CN107033073B - 用2-甲基喹啉化合物合成2-(4’-羟基)苯基-喹啉化合物的方法 - Google Patents

用2-甲基喹啉化合物合成2-(4’-羟基)苯基-喹啉化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用2‑甲基喹啉化合物合成2‑(4’‑羟基)苯基‑喹啉化合物的方法，以2‑甲基喹啉和二炔酮类化合物为原料，在无催化剂的条件下，合成了具有重要作用的2‑(4’‑羟基)苯基‑喹啉类化合物，即2‑苯酚基‑喹啉，其原子经济性好，绿色环保，避免了重、贵金属的使用对环境污染等一系列严重问题。该方法所需实验操作简单方便，原料简单易得，反应步骤少，产量高，应用前景广泛。

Description

用2-甲基喹啉化合物合成2-(4’-羟基)苯基-喹啉化合物的 方法
技术领域
本发明涉及2-(4’-羟基)苯基-喹啉化合物的合成，具体是一种用2-甲基喹啉化合物合成2-(4’-羟基)苯基-喹啉化合物的方法。
背景技术
酚类化合物结构的特异性使其呈现出多种多样的生物学活性，其中包括酶抑制、抗氧化、抗炎、抗微生物和细胞毒活性等， 为拓展新药研发展示了良好的前景。而2-苯基-喹啉类衍生物具有广泛的生物活性，曾被用来作为解热镇痛抗炎药，现在主要用于兽医治疗动物炎症反应，同时，这类化合物具有良好的抗肿瘤和抗病毒作用。Kaila报道了一类新型的2-苯基-喹啉类衍生物，具有良好的P-选择素抑制活性。在抗类风湿性关节炎，动脉粥样硬化治疗，抗血栓等具有良好的生物活性（J. Med. Chem., 2007, 50 (1), 21–39.）。Zarghi报道了2-苯基-喹啉类衍生物具有抑制剂COX-2的作用。而抗炎药主要通过抑制COX-2发挥作用，此外，在癌症治疗尤其是结肠癌化疗以及帕金森氏综合征等疾病方面，COX-2抑制剂具有良好的活性（Bioorg. Med. Chem., 2009, 17 (14), 5312–5317.;Bioorg. Med.Chem., 2010, 18 (3), 1029–1033.）。2-苯基-喹啉类衍生物对二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）具有抑制作用。布喹那（brequinar,BQR）是一种新型的二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，属于2-苯基-喹啉类衍生物，是一种新型的抗肿瘤药物，目前已经进入Ⅱ期临床研究，主要用于晚期黑色素瘤，乳腺癌，肺癌等癌症的治疗。
关于苯基-喹啉化合物的合成研究主要是通过Suzuki偶联反应来实现的，这一类反应需要在钌、铑、钯等贵金属催化下进行；反应底物一般为苯基硼酸和喹啉氯化物，苯基硼酸及一些催化剂的价格昂贵，并且不易得。部分反应的条件较为苛刻，需要在高温条件下进行，反应的催化体系复杂（J. AM. CHEM. SOC. 2008, 130, 14926–14927.）。此外，在部分反应中存在选择性差的现象，因此寻找一种高效、快速、选择性好的合成苯基-喹啉化合物的途径一直是科学家们追求的目标之一。
发明内容
本发明的目的是提供一种用2-甲基喹啉化合物合成2-(4’-羟基)苯基-喹啉化合物的方法，该方法所需实验操作简单方便，原料简单易得，反应步骤少，产量高，应用前景广泛。
实现本发明目的的技术方案是：
一种用2-甲基喹啉化合物合成2-(4’-羟基)苯基-喹啉化合物的方法，合成方法通式为：
其中，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、氯苯等；
所述2-(4’-羟基)苯基-喹啉化合物的通用合成方法，步骤包括：
1）在25 mL的封管中依次加入 0.6 mmol 的2-甲基喹啉（1），0.5 mmol的二炔酮（2），1 mL的溶剂（如：N,N-二甲基甲酰胺、氯苯），在100 oC条件下搅拌反应10 h，用TLC检测反应；
2）待反应结束后，冷却到室温，减压蒸馏除去溶剂，经快速硅胶柱层析纯化，得到2-(4’-羟基)苯基-喹啉（3）。
本发明提供了一条合成2-(4’-羟基)苯基-喹啉类化合物的新方法，重要的是它在无催化剂的条件下进行反应，原子经济性好，绿色环保，避免了重、贵金属的使用对环境污染等一系列严重问题。该方法所需实验操作简单方便，原料简单易得，反应步骤少，产量高，应用前景广泛。
具体实施方式
下面结合实施例中六种2-(4’-羟基)苯基-喹啉类化合物的合成方法及产物表征对本发明内容作进一步的说明，但不是对本发明的限定。
本发明用2-甲基喹啉化合物合成2-(4’-羟基)苯基-喹啉化合物的方法，合成方法通式为：
其中，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、氯苯等。
实施例1
2-(4’-羟基-2’,6’-二苯基)苯基-喹啉的合成：
根据合成方法通式，在25 mL封管中依次加入 2-甲基喹啉（1a, 0.6 mmol），二炔酮（2a, 0.5 mmol），氯苯 (1 mL)，在100 oC条件下搅拌反应10 h；用TLC检测反应，反应结束后，冷却到室温，减压蒸馏除去溶剂，经快速硅胶柱层析纯化（洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=10:1）得浅黄色固体3a 158.5 mg，产率85%，其结构式为：
产物表征：1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.05 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05 (s, 10H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H),6.88 (s, 2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 159.7, 157.3, 147.2, 143.4,141.7, 134.9, 130.5, 129.6, 129.0, 128.0, 128.0, 126.8, 126.5, 126.1, 125.6,116.5 ppm; HRMS (m/z) (ESI): calcd for C27H20NO 374.1539 [M+H+]; found374.1535。
实施例2
2-(4’-羟基-2’,6’-二苯基)苯基-6-乙氧基-喹啉的合成：
根据合成方法通式，在25 mL的封管中依次加入 6-乙氧基-2-甲基喹啉（1b, 0.6mmol），二炔酮（2b, 0.5 mmol），DMF (1 mL) ，100 oC条件下搅拌反应10 h；用TLC检测反应，反应结束后，冷却到室温，减压蒸馏除去溶剂，经快速硅胶柱层析纯化（洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=10:1）得浅黄色固体3b 163 mg，产率78%，其结构式为：
产物表征：1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.90 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz,1H), 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J =2.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.9 Hz, 10H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (s,2H), 4.06 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz,DMSO): δ 157.2, 156.9, 156.7, 143.4, 143.2, 141.9, 133.7, 130.6, 130.5,129.6, 128.0, 127.1, 126.7, 125.7, 122.0, 116.4, 106.5, 63.8, 15.0 ppm; HRMS(m/z) (ESI): calcd for C29H24NO2 418.1802 [M+H+]; found 418.1803。
实施例3
2-(4’-羟基-2’,6’-二噻吩基)苯基-喹啉的合成：
根据合成方法通式，在25 mL的封管中依次加入 2-甲基喹啉（1c, 0.6 mmol），1,5-二噻吩-1,4-二炔戊酮（2c, 0.5 mmol），氯苯 (1 mL)，在100 oC条件下搅拌反应10 h；用TLC检测反应，反应结束后，冷却到室温，减压蒸馏除去溶剂，经快速硅胶柱层析纯化（洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=10:1）得浅黄色固体3c 163 mg，产率89%，其结构式为：
产物表征：1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.99 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.89–7.75 (m, 2H), 7.64 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J =8.1, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz,1H), 6.97 (s, 2H), 6.67 (dd, J = 5.1, 3.6 Hz, 2H), 6.60 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz,2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 159.2, 157.4, 147.4, 142.5, 136.2, 135.7,130.2, 130.0, 129.5, 128.3, 127.5, 127.4, 127.1, 127.1, 125.1, 116.6 ppm;HRMS (m/z) (ESI): calcd for C23H16NOS2 386.0673 [M+H+]; found 386.0657。
实施例4
2-(4’-羟基-2’,6’-二苯基)苯基-6-氟-喹啉的合成：
根据合成方法通式，在25 mL的封管中依次加入 6-氟-2-甲基喹啉（1d, 0.6mmol），1,5-二苯基-1,4-二炔戊酮（2 d, 0.5 mmol），氯苯(1 mL)，100 oC条件下搅拌反应10 h；用TLC检测反应，反应结束后，冷却到室温，减压蒸馏除去溶剂，经快速硅胶柱层析纯化（洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯= 10:1）得浅黄色固体3d 153 mg，产率78%，其结构式为：
产物表征：1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.98 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz,1H), 7.71 (dd, J = 9.2, 5.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.4, 2.8 Hz, 1H), 7.47(td, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 7.15–6.98 (m, 12H), 6.89 (s, 2H) ppm; 13C NMR (100MHz, DMSO): δ 161.1, 159.2, 158.7, 157.4, 144.4, 143.4, 141.7, 134.4, 131.8,130.2, 129.6, 128.1, 126.8, 126.8, 126.6, 126.3, 119.5, 116.5, 111.0 ppm;HRMS (m/z) (ESI): calcd for C27H19FNO 392.1445 [M+H+]; found 392.1440。
实施例5
2-(4’-羟基-2’-环丙基-6’-苯基)苯基-喹啉的合成：
根据合成方法通式，在25 mL的封管中依次加入 2-甲基喹啉（1e, 0.6 mmol），1-环丙基-5-苯基-1,4-二炔戊酮（2e, 0.5 mmol），氯苯(1 mL)，在100 oC条件下搅拌反应10h；用TLC检测反应，反应结束后冷却到室温，减压蒸馏除去溶剂，经快速硅胶柱层析纯化（洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=10:1）得浅黄色固体3e 118 mg，产率70%，其结构式为：
产物表征：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.65 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.4,7.0, 1.4 Hz, 1H), 7.58–7.49 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08–7.03 (m,5H), 6.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 1.81–1.55 (m, 1H),0.59 (s, 4H) ppm; 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 160.3, 157.7, 147.6, 143.9,142.3, 141.8, 135.5, 132.0, 129.7, 129.6, 129.3, 128.2, 128.1, 126.8, 126.6,126.4, 125.2, 114.4, 110.3, 13.8, 9.3 ppm; HRMS (m/z) (ESI): calcd forC24H20NO 338.1539 [M+H+]; found 338.1537。
实施例6
2-(4’-羟基-2’-正丙基-6’-苯基)苯基-喹啉的合成：
根据合成方法通式，在25 mL的封管中依次加入2-甲基喹啉（1f, 0.6 mmol），1-正丙基-5-苯基-1,4-二炔戊酮（2f, 0.5 mmol），氯苯(1 mL)，100 oC条件下搅拌反应10 h；用TLC检测反应，反应结束后，冷却到室温，减压蒸馏除去溶剂，经快速硅胶柱层析纯化（洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=10:1）得浅黄色固体3f 119 mg，产率70%，其结构式为：
产物表征：1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.69 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 14.9,8.5 Hz, 3H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58–7.50(m, 2H), 7.08–7.01 (m, 6H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.3 Hz,1H), 6.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 2.39 (s, 2H), 1.37 (dd, J = 14.5, 7.2 Hz, 3H),0.64 (t, J = 7.3 Hz, 4H) ppm; 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 160.2, 157.3, 147.5,143.0, 142.5, 141.9, 135.3, 131.0, 129.8, 129.6, 129.3, 128.2, 128.1, 126.9,126.8, 126.4, 125.1, 115.7, 114.8, 35.7, 24.2, 14.4 ppm; HRMS (m/z) (ESI):calcd for C24H22NO 340.1696 [M+H+]; found 340.1694。

Claims (2)

1.用2-甲基喹啉化合物合成2-(4’-羟基)苯基-喹啉化合物的方法，其特征是：其合成方法通式为：
R为H、乙氧基、氟；
R1和R2分别独立的为苯基、噻吩基、环丙基、正丙基；
其中，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、氯苯；
所述2-(4’-羟基)苯基-喹啉化合物的通用合成方法，步骤包括：
1）在25 mL的封管中依次加入 0.6 mmol 的2-甲基喹啉（1），0.5 mmol的二炔酮（2），1mL的溶剂，在100 oC条件下搅拌反应10 h，用TLC检测反应；
2）待反应结束后，冷却到室温，减压蒸馏除去溶剂，经快速硅胶柱层析纯化，得到2-(4’-羟基)苯基-喹啉（3）。
2.根据权利要求1所述的用2-甲基喹啉化合物合成2-(4’-羟基)苯基-喹啉化合物的方法，其特征是：步骤2）所述快速硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=10:1。
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