WO2011120314A1 - 一种作为抗肿瘤药物的联苯化合物及其制备方法 - Google Patents

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WO2011120314A1
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benzyloxy
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decyloxy
organic phase
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贺浪冲
张�杰
张彦民
王嗣岑
李西玲
卢闻
张涛
贺怀贞
王红英
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西安交通大学
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
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    • C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Definitions

  • the present invention relates to the field of biomedical technology, and relates to an antitumor compound, and particularly to a biphenyl compound as an antitumor drug and a preparation method thereof. Background technique
  • Malignant tumors are one of the major diseases that currently seriously affect human health and threaten human life. According to statistics from the World Health Organization, there are currently about 10 million cancer patients in the world each year, and millions of people die of malignant tumors. Malignant tumors have become the second largest killer of humans after cardiovascular disease. Chemotherapy of tumors is one of the three basic methods for cancer prevention and treatment. After decades of development, the research on chemotherapy drugs for tumor treatment has achieved great success, and a large number of clinical anti-tumor drugs with different mechanisms of action have been obtained. However, due to the different degrees of toxic side effects of chemotherapy drugs and the emergence of drug resistance, tumor chemotherapy often fails to achieve the desired results. Therefore, the research and development of new anti-tumor drugs is one of the hot and difficult problems in the field of pharmacy. Summary of the invention
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a biphenyl compound for antitumor and a preparation method thereof, which exhibit antitumor activity in vitro and in vivo, and can be applied to preparation of an antitumor drug.
  • a biphenyl compound as an antitumor drug whose chemical structural formula is:
  • R 2 is monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, the substituent is one or more of hydrogen, hydroxy, amino, halogen, and R 3 is diethyl or isopropyl.
  • the Ri and R 2 are disubstituted by halogen, and R 3 is diethyl.
  • R 2 is a disubstituted halogen and R 3 is an isopropyl group.
  • the R 2 is a monosubstituted trifluoromethyl group, and R 3 is a diethyl group.
  • the R 2 is a monosubstituted trifluoromethyl group, and R 3 is a diethyl group.
  • a method for preparing a biphenyl compound as an antitumor drug comprising the steps of:
  • 4-oxooxy-3-benzyloxy-2-bromobenzoic acid is acylated to form 4-decyloxy-3-benzyloxy-2-bromobenzoyl chloride, and then with diethyl Reaction with an amine or isopropylamine to give 4-methoxy-3-benzyloxy-2-bromobenzoic acid amide;
  • the preparation method specifically includes the following steps:
  • isovanillin is catalyzed by iron powder, acetic acid/sodium acetate is used as a pH buffer system, and bromoacetic acid solution of liquid bromine is added dropwise at a temperature of 23 to 25 ° C. After the reaction, the product is precipitated with ice water, and then the product is precipitated. Recrystallization from ethanol to give 2-bromoisovanillin;
  • the filtered palladium/carbon catalyst was washed successively with absolute ethanol, dichloromethane, ethyl acetate and fluorene F, and the filtrate was collected. The solvent was removed under reduced pressure to give 5,5,-dimethoxy-6,6- Hydroxybiphenyl-2,2,dibenzoic acid amide;
  • the biphenyl compound having antitumor activity is applied to the preparation of an antitumor drug.
  • the preparation is for the preparation of an anti-colorectal cancer, lung cancer, liver cancer, breast cancer or pancreatic cancer drug.
  • the present invention has the following beneficial technical effects:
  • the present invention provides a biphenyl compound as an antitumor drug, which is a novel antitumor activity compound having a colorectal cancer, a lung cancer, a liver cancer, a breast cancer or a pancreatic cancer cell line in vitro. It induces apoptosis and inhibits proliferation, and has tumor suppressive effect on liver cancer and colorectal cancer in vivo, and can be applied to preparation of antitumor drugs.
  • the preparation method of the biphenyl compound provided by the invention has the advantages that the raw material source is easy to obtain, the reaction condition is mild, the reaction process is simple, and the reagent used is cheap and easy to obtain.
  • Figure 1 is a synthetic route diagram of a biphenyl compound having antitumor activity
  • compound 1 is isovanillin
  • compound 2 is 2-bromoisovanillin
  • compound 3 is 4-decyloxy-3-benzyloxy-2-bromobenzaldehyde
  • compound 4 is 4-decyloxy -3-benzyloxy-2-bromobenzoic acid
  • compound 5 is 4-decyloxy-3-benzyloxy-2-bromobenzoic acid amide
  • compound 6 is 5,5,-dimethoxy-6 6,6-dibenzyloxybiphenyl-2,2,-diamide
  • compound 7 is 5,5,-dimethoxy-6,6-dihydroxybiphenyl-2, V-diamide
  • Compound 8 is a biphenyl compound for antitumor.
  • the present invention provides a biphenyl compound which is an antitumor drug which exhibits antitumor activity both in vitro and in vivo, and can be applied to preparation of an antitumor drug.
  • the invention is described in detail below with reference to the drawings and embodiments, which are illustrative and not restrictive.
  • the biphenyl compound having antitumor activity provided by the invention has the chemical structural formula:
  • ⁇ and R 2 may be the same or different, R is disubstituted or trisubstituted, the substituent is one or more of hydrogen, hydroxy, amino, halogen, and R 3 is diethyl or isopropyl.
  • Example 1 A compound in which Ri and R 2 are each a 3-chloro-4-fluoro group and R 3 is a diethyl group is prepared by the following procedure:
  • 4-decyloxy-3-benzyloxy-2-bromobenzoic acid (4) is prepared by a two-step reaction of 4-methoxy-3-benzyloxy-2-bromobenzoyldiethylamine (5)
  • the obtained solution was added dropwise to an anhydrous dichloromethane solution containing 3.09 mL (0.030 ⁇ ol) of diethylamine under ice-cooling conditions, and the mixture was reacted at room temperature for 4 h after completion of the dropwise addition;
  • the solvent was evaporated under reduced pressure and extracted with ethyl acetate (150 mL).
  • the organic phase was washed successively with water, saturated sodium hydrogen carbonate and saturated aqueous sodium chloride, and the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the palladium/carbon catalyst was filtered, and the palladium/carbon was washed successively with absolute ethanol, dichloromethane, ethyl acetate and DMF, and the filtrate was collected, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give an off-white 5,5,-dimethoxy-6. 6, dihydroxybiphenyl-2, V-dicylidene diethylamine (7) 2.01 g, yield 97%;
  • Steps 1) to 6) are the same as in Example 1, that is, from the compound isovaleric acid (1) to the compound 5,5,-dimethoxy-6,6-dihydroxybiphenyl-2, 2, -2
  • the preparation steps of decanoyldiethylamine (7) are the same; then, in the difference of the two phenolic hydroxyl etherification processes, two phenolic hydroxychloroacetyl 4-trifluorodecyl aniline are reacted, specifically:
  • Example 3 A compound wherein R 2 is a 3-chloro-4-fluoro group and R 3 is an isopropyl group is prepared by the following steps:
  • Steps 1) to 3) are the same as in Example 1, after which this example is prepared by 4-stepoxy-3-benzyloxy-2-bromobenzoic acid (4) by a two-step reaction to prepare a compound 4-methoxyl group- 3-benzyloxy-2-bromobenzoyl isopropylamine (5), specifically: 5. 4 g (0. 015 mol) 4-methoxy-3-benzyloxy-2-bromobenzoic acid (4) was dissolved in 50 mL of dichloromethane, and 4.37 mL was added dropwise. (0.
  • the obtained solution was added dropwise to 2.58 mL (0. 030 mmol) of isopropylamine in anhydrous dichloromethane under ice-cooling, and the reaction was completed at room temperature for 4 h after completion of the dropwise addition; After that, the solvent was evaporated under reduced pressure and extracted with ethyl acetate (150 mL). The organic phase was washed successively with water, saturated sodium hydrogen carbonate solution and saturated aqueous sodium chloride, and then the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated.
  • the benzyl protecting group is obtained by the Ul lmann reaction, and the benzyl protecting group is removed by catalytic hydrogenation to obtain a biphenyl bisamide compound having two phenolic hydroxyl groups, 5, 5, -dimethoxy-6,6-di Hydroxybiphenyl-2,2,-dioxalyl isopropylamine (7); finally, by etherification reaction with a compound of chloroacetyl substituted aniline, the resulting biphenyl compound 6-(2-(3-chloro-4-hydroxyl) - aniline)_2_carbonylethoxy) _5,5,-dimethoxy-6'-(2-(3-chloro-4-fluoro-5-amino) Benzene) -2,2,-dioxalyl isopropylamine, which corresponds to the compound 8 shown in Fig. 1, and has the following structural formula:
  • Example 4 A compound wherein R 2 is a 4-trifluoromethyl group and R 3 is an isopropyl group is prepared by the following procedure:
  • the biphenyl bisamide compound with two phenolic hydroxyl groups was obtained in the same manner as in Example 3, that is, from the compound isovaleric acid (1) to the compound 5,5,-dimethoxy-6,6-dihydroxybiphenyl.
  • the preparation steps of -2,2,-dioxalyl isopropylamine (7) are the same; afterwards, the two phenolic hydroxyl etherification processes are different, specifically:
  • the biphenyl compound provided by the invention has anti-tumor effect and inhibits proliferation of tumor cells in vitro; in liver cancer cells (7721), human non-small cell lung cancer cells (A549), breast cancer cells (MCF-7), human colon cancer
  • the cells (L0V0) have cytotoxic activity and can be used for the treatment of these cancers; individual compounds show higher inhibition of tumor cell proliferation activity than the positive control drug taspine.
  • MTT assay was used to detect the growth inhibition of tumor cells by the test biphenyl compounds:
  • Liver cells in the logarithmic growth phase (7721), human non-small cell lung cancer cells (A549), breast cancer cells (MCF-7), human colon cancer cells (L0V0) were digested with 0.25% trypsin 3 ⁇ After 5 minutes, the mixture was uniformly blown and translated into a single cell suspension with a concentration of 1 X 10 4 ⁇ 2 X 10 4 /mL, and inoculated in parallel in a 96-well culture plate at a volume of 200 L per well; at 37 °C , cultured in a 5% C0 2 incubator for 24 hours;
  • test sample 4 was added different concentrations of biphenyl derivative (4 X 10- 7 mol / L ; 2 x 10- 6 mol / L; 1 x 10- 5 mol / L; 5 x 10- 5 mol / L) , the concentration of each of 5 wells provided, cultured for 48 hours;
  • the immunodetector measures the ultraviolet absorption value (0D value) of each well 490, and then calculates the cell inhibition rate, and obtains IC 5 based on the inhibition rate. Value;
  • the formula for calculating the cell inhibition rate is:
  • Inhibition rate% (negative control group 0D value - medication group 0D value) / negative control cell 0D value X 100%
  • gefitinib has a half-inhibitory concentration (IC 5 ) on liver cancer cells ( 7721 ), human non-small cell lung cancer cells (A549 ), breast cancer cells (MCF-7 ), and human colon cancer cells ( L0V0 ). They are: 37.01 ⁇ , 26.60 ⁇ , 21.71 ⁇ , 46.30 ⁇ ;
  • the inhibition results of the biphenyl compound to be tested on tumor cells are:
  • IC 5 half-inhibitory concentration of liver cancer cells ( 7721 ), human non-small cell lung cancer cells ( ⁇ 549), breast cancer cells (MCF-7), and human colon cancer cells (L0V0) were: 54.92 ⁇ , 70.40 ⁇ , 134. 30 ⁇ , 59. 37 ⁇ ;
  • IC 5 half-inhibitory concentration of cancer cells (A549), breast cancer cells (MCF-7), and human colon cancer cells (L0V0) were: 63.79 ⁇ , 135. ⁇ , 1117.52 ⁇ , 140.99 ⁇ ;
  • the partial half-inhibitory concentration (IC 5 ) of the biphenyl compound was lower than that of the gefitinib compared to the positive control, but its effect of inhibiting tumor cell proliferation was very significant compared to the negative control.

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Description

一种作为抗肿瘤药物的联苯化合物及其制备方法 技术领域
本发明涉及生物医药技术领域， 涉及一种抗肿瘤的化合物， 特别 涉及一种作为抗肿瘤药物的联苯化合物及其制备方法。 背景技术
恶性肿瘤是当前严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之 一。世界卫生组织的统计资料显示， 目前全世界每年约有一千万肿瘤 患者，数百万人死于恶性肿瘤。 恶性肿瘤已经成为仅次于心血管疾病 的人类第二大杀手。 肿瘤的化学治疗是肿瘤防治的三个基本手段之 一， 经过数十年的发展， 用于肿瘤治疗的化疗药物研究取得了巨大的 成功，得到了一大批具有不同作用机制的临床抗肿瘤药物。但是由于 化疗药物本身不同程度的毒副作用以及肿瘤的耐药性的产生常常会 使肿瘤的化学治疗达不到预期的效果。 因此， 新的抗肿瘤药物的研究 与开发是目前药学领域的热点与难点问题之一。 发明内容
本发明解决的问题在于提供一种用于抗肿瘤的联苯化合物及其 制备方法， 该联苯化合物在体外和体内都表现出抗肿瘤活性， 能够应 用于抗肿瘤药物的制备。
本发明是通过以下技术方案来实现：
一种作为抗肿瘤药物的联苯化合物， 其化学结构式为：
Figure imgf000004_0001
其中， 、 R2为单取代、 双取代或三取代， 取代基为氢、 羟基、 氨基、 卤素中的一种或几种， R3为二乙基或异丙基。 所述的 Ri、 R2为 卤素的双取代， R3为二乙基。
所述的 R2为卤素的双取代， R3为异丙基。
所述的 R2为三氟曱基的单取代， R3为二乙基。
所述的 R2为三氟曱基的单取代， R3为二乙基。
一种作为抗肿瘤药物的联苯化合物的制备方法， 包括以下步骤：
1 )异香草醛在铁粉催化作用下， 与液溴反应得到 2-溴代异香草 醛；
2 )将 2-溴代异香草醛通过苄基保护反应， 得到 4-曱氧基 -3-苄 氧基 -2-溴苯曱醛；
3 )在 PH为 5 ~ 6条件下， 用亚氯酸钠和过氧化氢的二元氧化体 系， 将 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱醛氧化为 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱酸；
4 )将 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱酸通过酰化反应生成 4-曱氧 基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱酰氯， 然后再与二乙胺或异丙胺反应得到 4- 曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱酰胺；
5 ) 4_曱氧基 -3-苄氧基 _2 -溴苯曱酰胺通过 Ul lmann反应得到苄 基保护的联苯双酰胺化合物： 5, 5， -二曱氧基 -6， 6， -二苄氧基联苯 -2, 2' -二苯曱酰胺；
6 ) 5, 5' -二曱氧基 -6， 6， -二苄氧基联苯 -2， 2， -二苯曱酰胺通 过催化氢化脱去苄基保护基，得到带有两个酚羟基的联苯双酰胺化合 物： 5， 5， -二曱氧基 -6， 6， -二羟基联苯 -2， 2， -二苯曱酰胺；
7 ) 5, 5' -二曱氧基 -6， 6， -二羟基联苯 -2， V -二苯曱酰胺的 1个 酚羟基与含有 [¾素取代乙酰苯胺的化合物通过醚化反应，得到目标化 合物。
所述的制备方法具体包括以下步骤：
1 )异香草醛在铁粉催化作用下， 以乙酸 /乙酸钠为 PH緩冲体系， 控温 23 ~ 25 °C滴加液溴的冰乙酸溶液， 反应结束后用冰水将产物析 出， 再用乙醇重结晶得到 2-溴代异香草醛；
2 )将 2-溴代异香草醛悬浮于无水乙醇中， 然后加入无水碳酸钾 和氯化苄， 加热后于 78 °C回流反应 4 h;
待冷却至室温后过滤， 滤液减压回收乙醇， 然后加入乙酸乙酯萃 取， 并依次用水、 NaOH 溶液、 盐酸、 饱和氯化钠溶液洗涤有机相， 并将有机相用无水硫酸钠干燥并减压去除溶剂， 得到 4-曱氧基 -3-苄 氧基 -2-溴苯曱醛；
3 )将 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱醛加入到四氢呋喃和水体积 比为 5 : 2的混合溶剂中， 以 PH为 5 ~ 6的磷酸二氢钠为緩冲体系， 以亚氯酸钠和过氧化氢摩尔比为 3 : 2的二元氧化体系作为氧化剂， 室温搅拌充分反应；
反应完成后减压回收四氢呋喃，并加入乙酸乙酯萃取，用 2mo l /L 的 NaOH溶液充分洗涤有机相 ,收集合并水相用浓盐酸酸化至 PH为 3 ~ 4 , 析出 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱酸；
4 )以 N , N-二曱基曱酰胺作为催化剂，将 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2- 溴苯曱酸与氯化亚砜通过酰化反应生成 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯 曱酰氯；然后与二乙胺或异丙胺在室温充分反应，再用乙酸乙酯萃取， 依次用水、 饱和碳酸氢钠溶液、 饱和氯化钠水溶液洗涤有机相， 减压 蒸去有机相， 残留物经硅胶柱层析分离， 用氯仿： 曱醇 =30: 1 的体 积比为洗脱剂洗脱得到 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱酰胺；
5 ) 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱酰胺在无水 N, N-二曱基曱酰 胺中，加入与其摩尔比为 10: 1的铜粉，在氮气保护下于 150 ~ 160°C 力口热回流反应；
待冷却至室温后， 过滤， 滤液减压回收 N, N-二曱基曱酰胺， 加 入氯仿萃取， 再依次用盐酸、 饱和氯化钠溶液洗涤有机相， 并将有机 相用无水硫酸钠干燥后减压去除溶剂， 残留物经硅胶柱层析分离， 以 体积比为石油醚： 乙酸乙酯 =1 : 1作为洗脱剂， 得到 5， 5， -二曱氧基 -6, 6' -二苄氧基联苯 -2， 2， -二苯曱酰胺；
6 )将 5， 5， -二曱氧基 -6， 6， -二苄氧基联苯 -2， 2， -二苯曱酰胺 溶于无水曱醇中， 然后加入钯 /碳催化剂， 氢气密闭体系中室温充分 搅拌反应， 然后过滤；
依次用无水乙醇、 二氯曱烷、 乙酸乙酯、 丽 F 洗涤过滤钯 /碳催 化剂， 收集滤液， 减压条件下去除溶剂得到 5， 5， -二曱氧基 -6， 6， - 二羟基联苯 -2， 2， -二苯曱酰胺；
7 )将 5， 5， -二曱氧基 -6， 6， -二羟基联苯 -2， 2， -二苯曱酰胺溶 于无水丙酮中， 加入无水碳酸钾于室温搅拌充分， 然后加入与氯乙酰 于 56 °C加热回流， 进行醚 反应；
反应完全后， 减压去除溶剂， 将残余物溶于乙酸乙酯中， 依次用 2mol/L 盐酸、 饱和氯化钠水溶液洗涤有机相， 并将有机相用无水硫 酸钠干燥后减压去除溶剂， 残留物经硅胶柱层析分离， 以体积比为石 油醚： 乙酸乙酯 =1 : 1作为洗脱剂， 得到目标化合物。
所述的具有抗肿瘤活性的联苯化合物应用于抗肿瘤药物的制备。 所述是应用于抗结直肠癌、 肺癌、 肝癌、 乳腺癌或胰腺癌药物的 制备。
与现有技术相比， 本发明具有以下有益的技术效果：
本发明提供一种作为抗肿瘤药物的联苯化合物，该联苯化合物是 一种新的具有抗肿瘤活性的化合物， 其在体外对结直肠癌、 肺癌、 肝 癌、 乳腺癌或胰腺癌细胞系具有诱导凋亡和抑制增殖作用， 在体内对 肝癌和结直肠癌具有肿瘤抑制作用， 可应用于抗肿瘤药物的制备。
本发明提供的联苯化合物的制备方法， 具有原料来源易得，反应 条件温和， 反应过程操作简单， 所用试剂便宜易得的优点。 附图说明
图 1为具有抗肿瘤活性的联苯化合物的合成路线图；
其中， 化合物 1为异香草醛， 化合物 2为 2-溴代异香草醛， 化 合物 3为 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱醛，化合物 4为 4-曱氧基 -3- 苄氧基 -2-溴苯曱酸,化合物 5为 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱酰胺， 化合物 6为 5， 5， -二曱氧基 -6， 6， -二苄氧基联苯 -2， 2， -二曱酰胺， 化合物 7为 5， 5， -二曱氧基 -6， 6， -二羟基联苯 -2 , V -二曱酰胺， 化合物 8为用于抗肿瘤的联苯化合物。
图中标注的反应条件具体为：
a为 Fe， NaOAc, AcOH, Br2; b 为 BnC l， K2C03; c 为 NaH2P04， NaC 102: 30% H202; d 为 S0C 12， DMF (ca t) , CH2C 12, CH2C 12, 30% CH具; e 为 Cu， DMF; f 为 H2， Pd/C; g为 K2C03， CH3C0CH3。 具体买施方式
本发明提供一种作为抗肿瘤药物的联苯化合物 ,该联苯化合物在 体外和体内都表现出抗肿瘤活性， 能够应用于抗肿瘤药物的制备。 下 面结合附图和实施例对本发明做详细说明，所述是对本发明的解释而 不是限定。
本发明提供的具有抗肿瘤活性的联苯化合物， 其化学结构式为：
Figure imgf000008_0001
其中， ^ 和 R2可以相同或不同， 、 R 双 取代或三取代， 取代基为氢、 羟基、 氨基、 卤素中的一种或几种， R3 为二乙基或异丙基。
下面结合图 1所示的合成路线和具体的合成实施例来详细说明具 有抗肿瘤活性的联苯化合物的制备方法。
实施例 1 结构式中 Ri、 R2均为 3-氯 -4-氟取代， R3为二乙基的 化合物， 通过以下步骤制备：
2-氯 -N-(3-氯 -4-氟苯）乙酰胺的制备
1 )异香草醛化 ( 1 )通过溴化反应制备合物 2_溴代异香草醛 ( 2 ) 将 20.0 g ( 0.132 mol )异香草醛（ 1 )、 21.59 g ( 0.263 mol ) 乙酸钠和 0.68 g ( 0.012 mol ) 的铁粉置于 500 mL三颈瓶中， 加入 120 ml冰乙酸， 室温搅拌 30 min;
搅拌完成后，在温度控制为 23~25°C的条件下，滴加预先将 7. OmL ( 0.14 mol ) 液溴与 30 mL冰乙酸混合配制成的溶液， 滴完后控温 23~25°C继续搅拌 3 h; 然后加入 250 mL冰水， 搅拌 lh; 过滤， 固体蒸干， 乙醇重结晶， 得灰白色 2-溴代异香草醛（ 2 ) 固体产品 24.59 g, 产率 81%;
其理化性质为： mp 206-207°C; 质谱为: EI-MS (m/z): 230.9 ( [M+H] +) , 核磁共振氢谱为: NMR (300MHz, CDC13)； δ pm 4.01 (s， 3H), 6.07 (s， 1H), 6.93 (d, 7=8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, 7=8.5 Hz, 1H), 10.26 (s， 1H)。
2 ) 2_溴代异香草醛（ 1 )苄基保护反应制备化合物 4_曱氧基 -3- 苄氧基 -2-溴苯曱醛（3 )
将 6.90 g ( 0.030 mol ) 2-溴代异香草醛（ 1 ) 悬浮于 120 mL无 水乙醇中， 然后加入 12.44 g ( 0.090 mol )无水碳酸钾和 5.20 mL ( 0.045 mol ) 氯化苄， 于 78°C加热回流反应 4 h ；
待冷却至室温后过滤， 滤液减压回收乙醇， 然后加入 140ml 乙酸 乙酯萃取： 有机相依次用水、 2mol/LNa0H溶液、 2mol/L盐酸、 饱和 氯化钠水溶液洗涤， 最后有机相再用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶 剂， 得淡黄色 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱醛 ( 3 )粗品 9.12 g, 产 率 95%;
其理化性质为： mp 79-81 °C； 质语为： EI-MS(m/z): 320.9 ( [M+H] +)； 核磁共振氢谱为： 1 H醒 R (300MHz, CDC13) δ ppm 3.96 (s， 3H), 5.03 (s， 2H), 6.98 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.35-7.54 (m， 5H) , 7.76 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 10.27 (s， 1H) 。
3 ) 4_曱氧基 _3-苄氧基 _2_溴苯曱醛 ( 3 )氧化制备化合物 4_曱 氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱酸 ( 4 )
将 9.60 g ( 0.030 mol ) 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱醛 ( 3 )溶 于 100 mL 四氢呋喃 （ THF ), 然后加入 40 mL蒸馏水和 2.16 g ( 0.018mol, 溶解后 PH为 5 ~ 6 ) NaH2P04, 室温搅拌均匀； 室温滴加 预先将 8.96 g NaC102 ( 0.099 mol )和 6.8 mL 30% H202 ( 0.066 mol ) 溶于 25 ml蒸馏水配成的溶液， 滴完后再室温搅拌 3 h;
减压回收 THF, 然后加入 160ml 乙酸乙酯萃取， 用 1 mol/L NaOH 溶液洗至有机相无吸收；收集合并水相，并用浓盐酸酸化至 PH为 3 ~ 4, 析出白色固体； 过滤， 烘干， 得白色 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯 曱酸 ( 4 ) 固体产品 9.37 g, 产率 93%;
其理化性质为： mp 159-161 °C; 质谱为: EI-MS (m/z): 336.9 ( [M+H] +) , 核磁共振氢谱为： 1 H醒 R (300MHz, CDC13) δ pm 3.94 (s， 3H), 5.03 (s， 2H), 6.93 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.37-7.56 (m， 5H) , 7.87 (d, J=9.1 Hz, 1H) 。
4 ) 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱酸（ 4 )通过两步反应制备化合 物 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱酰二乙胺 （ 5 )
将 5.04 g (0.015 mol) 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱酸（ 4 ) 溶于 50 mL 二氯曱烷中， 依次逐滴加入 4.37 mL (0.060 mol)氯化亚 砜和催化量的 N, N-二曱基曱酰胺（丽 F), 室温下搅拌反应 3h; 反应 完全后， 减压蒸除溶剂， 将包含化合物 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯 曱酰氯的残余物溶于 25 mL无水二氯曱烷；
在冰浴条件下， 将所得到的上述溶液逐滴加到含有 3.09 mL(0.030匪 ol)二乙胺的无水二氯曱烷溶液中， 滴加完成后室温反应 4 h; 反应完全后， 减压蒸除溶剂， 用 150 mL乙酸乙酯萃取： 然后依 次用水、 饱和碳酸氢钠溶液、 饱和氯化钠水溶液洗涤有机相， 最后有 机相用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂， 残留物经硅胶柱层析分离 (洗脱剂按体积比为氯仿： 曱醇 =30: 1 )得到白色固体 4-曱氧基 -3- 苄氧基 -2-溴苯曱酰二乙胺 （5) 4.46 g, 产率 85%;
质谱为： EI-MS (m/z): 390.9 ( [M+H] +)， 核磁共振氢谱为: 醒 R (300MHz, CDCls) δ pm 0.62 ( t， 7=6.7 Hz, 3H )， 1.21 (t， 7=6.7 Hz, 3H), 3.01 (q, 7=7.0 Hz, 2H) , 3.14 (q, 7=7.2 Hz, 2H) , 5.01 (s， 2H), 6.13 (br， 1H), 6.91 (d, 7=7.2 Hz, 1H), 7.37-7.56 (m， 5H), 7.55 (d, 7=7.0 Hz, 1H) 。
5) 4_曱氧基 _3_苄氧基 _2 -溴苯曱酰二乙胺（5)通过 Ullmann反 应去苄基保护基制备化合物 5， 5， -二曱氧基 -6， 6， -二苄氧基联苯 -2, V -二曱酰二乙胺 （6)
将 3.49 g ( 0. OlOmol ) 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱酰二乙胺 (5)溶于 25 mL无水 N, N-二曱基曱酰胺， 置于 100 mL三颈瓶中， 加入 6.4G g ( 0.10 mol )新处理（盐酸活化） 的铜粉， 在氮气保护 下控温 150~160°C回流 4小时；
待冷却至室温后， 过滤， 滤液减压回收 N, N-二曱基曱酰胺， 加 120 mL氯仿萃取： 再依次用 2mol/L盐酸、 饱和氯化钠水溶液洗涤有 机相， 并将有机相用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂， 残留物经硅胶 柱层析分离（洗脱剂按体积比为石油醚： 乙酸乙酯 =1: 1 )得白色 5， 5， -二曱氧基 -6， 6， -二苄氧基联苯 -2， 2， -二曱酰二乙胺 （6) 1.95 g, 产率 72%;
质谱为： EI-MS (m/z): 624.1 ( [M] +)， 核磁共振氢谱为: 醒 R (300MHz, CDCI3) δ ppm 0.64 ( t, 7=6.7 Hz, 6H ) , 1.18 (t, 7=6.7 Hz, 6H), 3.05 (q, 7=7.0 Hz, 2H) , 3.09 (q, 7=7.2 Hz, 2H) , 4.73 (d, 7=10.9 Hz, 1H), 4.82 (d, 7=10.8 Hz, 1H), 6.94-7.19 (m， 12H), 7.33 (d, 7=8.4 Hz, 2H) 。 6)化合物 5， 5， -二曱氧基 -6， 6， -二羟基联苯 _2， 2， -二曱酰二 乙胺（ 7 ) 的制备
将 3. llg (5.76匪 ol)化合物 5， 5， -二曱氧基 _6， 6， -二苄氧基联 苯 -2， 2， -二曱酰二乙胺（6)溶于 lOOmL无水曱醇中， 然后加入 0.31 g 10%的钯 /碳催化剂 （其中钯的质量比为 10%), 氢气密闭体系中室 温充分搅拌至无化合物 （ 6 );
滤过钯 /碳催化剂， 依次用无水乙醇、 二氯曱烷、 乙酸乙酯、 DMF 洗涤钯 /碳， 收集滤液， 减压蒸去溶剂得灰白色 5， 5， -二曱氧基 -6， 6， -二羟基联苯 -2, V -二曱酰二乙胺（7) 2.01 g, 产率 97%;
质谱为： EI-MS (m/z): 444.1 ( [M] +)， 核磁共振氢谱为: 醒 R (300MHz, CDCls) δ pm 0.61 ( t， 7=6.7 Hz, 6H ) ， 1.12 (t， 7=6.7 Hz, 6H), 3.01 (q, 1=1.0 Hz, 2H) , 3.07 (q, 1=1.2 Hz, 2H) , 6.89 (d, 7=8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, 7=8.5 Hz, 2H)。
7) 5, 5' -二曱氧基 -6， 6， -二羟基联苯 -2, V -二曱酰二乙胺（7) 羟基醚化制备化合物 6， 6， -二（2-(3-氯 -4-氟-苯胺） -2-羰乙氧 基) -5， 5， -二曱氧基 _2， 2， -二曱酰二乙胺
将 3.90 g(10 mmol)化合物 5， 5， -二曱氧基 -6， 6， -二羟基联苯 -2, V -二曱酰二乙胺溶于（7 ) 200 mL无水丙酮中， 加入 8.30 g (60 匪 ol)无水碳酸钾， 室温搅拌 30分钟后， 加入 4.88 g (22mmol)的 1- 氯 -N-(3-氯 -4-氟苯）乙酰胺， 56°C加热回流反应 8小时；
反应完全后， 减压蒸除溶剂， 残余物溶于 250 mL 乙酸乙酯中， 依次用 2mol/L盐酸、 饱和氯化钠水溶液洗涤有机相， 最后有机相用 无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂， 残留物经硅胶柱层析分离（洗脱剂 按体积比为石油醚： 乙酸乙酯 =1: 1 )得白色 6， 6， -二（2-(3-氯 -4- 氟 -苯胺）_2-羰乙氧基)- 5， 5， -二曱氧基 -2， V -二曱酰二乙胺 6.24 g, 产率 83%;
其理化性质为： mp 179-181°C; 质谱为: EI-MS (m/z)： 814.2 ([M]+)， 核磁共振氢谱为： EI-MS (m/z): 814.2 ( [M]+)， NMR (300MHz, CDCls) δ pm 0.97 ( t， 7=6.7 Hz, 6H ) ， 1.05 (t， 7=6.7 Hz, 6H), 3.00 (q, 1=1.0 Hz, 2H) , 3.09 (q, 7=7.2 Hz, 2H) , 3.90 (s， 6H), 4.29 (d, 7=14.8 Hz, 2H), 4.44 (d, 7=14.8 Hz, 2H) , 6.94 (d 7=8.6 Hz, 2H), 7.07-7.12 (m， 3H) , 7.24 (d, 7=8.6 Hz, 2H) , 7.37-7.57 (m， 2H) , 7.77-7.85 (m， 1H). 。
所得联苯化合物 6， 6，-二（2-(3-氯 -4-氟-苯胺） -2-羰乙氧 基） -5, 5，-二曱氧基 -2， 2，-二曱酰二乙胺相当于图 1所示的化合物 8， 其结构式如下
Figure imgf000013_0001
实施例 2 结构式中 R2均为 4-三氟曱基取代， R3为二乙基 的化合物， 通过以下步骤制备：
步骤 1 ) ~ 6 )与实施例 1相同， 也即从化合物异香草酸化 ( 1 ) 到化合物 5， 5， -二曱氧基 -6， 6， -二羟基联苯 -2， 2， -二曱酰二乙胺 ( 7 ) 的制备步骤相同； 之后在两个酚羟基醚化过程不同中， 两个酚 羟基氯乙酰 4-三氟曱基苯胺反应， 具体为：
将 3.90 g(10 mmol)化合物 5， 5， -二曱氧基 -6， 6， -二羟基联苯 -2, V -二曱酰二乙胺溶于（ 7 ) 200 mL无水丙酮中， 加入 8.30 g (60 匪 ol)无水碳酸钾， 室温搅拌 30分钟后， 加入 5.21 g (22mmol)的 1— 氯- N-(4_三氟曱基苯）乙酰胺， 56°C加热回流反应 8小时；
反应完全后， 减压蒸除溶剂， 残余物溶于 250 mL 乙酸乙酯中， 依次用 2mol/L盐酸、 饱和氯化钠水溶液洗涤有机相， 最后有机相用 无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂， 残留物经硅胶柱层析分离（洗脱剂 按体积比为石油醚： 乙酸乙酯 =1: 1 )得白色的 6， 6， -二（2-(4-三氟 曱基苯胺） -2-羰乙氧基） -5， 5， -二曱氧基 _2，2， -二曱酰二乙胺 6.44 g, 产率 85%;
其理化性质为： mp 76-78°C; 质谱为： EI-MS (m/z)： 846.2 ([M]+)， 核磁共振氢语为：； EI-MS (m/z): 846.8 ( [M] +) , NMR (300MHZ, CDC13) δ ppm 0.99 ( t, 1=6.9 Hz, 6H ) , 1.09 (t， 1=6.9 Hz, 6H) , 3.09 (q, 7=7.2 Hz, 2H) , 3.27 (q, 7=7.4 Hz, 2H) , 3.87 (s， 6H) , 4.27 (d, 7=14.8 Hz, 2H), 4.45 (d, 7=14.4 Hz, 2H) , 6.83-6.92 (m， 4H) ,
7.23-7.35 (m， 5H) , 7.57-7.65 (m， 3H) 。
所得联苯化合物 6， 6， -二（2_(4_三氟曱基苯胺 )_2_羰乙氧 基) -5，5， -二曱氧基 -2，2， -二曱酰二乙胺相当于图 1所示的化合物
8, 其结构式如下
Figure imgf000014_0001
实施例 3 结构式中 R2均为 3-氯 -4-氟取代， R3为异丙基取 代的化合物通过以下步骤制备：
步骤 1 ) ~ 3 )与实施例 1相同， 此后本实施例通过 4-曱氧基 -3- 苄氧基 -2-溴苯曱酸 ( 4 )通过两步反应制备化合物 4-曱氧基 -3-苄氧 基 -2-溴苯曱酰异丙胺（5), 具体为： 将 5. 04 g (0. 015 mol) 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱酸（ 4 ) 溶于 50 mL 二氯曱烷中， 依次逐滴加入 4. 37 mL (0. 060 mol)氯化亚 砜和催化量的 N, N-二曱基曱酰胺（丽 F ), 室温下搅拌反应 3h; 反应 完全后， 减压蒸除溶剂， 将包含化合物 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯 曱酰氯的残余物溶于 25 mL无水二氯曱烷；
在冰浴条件下， 将所得到的上述溶液逐滴加到 2. 58 mL (0. 030 mmol)的异丙胺的无水二氯曱烷溶液中， 滴加完成后室温反应 4 h; 反应完全后， 减压蒸除溶剂， 用 150 mL 乙酸乙酯萃取： 然后依次用 水、 饱和碳酸氢钠溶液、 饱和氯化钠水溶液洗涤有机相， 最后有机相 用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂， 残留物经硅胶柱层析分离（洗脱 剂按体积比为氯仿： 曱醇 =30: 1 )得到白色固体 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱酰异丙胺（ 5 ) 4. 52 g , 产率 80%;
质谱为: EI-MS (m/z) : 376. 9 ( [M+H] +) , 核磁共振氢谱为: 醒 R (300MHz, CDCls) δ ppm 1. 29 (d, 7=6. 7 Hz, 3H) , 4. 40 (m， 1H) , 5. 01 (s， 2H) , 6. 13 (br, 1H) , 6. 91 (d, 7=7. 2 Hz, 1H) , 7. 37-7. 56 (m， 5H) , 7. 55 (d, 7=7. 0 Hz, 1H) 。
后续步骤与实施例 1的相同，区别在于将 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2- 溴苯曱酰二乙胺替换为 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱酰异丙胺， 具 体的反应条件不变：
通过 Ul lmann反应得到苄基保护基，再通过催化氢化脱去苄基保 护基,得到带有两个酚羟基的联苯双酰胺化合物 5， 5， -二曱氧基 -6， 6， -二羟基联苯 -2， 2， -二曱酰异丙胺（7 ); 最后通过与氯乙酰取代苯胺 的化合物通过醚化反应， 最终所得联苯化合物 6- (2- (3-氯 -4-羟基- 苯胺）_2_羰乙氧基） _5，5， -二曱氧基 -6' - (2- (3-氯 -4-氟 -5-氨基 苯) -2， 2， -二曱酰异丙胺， 相当于图 1所示的化合物 8, 其结构式如 下：
Figure imgf000016_0001
实施例 4 结构式中 R2均为 4-三氟曱基取代， R3为异丙基 的化合物， 通过以下步骤制备：
得到带有两个酚羟基的联苯双酰胺化合物与实施例 3相同，也即 从化合物异香草酸化（1 )到化合物 5， 5， -二曱氧基 -6， 6， -二羟基 联苯 -2， 2， -二曱酰异丙胺（7)的制备步骤相同； 之后在两个酚羟基 醚化过程不同， 具体为：
将 3.77 g(10 mmol)化合物 5， 5， -二曱氧基 -6， 6， -二羟基联苯 -2, V -二曱酰异丙胺溶于（7 ) 200 mL无水丙酮中， 加入 8.30 g (60 匪 ol)无水碳酸钾， 室温搅拌 30分钟后， 加入 5.21 g (22mmol)的 1- 氯- N- (4-三氟曱基苯）乙酰胺， 56°C加热回流反应 8小时；
反应完全后， 减压蒸除溶剂， 残余物溶于 250 mL 乙酸乙酯中， 依次用 2mol/L盐酸、 饱和氯化钠水溶液洗涤有机相， 最后有机相用 无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂， 残留物经硅胶柱层析分离（洗脱剂 按体积比为石油醚： 乙酸乙酯 =1: 1 )得白色的 6， 6， -二（2-(4-三氟 曱基苯胺） -2-羰乙氧基） -5， 5， -二曱氧基 _2， 2， -二曱酰二乙胺 6.44 g, 产率 85%;
其理化性质为： mp 94-96°C; 质谱为： EI-MS (m/z)： 846.2 ([M]+)， 核磁共振氢语为：； EI-MS (m/z): 817.8 ( [M] +) , NMR (300MHZ, CDC13) δ pm 1. 06 (d, 7=6. 9 Hz, 12H) , 1. 30-1. 33 (m， 2H) , 3. 84 (s， 3H) , 3. 85 (s， 3H) , 4. 26 (d, 7=14. 6 Hz, 2H) , 4. 44 (d, 7=14. 8 Hz, 2H) , 6. 82-6. 89 (m， 4H) , 7. 21-7. 30 (m， 5H) , 7. 52-7. 55 (m， 3H) 。
所得联苯化合物 6， 6， -二（2_ (4_三氟曱基苯胺 ) _2_羰乙氧 基) - 5，5， -二曱氧基 -2，2， -二曱酰异丙胺， 相当于图 1所示的化合 物 8 , 其结构式如
Figure imgf000017_0001
联苯化合物的抗肿瘤活性验证实验
联苯化合物的体外抗肿瘤作用：
本发明提供的联苯化合物具有抗肿瘤作用，对肿瘤细胞有体外抑 制增殖作用； 在肝癌细胞（ 7721 ), 人非小细胞肺癌细胞（A549 ), 乳 腺癌细胞（MCF-7 ), 人结肠癌细胞（L0V0 )上具有细胞毒活性， 可用 于这些癌症的治疗； 与阳性对照药塔斯品碱相比， 个别化合物显示了 更高的抑制肿瘤细胞增殖活性。
抗肿瘤验证釆用 MTT法检测待测联苯化合物对肿瘤细胞的生长抑 制：
将处于对数生长期的肝癌细胞 （ 7721 ) , 人非小细胞肺癌细胞 ( A549 ), 乳腺癌细胞 ( MCF-7 ), 人结肠癌细胞 ( L0V0 )用 0. 25%的胰 酶消化 3 ~ 5分钟，吹打均匀后稀译成浓度为 1 X 104 ~ 2 X 104个 /mL的单 细胞悬液， 平行接种于 96孔培养板中， 每孔接种体积为 200 L; 于 37 °C、 5%C02培养箱中培养 24 小时；
然后以含 0. 25%DMS0 ( N, N-二曱基亚砜） 的水溶液为阴性对照， 以吉非替尼作为阳性对照， 待测样品加入 4个不同浓度的联苯衍生物 ( 4 X 10— 7 mol/L; 2 x 10— 6mol/L; 1 x 10— 5mol/L; 5 x 10— 5 mol/L ), 每 个浓度设 5个复孔， 继续培养 48小时；
然后每孔均加入 5 mg/ml的 MTT工作液 10 L, 混匀， 37°C培养箱 孵育 4小时后取出，小心吸弃培养液， 每孔加入 150 μ 1 DMS0, 振荡 10 min, 酶联免疫检测仪测量各孔 490讓处的紫外吸收值（0D值） ， 然后 计算细胞抑制率， 并根据抑制率求出 IC5。值； 细胞抑制率的计算公式 为：
抑制率％= (阴性对照组 0D值-用药组 0D值） /阴性对照细胞 0D值 X 100%
检测结果显示： 与阴性对照相比， 联苯化合物对上述 4种肿瘤细 胞均具有不同程度的体外抑制作用。
作为阳性对照药吉非替尼对肝癌细胞（ 7721 ), 人非小细胞肺癌 细胞（A549 ), 乳腺癌细胞（MCF-7 ), 人结肠癌细胞（ L0V0 ) 的半数 抑制浓度（ IC5。） 分别为: 37.01 μΜ, 26.60 μΜ, 21.71 μΜ, 46.30 μΜ;
待测联苯化合物对肿瘤细胞的抑制结果为：
化合物 （6，6， -二（2- (3 -氯 -4-氟苯胺）_2_羰乙氧基）- 5， 5， -二 曱氧基 -2，2， -二曱酰二乙胺）对肝癌细胞（ 7721 ), 人非小细胞肺癌 细胞（Α549 ), 乳腺癌细胞（MCF-7 ), 人结肠癌细胞（ L0V0 ) 的半数 抑制浓度（ IC5。）分别为: 54.92 μΜ, 70.40 μΜ, 134. 30 μΜ, 59. 37 μΜ;
化合物 （6，6， _二（2_(4_三氟曱基苯胺）_2_羰乙氧基）_5，5， - 二曱氧基 -2， 2， -二曱酰二乙胺）对肝癌细胞（ 7721 ), 人非小细胞肺 癌细胞（A549 ), 乳腺癌细胞（MCF-7), 人结肠癌细胞（ L0V0 ) 的半 数抑制浓度（ IC5。）分别为: 63.79 μΜ, 135. ΙΟμΜ, 1117.52 μΜ, 140.99 μΜ;
化合物 （6，6， _二（2_(3_氯-4_氟苯胺）_2_羰乙氧基）_5，5， -二 曱氧基 -2，2， -二曱酰异丙胺）对肝癌细胞（ 7721 ), 人非小细胞肺癌 细胞（Α549 ), 乳腺癌细胞（MCF-7), 人结肠癌细胞（ L0V0 ) 的半数 抑制浓度（ IC5。） 分别为: 25.41 μΜ, 30.53 μΜ, 76.55 μΜ, 34.86 μΜ;
化合物 （6，6， _二（2_(4_三氟曱基苯胺）_2_羰乙氧基）_5，5， - 二曱氧基 -2， 2， -二曱酰异丙胺）对肝癌细胞（ 7721 ), 人非小细胞肺 癌细胞（Α549 ), 乳腺癌细胞（MCF-7), 人结肠癌细胞（ L0V0 ) 的半 数抑制浓度（ IC5。）分别为： 36.18μΜ, 76.98 μΜ, 99.53 μΜ, 40.22 μΜ;
与阳性对照相比， 联苯化合物的部分半数抑制浓度（IC5。）是低 于吉非替尼的， 但是与阴性对照相比， 其抑制肿瘤细胞增殖的效果还 是非常明显的。

Claims

权 利 要 求
1、 一种作为抗肿瘤药物的联苯化合物， 其特征在于， 其化学结
Figure imgf000020_0001
其中， Ri、 R2为单取代、 双取代或三取代， 取代基为氢、 羟基、 氨基、 卤素中的一种或几种， R3为二乙基或异丙基。
2、 如权利要求 1所述的作为抗肿瘤药物的联苯化合物， 其特征 在于， 所述的 Ri、 R2为卤素的双取代， R3为二乙基。
3、 如权利要求 1所述的作为抗肿瘤药物的联苯化合物， 其特征 在于， 所述的 Ri、 R2为卤素的双取代， R3为异丙基。
4、 如权利要求 1所述的作为抗肿瘤药物的联苯化合物， 其特征 在于， 所述的 Ri、 R2为三氟曱基的单取代， R3为二乙基。
5、 如权利要求 1所述的作为抗肿瘤药物的联苯化合物， 其特征 在于， 所述的 Ri、 R2为三氟曱基的单取代， R3为二乙基。
6、一种作为抗肿瘤药物的联苯化合物的制备方法， 其特征在于, 包括以下步骤：
1 )异香草醛在铁粉催化作用下， 与液溴反应得到 2-溴代异香草 醛；
2 )将 2-溴代异香草醛通过苄基保护反应， 得到 4-曱氧基 -3-苄 氧基 -2-溴苯曱醛；
3 )在 PH为 5 ~ 6条件下， 用亚氯酸钠和过氧化氢的二元氧化体 系， 将 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱醛氧化为 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱酸；
4 )将 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱酸通过酰化反应生成 4-曱氧 基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱酰氯， 然后再与二乙胺或异丙胺反应得到 4- 曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱酰胺；
5 ) 4_曱氧基 -3-苄氧基 _2 -溴苯曱酰胺通过 Ul lmann反应得到苄 基保护的联苯双酰胺化合物： 5, 5， -二曱氧基 -6， 6， -二苄氧基联苯 -2, 2' -二苯曱酰胺；
6 ) 5, 5' -二曱氧基 -6， 6， -二苄氧基联苯 -2， 2， -二苯曱酰胺通 过催化氢化脱去苄基保护基，得到带有两个酚羟基的联苯双酰胺化合 物： 5， 5， -二曱氧基 -6， 6， -二羟基联苯 -2， 2， -二苯曱酰胺；
7 ) 5, 5' -二曱氧基 -6， 6， -二羟基联苯 -2， 2， -二苯曱酰胺的酚羟 基与氯乙酰取代苯胺的化合物通过醚化反应， 得到目标化合物。
7、 如权利要求 6所述的作为抗肿瘤药物的联苯化合物的制备方 法， 其特征在于， 包括以下步骤：
1 )异香草醛在铁粉催化作用下， 以乙酸 /乙酸钠为 PH緩冲体系， 控温 23 ~ 25 °C滴加液溴的冰乙酸溶液， 反应结束后用冰水将产物析 出， 再用乙醇重结晶得到 2-溴代异香草醛；
2 )将 2-溴代异香草醛悬浮于无水乙醇中， 然后加入无水碳酸钾 和氯化苄， 加热后于 78 °C回流反应 4 h;
待冷却至室温后过滤， 滤液减压回收乙醇， 然后加入乙酸乙酯萃 取， 并依次用水、 NaOH 溶液、 盐酸、 饱和氯化钠溶液洗涤有机相， 并将有机相用无水硫酸钠干燥并减压去除溶剂， 得到 4-曱氧基 -3-苄 氧基 -2-溴苯曱醛； 3 )将 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱醛加入到四氢呋喃和水体积 比为 5: 2的混合溶剂中， 以 PH为 5 ~ 6的磷酸二氢钠为緩冲体系， 以亚氯酸钠和过氧化氢摩尔比为 3: 2的二元氧化体系作为氧化剂， 室温搅拌充分反应；
反应完成后减压回收四氢呋喃，并加入乙酸乙酯萃取，用 2mol/L 的 NaOH溶液充分洗涤有机相 ,收集合并水相用浓盐酸酸化至 PH为 3 ~ 4 , 析出 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱酸；
4 )以 N, N-二曱基曱酰胺作为催化剂，将 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2- 溴苯曱酸与氯化亚砜通过酰化反应生成 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯 曱酰氯；然后与二乙胺或异丙胺在室温充分反应，再用乙酸乙酯萃取， 依次用水、 饱和碳酸氢钠溶液、 饱和氯化钠水溶液洗涤有机相， 减压 蒸去有机相， 残留物经硅胶柱层析分离， 用氯仿： 曱醇 =30: 1 的体 积比为洗脱剂洗脱得到 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱酰胺；
5 ) 4-曱氧基 -3-苄氧基 -2-溴苯曱酰胺在无水 N, N-二曱基曱酰 胺中，加入与其摩尔比为 10: 1的铜粉，在氮气保护下于 150 ~ 160°C 力口热回流反应；
待冷却至室温后， 过滤， 滤液减压回收 N, N-二曱基曱酰胺， 加 入氯仿萃取， 再依次用盐酸、 饱和氯化钠溶液洗涤有机相， 并将有机 相用无水硫酸钠干燥后减压去除溶剂， 残留物经硅胶柱层析分离， 以 体积比为石油醚： 乙酸乙酯 =1 : 1作为洗脱剂， 得到 5， 5， -二曱氧基 -6, 6' -二苄氧基联苯 -2， 2， -二苯曱酰胺；
6 )将 5， 5， -二曱氧基 -6， 6， -二苄氧基联苯 -2， 2， -二苯曱酰胺 溶于无水曱醇中， 然后加入钯 /碳催化剂， 氢气密闭体系中室温充分 搅拌反应， 然后过滤； 依次用无水乙醇、 二氯曱烷、 乙酸乙酯、 丽 F 洗涤过滤钯 /碳催 化剂， 收集滤液， 减压条件下去除溶剂得到 5， 5， -二曱氧基 -6， 6， - 二羟基联苯 -2， 2， -二苯曱酰胺；
7 )将 5， 5， -二曱氧基 -6， 6， -二羟基联苯 -2， 2， -二苯曱酰胺溶 于无水丙酮中， 加入无水碳酸钾于室温搅拌充分， 然后加入与氯乙酰 于 56 °C加热回流， 进行醚 反应；
反应完全后， 减压去除溶剂， 将残余物溶于乙酸乙酯中， 依次用 2mo l /L 盐酸、 饱和氯化钠水溶液洗涤有机相， 并将有机相用无水硫 酸钠干燥后减压去除溶剂， 残留物经硅胶柱层析分离， 以体积比为石 油醚： 乙酸乙酯 =1 : 1作为洗脱剂， 得到目标化合物。
8、 权利要求 1所述的作为抗肿瘤药物的联苯化合物应用于抗肿 瘤药物的制备。
9、 如权利要求 8所述的应用， 其特征在于， 所述是应用于抗结 直肠癌、 肺癌、 肝癌、 乳腺癌或胰腺癌药物的制备。
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