接基因Bg1II，修饰1.5Kb的节段PstI-XmnI，其中含有100bp非转录的5’区、全部的1.17Kb编码区和230bp非转录的3’区。将所得DNA片段亚克隆在pCMV-81的BamHI位点中，目的是产生哺乳动物中的表达质粒(由Dr.Graeme Bell，Univ.Chicago提供)。利用磷酸钙共沉淀法转染CHO-K1细胞(ATCC)，得到以稳定方式表达sst1受体的所克隆的细胞系。包括质粒pRSV-neo(ATCC)作为选择标记物。在含有0.5mg/ml G418(Gibco)的RPMI 1640培养基中选择所克隆的细胞系，然后在培养物中进行循环克隆和增殖。
人促生长素抑制素sst2受体的基因是由Dr.G.Bell(Univ.of Chicago)提供的，它是以1.7Kb BamHI-HindIII DNA的基因组片段形式而被分离的，并且亚克隆在质粒载体pGEM3Z(Promega)中。在与质粒pCMV5相容的内切核酸酶限制位点中插入1.7Kb BamH1-HindII片段，构建哺乳动物细胞的表达载体。利用磷酸钙共沉淀法转染CHO-K1细胞，得到所克隆的细胞系。包括质粒pRSV-neo作为选择标记物。
分离sst3受体的基因组片段，在2.4Kb BamHI-HindIII片段中含有完整的编码序列。在末端修饰和加入EcoR1连接基因之后，在载体pCMV的EcoR1位点中插入2.0Kb的NcoI-HindIII片段，构建哺乳动物中的表达质粒pCMV-h3。利用磷酸钙共沉淀法转染CHO-K1细胞(ATCC)，得到以稳定方式表达sst3受体的所克隆的细胞系。包括质粒pRSV-neo(ATCC)作为选择标记物。在含有0.5mg/ml G418(Gibco)的RPMI 1640培养基中选择所克隆的细胞系，然后在培养物中进行循环克隆和增殖。
人sst4受体的表达质粒pCMV-HX是由Dr.Graeme Bell(Univ.Chicago)提供的。这种载体含有编码1.4Kb NheI-NheI、456pb非转录的5’区和200pb非转录的3’区的人sst4受体的基因组片段，被克隆在PCMV-HX的XbaI/EcoR1位点中。利用磷酸钙共沉淀法转染CHO-K1细胞(ATCC)，得到以稳定方式表达sst4受体的所克隆的细胞系。包括质粒pRSV-neo(ATCC)作为选择标记物。在含有0.5mg/ml G418(Gibco)的RPMI 1640培养基中选择所克隆的细胞系，然后在培养物中进行循环克隆和增殖。
使用基因组λ克隆体作为探针，通过PCR法得到相当于人sst5受体的基因，它是由Dr.Graeme Bell(Univ.Chicago)提供的。所得1.2Kb的PCR片段含有21个碱基对非转录的5’区、全部的编码区和55pb非转录的3’区。将克隆体插入质粒pBSSK(+)的EcoR1位点。以1.2Kb HindIII-XbaI片段的形式回收插入片段，用于亚克隆在哺乳动物中的表达载体pCVM5中。利用磷酸钙共沉淀法转染CHO-K1细胞(ATCC)，得到以稳定方式表达sst5受体的所克隆的细胞系。包括质粒pRSV-neo(ATCC)作为选择标记物。在含有0.5mg/ml G418(Gibco)的RPMI 1640培养基中选择所克隆的细胞系，然后在培养物中进行循环克隆和增殖。
在含有10％胎牛血清和0.4mg/ml遗传霉素的RPMI 1640培养基中培养以稳定方式表达人sst受体之一的CHO-K1细胞。将细胞用0.5mMEDTA收集，在大约4℃下以500g离心大约5分钟。将粒状沉淀再次悬浮在pH7.4的Tris 50mM缓冲介质中，在大约4℃下以500g离心大约5分钟两次。通过声波处理使细胞溶解，然后在4℃下以39000g离心大约10分钟。将粒状沉淀再次悬浮在相同的缓冲液中，在大约4℃下以50000g离心大约10分钟，将所得粒状沉淀中的细胞膜贮存在-80℃下。
在96孔聚丙烯平皿中进行与[125I-Tyr11]SRIF-14键合的竞争性抑制试验，一式两份。在含有BSA 0.2％、MgCl2 5mM、抑肽酶200KIU/ml、杆菌肽0.02mg/ml和苯甲基磺酰氟0.02mg/ml的HEPES 50mM缓冲液(pH7.4)中，将细胞膜(10μg蛋白质/孔)与[125I-Tyr11]SRIF-14(0.05nM)在大约37℃下保温大约60分钟。
立即利用Filtermate 196(Packard)通过预浸渍有0.1％聚乙烯亚胺(P.E.I.)的GF/C玻璃纤维滤板(Unifilter，Packard)过滤，从游离的[125I-Tyr11]SRIF-14中分离所键合的[125I-Tyr11]SRIF-14。在大约0-4℃下将滤器用50mM HEPES缓冲液洗涤大约4秒钟，利用计数器(Packard TopCount)测定它们的放射性。
从总的键合中减去非特异性键合(在0.1μM SRIF-14的存在下测定)，得到特异性键合。通过计算机辅助的非线性回归分析(MDL)分析有关键合的数据，测定抑制常数(Ki)的值。
利用下述试验进行本发明化合物的激动剂或拮抗剂特征测定。
功能试验：细胞内cAMP产生的抑制作用
在24孔平皿内，在含有10％胎牛血清和0.4mg/ml遗传霉素的RPMI1640培养基中培养表达人促生长素抑制素受体亚型(SRIF-14)的CHO-K1细胞。在实验前一天改变培养基。
将比例为105个细胞/孔的细胞用0.5ml包含0.2％BSA的新RPMI培养基洗涤两次，培养基中还补充有0.5mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)，然后在大约37℃下保温大约5分钟。
·在大约37℃下加入1mM福斯高林(FSK)达15-30分钟，刺激环状AMP的产生。
·同时加入FSK(1μM)、SRIF-14(10-12M至10-6M)和供试化合物(10-10M至10-5M)，测量激动剂化合物对促生长素抑制素的抑制作用。
·同时加入FSK(1μM)、SRIF-14(1至10nM)和供试化合物(10-10M至10-5M)，测量化合物的拮抗剂作用。
除去反应介质，加入200ml 0.1N HCl。通过放射免疫学试验测量cAMP的量(FlashPlate SMP001A试剂盒，New England Nuclear)。
结果：
按照上述方案进行的试验已经证明，如本申请所定义的通式(I)产物对至少一种促生长素抑制素受体亚型具有良好的亲和性，某些例证化合物的抑制常数Ki低于微摩尔级。

Claims (13)

1、下列通式化合物
呈外消旋形式、对映异构形式或所有这些形式的组合或者其与可药用无机或有机酸的加成盐，其中：
R1代表直链或支链C1-C6烷基、-(CH2)m-Y-Z11或-(CH2)m-Z12基团，其中
Z11代表C1-C6烷基，
Z12代表联苯基、C3-C7环烷基、可选被烷基或氧基取代的C3-C7杂环烷基、或可选被一个或多个取代基取代的芳基或杂芳基，取代基独立地选自氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、-CF3和-OCF3，
或者Z12代表
Y代表氧原子，
或者R1代表下式基团
R2代表式-C(Y)NHX1、-C(O)X2或SO2X3基团，其中
X1代表直链或支链C1-C15烷基、或-(CH2)pZ22，其中
Z22代表环己烯基、联苯基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、单-或二-烷基氨基、-C(O)-O-烷基、或可选被一个或多个基团取代的芳基或杂芳基，取代基独立地选自氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、烷硫基、CF3、OCF3、硝基、氰基、叠氮基、哌啶子基磺酰基、-C(O)-O-烷基、-C(O)-烷基或苯基，
或者Z22代表下式基团
Figure C008171770003C1
Y代表氧或硫原子，
X2代表直链或支链C1-C10烷基、炔基、式-(CH2)m-W-(CH2)q-Z23或-(CH2)p-U-Z24基团，其中
W代表SO2，
U代表共价键，
Z23代表芳基，
Z24代表环己烯基、联苯基、可选被氨基烷基取代的C3-C7环烷基、或可选被一个或多个基团取代的芳基或杂芳基，取代基选自氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3、-SCF3、羟基、-O-C(O)-烷基、-NH-C(O)-烷基、单-或二-烷基氨基、氨基，
或者Z24代表下式基团
或者X2代表下列基团：
其中保护基团(GP)代表H或叔丁氧羰基；
X3代表-(CH2)pZ25基团，其中
Z25代表可选被一个或多个相同或不同的选自烷氧基和CF3的基团取代的芳基，
R3代表氢原子、烷基、链烯基、可选被硝基取代的呋喃甲基、或式-C(Y)NHX1、-C(O)X2或SO2X3基团，其中
Y代表氧或硫原子，
X1代表-(CH2)pZ22基团，其中
Z22代表可选被一个或多个基团取代的芳基，取代基独立地选自氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、CF3、硝基、苯氧基；
X2代表被苯基取代的乙烯基，该苯基本身可选地被一个或多个卤代取代，或者代表-(CH2)m-W-(CH2)q-Z23或-(CH2)p-U-Z24基团，其中
W代表SO2，
U代表共价键或氧原子，
Z23代表芳基，
Z24代表烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、联苯基、氨基、单-或二-烷基氨基、或可选被一个或多个基团取代的芳基或杂芳基，取代基选自烷氧基、溴、氯、氟、羟基、CF3、硝基、氨基、单-与二-烷基氨基、吡咯基，
或者X2代表下式基团
X3代表直链或支链C1-C10烷基、被苯基取代的乙烯基、CF3、或-(CH2)pZ25，其中
Z25代表各自可选被一个或多个取代基取代的芳基或杂芳基，取代基独立地选自氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、CF3、硝基、-NH-C(O)--烷基、单-与二-烷基氨基；以及
i)Z12、Z22、Z24所代表的C3-C7杂环烷基选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基，
ii)Z12、Z22、Z23、Z24、Z25所代表的芳基选自苯基和萘基，
iii)Z12、Z22、Z24和Z25所代表的杂芳基选自吡啶基、吲哚基、呋喃基、苯并噻吩基、噻吩基、噻唑基和吡唑基，
m为1-6的整数，
p为0-6的整数，
q为0-2的整数，
应理解的是术语“烷基”在没有其他限定且在涉及烷基、烷硫基、单-或二烷基氨基、-C(O)-O-烷基、-C(O)-烷基、氨基烷基和-O-C(O)-烷基时代表具有1-6个碳原子的基团，
术语“烷氧基”在没有其他限定时代表具有1-6个碳原子的基团，
术语“链烯基”在没有其他限定时代表具有2-6个碳原子的基团，
术语“炔基”在没有其他限定时代表具有2-6个碳原子的基团。
2、根据权利要求1的通式I化合物，其中R1代表直链或支链C1-C6烷基、-(CH2)m-Y-Z11或-(CH2)m-Z12基团，其中
Z11代表C1-C6烷基，
Z12代表萘基、吗啉代基、联苯基、被氧基取代的吡咯烷基、可选被烷基或氧基取代的哌嗪基、或可选被一个或多个取代基取代的苯基、吡啶基和吲哚基，取代基独立地选自溴、氟、氯、烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3基团；
或者Z12代表
Figure C008171770005C1
Y代表氧原子，
或者R1代表下式基团
Figure C008171770005C2
3、根据权利要求1或2的通式I化合物，其中R2代表式-C(Y)NHX1、-C(O)X2或SO2X3基团，其中
X1代表直链或支链C1-C10烷基、或-(CH2)pZ22基团，其中Z22代表环己基、环己烯基、联苯基、吗啉代基、哌啶子基、单-或二-烷基氨基、-C(O)-O-烷基、或可选被一个或多个基团取代的苯基、萘基或呋喃基，取代基独立地选自氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、烷硫基、CF3、OCF3、硝基、氰基、叠氮基、哌啶子基磺酰基、-C(O)-O-烷基、-C(O)-烷基或苯基，
或者Z22代表下式基团
X2代表烷基、炔基、-(CH2)m-W-(CH2)q-Z23或-(CH2)pZ24基团，其中
W代表SO2，
Z23代表苯基，
Z24代表环己烯基、联苯基、可选被氨基烷基取代的环己基、或可选被一个或多个基团取代的苯基、萘基、苯并噻吩基、噻吩基或吲哚基，取代基选自氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3、SCF3、羟基、-O-C(O)-烷基、-NH-C(O)-烷基、单-或二-烷基氨基、氨基，
或者Z24代表下式基团
或者X2代表
Figure C008171770006C3
X3代表-(CH2)pZ25基团，其中
Z25代表可选被一个或多个相同或不同的选自烷氧基和CF3的基团取代的苯基。
4、根据权利要求1或2的通式I化合物，其中R3代表氢原子、烷基、链烯基或被一个或多个硝基取代的呋喃甲基、或式-C(Y)NHX1、-C(O)X2或SO2X3基团，其中
X1代表-(CH2)pZ22基团，其中
Z22代表各自可选被一个或多个基团取代的苯基或萘基，取代基独立地选自氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、CF3、硝基、苯氧基；
X2代表被苯基取代的乙烯基，该苯基本身可选地被一个或多个卤代取代，或者代表-(CH2)p-U-Z24基团，其中
Z24代表烷基、环己基、四氢呋喃基、联苯基、氨基、单-或二-烷基氨基、或可选被一个或多个基团取代的苯基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、苯并噻吩基和呋喃基，取代基选自烷氧基、溴、氯、氟、氨基、单-与二-烷基氨基、硝基、羟基、吡咯基，
或者X2代表下式基团
Figure C008171770007C1
X3代表直链或支链C1-C10烷基、被苯基取代的乙烯基、CF3、或-(CH2)pZ25基团，其中
Z25代表可选被一个或多个取代基取代的苯基、萘基、噻吩基、吡唑基或噻唑基，取代基独立地选自氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、CF3、硝基、-NH-C(O)-烷基、单-与二-烷基氨基。
5、根据权利要求1或2的通式I化合物，其中R1代表-(CH2)mZ12基团，其中m＝2，Z12代表联苯基或被一个或多个独立地选自烷基和烷氧基的取代基取代的吲哚基。
6、根据权利要求1或2的通式I化合物，其中R2代表式-C(Y)NHX1和-C(O)X2基团，其中
Y代表S；
X1代表可选被一个或多个叠氮基取代的苯基，
X2代表-(CH2)pZ24，其中
p等于1、2或3，
Z24代表环己基、或各自可选被一个或多个基团取代的苯基或苯并噻吩基，取代基选自氟、氯、溴、碘或-CF3。
7、根据权利要求1或2的通式I化合物，其中R3代表氢原子或甲基。
8、在液相中制备根据权利要求1的式I化合物的方法，其特征在于它包括
在式R1NH2胺的存在下，其中R1具有权利要求1所述含义，还原胺化下列N-取代的哌啶酮：
Figure C008171770008C1
其中R代表甲基或丁氧基羰基，得到式(1)化合物：
使该式(1)化合物：
A)与式X1NC(Y)化合物反应，其中X1和Y具有权利要求1所述含义，得到式(2)化合物：
该式(2)化合物代表对应的式(I)化合物，其中R3代表甲基或丁氧基羰基，若R3代表丁氧基羰基，则可进行酸处理，得到对应的式(I)化合物，其中R3代表氢原子，
可以使所得该式(I)化合物与式X1NC(Y)、X2CO2H或X3SO2Cl化合物反应，其中X1、Y、X2和X3具有权利要求1所述含义，得到对应的式(I)化合物，其中R2代表式-C(Y)NHX1基团，R3代表-C(Y)NHX1、-C(O)X2或SO2X3基团；
B)或者与式X2CO2H化合物反应，其中X2具有权利要求1所述含义，得到式(3)化合物：
该式(3)化合物代表对应的式(I)化合物，其中R3代表甲基或丁氧基羰基，若R3代表丁氧基羰基，则可进行酸处理，得到对应的式(I)化合物，其中R3代表氢原子，
可以使所得该式(I)化合物与式X1NC(Y)、X2CO2H或X3SO2Cl化合物反应，其中X1、Y、X2和X3具有权利要求1所述含义，目的是得到对应的式(I)化合物，其中R2代表式-C(O)X2基团，R3代表-C(Y)NHX1、-C(O)X2或SO2X3基团。
9、在固相中制备根据权利要求1的式I化合物的方法，其特征在于它包括
在式R1NH2胺的存在下，其中R1具有权利要求1所述含义，还原胺化酮树脂：
Figure C008171770009C2
得到式(4)化合物：
使该式(4)化合物：
A)与式X1NC(Y)化合物反应，其中X1和Y具有权利要求1所述含义，得到式(5)化合物：
Figure C008171770010C2
然后裂解树脂，得到对应的式(I)化合物，其中R3代表氢原子，
B)或者与式X3SO2Cl化合物反应，其中X3具有权利要求1所述含义，得到式(6)化合物：
Figure C008171770010C3
然后裂解树脂，得到对应的式(I)化合物，其中R3代表氢原子，
C)或者与式X2CO2Cl化合物反应，其中X2具有权利要求1所述含义，得到式(7)化合物：
然后裂解树脂，得到对应的式(I)化合物，其中R3代表氢原子，
D)或者与式X2CO2H化合物反应，其中X2具有权利要求1所述含义，得到如上所定义的式(7)化合物，然后裂解树脂，得到对应的式(I)化合物，其中R3代表氢原子。
10、在固相中制备根据权利要求1的式I化合物的方法，其特征在于它包括
在式R1NH2胺的存在下，其中R1具有权利要求1所述含义，还原胺化酮树脂：
得到式(8)化合物：
使该式(8)化合物：
A)与式X1NC(O)化合物反应，其中X1具有权利要求1所述含义，得到式(9)化合物：
Figure C008171770011C3
使所生成的化合物(9)与式R3X化合物反应，其中R3是如权利要求1所定义的，X代表Br或I，然后裂解树脂，得到对应的式(I)化合物；
B)或者与式X3SO2Cl化合物反应，其中X3具有权利要求1所述含义，得到式(10)化合物：
使所生成的化合物(10)与式R3X化合物反应，其中R3是如权利要求1所定义的，X代表Br或I，然后裂解树脂，得到对应的式(I)化合物；
C)或者与式X2CO2Cl化合物反应，其中X2具有权利要求1所述含义，得到式(11)化合物：
使所生成的化合物(11)与式R3X化合物反应，其中R3是如权利要求1所定义的，X代表Br或I，然后裂解树脂，得到对应的式(I)化合物；
D)或者与式X2CO2H化合物反应，其中X2具有权利要求1所述含义，得到如上所定义的式(11)化合物，
使所生成的化合物(11)与式R3X化合物反应，其中R3是如权利要求1所定义的，X代表Br或I，然后裂解树脂，得到对应的式(I)化合物。
11、药物组合物，含有至少一种根据权利要求1-7中任一项的化合物或者其与可药用无机或有机酸的加成盐作为活性成分以及可药用载体。
12、根据权利要求1-7中任一项的式I化合物在制备治疗其中涉及一种或多种促生长素抑制素受体的病理状态或疾病的药物中的用途。
13、根据权利要求12的用途，用于制备治疗肢端肥大症、垂体腺瘤或选自类癌综合征的内分泌性胃肠胰腺肿瘤的药物。
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