CN105348168B - 1‑(2‑(金刚烷‑1‑基)‑1h‑吲哚‑5‑基)‑3‑取代脲衍生物及制备和用途 - Google Patents
1‑(2‑(金刚烷‑1‑基)‑1h‑吲哚‑5‑基)‑3‑取代脲衍生物及制备和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105348168B CN105348168B CN201510749625.2A CN201510749625A CN105348168B CN 105348168 B CN105348168 B CN 105348168B CN 201510749625 A CN201510749625 A CN 201510749625A CN 105348168 B CN105348168 B CN 105348168B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- indoles
- adamantane
- bases
- reaction
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 *NCNCC1CC2C=C(CCC3C(CCC4)(*C5)C4CS5C3)NC2(C2)C2C1 Chemical compound *NCNCC1CC2C=C(CCC3C(CCC4)(*C5)C4CS5C3)NC2(C2)C2C1 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
1‑(2‑(金刚烷‑1‑基)‑1H‑吲哚‑5‑基)‑3‑取代脲衍生物及制备和用途,涉及含吲哚结构的脲类衍生物。制备方法:1)2'‑甲基金刚烷酰苯胺的合成;2)中间体2‑金刚烷‑1H‑吲哚的制备;3)中间体2‑金刚烷‑5‑硝基‑1H‑吲哚的制备;4)中间体2‑金刚烷‑5‑氨基‑1H‑吲哚的制备;5)中间体2‑金刚烷‑5‑异氰酸‑1H‑吲哚的制备;6)1‑(2‑(金刚烷‑1‑基)‑1H‑吲哚‑5‑基)‑3‑取代脲衍生物的制备;所述1‑(2‑(金刚烷‑1‑基)‑1H‑吲哚‑5‑基)‑3‑取代脲衍生物可在制备治疗肿瘤药物中应用。反应成本低,产率高,反应过程简单易控制。
Description
技术领域
本发明涉及含吲哚结构的脲类衍生物,尤其是涉及一类1-(2-(金刚烷-1-基)-1H-吲哚-5-基)-3-取代脲衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
肿瘤是威胁人类生命的常见病和多发病,其死亡率仅次于心血管疾病而位居第二。近年来,由于细胞毒类抗肿瘤药物具有难以避免的选择性差、毒副作用强、易产生耐药等缺点,抗肿瘤药物的研发巳从传统的细胞毒药物转向针对特定靶点和作用机制的靶向治疗药物,发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗肿瘤药物已成为抗肿瘤药物研发的重要方向([1]M.Sun,X.Wu,J.Chen,J.Cai,M.Cao,M.Ji,Design,synthesis,and in vitro antitumor evaluation of novel diaryl ureas derivatives,Eur J MedChem,45(2010)2299-2306.)。
蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases,PTKs)与肿瘤的发生和发展密切相关,酪氨酸激酶的活性过高,导致其下游信号途径激活,从而导致细胞分化、增殖、迁移、抑制细胞凋亡,最终导致肿瘤的形成和转移([2]J.Yao,J.Chen,Z.He,W.Sun,W.Xu,Design,synthesis and biological activities of thiourea containing sorafenib analogsas antitumor agents,Bioorgan Med Chem,20(2012)2923-2929.)。因此,酪氨酸激酶抑制剂已成为发展最迅速的一类抗肿瘤药物,与传统的细胞毒类抗肿瘤药物相比,这类药物选择性好,疗效高、不良反应小,已成为当前抗肿瘤药物研究的热点。
含吲哚结构的脲类衍生物作为一类重要的酪氨酸激酶抑制剂,已有索拉非尼等药物上市,还有一系列处于临床研究的化合物。通过在吲哚上引入金刚烷并在脲的另一端改变取代基,研究了其对肿瘤细胞的生长抑制作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一类1-(2-(金刚烷-1-基)-1H-吲哚-5-基)-3-取代脲衍生物及其制备方法。
本发明的第二目的在于提供所述一类1-(2-(金刚烷-1-基)-1H-吲哚-5-基)-3-取代脲衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述1-(2-(金刚烷-1-基)-1H-吲哚-5-基)-3-取代脲衍生物的结构式为:
其中,R代表C1-C8的烷基,取代或未取代的芳基。
所述一类1-(2-(金刚烷-1-基)-1H-吲哚-5-基)-3-取代脲衍生物的制备方法,包括以下步骤:
1)2'-甲基金刚烷酰苯胺的合成
在反应瓶中,依次加入2-甲基苯胺、碳酸钾、1-金刚烷甲酰氯和甲苯;升温反应,反应液冷却至室温,抽滤,水洗滤饼,烘干得白色固体产物2'-甲基金刚烷酰苯胺粗品,再用乙醇重结晶;
在步骤1)中,所述2-甲基苯胺、碳酸钾、1-金刚烷甲酰氯、甲苯、乙醇的摩尔配比可为1∶(0.7~1)∶1∶(5~10)∶(12~20);所述升温反应的温度可为70~80℃,升温反应的时间可为6h;所述升温反应可采用薄层色谱法(TLC)检测反应是否完全,反应完全后停止反应;其收率可达到80%~90%。
2)中间体2-金刚烷-1H-吲哚的制备
在反应瓶中,依次加入2'-甲基金刚烷酰苯胺和四氢呋喃;再在搅拌状态降温到0~10℃,氮气保护下加入正丁基锂,保温反应,用盐酸调pH至7~7.5;分液,有机相用无水硫酸钠干燥后,过滤,滤液减压浓缩得到的粗产物用硅胶柱层析分离得白色固体产物2-金刚烷吲哚,反应液冷却至室温,加入冰水,抽滤,收集滤饼,烘干得绿色中间体2-金刚烷-1H-吲哚;
在步骤2)中,所述2'-甲基金刚烷酰苯胺、四氢呋喃、正丁基锂的摩尔配比可为1∶(20~30)∶10。所述保温反应的时间可为3~4h;所述盐酸可采用质量百分浓度为5%的盐酸;所述用硅胶柱层析分离的洗脱剂可为石油醚/乙酸乙酯,石油醚与乙酸乙酯的体积比可为10∶1;收率可达60%~70%。
3)中间体2-金刚烷-5-硝基-1H-吲哚的制备
在反应瓶中,依次加入2-金刚烷-1H-吲哚和硫酸,搅拌状态降温到0~5℃,再加入硝酸钠的硫酸溶液,保温反应,在反应液中加入冰水,析出黄色固体,抽滤,滤饼水洗,干燥得到粗产物,粗产物用硅胶柱层析分离得黄色中间体2-金刚烷-5-硝基-1H-吲哚;
在步骤3)中,所述2-金刚烷-1H-吲哚、硫酸、硝酸钠的摩尔配比可为1∶(15~ 20)∶1.05;所述保温反应的时间可为1~2h;所述粗产物用硅胶柱层析分离的洗脱剂可为石油醚/乙酸乙酯,石油醚与乙酸乙酯的体积比可为5∶1;得黄色固体产物2-金刚烷-5-硝基-1H-吲哚,收率可达70%~85%。
4)中间体2-金刚烷-5-氨基-1H-吲哚的制备
在反应瓶中,依次加入乙醇、水、乙酸和铁粉;再在搅拌状态升温到65~75℃,加入2-金刚烷-5-硝基-1H-吲哚,保温反应,反应液热过滤,滤液减压浓缩除去溶剂;浓缩后滤液里加入水,后在搅拌下加入乙酸乙酯,最后用碳酸氢钠调pH至7~8;过滤,分液,有机相用无水硫酸钠干燥后,过滤,滤液减压浓缩得到的粗产物用硅胶柱层析分离得红色中间体2-金刚烷-5-氨基-1H-吲哚;
在步骤4)中,所述2-金刚烷-5-硝基-1H-吲哚、铁粉、乙醇、水和乙酸的摩尔配比可为1∶4∶(30~50)∶(80~100)∶(5~10);所述保温反应的时间可为1~2h;所述浓缩后滤液里加入水的量可与乙醇等体积;所述在搅拌下加入乙酸乙酯的量可与乙醇等体积;所述硅胶柱层析分离的洗脱剂可为石油醚/乙酸乙酯,石油醚与乙酸乙酯的体积比可为3∶1;收率可达65%~75%。
5)中间体2-金刚烷-5-异氰酸-1H-吲哚的制备
在反应瓶中,依次加入三光气和二氯甲烷,再在搅拌状态降温到0~5℃,加入2-金刚烷-5-氨基-1H-吲哚的二氯甲烷溶液,继续加入三乙胺,升到室温反应3-4h,过滤,滤液减压浓缩得到的粗产物用硅胶柱层析分离得白色中间体2-金刚烷基-5-异氰酸-1H-吲哚;
在步骤5)中,所述三光气、2-金刚烷-5-氨基-1H-吲哚的摩尔配比可为1∶1;所述硅胶柱层析分离的洗脱剂可为石油醚/乙酸乙酯,石油醚与乙酸乙酯的体积比可为10∶1;收率可达60%~70%。
6)1-(2-(金刚烷-1-基)-1H-吲哚-5-基)-3-取代脲衍生物的制备
在反应瓶中,依次加入2-金刚烷基-5-异氰酸-1H-吲哚、甲苯、脂肪氨或未取代或取代的芳基氨,再在搅拌状态升温至70~80℃,保温反应,再冷却,抽滤,滤饼用甲苯洗涤,干燥,得白色固体产物1-(2-(金刚烷-1-基)-1H-吲哚-5-基)-3-取代脲衍生物。
在步骤6)中,所述2-金刚烷基-5-异氰酸-1H-吲哚、脂肪氨或未取代或取代的芳基氨的摩尔配比可为1∶1。所述保温反应的时间可为8~10h;收率可达85%~90%。
所述1-(2-(金刚烷-1-基)-1H-吲哚-5-基)-3-取代脲衍生物可在制备治疗肿瘤药物中应用。
首先,利用MTT法对化合物进行体外抗肿瘤活性测试。测定特定浓度的化合物在多种肿瘤 细胞中的生长抑制率,确定敏感细胞。以1-(2-(金刚烷-1-基)-1H-吲哚-5-基)-3-取代脲衍生物用MTT法进行体外抗肿瘤活性测试。结果表明该类化合物对多种肿瘤细胞有生长抑制作用。其中化合物1-(2-金刚烷-1H-吲哚-5-基)-3-(2-氟-6-甲基苯基)脲抑制肿瘤细胞H460生长效果比较明显。在本实验中设置0.2μM、2μM、20μM共3个浓度,并取24h、48h、72h、96h共4个时间点,测定其OD值,并计算各自的生长抑制率IR值。实验结果表明,H460细胞对该化合物较敏感,能够呈时间和剂量依赖地抑制肿瘤细胞生长,如图1。为进一步确定该化合物是否具有促凋亡作用,采用western blotting检测Parp切割情况,Parp切割是细胞早期凋亡的标志,因此能简便且有效地检测化合物促凋亡作用。仍采用上述较敏感的H460细胞,设置5μM、10μM、15μM共3个浓度,处理24h后进行检测,结果表明该化合物能引起Parp切割,且呈一定的剂量依赖性,如图2。
本发明提供一类具有新结构的1-(2-(金刚烷-1-基)-1H-吲哚-5-基)-3-取代脲衍生物及其制备方法,反应成本低,产率高,反应过程简单易控制,适用于工业化生产,且该类衍生物具有抗癌活性,可用于制备抗肿瘤药物和研究该类化合物的构效关系。
附图说明
图1为1-(2-金刚烷-1H-吲哚-5-基)-3-(2-氟-6-甲基苯基)脲呈剂量和时间依赖地抑制肿瘤细胞H460生长。在图1中,横坐标为时间(hour);纵坐标为生长抑制率(%)。
图2为1-(2-金刚烷-1H-吲哚-5-基)-3-(2-氟-6-甲基苯基)脲能够引起Parp切割。在图2中,设置浓度梯度5μM、10μM、15μM,以DMSO作为对照,该化合物能够明显引起Parp切割,且具有剂量依赖性。β-actin为内参。
具体实施方式
为了便于理解本发明,现结合具体实施方式对本发明作进一步说明,以进一步诠释本发明,但不构成对本发明的任何方式的限制。
实施例1: 2'-甲基金刚烷酰苯胺的合成
在50mL干燥单口瓶中依次加入2-甲基苯胺(1.07g,0.01mol),碳酸钾(1.38g,0.01mol),1-金刚烷甲酰氯(1.98g,0.01mol),甲苯(20mL),在搅拌状态下升温至70~80℃,反应6h,TLC检测反应已结束,停止反应。反应液冷却至室温,抽滤,水洗滤饼,烘干得白色固体产物2'-甲基金刚烷酰苯胺粗品2.6g,粗品用15mL乙醇重结晶,得2'-甲基金刚烷酰苯胺2.35g,收率87.0%。
波谱数据:1H-NMR(600MHz,CDCl3):δ7.88(d,J=8.07Hz,1H),7.18~7.24(m,2H),7.17(d,J=7.52Hz,1H),7.05(dt,J=1.10,7.43Hz,1H),2.26(s,3H),2.11(brs,3H),1.99(d,J=2.57Hz,6H),1.77(q,J=12.29Hz,6H)HRMS:calcd for C18H23NO[M+H]+270.1852found 270.1853,calcd for C18H23NONa[M+Na]+292.1672found 292.1669.
实施例2: 2-金刚烷-1H-吲哚的制备
在干燥的25mL反应瓶中,先依次加入2'-甲基金刚烷酰苯胺(0.285g,0.001mol),四氢呋喃(10g),再在搅拌状态降温到0~10℃,氮气保护下滴加正丁基锂(2mL),保温反应4h。TLC检测反应已结束,停止反应。用5%稀盐酸调pH至7~7.5;分液,有机相用无水硫酸钠干燥后,过滤,滤液减压浓缩得到的粗产物用硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯=10∶1,v/v)得白色固体产物2-金刚烷吲哚0.166g,收率66.1%。
波谱数据:1H-NMR(600MHz,CDCl3):δ7.30(d,J=7.89Hz,1H),7.18(dd,J=0.55,8.07Hz,1H),6.88(dt,J=1.10,7.52Hz,1H),6.77~6.83(m,1H),5.98(d,J=0.55Hz,1H),1.97(d,J=2.57Hz,3H),1.93(d,J=2.93Hz,6H),1.73(brs,6H);HRMS:calcd for C18H21N[M+H]+252.1747found 252.1748,calcd for C18H21NNa[M+Na]+274.1566found 274.1568.
实施例3: 2-金刚烷-5-硝基-1H-吲哚的制备
在干燥的25mL反应瓶中,冰浴下先依次加入2-金刚烷-1H-吲哚(0.251g,0.001mol),硫酸(0.8mL),再在搅拌状态下滴加硝酸钠(0.085g,0.001mol)的硫酸(0.8mL)溶液,滴加结束后,保温反应1~2h。TLC检测反应已完全,停止反应。反应液加入大量的冰水,析出黄色固体,过滤,滤饼水洗,干燥,得到的粗产物用硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯=5∶1,v/v)得黄色固体产物2-金刚烷基-5-硝基-1H-吲哚0.24g,收率82.8%。
波谱数据:1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.65(brs,1H),8.44(d,J=2.20Hz,1H),7.93(dd,J=2.20,8.99Hz,1H),7.44(d,J=8.80Hz,1H),6.38(d,J=1.47Hz,1H),2.07(brs,3H),1.98(brs,6H),1.67~1.81(m,6H);13C-NMR(150MHz,DMSO-d6):δ154.0,140.8,139.9,127.7,116.9,116.3,111.4,98.2,41.9,36.6,34.1,28.2;HRMS:calcd forC18H20N2O2[M+H]+297.1598found 297.1599,calcd for C18H20N2O2Na[M+Na]+319.1417found319.1417.
实施例4: 2-金刚烷-5-氨基-1H-吲哚的制备
在干燥的250mL反应瓶中,先依次加入乙醇(80mL),水(20mL),乙酸(10mL),铁粉(8.624g,0.154mol);再在搅拌状态升温到75℃,分批加2-金刚烷基-5-硝基-1H-吲哚(11.4g,0.0385mol),滴加结束后保温反应2h。薄层色谱法检测反应已充分,停止反应。反应液热过滤,滤液冷却后减压浓缩除去溶剂;浓缩得到的粘稠液体中加入80mL水后,再在搅拌下加入80mL乙酸乙酯,并用碳酸氢钠调pH为7~8;液体过滤后分液,有机相用15g无水硫酸钠干燥5h,抽滤,滤液减压浓缩得到的固体用硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯=3∶1,v/v)得红色固体产物2-金刚烷-5-氨基-1H-吲哚6.91g,收率67.1%。
波谱数据:1H-NMR(600MHz,CDCl3):δ7.80(brs,1H),7.10(d,J=8.44Hz,1H),6.86(d,J=2.20Hz,1H),6.57(dd,J=2.20,8.44Hz,1H),6.05(dd,J=0.73,2.20Hz,1H),3.23~3.65(m,2H),2.09(brs,3H),1.96(d,J=2.38Hz,6H),1.78(q,J=12.17Hz,6H);13C-NMR(150MHz,CDCl3):δ149.9,139.3,130.3,129.4,111.6,110.8,105.3,95.5,42.6,36.8,33.7,28.5;HRMS:calcd for C18H22N2[M+H]+267.1856found267.1858.
实施例5:中间体2-金刚烷基-5-异氰酸-1H-吲哚的制备
在干燥的100mL的反应瓶中,先依次加入三光气(2.96g,0.01mol),二氯甲烷(30mL),在搅拌状态降温到0~5℃;再缓慢滴加2-金刚烷-5-氨基-1H-吲哚(2.66g,0.01mol)的二氯甲烷溶液(20mL),滴加结束,继续滴加三乙胺(3mL),升到室温反应3~4h,TLC检测反应已完全,停止反应。过滤,滤液减压浓缩得到的粗产物用硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯=10∶1,v/v)得白色固体产物2-金刚烷基-5-异氰酸-1H-吲哚1.87g,收率64.0%。
波谱数据:1H-NMR(600MHz,CDCl3):δ8.01(brs,1H),7.21(d,J=8.44Hz,1H),6.85(dd,J=2.02,8.44Hz,1H),6.17(d,J=1.47Hz,1H),2.07~2.15(m,3H),1.98(brs,6H),1.74~1.85(m,6H);13C-NMR(150MHz,CDCl3):δ151.0,133.2,129.0,125.1,123.6,118.1,115.5,111.1,96.4,42.5,36.7,33.8,28.4.HRMS:calcd for C19H20N2O[M+H]+293.1648found 293.1647,calcd for C19H20N2ONa[M+Na]+315.1468found315.1464.
实施例6 1-丁基-3-(2-金刚烷基-1H吲哚-5-基)脲
在干燥的25mL的反应瓶中,先依次加入2-金刚烷基-5-异氰酸-1H-吲哚,(0.292g,0.01mol),甲苯(15mL),正丁基胺(0.073g,0.01mol),升温至50℃反应3~4h,TLC检测反应已完全,停止反应。冷却,过滤,真空45℃24h得白色固体产物1-丁基-3-(2-金刚烷基-1H吲哚-5-基)脲0.321g,收率87.9%;熔点:237~239℃;纯度:96.3%。
波谱数据:1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ10.62(d,J=1.10Hz,1H),7.99(s,1H),7.45(d,J=1.83Hz,1H),7.12(d,J=8.62Hz,1H),6.91(dd,J=2.02,8.62Hz, 1H),5.96(d,J=1.47Hz,1H),5.90(t,J=5.69Hz,1H),3.04~3.09(m,2H),2.05(brs,3H),1.94(d,J=2.38Hz,6H),1.71~1.79(m,6H),1.37~1.4(m,2H),1.31(td,J=7.37Hz,2H),0.89(t,J=7.34Hz,3H);13C-NMR(150MHz,DMSO-d6):δ156.3,150.4,132.5,132.4,128.4,113.9,110.9,109.5,95.2,42.3,39.2,36.8,33.9,32.5,28.4,20.0,14.2;IR(film):2907.7,1633.6,1565.6,1463.5cm-1;HRMS:calcd for C23H31N3O[M+H]+366.254,found 366.2537;calcd for C23H31N3ONa[M+Na]+388.2359,found388.2354.
实施例7 1-苯基-3-(2-金刚烷基-1H-吲哚-5-基)脲
在干燥的25mL的反应瓶中,先依次加入2-金刚烷基-5-异氰酸-1H-吲哚,(0.292g,0.01mol),甲苯(15mL),苯胺(0.093g,0.01mol),升温至50℃反应3~4h,TLC检测反应已完全,停止反应。冷却,过滤,真空45℃24h得白色固体产物1-苯基-3-(2-金刚烷基-1H吲哚-5-基)脲0.354g,收率91.9%;熔点:246~248℃;纯度:98.51%。
波谱数据:1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ10.65(s,1H),8.17(s,1H),7.49(s,1H),7.29~7.36(m,4H),7.22~7.27(m,1H),7.16(d,J=8.44Hz,1H),6.95(dd,J=1.47,8.62Hz,1H),6.38~6.45(m,1H),5.96~6.02(m,1H),2.06(brs,3H),1.96(brs,6H),1.72~1.80(m,6H);13C-NMR(150MHz,DMSO-d6):δ156.3,150.5,141.2,132.5,132.3,128.7,128.4,127.6,127.1,114.1,110.9,109.8,95.2,43.3,42.3,36.8,33.9;IR(film):1708.6,1545.3,1524.5cm-1;HRMS:calcd for C25H27N3O[M+H]+386.2227,found 386.2225;calcd for C25H27N3ONa[M+Na]+408.2046,found 408.2044.
实施例8 1-(2-金刚烷-1H-吲哚-5-基)-3-邻甲苯基脲
在干燥的25mL的反应瓶中,先依次加入2-金刚烷基-5-异氰酸-1H-吲哚,(0.292g,0.01mol),甲苯(15mL),邻甲基苯胺(0.107g,0.01mol),升温至50℃反应3~4h,TLC检测反应已完全,停止反应。冷却,过滤,真空45℃24h得白色固体产物1-(2-金刚烷-1H-吲哚-5-基3-邻甲苯基脲0.361g,收率90.5%;熔点:262~263℃;纯度:96.6%。
波谱数据:1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):10.71(s,1H),8.72(s,1H),7.91(d,J=7.89Hz,1H),7.77(s,1H),7.59(d,J=1.65Hz,1H),7.21(d,J=8.44Hz,1H),7.12~7.18(m,2H),7.02(dd,J=2.02,8.62Hz,1H),6.91(t,J=7.43Hz,1H),6.03(d,J=1.65Hz,1H),2.25(s,3H),2.06(brs,3H),1.97(d,J=2.02Hz,6H),1.73~1.80(m,6H);13C-NMR(150MHz,DMSO-d6):153.5,150.6,138.4,132.7,131.7,130.6,128.4,127.3,126.6,122.5,121.0,113.9,111.1,109.8,95.4,42.3,36.8,33.9, 28.4,18.4;IR(film):2905.9,1638.5,1562.7,1509.4,1468.8cm-1;HRMS:calcd for C26H29N3O[M+H]+400.2383found 400.2380,calcd for C26H29N3ONa[M+Na]+422.2203found 422.2198.
实施例9 1-(2-金刚烷-1H-吲哚-5-基)-3-(2-氟-6-甲基苯基)脲
在干燥的25mL的反应瓶中,先依次加入2-金刚烷基-5-异氰酸-1H-吲哚,(0.292g,0.01mol),甲苯(15mL),2-氟-6-甲基苯胺(0.125g,0.01mol),升温至50℃反应3~4h,TLC检测反应已完全,停止反应。冷却,过滤,真空45℃24h得白色固体产物1-(2-金刚烷-1H-吲哚-5-基)-3-(2-氟-6-甲基苯基)脲,编号HY-14-07-02-4,0.382g,收率91.6%;熔点:280~281℃;纯度:95.3%。
波谱数据:1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):10.70(brs,1H),8.47(s,1H),7.73(s,1H),7.53(s,1H),7.16~7.21(m,2H),7.07(d,J=8.07Hz,2H),7.01(dd,J=1.65,8.62Hz,1H),6.01(s,1H),2.27(s,3H),2.05(brs,3H),1.96(brs,6H),1.73~1.80(m,6H);13C-NMR(150MHz,DMSO-d6):158.3(d,J=244.3Hz),153.8,150.6,138.2,132.7,131.8,129.4,128.7,126.8(d,J=8.8Hz),126.1(d,J=3.3Hz),125.4(d,J=13.2Hz),125.8,114.1,113.4(d,J=20.9Hz),111.0,110.0,95.3,42.3,36.8,33.9,28.4,18.3;HRMS:calcd forC26H28FN3O[M+H]+418.2289found 418.2287,calcd for C26H28FN3ONa[M+Na]+440.2109found440.2103。
Claims (9)
1.1-(2-(金刚烷-1-基)-1H-吲哚-5-基)-3-取代脲衍生物,其特征在于该衍生物为:1-(2-金刚烷-1H-吲哚-5-基)-3-(2-氟-6-甲基苯基)脲。
2.如权利要求1所述1-(2-(金刚烷-1-基)-1H-吲哚-5-基)-3-取代脲衍生物的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
1)2'-甲基金刚烷酰苯胺的合成
在反应瓶中,依次加入2-甲基苯胺、碳酸钾、1-金刚烷甲酰氯和甲苯;升温反应,反应液冷却至室温,抽滤,水洗滤饼,烘干得白色固体产物2'-甲基金刚烷酰苯胺粗品,再用乙醇重结晶;
所述2-甲基苯胺、碳酸钾、1-金刚烷甲酰氯、甲苯、乙醇的摩尔配比为1∶(0.7~1)∶1∶(5~10)∶(12~20);
2)中间体2-金刚烷-1H-吲哚的制备
在反应瓶中,依次加入2'-甲基金刚烷酰苯胺和四氢呋喃;再在搅拌状态降温到0~10℃,氮气保护下加入正丁基锂,保温反应,用盐酸调pH至7~7.5;分液,有机相用无水硫酸钠干燥后,过滤,滤液减压浓缩得到的粗产物用硅胶柱层析分离得白色固体产物2-金刚烷吲哚,反应液冷却至室温,加入冰水,抽滤,收集滤饼,烘干得绿色中间体2-金刚烷-1H-吲哚;
3)中间体2-金刚烷-5-硝基-1H-吲哚的制备
在反应瓶中,依次加入2-金刚烷-1H-吲哚和硫酸,搅拌状态降温到0~5℃,再加入硝酸钠的硫酸溶液,保温反应,在反应液中加入冰水,析出黄色固体,抽滤,滤饼水洗,干燥得到粗产物,粗产物用硅胶柱层析分离得黄色中间体2-金刚烷-5-硝基-1H-吲哚;
4)中间体2-金刚烷-5-氨基-1H-吲哚的制备
在反应瓶中,依次加入乙醇、水、乙酸和铁粉;再在搅拌状态升温到65~75℃,加入2-金刚烷-5-硝基-1H-吲哚,保温反应,反应液热过滤,滤液减压浓缩除去溶剂;浓缩后滤液里加入水,后在搅拌下加入乙酸乙酯,最后用碳酸氢钠调pH至7~8;过滤,分液,有机相用无水硫酸钠干燥后,过滤,滤液减压浓缩得到的粗产物用硅胶柱层析分离得红色中间体2-金刚烷-5-氨基-1H-吲哚;
5)中间体2-金刚烷-5-异氰酸-1H-吲哚的制备
在反应瓶中,依次加入三光气和二氯甲烷,再在搅拌状态降温到0~5℃,加入2-金刚烷-5-氨基-1H-吲哚的二氯甲烷溶液,继续加入三乙胺,升到室温反应3-4h,过滤,滤液减压浓缩得到的粗产物用硅胶柱层析分离得白色中间体2-金刚烷基-5-异氰酸-1H-吲哚;
6)1-(2-(金刚烷-1-基)-1H-吲哚-5-基)-3-取代脲衍生物的制备
在反应瓶中,依次加入2-金刚烷基-5-异氰酸-1H-吲哚、甲苯、2-氟-6-甲基苯胺,再在搅拌状态升温至70~80℃,保温反应,再冷却,抽滤,滤饼用甲苯洗涤,干燥,得白色固体产物1-(2-(金刚烷-1-基)-1H-吲哚-5-基)-3-取代脲衍生物。
3.如权利要求2所述1-(2-(金刚烷-1-基)-1H-吲哚-5-基)-3-取代脲衍生物的制备方法,其特征在于在步骤1)中,所述升温反应的温度为70~80℃,升温反应的时间为6h;所述升温反应采用薄层色谱法检测反应是否完全,反应完全后停止反应。
4.如权利要求2所述1-(2-(金刚烷-1-基)-1H-吲哚-5-基)-3-取代脲衍生物的制备方法,其特征在于在步骤2)中,所述2'-甲基金刚烷酰苯胺、四氢呋喃、正丁基锂的摩尔配比为1∶(20~30)∶10;所述保温反应的时间为3~4h;所述盐酸采用质量百分浓度为5%的盐酸;所述用硅胶柱层析分离的洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯,石油醚与乙酸乙酯的体积比为10∶1。
5.如权利要求2所述1-(2-(金刚烷-1-基)-1H-吲哚-5-基)-3-取代脲衍生物的制备方法,其特征在于在步骤3)中,所述2-金刚烷-1H-吲哚、硫酸、硝酸钠的摩尔配比为1∶(15~20)∶1.05;所述保温反应的时间为1~2h;所述粗产物用硅胶柱层析分离的洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯,石油醚与乙酸乙酯的体积比为5∶1。
6.如权利要求2所述1-(2-(金刚烷-1-基)-1H-吲哚-5-基)-3-取代脲衍生物的制备方法,其特征在于在步骤4)中,所述2-金刚烷-5-硝基-1H-吲哚、铁粉、乙醇、水和乙酸的摩尔配比为1∶4∶(30~50)∶(80~100)∶(5~10);所述保温反应的时间为1~2h;所述浓缩后滤液里加入水的量与乙醇等体积;所述在搅拌下加入乙酸乙酯的量与乙醇等体积;所述硅胶柱层析分离的洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯,石油醚与乙酸乙酯的体积比为3∶1。
7.如权利要求2所述1-(2-(金刚烷-1-基)-1H-吲哚-5-基)-3-取代脲衍生物的制备方法,其特征在于在步骤5)中,所述三光气、2-金刚烷-5-氨基-1H-吲哚的摩尔配比为1∶1;所述硅胶柱层析分离的洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯,石油醚与乙酸乙酯的体积比为10∶1。
8.如权利要求2所述1-(2-(金刚烷-1-基)-1H-吲哚-5-基)-3-取代脲衍生物的制备方法,其特征在于在步骤6)中,所述2-金刚烷基-5-异氰酸-1H-吲哚、2-氟-6-甲基苯胺的摩尔配比为1∶1;所述保温反应的时间为8~10h;收率为85%~90%。
9.如权利要求1所述1-(2-(金刚烷-1-基)-1H-吲哚-5-基)-3-取代脲衍生物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510749625.2A CN105348168B (zh) | 2015-11-06 | 2015-11-06 | 1‑(2‑(金刚烷‑1‑基)‑1h‑吲哚‑5‑基)‑3‑取代脲衍生物及制备和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510749625.2A CN105348168B (zh) | 2015-11-06 | 2015-11-06 | 1‑(2‑(金刚烷‑1‑基)‑1h‑吲哚‑5‑基)‑3‑取代脲衍生物及制备和用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105348168A CN105348168A (zh) | 2016-02-24 |
CN105348168B true CN105348168B (zh) | 2018-04-10 |
Family
ID=55324255
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201510749625.2A Expired - Fee Related CN105348168B (zh) | 2015-11-06 | 2015-11-06 | 1‑(2‑(金刚烷‑1‑基)‑1h‑吲哚‑5‑基)‑3‑取代脲衍生物及制备和用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN105348168B (zh) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108918722B (zh) * | 2018-08-02 | 2021-04-23 | 中国医科大学附属第一医院 | 一种基于hplc-ms/ms技术检测nmda受体拮抗剂jcc-02血药浓度的方法 |
CN110467574A (zh) * | 2019-07-17 | 2019-11-19 | 蒋周倩 | 化合物金刚烷二甲酸-5-氟尿嘧啶甲酯的合成及应用 |
CN113185451B (zh) * | 2021-04-28 | 2023-09-12 | 沈阳药科大学 | 美金刚脲类衍生物及其制备方法和应用 |
CN113387864B (zh) * | 2021-06-15 | 2023-08-01 | 广西大学 | 一种s-吲哚苯甲酰胺衍生物及其制备方法与应用 |
CN113845461B (zh) * | 2021-10-11 | 2023-06-20 | 浙江师范大学行知学院 | 一种4-(2-金刚烷-1h-吲哚-5-基)氨基脲衍生物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2240115A1 (en) * | 1995-12-14 | 1997-06-19 | Wallace T. Ashton | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
US5756507A (en) * | 1995-12-14 | 1998-05-26 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
US20060160856A1 (en) * | 2002-09-05 | 2006-07-20 | Dahl Bjarne H | Diarylurea derivatives and their use as chloride channel blockers |
CN101058561B (zh) * | 2006-04-19 | 2011-01-26 | 苏州爱斯鹏药物研发有限责任公司 | 用于抑制蛋白激酶的二苯脲衍生物及其组合物和用途 |
-
2015
- 2015-11-06 CN CN201510749625.2A patent/CN105348168B/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN105348168A (zh) | 2016-02-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN105348168B (zh) | 1‑(2‑(金刚烷‑1‑基)‑1h‑吲哚‑5‑基)‑3‑取代脲衍生物及制备和用途 | |
CN106243031A (zh) | 一种阿帕替尼的制备方法 | |
CN101225070B (zh) | 用于抗肿瘤的药物 | |
CN107176932B (zh) | 苯并恶嗪酮衍生物及其制备方法和用途 | |
CN101948436A (zh) | 一种高纯度盐酸苯达莫司汀的制备方法 | |
CN101863823B (zh) | 吲哚二酮类化合物及其扩环衍生物、制备方法及应用 | |
CN107417592A (zh) | 一种1h‑吲哚‑2‑氧代乙酰胺衍生物及其制备方法与应用 | |
CN113924288B (zh) | 一种含喹啉基化合物、药物组合物以及其用途 | |
CN103113355B (zh) | 一种Bcr/Abl酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法和在治疗慢性粒细胞白血病中的应用 | |
CN110357852B (zh) | 苯并嘧啶类化合物、制备方法和用途 | |
CN109280032A (zh) | 一种哒嗪酮母核结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和用途 | |
CN103626769B (zh) | 取代巯基六元芳杂环并咪唑类衍生物及其制备方法与应用 | |
CN109761898A (zh) | 一种双靶点抑制剂及其制备方法和用途 | |
CN106588786B (zh) | 一种高纯度法匹拉韦杂质的制备方法 | |
CN110963953B (zh) | 一种甲磺司特工艺杂质i及其制备方法和用途 | |
CN107417598A (zh) | 可用于G‑四链体DNAs检测的荧光探针及其制备方法 | |
CN104177346A (zh) | 喹唑啉类化合物及其用途 | |
CN107033073B (zh) | 用2-甲基喹啉化合物合成2-(4’-羟基)苯基-喹啉化合物的方法 | |
CN106928210B (zh) | 布雷菲德菌素a的4-位呋咱no供体型衍生物的制备方法及用途 | |
CN116217611B (zh) | 一种环丁酮衍生物及制备方法、用途 | |
CN103554074B (zh) | 一种3-三氟甲基香豆素衍生物的制备方法 | |
CN114292269B (zh) | 一种邻氨基嘌呤苯甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用 | |
CN115572247B (zh) | 一类维生素k3衍生物及其医药用途 | |
CN108358855B (zh) | 一类含二苯甲胺的喹唑啉衍生物及其应用 | |
WO2011120314A1 (zh) | 一种作为抗肿瘤药物的联苯化合物及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20180410 Termination date: 20181106 |