CN108558840B - 水溶性氮杂α-萘黄酮类化合物及其制备方法和医药用途 - Google Patents
水溶性氮杂α-萘黄酮类化合物及其制备方法和医药用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种水溶性氮杂α‑萘黄酮类化合物、其制备方法及医药用途；所述氮杂α‑萘黄酮类化合物的结构式如式(I)所示：
其中，Ar代表含氮芳香杂环，包括含取代基的吡啶、哒嗪、喹啉、噻唑、苯并咪唑、苯并[d]吡唑、吡咯并[2,3‑b]吡啶及其生理可接受的盐。本发明还涉及前述水溶性氮杂α‑萘黄酮类化合物的制备方法、医药用途。本发明的水溶性氮杂α‑萘黄酮类化合物能够抑制人体CYP1B1酶的活性、部分化合物的抑制活性远高于α‑萘黄酮；可用于肿瘤的预防及克服由CYP1B1酶所引起的恶性肿瘤耐药。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种水溶性氮杂α-萘黄酮衍生物及其制备方法和医药用途。
背景技术
CYP1B1酶是CYP1家族的一个亚型，主要在肝脏外表达。它可以将雌二醇代谢为4-羟基雌二醇，这个代谢物在雌二醇诱导的乳腺癌的发生发展中起关键性作用(Cavalieriet al,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1997,94:10937-10942)。此外,CYP1B1酶参与苯并吡等多环芳香烃类前致癌物的代谢活化，是诱发肿瘤的一个因素。近期大量研究确证，CYP1B1酶在乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、肺癌及肾癌等肿瘤组织中高表达，而在相应的正常细胞中表达量很少，其特异性分布及在肿瘤发生发展中的重要地位，使得它成为药物研究中的新靶点。
CYP1B1酶也是部分抗肿瘤药物的代谢酶，它可以代谢多西紫杉醇、紫杉醇、米托蒽醌、多柔比星、它莫昔酚及顺铂等多种抗肿瘤药物，是肿瘤细胞产生耐药的一个原因(McFadyen et al,Future Oncol.,2005,1:259-263；N.J.Horley et al,Euro.J.Med.Chem.2017，129:159-174)。
α-萘黄酮(附图2)是CYP1B1酶的强抑制剂，可显著抑制苯并吡等多环芳香烃类前致癌物的代谢活化，起到了肿瘤预防的作用(Koley et al,J.Biol.Chem.,1997，272:3149-3152)。研究表明，在CYP1B1高表达的肿瘤细胞株中，α-萘黄酮可消除因CYP1B1高表达引起的肿瘤细胞对多西紫杉醇产生的耐药性(McFadyen et al,Biochem.Pharmacol.,2001,62:207-212)。
发明人以α-萘黄酮为先导物，合成了对CYP1B1酶具有强抑制活性及高选择性的抑制剂(发明专利申请公布号：CN 102993157 A)；但这些化合物与α-萘黄酮相似，在水中的溶解度差，限制了它们作为药物的应用。专利《水溶性α-萘黄酮醇衍生物及其制备方法、用途》(发明专利申请公布号：CN 104059045 A)公开了一系列水溶性α-萘黄酮醇及其侧链烷基醇氨基酸酯。在这些化合物中，α-萘黄酮醇羟基烷基醚氨基酸酯系列化合物(Ⅳ-1—Ⅳ-7，专利CN 104059045 A)显示了较好的水溶性，与α-萘黄酮相比有显著提高。但是与α-萘黄酮相比较，该类化合物对CYP1B1酶的选择性显著下降，IC50比值(CYP1A1/1B1及CYP1A2/1B1)均低于α-萘黄酮；同时，在α-萘黄酮的C环引入羟基烷基醚氨基酸酯后，对酶的抑制活性也显著下降，抑制酶的IC50值均高于10nM。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中的缺陷，提供一种水溶性氮杂α-萘黄酮类化合物及其制备方法和医药用途。本发明涉及的水溶性氮杂α-萘黄酮类化合物能够抑制人体CYP1B1酶的活性，可用于制备预防肿瘤发生和克服恶性肿瘤耐药的药物。
发明原理：本发明对α-萘黄酮与CYP1B1酶的晶体结构(Wang et al,J.Biol.Chem.,2011，286:5736-5743)进行分析，α-萘黄酮分子的萘环部分与酶活性中心的苯丙氨酸残基(Phe231)相互平行，存在π-π相互作用，是化合物与酶紧密结合的重要原因；其分子中B环靠近酶的催化中心—亚铁血红素(附图3)，通过对B环的合理改造，能够改善化合物与催化中心的相互作用，提高其酶抑制活性。基于以上分析，本专利在α-萘黄酮的B环内引入氮原子，氮原子上的孤对电子可以与催化中心的铁原子发生络合作用，影响酶催化过程中铁氧中间体的形成，增强化合物对酶的抑制活性。氮原子可以与酸成盐，成盐后解决了先导物α-萘黄酮及已申请公布专利CN 102993157A中α-萘黄酮衍生物的水溶性；同时避免了专利CN 104059045 A中因在C环引入侧链，而引起的化合物酶抑制活性及选择性下降的问题。本发明通过对先导物α-萘黄酮与CYP1B1酶结合模式的分析，首次设计并合成了B环含氮原子的氮杂α-萘黄酮类化合物，该类化合物具有良好的水溶性，能够应用于细胞水平的实验，有利于制备用于肿瘤预防和克服肿瘤耐药的药物及其组合物。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
第一方面，本专利涉及一种水溶性氮杂α-萘黄酮类化合物，其特征在于，所述水溶性氮杂α-萘黄酮类化合物的结构如式(I)所示：
其中，Ar代表含氮芳香杂环，包括含取代基的吡啶、哒嗪、喹啉、噻唑、苯并咪唑、苯并[d]吡唑、吡咯并[2,3-b]吡啶及其生理可接受的盐；所述取代基包括氢、烷基、卤素、羟基、氨基、羧基中的一种或几种。
优选的，所述水溶性氮杂α-萘黄酮类化合物为6,7,10-三甲氧基-2-吡啶基萘并[1,2-b]吡喃-4-酮衍生物，其结构式如式(Ⅱ)所示：
所述烷基为含碳原子数为1～6的烷基。
优选的，所述水溶性氮杂α-萘黄酮衍生物为6,7,10-三甲氧基-2-(2’-吡啶基)萘并[1,2-b]吡喃-4-酮衍生物，其结构式如式(Ⅲ)所示：
所述烷基为含碳原子数为1～6的烷基。
优选的，所述水溶性氮杂α-萘黄酮衍生物为6,7,10-三甲氧基-2-(3’-吡啶基)萘并[1,2-b]吡喃-4-酮衍生物，其结构式如式(Ⅳ)所示：
所述烷基为含碳原子数为1～6的烷基。
优选的，所述水溶性氮杂α-萘黄酮衍生物为6,7,10-三甲氧基-2-(4’-吡啶基)萘并[1,2-b]吡喃-4-酮衍生物，其结构式如式(Ⅴ)所示：
优选的，所述水溶性氮杂α-萘黄酮衍生物为2-(1H-吲哚-6-基)-6,7,10-三甲氧基-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮(Ⅵ)，2-(1H-吲哚-3-基)-6,7,10-三甲氧基-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮(Ⅶ)，6,7,10三甲氧基-2-(喹啉-6-基)-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮(Ⅷ)，2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-6,7,10-三甲氧基-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮(Ⅸ)，2-(1H-吲唑-5-基)-6,7,10-三甲氧基-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮(Ⅹ)，6,7,10-三甲氧基-2-(喹啉-2-基)-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮(Ⅺ)，6,7,10-三甲氧基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮(Ⅻ)，6,7,10-三甲氧基-2-(哒嗪-4-基)-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮(XIII)，6,7,10-三甲氧基-2-(噻唑-4-基)-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮(XIV)。
第二方面，本发明涉及一种制备前述的水溶性氮杂α-萘黄酮衍生物的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤(如附图1所示)：
A、将4,5,8-三甲氧基-2-乙酰基-1-萘酚溶于无水N,N’-二甲基甲酰胺(DMF)中，在2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)及4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下，与含氮芳香杂环甲酸类化合物H00C-Ar发生酯化反应，得4,5,8-三甲氧基-2-乙酰基-1-萘酚氮杂甲酸酯衍生物(XV)；
B、将4,5,8-三甲氧基-2-乙酰基-1-萘酚氮杂甲酸酯衍生物溶于无水DMF中，加入氢化钠后室温搅拌，得4,5,8-三甲氧基-2-(2’-氮杂甲酰基)乙酰基-1-萘酚衍生物(XVI)；
C、将4,5,8-三甲氧基-2-(2’-氮杂甲酰基)乙酰基-1-萘酚衍生物溶于乙醇，在盐酸、硫酸或乙酸的存在下，加热回流，得水溶性氮杂α-萘黄酮衍生物(结构式Ⅰ)。
第三方面，本发明涉及一种前述的水溶性氮杂α-萘黄酮衍生物在制备抑制人体CYP1B1酶的活性药物中的用途。
第四方面，本发明涉及一种前述的水溶性氮杂α-萘黄酮衍生物在制备预防肿瘤发生的药物中的用途。
第五方面，本发明涉及一种前述的水溶性氮杂α-萘黄酮衍生物在制备克服由CYP1B1酶引起的抗肿瘤药物耐药的药物中的用途，所述水溶性氮杂α-萘黄酮衍生物与抗肿瘤药物联合用药。
第六方面，本发明涉及一种用于克服由CYP1B1酶引起的抗肿瘤药物耐药的复方药物，所述复方药物由如前述的水溶性氮杂α-萘黄酮衍生物与抗肿瘤药物复合而成。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
1、本发明涉及的水溶性氮杂α-萘黄酮衍生物能够抑制人体CYP1B1酶的活性且具有良好的水溶性，可用于恶性肿瘤的预防；
2、水溶性氮杂α-萘黄酮衍生物与抗肿瘤药物联合用药，可以克服由CYP1B1酶引起的抗肿瘤药物耐药；
3、本发明的制备方法原料易得，操作简单，反应收率高。
4、本发明的氮杂α-萘黄酮衍生物在保持对CYP1B1酶抑制活性及选择性的同时，显示了良好的水溶性，能够应用于细胞水平的测试。
附图说明
阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1为本发明制得结构式(Ⅰ)水溶性氮杂α-萘黄酮类化合物的制备路线图；
图2为α-萘黄酮的化学结构图；
图3为α-萘黄酮与CYP1B1酶复合物的晶体结构示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅲ)的6,7,10-三甲氧基-2-(2’-吡啶基)萘并[1,2-b]吡喃-4-酮(Ⅲ-1)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
步骤一，将2-乙酰基-4,5,8-三甲氧基-1-萘酚溶于无水N,N’-二甲基甲酰胺中，加入3.0倍当量的2-吡啶甲酸，加入3.0倍当量的2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)及催化量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)，室温搅拌12h后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，CH2Cl2萃取，合并有机层。有机层经饱和氯化铵溶液清洗、无水硫酸钠干燥、浓缩、硅胶柱层析后得4,5,8-三甲氧基-2-乙酰基-1-萘酚-2’-吡啶甲酸酯，呈黄色固体，收率92％。
步骤二，将4,5,8-三甲氧基-2-乙酰基-1-萘酚-2’-吡啶甲酸酯溶入无水DMF中，加入10.0倍当量的NaH，室温搅拌10分钟。将冷却后的反应液倒入冰水中，用乙酸调节pH为4.0-5.0，过滤。滤饼干燥后硅胶柱层析，得4,5,8-三甲氧基-2-[2’-(2”-吡啶甲酰基)]乙酰基-1-萘酚，呈橙红色结晶，收率71％。
步骤三，将4,5,8-三甲氧基-2-[2’-(2”-吡啶甲酰基)]乙酰基-1-萘酚溶于无水乙醇中，加入40当量的浓硫酸，回流2小时，浓缩至一半体积，加水后用二氯甲烷萃取。有机层经经饱和氯化铵溶液清洗、无水硫酸钠干燥、浓缩、硅胶柱层析后得6,7,10-三甲氧基-2-(2’-吡啶基)萘并[1,2-b]吡喃-4-酮(Ⅲ-1)，呈淡黄色固体，收率32％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.80(d,J＝3.6Hz,1H),8.40(d,J＝7.7Hz,1H),8.22(t,J＝7.6Hz,1H),7.69–7.61(m,1H),7.36–7.14(m,4H),4.14(s,3H),3.95(s,3H),3.86(s,3H).
实施例2
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅲ)的6,7,10-三甲氧基-2-(3’-氟-2’-吡啶基)萘并[1,2-b]吡喃-4-酮(Ⅲ-2)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例1步骤相同，在步骤一中以6-氟-2-吡啶甲酸代替2-吡啶甲酸。产物呈黄色粉末，总收率20％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.43(d,J＝7.7Hz,1H),8.32–8.25(m,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.36–7.24(m,3H),7.17(s,1H),4.14(s,3H),3.95(s,3H),3.86(s,3H).
实施例3
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅲ)的6,7,10-三甲氧基-2-(3’-氯-2’-吡啶基)萘并[1,2-b]吡喃-4-酮(Ⅲ-3)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例1步骤相同，在步骤一中以6-氯-2-吡啶甲酸代替2-吡啶甲酸。产物呈淡黄色粉末，总收率26％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.26(d,J＝7.0Hz,2H),7.74(d,J＝7.0Hz,1H),7.27(s,3H),7.16(s,1H),4.09(s,3H),3.91(s,1H),3.82(s,1H).
实施例4
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅲ)的6,7,10-三甲氧基-2-(3’-羟基-2’-吡啶基)萘并[1,2-b]吡喃-4-酮(Ⅲ-4)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例1步骤相同，在步骤一中以6-羟基-2-吡啶甲酸代替2-吡啶甲酸。产物呈深黄色粉末，总收率18％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.00(s,1H),7.80(s,1H),7.53(s,1H),7.34–6.96(m,4H),6.72(d,J＝7.9Hz,1H),4.00(s,3H),3.85(s,3H),3.77(s,3H).
实施例5
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅲ)的6,7,10-三甲氧基-2-(3’-甲基-2’-吡啶基)萘并[1,2-b]吡喃-4-酮(Ⅲ-5)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例1步骤相同，在步骤二中以6-甲基-2-吡啶甲酸代替2-吡啶甲酸。产物呈黄色固体，总收率21％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.19(d,J＝7.7Hz,1H),8.07(t,J＝7.8Hz,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.36–7.26(m,4H),4.12(s,3H),3.94(s,3H),3.85(s,3H),2.60(s,3H).
实施例6
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅲ)的6,7,10-三甲氧基-2-(4’-氟-2’-吡啶基)萘并[1,2-b]吡喃-4-酮(Ⅲ-6)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例1步骤相同，在步骤二中以5-氟-2-吡啶甲酸代替2-吡啶甲酸。产物呈淡黄色固体，总收率13％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.53(s,1H),8.43–8.35(m,1H),7.54(s,2H),7.47(s,1H),7.10(d,J＝9.0Hz,1H),7.04(d,J＝8.9Hz,1H),4.05(s,3H),4.01(s,3H),3.89(s,3H).
实施例7
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅲ)的6,7,10-三甲氧基-2-(4’-氯-2’-吡啶基)萘并[1,2-b]吡喃-4-酮(Ⅲ-7)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例1步骤相同，在步骤二中以5-氯-2-吡啶甲酸代替2-吡啶甲酸。产物呈淡黄色固体，总收率15％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.86(s,1H),8.42–8.30(m,2H),7.34–7.20(m,4H),4.11(s,3H),3.92(s,1H),3.82(s,1H).
实施例8
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅲ)的6,7,10-三甲氧基-2-(4’-溴-2’-吡啶基)萘并[1,2-b]吡喃-4-酮(Ⅲ-8)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例1步骤相同，在步骤二中以5-溴-2-吡啶甲酸代替2-吡啶甲酸。产物呈淡黄色固体，总收率12％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.83(s,1H),8.42(s,1H),8.14(s,1H),7.28–7.17(m,4H),4.03(s,3H),3.88(s,3H),3.80(s,3H).
实施例9
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅲ)的6,7,10-三甲氧基-2-(5’-氯-2’-吡啶基)萘并[1,2-b]吡喃-4-酮(Ⅲ-9)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例1步骤相同，在步骤二中以4-氯-2-吡啶甲酸代替2-吡啶甲酸。产物呈黄色固体，总收率19％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.77(s,1H),8.41(s,1H),7.81(s,1H),7.30(m,4H),4.13(s,3H),3.95(s,3H),3.86(s,3H).
实施例10
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅳ)的6,7,10-三甲氧基-2-(3’-吡啶基)萘并[1,2-b]吡喃-4-酮(Ⅳ-1)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例1步骤相同，在步骤二中以3-吡啶甲酸代替2-吡啶甲酸。产物呈淡黄色固体，总收率15％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.45(s,1H),8.79(s,1H),8.61(d,1H),7.74–7.66(m,1H),7.41–7.26(m,4H),4.10(s,3H),3.96(s,3H),3.86(s,3H).
实施例11
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅳ)的6,7,10-三甲氧基-2-(4’-氨基-3’-吡啶基)萘并[1,2-b]吡喃-4-酮(Ⅳ-2)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例1步骤相同，在步骤二中以6-氨基-3-吡啶甲酸代替2-吡啶甲酸。产物褐色粉末，总收率21％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.84(d,J＝2.3Hz,1H),8.11(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.29(s,1H),7.24(d,J＝2.0Hz,2H),6.93(s,1H),6.78(s,2H),6.57(d,J＝8.8Hz,1H),4.02(s,3H),3.90(s,3H),3.81(s,3H).
实施例12
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅳ)的6,7,10-三甲氧基-2-(4’-羟基-3’-吡啶基)萘并[1,2-b]吡喃-4-酮(Ⅳ-3)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例1步骤相同，在步骤二中以6-羟基-3-吡啶甲酸代替2-吡啶甲酸。产物呈黄色固体，总收率12％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.63(s,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.30(s,1H),7.20(s,2H),6.58(s,1H),5.94(d,J＝9.6Hz,1H),4.01(s,3H),3.89(s,3H),3.80(s,3H).
实施例13
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅳ)的6,7,10-三甲氧基-2-(5’-氨基-3’-吡啶基)萘并[1,2-b]吡喃-4-酮(Ⅳ-4)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例1步骤相同，在步骤二中以5-氨基-3-吡啶甲酸代替2-吡啶甲酸。产物呈黄色固体，总收率20％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.49(s,1H),8.17–8.02(m,1H),7.54(s,1H),7.26–7.08(m,3H),7.01–6.87(m,1H),5.61(s,2H),3.98(s,3H),3.87(s,3H),3.78(s,3H).
实施例14
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅳ)的6,7,10-三甲氧基-2-(5’-羟基-3’-吡啶基)萘并[1,2-b]吡喃-4-酮(Ⅳ-5)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例1步骤相同，在步骤二中以5-羟基-3-吡啶甲酸代替2-吡啶甲酸。产物呈黄色固体，总收率10％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.82(s,1H),8.31(s,1H),7.91(s,1H),7.27–7.20(m,3H),7.18(s,1H),4.02(s,3H),3.89(s,3H),3.80(s,3H).
实施例15
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅳ)的6,7,10-三甲氧基-2-(5’-氟-3’-吡啶基)萘并[1,2-b]吡喃-4-酮(Ⅳ-6)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例1步骤相同，在步骤二中以5-氟-3-吡啶甲酸代替2-吡啶甲酸。产物呈黄绿色结晶，总收率21％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.14(s,1H),8.97(s,1H),8.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(s,1H),7.06(d,J＝8.7Hz,1H),6.99(d,J＝8.6Hz,1H),3.91(s,3H),3.79(s,3H),3.44(s,3H),2.54(s,3H).
实施例16
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅳ)的6,7,10-三甲氧基-2-(5’-溴-3’-吡啶基)萘并[1,2-b]吡喃-4-酮(Ⅳ-7)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例1步骤相同，在步骤二中以5-溴-3-吡啶甲酸代替2-吡啶甲酸。产物呈黄色固体，总收率22％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.36(s,1H),8.89(s,1H),8.80(s,1H),7.42(s,1H),7.32–7.23(m,3H),4.08(s,3H),3.91(s,3H),3.82(s,3H).
实施例17
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅳ)的6,7,10-三甲氧基-2-(5’-甲基-3’-吡啶基)萘并[1,2-b]吡喃-4-酮(Ⅳ-8)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例1步骤相同，在步骤二中以5-甲基-3-吡啶甲酸代替2-吡啶甲酸。产物呈黄色固体，总收率19％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.15(s,1H),8.58(s,1H),8.31(s,1H),7.29–7.11(m,4H),4.02(s,3H),3.91(s,3H),3.83(s,3H),2.43(s,3H).
实施例18
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅳ)的6,7,10-三甲氧基-2-(5’-羧基-3’-吡啶基)萘并[1,2-b]吡喃-4-酮(Ⅳ-9)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例1步骤相同，在步骤二中以3,5-吡啶二甲酸代替2-吡啶甲酸。产物呈黄绿色固体，总收率10％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.57(s,1H),9.21(d,J＝2.2Hz,1H),9.06(d,J＝2.7Hz,1H),7.47(s,1H),7.41–7.12(m,3H),4.15(s,3H),3.92(s,3H),3.82(s,3H).
实施例19
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅳ)的6,7,10-三甲氧基-2-(2’-氨基-3’-吡啶基)萘并[1,2-b]吡喃-4-酮(Ⅳ-10)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例1步骤相同，在步骤二中以2-氨基-3-吡啶甲酸代替2-吡啶甲酸。产物呈红色固体，总收率22％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.23(s,1H),10.22(s,1H),8.73(dd,J＝4.4,1.8Hz,1H),8.45(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.38(dd,J＝7.9,4.5Hz,1H),7.05–6.97(m,2H),6.95–6.90(m,1H),6.40–6.32(m,1H),3.98(s,3H),3.80(s,3H),3.78(s,3H).
实施例20
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅳ)的6,7,10-三甲氧基-2-(2’-羟基-3’-吡啶基)萘并[1,2-b]吡喃-4-酮(Ⅳ-11)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例1步骤相同，在步骤二中以2-羟基-3-吡啶甲酸代替2-吡啶甲酸。产物呈黄色固体，总收率19％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.37(s,1H),8.69(dd,J＝7.5,2.1Hz,1H),7.90(s,1H),7.73(d,J＝6.0Hz,1H),7.37–7.17(m,3H),6.64(t,J＝6.8Hz,1H),4.05(s,3H),3.90(s,3H),3.81(s,3H).
实施例21
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅳ)的6,7,10-三甲氧基-2-(2’-溴-3’-吡啶基)萘并[1,2-b]吡喃-4-酮(Ⅳ-12)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例1步骤相同，在步骤二中以2-溴-3-吡啶甲酸代替2-吡啶甲酸。产物呈黄绿色固体，总收率9％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.51(s,1H),8.15(s,1H),7.83(s,1H),7.33–7.26(m,2H),7.23(s,1H),6.36(s,1H),4.04(s,3H),3.89(s,3H),3.81(s,3H).
实施例22
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅴ)的6,7,10-三甲氧基-2-(4’-吡啶基)萘并[1,2-b]吡喃-4-酮(Ⅴ-1)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例1步骤相同，在步骤二中以4-吡啶甲酸代替2-吡啶甲酸。产物呈黄色固体，总收率21％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.87(d,J＝5.7Hz,2H),8.16(d,J＝5.6Hz,1H),7.43(s,1H),7.35–7.23(m,1H),4.12(d,J＝2.7Hz,1H),3.94(s,1H),3.85(s,1H).
实施例23
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅴ)的6,7,10-三甲氧基-2-(3’-氟-4’-吡啶基)萘并[1,2-b]吡喃-4-酮(Ⅴ-2)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例1步骤相同，在步骤二中以2-氟-4-吡啶甲酸代替2-吡啶甲酸。产物呈黄色固体，总收率11％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.40(d,J＝5.2Hz,1H),7.74(d,J＝5.2Hz,1H),7.64(s,1H),7.40(s,1H),7.33–7.27(m,3H),4.10(s,3H),3.95(s,3H),3.85(s,3H).
实施例24
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅴ)的6,7,10-三甲氧基-2-(3’-氯-4’-吡啶基)萘并[1,2-b]吡喃-4-酮(Ⅴ-3)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例1步骤相同，在步骤二中以2-氯-4-吡啶甲酸代替2-吡啶甲酸。产物呈黄色固体，总收率20％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.71(d,J＝5.1Hz,1H),8.35(s,1H),8.22(d,J＝5.1Hz,1H),7.55(s,1H),7.36–7.34(m,2H),7.32(s,1H),4.15(s,3H),3.96(s,3H),3.86(s,3H).
实施例25
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅴ)的6,7,10-三甲氧基-2-(3’-溴-4’-吡啶基)萘并[1,2-b]吡喃-4-酮(Ⅴ-4)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例1步骤相同，在步骤二中以2-溴-4-吡啶甲酸代替2-吡啶甲酸。产物呈黄色固体，总收率19％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.66(s,1H),8.48(s,1H),8.22(s,1H),7.53(s,1H),7.33(d,J＝10.5Hz,2H),6.96–6.87(m,1H),4.16(s,3H),3.95(s,3H),3.86(s,3H).
实施例26
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅴ)的6,7,10-三甲氧基-2-(3’-氨基-4’-吡啶基)萘并[1,2-b]吡喃-4-酮(Ⅴ-5)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例1步骤相同，在步骤二中以2-氨基-4-吡啶甲酸代替2-吡啶甲酸。产物呈淡红色固体，总收率21％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.15(s,1H),7.32(s,3H),7.24(s,1H),7.18(s,1H),7.11(s,1H),6.24(s,2H),4.09(s,3H),3.95(s,3H),3.85(s,3H).
实施例27
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅴ)的6,7,10-三甲氧基-2-(3’-羟基-4’-吡啶基)萘并[1,2-b]吡喃-4-酮(Ⅴ-6)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例1步骤相同，在步骤二中以2-羟基-4-吡啶甲酸代替2-吡啶甲酸。产物呈黄色固体，总收率24％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.91(s,1H),7.59(d,J＝6.8Hz,1H),7.38–7.26(m,5H),6.92(d,J＝6.8Hz,1H),4.09(s,3H),3.95(s,1H),3.86(s,1H).
实施例28
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅴ)的6,7,10-三甲氧基-2-(2’-氨基-4’-吡啶基)萘并[1,2-b]吡喃-4-酮(Ⅴ-7)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例1步骤相同，在步骤二中以3-氨基-4-吡啶甲酸代替2-吡啶甲酸。产物呈黄色固体，总收率11％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.08(s,1H),8.41(d,J＝5.0Hz,1H),7.89(d,J＝4.9Hz,1H),7.11–6.98(m,2H),6.98–6.91(m,1H),6.48(s,1H),3.98(s,3H),3.82(d,J＝13.4Hz,3H),3.79(s,3H).
实施例29
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅵ)的2-(1H-吲哚-6-基)-6,7,10-三甲氧基-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮(Ⅵ)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例1步骤相同，在步骤二中以1H-吲哚-6-甲酸代替2-吡啶甲酸。产物呈褐色固体，总收率9％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.63(s,1H),8.36(s,1H),7.82(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),7.73–7.65(m,1H),7.62–7.51(m,1H),7.36–7.29(m,2H),7.28–7.23(m,1H),7.12(s,1H),6.53(s,1H),4.17(s,3H),3.92(s,3H),3.83(s,3H).
实施例30
本实施例涉及一种具有结构式(ⅦI)的2-(1H-吲哚-3-基)-6,7,10-三甲氧基-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮(Ⅶ)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
Ⅶ本实施例步骤同实施例1步骤相同，在步骤二中以1H-吲哚-3-甲酸代替2-吡啶甲酸。产物呈深黄色固体，总收率21％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.00(s,1H),8.22(s,1H),8.04(d,J＝7.3Hz,1H),7.55(d,J＝7.3Hz,1H),7.30(s,1H),7.26–7.20(m,2H),7.16(s,2H),6.79(s,1H),3.99(s,3H),3.89(s,3H),3.79(s,3H).
实施例31
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅷ)的6,7,10三甲氧基-2-(喹啉-6-基)-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮(Ⅷ)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
Ⅷ本实施例步骤同实施例1步骤相同，在步骤二中以喹啉-6-甲酸代替2-吡啶甲酸。产物呈黄色固体，总收率22％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.99(d,J＝2.6Hz,1H),8.89(s,1H),8.55–8.43(m,2H),8.20(d,J＝9.0Hz,1H),7.64(dd,J＝8.3,4.2Hz,1H),7.37(s,1H),7.34–7.25(m,3H),4.17(s,3H),3.92(s,3H),3.83(s,3H).
实施例32
本实施例涉及一种具有结构式(ⅨI)的2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-6,7,10-三甲氧基-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮(Ⅸ)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
Ⅸ本实施例步骤同实施例1步骤相同，在步骤二中以1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸代替2-吡啶甲酸。产物呈褐色固体，总收率9％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.17–12.56(m,1H),8.72–8.43(m,1H),8.37(s,1H),8.07(s,1H),7.75(s,1H),7.34–7.22(m,3H),7.19(s,1H),4.15(s,3H),3.91(s,3H),3.82(s,3H).
实施例33
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅹ)的2-(1H-吲唑-5-基)-6,7,10-三甲氧基-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮(Ⅹ)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
Ⅹ本实施例步骤同实施例1步骤相同，在步骤二中以1H-吲唑-5-甲酸代替2-吡啶甲酸。产物呈褐色固体，总收率12％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.34(s,1H),8.66(s,1H),8.26(s,1H),8.10(d,J＝8.7Hz,1H),7.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.30–7.15(m,3H),7.09(s,1H),4.08(s,3H),3.88(s,3H),3.79(s,3H).
实施例34
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅺ)的6,7,10-三甲氧基-2-(喹啉-2-基)-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮(Ⅺ)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
Ⅺ本实施例步骤同实施例1步骤相同，在步骤二中以喹啉-2-甲酸代替2-吡啶甲酸。产物呈黄色固体，总收率21％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.74(s,1H),8.51(s,1H),8.11(d,J＝24.7Hz,2H),7.89(s,1H),7.73(s,1H),7.52(s,1H),7.42-7.26(m,3H),4.17(s,3H),3.96(s,3H),3.86(s,3H).
实施例35
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅻ)的6,7,10-三甲氧基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮(Ⅻ)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
Ⅻ本实施例步骤同实施例1步骤相同，在步骤二中以1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸代替2-吡啶甲酸。产物呈黄色固体，总收率12％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.51(s,1H),8.53(d,J＝7.8Hz,1H),8.37–8.33(m,2H),7.33(s,1H),7.29–7.26(m,1H),7.25–7.21(m,2H),6.88(s,1H),4.00(s,3H),3.91(s,3H),3.81(s,3H).
实施例36
本实施例涉及一种具有结构式(XIII)的6,7,10-三甲氧基-2-(哒嗪-4-基)-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮(XIII)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
XIII本实施例步骤同实施例1步骤相同，在步骤二中以哒嗪-4-甲酸代替2-吡啶甲酸。产物呈深黄色固体，总收率11％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.94(s,1H),9.55(d,J＝6.1Hz,1H),8.32(s,1H),7.57(s,1H),7.35–7.19(m,J＝10.1Hz,3H),4.09(s,3H),3.91(s,3H),3.81(s,3H).
实施例37
本实施例涉及一种具有结构式(XIV)的6,7,10-三甲氧基-2-(噻唑-4-基)-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮(XIV)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例1步骤相同，在步骤二中以噻唑-4-甲酸代替2-吡啶甲酸。产物呈淡黄色固体，总收率19％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.33(s,1H),8.33(s,1H),7.31–7.19(m,3H),7.00(s,1H),4.10(s,3H),3.92(s,3H),3.83(s,3H).
实施例38
实施例1-37得到的化合物的酶抑制测试，结果见表1所示：
本实施例采用7-乙氧基-3H-吩恶嗪-3-酮脱乙氧基(EROD)法，测定化合物对CYP1A1及CYP1B1酶的抑制活性(Yamaori et al,Biochem.Pharmacol.,2010,79:1691-1698)。反应体系(200μL)包含10fmol CYP1A1或20fmol CYP1B1酶，不同浓度的待测化合物，NADPH再生系统(1.3mM NADP+，3.3mM葡萄糖-6-磷酸，0.5U/ml葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)，3.3mM MgCl2和150nmol的7-乙氧基-3H-吩恶嗪-3-酮。反应缓冲液为含有1％BSA的50mMTris-HCl(pH 7.4)缓冲液。反应体系37℃预热5min后，加入NADPH再生系统启动反应，待反应结束后加入100μL已预冷的乙腈终止反应。荧光读数选用Thermo Scientific VarioskanFlash多功能酶标仪检测，激发波长和发射波长分别为544nm和590nm。
评价方法：
酶活性抑制率＝(对照组值-实验组值)/对照组值×100％；
生物统计：IC50值利用统计软件Origin，选取非线性最小平方误差回归分析计算得到。
结果：实施例1-14得到的化合物对CYP1A1及CYP1B1两种酶的抑制活性数据见表1。
表1水溶性氮杂α-萘黄酮衍生物对CYP1B1、CYP1A1及CYP1A2酶的抑制活性及选择性数据
注释：a：6-(3’-氟-6,7,10-三甲氧基-α-萘黄酮-3-氧)-1-己醇甘氨酸酯盐酸盐；b：8-(3’-氟-6,7,10-三甲氧基-α-萘黄酮-3-氧)-1-丁醇甘氨酸酯盐酸盐。
实施例39
α-萘黄酮对因CYP1B1高表达而耐药的肿瘤株的逆转耐药实验。
实验方法：本实施例按照常规溴化四氮唑蓝(MTT)法进行，测定加入α-萘黄酮加入前后多西紫杉醇的IC50变化情况。活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性溴化四氮唑还原为难溶性的蓝紫色结晶物并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜能溶解细胞中的紫色结晶物，用酶联免疫检测仪在570nm波长处测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量。该方法已广泛用于一些生物活性因子的活性检测，大规模的抗肿瘤药物筛选，细胞毒性试验以及肿瘤放射敏感性测定等。
肿瘤细胞株：选用因CYP1B1高表达而对多西紫杉醇耐药的MCF-7人乳腺癌细胞株(采用专利WO 03/028713 A2说明书第72页的方法，由MCF-7细胞株经浓度为10nM的2,3,7,8-四氯二苯并二噁英诱导获得)。
细胞抑制率计算：
抑制率＝(对照组平均OD值－给药组平均OD值)/对照组平均OD值
剂量设置：多西紫杉醇对细胞作用时，设五个浓度，主要在0.1～180μΜ/ml范围内；α-萘黄酮采用5、10、25、40、50、100μΜ六个浓度梯度，逆转耐药实验时，与多西紫杉醇同时加入；在5、10、25、50、100μΜ五个浓度梯度下，测定α-萘黄酮对耐药的MCF-7人乳腺癌细胞株生长抑制率。
生物统计：使用SPSS软件，根据试验药物在不同浓度下对细胞生长的抑制率，以Probit Analysis方法计算IC50值。
MTT法结果如表2所示，对所选用的耐药肿瘤细胞株，多西紫杉醇的IC50值为139.82μM；多西紫杉醇联合5、10、25、40、50、100μΜ的α-萘黄酮作用后，对该耐药细胞的IC50值分别为110.59、98.15、87.13、42.22、35.60及51.79μΜ，使细胞对紫杉醇的敏感性分别增加了1.26、1.42、1.60、3.31、3.93、2.70倍。α-萘黄酮在5、10、25、50、100μΜ五个浓度梯度下，并不影响肿瘤细胞的生长；在所测定的浓度下，其对于MCF7/1B1的生长抑制率均小于3％(表3)。先导物α-萘黄酮作为CYP1B1酶的抑制剂，在不影响肿瘤细胞生长的情况下，通过对CYP1B1酶的抑制，逆转因酶高表达引起的多西紫杉醇耐药现象。
表2 α-萘黄酮逆转肿瘤细胞株耐药数据
| α-萘黄酮加入浓度(μM) | 多西紫杉醇的IC<sub>50</sub>值(μM) | 多西紫杉醇敏感性增加倍数 |
| 0 | 139.82 | - |
| 5 | 110.59 | 1.26 |
| 10 | 98.15 | 1.42 |
| 25 | 87.13 | 1.60 |
| 40 | 42.22 | 3.31 |
| 50 | 35.60 | 3.93 |
| 100 | 51.79 | 2.70 |
表3 α-萘黄酮对耐药肿瘤细胞株生长抑制作用数据
| 加入浓度(μM) | α-萘黄酮的细胞生长抑制率(％) |
| 5 | 2.87％ |
| 10 | 0.39％ |
| 25 | 1.10％ |
| 50 | -1.70％ |
| 100 | -3.11％ |
实施例40
选用实施例6所述化合物Ⅲ-6及实施例7所述化合物Ⅲ-7，测定其对因CYP1B1高表达而耐药的肿瘤细胞株MCF-7/1B1的逆转耐药活性。
实验方法：
本实施例选用与实施例38所述的因CYP1B1高表达而对多西紫杉醇耐药的MCF-7/1B1人乳腺癌细胞株，应用MTT法进行实验。将MCF-7/1B1细胞单独用20μM多西紫杉醇或20μM多西紫杉醇与5μM CYP1B1抑制剂(Ⅲ-6或Ⅲ-7)联合处理，评估这两个抑制剂的逆转耐药作用。在两次测试后获得每种组合的抑制百分比值，结果总结在表4中。
细胞抑制率计算:
抑制率＝(对照组平均OD值－给药组平均OD值)/对照组平均OD值
表4 20μM多西他赛与10μM CYP1B1抑制剂联合给药，对耐药细胞MCF-7/1B1的生长抑制作用
结果表明，实施例6所述化合物Ⅲ-6及实施例7所述化合物Ⅲ-7在不影响耐药肿瘤细胞MCF-7/1B1生长的浓度下，可逆转因CYP1B1高表达引起的抗肿瘤药物耐药现象。
综上所述，本发明涉及的水溶性氮杂α-萘黄酮衍生物能够抑制人体CYP1B1酶的活性且具有良好的水溶性，能够缓解多环芳香烃类前致癌物质的代谢活化；与抗肿瘤药物联用，可逆转引CYP1B1引起的肿瘤细胞株的耐药性，进而能够用于制备预防肿瘤发生以及克服恶性肿瘤耐药的药物；本发明的制备方法原料易得，操作简单，反应收率较高。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。
Claims (10)
1.一种水溶性氮杂α-萘黄酮类化合物，其特征在于，所述水溶性氮杂α-萘黄酮类化合物的结构如式(I)所示：
2.根据权利要求1所述的水溶性氮杂α-萘黄酮类化合物，其特征在于，所述水溶性氮杂α-萘黄酮类化合物为6,7,10-三甲氧基-2-吡啶基萘并[1,2-b]吡喃-4-酮衍生物，其结构式如式(Ⅱ)所示：
3.根据权利要求1所述的水溶性氮杂α-萘黄酮衍生物，其特征在于，所述水溶性氮杂α-萘黄酮衍生物为6,7,10-三甲氧基-2-(2’-吡啶基)萘并[1,2-b]吡喃-4-酮衍生物，其结构式如式(Ⅲ)所示：
4.根据权利要求1所述的水溶性氮杂α-萘黄酮衍生物，其特征在于，所述水溶性氮杂α-萘黄酮衍生物为6,7,10-三甲氧基-2-(3’-吡啶基)萘并[1,2-b]吡喃-4-酮衍生物，其结构式如式(Ⅳ)所示：
5.根据权利要求1所述的水溶性氮杂α-萘黄酮衍生物，其特征在于，所述水溶性氮杂α-萘黄酮衍生物为6,7,10-三甲氧基-2-(4’-吡啶基)萘并[1,2-b]吡喃-4-酮衍生物，其结构式如式(Ⅴ)所示：
6.一种制备如权利要求1所述的水溶性氮杂α-萘黄酮衍生物的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
A、将4,5,8-三甲氧基-2-乙酰基-1-萘酚溶于无水N,N’-二甲基甲酰胺中，在2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯及4-二甲氨基吡啶存在下，与含氮芳香杂环甲酸类化合物发生酯化反应，得4,5,8-三甲氧基-2-乙酰基-1-萘酚氮杂甲酸酯衍生物XV；
B、将4,5,8-三甲氧基-2-乙酰基-1-萘酚氮杂甲酸酯衍生物溶于无水DMF中，加入氢化钠后室温搅拌，得4,5,8-三甲氧基-2-(2’-氮杂甲酰基)乙酰基-1-萘酚衍生物XVI；
C、将4,5,8-三甲氧基-2-(2’-氮杂甲酰基)乙酰基-1-萘酚衍生物溶于乙醇，在盐酸、硫酸或乙酸的存在下，加热回流，得所述水溶性氮杂α-萘黄酮衍生物I。
7.一种如权利要求1～5中任一项所述的水溶性氮杂α-萘黄酮衍生物在制备抑制人体CYP1B1酶活性的药物中的用途。
8.一种如权利要求1～5中任一项所述的水溶性氮杂α-萘黄酮衍生物在制备预防肿瘤发生的药物中的用途。
9.一种如权利要求1～5中任一项所述的水溶性氮杂α-萘黄酮衍生物在制备克服由CYP1B1酶引起的抗肿瘤药物耐药的药物中的用途，其特征在于，所述水溶性氮杂α-萘黄酮衍生物与抗肿瘤药物联合用药。
10.一种用于克服由CYP1B1酶引起的抗肿瘤药物耐药的复方药物，其特征在于，所述复方药物由如权利要求1～5中任一项所述的水溶性氮杂α-萘黄酮衍生物与抗肿瘤药物复配而成。
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