CN110105356A - 一种氮杂吲哚类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种氮杂吲哚类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其水合物或溶剂合物，本发明还进一步提供了该化合物的制备方法和用途。实验证明，该化合物有作为TPK抑制剂的潜力，并且对肿瘤细胞，特别是结肠癌细胞具有显著的抑制效果，在制备治疗癌症的药物上具有非常好的应用前景。

Description

一种氮杂吲哚类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于材料加工领域，具体涉及一种氮杂吲哚类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
恶性肿瘤的治疗长期以来是一个世界性的难题，一直严重威胁着人类生命，尽管诊断和治疗水平有所进步，但很多肿瘤患者生存率一直很低。近年发现了多种新的抗肿瘤靶点，其中，蛋白酪氨酸激酶已成为一种新的很有前景的抗肿瘤靶点。
原肌球蛋白受体激酶(TRK)是由称为神经营养因子(NT)的一组可溶性生长因子激活的高亲和性受体酪氨基酸激酶。TRK受体家族具有3个成员，即TRKA、TRKB和TRKC。神经营养因子中有可激活TRKA的神经营养生长因子(NGF)，可激活TRKB的脑源性神经营养因子(BDNF)和NT-4/5，和可激活TRKC的NT3。TRK在神经元组织中广泛表达且与神经元细胞的维持、信号传导和存活有关(Patapoutian,A.等人，Current Opinion in Neurobiology,2001,11,272-280)。
最近大量文献显示TRK的过度表达、激活、扩增和/或突变与许多肿瘤有关。该肿瘤包括成神经细胞瘤(Brodeur,G.M.,Nat.Rev.Cancer2003,3,203-2161、卵巢癌(Davidson.B.等人，Clin.Cancer Res.2003,9,2248-2259)、乳腺癌(Kruettgen等人，BrainPathology2006,16:304-310)、前列腺癌(Dionne等人，Clin.CancerRes.1998,4(8):1887-1898)、胰腺癌(Dang等人，Journal of Gastroenterology and Hepatology2006,21(5):850-858)、多发性骨髓瘤(Hu等人，Cancer Genetics and Cytogentics2007,178:1-10)、星形细胞瘤与成神经管细胞瘤(Kruettgen等人,Brain Pathology2006,16:304-310)、神经胶质瘤(Hansen等人，Journalof Neurochemistry2007,103:259-275)、黑素瘤(Truzzi等人，Journal of Investigative Dermatology2008，128(8):2031-2040)、甲状腺癌(Brzezianska等人，Neuroendocrinology Letters2007,28(3)，221-229)、肺腺癌(Perez-Pinera等人，Molecular and Cellular Biochemistry2007,295(1&2)，19-26)、大细胞神经内分泌瘤(Marc杂ti等人，Human Mutation2008，29(5)，609-616)和结肠直肠癌(Barde11i，A.，Science2003，300,949)。
在癌症的临床前模型中，TRK抑制剂在抑制肿瘤生长与阻止肿瘤转移中有效。具体而言，TRKA、B和C以及TRK/Fc嵌合体的非选择性小分子抑制剂在抑制肿瘤生长与阻止肿瘤转移中有效(Nakagawara，A(2001)Cancer Letters169：107-114；Meyer，J.等人(2007)Leukemia，1-10；Pierottia,M.A.和GrecoA.，(2006)Cancer Letters232:90-98；EricAdriaenssens,E.等人，Cancer Res(2008)68：(2)346-351；Truzzi等人，Journal ofInvestigative Dermatology2008,128(8):2031-2040)。因此，TRK家族激酶的抑制剂具有治疗癌症的实用性。
国际专利申请公开WO2009/081197,WO2016/096709和WO2006/087538公开了可用于治疗癌症的TRK激酶抑制剂的几种类型的小分子。但是，现有的TRK激酶抑制剂都还不能满足临床上的需要，因此，还需要寻找更多结构新颖的、安全有效的TRK激酶抑制剂，并用于制备治疗癌症的药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种结构新颖的氮杂吲哚类化合物及其在制备TPK抑制剂和抗肿瘤药物上的用途。
本发明提供了一种式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其水合物或溶剂合物：
其中，m选自0～3的整数；
m个R1、R3各自独立地选自H、卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、-CHO、被0～5个R4取代的C1～10烷基、被0～5个R4取代的芳基、被0～5个R4取代的杂芳基、-OR5、-COR5；上述R5选自被0～5个R4取代的芳基、被0～5个R4取代的杂芳基、被0～3个R4取代的C1～10烷基，R4各自独立地选自卤素、甲基、甲氧基、芳基、杂芳基；
R选自H、卤素、被0～5个Ra取代的饱和环烷基、被0～5个Ra取代的饱和杂环基、被0～5个Ra取代的芳基、被0～5个Ra取代的杂芳基、被0～5个Ra取代的烷基、被0～5个Ra取代的烷氧基、被0～5个Ra取代的烯基、被0～5个Ra取代的炔基，其中Ra各自独立地选自卤素、烷基、烷氧基、被0～3个R2取代的饱和环烷基、被0～3个R2取代的饱和杂环基、被0～3个R2取代的芳基、被0～3个R2取代的杂芳基、-MNHRa、-MCONHRa、-MCORa；
上述M选自0～5个亚甲基；R2选自H、卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、-CHO、被0～5个R4取代的C1～10烷基、被0～5个R4取代的芳基、被0～5个R4取代的杂芳基、-OR5、-COR5；上述R5选自被0～5个R4取代的芳基、被0～5个R4取代的杂芳基、被0～3个R4取代的C1～10烷基，R4各自独立地选自卤素、甲基、甲氧基、芳基、杂芳基。
进一步地，所述化合物的结构如式I-2所示：
其中，n选自0～3的整数，m选自0～2的整数；
n个Ra各自独立地选自卤素、烷基、烷氧基、被0～3个R2取代的饱和环烷基、被0～3个R2取代的饱和杂环基、被0～3个R2取代的芳基、被0～3个R2取代的杂芳基、-MNHRa、-MCONHRa、-MCORa；
上述M选自0～5个亚甲基；R2选自H、卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、-CHO、被0～5个R4取代的C1～10烷基、被0～5个R4取代的芳基、被0～5个R4取代的杂芳基、-OR5、-COR5；上述R5选自被0～5个R4取代的芳基、被0～5个R4取代的杂芳基、被0～3个R4取代的C1～10烷基，R4各自独立地选自卤素、甲基、甲氧基、芳基、杂芳基；
R1、R3如权利要求1所述。
进一步地，所述化合物的结构如式II所示：
其中，R1、R2、R3各自独立地选自H、卤素、-CHO、被0～3个R4取代的C1～3烷基、被0～5个R4取代的苯环、-OR5、-COR5；上述R5选自被0～5个R4取代的苯环、被0～3个R4取代的C1～3烷基，R4各自独立地选自卤素、甲基、甲氧基、苯环。
优选地，R1选H,卤素，-CH3,-CH2CH3,-CH2CH2CH3,-CH(CH3)2,-OCH3,-OCH2CH3，-OC6H5，-CH2Br,-CH2Cl,-CH2F或-CF3；R4为H或-CH3；
R2选自H,-CH3,-C2H5,-CH2CH2CH3,-CH(CH3)2，-CHO,-COCH3,-COCH2CH3,-COC6H5；
R3选自H,-CH3,-C2H5,-COCH3,-COCH2CH3和-COCF3。
进一步地，所述化合物的结构如式III所示：
其中，R1如权利要求3所述。
进一步地，所述化合物选自以下结构：
本发明还提供了一种制备上述述化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其水合物或溶剂合物的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
(1)化合物1在浓硫酸和硝酸盐的作用下，发生硝化反应，得化合物2；
(2)化合物2在还原剂作用下，发生还原反应，得化合物3；
(3)化合物3与化合物4发生缩合反应，得化合物5；
(4)化合物5发生脱保护反应，得式II所示化合物；
上述各化合物的结构为：
进一步地，步骤(1)中，所述硝酸盐选自硝酸钾，
所述化合物1与硝酸盐的摩尔比为1：(1～2)，所述硝酸盐与浓硫酸的质量体积体为1：(10～20)mg/mL；所述反应温度为-10℃～0℃；
和/或，步骤(2)中，所述还原剂选自锌粉和氯化铵；化合物2、锌粉、氯化铵的摩尔比为1：(3～7)：(10～15)；反应条件为氮气氛围，反应温度为50～80℃，反应时间为2～6小时；反应溶剂为有机试剂；
和/或，步骤(3)中，所述缩合反应包括以下步骤：(a)化合物4与草酰氯反应，得中间产物；(b)向化合物3中滴加步骤(a)所得中间产物，在三乙胺的作用下，反应，即得化合物5；
其中，步骤(a)中，所述化合物4与草酰氯的摩尔体积比为1：(100～200)mol/mL，所述反应温度为室温，反应时间为1～5小时，反应溶剂为二氯甲烷与DMF的混合溶剂，；步骤(b)中，化合物3与化合物4的摩尔比为1：(0.8～1.2)，化合物3与三乙胺的质量体积比为1：(0.8～1.2)g/mL；反应温度为室温，反应时间为8～20小时；反应溶剂为有机试剂；
和/或，步骤(4)中，所述脱保护反应是在三乙胺的作用下进行的；化合物5、三乙胺、反应溶剂的质量体积比为1：(2～6)：(10～30)；反应温度为50～80℃，反应溶剂为有机试剂；
优选地，步骤(1)中，所述化合物1与硝酸盐的摩尔比为1：1.4，所述硝酸盐与浓硫酸的质量体积体为1：14mg/mL；所述反应温度为—5℃～0℃；
和/或，步骤(2)中，化合物2、锌粉、氯化铵的摩尔比为1：5：12；反应温度为65℃，反应时间为4小时；反应溶剂为乙醇；
和/或，步骤(3)中，所述化合物4与草酰氯的摩尔体积比为1：166.7mol/mL，所述反应时间为2小时，反应溶剂为二氯甲烷与DMF的体积比为75：1的混合溶液；步骤(b)中，化合物3与化合物4的摩尔比为1：1，化合物3与三乙胺的质量体积比为1：1g/mL；反应时间为12小时；反应溶剂为四氢呋喃；
和/或，步骤(4)中，化合物5、三乙胺、反应溶剂的质量体积比为1：4：20；反应温度为65℃，反应溶剂为甲醇。
本发明还提供了上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其水合物或溶剂合物在制备蛋白酪氨酸激酶抑制剂上的用途，优选地，所述蛋白酪氨酸激酶为原肌球蛋白受体激酶。
本发明还提供了上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其水合物或溶剂合物在制备预防或者治疗与TRK活性失调相关疾病药物上的用途。
本发明还提供了上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其水合物或溶剂合物在制备治疗疾病的药物上的用途，所述疾病选自肿瘤、疼痛症状、炎症；
优选地，所述肿瘤选自结肠癌、直肠癌、神经细胞瘤、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、多发性骨髓瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、甲状腺癌、肺腺癌、大细胞神经内分泌瘤；更优选地，所述肿瘤选自结肠癌。
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物是以上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其水合物或溶剂合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制得。
实验结果表明，本发明提供了一种结构新颖的氮杂吲哚类化合物，该化合物有作为TPK抑制剂的潜力，并且对肿瘤细胞，特别是结肠癌细胞具有显著的抑制效果，在制备治疗癌症的药物上具有非常好的应用前景。
本发明“药学上可接受的盐”是指利用该化合物的游离碱与无机或有机酸直接成盐反应得到的产物。其中，无机或有机酸可选自盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、苦味酸、柠檬酸、马来酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明中，“取代”是指分子中的1个、2个或多个氢原子被其它不同的原子或分子所替换，包括该分子中同位原子或异位原子上的1个、2个或多个取代。
本发明中，Ca～b是指所有具有a～b个碳原子的基团或分子；例如，C1～10烷基是指具有1～10个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基等。
本发明中，“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环基或稠合多环基团，例如苯基和萘基。所述芳基可以稠合于其它环状结构(包括饱和、不饱和环)，但不能含有杂原子如氮、氧或硫，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上。
“杂芳基”指包含一个到多个杂原子的具有共轭的π电子体系的单环或稠合多环基团。含有至少一个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子系统。例如呋喃、吡咯、喹啉、噻吩、吡啶、吡唑、N-烷基吡咯、嘧啶、吡嗪、咪唑、四唑、噻吩并吡啶对应的基团。所述杂芳基可以稠合于芳环、杂环或烷烃环上。
“m个R1各自独立地选自”表示m个R1的选择各自独立，互不影响，比如其中一个为H，另一个为卤素。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
本发明采用以下合成路线，合成本发明式II所示的化合物：
具体制备方法包括：
1、以市售原料5-取代-7-氮杂吲哚(化合物1)为原料，以浓硫酸和硝酸钾硝化，得到3-硝基-5-取代-7-氮杂吲哚(化合物2)。
2、3-硝基-5-取代-7-氮杂吲哚(化合物2)经锌粉和氯化铵再乙醇中还原得到3-氨基-5-取代-7-氮杂吲哚(化合物3)。
3、3-氨基-5-取代-7-氮杂吲哚(化合物3)与化合物4经缩合反应得到化合物5，其中化合物的制备方法参考专利WO2016/096709中的制备方法。
4、化合物5在甲醇和三乙胺中脱掉三氟甲酰基保护基，得到式(II)所示化合物。
实施例1、本发明化合物e的制备
式II中当R1＝Br,R2＝CH3,R3＝H时，即为本发明化合物e：
合成步骤如下：
步骤1：3-硝基-5-溴-7-氮杂吲哚(化合物2)的合成
500毫升反应瓶中加入硝酸钾(14克，0.140mol)，200毫升浓硫酸，室温搅拌溶解后，冰水浴冷却至—5℃～0℃，缓慢加入5-溴-7-氮杂吲哚(20克，0.101mol)，滴毕0℃搅拌15分钟，TLC显示反应完全，反应液滴入冰水中，析出类白色固体，过滤，干燥得3-硝基-5-溴-7-氮杂吲哚(化合物2)，重24.44克，收率91.0％。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ8.92(s,1H),8.61-8.57(m,2H).ESIMS m/z＝242.0,244.0(M+1).
步骤2：3-氨基-5-溴-7-氮杂吲哚(化合物3)的合成
500毫升反应瓶中加入化合物2(6.0克，0.025mol)，锌粉(8.3克，0.127mol)，氯化铵(16克，0.302mol)，无水乙醇250毫升，氮气保护，加热至65℃，搅拌反应4小时。冷却至室温，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到3-氨基-5-溴-7-氮杂吲哚(化合物3)，重5.0克，收率94％。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ10.91(s,1H),8.21(d,J＝2.1,1H),8.18(d,J＝2.1,1H),6.76(d,J＝2.1,1H),4.39(br,s,2H).ESIMS m/z＝212.0,214.0(M+1).
步骤3：N-(5-溴-1H-吡唑[2,3-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(2,2,2-三氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氨基)苯甲酰胺(化合物5)的合成
500毫升反应瓶中加入化合物4(10克，0.024mol)，300毫升二氯甲烷，4滴DMF，缓慢滴加4毫升草酰氯，滴毕室温搅拌2小时，减压浓缩得酰氯备用。另取一500毫升反应瓶，加入化合物3(5克，0.024mol)，5毫升三乙胺，150毫升四氢呋喃，搅拌滴加酰氯的150毫升四氢呋喃溶液。滴毕室温搅拌过夜。
次日早上浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得白色固体产物化合物5，重3.6克，收率25％。
1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ10.91(s,1H),9.06(d,J＝2.0,1H),8.20(d,J＝2.1,1H),7.94(d,J＝7.8Hz,1H),6.93-6.71(m,3H),3.80(ddd,J＝11.7,2.8,3.8,2H),3.62-3.72(m,1H),3.49-3.23(m,6H),2.50-2.24(m,7H),1.90-1.86(m,2H),1.41-1.20(m,2H).ESIMSm/z＝609.0,611.0(M+1).
步骤4：N-(5-溴-1H-吡唑[2,3-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氨基)苯甲酰胺(化合物e)的合成
250毫升反应瓶中加入5克化合物5,100毫升甲醇，20毫升三乙胺，加热至65℃，TLC监控至化合物7消失，反应完全。
减压浓缩除去甲醇，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得白色固体产物化合物e。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ10.95(s,1H),9.57(s,1H),8.23(d,J＝2.1,1H),7.93(d,J＝7.8Hz,1H),6.92-6.71(m,3H),6.13(s,1H),3.85(ddd,J＝11.7,2.8,3.8,2H),3.61-3.73(m,1H),3.42-3.26(m,6H),2.51-2.22(m,7H),1.94-1.87(m,2H),1.43-1.21(m,2H).HRMS(ESI)calcd for C23H25N6Br,m/z＝513.4(M+1).
实施例2、本发明化合物a的制备
式II中，当R1＝Cl,R2＝CH3,,R3＝H，即为本发明化合物a：
采用实施例1中相同的方法，仅改变步骤1中的原料5-溴-7-氮杂吲哚，制得白色固体化合物a。
1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ10.95(s,1H),9.57(s,1H),8.23(d,J＝2.1,1H),7.93(d,J＝7.8Hz,1H),6.88-6.71(m,3H),6.13(s,1H),3.85(ddd,J＝11.7,2.8,3.8,2H),3.61-3.73(m,1H),3.43-3.24(m,6H),2.48-2.32(m,7H),1.88-1.75(m,2H),1.41-1.18(m,2H).HRMS(ESI)calcd for C23H25N6Cl，m/z＝470.5(M+1).
实施例3、本发明化合物b的制备
式II中，当R1＝OCH3，R2＝CH3，，R3＝H，即为本发明化合物b：
采用实施例1中相同的方法，仅改变步骤1中的原料5-溴-7-氮杂吲哚，制得白色固体化合物b。
1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ10.95(s,1H),9.57(s,1H),8.23(d,J＝2.1,1H),7.93(d,J＝7.8Hz,1H),6.86-6.70(m,3H),6.13(s,1H),3.85(ddd,J＝11.7,2.8,3.8,2H),3.76-3.71(m,1H),3.41-3.30(m,6H),2.48-2.32(m,7H),1.88-1.75(m,2H),1.43-1.21(m,2H),6.88-6.71(m,3H).HRMS(ESI)calcd for C26H28N6O，m/z＝464.5(M+1)
实施例4、本发明化合物c的制备
式II中，当R1＝-C6H4-R4(R4＝H),R2＝CH3,,R3＝H，即为本发明化合物c：
采用实施例1中相同的方法，仅改变步骤1中的原料5-溴-7-氮杂吲哚，制得白色固体化合物c。
1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ10.95(s,1H),9.57(s,1H),8.23(d,J＝2.1,1H),7.93(d,J＝7.8Hz,1H),6.92-6.71(m,3H),6.13(s,1H),3.85(ddd,J＝11.7,2.8,3.8,2H),6.12-6.01(m,3H),4.94-4.37(m,2H),3.61-3.73(m,1H),3.42-3.26(m,6H),2.51-2.22(m,7H),1.94-1.87(m,2H),1.43-1.21(m,2H).HRMS(ESI)calcd for C29H30N6O m/z＝510.5(M+1).
实施例5、本发明化合物d的制备
式II中，当R1＝-C6H4-R4(R4＝4`-CH3),R2＝CH3,R3＝H，即为本发明化合物d：
采用实施例1中相同的方法，仅改变步骤1中的原料5-溴-7-氮杂吲哚，制得白色固体化合物d。
1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ10.95(s,1H),9.57(s,1H),8.23(d,J＝2.1,1H),7.93(d,J＝7.8Hz,1H),6.92-6.71(m,3H),6.13(s,1H),3.85(ddd,J＝11.7,2.8,3.8,2H),6.90-6.81(m,3H),2.84-2.47(m,2H),1.93-1.62(m,2H),3.61-3.73(m,1H),3.42-3.26(m,6H),2.51-2.22(m,7H),1.94-1.87(m,2H),1.43-1.21(m,2H).HRMS(ESI)calcd for C30H32N6O，m/z＝524.5(M+1).
以下通过实验例证明本发明化合物的有益效果。
实验例1、本发明化合物对KM12细胞的抑制率
1、实验方法
1)将KM12细胞铺于384孔板上，并培养24小时。
2)将化合物加入培养板上，每个化合物9个剂量，(最高浓度10um，1:3的比例稀释)，再将细胞于37℃培养72小时。
3)加入CellTiterGlo试剂，并以Envision方法检测细胞。计算半数抑制浓度(IC50)
2、实验结果
根据表1看出，本发明的化合物在浓度为纳摩尔水平时，对KM12细胞有很好的抑制效果，特别是化合物e、a、c、d，其对KM12细胞的抑制效果强于阳性对照化合物LOXO-101。
表1.本发明化合物对KM12细胞的半数抑制浓度
化合物 IC50(uM)
LOXO-101 0.063
化合物e 0.016
化合物a 0.062
化合物b 0.105
化合物c 0.019
化合物d 0.021
综上，本发明提供了一种结构新颖的式I所示的氮杂吲哚类化合物，该化合物在分子水平可能抑制TRK的酶活性，同时在细胞水平可能对TRK的磷酸化/活化也具有抑制作用；此外，本发明的化合物对肿瘤细胞，特别是结肠癌细胞具有显著的抑制效果，能够作为TPK抑制剂和治疗癌症的药物，具有非常好的应用前景。

Claims (11)

1.式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其水合物或溶剂合物：
其中，m选自0～3的整数；
m个R1、R3各自独立地选自H、卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、-CHO、被0～5个R4取代的C1～10烷基、被0～5个R4取代的芳基、被0～5个R4取代的杂芳基、-OR5、-COR5；上述R5选自被0～5个R4取代的芳基、被0～5个R4取代的杂芳基、被0～3个R4取代的C1～10烷基，R4各自独立地选自卤素、甲基、甲氧基、芳基、杂芳基；
R选自H、卤素、被0～5个Ra取代的饱和环烷基、被0～5个Ra取代的饱和杂环基、被0～5个Ra取代的芳基、被0～5个Ra取代的杂芳基、被0～5个Ra取代的烷基、被0～5个Ra取代的烷氧基、被0～5个Ra取代的烯基、被0～5个Ra取代的炔基，其中Ra各自独立地选自卤素、烷基、烷氧基、被0～3个R2取代的饱和环烷基、被0～3个R2取代的饱和杂环基、被0～3个R2取代的芳基、被0～3个R2取代的杂芳基、-MNHRa、-MCONHRa、-MCORa；
上述M选自0～5个亚甲基；R2选自H、卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、-CHO、被0～5个R4取代的C1～10烷基、被0～5个R4取代的芳基、被0～5个R4取代的杂芳基、-OR5、-COR5；上述R5选自被0～5个R4取代的芳基、被0～5个R4取代的杂芳基、被0～3个R4取代的C1～10烷基，R4各自独立地选自卤素、甲基、甲氧基、芳基、杂芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其水合物或溶剂合物，其特征在于：所述化合物的结构如式I-2所示：
其中，n选自0～3的整数，m选自0～2的整数；
n个Ra各自独立地选自卤素、烷基、烷氧基、被0～3个R2取代的饱和环烷基、被0～3个R2取代的饱和杂环基、被0～3个R2取代的芳基、被0～3个R2取代的杂芳基、-MNHRa、-MCONHRa、-MCORa；
上述M选自0～5个亚甲基；R2选自H、卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、-CHO、被0～5个R4取代的C1～10烷基、被0～5个R4取代的芳基、被0～5个R4取代的杂芳基、-OR5、-COR5；上述R5选自被0～5个R4取代的芳基、被0～5个R4取代的杂芳基、被0～3个R4取代的C1～10烷基，R4各自独立地选自卤素、甲基、甲氧基、芳基、杂芳基；
R1、R3如权利要求1所述。
3.根据权利要求2所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其水合物或溶剂合物，其特征在于：所述化合物的结构如式II所示：
其中，R1、R2、R3各自独立地选自H、卤素、-CHO、被0～3个R4取代的C1～3烷基、被0～5个R4取代的苯环、-OR5、-COR5；上述R5选自被0～5个R4取代的苯环、被0～3个R4取代的C1～3烷基，R4各自独立地选自卤素、甲基、甲氧基、苯环。
优选地，R1选H,卤素，-CH3,-CH2CH3,-CH2CH2CH3,-CH(CH3)2,-OCH3,-OCH2CH3，-OC6H5，-CH2Br,-CH2Cl,-CH2F或-CF3；R4为H或-CH3；
R2选自H,-CH3,-C2H5,-CH2CH2CH3,-CH(CH3)2，-CHO,-COCH3,-COCH2CH3,-COC6H5；
R3选自H,-CH3,-C2H5,-COCH3,-COCH2CH3和-COCF3。
4.根据权利要求3所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其水合物或溶剂合物，其特征在于：所述化合物的结构如式III所示：
其中，R1如权利要求3所述。
5.根据权利要求4所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其水合物或溶剂合物，其特征在于：所述化合物选自以下结构：
6.一种制备权利要求3～5任一项所述化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其水合物或溶剂合物的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
(1)化合物1在浓硫酸和硝酸盐的作用下，发生硝化反应，得化合物2；
(2)化合物2在还原剂作用下，发生还原反应，得化合物3；
(3)化合物3与化合物4发生缩合反应，得化合物5；
(4)化合物5发生脱保护反应，得式II所示化合物；
上述各化合物的结构为：
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述硝酸盐选自硝酸钾，所述化合物1与硝酸盐的摩尔比为1：(1～2)，所述硝酸盐与浓硫酸的质量体积体为1：(10～20)mg/mL；所述反应温度为-10℃～0℃；
和/或，步骤(2)中，所述还原剂选自锌粉和氯化铵；化合物2、锌粉、氯化铵的摩尔比为1：(3～7)：(10～15)；反应条件为氮气氛围，反应温度为50～80℃，反应时间为2～6小时；反应溶剂为有机试剂；
和/或，步骤(3)中，所述缩合反应包括以下步骤：(a)化合物4与草酰氯反应，得中间产物；(b)向化合物3中滴加步骤(a)所得中间产物，在三乙胺的作用下，反应，即得化合物5；
其中，步骤(a)中，所述化合物4与草酰氯的摩尔体积比为1：(100～200)mol/mL，所述反应温度为室温，反应时间为1～5小时，反应溶剂为二氯甲烷与DMF的混合溶剂，；步骤(b)中，化合物3与化合物4的摩尔比为1：(0.8～1.2)，化合物3与三乙胺的质量体积比为1：(0.8～1.2)g/mL；反应温度为室温，反应时间为8～20小时；反应溶剂为有机试剂；
和/或，步骤(4)中，所述脱保护反应是在三乙胺的作用下进行的；化合物5、三乙胺、反应溶剂的质量体积比为1：(2～6)：(10～30)；反应温度为50～80℃，反应溶剂为有机试剂；
优选地，步骤(1)中，所述化合物1与硝酸盐的摩尔比为1：1.4，所述硝酸盐与浓硫酸的质量体积体为1：14mg/mL；所述反应温度为—5℃～0℃；
和/或，步骤(2)中，化合物2、锌粉、氯化铵的摩尔比为1：5：12；反应温度为65℃，反应时间为4小时；反应溶剂为乙醇；
和/或，步骤(3)中，所述化合物4与草酰氯的摩尔体积比为1：166.7mol/mL，所述反应时间为2小时，反应溶剂为二氯甲烷与DMF的体积比为75：1的混合溶液；步骤(b)中，化合物3与化合物4的摩尔比为1：1，化合物3与三乙胺的质量体积比为1：1g/mL；反应时间为12小时；反应溶剂为四氢呋喃；
和/或，步骤(4)中，化合物5、三乙胺、反应溶剂的质量体积比为1：4：20；反应温度为65℃，反应溶剂为甲醇。
8.权利要求1-5任一项所述化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其水合物或溶剂合物在制备蛋白酪氨酸激酶抑制剂上的用途，优选地，所述蛋白酪氨酸激酶为原肌球蛋白受体激酶。
9.权利要求1-5任一项所述化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其水合物或溶剂合物在制备预防或者治疗与TRK活性失调相关疾病药物上的用途。
10.权利要求1-5任一项所述化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其水合物或溶剂合物在制备治疗疾病的药物上的用途，其特征在于：所述疾病选自肿瘤、疼痛症状、炎症；
优选地，所述肿瘤选自结肠癌、直肠癌、神经细胞瘤、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、多发性骨髓瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、甲状腺癌、肺腺癌、大细胞神经内分泌瘤；更优选地，所述肿瘤选自结肠癌。
11.一种药物组合物，其特征在于：所述药物组合物是以权利要求1-5任一项所述化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其水合物或溶剂合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制得。
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