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Die
vorliegende Anmeldung betrifft neue Derivate von Benzimidazolen
(Amino-und Thiobenzimidazolen). Diese Produkte besitzen eine zu
GnRH (Gonadotropin-Releasing Hormone) antagonistische Wirkung. Die
Erfindung betrifft ferner diese Produkte enthaltende pharmazeutische
Zusammensetzungen und ihre Verwendung für die Herstellung eines Medikaments.
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GnRH
(Gonadotropin-Releasing Hormone), auch LHRH (Luteinizing-Hormone-Releasing
Hormone) genannt, ist ein Hypothalamus-Decapeptid (pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2), das das Fortpflanzungssystem bei den
Wirbeltieren reguliert. Es wird in den Kapillaren des hypothalamo-hypophysären Portalkreislaufs
der medianen Eminenz und des pituitären Stiels ausgeschüttet. Über dieses
Netz gelangt es zur anterioren Hypophyse und erreicht über ein
zweites Kapillarnetz die gonadotrope Zielzelle. GnRH wirkt auf Höhe der Membran
der Zielzellen über
Rezeptoren mit sieben transmembranären Segmenten, die mit der Phospholipase
C über
G-Proteine gekoppelt sind, die zu einer Erhöhung des intrazellulären Calciumflusses führen. Seine
Wirkung induziert die Biosynthese und die Freisetzung der gonadotropen
Hormone FSH (follicle-stimulating hormone) und LH (luteinizing hormone).
Die GnRH-Agonisten und -Antagonisten haben sich bei der Frau als
wirksam bei der Behandlung der Endometriose, des Fibroms, des Syndroms
der polyzystischen Eierstöcke,
des Brust-, Eierstock- und Gebärmutterkrebses,
der gonadotropen hypophysären
Desensibilisierung bei Protokollen der künstlichen Befruchtung herausgestellt;
bei Männern
bei der Behandlung der gutartigen Hyperplasie der Prostata und des
Prostatakrebses; und bei der Behandlung der vorzeitigen männlichen oder
weiblichen Pubertät.
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Die
gegenwärtig
verwendeten GnRH-Antagonisten sind Peptidverbindungen, die im Allgemeinen
aufgrund ihrer schwachen oralen Bioverfügbarkeit intravenös oder subkutan
verabreicht werden müssen.
Die nichtpeptidischen GnRH-Antagonisten, die ihrerseits den Vorteil
besitzen, oral verabreicht werden zu können, sind Gegenstand zahlreicher
Forschungstätigkeiten.
Beispielsweise wurden die nichtpeptidischen GnRH-Antagonistenverbindungen
in J. Med. Chem, 41, 4190-4195 (1998), Bioorg. Med. Chem. Lett,
11, 2597-2602 (2001), und in der Anmeldung
WO 97/21435 beschrieben, wobei in
letzterer Indolderivate beschrieben werden.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine neue Familie von nichtpeptidischen
GnRH-Antagonistenverbindungen.
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Gegenstand
der Erfindung ist deshalb eine Verbindung der allgemeinen Formel
(I)
in racemischer Form, enantiomerer
Form oder allen Kombinationen dieser Formen, in der:
A -CH
2- oder -C(O)- darstellt;
Y -S- oder
-NH- darstellt;
R
1 und R
2 unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom, einen Rest (C
1-C
8)-Alkyl, ein (C
5-C
9)-Bicycloalkyl, das
gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen
(C
1-C
6)-Alkylresten
substituiert ist, oder einen Rest der Formel -(CH
2)-
X darstellen, in der
X Amino, (C
1-C
6)-Alkylamino, Di((C
1-C
6)-alkyl)amino, (C
3-C
7)-Cycloalkyl, Adamantyl, Heterocycloalkyl,
Aryl, Arylcarbonyl oder Heteroaryl oder einen Rest der Formel
darstellt,
wobei die Reste (C
3-C
7)-Cycloalkyl,
Heterocycloalkyl, Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls mit einem oder
mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert
sind, die ausgewählt
sind aus: -(CH
2)
n'-X'-Y', Halogen, Oxo, Nitro,
Cyan, Amino, (C
1-C
6)-Alkylamino
und Di((C
1-C
8)-alkyl)amino, Hydroxy,
N
3;
X' -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-,
-NH-SO
2- oder eine kovalente Bindung darstellt;
Y' einen Rest (C
1-C
6)-Alkyl, der
gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen
Halogenresten substituiert ist; Heteroaryl oder Aryl oder Heterocycloalkyl
darstellt, gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder
verschiedenen Substituenten substituiert, die ausgewählt sind
aus: (C
1-C
6)-Alkyl, (C
1-C
6)-Alkoxy, Halogen,
Nitro, Cyan, Amino, CF
3, OCF
3,
Hydroxy, N
3, (C
1-C
6)-Alkylkmlamino und Di((C
1-C
8)-alkyl)amino;
n eine ganze Zahl von
0 bis 6 und n' eine
ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt;
oder R
1 und
R
2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das
sie gebunden sind, ein Heterocycloalkyl, ein Heterobicycloalkyl
oder einen Rest der Formel bilden:
wobei
der Rest, den R
1 und R
2 zusammen
bilden, gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen
Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus:
-(CH
2)
n''-X''-Y'', Oxo, Hydroxy, Halogen,
Nitro, Cyan;
X'' -O-, -C(O)-, -C(O)-O-
oder eine kovalente Bindung darstellt;
Y'' einen
der Reste (C
1-C
6)-Alkyl,
Amino, (C
1-C
6)-Alkylamino,
Di((C
1-C
6)-alkyl)amino,
(C
3-C
7)-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl,
Arylalkyl oder Aryl oder Heteroaryl, der gegebenenfalls mit einem
oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert
ist, die ausgewählt
sind aus: (C
1-C
6)-Alkyl,
(C
1-C
6)-Alkoxy,
(C
1-C
6)-Alkylcarbonyl,
Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyan, CF
3, OCF
3, Amino, (C
1-C
6)-Alkylamino und Di((C
1-C
6)-alkyl)amino; oder einen Rest der Formel
darstellt
n'' eine
ganze Zahl von 0 bis 4 darstellt;
R
3 -(CH
2)
p-W
3-(CH
2)
p'-Z
3 darstellt
W
3 eine kovalente Bindung, -CH(OH)- oder -C(O)-
darstellt;
Z
3 einen der Reste (C
1-C
6)-Alkyl, Adamantyl,
Aryl, ein Heteroaryl oder einen Rest der Formel darstellt
wobei
der Arylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder
verschiedenen Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind
aus: -(CH
2)
p''-V
3-Y
3, Halogen, Nitro, Cyan, N
3,
Hydroxy;
V
3 -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-,
-SO
2- oder eine kovalente Bindung darstellt;
Y
3 einen (C
1-C
6)-Alkylrest darstellt, der gegebenenfalls
mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Halogenresten,
Amino, (C
1-C
6)-Alkylamino,
Di((C
1-C
6)-alkyl)amino,
Phenylcarbonylmethyl, Heterocycloalkyl oder Aryl substituiert ist;
p,
p' und p'' unabhängig voneinander eine ganze
Zahl von 0 bis 4 darstellen;
R
4 einen
Rest der Formel -(CH
2)
s-R''
4 darstellt
R''
4 darstellt:
ein Heterocycloalkyl, das mindestens ein Stickstoffatom enthält und gegebenenfalls
mit (C
1-C
6)-Alkyl
oder Aralkyl substituiert ist; ein Heteroaryl, das mindestens ein
Stickstoffatom enthält
und gegebenenfalls mit (C
1-C
6)-Alkyl
substituiert ist; oder einen Rest der Formel -NW
4W'
4 W
4 ein Wasserstoffatom, (C
1-C
8)-Alkyl oder (C
3-C
7)-Cycloalkyl darstellt;
W'
4 einen
Rest der Formel -(CH
2)
s'-Q
4-Z
4 darstellt;
Q
4 eine
kovalente Bindung, -CH
2-CH(OH)-[CH
2]
t-[O]
t'-[CH
2]
t''-
oder -C(O)-O- darstellt;
t, t' und t'' unabhängig voneinander
0 oder 1 darstellen;
Z
4 darstellt:
ein Wasserstoffatom, (C
1-C
8)-Alkyl,
das gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen
Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus: (C
1-C
6)-Alkoxy, (C
1-C
6)-Alkylthio, (C
1-C
6)-Alkyldithio
und Hydroxy; (C
2-C
6)-Alkenyl;
(C
2-C
6)-Alkinyl;
(C
3-C
7)-Cycloalkyl,
das gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen
Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus: (C
1-C
6)-Alkyl, (C
1-C
6)-Alkoxycarbonyl und (C
1-C
6)-Hydroxyalkyl; Cyclohexen; Adamantyl; Heteroaryl;
Aryl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen
Resten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der IFormel -(CH
2)
q''-V
4-Y
4, Hydroxy, Halogen,
Nitro, Cyan;
V
4 -O-, -S-, -NH-C(O)-
oder eine kovalente Bindung darstellt;
Y
4 darstellt:
einen der Reste (C
1-C
6)-Alkyl,
der gegebenenfalls mit Di((C
1-C
6)-alkyl)amino
oder einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Halogenresten
substituiert ist; Amine; (C
1-C
6)-Alkylamino;
Di((C
1-C
6)alkyl)amino;
Aralkyl; Heterocycloalkyl;
q'' eine
ganze Zahl von 0 bis 4 darstellt;
oder Z
4 einen
Rest der Formel darstellt
s und s' unabhängig voneinander eine ganze
Zahl von 0 bis 6 darstellen; oder ein pharmazeutisch annehmbares
Salz dieser Verbindung.
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Bei
den oben angegebenen Definitionen stellt der Ausdruck Halogen den
Rest Fluor, Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Chlor, Fluor oder
Brom dar. Der Ausdruck Alkyl (wenn er nicht genauer angegeben ist)
stellt vorzugsweise einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar, wie die Reste Methyl, Ethyl, Propyl,
Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl, Pentyl oder
Amyl, Isopentyl, Neopentyl, 2,2-Dimethylpropyl, Hexyl, Isohexyl
oder 1,2,2-Trimethylpropyl. Der Ausdruck (C1-C8)-Alkyl bezeichnet einen linearen oder verzweigten
Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie die 1 bis 6 Kohlenstoffatome
enthaltenden Reste, wie sie oben definiert sind, aber auch Heptyl,
Octyl, 1,1,2,2-Tetramethylpropyl, 1,1,3,3-Tetramethylbutyl. Der
Begriff Alkylcarbonyl bezeichnet vorzugsweise die Reste, bei denen
der Alkylrest so ist, wie oben definiert ist, wie z.B. Methylcarbonyl,
Ethylcarbonyl. Der Begriff Hydroxyalkyl bezeichnet die Reste, bei
denen der Alkylrest so ist, wie oben definiert ist, wie z.B. Hydroxymethyl,
Hydroxyethyl.
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Unter
Alkenyl versteht man, wenn es nicht genauer angegeben ist, einen
linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
und mit mindestens einer Unsättigung
(Doppelbindung), wie z.B. Vinyl, Allyl, Propenyl, Butenyl oder Pentenyl.
Unter Alkinyl mit versteht man, wenn es nicht genauer angegeben
ist, einen linearen oder verzweigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
und mit mindestens einer doppelten Unsättigung (Dreifachbindung),
wie z.B. einen Ethinyl-, Propargyl-, Butinyl- oder Pentinylrest.
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Der
Begriff Alkoxy bezeichnet die Reste, bei denen der Alkylrest so
ist, wie er oben definiert wurde, wie z.B. die Reste Methoxy, Ethoxy,
Propyloxy oder Isopropyloxy, aber auch lineares, sekundäres oder
tertiäres
Butoxy, Pentyloxy. Der Begriff Alkoxycarbonyl bezeichnet vorzugsweise
die Reste, bei denen der Alkoxyrest so ist, wie oben definiert ist,
wie z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl. Der Begriff Alkylthio
bezeichnet die Reste, bei denen der Alkylrest so ist, wie oben definiert
ist, wie z.B. Methylthio, Ethylthio. Der Begriff Alkyldithio bezeichnet
vorzugsweise die Reste, bei denen der Alkylrest so ist, wie oben
definiert ist, wie z.B. Methyldithio (CH3-S-S),
Ethyldithio oder Propyldithio.
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Der
Ausdruck (C3-C7)-Cycloalkyl
bezeichnet ein monocyclisches kohlenstoffhaltiges gesättigtes
System mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise die Ringe
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Der Ausdruck Heterocycloalkyl bezeichnet ein gesättigtes monocyclisches oder
bicyclisches kondensiertes System, das 2 bis 7 Kohlenstoffatome
und mindestens ein Heteroatom enthält. Dieser Rest kann mehrere
gleiche oder verschiedene Heteroatome enthalten. Vorzugsweise sind
die Heteroatome aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt. Als
Beispiel eines Heterocycloalkyls kann man die Ringe nennen, die
mindestens ein Stickstoffatom enthalten, wie Pyrrolidin, Imidazolidin,
Pyrrazolidin, Isothiazolidin, Thiazolidin, Isoxazolidin, Oxazolidin,
Piperidin, Piperazinh, Azepan, Diazepan, Morpholin, Decahydroisochinolin,
aber auch die Ringe, die kein Stickstoffatom enthalten, wie Tetrahydrofuran
oder Tetrahydrothiophen.
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Der
Ausdruck (C5-C9)-Bicycloalkyl
bezeichnet ein bicyclisches kohlenwasserstoffhaltiges gesättigtes, nicht
kondensiertes System, das 5 bis 9 Kohlenstoffatome enthält, wie
Bicycloheptan, wie z.B. Bicyclo[2,2,1]heptan, oder Bicyclooctan,
wie z.B. Bicyclo[2,2,2]octan oder Bicyclo[3,2,1]octan. Der Ausdruck
Heterobicycloalkyl bezeichnet ein bicyclisches kohlenwasserstoffhaltiges
gesättiges,
nicht kondensiertes System, das 5 bis 8 Kohlenstoffatome enthält und mindestens
ein Heteroatom, das aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt ist.
Als Beispiel eines Heterobicycloalkyls kann man Azabicycloheptan
und Azabicyclooctan nennen, wie 7-Azabicyclo[2,2,1]heptan, 2-Azabicyclo[2,2,2]octan
oder 6-Azabicyclo[3,2,1]octan.
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Der
Ausdruck Aryl stellt einen aromatischen Rest dar, der aus einem
Ring oder kondensierten Ringen besteht, wie z.B. den Rest Phenyl,
Naphtyl oder Fluorenyl. Der Ausdruck Heteroaryl bezeichnet einen
aromatischen Rest, der aus einem Ring oder kondensierten Ringen
besteht, mit mindestens einem Ring, der ein oder mehrere gleiche
oder verschiedene Heteroatome enthält, die aus Schwefel, Stickstoff
oder Sauerstoff ausgewählt
sind. Als Beispiel eines Heteroarylrests kann man die Reste nennen,
die mindestens ein Stickstoffatom enthalten, wie Pyrrolyl, Imidazolyl,
Pyrazolyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Triazolyl,
Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl,
Chinoxalinyl, Indolyl, Benzoxadiazoyl, Carbazolyl, aber auch die
Reste, die kein Stickstoffatom enthalten, wie Thienyl, Benzothienyl,
Furyl, Benzofuryl oder Pyranyl.
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Der
Ausdruck Aralkyl (Arylalkyl) bezeichnet vorzugsweise die Reste,
bei denen der Aryl- und Alkylrest so sind, wie oben definiert ist;
als Beispiel für
Arylalkyl kann man Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl und Phenylbutyl
nennen. Der Ausdruck Arylcarbonyl bezeichnet vorzugsweise die Reste,
bei denen der Arylrest so ist, wie oben definiert ist, wie z.B.
Phenylcarbonyl.
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Die
Ausdrücke
Alkylamino und Dialkylamino bezeichnen vorzugsweise die Reste, bei
denen die Alkylreste so sind, wie oben definiert ist, wie z.B. Methylamino,
Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino oder (Methyl)(ethyl)amino.
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In
der vorliegenden Anmeldung stellt der Rest (CH2)i (wobei die ganze Zahl i n, n', n'', p, p', p'', s, s', s'' und q'''', wie sie oben definiert sind, darstellen
kann) ferner eine lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette
von i Kohlenstoffatomen dar.
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Gegenstand
der Erfindung ist ferner eine Verbindung der allgemeinen Formel
(I')
in racemischer Form, enantiomerer
Form oder alle Kombinationen dieser Formen, in der:
A
a -CH
2- oder -C(O)
darstellt;
Y
a -S- oder -NH- darstellt;
R'
1 und
R'
2 unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom, einen Rest (C
1-C
8)-Alkyl, ein (C
5-C
9)-Bicycloalkyl, das gegebenenfalls mit einem
oder mehreren gleichen oder verschiedenen Resten (C
1-C
6)-Alkyl substituiert ist, und einen Rest
der Formel -(CH
2)- X darstellt, in der
X
Amino, (C
1-C
6)-Alkylamino,
Di((C
1-C
6)-alkyl)amino,
(C
3-C
7)-Cycloalkyl,
Adamantyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Arylcarbonyl oder Heteroaryl,
oder einen Rest der Formel darstellt
wobei
die Reste (C
3-C
7)-Cycloalkyl,
Heterocycloalkyl, Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls mit einem oder
mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert
sind, die ausgewählt
sind aus: -(CH
2)
n'-X'-Y', Halogen, Oxo, Nitro,
Cyan, Amino, (C
1-C
6)-Alkylamino
und Di((C
1-C
8)-alkyl)amino, Hydroxy,
N
3;
X' -O-, -S- -C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-,
-NH-SO
2- oder eine kovalente Bindung darstellt;
Y' darstellt: einen
Rest (C
1-C
6)-Alkyl,
der gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen
Halogenresten substituiert ist; Heteroaryl oder Aryl oder Heterocyclalkyl,
gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen
Substituenten substituiert, die ausgewählt sind aus: (C
1-C
6)-Alkyl, (C
1-C
6)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Amino,
CF
3, OCF
3, Hydroxy,
N
3, (C
1-C
6)-Alkylamino und Di((C
1-C
8)alkyl)amino;
n eine ganze Zahl von
0 bis 6 und n' eine
ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt;
oder R'
1 oder R'
2 zusammen
mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Heterocycloalkyl,
ein Heterobicycloalkyl oder einen Rest der Formel bilden:
wobei der Rest, den R'
1 und
R'
2 zusammen
bilden, gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen
Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus:
-(CH
2)
n''-X''-Y'', Oxo, Hydroxy, Halogen,
Nitro, Cyano;
X'' -O-, -C(O)-, -C(O)-O-
oder eine kovalente Bindung darstellt;
Y'' einen
Rest (C
1-C
6)-Alkyl,
Amino, (C
1-C
6)-Alkylamino,
Di((C
1-C
6)-alkyl)amino,
(C
3-C
7)-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl,
Arylalkyl, oder Aryl oder Heteroaryl darstellt, das gegebenenfalls
mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten
substitiert ist, die ausgewählt
sind aus: (C
1-C
6)-Alkyl,
(C
1-C
6)-Alkoxy, (C
1-C
6)-Alkylcarbonyl,
Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, CF
3, OCF
3, Amino, (C
1-C
6)-Alkylamino und Di((C
1-C
6)-alkyl)amino); oder einen Rest der Formel
n'' eine
ganze Zahl von 0 bis 4 darstellt;
R'
3 -(CH
2)
p-W
3-(CH
2)
p'-Z
3 darstellt
W
3 eine kovalente Bindung, -CH(OH)- oder -C(O)-
darstellt;
Z
3 einen Rest (C
1-C
6)-Alkyl, Adamantyl,
Aryl, ein Heteroaryl oder einen Rest der Formel darstellt
wobei
der Arylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder
verschiedenen Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind
aus: -(CH
2)
p''-V
3-Y
3, Halogen, Nitro, Cyano, N
3,
Hydroxy;
V
3 -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-,
-SO
2- oder eine kolente Bindung darstellt;
Y
3 darstellt: einen Rest (C
1-C
6)-Alkyl, der gegebenenfalls substituiert
ist mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Halogenresten,
Amino, (C
1-C
6)-Alkylamino,
Di((C
1-C
6)-alkyl)amino,
Phenylcarbonylmethyl, Heterocycloalky oder Aryl darstellt;
p,
p' und p'' unabhängig voneinander eine ganze
Zahl von 0 bis 4 darstellen;
R'
4 einen Rest
der Formel -(CH
2)
s-R''
4 darstellt
R''
4 darstellt:
ein Heterocycloalkyl, das mindestens ein Stickstoffatom enthält und gegebenenfalls
mit (C
1-C
6)-Alkyl
oder Aralkyl substituiert ist; ein Heteroaryl, das mindestens ein
Stickstoffatom enthält
und gegebenenfalls mit (C
1-C
6)-Alkyl
substituiert ist; oder einen Rest der Formel -NW
4W'
4;
W
4 ein Wasserstoffatom, (C
1-C
8)-Alkyl oder (C
3-C
7)-Cycloalkyl darstellt;
W'
4 einen
Rest der Formel -(CH
2)
s'-Q
4-Z
4 darstellt;
Q
4 eine
kovalente Bindung, -CH
2-CH(OH)-[CH
2]
t-[O]
t'-[CH
2]
t''-
oder -C(O)-O- darstellt;
t, t' und t'' unabhängig voneinander
0 oder 1 darstellen;
Z
4 darstellt:
ein Wasserstoffatom, (C
1-C
8)-Alkyl,
(C
3-C
7)-Cycloalkyl;
Heteroaryl; Aryl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen
oder verschiedenen Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind
aus der Formel -(CH
2)
q''-V
4-Y
4, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano;
V
4 -O-, -S-, -NH-C(O)- oder eine kovalente
Bindung darstellt;
Y
4 darstellt: einen
Rest (C
1-C
6)-Alkyl,
der gegebenenfalls mit Di((C
1-C
6)-alkyl)amino
oder einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Halogenresten
substituiert ist; Amino; (C
1-C
6)-Alkylamino;
Di((C
1-C
6)-alkyl)amino;
Aralkyl; Heterocycloalkyl;
q'' eine
ganze Zahl von 0 bis 4 darstellt;
oder Z
4 einen
Rest der Formel darstellt:
s und s' unabhängig voneinander eine ganze
Zahl von 0 bis 6 darstellen; oder ein pharmazeutisch annehmbares
Salz dieser Verbindung.
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Gegenstand
der Erfindung ist insbesondere eine Verbindung der Formel I oder
I', wie sie oben
definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung,
wobei in dieser Formel A -C(O)- darstellt.
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Gegenstand
der vorliegenden Erfindung ist ferner eine Verbindung der Formel
I, wie sie oben definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares
Salz dieser Verbindung, wobei in dieser Formel
das Cycloalkyl,
das X darstellt, Cyclohexyl oder Cycloheptyl ist,
das Heterocycloalkyl,
das X darstellt, ausgewählt
ist aus: Piperidin, Pyrrolidin, Thiazolidin, Morpholin
und
Tetrahydrothiophen;
das Aryl, das X darstellt, der Rest Phenyl,
Naphtyl oder Fluorenyl ist;
das Aryl des Arylcarbonylrests,
den X darstellt, der Phenylrest ist;
das Heteroaryl, das X
darstellt, ausgewählt
ist aus: Pyridin, Imidazol, Thiophen, Indol, Carbazol und Isochinolein;
das
Heteroaryl, das Y' darstellt,
aus Oxazol und Imidazol ausgewählt
ist;
das Aryl, das Y' darstellt,
der Phenylrest ist;
das Heterocycloalkyl, das Y' darstellt, Piperazin
ist;
das Heterocycloalkyl, das R1 und
R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das
sie gebunden sind, bilden, ausgewählt ist aus: Piperidin, Piperazin,
Diazepan, Thiazolidin und Morpholin;
das Cycloalkyl, das Y'' darstellt, Cyclopentyl oder Cyclohexyl
ist;
das Heterocycloalkyl, das Y'' darstellt,
aus Piperidin, Pyrrolidin und Morpholin ausgewählt ist;
das Arylalkyl
und das Aryl, das Y'' darstellt, der Benzylrest
bzw. der Phenylrest sind;
das Heteroaryl, das Y'' darstellt, aus Pyridin, Pyrazin, Furan
und Thiophen ausgewählt
ist.
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Gegenstand
der vorliegenden Erfindung ist insbesondere eine Verbindung der
Formel I, wie sie oben definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares
Salz dieser Verbindung, wobei in dieser Formel
das Aryl, das
Z3 darstellt, der Phenyl- oder Naphtylrest
ist;
das Heteroaryl, das Z3 darstellt,
aus Benzo[b]thiophen und Benzo[b]furan ausgewählt ist;
das Heterocycloalkyl
und das Aryl, das Y3 darstellt, der Pyrrolidin-
bzw. Phenylrest ist.
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Gegenstand
der vorliegenden Erfindung ist insbesondere auch eine Verbindung
der Formel I, wie sie oben definiert ist, oder ein pharmazeutisch
annehmbares Salz dieser Verbindung, wobei in dieser Formel
das
Heterocycloalkyl, das R''4 darstellt,
aus Piperazin, Piperidin, Morpholin und Pyrrolidin ausgewählt ist;
das
Aralkyl, das gegebenenfalls das Heterocycloalkyl, das R''4 darstellt,
substituiert, der Benzylrest ist;
das Heteroaryl, das R''4 darstellt,
Imidazol ist;
das (C3-C7)-Cycloalkyl,
das Z4 darstellt, Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl ist;
das Heteroaryl,
das Z4 darstellt, ausgewählt ist aus: Pyridin, Thiophen,
Indol und Furan;
das Aryl, das Z4 darstellt,
Phenyl oder Naphtyl ist;
das Aralkyl, das Y4 darstellt,
Benzyl ist;
das Heterocycloalkyl, das Y4 darstellt,
Pyrrolidin ist;
das Aralkyl, das an dem Heterocycloalkyl substituiert
ist, das W4 und W'4 zusammen bilden,
der Benzylrest ist.
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Vorzugsweise
ist Gegenstand der Erfindung eine Verbindung der Formel I, wie sie
oben definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser
Verbindung, wobei in dieser Formel A -C(O)- darstellt und R
1 und R
2 unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom, einen Rest (C
1-C
8)-Alkyl oder einen Rest der Formel (-CH
2)
n-X darstellen:
in
der X darstellt: Amino, Di(alkyl)amino, Adamantyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl,
Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Phenyl, Pyridin, Imidazol, Thiophen,
Indol, Carbazol, gegebenenfalls substituiert, (C
1-C
6)-Alkyl
oder einen Rest der Formel
wobei
die Reste Piperidin, Pyrrolidin und Phenyl gegebenenfalls mit einem
oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert
sind, die ausgewählt
sind aus: -(CH
2)
n'-X'-Y', Halogen, Oxo, Amino
und Di((C
1-C
8)-alkyl)amino;
X' -O-, -S-, -C(O)-O-,
-NH-C(O)-, -NH-SO
2- oder eine kovalente
Bindung darstellt;
Y' einen
Rest (C
1-C
6)-Alkyl,
Oxazol, Phenyl darstellt, das gegebenenfalls mit (C
1-C
4)-Alkyl substituiert ist, oder Piperazin,
das gegebenenfalls mit (C
1-C
4)-Alkyl
substituiert ist;
oder R
1 und R
2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das
sie gebunden sind, Piperidin, Piperazin und Diazepan, Thiazolidin,
Morpholin oder einen cyclischen Rest der Formel bilden:
wobei der Rest der Formel,
den R
1 und R
2 zusammen
bilden, gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen
Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus:
-(CH
2)
nX''-Y'';
X'' -C(O)-, -C(O)-O- oder eine kovalente
Bindung darstellt;
Y'' darstellt: einen
Rest (C
1-C
6)-Alkyl;
Di(alkyl)amino; Cyclopentyl, Cyclohexyl, Piperidin, Pyrrolidin,
Morpholin, Benzyl, Pyridin, Pyrazin, Furan, Thiophen, oder Phenyl,
das gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen
Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus (C
1-C
6)-Alkyl, (C
1-C
6)-Alkoxy, (C
1-C
6)-Alkylcarbonyl und Halogen; oder Y'' einen Rest der Formel darstellt:
-
Gegenstand
der Erfindung ist vorzugsweise ein Verbindung der Formel I, wie
sie oben definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz
dieser Verbindung, wobei in dieser Formel A -C(O)- darstellt und R
3 -(CH
2)
p-W
3-(CH
2)
p'-Z
3 darstellt
W
3 eine kovalente Bindung, -CH(OH)- oder -C(O)-
darstellt;
Z
3 einen Rest (C
1-C
6)-Alkyl, Phenyl,
Naphtyl, Benzo[b]thiophen, Benzo[b]furanyl, oder einen Rest der
Formel darstellt:
wobei
der Phenylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder
verschiedenen Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind
aus: -CH
2)
p''-V
3-Y
3, Halogen, Nitro, Cyano;
V
3 -O-,
-S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO
2- oder eine kovalente
Bindung darstellt;
Y
3 darstellt: einen
Rest (C
1-C
6)-Alkyl,
der gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen
Halogenresten substituiert ist; Amino; Di((C
1-C
6)-alkyl)amino; Phenylcarbonylmethyl; Pyrrolidin
oder Phenyl;
p, p' und
p'' unabhängig voneinander
eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellen.
-
Gegenstand
der Erfindung ist vorzugsweise eine Verbindung der Formel I', wie sie oben definiert
ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung,
wobei in dieser Formel Aa -C(O)- darstellt
und die Reste R'1, R'2, R'3 und R'4 jeweils die Definitionen der Reste R1, R2, R3 und
R4, wie sie oben definiert sind, haben.
-
Gegenstand
der Erfindung ist vorzugsweise eine Verbindung der Formel I, wie
sie oben definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz
dieser Verbindung, wobei in dieser Formel A -C(O)- darstellt und R4 einen Rest der Formel -(CH2)2-R''4 darstellt
R''4 darstellt:
den Piperidinring, der gegebenenfalls mit Benzyl substituiert ist,
Piperazin, das gegebenenfalls mit Benzyl substituiert ist, oder
einen Rest der Formel -NW4W'4
W4 ein Wasserstoffatom oder (C1-C8)-Alkyl darstellt;
W'4 einen
Rest der Formel -(CH2)s'-Q4-Z4 darstellt;
Q4 darstellt:
eine kovalente Bindung, -CH2-CH(OH)-, -CH2-CH(OH)-CH2-O-,
-CH2-CH(OH)-CH2-, -CH2-CH(OH)-CH2-O-CH2- oder -C(O)-O-;
Z4 darstellt:
ein Wasserstoffatom, (C1-C8)-Alkyl,
das gegebenenfalls mit (C1-C6)-Alkoxy,
(C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkyldithio
oder ein oder zwei Hydroxyresten substituiert ist; (C2-C6)-Alkenyl; (C2-C6)-Alkinyl;
Cyclopropyl, das gegebenenfalls mit Alkoxycarbonyl substituiert
ist; Cyclobutyl, Cyclopentyl, das gegebenenfalls mit Hydroxyalkyl
substituiert ist; Cyclohexyl, das gegebenenfalls mit ei nem oder
mehreren Alkylresten substituiert ist; Cycloheptyl, Cyclhexen, Adamantyl,
Pyridin, Thiophen, Indol, Furan, Napthyl; Phenyl, das gegebenenfalls mit
einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Resten substituiert
ist, die ausgewählt
sind aus: -(CH2)q''-X4-Y4, Hydroxy, Halogen und Cyano;
X4 -O- oder eine kovalente Bindung darstellt;
Y4 einen Rest (C1-C6)-Alkyl, Di((C1-C6)-alkyl)amino oder Pyrrolidin darstellt.
-
In
sehr bevorzugter Weise ist Gegenstand der Erfindung eine Verbindung
der Formel I, wie sie oben definiert ist, in der A -C(O)- darstellt,
Y -NH- darstellt und
R1 und R2 unabhängig
voneinander einen Rest (C1-C8)-Alkyl
darstellen;
R3 -(CH2)p-W3-(CH2)p'-Z3 darstellt
W3 eine
kovalente Bindung darstellt; Z3 den Phenylrest
darstellt, der mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen
Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus: -(CH2)p''-V3-Y3 und Halogen; V3 -O-
oder -S- darstellt; und Y3 einen Rest (C1-C6)-Alkyl darstellt;
p, p' und p'' 0 darstellen;
R4 einen
Rest der Formel -(CH2)s-R''4 darstellt
R''4 einen Rest
der Formel -NW4W'4 darstellt
W4 ein Wasserstoffatom oder (C1-C8)-Alkyl darstellt;
W'4 einen
Rest der Formel -(CH2)s'-Q4-Z4 darstellt;
Q4 eine
kovalente Bindung darstellt;
Z4 darstellt:
ein Wasserstoffatom, (C1-C8)-Alkyl,
das gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert ist, (C3-C7)-Cycloalkyl,
Heteroaryl, Aryl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen
oder verschiedenen Resten substituiert ist, die aus der Formel -(CH2)q''-V4-Y4 ausgewählt sind;
V4 -O- oder eine kovalente Bindung darstellt;
Y4 einen Rest (C1-C6)-Alkyl oder Di((C1-C6)-alkyl)amino darstellt;
q'' 0 darstellt; s eine ganze Zahl von
2 bis 4 und s' eine
ganze Zahl von 1 bis 2 darstellt;
und in sehr bevorzugter Weise
ist (C3-C7)-Cycloalkyl
ausgewählt
aus Cyclopentyl und Cyclohexyl, das Heteroaryl stellt Pyridin dar
und das Aryl stellt Phenyl dar; oder ein pharmazeutisch annehmbares
Salz dieser Verbindungen.
-
Gegenstand
der Erfindung ist vorzugsweise eine Verbindung der Formel I', wie sie oben definiert
ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung,
wobei in dieser Formel Aa -C(O)-, Ya -NH- darstellt, die Reste R'1,
R'2 und
R'3 jeweils
die Definitionen der Reste R1, R2 und R3 haben, wie
sie oben definiert sind, und R'4 einen Rest der Formel -(CH2)s-R''4 darstellt,
R''4 einen Rest
der Formel -NW4W'4 darstellt
W4 ein Wasserstoffatom oder (C1-C8)-Alkyl darstellt;
W'4 einen Rest der
Formel -(CH2)s'-Q4-Z4 darstellt;
Q4 eine
kovalente Bindung darstellt;
Z4 ein
Wasserstoffatom, (C1-C8)-Alkyl,
(C3-C7)-Cycloalkyl,
Heteroaryl, Aryl darstellt, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren
gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, die ausgewählt sind
aus der Formel -(CH2)q''-V4-Y4;
V4 -O- oder
eine kovalente Bindung darstellt;
Y4 einen
Rest (C1-C6)-Alkyl
oder Di((C1-C6)-alkyl)amino
darstellt;
q'' 0 darstellt; s eine
ganze Zahl von 2 bis 4 und s' eine
ganze Zahl von 1 bis 2 darstellt;
und auf sehr bevorzugte Weise
das (C3-C7)-Cycloalkyl
aus Cyclopentyl und Cyclohexyl ausgewählt ist und das Heteroaryl
Pyridin und das Aryl Phenyl darstellt; oder ein pharmazeutisch annehmbares
Salz dieser Verbindungen.
-
Auf
sehr bevorzugte Weise ist ferner Gegenstand der Erfindung eine Verbindung
der Formel I, wie sie oben definiert ist, in der A -C(O)- darstellt,
Y ein Schwefelatom darstellt und
R1 und
R2 unabhängig
voneinander einen Rest (C1-C6)-Alkyl
darstellen;
R3 -(CH2)p-W3-(CH2)p'-Z3 darstellt
W3 eine
kovalente Bindung oder –C(O)-
darstellt; Z3 den Phenylrest darstellt,
der mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten
substituiert ist, die ausgewählt
sind aus: -(CH2)p''-V3-Y3 und Halogen; V3 -O-
oder eine kovalente Bindung darstellt; und Y3 einen
Rest (C1-C6)-Alkyl
oder Di((C1-C6)-alkyl)amino
darstellt; p 1 darstellt und p' und
p'' 0 darstellen;
R4 einen Rest der Formel -(CH2)s-R''4 darstellt
R''4 einen Rest
der Formel -NW4W'4 darstellt
W4 ein Wasserstoffatom oder (C1-C8)-Alkyl darstellt;
W'4 einen
Rest der Formel -(CH2)s'-Q4-Z4 darstellt;
Q4 eine
kovalente Bindung darstellt;
Z4 ein
Wasserstoffatom, (C1-C8)-Alkyl,
Heteroaryl, Aryl darstellt,
s eine ganze Zahl von 2 bis 4 und
s' eine ganze Zahl
von 1 bis 2 darstellt,
und auf sehr bevorzugte Weise das Heteroaryl
Pyridin und das Aryl Phenyl darstellt;
oder ein pharmazeutisch
annehmbares Salz dieser Verbindung.
-
Auf
bevorzugte Weise ist Gegenstand der Erfindung eine Verbindung der
Formel I', wie sie
oben definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser
Verbindung, wobei in dieser Formel Aa -C(O)-,
Ya ein Schwefelatom darstellt und die Reste
R'1,
R'2,
R'3 und
R'4 jeweils
die Definitionen der Reste R1, R2, R3 und R4, wie sie oben definiert sind, haben, wenn
A -C(O)- und Y ein Schwefelatom darstellt.
-
Gegenstand
der Erfindung ist vorzugsweise ferner eine Verbindung der Formel
I, wie sie oben definiert ist, in der A -CH2-,
Y -NH- darstellt und R1 und R2 unabhängig voneinander
einen Rest (C1-C6)-Alkyl
darstellt; R3 ein Phenyl darstellt, das
mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten
(C1-C6)-Alkoxy substituiert ist; R4 einen
Rest der Formel -(CH2)s-R''4 darstellt;
R''4 einen
Rest der Formel -NW4W'4 darstellt; W4 (C1-C8)-Alkyl
darstellt; W'4 einen Rest der Formel -(CH2)s'-Q4-Z4 darstellt; Q4 eine kovalente Bindung darstellt und Z4 Pyridin darstellt; oder ein pharmazeutisch
annehmbares Salz dieser Verbindung.
-
Vorzugsweise
ist Gegenstand der Erfindung eine Verbindung der Formel I', wie sie oben definiert
ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung,
wobei in dieser Formel Aa -CH2-,
Ya -NH- darstellt und die Reste R'1,
R'2,
R'3 und
R'4 die
Bedeutungen der Reste R1, R2,
R3 und R4, wie sie
oben definiert sind, haben, wenn A -CH2-
und Y -NH- darstellt.
-
In
der vorliegenden Anmeldung entspricht das Symbol -> * dem Bindungspunkt
des Rests. Wenn die Bindungsstelle an dem Rest nicht genau angegeben
ist, so bedeutet dies, dass die Bindung an einer der für eine solche
Bindung verfügbaren
Stellen dieses Restes stattfindet.
-
Gemäß den Definitionen
der variablen Gruppen A, Y, R1, R2, R3 und R4 können
die erfindungsgemäßen Verbindungen
in flüssiger
Phase gemäß dem im
Nachstehenden beschriebenen Vorgehensweisen A bis H hergestellt
werden.
-
A. Herstellung gemäß dem Reaktionsschema A:
-
Die
Verbindungen der erfindungsgemäßen Formel
I, in der Y -NH- und A -C(O)- darstellt, können gemäß dem folgenden Schema A hergestellt
werden:
-
Wie
im Schema A beschrieben, kann die 4-Fluor-3-nitrobenzoesäure (1)
mit einem primären
oder sekundären
Amin in Gegenwart eines Kopplungsmittels, wie Diisopropylcarbodiimid,
Dicyclohexylcarbodiimid, mit oder ohne 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt)
in einem inerten organischen Lösungsmittel,
wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, bei
Raumtemperatur während
3 bis 24 Stunden gekoppelt werden, um zu dem entsprechenden Amid
(2) zu führen.
Die Behandlung des fluorierten Derivats (2) mit einem primären Amin
in Gegenwart einer anorganischen Base, wie Cäsium- oder Kaliumcarbonat,
in einem inerten organischen Lösungsmittel,
wie Dimethylformamid oder Acetonitril, bei einer Temperatur von
20-70°C
während
2 bis 16 Stunden führt
zum Derivat (3). Die Nitrofunktion der Verbindung (3) wird durch
Behandlung mit Zinnchloriddihydrat in einem inerten Lösungsmittel,
wie Ethylacetat oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur von 60-80°C während 3
bis 15 Stunden oder durch katalytische Hydrogenierung in Gegenwart
von 10% Palladium auf Kohle in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol,
Ethanol, Ethylacetat oder einer Mischung dieser Lösungsmittel,
bei einer Temperatur von 18-25°C
während
2 bis 8 Stunden reduziert, um zu Dianilin (4) zu führen. Das
Derivat (4) wird dann mit Isothiocyanat in Gegenwart eines Kopplungsmittels,
das auf einem Harz getragen ist oder nicht, wie Diisopropylcarbodiimid
oder Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Methylcyclohexylcarbodiimid-N-Methylpolystyrol-Harz
in einem inerten Lösungsmittel,
wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Chloroform, bei einer
Temperatur von 20-70°C
während
2 bis 72 Stunden behandelt, um zum Derivat (5) zu führen. Alternativ
kann das Derivat (4) mit einem Isothiocyanat in einem inerten Lösungsmittel,
wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Chloroform behandelt werden
und dann kann der gebildete Thioharnstoff mit Methyliodid in einem
polaren Lösungsmittel,
wie Ethanol, während
3 bis 24 Stunden bei einer Temperatur von 20-70°C behandelt werden, um zu (5)
zu führen. Beispiel
A1: N,N-Diisobutyl-1-{3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl}-2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-1H-benzimidazol-5-carboxamidchlorhydrat
-
Schritt 1: 4-Fluor-N,N-diisobutyl-3-nitrobenzamid
-
4-Fluor-3-nitrobenzoesäure (15
g, 1 Äq)
in Lösung
in THF (150 ml) wird mit Diisopropylcarbodiimid (13,8 ml, 1.2 Äq) versetzt.
Die Mischung wird 3 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C gerührt und
dann wird Diisobutylamin (12,9 ml, 1 Äq) zugesetzt. Nach 15 Stunden
Rühren
bei etwa 20°C
wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bei 40°C eingedampft.
Der Rückstand
wird mit Dichlormethan (200 ml) in Wasser (70 ml) aufgenommen. Nach
Dekantieren und Extraktion werden die kombinierten organischen Phasen
mit Salzlösung
gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet
und dann unter vermindertem Druck bei 40°C eingedampft. Die Reinigung
der Verbindung durch Flash-Chromatographie auf Siliciumoxidgel (Eluierungsmittel: Heptan/Ethylacetat
8:2) ergibt die erwartete Verbindung in Form eines gelben Feststoffs
(13,8 g; 63% Ausbeute).
SM/CL: MM errechnet = 296,3; m/z =
297,2 (MH+) – Schmelzpunkt
= 47°C
-
Schritt 2: N,N-Diisobutyl-4-({3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl}amino)-3-nitrobenzamid
-
Eine
Mischung von 4-Fluor-N,N-diisobutyl-3-nitrobenzamid (2,07 g, 1 Äq), N-(2-Pyridin-2-ylethyl)propan-1,3-diamin (1,6 g,
1,2 Äq)
und Cäsiumcarbonat
(4,5 g, 2 Äq)
in Acetonitril (70 ml) wird unter Rückfluss während 3 Stunden erhitzt und
dann unter verminderten Druck bei 40°C konzentriert. Der Rückstand
wird mit Dichlormethan (100 ml) und Wasser (40 ml) aufgenommen.
Nach Dekantieren und Extrahieren werden die kombinierten organischen
Phasen mit Salzlösung
gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet
und dann unter vermindertem Druck bei 40°C eingedampft. Die Reinigung
des Rückstands
durch Flash-Chromatographie auf Siliciumoxidgel (Eluierungsmittel:
Dichlormethan 100 bis Dichlormethan/Methanol 8:2) ergibt die erwartete
Verbindung in Form eines gelben Öls
(3,1 g; 92% Ausbeute).
SM/CL: MM errechnet = 469,6; m/z = 470,3
(MH+)
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): 50,79 (m, 12H), 1,75 (m, 2H), 1,90 (m,
2H), 2,23 (s, 3H), 2,48 (t, 3H, 3J = 6 Hz), 2,71
(t, 2H, 3J = 7 Hz), 2,87 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 3,19 (d, 4H, 3J
= 7 Hz), 3,33 (m, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,23 (d, 1H),
7,50 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,41 (m, 1H), 8,59 (t,
1H, 3J = 5 Hz)
-
Schritt 3: 3-Amino-N,N-diisobutyl-4-({3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl}amino)benzamid
-
In
einem Autoklav werden das N,N-Diisobutyl-4-({3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl}amino)-3-nitrobenzamid (2,9
g) in Lösung
in einer Mischung aus Ethylacetat/Ethanol (100 ml) und 10% Palladium auf
Kohle (290 mg) zugesetzt. Nach 7 Stunden Rühren unter Wasserstoffatomsphäre (3 bar)
wird der Katalysator durch Filtration über Celite entfernt und das
Filtrat wird unter vermindertem Druck bei 40°C konzentriert, um die erwartete
Verbindung in Form eines Öls
zu ergeben (2,5 g, 92% Ausbeute).
SM/CL: MM errechnet = 439,6;
m/z = 440,3 (MH+)
NMR (1H, 400 MHz,
DMSO-d6): δ 0,77 (m, 12H), 1,71 (m, 2H),
1,90 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,47 (m, 3H), 2,70 (t, 2H, 3J
= 7 Hz), 2,87 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 3,0 (m,
2H), 3,17 (d, 4H, 3J = 7,5 Hz), 4,62 (s,
2H), 4,71 (s, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,57 (s, 1H), 7,15
(m, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,63 (m, 1H), 8,45 (m, 1H).
-
Schritt 4: N,N-Diisobutyl-1-{3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl}-2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-1H-benzimidazol-5-carboxamidchlorhydrat
-
Einer
Lösung
von 3-Amino-N,N-diisobutyl-4-({3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl}amino)benzamid
(48, mg, 1 Äq)
in Tetrahydrofuran (2 ml) werden nacheinander 3,4,5-Trimethoxyphenylisothiocyanat
(27 mg, 1,2 Äq)
und N-Methylcyclohexylcarbodimid-N-methylpolystyrol-Harz (bezogen
von Novabiochem; Ladung 1,69 mmol/g, 236 mg, 4 Äq) zugesetzt. Die Mischung
wird unter Rückfluss
während
18 Stunden erhitzt und dann auf Umgebungstempreatur gekühlt und
mit Aminomethylpolystyrol-Harz (bezogen von Novabiochem, 2 Äq) versetzt.
Nach 4 h Rühren
bei Raumtemperatur wird die Mischung über Sintermaterial filtriert
und das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei 40°C konzentriert.
Der erhaltene Rückstand
wird in Ethylether gelöst und
eine HCl-Lösung
1N in Ethylether wird tropfenweise zugesetzt, um die erwartete Verbindung
in Form von Chlorhydratsalz zu ergeben (80 mg, 89% Ausbeute).
SM/CL:
MM errechnet = 630,8; m/z = 631,4 (MH+)
NMR (
1H,
400 MHz, DMSO-d
6): δ 0,66 (m, 6H), 0,91 (m, 6H),
1,71-2,03 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 3,01-3,72 (m, 10H),
3,81 (s, 3H), 3,88 (s, 6H), 4,58 (t, 2H,
3J
= 7 Hz), 6,93 (s, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,70 (m, 1H),
7,82 (d, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,67 (d, 1H), 11,2 (s, 1H), 11,7 (s,
1H), 13,0 (s, 1H). Beispiel
A2: 1-{3-[Benzyl(methyl)amino]propyl}-2-[(3,5-dimethoxyphenyl)amino]-N,N-diisobutyl-1H-benzimidazol-5-carboxamidchlorhydrat
-
Schritt 1: 3-Amino4({3[benzyl(methyl)amino]propyl}amino)N,N-diisobutylbenzamid
-
Einer
Lösung
von 4-({3-[benzyl(methyl)amino]propyl}amino)-N,N-diisobutyl-3-nitrobenzamid
(1,44 g, hergestellt gemäß der für das Beispiel
A1 beschriebenen Vorgehensweise) in Ethylacetat (40 ml) wird Zinnchloriddihydrat
(3,58 g, 5 Äq)
zugesetzt. Die Mischung wird während
7 h zum Rückfluss
erhitzt und dann auf eine Temperatur von etwa 20°C gekühlt und in eine gesättigte NaHCO3-Lösung
geschüttet.
Nach Dekantieren und Extrahieren mit Ethylacetat werden die organischen
Phasen kombiniert, mit Salzlösung
gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck bei 40°C konzentriert. Die Reinigung
durch Flash-Chromatographie auf Siliciumoxidgel (Eluierungsmittel
Dichlormethan/Methanol 95:5) ergibt die Verbindung in Form eines
Schaums (1,06 g, 78% Ausbeute).
SM/CL: MM errechnet = 424,3;
m/z = 425,3 (MH+)
NMR (1H, 400 Mh,
DMSO-d6): δ 0,77 (m, 12H), 1,78 (m, 2H),
1,90 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,49 (m, 3H), 3,06 (t, 2H, 3J
= 7 Hz), 3,17 (d, 4H, 3J = 7,5 Hz), 3,48
(s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,72 (s, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,51 (m, 1H),
6,59 (s, 1H), 7,19-7,30 (m, 5H).
-
Schritt 2: 1-{3-[Benzyl(methyl)amino]propyl}-2-[(3,5-dimethoxyphenyl)amino]-N,N-diisobutyl-1H-benzimidazol-5-carboxamidchlorhydrat
-
Einer
Lösung
von 3-Amino-4-({3-[benzyl(methyl)amino]propyl}amino-N,N-diisobutylbenzamid
(65 mg, 1 Äq)
in Tetrahydrofuran (2 ml) werden nacheinander 3,4 Dimethoxyphenylisothiocyanat
(35 mg, 1,2 Äq)
und N-Methylcyclohexylcarbodiimid-N-methylpolystyrol-Harz (bezogen
von Novabiochem; Ladung 1,69 mmol/g, 355 mg, 4 Äq) zugesetzt. Die Mischung
wird während
18 Stunden zum Rückfluss
erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit Aminomethylpolystyrol-Harz
(bezogen von Novabiochem, 2 Äq)
versetzt. Nach 4 h Rühren
bei Raumtemperatur wird die Mischung über Sintermaterial gefiltert
und das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei 40°C konzentriert.
Der erhaltene Rückstand
wird in Ethylether gelöst
und eine 1N HCl-Lösung
in Ethylether wird tropfenweise zugesetzt, um die erwartete Verbindung
in Form von Chlorhydratsalz zu ergeben (81 mg, 92% Ausbeute).
SM/CL:
MM errechnet = 585,3; m/z = 586,5 (MH+)
NMR (1H,
400 MHz, DMSO-d6): δ 0,85 (m, 6H); 0,92 (m, 6H),
1,85 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 3,08-3,3
(m, 6H), 3,78 (s, 6H), 4,20-4,40 (m, 2H), 4,50 (m, 2H), 6,42 (s,
1H), 6,90 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,22-7,64 (m, 8H), 10,98 (m, 1H).
-
Die
folgenden Verbindungen wurden gemäß Reaktionsschema A und analog
zu der für
die Synthese von N,N-Diisobutyl-1-{3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl}-2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-1H-benzimidazol-5-carboxamid
oder von 1-{3-[benzyl(methyl)amino]propyl}-2-[(3,5-dimethoxyphenyl)amino]-N,N-diisobutyl-1H-benzimidazol-5-carboxamid
beschriebenen Vorgehensweise hergestellt:
-
In
der vorstehenden Formel stellt R
1R
2N einen der nachstehenden Reste dar:
stellt R
3 einen
der nachstehenden Reste dar:
und stellt
R
4 einen der nachstehenden Reste dar (wenn
R
4 einen Rest darstellt, der ein sekundäres Aminende aufweist,
beispielsweise Propylaminomethyl, wurden die Verbindungen durch
katalytische Hydrogenierung der entsprechenden N-Benzylderivate
in Gegenwart von Palladium auf Kohle erhalten; und wenn R
4 einen Rest darstellt, der ein primäres Aminende
aufweist, beispielsweise Ethylamino, wurden die Verbindungen durch saure
Behandlung der entsprechenden, durch einen tert-Butoxycarbonylgruppe
geschützten
Derivate erhalten):
-
B. Herstellung gemäß dem Reaktionsschema B:
-
Die
Verbindungen der erfindungsgemäßen Formel
I, in der Y -S- und A -C(O)- darstellt, können gemäß dem folgenden Schema B hergestellt
werden:
-
Wie
in dem Schema B beschrieben, kann das Dianilin (4) mit Dithiocarbonyldiimidazol
(TCD) oder Thiophosgen in einem inerten organischen Lösungsmittel,
wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Chloroform, bei Raumtemperatur
während
2 bis 17 Stunden behandelt werden, um zum Derivat (6) zu führen. Die
Verbindung (6) wird dann durch Reaktion mit einem halogenierten
Derivat wie einem Iodid, Bromid oder Alkyl- oder Benzylchlorid oder
einem Bromketon in Gegenwart einer tertiären Base, wie Triethylamin
oder Diisopropylethylamin, oder in Gegenwart einer tertiären Base,
die auf einem Harz, wie Morpholinomethylpolystyrol-Harz, getragen ist,
in einem inerten organischen Lösungsmittel,
wie Tetrahydrofuran, Chloroform oder Methylenchlorid bei einer Temperatur
von 20-70°C
während
3 bis 24 Stunden alkyliert. Das gebildete Thiobenzimidazolderivat
(7) kann isoliert werden, und zwar entweder durch Flash-Chromatographie
auf Siliciumoxidgel oder durch Versetzen des Reaktionsgemisches
mit einem nukleophilen Reagenz, das auf einem Polymer, wie beispielsweise
einem Aminomethylpolystyrol-Harz, getragen ist, und mit einem elektrophilen
Reagenz, das auf einem Polymer, wie beispielsweise 4-Brommethylphenoxymethylpolystyrol-Harz,
getragen ist, worauf eine Filtration und eine Eindampfung des Filtrats
folgt. Beispiel
B1: N,N-Diisobutyl-1-{3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl}-2-{[2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]thio}-1H-benzimidazol-5-carboxamid
-
Schritt 1: N,N-Diisobutyl-1-{3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl}-2-thioxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-carboxamid
-
Eine
Mischung aus 3-Amino-N,N-diisobutyl-4-({3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl}amino)benzamid
(1,52 g, 1 Äq)
und Thiocarbonyldiimidazol (0,74 g, 1,2 Äq) in THF (30 ml) wird bei
etwa 20°C während 15
Stunden gerührt.
Nach Konzentrieren unter vermindertem Druck bei 40°C wird der
erhaltene Rückstand
in Dichlormethan (80 ml) und Wasser (30 ml) aufgenommen. Nach Dekantieren
und Extrahieren werden die kombinierten organischen Phasen mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und
dann unter vermindertem Druck bei 40°C eingedampft. Die Reinigung
des Rückstands
durch Flash-Chromatographie auf Siliciumoxidgel (Eluierungsmittel:
Dichlormethan 100% bis Dichlormethan/Methanol 8:2) ergibt die erwartete
Verbindung in Form eines hellbeigen Schaums (1,2 g; 72% Ausbeute).
SM/CL:
MM errechnet = 481,7; m/z = 482,3 (MH+)
NMR (1H,
400 MHz, DMSO-d6): δ 0,64 (m, 6H), 0,91 (m, 6H),
1,79-2,03 (m, 4h), 2,18 (s, 3H), 2,37 (t, 3H, 3J
= 6,5 Hz), 2,66 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 2,83
(t, 2H, 3J = 7 Hz), 3,19 (m, 2H), 3,24 (m,
2H), 4,16 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 7,05-7,65
(m, 6H), 8,43 (d, 1H), 12,79 (s, 1H).
-
Schritt 2: N,N-Diisobutyl-1-{3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl}-2-{[2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]thio}-1H-benzimidazol-5-carboxamid
-
Einer
Lösung
von N,N-Diisobutyl-1-{3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl}-2-thioxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-carboxamid
in Tetrahydrofuran werden nacheinander das Morpholinomethylpolystyrol-Harz
(bezogen von Novabiochem, 2 Äq)
und 2-Brom-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethanon zugesetzt. Die Mischung
wird 15 Stunden bei etwa 20°C
gerührt
und dann mit Tetrahydrofuran, Aminomethylpolystyrol-Harz (2 Äq, bezogen
von Novabiochem) und 4-Brommethylphenoxymethylpolystyrol-Harz (3 Äq, bezogen
von Novabiochem) versetzt. Nach 6 h Rühren wird die Mischung über Sintermaterial
filtriert. Das Filtrat wird dann unter vermindertem Druck bei 40°C zur Trockene
konzentriert, um die erwartete Verbindung zu ergeben.
SM/CL:
MM errechnet = 689,9; m/z = 690,5 (MH+)
NMR (1H,
400 MHz, DMSO-d6): δ 0,61 (m, 6H), 0,91 (m, 6H),
1,71-2,03 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,35 (t, 3H, 3J
= 6,5 Hz), 2,67 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 2,85
(t, 2H, 3J = 7 Hz), 3,08-3,30 (m 4H), 3,75
(s, 3H), 3,84 (s, 6H), 4,15 (t, 2H, 3J =
7 Hz), 5,09 (s, 2H), 7,11-7,67 (m, 8H), 8,45 (d, 1H).
-
Die
folgenden Verbindungen wurden gemäß Reaktionsschema B und analog
zu der für
die Synthese von N,N-Diisobutyl-1-{3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl}-2-{[2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]thio}-1H-benzimidazol-5-carboxamid
beschriebenen Vorgehensweise hergestellt
-
In
der vorstehenden Formel stellt R
1R
2N einen der nachstehenden Reste dar:
stellt R
3 einen
der nachstehenden Reste dar:
und stellt
R
4 einen der nachstehenden Reste dar:
-
C. Herstellung gemäß dem Reaktionsschema C:
-
Die
Verbindungen der erfindungsgemäßen Formel
I, in der Y -NH- und A -C(O)- darstellt, können gemäß dem folgenden Schema C hergestellt
werden:
-
Wie
in Schema C beschrieben, kann die 4-Fluor-3-nitrobenzoesäure durch
Bildung eines Carboxylatsalzes mit Hilfe einer anorganischen Base,
wie Ltihiumhydroxiddihydrat oder Cäsiumcarbonat, bei Raumtemperatur
während
30 min bis 2 Stunden in einem inerten organischen Lösungsmittel,
wie Tetrahydrofuran, in Methyl ester (8)umgewandelt werden, worauf
der Zusatz von Dimethylsulfat bei Umgebungstemperatur und Rühren unter
Rückfluss
während
5 bis 15 Stunden folgt. Das fluorierte Derivat (8) kann mit einem
primären
Amin in Gegenwart einer anorganischen Base, wie Cäsium- oder
Kaliumcarbonat, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid
oder Acetonitril, bei einer Temperatur von 20-70°C während 2 bis 16 Stunden behandelt
werden, um zu dem Derivat (9) zu führen. Die Nitrofunktion der
Verbindung (9) wird reduziert, und zwar durch Behandlung mit Zinnchloriddihydrat
in einem inerten Lösungsmittel,
wie Ethylacetat oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur von
60-80°C
während
3 bis 15 Stunden oder durch katalytische Hydrogenierung in Gegenwart
von 10% Palladium auf Kohle in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol,
Ethanol, Ethylacetat oder einer Mischung dieser Lösungsmittel,
bei einer Temperatur von 18-25°C
während
2 bis 8 Stunden, um zu dem Dianilin (10) zu führen. Das Derivat (10) wird
dann mit einem Isothiocyanat in Gegenwart eines Kopplungsmittels,
wie Diisopropylcarbodiimid oder Dicyclohexylcarbodiimid, in einem
inerten Lösungsmittel,
wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Chloroform, bei einer
Temperatur von 20-70°C
während
2 bis 72 Stunden behandelt, um zu dem Derivat (11) zu führen. Alternativ
kann das Derivat (10) mit einem Isothiocyanat in einem inerten Lösungsmittel,
wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Chloroform, behandelt
werden und dann kann der gebildete Thioharnstoff mit Methyliodid
in einem polaren Lösungsmittel
wie Ethanol während
3 bis 24 Stunden bei einer Temperatur von 20-70°C behandelt werden, um zu (11)
zu führen.
Der Methylester (11) kann dann in Gegenwart einer anorganischen
Base, wie Lithiumhydroxiddihydrat, in einer Mischung von polaren
Lösungsmitteln,
wie Wasser und Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 20 bis 70°C während 3
bis 17 Stunden verseift werden. Die gebildete Säure (12) kann mit einem primären oder
sekundären Amin
in Gegenwart eines Kopplungsmittels, wie Diisopropylcarbodiimid,
Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol, mit oder ohne 1-Hydroxybenzotriazol
(HOBt) in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid,
Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, bei Raumtemperatur während 3
bis 24 Stunden gekoppelt werden. Das entsprechende Amid (13) kann
entweder durch Flash-Chromatographie auf Siliciumoxidgel oder durch
Versetzen des Reaktionsgemisches mit einem nukleophilen Reagenz,
das auf einem Polymer, wie z.B. einem Aminomethylpolystyrolharz,
getragen ist, und mit einem elektrophilen Reagenz, das auf einem Polymer,
wie z.B. Methylisothiocyanatpolystyrol-Harz, getragen ist, isoliert
werden, worauf eine Filtration und eine Eindampfung des Filtrats
folgt. Beispiel
C1: 1-(2-[(3,5-Dimethoxyphenyl)amino]-1-{3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl}-1H-benzimidazol-5-yl)3-thien-2-yl-propan-1-on
-
Schritt 1: Methyl-4-fluor-3-nitrobenzoat
-
Einer
Lösung
der 4-Fluor-3-nitrobenzoesäure
(20 g, 1 Äq)
in Tetrahydrofuran (100 ml) wird in kleinen Portionen Lithiumhydroxidmonohydrat
(4,5 g, 1 Äq)
zugesetzt. Nach 1 h Rühren
bei etwa 20°C
wird Dimethylsulfat (10,2 ml) tropfenweise dem gelben Niederschlag
zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann während 8 Stunden zum Rückfluss
erhitzt und dann unter vermindertem Druck bei 40°C konzentriert. Der Rückstand wird
in Dichlormethan verdünnt
und mit mit Na2CO3 gesättigtem
Wasser versetzt. Nach Dekantieren und Extrahieren werden die kombinierten
organischen Phasen mit Salzlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 40°C konzentriert.
Der erhaltene gelbe Feststoff wird in einer Mischung aus Diethylether/Petrolether
umkristallisiert, um zu der erwarteten Verbindung in Form eines
hellgelben Pulvers zu führen
(16,7 g, 78% Ausbeute). Schmelzpunkt = 59°C.
NMR (1H,
400 MHz, DMSO-d6): δ 3,99 (s, 3H), 7,39 (m, 1H),
8,33 (s, 1H), 8,74 (s, 1H).
-
Schritt 2: Methyl-4-({3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl}amino)-3-nitrobenzoat
-
Eine
Mischung aus Methyl-4-fluor-3-nitrobenzoat (5,08 g, 1 Äq), N-(2-Pyridin-2-ylethyl)propan-1,3-diamin (5,4 g, 1,2 Äq) und Kaliumcarbonat
(7,0 g, 2 Äq)
in Acetonitril (180 ml) wird während
3 Stunden zum Rückfluss
erhitzt und dann unter vermindertem Druck bei 40°C konzentriert. Der Rückstand
wird mit Dichlormethan (150 ml) und Wasser (60 ml) aufgenommen.
Nach Dekantieren und Extrahieren werden die kombinierten organischen
Phasen mit Salzlösung
gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet
und dann unter vermindertem Druck bei 40°C eingedampft. Die Reinigung
der Verbindung durch Flash-Chromatographie auf Siliciumoxidgel (Eluierungsmittel:
Dichlormethan zu Dichlormethan/Methanol 9:1) ergibt die erwartete
Verbindung in Form eines orangenen ÖLs (92, g; 37% Ausbeute).
SM/CL:
MM errechnet = 372,4; m/z = 373,3 (MH+)
NMR (1H,
400 MHz, DMSO-d6): δ 1,75 (m, 2h); 2,23 (s, 3H),
2,48 (t, 3H, 3J = 6 Hz), 2,71 (t, 2H, 3J = 7,8 Hz), 2,86 (t, 2H, 3J
= 7,8 Hz), 3,35 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 7,05 (d, 1H), 7,10 (m, 1H),
7,23 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,59 (s,
1H), 8,87 (t, 1H, 3J = 5 Hz).
-
Schritt 3: Methyl-3-amino-4-({3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl}amino)benzoat
-
In
einem Autoklav werden Methyl-4-({3-[Methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl}amino)-3-nitrobenzoat
(9,1 g) in Lösung
in einer Mischung aus Ethylacetat/Methanol und 10% Palladium auf
Kohle (910 mg) zuge setzt. Nach 4 Stunden Rühren unter Wasserstoffatmosphäre (3 bar)
wird der Katalysator durch Filtration auf Celite entfernt und das
Filtrat wird unter vermindertem Druck bei 40°C konzentriert, um die erwartete
Verbindung in Form eines Öls
(8,2 g, 98% Ausbeute) zu ergeben.
SM/CL: MM errechnet = 342,4;
m/z = 343,3 (MH+)
NMR (1H, 400 MHz,
DMSO-d6): δ 1,71 (m, 2H); 2,21 (s, 3H),
2,46 (t, 3H, 3J = 6,8 Hz), 2,68 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 2,86 (t, 2H, 3J
= 7 Hz), 3,05 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 5,23 (t, 1H, 3J = 7 Hz), 6,37 (d, 1H), 7,14-7,26 (m, 4H),
7,64 (m, 1H), 8,45 (m, 1H).
-
Schritt 4: Methyl-2-[(3,5-dimethoxyphenyl)amino]-1-{3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl}-1H-benzimidazol-5-carboxylat
-
Einer
Lösung
von Methyl-3-amino-4-({3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl}amino)benzoat
(1,0 g, 1 Äq)
in Tetrahydrofuran (10 ml) werden nacheinander 3,5-Dimethoxyphenylisothiocyanat
(571 mg, 1 Äq) und
Diisopropylcarbodiimid (1,35 ml, 4 Äq) zugesetzt. Die Mischung
wird während
18 Stunden zum Rückfluss erhitzt
und dann auf Raumtemperatur gekühlt
und unter vermindertem Druck bei 40°C konzentriert. Der Rückstand
wird mit Ethylacetat (100 ml) und Wasser (40 ml) aufgenommen. Nach
Dekantieren und Extrahieren werden die kombinierten organischen
Phasen mit Salzlösung
gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet
und dann unter vermindertem Druck bei 40°C eingedampft. Die Reinigung
des Rückstands
durch Flash-Chromatographie
auf Siliciumoxidgel (Eluierungsmittel: Dichlormethan/Methanol 99:1
bis 98:2) ergibt die erwartete Verbindung in Form eines beigen Schaums
(1,12 g; 76% Ausbeute).
SM/CL: MM errechnet = 503,6, m/z =
504,3 (MH+)
NMR (1H, 400 MHz, CDCl3): δ 2,08
(m, 2H), 2,40 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 2,45 (s,
3H), 2,99 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 3,09 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 3,82 (s, 6H), 3,93 (s, 3H), 4,01
(t, 2H, 3J = 6 Hz), 6,15 (m, 1H), 6,92-7,54
(m, 6H), 7,87 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,51 (m, 1H), 9,37 (s, 1H).
-
Schritt 5: 2-[(3,5-Dimethoxyphenyl)amino]-1-{3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl}-1Hbenzimidazol-5-carbonsäure
-
Einer
Lösung
von Methyl-2-[(3,5-dimethoxyphenyl)amino]-1-{3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl}-1H-benzimidazol-5-carboxylat
(1,05 g, 1 Äq)
in einer Mischung aus Tetrahydrofuran (10 ml) und Wasser (5 ml)
wird Lithiumhydroxid (0,350 g, 4 Äq) zugesetzt. Die Mischung
wird bei 65°C
während
18 Stunden gerührt und
dann auf Umgebungstemperatur gekühlt
und unter vermindertem Druck bei 40°C konzentriert. Der Rückstand
wird mit Ethylacetat und Wasser versetzt. Die Mischung wird durch
Zusatz von Essigsäure
bis zu pH 5 angesäuert.
Nach Dekantieren und Extrahieren werden die kombinierten organischen
Phasen über
Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert.
Die Reinigung durch Flash-Chromatographie
auf Siliciumoxidgel (Eluierungsmittel: Dichlormethan/Ethanol 95/5
bis 70/30) ergibt die erwartete Verbindung in Form eines weißen Schaums
(0,93 g, 91% Ausbeute).
SM/CL: MM errechnet = 489,6; m/z =
490,1 (MH+)
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 1,88
(m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,31 (t, 2H, 3J =
6,5 Hz), 2,74 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 2,91 (t,
2H, 3J = 7 Hz), 3,72 (s, 6H), 4,14 (t, 2H, 3J = 6,5 Hz), 6,14 (m, 1H), 7,09-7,72 (m,
8H), 7,93 (s, 1H), 8,44 (m, 1H), 9,21 (s, 1H).
-
Schritt 6: 1-(2-[(3,5-Dimethoxyphenyl)amino]-1-{3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-3-thien-2-ylpropan-1-on
-
Einer
Lösung
von 2-[(3,5-Dimethoxyphenyl)amino]-1-{3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl}-1H-benzimidazol-5-carbonsäure (24
mg, 1 Äq)
in einer Mischung aus Dimethylformamid (0,2 ml) und Tetrahydrofuran
(0,4 ml) wird Carbonyldiimidazol (10,5 mg, 1,3 Äq) in Lösung in Chloroform (0,2 ml)
zugesetzt. Die Mischung wird während
15 Stunden bei etwa 20°C
gerührt
und dann wird das Thiophen-2-ethylamin (13 mg, 2 Äq) in Lösung in
Tetrahydrofuran (0,1 ml) zugesetzt. Nach 15 Stunden Rühren bei
etwa 20°C
werden der in Dichlormethan verdünnten
Mischung Aminomethylpolystyrol-Harz (2 Äq), TBD-Methylpolystyrol-Harz
(2 Äq)
und Methylisothiocyanatpolystyrol-Harz (4 Äq) zugesetzt. Nach 6 Stunden
Rühren
bei etwa 20°C
wird die Mischung filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem
Druck bei 40°C
konzentriert, um die erwartete Verbindung in Form eines Öls zu ergeben
(27 mg, 90% Ausbeute).
SM/CL: MM errechnet = 598,8; m/z = 599,2
(MH+)
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 1,87
(m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,48 (t, 2H, 3J =
6,5 Hz), 2,78 (m, 2H), 2,93 (t, 2H, 3J =
7 Hz), 3,08 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 3,50 (m,
2H), 3,72 (s, 6H), 4,14 (t, 2H, 3J = 6,5
Hz), 6,14 (m, 1H), 6,92-7,93 (m, 12H), 8,45 (m, 1H), 9,16 (s, 1H).
-
Die
folgenden Verbindungen wurden gemäß Reaktionsschema C und analog
zu dem für
die Synthese von 1-(2-[(3,5-Dimethoxyphenyl)amino]-1-{3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-3-thien-2-ylpropan-1-on
beschriebenen Vorgehensweise hergestellt:
-
In
der vorstehenden Formel stellt R
1R
2N einen der nachstehenden Reste dar:
stellt
R
3 einen der nachstehenden Reste dar:
und stellt
R
4 einen der nachstehenden Reste dar:
-
D. Herstellung gemäß Reaktionsschema D:
-
Die
Verbindungen der erfindungsgemäßen Formel
I, in der Y -S- und A -C(O)- darstellt, können gemäß dem folgenden Schema D hergestellt
werden:
-
Wie
in Schema D beschrieben, kann das Dianilin (10) mit Thiocarbonyldiimidazol
(TCD) oder Thiophosgen in einem inerten anorganischen Lösungsmittel,
wie Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur während 2 bis 17 Stunden behandelt
werden, um zu dem Derivat (14) zu führen. Die Verbindung (14) wird
dann durch Reakti on mit einem halogeniertem Derivat, wie einem Iodid,
Bromid oder Chlorid von Alkyl oder Benzyl oder einem Bromketon,
in Gegenwart einer tertiären
Base wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin, in einem inerten
organischen Lösungsmittel,
wie Tetrahydrofuran, Chloroform oder Methylenchlorid, bei einer
Temperatur von 20-70°C
während
3 bis 24 Stunden alkyliert, um zu dem Thiobenzimidazolderivat (15)
zu führen.
Der Methylester (15) kann dann in Gegenwart einer anorganischen
Base, wie Lithiumhydroxidmonohydrat, in einer Mischung von polaren
Lösungsmitteln,
wie Wasser und Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von 20 bis
70°C während 3
bis 17 Stunden verseift werden. Die gebildete Säure (16) kann mit einem primären oder
sekundären Amin
in Gegenwart eines Kopplungsmittels, wie Diisopropylcarbodiimid,
Dicyclohexylcarbodimid oder Carbonyldiimidazol, mit oder ohne 1-Hydroxybenzotriazol
(HOBt) in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid,
Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, bei Raumtemperatur während 3
bis 24 Stunden gekoppelt werden. Das entsprechende Amid (17) kann
isoliert werden, und zwar entweder durch Flash-Chromatographie auf
Siliciumoxidgel oder durch Versetzen der Reraktionsmischung mit
einem nukleophilen Reagenz, das auf einem Polymer, wie z.B. Aminomethylpolystyrol-Harz
getragen ist, und einem elektrophilen Reagenz, das auf einem Polymer,
wie z.B. Methylisothiocyanatpolystyrol-Harz, getragen ist, worauf
eine Filtration und die Eindampfung des Filtrats folgt. Beispiel
D1: 3-(2-[(3-Brombenzyl)sulfanyl]-5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]carbonyl)-1H-benzimidazol-1-yl)-N-methyl-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-1-propanamin
-
Schritt 1: Methyl-1-{3-methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl}-2-thioxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-carboxylat
-
Eine
Mischung aus Methyl-3-amino-4-({3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl}amino)benzoat (4,09
g, 1 Äq)
und Thiocarbonyldiimidazol (2,77 g, 1,3 Äq) in Tetrahydrofuran (100
ml) wird bei etwa 20°C
während
15 Stunden gerührt.
Nach Konzentrieren unter vermindertem Druck bei 40°C wird der
erhaltene Rückstand
in Dichlormethan (150 ml) und Wasser (50 ml) aufgenommen. Nach Dekantieren
und Extrahieren werden die kombinierten organischen Phasen mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und
dann unter vermindertem Druck bei 40°C eingedampft. Die Reinigung
durch Flash-Chromatographie auf Siliciumoxidgel (Eluierungsmittel:
Dichlormethan 100% bis Dichlormethan/Methanol 9:1) ergibt die erwartete
Verbindung in Form eines Schaums (3,94 g; 85% Ausbeute).
SM/CL:
MM errechnet = 384,5; m/z = 385,2 (MH+)
NMR (1H,
400 MHz, DMSO-d6): δ 1,86 (m, 2H), 2,18 (s, 3H),
2,37 (t, 3H, 3J = 6,8 Hz), 2,65 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 2,84 (t, 2H, 3J
= 7 Hz), 3,85 (s, 3H), 4,16 (t, 2H, 3J =
7 Hz), 7,16-7,81 (m, 6H), 8,44 (m, 1H), 12,95 (s, 1H).
-
Schritt 2: Methyl-2-[(3-brombenzyl)thio]-1-{3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl}-1H-benzimidazol-5-carboxylat
-
Einer
Lösung
von Methyl-1-{3-[Methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl}-2-thioxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-carboxylat
(1,5 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) werden nacheinander Triethylamin
(0,82 ml, 1,6 Äq) und
3-Brombenzylbromid (0,97 g, 1 Äq)
zugesetzt. Die Mischung wird 15 Stunden bei etwa 20°C gerührt und dann
unter vermindertem Druck bei 40°C
konzentriert. Der erhaltene Rückstand
wird in Ethylacetat und Wasser verdünnt. Nach Dekantieren und Extrahieren
werden die organischen Phasen mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck bei 40°C konzentriert. Die Reinigung
durch Flash-Chromatographie auf Siliciumoxidgel (Eluierungsmittel:
Dichlormethan/Methanol 95/5 bis 90/10) ergibt die erwartete Verbindung
in Form eines farblosen Öls
(1,5 g; 70% Ausbeute).
SM/CL: MM errechnet = 553,5; m/z = 553,5
(MH+)
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 1,76
(m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,27 (t, 3H, 3J =
6,5 Hz), 2,62 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 2,81 (t,
2H, 3J = 7 Hz), 3,86 (s, 3H), 4,06 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 4,61 (s, 2H), 7,15-7,82 (m, 9H),
8,13 (s, 1H), 8,43 (d, 1H).
-
Schritt 3: 2-[(-3-Brombenzyl)thio-]-1-{3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl}-1H-benzimidazol-5-carbonsäure
-
Einer
Lösung
von Methyl-2-[(3-brombenzyl)thio]-1-{3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl}-1H-benzimidazol-5-carboxylat
(1,03 g, 1 Äq)
in einer Mischung aus Tetrahydrofuran (10 ml) und Wasser (5 ml)
wird Lithiumhydroxid (0,315 g, 3 Äq) zugesetzt. Die Mischung
wird während
18 Stunden zum Rückfluss erhitzt
und dann auf Raumtemperatur gekühlt
und unter vermindertem Druck bei 40°C konzentriert. Der Rückstand
wird mit Ethylacetat und Wasser versetzt. Die Mischung wird durch
Zusatz von Essigsäure
bis zu pH 5 angesäuert.
Nach Dekantieren und Extrahieren werden die kombinierten organischen
Phasen über
Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert.
Die Reinigung durch Flash-Chromatographie auf Siliciumoxidgel (Eluierungsmittel:
Dichlormethan/Methanol 95/5 bis 80/20) ergibt die erwartete Verbindung
in Form eines Schaums (0,85 g, 85% Ausbeute).
SM/CL: MM errechnet
= 539,5; m/z = 539,2 (MH+)
NMR (1H,
400 MHz, DMSO-d6): δ 1,76 (m, 2H), 2,14 (s, 3H),
2,29 (t, 3H, 3J = 6,5 Hz), 2,62 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 2,82 (t, 2H, 3J
= 7 Hz), 4,04 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 4,61 (s,
2H), 7,15-7,82 (m, 9H), 8,10 (s, 1H), 8,43 (d, 1H).
-
Schritt 4: 3-(2-[(3-Brombenzyl)sulfanyl]-5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]carbonyl}-1H-benzimidazol-1-yl)-N-methyl-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-1-propanamin
-
Einer
Lösung
von 2-[(3-Brombenzyl)thio]-1-{3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl}-1H-benzimidazol-5-carbonsäure (27
mg, 1 Äq)
in einer Mischung von Dimethylformamid (0,2 ml) und Tetrahydrofuran
(0,4 ml) wird Carbonyldiimidazol (10,5 mg, 1,3 Äq) in Lösung in Chloroform (0,2 ml)
zugesetzt. Die Mischung wird während
15 Stunden bei etwa 20°C
gerührt
und dann wird 4-(1-Pyrrolidinyl)piperidin (15 mg, 2 Äq) zugesetzt. Nach
15 Stunden Rühren
bei etwa 20°C
werden der in Dichlormethan verdünnten
Mischung Aminomethylpolystyrol-Harz (2 Äq, bezogen von Novabiochem),
TBD-Methylpolystyrol-Harz (2 Äq,
bezogen von Novabiochem) und Methylisothiocyanatpolystyrol-Harz
(4 Äq,
bezogen von Novabiochem) zugesetzt. Nach 6 Stunden Rühren bei
etwa 20°C
wird die Mischung filtriert und das Filtrat wird unter ver mindertem
Druck bei 40°C
konzentriert, um die erwartete Verbindung in Form eines Öls zu ergeben
(28 mg, 84% Ausbeute).
SM/CL: MM errechnet = 675,7; m/z = 674,2
(MH+)
NMR (1H, 400 MHz, CDCl3): δ 1,4-1,98
(m, 10H), 2,26 (s, 3H), 2,32 (m, 5H), 2,60-3,15 (m, 8H), 3,81 (m,
1H), 4,01 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 4,50 (m, 1H),
4,57 (s, 2H), 7,08-7,72 (m, 10H), 8,51 (d, 1H).
-
Die
folgenden Verbindungen wurden gemäß Reaktionsschema D und analog
zu der für
die Synthese von 3-(2-[(3-Brombenzyl)sulfanyl]-5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]carbonyl}-1H-benzimidazol-1-yl)-N-methyl-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-1-propanamin
beschriebenen Vorgehensweise hergestellt:
-
In
der vorstehenden Formel stellt R
1R
2N einen der nachstehenden Reste dar:
stellt
R
3 einen der nachstehenden Reste dar:
und stellt
R
4 einen der nachstehenden Reste dar:
-
E. Herstellung gemäß Reaktionsschema E:
-
Die
Verbindungen der erfindungsgemäßen Formel
I, in der A -(CH
2)- darstellt, können aus
den Verbindungen, bei denen A -C(O)- darstellt, gemäß dem folgenden
Schema E hergestellt werden:
-
Wie
in Schema E beschrieben, kann das gemäß den Reaktionsschemata A oder
B hergestellte Amid (81) mit Hilfe von Boran oder Lithiumhydridaluminium
in einem aprotischen Lösungsmittel,
wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, bei einer Temperatur von
0 bis 70°C
während
1 bis 6 Stunden zu dem entsprechenden Amin (19) reduziert werden. Beispiel
E1: 5-[(Diisobutylamino)methyl]-1-(3-{methyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}propyl)-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1H-benzimidazol-2-amin
-
Einer
auf 0°C
gekühlten
Lösung
von N,N-Diisobutyl-1-[3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl}-2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-1H-benzimidazol-5-carboxamid
(105 mg, 1 Äq,
hergestellt gemäß Beispiel
A1) in Tetrahydrofuran (3 ml) wird tropfenweise eine molare Lösung von
Lithiumhydridaluminium in Tetrahydrofuran (0,83 ml, 5 Äq) zugesetzt.
Nach 15 Minuten Rühren
bei 0°C
wird die Mischung während
3 Stunden auf 60°C
erhitzt und dann auf 0°C
gekühlt
und hydrolysiert. Nach Zusatz von Ethylacetat, Dekantieren und Extrahieren
werden die vereinigten organischen Phasen mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Die Reinigung
durch Flash-Chromatographie auf Siliciumoxidgel (Eluierungsmittel:
Dichlormethan 100% bis Dichlormethan/Methanol 9:1) ergibt die erwartete
Verbindung in Form eines Schaums (63 mg, 62% Ausbeute).
SM/CL:
MM errechnet = 616,8; m/z = 617,4 (MH+)
NMR (1H,
400 MHz, DMSO-d6): δ 0,81 (d, 12H), 1,77 (m, 2H),
1,86 (m, 2H), 2,06, (d, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,49 (t, 2H, 3J = 6 Hz), 2,74 (t, 2H, 3J
= 7 Hz), 2,91 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 3,48 (s,
2H), 3,62 (s, 3H), 3,78 (s, 6H), 4,05 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,13-7,24
(m, 5H), 7,63 (m, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,94 (s, 1H).
-
F. Herstellung gemäß Reaktionsschema F:
-
Die
Verbindungen der erfindungsgemäßen Formel
I, in der Y -S- und NH- und A -CH
2- darstellt,
können gemäß dem folgenden
Schema F hergestellt werden:
-
Wie
in Schema F beschrieben, kann das Derivat (3) mit Hilfe von Boran
in einem aprotischen Lösungsmittel,
wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, bei einer Temperatur von
0 bis 70°C
während
18 bis 24 Stunden zu der Verbindung (20) reduziert werden. Das Dianilin
(20) kann dann mit Isothiocyanat in Gegenwart eines Kopplungsmittels,
das auf einem Harz getragen ist oder nicht, wie Diisopropylcarbodiimid
oder Dicyclohexylcarbodiimid, oder N-Methylcyclohexylcarbodiimid-N-methylpolystyrol-Harz
in einem inerten Lösungsmittel,
wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Chloroform, bei einer
Temperatur von 20-70°C
während
2 bis 72 Stunden behandelt werden, um zu dem Derivat (21) zu führen. Alternativ
kann das Derivat (20) mit einem Isothiocyanat in einem inerten Lösungsmittel,
wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Chloroform, behandelt
werden, und dann kann der gebildete Thioharnstoff mit Methyliodid
in einem polaren Lösungsmittel,
wie Ethanol, während
3 bis 24 Stunden bei einer Temperatur von 20-70°C behandelt werden, um zu (21)
zu führen.
-
Wie
ferner in dem Reaktionsschema B und dem Beispiel B1 beschrieben,
kann das Dianilin (20) mit Thiocarbonyldiimidazol (TDC) oder Thiophosgen
in einem inerten organischen Lösungsmittel,
wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Chloroform, bei Raumtemperatur
während
2 bis 17 Stunden behandelt werden, um zu dem Derivat (22) zu führen. Die
Verbindung (22) wird dann durch Reaktion mit einem halogenierten
Derivat, wie einem Iodid, Bromid oder Chlorid von Alkyl oder Benzyl
oder Bromketon, in Gegenwart einer tertiären Base, wie Triethylamin
oder Diisopropylethylamin, oder in Gegenwart einer tertiären Base,
die auf einem Harz, wie Morpholinomethylpolystyrol-Harz, getragen
ist, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran,
Chloroform oder Methylenchlorid, bei einer Temperatur von 20 – 70°C während 3
bis 24 Stunden alkyliert. Das gebildete Thiobenzimidazolderivat
(23) kann isoliert werden, und zwar entweder durch Flash-Chromatographie
auf Siliciumoxidgel oder durch Versetzen des Reaktionsgemisches
mit einem nukleophilen Reagenz, das auf einem Polymer, wie beispielsweise
einem Aminomethylpolystyrol-Harz getragen ist, und einem elektrophilen
Reagenz, das auf einem Polymer, wie z.B. 4-Brommethylphenoxymethylpolystyrol-Harz,
getragen ist, worauf eine Filtration und die Eindampfung des Filtrats
folgt. Beispiel
F1: 5-[(Diisobutylamino)methyl]-1-(3-{methyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}propyl)-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1H-benzimidazol-2-amin
-
Schritt 1: 4-[(Diisobutylamino)methyl]-N-(3-{methyl[2-(4-pyridinyl)ethyl]amino}propyl)-1,2-benzendiamin
-
Einer
auf 0°C
gekühlten
Lösung
von N,N-Diisobutyl-4-({3-[methyl(2-pyridin-4-ylethyl)amino]propyl}amino)-3-nitrobenzamid
(200 mg, 1 Äq)
in Tetrahydrofuran (3 ml) wird tropfenweise eine molare Lösung des
Komplexes Boran-Tetrahydrofuran (6,25 ml, 15 Äq) zugesetzt. Die Mischung
wird während
20 Stunden unter Rückfluss
erhitzt und dann auf 0°C
gekühlt
und mit einer wässrigen
Salzsäurelösung 6N
(12 ml) hydrolysiert. Nach 1 h 30 Rückfluss wird die Mischung auf
0°C gekühlt und
durch eine wässrige
Sodalösung
6N auf einen basischen pH-Wert gebracht. Nach Zusatz von Ethylacetat,
Dekantieren und Extrahieren werden die organischen Phasen vereinigt,
mit Salzlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Die Reinigung durch Flash-Chromatographie auf Siliciumoxidgel (Eluierungsmittel:
Dichlormethan 100% bis Dichlormethan/Methanol 8:2) ergibt die erwartete
Verbindung in Form eines Öls
(92 mg, 51% Ausbeute).
SM/CL: MM errechnet = 425,6; m/z = 426,4
(MH+)
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 0,83,
(d, 12H), 1,72 (m, 4H), 2,03 (d, 4H, 3J
= 7 Hz), 2,23 (s, 3H), 2,48 (t, 2H, 3J =
7 Hz), 2,60 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 2,75 (t,
2H, 3J = 7 Hz), 2,96 (m, 2H), 4,30 (m, 3H),
6,30 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,51 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,45 (m,
1H), 8,41 (m, 2H).
-
Schritt 2: 5-[(Diisobutylamino)methyl]-1-(3-{methyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}propyl)-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1H-benzimidazol-2-amin
-
Einer
Lösung
von 4-[(Diisobutylamino)methyl]-N-(3-{methyl[2-(4-pyridinyl)ethyl]amino}propyl)-1,2-benzoldiamin (90
mg, 1 Äq)
in Tetrahydrofuran (2 ml) werden nacheinander 3,4,5-Trimethoxyphenylisothiocyanat
(57 mg, 1,2 Äq)
und N-Methylcyclohexylcarbodiimid-N-methylpolystyrol-Harz (bezogen
von Novabiochem; Ladung 1,69 mmol/g, 501 mg, 4 Äq) zugesetzt. Die Mischung
wird während
18 Stunden unter Rückfluss
erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit Aminomethylpolystyrol-Harz
(bezogen von Novabiochem, 2 Äq)
versetzt. Nach 4 h Rühren
bei Raumtemperatur wird die Mischung über Sintermaterial filtriert
und das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei 40°C konzentriert.
Die Reinigung durch Flash-Chromatographie auf Siliciumoxidgel (Eluierungsmittel:
Dichlormethan 100% bis Dichlor methan/Methanol 9:1) ergibt die erwartete
Verbindung in Form eines beigen Schaums (92 mg, 83% Ausbeute).
SM/CL:
MM errechnet = 616,8; m/z = 617,4 (MH+)
NMR (1H,
400 MHz, DMSO-d6): δ 0,81 (d, 12H), 1,77 (m, 2H),
1,86 (m, 2H), 2,06 (d, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,31 (t, 2H, 3J
= 6 Hz), 2,55 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 2,71 (t,
2H, 3J = 7 Hz), 3,49 (s, 2H), 3,68 (s, 3H),
3,77 (s, 6H), 4,11 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,13-7,25 (m, 6H), 8,39
(d, 2H), 8,90 (s, 1H).
-
G. Herstellung gemäß Reaktionsschema G:
-
Die
Verbindungen der erfindungsgemäßen Formel
I, in der A -C(OH)- und R4 -NW
4W'
4 darstellt,
können
gemäß dem folgenden
Schema G hergestellt werden.
-
Wie
in Schema G beschrieben, kann das gemäß den Reaktionsschemata A,
B, C oder D hergestellte Benzimidazolderivat (24) mit einer organischen
oder anorganischen Säure,
wie Trifluoressigsäure
oder Chlorwasserstoff (wässrig
oder in Gasform) in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dichlormethan
oder Ethylacetat bei einer Temperatur von 0-20°C während 0,5 bis 5 Stunden behandelt
werden, um zu dem Amin (25) zu führen.
Das Amin (25) kann dann mit einem Epoxid in einem proptischen oder
aprotischen polaren Lösungsmittel, wie
Methanol, Ethanol oder Acetonitril, in Gegenwart oder nicht von
Lithiumperchlorat oder Ytterbiumtriflat bei einer Temperatur von
20-80°C
während
4 bis 48 Stunden behandelt werden, um zu der Verbindung (26) zu führen. Das
Amin (25) kann auch mit einem Aldehyd in einem erotischen oder aprotischen
Lösungsmittel,
wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Methanol, während 1
bis 15 Stunden bei einer Temperatur von 0-50°C reagieren. Das gebildete Imin
wird dann in situ durch ein Reduktionsmittel, das von einem Harz
getragen wird oder nicht, vorzugsweise Natriumtriacetoxyborhydrid,
Natriumcyanoborhydrid oder auf einem Harz getragenes Borhydrid,
mit oder ohne Gegenwart einer Säure,
wie Essigsäure,
bei einer Temperatur von 20 bis 50°C während einer Zeit von 0,2 bis
5 Stunden reduziert werden, um zu der Verbindung (27) zu führen.
-
Die
Verbindungen 27, bei denen s = 3, können auch gemäß dem folgenden
Schema G' hergestellt
werden:
-
Wie
in Schema G' beschrieben,
kann das gemäß den Reaktionsschemata
A, B, C oder D hergestellte Derivat (30) entweder mit einer organischen
Säure wie
Pyridiniumtosylat oder Paratoluolsulfonsäure in einem aprotischen Lösungsmittel
wie Aceton in Gegenwart von Wasser bei einer Temperatur von 20-70°C während 2
bis 12 Stunden oder mit einer anorganischen Säure wie wässrigem Chlorwasserstoff in
einem aprotischen Lösungsmittel
wie Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 0-20°C während 6
bis 18 Stunden behandelt werden, um zu der Verbindung (31) zu führen. Das
Aldehyd (31) kann dann mit einem Amin in einem erotischen oder aprotischen
Lösungsmittel,
wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Methanol, während 1
bis 18 Stunden bei einer Temperatur von 20°C behandelt werden. Das gebildete
Imin wird dann in situ durch ein Redaktionsmittel, vorzugsweise
Natriumtriacetoxyborhydrid oder Cyanonatriumborhydrid, in Gegenwart
einer Säure wie
Essigsäure
oder nicht bei einer Temperatur von 20-50°C während einer Zeit von 0,2 bis
6 Stunden in situ reduziert, um zu der Verbindung (27') zu führen. Beispiel
G1: 1-{2-[(Cyclohexylmethyl)amino]ethyl}-N,N-diisobutyl-2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-1H-benzimidazol-5-carboxamid
-
Schritt 1: 1-(2-Aminoethyl)-N,N-diisobutyl-2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-1H-benzimidazol-5-carboxamidchlorhydrat
-
Eine
auf 0°C
gekühlte
Lösung
von tert-Butyl-2-{5-[(diisobutylamino)carbonyl]-2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-1H-benzimidazol-1-yl}ethylcarbamat
(2,56 g, hergestellt gemäß der im
Beispiel A1 beschriebenen Vorgehensweise, Reaktionsschema A) in
Ethylacetat (100 ml) wird von einem trockenen HCl-Strom durchquert,
bis die CCM (Ethylacetat 100%) ein vollständiges Verschwinden des Ausgangsprodukts
zeigt. Die gebildete Mischung wird dann unter vermindertem Druck
eingedampft. Der erhaltene Feststoff wird in Diethylether gemahlen
und filtriert, um die erwartete Verbindung in Form von weißen Kristallen
zu ergeben (2,25 g, 97% Ausbeute).
SM/CL: MM errechnet = 497,6;
m/z = 498,3 (MH+)
NMR (1H, 400 MHz,
DMSO-d6): δ 0,67 (m, 6H), 0,92 (m, 6H),
1,84-2,03 (m, 2H), 3,10-3,17 (m, 4H), 3,38 (m, 2H), 3,71 (s, 3H),
3,81 (s, 6H), 4,76 (m, 2H), 6,93 (s, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,81 (d,
1H), 8,56 (m, 3H).
-
Schritt 2: 1-{2-[(Cyclohexylmethyl)amino]ethyl}-N,N-diisobutyl-2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-1H-benzimidazol-5-carboxamid
-
Eine
Lösung
von 1-(2-Aminoethyl)-N,N-diisobutyl-2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-1H-benzimidazol-5-carboxyamid (30 mg,
1 Äq) und
Cyclohexancarboxaldehyd (5 mg, 0,8 Äq) in Methanol (0,7 ml) wird
bei einer Temperatur von etwa 20°C
während
4 Stunden gerührt.
Borhydrid-Harz (48 mg, 2,5 mmol/g, Amberlite®, IRA-400)
wird zugesetzt und die Mischung wird während 18 Stunden gerührt und
dann mit Dichlormethan (0,5 ml) und Wangharz Benzyloxybenzaldehyd
(37 mg, 3,22 mmol/g, Novabiochem) versetzt. Nach einer Nacht Rühren wird
die Mischung filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck
eingedampft, um die erwartete Verbindung in Form eines beigen Schaums
zu ergeben (18 mg, 65%).
SM/CL: MM errechnet = 593,8; m/z =
594,4 (MH+)
NMR (1H, 400 MHz, CDCl3): δ 0,65-1,80
(m, 23H), 2,60 (d, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,90 (s, 6H),
4,10 (m, 2H), 6,91 (s, 2H), 7,07; 7,16 (AB, 2H), 7,53 (s, 1H), 10,1
(s, 1H).
-
Die
folgenden Verbindungen wurden gemäß Reaktionsschema G und analog
zu der für
die Synthese von 1-{2-[(Cyclohexylmethyl)amino]ethyl}-N,N-diisobutyl-2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-1H-benzimidazol-5-carboxamid beschriebenen
Vorgehensweise hergestellt (eine abschließende Reinigung durch Flash-Chromatographie auf
Siliciumoxidgel kann auch vorgenommen werden):
-
In
der vorstehenden Formel stellt R
4 einen
der folgenden Reste dar:
Beispiel
G2: 1-{2-[(1-Hydroxy-2-phenylethyl)amino]ethyl}-N,N-diisobutyl-2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-1H-benzimidazol-5-carboxamid
-
Einer
Lösung
von 2,3-Epoxypropylbenzol (7 mg, 1 Äq) in Acetonitril (0,5 ml)
werden bei einer Temperatur von etwa 20°C Lithiumperchlorat (16 mg,
3 Äq) und
dann nach 5 min 1-(2-Aminoethyl)-N,N-Diisobutyl-2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-1H-benzimidazol-5-carboxamid
(25 mg, 1 Äq)
zugesetzt. Die Mischung wird während
24 Stunden unter Rückfluss
erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit mit Hydrogencarbonat
und Dichlormethan gesättigtem
Wasser versetzt. Nach Dekantieren und Extrahieren werden die organischen
Phasen vereinigt und mit Salzlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 40°C eingedampft.
Die Reinigung des erhaltenen Öls
durch Flash-Chromatographie auf Siliciumoxidgel (Dichlormethan 100%
bis Dichlormethan/Methanol 80:20) ergibt die erwartete Verbindung
in Form eines Öls
(31 mg, 55% Ausbeute).
SM/CL: MM errechnet = 631,8; m/z = 632,4
(MH+)
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 0,83
(m, 6H), 0,91 (m, 6H), 1,81-2,10 (m, 2H), 2,57-2,65 (m, 3H), 2,91
(m, 2H), 3,21 (m, 4H), 3,62 (s, 3H), 3,75 (m, 7H), 4,22 (m, 2H),
4,74 (d, 1H), 6,97-7,33 (m, 10H).
-
Die
folgenden Verbindungen wurden gemäß Reaktionsschema G und analog
zu der für
die Synthese von 1-{2-[(1-Hydroxy-2-phenylethyl)amino]ethyl}-N,N-diisobutyl-2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-1H-benzimidazol-5-carboxamid
beschriebenen Vorgehensweise hergestellt:
-
In
der vorstehenden Formel stellt R
4 einen
der folgenden Reste dar:
-
H. Herstellung gemäß Reaktionsschema H:
-
Die
Verbindungen der erfindungsgemäßen Formel
I, in der A -C(O)-, Y -S- und R
3 -(CH
2)
p-CH(OH)- (CH
2)
p'-Z
3 darstellt,
können
gemäß dem folgenden
Schema H hergestellt werden:
-
Wie
in Schema H beschrieben, kann das gemäß den Reaktionsschemata B oder
D hergestellte Thiobenzimidazolderivat (28) mit einem Reduktionsmittel
wie Natriumborhydrid in einem erotischen Lösungsmittel wie Methanol bei
einer Temperatur von 0-20°C
während
0,2 bis 1 Stunde behandelt werden, um zu dem entsprechenden Alkohol
(29) zu führen. Beispiel
H1: 2-{[2-Hydroxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]thio}-N,N-diisobutyl-1-{3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl}-1H-benzimidazol-5-carboxamid
-
Einer
Lösung
von N,N-Diisobutyl-1-{3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl}-2-{[2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]thio}-1H-benzimidazol-5-carboxamid
(69 mg, 1 Äq)
in Methanol (2 ml) wird bei 0°C
Natriumborhydrid (8 mg, 2 Äq) zugesetzt.
Nach 10 Minuten Rühren
bei 0°C
wird die Mischung auf eine Temperatur von etwa 20°C gebracht und
bei dieser Temperatur während
30 Minuten gerührt.
Die Mischung wird dann unter vermindertem Druck bei 40°C konzentriert
und dann mit mit Ammoniumchlorid und Dichlormethan gesättigtem
Wasser versetzt. Nach Dekantieren und Extrahieren werden die organischen
Phasen vereinigt und mit Salzlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 40°C eingedampft.
Die Reinigung des erhaltenen Öls
durch Flash-Chromatographie auf Siliciumoxidgel (Dichlormethan 100%
bis Dichlormethan/Methanol 80:20) ergibt die erwartete Verbindung
in Form eines Öls
(61 mg, 88% Ausbeute).
SM/CL: MM errechnet = 691,9; m/z = 692,4
(MH+)
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ 0,61
(m, 6H), 0,91 (m, 6H), 1,71-2,03 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,31 (t,
3H, 3J = 6,5 Hz), 2,65 (t, 2H, 3J
= 7 Hz), 2,85 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 3,08-3,30
(m, 4H), 3,56 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,71 (m, 1H), 3,75 (s, 6H),
4,05 (t, 2H, 3J = 7 Hz), 4,86 (m, 1H), 5,87
(d, 1H), 6,75 (s, 2H), 7,11-7,65 (m, 6H), 8,43 (d, 1H).
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Herstellung der Synthesereagenzien
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N-(2-Pyridin-2-ylethyl)propan-1,3-diamin
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Einer
auf etwa 4°C
gekühlten
Lösung
von 2-[2-(Methylamino)ethyl]pyridin (19,5 ml, 1 Äq) in Methanol (200 ml) wird
langsam Acrylonitril (10,1 ml, 1,1 Äq) zugesetzt. Das Reaktionsmedium
wird dann während
3 Stunden bei etwa 20°C
gerührt
und dann unter vermindertem Druck bei 40°C konzentriert, um 3-[(2-Pyridin-2-ylethyl)amino]propannitril
in Form eines gelben Öls
(25,6 g, 96% Ausbeute) zu ergeben.
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Eine
Lösung
dieses Öls
(15,3 g) in mit Ammoniak gesättigtem
Ethanol (250 ml) wird in Gegenwart von Raneynickel (1,5 g) bei etwa
20°C während 15
Stunden hydrogeniert. Die Reaktionsmischung wird dann über Celite
filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei etwa 40°C konzentriert,
um die erwartete Verbindung in Form eines grünlichen Öls zu ergeben (15,5 g, 97%
Ausbeute).
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Die
folgenden Verbindungen wurden analog zu der für die Synthese von N-(2-Pyridin-2-ylethyl)propan-1,3-diamin beschriebenen
Vorgehensweise hergestellt:
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2-Brom-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethanon
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Einer
Lösung
von 3,4,5-Trimethoxyacetophenon (10 g, 1 Äq) in Methanol (150 ml) wird
auf Harz getragenes Pyridinhydrobromidperbromid (23 g, 1 Äq) zugesetzt.
Nach 3 h Rühren
bei etwa 20°C
wird die Mischung filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem
Druck konzentriert. Die Reinigung des erhaltenen Rückstands
durch Flash-Chromatographie auf Siliciumoxidgel (Eluierungsmittel:
Heptan/Ethylacetat 8/2 und dann 7/3) ergibt die erwartete Verbindung
in Form eines weißen
Pulvers (8,2 g, 60% Ausbeute). Schmelzpunkt = 66°C.
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3,4,5-Trimethoxybenzoylisothiocyanat
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Einer
Lösung
von 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid (2,3 g) in Acetonitril (40 ml)
wird Kaliumthiocyanat zugesetzt. Nach 15 Minuten Rühren bei
etwa 20°C
wird die Mischung filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem
Druck konzentriert, um die erwartete Verbindung in Form eines beigen
Pulvers zu ergeben (2,4 g, 96% Ausbeute). Schmelzpunkt = 101°C.
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Die
Verbindungen I (oder I')
der vorliegenden Erfindung besitzen interessante pharmakologische
Eigenschaften. So hat man entdeckt, dass die Verbindungen I (oder
I') der vorliegenden
Erfindung eine antagonistische Wirkung zu GnRH (Gonadotropin-Releasing
hormone) besitzen.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können deshalb in verschiedenen
therapeutischen Anwendungen verwendet werden. Sie können vorteilhafterweise
bei der Frau bei der Behandlung der Endometriose, des Fibroms, des
Syndroms der polyzystischen Eierstöcke, des Brust-, Eierstock-
und Gebärmutterkrebses,
der gonadotropen hypophysären
Densensibilisierung bei Protokollen der künstlichen Befruchtung verwendet
werden; bei Männern
bei der Behandlung der gutartigen Hyperplasie der Prostata und des
Prostatakrebes; und bei der Behandlung der vorzeitigen männlichen
oder weiblichen Pubertät.
Der nachstehende experimentelle Teil enthält eine Veranschaulichung der
pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen.
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Gegenstand
der vorliegenden Anmeldung sind ferner die Produkte der Formel I
(oder I'), wie sie
oben definiert ist, sowie die Additionssalze dieser Produkte der
Formel I (oder I')
mit den pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen
Säuren
als Medikamente sowie die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die
als Wirkstoff mindestens eines der Medikamente, wie sie oben definiert
sind, in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
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Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen können in fester Form vorliegen,
beispielsweise als Pulver, Granulat, Tabletten, Gelatinekapseln
oder Suppositorien. Die geeigneten festen Träger können beispielsweise Calciumphosphat,
Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine,
Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin
und Wachs sein.
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Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung
enthalten, können
auch in flüssiger
Form vorliegen, beispielsweise als Lösungen, Emulsionen, Suspensionen
oder Sirups. Die geeigneten flüssigen
Träger
können
beispielsweise Wasser, organische Lösungsmittel, wie Glyzerin und Glykole,
sowie ihre Mischungen in unterschiedlichen Verhältnissen in Wasser sein, versetzt
mit Ölen
oder pharmazeutisch annehmbaren Fetten. Die sterilen flüssigen Zusammensetzungen
können
für intramuskuläre, intraperitoneale
oder subkutane Injektionen verwendet werden und die sterilen Zusammensetzungen
können auch
intravenös
verabreicht werden.
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Alle
in dem vorliegenden Text verwendeten technischen und wissenschaftlichen
Ausdrücke
haben die dem Fachmann bekannte Bedeutung. Ferner gelten alle Patente
(oder Patentanmeldungen) sowie die anderen bibliographischen Textstellen
als hier durch Bezug aufgenommen.
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Experimenteller Teil:
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Die
gemäß den oben
beschriebenen Vorgehensweisen der Beispiele A, B, C, D, E, F, G
und H erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen
sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst.
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Die
Verbindungen sind durch ihre Retentionszeit (Rz bzw. tr) und ihren
durch Massenspektrometrie (MH+) bestimmten molekularen Peak gekennzeichnet.
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Für die Massenspektrometrie
wird ein einfaches Quadripol-Massenspektrometer (Micromass, Modell Plattform),
das mit einer Elektrosprayquelle ausgerüstet ist, mit einer Auflösung von
0,8 Da bei 50% Tal verwendet. Eine Kalibrierung wird mensuell zwischen
den Massen 80 und 1000 Da mit Hilfe einer kalibrierenden Mischung
von Natriumiodid und Rubidiumiodid in Lösung in einer Mischung aus
Isopropanol/Wasser (1/1 Vol.) vorgenommen.
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Für die Flüssigchromatographie
wird ein System Waters verwendet, das einen kontinuierlichen Entgaser,
eine quaternäre
Pumpe Waters 600, einen Platteninjektor Gilson 233 und einen UV-Detektor
Waters PAD 996 einschließt.
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Die
verwendeten Elutionsbedingungen sind die folgenden:
Eluierungsmittel
A Wasser + 0,04% Trifluoressigsäure
B
Acetonitril
| T(min) | A% | B% |
| 1 | 95 | 5 |
| 8,5 | 5 | 95 |
| 10,5 | 5 | 95 |
| 10,6 | 5 | 5 |
| 14,9 | 95 | 5 |
| 15,0 | 95 | 5 |
Durchsatz: 1 ml/min
Einspritzung: 10 μL
Säule: Uptisphäre ODS 3 μm 75·4,6 mm
i.d
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Diese
Beispiel werden beschrieben, um die vorstehenden Vorgehensweisen
zu veranschaulichen, und dürfen
auf keinen Fall als eine Grenze der Reichweite der Erfindung verstanden
werden.
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Bei
jeder Darstellung der Reste R1, R2, R3 und R4 stellen die Reste X1,
X2, X3 und X4 jeweils den übrigen Teil der Verbindung
der allgemeinen Formel (I) dar.
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Die
Beispiele 1 bis 253, 254 bis 255 und 256 bis 538 illustrieren jeweils
die Verbindungen I, bei denen A -C(O)- und Y -S- darstellt, A -CH2- und Y -NH- darstellt und A -C(O)- und
Y -NH- darstellt.
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Pharmakologische Untersuchung
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Die
zu GnRH antagonistische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen
wird gemäß den folgenden
Protokollen gemessen:
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Herstellung einer durch den menschlichen
LHRH-Rezeptor transfektierten stabilen Linie:
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Die
cDNA des menschlichen LHRH-Rezeptors wird an der Stelle EcoRI in
einem Säugerexpressionsvektor
pCDNA3.1 (In Vitrogen Inc.) kloniert. Dieses Plasmidkonstrukt wird
mit Hilfe von Effecten gemäß den Empfehlungen
des Herstellers (Qiagen) in eine abgeleitete Zelllinie der menschlichen
Embryoniere, HEK-293 (ATCC),
transfektiert und die Selektion wird in einem 0,5 mg/ml Geneticin
enthaltenden DMEM-Medium durchgeführt. Die den Expressionsvektor
für den
LHRH-Rezeptor enthaltenden Zellen werden dann durch Grenzverdünnung kloniert
und in Kultur vervielfältigt.
Diese Zellklone werden mit Hilfe von Tests der kompetitiven Hemmung
der Bindung und Inositolphosphat-Messung auf die Expression des
menschlichen LHRH-Rezeptors getestet.
-
Zellkultur und Membranherstellung:
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Die
Zellen HEK-293, die den menschlichen LHRH-Rezeptor stabil exprimieren,
wie oben beschrieben wurde, werden in einem DMEM-Medium in Gegenwart
von 10% Kalbsfötusserum
kultiviert, das mit 04, mg/ml Geneticin (G418, Sigma Chemical Company)
ergänzt
ist. Die Zellen werden von dem Kulturträger mit EDTA 0,5 mM getrennt
und mit 500 g während
10 Minuten bei 4°C
zentrifugiert. Der Zellenrückstand
wird in Tris 50 mM, pH 7,4, gewaschen und zweimal mit 500 g während 10
Minuten zentrifugiert. Die Zellen werden schließlich durch Beschallung lysiert
und dann mit 39000 g während
10 Minuten bei 4°C
zentrifugiert. Der Rückstand wird
wieder in Tris 50 mM, pH 7,4 in Suspension gebracht und mit 50000
g während
10 Minuten bei 4°C
zentrifugiert, um einen Membranrückstand
zu erhalten, der auf mehrere Teilmengen verteilt wird, die bei -80°C vor Verwendung
gelagert werden.
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Untersuchung der Affinität gegenüber dem
menschlichen LHRH-Rezeptor:
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Die
Affinität
einer erfindungsgemäßen Verbindung
gegenüber
dem menschlichen LHRH-Rezeptor wird durch die Messung der Hemmung
der Bindung von [125I-Tyr5]-DTrp6-LHRH an durch die cDNA des menschlichen
LHRH-Rezeptors transfektierten menschlichen Zellen bestimmt.
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Die
Tests der kompetitiven Hemmung der Bindung von [125I-Tyr5]-DTrp6-LHRH werden als Duplikate in Platten aus
Polypropylen mit 96 Vertiefungen durchgeführt. Die Membrane der Zellen
HEK-293, die den menschlichen LHRH-Rezeptor stabil exprimieren (20 μg Proteine/Vertiefung),
werden in Gegenwart von [125I-Tyr5]-DTrp6-LHRH (0,2 nM) während 60 Minuten bei 4°C in einem
Medium inkubiert, das Tris/HCl 50 mM, pH 7,4, Bacitracin 0,1 mg/ml,
BSA 0,1% (1 mg/ml) enthält.
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Das
gebundene [125I-Tyr5]-DTrp6-LHRH
wird von dem freien [125I-Tyr5]-DTrp6-LHRH durch Filtration durch Filtrierplatten
aus Glasfaser GF/C (Unifilter, Packard, die mit Polyethylenimin
0,1% imprägniert
sind, getrennt, indem ein Filtermate 96 (Packard) verwendet wird.
Die Filter werden dann mit einem Puffer Tris/HCl 50 mM bei 4°C während 4
Sekunden gewaschen und die Radioaktivität wird mit Hilfe eines Szintillationszählers (Packard,
Topcount) gezählt.
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Die
spezifische Bindung wird nach Subtraktion der nicht spezifischen
Bindung (bestimmt in Gegenwart von DTrp6-LHRH
0,1 μM)
von der Gesamtbindung errechnet. Die die Bindung betreffenden Daten
kommen von einer Analyse durch nichtlineare Regression und die Werte
von Hemmungskonstanten (Ki) werden bestimmt.
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Die
Bestimmung des agonistischen oder antagonistischen Profils einer
Verbindung der vorliegenden Erfindung wird durch die nachstehend
beschriebene Methode vorgenommen.
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Funktioneller Test: Hemmung der Erzeugung
von intrazellulärem
Inositolphosphat:
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Zellen
HEK-293, die den menschlichen GnRH-Rezeptor stabil exprimieren,
werden in einer Menge von 200.000 Zellen pro Vertiefung in einer
Platte mit 24 Vertiefungen, die mit poly-D-Lysin (Falcon Biocoat)
bedeckt sind, in einem DMEM-Medium in Gegenwart von 10% Kalbsfötusserum
und 0,4 mg/ml Geneticin während
24 Stunden kultiviert.
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Das
Medium wird dann durch DMEM ersetzt, das kein Inositol enthält, in Gegenwart
von 10% Kalbsfötusserum
und 1 μCi/ml
[3H]myo-inositol (Amersham) während
16-18 Stunden bei 37°C.
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Die
Zellen werden mit kein Inositol enthaltendem DMEM in Gegenwart von
10 mM Lithiumchlorid gewaschen und 30 Minuten bei 37°C inkubiert.
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Die
Erzeugung von Inositolphosphat wird durch Zusatz von DTrp6-LHRH 0,5 nM während 45 Minuten bei 37°C stimuliert.
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Die
antagonistische Wirkung einer Verbindung wird durch gleichzeitigen
Zusatz von DTrp6-LHRH 0,5 n M und der zu
testenden Verbindung in verschiedenen steigenden Konzentrationen
gemessen (Beispiel: 10-10 M bis 10-5 M).
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Das
Reaktionsmedium wird entfernt und 1 ml Ameisensäure 0,1M wird zugesetzt und
5 Minuten bei 4°C
inkubiert.
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Die
Platte wird auf -80°C
tiefgefroren und dann auf Raumtemperatur aufgetaut.
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Die
Inositolphosphate werden von der Gesamtheit der intrazellulären Inositole
auf Ionenaustauschharz (Biorad) durch Flution mit Ammoniumformat
1M und Ameisensäure
0,1M getrennt.
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Die
Menge an Inositolphosphaten am Ausgang der Säule wird schließlich in
Gegenwart von Szintillationsflüssigkeit
gemessen.
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Ergebnisse:
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Die
gemäß den oben
beschriebenen Protokollen durchgeführten Tests konnten aufzeigen,
dass die Produkte der in der vorliegenden Anmeldung definierten
allgemeinen Formel (I) eine gute Affinität zu dem LHRH-Rezeptor haben,
wobei die Hemmungskonstante Ki an diesem
Rezeptor bei manchen der als Beispiel angeführten Verbindungen kleiner
als ein Mikromol ist.
und stellt R4 einen der nachstehenden Reste dar (wenn R4 einen Rest darstellt, der ein sekundäres Aminende aufweist, beispielsweise Propylaminomethyl, wurden die Verbindungen durch katalytische Hydrogenierung der entsprechenden N-Benzylderivate in Gegenwart von Palladium auf Kohle erhalten; und wenn R4 einen Rest darstellt, der ein primäres Aminende aufweist, beispielsweise Ethylamino, wurden die Verbindungen durch saure Behandlung der entsprechenden, durch einen tert-Butoxycarbonylgruppe geschützten Derivate erhalten):
und stellt R4 einen der nachstehenden Reste dar:
stellt R3 einen der nachstehenden Reste dar:
und stellt R4 einen der nachstehenden Reste dar:
stellt R3 einen der nachstehenden Reste dar:
und stellt R4 einen der nachstehenden Reste dar:
Beispiel G2: 1-{2-[(1-Hydroxy-2-phenylethyl)amino]ethyl}-N,N-diisobutyl-2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-1H-benzimidazol-5-carboxamid
darstellt, wobei die Reste (C3-C7)-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: -(CH2)n'-X'-Y', Halogen, Oxo, Nitro, Cyan, Amino, (C1-C6)-Alkylamino und Di((C1-C8)-alkyl)amino, Hydroxy, N3; X' -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -NH-SO2- oder eine kovalente Bindung darstellt; Y' einen Rest (C1-C6)-Alkyl, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Halogenresten substituiert ist; Heteroaryl oder Aryl oder Heterocycloalkyl darstellt, gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert, die ausgewählt sind aus: (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Cyan, Amino, CF3, OCF3, Hydroxy, N3, (C1-C6)-Alkylamino und Di((C1-C8)-alkyl)amino; n eine ganze Zahl von 0 bis 6 und n' eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt; oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Heterocycloalkyl, ein Heterobicycloalkyl oder einen Rest der Formel bilden:
wobei der Rest, den R1 und R2 zusammen bilden, gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus: -(CH2)n''-X''-Y'', Oxo, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyan; X'' -O-, -C(O)-, -C(O)-O- oder eine kovalente Bindung darstellt; Y'' einen der Reste (C1-C6)-Alkyl, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di((C1-C6)-alkyl)amino, (C3-C7)-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Arylalkyl oder Aryl oder Heteroaryl, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus: (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyan, CF3, OCF3, Amino, (C1-C6)-Alkylamino und Di((C1-C6)-alkyl)amino; oder einen Rest der Formel darstellt
n'' eine ganze Zahl von 0 bis 4 darstellt; R3 -(CH2)p-W3-(CH2)p'-Z3 darstellt W3 eine kovalente Bindung, -CH(OH)- oder -C(O)- darstellt; Z3 einen der Reste (C1-C6)-Alkyl, Adamantyl, Aryl, ein Heteroaryl oder einen Rest der Formel darstellt
wobei der Arylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus: -(CH2)p'-V3-Y3, Halogen, Nitro, Cyan, N3, Hydroxy; V3 -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO2- oder eine kovalente Bindung darstellt; Y3 einen (C1-C6)-Alkylrest darstellt, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Halogenresten, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di((C1-C6)-alkyl)amino, Phenylcarbonylmethyl, Heterocycloalkyl oder Aryl substituiert ist; p, p' und p'' unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 4 darstellen; R4 einen Rest der Formel -(CH2)s-R''4 darstellt R''4 darstellt: ein Heterocycloalkyl, das mindestens ein Stickstoffatom enthält und gegebenenfalls mit (C1-C6)-Alkyl oder Aralkyl substituiert ist; ein Heteroaryl, das mindestens ein Stickstoffatom enthält und gegebenenfalls mit (C1-C6)-Alkyl substituiert ist; oder einen Rest der Formel -NW4W'4 W4 ein Wasserstoffatom, (C1-C8)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl darstellt; W'4 einen Rest der Formel -(CH2)s'-Q4-Z4 darstellt; Q4 eine kovalente Bindung, -CH2-CH(OH)-[CH2]t-[O]t'-[CH2]t''- oder -C(O)-O- darstellt; t, t' und t'' unabhängig voneinander 0 oder 1 darstellen; Z4 darstellt: ein Wasserstoffatom, (C1-C8)-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus: (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkyldithio und Hydroxy; (C2-C6)-Alkenyl; (C2-C6)-Alkinyl; (C3-C7)-Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus: (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl und (C1-C6)-Hydroxyalkyl; Cyclohexen; Adamantyl; Heteroaryl; Aryl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Formel -(CH2)q''-V4-Y4, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyan; V4 -O-, -S-, -NH-C(O)- oder eine kovalente Bindung darstellt; Y4 einen der Reste (C1-C6)-Alkyl, der gegebenenfalls mit Di((C1-C6)-alkyl)amino oder einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Halogenresten substituiert ist; Amino; (C1-C6)-Alkylamino; Di((C1-C6)alkyl)amino; Aralkyl; Heterocycloalkyl darstellt; q'' eine ganze Zahl von 0 bis 4 darstellt; oder Z4 einen Rest der Formel darstellt
s und s' unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 6 darstellen; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung.
wobei der Rest, den R1 und R2 zusammen bilden, gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: -(CH2)n''-X''-Y''; X'' -C(O)-, -C(O)-O- oder eine kovalente Bindung darstellt; Y'' einen Rest (C1-C6)-Alkyl; Di(alkyl)amino, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Benzyl, Pyridin, Pyrazin, Furan, Thiophen oder Phenyl darstellt, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert ist, die aus (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylcarbonyl und Halogen ausgewählt sind; oder Y'' einen Rest der Formel darstellt:
oder ein pharmazeugisch annehmbares Salz dieser Verbindung.
