CZ2004760A3 - Deriváty 5-sulfanyl-4H-1,2,4-triazolů, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčivo - Google Patents

Deriváty 5-sulfanyl-4H-1,2,4-triazolů, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčivo Download PDF

Info

Publication number
CZ2004760A3
CZ2004760A3 CZ2004760A CZ2004760A CZ2004760A3 CZ 2004760 A3 CZ2004760 A3 CZ 2004760A3 CZ 2004760 A CZ2004760 A CZ 2004760A CZ 2004760 A CZ2004760 A CZ 2004760A CZ 2004760 A3 CZ2004760 A3 CZ 2004760A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
radical
formula
aryl
optionally substituted
Prior art date
Application number
CZ2004760A
Other languages
English (en)
Inventor
Contour Marie-Odile Galcera
Alban Sidhu
Pierre Roubert
Christophe Thurieau
Original Assignee
Société De Conseils De Recherches Et D'applicatio
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR0115342A external-priority patent/FR2832710B1/fr
Application filed by Société De Conseils De Recherches Et D'applicatio filed Critical Société De Conseils De Recherches Et D'applicatio
Publication of CZ2004760A3 publication Critical patent/CZ2004760A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Description

(57) Anotace:
Řešení se týká nových derivátů 5-sulfanyl-4H-l,2,4-triazolů obecného vzorce I, ve kterém Rb R2 a R3 představují různé skupiny, způsobů jejich výroby paralelní syntézou v kapalné fázi a jejich požití jako léčiva. Tyto produkty mají dobrou afinitu k jistým podtypům receptorů somatostatinu a jsou obzvláště zajímavé pro léčení patologických stavů a onemocnění, na kterých se podílí jeden nebo více receptorů somatostatinu. Řešení se také týká farmaceutických kompozic obsahujících uvedené produkty ajejich použití pro přípravu • · · ·
JUDr. Otakar Švorčík advokát
Hálkova 2, 120 00 Praha 2 způsob jejich
Deriváty 5-sulfanyl-4H-l,2,4-triazolů, přípravy a jejich použití jako léčivo
Oblast techniky
Předložená přihláška vynálezu se týká nových derivátů 5sulfanyl-4H-l,2,4-triazolů a způsobů přípravy paralelních způsobů přípravy v kapalné fázi. Tyto produkty mají dobrou afinitu k jistým typům receptorů somatostatinu a jsou obzvláště užitečné pro léčení patologických stavů nebo onemocnění, na kterých se podílí jeden (nebo více) z receptorů somatostatinu. Předložený vynález se také týká farmaceutických kompozic, obsahujících uvedené produkty a jejich použití pro přípravu léčiva.
Dosavadní stav techniky
Somatostatín (SST) je cyklický tetradekapeptid, který byl poprvé isolován z hypothalamu jako látka inhibující růstový hormon (Brazeau P. a kol., Science 1973, 179, 77-79) . Somatostatin také působí jako neurotransmiter v mozku (Reisine T. a kol., Neuroscience 1995, 67, 777-790;
Reisine a kol., Endocrinology 1995, 16, 427-442) .
Heterogenita biologických funkcí somatostatinu a vztahy mezi strukturou a aktivitou u jeho peptidových analogů, vedly k objevu 5 podtypů receptorů vázaných k membráně (Yamada a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. U. S. A, 89, 251255, 1992; Raynor, K. a kol., Mol. Pharmacol., 44, 385392, 1993). Molekulární klonování umožnilo ukázat, že biologická aktivita somatostatinu je přímo závislá na těchto pěti podtypech receptorů.
Funkční role těchto receptorů jsou v současné době aktivně studovány.
Preferenční aktivace podtypů 2 a 5 byly vztaženy k potlačení, v adenomech vylučujících tyto hormony, růstového hormonu GH (akromegalie), hormonu TSH a prolaktinu; ale přesná role každého z těchto podtypů bude teprve muset být určena.
Mezi patologickými poruchami, vztahujícími se k somatostatinu (Moreau J. P. a kol., Life Sciences, 1987, 40, 419; Harris A. G. a kol., The European Journal of Medicine, 1993, 2, 97-105), je možno uvést endokrinní onemocnění, vztahující se k přebytku hormonů jako je růstový hormon, insulin nebo glukagon. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou tedy tímto způsobem indikovány pro léčbu onemocnění jako je akromegalie, adenomy hypofýzy, Cushingova nemoc, gonadotrofinomy a prolaktinomy, diabetes a jeho komplikace, diabetická retinopatie, diabetická nefropatie, hyperthyroidie, gigantismus. Zahrnuty jsou také gastrointestinální onemocnění, onemocnění vztahující se k exokrinní nebo endokrinní gastrické nebo pankreatické hypersekreci nebo také k uvolňování různých peptidů v gastrointestinálním traktu. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou takto indikovány pro léčbu onemocnění jsko jsou endokrinní gastroenteropankreatícké nádory, jako jsou karcinoidní syndrom, VlPom, insulinom, nesidioblastóza, hyperinsulinemie, glukagonom, gastrinom a Zollinger Ellisonův syndrom, GRFom stejně tako jako akutní krvácení oesofagiálních varixů, gastroesofageální reflux, gastroduodenální reflux, pankreatida, enterokutánní a pankreatické píštěle, ale také průjmy, potíže vztahující k peptidu uvolňujícímu gastrin, k sekundárním patologiím u intestinálních štěpů, portální hypertenze stejně tak jako krvácení vředů u nemocných cirhózou, gastro-íntestínální krvácení, krvácení gastroduodenálních vředů, Crohnova nemoc, roztroušená skleróza, dumping syndrom, syndrom tenkého střeva, hypotenze, sklerodermie a medulární karcinom štítné žlázy. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou indikovány pro léčbu nemocí vztahujících se k buněčné hyperproliferaci jako jsou rakoviny a zejména rakovina prsu, rakovina prostaty, rakovina štítné žlázy stejně tak jako rakovina slinivky břišní a kolorektální rakovina, rakovina mozku, rakovina plic, fibrózy a zejména fibróza ledvin, fibróza jater, fibróza plic, fibróza kůže a stejně tak fibróza centrálního nervového systému a také fibróza nosu a fibróza indukovaná chemoterapií. Další terapeutické oblasti jako je cefalea (bolest hlavy), včetně cefaley související s nádory hypofýzy, bolesti, psychické změny jako je úzkost, deprese a schizofrenie, chemoterapie, jizvení zranění, ledvinová nedostatečnost vzniklá opožděným vývojem, obezita a opožďování růstu způsobené obezitou, opožďování růstu dělohy, dysplasie kostry, Noonanův syndrom, syndrom zástavy dechu ve spánku, Gravesova nemoc, polycystické onemocnění vaječníků, pseudocysty slinivky břišní a ascity (břišní vodnatelnost), leukémie, meningiom, kachexie způsobená rakovinou, inhibice H. pylori, psoriáza stejně tak jako neurodegenerativní onemocnění jako je demence, epilepsie nebo Alzheimerova nemoc. Je také možno uvést osteoporózu.
Přihlašovatelé zjistili, že sloučeniny dále uvedeného obecného vzorce vykazují afinitu a selektivitu pro receptory somatostatinu. Jelikož somatostatin a jeho peptidové analogy mají často špatnou biologickou dostupnost cestou orální a slabou selektivitu (Robinson, C., Drugs of the Future, 1994, 19, 992; Reubi, J. C. a kol., TIPS,
1995, 16, 110), uvedené sloučeniny, nepeptidoví agonisté nebo antagonisté somatostatinu, mohou být výhodně použity pro léčení patologických stavů nebo onemocnění, jako jsou stavy a onemocnění uvedené výše a na kterých se podílí jeden nebo více receptorů somatostatinu. Výhodně mohou uvedené sloučeniny být použity pro léčbu akromegalie, adenomů hypofýzy, gastrické nebo pankreatické hypersekrece, gastroenteropankreatických nádorů, rakoviny prsu, rakoviny prostaty, rakoviny štítné žlázy, rakoviny plic a fibróz.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také analogy urotensinu II a jsou tedy obzuvláště zajímavé pro léčbu patologických stavů nebo onemocnění, na kterých se podílí urotensin II.
Různé formy urotensinu II (U-II), cyklického peptidů, který byl sekvenován před více než 20 lety, byly isolovány ve více druzích ryb a obojživelníků. Tyto peptidy vykazují schopnost kontrakce hladkého svalstva stejně tak jako vysokou vasokonstrikční schopností. Později byl urotensin II klonován v různých druzích savců, včetně člověka.
Lidský urotensin (hU-II) je cyklický undekapeptid, ve kterém se nachází cyklická hexapeptidová složka, která se nachází také u jiných zvířecích forem proteinu (P. Grieco a kol., Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 3731-3739). U člověka vykazuje U-II významnou vasokonstrikční aktivitu na cévy a artérie in vitro. Kromě toho jsou U-II a jeho receptor přítomny v mozku krys, což naznačuje jeho možnou roli jako neurotransmitor nebo neuromodulátor v centrálním nervovém systému (J. J. Maguire, A. P. Davenport Br J Pharmacol 2002,579-588) .
Sloučeniny obecného vzorce popsaného dále, jako analogy urotensinu II, mohou být používány pro léčbu patologických stavů souvisejících s hypertenzí (portální, pulmonární, renální, cerebrální), pro léčbu kardiovaskulárních poruch (srdeční hypertrofie, srdeční arytmie, angína), plicních poruch (astma) , stejně tak jako aterosklerózy a mrtvice. Kromě toho U-II a jeho receptor jsou přítomny v centrálním nervovém systému savců a proto sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou také být použity při léčbě úzkosti, stresu, schizofrenie, deprese a změn neuromuskulárních funkcí.
Předmět vynálezu
Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce
V1
ve formě racemické, ve formě enantiomerů nebo v libovolné kombinaci těchto forem, kde jeden ze zbytků Rlf R2 nebo R3 představuje zbytek obecného vzorce - (CH2) n-[Q] p-(CH2) m-NXY nebo -(CH2)n-W W představuje heterocykloalkyl obsahující alespoň jeden atom dusíku;
Q představuje -0-, -S-, -C(O)-NH-, -C(Zq) (Z'q)-, aryl nebo (C3-C7) cykloalkyl;
Zq a Z'q představují nezávisle na sobě atom vodíku, aryl popřípadě substituovaný skupinou aryl, (C3-C7)cykloalkylalkyl, aralkyl, -C(O)O-R nebo -C(0)-NH-R';
R představuje zbytek (Ci-C6)alkyl, aryl nebo aralkyl, přičemž aryl a aralkyl jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, které jsou identické nebo různé a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího: (Ci-C6)alkoxy, hydroxy, atom halogenu, nitro, kyano, amino, (Οχ-Οε) alkylamino a di ( (Ci-Ce) alkyl) amino;
R' představuje zbytek (Ci-Cg) alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl nebo heteroaryl-alkyl, zbytky aryl, aralkyl, heteroaryl a heteroaryl-alkyl jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, které jsou identické nebo různé a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího: (Ci-C6) • · alkoxy, hydroxy, atom halogenu, nitro, kyano, amino, (Ci~ C6) alkylamino, di (Ci-C6) alkyl) amino;
X a Y představuji nezávisle na sobě atom vodíku, (Οχ-Οβ) alkyl, (Cy-CUi alkoxy-karbonyl nebo heteroaryl-alkyl, nebo také X a Y vytvářejí společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocykloalkyl popřípadě substituovaný skupinou (Οχ-Οβ) alkyl;
p představuje 0 nebo 1; n a m představují nezávisle na sob celé číslo v rozmezí od 0 do 6;
a další dva zbytky představují nezávisle na sobě zbytek obecného vzorce - (CH2) n' EQ' ]P- [C (X' ) (Y')]m'Zř Q' představuje -0-, -S-, -C(0)-, -NH-, -CH=CH- nebo -C=CX' , Y' a Z' představují nezávisle na sobě atom vodíku, (Cx C6) alkyl, (Cx-C6) alkoxy, (Cx-Cg) alkoxy-karbonyl, kyano, amino, (Cx-C6) alkylamino, di ( (Cx~C6) alkyl) amino, (C3-C7) cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroaryl, nebo také zbytek obecného vzorce
zbytky (C3-C7)cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, které jsou identické nebo různé a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího: - (CH2)q-X-Y, hydroxy, • ·
atom halogenu, nitro, kyano, amino, (Ci-Cg) alkylamino a di ( (Ci-C6) alkyl) amino;
X představuje -0-, -S-, -C(0)-, -C(O)-O-, -S02- nebo také kovalentní vazbu;
Y představuje zbytek (Ci-C6) alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými atomy halogenu; nebo aryl nebo heteroaryl popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího: (Ci~C6) alkoxy, hydroxy, atom halogenu, nitro, kyano, amino, (Ci-Cé) alkylamino a di((Ci~ C6) alkyl) amino;
p' představuje 0 nebo 1, a η', m' a q' představují nezávisle na sobě celé číslo v rozmezí od 0 do 6;
s výjimkou sloučenin, ve kterých
i) Rx představuje (CH2) 2-W a W představuje morfolino nebo piperazinyl, R2 fenyl, m-chlorfenyl nebo 4-pyridyl, a R3 atom vodíku;
ii) Ri představuje (CH2)2_W a W představuje pyrrolidinyl, R2 p-chlorfenyl a R3 atom vodíku;
nebo jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami.
V definicích uvedených výše výraz atom halogenu představuje atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, s výhodou atom chloru, atom fluoru nebo atom bromu. Výraz alkyl (pokud není definován přesněji), představuje s výhodou zbytek alkyl kerý má od 1 do 6 atomů uhlíku, je přímý nebo rozvětvený, jako jsou zbytky methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl a terc.butyl, pentyl nebo amyl, isopentyl, neopentyl, hexyl nebo isohexyl. Mimo jiné v předložené přihlášce vynálezu zbytek _ (CH2) n- představuje uhlovodíkový řetězec obsahující n atomů uhlíku, který může být přímý nebo rozvětvený; tento zbytek -(CH2) n- tedy může představovat alkylová zbytky, tak jak byly definovány výše.
Výraz (C3-C7) cykloalkyl označuje monocyklický uhlíkatý systém, obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, a s výhodou cykly cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl. Výraz heterocykloalkyl označuje nasycený cykloalkyl, obsahující od 2 do 7 atomů uhlíku a alespoň jeden heteroatom. Tento zbytek může obsahovat více heteroatomů, které jsou stejné nebo odlišné. S výhodou jsou tyto heteroatomy zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku. Jako příklady heterocykloalkylů je možno uvést cykly obsahující alespoň jeden atom dusíku, jako je pyrrolidin, pyrrolidinon, imidazolidin, pyrrazolidin, isothiazolidin, thiazolidin, isoxazolidin, piperidin, piperazin nebo morfolin, nebo také tetrahydrofuran nebo tetrahydrothiofen.
Zbytky alkoxymohou odpovídat zbytkům alkyl, uvedeným výše, jako je například zbytek methoxy, ethoxy, propyloxy nebo isopropyloxy, ale také butoxy přímý, sekundární nebo terciární, a pentyloxy. Výraz alkoxykarbonyl označuje s výhodou zbytky, ve kterých zbytek alkoxy je jak bylo definováno výše, jako například methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl.
Výraz aryl představuje aromatický zbytek, tvořený jedním cyklem nebo kondenzovanými cykly, jako například zbytek fenyl, naftyl nebo fluorenyl. Výraz heteroaryl označuje aromatický zbytek, tvořený jedním cyklem nebo kondenzovanými cykly, ve kterém alespoň jeden cyklus obsahuje jeden nebo více heteroatomů, které jsou stejné nebo odlišné a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom síry, atom dusíku nebo atom kyslíku. Jako příklad zbytku heteroaryl je možno uvést zbytky thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrazyl, pyrimidyl, chinolyl, isochinolyl, chinoxalyl, naftyridyl, xanthenyl, benzothienyl, benzofuryl, indolyl, benzoxadiazoyl. Výrazy aralkyl (arylalkyl), cykloalkylalkyl a heteroaryl-alkyl označují s výhodou zbytky, ve kterých zbytek aryl, cykloalkyl a heteroaryl a zbytek alkyl jsou jako bylo definováno výše; jako příklad arylalkylu je možno uvést benzyl a fenethyl.
Výrazy alkylamino a dialkylamino označují s výhodou zbytky, ve kterých zbytky alkyl jsou jako bylo definováno výše, jako například methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino nebo (methyl)(ethyl)amino.
S výhodou se předložený vynález týká sloučenin obecného vzorce I jak byl definován výše, a ve kterém Rj představuje zbytek obecného vzorce - (CH2) n- [Q]P _ (CH2) m _NXY • · ·
Q představuje aryl nebo (C3-C7) cykloalkyl;
X a Y představují nezávisle na sobě atom vodíku, (Οχ-Οβ) alkyl, nebo také X a Y vytvářejí společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocykloalkyl popřípadě substituovaný skupinou (Οχ-Ce) alkyl;
p představuje 0 nebo 1, a n a m představují nezávisle na sobě celé číslo v rozmezí od 0 do 6;
R2 představuje zbytek obecného vzorce
- (CH2 ) n' [Q' ]p' [C(X' ) (Y' ) ]m*Z'
Q' představuje -0-;
X' představuje atom vodíku,
Y' a Z' představují nezávisle na sobě atom vodíku, (Οχ-Οβ) alkyl, kyano, amino, (C3-C7)cykloalkyl, aryl nebo heteroaryl; zbytky aryl a heteroaryl jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, které jsou identické nebo různé a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího: - (CH2) q*-X-Y, hydroxy, atom halogenu, nitro, amino, (Cx-C6) alkylamino, di ( (Cx-C6) alkyl) amino;
X představuje -0-, -S- nebo také kovalentní vazbu;
Y představuje zbytek (Cx-C6)alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými atomy halogenu, nebo aryl popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými atomy halogenu;
p' představuje 0 nebo 1; n' představuje 0, 1 nebo 2; a m' a q' představují celé číslo v rozmezí od 0 do 6;
R3 představuje zbytek obecného vzorce
- (CH2) n< [Q']P'[C (X') (Y') ]m-Z' Q' představuje -0-, -C(O)-, CH=CH- nebo -OC-;
X' představuje atom vodíku;
Y' a Z' představují nezávisle na sobě atom vodíku, (Οχ-Οβ) alkyl, (Οχ-Οβ) alkoxy-karbonyl, (C3-C7) cykloalkyl, aryl nebo heteroaryl, nebo také zbytek obecného vzorce
zbytky aryl a heteroaryl jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, které jsou identické nebo různé a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího: -(CH2)q--XY, atom halogenu, nitro, kyano, di( (Cx-C6)alkyl)amino;
X představuje -0-, -C(0)-, -C(O)-O-, -S02- nebo také kovalentní vazbu;
Y představuje zbytek (Οχ-Οβ)alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými atomy halogenu, nebo aryl;
p' představuje 0 nebo 1; η', m' a q' představují celé číslo v rozmezí od 0 do 6 a zejména zbytek aryl, který představuje Q je zbytek fenyl; zbytek (C3-C7)cykloalkyl, který představuje Q je zbytek cyklohexyl;
heterocykloalkyl, který společně vytvářejí X a Y s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, je zvolen ze souboru, který zahrnuje: pyrrolidin, piperidin, piperazin a morfolin;
(C3-C7)cykloalkyl, který představují nezávisle na sobě Y' a Z' , je zbytek cyklohexyl;
zbytek aryl, který představují nezávisle na sobě Y' a Z', je zvolen ze souboru, který zahrnuje fenyl, naftyl a fluorenyl;
zbytek heteroaryl, který představují nezávisle na sobě Y' a Z' zbytku R2 je zvolen ze souboru, který zahrnuje thienyl, furyl, benzothienyl, pyridyl, indolyl, thiadiazolyl, chinolyl, isochinolyl, chinoxalyl, xanthenyl a naftyridyl; zbytek heteroaryl, který představují nezávisle na sobě Y' a Z' zbytku R3 je zvolen ze souboru, který zahrnuje benzothienyl, furyl, indolyl a isoxazolyl; a zbytek aryl, který představuje Y je zbytek fenyl.
S výhodou se předložený vynález týká také sloučenin obecného vzorce I jak byl definován výše, a ve kterém
Ri představuje zbytek obecného vzorce
- (CH2)n' [Q' ]P' EC(X' ) (Y' ) ]m-Z'
X' představuje atom vodíku;
Y' a Z' představují nezávisle na sobě atom vodíku, (Ci-Cé) alkyl nebo aryl;
zbytek aryl je popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího: - (CH2) q--X-Y, atom halogenu, amino;
X představuje kovalentní vazbu;
Y představuje zbytek aryl;
p' představuje O, n' představuje O nebo 1, a m' představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 6;
R2 představuje zbytek obecného vzorce
- (CH2)n[Q]P- (CH2)m-NXY nebo -(CH2)n-W
W představuje heterocykloalkyl obsahující alespoň jeden atom dusíku;
Q představuje -C(Zq) (Z'q)-;
Zq představuje atom vodíku;
Z'q představuje atom vodíku, aryl· popřípadě substituovaný skupinou aryl, (C3-C7) cykloalkyl-alkyl nebo aralkyl;
X a Y představují nezávisle na sobě atom vodíku, (Ci-C6) alkyl nebo (Ci-C6) alkoxy-karbonyl;
p představuje 0 nebo 1, a n představuje 0 nebo 1, a m představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 6;
R3 představuje zbytek obecného vzorce _ (CH2) n'[Qř ] p'[C (Xř ) (Y') ] m'Z' ve kterém
Q' představuje -0-, -C(0)-, -CH=CH- nebo -C=CX' představuje atom vodíku;
Y' a Z' představují nezávisle na sobě atom vodíku, (Ci-Cé) alkyl, (Ci-C6) alkoxy- karbonyl, (C3-C7) cykloalkyl, aryl nebo heteroaryl, nebo také zbytek obecného vzorce
zbytky aryl a heteroaryl jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, které jsou identické nebo různé a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího: -(CH2)q,-XY atom halogenu, nitro, kyano, di( (Ci-C6)alkyl)amino;
X představuje -0-, -C(0)-, -C(0)-0-, -S02- nebo také kovalentní vazbu;
Y představuje zbytek (Ci-Cg)alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými atomy halogenu, nebo aryl;
p' představuje 0 nebo 1; n' a m' představují celé číslo v rozmezí od 0 do 6;
a zejména zbytek aryl, který představují nezávisle na sobě Y' a Z' zbytku Ri je zvolen ze souboru, který zahrnuje fenyl a naftyl;
heterocykloalkyl, který představuje W, je cyklus piperidin nebo pyrrolidin;
zbytek aryl, který představuje Z'q, je zbytek fenyl nebo naftyl;
arylový substituent zbytku aryl, který představuje Z'q, je zbytek fenyl;
zbytek arylalkyl, který představuje Z'q, je zbytek benzyl;
• · · · (C3-C7) cykloalkyl zbytku - (C3-C7) cykloalkyl-alkyl, který představuje Z'q, je cyklohexyl;
(C3-C7)cykloalkyl, který představují nezávisle na sobě Y' a Z', je zbytek cyklohexyl;
zbytek aryl, který představují nezávisle na sobě Y' a Z' zbytku R3 je zvolen ze souboru, který zahrnuje fenyl, naftyl a fluorenyl;
zbytek heteroaryl, který představují nezávisle na sobě Y' a Z' zbytku R3 je zvolen ze souboru, který zahrnuje benzothienyl, furyl, indolyl a isoxazolyl; a zbytek aryl, který představuje Y je zbytek fenyl.
S výhodou se předložený vynález také týká sloučenin obecného vzorce I jak byl definován výše, a ve kterém Ri představuje zbytek obecného vzorce
- (CH2) n [Qř ] p- [C(X' ) (Y' ) ] Z'
X' představuje atom vodíku; Y' a Z' představují nezávisle na sobě atom vodíku, (Ci-C6) alkyl, nebo aryl popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího: -(CH2)q-X-Y, atom halogenu, amino;
X představuje kovalentní vazbu;
Y představuje zbytek aryl;
p' představuje 0, n' představuje 0 nebo 1, a m' představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 6;
R2 představuje zbytek obecného vzorce
- (CH2)n- [Q' ]P- [C (X' ) (Y' ) ]m.Z'
Q' představuje -0-;
X' představuje atom vodíku;
Y' a Z' představují nezávisle na sobě atom vodíku, (Ci-Cg) alkyl, kyano, amino, (C3-C7)cykloalkyl, aryl nebo heteroaryl;
zbytky aryl a heteroaryl jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, které jsou identické nebo různé a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího: -(CH2)q'-XY, hydroxy, atom halogenu, nitro, amino, (Ci-Cg) alkylamino, di ( (Ci-Cg) alkyl)amino; X představuje -0-, -Snebo také kovalentní vazbu;
Y představuje zbytek (Ci-C6)alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými atomy halogenu, nebo aryl popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými atomy halogenu;
p' představuje 0 nebo 1; n' představuje 0, 1 nebo 2; a m' představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 6;
R3 představuje zbytek obecného vzorce - (CH2) n - [Q] p~ (CH2) mNXY nebo -(CH2)n-W
W představuje heterocykloalkyl obsahující alespoň jeden atom dusíku;
Q představuje -C(0)-NH-;
X a Y představují nezávisle na sobě atom vodíku, (Ci-C6) alkyl nebo heteroaryl-alkyl, nebo také X a Y vytvářejí společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocykloalkyl popřípadě substituovaný skupinou (Ci-Cg) alkyl;
p představuje 0 nebo 1, a n představuje 0 nebo lam představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 6; a zejména «··· · · · · ····· • · · · « · ·· ··· ··· ·· · zbytek aryl, který představují nezávisle na sobě Y' a Z' zbytku Ri je zvolen ze souboru, který zahrnuje fenyl a naftyl;
heterocykloalkyl, který představuje W, je cyklus piperidin;
(C3-C7)cykloalkyl, který představují nezávisle na sobě Y' a Z', je zbytek cyklohexyl;
zbytek aryl, který představují nezávisle na sobě Y' a Z' zbytku R2 je zvolen ze souboru, který zahrnuje: fenyl, naftyl a fluorenyl;
zbytek heteroaryl zbytku heteroaryl-alkyl, který představují nezávisle na sobě X a Y, je cyklus pyridin; heterocykloalkyl, který společně vytvářejí X a Y s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, je zvolen ze souboru, který zahrnuje: piperazin a pyrrolidin;
heteroaryl, který představují nezávisle na sobě Y' a Z' zbytku R2 je zvolen ze souboru, který zahrnuje: thienyl, furyl, benzothienyl, pyridinyl, indolyl a thiadiazolyl; a zbytek aryl, který představuje Y je zbytek fenyl.
Předložený vynález se zejména týká sloučenin obecného vzorce I jak byl definován výše, ve kterém
Ri představuje zbytek obecného vzorce -(CH2) n~ [QJ p_(CH2) m~ NXY ve kterém
Q představuje zbytek cyklohexyl;
X a Y představují nezávisle na sobě atom vodíku, (Ci-Cg) alkyl, nebo také X a Y vytvářejí společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, cyklus piperidin;
n představuje Ο nebo 1, ρ představuje 0 nebo lam představuje celé číslo v rozmezí od 1 do 6;
R2 představuje zbytek obecného vzorce
- (CH2) n, [Q']P- [C (X' ) (Y' ) ]m-Z' ;
Q' představuj e -0-;
X' představuj e atom vodíku;
Y' představuj e atom vodíku nebo fenyl;
Z' představuj e atom vodíku, (Ci-C6) alkyl, amino,
cyklohexyl, fenyl, naftyl, fluorenyl, thienyl, furyl, benzothienyl, thiadiazolyl, indolyl, chinolyl, chinoxalyl, isochinolyl, pyrazinyl, xanthenyl nebo naftyridyl; zbytky fenyl, naftyl, chinolyl a thiadiazolyl jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, které jsou identické nebo různé a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího: - (CH2) q'-X-Y, hydroxy, atom halogenu, nitro, (Ci-C6) alkylamino, di ( (Ci-C6) alkyl) amino;
X představuje -0-, -S- nebo také kovalentní vazbu;
Y představuje zbytek (Ci-Cé) alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými atomy halogenu, nebo fenyl popřípadě substituovaný atomem halogenu; p' představuje 0 nebo 1; n' představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 4; a m'a q' představují celé číslo v rozmezí od 0 do 4;
R3 představuje zbytek obecného vzorce
- (CH2)„, [Q' ]P' [C(X' ) (Y' ) ]m,Z' ;
Q' představuje -C(0)-;
X' představuje atom vodíku « ·
Y' představuje atom vodíku, (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxykarbonyl nebo fenyl;
Zř představuje atom vodíku, (Ci-C6) alkyl, (Ci-Cg) alkoxykarbonyl, fenyl, naftyl, fluorenyl, indolyl, benzothienyl nebo také zbytek obecného vzorce
O zbytky fenyl, benzothienyl a indolyl jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, které jsou identické nebo různé a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího: - (CH2) q'-X-Y, (Ci-Cg) alkoxy, atom halogenu, nitro, kyano, di ( (Ci-Cg) alkyl)amino;
X představuje -0-, -C(0)-, -C(0)-0-, -SO2- nebo také kovalentní vazbu;
Y představuje zbytek (Ci-C6)alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými atomy halogenu, nebo fenyl;
p' představuje 0 nebo 1; n', m' a q' představují celé číslo v rozmezí od 0 do 6.
Předložený vynález se zejména týká sloučenin obecného vzorce I jak byl definován výše, ve kterém
Ri představuje zbytek obecného vzorce - (CH2)n- [Qř ]P' [C(X' ) (Y' ) UZ' ;
X' představuje atom vodíku;
Y' představuje atom vodíku nebo fenyl;
Z' představuje atom vodíku, (Ci-Cg)alkyl, fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu které jsou stejné nebo odlišné, nebo naftyl;
p' představuje 0, n' představuje 0 nebo 1, a m' představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 6;
R2 představuje zbytek pyrrolydinyl nebo zbytek obecného vzorce - (CH2) n~ [Q] P~ (CH2) m-NXY Q představuje -C(Zq) (Z'q)-;
Zq představuje atom vodíku a Z'q představuje atom vodíku, fenyl popřípadě substituovaný skupinou fenyl, cyklohexyl· methyl nebo benzyl;
X a Y představují atom vodíku;
p představuje 0 nebo 1, a n představuje 0 nebo 1, a m představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 6;
Ffy představuje zbytek obecného vzorce
-(CH2)n, [Q']P'[C(X') (Y') ]m'Zz;
X' představuj e atom vodíku;
Y' představuje atom vodíku, (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxy-
karbonyl;
Z' představuj e atom vodíku, (Ci-Ce) alkyl, (Ci-C6) alkoxy-
karbonyl, fenyl, naftyl nebo fluorenyl, nebo také zbytek obecného vzorce « ·
zbytek fenyl je popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího: - (CH2) q'XY, atom halogenu, nitro, kyano;
X představuje -0-, -C(0)-, -C(0)-0- nebo také kovalentní vazbu;
Y představuje zbytek alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými atomy halogenu, nebo fenyl;
p' představuje 0, n' a m' představují celé číslo v rozmezí od 0 do 6.
Předložený vynález se zejména týká sloučenin obecného vzorce I jak byl definován výše, ve kterém Ri představuje zbytek obecného vzorce - (CH2)n' [Q' ]p' [C (X' ) (Y' ) ]n-Z' ;
X' představuje atom vodíku;
Y' představuje atom vodíku nebo fenyl;
Z' představuje atom vodíku, (Ci-Cg)alkyl, naftyl, nebo fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího: atom halogenu, amino nebo fenyl;
p' představuje 0, n' představuje 0 nebo 1, a m' představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 6;
• ·· · · ··· • · « · ♦♦ ·· · » · ··· · · · · · · • ···· · · ·· ····· • · · · · · · ····· ······ ·· ·
R2 představuje zbytek obecného vzorce
- (CH2)n' [Q' ]P< [C(X' ) (Y' ) ]m,Z' ;
X' a Y' představují atom vodíku;
Z' představuje atom vodíku, (Cx-C6) alkyl, fenyl, naftyl, pyridin nebo benzothienyl, zbytek fenyl je popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího: -(CH2)q-X-Y;
X představuje -0- nebo také kovalentní vazbu;
Y představuje zbytek (Ci~C6)alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými atomy halogenu, nebo fenyl;
p' představuje 0, n' představuje 0 nebo 1, a m' představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 6;
R3 představuje cyklus piperidin nebo zbytek obecného vzorce
- (CH2)n- [Q] p- (CH2)m-NXY
Q představuje -C(O)-NH;
X představuje atom vodíku nebo (Οχ-Οβ) alkyl;
Y představuje atom vodíku, (Ci~C6)alkyl, nebo (pyridin) ethyl, nebo také X a Y vytvářejí společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, cyklus piperazin popřípadě substituovaný skupinou (Οχ-Οε)alkyl;
p představuje 0 nebo 1, a n představuje 0 nebo lam představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 6.
S výhodou se také předložený vynález týká produktů obecného vzorce I jak byl definován výše, vyznačujících se tím, že jeden ze zbytků Rx nebo R3 představuje zbytek obecného vzorce - (CH2) n-[Q]P-(CH2) m-NXY nebo-(CH2) n-W ve kterém • » · ·
W představuje heterocykloalkyl obsahující alespoň jeden atom dusíku;
Q představuje -0-, -S-, -C(O)-NH-, -C(Zq) (Z'q) -, aryl nebo (C3-C7) cykloalkyl;
Zq a Z'q představují nezávisle na sobě atom vodíku, aryl popřípadě substituovaný skupinou aryl, (C3-C7)cykloalkylalkyl, aralkyl, -C(O)O-R nebo -C(O)-NH-Rř;
R představuje zbytek (Οχ-Οε)alkyl, aryl nebo aralkyl, přičemž aryl a aralkyl jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, které jsou identické nebo různé a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího: (Ci-Cg)alkoxy, hydroxy, atom halogenu, nitro, kyano, amino, (Ci~C6) alkylamino a di ( (Cx-C6) alkyl) amino;
R' představuje zbytek (Οχ-Οε) alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl nebo heteroaryl-alkyl, zbytky aryl, aralkyl, heteroaryl a heteroaryl-alkyl jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, které jsou identické nebo různé a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího: (Οχ-Οθ) alkoxy, hydroxy, atom halogenu, nitro, kyano, amino, (ύχC6) alkylamino, di ( (Οχ-ύε) alkyl) amino;
X a Y představují nezávisle na sobě atom vodíku, (Οχ-Οε) alkyl, (Cx-C6)alkoxy-karbonyl nebo heteroaryl-alkyl, nebo také X a Y vytvářejí společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocykloalkyl popřípadě substituovaný skupinou (Ci-C6) alkyl;
p představuje 0 nebo 1; n a m představují nezávisle na sobě celé číslo v rozmezí od 0 do 6; a obzvláště výhodně, Ri představuje zbytek obecného vzorce - (CH2) n- [Q] p_ (CH2) m-NXY ve kterém • ·
Q představuje aryl nebo (C3-C7) cykloalkyl;
X a Y představují nezávisle na sobě atom vodíku, (Οχ-Ce) alkyl, nebo také X a Y vytvářejí společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocykloalkyl popřípadě substituovaný skupinou (Οχ-Οβ) alkyl;
p představuje 0 nebo 1, a n a m představují nezávisle na sobě celé číslo v rozmezí od 0 do 6; nebo R3 představuje zbytek obecného vzorce - (CH2) n-[Q]p-(CH2) m-NXY nebo -(CH2)n _ W ve kterém
W představuje heterocykloalkyl obsahující alespoň jeden atom dusíku;
Q představuje -C(O)-NH-;
X a Y představují nezávisle na sobě atom vodíku, (Οχ-Οβ) alkyl nebo un heteroaryl-alkyl, nebo také X a Y vytvářejí společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocykloalkyl popřípadě substituovaný skupinou (Οχ-Οβ) alkyl;
p představuje 0 nebo 1, a n představuje 0 nebo lam představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 6.
S výhodou se také předložený vynález týká produktů obecného vzorce I jak byl definován výše, vyznačující se tím, že R2 představuje zbytek obecného vzorce
- (CH2) n-[Q']P'[C(X') (Y've kterém
Q' představuje -0-;
X' představuje atom vodíku,
Y' a Z' představují nezávisle na sobě atom vodíku, (Οχ-Οβ) alkyl, kyano, amino, (C3-C7) cykloalkyl, aryl nebo heteroaryl; zbytky aryl a heteroaryl jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, které jsou
4 « 4 4« *4 444 ·4· 4 4 « • 44 identické nebo různé a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího: - (CH2) q--X-Y, hydroxy, atom halogenu, nitro, amino, (Ci~C6) alkylamino, di ( (Ci-Cď) alkyl)amino;
X představuje -0-, -S- nebo také kovalentní vazbu;
Y představuje zbytek (Ci-Cg) alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými atomy halogenu, nebo aryl popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými atomy halogenu;
p' představuje 0 nebo 1; n' představuje 0, 1 nebo 2; a m' představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 6.
Obzvláště výhodně také Ri představuje zbytek obecného vzorce - (CH2) n-[Q] p-(CH2) m-NXY ve kterém
X a Y představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo (CiC6) alkyl;
pan představují 0, a m představuje celé číslo v rozmezí od 2 do 6.
Mimořádně výhodně R2 představuje zbytek aryl nebo heteroaryl popřípadě substituovaný a zejména naftyl, fenyl, benzothienyl, chinoxalyl, chinolyl, isochinolyl nebo indolyl; zbytky fenyl, naftyl a chinolyl, které jsou popřípadě substituované jedním nebo více zbytky (Ci-C6) alkoxy, atom halogenu, nitro, hydroxy, (Ci-C6) alkyl které jsou stejné nebo odlišné, přičemž (Ci-C6)alkyl je sám popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými atomy halogenu.
Mimořádně výhodně R3 představuje zbytek obecného vzorce ~ (CH2) n'[Qř ] p'- [C (Xř ) (Y') ] m'Zf ve kterém ··· ·· ···
X' a Y' představují atom vodíku;
Z' představuje indolyl nebo benzothienyl, zbytek indolyl je popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího:
- (CH2) q-X-Y, (Ci~C6) alkoxy nebo atom halogenu, X představuje -SO2- nebo také kovalentní vazbu;
Y představuje fenyl nebo alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými atomy halogenu;
Q' představuje 0 nebo 1;
př představuje 0; n' představuje 0 nebo 1; a m' představuje 0 nebo 1.
Předložený vynález se také zejména týká sloučenin obecného vzorce I jak byl definován výše, ve kterém
Ri představuje zbytek obecného vzorce - (CH2) n“[Q]P _(CH2) m NXY
Q představuje zbytek cyklohexyl;
X a Y představují nezávisle na sobě atom vodíku, (Ci-C6) alkyl, nebo také X a Y vytvářejí společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, cyklus piperidin;
n představuje 0 nebo 1, p představuje 0 nebo lam představuje celé číslo v rozmezí od 1 do 6;
R2 představuje zbytek obecného vzorce - (CH2) n- - [Q' ] p, [C (X' ) (Y') ;
Q' představuje -O-;
X' představuje atom vodíku;
Y' představuje atom vodíku nebo fenyl;
• · • · · · • · · • · · · • · • · · · ·
Z' představuje atom vodíku, (Οχ-Οε)alkyl, amino, cyklohexyl, fenyl, naftyl, fluorenyl, thienyl, furyl, benzothienyl, thiadiazol, indolyl, chinolyl, chinoxalyl, isochinolyl, pyrazinyl, xanthenyl nebo naftyridyl; zbytky fenyl, naftyl, chinolyl a thiadiazolyl jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, které jsou identické nebo různé a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího - (CH2) q--X-Y , hydroxy, atom halogenu, nitro, (Cx-C6) alkylamino, di ( (Οχ-Οε) alkyl) amino;
X představuje -0-, -S- nebo také kovalentní vazbu;
Y představuje zbytek (Οχ-Οε)alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými atomy halogenu, nebo fenyl popřípadě substituovaný atomem halogenu; p' představuje 0 nebo 1; n' představuje 0, 1 nebo 2; a m' představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 4;
R3 představuje zbytek obecného vzorce
- (CH2) n-[Q']p- [C(X') (Y') ]m,Z';
Qř představuje -C(0)-;
X' představuje atom vodíku;
Y' představuje atom vodíku, (Cx-C6) alkyl, (Cx-C6) alkoxykarbonyl nebo fenyl;
Z' představuje atom vodíku, (Οχ-Οε) alkyl, (Οχ-Οε) alkoxykarbonyl, fenyl, naftyl, fluorenyl, indolyl, benzothienyl, nebo také zbytek obecného vzorce
zbytky fenyl, benzothienyl a indolyl jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, které jsou identické nebo různé a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího: - (CH2) -X-Y , (0χ-06) alkoxy, atom halogenu, nitro, kyano, di ( (Ci-Cg) alkyl)amino;
X představuje -0-, -C(0)-, -C(0)-0-, -S02- nebo také kovalentní vazbu;
Y představuje zbytek (Ci-C6)alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými atomy halogenu, nebo fenyl;
p' představuje 0 nebo 1; n' představuje 0, 1 nebo 2; a m' představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 6, a obzvláště výhodně
Ri představuje zbytek obecného vzorce - (CH2) n- [Q]p-(CH2) m NXY ve kterém
X a Y představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo (Ci~ C6) alkyl;
pan představují 0, a m představuje celé číslo v rozmezí od 2 do 6;
R2 představuje chinoxalyl, chinolyl nebo naftyl, zbytky chinolyl a naftyl jsou popřípadě substituované jedním nebo více zbytky (Ci-Cg) alkyl, (Ci-Cs) alkoxy, atom halogenu, které jsou stejné nebo odlišné;
R3 představuje zbytek obecného vzorce
- (CH2) n'[Qř ] p'[C (X') (Y') ] m'Z' ve kterém
X' a Y' představují atom vodíku;
Z' představuje indolyl popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, které jsou stejné nebo odlišné zvoleny ze souboru, zahrnujícího: - (CH2) q'-X-Y , (Ci-C6) alkoxy nebo atom halogenu;
X představuje kovalentní vazbu;
Y představuje zbytek alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými atomy halogenu; q' představuje 0 nebo 1; p' představuje 0; n' představuje 0 nebo 1; a m' představuje 0 nebo 1.
V předložené přihlášce vynálezu symbol ->* označuje místo připojení zbytku. Pokud toto místo připojení není uvedeno přesně svou polohou na zbytku, označuje to, že místo připojení může být libovolné místo na zbytku, ve kterém takové připojení je možné.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny v kapalné fázi podle následujícího obecného schématu:
• · • · • · · ·
R1
R1< +
N=4z=S (D (4)
O
X.
R2 0
RU
Y a Y <5)
R1
R2^/N\^SH \\ //
N—N (6)
R3^,OH->- RS^^Br (7) (8)
R2
T Nv-\ λ // R3 N (I)
1. Příprava isothiokyanátu (1) /NH, RY 2 rY • · · • · · · • · · · · • · · • · · (3) rYoh (2)
R2' (1)
Isothiokyanáty obecného vzorce (1) mohou být připraveny vycházejíce z odpovídajících primárních aminů dvěma způsoby:
• · ·
1.1 Způsob A:
Primární amin se přemění na isothiokyanát působením O, Cídí (2-pyridinyl) thiokarbonátu (1 ekv.) v aprotických bezvodých rozpouštědlech jako je dichlormethan, tetrahydrofuran nebo dimethylformamid (Kim, S.; Lee, J. I Tetrahedron Lett. 1985,26 (13), 1661-1664) . Reakční směs se míchá za teploty okolí po dobu 1 až 4 hodin a potom se rozpouštědla odpaří a reziduum se používá v následujícím kroku bez dalšího čištění.
Příprava 1: terc.-butyl 4-isothiokyanatobutylkarbamát (Ci0Hi8N2O2S, M = 230,33) (PyO)2CS
K 0,0-di(2-pyridinyl)thiokarbonátu (3,9 g; 17 mmol) rozpuštěnému v tetrahydrofuranu se přidá terc.-butyl 4aminobutylkarbamát (3,2 ml; 17 mmol). Roztok se míchá po dobu 2 hodin za teploty okolí. Rozpouštědlo se odpaří a získaná pevná látka se okamžitě použije v následujícím kroku.
Isothiokyanáty obecného vzorce RiNCS byly syntetizovány výše popsaným způsobem s následujícími skupinami Rx a s tím, že jejich primární a sekundární aminy a jsou chráněny skupinou terč.-butoxykarbonyl:
1.2 Způsob Β:
Primární amin se přemění na isothiokyanát působením díthíoxomethanu (10 ekv.) v přítomnosti pryskyřice Ncyklohexylkarbodiimid, N-methylpolystyren (Novabiochem; dávka vyšší než 1,5 mmol/g, 1,1 ekv.) předběžně nabobtnalé v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo tetrahydrofuran. Reakční směs se míchá za teploty okolí po dobu 1 až 4 hodin a potom se filtrát odpaří a používá v následujícím kroku bez dalšího čištění.
Příprava 2: N,N-dimethyl-4-isothiokyanatobutylamin (C7Hi4N2S, M = 158,27)
1) N-cyklohexylkarbodiimid , N-methylpolystyran
K pryskyřici N-cyklohexylkarbodiimid, N-methylpolystyren (1 g; 1,69 mmol/g; ) v dichlormethanu (15 ml) , se přidá dithioxomethan (1 ml; 16,6 mmol). Suspenze se míchá po dobu 30 minut a potom se přidá N,N-dimethyl-1,4butandiamin (0,19 ml; 1,5 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin a potom se filtruje. Filtrát se odpaří a používá okamžitě v následujícím kroku.
Isothiokyanáty obecného vzorce RiNCS byly syntetizovány postupem podle tohoto způsobu s následujícími skupinami Ri, jejichž primární amins jsou chráněny skupinou terc.butoxykarbonyl:
2. Příprava hydrazidů (4):
R2
CH,
S'·»' '3 ’R2 H
Λ
R2/ 0H (2)
O
R2X^O (3) • » · • · · • · a · • · · · · « • · » • · ·
Jk ^NH,
R2^^[\j 2 (4)
2.1 Příprava karboxylových kyselin (2):
Pokud nejsou komerčně dostupné, mohou být karboxylové kyseliny obecného vzorce (2), ve kterém R2 je skupina typu aryl nebo heteroaryl, připraveny vycházejíce z odpovídajícího methylovaného derivátu oxidací na aldehyd, například pomocí oxid seleničitého, následovanou druhou oxidací na karboxylovou kyselinu, použitím například chloritanu sodného (Bu, X.; Deady, L. W.; Finlay, G. J. ; Baguley, B. C.; Denny, W. A. J Med. Chem. 2001,44,20042014) .
Příprava 3
Kyselina 6-chlorchinolin-2-karboxylové (C10H6ClNO2, M
207,62)
Cl
Do suspenze oxidu seleničitého (1,87 g; 16,9 mmol; 6 ekv.) v dioxanu (25 ml) se za teploty 80 °C přidá 6-chlor-2methylchinolin (500 mg; 2,8 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin za teploty zpětného toku a potom se • « * filtruje za tepla nerozpustná složka. Dioxan se potom odpaří za sníženého tlaku a získaný aldehyd se použije bez čištění v následujícím kroku.
T-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ: 10,09 (s, ÍH, CHO); 8,57-8,54 (m, ÍH, H arom.); 8,27-8,21 (m, 2H, H arom.); 8,02-8,00 (m, ÍH, H arom.); 7,91-7,88 (m, ÍH, H arom.).
Roztok chloritanu sodného (2,4 g) a dihydrogenfosforečnanu sodného (2,4 g) ve vodě (24 ml) se přidá, v průběhu doby 5 minut, do roztoku 6-chlorchinolin-2-karbaldehydu (536 mg; 2,8 mmol) v tec.-butylalkoholu (56 ml) a 2-methylbut-2-enu (14 ml) . Získaná směs se míchá po dobu 4 hodin za teploty okolí. Organická rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a do rezidua se přidá voda (30 ml). Získaný precipitát se filtruje, promývá vodou a suší za vakua v přítomnosti Ρ2Ο5. Kyselina 6-chlorchinolin-2-karboxylová se získá ve formě bílého prášku (505 mg; výtěžek =87 %).
SM/CL: m/z = 208,01 (Μ + H) tr = 8,55 min (podmínka 1) .
1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ: 8,41-8,39 (m, ÍH, H arom.); 8,20-8,11 (m, 3H, H arom.); 7,82-7,79 (m, ÍH, H arom.) .
Kařboxylové kyseliny obecného vzorce R2COOH byly syntetizovány postupem podle tohoto způsobu s následujícími skupinami R2:
2.2 Příprava methylesterů (3) :
Karboxylové kyselina se nejprve transformuje na methylester například působením přebytku diazomethanu nebo působením přebytku náhrady diazomethanu, jako je například trimethylsilyldiazomethan, v methanolu, v přítomnosti nebo nepřítomnosti aprotického rozpouštědla jako je diethylether nebo dichlormethan (Caturla, F.; Najera, C.; Varea, M. Tetrahedron Lett. 1999, 40 (32), 5957-5960). Přebytek diazomethanu se neutralizuje přidáním karboxylové kyseliny jako je například kyselina octová.
Methylestery se isolují po extrakci a promývání a používají se bez dalšího čištění v následujícím kroku.
Příprava 4: methyl-4-fluor-l-naftoát (C12H9FO2, M = 204,20)
F
1) TMSCHNj2M hexan
2) MeOH/CHjCI,
OH
F
CT O
Do kyseliny 4-fluor-l-naftoové (1 g; 5,3 mmol) rozpuštěné ve směsi dichlormethanu (10 ml) a methanolu (15 ml) se přidává roztok (trimethylsilyl) diazomethanu v roztoku v hexanu (6 ml, 2 mol/1) až do okamžiku, kdy roztok si ponechá slabé žluté zabarvení a nedochází již dále k vývinu plynu. Přebytek (trimethylsilyl) diazomethanu se neutralizuje přidáním několika kapek kyseliny octové octová dokud se tento roztok nestane bezbarvým. Reakční směs se odpaří a potom rozpustí v ethylacetátu (20 ml) a promývá se destilovanou vodou (10 ml), a potom nasyceným roztokem chloridu sodného (10 ml). Organická fáze se suší nad síranem sodným, potom se odpaří a suší se za vakua pro získání bílého prášku (0,78 g; výtěžek = 73 %) .
SM/CL: m/z = 205,23 (Μ + H) tr = 11,21 min (podmínka 1).
Methylestery obecného vzorce R2COOMe byly syntetizovány s následujícími skupinami R2, jejichž primární a sekundární aminy jsou chráněny skupinou terč.-butoxykarbonyl:
2.3 Příprava hydrazidů (4) :
Hydrazidy obecného vzorce (4) mohou být získány působením hydrátu hydrazinu (3 až 10 ekv.) na estery obecného vzorce (3) v polárním protickém rozpouštědle jako je ethanol nebo methanol (Leung, Η. K.; Phillips, B. A.; Cromwell, Ν. H., J. Heterocycl. Chem. 1976, 13, 247-252) . Reakce se udržuje po dobu od 18 do 96 hodin za teploty okolí nebo za teploty 50 °C. Po odpaření se reakční směs vyjme rozpouštědlem jako je ethylacetát a promývá se vodou. Hydrazidy se ť 1· získají po odpaření organických fází a převedení do pevné fáze.
Příprava 5: 2,2-difenylacetohydrazid (C14H14N2O, M = 226,28)
Do methyl-dífenylacetátu (1,19 g; 5 mmol) rozpuštěného v methanolu (15 ml) se přidá hydrát hydrazinu (7 ml; 50 mmol). Reakční směs se míchá za teploty okolí po dobu 60 hodin a potom se rozpouštědlo odpaří. Reziduum se rozpustí v ethylacetátu (20 ml) a promývá se destilovanou vodou (15 ml) a potom vodným roztokem nasyceným chloridem sodným (15 ml). Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, potom se odpaří a suší se za vakua pro získání bílého prášku (0,94 g; výtěžek = 83 %) .
^-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ: 9,44 (široký s, 1H, NH) ; 7,337,20 (m, 10H, arom.); 4,82 (s, 1H, CH); 4,30 (široký s, 2H , NH2) .
SM/CL: m/z = 227,30 (Μ + H) tr = 10,19 min (podmínka 1) .
Hydrazidy obecného vzorce R2CONHNH2 byly připraveny s následujícími skupinami R2 následující, jejichž primární a sekundární aminy jsou chráněny skupinou terc.butoxykarbonyl:
3. Příprava hydrazinkarbothioamidů (5):
R2 (4) (D
(5)
Isothiokyanáty obecného vzorce (I) (1,1 ekv.) se přidají k hydrazidům obecného vzorce (4) v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid a reakční směs se míchá za teploty okolí po dobu 18 až 24 hodin. Hydrazinkarbothioamidy (5) se získají po filtraci nebo odpaření reakční směsi a používají se v následujícím kroku bez dalšího čištění.
Příprava 6: N-fenyl-2-( fenylacetyl)hydrazinkarbothioamid (C15H15N3OS, M = 285, 37)
Do 2-fenylacetohydrazidu (1,5 g; 10 mmol) rozpuštěného v dichlormethanu (20 ml) se přidá fenylisothiokyanát (1,3 ml; 11 mmol) . Roztok se míchá za teploty okolí až do precipitace produktu. Vytvořená bílá pevná látka se • « filtruje a promývá pomocí ethyletheru (10 ml) a suší se za vakua (2,1 g; výtěžek = 74%).
^-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ: 10,15 (široký s, 1H, NH) ; 9,59 (široký s, 2H, NH2) ; 7,44-7,42 (m, 2H, arom.j; 7,35-7,28 (m, 5H, arom.); 7,25-7,22 (m, 2H, arom.); 7,18-7,14 (m,
1H, arom.); 3,52 (s, 2H, CH2) .
SM/CL: m/z - 286,26 (Μ + H) tr = 8,13 min (podmínka 1) .
Hydrazinkarbothioamidy obecného vzorce (5) byly syntetizovány pro přípravu sloučenin podle předloženého vynálezu, které mají následující skupiny Rx a R2, jejichž primární a sekundární aminy jsou chráněny skupinou terc.butoxykarbonyl:
Ri
i • · * e
» » .β *t *
Λν o
R1
R2 .N.
N-N
SH
R1 (5) (6)
Po rozpuštění hydrazinthiokarbamidu obecného vzorce (5) v rozpouštědle typu dioxanu nebo toluenu, se provádí krok cyklizace v protickém rozpouštědle jako je ethanol nebo methanol v přítomnosti roztoku hydroxidu sodného (1M až 4M) nebo hydroxidu draselného (1M až 4M). Reakce se udržuje na teplotě 85 °C po dobu v rozmezí od 4 hodin do 18 hodin a potom se provede odpaření rozpouštědel, získaný thiolát se pomocí iontoměničové pryskyřice jako je například pryskyřice Amberlite IRN 77 (kation H+) (Prolabo). Pryskyřice se filtruje a filtrát se koncentruje. Může být provedeno čištění na koloně oxidu křemičitého.
Příprava 7: 5-benzyl-4-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol (C15H13N3S, M = 267,35)
NaOH 1M
SH
Do N-fenyl-2-(fenylacetyl)hydrazinkarbothioamidu (3,7 g;
mmol) rozpuštěného ve směsi dioxanu (30 ml) a methanolu (10 ml) se přidá normální vodný roztok hydroxidu sodného (20 ml) . Roztok se míchá a zahřívá se na teplotu 85 °C po dobu 4 hodin. Rozpouštědla se potom odpaří a reziduum se rozpustí v methanolu (25 ml) . Do roztoku se přidají iontoměničové pryskyřice předběžně propláchnuté v methanolu • · (Amberlite IRN 77,50 g, Prolabo), směs se míchá po dobu 15 minut a potom se filtruje. Filtrát se odpaří a potom se suší za vakua (3,4 g; výtěžek = 98 %).
1H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz) δ: 13,78 (široký s, 1H, SH) ; 7,487,46 (m, 3H, arom.); 7,23-7,17 (m, 5H, arom.); 6,92-6,90 (m, 2H, arom.); 3,85 (s, 2H, CH2) .
SM/CL: m/z = 268,23 (Μ + H) tr = 5,72 min (podmínka 2) .
Triazoly obecného vzorce (6) byly připraveny s použitím stejných skupin Rx a R2, jako bylo popsáno výše pro přípravu hydrazinkarbothioamidů (5) .
5. Příprava brómovaných meziproduktů (8):
5.1 Příprava benzylbromidů (8a):
5.1.1 Obecný případ:
R3^.OH _R3^^Br (7a) (8a)
Benzylbromidy obecného vzorce (8a) mohou být získány vycházejíce z odpovídajících alkoholů (7a) postupujíce způsoby popsanými v literatuře, například působením vodnou kyselinou bromovodíkovou za teploty zpětného toku (Kinoshita, T.; Olcunaka, T.; Ohwada, H.; Furukawa, S. J; Heterocycl. Chem. 1991, 28 (8), 1901-1909) nebo působením halogenidem anorganické kyseliny jako je PBr3 nebo SOBr2 (Nagle, A. S.; Salvátore, R. N.; Chong, B. -D.; Jung, K. W. Tetrahedron Lett 2000, 41 (17), 3011-3014) nebo také pomocí působení směsi N-bromsuckinimidu nebo CBr4 a trifenylfosfinu v aprotickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo dichlormethan (Amici, R.; Pevarello, P.; Colombo, M.; Varasi, M. Synthesis 1996, (10) , 11771179, Campbell, J. A.; Rapoport, H. J. Org Chem. 1996, 61 (18) , 6313-6325) .
Příprava 8: 5-(brommethyl)-1,3-benzodioxol (C8H7BrO2, M = 215,05)
Do 5-(methanol)-1,3-benzodioxolu (1,5 g; 10 mmol) rozpuštěného v dichlormethanu (30 ml), se přidá tetrabrommethan (3,8 g; 11,5 mmol) a potom se směs ochladí na teplotu 0 °C. Po částech se přidá trifenylfosfin (3,0 g; 11,5 mmol), roztok se míchá po dobu dvou hodin za teploty okolí. Rozpouštědlo se odpaří a získaná pevná látka se čistí chromatografii na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: heptan/ethylacetát: 3/1) . Frakce se odpaří a získaná pevná látka se suší za vakua (2,1 g; výtěžek =97 %) .
··· · ·· · * · · · • · · · · ···· • ···· · · · · ····· • · · · · · · ··· ·· ··· ··· «· · 1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ: 7,02-6,98 (m, 1H, arom.); 6,966,93 (m, 1H, arom.); 6,88-6,86 (m, 1H, arom.); 6,02 (s,
2H, CH2); 4,66 (s, 2H, CH2) .
Benzylbromid obecného vzorce R3Br byl syntetizován s následujícími skupinami R3:
5.1.2 Speciální případ methylindolbromidů (8a):
V případě, kdy brómované meziprodukty obecného vzorce (8a) jsou typu methylíndolů, mohou být získány ve 3 krocích vycházejíce z odpovídajících indol-karbaldehydů, nejprve ochranou skupiny indol, a potom redukcí aldehydové funkční skupiny následované nakonec bromací takto získané alkoholové funkční skupiny.
5.1.2.1 Ochrana indolové skupiny: Odpovídající ochranná skupina, jako je například skupina typu karbamátu (například skupina terč.-butoxykarbonyl) se přiojí ke • « · · • · · · skupině indol obvyklými způsoby známými odborníkovi v oboru (P. J. Kocienslci, Protecting Groups, 192 (Georg Thiem Verlag Stuttgart, 1994)), například za pomoci di-terc.butyl dikarbonátu v acetonitrilu nebo dimethylformamidu za teploty okolí v přítomnosti katalyzátoru jako je dimethylaminopyridin.
Příprava 9: terc.-butyl 6-formyl-lH-indol-l-karboxylát (Ci4H15NO3 M=245,28)
Do lH-indol-6-karbaldehydu (0,5 g; 3,44 mmol), rozpuštěného v acetonitrilu (15 ml) se přidají di-terc.butyl dikarbonát (0,827g; 3,8 mmol) a 4-Ndimethylaminopyridin (0,19 mmol; 21mg). Směs se míchá za teploty okolí po dobu 16 hodin. Acetonitril se odpaří; reziduum rozpuštěné v ethylacetátu (30 ml) se promývá dvakrát destilovanou vodou (20 ml) a potom vodným roztokem nasyceným chloridem sodným (20 ml). Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, odpaří se a suší se za vakua. Očekávaný produkt se získá ve formě bílé pevné látky (0,514 g; výtěžek= 61 %) .
• · · · • « 1H-NMR (DMSO-dg,400 MHz) δ: 10,06 (s, 1H, CHO); 8,60 (s,
1H, arom.); 7,92-7,91 (d, J = 3,7 Hz, 1H, arom.), 7,817,75 (m, 2H, arom.); 6,84-6,83 (d, J = 3,7 Hz, 1H, arom.); 1,65 (s, 9H, t-Bu).
SM/CL: m/z = 268,23 (Μ + H) tr = 5,72 min (podmínka 1).
5.1.2.2 Příprava alkoholů (7a):
Alkoholy obecného vzorce (7a) mohou být získány redukcí aldehydů obecného vzorce (10) postupujíce obvyklými způsoby známými odborníkovi v oboru, jako jsou například působení systémem NÍCI2. 6H2O-Zn ve směsi vody a DMF za teploty okolí (Baruah, R. N. Tetrahedron Lett. 1992, 33 (37) , 5417-5418) nebo také za pomoci NaBH4 v ethanolu za teploty okolí (Cho, Y. J.; Lee, S. H.; Bae, J. W.; Pyun,
H. J.; Yoon, C. M. Tetrahedron Lett. 2000, 41 (20), 39153917) nebo nakonec také za pomoci Bu3SnH v protickém rozpouštědle jako je například methanol (Kamiura, K.; Wada, M. Tetrahedron Lett. 1999, 40 (51) , 9059-9062) .
Příprava 10: terč.-butyl 6-(hydroxymethyl)-ΙΗ-indol-1karboxylát (Ο^ΗχγΝΟβ,· M = 247,30)
- 54 Terč.-butyl 6-formyl-lH-indol-l-karboxylát (0,514 g: 2,1 mmol) se rozpustí v ethanolu (5 ml) a potom se pomalu přidá borhydrid sodný (0,159 g; 4,2 mmol) a roztok se míchá za teploty okolí po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, a reziduum se znovu rozpustí v ethyletheru (20 ml) a promývá se roztokem hydroxidu sodného (IN; 10 ml) a potom nasyceným roztokem chloridu sodného (10 ml). Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, potom se odpaří a suší za vakua. Alkohol se získá ve formě bílé pevné látky (0,48 g, výtěžek = 93 %).
XH-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ: 8,09 (s, 1H, arom.); 7,61-7,60 (d, J = 3,6 Hz, 1H, arom.); 7,54-7,52 (d, J = 8 Hz, 1H, arom.); 7,18-7,16 (d, J = 8 Hz, 1H, arom.); 6,66-6,65 (d,
J = 3,6 Hz, 1H, arom.); 5,22-5,19 (t, J = 5,7 Hz, 1H, OH); 4,60-4,59 (d, J= 5,7 Hz, 2H, CH2) ; 1,62 (s, 9H, t-Bu). SM/CL: m/z = fragmentované; tr = 10,28 min (podmínka 1) .
5.1.2.3 Příprava methylindolbromidů (8a):
Methylindolbromidy obecného vzorce (8a) se získají vycházejíce z alkoholů obecného vzorce (7a) obecnými způsoby bromace, které jsou popsány výše pro přípravu benzylbromidů.
Methylindolbromid obecného vzorce R3Br byl syntetizován s následujícími skupinami R3:
V případě, kdy brómované meziprodukty obecného vzorce (8) jsou typu ethylindolů, mohou být získány ve 4 krocích, vycházejíce z odpovídajících indolů, nejprve přeměnou na chlorid a-ketokyseliny (11), následovanou transformací na a-ketoester (12) a potom redukcí na alkohol (7b), pro konečné získání hromovaného meziproduktu (8b).
5.2.1 Získání chloridů α-ketokyselin (II):
Chloridy a-ketokyselin (II) mohou být získány působením oxalylchloridu v apolárním aprotickém rozpouštědle jako je například diethylether, za teploty okolí (Woodward, R. B.;
Bader, F. E.; Bickel, H.; Frey, A. J.; Kierstead, R. W.
Tetrahedron 1952 2, 1) .
Příprava 11: Chlorid (6-methoxy-lH-indol-3-yl)(oxo)acetylu (CnH8ClNO3, M = 237,64) .
5-methoxyindol (1 g; 6,8 mmol), rozpuštěný v ethyletheru (25 ml), se ochladí na teplotu 0 °C. Oxalylchlorid (8,8 mmol; 0,77 ml) se přidá po kapkách pod argonovou atmosférou a směs se míchá za teploty okolí pod argonovou atmosférou po dobu tří hodin. Očekávaný produkt se získá ve formě žlutého prášku po filtraci a promývání v ethyletheru (l,44g, výtěžek = 89 %).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12, 19 (s, 1H, NH); 8,27 (s, 1H,
arom.) ; 8,01-7,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H, arom.); 7,02 (s, 1H,
arom.) ; 6,90-6,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H, arom.); 3,79 (s, 1H,
OCH3) .
Chloridy a-ketokyselin obecného vzorce R3C(O)C(O)C1 byly připraveny s následujícími indolovými skupinami R3:
- 57 • · · ·
5.2. 2 Esterifikace chloridů oc-ketokyselin (11) na aketoestery (12):
Indolové oc-ketoestery (12) se získají obvyklými způsoby esterifikace známý odborníkům v oboru, jako je například zpracování odpovídajícího chloridu a-ketoesteru alkoholem (jako je methanol nebo ethanol) v přítomnosti organické báze, jako je například triethylamin nebo diisopropylethylamin.
Příprava 12: (β-methoxy-lH-indol-3-yl)(oxo)ethylacetát (C13H13NO4, Μ = 247,25)
Chlorid (6-methoxy-lH-indol-3-yl)(oxo)acetylu (1,44 g;
6,06 mmol), rozpuštěný v ethanolu (15 ml), se ochladí na teplotu 0 °C a potom se přidá po kapkách triethylamin (1,04 ml; 7,5 mmol) . Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin. Precipitát se filtruje, promývá se ethanolem (5 ml) a ethyletherem (5 ml) a potom suší za vakua. Očekávaný produkt se získá ve formě žlutého prášku (1,36 g; výtěžek =91 %) .
1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ: 12,16 (s, 1H, NH) ; 8,28 (s, 1H, arom.); 8,00- 7,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H, arom.); 7,02 (s,
1H, arom.); 6,91-6,88 (d, J = 8,6 Hz, 1H, arom.); 4,374,31 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH2) ; 3,79 (s, 3H, OCH3) ; 1,34-1,31 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3) .
a-ketoestery obecného vzorce R3, C(O)C(O)OEt byly připraveny s následujícími indolovými skupinami R3:
• ·
α-ketoestery obecného vzorce (12) mohou být redukovány na ethylalkoholy obecného vzorce (7b) působením například hydridu lithného a hlinitého v aprotickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran za teploty zpětného toku (Feldman, P.
L.; Rapoport, H. Synthesis 1986 (9), 735-737) .
• ·
Příprava 13: 2-( 6-methoxy-lH-indol-3-yl) ethanol (CuH13NO2, M = 191,23).
(6-methoxy-lH-indol-3-yl)(oxo)ethylacetát (1,36 g; 5,5 mmol) rozpuštěný v tetrahydrofuran (15 ml) se ochladí na teplotu 0 °C. Potom se pomalu přidá hydrid lithný a hlinitý v roztoku v tetrahydrofuranu (1M; 16,5 ml; 16,5 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu zpětného toku a míchá se po dobu 2 hodin. Přebytek hydridu lithného a hlinitého se neutralizuje přidáním ethylacetátu (1 ml) a destilované vody (1 ml). Reakční směs se filtruje za tepla a pevná látka se promývá methanolem (10 ml) . Filtrát se odpaří a znovu se rozpustí v ethylacetátu (25 ml), promývá se vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (0,1 M; 15 ml) a potom roztokem nasyceným chloridem sodným (15 ml). Organická fáze se suší nad síranem sodným, odpaří se a potom se suší za vakua. Očekávaný produkt se získá ve
formě žlutého čirého oleje (0,815 g, výtěžek =78 %) .
1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ: 10,54 (s, 1H, NH); 7,36-7,34
(d, J = 8,6 Hz, 1H, arom.); 6,96 (s, 1H, arom.); 6,82 (s,
1H, arom.); 6,63-6,60 (d, J = 8,6 Hz , 1H, arom.); 4,57-
5,54 (t, J = 5,4 Hz, IH, OH); 3,74 (s, 3H, OCH3) ; 3,643,59 (m, J = 7,4 Hz a J' = 5,4 Hz, 2H, CH2) ; 2,80-2,76 (t,
J = 7,4 Hz, 2H, CH2) . SM/LC: m/z = 192,17 (Μ + H) tr =
8,27 min (podmínka 2) .
Ethylindolové alkoholy obecného vzorce R3'(CH2)2OH byly připraveny s následujícími indolovými skupinami R3:
5.2.4 Příprava ethylindolbromidů (8b) • « • · • · · ·
Ethylindolbromídy obecného vzorce (8b) mohou být připraveny bromaci odpovídájících alkoholů (7b) obecnými způsoby, popsanými výše pro přípravu benzylbromidů.
Příprava 14: 3-(2-bromethyl)-6-methoxy-ΙΗ-indol (CuHi2BrNO, M = 254,13)
2-(6-methoxy-lH-indol-3-yl)ethanol (0,815 g, 4,3 mmol) a tetrabrommethan (1,6 g; 5 mmol) rozpuštěné v dichlormethanu (25 ml) se ochladí na teplotu 0 °C. Přidá se trifenylfosfin (1,3 g; 5 mmol). Reakční směs se míchá za teploty okolí po dobu 2 hodin. Dichlormethan se odpaří a získané reziduum se čistí na oxidu křemičitém (vymývací rozpouštědlo: heptan/ethylacetát: 3/1) . Frakce se odpaří a získaná pevná látka se suší za vakua (0,69 g; výtěžek = 63 %) · 1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ: 10,69 (s, ÍH, NH); 7,42-7,39 (d, J = 8,6 Hz, ÍH, arom.); 7,08 (s, ÍH, arom.); 6,84 (s,
ÍH, arom.); 6,65-6,62 (d, J = 8,6 Hz, ÍH, arom.); 3,74 (s, 3H, OCH3) ; 3,71-3,68 (t, J = 7,6 Hz, 2H, CH2) ; 3,21-3,17 (t, J = 7,6 Hz, 2H, CH2). SM/LC: m/z = 254,04 (Μ + H) tr = 10,56 min (podmínka 2).
• « ·
Indolbromidy obecného vzorce R3(CH2)2Br byly připraveny s následujícími indolovými skupinami R3:
Br
5.3. Příprava brómovaných derivátů obecného vzorce (8d):
Brómované deriváty obecného vzorce Br-(CH2) n'[Q'1 p'[C (X') (Y')]m-Zř kde Q' představuje C(0), p' představuje 0 nebo 1, m' představuje 0, Z' představuje skupinu indolyl a (CH2)n má význam uvedený výše, (8d), mohou být získány způsoby > · ··« známými odborníkům v oboru, například acylací indolu (0. Ottoní a kol. Org. Lett., 2001, 3 (7) , 1005-1007) , následovanou nebo nenásledovanou redukcí karbonylové skupiny (E. Wenkert a kol. J. Org. Chem. 1986, 51 (12), 2343-2351) .
Příprava 15: 3-brom-l-(7-methyl-lH-indol-3-yl)propan-l-on (Ci2Hi2BrNO, M = 266, 14) .
7-methyl-lH-indol (131 mg; 1 mmol) se uvede do roztoku v 2 ml dichlormethanu za teploty 0 °C. Molární roztok tétrachloridu cínu v v dichlormethanu (1,2 ml; 1,2 mmol) se přidá za teploty 0 °C a potom se reakční směs míchá za teploty okolí po dobu 30 minut. Potom se do směsi přidají
3-brompropionylchlorid (101 μΐ; 1 mmol) a nitromethan (1,5 ml) a reakční směs se udržuje za míchání po dobu 24 hodin. Potom se přidá 5 ml vody a produkt se extrahuje třikrát 5 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, suší se nad síranem sodným a rozpouštědla se odpaří. Získaná pevná látka se suší za sníženého tlaku (21,5 mg; výtěžek = 8 %).
XH-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ: 8,39-8,38 (m, 1H, arom.); 8,03· 8,01 (d, 1H, arom.); 7,09-7,07 (t, 1H, arom.); 7,02-7,01 (d, 1H, arom.); 3,82-3,79 (t, 2H, CH2) ; 3,51-3,48 (t, 2H, CH2) ; 2,43 (s, 3H, CH3) . SM/LC: m/z = 266,03 tr = 9,84 min (podmínka 1).
Brómované deriváty obecného vzorce (8d) byly připraveny s následujícími skupinami - (CH2) n [Q' ] P' [C (X' ) (Y' ) ] m' Z' :
6. Příprava sloučenin obecného vzorce (I'
6.1. Substituce thiolů (6) benzylbromidy (8a)
(8a) (6) (|)
Thioly obecného vzorce (6) mohou být substituovány benzylbromidy obecného vzorce (8a) po aktivaci atomu síry bází jako je NaOAc, KOH, K2CO3 v protickém rozpouštědlo jako je methanol nebo ethanol (Shetgiri, N. P.; Kokitkar,
S. V. Indiafz, J. Chem, Séct B: Org. Chem. Inci. Med.
Chem. 2001, 40 (2), 163-166) nebo také organickou bází jako je triethylamin nebo diisopropylamin v apolárním rozpouštědlo jako je aceton nebo dichlormethan nebo také pomocí báz nesené na pryskyřici jako je pryskyřice morfolinomethyl polystyren (Novabiochem) nebo pryskyřice 7-methyl-l,5,7-triazabicyklo[4,4,0]dec-5-en polystyren (Novabiochem) po nabobtnání pryskyřice v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan. Reakce probíhá za teploty okolí po dobu v rozmezí od 12 do 36 hodin.
Přebytek reakčního činidla obecného vzorce (8a) může být potom odstraněn například přidáním thiofenolové pryskyřice (Argonaut) a mícháním po dobu 4 a 8 hodin. Suspenze se filtruje, filtrát se odpaří a čistí se chromatografii na koloně oxidu křemičitého. V případě, kdy aminová funkční skupina přítomná v molekule je chráněna skupinou typu karbamát (jako je například skupina terč.-butoxykarbonyl), reziduum se zpracovává kyselinou jako je například kyselina trifluoroctová po dobu od 10 do 30 minut nebo molárním roztokem kyseliny chlorovodíkové v ethyletheru po dobu od 16 do 20 hodin. Konečný produkt se nakonec získá v salifikované ve formě a v případě trifluoroacetátse sůl zpracovává bázickou pryskyřicí typu Amberlite a potom se znovu salifikuje molárním roztokem kyseliny chlorovodíkové v aprotickém rozpouštědlo jako je ethylether, ethylacetát nebo dioxan.
Příklad A: hydrochlorid 2-[3-(benzyl-5-yl)-5-fenyl-4H1,2,4-triazol-4-yl] ethylaminu (Ci7H19N4SCl, M = 346,88)
3/ HCI
Do terc.-butyl 2-(3-fenyl-5-sulfanyl-4H-l,2,4-triazol-4yl)ethylkarbamátu (320 mg; 1 mmol) rozpuštěného v tetrahydrofuranu (5 ml) se přidá diisopropylamin (0,14 ml;
mmol), a potom benzylbromid (0,12 ml; 1 mmol). Roztok se míchá za teploty okolí po dobu 24 hodin, a potom rozpouštědlo se odpaří. Přidají se dichlormethan (2 ml) a kyselina trifluoroctová (2 ml) a získaný roztok se míchá po dobu 10 minut za teploty okolí. Rozpouštědla se odpaří, sloučenina se znovu rozpustí v methanolu a nechá se procházet přes bázickou pryskyřici Amberlite pro získání amin ve formě volné báze, a potom se látka čistí chromatografii na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: ethylacetát/methanol: 1/1) . Frakce se odpaří a hydrochlorid amin se získá působením molárním roztokem kyseliny chlorovodíkové v ethyletheru (1 ml; 1 mmol). Vytvořený precipitát se filtruje, promývá v ethyletheru a potom suší za vakua (80 mg; výtěžek = 23 %).
1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ: 8,22 (široký s, 3H, NH3+) ; 7,66-7,63 (m, 2H, arom.); 7,58-7,56 (m, 3H, arom.) 7,417,40 (m, 2H, arom.); 7,35-7,29 (m, 3H, arom.); 4,46 (s,
2H, CH2) ; 4,16 (t, J = 8,3 Hz, 2H, CH2) ; 2,88-2,82 (m, J =
a 8, 3 Hz, 2H, CH2) . SM/I, C: m/z = 311,13 (M 6,51 min (podmínka 1).
H) tr
Benzylbromidy (8a) obecného vzorce R3Br byly používáy s následujícími skupinami R3:
• · · • ·
6.2. Substituce thiolů (6) cc-bromketony (8c)
Thioly obecného vzorce (6) mohou být substituovány abromketony obecného vzorce (8c) po aktivaci atomu síry za stejných podmínek jsko jsou podmínky popsané výše. Reakce probíhá za teploty okolí po dobu v rozmezí od 12 do 24 hodin. Přebytek reakčního činidla obecného vzorce (8c) může být odstraněn například přidáním thiofenolové pryskyřice (Argonaut) nebo pryskyřice typu aminomethylpolystyren (Novabiochem) a mícháním po dobu od 4 do 8 hodin. Suspenze se filtruje, filtrát se odpaří a čistí se na koloně oxidu křemičitého. V případě, kdy aminové funkční skupina přítomná na molekule je chráněna skupinou typu karbamátu (jako je například skupina terc.butoxykarbonyl), reziduum se zpracovává molárním roztokem kyseliny chlorovodíkové v ethyletheru po dobu od 16 do 20 hodin. Konečný produkt se tímto způsobem získá, po čištění na koloně oxidu křemičitého pokud je to nutné, ve formě hydrochloridu.
Příklad B: hydrochlorid 2-{[4-(6-aminohexyl)-5-(2-naftyl)4H-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}-1-[4-(diethylamino)fenyl]ethanonu (C30H38N5OSCI, M = 552,19)
NH,·
HN^O
.Br 1) PS-BEMP
2) Pryskyřice íhiofenol (i .
N-N rs
Do terč.-butyl 6- [3- (2-naftyl)-5-sulfanyl-4H-l,2,4triazol-4-yl]hexylkarbamátu (30 mg; 0,07 mmol) rozpuštěného v tetrahydrofuranu (1 ml) se přidá pryskyřice
2-terc.-butylimino-2-diethylamino-l,3-dimethyl-perhydro72
1,3,2-diazofosforin na polystyrenu. Suspenze se míchá za teploty okolí po dobu 30 minut a potom se do směsi přidá 2 brom-1-[4-(diethylamino)fenyl]ethanon (22 mg; 0,08 mmol). Směs se míchá za teploty okolí po dobu 16 hodin. Přebytek
2-brom-l-[4-(diethylamino)fenyl]ethanonu se odstraní přidáním thiofenolové pryskyřice (70 mg, 0,1 mmol, Argonaut) a míchá se po dobu 6 hodin. Suspenze se filtruje a filtrát se odpaří. Pro odstranění ochrany aminové funkční skupiny se filtrát rozpustí v methanolu (0,5 mmol) a potom se přidá molární roztok kyseliny chlorovodíkové v ethyletheru (2 ml; 2 mmol). Roztok se míchá po dobu 16 hodin, potom se odpaří. Vzniklá pevná látka se suší za vakua (28 mg; výtěžek = 63 %) .
SM/LC: m/z = 516,40 (Μ + H) tr = 8,60 min (podmínka 1) .
Bromketony (8c) obecného vzorce následujícími skupinami R3:
R3Br byly používány s
o
I
Ό
- 73 • ·
• · · •· ··· ··· · · *
6.3. Substituce thiolů (6) alifatickými halogenidy,
ethylindolbromidy (8b) nebo brómovanými deriváty obecného
vzorce (8d): R1 |
R3. . Br + R2^ /\^SH R2-/N\^-S
\\ // N-N Λ iT >3 N-N
(6) (l)
Thíoly obecného vzorce (6) mohou být substituovány alifatickými halogenidy, ethylindolbromidy obecného vzorce (8b) nebo brómovanými deriváty obecného vzorce (8d) po aktivaci atomu síry pryskyřicí 2-terc.-butylímíno-2diethylamino-1,3-dimethyl-perhydro-l,3,2-diaza-fosforín na polystyrenu (Fluka) . Reakce probíhá za teploty okolí po dobu od 3 do 6 hodin. Suspenze se filtruje, filtrát odpaří a čistí se na koloně oxidu křemičitého. V případě, kdy aminová funkční skupina, přítomná na molekule je chráněna skupinou typu karbamátu (jako je například skupina terc.butoxykarbonyl), reziduum se zpracovává molárním roztokem kyseliny chlorovodíkové v ethyletheru po dobu od 16 do 20 hodin. Konečný produkt se takto získá ve formě hydrochloridu.
Příklad C: hydrochlorid 3-[3-{[2-(lH-indol-3-yl)ethyl] sulfanyl}-5-(2-naftyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]propylaminu (C26H28N5SC1, M = 478,06)
• ·
Krok 1: terč.-butyl-3-[3-{[2-(lH-indol-3-yl)ethyl] sulfanyl}-5-(2-naftyl)-4H-1,2, 4-triazol-4-yl] propylkarbamát (C31H35N5O2S M = 541,72)
Do 265 mg (0,66 mmol) terc.-butyl 4-[3-(2-naftyl)-5sulfanyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]butylkarbamátu v bezvodém tetrahydrofuranu (15 ml) se přidá pryskyřice 2-terc.butylimino-2-diethylamino-l,3-dimethyl-perhydro-l,3,2diazafosforin na polystyrenu (0,91 g, 2 mmol, 2,2 mmol/g, Fluka). Suspenze se míchá 10 minut za teploty okolí a potom se přidá 3-(2-brommethyl)indol (149 mg, 0,66 mmol) . Získaná reakční směs se míchá za teploty okolí po dobu 4 hodin a potom se filtruje. Filtrát se odpaří a čistí se mžikovou chromatografii na koloně oxidu křemičitého (ethylacetát/heptan 2: 1). Frakce se spojí, odpaří se a bílé reziduum se suší za vakua (249 mg, výtěžek = 70 %) .
1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ: 8,41 (široký s, 1H, NH); 8,01 (s, 1H, arom.); 7,99-7,96 (m, 1H, arom.); 7,92-7,91 (m,
2H, arom.); 7,69-7,65 (m, 2H, arom.); 7,60-7,57 (m, 2H, arom.); 7,39-7,37 (m, 1H, arom.); 7,22-7,20 (m, 1H, arom.); 7,14-7,11 (m, 2H, arom.); 4,44 (široký s, 1H, NH) ; 3,91 (t, J = 8 Hz, 2H, CH2) ; 3,70 (t, J = 5,9 Hz, 2H, CH2) ;
»· * • ·
3,33 (t, J = 5,9 Hz, 2H, CH2) ; 2,99-2,97 (m, 2H, CH2) ; 1,61-1,57 (m, 2H, CH2) ; 1,42 (s, 9H, (CH3)3); 1,36-1, 27 (m,
2H, CH2) .
SM/CL: m/z = 542,36 (M+H) rt = 11,07 min (podmínka 1) .
Krok 2: hydrochlorid 3-[3-{[2-(lH-indol-3-yl)ethyl] sulfanyl}-5-(2-naftyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]propylaminu (C26H28N5SC1, M = 478,06)
Terč.-butyl-3-[3-{[2-(lH-indol-3-yl)ethyl]sulfanyl} — 5—(2 — naftyl) -4H-1,2,4-triazol-4-yl]propylkarbamát vytvořený výše se rozpustí v bezvodém dichlormethanu (3 ml) a bezvodém methanolu (2 ml) a potom se do roztoku přidá molární roztok kyseliny chlorovodíkové v ethyletheru (3,1 ml). Směs se míchá po dobu 45 minut a potom se odpaří a získaná béžová pevná látka se suší za vakua (188 mg, výtěžek = 94 %) .
XH-NMR (D2O, 77 °C, 400 MHz) δ: 8,59-8,56 (m, 1H, arom.); 8,51-8,49 (m, 2H, arom.); 8,41 (s, 1H, arom.); 8,19-8,16 (m, 2H, arom.); 8,04-8,02 (m, 1H, arom.); 7,96-7,93 (m,
1H, arom.); 7,87-7,84 (m, 1H, arom.); 7,68 (s, 1H, arom.) 7,65-7,63 (m, 1H, arom.); 7,58-7,56 (m, 1H, arom.); 4,28 (t, J = 8,3 Hz, 2H, CH2) ; 4,17 (t, J = 5,5 Hz, 2H, CH2) ; 3,72 (t, J = 5,5 Hz, 2H, CH2) ; 3,14 (t, J = 8,3 Hz, 2H, CH2) ; 1,92-1,85 (m, J = 8,3 Hz a 7 Hz, 2H, CH2) ; 1,82-1,74 (m, J = 8,3 Hz a 7 Hz, 2H, CH2) .
SM/CL: m/z = 442,26 (Μ + H), rt = 8,14 min (podmínka 1).
- 76 Alifatické halogenidy, brómované deriváty (8b) nebo (8d) obecného vzorce R3Br byly používáy s následujícími skupinami R3:
• ·
6.4. Speciální případ kdy R3 obsahuje amidovou funkční skupinu:
• · ♦ · ♦ • · • · · · • · · ·· ···
Sloučeniny obecného vzorce (I) takové, že R3 je zbytek obecného vzorce -CH2-C (0) -NH- (CH2) m-NXY, kde m, X a Y jsou jako bylo definováno výše, mohou být získány ve třech krocích vycházejíce z thiolu obecného vzorce (6) .
(i)
6.4.1.
Substituce síry a hydrolýza esteru:
R1
Ν θ
R2-_xNv^SH , II
ΧΓ +
R1
N-N
(6)
Thioly obecného vzorce (6) mohou být substituovány jodethylacetátem po aktivaci atomu síry pomocí báze jako je NaH nebo použitím pryskyřice 2-terc.-butylimino-2diethylamino-1,3-dimethyl-perhydro-l,3,2-diazafosforin na polystyrenu (Fluka) v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid. Reakce probíhá za teploty okolí po dobu v rozmezí od 12 do 24 hodin a potom se reakční směs promývá a koncentruje za vakua.
Ester se potom hydrolyzuje působením báze, jako je například vodný roztok KOH nebo hydroxid lithný v přítomnosti aprotického rozpouštědla jako je tetrahydrofuran za teploty okolí po dobu od 3 do 6 hodin (Baldwin, J. E.; Adlington, R. M.; Ramcharitar, S. H. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1991 (14), 940-942) . Odpovídající kyselina se získá po odpaření rozpouštědel, neutralizací vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, extrakcí organickým rozpouštědlem jako je ethylacetát a používá se v následujících krocích bez dalšího čištění.
Příprava 16: Kyselina {[4-(2,2-difenylthyl)-5-(2naftylmethyl)- 4H-l,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}octová (C29H25N3O2S, M = 479,61)
Do 4-(2,2-difenylthyl)-5-(2-naftylmethyl)-4H-l,2,4triazol-3-thiolu (4 g; 9,5 mmol) rozpuštěného v dichlormethanu (100 ml) se přidá hydrid sodný (0,4 g; 10 mmol); roztok se míchá za teploty okolí po dobu 30 minut. Přidá se jodethylacetát (1,2 ml; 10 mmol) a směs se míchá za teploty okolí po dobu 16 hodin. Reakční směs se promývá destilovanou vodou (50 ml) a potom nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml). Organická fáze se odpaří. Kyselina se získá hydrolýzou: do rezidua rozpuštěného v tetrahydrofuranu (80 ml) se přidá hydroxid lithný (1,1 g; 27 mmol) rozpuštěný v destilované vodě (40 ml) a tato směs * · se míchá za teploty okolí po dobu 4 hodin. Rozpouštědla se odpaří a potom se přidává normální roztok kyseliny chlorovodíkové až do okamžiku, kdy pH se stane mírně kyselým. Tento roztok se extrahuje dvakrát pomocí ethylacetátu (50 ml), organické fáze se zkombinují, suší se nad síranem sodným, filtrují se, odpaří se a získaná pevná látka se suší za vakua (2 g, výtěžek = 44 %) před použitím v následujícím kroku.
1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ: 12,92 (široký s, 1H, C(O)-OH); 7,92-7,90 (m, 1H, arom.); 7,83-7,81 (m, 1H, arom.); 7,557,37 (m, 4H, arom.); 7,34-7,23 (m, 10H, arom.); 7,11-7,09 (m, 1H, arom.); 4,64 (d, J = 9 Hz, 2H, CH2) ; 4,38 (t, J =
Hz, 1H, CH) ; 3,96 (s, 2H, CH2) ; 3,92 (s, 2H, CH2) .
SM/CL: m/z = 480,28 (Μ + Η) , tr = 10.75 min (podmínka 1) .
6.4.2. Peptidová kopulace:
R1
I .N
Η-,Ν.
Sloučeniny obecného vzorce (I) takové, že R3 je zbytek obecného vzorce -CH2-C (O)-NH-(CH2) m-NXY, kde m, X a Y jsou jako bylo definováno výše, mohou být získány postupujíce obvyklými způsoby peptidové syntézy (M. Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984) ), například v tetrahydrofuranu, dichlormethanu nebo dimethylformamidu v přítomnosti kopulačního činidla jako je například cyklohexylkarbodiimid (DCC), 1,1'karbonyldiimidazol (CDI) (J. Med. Chem. 1992, 35 (23), 4464-4472), hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (EDC nebo WSCI) (John Jones, The Chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press,
Oxford, 1991)) nebo benzotriazol-l-yl-oxy-tríspyrrolidino-fosfonium hexafluorfosfaát (PyBOP) (Coste, J.; Le-Nguyen, D.; Castro, B.; Tetrahedron Lett 1990, 31,
205). Sloučenina obecného vzorce (I) se získá po čištění na koloně oxidu křemičitého.
Příklad D: 2-{[4-(2,2-difenylthyl)-5-(2-naftylmethyl)-4H1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}-N-[3-(4-methyl-l-piperazinyl) propyl]-acetamíd (C37H42N6OS, M = 618,85)
Do kyseliny {[4-(2,2-difenylthyl)-5-(2-naftylmethyl)-4H1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}octové (48 mg; 0,1 mmol) rozpuštěné v dichlormethanu (5 ml) se přidá benzotriazol1-yl-oxy-tris-pyrrolidino-fosfonium hexafluorfosfát (52 mg; 0,1 mmol) . Roztok se míchá za teploty okolí po dobu 30 minut a potom se přidají diisopropyl-ethyl-amin (38 μΐ;
0,22 mmol) a 3-(4-methyl-1-piperazinyl)propylamin (20 μΐ; 0,12 mmol). Směs se míchá pod argonovou atmosférou za teploty okolí po dobu 16 hodin. Rozpouštědla se odpaří a reziduum se čistí chromatografii na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: dichlormethan/ methanol 95/5) . Po odpaření frakcí se získaná pevná látka suší za vakua (7 mg, výtěžek = 11 %).
SM/CL: m/z = 619,41 (Μ + Η) , tr = 8,37 min (podmínka 1) .
Následující skupiny typu R3'' ' byly používány:
Předložený vynález se také týká způsobu přípravy v kapalné fázi sloučenin obecného vzorce I podle předloženého vynálezu, který zahrnuje reakci isothiokyanátů obecného vzorce Ri-NCS s hydrazidy obecného vzorce R2-C (O)-NH-NH2 ve kterém Ri a R2 mají význam uvedený výše, pro získání sloučenin obecného vzorce (5) (5) sloučenin obecného vzorce (5) mohou být podrobeny zpracování bází pro získání odpovídajících sloučenin obecného vzorce (6)
R1
I
R2-^/N\^-SH
N-N (6) a sloučeniny obecného vzorce (6) mohou být ponechány reagovat
A) buď se sloučeninou obecného vzorce Br- (CH2) n r IQ' ]p' [C (X' ) (Y')]m'Z' kde n' = 1, p' = m' = 0 a Z' mají význam uvedený výše pro získání, po odstranění ochrany aminové funkční skupiny přítomné na molekule, odpovídající sloučeniny obecného vzorce (I),
B) nebo se sloučeninou obecného vzorce Br- (CH2) n' [Q' ] p< [C(X' ) (Y' ) ]m'Z' kde n'= 1, Q' = -C(0) -, m' = 0 a Z' mají význam uvedený výše pro získání, po odstranění ochrany aminové funkční skupiny přítomné na molekule, odpovídající sloučeniny obecného vzorce (I),
C) nebo se sloučeninou obecného vzorce Br- (CH2) n' [Q' ] p- [C (X' ) (Y' ) ]m'Z' kde Q' , X' , Y' , Z' , n' , p' a m' mají význam uvedený výše pro získání, po odstranění ochrany aminové funkční skupiny přítomné na molekule, odpovídající sloučeniny obecného vzorce (I).
• ·
- 84 Sloučeniny I podle předloženého vynálezu mají zajímavé farmakologické vlastnosti. Bylo zjištěno, že sloučeniny I podle předloženého vynálezu mají významnou afinitu k jednomu (nebo více) receptorům somatostatinu. Proto mohou být používány jako nepeptidoví agonisté nebo antagonisté somatostatinu buď selektivním nebo neselektivním způsobem.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být takto používány v různých terapeutických aplikacích. Mohou být výhodně používány pro léčení patologických stavů nebo onemocnění jako jsou ty, které byly uvedeny výše a ve kterých se účastní jeden (nebo více) receptorů somatostatinu.
V experimentální části budou uvedeny farmakologické vlastnosti sloučenin podle předloženého vynálezu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také analogy urotensinu II a jsou proto obzvláště zajímavé pro léčení patologických stavů nebo onemocnění ve kterých se podílí urotensin II.
Předložená přihláška vynálezu se také týká farmaceutických kompozic obsahujících jako účinnou látku alespoň jeden z produktů obecného vzorce I jak byl definován výše, stejně tak jako adičních solí s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami uvedených produktů obecného vzorce I, společně s farmaceuticky přijatelnými nosiči.
Sloučeniny obecného vzorce I ve kterém buď Ri představuje (CH2)2-W a W představuje morfolino nebo piperazinyl, R2 představuje fenyl, m-chlorfenyl nebo 4-pyridyl a R3 představuje atom vodíku, nebo Ri představuje (CH2)2-W a W představuje pyrrolidinyl, R2 představuje p-chlorfenyl a R3 představuje atom vodíku, byly popsány v Phosphorus, Sulfur and Silicon, 2000, vol. 164 pp. 67-81, ale výhradně jako meziprodukty syntézy a nebyla uvedena žádná terapeutická aktivita uvedených sloučenin.
Předložený vynález se tedy také týká farmaceutických kompozic obsahujících jako účinnou látku, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce
R'i R2k A xS n-n ve formě racemické, ve formě enantiomeru nebo v libovolné kombinaci těchto forem, ve kterém jeden ze zbytků
Rř i, Rř2 nebo R' 3 představuje zbytek obecného vzorce - (CH2) n- [Q] P- (CH2) m-NXY nebo -(CH2)m-W ve kterém W představuje heterocykloalkyl obsahující alespoň jeden atom dusíku;
• · • ·
Q představuje -0-, -S-, -C(0)-NH-, -C(Zq) (Z'q)-, aryl nebo (C3-C7) cykloalkyl;
Zq a Z'q představují nezávisle na sobě atom vodíku, aryl popřípadě substituovaný skupinou aryl, (C3-C7) cykloalkylalkyl, arylalkyl, -C(0)0-R nebo -C(O)-NH-R';
R představuje zbytek (Ci-Cg) alkyl, aryl nebo aralkyl, přičemž aryl a aralkyl jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, které jsou identické nebo různé a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího: (Ci-C6) alkoxy, hydroxy, atom halogenu, nitro, kyano, amino, (Cx~Cg) alkylamino a di ( (Cx-Cg) alkyl) amino;
R' představuje zbytek (Οχ-Cg) alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl nebo heteroaryl-alkyl, zbytky aryl, aralkyl, heteroaryl a heteroaryl-alkyl jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, které jsou identické nebo různé a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího: (Cx-Cg) alkoxy, hydroxy, atom halogenu, nitro, kyano, amino, (ΟχCg) alkylamino, di ( (Οχ-Cg) alkyl) amino;
X a Y představují nezávisle na sobě atom vodíku, (Ci-Cg) alkyl, (Cx-C6) alkoxy-karbonyl nebo un heteroaryl-alkyl, nebo také X a Y vytvářejí společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocykloalkyl popřípadě substituovaný skupinou (Cx~Cg) alkyl;
p představuje 0 nebo 1; n a m představují nezávisle na sobě celé číslo v rozmezí od 0 do 6;
a další dva zbytky představují nezávisle na sobě zbytek obecného vzorce (CH2) n' [Q' ] p' [C (X' ) (Y' ) ] m' Z' ve kterém Q' představuje -0-, -S-, -C(0)~, -NH-, -CH=CH- nebo -C=C-;
··· ·· · · · ··· ·· ·
X', Y' a Z' představují nezávisle na sobě atom vodíku, (CxC6) alkyl, (Ci~C6) alkoxy, (Οχ-Οβ) alkoxy-karbonyl, kyano , amino, (Cx~C6) alkylamino, di ( (Cx-C6) alkyl) amino, (C3-C7) cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroaryl, nebo také zbytek obecného vzorce
zbytky (C3-C7)cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, které jsou identické nebo různé a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího: - (CH2) q'-X-Y, hydroxy, atom halogenu, nitro, kyano, amino, (Ci-C6) alkylamino a di ( (Ci-C6) alkyl) amino; X představuje -0-, -S-, -C(0)-, C(0)—0—, — S02— nebo také kovalentní vazbu;
Y představuje zbytek (Οχ-Οβ) alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými atomy halogenu; nebo aryl nebo heteroaryl popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího: (Cx-C6) alkoxy, hydroxy, atom halogenu, nitro, kyano, amino, (Οχ-ϋβ) alkylamino a di((ΟχC6) alkyl) amino;
p' představuje 0 nebo 1, a n', m'a q' představují nezávisle na sobě celé číslo v rozmezí od 0 do 6;
Farmaceutická kompozice podle předloženého vynálezu může být ve formě pevné látky, například ve formě prášku, granulí, tablet, želé nebo čípků.
Vhodným pevným nosičem mohou být například fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, mastek, cukry, laktóza, dextrin, škrob, želatina, celulóza, methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrrolidin a vosk.
Farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu mohou také být ve formě kapalné, například, roztoky, emulze, suspenze nebo sirupy. Vhodné kapalné nosiče mohou být například voda, organická rozpouštědla jako je glycerol nebo glykoly, stejně tak jako jejich směsi, v v různých poměrech ve vodě, přidané do olejů nebo tuků, které jsou farmaceuticky přijatelné. Sterilní kapalné kompozice mohou být používány pro injekce intramuskulární, intraperitoneální nebo subkutánní a sterilní kompozice mohou také být podávány cestou intravenózní.
Všechny technické a vědecké výrazy, používané v uvedeném textu mají významy známé odborníkům v oboru. Kromě toho všechny vynálezy (nebo přihlášky vynálezů) stejné tak jako bibliografické reference jsou zahrnuty jako reference.
Příklady provedení vynálezu
Experimentální část:
Další sloučeniny podle předloženého vynálezu byly získány postupujíce způsoby podle příkladů A, B, C a D uvedených výše a jsou přehledně uvedeny v následujících tabulkách.
Ssloučeniny byly charakterizovaány jejich retenčními dobami (tr) , vyjádřenými v minutách, a určených kapalinovou chromatografií (LC) a a jejich molekulárními maximy (M+H)+ určenými hmotnostní spektrometrií (SM) . Pro hmotnostní spektrometrii byl používán jednoduchý čtyřpólový spektrometr (Micromass, model Platform) vybavený elektrosprejovým zdrojem, který byl používán s rozlišením 0,8 Da při 50 %.
Podmínky pro uváděné příklady jsou následující:
Vymývací rozpouštědlo: A: Voda + 0,02 % kyseliny trifluoroctové;
B: Acetonitril
Podmínka 1 (Ci) :
T (min) A (%) B (%)
0 95 5
8,5 10 90
10,5 10 90
10,6 95 5
15 95 5
Průtok: 1,0 ml/min • ·
Injekční objem: 10 μΐ
Teplota okolí
Vlnová délka (% UV): 220 nm
Kolona: Uptisphere HDO 3 μπι 75 * 4,6 mm i. d.
Podmínka 2 (C2) :
T (min) A (%) B (%)
0 100 0
6 20 80
8 20 80
8,1 100 0
10 100 0
Průtok: 1,0 ml/min
Injekční objem: 5 μΐ
Teplota okolí
Vlnová délka (% UV): 220 nm
Kolona: Uptispliere ODS 3 pm, m 50 * 4,6 mm i. d
Podmínky použité v následujících příkladech jsou následuj ící:
Příklady Podmínka Příklady Podmínka Příklady Podmínka
1 až 15 1 163 až 164 1 374 až 466 1
16 až 30 2 165 až 191 2 467 až 489 2
31 až 45 1 192 až 210 1 490 1
46 až 59 2 211 až 213 2 491 až 495 2
60 1 214 1 496 až 533 1
61 až 81 2 215 až 234 2 534 až 537 2
« · · «· ·
82 až 98 1 235 až 236 1 538 až 551 1
99 až 145 2 237 až 260 2 552 2
146 až 151 1 261 1 553 až 582 1
152 až 153 2 262 až 269 2 583 až 638 1
155 1 270 až 368 1 639 až 708 1
155 až 162 2 369 až 373 2
Tyto příklady jsou uvedeny pro ilustraci výše uvedených procedur a způsobů přípravy a v žádném případě je nelze považovat za omezení rozsahu předmětu předloženého vynálezu.
V každém ilustračním příkladu představují Ri, R2 a R3, zbytky Xi, X2 a X3 odpovídající část molekuly sloučeniny obecného vzorce (I) .
- 92 «· » φ · φ
R1 R2 R3 TR MH+
1 IjH, k CO Z 7,46 355,23
2 Z co *z z 7,39 375,27
3 z' z 7,11 405,33
4 Co A z °y-° -O 7,17 420,33
5 Wt s Z zó 7,29 393,21
6 H.C. γθ Á 7,26 389,36
7 NH, Ογλ A Z Z 7,70 443,21
8 NH, Z Z v z 7,02 400,33
9 NH, XX 7,30 389,29
10 Z 0^ř=í A 4 7,22 450,35
11 cP^ x>- Q zq 7,72 451,36
12 z A z zO AJ 7,50 425,35
13 k F^0 0 ° 7,14 438,32
14 ' NH, V Qr^ Λ -Ž? 7,56 505,32
15 HzN 7,75 449,37
16 k C0, c 3,71 311,24
17 k <X C 3,84 341,21
18 Nt% k CX a CH, 3,97 325,24
19 k CX ó °X 3,86 356,20
20 k a. ů· 3,82 356,20
21 X, cx 3,82 369,21
22 NH^ k 0-, á. 3,82 329,20
23 NH- s X, 0-, '0 3,62 336,22
24 NH^ k CX & 3,79 329,17
25 IjH k a, C 4,60 367,20
• · • · · · ·
26 NH^ χ, Q-, H»S/ ο* *0 3.37 389,16
27 χ, Ck δ H.Č 3,99 325,25
28 s 3,90 385,10
29 IJH^ X, a, FxJ P^S 4,36 379,18
30 Nl·^ X, ck o H,(í 3,90 371,23
31 H2N—< ^-χ. ú k X. 7,31 361,28
32 HijN—. \—x. λ o o-«% <Ó 7,03 391,31
33 h2n-~_ vJ* k 7,09 406,32
34 Η,Ν—\ X, á pi X, 7,21 379,21
35 Η,Ν—< χ, H»cyO 7,11 375,38
36 h2n-~. ^-x, Ee E 7,61 429,18
37 h2n—. \--x, p O A 6,92 386,32
38 h2N-< X, ú xr k 7,27 375,30
• ·
39 HjN- x, b 7,13 435,32
40 hX 7,64 437,33
41 Η,Ν- X, 7,41 411,33
42 HjN- X, ú Λ *. 7,45 389,37
43 η,ν'-'Χ^χ, ρ--θ (Λ° 7,04 424,30
44 HjN- y) O /5? 7,48 491,29
45 7 χ-^3 7,73 435,35
46 S £X ó 3,87 341,25
47 i Ck 3,95 371,28
48 X, £K, 4,02 * 386,18
49 x, Á 3,98 386,18
50 Nl·^ x, X. V 3,96 399,20
51 £X HaC-o-^5^ 'CH, 3,96 399,20
52 χ, Ck ů. 3,98 359,21
53 tjIH, χ, CX, ^ycH, O 4,02 355,24
54 X, ck, K 4,20 375,18
55 x, ck, K 3,90 359,20
56 Nlá X, CK, ^CH, 4,83 397,26
57 •jH X. f~^f 4,49 409,17
58 Nl·^ X, Ck 3,54 419,23
59 s CX ithC' ó V 4,14 355,24
60 NH, s X, HjC—o b~, K A 7,57 385,23
61 IJH^ Xi K^A-Xi δ 4,09 345,08
62 Nfy 'Ό-, 4,16 375,05
63 x, α'^Λ a CH, 4,31 359,06
64 x. Xk X.S. i^x, r O-% 4,23 390,03
65 IjB^ 'Ό, 4,19 i 390,04
66 Nl·^ x. X/X 4,20 403,19
67 X. •a i 4,17 403,02
68 NH, x, XX '7 4,02 370,06
69 >ς clXířX . XX% α 4,43 379,16
70 NH^ x. XX 4,62 413,00
71 ijH x, αχΧ X/X 4,03 370,06
72 Nl·^ X, XX y<X O 4,25 420,05
73 x, '’<X\ Áý”7 fSS 4,68 413,00
74 NH^ X, •Ό, 4,83 421,07
75 X, αΧΧ X/X 4,59 395,04
76 NH^ X, αχΧ ž- 4,26 359,06
77 NH^ x, •τα. η,ο-Χα CH, 4,55 373,07
78 NH^ χ, Tk Zp H,C 4,40 377,10
79 X, Z/Z Z 4,12 390,04
80 x, ZZ z F 4,08 407,99
81 fjH X, α-ΖΊ Z 4,54 413,17
82 NH, k Cl-—/ Z^Z-x, 7,74 389,16
83 NH, */ Zq 0-0*1 ’ζΧ) 6,55 401,32
84 NH, x/ ' '-Á %·-ο- z0 6,62 416,31
85 NH, x/ w'»Z F 6,70 389,20
86 HjN—\ A HzJ0 i 6,64 385,37
87 NH, z 7,11 439,21
88 NH, c <Q 6,47 396,30
89 NH, Z Γ ZQ X ^zz 6,79 385,29
90 NH, Z Γ %.Λ· H,C^ 6,68 446,32
91 1 K.C—o 7,21 447,33
92 _/h Λ * 7? 6,96 421,32
93 7 c TO, Λ Jx, 6,97 399,37
94 ΥΊ :x 7 6,57 434,30
95 7 Γ X Λ .X) 6,73 371,28
96 Η/J MM H,C-° >5^) 7,23 445,36
97 x,—Λ NHZ 77 7 0 6,99 376,33
98 Xt-a '—nh2 77 c% 7,65 407,36
99 ^•NH, X, *? XT X-ch, O 4,18 369,31
100 *i ^S-CHs 0 4,07 345,27
101 ^NH, X. CT *y.cH, ó 4,08 339,31
102 ^.NH, X. ζΚ a Cl 4,21 365,21
103 X, CA 3,82 356,23
• ·
- 100 -
104 ( j/NH, CX Z π,ο^ 4,87 387,26
105 Γ j/NH, 4,45 381,23
106 r X. j/NH, K/CH, O 4,61 347,36
107 r X, j/NH, Cf' ó 4,55 359,34
108 r X, j/NH, cr 5,01 421,33
109 < cr z H.C 3,54 383,19
110 r X. j/NH, rr o 4,23 353,31
111 r X| ^.NK, 1 CH. 4,65 389,27
112 r X. j/NH, Z- 4,51 420,24
113 r X. j/NH, Z 4,47 433,25
114 z ^NHj a. 4,53 393,24
115 z ,NHj XXx, 4,33 400,25
116 z -NH, a. 4 4,22 359,22
• · · * • · · · · · <
101
117 -NHj HX ^'TX, ů 4,34 382,30
118 ,ΝΗ,' H,C -'“XX, O 4,27 382,30
,ΝΗ, H,C X
119 ,·ν-ΎΎ Ó 4,14 386,29
120 ,NHj H,C X 4,66 436,29
121 NH, #“V a CH, 4,13 329,29
122 r ^NH, CX $ 3,96 360,27
X, »s
123 r x. ^.NH, CX, 3,94 373,26
124 r X ^,ΝΗ, cA ó 4,04 329,29
125 r X, ^NH, CX, X 3,91 333,27
126 r X, ^.NH, <X X 4,47 383,24
127 r X. ^NH, CX, X 3,78 340,29
128 ř ^NH, CX, Hfi-J 3,47 393,23
129 CH, 0 X 1 CH, 4,45 399,31
• ·
- 102 -
130 .NH, -5 Ί. ό «Ά> 4,35 430,30
131 .NH, x, Ji /· 4,29 443,32
132 .NH, X, *y-cH, 0 4,37 399,31
133 .NH, X, Ji 4,26 403,27
134 .NH, x, J/ 4,76 453,29
135 .NH, X, £ 4,16 410,28
136 ^.NH, x, £ ό &ζ 3,90 463,28
137 .NH, x. & ό Η.0 4,48 399,31
138 ^NH, X, 4,57 389,31
139 /NH, x, ο-Λο 4,46 420,28
140 .NH, X. H,C*® 4,40 433,29
141 .NH, X, XycH, Ó 4,51 389,31
142 NH, U- >rO 4,39 393,28
• ·
- 103 • · · ·· · · • · · • · · ♦
143 Z .NH, 7 4,87 443,30
144 z .NH, i 4,28 400,28
145 z ^NH, a 4,01 453,26
146 vyt Z 6,11 346,28
147 H,N„ z Η,Ν^ 6,50 334,35
148 X. Η,Ν^ 6,37 354,30
149 Η,Ν, z h2n/Z^^ 6,17 328,30
150 HjNs z hZ*’ 'Z 5,73 336,28
151 Η,Ν, z h2Z^ 6,30 352,30
152 X, 'NH, a 3,52 383,19
153 HjhT^ i 7 CH, z 3,58 413,18
154 7 H,C HX *zp 7,99 523,30
155 'NH, ft X°- a 3,60 384,15
• «
- 104 -
156 / o x 3,66 414,14
157 y δ 3,35 345,16
158 y h Η,Ο oy 3,40 375,14
159 2,74 277,19
160 ,z ch3 x 2,84 307,18
161 X,'xx^-/XNHi y Ž> 3,93 347,26
162 y J y 3,94 377,25
163 / 'XP 8,04 400,37
164 X 5 8,25 501,33
165 'Oj a 3,85 359,25
166 y ď 3,87 389,25
167 ”Ζ-0 3,50 353,21
168 HjN o.. 3,94 403,18
• 4
- 105 -
169 η2ν ο-0”» Óu 3,98 433,21
170 ΝΗ, χχ a 3,04 369,20
171 y ΗΟ y. 3,12 399,18
172 α, 3,90 339,20
173 Ο-, 4,07 369,16
174 Ck o, 1- 4,08 384,10
175 CX, K o CH, 4,08 397,11
176 Ck a. 4,12 357,14
177 X, Ο-, y 3,90 364,13
178 £k 4,32 373,08
179 CK y 4,06 357,15
180 <k y 4,54 407,25
181 Ck 3,94 364,30
• · ··· · ·· ·· · ·· ··· · · · · · · • ···· · · ·· ···· • · · · · · ·
Λ Λ · Λ · ··· ··· >' · *
- 106 -
182 ο. •V CH. 4,94 395,17
183 •jWx χ, ο» vCr- ο 4,14 414,09
184 NH, X C/, 4,58 407,08
185 X 4,51 389,12
186 χ žr· 4,22 353,17
187 V X. α. λ H,C-X\ =Η, 4,51 367,17
188 X, 4,00 402,06
189 \ CK ςΗ 4,47 407,25
190 X. fX 4,14 357,29
191 χ, α. ύ 4,31 371,14
192 χ, οχ 7,96 433,90
193 Ο 7,80 413,93
194 CCX X-CH> Ο 8,01 402,95
• · · · · · ·
- 107 • · · · · ···· • ···« · · ·· ····· • · · · · · · ··· ·· ··· · · · ·· ·
195 NH, χ, '-X 8,15 422,88
196 χ. -V/ 7,83 413,93
197 8,28 456,90
198 7,83 413,92
199 CX-XXx '-dV 8,57 445,02
200 ΧΧ-ΧΧ'λ x-0-“· 8,03 403,02
201 x, CXXXx °'V“° H,C—° 7,99 463,90
202 8,51 464,93
203 m^P 8,25 438,94
204 CXCX-*» 8,04 402,96
205 'Φ o-n; 0 7,89 451,88
206 CX^'*» 8,13 442,95
207 NH, x, θ-P 8,23 492,96
108
208 Z CY-ZYxz 8,33 518,86
209 OCk 8,20 442,20
210 € 8,03 433,25
211 yY 3 4,22 415,18
212 1 X, O'CH* Óx 3 4,16 369,24
213 y y 4,24 445,21
214 y HA Ύ 8,19 444,94
215 IjlH^ X, 4,21 399,23
216 1 X, ,CH, Y 3 OH, 4,38 383,23
217 z ZCH, Y 3 4,25 414,20
218 z Z CH, Y Z· 4,20 414,19
219 z y Z 4,24 387,20
220 k y 3- 4,05 394,22
109
221 Zy K^-CH, ó 4,31 383,23
222 4,06 394,22
223 y 4,19 387,20
224 v Y y F 4,62 437,21
225 MH, X, X 3 5,01 425,28
226 1 X, y y- 4,28 444,24
227 cX X fX-*** 4,68 437,21
228 y 4,84 445,27
229 X, y 4,60 419,25
230 y cV 4,32 383,23
231 X, cX X y CH, 4,60 397,24
232 ZCH, Čk y 4,56 437,21
233 X, ík 4,42 401,21
• · · ·
- 110 -
234 o 4,28 427,22
235 HjC—η Cd Λ 7,73 413,24
236 O-O-, A 8,26 459,27
237 ςκ S9 4,84 443,26
238 d/dq 4,34 373,18
239 dd K,(i 4,39 403,16
240 a'dr\ Q OH, 4,56 387,17
241 dď-\ r O-Ao 4,44 418,14
242 UA á„ i- 4,40 418,14
243 X, cl'V?Ai ž 4,37 431,17
244 c 'CH, 4,38 431,18
245 *1 aW dd i 4,44 391,17
246 X, YK, ? 4,25 398,15
111
247 X 4,80 441,14
248 X 4,26 398,14
249 X/X 5,17 429,24
250 Xk >iv 4,86 441,14
251 °Xk 4,99 449,22
252 X/X 4,77 423,18
253 X/X X 4,50 387,18
254 Xk όφ 4,32 436,14
255 aXX ý 4,59 405,17
256 αχζ xx-^ X 4,72 441,15
257 Xk 4,44 391,17
258 X/X 1 O 7^0 4,36 418,15
259 X, χ 4,86 503,21
112
260 Λ CK X Λ 4,50 448,20
261 Υ CI— Ό Á 7,90 417,19
262 ΝΗ, χ. CX ο 5,00 447,19
263 ζ >4 Α 4,93 491,19
264 ζ ΧΑ- ό >4 Ζ 5,29 479,27
265 \ X, 5,13 499,24
266 α 0 ~>4 τ 4,62 481,21
267 X. ό 'X, Α 4,83 477,18
268 ΓΥ ό >4 4,93 527,24
269 Γ\ ό Á 4,97 553,19
270 ζ Α >4 8,10 458,96
271 Ζ 0*. .Λ’ Α 8,13 473,89
272 ζ Α 7,98 453,96
• · · · «
- 113 -
273 7 A 4 8,19 442,97
274 7 χζ 7,97 453,95
275 7 z z 8,49 495,91
276 7 X, z z 7,98 453,94
277 7 %Γ-°’ A 8,17 503,91
278 Z A 8,70 504,95
279 z i 8,43 478,96
280 7 o z 8,18 442,97
281 7 A Q σ A 0 ^*o 8,07 491,89
282 7 Z u. Z, 8,14 446,92
283 7 z 8,46 532,87
284 \ z % 8,51 558,83 ..
285 NH^ A z A 8,17 473,28
114
286 ?ο δ9 8,71 502,91
287 ,N— 0 8,33 485,89
288 ΐ 'T 8,21 465,93
289 ί J' 8,41 454,95
290 X, a '•o 8,55 474,88
291 s* 8,17 465,93
292 -M 8,69 511,31
293 .N 8,19 465,93
294 ^\/=\ 8,50 455,00
295 X, <u %♦ . N-O '-0 8,36 515,87
296 : Χ( $, 8,92 516,91
297 ΝΗ, Xf 8,67 490,91
298 j 0 8,31 503,87
115
299 8,59 494,88
300 X, 8,65 544,86
301 ν-γ 8,37 485,29
302 x. 8,92 514,89
303 x, °y-o- 8,23 459,91
304 X, E 8,07 439,94
305 / 8,30 428,97
306 / E *í 8,41 448,90
307 / ^χχ .Τ' 8,08 439,94
308 / E 8,54 482,90
309 / i o o E 8,09 439,94
310 / X. 8,94 470,96
311 °TX kr* 8,36 428,97
116
312 Z °V° 8,24 489,91
313 z θζχ 8,77 490,93
314 8,54 464,94
315 Z X, HA X 8,31 428,98
315 ^JJH, X, Z 8,18 477,89
317 z 8,22 432,95
318 z θζκ X A z 8,46 468,89
319 z 8,59 518,90
320 \ x° 8,60 544,85
321 59 8,79 488,96
322 Z X| XP 8,07 442,30
323 z X< 88 *S-O Š“ 8,19 543,29
324 z X. f F X XP 8,20 460,29
- 117 -
325 Z 6 F Ty,. tJZ) ř 8,34 561,26
326 z 9 'op 8,40 484,34
327 z 9 \x Xp >«* δ 8,54 585,30
328 % 8,64 479,36
329 z 8,81 459,36
330 Z... 8,18 478,30
331 Z 8,51 471,28
332 '— 8,65 479,37
333 8,41 453,32
334 8,48 507,34
335 ·* X 8,12 466,29
336 '— X J CH, H,e^ 8,50 502,40
337 8,51 533,30
- 118 -
338 ca, χρ 8,30 456,30
339 *0 8,41 557,30
340 —* F \ 8,10 447,27
341 8,78 493,36
342 '— 8,14 442,29
343 4 8,94 473,36
344 β 8,61 485,31
345 8,79 493,36
346 β 8,55 467,32
347 '— Ύ 8,24 480,30
348 β X 8,61 521,35
349 '— X 8,60 516,40
350 '— 8,61 547,30
* ·
- 119 -
351 Z ca, X z 8,40 470,30
352 *0 8,48 571,30
353 β 8,23 461,28
354 θι-^χ, β X 7,56 429,26
355 O^ Z *í 7,39 459,39
356 ú °y-°' zO 7,45 474,39
357 β k 7,59 447,27
358 θ'— ^γββ k 7,54 443,43
359 O-v. Z 8,03 497,25
360 7 7,29 454,40
361 XX k 7,59 443,38
362 X 7,50 504,41
363 Z 8,07 505,42
* « · ·
- 120 -
364 7,78 479,43
365 A 7,84 457,43
366 FzO í C=o *» 0 7,45 492,38
367 X 7,55 447,39
368 Q Λ χ,-^2) 8,18 503,46
369 X, K é>~ 4,76 508,21
370 X 5,18 531,21
371 r\ o-CA ó· 4,85 521,22
372 0 5,07 517,21
373 X| i 5,17 567,23
374 cn 7,56 457,26
375 Ck A 5 10,90 488,31
376 cn %.ο- ó >3 7,48 488,21
• · • · · · • · · • · · · · • · • · · · · • · • ft • · • ·
- 121 -
377 cn °Z-o 7,38 501,23
378 cn '^S /? 12,40 465,28
379 cn A 7,25 468,24
380 cn 7,30 468,24
381 cn 8,12 519,26
382 cn 7,84 493,34
383 cn Z 7,48 457,26
384 cn 7,40 506,23
385 ZO χ °ř 11,16 511,31
386 on Z 7,42 488,23
387 cn 7,89 573,20
388 o-, z ·°Όθ 8,98 623,35
389 X, -o, c z 9,29 633,34
- 122 -
390 y 9,77 621,41
391 Cl, X, “Ό-, p 3° 9,52 641,39
392 Cs X, X c 9,28 615,35
393 0 c ccc <j0 6,95 439,28
394 *2 o-cA xXj 6,86 469,39
395 y A °y-o· 6,91 484,42
396 7 03, F 7,01 457,29
397 O y cn A y 7,45 507,26
398 c Cu *2 y 6,76 464,41
399 7,08 453,39
400 c %,-o- c 7,01 514,40
401 yy Η,0° 5¾ 7,59 515,41
402 Xi *2 7,28 . . 489,44
• ·
- 123 -
403 ? F''0 0' ~ο 6,90 502,40
404 z [Χγρ ^χζΜ 6,98 457,41
405 y 7,43 569,36
406 ? x, Οχ χθ 7,67 435,22
407 o y y O-CH» 7,49 465,36
408 y °ν·-°· 'X 7,58 480,37
409 y, F ^χΧχΧ’ 7,70 453,27
410 X. vy Η’°γΟ í 7,69 449,38
411 o y X 8,16 503,23
412 X 7,40 460,35
413 X, „XT 7,71 449,33
414 z y °« .Λ* tyr0 7,60 510,35
415 z X' 8,16 511,37
- 124 -
416 O z Ol, 7,94 485,38
417 z Οχ y. 7,99 463,40
418 z Oqz F^O 0- 0 7,59 498,34
419 z X 7,68 453,36
420 °\ y *5^) 8,38 509,41
421 zA d >ς 7,43 399,31
422 d q-<=H. <ó A 7,30 429,44
423 cr^ v d Á 7,46 417,33
424 z VyO 4 7,49 413,45
425 z z 7,92 467,31
426 Zyz/X z Z 7,19 424,45
427 zA d za 4 7,48 413,40
428 X> d •řZ' *1 7,39 474,44
• ·
- 125 -
429 6 8,01 475,47
430 cx p? 7,70 449,45
431 cX J A X, 7,79 427,46
432 / o a 7,37 462,42
433 cr* J χ k 7,45 417,43
434 σ X 7,79 529,46
435 o, X CX 8,03 473,48
436 k cx xp 8,10 428,20
437 ΓΧ Cl'\x=/ c X 8,97 427,28
438 c>— '3 y 9,02 495,23
439 ' O p 8,62 445,21
440 /X—χ. a'^\s=Y H,N\ ó A' k 8,68 441,31
441 P C! Xd 9,07 503,39
126
442 H/f A o Λ 8,34 457,36
443 a—yy^ Η,Ν A ó p? 8,84 477,40
444 a-AA HjN A O A 8,35 502,38
445 A x, a 9,25 501,39
446 ci——x, A >4 8,14 452,37
447 °ΆΑ~Χ’ A $ *1 8,31 472,35
448 x, α—\-7 Η,Ν A O 8,64 441,37
449 /V-a Η,Ν’Α o 7 X, 8,50 445,33
450 jf~V-x. Cl—\s=A K.N-T ó A >ς 9,02 455,39
451 Ά 8,35 490,35
452 ^X) 9,27 457,35
453 Άχ •A 9,23 525,26
454 A αχ 8,84 475,30
- 127 • e · · · • · · · · · « • · « » · * • · ·· ···· • · · · · · · · * ·· ··· ··» ·· ·
455 *. s—> Mj UU 8,91 471,39
456 h2n. χ. U 9,33 533,42
457 CU? p-CH, mj 8,55 487,42
458 Cu* 9,01 507,45
459 cu?, v uó H,U 8,53 532,43
460 Cu? 8,88 587,37
461 Η,Ν,,,^ς σ 9,53 531,47
462 /3 cu? 8,34 482,43
463 cu? °y-°' MO 8,48 502,46
464 cP--' c ^γϋ X, 8,91 471,44
465 CMC OH, uUJ, 9,24 485,47
466 «Λ CU' u 8,58 520,40
467 δ 5,49 451,23
c · • · · • · ·
- 128 -
468 X 5,81 519,22
469 X 5,52 469,23
470 s v 5,67 465,25
471 6,05 527,28
472 θχχ. X H.C 5,46 481,25
473 5,83 501,27
474 JdJd 0 * Y 0 / 5 5,43 526,25
475 X ° o 5,39 496,22
476 CX^' £ H.CÍ 5,37 509,26
477 X '°M, 5,39 509,26
478 0Jk X 5,71 581,22
479 C^xx' s9 6,06 525,26
480 O-Zy^ X 5,26 476,24
• · « ·
- 129 -
481 u. U——X- u. /O 5,79 519,23
482 ^^CH, 5,68 465,25
483 ý 5,25 476,25
484 ^d)dd^ 5,25 476,25
485 a.. i- 5,39 496,23
486 b Cl 5,71 485,21
487 ^y-cH, ó 5,66 465,25
488 5,51 469,24
489 X 5,65 465,24
490 A 11,53 511,31
491 ,A CH. 5,91 479,28
492 OO, 5,38 514,23
493 0-2^· 'Φ H.C 5,70 483,28
·
- 130 • ···· · · · · ·«··» • · · · · · « «·· * · «·· ··· · · ·
494 5,53 509,26
495 OJa-í X 5,39 496,24
496 /ΧινΛ '—Ν X 9,20 469,12
497 Ν χό TÍ 8,87 419,10
498 Ο.....* rCr· 9,09 415,14
499 ο.....χ' '—Ν % 9,55 477,18
500 ο.....* '—Ν k 8,82 431,14
501 Q X oď 9,25 451,15
502 V? /Χ. \—Ν' v k 8,85 476,15
503 '-Ν v XT»- 8,81 446,11
504 V? ......... '—Ν kk 8,75 459,14
505 có b >í o 9,18 531,14
506 V? '—Ν E 8,61 426,13
- 131 -
507 ’—N 9,21 469,11
508 Q”·’4 8,64 426,13
509 .......z \— N 8,64 426,13
510 .......Z '—N Z 8,77 446,11
511 '—4 yG 9,01 415,14
512 .......z Ú-N A 8,74 464,11
513 '—N Pp·»· 9,11 433,14
514 '—N /□X 9,77 457,21
515 Z/Z>SS»1’‘‘N '—N X+· 9,28 469,12
516 v? '—N /-Q * Nbo 0 8,77 446,11
517 '—N X z F 9,09 455,09
518 p? '—N 9,25 505,17
519 'o X> 9,56 497,37
• ·
- 132 -
520 O 4 4 9,51 565,28
o^· -x>
521 4 9,11 515,32
522 4 xr 4 9,15 511,44
523 0 X, ŇH, LJ 9,58 573,42
524 Q qA -x, 4 O-CH> <o x> 8,83 527,44
525 4 9,24 547,45
526 4 %..o' á 8,83 572,42
527 o4 4 Η,Ν,γ* σ 9,78 571,48
528 Ί 4 8,61 522,47
529 •X| tyi-4 O Λ 8,80 542,45
530 A A VyV 4 9,12 511,51
531 A 4 £ť 4 9,00 515,46
532 A 4 A >1 9,49 525,49
• ·
- 133 -
533 X σ X F~O W ° 8,90 560,41
534 r° V-Vz ’Χ) 4,74 401,2
535 9 X. 0X 4,67 387,2
536 9 X, 02X, Λ- 5,43 455,18
537 9 X. 5,46 437,21
538 9 S9 8,40 461,29
539 9 X, o r° 0 7,63 432,24
540 o~> /••'•NHj ó 8,62 435,39
541 9,46 511,45
542 X 8,63 455,43
543 M 5 P 9,08 485,44
544 7 o~\ /NH, ¥ z. o 8,59 510,40
545 Λ o X η,ν' % 9,40 509,43
• · • β • · ·
- 134 -
546 Z CZ χ/'-ΝΗ, o y~o z 8,54 480,41
547 z CZ z Ó 8,62 453,41
548 z °z °'\y 8,52 498,39
549 xr X, Z X? 9,51 570,89
550 X, Ο'Ζ'Χμ z zo 9,21 544,90
551 z z 9,51 568,87
552 Q X, z NHj 3,70 325,20
553 z 8,09 520,34
554 z 8,50 479,30
555 Z^-x Jp»v OHj 8,90 521,30
556 ΒϊΝ'^Χ—>ς 8,95 465,33
557 Cz, χ__ HjZ 7,90 458,20
558 zn 8,40 619,30
- 135 -
559 z 8,39 401,31
560 z 3 H,C 8,71 443,35
561 θ'*? >Ζ 8,30 461,30
562 ΖΧ . XCHj 8,70 493,30
563 'CZyXZ/’ Υ —νη2 8,80 437,29
564 Oo 8,21 542,33
565 V-* H,< 9,50 505,20
566 d-o ζ 8,74 462,93
567 Oo Υ ΊΊΗ, 9,10 463,30
568 cXxz) 0^^ 8,40 554,20
569 χβ 0~-/~ζ s 8,38 554,33
570 9 Ζκ, \ CH, 9,40 521,20
571 NH, Φ x, H.C ÚX ΧΟΗ, ΌΗ, 6,90 398,20
• · ·
- 136 -
572 χ ¥ ΗΛ X, 3 H.C 8,68 429,30
573 \ ΝΗ2 8,72 437,26
574 ΗΛ X' H.C 9,05 479,34
575 X /-—Λ 7 8,62 431,34
576 X V, 8,31 375,31
577 Β ρ *ί θ' 8,37 415,29
578 X NHj 8,72 439,31
579 8 V '—NHj 8,68 425,29
580 ^8 8,16 530,37
581 HV/—X. ) H,C 9,02 473,29
582 X, Cx, N^X J CH, H/X 8,90 487,20
583 XP 7,84 422,16
584 ^^ΝΗ, -x> 7,95 420,18
• ·
- 137 -
585 Nx^-x. NHj z°^ % y 7,90 482,20
586 Νχ^-x χ^χνη3 19 CH, -¾ Ά xP 8,35 448,21
587 Νχ^χ S^XNHJ p> Ά XP 8,22 460,08
588 Νχ^χ Χ^ΧΝΚ, Q> Yp ^•N 8,22 448,13
589 Ν\^-χ '^^XNHS η’°/Ν^'χ^ \P 7,81 435,19
590 Νχ^-^ S^XNH2 k o YP 8,90 597,10
591 x'”^'nh2 & yp 8,30 496,20
O
592 Νχ^^ u. Ά YP 8,30 460,00
C/
593 Χ,χ^ν Y k YP 8,30 486,20
o
594 ^X^-S Co X YP ^*N 7,98 437,15
Νχ^< Y y/P
595 u A YP 8,07 470,06
596 03 X yp 8,07 470,08
597 Χ,χ^ ^ρθ O yP 7,91 406,20
- 138 -
598 X’\^S X''^XNHJ X *«a kP 8,02 426,13
599 H.C X, AP 7,93 406,19
600 Ct^-^^~'X1 XrP 8,00 437,20
601 k^xnh2 -A AP 7,80 452,20
602 X.\^s *>a kP 8,58 528,16
603 X-X^x Ά AP 7,88 410,16
604 Χ-Χ^-χ kl-L, X CAx, ^A kP 8,27 476,17
605 Χ,χ^χ X, V kP 8,19 460,15
606 x-\^ H,C Xk AP 8,09 420,20
607 x,\^ £ *A kP 7,99 452,19
608 ék k kP 8,14 518,07
609 x,\^ Ά, AP 8,15 518,07
610 ^A kP 8,20 472,20
- 139 -
• ·
611 x-x^ HcZZ c? A 8,20 456,20
612 8,00 485,20
613 Xl\^ x Zlý FYX o Ά Ax___ rO ^*N 8,20 460,20
614 X.\^ 8,50 520,09
615 Χ,χ^-s Οχ Z X-Z z 7,90 445,20
616 Χιχ^χ co xP 8,16 443,18
617 X.\^-s nh2 co ’Ζ-χ kP 7,55 443,18
618 X.\^s 03 Z z 7,90 443,20
619 Xi\^s oO Z xP 8,00 443,20
620 Χ.\^. pz Z xP 8,30 443,20
621 Χιχ^ éx Z ZP 8,60 410,10
622 Χ.χ^~ O- Z—N Ar xP 8,10 431,10
623 Χ,χ^ NHj C0 Ay O 8,50 479,10
• « « · · ·
- 140 -
624 t- 0- γ Br Υ0 8,40 520,10
625 t— Ο- X» X-s X π 8,10 472,20
626 S^X,NHj t— θ' χ A^řA 8,10 472,10
627 t- Ο- -X» Χ’χ- α Ύ0 8,50 476,20
^Ν
628 Xtx^s T Ο- X ^χ. F Ά 8,30 460,10
629 XtX^-s Τ' ο -*2 YR’ 8,43 460,19
630 T Ο- *2 F Αμ* 8,20 460,10
%Υ
631 T ζιχ /Λ χτ ArCA 8,19 474,11
632 Χιχ^χ T A χτ X 8,60 522,07
633 Χ,χ^, T -Α *>χ γγ5 8,38 462,16
Ρι
634 X‘Xh2 T Α Ν *·χ- ΥΡ^ 8,38 462,18
635 XiX^/s Τ' ΥΛ χ^τ —*2 *·χ Ά 8,40 478,10
SY
636 Τ' -Α Ν ^χ Ύ 8,13 444,16
* 9 · • « * · · r — 141 -
637 Τ') ^2 X Z 8,20 462,20
638 z 8,50 496,20
639 z y -fy Z 8,31 473,03
X,
640 z y -fy i/*!') Λ >x Z z 8,70 520,93
641 z γι -/Xf >x Z r0 8,46 461,02
X,
642 / X, TI Λ X>X^ XZ}“f N 8,48 461,02
643 z TI ;/z/ 'X x>\_ α r0 8,64 477,02
X,
644 z f? TI >X Z Z 8,43 461,02
645 z o A > —z Φ 7,80 443,20
f ''N v J PP
646 / X, tV 8,10 443,10
<S5.
647 Η,ίΖ xO XX Br— z zP 8,74 521,03
648 ? . XT £X N X Z 8,58 479,16
649 HjN x, y ΓΧ N % y y ^N _y, y 8,49 461,13
650 y £X N X, y ť 8,56 457,12
- 142 • ·« * • · · · · * * • · · · • · r · » · • · · • · · ·« »* · · ·· a « «
651 HjN k xf Cc N 4, d 4 Q X. 8,66 477,13
652 HjN x, Q N 4 aCt d 8,67 477,09
653 H..N x, Ή Cc N d ch N — Τ' 8,62 477,06
654 HjN X. v Q 4 ^d BrCt í d 8,50 522,06
655 O Q N -d 4 v -X, 8,39 480,11
656 HjN X, d .N. Q N 4 'd pc —/ Λ 8,24 462,13
657 Η,Ν k d .N. O -4^ Co H.Ó Λ 8,30 458,10
658 R,N x, d O N 4 •d Co / hl σ 8,39 478,09
659 H2N k d -d a—t^ 8,45 478,09
660 Η,Ν k d fl ί* JI N 4 ^d a cb N r d 8,42 478,09
661 HjH k d O 4 ^d Br-Q d' 8,57 520,06
662 H,N^ d o ^d 4 4 -X> 8,41 478,14
663 HjN k d o 4 'd d —- 4 8,31 460,13
664 HjN k d o -4 ^d CH H,Č A 8,37 456,16
- 143 • ·« ·· · · · • · · · 4 4 · • 9 • · · · · · • 9 · *> ί»
665 Hjhí x. J Xf ΆγΧ 07 .X, 8,46 476,10
ct N
666 hX x, J Xf •Ά/Α, ct— O r 8,50 476,10
667 A X 7 /Xj *2 Xx X 7 7,77 429,09
668 z X, .NH, 7 fX Alí Z X\ X A 8,05 463,05
669 / .NH, 7 ťX ΛνΑΖ T (Γ X~f N 7,91 447,08
670 XNH, 7 ťX X\ X 7 7,92 457,13
671 zH, 7 ťX Xs kf a AJ> 'N 8,17 491,07
672 A x. 7 Xk /^N A Xx X 7' 8,03 475,12
673 JX> Br Ό 7 8,7 521,01
674 HjN' X, XA .CO B -xp 8,52 '520,02
675 z p A-1 v^/ ,CKi X Xs (/ -O-F -7 8,66 491,09
676 z p /A Q#i Yk TX X X Cl A 8,83 507,11
677 r z X „CH. y1 77 Xs X A 8,77 507,11
678 z X, P p Xi X v -O X \ h/ 8,73 471,19
- 144 -
679 Z >p 8,68 477,20
680 z 4rp-V 8,62 507,22
681 z X, -γΖ 8,94 511,17
682 z x, AR’ 8,77 495,22
683 z cCk Χ,χ__/=\ ]T>-A *S» 8,5 457,20
684 z 8,5 457,20
685 z X, 0Α '-yi'· 8,77 511,08
686 z 7,77 462,08
687 z ^<4 7,91 478,03
688 z ZZZZP _ /=\ iry-A®1 T>l 7,83 458,14
689 z CA~x, ΆΡ7^ 8,08 512,13
690 z X, XC4 X=x___ /=\ ^Vy/Br 4Z 8,79 539,06
691 z X, /=\ 01 8,64 475,17
692 z X, XC4 ύΖ 8,72 495,13
- 145 -
• · ·
9 9 9 9
693 / X, kk 8,48 461,16
694 / X, 8,56 479,15
695 / kk 8,55 479,17
696 z 0X jr 8,6 521,00
697 Z kP 8,60 477,11
698 z a V 8,66 495,13
699 X, Xj\__ /=\ iry^ kl 8,67 495,11
700 Z Έ 8,83 511,08
701 z X, BrE^^^A-Xi kk 8,77 521,03
702 z x> kk 8,86 539,02
703 NH, X, /=\ ^Tm F 8,85 539,04
704 NH, X, kZ 9,03 555,01
705 k 'W 8,62 470,16
706 z X, 8,64 484,15
• ·
- 146 -
707 / X, 0X 8,73 498,20
708 / χ, 8,72 485,13
• ·
147
Farmakologická studie
Sloučeniny podle předloženého vynálezu byly testovány na jejich afinitu k různým podtypům receptorů somatostatinu, postupujíce způsoby, které jsou popsány dále.
Studie afinity k podtypům receptorů lidského somatostatinu
Afinita sloučeniny podle předloženého vynálezu k receptorů podtypu 2 somatostatinu byla určována měřením inhibice vazby [125I-Tyru] SRIF-14 k transfektovaným buňkám CHO-K1. Sloučeniny vykazující afinitu byly testovány k dalším podtypům a byl s nimi popřípadě popřípadě proveden funkční test na jejich inhibici tvorby mezibuněčného cAMP.
Gen receptorů sst2 lidského somatostatinu byl klonován ve formě genomového fragmentu. Segment Pstl-Pstl o velikosti
1,5 Kb obsahující 100 párů bází netranskribované oblasti 5' , 1,17 Kb celkové kódující oblasti a 230 párů bází netranskribované oblasti 3' se modifikuje přidáním linkeru Bglll. Vzniklý fragment DNA se subklonuje v místě BamHI pomocí pCMV-81 pro získání plasmidu exprese u savců (dodal Dr. Graeme Bell, Univ. Chicago). Klonovaná linie buněk exprimující stabilním způsobem receptor sst, se získá transfekcí v buňkách CHO-K1 (ATCC) s použitím způsobu koprecipitace s použitím fosforečnanu vápenatého. Plasmid pRSV-neo (ATCC) se použije jako selekční markér. Klonované buněčné linie byly selektovány v médiu RPMI 1640 obsahujícím 0,5 mg/ml G418 (Gibco), klonovány v kruhu a multiplikovány kultivací.
• · · · • · · · · · ·
- 148 i ’·*: · :
··· ·· ··· ·
Gen receptoru sst2 lidského somatostatinu, isolovaný ve formě genomového fragmentu DNA o velikosti 1,7 Kb BamHIHíndlll a subklonovaný v plasmidovém vektoru pGEM3Z (Promega) dodal Dr. G. Bell (Univ. of Chicago). Vektor exprese samčích buněk se zkonstruuje vložením fragmentu BamHl-Hindll o velikosti 1,7 Kb v slučitelných restrikčních místech endonukleáz plasmidu pCMV5. Klonovaná linie buněk se získá transfekcí v buňkách CHO-Kl s použitím způsobu ko-precipitace s použitím fosforečnanu vápenatého. Plasmid pRSV-neo se použije jako selekční markér.
Receptor sst3 se izoluje jako genomový fragment a úplná kódující sekvence je obsažena ve fragmentu BamHI/HindlII o velikosti 2,4 lb. Plasmid exprese u savců, pCMV-h3, se zkonstruuje vložením fragmentu NcoI-HindlII o velikosti 2,0 Kb v místě EcoRl vektoru pCMV po modifikaci zakončení a přidání linkerů EcoRl. Klonovaná linie buněk exprimující stabilním způsobem receptor sst3 se získá transfekcí v buňkách CHO-Kl (ATCC) způsobem ko-precipitace s použitím fosforečnanu vápenatého. Plasmid pRSV-neo (ATCC) se použije jako selekční markér. Klonované buněčné linie byly selektovány v médiu RPMI 1640 obsahujícím 0,5 mg/ml G418 (Gibco) , klonovány v kruhu a multiplikovány kultivací.
Plasmid exprese lidského receptoru sst4, pCMV-ΗΧ dodal Dr.
Graeme Bell (Univ. Chicago). Tento vektor obsahuje genomový fragment kódující lidský receptor sst4 o velikosti
1,4 Kb Nhel-Nhel, 456 párů bází netranskribované oblasti • · ·
- 149 • · · • · · · · r* · • · 4 · ·
5' a 200 párů bází netranskribované oblasti 3', klonované v místech Xbal/EcoRI plasmidu PCMV-HX. Klonovaná linie buněk exprimující stabilním způsobem receptor sst4 se získá transfekci v buňkách CHO-K1 (ATCC) způsobem ko-precipitace s použitím fosforečnanu vápenatého. Plasmid pRSV-neo (ATCC) se použije jako selekční markér. Klonované buněčné linie byly selektovány v médiu RPMI 1640 obsahujícím 0,5 mg/ml G418 (Gíbco) , klonovány v kruhu a multiplikovány kultivací.
Gen odpovídající lidskému receptorů ssts, získaný pomocí způsobu PCR za použití genomického klonu λ jako sondy dodal Dr. Graeme Bell (Univ. Chicago). Vzniklý fragment PCR o velikosti 1,2 Kb obsahuje 21 párů bází netranskribované oblasti 5', úplnou kódující oblast a 55 párů bází netranskribované oblasti 3'. Klon se vloží do místa EcoRl plasmidu pBSSK (+) . Insert se získá ve formě fragmentu HindlII-Xbal o velikosti 1,2 Kb pro subklonování ve vektoru exprese u savců, pCVM5. Klonovaná linie buněk exprimující stabilním způsobem receptor ssts se získá transfekci v buňkách CHO-K1 (ATCC) způsobem ko-precipitace s použitím fosforečnanu vápenatého. Plasmid pRSV-neo (ATCC) se použije jako selekční markér. Klonované buněčné linie byly selektovány v médiu RPMI 1640 obsahujícím 0,5 mg/ml G418 (Gibco) , klonovány v kruhu a multiplikovány kultivací.
Buňky CHO-K1 exprimující stabilním způsobem jeden z receptorů lidského sst se kultivují v médiu RPMI 1640 obsahujícím 10% fetálního telecího séra a 0,4 mg/ml • · geneticinu. Buňky se shromáždí s 'EDTA 0,5 mM a centrifugují při 500 g po dobu přibližně 5 min při teplotě přibližně 4 °C. Centrifugát se znovu suspenduje v pufrovacím médiu 50 mM Tris s pH 7,4 a centrifuguje dvakrát při 500 g po dobu přibližně 5 minut při teplotě přibližně 4 °C. Buňky se potom lyžují sonikací a centrifugují při 39000 g po dobu přibližně 10 minut při teplotě 4 °C. Centrifugát se znovu suspenduje ve stejném pufrovacím médiu a centrifuguje při 50000 g po dobu 10 min při teplotě přibližně 4 °C a membrány v získaném centrifugátu se uchovávají při teplotě -80 °C.
Kompetitivní testy inhibice vazby [125I-Tyrn] SRIF-14 se provádějí dvojmo na polypropylenových destičkách o 96 jamkách. Buněčné membrány se inkubují s [125I-Tyr11] SRIF-14 po dobu přibližně 60 minut při teplotě přibližně 37 °C v pufrovacím médiu 50 mM HEPES (pH 7,4) obsahujícím 0,2 %
BSA, 5 mM MgCl2, 200 KlU/ml Trasylolu, 0,02 mg/ml bacitracinu a 0,02 mg/ml fluoridu fenylmethylsulfonylu.
Vázaný [125I-Tyr11] SRIF-14 se oddělí od volného [125I-Tyr11] SRIF-14 okamžitou filtrací přes filtrační destičky ze skleněných vláken GF/C (Unifilter, Packard) předem impregnované 0,1 % polyethylniminu (P. Ε. I.), používajíce přístroj Filtermate 196 (Packard). Filtry se promývají v pufru 50 mM HEPES o teplotě přibližně 0-4 °C po dobu přibližně 4 sekund a jejich radioaktivita se určuje čítačem (Packard Top Count) .
• · · · · · · • ···· · · · · · • _ · · · · · · ··· ·· ··· ··· ·· ·
151,
Specifická vazba se získá odečtením nespecifické vazby (určené v přítomnosti 0,1 μΜ SRF-14) od celkové vazby. Relativní hodnoty vazby se analyzují pro výpočet procenta inhibice při dané koncentraci nebo pro určení inhibičních konstant (Ki) v závislosti na pokusu.
Stanovení agonistického nebo antagonistického charakteru sloučeniny podle předloženého vynálezu se provádí pomocí testu, který je popsán dále.
Funkční test: Inhibice tvorby mezibuněčného cAMP:
Buňky CHO-K1, exprimující podtypy receptorů lidského somatostatinu (SRIF-14) se kultivují v destičkách o 24 jamkách v médiu RPMI 1640 s 10 % telecího fetálního séra a 0,4 mg/ml geneticinu. Médium se vymění v den předcházející pokusu.
Buňky v množství 105 buněk na jamku se promývají dvakrát pomocí 0,5 ml nového média RPMI obsahujícího 0,2 % úplného BSA pomocí 0,5 mM 3-isobutyl-l-methylxanthine (IBMX) a inkubují po dobu přibližně 5 minut za teploty přibližně 37 °C.
- tvorba cyklického AMP se stimuluje přidáním 1 μΜ forskolinu (FSK) po dobu 15-30 minut za teploty přibližně 37 °C;
- 152
- inhibiční účinek na somatostatin pro agonistickou sloučeninu se měří současným přidáním FSK (1 μΜ) a testované sloučeniny (ΙΟ-10 M až 10-5 M) ;
- antagonistická účinek sloučeniny se měří současným přidáním FSK (1 μΜ), SRIF-14 (1 nM) a testované sloučeniny (ΙΟ-10 M až 10’5 M) .
Reakční směs se odstraní a přidá se a 200 μΐ HCI 0,1 N. Množství cAMP se měří radioimunologickým testem (Kit FlashPlate SMPOOIA, New England Nuclear) .
Výsledky:
Testy prováděné podle výše popisovaných protokolů dovolily prokázat, že produkty obecného vzorce (I) definovaného v předložené přihlášce vynálezu mají dobrou afinitu pro alespoň jeden z podtypů receptorů somatostatin, přičemž inhibiční konstanta Ki byla nižší než mikromolární pro jisté sloučeniny uvedené v příkladech.

Claims (24)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    JUDr. Otakar Švorčík advokát
    Hálkova 2, 120 00 Praha 2
    153
    1. Sloučeniny obecného vzorce
    V'
    N-N
    S
    R3 ve formě racemické, ve formě enantiomerů nebo v libovolné kombinaci těchto forem, kde jeden ze zbytků Ri, R2 nebo R3 představuje zbytek obecného vzorce - (CH2) n- [Q] p- (CH2) m-NXY nebo -(CH2)n-W ve kterém W představuje heterocykloalkyl obsahující alespoň jeden atom dusíku;
    Q představuje -0-, -S-, -C(O)-NH-, -C(Zq) (Z'q) -, aryl nebo (C3-C7) cykloalkyl;
    Zq a Z'q představují nezávisle na sobě atom vodíku, aryl popřípadě substituovaný skupinou aryl, (C3-C7) cykloalkylalkyl, arylalkyl, -C(O)O-R nebo -C(O)-NH-R';
    R představuje zbytek (Ci-Ce) alkyl, aryl nebo aralkyl, přičemž aryl a aralkyl jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, které jsou identické nebo různé a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího: (Ci~Ce)alkoxy, hydroxy, atom halogenu, nitro, kyano, amino, (Ci—Ce) alkylamino a di ( (Ci~Ce) alkyl)amino;
    • · • · ·
    154
    R' představuje zbytek (Ci~C6)alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl nebo heteroaryl-alkyl, zbytky aryl, aralkyl, heteroaryl a heteroaryl-alkyl jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, které jsou identické nebo různé a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího: (C!-C6) alkoxy, hydroxy, atom halogenu, nitro, kyano, amino, (CiC6) alkylamino, di ( (Ci-C6) alkyl) amino;
    X a Y představují nezávisle na sobě atom vodíku, (Ci~C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxy-karbonyl nebo heteroaryl-alkyl, nebo také X a Y vytvářejí společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocykloalkyl popřípadě substituovaný skupinou (Ci-C6) alkyl;
    p představuje 0 nebo 1; n a m představují nezávisle na sobě celé číslo v rozmezí od 0 do 6;
    a další dva zbytky představují nezávisle na sobě zbytek obecného vzorce - (CH2) n'[Q'] p'[C (X') (Y') ] m'Z' ve kterém
    Q' představuje -0-, -S-, -C(0)-, -NH-, -CH=CH- nebo -C=C-; X', Y' a Z' představují nezávisle na sobě atom vodíku, (CiC6) alkyl, (Ci~C6) alkoxy, (Ci-Ce) alkoxy-karbonyl, kyano, amino, (Cg-Cg) alkylamino, di ( (Ci-C6) alkyl) amino, (C3-C7) cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroaryl, nebo také zbytek obecného vzorce
    155 zbytky (C3-C7) cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, které jsou identické nebo různé a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího: - (CH2) q--X-Y, hydroxy, atom halogenu, nitro, kyano, amino, (Ci-Cé) alkylamino a di ( (Ci-C6) alkyl) amino;
    X představuje -0-, -S-, -C(0)-, -C(0)-0-, -S02- nebo také kovalentní vazbu;
    Y představuje zbytek (Ci-C6) alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými atomy halogenu; nebo aryl nebo heteroaryl popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího: (Ci-Cé) alkoxy, hydroxy, atom halogenu, nitro, kyano, amino, (Ci-C6)alkylamino a di((Ci~ C6) alkyl) amino;
    p' představuje 0 nebo 1, a n', m'a q' představují nezávisle na sobě celé číslo v rozmezí od 0 do 6;
    s výjimkou sloučenin, ve kterých
    i) Ri představuje (CH2)2_W a W představuje morfolino nebo piperazinyl, R2 fenyl, m-chlorfenyl nebo 4-pyridyl, a R3 atom vodíku;
    ·· · · ···· ii) Ri představuje (CH2) 2-W a W představuje pyrrolidinyl, R2 p-chlorfenyl a R3 atom vodíku;
    nebo jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami.
  2. 2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že
    Ri představuje zbytek obecného vzorce - (CH2) n-[Q]p-(CH2) m~ NXY;
    Q představuje aryl nebo (C3-C7)cykloalkyl;
    X a Y představují nezávisle na sobě atom vodíku, (Ci-C6) alkyl, nebo také X a Y vytvářejí společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocykloalkyl popřípadě substituovaný skupinou (Ci-C6) alkyl;
    p představuje 0 nebo 1 a n a m představují nezávisle na sobě celé číslo v rozmezí od 0 do 6;
    R2 představuje zbytek obecného vzorce
    -(CH2)n, [Q']P'[C(X') (Y' ) ]m-Z' ;
    Q' představuje -0-;
    X' představuje atom vodíku;
    Y' a Z' představují nezávisle na sobě atom vodíku, (Ci-C6) alkyl, kyano, amino, (C3-C7)cykloalkyl, aryl nebo heteroaryl;
    zbytky aryl a heteroaryl jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, které jsou identické nebo různé a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího: -(CH2)q'-X• · • · · • · · · « • · · • ·
    157
    Υ, hydroxy, atom halogenu, nitro, amino, (Ci-Cg) alkylamino, di ( (Ci-C6) alkyl) amino;
    X představuje -0-, -S- nebo také kovalentní vazbu;
    Y představuje zbytek (Ci-C6)alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými atomy halogenu, nebo aryl popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými atomy halogenu;
    p' představuje 0 nebo 1; n' představuje 0, 1 nebo 2; a m' představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 6;
    R3 představuje zbytek obecného vzorce
    -(CH2)n, [Q']p- [C(X') (Y') ]m-Z';
    Q' představuje -0-, -C(0)-, -CH=CH- nebo -C=C-;
    X' představuje atom vodíku;
    Y' a Z' představují nezávisle na sobě atom vodíku, (Οχ-Οβ) alkyl, (Οχ-Οβ) alkoxy-karbonyl, (C3-C7) cykloalkyl, aryl nebo heteroaryl, nebo také zbytek obecného vzorce zbytky aryl a heteroaryl jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, které jsou identické nebo různé a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího: - (CH2) q'-X”Y, atom halogenu, nitro, kyano, di( (Cx-Cé)alkyl)amino;
    - 158
    X představuje -0-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO2- nebo také kovalentní vazbu;
    Y představuje zbytek (Ci-C6)alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými atomy halogenu, nebo aryl;
    p' představuje 0 nebo 1; n' a m' představují celé číslo v rozmezí od 0 do 6.
  3. 3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 2, vyznačující se tím, že zbytek aryl, který představuje Q je zbytek fenyl;
    zbytek (C3-C7) cykloalkyl, který představuje Q je zbytek cyklohexyl;
    heterocykloalkyl, který společně vytvářejí X a Y s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, je zvolen ze souboru, který zahrnuje: pyrrolidin, piperidin, piperazin a morfolin;
    (C3-C7) cykloalkyl, který představují nezávisle na sobě Y' a Z' , je zbytek cyklohexyl;
    zbytek aryl, který představují nezávisle na sobě Y' a Z', je zvolen ze souboru, který zahrnuje: fenyl, naftyl a fluorenyl;
    zbytek heteroaryl, který představují nezávisle na sobě Y' a Z' zbytku R2 je zvolen ze souboru, který zahrnuje: thienyl, furyl, benzothienyl, pyridyl, indolyl, thiadiazolyl, chinolyl, isochinolyl, chinoxalyl, xanthenyl a naftyridyl; zbytek heteroaryl, který představují nezávisle na sobě Y' a Z' zbytku R3 je zvolen ze souboru, který zahrnuje:
    benzothienyl, furyl, indolyl a isoxazolyl; a • · • ·
    - 159 • · · zbytek aryl, který představuje Y je zbytek fenyl.
  4. 4. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že
    Ri představuje zbytek obecného vzorce
    -(CH2)n, [Q']P4C(X') (Y')]m,Z';
    X' představuje atom vodíku;
    Y' a Z' představují nezávisle na sobě atom vodíku, (Ci-C6) alkyl, nebo aryl popřípadě substituované jedním nebo více substituenty které jsou stejné nebo odlišné a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího: - (CH2) q--X-Y , atom halogenu, amino;
    X představuje kovalentní vazbu;
    Y představuje zbytek aryl;
    p' představuje 0, n' představuje 0 nebo 1, a m' představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 6;
    R2 představuje zbytek obecného vzorce - (CH2) n~ [Q] p~ (CH2) mNXY nebo -(CH2)n-W;
    W představuje heterocykloalkyl obsahující alespoň jeden atom dusíku;
    Q představuje -C(Zq) (Z'q)-;
    Zq představuje atom vodíku;
    Z'q představuje atom vodíku, aryl popřípadě substituovaný skupinou aryl, (C3-C7)cykloalkyl-alkyl nebo aralkyl;
    X a Y představují nezávisle na sobě atom vodíku, (Ci—Cfj alkyl nebo (Ci-C6) alkoxy-karbonyl;
    p představuje 0 nebo 1, a n představuje 0 nebo 1, a m představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 6;
    • · · • · · · • · · * · · • · ·
    - 160
    R3 představuje zbytek obecného vzorce ~(CH2)n' [QMp- [C(X') (Y') ]m.ZU·
    Q' představuje -0-, -C(O)-, -CH=CH- nebo -C^C-;
    X' představuje atom vodíku;
    Y' a Z' představují nezávisle na sobě atom vodíku, (Ci-C6) alkyl, (Οχ-Οε) alkoxy-karbonyl, (C3-C7) cykloalkyl, aryl nebo heteroaryl, nebo také zbytek obecného vzorce zbytky aryl a heteroaryl jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, které jsou identické nebo různé a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího: -(CH2)qr-XY, atom halogenu, nitro, kyano, di( (Ci~C6)alkyl)amino;
    X představuje -0-, -C(0)-, -C(0)-0~, -S02- nebo také kovalentní vazbu;
    Y představuje zbytek (Ci-C6)alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými atomy halogenu, nebo aryl;
    r představuje 1,2 nebo 3;
    p' představuje 0 nebo 1; n' a m' představují celé číslo v rozmezí od 0 do 6.
    161 •·* · · ·ι· • · · · · · · · · · · ··· » · ··« • ··· · · · « · » * ·_ · · · · · • · · ·· · · · · · · · ·
  5. 5. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 4, vyznačující se tím, že zbytek aryl, který představují nezávisle na sobě Y' a Z' zbytku Ri je zvolen ze souboru, který zahrnuje fenyl a naftyl;
    heterocykloalkyl, který představuje W, je cyklus piperidin nebo pyrrolidin;
    zbytek aryl, který představuje Z'q, je zbytek fenyl nebo naftyl;
    substituent aryl zbytku aryl, který představuje Z'q je zbytek fenyl;
    zbytek aralkyl, který představuje Z'q, je zbytek benzyl;
    (C3-C7) cykloalkyl zbytku-(C3-C7) cykloalkyl-alkyl, který představuje Z'q, je cyklohexyl;
    (C3-C7) cykloalkyl, který představují nezávisle na sobě Y' a
    Z', je zbytek cyklohexyl;
    zbytek aryl, který představují nezávisle na sobě Y' a Z' zbytku R3 je zvolen ze souboru, který zahrnuje: fenyl, naftyl a fluorenyl;
    zbytek heteroaryl, který představují nezávisle na sobě Y' a Z' zbytku R3 je zvolen ze souboru, který zahrnuje: benzothienyl, furyl, indolyl a isoxazolyl; a zbytek aryl, který představuje Y je zbytek fenyl.
  6. 6. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že
    Ri představuje zbytek obecného vzorce
    -(CH2)n4Q' ]p'[C(X') (Y') UZ';
    X' představuje atom vodíku;
    162 • * · ·
    Y' a Z' představují nezávisle na sobě atom vodíku, (Ci-Cg) alkyl, nebo aryl popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, které jsou stejné nebo odlišné a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího: -(CH2) -X-Y, atom halogenu, amino;
    X představuje kovalentní vazbu;
    Y představuje zbytek aryl;
    p' představuje 0, n' představuje 0 nebo 1, a m' představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 6;
    R2 představuje zbytek obecného vzorce ~(CH2)n-[Q']P'[C(X') (Yř)]m-Z';
    Q' představuje -O-;
    X' představuje atom vodíku;
    Y' a Z' představují nezávisle na sobě atom vodíku, (Ci-Cg) alkyl, kyano, amino, (C3-C7) cykloalkyl, aryl nebo heteroaryl;
    zbytky aryl a heteroaryl jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, které jsou identické nebo různé a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího: -(CH2)q'-XY, hydroxy, atom halogenu, nitro, amino, (Οχ-Οβ) alkylamino, di( (Ci-Cď) alkyl)amino;
    X představuje -0-, -S- nebo také kovalentní vazbu;
    Y představuje zbytek (Οχ-Οβ) alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými atomy halogenu, nebo aryl popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými atomy halogenu;
    p' představuje 0 nebo 1; n' představuje 0, 1 nebo 2; a m' představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 6;
    163
    R3 představuje zbytek obecného vzorce - (CH2) n~ [Q] P~ (CH2) m _ NXY nebo - (CH2) n-W
    W představuje heterocykloalkyl obsahující alespoň jeden atom dusíku;
    Q představuje -C(O)-NH-;
    X a Y představují nezávisle na sobě atom vodíku, (Ci~C6) alkyl nebo un heteroaryl-alkyl, nebo také X a Y vytvářejí společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocykloalkyl popřípadě substituovaný skupinou (Ci-C6) alkyl;
    p představuje 0 nebo 1, a n představuje 0 nebo lam představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 6.
  7. 7. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 6, vyznačující se tím, že zbytek aryl, který představují nezávisle na sobě Y' a Z' zbytku Ri je zvolen ze souboru, který zahrnuje fenyl a naftyl;
    heterocykloalkyl, který představuje W, je cyklus piperidin;
    (C3-C7)cykloalkyl, které představují nezávisle na sobě Y' a Z', je zbytek cyklohexyl;
    zbytek aryl, které představují nezávisle na sobě Y' a Z' zbytku R2 je zvolen ze souboru, který zahrnuje: fenyl, naftyl a fluorenyl;
    zbytek heteroaryl zbytku heteroaryl-alkyl, které představují nezávisle na sobě X a Y, je cyklus pyridin;
    164 heterocykloalkyl, které společně vytvářejí X a Y s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, je zvolen ze souboru, který zahrnuje: piperazin a pyrrolidin;
    heteroaryl, který představují nezávisle na sobě Y' a Z' zbytku R2 je zvolen ze souboru, který zahrnuje: thienyl, furyl, benzothienyl, pyridin, indolyl a thiadiazolyl; a zbytek aryl, který představuje Y je zbytek fenyl.
  8. 8. Sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že
    Ri představuje zbytek obecného vzorce - (CH2) n~ [Q]p~ (CH2) mNXY
    Q představuje zbytek cyklohexyl;
    X a Y představují nezávisle na sobě atom vodíku, (Cx-Ce) alkyl, nebo také X a Y vytvářejí společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, cyklus piperidin;
    n představuje 0 nebo 1, p představuje 0 nebo lam představuje celé číslo v rozmezí od 1 do 6;
    R2 představuje zbytek obecného vzorce - (CH2)n- [Qř ]p- [C(X' ) (Y' ) ]m,Z' ;
    Q' představuj e -0-; X' představuj e atom vodíku; Y' představuj e atom vodíku nebo fenyl; Z' představuj e atom vodíku, (Οχ- Ce) alkyl, amino,
    cyklohexyl, fenyl, naftyl, fluorenyl, thienyl, furyl, benzothienyl, thiadiazol, indolyl, chinolyl, chinoxalyl, isochinolyl, pyrazinyl, xanthenyl nebo naftyridyl; zbytky fenyl, naftyl, chinolyl a thiadiazolyl jsou popřípadě • · substituované jedním nebo více substituenty, které jsou identické nebo různé a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího: - (CH2) q'-X-Y, hydroxy, atom halogenu, nitro, (Ci-C6) alkylamino, di ( (Ci-Cg) alkyl) amino;
    X představuje -0-, -S- nebo také kovalentní vazbu;
    Y představuje zbytek (Ci~C6)alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými atomy halogenu, nebo fenyl popřípadě substituovaný atomem halogenu; p' představuje 0 nebo 1; n' představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 4; a m' představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 4;
    R3 představuje zbytek obecného vzorce
    - (CH2) n'[Qř ] p'[C (Xř ) (Y') ]m,Z';
    Q' představuje -C(0)-;
    X' představuje atom vodíku;
    Y' představuje atom vodíku, (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxykarbonyl nebo fenyl;
    Z' představuje atom vodíku, (Ci-C6) alkyl, (Ci-Cg) alkoxykarbonyl, fenyl, naftyl, fluorenyl, indolyl, benzothienyl, nebo také zbytek obecného vzorce >
    o
    166 ··· · ·· · · • · · · · • · · · · · · «Γ— · · · •·· ·· ··· · · · • · zbytky fenyl, benzothienyl a indolyl jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, které jsou identické nebo různé a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího: - (CH2)q-X-Y, (Ci-Cg) alkoxy, atom halogenu, nitro, kyano, di ( (Ch-Cg) alkyl) amino;
    X představuje -0-, -C(0)-, -C(0)-0-, -S02- nebo také kovalentní vazbu;
    Y představuje zbytek (Ci-Ce) alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými atomy halogenu, nebo fenyl;
    p' představuje 0 nebo 1; n' a m' představují celé číslo v rozmezí od 0 do 6.
  9. 9. Sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho z nároků 1,
    4 a 5, vyznačující se tím, že
    Ri představuje zbytek obecného vzorce
    -(CH2)n, [Q']p, [C(X') (Y')]m-Z';
    X' představuje atom vodíku;
    Y' představuje atom vodíku nebo fenyl;
    Z' představuje atom vodíku, (Ci-C6)alkyl, fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu které jsou stejné nebo odlišné, nebo naftyl;
    p' představuje 0, n' představuje 0 nebo 1, a m' představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 6;
    R2 představuje zbytek pyrrolydinyl nebo zbytek obecného vzorce - (CH2) n- [Q] p- (CH2) m-NXY ve kterém Q představuje -C(Zq) (Z'q)-;
    167
    Zq představuje atom vodíku a Z'q představuje atom vodíku, fenyl popřípadě substituovaný skupinou fenyl, cyklohexylmethyl nebo benzyl;
    X a Y představují atom vodíku;
    p představuje 0 nebo 1, a n představuje 0 nebo 1, a m představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 6;
    R3 představuje zbytek obecného vzorce
    -(CH2)n-[Q']P'[C(X') (Y')]m'Z';
    X' představuje atom vodíku; Y' představuje atom vodíku, (Ci-C6) alkyl, (Ci-Cé) alkoxy karbonyl; Z' představuj e atom vodíku, (Ci-C6) alkyl, (Ci-Cg) alkoxy
    karbonyl, fenyl, naftyl nebo fluorenyl, nebo také zbytek obecného vzorce zbytek fenyl je popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího: - (CH2) q-XY, atom halogenu, nitro, kyano;
    X představuje -0-, -C(0)-, -C(0)-0- nebo také kovalentní vazbu;
    168
    Y představuje zbytek alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými atomy halogenu, nebo fenyl;
    p' představuje 0, n' a m' představují celé číslo v rozmezí od 0 do 6.
  10. 10. Sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho z nároků 1,
    6 a 7, vyznačující se tím, že
    Ri představuje zbytek obecného vzorce
    -(CH2)n-[Q']P'[C(X') (Y') M';
    X' představuje atom vodíku;
    Y' představuje atom vodíku nebo fenyl;
    Z' představuje atom vodíku, (Ci-C6)alkyl, naftyl, nebo fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího: atom halogenu, amino nebo fenyl;
    p' představuje 0, n' představuje 0 nebo 1, a m' představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 6;
    R2 představuje zbytek obecného vzorce
    - (CH2) n'[Q'] p'[C (X') (Y')]m<Z';
    X' a Y' představují atom vodíku;
    Z' představuje atom vodíku, (Οχ-Οε)alkyl, fenyl, naftyl, pyridin nebo benzothienyl, zbytek fenyl je popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího: - (CH2) q,-X-Y ;
    X představuje -O- nebo také kovalentní vazbu;
    Y představuje zbytek (Ci-C6) alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými atomy halogenu, nebo fenyl;
    p' představuje 0, n' představuje 0 nebo 1, a m' představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 6;
    R3 představuje cyklus piperidin nebo zbytek obecného vzorce - (CH2) n- [Q] p“ (CH2) m-NXY ve kterém Q představuje -C(O)-NH-;
    X představuje atom vodíku nebo (Cý-Cg) alkyl;
    Y představuje atom vodíku, (Ci-Cg)alkyl, nebo (pyridin)ethyl, nebo také X a Y vytvářejí společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, cyklus piperazin popřípadě substituovaný skupinou (Ci-Cé) alkyl;
    p představuje 0 nebo 1, a n představuje 0 nebo lam představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 6.
  11. 11. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že jeden ze zbytků Ri nebo R3 představuje zbytek obecného vzorce - (CH2) n“ [Q] P~ (CH2) m-NXY nebo -(CH2)n _W ve kterém W představuje heterocykloalkyl obsahující alespoň jeden atom dusíku;
    Q představuje -0-, -S-, -C(O)-NH-, -C(Zq) (Z'q)-, aryl nebo (C3-C7) cykloalkyl;
    Zq a Z'q představují nezávisle na sobě atom vodíku, aryl popřípadě substituovaný skupinou aryl, (C3-C7)cykloalkylalkyl, arylalkyl, -C(O)O-R nebo -C(O)-NH-Rř;
    170
    R představuje zbytek (Ci-Cg)alkyl, aryl nebo aralkyl, přičemž aryl a aryl-alkyl jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, které jsou identické nebo různé a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího: (Ci-C6) alkoxy, hydroxy, atom halogenu, nitro, kyano, amino, (Cx~ C6) alkylamino a di ( (Ci-Cg) alkyl) amino;
    R' představuje zbytek (Ci-C6)alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl nebo heteroaryl-alkyl, zbytky aryl, aralkyl, heteroaryl a heteroaryl-alkyl jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, které jsou identické nebo různé a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího: (Οχ-Οβ) alkoxy, hydroxy, atom halogenu, nitro, kyano, amino, (Ci~ C6) alkylamino, di ( (Cx~C6) alkyl) amino;
    X a Y představují nezávisle na sobě atom vodíku, (Οχ-Οδ) alkyl, (Cx~C6) alkoxy-karbonyl nebo heteroaryl-alkyl, nebo také X a Y vytvářejí společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocykloalkyl popřípadě substituovaný skupinou (Cx-Ce) alkyl;
    p představuje 0 nebo 1; n a m představují nezávisle na sobě celé číslo v rozmezí od 0 do 6.
  12. 12. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 11, vyznačující se tím, že
    Rx představuje zbytek obecného vzorce - (CH2) n _ [Q] p- (CH2) mNXY ve kterém
    Q představuje aryl nebo (C3-C7)cykloalkyl;
    • ·
    - 171
    X a Y představují nezávisle na sobě atom vodíku, (Ci-C6) alkyl, nebo také X a Y vytvářejí společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocykloalkyl popřípadě substituovaný skupinou (Ci-Cg) alkyl;
    p představuje 0 nebo 1, a n a m představují nezávisle na sobě celé číslo v rozmezí od 0 do 6.
  13. 13. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 11, vyznačující se tím, že
    R3 představuje zbytek obecného vzorce - (CH2) n _ CQ]p- (CH2) mNXY nebo -(CH2)n-W ve kterém
    W představuje heterocykloalkyl obsahující alespoň jeden atom dusíku;
    Q představuje -C(O)-NH-;
    X a Y představují nezávisle na sobě atom vodíku, (Ci-Cé) alkyl nebo un heteroaryl-alkyl, nebo také X a Y vytvářejí společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocykloalkyl popřípadě substituovaný skupinou (Ci~C6) alkyl;
    p představuje 0 nebo 1, a n představuje 0 nebo lam představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 6.
  14. 14. Sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho z nároků 11 až 13, vyznačující se tím, že
    R2 představuje zbytek obecného vzorce
    -(CH2)n[Q']pdC(X'l (Y')]m-Z' ve kterém
    Q' představuje -0-;
    X' představuje atom vodíku • ·
    172
    Y' a Z' představují nezávisle na sobě atom vodíku, (Ci-C6) alkyl, kyano, amino, (C3-C7)cykloalkyl, aryl nebo heteroaryl;
    zbytky aryl a heteroaryl jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, které jsou identické nebo různé a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího: -(CH2)q'-XY, hydroxy, atom halogenu, nitro, amino, (Ci-C6) alkylamino, di ( (C1-C6) alkyl) amino;
    X představuje -0-, -S- nebo také kovalentní vazbu;
    Y představuje zbytek (Ci-C6) alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými atomy halogenu, nebo aryl popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými atomy halogenu;
    př představuje 0 nebo 1; n' představuje 0, 1 nebo 2; a m' představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 6.
  15. 15. Sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho z nároků 11 až 14, vyznačující se tím, že
    Ri představuje zbytek obecného vzorce - (CH2) n- [Q] p- (CH2) mNXY ve kterém
    X a Y představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo (CýC6) alkyl;
    pan představují 0, a m představuje celé číslo v rozmezí od 2 do 6.
  16. 16. Sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho z nároků 11 a 15, vyznačující se tím, že R2 představuje popřípadě substituovaný zbytek aryl nebo heteroaryl a zejména naftyl, fenyl, benzothienyl, chinoxalyl, chinolyl, isochinolyl
    173 ·nebo indolyl, zbytky fenyl, naftyl a chinolyl jsou popřípadě substituované jedním nebo více zbytky (Ci-C6) alkoxy, atom halogenu, nitro, hydroxy, (Ci-Cg) alkyl, které jsou stejné nebo odlišné, přičemž (Ci-Cé) alkyl je sám popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými atomy halogenu.
  17. 17. Sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho z nároků 11 až 16, vyznačující se tím, že
    R3 představuje zbytek obecného vzorce
    - (CH2) n [Q'] p'[C (X') (Y') ] m-Z' ve kterém
    X' a Y' představují atom vodíku;
    Z' představuje indolyl nebo benzothienyl, zbytek indolyl je popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího:
    - (CH2) qr-X-Y , (Ci-C6) alkoxy nebo atom halogenu;
    X představuje -S02- nebo také kovalentní vazbu;
    Y představuje fenyl nebo alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými atomy halogenu; q' představuje 0 nebo 1; p' představuje 0; n' představuje 0 nebo 1; a m' představuje 0 nebo 1.
  18. 18. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že
    Ri představuje zbytek obecného vzorce - (CH2) n-[Q]p-(CH2) mNXY
    Q představuje zbytek cyklohexyl;
    • · ···· ·· ·· · • · · · · ·
    X a Y představují nezávisle na sobě atom vodíku, (Οχ-Οβ) alkyl, nebo také X a Y vytvářejí společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, cyklus piperidin;
    n představuje 0 nebo 1, p představuje 0 nebo lam představuje celé číslo v rozmezí od 1 do 6.
  19. 19. Sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho z nároků 1 nebo 18, vyznačující se tím, že
    R2 představuje zbytek obecného vzorce
    - (CH2)n- [Q']p, [C(X' ) (Y' ) UZ' ;
    Q' představuj e -0-; X' představuj e atom vodíku; Y' představuj e atom vodíku nebo fenyl; Z' představuje atom vodíku, (Οχ-Οβ) alkyl, amino,
    cyklohexyl, fenyl, naftyl, fluorenyl, thienyl, furyl, benzothienyl, thiadiazol, indolyl, chinolyl, chinoxalyl, isochinolyl, pyrazinyl, xanthenyl nebo naftyridyl; zbytky fenyl, naftyl, chinolyl a thiadiazolyl jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, které jsou identické nebo různé a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího: - (CH2) q--X-Y , hydroxy, atom halogenu, nitro, (Ci-C6) alkylamino, di ( (Οχ-Οβ) alkyl) amino;
    X představuje -0-, -S- nebo také kovalentní vazbu;
    Y představuje zbytek (Οχ-Οβ)alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými atomy halogenu, nebo fenyl popřípadě substituovaný atomem halogenu; p' představuje 0 nebo 1; n' představuje 0, 1 nebo 2; a m' představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 4;
    - 175
    I podle jednoho z nároků 1, že
  20. 20. Sloučeniny obecného vzorce 18 nebo 19, vyznačující se tím,
    R3 představuje zbytek obecného vzorce
    -(CH2)n. [Q']p( [C(X') (Y') ]m'Z';
    Q' představuje -C(O)-;
    X' představuje atom vodíku;
    Y' představuje atom vodíku, (Οχ-Οβ) alkyl, (Οχ-Οε) alkoxykarbonyl nebo fenyl;
    Z' představuje atom vodíku, (Ci-C6) alkyl, (Οχ-Οβ) alkoxykarbonyl, fenyl, naftyl, fluorenyl, indolyl, benzothienyl, nebo také zbytek obecného vzorce zbytky fenyl, benzothienyl a indolyl jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, které jsou identické nebo různé a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího: - (CH2) q--X-Y , (Ci-C6) alkoxy, atom halogenu, nitro, kyano, di ( (Ci-Cgalkyl)amino;
    X představuje -0-, -C(0)-, -C(0)-0-, -S02- nebo také kovalentní vazbu;
    Y představuje zbytek (Ci-Cg)alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými atomy halogenu, nebo fenyl;
    • · • 4 p' představuje O nebo 1; n' představuje 0, 1 nebo 2; a m' představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 6.
  21. 21. Sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho z nároků 18 až 20, vyznačující se tím, že
    Ri představuje zbytek obecného vzorce - (CH2) n - EQ]p- (CH2) mNXY ve kterém
    X a Y představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo {Ci~ C6) alkyl;
    pan představují 0, a m představuje celé číslo v rozmezí od 2 do 6;
    R2 představuje chinoxalyl, chinolyl nebo naftyl, zbytky chinolyl a naftyl jsou popřípadě substituované jedním nebo více zbytky (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxy, atom halogenu, které jsou stejné nebo odlišné;
    R3 představuje zbytek obecného vzorce
    - (CH2)n-[Q']P'[C(Xř ) (Y') UZ' ve kterém
    X' a Y' představují atom vodíku;
    Z' představuje indolyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou stejné nebo odlišné a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího: - (CH2) q--X-Y , (Cj-Cg) alkoxy nebo atom halogenu;
    X představuje kovalentní vazbu;
    Y představuje zbytek alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými atomy halogenu;
    gf představuje 0 nebo 1;
    • · • e
    177 p' představuje 0; n' představuje 0 nebo 1; a m' představuje 0 nebo 1.
  22. 22. Způsob přípravy v kapalné fázi sloučenin obecného vzorce I jak byly definovány v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci isothiokyanátů obecného vzorce Ri-NCS s hydrazidy obecného vzorce R2-C (O)-NH-NH2 ve kterých Ri a R2 mají význam uvedený v nároku 2, pro získání sloučenin obecného vzorce (5)
    S přičemž sloučeniny obecného vzorce (5) mohou být podrobeny bázickému zpracování pro získání odpovídajících sloučenin obecného vzorce (6)
    R1
    I
    R2-^/Nk^SH
    N-N a sloučeniny obecného vzorce (6) se ponechají reagovat
    178 β · · · * ··· · · · · · • · · · · · · · · · · • · · · ··· ·· ··· ···
    A) buď se sloučeninou obecného vzorce Br- (CH2) n' [Q' ] p' [C (X' ) (Y' )]m-Z' kde n' = 1, p' = m' = 0 a Z' má význam uvedený v nároku 1 pro získání, po odstranění ochrany aminové funkční skupiny přítomné na molekule, odpovídající sloučeniny obecného vzorce (I),
    B) nebo se sloučeninou obecného vzorce Br(CH2)n- [Q']P- [C(X' ){Y')]n<Z' kde n' =1, Q' = - C (0) -, m' =
    0 a Z' má význam uvedený v nároku 1 pro získání, po odstranění ochrany aminové funkční skupiny přítomné na molekule, odpovídající sloučeniny obecného vzorce (I) ,
    C) nebo se sloučeninou obecného vzorce Br(CH2)n, [Qř ]P' [C(X' ) (Y' ) ]m'Z' kde Q' , X' , Y' , Z' , η' , p' a m' mají význam uvedený v nároku 1 pro získání, po odstranění ochrany aminové funkční skupiny přítomné na molekule, odpovídající sloučeniny obecného vzorce (I).
  23. 23. Farmaceutické kompozice vyznačující se tím, že obsahují jako účinnou látku alespoň jednu ze sloučenin definovaných v nárocích 1 až 21, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  24. 24. Farmaceutické kompozice obsahující jako účinnou látku spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem alespoň jednu ze sloučenin obecného vzorce
    - 179
    R'i
    RC N
    V Ý n-n
    R3 ve formě racemické, ve formě enantiomerů nebo v libovolné kombinací těchto forem, ve kterém jeden ze zbytků R'i, R'2 nebo R'3 představuje zbytek obecného vzorce - (CH2) n _ [Q] P- (CH2) m _NXY nebo -(CH2)n~ W ve kterém
    W představuje heterocykloalkyl obsahující alespoň jeden atom dusíku;
    Q představuje -0-, -S-, -C(O)-NH-, -C(Zq) (Z'q)-, aryl nebo (C3-C7) cykloalkyl;
    Zq a Z'q představují nezávisle na sobě atom vodíku, aryl popřípadě substituovaný skupinou aryl, (C3-C7) cykloalkylalkyl, arylalkyl, -C(O)O-R nebo -C(0)-NH-R';
    R představuje zbytek (Ci-CJ alkyl, aryl nebo aralkyl, přičemž aryl a aralkyl jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, které jsou identické nebo různé a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího: (Ci-C6) alkoxy, hydroxy, atom halogenu, nitro, kyano, amino, (Cx-C6) alkylamino a di ( (Cx-Ce) alkyl) amino;
    R' představuje zbytek (Ci-Ce) alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl nebo heteroaryl-alkyl, zbytky aryl, aralkyl, heteroaryl a heteroaryl-alkyl jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, které jsou identické nebo různé a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujičího: (Cx-Ce) • · • · · · • 9 · · · « ι
    - 180 alkoxy, hydroxy, atom halogenu, nitro, kyano, amino, (Ci~ C6) alkylamino, di (Ci-C6) alkyl) amino;
    X a Y představují nezávisle na sobě atom vodíku, (Οχ-Οβ) alkyl, (Cx-C6) alkoxy-karbonyl nebo heteroaryl-alkyl, nebo také X a Y vytvářejí společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocykloalkyl popřípadě substituovaný skupinou (Cx-C6) alkyl;
    p představuje 0 nebo 1; n a m představují nezávisle na sobě celé číslo v rozmezí od 0 do 6;
    a další dva zbytky představují nezávisle na sobě zbytek obecného vzorce - (CH2) n' [Q' ] p' [C (X' ) (Y' ) ] m' Z' ve kterém Q' představuje -0-, -S-, -C(0)-, -NH-, -CH=CH- nebo -C=C-; X' , Y' a Z' představují nezávisle na sobě atom vodíku, (Cx~ C6) alkyl, (Cx-C6) alkoxy, (Ci~C6) alkoxy-karbonyl, kyano, amino, (Cx-C6) alkylamino, di ( (Cx-C6) alkyl) amino, (C3-C7) cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroaryl, nebo také zbytek obecného vzorce zbytky (C3-C7) cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, které jsou identické nebo různé a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího: - (CH2) q--X-Y, hydroxy,
    181 ··« ·· ·*· ··· ·· · atom halogenu, nitro, kyano, amino, (Ci-Cg) alkylamino a di ( (Ci-C6) alkyl) amino;
    X představuje -0-, -S-, -C(0)-, -0(0)-0-, -S02- nebo také kovalentní vazbu;
    Y představuje zbytek (Ci~C6)alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými atomy halogenu; nebo aryl nebo heteroaryl popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího: (Ci~C6)alkoxy, hydroxy, atom halogenu, nitro, kyano, amino, (Ci-C5)alkylamino a di ( (CxC6) alkyl) amino;
    p' představuje 0 nebo 1, a n', m' a q' představují nezávisle na sobě celé číslo v rozmezí od 0 do 6.
CZ2004760A 2001-11-28 2002-11-27 Deriváty 5-sulfanyl-4H-1,2,4-triazolů, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčivo CZ2004760A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0115342A FR2832710B1 (fr) 2001-11-28 2001-11-28 Derives de 5-sulfanyl-4h-1,2,4-triazoles et leur utilisation en tant que medicaments
FR0207697 2002-06-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2004760A3 true CZ2004760A3 (cs) 2005-01-12

Family

ID=26213278

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004760A CZ2004760A3 (cs) 2001-11-28 2002-11-27 Deriváty 5-sulfanyl-4H-1,2,4-triazolů, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčivo

Country Status (23)

Country Link
US (1) US20050154039A1 (cs)
EP (1) EP1465880B1 (cs)
JP (1) JP2005513035A (cs)
KR (1) KR100961332B1 (cs)
CN (1) CN100462359C (cs)
AR (1) AR037465A1 (cs)
AT (1) ATE438630T1 (cs)
AU (1) AU2002361345B8 (cs)
BR (1) BR0214553A (cs)
CA (1) CA2468184A1 (cs)
CZ (1) CZ2004760A3 (cs)
DE (1) DE60233265D1 (cs)
ES (1) ES2330927T3 (cs)
HK (1) HK1070361A1 (cs)
HU (1) HUP0402489A3 (cs)
MX (1) MXPA04005099A (cs)
MY (1) MY133406A (cs)
NO (1) NO20042635L (cs)
NZ (1) NZ533397A (cs)
PL (1) PL370140A1 (cs)
RU (1) RU2367655C2 (cs)
TW (1) TWI283670B (cs)
WO (1) WO2003045926A1 (cs)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI332943B (en) * 2001-07-10 2010-11-11 Synta Pharmaceuticals Corp Taxol enhancer compounds
TWI297335B (en) 2001-07-10 2008-06-01 Synta Pharmaceuticals Corp Taxol enhancer compounds
TWI252847B (en) * 2001-07-10 2006-04-11 Synta Pharmaceuticals Corp Synthesis of taxol enhancers
TWI330079B (en) * 2003-01-15 2010-09-11 Synta Pharmaceuticals Corp Treatment for cancers
ME01644B (me) 2004-06-23 2014-09-20 Synta Pharmaceuticals Corp BIS(TIO-HIDRAZID AMIDNE) SOLl ZA TRETMAN KANCERA
NZ555158A (en) 2004-11-18 2010-09-30 Synta Pharmaceuticals Corp Triazole compounds that modulate Hsp90 activity
WO2006113695A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-26 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination cancer therapy with bis(thiohydrazide) amide compounds
US7662813B2 (en) 2005-08-18 2010-02-16 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate HSP90 activity
AU2007267843B2 (en) 2006-05-25 2011-10-13 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating proliferative disorders associated with protooncogene products
CA2653327A1 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds that modulate hsp90 activity and methods for identifying same
JP5441690B2 (ja) 2006-05-25 2014-03-12 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション Ｈｓｐ９０活性を調節するトリアゾール化合物
JP2010501562A (ja) 2006-08-21 2010-01-21 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 増殖性障害を治療するための化合物
WO2008027445A2 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination with bis(thiohydrazide amides) for treating cancer
JP2010527367A (ja) * 2007-05-15 2010-08-12 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウロテンシンｉｉ受容体アンタゴニスト
KR100980328B1 (ko) * 2007-12-14 2010-09-06 한국생명공학연구원 단백질 포스파타제의 활성을 억제하는트리아졸릴-티오-에타논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용조성물
MY161992A (en) 2008-03-26 2017-05-31 Daiichi Sankyo Co Ltd Novel tetrahydroisoquinoline derivative
CN101684103B (zh) * 2008-09-22 2011-04-06 天津药物研究院 1,2,4-三唑结构的化合物、其制备方法和用途
WO2010093845A1 (en) 2009-02-12 2010-08-19 Exelixis, Inc. Triazole and imidazole derivatives for use as tgr5 agonists in the treatment of diabetes and obesity
EP2560640A1 (en) 2010-04-19 2013-02-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a hsp90 inhibitory compounds and a egfr inhibitor
EP2773345A1 (en) 2011-11-02 2014-09-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of hsp90 inhibitors with topoisomerase i inhibitors
JP2014534228A (ja) 2011-11-02 2014-12-18 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 白金含有剤とｈｓｐ９０阻害剤の組合せ療法
AU2012339679A1 (en) 2011-11-14 2014-06-12 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of Hsp90 inhibitors with BRAF inhibitors
US9598395B2 (en) 2012-03-23 2017-03-21 The Regents Of The University Of California Premature-termination-codons readthrough compounds
CN103755652B (zh) * 2013-12-20 2015-08-05 陕西理工学院 一种磺酰胺类化合物及其应用
CN104370844A (zh) * 2014-10-29 2015-02-25 广西师范大学 3-硫酮-5-巯基甲基-1,2,4-三唑的合成方法
CN106831529A (zh) * 2016-12-11 2017-06-13 湖南华腾制药有限公司 一种三氟甲基吲哚衍生物的制备方法
EP3581569A4 (en) 2017-02-08 2020-02-19 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. CONNECTION WITH AGONISTIC SOMATOSTATIN RECEPTOR ACTIVITY AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF
EP3634406B1 (en) * 2017-05-12 2023-09-06 Board of Trustees of The Southern Illinois University on behalf of Southern Illinois University Edwardsville 3,4,5-trisubstituted-1,2,4-triazoles and 3,4,5-trisubstituted-3-thio-1,2,4-triazoles and uses thereof
US11912687B2 (en) 2017-05-12 2024-02-27 Board of Trustees of the Southern Illinois University 3,4,5-trisubstituted-1,2,4-triazoles and 3,4,5-trisubstituted-3-thio-1,2,4-triazoles and uses thereof
CN111875583B (zh) * 2017-10-17 2021-06-15 中国科学院上海药物研究所 三氮唑衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0409332A3 (en) * 1989-07-19 1991-08-07 Merck & Co. Inc. Substituted triazoles as angiotensin ii antagonists
US5177095A (en) * 1990-02-13 1993-01-05 Merck & Co., Inc. Triazole angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element
GB2263635A (en) * 1992-01-28 1993-08-04 Merck & Co Inc Substitiuted triazoles as neurotensin antagonists
WO1995013268A1 (en) * 1993-11-12 1995-05-18 Gyógyszerkutató Intézet Kft. Ulcer-inhibiting triazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
US6080772A (en) * 1995-06-07 2000-06-27 Sugen, Inc. Thiazole compounds and methods of modulating signal transduction
DE19600934A1 (de) * 1996-01-12 1997-07-17 Basf Ag Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung
WO1998056376A1 (en) * 1997-06-13 1998-12-17 Sugen, Inc. Novel heteroaryl compounds for the modulation of protein tyrosine enzyme related cellular signal transduction
US6852725B1 (en) * 1998-06-12 2005-02-08 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S. A. S. Imidazolyl derivatives
FR2796945B1 (fr) * 1999-07-30 2002-06-28 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'hydantoines, de thiohydantoines, de pyrimidinediones et de thioxopyrimidinones, leurs procedes de preparation et leur application a titre de medicaments
FR2802206B1 (fr) * 1999-12-14 2005-04-22 Sod Conseils Rech Applic Derives de 4-aminopiperidine et leur utilisation en tant que medicament
JP3873746B2 (ja) * 2000-05-19 2007-01-24 アステラス製薬株式会社 トリアゾール誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
TWI283670B (en) 2007-07-11
RU2004119406A (ru) 2005-05-10
CN100462359C (zh) 2009-02-18
NO20042635L (no) 2004-06-23
DE60233265D1 (de) 2009-09-17
MY133406A (en) 2007-11-30
US20050154039A1 (en) 2005-07-14
ES2330927T3 (es) 2009-12-17
AU2002361345B8 (en) 2008-06-26
EP1465880A1 (fr) 2004-10-13
TW200300760A (en) 2003-06-16
CA2468184A1 (fr) 2003-06-05
AR037465A1 (es) 2004-11-10
AU2002361345B2 (en) 2008-06-05
AU2002361345A1 (en) 2003-06-10
NZ533397A (en) 2005-12-23
JP2005513035A (ja) 2005-05-12
WO2003045926A1 (fr) 2003-06-05
PL370140A1 (en) 2005-05-16
HUP0402489A2 (hu) 2005-05-30
KR100961332B1 (ko) 2010-06-04
CN1617859A (zh) 2005-05-18
BR0214553A (pt) 2004-10-13
HK1070361A1 (en) 2005-06-17
RU2367655C2 (ru) 2009-09-20
MXPA04005099A (es) 2004-08-19
EP1465880B1 (fr) 2009-08-05
HUP0402489A3 (en) 2009-09-28
ATE438630T1 (de) 2009-08-15
KR20040062969A (ko) 2004-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2004760A3 (cs) Deriváty 5-sulfanyl-4H-1,2,4-triazolů, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčivo
JP4418679B2 (ja) ベンズイミダゾール誘導体及びｇｎｒｈ拮抗剤としてのそれらの使用
AU715175B2 (en) Selective B3 adrenergic agonists
WO2000069849A1 (en) Pyrazole carboxamides useful for the treatment of obesity and other disorders
AU2008320718B2 (en) Indol-2-one derivatives disubstituted in the 3-position, preparation thereof and therapeutic use thereof
MXPA05000336A (es) Antagonistas del receptor 1 de hormona de concentracion de melanina (mchir).
BG108201A (bg) Производни на n-(арилсулфонил)-бета-аминокиселини, съдържащи заместена аминоетилна група, метод за тяхното получаване и фармацевтични състави, които ги съдържат
KR20170027822A (ko) 리신 특이적 데메틸라제-1의 저해제
WO2006089076A2 (en) Thiazole amides, imidazole amides and related analogues
WO1992016552A1 (en) 1-imidazolgemethyl benzofuran derivatives as inhibitors of angiotensin ii activity
CA2312987A1 (en) Selective .beta.3 adrenergic agonists
KR19990045727A (ko) 선택적 β３ 아드레날린 효능제
JPH08208602A (ja) インドロイルグアニジン誘導体
WO2006056815A1 (en) Indole-2-carboxylic acid amides
MXPA04011991A (es) Agonistas no peptidicos de brs-3.
EP2201007A1 (fr) Derives de 4-phenyl-l, 3-thiazoles et de 4-phenyl-1, 3-oxazoles comme ligands des recepteurs cannabinoides
FR2832710A1 (fr) Derives de 5-sulfanyl-4h-1,2,4-triazoles et leur utilisation en tant que medicaments