CN101735100A - 一种塔斯品碱联苯衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种塔斯品碱联苯衍生物及其制备方法，该衍生物是5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二苯甲酰甲胺的一个或两个苯环上的羟基与含有乙酰苯胺或者仲胺的化合物通过醚化反应，得到目标化合物。所述的含有乙酰苯胺的化合物为苯环上由一个或多个卤素取代的乙酰苯胺；所述的含有仲胺的化合物为末端由仲胺取代的碳原子数为1～5的直链烷基。该塔斯品碱联苯衍生物具有抗肿瘤活性，可应用于抗肿瘤药物的制备。
Description
技术领域
本发明属于医药化合物合成技术领域，涉及塔斯品碱衍生物的合成，特别涉及具体地说涉及一种塔斯品碱联苯衍生物及其制备方法。
背景技术
性肿瘤是当前严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一，仅我国每年死于肿瘤的人数就达到数百万。因此，抗肿瘤药物的研究与开发是目前药学领域的热点与难点问题之一。从天然产物中寻找有效抗肿瘤活性的成分，并通过结构修饰开发抗肿瘤药物是药物化学家重要的研究方法与手段。
塔斯品碱是一种阿朴菲类生物碱，具有多种药理作用。比如：抑菌作用、促进伤口愈合作用、细胞毒性作用、抗病毒作用、免疫抑制作用、抑制乙酰胆碱酯酶作用以及抑制肿瘤血管生成作用。以塔斯品碱为先导化合物，寻找高效且低细胞毒的抗血管增生化合物，是抗肿瘤药物研究的热点领域。
发明内容
本发明解决的问题在于提供一种塔斯品碱联苯衍生物及其制备方法，该衍生物是一种具有抗肿瘤活性的新的化合物，而且其制备方法反应条件温和，反应原料便宜易得。
本发明是通过以下技术方案来实现：
一种塔斯品碱联苯衍生物，具有如下结构式：
其中，R1和R2分别为氢、末端由仲胺取代的碳原子数为1～5的直链烷基、苯环上由一个或多个卤素取代的乙酰苯胺中的一种。
所述的仲胺是二甲胺、吗啉、哌啶或哌嗪。
所述的末端由仲胺取代的直链烷基的碳原子数为2。
所述塔斯品碱联苯衍生物的制备方法，包括以下步骤：
1)异香草醛在铁粉催化作用下，与液溴反应得到2-溴代异香草醛；
2)将2-溴代异香草醛通过苄基保护反应，得到4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛；
3)在PH为5～6条件下，用亚氯酸钠和过氧化氢的二元氧化体系，将4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛氧化为4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸；
4)将4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸通过酰化反应生成4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰氯，然后再与甲胺反应得到4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰甲胺；
5)4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰甲胺通过Ullmann反应得到苄基保护的联苯双酰胺化合物：5，5’-二甲氧基-6，6’-二苄氧基联苯-2，2’-二苯甲酰甲胺；
6)5，5’-二甲氧基-6，6’-二苄氧基联苯-2，2’-二苯甲酰甲胺通过催化氢化脱去苄基保护基，得到带有两个酚羟基的联苯双酰胺化合物：5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二苯甲酰甲胺；
7)5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二苯甲酰甲胺的一个或两个酚羟基与含有卤素取代乙酰苯胺或仲胺的化合物通过醚化反应，得到目标化合物。
所述的塔斯品碱联苯衍生物的制备方法，具体包括以下步骤：
1)异香草醛在铁粉催化作用下，以乙酸/乙酸钠为PH缓冲体系，控温23～25℃滴加液溴的冰乙酸溶液，反应结束后用冰水将产物析出，再用乙醇重结晶得到2-溴代异香草醛；
2)将2-溴代异香草醛悬浮于无水乙醇中，然后加入无水碳酸钾和氯化苄，加热后于78℃回流反应4h；
待冷却至室温后过滤，滤液减压回收乙醇，然后加入乙酸乙酯萃取，并依次用水、NaOH溶液、盐酸、饱和氯化钠溶液洗涤有机相，并将有机相用无水硫酸钠干燥并减压去除溶剂，得到4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛；
3)将4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛加入到以四氢呋喃和水体积比为5∶2的混合溶剂中，以PH为5～6的磷酸二氢钠为缓冲体系，以亚氯酸钠和过氧化氢摩尔比为3∶2的二元氧化体系作为氧化剂，室温搅拌充分反应；
反应完成后减压回收四氢呋喃，并加入乙酸乙酯萃取，用2mol/L的NaOH溶液充分洗涤有机相，收集合并水相用浓盐酸酸化至PH为3～4，析出4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸；
4)以N，N-二甲基甲酰胺作为催化剂，将4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸与氯化亚砜反应生成4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰氯；
然后在室温下与甲胺反应4h，反应完成后，减压去除溶剂，加入150mL乙酸乙酯萃取，然后依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠洗涤有机相，并将有机相用无水硫酸钠干燥后减压去除溶剂，残留物经硅胶柱层析分离，以体积比为氯仿∶甲醇＝30∶1作为洗脱剂，得到白色固体4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰甲胺；
5)4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰甲胺在无水N，N-二甲基甲酰胺中，加入与其摩尔比为10∶1的铜粉，在氮气保护下于150～160℃加热回流反应；
待冷却至室温后，过滤，滤液减压回收N，N-二甲基甲酰胺，加入氯仿萃取，再依次用盐酸、饱和氯化钠溶液洗涤有机相，并将有机相用无水硫酸钠干燥后减压去除溶剂，残留物经硅胶柱层析分离，以体积比为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1作为洗脱剂，得到5，5’-二甲氧基-6，6’-二苄氧基联苯-2，2’-二甲酰甲胺；
6)5，5’-二甲氧基-6，6’-二苄氧基联苯-2，2’-二苯甲酰甲胺溶于无水甲醇中，然后加入钯/碳催化剂，氢气密闭体系中室温充分搅拌反应，然后过滤；
依次用无水乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺洗涤过滤钯/碳催化剂，收集滤液，减压条件下去除溶剂得灰白色5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二甲酰甲胺；
7)5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二苯甲酰甲胺溶于无水丙酮中，加入无水碳酸钾于室温搅拌充分，然后加入含有卤素取代乙酰苯胺或仲胺的化合物于56℃加热回流，进行醚化反应；
反应完全后，减压去除溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中，依次用2mol/L盐酸、饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，并将有机相用无水硫酸钠干燥后减压去除溶剂，残留物经硅胶柱层析分离，以体积比为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1作为洗脱剂，得到目标化合物。
所述的含有卤素取代乙酰苯胺的化合物为苯环上由一个或多个卤素取代的乙酰苯胺。
所述的含有仲胺取代基的化合物为末端由仲胺取代的碳原子数为1～5的直链烷基。
所述的5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二苯甲酰甲胺与进行醚化反应的含有卤素取代乙酰苯胺或者仲胺的化合物，其摩尔比为1∶1。
所述的5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二苯甲酰甲胺与含有卤素取代乙酰苯胺或者仲胺的化合物，其摩尔比为1∶2.2。
所述的5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二苯甲酰甲胺与含有卤素取代乙酰苯胺的化合物以摩尔比为1∶1进行醚化反应，然后再与含有仲胺的化合物以摩尔比为1∶1进行醚化反应；
或者5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二苯甲酰甲胺与含有仲胺的化合物以摩尔比为1∶1进行醚化反应，然后再与含有卤素取代乙酰苯胺的化合物以摩尔比为1∶1进行醚化反应。
与现有技术相比，本发明提供的塔斯品碱联苯衍生物是一种新的化合物，其具有抗肿瘤的效果，可应于与抗肿瘤药物的制备。
而且，本发明提供的塔斯品碱联苯衍生物的制备方法，具有原料来源易得，反应条件温和，反应过程操作简单，所用试剂便宜易得的优点。
附图说明
图1为塔斯品碱联苯衍生物的合成路线图；
其中，化合物1为异香草醛化，化合物2为2-溴代异香草醛，化合物3为4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛，化合物4为4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸，化合物5为4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰氯，化合物6为4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰甲胺，化合物7为5，5’-二甲氧基-6，6’-二苄氧基联苯-2，2’-二甲酰甲胺，化合物8为5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二甲酰甲胺，化合物9、10为目标化合物塔斯品碱联苯衍生物；
图中标注的反应条件具体为：
a为Fe，NaOAc，AcOH，Br2；b为BnCl，K2CO3；c为NaH2PO4，NaClO2，30％H2O2；d为SOCl2，DMF(cat)，CH2Cl2；e为CH2Cl2，30％CH3NH2；f为Cu，DMF；g为H2，Pd/C；h为K2CO3，DMF或者EtOH；i为K2CO3，DMF或者EtOH。
具体实施方式
本发明提供一种塔斯品碱联苯衍生物及其制备方法，并验证了该衍生物具有抗肿瘤活性。下面结合附图和实施例对本发明做详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
本发明提供的塔斯品碱联苯衍生物是一种新的化合物，具有如下结构通式：
其中，R1和R2为两个酚羟基的两个醚化取代基，可以相同或不同；
R1和R2分别为氢、末端由仲胺取代的碳原子数为1～5的直链烷基、苯环上由一个或多个卤素取代(包括氟、氯、溴、碘)的乙酰苯胺中的一种；所述的仲胺包括二甲胺、吗啉、哌啶、哌嗪。
下面结合图1所示的合成路线和具体的合成实施例来详细说明上述塔斯品碱联苯衍生物的制备方法。
实施例1结构通式中R1和R2均为2-氯-N-(3-氯-4-氟苯)乙酰胺的化合物6，6’-二(2-(3-氯-4-氟-苯胺)-2-羰乙氧基)-5，5’-二甲氧基-2，2’-二甲酰甲胺，通过以下步骤制备：
1)异香草醛化(1)通过溴化反应制备合物2-溴代异香草醛(2)
将20.0g(0.132mol)异香草醛(1)、21.59g(0.263mol)乙酸钠和0.68g(0.012mol)的铁粉置于500mL三颈瓶中，加入120ml冰乙酸，室温搅拌30min；
搅拌完成后，在温度控制为23～25℃的条件下，滴加预先将7.0mL(0.14mol)液溴与30mL冰乙酸混合配制成的溶液，滴完后控温23～25℃继续搅拌3h；
然后加入250mL冰水，搅拌1h；过滤，固体蒸干，乙醇重结晶，得灰白色2-溴代异香草醛(2)固体产品24.59g，产率81％；
其理化性质为：mp 206-207℃；质谱为：EI-MS(m/z)：230.9([M+H]+)，核磁共振氢谱为：1H NMR(300MHz，CDCl3)；δppm 4.01(s，3H)，6.07(s，1H)，6.93(d，J＝8.5Hz，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，10.26(s，1H)。
2)2-溴代异香草醛(2)苄基保护反应制备化合物4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛(3)
将6.90g(0.030mol)2-溴代异香草醛(2)悬浮于120mL无水乙醇中，然后加入12.44g(0.090mol)无水碳酸钾和5.20mL(0.045mol)氯化苄，于78℃加热回流反应4h；
待冷却至室温后过滤，滤液减压回收乙醇，然后加入140ml乙酸乙酯萃取：有机相依次用水、2mol/LNaOH溶液、2mol/L盐酸、饱和氯化钠水溶液洗涤，最后有机相再用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得淡黄色4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛(3)粗品9.12g，产率95％；
其理化性质为：mp 79-81℃；质谱为：EI-MS(m/z)：320.9([M+H]+)；核磁共振氢谱为：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.96(s，3H)，5.03(s，2H)，6.98(d，J＝9.2Hz，1H)，7.35-7.54(m，5H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，10.27(s，1H)。
3)4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛(3)氧化制备化合物4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸(4)
将9.60g(0.030mol)4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛(3)溶于100mL四氢呋喃(THF)，然后加入40mL蒸馏水和2.16g(0.018mol，溶解后PH为5～6)NaH2PO4，室温搅拌均匀；
室温滴加预先将8.96g NaClO2(0.099mol)和6.8mL 30％H2O2(0.066mol)溶于25ml蒸馏水配成的溶液，滴完后再室温搅拌3h；
减压回收THF，然后加入160ml乙酸乙酯萃取，用2mol/L NaOH溶液洗至有机相无吸收；收集合并水相，并用浓盐酸酸化至PH为3～4，析出白色固体；过滤，烘干，得白色4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸(4)固体产品9.37g，产率93％；
其理化性质为：mp 159-161℃；质谱为：EI-MS(m/z)：336.9([M+H]+)，核磁共振氢谱为：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.94(s，3H)，5.03(s，2H)，6.93(d，J＝9.2Hz，1H)，7.37-7.56(m，5H)，7.87(d，J＝9.1Hz，1H)。
4)4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸(4)通过两步反应制备化合物4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰甲胺(6)
将5.04g(0.015mol)4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸(4)溶于50mL二氯甲烷中，依次逐滴加入4.37mL(0.060mol)氯化亚砜和催化量的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，室温下搅拌反应3h；反应完全后，减压蒸除溶剂，将包含化合物4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰氯(5)的残余物溶于25mL无水二氯甲烷；
在冰浴条件下，将所得到的上述溶液逐滴加到10.31mL(0.090mmol)30％的甲胺水溶液中，滴加完成后室温反应4h；反应完全后，减压蒸除溶剂，用150mL乙酸乙酯萃取：然后依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，最后有机相用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离(洗脱剂按体积比为氯仿∶甲醇＝30∶1)得到白色固体4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰甲胺(6)4.46g，产率85％；
其理化性质为：mp 142-144℃；质谱为：EI-MS(m/z)：350.9([M+H]+)，核磁共振氢谱为：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.00(d，J＝4.3Hz，3H)，3.89(s，3H)，5.01(s，2H)，6.13(br，1H)，6.91(d，J＝7.2Hz，1H)，7.37-7.56(m，5H)，7.55(d，J＝7.0Hz，1H)。
5)4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰甲胺(6)通过Ullmann反应去苄基保护基制备化合物5，5’-二甲氧基-6，6’-二苄氧基联苯-2，2’-二甲酰甲胺(7)
将3.49g(0.010mol)4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰甲胺(6)溶于25mL无水N，N-二甲基甲酰胺，置于100mL三颈瓶中，加入6.40g(0.10mol)新处理(盐酸活化)的铜粉，在氮气保护下控温150～160℃回流4小时；
待冷却至室温后，过滤，滤液减压回收N，N-二甲基甲酰胺，加120mL氯仿萃取：再依次用2mol/L盐酸、饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，并将有机相用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离(洗脱剂按体积比为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得白色5，5’-二甲氧基-6，6’-二苄氧基联苯-2，2’-二甲酰甲胺(7)1.95g，产率72％；
其理化性质为：mp 176-180℃；质谱为：EI-MS(m/z)：540.1.([M]+)，核磁共振氢谱为：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.65(d，J＝4.6Hz，6H)，3.87(s，6H)，4.73(d，J＝10.9Hz，1H)，4.82(d，J＝10.8Hz，1H)，6.94-7.19(m，12H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)。
6)化合物5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二甲酰甲胺(8)的制备
将3.11g(5.76mmol)化合物5，5’-二甲氧基-6，6’-二苄氧基联苯-2，2’-二甲酰甲胺(7)溶于100mL无水甲醇中，然后加入0.31g 10％的钯/碳催化剂(其中钯的质量比为10％)，氢气密闭体系中室温充分搅拌至无化合物(7)；
滤过钯/碳催化剂，依次用无水乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、DMF洗涤钯/碳，减压蒸去溶剂得灰白色5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二甲酰甲胺(8)2.01g，产率97％；
其理化性质为：mp 166-168℃；质谱为：EI-MS(m/z)：360.1([M]+)，核磁共振氢谱为：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.74(d，J＝4.2Hz，6H)，3.92(s，6H)，6.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16(d，J＝8.5Hz，2H)。
7)5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二甲酰甲胺(8)羟基醚化制备化合物6，6’-二(2-(3-氯-4-氟-苯胺)-2-羰乙氧基)-5，5’-二甲氧基-2，2’-二甲酰甲胺
将3.60g(10mmol)化合物5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二甲酰甲胺溶于(8)200mL无水丙酮中，加入4.15g(30mmol)无水碳酸钾，室温搅拌30分钟后，加入4.88g(22mmol)的2-氯-N-(3-氯-4-氟苯)乙酰胺，56℃加热回流反应8小时；
反应完全后，减压蒸除溶剂，残余物溶于250mL乙酸乙酯中，依次用2mol/L盐酸、饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，最后有机相用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离(洗脱剂按体积比为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得白色6，6’-二(2-(3-氯-4-氟-苯胺)-2-羰乙氧基)-5，5’-二甲氧基-2，2’-二甲酰甲胺6.21g，产率85％；
其理化性质为：mp 129-131℃；质谱为：EI-MS(m/z)：733.2([M]+)，核磁共振氢谱为：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.74(s，3H)，2.75(s，3H)，3.86(s，6H)，4.08(s，1H)，4.11(s，1H)，4.16(s，1H)，4.18(s，1H)，6.87(d，J＝7.8Hz，2H)，7.10(d，J＝7.9Hz，2H)，7.30(d，J＝8.7Hz，2H)，7.74(d，J＝6.3Hz，1H)，8.68(s，2H)。
所得塔斯品碱联苯衍生物6，6’-二(2-(3-氯-4-氟-苯胺)-2-羰乙氧基)-5，5’-二甲氧基-2，2’-二甲酰甲胺相当于图1所示的化合物(10)，其结构式如下：
实施例2结构通式中R1为H、R2为2-氯-N-(3-氯-4-氟苯)乙酰胺的化合物6-(2-(3-氯-4-氟-苯胺)-2-羰乙氧基)-6’-羟基-5，5’-二甲氧基-2，2’-二甲酰甲胺，通过以下步骤制备：
步骤1)～6)与实施例1相同，也即从化合物异香草醛化(1)到化合物5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二甲酰甲胺(8)的制备步骤相同；之后在两个酚羟基醚化过程不同中，控制2-氯-N-(3-氯-4-氟苯)乙酰胺与5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二甲酰甲胺(8)的投料比为1∶1，得到不同的衍生物，具体为：
将3.60g(10mmol)化合物5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二甲酰甲胺(8)溶于200mL无水丙酮中，加入4.15g(30mmol)无水碳酸钾，室温搅拌30分钟后，加入2.22g(10mmol)2-氯-N-(3-氯-4-氟苯)乙酰胺，于56℃加热回流反应8小时；
反应完全后，减压蒸除溶剂，残余物溶于250mL乙酸乙酯中，依次用2mol/L盐酸、饱和氯化钠水溶液洗涤，最后有机相用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离(洗脱剂按体积比为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得白色6-(2-(3-氯-4-氟-苯胺)-2-羰乙氧基)-6’-羟基-5，5’-二甲氧基-2，2’-二甲酰甲胺4.15g，产率76％；
其理化性质为：mp 140-142℃；质谱为：EI-MS(m/z)：545.1([M]+)，核磁共振氢谱为：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.63(s，3H)，2.84(s，3H)，3.83(s，3H)，3.91(s，3H)，4.59(s，1H)，4.64(s，1H)，5.72(br，1H)，6.33(br，1H)，6.72(d，J＝7.8Hz，1H)，6.95(d，J＝7.9Hz，1H)，7.08(d，J＝8.7Hz，1H)，7.26-7.29(m，3H)，8.00(d，J＝6.3Hz，1H)，8.92(s，1H)。
所得塔斯品碱联苯衍生物产物6-(2-(3-氯-4-氟-苯胺)-2-羰乙氧基)-6’-羟基-5，5’-二甲氧基-2，2’-二甲酰甲胺相当于图1所示的化合物(9)，其结构式如下：
实施例3结构通式中R1为2-氯-N-(3-氯-4-氟苯)乙酰胺、R2为2-吗啉乙基的化合物6-(2-(3-氯-4-氟-苯胺)-2-羰乙氧基)-5，5’-二甲氧基-6’-(2-吗啡-4-乙氧基)-2，2’-二甲酰甲胺，通过以下步骤制备：
步骤1)～7)于实施例2相同，也即从化合物异香草醛化(1)到实施例2制备的化合物6-(2-(3-氯-4-氟-苯胺)-2-羰乙氧基)-6’-羟基-5，5’-二甲氧基-2，2’-二甲酰甲胺的制备步骤相同，在此基础上对未被醚化的酚羟基进行醚化反应，具体为：
向实施例2所得的产物6-(2-(3-氯-4-氟-苯胺)-2-羰乙氧基)-6’-羟基-5，5’-二甲氧基-2，2’-二甲酰甲胺0.30g(0.55mmol)的无水乙醇溶液(50mL)中加入0.46g(3.3mmol)无水碳酸钾，室温搅拌反应30分钟后，加入0.21g(1.1mmol)N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐，于78℃加热回流反应8小时；
反应完全后，减压蒸除溶剂，残余物溶于70mL乙酸乙酯中，依次用2mol/L盐酸、饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，最后有机相用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离(洗脱剂按体积比为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得白色6-(2-(3-氯-4-氟-苯胺)-2-羰乙氧基)-5，5’-二甲氧基-6’-(2-吗啡-4-乙氧基)-2，2’-二甲酰甲胺0.25g，产率72％；
其理化性质为：mp 161-163℃；质谱为：EI-MS(m/z)：658.1([M]+)，核磁共振氢谱为：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.18-2.33(m，6H)，2.62(d，J＝3.8Hz，3H)，2.82(d，J＝3.7Hz，3H)，3.62-3.67(m，4H)，3.80(s，3H)，3.89(s，3H)，3.97-4.02(m，2H)，4.69(s，1H)，4.73(s，1H)，6.79(d，J＝8.5Hz，1H)，6.90(d，J＝8.2Hz，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，7.67-7.72(m，3H)，8.04(d，J＝8.2Hz，2H)。
所得塔斯品碱联苯衍生物产物6-(2-(3-氯-4-氟-苯胺)-2-羰乙氧基)-5，5’-二甲氧基-6’-(2-吗啡-4-乙氧基)-2，2’-二甲酰甲胺相当于图1所示的化合物(10)，其结构式如下：
实施例4结构通式中R1为2-氯-N-(3-氯-4-氟苯)乙酰胺、R2为2-哌啶乙基的化合物，通过以下步骤制备：
步骤1)～6)与实施例2相同，也即从化合物异香草醛化(1)到实施例2制备的化合物6-(2-(3-氯-4-氟-苯胺)-2-羰乙氧基)-6’-羟基-5，5’-二甲氧基-2，2’-二甲酰甲胺的制备步骤相同，在此基础上对未被醚化的酚羟基进行醚化反应，具体为：
向实施例2所得的产物6-(2-(3-氯-4-氟-苯胺)-2-羰乙氧基)-6’-羟基-5，5’-二甲氧基-2，2’-二甲酰甲胺0.30g(0.55mmol)的无水乙醇溶液(50mL)中加入0.46g(3.3mmol)无水碳酸钾，室温搅拌反应30分钟后，加入0.21g(1.1mm0l)N-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐，于78℃加热回流反应8小时；
反应完全后，减压蒸除溶剂，残余物溶于70mL乙酸乙酯中，依次用2mol/L盐酸、饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，最后有机相用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离(洗脱剂按体积比为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得白色6-(2-(3-氯-4-氟-苯胺)-2-羰乙氧基)-5，5’-二甲氧基-6’-(2-哌啶-4-乙氧基)-2，2’-二甲酰甲胺0.25g，产率75％。
所得塔斯品碱联苯衍生物产物6-(2-(3-氯-4-氟-苯胺)-2-羰乙氧基)-5，5’-二甲氧基-6’-(2-哌啶-4-乙氧基)-2，2’-二甲酰甲胺相当于图1所示的化合物(10)，结构式如下：其结构式如下：
实施例5结构通式中R1为2-氯-N-(3-氯-4-碘苯)乙酰胺、R2为2-哌啶乙基的化合物，通过以下步骤制备：
步骤1)～6)与实施例1同，也即从化合物异香草醛化(1)到实施例1制备的化合物5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二甲酰甲胺(8)的制备步骤相同，之后在两个酚羟基醚化过程中，控制2-氯-N-(3-氯-4-碘苯)乙酰胺与5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二甲酰甲胺(8)的投料比为1∶1，然后在此基础上对苯环上的羟基未被醚化进行醚化反应，具体为：
向实施例1所得的产物5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二甲酰甲胺(8)3.60g(10mmol)溶于200mL无水丙酮中，加入4.15g(30mmol)无水碳酸钾，室温搅拌30分钟后，加入3.29g(10mmol)2-氯-N-(3-氯-4-碘苯)乙酰胺，于56℃加热回流反应8小时；
反应完全后，减压蒸除溶剂，残余物溶于250mL乙酸乙酯中，依次用2mol/L盐酸、饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，最后有机相用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离(洗脱剂按体积比为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得白色6-(2-(3-氯-4-碘-苯胺)-2-羰乙氧基)-6’-羟基-5，5’-二甲氧基-2，2’-二甲酰甲胺5.29g，产率81％；
所得的产物6-(2-(3-氯-4-碘-苯胺)-2-羰乙氧基)-6’-羟基-5，5’-二甲氧基-2，2’-二甲酰甲胺0.36g(0.55mmol)的无水乙醇溶液(50mL)中加入0.46g(3.3mmol)无水碳酸钾，室温搅拌反应30分钟后，加入0.21g(1.1mmol)N-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐，于78℃加热回流反应8小时；
反应完全后，减压蒸除溶剂，残余物溶于70mL乙酸乙酯中，依次用2mol/L盐酸、饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，最后有机相用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离(洗脱剂按体积比为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得白色6-(2-(3-氯-4-碘-苯胺)-2-羰乙氧基)-5，5’-二甲氧基-6’-(2-哌啶-4-乙氧基)-2，2’-二甲酰甲胺0.32g，产率77％。
所得塔斯品碱联苯衍生物产物6-(2-(3-氯-4-氟-苯胺)-2-羰乙氧基)-5，5’-二甲氧基-6’-(2-哌啶-4-乙氧基)-2，2’-二甲酰甲胺相当于图1所示的化合物(10)，结构式如下：其结构式如下：
实施例6结构通式中R1为2-氯-N-(3-氯-4-氟苯)乙酰胺、R2为末端由二甲胺取代的碳原子数为5的直链烷基的化合物，通过以下步骤制备：
步骤1)～6)与实施例2同，也即从化合物异香草醛化(1)到实施例2制备的化合物6-(2-(3-氯-4-氟-苯胺)-2-羰乙氧基)-6’-羟基-5，5’-二甲氧基-2，2’-二甲酰甲胺的制备步骤相同，在此基础上对未被醚化的酚羟基进行醚化反应，具体为：
向实施例2所得的产物6-(2-(3-氯-4-氟-苯胺)-2-羰乙氧基)-6’-羟基-5，5’-二甲氧基-2，2’-二甲酰甲胺0.30g(0.55mmol)的无水乙醇溶液(50mL)中加入0.46g(3.3mmo1)无水碳酸钾，室温搅拌反应30分钟后，加入0.21g(1.1mmol)5-氯-N，N-二甲基-戊胺盐酸盐，于78℃加热回流反应8小时；
反应完全后，减压蒸除溶剂，残余物溶于70mL乙酸乙酯中，依次用2mol/L盐酸、饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，最后有机相用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离(洗脱剂按体积比为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得白色6-(2-(3-氯-4-氟-苯胺)-2-羰乙氧基)-5，5’-二甲氧基-6’-(5-二甲氨基-戊氧基)-2，2’-二甲酰甲胺0.26g，产率72％。
所得塔斯品碱联苯衍生物产物6-(2-(3-氯-4-氟-苯胺)-2-羰乙氧基)-5，5’-二甲氧基-6’-(5-二甲氨基-戊氧基)-2，2’-二甲酰甲胺相当于图1所示的化合物(10)，结构式如下：其结构式如下：
实施例7结构通式中R1为氢、R2为末端由二甲胺取代的碳原子数为2的直链烷基的化合物，通过以下步骤制备：
步骤1)～6)与实施例1相同，也即从化合物异香草醛化(1)到化合物5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二甲酰甲胺(8)的制备步骤相同；之后在两个酚羟基醚化过程不同中，控制2-氯-N，N-二甲基乙胺盐酸盐与5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二甲酰甲胺(8)的投料比为1∶1，得到不同的衍生物，具体为：
将3.60g(10mmol)化合物5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二甲酰甲胺(8)溶于200mL无水丙酮中，加入4.15g(30mmol)无水碳酸钾，室温搅拌30分钟后，加入2.22g(10mmol)2-氯-N，N-二甲基乙胺盐酸盐，于56℃加热回流反应8小时；
反应完全后，减压蒸除溶剂，残余物溶于250mL乙酸乙酯中，依次用2mol/L盐酸、饱和氯化钠水溶液洗涤，最后有机相用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离(洗脱剂按体积比为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得白色6-((2-二甲氨基)乙氧基)-6’-羟基-5，5’-二甲氧基-2，2’-二甲酰甲胺3.40g，产率79％；
所得塔斯品碱联苯衍生物产物6-((2-二甲氨基)乙氧基)-6’-羟基-5，5’-二甲氧基-2，2’-二甲酰甲胺相当于图1所示的化合物(9)，其结构式如下：
塔斯品碱联苯衍生物的抗肿瘤效果验证
本发明提供的塔斯品碱衍生物具有抗肿瘤作用，大多数的衍生化合物对肿瘤细胞有体外抑制增殖作用。在人非小细胞肺癌细胞(A549)，人结肠癌细胞(Caco-2)，人皮肤鳞癌细胞(A431)上具有细胞毒活性，可用于这些癌症的治疗；与阳性对照药塔斯品碱相比，个别化合物显示了更高的抑制肿瘤细胞增殖活性。
抗肿瘤验证采用MTT法检测待测塔斯品碱联苯衍生物对肿瘤细胞的生长抑制：
将处于对数生长期的人非小细胞肺癌细胞(A549)，人结肠癌细胞(Caco-2)，人皮肤鳞癌细胞(A431)，用0.25％的胰酶消化3～5分钟，吹打均匀后稀释成浓度为1×104～2×104个/mL的单细胞悬液，平行接种于96孔培养板中，每孔接种体积为200μL；于37℃、5％CO2培养箱中培养24小时；
然后以含0.25％DMSO(N，N-二甲基亚砜)的水溶液为阴性对照，以塔斯品碱作为阳性对照，待测样品加入4个不同浓度的塔斯品碱联苯衍生物(4×10-7mol/L；2×10-6mol/L；1×10-5mol/L；5×10-5mol/L)，每个浓度设5个复孔，继续培养48小时；
然后每孔均加入5mg/ml的MTT工作液10μL，混匀，37℃培养箱孵育4小时后取出，小心吸弃培养液，每孔加入150μl DMSO，振荡10min，酶联免疫检测仪测量各孔490nm处的紫外吸收值(OD值)，然后计算细胞抑制率，并根据抑制率求出IC50值；细胞抑制率的计算公式为：
抑制率％＝(阴性对照组OD值一用药组OD值)/阴性对照细胞OD值×100％
检测结果显示：与阴性对照相比，塔斯品碱联苯衍生化合物对上述3种肿瘤细胞均具有不同程度的体外抑制作用。
作为阳性对照药塔斯品碱对人非小细胞肺癌细胞(A549)，人结肠癌细胞(Caco-2)，人皮肤鳞癌细胞(A431)的半数抑制浓度(IC50)分别为：9.70μM，0.51μM，0.61μM；
待测塔斯品碱联苯衍生化合物对肿瘤细胞的抑制结果为：
实施实例1所得化合物(6，6’-二(2-(3-氯-4-氟-苯胺)-2-羰乙氧基)-5，5’-二甲氧基-2，2’-二甲酰甲胺)对人非小细胞肺癌细胞(A549)，人结肠癌细胞(Caco-2)，人皮肤鳞癌细胞(A431)的半数抑制浓度(IC50)分别为：13.07μM，3.47μM，15.03μM；
实施例2所得化合物(6-(2-(3-氯-4-氟-苯胺)-2-羰乙氧基)-6’-羟基-5，5’-二甲氧基-2，2’-二甲酰甲胺)对人非小细胞肺癌细胞(A549)，人结肠癌细胞(Caco-2)，人皮肤鳞癌细胞(A431)的半数抑制浓度(IC50)分别为：73.51μM，20.33μM，217.42μM；
实施例3所得化合物(6-(2-(3-氯-4-氟-苯胺)-2-羰乙氧基)-5，5’-二甲氧基-6’-(2-吗啡-4-乙氧基)-2，2’-二甲酰甲胺)对人非小细胞肺癌细胞(A549)、人结肠癌细胞(Caco-2)和人皮肤鳞癌细胞(A431)的半数抑制浓度(IC50)分别为：194.39μM，33.14μM，25.06μM；
虽然与阳性对照相比，塔斯品碱联苯衍生化合物的半数抑制浓度(IC50)是高于塔斯品碱的，但是其抑制肿瘤细胞增殖的效果还是很明显的。
Claims (10)
1.一种塔斯品碱联苯衍生物，其特征在于，具有如下结构式：
其中，R1和R2分别为氢、末端由仲胺取代的碳原子数为1～5的直链烷基、苯环上由一个或多个卤素取代的乙酰苯胺中的一种。
2.如权利要求1所述的塔斯品碱联苯衍生物，其特征在于：所述的仲胺是二甲胺、吗啉、哌啶或哌嗪。
3.如权利要求1或2所述的塔斯品碱联苯衍生物，其特征在于：所述的末端由仲胺取代的直链烷基的碳原子数为2。
4.一种权利要求1所述的塔斯品碱联苯衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)异香草醛在铁粉催化作用下，与液溴反应得到2-溴代异香草醛；
2)将2-溴代异香草醛通过苄基保护反应，得到4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛；
3)在PH为5～6条件下，用亚氯酸钠和过氧化氢的二元氧化体系，将4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛氧化为4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸；
4)将4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸通过酰化反应生成4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰氯，然后再与甲胺反应得到4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰甲胺；
5)4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰甲胺通过Ullmann反应得到苄基保护的联苯双酰胺化合物：5，5’-二甲氧基-6，6’-二苄氧基联苯-2，2’-二苯甲酰甲胺；
6)5，5’-二甲氧基-6，6’-二苄氧基联苯-2，2’-二苯甲酰甲胺通过催化氢化脱去苄基保护基，得到带有两个酚羟基的联苯双酰胺化合物：5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二苯甲酰甲胺；
7)5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二苯甲酰甲胺的一个或两个酚羟基与含有卤素取代乙酰苯胺或仲胺的化合物通过醚化反应，得到目标化合物。
5.如权利要求4所述的塔斯品碱联苯衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)异香草醛在铁粉催化作用下，以乙酸/乙酸钠为PH缓冲体系，控温23～25℃滴加液溴的冰乙酸溶液，反应结束后用冰水将产物析出，再用乙醇重结晶得到2-溴代异香草醛；
2)将2-溴代异香草醛悬浮于无水乙醇中，然后加入无水碳酸钾和氯化苄，加热后于78℃回流反应4h；
待冷却至室温后过滤，滤液减压回收乙醇，然后加入乙酸乙酯萃取，并依次用水、NaOH溶液、盐酸、饱和氯化钠溶液洗涤有机相，并将有机相用无水硫酸钠干燥并减压去除溶剂，得到4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛；
3)将4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛加入到四氢呋喃和水体积比为5∶2的混合溶剂中，以PH为5～6的磷酸二氢钠为缓冲体系，以亚氯酸钠和过氧化氢摩尔比为3∶2的二元氧化体系作为氧化剂，室温搅拌充分反应；
反应完成后减压回收四氢呋喃，并加入乙酸乙酯萃取，用2mol/L的NaOH溶液充分洗涤有机相，收集合并水相用浓盐酸酸化至PH为3～4，析出4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸；
4)以N，N-二甲基甲酰胺作为催化剂，将4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸与氯化亚砜通过酰化反应生成4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰氯；
然后在室温下与甲胺反应4h，反应完成后，减压去除溶剂，加入150mL乙酸乙酯萃取，然后依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠洗涤有机相，并将有机相用无水硫酸钠干燥后减压去除溶剂，残留物经硅胶柱层析分离，以体积比为氯仿∶甲醇＝30∶1作为洗脱剂，得到白色固体4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰甲胺；
5)4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰甲胺在无水N，N-二甲基甲酰胺中，加入与其摩尔比为10∶1的铜粉，在氮气保护下于150～160℃加热回流反应；
待冷却至室温后，过滤，滤液减压回收N，N-二甲基甲酰胺，加入氯仿萃取，再依次用盐酸、饱和氯化钠溶液洗涤有机相，并将有机相用无水硫酸钠干燥后减压去除溶剂，残留物经硅胶柱层析分离，以体积比为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1作为洗脱剂，得到5，5’-二甲氧基-6，6’-二苄氧基联苯-2，2’-二甲酰甲胺；
6)5，5’-二甲氧基-6，6’-二苄氧基联苯-2，2’-二苯甲酰甲胺溶于无水甲醇中，然后加入钯/碳催化剂，氢气密闭体系中室温充分搅拌反应，然后过滤；
依次用无水乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺洗涤过滤钯/碳催化剂，收集滤液，减压条件下去除溶剂得灰白色5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二甲酰甲胺；
7)5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二苯甲酰甲胺溶于无水丙酮中，加入无水碳酸钾于室温搅拌充分，然后加入含有卤素取代乙酰苯胺或仲胺的化合物于56℃加热回流，进行醚化反应；
反应完全后，减压去除溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中，依次用2mol/L盐酸、饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，并将有机相用无水硫酸钠干燥后减压去除溶剂，残留物经硅胶柱层析分离，以体积比为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1作为洗脱剂，得到目标化合物。
6.如权利要求4或5所述的塔斯品碱联苯衍生物的制备方法，其特征在于：所述的含有卤素取代乙酰苯胺的化合物为苯环上由一个或多个卤素取代的乙酰苯胺。
7.如权利要求4或5所述的塔斯品碱联苯衍生物的制备方法，其特征在于：所述的含有仲胺取代基的化合物为末端由仲胺取代的碳原子数为1～5的直链烷基。
8.如权利要求4或5所述的塔斯品碱联苯衍生物的制备方法，其特征在于：5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二苯甲酰甲胺与进行醚化反应的含有卤素取代乙酰苯胺或者仲胺的化合物，其摩尔比为1∶1。
9.如权利要求4或5所述的塔斯品碱联苯衍生物的制备方法，其特征在于：5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二苯甲酰甲胺与含有卤素取代乙酰苯胺或者仲胺的化合物，其摩尔比为1∶2.2。
10.如权利要求4或5所述的塔斯品碱联苯衍生物的制备方法，其特征在于：5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二苯甲酰甲胺与含有卤素取代乙酰苯胺的化合物以摩尔比为1∶1进行醚化反应，然后再与含有仲胺的化合物以摩尔比为1∶1进行醚化反应；
或者5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二苯甲酰甲胺与含有仲胺的化合物以摩尔比为1∶1进行醚化反应，然后再与含有卤素取代乙酰苯胺的化合物以摩尔比为1∶1进行醚化反应。
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