TWI385165B - 經二取代之呔猬狀途徑拮抗劑 - Google Patents
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Description
本發明係關於一種猬狀途徑拮抗劑,且更特定言之係關於一種新穎的經1,4-二取代之呔及其治療用途。猬狀(Hh)信號傳遞途徑藉由引導細胞分化及增殖而在胚胎模式形成及成人組織修復中起重要作用。猬狀(Hh)蛋白家族(其包括音猬因子(Shh)、印度刺猬因子(Ihh)及沙漠刺猬因子(Dhh))係經歷轉譯後修飾(其包括自身催化裂解及膽固醇與胺基末端肽之偶合),以形成具有信號傳遞活性之片段之分泌性糖蛋白。Hh結合至十二次跨膜蛋白Ptch(Ptchl及Ptch2),藉此減輕由Ptch介導的Smoothened(Smo)抑制作用。Smo活化引發一系列的細胞內事件,其最終達成Gli轉錄因子(Gli1、Gli2、及Gli3)之安定及Gli-依賴性基因之表現,其負責細胞增殖、細胞存活、血管新生及侵入。
Hh信號傳遞最近基於以下發現而引起相當大的關注:Shh信號傳遞之異常活化導致各種腫瘤的形成,例如胰腺癌、神經管胚細胞瘤、基底細胞癌、小細胞肺癌及前列腺癌。WO2005033288揭示某些據稱為猬狀拮抗劑之經1,4-二取代之呔化合物。類似地,WO2008110611揭示某些與猬狀途徑相關性病症之診斷及治療相關之經1,4-二取代之呔化合物。WO2009002469揭示某些據稱為由不適宜的猬狀信號傳遞所引發的所有腫瘤之治療方法的經1,4-二取代之呔化合物。
仍然存在對強效猬狀途徑抑制劑之需求,尤其係彼等具有所需毒理學特徵者。本發明提供一種作為此途徑之強效拮抗劑之新穎的經1,4-二取代之呔。就可逆及/或機制性不可逆CYP3A4抑制可能性而言,本發明特定化合物提供所需的藥物-藥物反應及相關安全特性。
本發明提供一種式I化合物:
或其醫藥上可接受鹽,其中,R1
為氫或甲基;R2
為氫或甲基;R3
、R4
、R5
、R6
或R7
係獨立地為氫、氟、氯、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲基磺醯基、或三氟甲基磺醯基,限制條件為R3
、R4
、R5
、R6
及R7
中之至少三者為氫。
本發明亦提供一種包含式I化合物或其醫藥上可接受的鹽與醫藥上可接受的賦形劑、載劑或稀釋劑之組合之醫藥組合物。
本發明亦提供一種治療哺乳動物之選自由以下組成之群的癌症之方法:腦癌、基底細胞癌、食道癌、胃癌、胃癌、胰腺癌、膽道癌、前列腺癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、B-細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、卵巢癌、結腸直腸癌、肝癌、腎癌、黑色素瘤、頭頸癌、間皮瘤、軟組織肉瘤、骨肉瘤、白血病、及睾丸癌,其包括將有效量的式I化合物,或其醫藥上可接受的鹽投與至哺乳動物。
此外,本發明提供一種用於治療之式I化合物,或其醫藥上可接受的鹽。同樣地,本發明提供一種用於治療癌症之式I化合物,或其醫藥上可接受的鹽。特定言之,該癌症係選自由以下組成之群:腦癌、基底細胞癌、食道癌、胃癌、胃癌、胰腺癌、膽道癌、前列腺癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、B-細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、卵巢癌、結腸直腸癌、肝癌、腎癌、黑色素瘤、頭頸癌、間皮瘤、軟組織肉瘤、骨肉瘤、白血病、及睾丸癌。
本發明亦提供一種式I化合物或其醫藥上可接受的鹽於治療上之用途。此外,本發明提供一種式I化合物,或其醫藥上可接受鹽於製造治療癌症之藥劑之用途。特定言之,該癌症係選自由以下組成之群:腦癌、基底細胞癌、食道癌、胃癌、胃癌、胰腺癌、膽道癌、前列腺癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、B-細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、卵巢癌、結腸直腸癌、肝癌、腎癌、黑色素瘤、頭頸癌、間皮瘤、軟組織肉瘤、骨肉瘤、白血病、及睾丸癌。
此外,本發明提供一種醫藥組合物,其包含式I化合物或其醫藥上可接受的鹽作為用於治療選自由以下組成之群之癌症的活性成份:腦癌、基底細胞癌、食道癌、胃癌、胃癌、胰腺癌、膽道癌、前列腺癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、B-細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、卵巢癌、結腸直腸癌、肝癌、腎癌、黑色素瘤、頭頸癌、間皮瘤、軟組織肉瘤、骨肉瘤、白血病、及睾丸癌。
特定的式I化合物,或其醫藥上可接受的鹽係彼等其中具有以下條件者:
(a) R1
為甲基;
(b) R2
係甲基;
(c) R3
、R4
、R5
、R6
、或R7
係獨立地為氫、氟、氯、三氟甲基、或甲基磺醯基;
(d) R3
、R4
、R5
、R6
、或R7
係獨立地為氫、氟、或三氟甲基;
(e) R3
、R4
、R5
、R6
及R7
中之至少二者係獨立地為氟、氯、三氟甲基、或甲基磺醯基,其限制條件為R3
及R7
不同時為氫;
(f)R3
、R4
、R5
、R6
及R7
中之至少二者係獨立地為氟或三氟甲基,其限制條件為R3
及R7
不同時為氫;
(g) R4
、R6
及R7
為氫;
(h) R3
及R5
係獨立地為氟、氯、三氟甲基、或甲基磺醯基;且R4
、R6
及R7
為氫;
(i)R3
及R5
係獨立地為氟或三氟甲基;且R4
、R6
及R7
為氫;
(j)R1
係甲基;及R2
係甲基;
(k) R1
係甲基;R2
係甲基;及R3
、R4
、R5
、R6
、或R7
係獨立地為氫、氟、氯、三氟甲基、或甲基磺醯基;
(l)R1
係甲基;R2
係甲基;及R3
、R4
、R5
、R6
、或R7
係獨立地為氫、氟、或三氟甲基;
(m) R1
係甲基;R2
係甲基;及R3
、R4
、R5
、R6
及R7
中之至少二者係獨立地為氟、氯、三氟甲基、或甲基磺醯基,其限制條件為R3
及R7
不同時為氫;
(n) R1
係甲基;R2
係甲基;R3
、R4
、R5
、R6
及R7
中之至少二者係獨立地為氟或三氟甲基,其限制條件為R3
及R7
不同時為氫;
(o) R1
係甲基;R2
係甲基;且R4
、R6
及R7
為氫;
(p) R1
係甲基;R2
係甲基;R3
及R5
係獨立地為氟、氯、三氟甲基、或甲基磺醯基;且R4
、R6
及R7
為氫;及
(q) R1
係甲基;R2
係甲基;R3
及R5
係獨立地為氟或三氟甲基;且R4
、R6
及R7
為氫。
如上文及整個本發明之描述中所使用,除非另外指出,否則應瞭解以下術語具有如下定義:
「醫藥上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑」係用於將生物活性劑遞送至哺乳動物(例如人類)之相關技藝中一般可接受之介質。
「醫藥上可接受的鹽」係指本發明化合物之相對無毒性的無機及有機鹽。
「治療上有效量」或「有效量」意指本發明式I化合物或其醫藥上可接受的鹽,或本發明包含式I化合物或其醫藥上可接受的鹽之醫藥組合物之含量,其會引起研究者、獸醫、醫學博士或其他臨床醫師正在探討的組織、系統、動物、哺乳動物或人類之生物學或醫療反應或對其產生的所需治療作用。
術語「治療」及類似物意欲包括減緩或逆轉病症之進展。此等術語亦包括緩解、改善、減弱、消除或減少失調症或病症之一或多種症狀,即使實際上並未消除該失調症或病症及即使本身並未減緩或逆轉失調症或病症之進展。
根據本揭示案中所用之標準命名法,首先描述指定側鏈之末端部份,繼而描述接近附接點之鄰近官能基。舉例而言,甲基磺醯基取代基係等同於CH3
-SO2
-。
本發明之化合物能夠例如與許多種無機及有機酸反應,以形成醫藥上可接受酸加成鹽。該醫藥上可接受鹽及用於製備其等之常見方法係相關技藝中所熟知。參見(例如)P.Stahl等人,HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS:PROPERTIES,SELECTION AND USE,(VCHA/Wiley-VCH,2002);S.M. Berge等人,「Pharmaceutical Salts,」Journal of Pharmaceutical Sciences,第66卷,第1頁,1977年1月。
本發明化合物較佳係使用醫藥上可接受載劑、稀釋劑或賦形劑調配成醫藥組合物並藉由各種路徑來投與。較佳地,該等組合物係用於口服或靜脈內投與。該等醫藥組合物及用於製備其等之方法係相關技藝中所熟知。參見(例如)REMINGTON:THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY(A. Gennaro等人,第19版,Mack Publishing Co.,1995)。
實際上所投與之化合物應由醫生根據相關的情況來決定,其包括待治療之病症、投與路徑之選擇、實際所投與之化合物、年齡、體重及個別患者之反應以及患者症狀之嚴重度。日劑量通常係在約0.1至約10 mg/kg體重的範圍內。在某些情況下,低於前述範圍之下限之劑量水平係足夠使用,然而在其他情況下,可能使用甚至更大的劑量。
式I化合物或其鹽可藉由各種相關技藝中已知的程序及彼等以下方案、製法及實例中所述者來製備。用於各所述路徑之特定合成步驟可以不同的方式組合,以製備式I化合物或其醫藥上可接受的鹽。
除非另外指出,否則取代基係如上文所述。一般技術者一般可容易地獲得試劑及起始材料。其他物質可藉由有機及雜環化學之標準技術、類似於已知的結構相似化合物的合成之技術、及包括任何新穎步驟之以下製法及實例中所述之步驟來製得。以下製劑及實例之命名係使用Chem DrawUltra 10.0中結構=名稱的命名特徵來完成。
如文中所用,以下術語具有所指的意義:「Et2
O」係指二乙醚;「DMF」係指二甲基甲醯胺;「DMSO」係指二甲亞碸;「DMAC」係指N,N-二甲基乙醯胺;「NMP」係指N-甲基吡咯啶酮;「MeOH」係指甲醇;「boc」或「t-boc」係指第三丁氧羰基;且「IC50
」係指產生50%可能的試劑最大抑制反應之試劑濃度。
式I化合物可根據方案中所述之反應製得。
在步驟1中,經二鹵取代之呔(1)(X=Cl或Br)係與經4-胺基第三丁氧羰基保護之哌啶(2)以親核芳族取代作用(SNAr)反應,以提供式(3)鹵哌啶基呔。該反應係在有機或無機鹼的存在下於偶極非質子溶劑(諸如DMF、DMAC、或NMP)中進行。較佳地,該反應係在碳酸鉀的存在下,在50-140℃的溫度下發生於NMP中。
在步驟2中,式(3)鹵哌啶基呔經歷與吡唑酸酯或酸(4)之Suzuki交叉偶合反應。舉例而言,鹵哌啶基呔(3)係與1-甲基-1H-吡唑-5-酸酉品醇酯在鈀觸媒(諸如四(三苯基膦)鈀)及無機鹼(諸如碳酸氫鈉)的存在下結合。該反應係在甲苯/乙醇/水之溶劑混合物中進行以得到式(5)吡唑基呔。
步驟3係在酸性條件(諸如含於二乙醚或二噁烷中之HCl)下完成之簡單的第三丁氧羰基去保護,以得到式(6)胺基哌啶基呔。用於引入及移除氮及氧保護基之方法係相關技藝中眾所周知(參見(例如)Greene及Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis
,第3版,John Wiley及Sons,New York,(1999))。
在步驟4中,使式(6)胺基哌啶基呔醯化,以得到式I哌啶基醯胺。在一方法中,胺係在有機鹼(諸如三乙胺或二異丙基乙胺)的存在下於惰性溶劑(諸如二氯甲烷)中與經適當取代之苯甲醯氯反應。或者,該醯胺係使用經適當取代之苯甲酸形成。活性酯係使用五氟苯基二苯基次膦酸鹽反應形成,繼而與胺反應。該反應係在約-10至100℃的溫度下,在有機鹼(諸如三乙胺或二異丙基乙胺)的存在下於DMF/DMSO之溶劑混合物中進行。
在80℃下,將碳酸鉀(21.23 g,153.6 mmol)、1,4-二氯呔(26 g,128 mmol)及甲基-哌啶-4-基胺基甲酸第三丁基酯(30.01 g,134.4 mmol)之混合物於N-甲基吡咯啶(200mL)中加熱過夜。將反應混合物傾入水中,用二氯甲烷萃取,經Na2
SO4
乾燥並在減壓下濃縮。添加二乙醚並濾出所得固體(來自起始材料雜質之4-氯呔-1-醇)。濃縮該濾液。藉由快速矽膠層析(己烷:乙酸乙酯=2:1)純化所得殘餘物,以提供呈白色固體的標題化合物(17.66 g,37%)。ES/MS m/z(37
Cl) 377.0(M+1)。
基本上根據製法1中所述程序使用哌啶-4-基-胺基甲酸第三丁基酯來製備標題化合物。將反應混合物冷卻並傾入水(500 mL)中。用乙酸乙酯萃取,用水沖洗,用Na2
SO4
乾燥及在減壓下移除溶劑,以提供呈黃色固體的標題化合物(36 g,97%)。ES/MS m/z 363.0(M+1)。
將碳酸鈉(3.82 g,36.09 mmol))、1-(4-氯呔-1-基)哌啶-4-基(甲基)胺基甲酸第三丁基酯(6.8 g,18.04 mmol)及1-甲基-1H-吡唑-5-酸酉品醇酯(5.63 g,27.1 mmol)置於含有甲苯(50 mL)、乙醇(17 mL)及水(17 mL)之混合物的燒瓶中。用氮氣將該混合物除氣10分鐘。添加四(三苯基膦)鈀(0.4 g,0.35 mmol)並將該混合物在74℃下加熱過夜。將該混合物冷卻至室溫並用二氯甲烷稀釋。用鹽水沖洗有機部份,用Na2
SO4
乾燥,及在減壓下濃縮。藉由快速凝膠層析(含於MeOH中之己烷:乙酸乙酯:2 M NH3
=20:5:1)使所得殘餘物純化,以提供呈黃色泡沫之標題化合物(5.33 g,70%)。ES/MS m/z 423.2(M+1)。
製備甲基(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)呔
-1-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁基酯之替代程序:製法4至6
將五溴化磷(24.5 g,54.1 mmol)及2,3-二氫-呔-1,4-二酮(5.00 g,30.8 mmol)裝入一壓力管中。將該管密封並在140℃下加熱6-7 h。冷卻過夜。因為壓力,所以應小心打開該管。鑿開該固體並將其傾入冰水中。在冰水中攪拌並藉由真空過濾收集所得固體。在真空烘箱中乾燥以獲得最終產物(8.31 g,93%)。ES/MS(79
Br,81
Br) m/z 288.8(M+)。參考文獻:Can. J. Chem.1965
,43,2708。
組合1,4-二溴呔(0.70 g,2.38 mmol)、N-甲基吡咯啶酮(7.0 mL)、碳酸鉀(395 mg,2.86 mmol)及甲基-哌啶-4-基-胺基甲酸第三丁基酯(532 mg,2.38 mmol)。在80℃下加熱過夜。冷卻並傾入至水中。收集該固體並在真空烘箱中於室溫下乾燥過夜,以獲得最終產物(0.96 g,95%)。ES/MS m/z(81
Br) 421.0(M+1)。
將1-(4-溴呔-1-基)哌啶-4-基(甲基)胺基甲酸第三丁基酯(500 mg,1.2 mmol)、1-甲基-1H-吡唑-5-酸酉品醇酯(370 mg,1.8 mmol)、碳酸鈉(252 mg,2.4 mmol)、甲苯(3.75 mL)、乙醇(1.25 mL)及水(1.25 mL)裝入一反應管中。用氮氣將該反應混合物除氣10分鐘。添加四(三苯基膦)鈀(137.1 mg,118.7 μmol)。使氮氣在該反應混合物另外起泡10分鐘。蓋住該反應管並在90℃下加熱過夜。冷卻該反應並經由矽膠墊用5% MeOH:CH2
Cl2
洗提過濾。在減壓下濃縮該部份。使用矽膠層析(2% 2 N NH3
含於MeOH:CH2
Cl2
中)純化所得殘餘物,以獲得最終產物(345.6 mg,69%)。ES/MS m/z 423.2(M+1)。
基本上根據製法3中所述程序,使用1-(4-氯呔-1-基)哌啶-4-基(甲基)胺基甲酸第三丁基酯及1H-吡唑-3-酸酉品醇酯來製備標題化合物,以提供580 mg產物(67%)。ES/MS m/z 409.2(M+1)。
基本上根據製法3中所述程序使用1-(4-氯呔-1-基)哌啶-4-基(甲基)胺基甲酸第三丁基酯來製備標題化合物,以提供5.92 g產物(94%)。ES/MS m/z 308.8(M+
)。
將甲基(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)呔-1-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁基酯(7.77 g,18.39 mmol)溶於二氯甲烷(100 mL)中。添加含於二乙醚(20 mL,80 mmol)中過量的1 M氯化氫至該溶液中並在室溫下攪拌2 h。在減壓下濃縮。藉由快速凝膠層析(含於MeOH中之二氯甲烷:2 M NH3
=10:1)純化所得殘餘物,以提供呈黃色泡沫之標題化合物(5.83 g,98%)。ES/MS m/z 323.2(M+1)。
除適宜的經t-Boc保護的胺係使用含於二噁烷之4 M HCl來去保護外,基本上根據製法9中所述步驟來製備下表中的中間物。
用4-氟-2-(三氟甲基)苯甲醯氯(2.14 mL,10.42 mmol)處理N-甲基-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)呔-1-基)哌啶-4-胺(2.8 g,8.68 mmol)及三乙胺(3.36 mL,26.1 mmol)含於CH2
Cl2
(30 mL)中之溶液。在室溫下攪拌3 h。在減壓下濃縮該反應混合物。藉由快速矽膠層析(含於MeOH中之己烷:乙酸乙酯:2 M NH3
=20:5:1)使所得殘餘物純化,得到呈黃色泡沫之游離鹼(3.83 g,86%)。ES/MS m/z 513.0(M+1)。
將4-氟-N-甲基-N-(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)呔-1-基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲醯胺(7.13 g,13.91 mmol)溶於二氯甲烷(100 mL)中並添加含於二乙醚(30 mL,30 mmol)中之過量1 N HCl。在減壓下移除溶劑以提供標題化合物(7.05 g,92%)。ES/MS m/z 513.0(M+1)。NMR顯示醯胺旋轉異構體之2:1混合物。主要旋轉異構體;1
H NMR(400 MHz,DMSO-d6
):68.34(m,1H),8.26(m,2H),7.95(m,1H),7.75(m,1H),7.64(m,2H),7.55(m,1H),6.72(d,1H,J=2Hz),5.15(br,1H),4.71(m,1H),4.22(m,2H),3.84(s,3H),3.48(m,2H),2.65(s,3H),2.19(m,2H),1.89(m,2H)。次要旋轉異構體;1
H NMR(400 MHz,DMSO-d6
):δ8.27(m,1H),8.24(m,2H),7.94(m,1H),7.73(m,1H),7.63(m,3H),6.70(d,1H,J=2Hz),5.15(br,1H),4.71(m,1H),4.07(m,2H),3.81(s,3H),3.16(m,2H),2.92(s,3H),1.90(m,2H),1.62(m 2H)。
基本上根據實例1及1a中所述步驟,使用適宜的哌啶基呔及經取代之苯甲醯氯來製備下表中之醯胺。
在60℃下將N-甲基-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)呔-1-基)哌啶-4-胺(100 mg,0.31 mmol)、4-氯-2-(甲基磺醯基)苯甲酸(87 mg,0.37 mmol)及二異丙基乙胺(0.26 mL,1.5 mmol)溶於DMF:DMSO=4:1(2 mL)中。冷卻至0℃並添加含於DMF:DMSO=1:1(1 mL)中之五氟苯基二苯基次膦酸鹽(250 mg,0.65 mmol)至該溶液中。在60℃下攪拌該混合物過夜。將該反應混合物冷卻至室溫並用CH2
Cl2
稀釋,用鹽水沖洗,用Na2
SO4
乾燥,及在減壓下濃縮。藉由快速矽膠層析(含於MeOH中之己烷:乙酸乙酯:2 M NH3
=20:5:1)來純化所得殘餘物,以得到產物。將含於二乙醚(1 mL,10 mmol)中之過量1 N HCl添加至單離產物中並移除該溶劑,以提供標題化合物(150 mg,84%)。ES/MS m/z539.0(M+1)。
基本上根據實例14中所述的程序使用適宜的哌啶基呔及經取代之苯甲酸來製備下表中之醯胺。
已暗指猬狀因子為以下癌症之存活因子:基底細胞癌;上胃腸道癌症(食道、胃、胰腺及膽道);前列腺癌;乳癌;小細胞肺癌;非小細胞肺癌;B-細胞淋巴瘤;多發性骨髓瘤;胃癌;卵巢癌;結腸直腸癌;肝癌;黑色素瘤;頭頸癌;間皮瘤;軟組織肉瘤;骨肉瘤;白血病;睾丸癌;腎癌;及腦癌。
已證實猬狀途徑之元素為治療癌症之可能的藥物目標。自神經管胚細胞瘤(ATCC,HTB-186)建立的Daoy細胞株對Hh配位體有反應。當用外部添加的Shh條件培養基來處理此等細胞時,則可活化Hh信號途徑並造成Gli1的表現增加。環巴胺(Cyclopamine)(一種自玉米百合中北美山藜蘆(Veratrum californicum)單離之生物鹼)係一種弱猬狀拮抗劑及已顯示可抑制回應於Shh刺激之Gli1的表現。最近的觀察顯示:環巴胺可抑制培養的神經管胚細胞瘤細胞及同種異體移植物的生長。使用此Daoy細胞模式系統,可鑑定猬狀信號途徑之強效抑制劑。由於本發明化合物係猬狀拮抗劑,因此其係適用於治療前述類型的腫瘤。
以下分析方案及其結果進一步顯示本發明化合物及方法之功用及效力。功能性分析提供本發明化合物表現抑制Shh信號傳遞之能力的支持。用於以下分析之所有配位體、溶劑及試劑可容易地自商業來源獲得或可容易由熟悉此項技術者製得。
生物學活性係利用Daoy神經元癌細胞中的功能性分析來測定並經由bDNA(分支鏈脫氧核糖核酸)分析系統(Panomics,Inc.,Fremont,CA)測量Gli1核糖核酸之含量。Gli1最初係在神經膠母細胞瘤細胞株中發現及其編碼經Shh信號傳遞活化之鋅指蛋白。最大反應係藉由利用條件培養基(人類胚腎,HEK-293細胞穩定地表現重組Shh)誘導Daoy細胞中的Gli1轉錄達24小時且隨後測定所激發的Gli1轉錄量而獲得。最小反應係已經條件培養基(人類胚腎,HEK-293細胞穩定地表現重組Shh)刺激24小時之Daoy細胞中,經對照化合物抑制的Gli1轉錄量。
該bDNA分析系統利用分支鏈DNA之技術擴增標靶核糖核酸(轉錄本)。該技術使用三種類型之合成雜交短Gli1-特異性cDNA探針,測定標靶轉錄本之特異性[捕捉延伸探針(capture extenders(CE))、標記延伸探針(label extenders(LE))及封阻探針(blockers(BL))],其與標靶轉錄本雜交成錯合物,以擴大該雜交信號。在擴增步驟期間添加化學發光基質,以供檢測冷光。
Daoy細胞於組織培養T225-燒瓶中,在包含最低必需培養基(MEM)(添加10%胎牛血清(FBS)及1 mM丙酮酸鈉)及含有0.1 nM非必需胺基酸之Daoy生長培養基中生長至匯合。使用胰島素乙二胺四乙酸(EDTA)自T225-燒瓶移出該等細胞,離心,再懸浮於培養基中,然後計數。
隨後以每孔50,000個細胞將該等Daoy細胞接種於Costar 96孔透明組織培養皿中,並在37℃下於5%二氧化碳(CO2
)中培養過夜。將該等細胞在磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)中沖洗一次,繼而添加100 μL的Shh條件培養基(Shh-CM),以刺激Gli1之表現程度。利用對照生長培養基:0.1% FBS/DMEM(達貝克改良型培養基(Dulbeccos Modified Eagle Medium))稀釋Shh-CM,以達到最大刺激。接著利用約1 μM至0.1 nM範圍內之各種濃度的猬狀因子抑制劑處理經Shh-CM處理之Daoy細胞。將測試化合物在37℃下於5% CO2
中培養24小時。
藉由使用製造商(Panomics,Inc.)所描述之Quantigene 2.0 Gli1分析法來測量Gli1轉錄。製備稀釋的溶胞混合物(DLM)緩衝液,其包括蛋白酶K。在用化合物培養24小時之後,將該等細胞用PBS沖洗一次並添加180 μL的DLM至該等細胞中。將包含該溶胞緩衝液之細胞板密封並在55℃下放置30至45分鐘。隨後將所得之細胞溶解產物研磨5次。包含Gli1探針之操作探針組合係根據製造商指示,由該等探針於DLM中稀釋製得,且隨後將20 μL的操作探針組合與80 μL Daoy溶胞產物一起添加至bDNA分析板中。將該等分析板密封並在55℃下培養過夜。然後根據製造商的指示處理該等bDNA分析板。藉由在檢測冷光之Perkin Elmer Envision讀數器上讀取該等分析板,定量該等信號。冷光信號係與樣品中存在的目標轉錄本之量成正比例。
來自功能性分析之冷光信號數據係用於計算用於活體外分析之IC50
。該數據係基於最大對照值(經Shh-CM處理之Daoy細胞)及最小對照值(經Shh-CM及抑制濃度之對照化合物(1 μM的N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3,5-二甲氧基苯甲醯胺)處理之Daoy細胞)來計算。利用四參數邏輯曲線擬合,藉由ActivityBase軟體程式5.3版本,公式205(Assay Guidance Manual Version 5.0,2008,Eli Lilly and Company and NIH Chemical Genomics Center)獲得IC50
值。
根據所述方案,文中所例舉的化合物顯示<40 nM的IC50
。舉例而言,實例1a之化合物具有約2.4 nM的IC50
,其在上述分析中的標準誤差為0.5(n=7,以幾何平均值及幾何標準誤差計算)。此等結果證明本發明化合物係強效猬狀因子拮抗劑且因此可用作抗癌劑。
藉由將人類肝臟微粒體製劑添加至測試抑制劑(最終濃度為0.05 mg/mL蛋白質,含於100 mM NaPO4
中之10 μM抑制劑,pH7.4緩衝液)中來製備培養樣品並使其混合。將樣品在37℃下預培養約五分鐘。繼預培養期之後,藉由添加包含NADPH及咪達唑侖(midazolam)之溶液作為酶底物(最終濃度為1 mM NADPH,5 μM咪達唑侖)來開始反應。在添加NADPH溶液之後,將該等樣品在約37℃下培養3分鐘。繼培養期之後,藉由添加50 μL甲醇(及用於層析之內標物)使該反應終止並將該等樣品混合良好。在終止該反應之後,將該混合物在約5℃下以約4000 rpm離心15分鐘並藉由LC/MS分析法進行分析。
使用具有梯度洗提之HPLC/MS於習知短C18管柱上分析樣品(負載流動相-含有1%乙酸之95/5 Milli-QH2
O/甲醇(v/v)。流動相B-含有1%乙酸之80/20 Milli-QH2
O/甲醇(v/v)。流動相C-含有1%乙酸之5/95 Milli-QH2
O/甲醇(v/v)。清洗流動相-75/25 Milli-QH2
O/乙腈(v/v))。
使用TurboIon Spray在正性條件下將該等樣品注射入質譜分析儀中,以用於在342.1(1-OH-咪達唑侖)及346.1(α-羥基咪達唑侖-d4內標物)的質量下進行選擇性離子監測(SIM)。數據係記錄為在10 μM抑制劑濃度的存在下1-OH-咪達唑侖形成的抑制%。
根據所述方案,實例1a表現13.5% CYP3A4抑制。顯示低可逆CYP3A4抑制可能性之化合物(諸如實例1a)與其他藥物發生負相互作用(其會導致用藥劑量改變或需要停止對患者用藥)的可能性降低。因此,該等化合物係可取且具有改良的安全特性。
將實例1a之化合物作為CYP3A之機制性
抑制劑評估,其目標為獲得此相互作用之動力學常數k非活性
及KI
。(k非活性
係非活性酶錯合物形成之最大速度常數。KI
係半最大失活處之濃度)。將該化合物與人類肝臟微粒體(具有高CYP3A4活性表現之人類肝臟微粒體池)以兩階段活體外培養方式培養:失活反應,其允許抑制劑使該酶失活;及活性分析,其使用經1'-羥基化的咪達唑侖作為探針以評估微粒體蛋白之剩餘活性。
將包含100 mM磷酸鈉緩衝液(pH 7.4)、1 mM EDTA(乙二胺四乙酸)、不含或含有1 mM NADPH(經還原之菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯),且含有濃度在0.75 μM至24 μM之間的測試化合物之失活反應物(100 μL最終體積)在37℃下預培養3分鐘,並重複三次。藉由添加高CYP3A活性微粒體池(CellzDirect,Austin TX,0.5 mg/mL)來開始失活反應。在多個時間點(0、2.5、5、10及30分鐘)提取5 μL失活反應混合物的等分試樣,並以1/20稀釋於包含1 mM NADPH及咪達唑侖(100 μM)之預熱(37℃)的CYP3A4活性分析培養系統(95 μL)中。將此活性分析混合物(0.025 mg/mL的最終蛋白質濃度及1/20的抑制劑濃度)另外培養(37℃)一分鐘,然後藉由添加50 μL MeOH使反應終止。將樣品混合並藉由在4000 rpm下離心10分鐘移除變性蛋白。
使用具有梯度洗提之LC/MS/MS於Phenomenex Synergi 4μ氫-RP管柱上分析1'-OH咪達唑侖之形成(流動相A-含有5 mM乙酸銨之95/5 Milli-QH2
O/甲醇(v/v)。流動相B-含有5 mM乙酸銨之5/95 Milli-QH2
O/甲醇(v/v)。針頭沖洗溶劑A-含於90/10乙腈/Milli-QH2
O(v/v)中之0.4%三氟乙酸。針頭沖洗溶劑B-50/50 Milli-QH2
O/甲醇(v/v))。使用TurboIon Spray在正性條件下將該等樣品注射入Sciex API 4000中,以用於在342.0(1-OH-咪達唑侖)及347.0(α-羥基咪達唑侖-d3內標物)的質量下進行選擇性離子監測。
針對各測試化合物濃度,由殘餘CYP3A4活性百分比的對數以預培養時間為函數,繪製微粒體培養物中1'-OH咪達唑侖形成(CYP3A4活性)之損失曲線。利用WinNonlinProfessional,使數據擬合以下公式,測定失活之動力學參數:
公式1:抑制百分比(t)=100(t=0)*e(-λt)
其中λ係定義為
公式2:λ=(k非活性
*I)/(KI
+I)
實例1a的化合物之活性損失係在11%至22%的範圍內且並非濃度依賴型。因此,無法測定來自公式2之k非活性
及KI
之值。基於此等數據,實例1a之化合物並非CYP3A4之機制性抑制劑。顯示較低或不顯示機制性不可逆CYP3A4抑制可能性之化合物(諸如實例1a)與其他藥物發生負相互作用(其會導致用藥劑量改變或需要停止對患者用藥)的可能性降低。因此,該等化合物係可取且具有改良的安全特性。
Claims (12)
- 一種下式化合物:
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受的鹽,其中R1 係甲基。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受的鹽,其中R2 係甲基。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受的鹽,其中R3 、R4 、R5 、R6 及R7 係獨立地為氫、氟、氯、三氟甲基、或甲基磺醯基。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受的鹽,其中R3 、R4 、R5 、R6 及R7 係獨立為氫、氟、或三氟甲基。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受的鹽,其中 R4 、R6 及R7 為氫。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受的鹽,其為4-氟-N-甲基-N-(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)呔-1-基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲醯胺。
- 如請求項1或2之化合物,其為4-氟-N-甲基-N-(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)呔-1-基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲醯胺鹽酸鹽。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受鹽,其係用於治療。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受鹽,其係用於治療癌症。
- 一種醫藥組合物,其包含如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽及醫藥上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑。
- 一種如請求項1至8中任一項之化合物之用途,其係用於製造治療哺乳動物中選自由以下組成之群的癌症之藥劑:腦癌、基底細胞癌、食道癌、胃癌(stomach cancer)、胃癌(gastric cancer)、胰癌、膽道癌、前列腺癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、B-細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、卵巢癌、結腸直腸癌、肝癌、腎癌、黑色素瘤、頭頸癌、間皮瘤、軟組織肉瘤、骨肉瘤、白血病、及睾丸癌。
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