CN112441970A - 一类2，5-二取代-3-氨基吡啶化合物及其制法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类含2，5‑二取代‑3‑氨基吡啶母核化合物，它们具有如下结构：
其中Ar1、Ar2、Ar3、Q1、Q2、R、m和n的定义同说明书的定义。该类化合物对蛋白酪氨酸磷酸酶SHP‑2有较好的抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物。本发明公开了其制法和用途。
Description
技术领域
本发明属于有机化学药物合成技术领域，涉及一类2，5-二取代-3-氨基吡啶类衍生物及其制备方法，以及它们在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术背景
随着人类平均寿命的延长，恶性肿瘤对人类的威胁日益突出。世界卫生组织(WHO)国际癌症研究机构(IARC)最新报告显示，全世界罹患恶性肿瘤的人数在迅速增长，仅2018年一年就新增1810万病例，死亡人数高达960万。一般人们所说的“癌症”习惯上泛指所有恶性肿瘤。癌症具有细胞分化和增殖异常、生长失去控制、浸润性和转移性等生物学特征，其发生是一个多因子、多步骤的复杂过程。传统的放、化疗方法并不能降低死亡率，延续患者生存时间，而分子靶向治疗将小分子药物定位于肿瘤细胞的靶分子，特异性阻碍肿瘤细胞恶性生物学活动，具有显著的优势和良好的前景。研究发现肿瘤细胞恶性生物学活动与SHP-2酪氨酸磷酸酶激活突变密切相关。(参见：
A，Hellberg C，
FD.Protein-tyrosine phosphatases and cancer[J].Nature Reviews Cancer，2006，6(4)：307.)
SHP-2属于由PTPN11基因编码的蛋白酪氨酸磷酸酶，它的结构由Src-N-SH2 和Src-C-SH2同源区、一个PTP催化活性区域和一个具有至少两个磷酸化位点的C-末端尾部组成。SHP-2广泛表达于各组织、细胞的胞浆蛋白，不仅在受体或胞浆酪氨酸蛋白激酶介导的信号途径中起促进作用，还具有磷酸酶非依赖性接头蛋白功能，是第一个被定义为癌基因的酪氨酸磷酸酶。
虽然SHP-2作为抗肿瘤靶点已被广泛报道，但是目前并没有SHP-2抑制剂小分子药物上市。而且报道的SHP-2抑制剂多带有磺酸、磷酸、羧酸等(如NSC87877，参见：Song M，Park J E，Park S G，et al.NSC-87877，inhibitor of SHP-1/2 PTPs，inhibits dual-specificity phosphatase 26(DUSP26)[J].Biochemical and biophysical researchcommunications，2009，381(4)：491-495.)，在生理条件下以负离子形式存在的极性基团，导致膜通透性差，最终出现生物利用度差的现象。考虑到现有抑制剂的缺点，我们利用计算机辅助药物设计的先进手段，如骨架跃迁、分子对接、分子动力学模拟、药效团、吸收/分布/代谢/排泄/毒性预测(ADMET预测)等手段，设计、合成了一系列结构新颖、成药性好的2，5-二取代-3-氨基吡啶类化合物，并且测定了对SHP-2的抑制活性。
目前未见以2，5-二取代-3-氨基吡啶为母核的SHP-2抑制剂的报道。该类抑制剂具有很好的创新性。
发明内容
本发明的一个目的是提供了通式I或通式II表示的2，5-二取代-3-氨基吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药分子。
本发明的另一个目的是提供制备具有通式I或通式II的化合物的方法。
本发明的再一个目的是提供该类化合物的用途，这类化合物通常具有蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2抑制活性，而SHP-2作为抗肿瘤药物靶酶已经被广泛报道，因此，该类化合物具有用于制备抗肿瘤药物的用途。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
具有通式I或通式II结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药分子。
其中Ar1表示苯环，其中所述的苯环任选地被1、2、3或4个独立选自氟、氯、溴或氨基取代；
Ar2表示苯环、哌啶环、哌嗪环、吡啶环，其中所述的苯环任选地被1、2、 3或4个独立选自C1-C3烷基、氟、氯、溴或氨基取代，哌啶环为氨基单取代；
Ar3表示苯环、哌啶环、哌嗪环，其中所述的苯环被1或2个氨基取代，哌啶环任选的被1或2个独立选自C1-C3烷基或氨基取代；
Q1选自-C(O)NH-、-C(O)-、-CH2-中的一种；
Q2选自-CH2NH-、-NH-中的一种；
R为氢或者C1-C3烷基；
m为0或1，n为0或1；
优选通式I或通式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药分子。
其中其中Ar1表示苯环，其中所述的苯环任选地被1、2、3或4个独立选自氟、氯、溴或氨基取代；
Ar2表示苯环、哌啶环、哌嗪环、吡啶环，其中所述的苯环任选地被1或2 个独立选自甲基、氟、氯或氨基取代，哌啶环为氨基单取代；
Ar2表示苯环、哌啶环、哌嗪环、吡啶环，其中所述的苯环任选地被1、2、3 或4个独立选自C1-C3烷基、氟、氯、溴或氨基取代，哌啶环为氨基单取代；
Ar3表示苯环、哌啶环、哌嗪环，其中所述的苯环被氨基取代，哌啶环任选的被1或2个独立选自甲基、氨基、氨甲基取代；
Q2选自-C(O)NH-、-C(O)-、-CH2-中的一种；
Q1选自-C(O)NH-、-C(O)-、-CH2-中的一种；
Q2选自-CH2NH-、-NH-中的一种；
R为氢；
m为0或1，n为0或1；
本发明更加优选所述的通式I或通式II化合物或其药学上可接受的盐所代表的化合物如下：
本发明所述通式I或通式II化合物，其中药学上可接受的盐系指通式I或通式II化合物与酸成盐，包括各种无机酸，例如，盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸，例如，甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、氨基酸等所生成的药学上可接受的盐。
本发明所述通式I或通式II化合物通过以下步骤合成：
化合物1-71的合成路线如下式所示，其特征在于当化合物符合通式I时，化合物1-50的合成方法如下，其中化合物1-28(m＝1)为：首先，5-硝基-6-氯烟酸和取代苯硼酸通过Suzuki偶联反应得到中间体A-2，吡啶羧酸A-2和胺通过缩合反应得到中间体A-3，最后通过还原反应得到目标化合物1-28；其中化合物29-50(m＝0)的合成方法为：首先，2，5-二溴-3-硝基吡啶通过还原反应得到2，5-二溴-3-氨基吡啶，然后和氨基苯硼酸频哪醇酯通过Suzuki偶联反应得到中间体B-3，最后B-3再和取代苯硼酸通过Suzuki偶联反应得到目标化合物29-50；当化合物符合通式II时，化合物51-71的合成方法如下：首先，2-氯-5-溴-3-硝基吡啶和胺通过亲核取代反应得到中间体C-2，然后， C-2和取代苯硼酸通过Suzuki偶联反应得到中间体C-3，最后C-3通过还原反应得到目标化合物51-71；其中m和n分别如权利要求1中所述，R1位于苯环的各位置，是单取代或双取代，选自-CH3、-F、-Cl，R2R3NH选自苯胺、2-氨基吡啶、苯乙胺、4-氨基哌啶、哌嗪、对苯二胺、间苯二胺、4-氨甲基哌啶、4-甲基-4-氨基哌啶。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围，本发明的化合物经薄层色谱(TLC)进行检测，经柱层析硅胶(200-300目)纯化，随后采用BRUCKER AV400型核磁共振仪测定1H-NMR 进一步确证其结构。
实施例1
化合物1的制备
步骤一：在500mL圆底烧瓶中加入化合物A-1(5g，24.9mmol)，2-氟苯硼酸(5.2g，37.4mmol)，四三苯基膦钯(2.3g，2.0mmol)，碳酸钾(17.2g，124.5mmol) 加入200mL 1，4-二氧六环和40mL水，在N2保护下加热回流4小时，TLC显示反应完毕。
将反应液通过旋转蒸发仪除去有机溶剂。先加入5％的稀盐酸，调节PH＝5，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，然后用5％食盐水(100mL×2)洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。干燥后的有机相通过旋转蒸发仪除去，得到的残留物通过柱层析纯化，得到产物A-2-1，5.4g，产率83％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.15(m，1H)，9.41 (d，J＝1.6Hz，1H)，8.82(d，J＝1.6Hz，1H)，7.78(t，1H)，7.59-7.67(m，1H)，7.44(t，1H)， 7.32-7.40(m，1H).
步骤二：在500mL圆底烧瓶中加入化合物A-2-1(0.42g，1.6mmol)，苯胺 (0.22mL，2.4mmol)，1-羟基苯并三唑(0.24g，1.8mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(0.34g，1.8mmol)，三乙胺(0.66mL，4.8mmol)，加入30mL 二氯甲烷，室温搅拌2小时，TLC显示反应完毕。
反应混合物用二氯甲烷(30mL×3)萃取，用5％食盐水(30mL×3)洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。干燥后的有机相通过旋转蒸发仪除去溶剂，得到的残留物通过柱层析纯化，得到产物A-3-1，0.48g，产率90％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.77(s，1H)，9.49(d，J＝2.0Hz，1H)，9.03(d，J＝2.0Hz，1H)，7.76-7.83(m，3H)， 7.61-7.67(m，1H)，7.34-7.49(m，4H)，7.18(t，1H).
步骤三：在500mL圆底烧瓶中加入化合物A-3-1(0.34g，1.0mmol)，浓盐酸(0.15ml，5.0mmol)，加入2mL水和30mL无水乙醇搅拌10分钟。然后向体系中分批次加入还原铁粉(1.1g，20mmol)，加热回流1小时，TLC显示反应完毕。
将反应液进行抽滤，除去还原铁粉，然后通过旋转蒸发仪除去有机溶剂。先用5％碳酸氢钠水溶液调节PH＝9，然后用二氯甲烷(100mL×3)萃取，再用5％食盐水(100mL×2)洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥。干燥后的有机相通过旋转蒸发仪去除溶剂，得到的残留物通过柱层析纯化，得到化合物1，0.29g，产率95％；1H NMR (400MHz，DMSO-d6)：δ10.40(s，1H)，8.35(d，J＝1.6Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，2H)， 7.73(dd，J＝1.6Hz，J＝8.0Hz，1H)，7.56(d，J＝1.6Hz，1H)，7.48(t，1H)，7.33-7.40(m，3H)， 7.12(t，1H)，5.31(s，2H).
实施例2
化合物2-28的制备
化合物2-28的制备方法参照实施例1中化合物1的制备方法。
实施例3
化合物29的制备
步骤一：在500mL圆底烧瓶中加入B-1(5g，17.7mmol)，浓盐酸(2.7ml， 88.5mmol)，加入28mL水和200mL无水乙醇搅拌10分钟。然后向体系中分批次加入还原铁粉(19.8g，354mmol)，加热回流1小时，TLC显示反应完毕。
将反应液进行抽滤，除去还原铁粉，然后通过旋转蒸发仪除去有机溶剂。先用5％碳酸氢钠水溶液调节PH＝9，然后用二氯甲烷(100mL×3)萃取，再用5％食盐水(100mL×2)洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥。干燥后的有机相通过旋转蒸发仪去除溶剂，得到的残留物通过柱层析纯化，得到产物B-2，3.9g，产率95％；1H NMR (400MHz，CDCl3)：δ7.82(d，J＝2.0Hz，1H)，7.14(d，J＝2.0Hz，1H)，4.20(s，2H).
步骤二：在250mL圆底烧瓶中加入化合物B-2(3.0g，13.7mmol)，4-氨基苯硼酸频哪醇酯(3.0g，13.7mmol)，四三苯基膦钯(1.3g，1.1mmol)，碳酸钾(9.5g， 68.5mmol，加入150mL1.4-二氧六环和30mL水，加热回流3小时，TLC显示反应完毕。
将反应液通过旋转蒸发仪除去有机溶剂。用二氯甲烷(60mL×3)萃取，用 5％食盐水(60mL×3)洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥。干燥后的有机相通过旋转蒸发仪去除，得到的残留物通过柱层析纯化，得到产物B-3-1，2.9g，产率78％；1H NMR (400MHz，CDCl3)：δ8.11(d，J＝2.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，7.15(d，J＝2.0Hz， 1H)，6.77(d，J＝8.8Hz，2H)，3.89(s，2H)，3.81(2H).
步骤三：在250mL圆底烧瓶中加入B-3-1(0.2g，0.7mmol)，3-氯苯硼酸(0.19 g，1.1mmol)，1，1′-双二苯基膦二茂铁二氯化钯二氯甲烷复合物(0.05g，0.06mmol)，磷酸钾(0.74g，3.5mmol)加入36mL1.4-二氧六环和4mL水，加热回流2小时，TLC 显示反应完毕。
将反应液通过旋转蒸发仪除去有机溶剂。用二氯甲烷(20mL×3)萃取，用 5％食盐水(20mL×3)洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥。干燥后的有机相通过旋转蒸发仪去除，得到的残留物通过柱层析纯化，得到化合物29，0.18g，产率81％；1H NMR (400MHz，DMSO-d6)：δ8.19(d，J＝2.0Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51 (t，1H)，7.42-7.47(m，3H)，7.36(d，J＝2.0Hz，1H)，6.65(d，J＝8.4Hz，2H)，5.35(s，2H)， 5.07(s，2H)。
实施例4
化合物30-50的制备
化合物30-50的制备方法参照实施例3中化合物29的制备方法。
实施例5
化合物51的制备
步骤一：化合物C-2-1的制备
在250mL圆底烧瓶中加入化合物5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(3.0g，12.7mmol)， 4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶(3.6g，17.8mmol)，N，N-二异丙基乙胺(6.3mL，38.1mmol)，加入150mL二氯甲烷，室温搅拌3小时，TLC显示反应完毕。
反应混合物用二氯甲烷(60mL×3)萃取，用5％食盐水(60mL×2)洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。干燥后的有机相通过旋转蒸发仪除去溶剂，得到的残留物通过甲醇重结晶，得到产物C-2-1，4.8g，产率95％；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.32(d，J＝2.0Hz，1H)，8.25(d，J＝2.0Hz，1H)，4.50(d，1H)，3.71-3.79(m，3H)，3.06-3.16 (m，2H)，1.98-2.08(m，2H)，1.47-1.56(m，2H)，1.45(s，9H).
步骤二：化合物C-3-1的制备
在250mL圆底烧瓶中加入化合物C-2-1(0.8g，2.0mmol)，2，3-二氯苯硼酸 (0.57g，3.0mmol)，四三苯基膦钯(0.18g，0.16mmol)，碳酸钾(1.4g，10.0mmol，加入40mL1.4-二氧六环和8mL水，加热回流2.5小时，TLC显示反应完毕。
将反应液通过旋转蒸发仪除去有机溶剂。用二氯甲烷(60mL×3)萃取，用 5％食盐水(60mL×3)洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥。干燥后的有机相通过旋转蒸发仪去除，得到的残留物通过柱层析纯化，得到产物W-3-1，0.75g，产率81％；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.50-8.55(m，2H)，8.27(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(dd，J＝1.6 Hz，J＝8.0Hz，1H)，7.30(t，1H)，7.25(dd，J＝1.6Hz，J＝8.0Hz，1H)，4.38-4.50(m，1H)， 4.10(s，2H)，3.02(t，2H)，2.10(d，2H)，1.52-1.63(m，2H)，1.49(s，9H).
步骤三：化合物C-4-1的制备
在500mL圆底烧瓶中加入化合物W-3-1(0.6g，1.3mmol)，氯化胺(0.35g，6.5mmol)，加入25mL水和200mL无水乙醇搅拌10分钟。然后向体系中分批次加入还原锌粉(4.2g，65mmol)，加热回流1小时，TLC显示反应完毕。
将反应液进行抽滤，除去还原铁粉，然后通过旋转蒸发仪除去有机溶剂。先用5％碳酸氢钠水溶液调节PH＝9(30mL×2)，然后用二氯甲烷(30mL×3)萃取，再用5％食盐水(30mL×2)洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥。干燥后的有机相通过旋转蒸发仪去除溶剂，得到的残留物通过柱层析纯化，得到产物W-4-1，0.51g，产率 91％；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.79(d，J＝2.0Hz，1H)，7.45(dd，J＝1.6Hz，J＝7.6 Hz，1H)，7.18-7.26(m，2H)，7.02(d，J＝2.0Hz，1H)，4.58(d，1H)，3.84(s，2H)，3.63-3.78(m， 1H)，3.44(d，2H)，2.92(t，2H)，2.10(d，2H)，1.52-1.64(m，2H)，1.46(s，9H).
步骤四：化合物51的制备
在100mL圆底烧瓶中加入化合物W-4-1(0.4g，0.9mmol)，加入15mL二氯甲烷，5mL三氟乙酸5，加入完毕后，常温搅拌0.5小时，TLC显示反应完毕
冷却至室温后，减压除去挥发物，并将得到的混合物加入乙酸乙酯(10mL) 和水(10mL)，进行稀释。分离各相，水相进一步用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并的有机相被丢弃。将水相通过氢氧化钠碱化至PH＝9，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥。干燥后的有机相通过旋转蒸发仪除去溶剂，得到的残留物通过柱层析纯化，得到化合物51，0.28g，产率92％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝1.6Hz，1H)，7.37(t，1H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，6.77 (d，J＝1.6Hz，1H)，5.59(d，J＝7.2Hz，1H)，4.92(s，2H)，3.98-4.03(m，1H)，2.97(d，2H)， 2.53(d，2H)，2.27(s，1H)，1.89(d，2H)，1.25-1.39(m，2H)。
实施例6
化合物52-71的制备
化合物30-50的制备方法参照实施例5中化合物51的制备方法。
实施例7～实施例74
化合物的核磁共振氢谱数据
实施例75：化合物的抑酶活性
应用荧光分析法，以SHP1&2 substrate(H-Glu-Phe-pTyr-Ala-Glu-Val-Gly-Arg-Ser-Pro-Pro-Asp-Pro-Ala-Lys)为底物，检测SHP2全长的催化活性。磷酸酶反应是在室温条件下于96孔的聚苯乙烯板中进行，反应终体积为25μL，反应用的分析缓冲液为：60mMHEPES(pH 7.2)，75mM NaCl，75mM KCl，1mM EDTA，0.05％P-20，5mM DTT(dithiothreitol)。在25℃下，将0.5nM的SHP2和待测化合物(浓度为0.003～100 μM)共同孵育30～60min。随后，加入底物SHP1&2 substrate(200μM)，25℃下孵育 30min。加入100μL孔雀绿试剂，15min后用酶标仪读取OD620的数据。本实验设置阴性对照组，阳性对照组和空白组。以矾酸钠为阳性对照，以等量的缓冲液替换SHP-2 蛋白溶液作为阴性对照组，以消除样品本身颜色的影响，以等量的DMSO代替抑制剂做为空白组。待测样品三倍稀释，稀释四个梯度，做3组平行试验，分别计算每个化合物对SHP-2蛋白活性的抑制率，用IC50来表示化合物对酶的抑制率大小。结果汇总见下表1。结果表明：本发明所述的部分2，5-二取代-3-氨基吡啶母核类化合物对蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2有较好的抑制活性。
表1 2，5-二取代-3-氨基吡啶母核类化合物对SHP-2的抑酶活性(IC50)。其中，“+++”代表活性低于10μM/L，“++”代表活性在10μM/L到50μM/L，“+”代表活性高于50μM/L。
Claims (7)
1.一种含2，5-二取代-3-氨基吡啶母核类化合物，其特征在于具有如下结构通式I或通式II：
其中Ar1表示苯环，其中所述的苯环任选地被1、2、3或4个独立选自氟、氯、溴或氨基取代；
Ar2表示苯环、哌啶环、哌嗪环、吡啶环，其中所述的苯环任选地被1、2、3或4个独立选自C1-C3烷基、氟、氯、溴或氨基取代，哌啶环为氨基单取代；
Ar3表示苯环、哌啶环、哌嗪环，其中所述的苯环被1或2个氨基取代，哌啶环任选的被1或2个独立选自C1-C3烷基或氨基取代；
Q1选自-C(O)NH-、-C(O)-、-CH2-中的一种；
Q2选自-CH2NH-、-NH-中的一种；
R为氢或者C1-C3烷基；
m为0或1，n为0或1。
2.根据权利要求1所述的具有通式I结构化合物，其中：
其中Ar1表示苯环，其中所述的苯环任选地被1、2、3或4个独立选自氟、氯、溴或氨基取代；
Ar2表示苯环、哌啶环、哌嗪环、吡啶环，其中所述的苯环任选地被1、2、3或4个独立选自C1-C3烷基、氟、氯、溴或氨基取代，哌啶环为氨基单取代；
Q1选自-C(O)NH-、-C(O)-、-CH2-中的一种；
R为氢或者C1-C3烷基；
m为0或1，n为0或1。
3.根据权利要求1所述的具有通式II结构化合物，其中：
Ar2表示苯环，其中所述的苯环任选地被1或2个氟或氯取代，哌啶环为氨基单取代；
Ar3表示苯环、哌啶环、哌嗪环，其中所述的苯环被氨基取代，哌啶环任选的被1或2个独立选自甲基、氨基、氨甲基取代；
Q2选自-C(O)NH-、-C(O)-、-CH2-中的一种；
R为氢；
n为0或1。
4.如权利要求1-3所定义的通式I或通式II结构的化合物选自以下化合物：
5.根据权利要求1-4所述的含2，5-二取代-3-氨基吡啶母核类化合物，其特征在于，所述化合物还包括式I或式II的药学上能接受的盐、溶剂化物或前药分子。
6.根据权利要求1-4所述的通式I或通式II结构的化合物的制备方法，化合物1-71的合成路线如下图所示，其特征在于当化合物符合通式I时，化合物1-50的合成方法如下，其中化合物1-28(m＝1)为：首先，5-硝基-6-氯烟酸和取代苯硼酸通过Suzuki偶联反应得到中间体A-2，吡啶羧酸A-2和胺通过缩合反应得到中间体A-3，最后通过还原反应得到目标化合物1-28；其中化合物29-50(m＝0)的合成方法为：首先，2，5-二溴-3-硝基吡啶通过还原反应得到2，5-二溴-3-氨基吡啶，然后和氨基苯硼酸频哪醇酯通过Suzuki偶联反应得到中间体B-3，最后B-3再和取代苯硼酸通过Suzuki偶联反应得到目标化合物29-50；当化合物符合通式II时，化合物51-71的合成方法如下：首先，2-氯-5-溴-3-硝基吡啶和胺通过亲核取代反应得到中间体C-2，然后，C-2和取代苯硼酸通过Suzuki偶联反应得到中间体C-3，最后C-3通过还原反应得到目标化合物51-71；其中m和n分别如权利要求1中所述，R1位于苯环的各位置，是单取代或双取代，选自-CH3、-F、-Cl，R2R3NH选自苯胺、2-氨基吡啶、苯乙胺、4-氨基哌啶、哌嗪、对苯二胺、间苯二胺、4-氨甲基哌啶、4-甲基-4-氨基哌啶。
7.根据权利要求1-5所述的含2，5-二取代-3-氨基吡啶母核类化合物在用于制备抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤为肺癌、结肠癌、神经母细胞瘤、黑色素瘤、乳腺癌、胃癌、血癌等。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114957162A (zh) * | 2022-06-30 | 2022-08-30 | 潍坊医学院附属医院 | 一类噻二唑母核类化合物的制备与应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102633715A (zh) * | 2012-03-23 | 2012-08-15 | 无锡爱内特营养保健品科技有限公司 | 一种丝裂原蛋白激酶p38的抑制剂及其制备方法 |
| CN108358936A (zh) * | 2018-04-13 | 2018-08-03 | 山东大学 | 含哌啶环的哌嗪酮类化合物及其制备方法和应用 |
| CN108752351A (zh) * | 2018-09-13 | 2018-11-06 | 遵义医学院 | 一种含哌嗪的吡唑并嘧啶类化合物或其药用盐及其制备方法与应用 |
-
2019
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102633715A (zh) * | 2012-03-23 | 2012-08-15 | 无锡爱内特营养保健品科技有限公司 | 一种丝裂原蛋白激酶p38的抑制剂及其制备方法 |
| CN108358936A (zh) * | 2018-04-13 | 2018-08-03 | 山东大学 | 含哌啶环的哌嗪酮类化合物及其制备方法和应用 |
| CN108752351A (zh) * | 2018-09-13 | 2018-11-06 | 遵义医学院 | 一种含哌嗪的吡唑并嘧啶类化合物或其药用盐及其制备方法与应用 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| 无: "CAS号：1261760-99-9", 《STN REGISTRY DATABASE》 * |
| 无: "CAS号：1261760-99-9", 《STN REGISTRY DATABASE》, 3 February 2011 (2011-02-03), pages 1 * |
| 无: "CAS号：1361859-93-9", 《STN REGISTRY DATABASE》 * |
| 无: "CAS号：1361859-93-9", 《STN REGISTRY DATABASE》, 23 March 2012 (2012-03-23), pages 1 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114957162A (zh) * | 2022-06-30 | 2022-08-30 | 潍坊医学院附属医院 | 一类噻二唑母核类化合物的制备与应用 |
| CN114957162B (zh) * | 2022-06-30 | 2024-03-12 | 潍坊医学院附属医院 | 一类噻二唑母核类化合物的制备与应用 |
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