JP3092947B2 - ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗剤 - Google Patents

ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗剤

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JP3092947B2 JP09522251A JP52225197A JP3092947B2 JP 3092947 B2 JP3092947 B2 JP 3092947B2 JP 09522251 A JP09522251 A JP 09522251A JP 52225197 A JP52225197 A JP 52225197A JP 3092947 B2 JP3092947 B2 JP 3092947B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 黄体化ホルモン放出ホルモン（LHRH）とも称されるゴ
ナドトロピン放出ホルモン（GnRH）は、ヒトの生殖にお
いて重要な役割を果たすデカペプチドである。該ホルモ
ンは、視床下部から放出され、下垂体に作用して黄体化
ホルモン（LH）及び卵胞刺激ホルモン（FSH）の生合成
及び分泌を刺激する。下垂体から放出されるLHは、主と
して男性及び女性の性腺ステロイド産生の調節に関与
し、FSHは、男性の精子形成や女性の卵胞の発育を調節
する。GnRH作用剤及び拮抗剤はLH/FSH放出の阻害を必要
とする特定の症状の治療に有効であることが証明されて
いる。特に、GnRHを用いた療法は、子宮内膜症、子宮平
滑筋腫、多のう胞性卵巣疾患、思春期早発症及び数種の
性腺ステロイド依存性腫瘍形成、特に、前立腺ガン、乳
ガン及び卵巣ガンの治療に有効であることが証明されて
いる。GnRH作用剤及び拮抗剤は、種々の補助授精法（as
sisted fertilization techniques）にも利用されてお
り、男性及び女性の潜在的避妊薬として検討されてい
る。さらに、GnRH作用剤及び拮抗剤は、下垂体性腺刺激
ホルモン分泌腺種、睡眠無呼吸症候群のような睡眠障
害、過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺過形
成、（男性型）多毛症の治療や、成長ホルモン欠損児の
成長ホルモン療法の佐剤として、またネズミ型狼ろうの
治療にも有効であり得ることが示された。本発明の化合
物は、ビスホスホネート（ビスホスホン酸）や、成長ホ
ルモン分泌促進剤（例えば、MK−0677）のような他の薬
剤と組み合わせて、カルシウム、リン及び骨代謝障害の
治療及び予防、特に、GnRH拮抗剤を用いた療法中の骨欠
損（bone loss）の予防に用い得、また、エストロゲン
剤、プロゲステロン剤、抗エストロゲン剤、抗プロゲス
チン剤及び／又はアンドロゲン剤と組み合わせて、GnRH
拮抗剤を用いた療法中の骨欠損や体熱感のような性機能
低下の予防又は治療に用いることもできる。
さらに、本発明の化合物は、フィナステライド（fina
steride）又はエプリステライド（epristeride）のよう
な５α−レダクターゼ２阻害剤;WO93/23420号及びWO95/
11254号に開示されている4,7β−ジメチル−４−アザ−
５α−コレスタン−３−オン、３−オキソ−４−アザ−
4,7β−ジメチル−16β−（４−クロロフェノキシ）−
５α−アンドロスタン及び３−オキソ−４−アザ−4,7
β−ジメチル−16β−（フェノキシ）−５α−アンドロ
スタンのような５α−レダクターゼ１阻害剤;WO95/0792
7号に開示されている３−オキソ−４−アザ−17β−
（2,5−トリフルオロメチルフェニル−カルバモイル）
−５α−アンドロスタンのような５α−レダクターゼ１
及び５α−レダクターゼ２の二重阻害剤；フルタミド、
カソデックス（casodex）及び酢酸シプロテロンのよう
な抗アンドロゲン剤や、プラゾシン、テロゾシン、ドキ
サゾシン（doxazosin）、タムスロシン（tamsulosin）
及びアルフゾシン（alfuzosin）のようなα−１ブロッ
カーと同時投与し得る。
さらに、本発明の化合物は、成長ホルモン、成長ホル
モン放出ホルモン又は成長ホルモン分泌促進剤と組み合
わせて用いて、成長ホルモン欠損児の思春期を遅らせ
て、思春期に、骨端が融合して成長が停まる前に該児童
の身長を伸び続けさせることができる。
一般に用いられているGnRH拮抗剤はGnRH様デカペプチ
ドであり、恐らくその経口活性の低さのために、通常、
静脈内又は皮下投与されている。該拮抗剤は一般に、１
位、２位、３位、６位及び10位でアミノ酸置換されてい
る。
非ペプチドGnRH拮抗剤は経口投与し得るという点で有
利であると考えられる。非ペプチドGnRH拮抗剤は、ヨー
ロッパ特許出願第0219292号及びB.Duら,J.Med.Chem.,3
2,2036−2038（1989）や、（Takeda Chemical Indust
ries,Ltd.の）WO95/28405号、WO95/29900号及びEP06796
42号に記載されている。
当業界で公知の置換インドールとしては、以下の特許
及び特許出願に記載のものが挙げられる。米国特許第5,
030,640号は、強力なβ−作用剤であるα−複素環式エ
タノールアミノアルキルインドールを開示している。米
国特許第4,544,663号は、男性の授精阻止薬として有用
であると考えられるインドールアミン誘導体を開示して
いる。WO90/05721号は、糖尿病薬、抗肥満症薬及び抗か
ゆ状硬化症薬として有用なα−アミノ−インドール−３
−酢酸を開示している。仏国特許第2,181,559号は、鎮
静、神経弛緩、鎮痛、血圧降下、抗セロトニン及び抗ア
ドレナリン活性を有するインドール誘導体を開示してい
る。ベルギー国特許第879381号は、高血圧症、レイノー
病及び片頭痛の治療に用いられる心血管剤としての３−
アミノアルキル−1H−インドール−５−チオアミド及び
カルボキサミド誘導体を開示している。
発明の要旨 本発明は、男性及び女性の種々の性ホルモン関連症状
の治療に用い得るGnRHの非ペプチド拮抗剤である化合
物、該化合物の製造法、並びに哺乳動物に用いるための
該化合物を含む医薬組成物及び該組成物の製造法に関す
る。
本発明の化合物は、GnRHホルモン拮抗剤としての活性
を有しているために、男性及び女性における種々の性ホ
ルモン関連症状の治療に有用である。該症状には、子宮
内膜症、子宮平滑筋腫、多のう胞性卵巣疾患、（男性
型）多毛症、思春期早発症や、特に、前立腺ガン、乳ガ
ン及び卵巣ガンのような性腺ステロイド依存性腫瘍形
成、性腺刺激ホルモン分泌腺腫、睡眠無呼吸症候群、過
敏性腸症候群、月経前症候群、並びに良性前立腺過形成
が含まれる。該化合物はさらに、成長ホルモン欠損及び
低身長の治療に対する佐剤として、また、エリテマトー
デスの治療にも有用である。さらに、本発明の化合物
は、体外授精においても、避妊薬としても有用であり得
る。該化合物は、アントロゲン剤、エストロゲン剤、プ
ロゲステロン剤、抗エストロゲン剤及び抗プロゲストゲ
ン剤と組み合わせると、子宮内膜症、平滑筋腫の治療及
び避妊にも有用であり得る。該化合物は、テストステロ
ン又は他のアンドロゲン剤若しくは抗プロゲストゲン剤
と組み合わせると、男性の避妊薬としても有用であり得
る。また、該化合物は、エナラプリル又はカプトプリル
のようなアンギオテンシン変換酵素阻害剤、ロサルタン
（Losartan）のようなインギオテンシンIIレセプター拮
抗剤又はレニン阻害剤と組み合わせて、子宮線維症の治
療にも用い得る。さらに、本発明の化合物は、ビスホス
ホネート（ビスホスホン酸）及び他の薬剤と組み合わせ
て、カルシウム、リン及び骨代謝障害の治療及び予防、
特にGnRH拮抗剤を用いた療法中の骨欠損の予防に用い
得、また、エストロゲン剤、プロゲステロン剤及び／又
はアンドロゲン剤と組み合わせて、GnRH拮抗剤を用いた
療法中の骨欠損又は体熱感のような性機能低下症状の予
防又は治療にも用い得る。
さらに、本発明の化合物は、フィナステライド又はエ
プリステライドのような５α−レダクターゼ２阻害剤;W
P93/23420号及びWO95/11254号に開示されている4,7β−
ジメチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン、３
−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（４−
クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン及び３−オ
キソ−４−アザ−4,7β−ジメチル16β−（フェノキ
シ）−５α−アンドロスタンのような５α−レダクター
ゼ１阻害剤;WO95/07927号に開示されている３−オキソ
−４−アザ−17β−（2,5−トリフルオロメチルフェニ
ル−カルバモイル）−５α−アンドロスタンのような５
α−レダクダーゼ１及び５α−レダクターゼ２の二重阻
害剤；フルタミド、カソデックス及び酢酸シプロテロン
のような抗アンドロゲン剤や、プラゾシン、テラゾシ
ン、ドキサゾシン、タムスロシン及びアルフゾシンのよ
うなα−１ブロッカーと同時投与し得る。
また、本発明の化合物は、成長ホルモン、成長ホルモ
ン放出ホルモン又は成長ホルモン分泌促進剤と組み合わ
せて用いて、成長ホルモン欠損児の思春期を遅らせて、
思春期に、骨端が融合して成長が停まる前に該児童の身
長を伸び続けさせることができる。
発明の詳細な説明 本発明は、一般式： 〔式中、Ａは、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、
C3−C7シクロアルキル、置換C3−C7シクロアルキル、C3
−C6アルケニル、置換C3−C6アルケニル、C3−C6アルキ
ニル、置換C3−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C0−
C5アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−C0−C5アルキル、C0−C5アル
キル−Ｏ−C0−C5アルキル、C0−C5アルキル−NR18−C0
−C5アルキル（ここで、R18及びC0−C5アルキルは一緒
になって環を形成し得る）、 又は単結合であり； R0は、水素、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル
（ここで、置換基は以下に定義の通りである）、アリー
ル、置換アリール、アラルキル又は置換アラルキル（こ
こで、置換基はR3、R4及びR5に関して定義の通りであ
る）であり； R1は、 （ここで、Ｙは、Ｂ、Ｃ又は結合であり； Ｂは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｃ（Ｏ）、NR18又はＣ（R11R
12）ｐであり； ＣはＢ（CH2）ｐ−である） であり； R2は、水素、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、
アラルキル、置換アラルキル、アリール、置換アリー
ル、アルキル−OR11、C1−C6（NR11R12）、C1−C6（CON
R11R12）又はＣ（NR11R12）NHであり； R2及びＡは一緒になって、５〜７個の原子からなる環
を形成し； R3、R4及びR5は独立に、水素、C1−C6アルキル、置換
C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケ
ニル、CN、ニトロ、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−
C3ペルフルオロアルコキシ、アリール、置換アリール、
アラルキル、置換アラルキル、R11O（CH2）ｐ−、R11C
（Ｏ）Ｏ（CH2）ｐ−、R11OC（Ｏ）（CH2）ｐ−、−（C
H2）pS（Ｏ）nR17、−（CH2）pC（Ｏ）NR11R12又はハロ
ゲン（ここで、R17は、水素、C1−C6アルキル、C1−C3
ペルフルオロアルキル、アリール又は置換アリールであ
る）であり； R3及びR4は一緒になって、３〜７個の炭素原子からな
る炭素環又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘ
テロ原子を含む複素環を形成し； R6は、水素、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、
アリール、置換アリール、C1−C3ペルフルオロアルキ
ル、CN、NO2、ハロゲン、R11O（CH2）ｐ−、NR12C
（Ｏ）R11、NR12C（Ｏ）NR11R12又はSOnR11であり； R7は、水素、C1−C6アルキル又は置換C1−C6アルキル
であり、但し、Ｘが水素又はハロゲンのときは、R7は存
在せず； R8は、水素、Ｃ（Ｏ）OR9、Ｃ（Ｏ）NR11R12、NR11R
12、Ｃ（Ｏ）R11、NR12C（Ｏ）R11、NR12C（Ｏ）NR11R
12、NR12S（Ｏ）2R11、NR12S（Ｏ）2NR11R12、OC（Ｏ）
R11、OC（Ｏ）NR11R12、OR11、SOnR11、Ｓ（Ｏ）nNR11R
12、C1−C6アルキル又は置換C1−C6アルキルであり、但
し、Ｘが水素又はハロゲンのときは、R8は存在せず；あ
るいは、 R7とR8は一緒になって、３〜７個の原子からなる炭素
環を形成し； ｍが０でない場合、R9及びR9aは独立に、水素、C1−C
6アルキル、置換C1−C6アルキル、アリール、置換アリ
ール、アラルキル又は置換アラルキルであり；あるい
は、 ｍが０でない場合、R9とR9aは一緒になって、３〜７
個の原子からなる炭素環又は を形成し； ｍが０でない場合、R9とＡは一緒になって、３〜７個
の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を含む複素環を形
成し；あるいは、 R10及びR10aは独立に、水素、C1−C6アルキル、置換C
1−C6アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル
又は置換アラルキルであり；あるいは、 R10とR10aは一緒になって、３〜７個の原子からなる
炭素環又は を形成し； ｍが０でない場合、R9とR10は一緒になって、３〜７
個の炭素原子からなる炭素環又は１個以上のヘテロ原子
を含む複素環を形成し；あるいは、 ｍが０でない場合、R9とR2が一緒になって、３〜７個
の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を含む複素環を形
成し；あるいは、 R10とR2が一緒になって、３〜７個の炭素原子及び１
個以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し； R10とＡは一緒になって、３〜７個の炭素原子及び１
個以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；あるいは、 R11及びR12は独立に、水素、C1−C6アルキル、置換C1
−C6アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、
置換アラルキル、３〜７個の原子からなる炭素環又は３
〜７個の原子を含む置換炭素環であり； R11とR12は一緒になって、３〜７個の原子を含む任意
置換された環を形成し得； R13は、水素、OR、NR7R8、NR11SO2（C1−C6アルキ
ル）、NR11SO2（置換C1−C6アルキル）、NR11SO2（アリ
ール）、NR11SO2（置換アリール）、NR11SO2（C1−C3ペ
ルフルオロアルキル）、SO2NR11（C1−C6アルキル）、S
O2NR11（置換C1−C6アルキル）、SO2NR11（アリー
ル）、SO2NR11（置換アリール）、SO2NR11（C1−C3ペル
フルオロアルキル）、SO2NR11（Ｃ（Ｏ）C1−C6アルキ
ル）、SO2NR11（Ｃ（Ｏ）−置換C1−C6アルキル）、SO2
NR11（Ｃ（Ｏ）アリール）、SO2NR11（Ｃ（Ｏ）−置換
アリール）、Ｓ（Ｏ）ｎ（C1−C6アルキル）、Ｓ（Ｏ）
ｎ（置換C1−C6アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎ（アリール）、
Ｓ（Ｏ）ｎ（置換アリール）、C1−C3ペルフルオロアル
キル、C1−C3ペルフルオロアルコキシ、C1−C6アルコキ
シ、置換C1−C6アルコキシ、COOH、ハロゲン、NO2又はC
Nであり； R14及びR15は独立に、水素、C1−C6アルキル、置換C1
−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニ
ル、CN、ニトロ、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3
ペルフルオロアルコキシ、アリール、置換アリール、ア
ラルキル、置換アラルキル、R11O（CH2）ｐ−、R11C
（Ｏ）Ｏ（CH2）ｐ−、R11OC（Ｏ）（CH2）ｐ−、−（C
H2）pS（Ｏ）nR17、−（CH2）pC（Ｏ）NR11R12又はハロ
ゲン（ここで、R17は水素、C1−C6アルキル、C1−C3ペ
ルフルオロアルキル、アリール若しくは置換アリールで
ある）であり； R16は、水素、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル
又はＮ（R11R12）であり； R18は、水素、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキ
ル、Ｃ（Ｏ）OR9、Ｃ（Ｏ）NR11R12、Ｃ（Ｏ）R11又は
Ｓ（Ｏ）nR11であり； Ｘは、水素、ハロゲン、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｃ
（Ｏ）、（CR11R12）p;C2−C6アルケニル、置換C2−C6
アルケニル、C2−C6アルキニル又は置換C2−C6アルキニ
ルであり;Xが水素又はハロゲンのときは、R7及びR8は存
在せず、ＸがＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｃ（Ｏ）若しくはCR11R
12のときは、R7又はR8のみが存在し得； ｍは０〜３であり； ｎは０〜２であり； ｐは０〜４であり；及び 上記アルキル、シクロアルキル、アルケニル及びアル
キニルの置換基は、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアル
キル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラ
ルキル、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1−C6アルコキ
シ、フルオロ、Ｃ（Ｏ）OR11、アリールC1−C3アルコキ
シ、置換アリールC1−C3アルコキシから選択され、上記
アリールの置換基はR3、R4及びR5に関して定義されてい
る通りである〕 を有する化合物又はその医薬上許容し得る付加塩及び／
又は水和物、あるいは、適当な場合には、その幾何若し
くは光学異性体又はラセミ混合物に関する。
特に断りのない限り、本明細書及び請求の範囲全体を
通して以下の定義が適用される。
どの変動成分（例えば、アリール、複素環、R1など）
も、任意の構成成分又は式Ｉ中に２度以上出現する場
合、該変動成分の定義は、出現の都度、他のどの出現の
ときの定義からも独立している。また、置換基及び／又
は変動成分の組み合わせは、そのような組み合わせによ
り安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。
用語「アルキル」は、特定数の炭素原子を有する分枝
鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基、例えば、メチル
（Me）、エチル（Et）、プロピル、ブチル、ペンチル、
ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノナニル、デシル、ウ
ンデシル、ドデシル、及びそれらの異性体、例えば、イ
ソプロピル（ｉ−Pr）、イソブチル（ｉ−Bu）、ｓ−ブ
チル（ｓ−Bu）、ｔ−ブチル（ｔ−Bu）、イソペンタ
ン、イソヘキサンなどを包含するものとする。
用語「アリール」には、フェニル及びナフチルが包含
される。アリールとしてはフェニルが好ましい。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭
素及びヨウ素を包含するものとする。
用語「複素環」（heterocycle又はheterocyclic rin
g）は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ
原子を含む３〜７個の原子からなる全ての非芳香族複素
環、例えば、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフ
ラン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピペリジン、
テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、テト
ラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、モルホ
リン、ヒダントイン、バレロラクタム、ピロリジンなど
を包含するものとする。
本明細書に用いられている用語「組成物」は、特定の
量の特定の成分を含む生成物、及び直接又は間接に、特
定の量の特定の成分を組み合わせて得られる任意の生成
物を包含するものとする。
また、上記の複素環式基の多くが２種以上の互変異性
体形態で存在し得ることは当業者には周知である。その
ような互変異性体は全て本発明の範囲内に包含されるも
のとする。
本発明の化合物の光学異性体形態、即ち、エナンチオ
マーの混合物（例えばラセミ化合物）又はジアステレオ
マーの混合物及び個々のエナンチオマー又はジアステレ
オマーが包含される。これら個々のエナンチオマーは一
般にその施光度に応じて記号（＋）と（−）、（Ｌ）と
（Ｄ）、（ｌ）と（ｄ）又はそれらの組み合わせにより
表される。また、これらの異性体はその絶対立体配置に
応じて、それぞれ左及び直を意味する（Ｓ）と（Ｒ）に
より表すこともできる。
個々の光学異性体は、慣用の分離法を用い、例えば、
光学的に活性な適切な酸で処理し、ジアステレオマーを
分離し、次いで所望の異性体を回収して製造し得る。ま
た、非対称合成法に従って個々の光学異性体を製造する
こともできる。
さらに、所与の化学式又は化学名は、その医薬上許容
し得る付加塩及びその溶媒分物（例えば水和物）を包含
する。
本発明の化合物は、それ自体有効であるが、安定性、
易結晶化性、高溶解度及び他の望ましい特性を得るため
に医薬上許容し得る付加塩の形態で配合し及び投与し得
る。
本発明の化合物は、医薬上許容し得る塩の形態で投与
し得る。用語「医薬上許容し得る塩」は、全ての許容し
得る塩を包含するものとする。酸の塩の例としては、塩
酸、硝酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、プロピオン酸、マレイン酸、コハク酸、マロン酸、
メタンスルホン酸の塩などがあり、該塩は、溶解度若し
くは加水分解特性を変異させる剤形で用いることもでき
るし、持効製剤若しくはプロドラッグ製剤として用いる
こともできる。本発明の化合物の医薬上許容し得る塩と
しては、該化合物の特定の官能価に応じて、ナトリウ
ム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、
マグネシウム、亜鉛のような陽イオン、及びアンモニ
ア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルタミン、リシ
ン、アルギニン、オルチニン、コリン、N,N′−ジベン
ジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノー
ルアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミ
ン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシ
メチル）アミノメタン及びテトラメチルアンモニウムヒ
ドロキシドのような塩基から形成されたものが含まれ
る。これらの塩は、標準的な手順に従い、例えば、遊離
酸と適当な有機又は無機塩基とを反応させるか、あるい
は遊離塩基と適当な有機又は無機酸とを反応させて製造
し得る。
また、酸（−COOH）又はアルコール基が存在する場
合、例えば、メチル、エチル、ブチル、アセテート、マ
レエート、ピバロイルオキシメチルなど及び当業界で公
知のエステル類のような医薬上許容し得るエステルを用
いて持効製剤又はプロドラッグ製剤用に溶解度又は加水
分解特性を変えることができる。
本発明の化合物は、その立体構造が式Ｉに示されてい
る中心以外のキラル中心を有し得、従って、ラセミ化合
物、ラセミ混合物及び個々のエナンチオマー又はジアス
テレオマーとして生成し得、そのような異性体形態物及
びその混合物は全て本発明に包含される。さらに、本発
明の化合物の結晶形態物には多形として存在し得るもの
があり、そのような多形も本発明に包含されるものとす
る。また、本発明の化合物のなかには、水又は共通有機
溶媒との溶媒和物を形成し得るものもある。そのような
溶媒和物も本発明の範囲内に包含される。
本発明の化合物は、以下の反応図式に従って製造され
る。特に断りのない限り、全ての置換基は先に定義の通
りである。
反応図式Ａ 反応図式Ａに示されているように、テトラヒドロフラ
ンのような不活性有機溶媒中、20〜65℃、好ましくは65
℃の温度で12〜48時間、トリプタミン（１）をＮ−カル
ボキシフタルイミドで処理して、対応Ｎ−フタルイミド
トリプタミン誘導体（２）を得る。該Ｎ−フタルイミド
トリプタン（２）を、テトラヒドロフラン、塩化メチレ
ン、クロロホルム又はその混合物のような不活性有機溶
媒中、０〜25℃で30分〜４時間、ピリジニウムヒドロブ
ロミドペルブロミド、ピロリドンヒドロトリブロミドな
どのような臭化剤で処理してさらに変性させると、２−
ブロモトリプタミン（３）が得られる。該ブロミド
（３）を、パラジウム（０）触媒、水性炭酸ナトリウム
などのような弱塩基や塩化リチウムのような塩化物源を
用い、トルエン、ベンゼン、エタノール、プロパノール
又はその混合物のような不活性溶媒中、25〜100℃、好
ましくは80℃の温度で１〜６時間、（実質的に、S.Gron
owitz;A.B.Hornfeldt;Y.H.Yang,Chem.Scr.1986,26,311
−314に記載のように製造した）アリールボロン酸（ary
lboronic acid）と反応させて、２−アリールトリプタ
ミン誘導体（４）を得る。最後に、（４）を、メタオー
ル又はエタノールのような不活性溶媒中、０〜25℃の温
度で４〜24時間、水性ヒドラジンで処理してフタルイミ
ド基を除去し、トリプタミン（５）を得る。
反応図式Ｂ 反応図式Ｂに示されているように、１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロ
クロリド（EDC）、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（DCC）などのようなカップリング試薬を用い、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）及びＮ−メチル
モルホリン（NMM）、トリエチルアミンなどのような第
３級アミン塩基を加えるか又は加えずに、塩化メチレ
ン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド又はその混合
物のような不活性有機溶媒中、室温又は室温に近い温度
で３〜24時間、２−アリールトリプタミンをタイプ
（６）のカルボン酸と縮合させて、対応アミド誘導体
（７）を得る。あるいは、２−アリールトリプタミン
（５）を、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテルなどのような不活性有機溶媒
中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ピリジンなどのような第３級アミン塩基の存在下に、０
〜25℃の温度で30分〜４時間、活性エステル又はタイプ
（８）の酸塩化物で処理して、（７）を得ることもでき
る。
反応図式Ｃ 反応図式Ｃに示されているように、（７）のアミドカ
ルボニルを、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、
1,4−ジオキサンなどのような不活性有機溶媒中、25〜1
00℃、好ましくは65℃で１〜８時間、ボラン、水素化ア
ルミニウムリチウム又は等価の水和物源で処理して還元
し、対応アミン化合物（９）を得る。
反応図式Ｄ 反応図式Ｄに示されているように、２−アリールトリ
プタミン（５）を、トリフルオロ酢酸（TFA）、酢酸な
どのような弱酸の存在下に、３Åモレキュラーシーブ又
は硫酸マグネシウムのような乾燥剤や、ホウ水素化ナト
リウム又はシアノホウ水素化ナトリウムのような水和物
源を加えるか又は加えずに、メタノール、エタノール、
イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタ
ン、クロロホルム又はその混合物のような不活性有機溶
媒中、０〜25℃の温度で１〜12時間、（10）タイプのア
ルデヒド又はケトンで処理して変性させると、対応第２
級又は第３級アミン誘導体（11）が得られる。
反応図式Ｅ 反応図式Ｅに示されているように、アリールヒドラジ
ン又はアリールヒドラジンヒドロクロリド（12）を、メ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパ
ノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノールのような極性
溶媒、好ましくはｎ−ブタノール中、70〜120℃の温度
で８〜24時間、（13）タイプのアリールシクロプロピル
ケトンで処理して、２−アリールトリプタミン（５）を
得る。あるいは、アリールヒドラジン又はアリールヒド
ラジンヒドロクロリド（12）を、メタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノ
ール、ｔ−ブタノール又はその混合物のような極性溶媒
中、室温で30分〜２時間、４位に離脱基（塩化物、臭化
物、ヨウ化物、Ｏ−メタンスルホネート、Ｏ−トリフル
オロメタンスルホネートなど）を含む（14）タイプのア
リールブチルケトンで処理し、次いで、４〜24時間、65
〜100℃の温度に加熱すると、２−アリールトリプタミ
ン（５）が生成する。
反応図式Ｆ 反応図式Ｆに示されているように、（15）タイプのヨ
ードアニリンを、トリエチルアミンのような不活性有機
溶媒中、50〜88℃の温度で30分〜５時間、アリールアセ
チレン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウムのような適切なパラジウム（０）触媒、臭化第一銅
のようなハロゲン化銅（Ｉ）と反応させ、ジアリールア
セチレン（16）を得る。該アセチレン（16）を、アセト
ニトリルのような不活性有機溶媒中、50〜82℃の温度で
30分〜６時間、塩化パラジウム（II）又は酢酸パラジウ
ム（II）のようなパラジウム（II）触媒で処理してさら
に変性させると、２−アリールインドール（17）が得ら
れる。
反応図式Ｇ 反応図式Ｇに示されているように、２−アリールイン
ドールを、純粋な塩化オキサリル又は塩化メチレン、ク
ロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフランなど
のような不活性有機溶媒中、25〜65℃の温度で３〜24時
間、塩化オキサリルで処理して、塩化アシル付加物（1
8）を得る。該粗生成物（18）を、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルムなど
のような不活性有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン又はピリジンのようなアミン塩基
の存在下に、０〜25℃の温度で30分〜４時間、（19）タ
イプのアミンと反応させると、アミド誘導体（20）が得
られる。該アミド（20）を、テトラヒドロフランのよう
な不活性有機溶媒中、高温、好ましくは還流温度で１〜
５時間、ボラン又は水素化アルミニウムリチウムのよう
な還元剤で処理してさらに変性させると、化合物（21）
が得られる。
反応図式Ｈ 反応図式Ｈに示されているように、（22a）タイプの
Ｎ−ベンジル誘導体又は（22b）タイプのＮ−ベンジル
オキシカルボニル誘導体を、30％水性酢酸のような弱酸
を加えた、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノー
ル、エタノール又はその混合物のような不活性有機溶媒
中、10分〜３時間又はアリール基が除去されて第２級ア
ミンが得られるまで、水素（1atm）及びパラジウム−
炭、水酸化パラジウム−炭などのような適切な触媒で処
理して還元すると、第２級アミン類似体（７）が得られ
る。
反応図式Ｉ 反応図式Ｉに示されているように、（24）タイプのニ
トロインドールを、エタノール、メタノールなどのよう
な不活性有機溶媒中、室温で２〜12時間、水素（1atm）
及びRaney ニッケルのような適切な触媒で処理して、
対応アミノインドール誘導体（25）を得る。
反応図式Ｊ 反応図式Ｊに示されているように、アミノインドール
又はヒドロキシインドール（25）は多様な条件下にアシ
ル化により変性させ得る。例えば、（25）を、塩化メチ
レン、クロロホルム、テトラヒドロフラン又はその混合
物のような不活性有機溶媒中、０℃〜室温で１〜12時
間、酸塩化物、酸無水物又は活性エステル、及びトリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンな
どのようなアミン塩基で処理して、対応アミド又はエス
テル誘導体（26）を得る。あるいは、（25）を、慣用の
多くの脱水剤の１種を用いてカルボン酸とカップリング
させてもよい。例えば、アミノインドール（25）を、塩
化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド又は
その混合物のような不活性有機溶媒中、室温又は室温に
近い温度で３〜24時間、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（HOBt）、及びＮ−メチルモルホリン（NMM）、ト
リエチルアミンなどのような第３級アミン塩基を加える
か又は加えずに、適切なカルボン酸及び１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒド
ロクロリド（EDC）、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（DCC）などで処理して、対応アミド又はエステル
誘導体（26）を得る。
反応図式Ｋ 反応図式Ｋに示されているように、（25）の尿素又は
カルバメート誘導体を、塩化メチレン、クロロホルム、
ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はその混
合物のような不活性有機溶媒中、０〜65℃の温度で１〜
72時間、（27a）タイプの塩化カルバモイル又は（27b）
タイプのイソシアナート試薬及びピリジン、トリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモル
ホリンなどのようなアミン塩基で処理すると、（28）が
得られる。化合物（25）を、塩化メチレン、クロロホル
ムなどのような不活性溶媒中、−20〜０℃の温度で20分
〜２時間、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのようなアミン
塩基を加えるか又は加えずに、ホスゲン、トリホスゲ
ン、1,1′−カルボニルジイミダゾール、N,N′−ジスク
シンイミジルカーボネートなどのようなビス（求電子）
試薬で処理して変性させてもよい。次いで、該反応混合
物を、−20〜25℃の温度で１〜５時間、適切なモノ置換
又はジ置換アミンで処理して、尿素又はカルバメート類
似体（28）を得る。
反応図式Ｌ 反応図式Ｌに示されているように、アミン（25）を、
塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのよ
うな不活性溶媒中、−20〜25℃の温度で20分〜２時間、
（29）タイプの適切な塩化スルホニル又は（30）タイプ
の塩化スルファミル、及びピリジン、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ンのようなアミン塩基で処理すると、それぞれ対応する
Ｎ−スルホンアミド（31）誘導体又はＮ−スルファミル
アミド（32）誘導体が得られる。
反応図式Ｍ 反応図式Ｍに示されているように、２−アリールトリ
プタミン（33）を、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール、ブタノール、ｔ−ブタノール又はその混合物
のような不活性有機溶媒中、65〜110℃の温度で８〜20
時間、（34）のようなエポキシドで処理して変性させる
と、対応アミノ−アルコール誘導体（35）が得られる。
反応図式Ｎ 反応図式Ｎに示されているように、（36）のような酸
含有インドール誘導体のアミド誘導体を、塩化メチレ
ン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホル
ムアミド又はその混合物のような不活性有機溶媒中、室
温又は室温に近い温度で３〜24時間、適切なアミン（R
12R11NH）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOB
t）、及びＮ−メチルモルホリン（NMM）、トリエチルア
ミンなどのような第３級アミンを加えるか又は加えず
に、ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ−トリス（ピロ
リジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Py
BOP）、ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ−トリス
（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフ
ェート（BOP）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（EDC）、
1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）などのよ
うな適当なカップリング剤で処理すると、対応アミド誘
導体（37）が得られる。
本発明の化合物は、男性及び女性の種々の性ホルモン
関連症状の治療に有用である。該効力は、以下のin vi
troアッセイにおける活性により示されるような神経ペ
プチドホルモンGnRHの拮抗剤として作用する該化合物の
能力で証明される。
ラット下垂体GnRHレセプター結合アッセイ： ラットの下垂体組織から用意した粗形質膜を、ウシ血
清アルブミン（0.1％）、［Ｉ−125］Ｄ−ｔ−Bu−Ser6
−Pro9−エチルアミド−GnRH、及び所望濃度のテスト化
合物を含むトリス.Hcl緩衝液（50mM、pH7.5）中でイン
キュベートした。該アッセイ混合物を４℃で90〜120分
間インキュベートし、次いで急速濾過し、ガラス繊維フ
ィルターを介して繰り返し洗浄した。ガンマ計数管で、
膜と結合したラジオリガンドの放射能を測定した。この
データから、テスト化合物の存在下にGnRHレセプターに
結合するラジオリガンドのIC50を予測した。
LH放出阻害アッセイ GnRHレセプター結合アッセイからの活性化合物を、in
vitroLH放出アッセイでさらに評価して、（GnRHにより
誘発されるLHの放出を遮断する）該化合物の拮抗剤活性
を確認した。
1.試料の調製 アッセイすべき化合物をDMSOに溶解、稀釈した。イン
キュベーション媒体中のDMSOの最終濃度は0.5％であっ
た。
2.アッセイ Charles River Laboratories（Wilmington,MA）か
らWistar雄ラット（150〜200g）を得た。ラットを、恒
音（25℃）で12時間の照射下と12時間の暗間のサイクル
下に維持した。ラットの餌及び水は自由に摂取し得るよ
うにした。動物を断頭して殺し、下垂体を無菌除去し
て、50ml容のポリプロピレン遠心チューブ中のハンクス
の平衡塩類溶液（HBSS）中に入れた。回収チューブを25
0×ｇで５分間遠心し、HBSSを吸引除去した。下垂体を
使い捨てペトリ皿に移し、小刀で薄切りにした。次い
で、薄切りにした組織を、50ml容の使い捨て遠心チュー
ブに入れ、組織断片を0.2％コラゲナーゼ及び0.2％ヒア
ルロニダーゼを含むHBSSの３つの連続する10mlアリコー
トに懸濁した。水浴中37℃で30分間軽く攪拌しながら細
胞を分散させた。インキュベーション後、細胞をピペッ
トで20〜30回吸引し、未消化の下垂体断片を３〜５分間
沈降させた。懸濁細胞を吸引除去し、次いで、1,200×
ｇで５分間遠心分離にかけた。次いで、細胞を培養培地
に再懸濁した。未消化の下垂体断片をコラゲナーゼ／ヒ
アルロニダーゼ混合物により合計３回消化するために上
記のような消化酵素アリコート30mlで処理した。得られ
た細胞懸濁液をプールして、計数し、３×105細胞/mlの
濃度に稀釈し、該懸濁液のうち1.0mlを24ウエルトレイ
（Costar,Cambridge,MA）の各ウエルに入れた。細胞
を、湿潤させた５％CO2−95％空気雰囲気下に37℃で３
〜４日間維持した。培養培地は、0.37％NaHCO3、10％ウ
マ血清、2.5％ウシ胎児血清、１％非必須アミノ酸、１
％グルタミン及び0.1％ゲンタマイシンを含むDMEMから
構成した。実験当日、実験の１時間半前に３回、さらに
実験開始直前に２回、0.37％NaHCO3、10％ウマ血清、2.
5％ウシ胎児血清、１％非必須アミノ酸（100×）、１％
グルタミン（100×）、１％ペニシリン／ストレプトマ
イシン（1ml当たり10,000単位のペニシリンと10,000μ
ｇのストレプトマイシン）及25mM PEPES（pH7.5）を含
むDMEMで細胞を洗浄した。二重反復ウエルのそれぞれ
に、2mM GnRHの存在下にテスト化合物を含む新鮮な培
地1mlを加えてLHの放出を開始した。37℃で３時間イン
キュベーションを行った。インキュベーション後、培地
を除去し、2,000×ｇで15分間遠心して、細胞物質を全
て除去した。上清液を取り出し、A.F.Parlow博士（Harb
or−UCLA Medical Center,Torrance,CA）から恵与さ
れた材料を用い、二重抗体RIA法に従って、該上清液のL
H含有量についてアッセイした。
式Ｉの化合物は、GnRHが関与する多くの領域において
有用である。該化合物は、性ホルモン関連症状、性ホル
モン依存性ガン、良性前立腺過形成又は子宮筋腫におい
て有用である。本発明の化合物を投与することが有利で
あり得る性ホルモン依存性のガンには、前立腺ガン、子
宮癌、乳ガン及び下垂体性腺刺激ホルモン分泌腺腫が含
まれる。本発明の化合物の投与が有利であり得る他の性
ホルモン依存性ガンには、子宮内膜症、多のう胞性卵巣
疾患、子宮平滑筋腫及び思春期早発症が含まれる。該化
合物は、エナラプリル又はカプトプリルのようなアンギ
オテンシン変換酵素阻害剤、ロサルタンのようなアンギ
オテンシンIIレセプター拮抗剤又はレニン阻害剤と組み
合わせて、子宮平滑筋腫の治療に用いることもできる。
本発明の化合物は、男性及び女性の避妊薬として妊娠
の制御、体外授精、月経前症候群の治療、紅斑性狼そう
の治療、（男性型）多毛症の治療、過敏性腸症候群の治
療及び睡眠無呼吸症候群のような睡眠障害の治療にも有
用であり得る。
本発明の化合物はさらに、成長ホルモン欠損児の成長
ホルモン療法に対する佐剤として使用し得る。該化合物
は、成長ホルモン又は成長ホルモンの内生産生又は放出
を増大させる化合物と共に投与し得る。内在性成長ホル
モンの放出を刺激する特定の化合物が開発されている。
内在性成長ホルモンの放出を刺激することが知られてい
るペプチドは、成長ホルモン放出ホルモン、成長ホルモ
ン放出ペプチドGHRP−６及びGHRP−１（米国特許第4,41
1,890号、PCT特許出願公開WO89/07110号及びPCT特許出
願公開WO89/07111号に記載）及びGHRP−２（PCT特許出
願公開WO93/04081号に記載）並びにヘキサレリン（hexa
relin）〔J.Endocrinol Invest.,15（付録４）,45（19
92）〕が挙げられる。内在性成長ホルモンの放出を刺激
する他の化合物は、例えば以下の文献に開示されてい
る：米国特許第3,239,345号、同第4,036,979号、同第4,
411,890号、同第5,206,235号、同第5,283,241号、同第
5,284,841号、同第5,310,737号、同第5,317.017号、同
第5,374,721号、同第5,430,144号、同第5,434,261号、
同第5,438,136号;EPO特許出願公開第0,144,230号、同第
0,513,974号、PCT特許出願公開WO94/07486号、同WO94/0
8583号、同WO94/11012号、同WO94/13696号、同WO94/193
67号、同WO95/03289号、同WO95/03290号、同WO95/09633
号、同WO95/11029号、同WO95/12598号、同WO95/13069
号、同WO95/14666号、同WO95/16675号、同WO95/16692
号、同WO95/17422号、同WO95/17423号、Science,260,16
40−1643（1993年６月11日）;Ann.Rep.Med.Chem.,28,17
7−186（1993）;Bioorg.Med.Chem.Ltrs.,４（22）,2709
−2714（1994）；及びProc.Natl.Acad.Sci.USA 92,700
1−7005（1995年７月）。
本発明の組み合わせ体に用いられる代表的な好ましい
成長ホルモン分泌促進剤には以下の化合物： （１）Ｎ−［１（Ｒ）−［（1,2−ジヒドロ−１−メタ
ンスルホニルスピロ［3H−インドール−3,4′−ピペリ
ジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（1H−インド
ル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロ
パンアミド； （２）Ｎ−［１（Ｒ）−［（1,2−ジヒドロ−１−メタ
ンカルボニルスピロ［3H−インドール−3,4′−ピペリ
ジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（1H−インド
ル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロ
パンアミド； （３）Ｎ−［１（Ｒ）−［（1,2−ジヒドロ−１−ベン
ゼンスルホニルスピロ［3H−インドール−3,4′−ピペ
リジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（1H−イン
ドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプ
ロパンアミド； （４）Ｎ−［１（Ｒ）−［（3,4−ジヒドロ−スピロ［2
H−１−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン］−１′−イ
ル）カルボニル］−２−（1H−インドル−３−イル）エ
チル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； （５）Ｎ−［１（Ｒ）−［（２−アセチル−1,2,3,4−
テトラヒドロスピロ［イソキノリン−4,4′−ピペリジ
ン］−１′−イル）カルボニル］−２−（−インドル−
３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパン
アミド； （６）Ｎ−［１（Ｒ）−［（1,2−ジヒドロ−１−メタ
ンスルホニルスピロ［3H−インドール−3,4′−ピペリ
ジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニルメ
チルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパ
ンアミド； （７）Ｎ−［１（Ｒ）−［（1,2−ジヒドロ−１−メタ
ンスルホニルスピロ［3H−インドール−3,4′−ピペリ
ジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニルメ
チルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパ
ンアミドメタンスルホネート； （８）Ｎ−［１（Ｒ）−［（1,2−ジヒドロ−１−メタ
ンスルホニルスピロ［3H−インドール−3,4′−ピペリ
ジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（２′,6′−
ジフルオロフェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミ
ノ−２−メチルプロパンアミド； （９）Ｎ−［１（Ｒ）−［（1,2−ジヒドロ−１−メタ
ンスルホニル−５−フルオロスピロ［3H−インドール−
3,4′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２
−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２
−メチルプロパンアミド； （10）Ｎ−［１（Ｓ）−［（1,2−ジヒドロ−１−メタ
ンスルホニルスピロ［3H−インドール−3,4′−ピペリ
ジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニルメ
チルチオ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパン
アミド； （11）Ｎ−［１（Ｒ）−［（1,2−ジヒドロ−１−メタ
ンスルホニルスピロ［3H−インドール−3,4′−ピペリ
ジン］−１′−イル）カルボニル］−３−フェニルプロ
ピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； （12）Ｎ−［１（Ｒ）−［（1,2−ジヒドロ−１−メタ
ンスルホニルスピロ［3H−インドール−3,4′−ピペリ
ジン］−１′−イル）カルボニル］−３−シクロヘキシ
ルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ
ド； （13）Ｎ−［１（Ｒ）−［（1,2−ジヒドロ−１−メタ
ンスルホニルスピロ［3H−インドール−3,4′−ピペリ
ジン］−１′−イル）カルボニル］−４−フェニルブチ
ル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； （14）Ｎ−［１（Ｒ）−［（1,2−ジヒドロ−１−メタ
ンスルホニルスピロ［3H−インドール−3,4′−ピペリ
ジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（５−フルオ
ロ−1H−インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−
２−メチルプロパンアミド； （15）Ｎ−［１（Ｒ）−［（1,2−ジヒドロ−１−メタ
ンスルホニル−５−フルオロスピロ［3H−インドール−
3,4′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２
−（５−フルオロ−1H−インドル−３−イル）エチル］
−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； （16）Ｎ−［１（Ｒ）−［（1,2−ジヒドロ−１−（２
−エトキシカルボニル）メチルスルホニルスピロ［3H−
インドール−3,4′−ピペリジン］−１′−イル）カル
ボニル］−２−（1H−インドル−３−イル）エチル］−
２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； （17）Ｎ−［１（Ｒ）−［（1,2−ジヒドロ−1,1−ジオ
キソスピロ［3H−ベンゾチオフェン−3,4′−ピペリジ
ン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチ
ルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパン
アミド； 及びその医薬上許容し得る塩が含まれる。
本発明の化合物は、ビスホスホネート（ビスホスホン
酸）や、成長ホルモン分泌促進剤（例えば、MK−0677）
のような他の薬剤と組み合わせて、カルシウム、リン及
び骨代謝障害の治療及び予防、特に、GnRH拮抗剤を用い
た療法中の骨欠損の予防に用い得、また、エストロゲン
剤、プロゲステロン剤及び／又はアンドロゲン剤と組み
合わせて、GnRH拮抗剤を用いた療法中の骨欠損又は体熱
感のような性機能低下症状の予防又は治療用に用い得
る。
ビスホスホネート（ビスホスホン酸）は、骨吸収を阻
害することが知られており、Rosiniらの米国特許第4,62
1,077号に開示されている骨石症の治療に有用である。
骨吸収を伴う疾患の治療及び予防に有用な種々のビス
ホスホン酸が諸文献に開示されている。該化合物の代表
的な例は以下の文献に見ることができる：米国特許第3,
251,907号、同第3,422,137号、同第3,584,125号、同第
3,940,436号、同第3,944,599号、同第3,962,432号、同
第4,054,598号、同第4,267,108号、同第4,327,039号、
同第4,407,761号、同第4,578,376号、同第4,621,077
号、同第4,624,947号、同第4,746,654号、同第4,761,40
6号、同第4,922,007号、同第4,942,157号、同第5,227,5
06号、同第5,270,365号、EPO特許出願公開第0,252,504
号、及びJ.Org.Chem.,36,3843（1971）。
ビスホスホン酸及びハロビスホスホン酸の製造法は当
業界では周知である。該方法の代表的な例は、カルシウ
ム又はリン代謝障害の治療に有用であるとして、特に、
骨吸収阻害剤として該化合物を開示している上記文献に
見ることができる。
好ましいビスホスホネートは、以下の化合物からなる
群から選択される：アレンドロン酸、エチドロン酸、ク
ロドロン酸、パミドロン酸、チルドロン酸、リセドロン
酸、６−アミノ−１−ヒドロキシ−ヘキシリデン−ビス
ホスホン酸及び１−ヒドロキシ−３（メチルペンチルア
ミノ）−プロピリデン−ビスホスホン酸、又はそれらの
任意の医薬上許容し得る塩。特定の好ましいビスホスホ
ネートは、アレンドロン酸（アレンドロナート）又はそ
の医薬上許容し得る塩である。特に好ましいビスホスホ
ネートは、アレンドロン酸ナトリウム三水和物を含めた
アレンドロン酸ナトリウムである。アレンドロン酸ナト
リウムは、商標名FOSAMAX の元に米国で販売するため
の規制認可を得ている。
さらに、本発明の化合物は、フィナステライド又はエ
プリステライドのような５α−レダクターゼ２阻害剤;W
O93/23420号及びWO95/11254号に開示されている、4,7β
−ジメチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン、
３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（４
−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン及び３−
オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル16β−（フェノキ
シ）−５α−アンドロスタンのような５α−レダクター
ゼ１阻害剤;WO95/07927号に開示されている、３−オキ
ソ−４−アザ−17β−（2,5−トリフルオロメチルフェ
ニル−カルバモイル）−５α−アンドロスタンのような
５α−レダクターゼ１及び５α−レダクターゼ２の二重
阻害剤；フルタミド、カソデックス及び酢酸シプロテロ
ンのような抗アンドロゲン剤並びにプラゾシン、テラゾ
シン、ドキサゾシン、タムスロシン及びアルフゾシンの
ようなα−１ブロッカーと同時投与し得る。
さらに、本発明の化合物は、成長ホルモン、成長ホル
モン放出ホルモン又は成長ホルモン分泌促進剤と組み合
わせて用いて、成長ホルモン欠損児の思春期を遅らせ
て、思春期に骨端が融合して成長が停まる前に伸長を伸
び続けさせることができる。
別々の製剤中に存在する２種以上の有効物質を用いた
組み合わせ治療の場合、該有効物質は、別個に投与して
もよいし、組み合わせて投与してもよい。さらに、１方
の成分は、他方の薬剤を投与する前か、該薬剤と一緒に
又は該薬剤を投与した後で投与し得る。
有効成分を含む医薬組成物は、経口投与に適した形
態、例えば、錠剤、トローチ剤、薬用ドロップ剤、水性
若しくは油性懸濁剤、分散性散剤若しくは顆粒剤、エマ
ルション、硬質若しくは軟質カプセル剤、又はシロップ
剤若しくはエリキシル剤であってよい。経口組成物は、
医薬組成物の製造に関して当業界で公知の任意の方法に
従って製造し得、そのような組成物は、医薬品として外
観が優美で且つ味が美味な製剤を提供するために、甘味
剤、矯味・矯臭剤、着色剤及び保存剤からなる群から選
択される１種以上の物質を含み得る。錠剤は、錠剤の製
造に適した医薬上許容し得る無毒性の賦形剤と混合した
有効成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カル
シウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウ
ム又はリン酸ナトリウムのような不活性稀釈剤；造粒剤
及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；
結合剤、例えば、スターチ、ゼラチン又はアカシア；及
び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸又はタルクであってよい。錠剤は、コーティング
しなくてもよいし、公知方法に従ってコーティングし
て、胃腸管での崩壊や吸収を遅らせて、長期にわたり作
用を持続させてもよい。例えば、グリセリルモノステア
ラート又はグリセリルジステアラートのような持効性物
質を用い得る。錠剤は、米国特許第4,256,108号、同第
4,166,452号及び同第4,265,874号に記載の方法に従って
コーティングし、制御放出用の浸透治療錠剤を形成する
こともできる。
経口製剤は、有効成分と不活性固体稀釈剤、例えば、
炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと
を混合した硬質ゼラチンカプセル剤として、又は有効成
分と水若しくは油性媒体、例えば、落花生油、液状パラ
フィン若しくはオリーブ油とを混合した軟質ゼラチンカ
プセル剤として呈示することもできる。
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混
合した有効成分を含む。そのような賦形剤は、懸濁化
剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ト
ラガカントガム及びアカシアガムであり；分散剤又は湿
潤剤は、天然のホスファチド（例えば、レシチン）か、
アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物（例えばポリオ
キシエチレンステアラート）か、エチレンオキシドと長
鎖脂肪アルコールとの縮合物（例えばヘプタデカエチレ
ン−オキシセタノール）か、エチレンオキシドと脂肪酸
及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合
物（例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエ
ート）か、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシト
ール無水物から誘導された部分エステルとの縮合物（例
えばポリエチレンソルビタンモノオレエート）であって
よい。水性懸濁剤はさらに、１種以上の保存剤、例え
ば、エチル、ｎ−プロピル又はｐ−ヒドロキシベンゾエ
ート、１種以上の着色剤、１種以上の矯味・矯臭剤、及
び１種以上の甘味剤、例えば、スクロース、サッカリン
又はアスパルテームを含み得る。
油性懸濁剤は、有効成分を植物油（例えば、落花生
油、オリーブ油、胡麻油若しくは椰子油）又は鉱油（例
えば液状パラフィン）に懸濁して調剤し得る。油性懸濁
剤は、増粘剤、例えば、みつろう、硬質パラフィン又は
セチルアルコールを含み得る。上述のような甘味剤及び
矯味・矯臭剤を添加すると、美味な経口製剤を得ること
ができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような
酸化防止剤を添加して保存し得る。
水を加えて水性懸濁剤を調製するのに適した分散性散
剤及び顆粒剤は、分散剤若しくは湿潤剤、懸濁化剤及び
１種以上の保存剤と混合した有効成分を含む。適当な分
散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤の例は上述のものである。
さらに、賦形剤、例えば、甘味剤、矯味・矯臭剤及び着
色剤を加えてもよい。
本発明の医薬組成物は水中油滴型エマルションの形態
であってもよい。油性相は、植物油（例えばオリーブ油
若しくは落花生油）又は鉱油（例えば液状パラフィ
ン）、あるいはそれらの混合物であってよい。適当な乳
化剤は、天然のホスファチド（例えば大豆やレシチ
ン）、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されたエ
ステル又は部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレ
エート）、並びに前記部分エステルとエチレンオキシド
との縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモ
ノオレエート）であってよい。エマルションはさらに甘
味剤及び矯味・矯臭剤を含み得る。
シロップ剤及びエリキシル剤には、甘味剤、例えば、
グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又
はスクロールを配合し得る。そのような製剤は、粘滑
剤、保存剤、矯味・矯臭剤及び着色剤をさらに含み得
る。
本発明の医薬組成物は、滅菌注射可能な水性又は油性
懸濁剤の形態であってよい。該懸濁剤は、上述した適当
な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて公知方法に従
って調剤し得る。滅菌注射可能な製剤は、例えば、1,3
−ブタンジオール中の溶液のような、医薬上許容し得る
無毒性の稀釈剤又は溶剤中の滅菌注射可能な液剤又は懸
濁剤であってもよい。使用し得る許容可能なビヒクル及
び溶媒は、水、リンガー溶液及び等張塩化ナトリウム溶
液である。さらに、溶媒又は懸濁化媒体として慣用的に
滅菌脂肪油が用いられている。このためには、合成モノ
又はジグリセリドを含めた任意の無刺激性脂肪油を用い
得る。また、オレイン酸のような脂肪酸も注射剤の製造
に用いられている。
式Ｉの化合物は薬剤を経腸投与するために座薬の形態
で投与することもできる。これらの組成物は、薬剤を、
常温では固体であるが腸内温度では液体であり従って直
腸内で融解して薬剤を放出する適当な無刺激性賦形剤と
混合して製造し得る。そのような物質はココアバター及
びポリエチレングリコールである。
局所投与用には、式Ｉの化合物を含むクリーム剤、軟
膏、ゼリー、液剤又は懸濁剤などが用いられる。（この
用途のためには、局所用製剤として口内洗剤及びうがい
薬が含まれる。） 本発明の化合物は、適当な経鼻ビヒクルを局所的に用
いる経鼻形態で、又は当業者には周知の経皮スキンパッ
チ形態のものを用いて経皮経路を介して投与し得る。経
皮投与形態で投与するためには、投薬量を投薬計画全体
を通して間欠的であるよりはむしろ連続的に投与するの
は勿論である。本発明の化合物は、ココアバター、グリ
セロゼラチン、水素化植物油、種々の分子量のポリエチ
レングリコールの混合物及びポリエチレングリコールの
脂肪酸エステルのような基剤を用いる座薬として投与す
ることもできる。
本発明の化合物を用いる投薬計画は、患者の体型、
種、年令、体重、性別及び医学的状態；治療すべき症状
の重篤度；投与経路；患者の腎肝機能；及び用いられる
特定の化合物を含めた種々の要因に応じて選択される。
通常の技術を有する医師又は獣医であれば、該症状の進
行の予防、拮抗、阻止又は改善に要求される薬剤の有効
量を容易に決定・処方することができよう。毒性無しに
効力を発揮する範囲内の最適な薬剤濃度を得るには、標
的部位に対する薬剤利用率の速度論に基づく計画を必要
とする。これには、薬剤の分布、平衡及び排除について
の考慮が含まれる。本発明の方法において有用な構造式
Ｉの化合物の投薬量は、大人１人当たり１日につき0.01
〜1,000mgの範囲が好ましい。１日につき0.1〜500mgの
範囲の投薬量が最も好ましい。経口投与の場合、該組成
物は、0.01〜1,000mgの有効成分を含む錠剤、特に、治
療すべき患者に対して症状に応じて投薬量を調整するた
めに、0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、1
5.0、25.0、50.0、100及び500mgの有効成分を含む錠剤
の形態で投与するのが好ましい。有効量の薬剤は、通
常、１日につき体重1kg当たり約0.002〜約50mgの用量レ
ベルで投与される。該範囲が、１日につき体重1kg当た
り約0.001〜1mgであればなお好ましい。
本発明の有効物質は、１日分量を１回で、又は２回、
３回若しくは４回に分けて投与するのが有利である。
単位剤形を製造するために担体物質と組み合わせ得る
有効成分の量は、治療を受ける患者や特定の投与形態に
応じて異なる。
しかし、特定の患者に対する特定の投薬量レベルは、
患者の年令、体重、一般的な健康状態、性別、食餌、投
与時間、投与経路、排泄速度、薬剤の組み合わせ及び治
療を受けている特定の疾患の重篤度を含めた種々の要因
に準じる。
以下の実施例により、本発明のいくつかの化合物の製
造法を説明するが、該実施例は本明細書に開示されてい
る本発明を限定するものではない。
実施例１ Ｎ−［２−［２−（3,4−ジメトキシフェニル）−1H−
インドール−３−イル］エチル］−３−（４−ヒドロキ
シフェニル）プロピオンアミド ３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸の溶液
（N,N−ジメチルホルムアミド4ml中80mg）を撹拌しなが
ら、該溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（78m
g）を添加し、混合物を０℃に冷却した。10分後、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩（130mg）を添加した。混合物を室温に加
温し、２−［２−（3,4−ジメトキシフェニル）−1H−
インドール−３−イル］エチルアミン（272mg）を添加
した。17時間後、水を添加して反応を停止し、酢酸エチ
ルで抽出した。有機部分を水、0.5M硫酸水素ナトリウム
及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空
下で濃縮した。シリカゲルを用いるフラッシュクロマト
グラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝95:5）によ
り精製して、標記化合物を得た（227mg）。m/e＝444
（Ｍ）。
実施例１に記載されている手順と同様にして、以下の
中間体を製造した。
実施例２ ３−［３−［２−［２−（3,5−ジメチルフェニル）−1
H−インドール−３−イル］エチルアミノ］−２−ヒド
ロキシプロポキシ］フェノール ステップ2A:2−［２−（1H）インドール−３−イル）−
エチル］−イソインドール−1,3−ジオン ２−（1H−インドール−３−イル）−エチルアミンの
懸濁液（乾燥テトラヒドロフラン20ml中2.0g）を撹拌し
ながら、該懸濁液にＮ−カルボエトキシフタルイミド
（2.85g）を添加し、混合物を油浴上で還流加熱した。4
8時間後、反応物を室温に冷却し、濾過し、濾液を真空
下で濃縮した。生じた固体をヘキサン／ジクロロメタン
（2.5:1）の混合物に懸濁し、濾過した。集めた固体を
シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（ジ
クロロメタン：メタノール＝97:3）により精製して、標
記化合物を得た（3.1g）。
ステップ2B:2−［２−（２−ブロモ−1H−インドール−
３−イル）−エチル］−イソインドール−1,3−ジオン ０℃で２−［２−（1H−インドール−３−イル）−エ
チル］−イソインドール−1,3−ジオンの溶液（乾燥テ
トラヒドロフラン10mlと乾燥クロロホルム10mlの混合物
中1.0g）に、臭化ピリジニウム過臭化物（1.14g）を添
加し、反応物を０℃で撹拌した。50分後、飽和重炭酸ナ
トリウムを添加して反応を停止し、酢酸エチルで抽出し
た。有機部分を飽和重炭酸ナトリウム（３×）、0.3M硫
酸水素ナトリウム（３×）で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。濃縮物をシリカゲルを用いるフラッシュク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3:1）によ
り精製して、標記化合物を得た（1.2g）。
ステップ2C:2−｛２−［２−（3,5−ジメチルフェニ
ル）−1H−インドール−３−イル］−エチル｝−イソイ
ンドール−1,3−ジオン ２−［２−（２−ブロモ−1H−インドール−３−イ
ル）−エチル］−イソインドール−1,3−ジオンの溶液
（トルエン5mlとエタノール5mlの混合物中150mg）に、
3,5−ジメチルフェニルボロン酸（85mg）、1M炭酸ナト
リウム（1.0ml）を順次添加した。溶液を撹拌しなが
ら、該溶液に塩化リチウム（60mg）、テトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（28mg）を順次添加
し、混合物を油浴中で還流加熱した。４時間後、混合物
を室温に冷却し、真空下で濃縮した。シリカゲルを用い
るフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝5:1）により精製して、標記化合物を得た（146m
g）。
ステップ2D:2−［２−（3,5−ジメチルフェニル）−1H
−インドール−３−イル］−エチルアミン ２−｛２−［２−（3,5−ジメチルフェニル）−1H−
インドール−３−イル］−エチル｝−イソインドール−
1,3−ジオンの溶液（テトラヒドロフラン4mlとエタノー
ル4mlの混合物中87mg）に、95％ヒドラジン水溶液（0.6
ml）を添加し、反応物を室温で撹拌した。18時間後、混
合物を真空下で濃縮し、シリカゲルを用いるフラッシュ
クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：ア
ンモニウム＝9:6:1）により精製して、標記化合物を得
た（54mg）。
ステップ2E:3−［３−［２−［２−（3,5−ジメチルフ
ェニル）−1H−インドール−３−イル］エチルアミノ］
−２−ヒドロキシプロポキシ］フェノール（ベンジルエ
ーテル） ２−［２−（3,5−ジメチルフェニル）−1H−インド
ール−３−イル］−エチルアミンの溶液（乾燥メタノー
ル5ml中25.5mg）に、１−［３−（ベンジルオキシ）フ
ェノキシ］−2,3−エポキシプロパン（12.1mg）を添加
し、混合物を油浴中で還流加熱した。７時間後、反応混
合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、生成物をシリカ
ゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロ
メタン：メタノール＝95:5）により精製して、標記化合
物を得た（13.3mg）。
ステップ2F:3−［３−［２−［２−（3,5−ジメチルフ
ェニル）−1H−インドール−３−イル］エチルアミノ］
−２−ヒドロキシプロポキシ］フェノール ３−［３−［２−［２−（3,5−ジメチルフェニル）
−1H−インドール−３−イル］エチルアミノ］−２−ヒ
ドロキシプロポキシ］フェノール（ベンジルエーテル）
の溶液（エタノール1ml中11mg）に、10％水酸化パラジ
ウム／カーボン触媒（10mg）を添加した。反応フラスコ
に水素バルーンを取り付け、排気し、水素を再充填し
（３回）、室温で撹拌した。２時間後、反応物に窒素を
流し、ケイソウ土で濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲ
ルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメ
タン：メタノール＝95:5）により精製して、標記化合物
を得た（2.3mg）。m/e＝431（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２に記載されている手順と同様にして、以下の
化合物を製造した。
実施例３ （Ｓ）−４−［３−［２−［２−（3,5−ジメチルフェ
ニル）−１−メチル−1H−インドール−３−イル］エチ
ルアミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］フェノール ステップ3A:［２−［２−（3,4−ジメトキシフェニル）
−1H−インドール−３−イル］エチル］カルバミン酸ベ
ンジルエステル −78℃で２−［２−（3,4−ジメトキシフェニル）−1
H−インドール−３−イル］エチルアミンの懸濁体（ジ
クロロメタン1.5ml中150mg）に、ベンジルクロロホルメ
ート（0.08ml）及びジイソプロピルエチルアミン（0.09
3ml）を添加し、混合物を０℃に加温した。40分後、飽
和塩化アンモニウムを添加して反応を停止し、酢酸エチ
ルで抽出し、有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥した。シ
リカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝2:1）により精製して、標記化合物
を得た（220mg）。
ステップ3B:2−［２−（3,4−ジメトキシフェニル）−
１−メチル−1H−インドール−３−イル］エチルアミン ２−［２−（3,4−ジメトキシフェニル）−1H−イン
ドール−３−イル］エチル］カルバミン酸ベンジルエス
テルの溶液（N,N−ジメチルホルムアミド1.5ml中100m
g）に、水素化ナトリウム（9mg）を添加し、混合物を０
℃で撹拌した。10分後、ヨードメタン（0.016ml）を添
加し、室温に20分間加温し、水を添加して反応を停止し
た。混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、有機物
を硫酸ナトリウムで乾燥して、粗なＮ−メチル化生成物
を得た。粗生成物を実施例7.1のステップＪに記載され
ている方法と同様にして水素化して、標記化合物を得
た。
ステップ3C:（Ｓ）−４−［３−［２−［２−（3,5−ジ
メチルフェニル）−１−メチル−1H−インドール−３−
イル］エチルアミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］フ
ェノール 実施例２のステップＦに記載されている手順と同様に
して、標記化合物を製造した。m/e＝477（Ｍ＋Ｈ）。
上記した手順と同様にして、以下の化合物を製造し
た。
実施例4.1 ［２−［２−（3,4−ジメトキシフェニル）−1H−イン
ドール−３−イル］エチル］−［２−（４−ニトロフェ
ニル）エチル］アミン ステップ4.1A:N−［２−［２−（3,4−ジメトキシフェ
ニル）−1H−インドール−３−イル］エチル］−２−
（４−ニトロフェニル）アセトアミド ４−ニトロフェニル酢酸の溶液（N,N−ジメチルホル
ムアミド2.5ml中100mg）を撹拌しながら、該溶液に１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（90mg）を添加し、混合
物を０℃に冷却した。10分後、１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（148m
g）を添加した。混合物を室温に加温し、３−（２−ア
ミノエチル）−２−（3,4−ジメトキシフェニル）イン
ドール（316mg）を添加した。17時間後、水を添加して
反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を水、
0.5M硫酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルを用
いるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝1:2）により精製して、標記化合物を得た（116m
g）。
ステップ4.1B:［２−［２−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）−1H−インドール−３−イル］エチル］−［２−
（４−ニトロフェニル）エチル］アミン Ｎ−［２−［２−（3,4−ジメトキシフェニル）−1H
−インドール−３−イル］エチル］−２−（４−ニトロ
フェニル）アセトアミドの溶液（乾燥テトラヒドロフラ
ン3ml中90mg）を撹拌しながら、該溶液に1Mボランのテ
トラヒドロフラン溶液（0.79ml）を添加し、混合物を油
浴上でゆっくり還流加熱した。２時間後、混合物を室温
に冷却し、過剰のボランをメタノールを注意深く添加す
ることにより失活させた。混合物を半容量まで濃縮し、
N,N−ジメチルエタノールアミン（0.60ml）で処理し、
油浴上で還流加熱した。３時間後、混合物を室温に冷却
し、真空下で濃縮した。シリカゲルを用いるフラッシュ
クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝9
6:4）により精製して、標記化合物を得た（79mg）。
実施例4.2 ［２−［２−（3,4−ジメトキシフェニル）−1H−イン
ドール−３−イル］エチル］−［２−（４−アミノフェ
ニル）エチル］アミン ［２−［２−（3,4−ジメトキシフェニル）−1H−イ
ンドール−３−イル］エチル］−［２−（４−ニトロフ
ェニル）エチル］アミンの溶液（メタノール4ml中45m
g）を撹拌しながら、該溶液に2N塩酸（0.020ml）及び10
％水酸化パラジウム／カーボン触媒（18mg）を添加し
た。反応フラスコに水素バルーンをを取り付け、排気
し、水素を再充填し（３回）、室温で撹拌した。40分
後、反応物に窒素を流し、ケイソウ土で濾過し、真空下
で濃縮し、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラ
フィー（ジクロロメタン：メタノール＝96:4）により精
製して、標記化合物を得た（32mg）。m/e＝416（Ｍ＋
Ｈ）。
実施例4.1及び／または4.2に記載されている手順と同
様にして、以下の化合物を製造した。
実施例5.1 ［３−（４−ブロモフェニル）アリル］−［２−［２−
（3,4−ジメトキシフェニル）−1H−インドール−３−
イル］エチル］アミン ０℃で２−［２−（3,4−ジメトキシフェニル）−1H
−インドール−３−イル］エチルアミンの溶液（N,N−
ジメチルホルムアミド3mlとジクロロメタン8mlの混合物
中261mg）を撹拌しながら、該溶液にジクロロメタン（2
ml）中に４−ブロモシンナミルブロミド（81mg）を含む
溶液を添加し、混合物を放置して室温まで加温した。27
時間後、水を添加して反応を停止し、酢酸エチルで抽出
した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル
を用いるフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタ
ン：メタノール＝95:5）により精製して、標記化合物を
得た（93mg）。m/e＝491（Ｍ）。
実施例5.2 ４−［３−［２−［［２−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）−1H−インドール−３−イル］エチル］アミノ］プ
ロピル］フェノール Ｎ−［２−［２−（3,4−ジメトキシフェニル）−1H
−インドール−３−イル］エチル−３−（４−ヒドロキ
シフェニル）プロピオンアミドの溶液（乾燥テトラヒド
ロフラン1.5ml中50mg）を撹拌しながら、該溶液に1Mボ
ランのテトラヒドロフラン溶液（0.45ml）を添加し、混
合物を油浴上でゆっくり還流加熱した。２時間後、混合
物を室温に冷却し、メタノールを注意深く添加すること
により過剰のボランを失活させた。混合物を半容量まで
濃縮し、N,N−ジメチルエタノールアミン（0.34ml）で
処理し、油浴上で還流加熱した。４時間後、混合物を室
温に冷却し、真空下で濃縮した。シリカゲルを用いるフ
ラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノ
ール＝90:10）により精製して、標記化合物を得た（47m
g）。m/e＝431（Ｍ＋Ｈ）。
実施例5.1及び5.2に記載されている手順と同様にし
て、以下の化合物を製造した。
実施例6.1 ２−［［２−［２−（3,5−ジメチルフェニル）−1H−
インドール−３−イル］エチル］−［４−（４−ヒドロ
キシフェニル］−ブチル］アミノ］アセトアミド ４−［４−［［２−［２−（3,5−ジメチルフェニ
ル）−1H−インドール−３−イル］アミノ］ブチル］フ
エノールの溶液（アセトニトリル0.7mlとN,N−ジメチル
ホルムアミド0.2mlの混合物中15mg）に、ジイソプロピ
ルエチルアミン（0.015ml）、ヨードアセトアミド（8m
g）を順次添加し、混合物を室温で撹拌した。4.5時間
後、粗な反応混合物をシリカゲル分取TLCプレートにか
け、ジクロロメタン：メタノールの混合物（93:7）で展
開した。所望のバンドを単離し、ジクロロメタン：メタ
ノールの混合物（95:5）で抽出し、この物質をシリカゲ
ルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝2:5）により更に精製して、標記化合物を
得た（16mg）。m/e＝470（Ｍ＋Ｈ）。
実施例6.2 ４−［４−［（２−アミノエチル）−［２−［２−（3,
5−ジメチルフェニル）−1H−インドール−３−イル］
エチル］アミノ］ブチル］フェノール 実施例5.2に記載されている手順と同様にして、標記
化合物を２−［［２−［２−（3,5−ジメチルフェニ
ル）−1H−インドール−３−イル］エチル］−［４−
（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］アミノ］アセトア
ミドから製造した。m/e＝456（Ｍ＋Ｈ）。
実施例6.3 及び 実施例6.4 Ｎ−［２−［２−（3,5−ジメチルフェニル）−1H−イ
ンドール−３−イル］エチル］−Ｎ−［４−（４−ヒド
ロキシフェニル）ブチル］グアニジン、及び Ｎ−［２−［２−（3,5−ジメチルフェニル）−1H−イ
ンドール−３−イル］エチル］−Ｎ−［４−（４−ヒド
ロキシフェニル）ブチル］グアニジノ−グアニジン 厚壁容器中に収容した４−［４−［［２−［２−（3,
5−ジメチルフェニル）−1H−インドール−３−イル］
エチル］アミノ］ブチル］フェノールの溶液（エタノー
ル0.50ml中15mg）に、シアナミド（50mg）、トリエチル
アミン（0.30ml）を順次添加した。容器に窒素を流し、
密封し、油浴上で70℃に加熱した。17.5時間後、混合物
を室温に冷却し、真空下で濃縮し、シリカゲルを用いる
フラッシュクロマトグラフィー（第１の溶離液としてメ
タノール：クロロホルム：水：トリフルオロ酢酸＝20:1
00:3:0.3、第２の溶離液としてジクロロメタン：メタノ
ール：水酸化アンモニウム＝83:17:1）により精製し
て、標記化合物を得た（それぞれ12mg、5mg）。m/e＝45
5（Ｍ＋Ｈ）、497（Ｍ＋Ｈ）。
実施例6.5 ４−［４−［［２−［２−（3,5−ジメチルフェニル）
−1H−インドール−３−イル］エチル］メチルアミノ］
ブチル］フェノール ４−［４−［［２−［２−（3,5−ジメチルフェニ
ル）−1H−インドール−３−イル］エチル］アミノ］ブ
チル］フェノールの溶液（エタノール1ml中19mg）に、3
7％ホルムアルデヒド水溶液（0.020ml）、酢酸（0.010m
l）及びシアノホウ水素化ナトリウム（16mg）を順次添
加し、混合物を室温で撹拌した。26時間後、酢酸を添加
して反応を停止し、真空下で濃縮し、トルエンと共沸さ
せて過剰の酢酸を除去した。濃縮物をシリカゲルを用い
るフラッシュクロマトグラフィー（第１の溶離剤として
ジクロロメタン：メタノール＝93.5:6.5、第２の溶離液
としてジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウ
ム＝90:10:1）により精製して、標記化合物を得た（20m
g）。m/e＝427（Ｍ＋Ｈ）。
実施例6.6 ４−［４−［［２−［２−（3,5−ジメチルフェニル）
−1H−インドール−３−イル］エチル］−（４−ヒドロ
キシブチル］アミノ］ブチル］フェノール ４−［４−［［２−［２−（3,5−ジメチルフェニ
ル）−1H−インドール−３−イル］エチル］−アミノ］
ブチル］フェノールの溶液（テトラヒドロフラン2ml中1
8mg）に、２−エトキシテトラヒドロフラン（0.050m
l）、30％酢酸水溶液（0.25ml）を順次添加し、混合物
を30分間撹拌した。その後、トリエチルアミン（0.35m
l）、10％水酸化パラジウム／カーボン触媒を順次添加
した。反応フラスコに水素バルーンを取り付け、排気
し、水素を再充填し（３回）、室温で撹拌した。23時間
後、反応物に窒素を流し、ケイソウ土で濾過し、真空下
で濃縮し、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラ
フィー（ジクロロメタン：メタノール＝92:8）により部
分的に精製した。HPLC（C8,メタノール：水＝55:45＋0.
1％トリフルオロ酢酸）により再精製して、標記化合物
を得た（2.8mg）。m/e＝485（Ｍ＋Ｈ）。
実施例6.5または6.6に記載されている手順と同様にし
て、以下の化合物を製造した。
実施例7.1 プロピルカルバミン酸２−（3,5−ジメチルフェニル）
−３−［２−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル
アミノ］エチル］−1H−インドール−５−イルエステル ステップ7.1A:2−［２−（５−ベンジルオキシ−1H−イ
ンドール−３−イル）エチル］イソインドール−1,3−
ジオン ５−ベンジルオキシトリプタミン塩酸塩の溶液（乾燥
テトラヒドロフラン10ml中1.0g）を撹拌しながら、該溶
液にトリエチルアミン（0.50ml）、Ｎ−カルボエトキシ
フタルイミド（750mg）を順次添加し、混合物を油浴上
で還流加熱した。48時間後、反応物を室温に冷却し、濾
過し、濾液を真空下で濃縮した。生じた固体をヘキサン
／ジクロロメタン（2.5:1,50ml）に懸濁し、濾過して、
標記化合物を得た（1.3g）。
ステップ7.1B＝２−［２−（５−ベンジルオキシ−２−
ブロモ−1H−インドール−３−イル）エチル］イソイン
ドール−1,3−ジオン ０℃で２−［２−（５−ベンジルオキシ−1H−インド
ール−３−イル）エチル］イソインドール−1,3−ジオ
ンの溶液（乾燥テトラヒドロフラン25mlと乾燥クロロホ
ルム25mlの混合物中800mg）に、ピリジニウムハイドロ
ブロマイドペルブロマイド（666mg）を添加し、混合物
を０℃で撹拌した。23分後、飽和重炭酸ナトリウムを添
加して反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機部分
を飽和重炭酸ナトリウム（３×）、0.3M硫酸水素ナトリ
ウム（３×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
濃縮物をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフ
ィー（第１の溶離液としてヘキサン：酢酸エチル＝7:
2、第２の溶離液としてジクロロメタン）により精製し
て、標記化合物を得た（632mg）。
ステップ7.1C:2−［２−［５−ベンジルオキシ−２−
（3,5−ジメチルフェニル）−1H−インドール−３−イ
ル］エチル］イソインドール−1,3−ジオン ２−［２−（５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−1H−
インドール−３−イル）エチル］イソインドール−1,3
−ジオンの溶液（エタノール6mlとトルエン16mlの混合
物中500mg）に、3,5−ジメチルフェニルボロン酸（205m
g）、次いで1M炭酸ナトリウム（2.7ml）を添加した。溶
液を撹拌しながら、該溶液に塩化リチウム（156mg）、
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（78
mg）を順次添加し、混合物を油浴上で還流加熱した。２
時間後、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。シ
リカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（第１
の溶離液としてヘキサン：ジクロロメタン：酢酸エチル
＝15:8:1、第２の溶離液としてヘキサン：ジクロロメタ
ン：酢酸エチル＝12:8:1）により精製して、標記化合物
を得た（479mg）。
ステップ7.1D:2−［２−［２−（3,5−ジメチルフェニ
ル）−５−ヒドロキシ−1H−インドール−３−イル］エ
チル］イソインドール−1,3−ジオン ２−［２−［５−ベンジルオキシ−２−（3,5−ジメ
チルフェニル）−1H−インドール−３−イル］エチル］
イソインドール−1,3−ジオンの溶液（乾燥酢酸エチル2
0ml中510mg）を撹拌しながら、該溶液に10％パラジウム
／カーボン触媒（197mg）を添加した。反応フラスコに
水素バルーンを取り付け、排気し、水素を再充填し（３
回）、室温で撹拌した。37時間後、反応物に窒素を流
し、ケイソウ土で濾過し、真空下で濃縮して、粗な標記
化合物を得た（418mg）。
ステップ7.1E:3−（２−アミノエチル）−２−（3,5−
ジメチルフェニル）−1H−インドール−５−オール ２−［２−［２−（3,5−ジメチルフェニル）−５−
ヒドロキシ−1H−インドール−３−イル］エチル］イソ
インドール−1,3−ジオンの溶液（エタノール7mlとテト
ラヒドロフラン7mlの混合物中418mg）に、95％ヒドラジ
ン水溶液（2.5ml）を添加し、反応物を室温で撹拌し
た。12時間後、混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルを
用いるフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタ
ン：メタノール：水酸化アンモニウム＝89:11:1）によ
り精製して、標記化合物を得た（228mg）。
ステップ7.1F:4−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ
−［２−［２−［3,5−ジメチルフェニル）−５−ヒド
ロキシ−1H−インドール−３−イル］エチル］ブチルア
ミド ４−ベンジルオキシフェニル酪酸の溶液（ジクロロメ
タン2mlとN,N−ジメチルホルムアミド0.5mlの混合物中1
59mg）を撹拌しながら、該溶液に１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（110mg）及び１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（113m
g）を添加し、混合物を30分間混合した。この時点で、
３−（２−アミノエチル）−２−（3,5−ジメチルフェ
ニル）−1H−インドール−５−オールの溶液（N,N−ジ
メチルホルムアミド4ml中144mg）を添加し、反応物を室
温で撹拌した。６時間後、混合物を真空下で濃縮し、シ
リカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝4:5）により精製して、標記化合物
を得た（241mg）。
ステップ7.1G:3−［２−［４−（４−ベンジルオキシフ
ェニル）ブチルアミノ］エチル］−２−（3,5−ジメチ
ルフェニル）−1H−インドール−５−オール ４−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−［２−
［２−（3,5−ジメチルフェニル）−５−ヒドロキシ−1
H−インドール−３−イル］エチル］ブチルアミド（乾
燥テトラヒドロフラン10ml中241mg）の溶液を撹拌しな
がら、該溶液に1Mボランのテトラヒドロフラン溶液（4m
l）を添加し、混合物を油浴上でゆっくり還流加熱し
た。２時間後、混合物を室温に冷却し、メタノールを注
意深く添加することにより過剰のボランを失活させた。
混合物を半容量まで濃縮し、N,N−ジメチルエタノール
アミン（1.4ml）で処理し、油浴上で還流加熱した。３
時間後、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。シ
リカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（ジク
ロロメタン：メタノール＝92:8）により精製して、標記
化合物を得た（234mg）。
ステップ7.1H:［４−（４−ベンジルオキシフェニル）
ブチル］−［２−［２−（3,5−ジメチルフェニル）−
５−ヒドロキシ−1H−インドール−３−イル］エチル］
カルバミン酸ベンジルエステル ３−［２−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）ブ
チルアミノ］エチル］−２−（3,5−ジメチルフェニ
ル）−1H−インドール−５−オールの溶液（乾燥ジクロ
ロメタン5ml中234mg）に、ベンジルクロロホルメート
（0.082ml）及びジイソプロピルエチルアミン（0.104m
l）を添加し、混合物を室温で撹拌した。１時間後、飽
和重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止し、酢酸エチ
ルで抽出した。有機部分を飽和塩化アンモニウムで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。シ
リカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（第１
の溶離液としてヘキサン：酢酸エチル＝3:1、第２の溶
離液としてヘキサン：酢酸エチル＝2:1）により精製し
て、標記化合物を得た（155mg）。
ステップ7.1I:プロピルカルバミン酸３−（２−［ベン
ジルオキシカルボニル−［４−（４−ベンジルオキシフ
ェニル）ブチル］アミノ］−エチル）−２−（3,5−ジ
メチルフェニル）−1H−インドール−５−イルエステル ０℃で［４−（４−ベンジルオキシフェニル）ブチ
ル］−［２−［２−（3,5−ジメチルフェニル）−５−
ヒドロキシ−1H−インドール−３−イル］カルバミン酸
ベンジルエステルの溶液（乾燥ジクロロメタン3ml中20m
g）を撹拌しながら、該溶液にトリホスゲン（4.9mg）及
びピリジン（10％のジクロロメタン溶液0.037ml）を添
加し、反応物を30分間混合した。この時点で、プロピル
アミン（0.040ml）を添加し、混合物を放置して室温ま
で加温した。30分後、0.3M硫酸水素ナトリウムを添加し
て反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を0.
3M硫酸水素ナトリウム（３×）、ブラインで洗浄し、次
いで硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。シ
リカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキ
サン：ジクロロメタン：酢酸エチル＝4:5:1）により精
製して、標記化合物を得た（17mg）。
ステップ7.1J:プロピルカルバミン酸２−（3,5−ジメチ
ルフェニル）−３−［２−［４−（４−ヒドロキシフェ
ニル）ブチルアミノ］エチル］−1H−インドール−５−
イルエステル ３−（２−［ベンジルオキシカルボニル−［４−（４
−ベンジルオキシフェニル）ブチル］アミノ］−エチ
ル）−［２−（3,5−ジメチルフェニル）−1H−インド
ール−５−イルプロピルカルバミン酸エステルの溶液
（テトラヒドロフラン1.5mlとメタノール0.5mlの混合物
中17mg）を撹拌しながら、該溶液に10％パラジウム／カ
ーボン触媒（16mg）、酢酸（0.010mlの30％水溶液）を
順次添加した。反応フラスコに水素バルーンを取り付
け、排気し、水素を再充填し（３回）、室温で撹拌し
た。1.5時間後、反応物に窒素を流し、ケイソウ土で濾
過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ
ー（ジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム
＝90:6:1）により精製して、標記化合物を得た（11m
g）。m/e＝514（Ｍ＋Ｈ）。
合成中間体の製造 ４−（４−ベンジルオキシフェニル）酪酸 ステップA:4−（４−ベンジルオキシフェニル）酪酸ベ
ンジルエステル ０℃で４−ヒドロキシフェニル酪酸の溶液（N,N−ジ
メチルホルムアミド8ml中810mg）を撹拌しながら、該溶
液に水素化ナトリウム（鉱油中80％懸濁液290mg）を添
加し、混合物を放置して室温まで加温する。20分間臭化
ベンジル（1.2ml）を添加し、混合物を室温で撹拌し
た。13時間後、飽和塩化アンモニウムを添加して反応を
停止し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を水（４×）
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し
た。シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝13:1）により精製して、標記
化合物を得た（1.45g）。
ステップB:4−（４−ベンジルオキシフェニル）酪酸 ０℃で４−（４−ベンジルオキシフェニル）酪酸ベン
ジルエステルの溶液（メタノール3mlとジクロロメタン1
mlの混合物中277mg）を撹拌しながら、該溶液に5M水酸
化ナトリウム（1.5ml）を添加し、混合物を室温に加温
した。２時間後、塩酸を添加して混合物をpH2まで酸性
化し、水性部分を酢酸エチル（５×）で抽出し、生じた
有機分を真空下で濃縮した。シリカゲルを用いるフラッ
シュクロマトグラフィー（第１の溶離液としてジクロロ
メタン：メタノール＝94:6、第２の溶離液としてジクロ
ロメタン：メタノール＝96:4＋0.25％TFA）により精製
して、標記化合物を得た（196mg）。
3,5−ジメチルフェニルボロン酸 −78℃で５−ブロモ−ｍ−キシレンの溶液（乾燥テト
ラヒドロフラン15ml中1.5g）に、1.4Mブチルリチウムの
ヘキサン溶液（6.4ml）を添加し、混合物を20分間撹拌
した。この時点で、ホウ酸トリイソプロピル（2.8ml）
を添加し、混合物を放置して室温まで加温した。1.5時
間後、反応物を真空下で1/3容量まで濃縮し、次いで０
℃に冷却し、2N塩酸（9ml）で処理後、放置して室温ま
で加温した。４時間後、2.5M水酸化ナトリウムを添加し
て混合物を塩基性とし、エチルエーテル（75ml）と1.25
M水酸化ナトリウムとに分配した。有機層を1.25M水酸化
ナトリウム（２×）で抽出し、水性部分を０℃に冷却
し、濃塩酸を滴下してpH3に酸性化した。白色スラリー
をジクロロメタンに溶解し、有機部分を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物（960mg）
を得た。
実施例7.2 エチルカルバミン酸２−（3,5−ジメチルフェニル）−
３−［２−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチルア
ミノ］エチル］−1H−インドール−５−イルエステル ステップ7.2A:エチルカルバミン酸３−（２−［ベンジ
ルオキシカルボニル−［４−（４−ベンジルオキシフェ
ニル）ブチル］アミノ］エチル）−２−（3,5−ジメチ
ルフェニル）−1H−インドール−５−イルエステル ［４−（４−ベンジルオキシフェニル）ブチル］−
［２−［２−（3,5−ジメチルフェニル）−５−ヒドロ
キシ−1H−インドール−３−イル］エチル］カルバミン
酸ベンジルエステルの溶液（乾燥テトラヒドロフラン0.
5ml中50mg）に、イソシアン酸エチル（0.035ml）を添加
し、混合物を室温で撹拌した。２週間に亘って、追加の
イソシアン酸エチルを少しずつ添加し、混合物を数日間
還流加熱した後、室温に冷却し、真空下で濃縮し、シリ
カゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝2:1）により精製して、標記化合物を
得た（20mg）。
ステップ7.2B:エチルカルバミン酸２−（3,5−ジメチル
フェニル−）３−［２−［４−（４−ヒドロキシフェニ
ル）ブチルアミノ］エチル］−1H−インドール−５−イ
ルエステル ３−（２−［ベンジルオキシカルボニル−［４−（４
−ベンジルオキシフェニル）ブチル］アミノ］エチル）
−２−（3,5−ジメチルフェニル）−1H−インドール−
５−イルエチルカルバミン酸エステルの溶液（テトラヒ
ドロフラン1.5mlとメタノール0.5mlの混合物中12mg）を
撹拌しながら、該溶液に10％水酸化パラジウム／カーボ
ン触媒（12mg）、酢酸（30％水溶液0.010ml）を順次添
加した。反応フラスコに水素バルーンを取り付け、排気
し、水素を再充填し（３回）、室温で撹拌した。1.5時
間後、反応物に窒素を流し、ケイソウ土で濾過し、真空
下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロ
ロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム＝90:7:1）
により精製して、標記化合物を得た（8.2mg）。m/e＝50
0（Ｍ＋Ｈ）。
実施例7.1及び7.2に記載されている手順と同様にし
て、以下の化合物を製造した。
実施例８ Ｎ−［４−（４−｛２−［２−（3,5−ジメチルフェニ
ル）−５−（3,3−ジメチルウレイド）−1H−インドー
ル−３−イル］エチルアミノ｝ブチル）フェニル］メタ
ンスルホンアミド ステップ8A:2−（3,5−ジメチルフェニルエチニル）−
４−ヒトロフェニルアミン 3,5−ジメチルフェニルエチンの溶液（窒素飽和させ
た乾燥トリエチルアミン7ml中156mg）に、２−ヨード−
４−ニトロアニリン（264mg、実質的にToth,I.,Helv.Ch
im.Acta,1971,54,1486に記載されているように製造）、
次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（23mg）及び臭化第一銅（10mg）を添加し、混合物を
油浴上で還流加熱した。２時間後、混合物を室温に冷却
し、真空下で濃縮し、シリカゲルを用いるフラッシュク
ロマトグラフィー（ヘキサン：ジクロロメタン：酢酸エ
チル＝15:8:1）により精製して、標記化合物を得た（25
6mg）。
ステップ8B:2−（3,5−ジメチルフェニル）−５−ニト
ロ−1H−インドール ２−（3,5−ジメチルフェニルエチニル）−４−ニト
ロフェニルアミンの溶液（窒素飽和させた乾燥アセトニ
トリル3ml中50mg）を撹拌しながら、該溶液に塩化パラ
ジウム（II）（5mg）を添加し、混合物を油浴上で還流
加熱した。３時間後、混合物を室温に冷却し、真空下で
濃縮し、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：ジクロロメタン：酢酸エチル＝15:8:
1）により精製して、標記化合物を得た（46mg）。
ステップ8C:N−ベンジル−２−［２−（3,5−ジメチル
フェニル）−５−ニトロ−1H−インドール−３−イル］
−Ｎ−［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）
ブチル］−２−オキソ−アセトアミド ２−（3,5−ジメチルフェニル）−５−ニトロ−1H−
インドールの溶液（乾燥ジクロロエタン6ml中59mg）の
溶液を撹拌しながら、該溶液に塩化オキサリル（0.025m
l）を添加し、油浴上で還流加熱した。15時間後、混合
物を室温に冷却し、ベンゼンで希釈し、揮発物を真空下
で除去した。生じた固体を乾燥テトラヒドロフラン（3m
l）に溶解し、０℃に冷却した。この固体に、Ｎ−［４
−（４−ベンジルアミノブチル）−フェニル］メタンス
ルホンアミド（乾燥ジクロロメタン2ml中74mg）とトリ
エチルアミン（0.047ml）を同時に添加し、混合物を０
℃で20分間撹拌した後、室温に加温した。10分後、飽和
重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止し、酢酸エチル
で抽出した。有機部分を飽和塩化アンモニウム（２×）
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮し
た。シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝4:5）により精製して、標記
化合物を得た（127mg）。
ステップ8D:N−｛４−［４−（ベンジル−｛２−［２−
（3,5−ジメチルフェニル）−５−ニトロ−1H−インド
ール−３−イル］エチル｝アミノ）ブチル］フェニル｝
メタンスルホンアミド Ｎ−ベンジル−２−［２−（3,5−ジメチルフェニ
ル）−５−ニトロ−1H−インドール−３−イル］−Ｎ−
［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）ブチ
ル］−２−オキソ−アセトアミドの溶液（乾燥テトラヒ
ドロフラン4ml中73mg）を撹拌しながら、該溶液に1Mボ
ランのテトラヒドロフラン溶液（1ml）を添加し、混合
物を油浴上でゆっくり還流加熱した。２時間後、混合物
を室温に冷却し、メタノールを注意深く添加して過剰の
ボランを失活させた。混合物を半容量まで濃縮し、N,N
−ジメチルエタノールアミン（0.35ml）で処理し、油浴
中で還流加熱した。2.5時間後、混合物を室温に冷却
し、真空下で濃縮した。シリカゲルを用いるフラッシュ
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3:2）に
より精製して、標記化合物を得た（59mg）。
ステップ8E:N−｛（４−［４−（｛２−［５−アミノ−
２−（3,5−ジメチルフェニル）−1H−インドール−３
−イル］エチル｝ベンジルアミノ）ブチル］フェニル｝
メタンスルホンアミド Ｎ−｛４−［４−（ベンジル−｛２−［２−（3,5−
ジメチルフェニル）−５−ニトロ−1H−インドール−３
−イル］エチル｝アミノ）ブチル］フェニル｝メタンス
ルホンアミドの溶液（無水エタノール4ml中59mg）を撹
拌しながら、該溶液にラネー（登録商標）ニッケル（約
15mg）を添加した。反応フラスコに水素バルーンを取り
付け、排気し、水素を再充填し（３回）、室温で撹拌し
た。３時間後、反応物に窒素を流し、ケイソウ土で濾過
し、真空下で濃縮した。シリカゲルを用いるフラッシュ
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1:2）に
より精製して、標記化合物を得た（42mg）。
ステップ8F:N−［４−［４−（ベンジル−｛２−［２−
（3,5−ジメチルフェニル）−５−（3,3−ジメチルウレ
イド）−1H−インドール−３−イル］エチル］｝アミ
ノ）ブチル）フェニル］メタンスルホンアミド ０℃でＮ−｛４−［４−（｛２−［５−アミノ−２−
（3,5−ジメチルフェニル）−1H−インドール−３−イ
ル］エチル｝ベンジルアミノ）ブチル］フェニル｝メタ
ンスルホンアミドの溶液（乾燥ジクロロメタン1.5ml中1
5mg）を撹拌しながら、該溶液に塩化ジメチルカルバミ
ル（10％v/vのジクロロメタン溶液0.03ml）及びジイソ
プロピルエチルアミン（10％v/vのジクロロメタン溶液
0.053ml）を添加し、混合物を室温に加温した。３日
後、反応物を真空下で濃縮し、シリカゲルを用いるフラ
ッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノー
ル：水酸化アンモニウム＝96:4:1）により精製して、標
記化合物を得た（17mg）。
ステップ8G:N−［４−（４−｛２−［２−（3,5−ジメ
チルフェニル）−５−（3,3−ジメチルウレイド）−1H
−インドール−３−イル］エチルアミノ｝ブチル）フェ
ニル］メタンスルホンアミド Ｎ−｛４−［４−（ベンジル−｛２−［２−（3,5−
ジメチルフェニル）−５−（3,3−ジメチルウレイド）
−1H−インドール−３−イル］エチル｝アミノ）ブチ
ル］フェニル｝メタンスルホンアミドの溶液（テトラヒ
ドロフラン4mlと1.メタノール5mlの混合物中17mg）を撹
拌しながら、該溶液に10％水酸化パラジウム／カーボン
触媒（7mg）、酢酸（30％水溶液0.020ml）を順次添加し
た。反応フラスコに水素バルーンを取り付け、排気し、
水素を再充填し（３回）、室温で撹拌した。45分後、反
応物に窒素を流し、ケイソウ土で濾過し、真空下で濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタ
ン：メタノール：水酸化アンモニウム＝91:9:1）により
精製して、標記化合物を得た（14.5mg）。m/e＝576（Ｍ
＋Ｈ）。
上記した手順と同様にして、以下の化合物を製造し
た。
実施例９ 実施例4.1及び12.1に記載されている手順と同様にし
て、以下の化合物を製造した。
実施例10 実施例９に記載されている手順と同様にして、以下の
化合物を製造した。
実施例11 ４−（４−［２−［２−（3,5−ジメチルフェイル）−1
H−インドール−３−イル］プロピルアミノ］ブチル）
フェノール ステップ11A:2−メチルシクロプロパンカルボン酸Ｎ−
メトキシ−Ｎ−メチルアミド ０℃で２−メチルシクロプロパンカルボン酸の溶液
（ベンゼン200mlとN,N−ジメチルホルムアミド2mlの混
合物中10g）に、塩化オキサリル（10.5ml）を添加し、
混合物を０℃で30分間撹拌後、室温に30分間加温した。
この時点で、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩
（14.6g）、トリエチルアミン（41ml）を順次添加し
た。混合物を室温で１時間撹拌後、飽和重炭酸ナトリウ
ムを添加して反応を停止した。水性部分を酢酸エチルで
抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、真空下で濃縮した。生成物を減圧下で
蒸留することにより精製して、油状物（8.9g）を得た。
ステップ11B:（3,5−ジメチルフェニル）−（２−メチ
ルシクロプロピル）メタノン −78℃で５−ブロモ−ｍ−キシレンの溶液（テトラヒ
ドロフラン120ml中5.7ml）に、1.4M ｎ−ブチルリチウ
ムのヘキサン溶液（30.6ml）を添加し、混合物を低温で
撹拌した、15分後、２−メチルシクロプロパンカルボン
酸Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド（テトラヒドロフラ
ン50ml中5.0g）を５分間を要して滴下し、混合物を放置
して室温までゆっくりと加温した。１時間後、2N塩酸
（20ml）及び水（40ml）を添加して反応を停止した。反
応物を酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム及び
ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、粗な標
記化合物を得た（6.95g）。
ステップ11C:2−［２−（3,5−ジメチルフェニル）−1H
−インドール−３イル］プロピルアミン 95℃でフェニルヒドラジン塩酸塩の溶液（ｎ−ブタノ
ール24ml中1.42g）に、（3,5−ジメチルフェニル）−
（２−メチルシクロプロピル）メタノンの溶液（ｎ−ブ
タノール16ml中2.0g）を添加し、110℃で４時間加熱し
た。この時点で反応物を室温に冷却し、1N水酸化ナトリ
ウム（25ml）を添加し、混合物をジクロロメタン（３
×）で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥した。濃縮物をシリカゲルを用いるフラッ
シュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール
＝95:5）により精製して、標準化合物を得た（307m
g）。
ステップ11D,11E:4−（４−［２−［２−（3,5−ジメチ
ルフェニル）−1H−インドール−３−イル］プロピルア
ミノ］ブチル）フェノール ２−［２−（3,5−ジメチルフェニル）−1H−インド
ール−３−イル］プロピルアミンを出発物質とし、本質
的に実施例１及び5.2に記載されているようにして標準
化合物を製造した。
上記した手順と同様にして、以下の化合物を製造し
た。
実施例12.1 ４−（４−｛２−［２−（3,5−ジメチルフェニル）−1
H−インドール−３−イル］エチルアミノ｝シクロヘキ
シル）フェノール ２−［２−（3,5−ジメチルフェニル）−1H−インド
ール−３−イル］エチルアミン（実施例２のステップ
Ｄ、345mg）及び４−（４−ヒドロキシフェニル）シク
ロヘキサノン（62mg）の混合物を乾燥メタノール（8m
l）中で溶媒和物とし、これに粉末３Åモレキュラーシ
ーブ（約2g）を添加した。この混合物のpHを、10％トリ
フルオロ酢酸のメタノール溶液（0.65ml）を添加して６
に調整した後、シアノホウ水素化ナトリウム（90mg）を
添加し、混合物を室温で撹拌した。20時間後、混合物を
ケイソウ土を介して濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲ
ルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（第１の溶離
液としてジクロロメタン：メタノール＝92:8、ジアステ
レオマーを分離するための第２の溶離液としてクロロホ
ルム：メタノール＝90:10）により精製して、標記化合
物を得た（異性体Ａを40mg、異性体Ｂを36mg）。m/e＝4
39（Ｍ＋Ｈ）。
実施例12.2 １−｛２−［２−（3,5−ジメチルフェニル）−1H−イ
ンドール−３−イル］エチル｝−３−［２−（４−ヒド
ロキシフェニル）エチル］尿素 ステップ12.2A:1−［２−（４−ヒドロキシフェニル）
エチル］−３−｛２−［２−（3,5−ジメチルフェニ
ル）−1H−インドール−３−イル］エチル｝尿素 ２［２−（3,5−ジメチルフェニル）−1H−インドー
ル−３−イル］エチルアミンの溶液（実施例２のステッ
プＤ、乾燥メタノール1ml中39mg）に、［２−（４−ベ
ンジルオキシフェニル）−エチル］カルバミン酸４−ニ
トロフェニルエステル（64mg）を添加し、混合物を室温
で撹拌した。24時間後、混合物を真空下で濃縮し、残渣
を酢酸エチル中で再び溶媒和物とした。これを飽和炭酸
カリウム水溶液（３×）及びブラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、シリカゲルを用いるフラッシュクロ
マトグラフィー（第１の溶離液としてヘキサン：酢酸エ
チル＝5:4、第２の溶離液としてヘキサン：酢酸エチル
＝1:1）により精製して、標準化合物を得た（73mg）。
ステップ12.2B:1−｛２−［２−（3,5−ジメチルフェニ
ル）−1H−インドール−３−イル］エチル｝−３−［２
−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］尿素 １−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル］
−３−｛２−［２−（3,5−ジメチルフェニル）−1H−
インドール−３−イル］エチル］尿素を出発物質とし、
実質的に実施例２のステップＢで記載されているように
して標準化合物を製造した。m/e＝428（Ｍ＋Ｈ）。
上記した手順及び実施例4.1に記載されている手順と
同様にして、以下の化合物を製造した。
実施例13.1 ２−（２−（3,5−ジメチルフェニル）−３−｛２−
［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）ブチル
アミノ］エチル｝−1H−インドール−５−イル）−N,N
−ジエチルアセトアミド ステップ13.1A:［３−（２−アミノエチル）−２−（3,
5−ジメチルフェニル）−1H−インドール−５−イル］
酢酸エチルエステル ２−（４−ヒドラジノフェニル）酢酸エチル塩酸塩/2
−（４−ヒドラジノフェニル）酢酸塩酸塩（6.34g,約2
9.5mmol）、３−クロロプロピル3,5−ジメチルフェニル
ケトン（6.22g,29.5mmol）及び無水エタノール（120m
l）の混合物を窒素下で12時間還流しながら撹拌した。
冷却した溶液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（20
0ml）と飽和炭酸ナトリウム水溶液（50ml）とに分配し
た。有機相をブライン（25ml）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮して生じた
残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィ
ー（第１の溶離液としてCH2Cl2:MeOH＝95:5、第２の溶
離液としてCH2Cl2:MeOH:濃NH4OH＝95:5:0.5）により精
製した。生成物フラクションを濃縮して、堅い泡状物を
得た（1.13g,11％）。この泡状物は、CH2Cl2:MeOH:濃NH
4OH＝95:5:0.5を展開液とするTLCによればほぼ均質であ
った。400MHz 1HNMR（CDCl3）は帰属構造と一致した。
質量スペクトル（PB−NH3/CI）:m/e＝351（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ13.1B:（２−（3,5−ジメチルフェニル）−３
−｛２−［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニ
ル）ブチルアミノ］エチル｝−1H−インドール−５−イ
ル）酢酸エチルエステル ［３−（２−アミノエチル）−２−（3,5−ジメチル
フェニル）−1H−インドール−５−イル］酢酸エチルエ
ステル及び４−［４−（メタンスルホンアミド）フェニ
ル］ブチルアルデヒドを、実施例14.1のステップ14.1B
の手順に従って還元アミノ化して、標記化合物を堅い泡
状物として得た（収率29％）。この泡状物は、CH2Cl2:M
eOH＝92.5:7.5を展開液とするTLCによれば均質であっ
た。500MHz 1HNMR（CDCl3）は帰属構造と一致した。質
量スペクトル（ESI）:m/e＝576（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ13.1C:［３−（２−｛ベンジルオキシカルボニ
ル−［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）ブ
チル］アミノ｝エチル）−２−（3,5−ジメチルフェニ
ル）−1H−インドール−５−イル］酢酸エチルエステル 実施例14.1のステップ14.1Cの手順に従って、２−
（3,5−ジメチルフェニル）−［３−｛２−［４−（４
−メタンスルホニルアミノフェニル）ブチルアミノ］エ
チル｝−1H−インドール−５−イル］酢酸エチルエステ
ルとクロロギ酸ベンジルとを反応させて、標記化合物を
堅い泡状物として得た（収率73％）。この泡状物は、CH
2Cl2:MeOH＝95:5を展開液とするTLCによれば均質であっ
た。500MHz 1HNMR（CDCl3）は、回転異性体が存在する
ため複雑であったが、帰属構造と一致した。質量スペク
トル（ESI）:m/e＝710（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ13.1D:［３−（２−｛ベンジルオキシカルボニ
ル−［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）ブ
チル］アミノ｝エチル）−２−（3,5−ジメチルフェニ
ル）−1H−インドール−５−イル］酢酸 メタノール中0.50N水酸化カリウム（4.0ml,2.0mmol）
中に［３−（２−｛ベンジルオキシカルボニル−［４−
（４−メタンスルホニルアミノフェニル）ブチル］アミ
ノ｝エチル）−２−（3,5−ジメチルフェニル）−1H−
インドール−５−イル］酢酸エチルエステル（227mg,0.
32mmol）を含む溶液を窒素下、60〜65℃で撹拌しなが
ら、水（1.0ml）を徐々に添加すると、僅かに曇った。
３時間後、均質な溶液を冷却し、真空下で小容量に濃縮
した。残渣を酢酸エチル（10ml）と0.5N塩酸（10ml）と
に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、真空下で室温で濃縮した。残渣をジエチルエーテル
で磨砕すると生成物が固化した。この固化物をフィルタ
ー上に集め、少量のエーテルで複数回洗浄した。母液か
らの蒸発残渣を少量のエーテルと共に再び磨砕して、固
体を得た。エーテルをデカントした後、磨砕−デカント
サイクルを２回以上繰り返した。固体を合わせ、真空下
で乾燥して、粉末を得た（205mg,94％）。固体は、123
〜125℃の融点を有し、CH2Cl2:MeOH＝92.5:7.5を展開液
とするTLCによれば実質的に均質であった。500MHz 1HN
MR（DMSO−d6）は、回転異性体が存在するため複雑であ
ったが、帰属構造と一致した。質量スペクトル（ESI）:
m/e＝682（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ13.1E:｛２−［５−ジエチルカルバモイルメチ
ル−２−（3,5−ジメチルフェニル）−1H−インドール
−３−イル］エチル｝−［４−（４−メタンスルホニル
アミノフェニル）ブチル］カルバミン酸ベンジルエステ
ル 実施例14.1のステップ14.1Eの手順に従って、［３−
（２−｛ベンジルオキシカルボニル−［４−（４−メタ
ンスルホニルアミノフェニル）ブチル］アミノ｝エチ
ル）−２−（3,5−ジメチルフェニル）−1H−インドー
ル−５−イル］酢酸（34.1mg,0.05mmol）とジエチルア
ミンとをPyBOPの存在下で反応させた。粗な生成物を２
1000−ミクロンシリカゲルGFプレート（20×20cm）を
用いる分取TLC（CH2Cl2:MeOH＝92.5:7.5で展開）により
精製した。生成物バンドを単離し、同じ溶液で抽出し
て、ほぼ無職の残留ガラスを得た（30.9mg,84％）。こ
のガラスは、CH2Cl2:MeOH＝92.5:7.5を展開液とするTLC
によれば実質的に均質であった。500MHz 1HNMR（CDC
l3）は、回転異性体が存在するため複雑であったが、帰
属構造と一致した。質量スペクトル（ESI）:m/e＝737
（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ13.1F:2−（3,5−ジメチルフェニル）−３−
｛２−［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）
ブチルアミノ］−エチル｝−1H−インドール−５−イ
ル）−N,N−ジエチルアセトアミド ｛２−［５−ジエチルカルバモイルメチル−２−（3,
5−ジメチルフェニル）−1H−インドール−３−イル］
エチル｝−［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニ
ル）ブチル］カルバミン酸ベンジルエステル（28.7mg,
0.039mmol）、20％水酸化パラジウム／カーボン（20m
g）及び氷酢酸（5ml）の混合物を圧力容器において水素
（50psig）と共に振とうした。１日後、更に上記触媒
（20mg）を添加し、水素と共に３時間以上振とうし続け
た。窒素下でセライトを介して濾過することにより触媒
を除去し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をトルエンを
用いて２回濃縮した後、２ 1000−ミクロンシリカゲル
GFプレート（20×20cm）を用いる分取TLC（CH2Cl2:MeO
H:濃NH4OH＝92.5:7.5:0.75で展開）により精製した。各
プレートからの生成物バンドを単離し、同じ溶液で抽出
した。抽出物を真空下で濃縮すると、ガラスを得た（1
5.7mg,67％）。このガラスは、CH2Cl2:MeOH:濃NH4OH＝9
2.5:7.5:0.75を展開液とするTLCによれば実質的に均質
であった。500MHz 1HNMR（CDCl3）は帰属構造と一致し
た。質量スペクトル（ESI）:m/e＝603（Ｍ＋Ｈ）。
実施例13.2 ２−（２−（3,5−ジメチルフェニル）−３−｛２−
［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）ブチル
アミノ］エチル｝−1H−インドール−５−イル）−N,N
−ジエチルイソブチルアミド ステップ13.2A:2−［３−（２−アミノエチル）−２−
（3,5−ジメチルフェニル）−1H−インドール−５−イ
ル］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル 実施例14.1のステップＡの手順に従って、２−（４−
ヒドラジノフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチル
と３−クロロプロピル3,5−ジメチルフェニルケトンと
を反応させて、標記化合物を堅い泡状物として得た（収
率61％）。この泡状物は、CH2Cl2:MeOH:濃NH4OH＝95:5:
0.5を展開液とするTLCによれば実質的に均質であった。
500MHz 1HNMR（CDCl3）は帰属構造と一致した。質量ス
ペクトル（PB−NH3/CI）:m/e＝379（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ13.2B:2−（２−（3,5−ジメチルフェニル）−
３−｛２−［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニ
ル）ブチルアミノ］エチル｝−1H−インドール−５−イ
ル）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル 実施例14.1のステップＢの手順に従って、２−［３−
（２−アミノエチル）２−（3,5−ジメチルフェニル）
−1H−インドール−５−イル］−２−メチルプロピオン
酸エチルエステル及び４−［４−（メタンスルホンアミ
ド）フェニル］ブチルアルデヒドを還元アミノ化して、
標記化合物を堅い泡状物として得た（収率43％）。この
泡状物は、CH2Cl2:MeOH＝92.5:7.5を展開液とするTLCに
よれば実質的に均質であった。500MHz 1HNMR（CDCl3）
は帰属構造と一致した。質量スペクトル（PB−NH3/C
I）:m/e＝604（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ13.2C:2−［３−（２−｛ベンジルオキシカル
ボニル−［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニ
ル）ブチル］アミノ｝エチル）−２−（3,5−ジメチル
フェニル）−1H−インドール−５−イル］−２−メチル
プロピオン酸エチルエステル 実施例14.1のステップＣに従って、２−（２−（3,5
−ジメチルフェニル）−［３−｛２−［４−（４−メタ
ンスルホニルアミノフェニル）ブチルアミノ］エチル｝
−1H−インドール−５−イル］−２−メチルプロピオン
酸エチルエステルとクロロギ酸ベンジルとを反応させ
て、標記化合物を堅い泡状物として得た（収率72％）。
この泡状物は、CH2Cl2:MeOH＝95:5を展開液とするTLCに
よれば均質であった。500MHz 1HNMR（CDCl3）は、回転
異性体が存在するために複雑であったが、帰属構造と一
致した。質量スペクトル（ESI）:m/e＝738（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ13.2D:2−［３−（２−｛ベンジルオキシカル
ボニル−［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニ
ル）ブチル］アミノ｝エチル）−２−（3,5−ジメチル
フェニル）−1H−インドール−５−イル］−２−メチル
プロピンオン酸 反応時間を30時間に延長する以外は実施例14.1のステ
ップＤに従って、２−［３−（２−｛ベンジルオキシカ
ルボニル−［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニ
ル）ブチル］アミノ｝エチル）−２−（3,5−ジメチル
フェニル）−1H−インドール−５−イル］−２−メチル
プロピオン酸エチルエステルをケン化して、標記化合物
を粉末として定量的収率で得た。粉末は、＞102℃（徐
々に、部分的に分解）の融点を有し、CH2Cl2:MeOH＝92.
5:7.5を展開液とするTLCによれば均質であった。500MHz
1HNMR（DMSO−d6）は、回転異性体が存在するために
複雑であったが、帰属構造と一致した。質量スペクトル
（ESI）:m/e＝710（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ13.2E:｛２−［５−（１−ジエチルカルバモイ
ル−１−メチルエチル）−２−（3,5−ジメチルフェニ
ル）−1H−インドール−３−イル］エチル｝−［４−
（４−メタンスルホニルアミノフェニル）ブチル］カル
バミン酸ベンジルエステル 乾燥ジクロロメタン（400ml）中に２−［３−（２−
｛ベンジルオキシカルボニル−［４−（４−メタンスル
ホニルアミノフェニル）ブチル］アミノ｝エチル）−２
−（3,5−ジメチルフェニル）−1H−インドール−５−
イル］−２−メチルプロピオン酸（71.0mg,0.1mmol）、
PyBOP試薬（53.0mg,0.102mmol）及びトリエチルアミン
（14.2ml,10.3mg,0.102mmol）を含む溶液を、栓付きラ
スコにおいて室温で撹拌した。25分後、ジエチルアミン
（15.5ml,11.0mg,0.15mmol）を添加し、４時間後ジエチ
ルアミン（36.2ml,2.56mg,0.35mmol）を更に添加した、
１日後、溶液を0.5N塩酸（10ml）とに分配した。有機相
を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（10ml）、飽和塩化ナト
リウム水溶液（5ml）で順次洗浄した。酢酸エチル相を
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下室温で濃縮
した。残渣を4Analtechテーパーシリカゲルプレート（2
0×20cm）を用いる分取TLC（CH2Cl2:MeOH＝94:6で展
開）により精製した。各プレートからの生成物バンドを
単離し、合わせ、CH2Cl2:MeOH＝94:6で抽出した。抽出
物を真空下で濃縮し、殆ど無色のガラスを得た（66.2m
g,87％）。このガラスは、CH2Cl2:MeOH＝95:5を展開液
とするTLCによれば実質的に均質であった。500MHz 1HN
MR（CDCl3）は、回転異性体が存在するために複雑であ
ったが、帰属構造と一致した。質量スペクトル（ESI）:
m/e＝765（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ13.2F:2−（２−（3,5−ジメチルフェニル）−
３−｛２−［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニ
ル）ブチルアミノ］エチル｝−1H−インドール−５−イ
ル）−N,N−ジエチルイソブチルアミド ｛２−［５−（１−ジエチルカルバモイル−１−メチ
ルエチル）−２−（3,5−ジメチルフェニル）−1H−イ
ンドール−３−イル］エチル｝−［４−（４−メタンス
ルホニルアミノフェニル）ブチル］カルバミン酸ベンジ
ルエステル（62.7mg,0.082mmol）、20％パラジウム／カ
ーボン（30mg）、氷酢酸（10ml）及び無水エタノール
（5ml）の混合物を圧力容器において水素（48psig）と
共に２時間振とうした。窒素下でセライトを介して濾過
することにより触媒を除去し、濾液を真空下室温で濃縮
した。残渣を4Analtechテーパーシリカゲルプレート（2
0×20cm）を用いる分取TLC（CH2Cl2:MeOH:濃NH4OH＝92.
5:7.5:0.75で展開）により精製した。各プレートからの
生成物バンドを単離し、合わせ、CH2Cl2:MeOH:濃NH4OH
＝92.5:7.5:0.75で抽出した。抽出物を真空下で濃縮し
て、ガラスを得た（47.2mg,91％）。このガラスは、CH2
Cl2:MeOH:濃NH4OH＝92.5:7.5:0.75を展開液とするTLCに
よれば均質であった。500MHz 1HNMR（CDCl3）は帰属構
造と一致した。質量スペクトル（ESI）:m/e＝631（Ｍ＋
Ｈ）。
合成中間体の製造 ステップA:4−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブチ
ルアミド ４−クロロブチリルクロリドの溶液（ジクロロメタン
200ml中10.0g）に、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン
塩酸塩（10.4g）を添加した。混合物を窒素下で撹拌
し、所要により氷浴で冷却することにより25℃以下に維
持しながら、トリエチルアミン（29.0ml）を約20分を要
して滴下すると、沈殿が生じた。室温で1.5時間後、混
合物を真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（10
0ml）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（100ml）とに分配
した。有機層を追加の重炭酸ナトリウム水溶液（100m
l）で洗浄し、水性フラクションをエーテルで逆抽出し
た。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、真空下で濃縮して、油状物を得た（10.5g,90％）。
この油は1HNMR（CDCl3）によれば十分な純度を有してい
た。質量スペクトル（PB−NH3/CI）:m/e＝166（Ｍ＋
Ｈ）。
ステップB:3−クロロプロピル3,5−ジメチルフェニルケ
トン 無水テトラヒドロフラン（200ml）中に５−ブロモー
ｍ−キシレン（10.2ml,13.9,72mmol）を含む溶液を窒素
下、−78℃で撹拌しながら、2.5M ｎ−ブチルリチウム
のテトラヒドロフラン溶液（35.8ml,84mmol）を滴下し
た。−78℃で15分後、無水テトラヒドロフラン中に（ス
テップＡからの）４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチ
ルブチルアミド（10.0g,60mmol）を含む溶液を25〜30分
を要して滴下した。生じた溶液を−78℃で45分間維持し
た後、短時間で室温に加温した。2N塩酸（40ml）を添加
することにより反応を停止し、次いで酢酸エチルと水と
に分配した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽
和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機溶液を硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残
渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけて、油状物を
得た（8.91g,70％）。この油状物は1HNMR（CDCl3）によ
れば十分な純度を有していた。
ステップAA:4−（４−ニトロフェニル）酪酸Ｎ−メトキ
シ−Ｎ−メチルアミド （窒素下に維持し且つ水浴で冷却した）乾燥ジクロロ
メタン（90ml）中に４−（４−ニトロフェニル）酪酸
（6.29g,30mmol）を含む溶液を撹拌しながら、該溶液を
トリエチルアミン（4.17ml,3.03g,30mmol）、BOP試薬
（13.26g,30mmol）で順次処理した。数分後、N,O−ジメ
チルヒドロキシルアミン塩酸塩（3.22g,33mmol）を添加
し、次いでトリエチルアミン（4.95ml,3.33g,33mmol）
を更に添加した。2.25時間後、溶液をジエチルエーテル
（200ml）で希釈し、2N塩酸（３×100ml）、飽和重炭酸
ナトリウム水溶液（１×100ml＋２×50ml）及び飽和塩
化ナトリウム水溶液（５×5ml）で順次洗浄した。有機
相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮
した。残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグ
ラフィー（第１の溶離液としてヘキサン:EtOAc＝2:1、
第２の溶離液としてヘキサン:EtOAc＝3:2）にかけて、
結晶を得た（6.27g,83％）。この結晶は、39.5〜41.5℃
の融点を有し、ヘキサン:EtOAc＝1:1を展開液とするTLC
によれば均質であった。500MHz 1HNMR（CDCl3）は帰属
構造と一致した。質量スペクトル（PB−NH3/CI）:m/e＝
253（Ｍ＋Ｈ）。
ステップBB:4−（４−アミノフェニル）酪酸Ｎ−メトキ
シ−Ｎ−メチルアミド ４−（４−ニトロフェニル）酪酸Ｎ−メトキシ−Ｎ−
メチルアミド（6.05g,24mmol）、10％パラジウム／カー
ボン（50mg）及びエタノール（200ml）の混合物を水素
（初期水素圧53psig）と共に1.5時間振とうした。1.5時
間経過するまでに水素の吸収は止まり、TLCは反応が完
了したことを示した。混合物を窒素下セライトを介して
濾過し、濾液を真空下で濃縮して、油状物を得た（5.29
g）。この油状物は、CH2Cl2:MeOH＝95:5を展開液とする
TLCによれば均質であった。400MHz 1HNMR（CDCl3）は
帰属構造と一致した。質量スペクトル（PB−NH3/CI）:m
/e＝223（Ｍ＋Ｈ）。
ステップCC:4−［４−（メタンスルホンアミド）フェニ
ル］酪酸Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド 乾燥ピリジン（48ml）中に４−（４−アミノフェニ
ル）酪酸Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド（5.33g,24mm
ol）を含む溶液を窒素下で撹拌し冷却浴で冷却しなが
ら、メタンスルホニルクロリド（1.86ml,2.75g,24mmo
l）を約15分を要して滴下した。添加完了後、溶液を放
置して室温に加温した。1.5時間後、溶液を真空下、室
温で濃縮した。残渣をジクロロメタン（10ml）で希釈
し、酢酸エチル（100ml）＋テトラヒドロフラン（100m
l）の混合物と2N塩酸（100ml）とに分配した。有機層を
2N塩酸（４×100ml）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（5
0ml）、飽和塩化ナトリウム水溶液（20ml）で順次洗浄
した。有機相を少量のテトラヒドロフランで希釈し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、木炭で処理した。混合物をセ
ライトを介して濾過し、濾過ケーキを追加のテトラヒド
ロフランで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、結晶を
得た（4.39g,61％）。この結晶は、115〜117℃の融点を
有し、CH2Cl2:MeOH＝95:5を展開液とするTLCによれば均
質であった。400MHz 1HNMR（DMSO−d6）は帰属構造と
一致した。質量スペクトル（PB−NH3/CI）:m/e＝301
（Ｍ＋Ｈ）。
ステップDD:4−［４−（メタンスルホンアミド）フェニ
ル］ブチルアルデヒド ４−［４−（メタンスルホンアミド）フェニル］酪酸
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド（4.20g,14mmol）及び
無水テトラヒドロフラン（100ml）の混合物を窒素下で
撹拌し冷却浴で冷却しながら、1M水素化アルミニウムリ
チウムのテトラヒドロフラン溶液（17.5ml,17.5mmol）
をシリンジを介して徐々に添加した。0.75時間後、５％
硫酸水素カリウム水溶液（70ml）をシリンジを介して注
意深く添加した。次いで、混合物を氷浴から取り出し、
水（150ml）で希釈し、酢酸エチル（150ml）と共に振と
うした。ミルク状の水性相を酢酸エチル（50ml）で更に
抽出した。合わせた有機フラクション1N塩酸（２×100m
l）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（50ml）、飽和塩化
ナトリウム水溶液（50ml）で順次洗浄した。有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。
残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィ
ー（ヘキサン:EtOAc＝3:2で溶離）にかけて、油状物を
得た（2.47g,73％）。この油状物は、ヘキサン:EtOAc＝
1:1を展開液とするTLCによれば均質であった。フリーザ
ーで貯蔵すると固化した（融点41〜44℃）。400MHz 1H
NMR（CDCl3）は帰属構造と一致した。質量スペクトル
（PB−NH3/CI）:m/e＝259（Ｍ＋HH4）。
ステップAAA:2−（４−ヒドラジノフェニル）酢酸エチ
ル塩酸塩及び２−（４−ヒドラジノフェニル）酢酸塩酸
塩 標記化合物（エチルエステルとカルボン酸の混合物）
は、L.J.Streetら,J.Med.Chem.,36,1529（1993）の方法
に従って、２−（４−アミノフェニル）酢酸エチル（1
3.4g,75mmol）をジアゾ化し、ジアアゾニウム塩を塩化
第一スズを用いて還元することににより製造した。生成
物を２回得た。第１の生成物は、6.40gの粉末（融点＞2
00℃）であった。この粉末は、400MHz 1HNMR（DMSO−d
6）によればカルボン酸とエチルエステルとを約4:3のモ
ル比で含む混合物から構成されていた。質量スペクトル
（PB−NH3/CI）:195（エチルエステルのアリールヒドラ
ゾニウムカチオン）。第２の生成物は、4.60gの粉末
（融点＞180℃）であった。この粉末は、400MHz 1HNMR
（DMSO−d6）によればカルボン酸とエチルエステルとを
約7:1のモル比で含む混合物から構成されていた。２つ
の生成物の混合物組成を調整すると、総収率は69％と推
定された。カルボン酸は次のステップでエステル化され
るので、エステルも酸も反応すると同じ生成物を生ず
る。
ステップAAAA:（±）−２−（４−ニトロフェニル）プ
ロピオン酸エチル 無水エタノール（150ml）中に（±）−２−（４−ニ
トロフェニル）プロピオン酸（9.76g,50mmol）を含む溶
液に濃硫酸（3.0ml）を添加した。生じた溶液を窒素下
還流しながら撹拌した。６時間後、溶液を冷却し、激し
く撹拌しながら、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（250m
l）を徐々に添加した（発泡に注意）。次いで、混合物
を酢酸エチル（750ml）と水（500ml）とに分配した。有
機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（100ml）、飽和塩
化ナトリウム水溶液（100ml）で順次洗浄した。有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し
て、油状物を得た（10.86g,97％）。この油状物は、ヘ
キサン：酢酸エチル＝9:1を展開液とするTLCによれば均
質であった。400MHz 1HNMR（CDCl3）は帰属構造と一致
した。
ステップBBBB:2−メチル−２−（４−ニトロフェニル）
プロピオン酸エチル 乾燥N,N−ジメチルホルムアミド（21ml）中に水素化
ナトリウム（924,23mmol,油中60％）を含む懸濁液を窒
素下、冷却浴で撹拌しながら、乾燥N,N−ジメチルホル
ムアミド（29.5ml）中に（±）−２−（４−ニトロフェ
ニル）プロピオン酸エチル（4.68g,21mmol）を含む溶液
を約10分を要して徐々に添加した。添加中、強烈な紫色
に発色した。次いで、混合物を放置して室温まで加温し
た。約１時間後、混合物を再び冷却浴で冷却しながら、
乾燥N,N−ジメチルホルムアミド（5ml）中にヨウ化メチ
ル（1.44ml,3.28g.23mmol）を含む溶液をシリンジを介
して約10分を要して滴下した。この間、内部温度を10〜
15℃に維持した。混合物を放置して室温まで加温する
と、茶色に変色した。１時間後、ヨードメタン（187ml,
426mg,3mmol）を添加した。翌日までに、混合物は数個
の灰色固体が金色の液体中に懸濁する懸濁液となってい
た。この混合物を激しく撹拌し、５％硫酸水素カリウム
水溶液（10ml）を徐々に添加して反応を停止した。混合
物をジエチルエーテル（400ml）と水（400ml）とに分配
した。有機層を水（３×400ml）、飽和塩化ナトリウム
水溶液（50ml）で順次洗浄した。次いで、有機相を硫酸
マグネシウムで洗浄し、濾過し、真空下で濃縮した。残
渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝19:1で溶離）にかけて、油状
物を得た（4.31g,87％）。この油状物は、ヘキサン：酢
酸エチル＝9:1を展開液とするTLCによれば均質であっ
た。400MHz 1HNMR（CDCl3）は帰属構造と一致した。
ステップCCCC:2−（４−アミノフェニル）−２−メチル
プロピオン酸エチル ２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン
酸エチル（4.27g,18mmol）、10％パラジウム／カーボン
（200mg）及び無水エタノール（120ml）の混合物を圧力
容器において水素（初期水素圧47psig）と共に振とうし
た。窒素下セライトを介して濾過することにより触媒を
除去し、濾過ケーキを追加のエタノールで洗浄した。濾
液を真空下、最高50℃の温度で濃縮して、油状物を得た
（3.74g,100％）。この油状物は、ヘキサン:EtOAc＝4:1
を展開液とするTLCによれば均質であった。400MHz 1HN
MR（CDCl3）は帰属構造と一致した。質量スペクトル（E
SI）:m/e＝208（Ｍ＋Ｈ）。
ステップDDDD:2−（４−ヒドラジノフェニル）−２−メ
チルプロピオン酸エチル 濃塩酸（18ml）中に２−（４−アミノフェニル）−２
−メチルプロピオン酸エチル（3.725g,18mmol）を含む
溶液を氷−アセトン浴で−10〜−５℃で撹拌しながら、
水（7.5ml）中に亜硝酸ナトリウム（1.29g,18.7mmol）
を含む溶液を約15分を要して滴下した。この温度で撹拌
を更に30分間続けた。次いで、低温フラスコ（cold re
ceiving flask）に濾過することにより少量の不溶性固
体を除去した。次いで、濾液を、濃塩酸（14.5ml）中に
塩化第一スズ２水和物（20.3g,90mmol）を含む溶液を窒
素下氷−アセトン浴で撹拌しながら該溶液に10〜15分を
要して滴下した。添加は、内部温度が約−５℃に維持さ
れるように行った。添加中、ガム状物質が分離した。添
加完了後、撹拌を−10〜−５℃で１時間続けた。水性相
をデカントし、残留するガムを酢酸エチル（250ml）に
溶解した。酢酸エチル溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶
液（250ml）で注意深く処理し、分液ロートで振とうし
た。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液（50ml）
で洗浄した。混合物全体を濾過後、相を分離した。酢酸
エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下
室温で濃縮して、油状物を得た（2.59g,65％）。500MHz
1HNMR（CDCl3）は帰属構造と一致し、不純物が極微量
存在することを示した。
実施例13.1及び13.2に記載されている手順と同様にし
て、以下の化合物を製造した。
実施例14.1 ２−（3,5−ジメチルフェニル）−３−｛２−［４−
（４−メタンスルホニルアミノフェニル）ブチルアミ
ノ］エチル｝−1H−インドール−５−カルボン酸ジエチ
ルアミド ステップ14.1A:3−（２−アミノエチル）−２−（3,5−
ジメチルフェニル）−1H−インドール−５−カルボン酸
エチルエステル ４−ヒドラジノ安息香酸（7.60g,50mmol）、３−クロ
ロプロピル3,5−ジメチルフェニルケトン（10.55g,50mm
ol）及び無水エタノール（200ml）の混合物を窒素下で
撹拌し、還流加熱した。12時間後、混合物を冷却し、濾
過した。フィルター上の固体を少量のエタノールで数回
洗浄した。濾液を濃硫酸（4ml）で処理し、窒素下で４
日間還流しながら撹拌した。冷却した混合物を氷浴で撹
拌しながら、混合物がpH紙で塩基性となるまでナトリウ
ムエトキシドの溶液（エタノール中21％w/w）を滴下し
た。混合物を濾過し、真空下で30℃で濃縮した。残渣を
ジエチルエーテルと水とに分配し、この際層の分離を助
けるために少量の飽和塩化ナトリウム水溶液を添加し
た。水性相の追加のエーテル（100ml）で洗浄した。合
わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
真空下で濃縮した。残留ガムをシリカゲルを用いるフラ
ッシュクロマトグラフィー（第１の溶離液としてCH2C
l2:MeOH:濃NH4OH＝97:3:0.3、第２の溶離液としてCH2Cl
2:MeOH:濃NH4OH＝95:5:0.5）にかけた。生成物フラクシ
ョンを濃縮して、純粋な生成物を堅い泡状物として得た
（4.03g）。この泡状物は、CH2Cl2:MeOH:濃NH4OH＝95:
5:0.5を展開液とするTLCによれば実質的に均質であっ
た。混合フラクションを濃縮して、更に生成物を得た
（0.93g）。これを再びクロマトグラフィーにかけて、
純粋な物質を得た（0.77g）。総収量は4.80g（29％）で
あった。400MHz 1HNMR（CDCl3）は帰属構造と一致し
た。質量スペクトル（PB−NH3/CI）:m/e＝337（Ｍ＋
Ｈ）。
ステップ14.1B:2−（3,5−ジメチルフェニル）−３−
｛２−［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）
ブチルアミノ］エチル｝−1H−インドール−５−カルボ
ン酸エチルエステル ３−（２−アミノエチル）−２−（3,5−ジメチルフ
ェニル）−1H−インドール−５−カルボン酸エチルエス
テル（672mg,2.0mmol）、４−［４−（メタンスルホン
アミド）フェニル］−ブチルアルデヒド（530mg,2.2mmo
l）、硫酸マグネシウム（1.20g,10mmol）及び磁気撹拌
棒を乾燥させたフラスコに装入した。フラスコを窒素で
パージし、氷−メタノール浴で−10〜−５℃に冷却し、
撹拌しながら乾燥CDCl3（4ml）をシリンジを介して徐々
に導入した。混合物を窒素下で15分間撹拌した。次い
で、隔壁を取り外し、ホウ水素化ナトリウム（100mg,2.
6mmol）を迅速に添加した。隔壁を再び取り付け、系を
窒素でパージした。混合物を窒素下約−５℃で撹拌しな
がら、乾燥メタノール（4ml）をシリンジを介して徐々
に導入した。この温度で20分後、アセトン（1ml）をシ
リンジを介して徐々に添加して過剰のホウ水素化ナトリ
ウムを分解することにより反応を停止した。水分後、混
合物を冷却浴から取り出し、酢酸エチル（25ml）と水
（25ml）とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水
溶液（10ml）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いるフラ
ッシュクロマトグラフィー（第１の溶離液としてCH2C
l2:MeOH＝97:3、第２の溶離液としてCH2Cl2:MeOH＝95:
5）にかけた。プールした生成物フラクションを真空下
で濃縮して、泡状物を得た（663mg、59％）。これは、C
H2Cl2:MeOH＝92.5:7.5を展開液とするTLCによれば実質
的に均質であった。400MHz 1HNMR（CDCl3＋少量のDNMS
O−d6）は帰属構造と一致した。質量スペクトル（ES
I）:m/e＝562（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ14.1C:3−（２−｛ベンジルオキシカルボニル
−［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）ブチ
ル］アミノ｝エチル）−２−（3,5−ジメチルフェニ
ル）−1H−インドール−５−カルボン酸エチルエステル 乾燥ジクロロメタン5mlと無水テトラヒドロフラン5ml
の混合物中に２−（3,5−ジメチルフェニル）−３−
｛２−［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）
ブチルアミノ］エチル｝−1H−インドール−５−カルボ
ン酸エチルエステル（646mg,1.15mmol）を含む溶液を窒
素下で撹拌し、ドライアイス−アセトン浴で−78℃に冷
却しながら、N,N−ジイソプロピルエチルアミン（200m
l）を添加後、クロロギ酸ベンジル（173ml,207mg,1.15m
mol,95％純度に基づいて）をシリンジを介して徐々に添
加した。30分後、溶液を冷却浴から取り出し、放置して
室温まで加温した。溶液を酢酸エチル（25ml）と５％硫
酸水素カリウム水溶液（25ml）とに分配した。有機層を
５％硫酸水素カリウム水溶液（25ml）、次いで飽和塩化
ナトリウム水溶液（10ml）で洗浄した。有機相を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣
をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー
（溶離液としてCH2Cl2:MeOH＝98:2）にかけて、泡状物
を得た（611mg、76％）。この泡状物は、CH2Cl2:MeOH＝
95:5を展開液とするTLCによれば均質であった。500MHz
1HNMRは、回転異性体が存在するために複雑であった
が、帰属構造と一致した。質量スペクトル（ESI）:m/e
＝696（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ14.1D:3−（２−｛ベンジルオキカルボニル−
［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）ブチ
ル］アミノ｝エチル）−２−（3,5−ジメチルフェニ
ル）−1H−インドール−５−カルボン酸 メタノール中0.50N水酸化カリウム（600mg,0.862mmo
l）に３−（２−｛ベンジルオキシカルボニル−［４−
（４−メタンスルホニルアミノフェニル）ブチル］アミ
ノ｝エチル）−２−（3,5−ジメチルフェニル）−1H−
インドール−５−カルボン酸エチルエステル（18ml,9mm
ol）を含む溶液を約60℃で撹拌しながら、水（2.0ml）
を徐々に添加した。窒素下、60〜65℃で10時間撹拌を続
けた。白色沈殿物を含む冷却混合物を真空下で少量に濃
縮した。残留懸濁液を酢酸エチル（25ml）と0.5N塩酸
（25ml）とに分配した。水性層を分離後、酢酸エチル相
に沈殿が生じ始めた。テトラヒドロフラン（25ml）で希
釈して、沈殿を再溶解した。水性相を酢酸エチル（10m
l）＋テトラヒドロフラン（10ml）で逆抽出した。合わ
せた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空
下で濃縮した。残留固体をジエチルエーテルで磨砕し、
フィルター上に集め、少量の追加エーテルで洗浄し、乾
燥後、粉末を得た（573mg,100％）。粉末は、211.5〜21
3℃の融点を有し、CH2Cl2:MeOH＝92.5:7.5を展開液とす
るTLCによれば実質的に均質であった。500MHz 1HNMR
（DMSO−d6）は帰属構造と一致した。質量スペクトル
（ESI）:m/e＝668（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ14.1E:｛２−［５−ジエチルカルバモイル−２
−（3,5−ジメチルフェニル）−1H−インドール−３−
イル］エチル｝−［４−（４−メタンスルホニルアミノ
フェニル）ブチル］カルバミン酸ベンジルエステル ジクロロメタン2.7mlと無水テトラヒドロフラン2.7ml
の混合物中に３−（２−｛ベンジルオキシカルボニル−
［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）ブチ
ル］アミノ｝エチル）−２−（3,5−ジメチルフェニ
ル）−1H−インドール−５−カルボン酸（668mg,0.703m
mol）を含む懸濁液に、PyBOP試薬（366mg,0.703mmol）
及びトリエチルアミン（98ml,71.0mg,0.703mmol）を添
加した。生じた溶液を窒素下、室温で20分間撹拌した。
次いで、ジエチルアミン（109ml,77.1mg,1.05mmol）を
添加、撹拌を４時間続けた。続いて、溶液を酢酸エチル
と飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。
残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィ
ー（CH2Cl2中１〜４％のMeOHを用いる勾配溶離）にかけ
て、堅い泡状物を得た（440mg,87％）。この泡状物は、
CH2Cl2:MeOH＝95:5を展開液とするTLCによれば実質的に
均質であった。500MHz 1HNMR（CDCl3）は、回転異性体
が存在するために複雑であったが、帰属構造と一致し
た。質量スペクトル（ESI）:m/e＝723（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ14.1F:2−（3,5−ジメチルフェニル）−３−
｛２−［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）
ブチルアミノ］エチル｝−1H−インドール−５−カルボ
ン酸ジエチルアミド ｛２−［５−ジエチルカルバモイル−２−（3,5−ジ
メチルフェニル）−1H−インドール−３−イル］エチ
ル｝−［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）
ブチル］カルバミン酸ベンジルエステル（435mg,0.602m
mol）、20％水酸化パラジウム／カーボン（100mg）及び
２−メトキシエタノール（50ml）の混合物を圧力容器で
水素（42psig）と共に2.25時間振とうした。触媒をセラ
イトを介して濾過することにより除去し、濾液を真空下
で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロ
マトグラフィー（CH2Cl2中５〜10％のMeOHを用いる勾配
溶離）にかけて、堅い泡状物を得た（353mg、100％）。
この泡状物は、CH2Cl2:MeOH:濃NH4OH＝95:5:0.5を展開
液とするTLCによれば均質であった。500MHz 1HNMR（CD
Cl3）は帰属構造と一致した。質量スペクトル（ESI）:m
/e＝589（Ｍ＋Ｈ）。
実施例14.2 ２−（3,5−ジメチルフェニル）−３−［２−［４−
［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］−ブチル
アミノ］エチル］−1H−インドール−５−カルボン酸ジ
イソプロピルアミド ステップ14.2A:N,N−ジイソプロピル−４−ニトロベン
ズアミド 無水テトラヒドロフラン（50ml）中にジイソプロピル
アミン（3.5ml,2.53g,25mmol）及びトリエチルアミン
（3.62ml,2.63g,26mmol）を含む溶液を窒素下で撹拌
し、−５℃で維持しながら、無水テトラヒドロフラン
（10ml）中に（4.11g,22.1mmol）を含む溶液を15分間を
要して滴下した。混合物を放置して室温まで徐々に加温
した。２時間後、混合物を濾過し、濾液をジエチルエー
テルと1N塩酸とに分配した。次いで、有機相を飽和炭酸
ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルを用
いるフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2中２〜５％
のMeOHを用いる勾配溶離）にかけて、黄色結晶を得た
（4.77g、86％）。結晶は、141.5〜142℃の融点を有
し、ヘキサン:EtOAc＝2:1を展開液とするTLCによれば均
質であった。500MHz 1HNMR（CDCl3）は帰属構造と一致
した。
ステップ14.2B:4−アミノ−N,N−ジイソプロピルベンズ
アミド N,N−ジイソプロピル−４−ニトロベンズアミド（4.7
0g,18.8mmol）、10％パラジウム／カーボン（200mg）及
び２−メトキシエタノール（200ml）の混合物を約500ps
igの水素と6.5時間振とうした。窒素下でケイソウ土を
介して濾過することにより触媒を除去した。濾液を真空
下で濃縮して、黄色固体を定量的収率で得た。この固体
は、169.5〜170℃の融点を有し、CH2Cl2:MeOH＝95:5を
展開液とするTLCによれば均質であった。500MHz 1HNMR
（CDCl3）は帰属構造と一致した。質量スペクトル（PB
−NH3/CI）:m/e＝221（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ14.2C:4−ヒドラジノ−N,N−ジイソプロピルベ
ンズアミド ４−アミノ−N,N−ジイソプロピルベンズアミド（4.2
g,19mmol）を濃塩酸（15ml）及び水（10ml）で処理した
後、撹拌した。生じた溶液を約−３℃に維持しながら、
水（9ml）中に亜硝酸ナトリウム（1.32g,19.1mmol）を
含む溶液を滴下した。この温度で更に30分間撹拌後の溶
液を、濃塩酸（15ml）中に塩化第一スズ２水和物（15.1
g,66.7mmol）を含む溶液を約−10℃で維持し、激しく撹
拌しながら、該溶液に少しずつ添加した。添加が完了し
たら、混合物を前記温度で５分間撹拌し、放置して室温
まで加温した。この時点で、混合物を冷却し、50％水酸
化ナトリウム（25ml）を徐々に添加して塩基性とした。
生じた沈殿をフィルター上に集め、テトラヒドロフラン
と5N水酸化ナトリウムとに2:1の比で分配した。水性層
をテトラヒドロフラン（３×）で抽出した。合わせた有
機フラクションを真空下で濃縮した。残渣をCH2Cl2−Et
OAcに取り、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、再濃縮
して、半固体を得た（3.55g,80％）。この半固体は、CH
2Cl2:MeOH＝95:5を展開液とするTLCによれば均質であっ
た。500MHz 1HNMR（CDCl3）は帰属構造と一致した。質
量スペクトル（PB−NH3/CI）:m/e＝236（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ14.2D:3−（２−アミノエチル）−２−（3,5−
ジメチルフェニル）−1H−インドール−５−カルボン酸
ジイソプロピルアミド ２−メトキシエタノール（18ml）中に上記ステップ1
4.2Cからの４−ヒドラジノ−N,N−ジイソプロピルベン
ズアミド（3.51g,14.99mmol）を含む溶液を窒素下、100
℃で撹拌しながら、２−メトキシエタノール（7ml）中
に３−シクロプロピル3,5−ジメチルフェニルケトン
（3.77g,17.8mmol）を含む溶液を20分を要して滴下し
た。この温度で溶液を５時間撹拌後、冷却し、濾過して
固体（テトラヒドロピリダジン副生成物）を除去した。
濾液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルを用いるフラ
ッシュクロマトグラフィー（第１の溶離液としてCH2C
l2:MeOH＝95:5、第２の溶離液としてCH2Cl2:MeOH:濃NH4
OH＝98:2:0.2→92:8:0.8の勾配溶離）にかけて、茶色が
かった堅い泡状物を得た（1.78g、31％）。この泡状物
は、CH2Cl2:MeOH:濃NH4OH＝95:5:0.5を展開液とするTLC
によれば十分な純度を有していた。500MHz 1HNMR（CDC
l3）は帰属構造と一致した。質量スペクトル（PB−NH3/
CI）:m/e＝392.2（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ14.2E:2−（3,5−ジメチルフェニル）−３−
［２−［４−［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニ
ル］ブチルアミノ］エチル］−1H−インドール−５−カ
ルボン酸ジイソプロピルアミド ３−（２−アミノエチル）−２−（3,5−ジメチルフ
ェニル）−1H−インドール−５−カルボン酸ジイソプロ
ピルアミド（100mg,0.255mmol）、４−［４−（メタン
スルホンアミド）フェニル］ブチルアルデヒド（67.7m
g,0.281mmol）及び無水硫酸マグネシウム（153mg,1.28m
mol）の混合物を窒素でパージし、氷−メタノール浴で
約−10〜−５℃で冷却しながら、乾燥CDCl3（0.60ml）
をシリンジを介して徐々に添加した。混合物を窒素下、
前記温度で35分間撹拌した。隔壁をホウ水素化ナトリウ
ム（12.5mg,0.332mmol）を添加するのに十分な時間だけ
取り外し、溶液に窒素を再度パージした。混合物を−10
〜−５℃で撹拌しながら、乾燥メタノール（0.40ml）を
徐々に添加し、撹拌をこの温度で数分続けた。この混合
物を酢酸エチルと希水酸化ナトリウム（pH10）とに分配
した。酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いるフラ
ッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2:MeOH:濃NH4OH＝99:
1:0.1→90:10:1の勾配溶離）により精製して、黄色の堅
い泡状物を得た（16.0mg）。混合フラクションを分取TL
C（CH2Cl2:MeOH:濃NH4OH＝95:5:0.5で展開）にかけて、
追加の生成物を得た（13.8mg）。標記化合物の総収量は
29.8mg（19％）であった。これは、CH2Cl2:MeOH:濃NH4O
H＝90:10:1を展開液とするTLCによれば均質であった。5
00MHz 1HNMR（CDCl3）は帰属構造と一致した。質量ス
ペクトル（ESI）:m/e＝617.5（Ｍ＋Ｈ）。
上記した手順と同様にして、以下の化合物を製造し
た。
実施例15 実施例８及び11に記載されている手順と同様にして、
以下の化合物を製造した。
実施例16 実施例14.1に記載されている手順と同様にして、以下
の化合物を製造した。
実施例17 実施例９及び14.1に記載されている手順と同様にし
て、以下の化合物を製造した。
実施例18 実施例4.1及び5.1に記載されている手順と同様にし
て、以下の化合物を製造した。
実施例19 ４−（４−｛［２−（3,5−ジメチルフェニル）−1H−
インドール−３−イルメチル］アミノ｝ブチル）フェノ
ール ステップ19A:［２−（3,5−ジメチルフェニル）−1H−
インドール−３−イルメチル］ジメチルアミン 氷酢酸（2.35g）にジメチルアミン（2.0g、40％水溶
液）、ホルマリン（1.37g、37％溶液）及び２−（3,5−
ジメチルフェニル）−1H−インドール（4.0g）を順次添
加し、混合物を０℃で撹拌した。15分後、エタノール
（40ml）を添加し、混合物を放置して室温まで加温し
た。室温で１時間後、1N水酸化ナトリウム（50ml）に注
入して反応を停止した。生じた混合物をジクロロメタン
（４×10ml）で抽出し、合わせた有機物を炭酸カリウム
で乾燥した。真空下で濃縮して、粗な標記化合物を得た
（4.15g）。
ステップ19B:ヨウ化［２−（3,5−ジメチルフェニル）
−1H−インドール−３−イルメチル］トリメチルアンモ
ニウム ［２−（3,5−ジメチルフェニル）−1H−インドール
−３−イルメチル］ジメチルアミンの溶液（ジエチルエ
ーテル4ml中350mg）に、ヨードメタン（0.5ml）を添加
し、混合物を室温で撹拌した。３時間後、混合物を濾過
し、固体を真空下で乾燥して、粗な標記化合物を得た
（414mg）。
ステップ19C:4−（４−｛［２−（3,5−ジメチルフェニ
ル）−1H−インドール−３−イルメチル］アミノ｝ブチ
ル）フェノール ４−（４−｛［２−（3,5−ジメチルフェニル）−1H
−インドール−３−イルメチル］アミノ｝ブチル）フェ
ノールの溶液（乾燥メタノール1.5ml中20mg）に、４−
（４−アミノブチル）フェノール（47mg）を添加し、混
合物を室温で撹拌した。32時間後、混合物を真空下で濃
縮し、残渣をシリカゲルを用いる分取TLC（ジクロロメ
タン：メタノール＝96:4）により精製して、標記化合物
を得た（12.3mg）。m/e＝234（ベース）。
上記した手順と同様にして、以下の化合物を製造し
た。
実施例20 ２−（3,5−ジメチルフェニル）−３−［２−（４−フ
ェニルピペラジン−１−イル）エチル］−1H−インドー
ル ステップ20A:1−［２−（3,5−ジメチルフェニル）−1H
−インドール−３−イル］−２−（４−フェニルピペラ
ジン−１−イル）エタン−1,2−ジオン ２−（3,5−ジメチルフェニル）−1H−インドールの
溶液（乾燥ジエチルエーテル4ml中75mg）に、塩化オキ
サリル（0.032ml）を滴下し、混合物を室温で撹拌し
た。45分後、混合物を真空下で濃縮し、乾燥テトラヒド
ロフラン（3ml）中で再び溶媒和物とし、次いで１−フ
ェニルピペラジン（0.104ml）を滴下した。20分後、水
を添加して反応を停止し、生じた混合物を酢酸エチルで
抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濃縮物をシリカゲルを用いるフラッシュ
クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:1＋１
％メタノール）により精製して、標記化合物を得た（14
3mg）。
ステップ20B:2−（3,5−ジメチルフェニル）−３−［２
−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル］−1H
−インドール １−［２−（3,5−ジメチルフェニル）−1H−インド
ール−３−イル］−２−（４−フェニルピペラジン−１
−イル）エタン−1,2−ジオンの溶液（乾燥テトラヒド
ロフラン2ml中57mg）に、水素化アルミニウムリチウム
（30mg）を添加し、混合物を油浴上で還流加熱した。１
時間後、混合物を冷却し、水（1ml）、水酸化アンモニ
ウム（4ml）及び酢酸エチル（5ml）を順次添加して反応
を停止した。混合物を濾過して固体を除去した。有機部
分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮物をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:5）により精製して、標
記化合物を得た（38mg）。m/e＝410（Ｍ＋１）。
上記した手順と同様にして、以下の化合物を製造し
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ // Ａ６１Ｋ 31/4045 Ａ６１Ｋ 31/4045 31/437 31/437 31/4439 31/4439 31/454 31/454 31/496 31/496 Ａ６１Ｐ 5/02 Ａ６１Ｐ 5/02 (72)発明者 ブジアネジ，ロバート・エル アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 アシユトン，ウオラス・テイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 チユー，リン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 フイツシヤー，マイケル・エイチ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 リン，ピーター アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 スミス，ロイ・ジー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 ポンピポム，ミトリー・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 ワイブラツト，マシユー・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 ヤン，イー・チエン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (56)参考文献 特開 平７−32730（ＪＰ，Ａ) 特表 平４−501722（ＪＰ，Ａ) 特表 平10−508321（ＪＰ，Ａ) 米国特許2825734（ＵＳ，Ａ) 仏国特許1561663（ＦＲ，Ｂ) 仏国特許出願公開2181559（ＦＲ，Ａ １) Ｊ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（1995）, 38（７），ｐ．1132−９ Ｊ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（1993）, 36（20），ｐ．2908−20 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．110，要約番号192587 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．110，要約番号94922 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．106，要約番号156213 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．89，要約番号109163 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．71，要約番号91198 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．64，677−８欄，特に677欄 ｅ段 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．63，14817欄，ｃ−ｄ段 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．60，4090欄 ｂ段 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．54，7681欄ｅ段−7686欄ｅ 段 Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ, （1971），（22），ｐ．3769−78 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 209/16 C07D 401/06 C07D 401/14 C07D 403/04 C07D 471/10 101 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (21)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】構造式： （式中、R1、R3、R4、R5及びＡは以下の表に示されてい
    る通りである： を有する化合物。
  2. 【請求項２】構造式： （式中、R1、R3、R4、R5及びＡは以下の表に示されてい
    る通りである： を有する化合物。
  3. 【請求項３】構造式： （式中、R1、R2、R3、R4及びR5は以下の表に示されてい
    る通りである： を有する化合物。
  4. 【請求項４】構造式： （式中、R1、R3、R4及びR5は以下の表に示されている通
    りである： を有する化合物。
  5. 【請求項５】構造式： （式中、R1、R3、R4及びR5は以下の表に示されている通
    りである： を有する化合物。
  6. 【請求項６】構造式： （式中、R2、R3、R4及びR5は以下の表に示されている通
    りである： を有する化合物。
  7. 【請求項７】構造式： （式中、R2及びR8は以下の表に示されている通りであ
    る： を有する化合物。
  8. 【請求項８】構造式： （式中、R2及びXR7R8は以下の表に示されている通りで
    ある： を有する化合物。
  9. 【請求項９】構造式： （式中、R1、R3、R4、R5、R6及びＡは以下の表に示され
    ている通りである： を有する化合物。
  10. 【請求項１０】構造式： （式中、R3、R4、R5及びR6は以下の表に示されている通
    りである： を有する化合物。
  11. 【請求項１１】構造式： （式中、R1、R2、R9、R9a、R10、R10a及びＡは以下の表
    に示されている通りである： を有する化合物。
  12. 【請求項１２】構造式： （式中、R1及びＡは以下の表に示されている通りであ
    る： を有する化合物。
  13. 【請求項１３】構造式： （式中、XR7R8は以下の表に示されている通りである： を有する化合物。
  14. 【請求項１４】構造式： （式中、XR7R8は以下の表に示されている通りである： を有する化合物。
  15. 【請求項１５】構造式： （式中、Ｘ−R7R8、R9、R9a、R10、R10a及びＡは以下の
    表に示されている通りである： を有する化合物。
  16. 【請求項１６】構造式： （式中、Ｘ−R7R8は以下の表に示されている通りであ
    る： を有する化合物。
  17. 【請求項１７】構造式： （式中、R1、R2及びXR7R8は以下の表に示されている通
    りである： を有する化合物。
  18. 【請求項１８】構造式： （式中、Ａ、R1及びＸ−R7R8は以下の表に示されている
    通りである： を有する化合物。
  19. 【請求項１９】構造式： （式中、Ａ及びR1は以下の表に示されている通りであ
    る： を有する化合物。
  20. 【請求項２０】構造式： （式中、Ａ、R1、R2及びＸ−R7R8は以下の表に示されて
    いる通りである： を有する化合物。
  21. 【請求項２１】（ａ）Ｎ−［２−［２−（3,4−ジメト
    キシフェニル）−1H−インドル−３−イル］エチル］−
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド； （ｂ）３−［３−［２−［２−（3,5−ジメチルフェニ
    ル）−1H−インドル−３−イル］エチルアミノ］−２−
    ヒドロキシプロポキシ）フェノール； （ｃ）（Ｓ）−４−［３−［２−［２−（3,5−ジメチ
    ルフェニル）−１−メチル−1H−インドル−３−イル］
    エチルアミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］フェノー
    ル； （ｄ）［２−［２−（3,4−ジメトキシフェニル）−1H
    −インドル−３−イル］エチル］−［２−（４−ニトロ
    フェニル）エチル］アミン； （ｅ）［２−［２−（3,4−ジメトキシフェニル）−1H
    −インドル−３−イル］エチル］−［２−（４−アミノ
    フェニル）エチル］アミン； （ｆ）［３−（４−ブロモフェニル）アリル］−［２−
    ［２−（3,4−ジメトキシフェニル）−1H−インドル−
    ３−イル］エチル］アミン； （ｇ）４−［３−［２−［［２−（3,4−ジメトキシフ
    ェニル）−1H−インドル３−イル］エチル］アミノ］プ
    ロピル］フェノール； （ｈ）２−［［２−［２−（3,5−ジメチルフェニル）
    −1H−インドル−３−イル］エチル］−［４−（４−ヒ
    ドロキシフェニル）−ブチル］アミノ］アセトアミド； （ｉ）４−［４−［（２−アミノエチル）−［２−［２
    −（3,5−ジメチルフェニル）−1H−インドル−３−イ
    ル］エチル］アミノ］ブチル］フェノール； （ｊ）Ｎ−［２−［２−（3,5−ジメチルフェニル）−1
    H−インドル−３−イル］エチル］−Ｎ−［４−（４−
    ヒドロキシフェニル）ブチル］グアニジン； （ｋ）Ｎ−［２−［２−（3,5−ジメチルフェニル）−1
    H−インドル−３−イル］エチル］−Ｎ−［４−（４−
    ヒドロキシフェニル）ブチル］グアニジノ−グアニジ
    ン； （ｌ）４−［４−［［２−［２−（3,5−ジメチルフェ
    ニル）−1H−インドル−３−イル］エチル］メチルアミ
    ノ］ブチル］フェノール； （ｍ）４−［４−［［２−［２−（3,5−ジメチルフェ
    ニル）−1H−インドル−３−イル］エチル］−（４−ヒ
    ドロキシブチル）アミノ］ブチル］フェノール； （ｎ）プロピルカルバミン酸２−（3,5−ジメチルフェ
    ニル）−３−［２−［４−（４−ヒドロキシフェニル）
    ブチルアミノ］エチル］−1H−インドル−５−イル エ
    ステル； （ｏ）エチルカルバミン酸２−（3,5−ジメチルフェニ
    ル）−３−［２−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブ
    チルアミノ］エチル］−1H−インドル−５−イルエステ
    ル； （ｐ）Ｎ−［４−（４−｛２−［２−（3,5−ジメチル
    フェニル）−５−（3,3−ジメチルウレイド）−1H−イ
    ンドル−３−イル］エチルアミノ｝ブチル）フェニル］
    メタンスルホンアミド； （ｑ）５−［（N,N−ジエチルカルバモイル）メチル］
    −２−（3,5−ジメチルフェニル）−３−［２−［［４
    −［４−（メタンスルホンアミド）フェニル］ブチル］
    アミノ］エチル］インドール； （ｒ）５−［１−（N,N−ジエチルカルバモイル）−１
    −メチルエチル］−２−（3,5−ジメチルフェニル）−
    ３−［２−［［４−［４−（メタンスルホンアミド）フ
    ェニル］ブチル］アミノ］エチル］インドール；又は （ｓ）５−（N,N−ジエチルカルバモイル）−２−（3,5
    −ジメチルフェニル）−３−［２−［［４−［４−（メ
    タンスルホンアミド）フェニル］ブチル］アミノ］エチ
    ル］インドール である化合物。
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