JP4418679B2 - ベンズイミダゾール誘導体及びgnrh拮抗剤としてのそれらの使用 - Google Patents
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Description
J. Med. Chem. 41, 4190〜4195(1998) Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 2597〜2602(2001)
〔式中、Aは−CH2−又は−C(O)−を表わし;
Yは−S−又は−NH−を表わし;
R1及びR2は個々に水素原子、(C1〜C8)アルキル基、1個又はそれ以上の同一の又は相異なる(C1〜C6)アルキル基で随意に置換された(C5〜C9)ビシクロアルキル基あるいは式−(CH2)n−Xの基(但しXはアミノ基、(C1〜C6)アルキル基、ジ((C1〜C6)アルキル)アミノ基、(C3〜C7)シクロアルキル基、アダマンチル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、アリール−カルボニル基又はヘテロアリール基又は次式の基
を表わし、該(C3〜C7)シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、次の置換基;−(CH2)n’−X’−Y’−、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ及びジ((C1〜C8)アルキルアミノ、ヒドロキシ、N3から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されており;
X’は−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)−O−、−NH−C(O)−、−NH−SO2−又は共有結合を表わし;
Y’は1個又はそれ以上の同一の又は相異なるハロ基によって随意に置換された(C1〜C6)アルキル基;次の置換基;(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、CF3、OCF3、ヒドロキシ、N3、(C1〜C6)アルキルアミノ及びジ((C1〜C8)アルキル)アミノ基から選んだ1個又はそれ以上の同一又は相異なる置換基によって随意に置換されたヘテロアリール又はアリール又はヘテロシクロアルキル基を表わし;
nは0〜6の整数を表わし、n’は0〜2の整数を表わす)を表わし;
あるいはR1及びR2はこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキル基、ヘテロビシクロアルキル基あるいは次式の基;
を形成し、R1及びR2が一緒になって形成する基は次の置換基;−(CH2)n”−X”−Y”、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ基から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されており;
X”は−O−、−C(O)−、−C(O)−O−又は共有結合を表わし;
Y”は(C1〜C6)アルキル、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ((C1〜C6)アルキル)アミノ、(C3〜C7)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルあるいは次の置換基;(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルカルボニル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、CF3、OCF3、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ及びジ((C1〜C6)アルキル)アミノ基から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されたアリール又はヘテロアリール基;あるいは次式の基
を表わし;
n”は0〜4の整数を表わし;
R3は−(CH2)p−W3−(CH2)p’−Z3を表わし、
但しW3は共有結合、−CH(OH)−又は−C(O)−を表わし;
Z3は(C1〜C6)アルキル、アダマンチル、アリール、ヘテロアリール基又は次式の基;
を表わし、該アリール基は次の置換基;−(CH2)p”−V3−Y3、ハロ、ニトロ、シアノ、N3、ヒドロキシ基から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されており;
V3は−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)−O−、−SO2−又は共有結合を表わし;
Y3は1個又はそれ以上の同一の又は相異なるハロ、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ((C1〜C6)アルキル)アミノ、フェニルカルボニルメチル、ヘテロシクロアルキル又はアリール基によって置換された(C1〜C6)アルキル基を表わし;
p、p’及びp”は個々に0〜4の整数を表わし;
R4は式−(CH2)s−R"4の基を表わし、
但しR” 4は少なくとも1個の窒素原子を含有し且つ(C1〜C6)アルキル又はアラルキルによって随意に置換されたヘテロシクロアルキル基;少なくとも1個の窒素原子を含有し且つ(C1〜C6)アルキルによって随意に置換されたヘテロアリール基;又は次式の基−NW4W’ 4を表わし、
但しW4は水素原子、(C1〜C8)アルキル又は(C3〜C7)シクロアルキルを表わし;
W’ 4は次式−(CH2) s’−Q4−Z4の基を表わし;
Q4は共有結合、−CH2−CH(OH)−[CH2]t−[O]t’−[CH2]t”−又は−C(O)−O−を表わし;
t、t’及びt”は個々に0又は1を表わし;
Z4は水素原子、次の置換基;(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルジチオ及びヒドロキシから選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換された(C1〜C8)アルキル; (C2〜C6)アルケニル;(C2〜C6)アルキニル;次の置換基;(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル及び(C1〜C6)ヒドロキシアルキルから選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換された(C3〜C7)シクロアルキル;シクロヘキセン;アダマンチル;ヘテロアリール;次の置換基;式−(CH2)q”−V4−Y4の基、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノから選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる基によって随意に置換されたアリール基を表わし;
V4は−O−、−S−、−NH−C(O)−又は共有結合を表わし;
Y4はジ((C1〜C6)アルキル)アミノによって又は1個又はそれ以上の同一の又は相異なるハロ基によって随意に置換された(C1〜C6)アルキル基;アミノ基;(C1〜C6)アルキルアミノ;ジ((C1〜C6)アルキルアミノ;アラルキル;ヘテロシクロアルキル基を表わし
q”は0〜4の整数を表わし;あるいは
Z4は次式の基
を表わし、
s及びs’は個々に0〜6の整数を表わす〕の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩を提供する。
〔式中、Aaは−CH2−又は−C(O)−を表わし;
Yaは−S−又は−NH−を表わし;
R’1及びR’2は個々に、水素原子、(C1〜C8)アルキル基、1個又はそれ以上の同一の又は相異なる(C1〜C6)アルキル基によって随意に置換された(C5〜C9)ビシクロアルキル基、あるいは式−(CH2)n−Xの基(但しXはアミノ基、(C1〜C6)アルキルアミノ基、ジ((C1〜C6)アルキル)アミノ基、(C3〜C7)シクロアルキル基、アダマンチル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、アリール−カルボニル基又はヘテロアリール基又は次式の基
を表わし、該(C3〜C7)シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は次の置換基:−(CH2) n−X’−Y’、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ及びジ(C1〜C8)アルキル)アミノ、ヒドロキシ、N3から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されており;
X’は−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)−O−、−NH−C(O)−、−NH−SO2−又は共有結合を表わし;
Y’は1個又はそれ以上の同一の又は相異なるハロ基によって随意に置換された(C1〜C6)アルキル基;次の置換基:(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、CF3、OCF3、ヒドロキシ、N3、(C1〜C6)アルキルアミノ及びジ((C1〜C8)アルキル)アミノ基から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されたヘテロアリール又はアリール又はヘテロシクロアルキル基を表わし;nは0〜6の整数を表わし、n’は0〜2の整数を表わす)を表わし;あるいはR’ 1及びR’ 2はこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキル基、ヘテロビシクロアルキル基又は次式の基;
を形成し、R’ 1及びR’ 2が一緒になって形成する基は次の置換基;−(CH2)n”−X”−Y”、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ基から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されており;
X”は−O−、−C(O)−、−C(O)−O−又は共有結合を表わし;
Y”は(C1〜C6)アルキル、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ((C1〜C6)アルキル)アミノ、(C3〜C7)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、あるいは次の置換基:(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルカルボニル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、CF3、OCF3、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ及びジ((C1〜C6)アルキル)アミノ基から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されたアリール又はヘテロアリール基;あるいは次式の基
を表わし;
n”は0〜4の整数を表わし;
R’3は−(CH2) p−W3−(CH2) p’−Z3を表わし;
但しW3は共有結合、−CH(OH)−又は−C(O)−を表わし;
Z3は(C1〜C6)アルキル、アダマンチル、アリール、ヘテロアリール基又は次式の基:
を表わし、該アリール基は次の置換基:−(CH2)p”−V3−Y3、ハロ、ニトロ、シアノ、N3、ヒドロキシ基から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されており;
V3は−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)−O−、−SO2又は共有結合を表わし;
Y3は1個又はそれ以上の同一の又は相異なるハロ、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ((C1〜C6)アルキル)アミノ、フェニルカルボニルメチル、ヘテロシクロアルキル又はアリール基によって随意に置換された(C1〜C6)アルキル基を表わし;
p、p’及びp”は個々に0〜4の整数を表わし;
R'4は式−(CH2)S−R"4の基を表わし、
但しR"4は少なくとも1個の窒素原子を含有しかつ(C1〜C6)アルキル又はアラルキル基によって随意に置換されたヘテロアルキル基;少なくとも1個の窒素原子を含有し且つ(C1〜C6)アルキル基によって随意に置換されたヘテロアリール基又は次式の基−NW4W'4を表わし、但しW4は水素原子(C1〜C8)アルキル又は(C3〜C7)シクロアルキル基を表わし;
W'4は式−(CH2) s'−Q4−Z4を表わし;
Q4は共有結合、−CH2−CH(OH)−[CH2]t−[O]t'−[CH2]t"−又は−C(O)−O−を表わし;
t、t'及びt"は個々に0又は1を表わし;
Z4は水素原子、(C1〜C8)アルキル基、(C3〜C7)シクロアルキル基;ヘテロアリール基;次の置換基:式−(CH2)q"−V4−Y4の基、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ基から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されたアリール基を表わし;
V4は−O−、−S−、−NH−C(O)−又は共有結合を表わし;
Y4はジ((C1〜C6)アルキルアミノによって又は1個又はそれ以上の同一の又は相異なるハロ基によって随意に置換された(C1〜C6)アルキル基;アミノ基;(C1〜C6)アルキルアミノ基;ジ((C1〜C6)アルキル)アミノ基;アラルキル基;ヘテロシクロアルキル基を表わし;
q"は0〜4の整数を表わし;
あるいはZ4は次式の基
を表わし、
s及びs'は個々に0〜6の整数を表わす〕の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩を提供する。
Xを表わすシクロアルキル基はシクロヘキシル又はシクロヘプチル基であり;
Xを表わすヘテロシクロアルキル基はピペリジン、ピロリジン、チアゾリジン、モルホリン及びテトラヒドロチオフェン基から選ばれ;
Xを表わすアリール基はフェニル、ナフチル又はフルオレニル基であり;
Xを表わすアリールカルボニル基のアリール部分はフェニル基であり;
Xを表わすヘテロアリール基はピリジン、イミダゾール、チオフェン、インドール、カルバゾール及びイソキノリン基から選ばれ;
Y'を表わすヘテロアリール基はオキサゾール及びイミダゾール基から選ばれ;
Y'を表わすアリール基はフェニル基であり;
Y'を表わすヘテロシクロアルキル基はピペラジン基であり;
R1及びR2がこれらを結合している窒素原子と一緒になって形成するヘテロシクロアルキル基はピペリジン、ピペラジン、ジアゼパン、チアゾリジン及びモルホリン基から選ばれ;
Y"を表わすシクロアルキル基はシクロペンチル又はシクロヘキシル基であり;
Y"を表わすヘテロシクロアルキル基はピペリジン、ピロリジン及びモルホリン基から選ばれ;
Y"を表わすアリールアルキル及びアリール基はそれぞれベンジル基及びフェニル基であり;
Y"を表わすヘテロアリール基はピリジン、ピペラジン、フラン及びチオフェン基から選ばれる。
Z3を表わすアリール基はフェニル又はナフチル基であり;
Z3を表わすヘテロアリール基はベンゾ[b]チオフェン及びベンゾ[b]フランから選ばれ;
Y3を表わすヘテロシクロアルキル及びアリール基はそれぞれピロリジン基及びフェニル基である。
R"4を表わすヘテロシクロアルキル基はピペラジン、ピペリジン、モルホリン及びピロリジン基から選ばれ、
R"4を表わすヘテロシクロアルキル基を場合によっては置換するアラルキル基はベンジル基を表わし;
R"4を表わすヘテロアリール基はイミダゾール基であり;
Z4を表わす(C3〜C7)シクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基であり;
Z4を表わすヘテロアリール基はピリジン、チオフェン、インドール及びフラン基から選ばれ;
Z4を表わすアリール基はフェニル又はナフチル基であり;
Y4を表わすアラルキル基はベンジル基であり;
Y4を表わすヘテロシクロアルキル基はピロリジン基であり;
W4及びW'4を一緒に形成するヘテロシクロアルキル基上に置換されたアラルキル基はベンジル基である。
Aは−C(O)−を表わし、R1及びR2は個々に水素原子、(C1〜C8)アルキル基又は次式−(CH2)n−Xの基を表わし、但しXはアミノ、ジ(アルキル)アミノ、アダメンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、フェニル、ピリジン、イミダゾール、チオフェン、インドール、(C1〜C6)アルキルによって随意に置換されているカルバゾールあるいは次式の基
を表わし、該ピペリジン、ピロリジン及びフェニル基は−(CH2) n'−X'−Y'、ハロ、オキソ、アミノ及びジ((C1〜C8)アルキル)アミノ基から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されており、
X'は−O−、−S−、−C(O)−O−、−NH−C(O)−、−NH−SO2−又は共有結合を表わし;
Y'は(C1〜C6)アルキル基、オキサゾール基、(C1〜C4)アルキルによって随意に置換されたフェニル基又は(C1〜C4)アルキルによって随意に置換されたピペラジン基を表わし;
あるいはR1及びR2はこれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジン、ピペラジン及びジアゼピン、チアゾリジン、モルホリン又は次式
の環式基を形成し、R1及びR2が一緒になって形成する前記の基は−(CH2) n"−X"−Y"から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されており;
X"は−C(O)−、−C(O)−O−又は共有結合を表わし;
Y"は(C1〜C6)アルキル基、ジ(アルキル)アミノ基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピペリジン基、ピロリジン基、モルホリン基、ベンジル基、ピリジン基、ピラジン基;フラン基、チオフェン基を表わすか又は次の置換基:(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル−カルボニル及びハロ基から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されたフェニル基を表わすか;あるいはY'は次式の基
を表わす。
Aは−C(O)−を表わし、R3は−(CH2) p−W3−(CH2) p'−Z3を表わし、但し
W3は共有結合、−CH(OH)−又は−C(O)−を表わし;
Z3は(C1〜C6)アルキル基、フェニル基、ナフチル基、ベンゾ[b]チオフェン基、ベンゾ[b]フラニル基又は次式の基
を表わし、該フェニル基は次の置換基:−(CH2) p"−V3−Y3、ハロ、ニトロ、シアノから選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されており;
V3は−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)−O−、−SO2−又は共有結合を表わし;
Y3は1個又はそれ以上の同一の又は相異なるハロ基によって随意に置換された(C1〜C6)アルキル基;アミノ基;ジ((C1〜C6)アルキル)アミノ基;フェニルカルボニルメチル基;ピロリジン又はフェニル基を表わし;
p、p'及びp"は個々に0〜2の整数を表わす。
Aは−C(O)−を表わし、R4は式−(CH2)s−R"4の基を表わし、但し
R"4はベンジル基によって随意に置換されピペリジン環、ベンジル基によって随意に置換されピペラジン環あるいは次式−NW4W'4の基を表わし、但し
W4は水素原子又は(C1〜C8)アルキル基を表わし;
W'4は式−(CH2) s'−Q4−Z4の基を表わし;但し
Q4は共有結合、−CH2−CH(OH)−、−CH2−CH(OH)−CH2−O−、−CH2−CH(OH)−CH2−、−CH2−CH(OH)CH2−O−CH2−又は−C(O)−O−を表わし;
Z4は水素原子、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルジチオ又は1個又は2個のヒドロキシによって随意に置換された(C1〜C8)アルキル基;(C2〜C6)アルケニル基;(C2〜C6)アルキニル基;アルコキシカルボニルによって随意に置換されたシクロプロピル基;ヒドロキシアルキルによって随意に置換されたシクロブチル、シクロペンチル基;1個又はそれ以上のアルキルによって随意に置換されたシクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロヘキセン基、アダマンチル基、ピリジン基、チオフェン基、インドール基、フラン基、ナフチル基;次の置換基:−(CH2)q"−X4−Y4、ヒドロキシ、ハロ及びシアノ基から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されたフェニル基を表わし;
X4は−O−又は共有結合を表わし;
Y4は(C1〜C6)アルキル、ジ((C1〜C6))アルキルアミノ又はピロリジン基を表わす。
Aは−C(O)−を表わし、Yは−NH−を表わし、
R1及びR2は個々に(C1〜C8)アルキル基を表わし;
R3は−(CH2) p−W3−(CH2) p'−Z3を表わし、但し
W3は共有結合を表わし;Z3は次の置換基:−(CH2) p"−V3−Y3及びハロから選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって置換されたフェニル基を表わし;
V3は−O−又は−S−を表わし;Y3は(C1〜C6)アルキル基を表わし;p、p'及びp"は0を表わし;
R4は式−(CH2)s−R"4の基を表わし;但し
R"4は式−NW4W'4の基を表わし;
W4は水素原子又は(C1〜C8)アルキル基を表わし;
W'4は式−(CH2) s'−Q4−Z4の基を表わし;
Q4は共有結合を表わし;
Z4は水素原子、ヒドロキシによって随意に置換された(C1〜C8)アルキル基、(C3〜C7)シクロアルキル基、ヘテロアリール基、式−(CH2)q"−V4−Y4から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる基によって随意に置換されたアリール基を表わし;
V4は−O−又は共有結合を表わし;
Y4は(C1〜C6)アルキル基又はジ((C1〜C6)アルキル)アミノ基を表わし;
q"は0を表わし、sは0〜4の整数を表わし、s'は1〜2の整数を表わし;
きわめて好ましくは(C3〜C7)シクロアルキル基はシクロペンチル基及びシクロヘキシル基から選ばれ、ヘテロアリール基はピリジン基を表わし、アリール基はフェニル基を表わす。
Aaは−C(O)−を表わし、Yaは−NH−を表わし、基R'1、R'2及びR'3はそれぞれ前述の基R1、R2及びR3の定義を有し、R'4は式−(CH2) s−R"4の基を表わし、
R"4は式−NW4W'4の基を表わし;
W4は水素原子又は(C1〜C8)アルキル基を表わし;
W'4は式−(CH2) s'−Q4−Z4の基を表わし;
Q4は共有結合を表わし;
Z4は水素原子、(C1〜C8)アルキル基、(C3〜C7)シクロアルキル基、ヘテロアリール基、式−(CH2)q"−V4−Y4から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる基によって随意に置換されたアリール基を表わし;
V4は−O−又は共有結合を表わし;
Y4は(C1〜C6)アルキル基又はジ((C1〜C6)アルキル)アミノ基を表わし;
q"は0を表わし;sは2〜4の整数を表わし;s'は1〜2の整数を表わし、
きわめて好ましくは(C3〜C7)シクロアルキル基はシクロペンチル基及びシクロヘキシル基から選ばれ、ヘテロアリール基はピリジン基を表わし;アリール基はフェニル基を表わす。
Aは−C(O)−を表わし、Yは硫黄原子を表わし;
R1及びR2は個々に(C1〜C8)アルキル基を表わし;
R3は式−(CH2) p−W3−(CH2)p'−Z3を表わし、但し
W3は共有結合又は−C(O)−を表わし;Z3は次の置換基:−(CH2)p"−V3−Y3及びハロから選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されたフェニル基を表わし;V3は−O−又は共有結合を表わし;Y3は(C1〜C6)アルキル基又はジ((C1〜C6)アルキル)アミノ基を表わし;pは1を表わし;p'及びp"は0を表わし;
R4は式−(CH2)s−R"4の基を表わし;
R"4は式−NW4W'4の基を表わし;
W4は水素原子又は(C1〜C8)アルキル基を表わし;
W'4は式−(CH2)s'−Q4−Z4の基を表わし;
Q4は共有結合を表わし;
Z4は水素原子、(C1〜C8)アルキル基、ヘテロアリール基又はアリール基を表わし;
sは2〜4の整数を表わし、s'は1〜2の整数を表わし;
きわめて好ましくはヘテロアリール基はピリジン基を表わし、アリール基はフェニル基を表わす。
Yが−NH−を表わし、Aが−C(O)−を表わす本発明の式(I)の化合物は次の反応図式Aにより製造できる:
反応図式Aに記載される如く、対応のアミド(2)を製造するのにジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミドの如きカップリング剤の存在下に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)と共に又はこれなしにメチレンクロリド、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドの如き不活性な有機溶剤中で3〜24時間室温で4−フルオロ−3−ニトロ安息香酸(1)を第1級又は第2級アミンと結合させ得る。炭酸セシウム又は炭酸カリウムの如き無機塩基の存在下にジメチルホルムアミド又はアセトニトリルの如き不活性な有機溶剤中で20〜70℃の温度で2〜16時間フッ素化誘導体(2)を第1級アミンで処理すると誘導体(3)を得る。化合物(3)のニトロ官能基は、酢酸エチル又はジメチルホルムアミドの如き不活性溶剤中で60〜80℃の温度で3〜15時間塩化錫二水和物での処理により、あるいはメタノール、エタノール、酢酸エチルの如き不活性溶剤又はこれの溶剤の混合物中で18〜25℃の温度で2〜8時間炭素上の10%パラジウムの存在下に接触水添により還元してジアニリン(4)を製造する。次いでテトラヒドロフラン、塩化メチレン又はクロロホルムの如き不活性溶剤中で20〜70℃の温度で2〜72時間ジイソプロピルカルボジイミド又はジシクロヘキシルカルボジイミド又はN−メチルシクロヘキシルカルボジイミド N−メチルポリスチレン樹脂の如き樹脂担持したカップリング剤又は樹脂担持されていないカップリング剤の存在下にイソチオシアネートで誘導体(4)を処理して誘導体(5)を製造する。別法として、誘導体(4)をテトラヒドロフラン、塩化メチレン又はクロロホルムの如き不活性溶剤中でイソチオシアネートで処理でき、次いで得られるチオ尿素をエタノールの如き極性溶剤中で3〜24時間20〜70℃の温度でヨウ化メチルで処理して誘導体(5)を製造できる。
工程1: 4−フルオロ−N,N−ジイソブチル−3−ニトロベンズアミド
ジイソプロピルカルボジイミド(13.8ml、1.2当量)を、THF(150ml)に溶解してある4−フルオロ−3−ニトロ安息香酸(15g、1当量)に添加する。該混合物を大体20℃の温度で3時間攪拌し次いでジイソブチルアミン(12.9ml、1当量)を添加する。大体20℃で15時間攪拌した後に、反応混合物を40℃で減圧下に蒸発させる。残渣をジクロメタン(200ml)及び水(70ml)に溶解する。傾シャ及び抽出後に、合した有機相を塩水で洗浄し、続いてNa2SO4上で乾燥させ、次いで40℃で減圧下に蒸発させる。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤;ヘプタン/酢酸エチル 8:2)により該化合物を精製すると黄色固体の形で所期化合物(13.8g;63%の収率)を製造する。
工程2: N,N−ジイソブチル−4−({3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}アミノ)−3−ニトロベンズアミド
アセトニトリル(70ml)に溶かした4−フルオロ−N,N−ジイソブチル−3−ニトロベンズアミド(2.07g、1当量)とN−(2−ピリジン−2−イルエチル)プロパン−1,3−ジアミン(1.6g、1.2当量)と炭酸セシウム(4.5g、2当量)との混合物を還流下に3時間加熱し、次いで40℃で減圧下に濃縮する。残渣をジクロロメタン(100ml)及び水(40ml)に溶解する。傾シャ及び抽出後に、合した有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、次いで40℃で減圧下に蒸発させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン100〜ジクロロメタン/メタノール 8:2)により残渣を精製すると黄色油の形で所期化合物(3.1g;92%の収率)を製造する。
NMR(1H, 400MHz, DMSO-d6):δ0.79(m,12H), 1.75(m,2H),1.90(m,2H), 2.23(s,3H), 2.48(t,3H, 3J=6Hz), 2.71(t,2H, 3J=7Hz), 2.87(t,2H, 3J=7Hz), 3.19(d,4H, 3J=7Hz), 3.33(m,2H), 7.01(d,1H), 7.10(m,1H), 7.23(d,1H), 7.50(m,1H), 7,60(m,1H), 7.99(s,1H), 8.41(m,1H), 8.59(t,1H, 3J=5Hz).
工程3 3−アミノ−N,N−ジイソブチル−4−({3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}アミノ)ベンズアミド
酢酸エチル/エタノール混合物(100ml)に溶解してあるN,N−ジイソブチル−4−({3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}アミノ)−3−ニトロベンズアミド(2.9g)及び炭素上の10%パラジウム(290mg)を一緒にオートクレーブに添加する。水素雰囲気下(3バール)で7時間攪拌した後に、触媒をセライト上での濾過により除去し、濾液を40℃で減圧下に濃縮して油状物の形の所期化合物(2.5g、92%の収率)を生成する。
NMR(1H, 400MHz, DMSO-d6):δ0.77(m,12H), 1.71(m,2H), 1.90(m,2H), 2.22(s,3H), 2.47(m,3H), 2.70(t,2H, 3J=7Hz), 2.87(t,2H, 3J=7Hz), 3.0(m,2H), 3.17(d,4H, 3J=7.5Hz), 4.62(s,2H), 4.71(s,1H), 6.33(d,1H), 6.50(d,1H), 6.57(s,1H), 7.15(m,1H), 7.25(d,1H), 7.63(m,1H),8.45(m,1H).
工程4 N,N−ジイソブチル−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド塩酸塩
3,4,5−トリメトキシフェニルイソチオシアネート(27mg、1.2当量)及びN−メチルシクロヘキシルカルボジイミド−N−メチル−ポリスチレン樹脂(ノババイオケム社から入手;装填量1.69ミリモル/g、236mg、4当量)を、テトラヒドロフラン(2ml)中の3−アミノ−N,N−ジイソブチル−4−({3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}アミノ)ベンズアミド(48mg、1当量)の溶液に連続的に添加する。該混合物を18時間加熱還流し、次いで室温にまで冷却し、アミノメチルポリスチレン樹脂(ノババイオケム社から入手;2当量)を添加する。室温で4時間攪拌後に、該混合物をフリット上で濾過し、濾液を減圧下に40℃で濃縮した。得られた残渣をエチルエーテルに溶解し、エチルエーテル中の1N HClの溶液を滴加して塩酸塩の形で所期化合物(80 mg、89%の収率)を生成する。
NMR(lH, 400 MHz, DMSO-d6): δ0.66(m,6H), 0.91(m,6H), 1, 71-2.03(m,2H), 2.49(m,2H), 2.86(s,3H), 3.01-3.72(m, 10H), 3.81 (s,3H), 3.88 (s, 6H), 4.58(t, 2H, 3J= 7 Hz), 6.93(s,2H), 7.30(m,2H), 7.60(m,1H), 7.70(m,1H), 7.82 (d,1H), 8.12(m,1H), 8.67(d,1H), 11.2(s,1H), 11.7(s,1H), 13.0(s, 1H).
実施例A2 1−{3−[ベンジル(メチル)アミノ]プロピル}−2−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]−N,N−ジイソブチル−1H−ベンズイミダゾール−W−5−カルボキサミド塩酸塩
工程1 3−アミノ−4−({3−[ベンジル(メチル)アミノ]プロピル}アミノ)−N,N−ジイソブチルベンズアミド
塩化錫二水和物(3.58g、5当量)を、酢酸エチル(40ml)に溶かした4−({3−[ベンジル(メチル)アミノ]プロピル}アミノ)−N,N−ジイソブチル−3−ニトロベンズアミド(1.44g、実施例A1に記載した方法により調製した)の溶液に添加する。該混合物を7時間加熱還流し、次いで大体20℃の温度に冷却し、NaHCO3の飽和溶液にそそぐ。傾シャし且つ酢酸エチルで抽出した後に、有機相を合し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、40℃で減圧下に濃縮する。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤 ジクロロメタン/メタノール 95:5)により精製するとフォームの形で化合物(1.06g、78%の収率)を生成する。
NMR( 1 H, 400 MHz, DMSO-d 6 ):δ0.77(m,12H), 1.78(m,2H), 1.90(m,2H), 2.12(s,3H), 2.49(m,3H), 3.06(t,2H, 3 J=7 Hz), 3.17(d,4H, 3 J= 7.5 Hz), 3.48(s,2H), 4.61(s,2H), 4.72(s,1H), 6.38(d,1H), 6.51(m,1H), 6.59(s,1H), 7.19-7.30(m,5H).
工程2 1−{3−[ベンジル(メチル)アミノ]プロピル}−2−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]−N,N−ジイソブチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド塩酸塩
3,4−ジメトキシフェニルイソチオシアネート(35mg、1.2当量)及びN−メチルシクロヘキシルカルボジイミド−N−メチル−ポリスチレン樹脂(ノババイオケム社から入手;装填量1.69ミリモル/g、355mg、4当量)を、テトラヒドロフラン(2ml)に溶かした3−アミノ−4−({3−[ベンジル(メチル)アミノ]プロピル}アミノ)−N,N−ジイソブチルベンズアミド(65mg、1当量)の溶液に連続的に添加する。該混合物を18時間加熱還流し、次いで室温にまで冷却し、アミノメチルポリスチレン樹脂(ノババイオケム社から入手;2当量)を添加する。室温で4時間攪拌した後に、該混合物をフリット上で濾過し、濾液を40℃で減圧下に濃縮する。得られた残渣をエチルエーテルに溶解し、エチルエーテル中のHClの1N溶液を滴加して塩酸塩の形で所期化合物(81mg、92%の収率)を生成する。
NMR(lH, 400 MHz, DMSO-d6): δ0.85(m,6H), 0.92(m,6H), 1.85(m,1H), 2.05(m,1H), 2.28(m,2H), 2.86(s,3H), 3.08-3.3(m,6H), 3.78(s,6H), 4.20-4.40(m,2H), 4.50 (m,2H), 6.42(s,1H), 6.90(m,2H), 7.22(m,1H), 7.22-7.64(m,8H), 10.98(m,1H).
次の化合物を、反応図式AによりしかもN,N−ジイソブチル−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド又は1−{3−[ベンジル(メチル)アミノ]プロピル}−2−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]−N,N−ジイソブチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミドの合成に記載した方法と同様な要領で製造した:
前記の式においてR1R2Nは以下の基の1つを表わす;
R3は以下の基の1つを表わす;
しかもR4は以下の基の1つを表わし(R4が第2級アミン末端を含有する基例えばプロピルアミノメチル基を表わす時、該化合物は炭素上にパラジウムの存在下に対応のN−ベンジル誘導体の接触水添により得られ;R4が第1級アミン末端を含有する基例えばエチルアミノ基を表わす時、該化合物は第3級ブトキシカルボニル基で保護された対応の誘導体の酸処理によって得られる):
B 反応図式Bによる製造
Yが−S−を表わしAが−C(O)−を表わす本発明の式(I)の化合物は次の反応図式Bにより製造し得る:
反応図式Bに記載した通り、ジアニリン(4)はテトラヒドロフラン、塩化メチレン又はクロロホルムの如き不活性な有機溶剤中で2〜17時間室温でチオカルボニルジイミダゾール(TCD)又はチオホスゲンで処理して誘導体(6)を生成できる。化合物(6)は次いでトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの如き第3級塩基の存在下に又はモルホリノメチルポリスチレン樹脂の如き樹脂担持した第3級塩基の存在下にテトラヒドロフラン、クロロホルム又は塩化メチレンの如き不活性有機溶剤中で20〜70℃の温度で3〜24時間ヨウ化アルキル又はヨウ化ベンジル、臭化アルキル又は臭化ベンジル又は塩化アルキル又は塩化ベンジルあるいはブロモケトンの如きハロゲン誘導体との反応によりアルキル化される。得られるチオベンズイミダゾール(7)はシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによりあるいは反応混合物に例えばアミノメチルポリスチレン樹脂の如きポリマー担持した親核子性剤あるいは例えば4−ブロモメチルフェノキシメチルポリスチレン樹脂の如きポリマー担持した親電子性剤を添加し、続いて濾過し、濾液を蒸発させることにより単離し得る。
工程1 N,N−ジイソブチル−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド
THF(30ml)に入れた3−アミノ−N,N−ジイソブチル−4−({3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミン]プロピル}アミノ)ベンズアミド(1.52g、1当量)とチオカルボニルジイミダゾール(0.74g、1.2当量)との混合物を大体20℃で15時間攪拌する。40℃で減圧下に濃縮した後に、得られた残渣をジクロロメタン(80ml)及び水(30ml)に溶解する。傾シャ及び抽出後に、合した有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、次いで40℃で減圧下に蒸発させる。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤;100%のジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール8:2)により精製すると明るいベージュ色のフォームの形で所期化合物(1.2g、72%の収率)を生成する。
NMR(lH, 400 MHz, DMSO-d6); δ0.64(m, 6H). 0.91(m, 6H), 1.79-2.03(m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.37(t, 3H, 3J= 6.5 Hz), 2.66(t, 2H, 3J= 7 Hz), 2.83(t, 2H, 3J= 7 Hz), 3. 19(m, 2H), 3,24(m, 2H), 4.16(t, 2H, 3J= 7 Hz), 7.05-7.65(m, 6H), 8.43(d, 1H), 12.79 (s. 1H).
工程2 N,N−ジイソブチル−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−2−{[2−オキソ−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチル]チオ}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド
モルホリノメチルポリスチレン樹脂(ノババイオケム社から入手;2当量)及び2−ブロモ−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エタノンを、テトラヒドロフランに入れたN,N−ジイソブチル−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミドの溶液に連続的に添加する。該混合物を大体20℃で15時間攪拌し、次いでテトラヒドロフラン、アミノメチルポリスチレン樹脂(2当量、ノババイオケム社から入手)及び4−ブロモメチルフェノキシメチル−ポリスチレン樹脂(3当量、ノババイオケム社から入手)を添加する。6時間攪拌した後に、該混合物をフリット上で濾過する。次いで濾液を40℃で減圧下に濃縮乾固させて所期の化合物を生成する。
NMR(lH, 400 MHz, DMSO-d6):δ0.61(m, 6H), 0.91(m, 6H), 1.71-2.03(m, 4H), 2.19(s, 3H), 2.35(t, 3H, 3J= 6.5 Hz), 2.67(t, 2H, 3J=7 Hz), 2.85(t, 2H, 3J= 7 Hz), 3.08-3.30(m, 4H), 3.75(s, 3H), 3,84(s, 6H), 4.15(t, 2H, 3J=7 Hz), 5.09(s, 2H), 7.11-7.67(m, 8H), 8.45(d, 1H).
次の化合物を反応図式BによりしかもN,N−ジイソブチル−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−2−{[2−オキソ−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチル]チオ}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミドの合成に記載した方法と同様な要領で製造した。
Yが−NH−を表わし、Aが−C(O)−を表わす本発明の式(I)の化合物は次の反応図式Cにより製造できる;
反応図式Cに記載した通り、4−フルオロ−3−ニトロ安息香酸は、室温で30分〜2時間テトラヒドロフランの如き不活性な有機溶剤中で水酸化リチウム二水和物又は炭酸セシウムの如き無機塩基を用いてカルボキシレート塩の形成により続いて室温でジメチルサルフェートを添加し5〜15時間還流下に攪拌することによりメチルエステル(8)に転化できる。フッ素化誘導体(8)は炭酸セシウム又は炭酸カリウムの如き無機塩基の存在下にジメチルホルムアミド又はアセトニトリルの如き不活性な有機溶剤中で20〜70℃の温度で2〜16時間第1級アミンで処理して誘導体(9)を生成できる。化合物(9)のニトロ官能基は酢酸エチル又はジメチルホルムアミドの如き不活性溶剤中で60〜80℃の温度で3〜15時間塩化錫二水和物での処理によりあるいはメタノール、エタノール、酢酸エチルの如き不活性溶剤又はこれらの溶剤の混合物中で18〜25℃の温度で2〜8時間炭素上の10%パラジウムの存在下に接触水添により還元してジアニリン(10)を生成する。次いで誘導体(10)はジイソプロピルカルボジイミド又はジシクロヘキシルカルボジイミドの如きカップリング剤の存在下にテトラヒドロフラン、塩化メチレン又はクロロホルムの如き不活性な溶剤中で20〜70℃の温度で2〜72時間イソチオシアネートで処理して誘導体(11)を生成する。別法として、誘導体(10)はテトラヒドロフラン、塩化メチレン又はクロロホルムの如き不活性な溶剤中でイソチオシアネートで処理し、次いで得られるチオ尿素をエタノールの如き極性溶剤中で3〜24時間20〜70℃の温度でヨウ化メチルで処理して誘導体(11)を生成できる。該メチルエステル(11)は次いで水酸化リチウム二水和物の如き無機塩基の存在下に水及びテトラヒドロフランの如き極性溶剤の混合物中で20〜70℃の温度で3〜17時間ケン化できる。得られる酸(12)はジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド又はカルボニルジイミダゾールの如きカップリング剤の存在下に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)と共に又はこれなしに塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドの如き不活性な有機溶剤中で室温で3〜24時間第1級又は第2級アミンと結合させ得る。対応のアミド(13)はシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりあるいは反応混合物に例えばアミノメチルポリスチレン樹脂の如きポリマー担持した親核子性剤あるいは例えばメチルイソチオシアネートポリスチレン樹脂の如きポリマー担持した親電子性剤を添加し、続いて濾過及び濾液の蒸発の何れかにより単離できる。
工程1 メチル 4−フルオロ−3−ニトロベンゾエート
水酸化リチウム一水和物(4.5g、1当量)を、テトラヒドロフラン(100ml)中の4−フルオロ−3−ニトロ安息香酸(20g、1当量)の溶液に少量ずつ添加する。大体20℃で1時間攪拌した後に、ジメチルサルフェート(10.2ml)を黄色沈殿物に滴加する。次いで反応混合物を8時間加熱還流し、次いで40℃で減圧下に濃縮する。残渣をジクロロメタン及びNa2CO3飽和水中に希釈する。傾シャ及び抽出後に、合した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、40℃で減圧下に濃縮する。得られた黄色固体をジエチルエーテル/石油エーテル混合物から再結晶して淡黄色粉末の形で所期化合物(16.7g、78%の収率)を生成した。融点=59℃
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6):δ3.99(s, 3H) 7.39(m, 1H), 8.33(s, 1H) 8.74(s, 1H).
工程2 メチル 4−({3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}アミノ)−3−ニトロベンゾエート
アセトニトリルに入れたメチル 4−フルオロ−3−ニトロベンゾエート(5.08g、1当量)とN−(2−ピリジン−2−イルエチル)プロパン−1,3−ジアミン(5.4g、1.2当量)と炭酸カリウム(7.0g、2当量)との混合物を3時間加熱還流し、次いで40℃で減圧下に濃縮する。残渣をジクロロメタン(150ml)及び水(60ml)に溶解する。傾シャ及び抽出後に、合した有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、次いで40℃で減圧下に蒸発させる。該化合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤;ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール 9:1)により精製すると橙色油の形で所期化合物(9.2g、97%の収率)を生成した。
NMR(lH, 400 MHz, DMSO-d6):δ1.75(m, 2H), 2.23(s, 3H), 2.48(t, 3H, 3J= 6 Hz), 2.71(t, 2H 3J=7.8 Hz), 2.86(t, 2H, 3J= 7.8 Hz), 3.35(m, 2H), 3.81(s, 3H), 7.05(d, 1H), 7.10(m, 1H), 7.23(d, 1H), 7.59(m, 1H), 7.93(m, 1H), 8.40(d, 1H), 8.59(s, 1H), 8.87(t, 1H, 3J= 5 Hz).
工程3 メチル 3−アミノ−4−({3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}アミノ)ベンゾエート
酢酸エチル/メタノール混合物に溶解してあるメチル 4−({3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}アミノ)−3−ニトロベンゾエート(9.1g)及び炭素上の10%パラジウム(910mg)を一緒にオートクレーブに添加する。水素圧(3バール)下に4時間攪拌した後に、触媒はセライト上での濾過により除去し、濾液を40℃で減圧下に濃縮して油状物の形で所期化合物(8.2g、98%の収率)を生成する。
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6):δ1.71(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.46(t, 3H, 3J=6.8 Hz), 2.68(t, 2H, 3J= 7 Hz), 2.86(t, 2H, 3J=7 Hz), 3.05(m, 2H), 3.71(s, 3H), 4.70(s, 2H), 5.23(t, 1H, 3J =7 Hz), 6.37(d, 1H), 7.14-7.26(m, 4H), 7.64(m, 1H), 8.45(m, 1H).
工程4 メチル−2−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート
3,5−ジメトキシフェニルイソチオシアネート(571mg、1当量)及びイソプロピルカルボジイミド(1.35ml、4当量)を、テトラヒドロフラン(10ml)に溶かしたメチル 3−アミノ−4−({3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}アミノ)ベンゾエート(1.0g、1当量)の溶液に連続的に添加する。該混合物を18時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、40℃で減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチル(100ml)及び水(40ml)に溶解する。傾シャ及び抽出後に、合した有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、次いで40℃で減圧下に蒸発させる。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤;ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール 99:1〜98:2)により精製するとベージュ色のフォームの形で所期化合物(1.12g、76%の収率)を生成する。
NMR(1H, 400 MHz, CDCl3):δ2.08(m, 2H), 2.40(t, 2H, 3J=7 Hz), 2.45(s, 3H), 2.99(t, 2H, 3J=7 Hz), 3.09(t, 2H, 3J=7 Hz), 3.82(s, 6H), 3.93(s, 3H), 4.01(t, 2H, 3J= 6 Hz), 6.15(m, 1H), 6,92-7.54(m, 6H), 7.87(m, 1H), 8.25(s, 1H), 8.51(m, 1H), 9.37(s,1H)。
水酸化リチウム(0.350g、4当量)を、テトラヒドロフラン(10ml)と水(5ml)との混合物に入れたメチル−2−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート(1.05g、1当量)の溶液に添加する。該混合物を18時間65℃で攪拌し、次いで室温に冷却し、40℃で減圧下に濃縮する。酢酸エチル及び水を残渣に添加する。該混合物は酢酸の添加によりPh5に酸性化する。傾シャ及び抽出後に、合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤;ジクロロメタン〜ジクロロメタン/エタノール95/5〜70/30)により精製すると白色フォームの形で所期化合物(0.93g、91%の収率)を生成する。
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6):δ1.88(m, 2H), 2.23(s, 3H), 2.31(t, 2H, 3J= 6.5 Hz), 2,74(t, 2H, 3J=7 Hz), 2.91(t, 2H, 3J=7 Hz), 3.72(s=6H), 4.14(t, 2H, 3J= 6.5 Hz), 6.14(m, 1H), 7,09-7.72(m. 8H), 7.93(s, 1H), 8.44(m, 1H), 9.21(s, 1H).
工程6 1−(2−[3,5−ジメトキシフェニル]アミノ)−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−3−チエン−2−イルプロパン−1−オン
クロロホルム(0.2ml)に溶解してあるカルボニルジイミダゾール(10.5mg、1.3当量)を、ジメチルホルムアミド(0.2ml)とテトラヒドロフラン(0.4ml)との混合物に入れた2−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸(24mg、1当量)の溶液に添加する。該混合物を大体20℃で15時間攪拌し、次いでテトラヒドロフラン(0.1ml)に溶かしたチオフェン−2−エチルアミン(13mg、2当量)を添加する。大体20℃で15時間攪拌した後に、アミノメチルポリスチレン樹脂(2当量)、TBD−メチルポリスチレン樹脂(2当量)及びメチルイソチオシアネートポリスチレン樹脂(4当量)を、ジクロロメタンに希釈した該混合物に添加する。大体20℃で6時間攪拌した後に、該混合物を濾過し、濾液を40℃で減圧下に濃縮して油状物の形の所期化合物(27mg、90%の収率)を生成する。
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6):δ1.87(m, 2H), 2.26(s, 3H), 2.48(t, 2H, 3J=6.5 Hz), 2.78(m, 2H), 2.93(t, 2H, 3J=7 Hz), 3.08(t, 2H, 3J=7 Hz), 3.50(m, 2H), 3.72(s, 6H), 4.14(t, 2H, 3J=6.5 Hz), 6.14(m, 1H), 6.92-7.93(m, 12H), 8.45(m, 1H), 9.16(s, 1H).
次の化合物を反応図式Cによりしかも1−(2−[3,5−ジメトキシフェニル]アミノ)−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−3−チエン−2−イルプロパン−1−オンの合成に記載した方法と同様な要領で製造した;
前記の式においてR1R2Nは以下の基の1つを表わす;
R3は以下の基の1つを表わす;
及びR4は以下の基の1つを表わす;
D.反応図式Dによる製造
Yが−S−を表わし、Aが−C(O)−を表わす本発明の式(I)の化合物は次の反応図式Dにより製造できる;
反応図式Dに記載した通り、ジアニリン(10)はテトラヒドロフランの如き不活性な有機溶剤中で室温で2〜17時間チオカルボニルジイミダゾール(TCD)又はチオホスゲンで処理して誘導体(14)を生成できる。化合物(14)は、次いでトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの如き第3級塩基の存在下にテトラヒドロフラン、クロロホルム又は塩化メチレンの如き不活性な有機溶剤中で20〜70℃の温度で3〜24時間ヨウ化アルキル又はヨウ化ベンジル、臭化アルキル又は臭化ベンジル、又は塩化アルキル又は塩化ベンジルあるいはブロモケトンの如きハロゲン化誘導体と反応させることによりアルキル化されてチオベンズイミダゾール誘導体(15)を生成する。次いでメチルエステル(15)は水酸化リチウム一水和物の如き無機塩基の存在下に水及びテトラヒドロフランの如き極性溶剤の混合物中で20〜70℃の温度で3〜17時間ケン化し得る。得られる酸(16)は、ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド又はカルボニルジイミダゾールの如きカップリング剤の存在下に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)と共に又はこれなしに塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドの如き不活性な有機溶剤中で室温で3〜24時間第1級又は第2級アミンと結合させ得る。対応のアミド(17)は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによりあるいは例えばアミノメチルポリスチレン樹脂の如きポリマー担持した親核子性剤又は例えばメチルイソチオシアネートポリスチレン樹脂の如きポリマー担持した親電子性剤を反応混合物に添加し、続いて濾過及び濾液の蒸発の何れかにより単離し得る。
工程1 メチル 1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート
テトラヒドロフラン(100ml)に入れたメチル 3−アミノ−4−({3−[メチル−(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}アミノ)ベンゾエート(4.0g、1当量)とチオカルボニルジイミダゾール(2.77g、1.3当量)との混合物を大体20℃で15時間攪拌する。40℃で減圧下に濃縮した後に、得られた残渣をジクロロメタン(150ml)及び水(50ml)に溶解する。傾シャ及び抽出後に、合した有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いで40℃で減圧下に濃縮する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤;100%のジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール 9:1)により精製するとフォームの形で所期化合物(3.94g、85%の収率)を生成する。
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6):δ1.86(m, 2H), 2.18(s, 3H), 2.37(t, 3H, 3J=6.8 Hz), 2.65(t, 2H, 3J=7 Hz), 2.84(t, 2H, 3J=7 Hz), 3.85(s, 3H), 4.16(t, 2H, 3J=7 Hz), 7.16-7.81(m, 6H), 8.44(m, 1H), 12.95(s, 1H).
工程2 メチル 2−[(3−ブロモベンジル)チオ]−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート
トリエチルアミン(0.82ml、1.6当量)及び3−ブロモベンジルブロミド(0.97g、1当量)を、テトラヒドロフラン(30ml)に入れたメチル 1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート(1.5g)の溶液に連続的に添加する。該混合物を大体20℃で15時間攪拌し、次いで40℃で減圧下に濃縮する。得られた残渣を酢酸エチル及び水に希釈する。傾シャ及び抽出後に、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、40℃で減圧下に濃縮する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤;ジクロロメタン/メタノール 95/5〜90/10)により精製すると無色油の形で所期化合物(1.5g、70%の収率)を生成する。
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ1.76(m, 2H), 2.14(s, 3H), 2.27(t, 3H, 3J=6.5 Hz), 2.62(t, 2H, 3J=7 Hz), 2.81(t, 2H, 3J=7 Hz), 3.86(s, 3H), 4.06(t, 2H, 3J=7 Hz), 4,61 (s, 2H), 7.15-7.82(m, 9H), 8,13(s, 1H), 8.43(d, 1H).
工程3 2−[(3−ブロモベンジル)チオ]−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
水酸化リチウム(0.315g、3当量)を、テトラヒドロフラン(10ml)と水(5ml)との混合物に入れたメチル 2−[(3−ブロモベンジル)チオ]−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート(1.03g、1当量)の溶液に添加する。該混合物を18時間加熱還流し、次いで室温まで冷却し、40℃で減圧下に濃縮する。酢酸エチル及び水を残渣に添加する。該混合物は酢酸の添加によりpH 5に酸性化する。傾シャ及び抽出後に、合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮する。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤;ジクロロメタン/メタノール 95/5〜80/20)により精製するとフォームの形で所期化合物(0.85g、85%の収率)を生成する。
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6):δ1.76(m, 2H), 2. 14(s, 3H), 2.29(t, 3H, 3J=6.5 Hz), 2.62(t, 2H, 3J =7 Hz), 2.82(t, 2H, 3J=7 Hz), 4.04(t, 2H, 3J =7 Hz), 4.61(s, 2H), 7.15-7.82(m, 9H), 8.10(s, 1H), 8.43(d, 1H).
工程4 3−(2−[3−ブロモベンジル]スルファニル)−5−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−N−メチル−N−[2−(2−ピリジニル)エチル]−1−プロパンアミン
クロロホルム(0.2ml)に溶解してあるカルボニルジイミダゾール(10.5mg、1.3当量)を、ジメチルホルムアミド(0.2ml)とテトラヒドロフラン(0.4ml)との混合物に入れた2−[(3−ブロモベンジル)チオ]−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸(27mg、1当量)の溶液に添加する。該混合物を大体20℃で15時間攪拌し、次いで4−(1−ピロリジニル)ピペリジン(15mg、2当量)を添加する。大体20℃で15時間攪拌した後に、アミノメチルポリスチレン樹脂(2当量、ノババイオケム社から入手)、TBD−メチルポリスチレン樹脂(2当量、ノババイオケム社から入手)及びメチルイソチオシアネートポリスチレン樹脂(4当量、ノババイオケム社から入手)を、ジクロロメタンに希釈した混合物に添加した。大体20℃で6時間攪拌した後に、該混合物を濾過し、濾液を40℃で減圧下に濃縮して油状物の形で所期化合物(28mg、84%の収率)を生成する。
NMR(1H, 400 MHz, CDCl3): δ1.4-1.98(m, 10H), 2.26(s, 3H), 2 32(m, 5H) 2.60-3.15(m, 8H), 3.81(m, 1H), 4.01(t, 2H, 3J=7 Hz), 4.50(m, 1H), 4.57(s, 2H), 7.08-7.72(m, 10H), 8.51(d, 1H).
次の化合物を反応図式Dによりしかも3−(2−[(3−ブロモベンジル)スルファニル]−5−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−N−メチル−N−[2−(2−ピリミジニル)エチル]−1−プロパンアミンの合成に記載した方法と同様な要領で製造した;
前記の式において、R1R2Nは以下の基の1つを表わす;
R3は以下の基の1つを表わす;
しかもR4は以下の基の1つを表わす;
E.反応図式Eによる製造
Aが−(CH2)−を表わす本発明の式(I)の化合物は次の反応図式EによりAが−C(O)−を表わす化合物から製造できる;
反応図式Eに記載した通り、反応図式A又はBにより製造したアミド(18)はテトラヒドロフラン又はジエチルエーテルの如き非プロトン溶剤中で0〜70℃の温度で1〜6時間ボラン又は水素化リチウムアルミニウムを用いて対応のアミン(19)に還元できる。
テトラヒドロフランに入れた水素化リチウムアルミニウムの1モル溶液(0.83ml、5当量)を、テトラヒドロフラン(3ml)に溶かした且つ0℃に冷却したN,N−ジイソブチル−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド(105mg、1当量、実施例A1により製造した)の溶液に滴加した。0℃で15分間攪拌した後に、該混合物を3時間60℃に加熱し、次いで0℃に冷却し、加水分解した。酢酸エチルを添加し、傾シャし、抽出した後に、合した有機相を塩水で洗浄し、続いて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤;100%のジクロロメタン乃至ジクロロメタン/メタノール 9:1)により精製するとフォームの形で所期化合物(63mg、62%の収率)を生成する。
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ0.81(d, 12H), 1.77(m, 2H), 1.86(m, 2H), 2.06(d, 4H), 2.24(s, 3H), 2.49(t, 2H, 3J=6 Hz), 2.74(t, 2H, 3J=7 Hz), 2.91(t, 2H, 3J=7 Hz), 3.4S(s, 2H), 3.62(s, 3H), 3.78(s, 6H), 4.05(m, 2H), 6.97(d, 1H), 7.13-7.24(m, 5H), 7.63(m, 1H), 8.43(d, 1H), 8.94(s, 1H).
F.反応図式Fによる製造
Yが−S−及び−NH−を表わし、AがCH2−を表わす本発明の式(I)の化合物は次の反応図式Fにより製造できる;
反応図式Fに記載した通り、誘導体(3)はテトラヒドロフラン又はジエチルエーテルの如き非プロトン溶剤中で0〜70℃の温度で18〜24時間ボランを用いて化合物(20)に還元できる。次いでジアニリン(20)は、樹脂担持した又は樹脂担持されていないカップリング剤例えばジイソプロピルカルボジイミド又はジシクロヘキシルカルボジイミド又はN−メチルシクロヘキシルカルボジイミド N−メチルポリスチレン樹脂の存在下にテトラヒドロフラン、塩化メチレン又はクロロホルムの如き不活性溶剤中で20〜70℃の温度で2〜72時間イソチオシアネートで処理して誘導体(21)を生成できる。別法として、誘導体(20)はテトラヒドロフラン、塩化メチレン又はクロロホルムの如き不活性溶剤中でイソチオシアネートで処理でき、次いで得られるチオ尿素はエタノールの如き極性溶剤中で3〜24時間20〜70℃の温度でヨウ化メチルで処理して誘導体(21)を生成できる。
工程1 4−[(ジイソブチルアミノ)メチル]−N−{3−{メチル[2−(4−ピリジニル)エチル]アミノ}プロピル}−1,2−ベンゼンジアミン
ボラン−テトラヒドロフラン錯体の1モル溶液(6.25ml、15当量)を、0℃に冷却したテトラヒドロフラン(3 ml)中のN,N−ジイソブチル−4−({3−[メチル(2−ピリジン−4−イルエチル)アミノ]プロピル}アミノ)−3−ニトロベンズアミド(200 mg)、1当量)の溶液に滴加する。該混合物を20時間加熱還流し次いで0℃に冷却し、塩類の6N水溶液(12ml)で加水分解する。還流下に1時間30分後に、該混合物を0℃に冷却し、ソーダの6N水溶液により塩基性のpHにさせる。酢酸エチルを添加し、傾シャし、抽出した後に、有機相を合し、続いて塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に蒸発させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤;100%のジクロロメタン乃至ジクロロメタン/メタノール 8:2)により精製すると油状物の形で所期化合物(92mg、51%の収率)を生成する。
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6), δ0.83(d, 12H), 1.72(m, 4H), 2.03(d, 4H, 3J=7 Hz), 2.23(s, 3H), 2.48(t, 2H, 3J=7 Hz), 2.60(t, 2H, 3J=7 Hz), 2,75(t, 2H, 3J=7 Hz), 2.96(m, 2H), 3.38(s, 2H), 4.30(m, 3H), 6.30(d, 1H), 6.42(d, 1H), 6.51(s, 1H), 7,25(d, 1H), 7.45(m, 1H), 8.41(m, 2H).
工程2 5−[(ジイソブチルアミノ)メチル]−1−(3−{メチル[2−(2−ピリジニル)エチル]アミノ}プロピル)−N−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
3,4,5−トリメトキシフェニルイソチオシアネート(57mg、1.2当量)及びN−メチルシクロヘキシルカルボジイミド、N−メチルポリスチレン樹脂(ノババイオケム社から入手、装填量1.69ミリモル/g、501mg、4当量)を、テトラヒドロフラン(2ml)に入れた4−[(ジイソブチルアミノ)メチル]−N−(3−{メチル[2−(4−ピリジニル)エチル]アミノ}プロピル)−1,2−ベンゼンジアミン(90mg、1当量)の溶液に連続的に添加する。該混合物を18時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、アミノメチルポリスチレン樹脂(ノババイオケム社から入手、2当量)を添加する。室温で4時間攪拌した後に、該混合物をフリットで濾過し、濾液を40℃で減圧下に濃縮する。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤;100%のジクロロメタン乃至ジクロロメタン/メタノール 9:1)により精製するとベージュ色のフォームの形で所期化合物(92mg、83%の収率)を生成する。
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6); δ0.81(d, 12H), 1.77(m, 2H), 1.86(m, 2H), 2.06(d, 4H), 2.22(s, 3H), 2.31(t, 2H, 3J=6 Hz), 2,55(t, 2H, 3J=7 Hz), 2.71(t, 2H, 3J=7 Hz), 3.49(s, 2H), 3.68(s, 3H), 3.77(s, 6H), 4,11(m, 2H), 6.99(d, 1H), 7.13-7.25(m, 6H), 8.39(d, 2H). 8.90(s, 1H).
G.反応図式Gによる製造
Aが−C(O)−を表わし、R4が−NW4W'4を表わす本発明の式(I)の化合物は次の反応図式Gにより製造できる;
反応図式Gに記載した通り、反応図式A、B、C又はDにより製造したベンズイミダゾール誘導体(24)は、ジクロロメタン又は酢酸エチルの如き非プロトン溶剤中で0〜20℃の温度で0.5〜5時間トリフルオロ酢酸又は塩化水素(水性形又はガス状形)の如き有機酸又は無機酸で処理してアミン(25)を生成できる。次いでアミン(25)はメタノール、エタノール又はアセトニトリルの如きプロトン又は非プロトン極性溶剤中で過塩素酸リチウム又はイッテルビウム トリフレートの存在下に又は不在下に20〜80℃の温度で4〜48時間エポキシドで処理して化合物(26)を生成できる。アミン(25)はまたジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はメタノールの如きプロトン又は非プロトン溶剤中で1〜15時間0〜50℃の温度でアルデヒドと反応させ得る。次いで得られるイミンは、樹脂担持した又は樹脂担持されていない還元剤好ましくは樹脂担持したナトリウム トリアセトキシボロハイドライド、ナトリウム シアノボロハイドライド又はボロハイドライドにより酢酸の如き酸の存在と共に又はこれなしに20〜50℃の温度で0.2〜5時間その場で還元すると化合物(27)を生成する。
工程1 1−(2−アミノエチル)−N,N−ジイソブチル−2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボジイミド塩酸塩
TLCが原料化合物の完全な消失を示すまで、乾燥HClの流れを0℃に冷却した酢酸エチル(100ml)(100%の酢酸エチル)中の第3級ブチル 2−{5−[(ジイソブチル)カルボニル]−2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エチルカルバメート(2.56g、実施例A1、反応図式Aに記載した方法により製造した)の溶液に通送する。得られる混合物を次いで減圧下で蒸発する。得られた固体をジエチルエーテル中で研和し、濾過して白色結晶の形で所期化合物(2.25g、97%の収率)を生成する。
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ0.67(m, 6H). 0.92(m, 6H), 1.84-2.03(m, 2H), 3.10-3.17(m, 4H), 3.38(m, 2H), 3.71(s, 3H), 3.81(s, 6H), 4.76(m, 2H), 6.93(s, 2H), 7.30(m, 2H), 7,81(d, 1H), 8.56(m, 3H).
工程2 1−{2−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]エチル}−N,N−ジイソブチル−2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド
メタノール(0.7ml)に入れた1−(2−アミノエチル)−N,N−ジイソブチル−2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド(30mg、1当量)とシクロヘキサンカルボキサアルデヒド(5mg、0.8当量)との溶液を大体20℃の温度で4時間攪拌する。ボロハイドライド樹脂(48mg、2.5ミリモル/g、アンバーライト(商標名)IRA−400)を添加し、該混合物を18時間攪拌し次いでジクロロメタン(0.5ml)及びベンジルオキシベンズアルデヒド ワング(Wang)樹脂(37mg、3.22ミリモル/g、ノババイオケム社から入手)を添加する。一夜攪拌した後に、該混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発させてベージュ色の形の所期化合物(18mg、65%の収率)を生成する。
NMR(1H, 400 MHz, CDCl3):δ0.65-1.80(m, 23H), 2.60(d, 2H), 3.13(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.90(s, 6H), 4.10(m, 2H), 6.91(s, 2H). 7.07; 7.16(AB, 2H), 7.53(s, 1H), 10.1(s, 1H) .
次の化合物を反応図式Gによりしかも1−{2−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]エチル}−N,N−ジイソブチル−2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド(シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより最終的な精製をも行ない得る)の合成に記載した方法と同様な要領で製造する;
前記の式において、R4は以下の基の1つを表わす;
実施例G2 1−{2−[(1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル}−N,N−ジイソブチル−2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド
過塩素酸リチウム(16mg、3当量)次いで5分後に1−(2−アミノエチル)−N,N−ジイソブチル−2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド(25mg、1当量)を大体20℃の温度でアセトニトリル(0.5ml)中の2,3−エポキシプロピルベンゼン(7mg、1当量)の溶液に添加する。該混合物を24時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、飽和炭酸水素水及びジクロロメタンを添加する。傾シャ及び抽出後に、有機相を合し、塩水で洗浄し、続いて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、40℃で減圧下に蒸発させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤;100%のジクロロメタン乃至ジクロロメタン/メタノール 80:20)により得られた油状物を精製すると油状物の形で所期化合物(31mg、55%の収率)を生成する。
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ0.83(m, 6H), 0.91(m, 6H), 1.81-2.10(m, 2H), 2.57-2.65(m, 3H). 2.91(m, 2H), 3.21(m, 4H), 3.62(s, 3H), 3.75(m, 7H), 4.22(m, 2H), 4.74(d, 1H), 6.97-7.33(m, 10H).
次の化合物を反応図式Gによりしかも1−{2−[(1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル}−N,N−ジイソブチル−2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミドの合成に記載した方法と同様な要領で製造した;
前記の式においてR4は以下の基の1つを表わす;
H.反応図式Hによる製造
Aが−C(O)−を表わし、Yが−S−を表わし、R3が−(CH2) p−CH(OH)−(CH2)p'−Z3を表わす本発明の式(I)の化合物は次の反応図式Hにより製造できる;
反応図式Hに記載した通り、反応図式B又はDにより製造したチオベンズイミダゾール誘導体(28)は、メタノールの如きプロトン溶剤中で0〜20℃の温度で0.2時間〜1時間ナトリウムボロハイドライドの如き還元剤で処理して対応のアルコール(29)を生成できる。
ナトリウム ボロハイドライド(8mg、2当量)を、メタノール(2ml)に入れたN,N−ジイソブチル−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−2−{[2−オキソ−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチル]チオ}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド(69mg、1当量)の容器に0℃で添加する。0℃で10分間攪拌した後に、該混合物を大体20℃の温度に生起させ、この温度で30分間攪拌する。次いで該混合物を40℃で減圧下に濃縮し、次いで塩化アンモニウム飽和水及びジクロロメタンを添加する。傾シャ及び抽出後に、有機相を合し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、40℃で減圧下に蒸発させる。得られた油状物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤;100%のジクロロメタン乃至ジクロロメタン/メタノール 80:20)により精製すると油状物の形で所期化合物(61mg、88%の収率)を生成する。
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ0.61(m, 6H), 0.91(m, 6H), 1.71-2.03(m, 4H), 2.17(s, 3H), 2.31(t, 3H, 3J=6.5 Hz), 2.65(t, 2H, 3J=7 Hz), 2.85(t, 2H, 3J=7 Hz), 3,08-3.30(m, 4H), 3.56(m, 1H), 3.60(s, 3H), 3.71(m, 1H), 3.75(s, 6H), 4.05(t, 2H, 3J =7 Hz), 4.86(m, 1H), 5.87(d. 1H), 6.75(s, 2H), 7.11-7.65(m, 6H), 8.43(d, 1H).
合成反応剤の製造
N−(2−ピリジン−2−イルエチル)プロパン−1,3,−ジアミン
アクリロニトリル(10.1ml、1.1当量)を、メタノール(200ml)に入れた2−[2−(メチルアミノ)エチル]ピリジン(19.5ml、1当量)の大体4℃に冷却した溶液に徐々に添加する。反応媒質を次いで大体20℃で3時間攪拌し、次いで40℃で減圧下に濃縮して黄色油の形で3−[(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロパンニトリル(25.6g、96%の収率)を生成する。
2−ブロモ−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エタノン
樹脂担持したピリジン ハイドロブロマイド パーブロマイド(23g、1当量)をメタノール(150ml)に入れた3,4,5−トリメトキシ−アセトフェノン(10g、1当量)の溶液に添加する。大体20℃で3時間攪拌した後に、該混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮する。得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤;ヘプタン/酢酸エチル 8/2次いで7/3)により精製すると、白色粉末の形で所期化合物(8.2g、60%の収率)を生成する。融点=66℃。
カリウム チオシアネートを、アセトニトリル(40ml)中の3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロライド(2.3g)の溶液に添加する。大体20℃で15分間攪拌した後に、該混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮してベージュ色の粉末の形で所期化合物(2.4g、96%の収率)を生成する。融点=101℃。
先の実施例A、B、C、D、E、F、G及びHの方法により得られた本発明の化合物を以下の表に記載する。
溶離剤 A 水+0.04%トリフルオロ酢酸
B アセトニトリル
速;1ml/分
注入量;10μl
カラム;ウプチスフィア(Uptisphere)ODS 3μm 75* 4.6 mm i.d
これらの実施例は前述の方法を例示するために提供されており、本発明の範囲を限定するものと何ら考えるべきでない。基R1、R2、R3及びR4の各々の説明において、X1、X2、X3及びX4はそれぞれ式(I)の化合物の残留部分を表わす。
本発明の化合物のGnRHの拮抗剤活性を次の指示書により測定する:
ヒトのLHRHレセプターにより感染した安定な細胞系統の確立
ヒトのLHRHレセプターのcDNAを哺乳類の発現ベクターpCDNA3.1(インビトロゲン社)中のEcoRI部位にクローン化する。このプラスミド構造体を、ヒトの胚の腎臓から誘導した細胞系統HEK−293(ATCC)中に、生産者の推奨(Qiagen)によりエフェクテン(Effectene)を用いて感染させ、選択は0.5mg/mlのゲネチシン(geneticin)を含有するDMEM培地で行なう。次いでLHRHレセプターに対する発現ベクターを含有する細胞を限界希釈によりクローン化し且つ培養中に増殖する。これらの細胞クローンを、結合の競合阻害試験及びイノシトール ホスフェートの測定によりヒトのLHRHレセプターの発現に対して試験する。
前記の如くヒトのLHRHレセプターを安定な要領で発現するHEK−293細胞を10%の仔牛胎児血清の存在下にDMEM培地中で培養し、0.4mg/mlのゲネチシン(G418、シグマ ケミカル社)を補充する。該細胞をEDTA 0.5mMで培地から分離し、4℃で10分間500gで遠心分離する。細胞ペレットをTris 50mM pH 7.4で洗浄し、10分間500gで2回遠心分離する。該細胞を超音波処理により最終的に溶解し、次いで4℃で10分間39000gで遠心分離する。細胞ペレットをTris 50mM(pH 7.4)に再懸濁させ、4℃で10分間50000gで遠心分離して膜ペレットを得、これを数分量ずつに分割し、使用前に−80℃で貯蔵した。
ヒトのLHRHレセプターに対する本発明の化合物の親和性は、ヒトのLHRHレセプターのcDNAによって感染させたヒトの細胞における[125I−Tyr5]−DTrp6−LHRHの結合を阻害する測定によって決定される。
ヒトのGnRHレセプターを安定な要領で発現するHEK−293細胞は、24時間10%の仔牛胎児血清と0.4mg/mlのゲネチシンとの存在下にDMEM培地中で、ポリ−D−リシン(ファルコン バイオコート社)で被覆した24個の凹みの板で1個の凹み当り200,000個の細胞の割合で培養する。
前記の指示書により行なった試験は、本明細書で定義した式(I)の化合物がLHRHレセプターに対して良好な親和性を有することを示すことができ、このレセプター上の阻害定数Kiは例示した化合物の或るものについてはマイクロモル以下である。
Claims (13)
- ラセミ形、鏡像体又はこれらの形態の何れかの組合せでの式(I)
〔式中、Aは−CH2−又は−C(O)−を表わし;
Yは−S−又は−NH−を表わし;
R1及びR2は個々に水素原子、(C1〜C8)アルキル基、1個又はそれ以上の同一の又は相異なる(C1〜C6)アルキル基で随意に置換された(C5〜C9)ビシクロアルキル基あるいは式−(CH2)n−Xの基(但しXはアミノ基、(C1〜C6)アルキル基、ジ((C1〜C6)アルキル)アミノ基、(C3〜C7)シクロアルキル基、アダマンチル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、アリール−カルボニル基又はヘテロアリール基又は次式の基
を表わし、該(C3〜C7)シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、次の置換基;−(CH2)n’−X’−Y’−、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ及びジ((C1〜C8)アルキルアミノ、ヒドロキシ、N3から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されており;
X’は−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)−O−、−NH−C(O)−、−NH−SO2−又は共有結合を表わし;
Y’は1個又はそれ以上の同一の又は相異なるハロ基によって随意に置換された(C1〜C6)アルキル基;次の置換基;(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、CF3、OCF3、ヒドロキシ、N3、(C1〜C6)アルキルアミノ及びジ((C1〜C8)アルキル)アミノ基から選んだ1個又はそれ以上の同一又は相異なる置換基によって随意に置換されたヘテロアリール又はアリール又はヘテロシクロアルキル基を表わし;
nは0〜6の整数を表わし、n’は0〜2の整数を表わす)を表わし;
あるいはR1及びR2はこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキル基、ヘテロビシクロアルキル基あるいは次式の基;
を形成し、R1及びR2が一緒になって形成する基は次の置換基;−(CH2)n ”−X”−Y”、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ基から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されており;
X”は−O−、−C(O)−、−C(O)−O−又は共有結合を表わし;
Y”は(C1〜C6)アルキル、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ((C1〜C6)アルキル)アミノ、(C3〜C7)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルあるいは次の置換基;(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルカルボニル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、CF3、OCF3、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ及びジ((C1〜C6)アルキル)アミノ基から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されたアリール又はヘテロアリール基;あるいは次式の基
を表わし;
n”は0〜4の整数を表わし;
R3は−(CH2)p−W3−(CH2)p ’−Z3を表わし、
但しW3は共有結合、−CH(OH)−又は−C(O)−を表わし;
Z3は(C1〜C6)アルキル、アダマンチル、アリール、ヘテロアリール基又は次式の基;
を表わし、該アリール基は次の置換基;−(CH2)p ”−V3−Y3、ハロ、ニトロ、シアノ、N3、ヒドロキシ基から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されており;
V3は−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)−O−、−SO2−又は共有結合を表わし;
Y3は1個又はそれ以上の同一の又は相異なるハロ、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ((C1〜C6)アルキル)アミノ、フェニルカルボニルメチル、ヘテロシクロアルキル又はアリール基によって置換された(C1〜C6)アルキル基を表わし;
p、p’及びp”は個々に0〜4の整数を表わし;
R4は式−(CH2)s−R"4の基を表わし、
但しR” 4は少なくとも1個の窒素原子を含有し且つ(C1〜C6)アルキル又はアラルキルによって随意に置換されたヘテロシクロアルキル基;少なくとも1個の窒素原子を含有し且つ(C1〜C6)アルキルによって随意に置換されたヘテロアリール基;又は次式の基−NW4W’ 4を表わし、
但しW4は水素原子、(C1〜C8)アルキル又は(C3〜C7)シクロアルキルを表わし;
W’ 4は次式−(CH2) s ’−Q4−Z4の基を表わし;
Q4は共有結合、−CH2−CH(OH)−[CH2]t−[O]t ’−[CH2]t ”−又は−C(O)−O−を表わし;
t、t’及びt”は個々に0又は1を表わし;
Z4は水素原子、次の置換基;(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルジチオ及びヒドロキシから選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換された(C1〜C8)アルキル; (C2〜C6)アルケニル;(C2〜C6)アルキニル;次の置換基;(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル及び(C1〜C6)ヒドロキシアルキルから選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換された(C3〜C7)シクロアルキル;シクロヘキセン;アダマンチル;ヘテロアリール;次の置換基;式−(CH2)q ”−V4−Y4の基、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノから選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる基によって随意に置換されたアリール基を表わし;
V4は−O−、−S−、−NH−C(O)−又は共有結合を表わし;
Y4はジ((C1〜C6)アルキル)アミノによって又は1個又はそれ以上の同一の又は相異なるハロ基によって随意に置換された(C1〜C6)アルキル基;アミノ基;(C1〜C6)アルキルアミノ;ジ((C1〜C6)アルキルアミノ;アラルキル;ヘテロシクロアルキル基を表わし
q”は0〜4の整数を表わし;あるいは
Z4は次式の基
を表わし、
s及びs’は個々に0〜6の整数を表わす〕の化合物(但し次の化合物を除く:
又はこれの製薬上許容し得る塩。 - Aは−C(O)−を表わすことを特徴とする請求項1記載の式(I)の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩。
- Xにより表わされるシクロアルキル基はシクロヘキシル又はシクロヘプチル基であり、
Xにより表わされるヘテロシクロアルキル基はピペリジン、モルホリン、ピロリジン、チアゾリジン及びテトラハイドロチオフェンから選ばれ;
Xにより表わされるアリール基はフェニル、ナフチル又はフルオレニル基であり;
Xにより表わされるアリールカルボニル基のアリール基はフェニル基であり;
Xにより表わされるヘテロアリール基はピリジン、イミダゾール、チオフェン、インドール、カルバゾール及びイソキノリンから選ばれ;
Y’により表わされるヘテロアリール基はオキサゾール及びイミダゾールから選ばれ;
Y’により表わされるアリール基はフェニル基であり;
Y’により表わされるヘテロシクロアルキル基はピペラジン基であり;
R1及びR2がこれら結合している窒素原子と一緒になって形成するヘテロシクロアルキル基はピペリジン、ピペラジン、ジアゼパン、チアゾリジン及びモルホリンから選ばれ;
Y”によって表わされるシクロアルキル基はシクロペンチル又はシクロヘキシル基であり;
Y”によって表わされるヘテロシクロアルキル基はピペリジン、ピロリジン及びモルホリンから選ばれ;
Y”によって表わされるアリールアルキル及びアリール基はそれぞれベンジル基及びフェニル基であり;
Y”によって表わされるヘテロアリール基はピリジン、ピラジン、フラン及びチオフェンから選ばれることを特徴とする請求項1又は2の式(I)の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩。 - Z3によって表わされるアリール基はフェニル又はナフチル基であり;
Z3によって表わされるヘテロアリール基はベンゾ[b]チオフェン及びベンゾ[b]フラン基から選ばれ;
Y3によって表わされるヘテロシクロアルキル及びアリール基はそれぞれピロリジン及びフェニル基を表わすことを特徴とする請求項1〜3の何れかに記載の式(I)の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩。 - R”4によって表わされるヘテロシクロアルキル基はピペラジン、ピペリジン、モルホリン及びピロリジン基から選ばれ;
R”4によって表わされるヘテロシクロアルキル基を随意に置換するアラルキル基はベンジル基であり;
R”4によって表わされるヘテロアリール基はイミダゾール基であり;
Z4によって表わされる(C3〜C7)シクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基であり;
Z4によって表わされるヘテロアリール基はピリジン、チオフェン、インドール及びフラン基から選ばれ;
Z4によって表わされるアリール基はフェニル又はナフチル基であり;
Y4によって表わされるアラルキル基はベンジル基であり;
Y4によって表わされるヘテロシクロアルキル基はピロリジン基であり;
W4及びW’ 4によって互いに形成したヘテロシクロアルキル基上に置換されるアラルキル基はベンジル基であることを特徴とする請求項1〜4の何れかに記載の式(I)の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩。 - Aは−C(O)−を表わし、R1及びR2は個々に水素原子、(C1〜C8)アルキル基又は式−C(CH2)n−Xの基を表わし;但し
Xはアミノ、ジ(アルキル)アミノ、アダメンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、フェニル、ピリジン、イミダゾール、チオフェン、インドール、(C1〜C6)アルキルによって随意に置換されているカルバゾール、次式の基;
を表わし、ピペリジン、ピロリジン及びフェニル基は次の置換基;−(CH2) n ’−X’−Y’;ハロ;オキソ;アミノ及びジ((C1〜C8)アルキル)アミノ基から選んだ1個又はそれ以上の同一又は相異なる置換基によって随意に置換されており;
X’は−O−、−S−、−C(O)−O−、−NH−C(O)−、−NH−SO2−又は共有結合を表わし;
Y’は(C1〜C6)アルキル、オキサゾール、(C1〜C4)アルキルによって随意に置換されたフェニル又は(C1〜C4)アルキルによって随意に置換されたピペラジン基を表わし;あるいは
R1及びR2はこれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジン、ピペラジン及びジアゼパン、チアゾリジン、モルホリン又は次式の環式基;
を形成し、R1及びR2によって互いに形成される基は、−(CH2)n ”−X”−Y”から選んだ1個又はそれ以上の同一又は相異なる置換基によって随意に置換されており;但し
X”は−C(O)−、−C(O)−O−又は共有結合を表わし;
Y”は(C1〜C6)アルキル基を表わすか;置換基:(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルカルボニル及びハロ基から選んだ1個又はそれ以上の同一又は相異なる置換基によって随意に置換されたジ(アルキル)アミノ、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ベンジル、ピリジン、ピラジン、フラン、チオフェン又はフェニル基を表わすかあるいはY”は次式の基;
を表わすことを特徴とする請求項1〜5の何れかに記載の式(I)の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩。 - Aは−C(O)−を表わし、R3は−(CH2)P−W3−(CH2)p’−Z3を表わし、
但しW3は共有結合、−CH(OH)−又は−C(O)−を表わし;
Z3は(C1〜C6)アルキル、フェニル、ナフチル、ベンゾ[b]チオフェン、ベンゾ[b]フラニル基又は次式の基
を表わし、該フェニル基は−(CH2)p ”−V3−Y3、ハロ、ニトロ、シアノから選んだ1個又はそれ以上の同一又は相異なる置換基によって随意に置換されており;
V3は−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)−O−、−SO2−又は共有結合を表わし;
Y3は1個又はそれ以上の同一の又は相異なるハロ基によって随意に置換された(C1〜C6)アルキル基;アミノ;ジ((C1〜C6)アルキル)アミノ;フェニルカルボニルメチル;ピロリジン又はフェニル基を表わし;
p、p’及びp”は個々に0〜2の整数を表わすことを特徴とする請求項1〜6の何れかに記載の式(I)の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩。 - Aは−C(O)−を表わし、R4は式−(CH2)s−R”4の基を表わし、但しR”4はベンジルによって随意に置換されたピペリジン環、ベンジルによって随意に置換されたピペラジン環、ピペラジン環又は式−NW4W’4の基を表わし、但し
W4は水素原子又は(C1〜C8)アルキル基を表わし;
W’ 4は式−(CH2) s’−Q4−Z4の基を表わし;
Q4は共有結合、−CH2−CH(OH)−、−CH2−CH (OH)−CH2−O−、−CH2−CH(OH)−CH2−、−CH2−CH(OH)−CH2−O−CH2−又は−C(O)−O−を表わし;
Z4は水素原子、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルジチオ又は1個又は2個のヒドロキシ基によって随意に置換された(C1〜C8)アルキル基;(C2〜C6)アルケニル基、(C2〜C6)アルキニル基;アルコキシ カルボニルによって随意に置換されたシクロプロピル基;ヒドロキシアルキルによって随意に置換されたシクロブチル、シクロペンチル基;1個又はそれ以上のアルキルによって随意に置換されたシクロヘキシル基;シクロヘプチル、シクロヘキセン、アダマンチル、ピリジン、チオフェン、インドール、フラン、ナフチル基;置換基:−(CH2)q ”−X4−Y4、ヒドロキシ、ハロ及びシアノから選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されたフェニル基を表わし;
X4は−O−又は共有結合を表わし;
Y4は(C1〜C6)アルキル、ジ((C1〜C6)アルキル)アミノ又はピロリジン基を表わすことを特徴とする請求項1〜7の何れかに記載の式(I)の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩。 - Aは−C(O)−を表わし、Yは−NH−を表わし、
R1及びR2は個々に(C1〜C8)アルキル基を表わし;
R3は−(CH2) p−W3−(CH2) p ’−Z3を表わし、但し
W3は共有結合を表わし;Z3は−(CH2)p"−V3−Y3及びハロから選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって置換されたフェニル基を表わし、V3は−O−又は−S−を表わし;Y3は(C1〜C6)アルキル基を表わし;p、p’及びp”はOを表わし;
R4は式−(CH2)s−R”4の基を表わし、但し
R”4は式−NW4W’ 4の基を表わし、W4は水素原子又は(C1〜C8)アルキル基を表わし;W’4は式−(CH2)s ’−Q4−Z4の基を表わし;
Q4は共有結合を表わし;
Z4は水素原子、ヒドロキシによって随意に置換された(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、ヘテロアリール、式−(CH2)q ”−V4−Y4から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる基によって随意に置換されたアリール基を表わし;
V4は−O−又は共有結合を表わし;
Y4は(C1〜C6)アルキル又はジ((C1〜C6)アルキル)アミノ基を表わし;
q”はOを表わし;sは2〜4の整数を表わし、s’は1〜2の整数を表わすことを特徴とする請求項1〜8の何れかに記載の式(I)の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩。 - (C3〜C7)シクロアルキル基はシクロペンチル及びシクロヘキシル基から選ばれ、ヘテロアリール基はピリジン基を表わし、アリール基はフェニル基を表わすことを特徴とする請求項9記載の式(I)の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩。
- Aは−C(O)−を表わし、Yは硫黄原子を表わし、
R1及びR2は個々に(C1〜C8)アルキル基を表わし;
R3は−(CH2)p−W3−(CH2)p ’−Z3を表わし;但し
W3は共有結合又は−C(O)−を表わし;Z3は−(CH2)p ”−V3−Y3及びハロから選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって置換されたフェニル基を表わし;V3は−O−又は共有結合を表わし;Y3は(C1〜C6)アルキル又はジ((C1〜C6)アルキル)アミノ基を表わし;pは1を表わし、p’及びp”は0を表わし;
R4は式−(CH2) s−R”4の基を表わし、但し
R”4は−NW4W’4の基を表わし;
W4は水素原子又は(C1〜C8)アルキル基を表わし;
W’4は式−(CH2)s ’−Q4−Z4の基を表わし;
Q4は共有結合を表わし;
Z4は水素原子、(C1〜C8)アルキル、ヘテロアリール、アリール基を表わし;
sは2〜4の整数を表わし、s’は1〜2の整数を表わすことを特徴とする請求項1〜8の何れかに記載の式(I)の化合物の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩。 - ヘテロアリール基はピリジン基を表わし、アリール基はフェニル基を表わすことを特徴とする請求項11記載の式(I)の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩。
- Aは−CH2−、Yは−NH−を表わし、R1及びR2は個々に(C1〜C6)アルキル基を表わし;R3は1個又はそれ以上の同一の又は相異なる(C1〜C6)アルコキシ置換基によって置換されたフェニル基を表わし;
R4は式−(CH2)s−R”4の基を表わし;R”4は式−NW4W’4の基を表わし;W4は(C1〜C8)アルキル基を表わし、W’4は式−(CH2)s’−Q4−Z4の基を表わし;Q4は共有結合を表わし、Z4はピリジン基を表わすことを特徴とする請求項1記載の式(I)の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩。
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MXPA06014798A (es) * | 2004-06-17 | 2007-06-22 | Wyeth Corp | Antagonistas del receptor de hormona para liberar gonadotropina. |
CA2587853A1 (en) * | 2004-11-23 | 2006-06-01 | Wyeth | Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists |
US7429608B2 (en) | 2005-01-20 | 2008-09-30 | Amgen Inc. | Benzo[d]imidazol analogs as vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
US20060211699A1 (en) * | 2005-03-07 | 2006-09-21 | Wyeth | Quinoxaline dihydrohalide dihydrates and synthetic methods therefor |
EP2457901A1 (en) | 2005-03-14 | 2012-05-30 | High Point Pharmaceuticals, LLC | Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as B-secretase inhibitors |
GB0506133D0 (en) * | 2005-03-24 | 2005-05-04 | Sterix Ltd | Compound |
GB0526042D0 (en) | 2005-12-21 | 2006-02-01 | Syngenta Participations Ag | Chemical compounds |
US7820821B2 (en) * | 2006-02-10 | 2010-10-26 | Transtech Pharma, Inc. | Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as aurora kinase inhibitors |
EP2061795B1 (en) * | 2006-08-14 | 2014-01-15 | Council of Scientific & Industrial Research | Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine hybrids and a process for the preparation thereof |
CA2670674A1 (en) | 2006-12-07 | 2008-06-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Spiro-piperidine derivatives as via receptor antagonists |
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WO2008153701A1 (en) * | 2007-05-24 | 2008-12-18 | Schering Corporation | Compounds for inhibiting ksp kinesin activity |
JP5328816B2 (ja) | 2008-02-22 | 2013-10-30 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | アミロイドβの調節薬 |
GB0808282D0 (en) * | 2008-05-07 | 2008-06-11 | Medical Res Council | Compounds for use in stabilizing p53 mutants |
US20100061976A1 (en) * | 2008-07-24 | 2010-03-11 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Method for treating or preventing osteoporosis by reducing follicle stimulating hormone to cyclic physiological levels in a mammalian subject |
UY32138A (es) | 2008-09-25 | 2010-04-30 | Boehringer Ingelheim Int | Amidas sustituidas del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1h-bencimidazol-5-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables |
MX2011003246A (es) | 2008-10-09 | 2011-04-21 | Hoffmann La Roche | Moduladores de beta amiloide. |
WO2010052199A1 (en) | 2008-11-10 | 2010-05-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heterocyclic gamma secretase modulators |
CN101619058A (zh) * | 2009-01-08 | 2010-01-06 | 上海交通大学 | 一种苯并咪唑-4-酰胺型衍生物 |
US20120165334A1 (en) * | 2009-02-18 | 2012-06-28 | Amgen Inc. | Indole/Benzimidazole Compounds as mTOR Kinase Inhibitors |
UY32470A (es) * | 2009-03-05 | 2010-10-29 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de 2-{2-cloro-5-[(sustituido) metil]fenilamino} -1-metil]fenilamino}-1-metilbencimidazol-5-carboxamidas-n-(sustituidas) y sus sales fisiológicamente aceptables, composiciones conteniéndolos y aplicaciones |
JP2012525389A (ja) | 2009-04-27 | 2012-10-22 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ,リミティド ライアビリティ カンパニー | 置換イソキノリン誘導体、医薬組成物、及びβ−セクレターゼ阻害剤としての使用方法 |
WO2010151441A1 (en) | 2009-06-23 | 2010-12-29 | Translational Genomics Research Institute | Benzamide derivatives |
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US8586604B2 (en) | 2010-08-20 | 2013-11-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitors of the microsomal prostaglandin E2 synthase-1 |
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US8466186B2 (en) | 2010-12-10 | 2013-06-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
JP6209171B2 (ja) * | 2012-02-28 | 2017-10-04 | ティウムバイオ カンパニー、リミテッドTiumBio Co., Ltd. | ゴナドトロピン放出ホルモン受容体アンタゴニスト、その製造方法および該アンタゴニストを含む医薬組成物 |
CN104230896A (zh) * | 2013-06-17 | 2014-12-24 | 上海汇伦生命科技有限公司 | 苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途 |
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JP6263269B2 (ja) * | 2013-12-31 | 2018-01-17 | シュエンジュウ・ファーマ・カンパニー・リミテッド | キナーゼ阻害剤及びその使用 |
CN107840842A (zh) * | 2016-09-19 | 2018-03-27 | 北京天诚医药科技有限公司 | 炔代杂环化合物、其制备方法及其在医药学上的应用 |
CA3058639A1 (en) * | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Epizyme, Inc. | Methods of using ehmt2 inhibitors |
AU2018254577B2 (en) | 2017-04-21 | 2024-06-13 | Epizyme, Inc. | Combination therapies with EHMT2 inhibitors |
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CN109796349A (zh) * | 2019-03-01 | 2019-05-24 | 西南石油大学 | 一种还原芳香硝基化合物制备芳胺类化合物的方法 |
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---|---|---|---|---|
JP3092947B2 (ja) * | 1995-12-14 | 2000-09-25 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗剤 |
US5756507A (en) * | 1995-12-14 | 1998-05-26 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
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JP4445262B2 (ja) * | 2001-10-09 | 2010-04-07 | アムジェン インコーポレイテッド | 抗炎症剤としてのイミダゾール誘導体 |
BR0214019A (pt) * | 2001-11-09 | 2004-10-13 | Boehringer Ingelheim Phamaceut | Benzimidazóis úteis como inibidores de proteìna quinase |
FR2833948B1 (fr) * | 2001-12-21 | 2004-02-06 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives de benzimidazole et leur utilisation en tant que medicament |
FR2851563B1 (fr) * | 2003-02-26 | 2005-04-22 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament |
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