CN114957162B - 一类噻二唑母核类化合物的制备与应用 - Google Patents

一类噻二唑母核类化合物的制备与应用 Download PDF

Info

Publication number
CN114957162B
CN114957162B CN202210767289.4A CN202210767289A CN114957162B CN 114957162 B CN114957162 B CN 114957162B CN 202210767289 A CN202210767289 A CN 202210767289A CN 114957162 B CN114957162 B CN 114957162B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
thiadiazole
compounds
preparation
parent nucleus
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202210767289.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114957162A (zh
Inventor
刘文山
胡良昌
丁传华
李万忠
赵基凤
王荣申
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Affiliated Hospital of Weifang Medical University
Original Assignee
Affiliated Hospital of Weifang Medical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Affiliated Hospital of Weifang Medical University filed Critical Affiliated Hospital of Weifang Medical University
Priority to CN202210767289.4A priority Critical patent/CN114957162B/zh
Publication of CN114957162A publication Critical patent/CN114957162A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114957162B publication Critical patent/CN114957162B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及有机化学药物合成技术领域，尤其涉及一类噻二唑母核类化合物的制备与应用，包括如下制备方法：利用噻二唑类化合物与胺类化合物通过亲核取代得到中间体，将中间体与取代硼酸类化合物通过Suzuki偶联反应即可得到目标化合物。借此，本发明对蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2有较好的抑制作用，可以抑制MV4‑11、NCI‑358等癌细胞的增殖，具有良好的抗肿瘤效果。

Description

一类噻二唑母核类化合物的制备与应用
技术领域
本发明涉及有机化学药物合成技术领域，尤其涉及一类噻二唑母核类化合物的制备与应用。
背景技术
世界卫生组织(WHO)国际癌症研究机构(IARC)最新报告显示，全世界罹患恶性肿瘤的人数在迅速增长，2020年一年就新增1930万病例，死亡人数高达1000万。一般人们所说的“癌症”习惯上泛指所有恶性肿瘤。癌症具有细胞分化和增殖异常、生长失去控制、浸润性和转移性等生物学特征，其发生是一个多因子、多步骤的复杂过程。传统的放、化疗方法并不能降低死亡率，延续患者生存时间，而分子靶向治疗将小分子药物定位于肿瘤细胞的靶分子，特异性阻碍肿瘤细胞恶性生物学活动，具有显著的优势和良好的前景。研究发现肿瘤细胞恶性生物学活动与酪氨酸磷酸酶SHP2(简称SHP2)激活突变密切相关。
SHP2是蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)家族的重要成员之一，参与了发育、新陈代谢、免疫反应以及肿瘤发生等重要的生理病理过程。大量的临床和基础研究显示，在努南(Noonan)综合征、黑色素瘤、白血病和实体瘤等多种疾病中存在SHP2的激活突变或高表达。SHP2属于由PTPN11基因编码的蛋白酪氨酸磷酸酶，它的结构由两个SH2结构域(N-SH2和C-SH2)、一个PTP催化活性区域和一个具有至少两个磷酸化位点的C-末端尾部组成。SHP2广泛表达于各组织、细胞的胞浆蛋白，不仅在受体或胞浆酪氨酸蛋白激酶介导的信号途径中起促进作用，还具有磷酸酶非依赖性接头蛋白功能，是第一个被定义为癌基因的酪氨酸磷酸酶。
目前，虽然SHP2作为抗肿瘤靶点已被广泛报道，但是目前并没有SHP2抑制剂小分子药物上市；而且报道的SHP2抑制剂多带有磺酸、磷酸、羧酸等，在生理条件下以负离子形式存在的极性基团，导致膜通透性差，最终出现生物利用度差的现象。
如何才能对蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2有较好的抑制作用，可以抑制MV4-11、NCI-358等癌细胞的增殖，具有良好的抗肿瘤效果，成为一个需要突破的技术问题。
综上可知，现有技术在实际使用上显然存在不便与缺陷，所以有必要加以改进。
发明内容
针对上述的缺陷，本发明的目的在于提供一类噻二唑母核类化合物的制备与应用，其对蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2有较好的抑制作用，可以抑制MV4-11、NCI-358等癌细胞的增殖，具有良好的抗肿瘤效果。
为了实现上述目的，本发明提供了一类噻二唑母核类化合物，所述一类噻二唑母核类化合物的结构通式如下所示：
其中，所述X、Y为硫原子或氮原子；所述NR1R2为4-氨基哌啶或哌嗪或4-氨甲基哌啶或4-甲基-4-氨基哌啶或4-甲基-4-氨甲基哌啶；R3为取代基团。
所述取代基团为氢原子或甲氧基或乙氧基或甲基或氟或氯或溴或硝基。
本发明还提供了一类噻二唑母核类化合物的制备方法，包括如下步骤：
A、将噻二唑类化合物与胺类化合物通过亲核取代，得到中间体。
B、将所述中间体与取代硼酸类化合物进行Suzuki偶联反应，得到目标化合物。
根据本发明的制备方法，当X＝硫原子，Y＝氮原子时，所述制备方法为：将2，5-二溴-1，3，4-噻二唑与胺类化合物通过亲核取代得到中间体A-1，将所述中间体A-1与取代硼酸类化合物通过Suzuki偶联反应得到最终产物。
根据本发明的制备方法，所述最终产物为以下化合物中的任意一种：
根据本发明的制备方法，当X＝氮原子，Y＝硫原子时，所述制备方法为：将3-溴-5-氯-1，2，4-噻二唑与胺类化合物通过亲核取代得到中间体B-1，将所述中间体B-1与取代硼酸类化合物通过Suzuki偶联反应得到新产物。
根据本发明的制备方法，所述新产物为以下化合物中的任意一种：
本发明还提供了一类噻二唑母核类化合物在制备抗癌药物中的应用。
本发明的目的在于提供一类噻二唑母核类化合物的制备与应用，利用噻二唑类化合物与胺类化合物通过亲核取代得到中间体，将中间体与取代硼酸类化合物通过Suzuki偶联反应即可得到目标化合物；一类噻二唑母核类化合物对蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2有较好的抑制作用，可以抑制MV4-11、NCI-358等癌细胞的增殖。综上所述，本发明的有益效果是：对蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2有较好的抑制作用，可以抑制MV4-11、NCI-358等癌细胞的增殖，具有良好的抗肿瘤效果。
附图说明
图1为化合物1的核磁共振氢谱图；
图2为化合物1的核磁共振碳谱图；
图3为化合物2的核磁共振氢谱图；
图4为化合物2的核磁共振碳谱图；
图5为化合物3的核磁共振氢谱图；
图6为化合物3的核磁共振碳谱图；
图7为化合物4的核磁共振氢谱图；
图8为化合物4的核磁共振碳谱图；
图9为化合物5的核磁共振氢谱图；
图10为化合物5的核磁共振碳谱图；
图11为化合物6的核磁共振氢谱图；
图12为化合物6的核磁共振碳谱图；
图13为化合物7的核磁共振氢谱图；
图14为化合物7的核磁共振碳谱图；
图15为化合物8的核磁共振氢谱图；
图16为化合物8的核磁共振碳谱图；
图17为化合物9的核磁共振氢谱图；
图18为化合物9的核磁共振碳谱图；
图19为化合物10的核磁共振氢谱图；
图20为化合物10的核磁共振碳谱图；
图21为化合物11的核磁共振氢谱图；
图22为化合物11的核磁共振碳谱图；
图23为化合物12的核磁共振氢谱图；
图24为化合物12的核磁共振碳谱图；
图25为化合物13的核磁共振氢谱图；
图26为化合物13的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明提供了一类噻二唑母核类化合物，具有蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2抑制活性，其结构通式(记为结构通式I)如下：
其中，X，Y表示S(硫原子)或N(氮原子)；NR1R2表示哌啶环，哌啶环任选的被1或2个独立选自哌啶环任选的被1或2个独立选自甲基、氨基、氨甲基取代；R3表示所连接的萘环6位被1个独立选自氢原子、甲氧基、乙氧基、甲基、氟、氯、溴、硝基、氰基等取代。
上述结构通式I化合物或其药学上可接受的盐(结构通式I化合物与无机酸或有机酸生成的药学上可接受的盐。)所代表的化合物如下：
本发明还提供一种制备上述一类噻二唑母核类化合物的方法，包括如下两种合成路线：
合成路线1(适用于化合物1-8，即X＝S，Y＝N)为：
2，5-二溴-1，3，4-噻二唑与胺类化合物通过亲核取代得到中间体A-1；中间体A-1与取代硼酸类化合物通过Suzuki偶联反应得到目标化合物1-8。
合成路线2(适用于化合物9-13，即X＝N，Y＝S)为：
3-溴-5-氯-1，2，4-噻二唑与胺类化合物通过亲核取代得到中间体B-1；中间体B-1与取代硼酸类化合物通过Suzuki偶联反应得到目标化合物9-13。
优选的，R3为-H、-OCH3、-OCH2CH3、-F、-Cl、-Br、NO2、-CN等中的一种；NHR1R2为4-氨基哌啶、哌嗪、4-氨甲基哌啶、4-甲基-4-氨基哌啶、4-甲基-4-氨甲基哌啶等中的一种。
基于上述合成路线1，化合物1的制备方法：
步骤一化合物A-2-1的制备
在250mL圆底烧瓶中加入化合物A-1，5-二溴-1，3，4-噻二唑3-3.5g，(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯3-3.5g，碳酸钾5-5.5g，加入140-160mL N，N-二甲基甲酰胺，加热回流1小时，TLC显示反应完毕时，得到第一混合物。
将第一混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，用饱和食盐水(50mL×3)进行洗涤，合并有机相，得到第二混合物；将第二混合物用无水硫酸钠干燥，干燥后的第二混合物通过旋转蒸发仪除去溶剂，得到的第三混合物；将第三混合物通过甲醇重结晶，得到产物A-2-1，4-5g，产率90-94％。
步骤二化合物A-3-1的制备
在250mL圆底烧瓶中加入化合物A-2-1(0.5-1g)，2-萘硼酸0.5-0.6g，四三苯基膦钯0.1-0.5g，碳酸钾0.5-1g，加入35-45mL 1.4-二氧六环和7-9mL水，加热回流2.5小时，TLC显示反应完毕时，得到第一反应液；将第一反应液通过旋转蒸发仪除去有机溶剂。将除去有机溶剂后的第一反应液用二氯甲烷(30mL×3)萃取，用5％食盐水(30mL×3)洗涤，得到第二反应液；将第二反应液用无水硫酸钠干燥，干燥后的第二反应液通过旋转蒸发仪除去溶剂，得到第三反应液，将第三反应液通过柱层析纯化，得到产物A-3-1，0.5-0.8g，产率78-83％。
步骤三化合物1的制备
在100mL圆底烧瓶中加入化合物A-3-1(0.3-0.5g)，加入14-16mL二氯甲烷，4-6mL三氟乙酸，加入完毕后，常温搅拌0.5小时，TLC显示反应完毕冷却至室温后，减压除去挥发物，得到第一混合液，并在第一混合液中加入8-12mL乙酸乙酯和8-12mL水，进行稀释，分离各相后，在水相中加入乙酸乙酯(5mL×2)，并通过碳酸钠碱化至PH＝8-10，最后用乙酸乙酯(20mL×3)进行萃取，合并有机相记为第二混合液；将第二混合液用无水硫酸钠干燥，干燥后的有机相通过旋转蒸发仪除去溶剂，得到第二混合液，将第二混合液通过柱层析纯化，得到化合物1(0.2-0.3g)，产率90-92％。
因为化合物2-8的合成路线与化合物1相同，所以化合物2-8的制备方法参照化合物1的制备方法即可。
基于上述合成路线2，化合物9的制备方法：
步骤一化合物B-2-1的制备
在250mL圆底烧瓶中加入化合物B-1，3-溴-5-氯-1，2，4-噻二唑2-4g，(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯3-4g，碳酸钾6-7g，再加入140-160mL N，N-二甲基甲酰胺，室温搅拌3小时，TLC显示反应完毕时，得到第一化合物；将第一化合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取、用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，合并有机相，得到第二化合物，将第二化合物用无水硫酸钠干燥，干燥后的第二化合物通过旋转蒸发仪除去溶剂，得到第三化合物，将第三化合物通过甲醇重结晶，得到产物B-2-1(5-5.3g)，产率90-92％。
步骤二化合物B-3-1的制备
在250mL圆底烧瓶中加入化合物B-2-1(0.7-0.9g)，2-萘硼酸0.5-0.6g，四三苯基膦钯0.2-0.3g，碳酸钾0.8-0.9g，加入35-45mL 1.4-二氧六环和7-9mL水，加热回流2.5小时，TLC显示反应完毕时，得到第一共混物；将第一共混物通过旋转蒸发仪除去有机溶剂、用二氯甲烷(30mL×3)萃取，最后用5％食盐水(30mL×3)洗涤，合并有机相，得到第二共混物；将第二共混物用无水硫酸钠干燥，干燥后的第二共混物通过旋转蒸发仪除去溶剂，得到第三共混物；将第三共混物通过柱层析纯化，得到产物B-3-1(0.7-0.8g)，产率78-80％。
步骤三化合物9的制备
在100mL圆底烧瓶中加入化合物A-3-1(0.3-0.5g)，加入14-16mL二氯甲烷，5-6mL三氟乙酸，加入完毕后，常温搅拌0.5小时，TLC显示反应完毕后，冷却至室温，减压除去挥发物，得到第一产物；在第一产物中加入9-10mL乙酸乙酯和9-10mL水，进行稀释，分离各相后，在水相中加乙酸乙酯(5mL×2)，并通过碳酸钠碱化至PH＝8-10，最后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，得到第二产物；将第二产物用无水硫酸钠干燥，干燥后的第二产物通过旋转蒸发仪除去溶剂，得到第三产物，将第三产物通过柱层析纯化，得到化合物9(0.2-0.3g)，产率85-90％。
因为化合物10-13的合成路线与化合物9相同，所以化合物10-13的制备方法参照化合物9的制备方法即可。
参见图1～图26，得出表1中的化合物1-13的核磁共振氢谱和碳谱数据：
表1化合物1-13的核磁共振氢谱和碳谱数据
通过表1的核磁共振氢谱和碳谱数据可确定化合物1-13的结构。
为了验证本发明制备的一类噻二唑母核类化合物的药用价值，本发明将制备的一类噻二唑母核类化合物进行活性研究，并测定酶抑制活性、细胞增殖活性等指标。
一类噻二唑母核类化合物的活性研究
酶抑制活性：蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2的活性测定。将0.5nM全长SHP2磷酸酶和0.5μM IRS-1激活肽稀释在100μL测试缓冲液(60mM HEPES、pH 7.2、75mM NaCl、75mM KCl、1mMEDTA、0.05％P-20、5mM DTT)中，加入测试化合物，使其终浓度为50、10、2、0.4、0.08、0.016、0.0032μM，室温静置30min，加入替代底物DiFMUP(终浓度为20μM)，并在25℃下孵育30分钟。荧光信号使用微孔板读取器监测，激发和发射波长分别为340和450nm；活性结果如表2所示。
表2化合物1-13的对SHP2的酶抑制活性
化合物编号 IC50(μM) 化合物编号 IC50(μM)
化合物1 ++ 化合物8 +++
化合物2 ++ 化合物9 ++
化合物3 ++ 化合物10 ++
化合物4 +++ 化合物11 +
化合物5 +++ 化合物12 ++
化合物6 ++ 化合物13 ++
化合物7 + SHP099a +++
注：“+++”代表IC50值小于或等于1μM，“++”代表IC50值大于1到小于或等于10μM，“+”代表IC50值大于10μM；aSHP099为阳性对照。
细胞增殖活性：将MV4-11白血病细胞、NCI-358肺癌细胞系分别接种于96孔板中，并培养过夜。将不同梯度浓度的待测化合物加入96孔板中孵育48h，化合物终浓度为50、10、2、0.4、0.08、0.016、0.0032μM，每100μL培养基加10μL CCK8溶液，混匀后孵育培养1-4h，读取OD450处的吸光值，观察待测化合物对细胞系增殖的影响。表3显示部分化合物对MV-4-11细胞的增殖活性IC50值，表4显示部分化合物对NCI-358肺癌细胞的增殖活性IC50值。
表3化合物1-13的对MV4-11白血病细胞增殖活性
注：“+++”代表IC50值小于或等于1μM，“++”代表IC50值大于1到小于或等于10μM，“+”代表IC50值大于10μM；aSHP099为阳性对照。
表4化合物1-13的对NCI-358肺癌细胞增殖活性
注：“+++”代表IC50值小于或等于1μM，“++”代表IC50值大于1到小于或等于10μM，“+”代表IC50值大于10μM；aSHP099为阳性对照。
由上述化合物1-13的结构和应用可知，一类噻二唑母核类化合物对蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2有较好的抑制作用，可以抑制MV4-11、NCI-358等癌细胞的增殖，具有良好的抗肿瘤效果。
本发明提供了一类噻二唑母核类化合物的制备与应用，利用噻二唑类化合物与胺类化合物通过亲核取代得到中间体，将中间体与取代硼酸类化合物通过Suzuki偶联反应即可得到目标化合物；一类噻二唑母核类化合物对蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2有较好的抑制作用，可以抑制MV4-11、NCI-358等癌细胞的增殖。综上所述，本发明的有益效果是：对蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2有较好的抑制作用，可以抑制MV4-11、NCI-358等癌细胞的增殖，具有良好的抗肿瘤效果。
当然，本发明还可有其它多种实施例，在不背离本发明精神及其实质的情况下，熟悉本领域的技术人员当可根据本发明作出各种相应的改变和变形，但这些相应的改变和变形都应属于本发明所附的权利要求的保护范围。

Claims (5)

1.一类噻二唑母核类化合物，其特征在于，所述一类噻二唑母核类化合物的结构通式如下所示：
；
其中，X、Y为硫原子或氮原子，NR1R2为4-氨基哌啶或哌嗪或4-氨甲基哌啶或4-甲基-4-氨基哌啶或4-甲基-4-氨甲基哌啶，R3为取代基团；
所述取代基团为氢原子或甲氧基或乙氧基或甲基或氟或氯或溴或硝基。
2.根据权利要求1所述的一类噻二唑母核类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
当X=硫原子，Y=氮原子时：将2，5-二溴-1，3，4-噻二唑与胺类化合物通过亲核取代得到中间体，将所述中间体与取代硼酸类化合物通过Suzuki偶联反应得到最终产物；
当X=氮原子，Y=硫原子时：将3-溴-5-氯-1，2，4-噻二唑与胺类化合物通过亲核取代得到中间体，将所述中间体与取代硼酸类化合物通过Suzuki偶联反应得到新产物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述最终产物为以下化合物中的任意一种：
。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述新产物为以下化合物中的任意一种：
。
5.一种根据权利要求1所述的噻二唑母核类化合物在制备抗癌药物中的应用。
CN202210767289.4A 2022-06-30 2022-06-30 一类噻二唑母核类化合物的制备与应用 Active CN114957162B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210767289.4A CN114957162B (zh) 2022-06-30 2022-06-30 一类噻二唑母核类化合物的制备与应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210767289.4A CN114957162B (zh) 2022-06-30 2022-06-30 一类噻二唑母核类化合物的制备与应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114957162A CN114957162A (zh) 2022-08-30
CN114957162B true CN114957162B (zh) 2024-03-12

Family

ID=82968264

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210767289.4A Active CN114957162B (zh) 2022-06-30 2022-06-30 一类噻二唑母核类化合物的制备与应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114957162B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010045303A2 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 Schering Corporation Pyrrolidine, piperidine and piperazine derivatives and methods of use thereof
CN108341791A (zh) * 2017-01-23 2018-07-31 中国科学院上海药物研究所 苯并噻二唑类化合物、其制备方法及用途
CN112441970A (zh) * 2019-09-04 2021-03-05 天津医科大学 一类2，5-二取代-3-氨基吡啶化合物及其制法和用途
CN112920131A (zh) * 2021-03-03 2021-06-08 天津医科大学 一类1,2,4-三氮唑衍生物及其制法和用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016196569A1 (en) * 2015-06-01 2016-12-08 Indiana University Research & Technology Corporation Small molecule inhibitors of protein tyrosine phosphatases and uses thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010045303A2 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 Schering Corporation Pyrrolidine, piperidine and piperazine derivatives and methods of use thereof
CN108341791A (zh) * 2017-01-23 2018-07-31 中国科学院上海药物研究所 苯并噻二唑类化合物、其制备方法及用途
CN112441970A (zh) * 2019-09-04 2021-03-05 天津医科大学 一类2，5-二取代-3-氨基吡啶化合物及其制法和用途
CN112920131A (zh) * 2021-03-03 2021-06-08 天津医科大学 一类1,2,4-三氮唑衍生物及其制法和用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CAS RN 1975085-95-0、CAS RN 701916-65-6;STN REGISTRY;STN REGISTRY;1-2 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN114957162A (zh) 2022-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN114957162B (zh) 一类噻二唑母核类化合物的制备与应用
EP2818171B1 (en) Antitumor aza-benzo[f]azulen derivative, method for preparing same, and use thereof
WO2022214106A1 (zh) 一类具有抗癌作用的萘基脲类化合物及其制备方法和应用
CN113024508A (zh) 一类含氮杂环衍生物及其制法和用途
CN111559991B (zh) 一种萘胺类化合物及其盐的制备方法和应用
CN115197225A (zh) 一种五元杂环并喹唑啉酮类化合物及其制备方法
CN109438323B (zh) 一类具有抗肿瘤活性的棉酚-7-n杂靛红席夫碱类化合物及其合成方法
CN109053592B (zh) 1-(2,5-二甲氧基苯基)-3-(取代嘧啶-4-基)脲类化合物及其制备和应用
EP3275864B1 (en) Compound of 3-hydroxyl pyridine, preparation method thereof and pharmaceutical use thereof
CN107573318A (zh) 一种具抗肿瘤活性的新型棉酚席夫碱类衍生物及其合成方法
CN111018832A (zh) 一类含有四氢异喹啉结构的咪唑酮类化合物的制备及应用
CN112174958B (zh) 一种吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物及其制备方法和用途
CN106892922A (zh) 作为egfr抑制剂的5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮衍生物及其应用
CN111057004B (zh) 一种n-邻取代苯基苯甲酰胺-4-甲氨基吖啶类化合物及其制备方法和用途
EP4215521A1 (en) Fused ring diimide derivative, preparation method therefor and use thereof
CN108558840B (zh) 水溶性氮杂α-萘黄酮类化合物及其制备方法和医药用途
CN109575050B (zh) 一类具有抗肿瘤活性的棉酚-7-n杂靛红席夫碱类化合物及其合成方法
CN112441970A (zh) 一类2，5-二取代-3-氨基吡啶化合物及其制法和用途
CN115974865A (zh) 一类1，3，4-噻二唑类化合物的制备与应用
CN116768906B (zh) 一种三并环化合物及其制备方法和应用
CN104529810A (zh) 牛蒡苷元衍生物的制备方法及用途
JP2016530228A (ja) 乳癌細胞の増殖を阻害する酵素阻害剤、その製造方法およびその使用
CN115746002B (zh) 一种氘代氮杂吲哚氨基-吡唑甲酰胺类化合物及其用途
CN113354631B (zh) 一种1,3,4-噁二唑衍生物及其制备方法和用途
CN117865886B (zh) 一种n-(喹啉-8-基)喹啉-8-磺酰胺类化合物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant