CN113924288B - 一种含喹啉基化合物、药物组合物以及其用途 - Google Patents

一种含喹啉基化合物、药物组合物以及其用途 Download PDF

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Abstract

提供了一种如通式(Ⅰ)或(II)所示的含喹啉基的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物或异构体，还提供了包含其的药物组合物以及所述化合物、药物组合物的用途。提供的化合物具有双重分子功能，可作为一类酪氨酸激酶/组蛋白去乙酰化酶的多靶点抑制剂，能够同时起到两类抑制剂的效果，具有优异的生物活性及药代动力学性能，尤其在肿瘤的治疗领域非常具有应用潜力。

Description

一种含喹啉基化合物、药物组合物以及其用途
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种含喹啉基化合物、药物组合物以及其用途。
背景技术
血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)是受体酪氨酸激酶家族中的一员，通过与其配体血管内皮生长因子(vascularendothelial growth factor，VEGF)结合产生一系列生化和生理过程，最终促使新生血管形成。在正常血管中，血管生成因子和血管生成抑制因子保持平衡，而在肿瘤的生长过程中，VEGFR和VEGF的高表达破坏了这种平衡，促进了肿瘤新生血管的形成。研究表明，受体特异性的高表达以及新生血管形成是肿瘤生长的先决条件，恶性肿瘤的生长和转移都必须通过周围新生血管持续提供充足的营养和排泄废物，因此，VEGFR和VEGF的高表达与微血管的密度、肿瘤的增殖以及转移密切相关。由于VEGFR-2主要分布在血管内皮细胞内，如果阻断VEGFR的活性，可以在不影响正常细胞的条件下通过直接和间接途径抑制肿瘤的生长和转移，进而达到理想的抗肿瘤效果。目前，已有多个VEGFR抑制剂被美国FDA批准用于肿瘤的治疗，已经上市的VEGFR小分子抑制剂有Cabozantinib(XL184，BMS-907351)、舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)和凡德他尼(vandetanib，ZD6474)，进入临床研究的VEGFR小分子抑制剂约有20多种，其中进入III期临床阶段的有瓦他拉尼(vatalanib，PTK787/ZK222584)、AMG-706、帕唑帕尼(pazopanib)等。寻找对VEGFR-2具有高活性的小分子抑制剂成为肿瘤治疗领域的研究热点。
组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDACs)与肿瘤的发生也密切相关，其抑制剂可以降低肿瘤细胞凋亡的阈值，具有广泛的抗肿瘤活性，并且可与多种抗肿瘤药物联合使用发挥协同作用。人组蛋白去乙酰化酶划分为四类：第一类包括HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8；第二类为HDAC4、HDAC5、HDAC7和HDAC9；HDAC6和HDAC10包含两个催化点，归为IIa类型；HDAC11属于第IV类，其催化中心包含与一类和二类HDAC共同的氨基酸残基，这11个HDAC亚型的催化点都存在锌离子。HDAC抑制剂在精神病学和神经学上作为情绪稳定剂和抗癫痫药具有很长的历史，用于神经退行性疾病，比如阿尔茨海默病、亨廷顿氏病、帕金森氏症的治疗正在研究中。HDAC抑制剂的另外一大类应用是作为抗癌药物，目前，已有2个HDAC抑制剂被美国FDA批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤，分别是Vorinostat(SAHA)和Romidepsin(FK228)，还有多个HDAC抑制剂如PXD-101(Phase II)、LBH589(Phase III)、MS-275(PhaseII)等尚处于临床研究阶段。
发表于国际顶级临床肿瘤学期刊J.Clin.Oncol.上的一项I期临床试验结果表明，HDAC抑制剂能有效逆转晚期实体瘤患者对VEGFR抑制剂产生的耐药性。联合用药虽然能有效克服肿瘤细胞异质性和适应性引起的对单靶点药物不敏感和耐药性问题，但也存在着不同药物间药代动力学性质差异、不良药物-药物相互作用以及患者依从性差等问题。而开发多靶点抗癌药物则有望在克服联合用药上述缺陷的同时，解决肿瘤对单靶点药物的不敏感和耐药性问题。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种新型的含喹啉基化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，可用作酪氨酸激酶和/或组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
本发明的另一目的是提供一种药物组合物。
本发明的另一目的是提供上述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药的用途。
本发明提供了一种如通式(I)或(II)所示的含喹啉基的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物或异构体，
其中，
A表示或-NR3R4；
X表示取代或未取代的氢、卤素或C1～8烷基；
Y表示取代或未取代的C3～8环烷基、C3～8杂环基、C6～20芳基或C2～20杂芳基；
Z表示-O-或-S-；
L表示直链-(CH2)n-，n表示3～10的整数，其中任选的一个或多个-CH2-可被替换为-NR5-、-(CO)-、-(CS)-、-CR5R6-中的一个或多个，和/或任选的一个或多个-CH2CH2-可被替换为-CH＝CH-；
R1表示C1～6烷氧基、C1～6烷硫基或-(CO)NR7R8；
R2表示取代或未取代的氢、C1～8烷基、C1～8烷氧基、C1～8烷硫基、C1～8卤代烷基、C3～8环烷基、C3～8杂环基、C6～20芳基、C2～20杂芳基、-(CO)R9、-(CS)R9，或R2与L基团中任选的一个-CH2-连接，使R2与S、-CH2-共同形成C3～8杂环基或C2～20杂芳基；
R3、R4各自独立地表示取代或未取代的氢、C1～8烷基、C1～8烷氧基、C1～8烷硫基、C1～8卤代烷基、C3～8环烷基、C3～8杂环基、C6～20芳基或C2～20杂芳基；
R5、R6各自独立地表示取代或未取代的氢、C1～8烷基、C1～8烷氧基、C1～8烷硫基、C1～8卤代烷基、羟基、巯基、羧基、氨基或氰基；
R7、R8各自独立地表示取代或未取代的氢或C1～8烷基；R9表示取代或未取代的C1～8烷基、C1～8烷氧基、C1～8烷硫基、C1～8卤代烷基、C1～6烷基磺酰基、C1～6烷基氨基、C3～8环烷基、C3～8杂环基、C6～20芳基、C2～20杂芳基、C1～6亚烷基C3～8环烷基、C1～6亚烷基C3～8杂环基、C1～6亚烷基C6～20芳基、C1～6亚烷基C2～20杂芳基、羟基、巯基、硝基、氨基、氰基，或R9与L基团中任选的一个-CH2-连接，使-(CO)R9或-(CS)R9与S、-CH2-共同形成C3～8杂环基或C2～20杂芳基；
上述基团可选的取代基可选自卤素、C1～8烷基、C2～8烯基、C2～8炔基、C1～8卤代烷基、C1～8烷氧基、C1～8烷硫基、C3～8环烷基、C3～8杂环基、C6～20芳基、C2～20杂芳基、C1～6烷基酯基、C1～6烷基酰基、C1～6烷基氨基、C1～6烷基磺酰基、氨基、羟基、巯基、羧基、硝基、酰胺基、或氰基。
上述通式(I)或(II)中，X、Y、Z、L、R1～R9以及其可选的取代基表示的基团包括但不限于：
氢可表示为-H，也可以替换为氘、氚等同位素。
卤素可包括氟、氯、溴、碘。
C1～8烷基可包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、庚基、辛基等。
C1～8烷氧基可表示为-OC1～8烷基，其中的C1～8烷基包括的基团如前定义；例如，C1～8烷氧基可包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
C1～8烷硫基可表示为-SC1～8烷基，其中的C1～8烷基包括的基团如前定义；例如，C1～8烷硫基可包括甲硫基、乙硫基等。
C1～8卤代烷基可表示为C1～8烷基中的任意个数的氢原子被卤素取代后的基团，其中的C1～8烷基、卤素包括的基团如前定义；例如，C1～8卤代烷基可包括-CF3等。
C1～6亚烷基是具有两个可取代键的二价官能团，可包括直链的亚烷基以及含有支链的亚烷基，直链的亚烷基可以表示为-(CH2)m-，m表示1～6，例如，可包括亚甲基、亚乙基等。
C3～8环烷基可表示为非芳香的饱和碳环，包括单碳环(具有一个环)及双碳环(具有两个环)，例如，C3～8环烷基可包括等。
C3～8杂环基可表示为C3～8环烷基中的任意个数的环原子被O、S、N、P、Si等杂原子取代后所得的基团，其中的C3～8环烷基包括的基团如前定义。例如，C3～8杂环基可包括环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基、吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑烷基、四氢吡唑基、吡咯啉基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、二氢噻喃基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧杂氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂螺[3.3]庚基等。
C6～20芳基可包括单环芳基、双环芳基或更多环芳基，例如，可包括苯基、联苯基、萘基、菲基、蒽基、薁基等。
C2～20杂芳基可表示含有任意个数的O、S、N、P、Si等杂原子作为环原子所得的不饱和基团，杂芳基中的碳原子数可以为2～20个，例如可以为2、3、4、5、6、7、8、9、10个，还可以为10个以上。例如，杂芳基可包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三唑基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基等。
羟基可表示为-OH。
巯基可表示为-SH。
硝基可表示为-NO2。
氰基可表示为-CN。
羧基可表示为-COOH，羧基的H也可以被取代基取代形成相应的酯基，可表示为-COOPa，Ra的定义可为通式(I)中所述的所有取代基的定义，例如C1～8烷基取代的酯基，可表示为-COOC1～8烷基，其中的C1～8烷基包括的基团如前定义。
优选地，酯基为C1～6烷基酯基，C1～6烷基可以包括前述“C1～8烷基”定义中符合碳原子数为1-6的所有基团。
磺酰基可表示为-S(O)2Ra，Ra的定义可为通式(I)中所述的所有取代基的定义，例如C1～8烷基取代的磺酰基，可表示为-S(O)2C1～8烷基，其中的C1～8烷基包括的基团如前定义。
优选地，磺酰基为C1～6烷基磺酰基，C1～6烷基可以包括前述“C1～8烷基”定义中符合碳原子数为1-6的所有基团。
酰基可表示为-COPa，Ra的定义可为通式(I)中所述的所有取代基的定义，例如C1～8烷基取代的酰基，可表示为-COC1～8烷基，其中的C1～8烷基包括的基团如前定义。
优选地，酰基为C1～6烷基酰基，C1～6烷基可以包括前述“C1～8烷基”定义中符合碳原子数为1-6的所有基团。
氨基可表示为-NH2、-NHRa或-N(Ra)2，Ra的定义可为通式(I)中所述的所有取代基的定义，例如C1～8烷基取代的氨基，可表示为-NHC1～8烷基或-N(C1～8烷基)2，其中的C1～8烷基包括的基团如前定义。
优选地，氨基为C1～6烷基氨基，C1～6烷基可以包括前述“C1～8烷基”定义中符合碳原子数为1-6的所有基团。
酰胺基可表示为-CO氨基，其中的氨基如前定义。
前述定义中，当碳原子数变化时，上述定义仅根据碳原子数变化而变化，不影响基团种类的定义；例如，“C1～6烷基”可包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等前述“C1～8烷基”定义中符合碳原子数为1-6的所有基团。又例如，“C1～4烷基”可包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等前述“C1～8烷基”定义中符合碳原子数为1-4的所有基团。
前述定义中，各基团中的原子，如C、H、O、N、S等，可各自独立地替换为其同位素，如氢可以替换为氘、氚等，又如，C1～8烷基可以替换为C1～8氘代烷基，包括不限于氘代甲基、氘代乙基、氘代正丙基、氘代异丙基、氘代正丁基、氘代异丁基、氘代仲丁基、氘代叔丁基等。
进一步地，上述通式(I)中，各基团上可选的取代基包括但不限于：氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-CN、-CF3、-CH2CF3、-NH2、-NH(C1～4烷基)、-N(C1～4烷基)2、-CO2C1～4烷基、-CO2H、-NHC(O)C1～4烷基、-SO2C1～4烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1～4烷基)、-C(O)N(C1～4烷基)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、三嗪基、呋喃基、硫代呋喃基、吗啉基、硫代吗啉基、苯基、萘基、二联苯基、三联苯基等。
在根据本发明的一个实施方式中，所述通式(I)或(II)如式(I-1)、(I-2)、(II-1)或式(II-2)所示：
其中，X表示氢、F或Cl。
在根据本发明的一个实施方式中，所述A表示以下基团中的一种：
在根据本发明的一个实施方式中，所述L表示以下基团中的一种：
-CH2-CO-NH-(CH2)p-*，p表示3～6的整数，其中任选的一个或多个-CH2CH2-可被替换为-CH＝CH-，其中的*端表示连接Z基团的一端；或
直链-(CH2)o-，o表示5～7的整数，其中任选的一个或多个-CH2CH2-可被替换为-CH＝CH-。
在根据本发明的一个实施方式中，所述L表示以下基团中的一种：
*-CH2CH＝CH(CH2)q-、*-(CH2)2CH＝CH(CH2)q-或*-(CH2)3CH＝CH(CH2)q-，q表示1～4的整数，其中的*端表示连接Z基团的一端。
在根据本发明的一个实施方式中，所述R1表示C1～4烷氧基(例如，甲氧基或乙氧基)或-(CO)NH2。
在根据本发明的一个实施方式中，当R2与L基团中任选的一个-CH2-连接，使R2与S、-CH2-共同形成C3～8杂环基或C2～20杂芳基时，所述杂环基或杂芳基还可以含有S之外的其他杂原子，例如O、N、S等；优选地，所共同形成的结构为含有4～8个环原子的杂环基或杂芳基。
在根据本发明的一个实施方式中，所述R2表示取代或未取代的氢、C1～4烷基或-(CO)R9；
其中的R9表示取代或未取代的C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4卤代烷基、C3～6环烷基、C3～6杂环基、C6～12芳基、C3～12杂芳基、C1～4亚烷基C3～6环烷基、C1～4亚烷基C3～6杂环基、C1～4亚烷基C6～12芳基、C1～4亚烷基C3～12杂芳基、羟基、巯基、硝基、氨基或氰基；可选的取代基选自F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-NH2、羟基、羧基、巯基或氰基；
优选地，R9表示取代或未取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、甲硫基、-(CH2)m-C3～6杂环基、-(CH2)m-C3～12杂芳基、苯基、萘基或联苯基，m表示1～3的整数；更优选地，杂环基和杂芳基的环原子中含有至少一个N原子。
在根据本发明的一个实施方式中，当R9与L基团中任选的一个-CH2-连接，使-(CO)R9或-(CS)R9与S、-CH2-共同形成C3～8杂环基或C2～20杂芳基时，所述杂环基或杂芳基还可以含有S之外的其他杂原子，例如O、N、S等；优选地，所共同形成的结构为含有4～8个环原子的杂环基或杂芳基。
在根据本发明的一个实施方式中，所述化合物选自以下结构：
本发明还提供了一种药物组合物，其包含以上技术方案任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物或异构体，以及药学可接受的载体。
在根据本发明的药物组合物的一个实施方式中，药物组合物可以为口服剂型、注射剂型等常见的任意剂型。包括但不限于口服剂型、胃肠外给药剂型、外用剂型、直肠给药剂型等。例如，所述药物组合物可以是口服的片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓释制剂、溶液和悬浮液，用于胃肠外注射的无菌溶液、悬浮液或乳液，用于外用的软膏、乳膏、凝胶剂等，或者用于直肠给药的栓剂。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及上述的药物组合物在制备蛋白质激酶和/或组蛋白去乙酰化酶相关疾病的药物中的用途。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及上述的药物组合物在制备酪氨酸激酶和/或组蛋白去乙酰化酶相关疾病的药物中的用途。
在根据本发明的用途的一个实施方式中，蛋白质激酶可以包括以下种类：ALK、AXL、BTK、CDK11、c-Met、KDR、VEGFR2、RET、PDGFR-α、PDGFR-β、c-KIT、Flt3、MEK1、MEK2、CSF1R、EPHA2、MKNK2、TIE2、TRKA、SRC、PLK4、RON、EGF1R、HER2、HER3、HER4、PDGFR-α、c-fms、FLT1、Src、Frk、Btk、CsK、Abl、Fes、Fps、Fak、AcK、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Hck、Fgr、Yrk、PDK1、TAK1、Tie-1、YSK4、TRK B、TRK C、SLK、PKN2、MST1R、MAP4K、DDR2。
在根据本发明的用途的一个实施方式中，组蛋白去乙酰化酶可以包括HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10及HDAC11。
在根据本发明的用途的一个实施方式中，组蛋白去乙酰化酶可以包括HDAC6。
在根据本发明的用途的一个实施方式中，蛋白质激酶和/或组蛋白去乙酰化酶涉及的相关疾病可包括银屑病、肝硬化、糖尿病、神经退行性疾病、肿瘤、免疫性疾病、心血管疾病等。
其中，神经退行性疾病可包括阿尔茨海默病(Alzheimer′s Disease)、帕金森氏病(Parkinson′s Disease)、亨廷顿氏病(Huntington′s disease)等。肿瘤可包括肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、阴户癌、霍奇金病、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肝癌、中枢神经中枢系统赘疣、脊柱轴肿瘤、垂体腺瘤、胃肠道间质瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肥大细胞增多症、胶质瘤、肉瘤、淋巴瘤等。
本发明还提供治疗酪氨酸激酶和/或组蛋白去乙酰化酶相关疾病的方法，所述方法包括向有需要此治疗的受试者给药有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物或异构体，或者上述药物组合物。
本发明还提供抑制酪氨酸激酶和/或组蛋白去乙酰化酶的方法，所述方法包括将酪氨酸激酶和/或组蛋白去乙酰化酶与有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物或异构体，或者上述药物组合物接触。
本发明提供的含喹啉基的通式化合物具有双重分子功能，可作为一类酪氨酸激酶/组蛋白去乙酰化酶的多靶点抑制剂，能够同时起到两类抑制剂的效果，具有优异的生物活性及药代动力学性能，尤其在肿瘤的治疗领域非常具有应用潜力。
具体实施方式
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本文发明主题做任何限制。在本申请中，必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其他形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
标准化学术语的定义可以在文献著作中找到，包括Carey和Sundberg的“AdvancedOrganic Chemistry 4thEd，Vol A(2000)and B(2001)，Plenum Press，New York。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及医学和药物化学等化学上的相关的命名和实验室操作和技术，是本领域技术人员已知的。标准技术可以用于化学合成，化学分析，药物制备，制剂，递药和患者的治疗。标准技术可以用于重组DNA，寡核苷酸合成，以及组织培养和转化(例如电穿孔、脂质传染法)。举例来说，可以使用附有生厂商提供的说明书的试剂盒，或者按照本领域公知的方法，或者按照本发明表述的方法，来实施反应和纯化技术。一般而言，前述技术和步骤可以通过本领域众所周知的和在各种一般文献或更具体文献中描述的常规方法来实施，这些文献在本发明中被引用和讨论。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，CH2O等同于OCH2。
术语“取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的即可。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
本文所用Cm～n指该部分中具有m～n个碳原子。举例而言，所述“C1～6”基团是指该部分中具有1-6个碳原子，即基团包含1个碳原子，2个碳原子、3个碳原子……6个碳原子。因此，举例而言“C1～6烷基”是指含有1-6个碳原子的烷基，即所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基……等。本文中的数字范围，例如“1-6”是指给定范围中的各个整数，例如“1-6个碳原子”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
术语“元”是指构成环的骨架原子的个数。例如吡啶是六元环，吡咯是五元环。
术语“药学上可接受的”是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药物组合物”是指任选的混合有至少一种药学上可接受的化学成分或试剂的生物活性化合物，所述药学上可接受的化学成分或试剂即为“载体”，其有助于将化合物引入到细胞或组织中，包括但不限于稳定剂、稀释剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。
术语“药学上可接受的盐”是指保留了指定化合物的游离酸和游离碱的生物效力，并且在生物学或其它方面上没有不良作用的盐。除特别指示外，本发明中的盐可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。金属盐的非限制性实例包括但不限于碱金属的盐，例如钠盐、钾盐等；碱土金属的盐，例如钙盐、镁盐、钡盐等；铝盐等。与有机碱形成的盐的非限制性实例包括但不限于与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺等形成的盐。与无机酸形成的盐的非限制性实例包括但不限于与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。与有机酸形成的盐的非限制性实例包括但不限于与甲酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、富马酸、杏仁酸、草酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸等形成的盐。与碱性氨基酸形成的盐的非限制性实例包括但不限于与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐。与酸性氨基酸形成的盐的非限制性实例包括但不限于与天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。
药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
术语“溶剂化物”是指本发明中的一个化合物与一个或多个溶剂分子形成的物理聚集体，这个物理聚集体包括离子的不同程度和共价键，例如氢键。已证实这个溶剂化物可以被分离，例如，当晶体的晶格中混有一个或多个溶剂分子时。“溶剂化物”包括溶剂相和可分离的溶剂化物两部分。相应的溶剂化物例子有很多，包括乙醇溶剂化物、甲醇溶剂化物等。“水合物”是一种以水(H2O)分子为溶剂的溶剂化物。本发明中的一个或多个化合物都可以随意的制备成溶剂化物。溶剂化物的制备众所周知。例如M.Caira et al，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)中描述了抗真菌药氟康唑的溶剂化物的制备，即用乙酸乙酯和水制备。E.C.van Tonder et al，AAPS PharmSciTech.，5(1)，article12(2004)；和A.L.Bingham et al，Chem.Commun.，603-604(2001)中也描述了溶剂化物、水合物的类似制备方法。一种典型的、非限制性的制备过程是在高于常温的温度时将发明的化合物溶解于所需要量的理想溶剂中(有机溶剂或水或它们的混合溶剂)，降温，放置析晶，然后用标准的方法分离挑出晶体。用I.R.光谱学分析技术可以证实结晶中形成溶剂化物(水合物)的溶剂(水)的存在。
术语“活性代谢物”是指在化合物代谢时形成的该化合物的具有活性的衍生物。
术语“多晶型物”是指以不同的晶格形式存在的本发明化合物。
术语“同位素标记物”是指有同位素标记的本发明化合物。例如本发明的化合物中的同位素可包括H，C，N，O，P，F，S等元素的各种同位素，如2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，31P，32P，35S，18F和36S。
术语“异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体。本发明化合物含有不对称或手性中心、双键等结构，因此，本发明的化合物可能包括光学异构体、几何异构体、互变异构体、阻转异构体等多种异构体形式，这些异构体及其单一异构体、外消旋体等等都包括在本发明的范围之内。例如，对于光学异构体而言，可以通过手性拆分、手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。例如，可通过与适当的光学活性物质(例如手性醇或Mosher`s莫氏酰氯)反应转换为非对映异构体，将其分离并转化(如水解)为相对应的单一的异构体。再例如，还可通过色谱柱进行分离。
本文的“药物组合物”可按药剂领域中熟知的方式制备，并可通过多种途径给予或施用它们，这取决于是否需要局部或全身治疗和所治疗的区域。可局部(例如，透皮、皮肤、眼和粘膜包括鼻内、阴道和直肠递药)、肺(例如，通过吸入或吹入粉末或气雾剂，包括通过喷雾器；气管内、鼻内)、口服或肠胃外给药。肠胃外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或输注；或颅内例如鞘内或脑室内给药。可按单次大剂量形式肠胃外给药，或可通过例如连续灌注泵给药。本文的药物组合物包括但不限于以下形式：片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(固体或溶于液体溶媒)、软膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装粉末等。
术语“治疗”是指治疗性治疗和防病或预防性措施，其中所述目的为预防或减缓(减轻)不期望的生理变化或病症，例如癌症的发展或扩散。出于本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于减轻症状、减轻疾病程度、稳定(即，不恶化)疾病状态、延迟或减缓疾病进展、改善或缓解所述疾病状态以及缓解(无论是部分亦或全部)，无论是可检测的还是不可检测的。与预期生存期(若不接受治疗)相比，“治疗”还意味着延长生存期。需要治疗的患者包括，已患有该病况或病症的那些患者，以及倾向于患有该病况或病症的那些患者或者要预防该病况或病症的那些患者。
术语“给药”或“给予”包括将所述化合物引入受试者以实现其预期功能的途径。可使用的给药途径的实例包括注射(皮下、静脉内、肠胃外、腹膜内、鞘内)、局部、口服、吸入、直肠和经皮。
术语“有效量”包括在必要的剂量和时间段内有效实现所需结果的量。有效量的化合物可根据诸如受试者的疾病状态、年龄和体重等因素以及该化合物在该受试者中引发所需响应的能力而变化。可调整剂量方案以提供最佳治疗响应。有效量也为其中抑制剂化合物治疗有益效果超过其任何毒性或有害作用(例如副作用)的量。
本文所用的短语“全身给药”、“全身地给药”、“外周给药”和“外周地给药”意指给药化合物、药物或其它物质，使其进入所述患者的系统以及因此受到新陈代谢和其它类似过程的影响。
短语“治疗有效量”意指本发明化合物的量，该量(i)治疗或预防特定疾病、病况或病症，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病况或病症的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述特定疾病、病况或病症的一种或多种症状的发作。
术语“受试者”是指动物例如哺乳动物，包括但不限于灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在某些实施方案中，所述受试者为人。
本文的药物组合物可按单位剂型配制，每一剂量可含约0.1～1000mg，通常约5～1000mg活性成分，更通常约100～500mg活性成分。术语“单位剂型”是指物理上分离的适宜作为用于人患者和其它哺乳动物的单一剂量单位，各单位含有与适宜的药物载体混合的经计算可产生所需疗效的预定量的活性物质。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将进一步描述本发明的示例性实施例的技术方案。
本发明可以通过下述方法制备本发明所述的化合物。以下方法和实施例是为了说明这些方法。这些流程和实施例不应以任何方式被解释为对本发明的限制。也可使用本领域技术人员已知的标准合成技术合成本文所述的化合物，或者组合使用本领域已知方法和本文所述方法。
本发明实施例的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本领域任何合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本发明中的氨基)选择合适的保护基。对于经过训练的从业者来说，Greene and Wuts的(ProtectiveGroups In Organic Synthesis，Wiley and Sons，1991)是这方面的权威。本发明引用的所有参考文献整体上并入本发明。
可按照本领域中已知的任何合适的方法监测本文中所述的反应。例如，可通过广谱方法例如核磁共振波谱(例如1H或13C)、红外光谱、分光光度测定(例如UV-可见光)、质谱等，或通过色谱例如高效液相色谱(HPLC)或薄层层析(TLC)监测产物形成。
制备例1：N-(3-氟-4-((7-羟基-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基) 环丙烷-1，1-二甲酰胺
步骤A：7-(苄氧基)-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基喹啉
将29.9g(100mmol，1.0eq)7-(苄氧基)-4-氯-6-甲氧基喹啉和23.4g(150mmol，1.5eq)2-氟-4-硝基苯酚溶解于10mL DMF中，室温下加入41.4g(300mmol，3.0eq)碳酸钾粉末。加毕，室温搅拌反应过夜。TLC监控反应完毕，将反应体系倒入550mL水中，600mL乙酸乙酯萃取，将有机相依次用水和饱和食盐水洗涤2遍，有机相经无水硫酸钠干燥，蒸干，残余物经硅胶柱层析纯化得产物(18.9g，收率＝45％)。
步骤B：4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-醇
将18.0g(42.9mmol，1.0eq)7-(苄氧基)-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基喹啉和0.9g Pd/C溶解于180mL甲醇中，3个大气压的氢气氛围下换气三次。室温搅拌反应过夜。TLC监控反应完毕，将反应体系抽滤、甲醇洗涤滤饼，有机相减压蒸干得产物(10.9g，收率＝85％)。
步骤C：N-(3-氟-4-((7-羟基-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
将9.0g(30mmol，1.0eq)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-醇、8.0g(36mmol，1.2eq)1-((4-氟苯基)甲酰胺)环丙烷-1-羧酸和13.8g(36mmol，1.2eq)HATU溶解在200mL二氯甲烷中。加入19.5g(150mmol，5.0eq)二异丙基乙基胺，加毕室温搅拌反应过夜。TLC监控反应完毕，将反应体系倒入300mL水中，加入150mL DCM萃取，将有机相依次用柠檬酸水溶液和饱和食盐水洗涤2遍，有机相经无水硫酸钠干燥，蒸干，残余物经硅胶柱层析纯化得产物(9.5g，收率＝63％)。
LC-MS：m/z＝506[M+H]+.
制备例2：N-(4-氟苯基)-N-(4-((7-羟基-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)环丙 烷-1，1-二甲酰胺
参照制备1中所述的步骤将2-氟-4-硝基苯酚替换为4-硝基苯酚制备目标化合物(3.2g，收率＝65％)。
LC-MS：m/z＝488[M+H]+.
制备例3：N-环丙基-N-(3-氟-4-((7-羟基-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)环丙 烷-1，1-二甲酰胺
参照制备1中所述的步骤将4-氟苯胺替换为环丙胺制备目标化合物(5.8g，收率＝53％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.91(s，1H)，10.16(s，1H)，8.41(s，1H)，7.91-7.88(m，2H)，7.51-7.34(m，3H)，7.29(s，1H)，6.35(d，J＝4.0Hz，1H)，3.96(s，3H)，2.71-2.66(m，1H)，1.36(s，4H)，0.65-0.64(m，2H)，0.63-0.62(m，2H).
LC-MS：m/z＝452[M+H]+.
制备例4：N-(4-((6-氨基甲酰-7-羟基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯 基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
步骤A：7-(苄氧基)-4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺)苯氧基)喹啉-6-甲酸甲酯
参照制备1中所述的步骤将7-(苄氧基)-4-氯-6-甲氧基喹啉替换为7-(苄氧基)-4-氯喹啉-6-甲酸甲酯制备目标化合物(32.0g，收率＝65％)。LC-MS：m/z＝624[M+H]+.
步骤B：7-(苄氧基)-4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-6-羧酸
将15.0g(24.0mmol，1.0eq)7-(苄氧基)-4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺)苯氧基)喹啉-6-甲酸甲酯溶解于150mL甲醇中，冰浴下向反应体系中缓慢加入4N氢氧化钠水溶液(15ml)。加完室温下反应1h，冰浴下加入1N盐酸溶液调节pH到中性。抽滤收集固体、自然晾干得粗产物直接用于下一步(13.6g，收率＝93％)。LC-MS：m/z＝610[M+H]+.
步骤C：N-(4-((7-(苄氧基)-6-氨基甲酰喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
将9.0g(14.8mmol，1.0eq)7-(苄氧基)-4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-6-羧酸和11.3g(29.6mmol，2.0eq)HATU溶解在1N氨气的二氯甲烷(100mL)溶液中，封管室温搅拌反应过夜。TLC监控反应完毕，将反应体系倒入300mL水中，将有机相依次用柠檬酸水溶液和饱和食盐水洗涤2遍，有机相经无水硫酸钠干燥，蒸干，残余物经硅胶柱层析纯化得产物(5.2g，收率＝58％)。LC-MS：m/z＝609[M+H]+.
步骤D：N-(4-((6-氨基甲酰-7-羟基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
将5.0g(8.22mmol，1.0eq)N-(4-((7-(苄氧基)-6-氨基甲酰喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺和0.5g Pd/C溶解于60mL甲醇中，3个大气压的氢气氛围下换气三次。室温搅拌反应过夜。TLC监控反应完毕，将反应体系抽滤、甲醇洗涤滤饼，有机相减压蒸干得产物(3.6g，收率＝85％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.99(s，1H)，10.44(s，1H)，10.03(s，1H)，9.01(s，1H)，8.83(brs，1H)，8.63(d，J＝4.0Hz，1H)，8.17(brs，1H)，7.93(dd，J＝8.0，4.0Hz，1H)，7.67--7.59(m，2H)，7.51--7.45(m，1H)，7.44--7.38(m，1H)，7.17(q，J＝8.0Hz，2H)，6.39(d，J＝4.0Hz，1H)，1.48(s，2H)，1.47(s，2H).
LC-MS：m/z＝519[M+H]+.
制备例5：N-(4-氟苯基)-N-(4-((7-羟基-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)环丙 烷-1，1-二甲酰胺
参照制备4中所述的步骤将4-氟苯胺替换为环丙胺制备目标化合物(2.7g，收率＝62％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.99(s，1H)，10.94(s，1H)，9.00(s，1H)，8.82(s，1H)，8.63(d，J＝4.0Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.94--7.91(m，2H)，7.52--7.44(m，2H)，7.34(s，1H)，6.39(s，d，J＝4.0Hz，1H)，2.71-2.51(m，1H)，1.36(s，4H)，0.66-0.56(m，2H)，0.52-0.39(m，2H).
LC-MS：m/z＝465[M+H]+.
实施例1 S-(3-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺)苯氧 基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)-(S)-2-氨基-3-甲基硫代丁酸酯盐酸盐
步骤A：(S)-2-(N-叔丁氧羰基)-3-甲基硫代丁酸
将1g(4.6mmol，1.0eq)N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸和1.19g(9.2mmol，2.0eq)DIPEA加入到15mL四氢呋喃中，在磁力搅拌下使其溶解，然后在冰水中降温至0～5℃。将470mg(4.6mmol，1.0eq)乙酸酐溶解在5mL THF中，然后缓慢滴加到反应瓶中，滴加完成后，磁力搅拌30min后，向反应瓶中加入389mg(6.9mmol，1.5eq)NaSH，撤去冰水浴，室温下反应10h。反应完成后，蒸干THF，然后加入30mL水，用10％的KHSO4溶液调节pH＝4。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取两次，收集有机相，有机相再用饱和氯化钠溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥有机相，旋蒸有机相得到深黄色液体，即为产物直接用于下一步(483mg，收率＝45％)。
步骤B：N-(4-((7-(3-溴丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
将505mg(1mmol，1.0eq)N-(3-氟-4-((7-羟基-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(合成方法见制备例1)和732mg(3mmol，3.0eq)1，3-二溴丙烷溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，室温下加入414mg(3.0mmol，3.0eq)碳酸钾粉末。加毕，室温搅拌反应过夜。TLC监控反应完毕，将反应体系倒入150mL水中，200mL乙酸乙酯萃取，将有机相依次用水和饱和食盐水洗涤2遍，有机相经无水硫酸钠干燥，蒸干，残余物经硅胶柱层析纯化得产物(600mg，收率＝95％)。
步骤C：S-(3-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)-(S)-2-((叔丁氧羰基)氨)-3-甲基硫代丁酸酯
将500mg(0.80mmol，1.0eq)N-(4-((7-(3-溴丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺、332mg(2.4mmol，3.0eq)碳酸钾粉末溶解在20mL丙酮中，室温下加入560mg(2.4mmol，3.0eq)(S)-2-(N-叔丁氧羰基)-3-甲基硫代丁酸，加毕室温反应4小时。TLC监控反应完毕，将溶剂蒸干，残余物中加入150mL水，250mL乙酸乙酯萃取，将有机相依次用水和饱和食盐水洗涤2遍，有机相经无水硫酸钠干燥，蒸干，残余物经硅胶柱层析纯化得产物(401mg，收率＝63％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.08(s，1H)，8.62(s，1H)，7.81(d，J＝12.0Hz，1H)，7.60(s，2H)，7.54-7.47(m，2H)，7.34(s，1H)，7.30(s，1H)，7.25(t，J＝8.6Hz，1H)，7.08(t，J＝8.6Hz，2H)，6.50(s，1H)，5.12(s，1H)，4.30-4.01(m，3H)，4.07(s，3H)，3.13(s，2H)，2.30-2.00(m，3H)，1.82(s，2H)，1.68(s，2H)，1.50(s，9H)，1.02(d，J＝6.7Hz，3H)，0.90(d，J＝6.7Hz，3H).
步骤D：S-(3-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)-(S)-2-氨基-3-甲基硫代丁酸酯盐酸盐
将40mg(0.14mmol，1.0eq)S-(3-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)-(S)-2-((叔丁氧羰基)氨)-3-甲基硫代丁酸酯溶解在10mL乙酸乙酯中，向体系中通入盐酸气室温反应30分钟。TLC监控反应完毕，将反应液浓缩蒸干，残余物用15mL乙醚搅拌打浆。抽滤，所得固体用乙醚淋洗，真空干燥得产物(35mg，收率＝95％)。
1H NMR(400MHz，d-DMSO)δ10.54(s，1H)，10.01(s，1H)，8.81(s，1H)，8.53(s，2H)，8.00(d，J＝14.1Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.73(s，1H)，7.70-7.62(m，3H)，7.61(s，1H)，7.56(d，J＝9.1Hz，1H)，7.17(t，J＝8.9Hz，2H)，6.90(s，1H)，4.25(t，J＝8.0Hz，2H)，4.19(s，1H)，4.06(s，3H)，3.27-3.16(m，2H)，2.25-2.10(m，3H)，1.51(d，J＝10.3Hz，4H)，1.00(dd，J＝11.5，7.0Hz，6H).
LC-MS：m/z＝679[M+H]+.
实施例2 S-(3-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺)苯氧 基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丁基)-(S)-2-氨基-3-甲基硫代丁酸酯盐酸盐
参照实施例1中所述的步骤，将1，3-二溴丙烷替换为1，4-二溴丁烷，用来制备目标化合物(37mg，94％)。
1H NMR(400MHz，d-DMSO)δ10.55(s，1H)，10.03(s，1H)，8.82(d，J＝6.1Hz，1H)，8.54(s，2H)，8.01(d，J＝13.2Hz，1H)，7.75(d，J＝11.5Hz，2H)，7.72-7.60(m，4H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.18(t，J＝8.9Hz，2H)，6.92(s，1H)，4.29(s，2H)，4.17(s，1H)，4.06(s，3H)，3.14(m，2H)，2.25(s，1H)，2.04-1.90(m，2H)，1.83-1.60(m，2H)，1.52(d，J＝9.6Hz，4H)，1.01(dd，J＝10.1，7.0Hz，6H).
LC-MS：m/z＝693[M+H]+.
实施例3 S-(3-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺)苯氧 基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)戊基)-(S)-2-氨基-3-甲基硫代丁酸酯盐酸盐
参照实施例1中所述的步骤，将1，3-二溴丙烷替换为1，5-二溴戊烷，用来制备目标化合物(38mg，96％)。
1H NMR(400MHz，d-DMSO)δ10.56(s，1H)，10.04(s，1H)，8.82(d，J＝6.3Hz，1H)，8.56(s，2H)，8.01(d，J＝13.1Hz，1H)，7.77(s，2H)，7.71-7.61(m，3H)，7.58(d，J＝9.0Hz，1H)，7.18(t，J＝8.9Hz，2H)，6.92(s，1H)，4.25(t，J＝10.0Hz，2H)，4.15(s，1H)，4.07(s，3H)，3.08-2.95(m，2H)，2.26-2.19(m，1H)，1.92-1.80(m，2H)，1.75-1.58(m，2H)，1.6-1.46(m，6H)，1.07-0.93(dd，J＝10.1，7.0Hz，6H).
LC-MS：m/z＝707[M+H]+.
实施例4 S-(3-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺)苯氧 基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)己基)-(S)-2-氨基-3-甲基硫代丁酸酯盐酸盐
参照实施例1中所述的步骤，将1，3-二溴丙烷替换为1，6-二溴己烷，用来制备目标化合物(20mg，85％)。
1H NMR(400MHz，d-DMSO)δ10.53(s，1H)，10.01(s，1H)，8.80(s，1H)，8.48(s，2H)，8.00(d，J＝13.8Hz，1H)，7.75(s，2H)，7.66(dd，J＝24.3，10.3Hz，4H)，7.56(d，J＝8.6Hz，1H)，7.18(t，J＝8.8Hz，2H)，6.89(s，1H)，4.24(t，J＝13.8Hz，2H)，4.16(s，1H)，4.05(s，3H)，3.10-2.95(m，2H)，2.28-2.08(m，1H)，1.88-1.77(m，2H)，1.64-1.52(m，2H)，1.51-1.40(m，8H)，1.00(dd，J＝11.4，6.8Hz，6H).
LC-MS：m/z＝721[M+H]+.
实施例5 4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺)苯氧基)-6-甲 氧基喹啉-7-硫辛酸酯
将250mg(0.50mmol，1.0eq)N-(3-氟-4-((7-羟基-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺、153mg(0.75mmol，1.5eq)硫辛酸和151mg(1.50mmol，3.0eq)三乙胺溶解在10mL二氯甲烷中。加入144mg(0.75mmol，1.5eq)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，101mg(0.75mmol，1.5eq)1-羟基苯并三唑，加毕室温搅拌反应过夜。TLC监控反应完毕，将反应体系倒入100mL水中，150mL乙酸乙酯萃取，将有机相依次用水和饱和食盐水洗涤2遍，有机相经无水硫酸钠干燥，蒸干，残余物经硅胶柱层析纯化得产物(180mg，收率＝52％)。
LC-MS：m/z＝694[M+H]+.
实施例6 S-(3-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺)苯氧 基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)(S)-2-氨基-3-甲基硫代丁酸酯盐酸盐
步骤A：S-(4-溴丁基)-乙酰硫基酯
将1g(8.77mmol，1.0eq)硫代乙酸钾和5.66g(26.3mmol，3.0eq)1，4-二溴丁烷加入到15mL丙酮中，加毕，室温搅拌反应3小时。TLC监控反应完毕，抽滤，白色固体用二氯甲烷淋洗，有机滤液减压蒸馏，残余物经硅胶柱层析纯化得产物(1.25g，收率＝68％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.44(t，J＝6.6Hz，2H)，2.93(t，J＝7.2Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.02-1.90(m，2H)，1.78(m，2H).
步骤B：S-(4-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丁基)-乙酰硫基酯
将505mg(1mmol，1.0eq)N-(3-氟-4-((7-羟基-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺和422mg(2mmol，2.0eq)S-(4-溴丁基)-乙酰硫基酯溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，室温下加入414mg(3.0mmol，3.0eq)碳酸钾粉末。加毕，室温搅拌反应过夜。TLC监控反应完毕，将反应体系倒入150mL水中，200mL乙酸乙酯萃取，将有机相依次用水和饱和食盐水洗涤2遍，有机相经无水硫酸钠干燥，蒸干，残余物经硅胶柱层析纯化得产物(497mg，收率＝78％)。
LC-MS：m/z＝636[M+H]+.
实施例7 N-(3-氟-4-((7-(4-巯基丁氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N- (4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
将200mg(0.80mmol，1.0eq)S-(4-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丁基)-乙酰硫基酯溶解在10mL甲醇中，冰浴下加入560mg(2.4mmol，10.0eq)硼氢化钠，加毕保持冰浴下反应10分钟，然后升至室温反应2小时。TLC监控反应完毕，将溶剂蒸干，残余物中加入100mL柠檬酸水溶液(10％)，120mL乙酸乙酯萃取，将有机相依次用水和饱和食盐水洗涤2遍，有机相经无水硫酸钠干燥，蒸干，残余物经硅胶柱层析纯化得产物(55mg，收率＝29％)。
LC-MS：m/z＝594[M+H]+.
实施例8 S-(5-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺)苯氧 基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)戊基)-乙酰硫基酯
参照实施例6中所述的步骤，将1，4-二溴丁烷替换为1，5-二溴戊烷，用来制备目标化合物(380mg，86％)。
LC-MS：m/z＝650[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.86(s，1H)，9.47(s，1H)，8.50(d，J＝4.1Hz，1H)，7.86(d，J＝11.8Hz，1H)，7.68-7.52(m，3H)，7.48-7.36(m，2H)，7.34-7.17(m，1H)，7.07(s，2H)，6.43(s，1H)，4.20(s，2H)，4.06(s，3H)，3.05(s，2H)，2.94(s，3H)，2.37(s，4H)，1.98(s，2H)，1.67(m，4H).
实施例9 N-(3-氟-4-((7-(5-巯基戊氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N- (4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
参照实施例7中所述的步骤制备目标化合物(28mg，26％)。
LC-MS：m/z＝608[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.73(s，1H)，9.29(s，1H)，8.51(d，J＝5.2Hz，1H)，7.84(d，J＝11.8Hz，1H)，7.65-7.54(m，3H)，7.44(s，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，1H)，7.26(t，J＝8.6Hz，1H)，7.08(t，J＝8.6Hz，2H)，6.42(d，J＝5.1Hz，1H)，4.23(d，J＝6.1Hz，2H)，4.07(s，3H)，2.62(dd，J＝14.5，7.3Hz，2H)，2.47-2.38(m，2H)，2.02-1.97(m，2H)，1.76(dd，J＝14.1，6.9Hz，2H)，1.71-1.62(s，4H).
实施例10 S-(6-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺)苯氧 基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)己基)-乙酰硫基酯
参照实施例6中所述的步骤，将1，4-二溴丁烷替换为1，6-二溴己烷，用来制备目标化合物(320mg，81％)。
LC-MS：m/z＝664[M+H]+.
实施例11 N-(3-氟-4-((7-(6-巯基己氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N- (4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
参照实施例7中所述步骤制备目标化合物(20mg，35％)。
LC-MS：m/z＝622[M+H]+.
实施例12 S-(7-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺)苯氧 基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)庚基)-乙酰硫基酯
参照实施例6中所述的步骤，将1，4-二溴丁烷替换为1，7-二溴庚烷，用来制备目标化合物(280mg，85％)。
LC-MS：m/z＝678[M+H]+.
实施例13 N-(3-氟-4-((7-(7-巯基庚氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N- (4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
参照实施例7中所述的步骤制备目标化合物(50mg，31％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.20(s，1H)，8.63(s，1H)，8.48(d，J＝4.8Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.78(d，J＝10.1Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.51-7.41(m，3H)，7.32(s，1H)，7.22(t，J＝8.5Hz，1H)，7.05(t，J＝8.6Hz，2H)，6.42(d，J＝5.0Hz，1H)，4.17(d，J＝6.3Hz，2H)，4.05(s，3H)，2.54(d，J＝7.4Hz，2H)，1.99-1.89(m，2H)，1.83-1.75(m，2H)，1.70-1.56(m，4H)，1.52(s，2H)，1.42(s，4H).
实施例14 S-(8-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺)苯氧 基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)辛基)-乙酰硫基酯
参照实施例6中所述的步骤，将1，4-二溴丁烷替换为1，8-二溴辛烷，用来制备目标化合物(300mg，83％)。
LC-MS：m/z＝692[M+H]+.
实施例15 N-(3-氟-4-((7-(8-巯基辛氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N- (4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
参照实施例7中所述步骤制备目标化合物(22mg，35％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.09(s，1H)，8.51(d，J＝4.7Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.81(dd，J＝12.4，1.9Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.49(dd，J＝9.0，4.8Hz，2H)，7.44(s，1H)，7.34-7.23(m，2H)，7.10(t，J＝8.6Hz，2H)，6.43(d，J＝5.1Hz，1H)，4.27-4.16(m，2H)，4.08(s，3H)，2.57(dd，J＝14.7，7.5Hz，2H)，2.01-1.95(m，2H)，1.85(dd，J＝7.6，4.8Hz，2H)，1.71-1.24(m，12H).
LC-MS：m/z＝650[M+H]+.
实施例16 S-(9-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺)苯氧 基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)壬基)-乙酰硫基酯
参照实施例6中所述的步骤，将1，4-二溴丁烷替换为1，9-二溴壬烷，用来制备目标化合物(320mg，81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.01(s，1H)，8.47(d，J＝5.3Hz，1H)，8.29(s，1H)，7.76(dd，J＝12.0，2.3Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.45(dd，J＝9.0，4.7Hz，2H)，7.39(s，1H)，7.30-7.18(m，2H)，7.06(t，J＝8.6Hz，2H)，6.38(d，J＝5.2Hz，1H)，4.18(t，J＝6.9Hz，2H)，4.04(s，3H)，2.90-2.83(m，2H)，2.32(s，3H)，1.98-1.89(m，2H)，1.80(dd，J＝7.7，4.9Hz，2H)，1.62(dd，J＝7.7，4.8Hz，2H)，1.58-1.27(m，12H).
LC-MS：m/z＝706[M+H]+.
实施例17 N-(3-氟-4-((7-(9-巯基壬氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N- (4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
参照实施例7中所述的步骤制备目标化合物(38mg，32％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.08(s，1H)，8.51(d，J＝5.2Hz，1H)，8.41(s，1H)，7.80(d，J＝11.8Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.54-7.40(m，3H)，7.34-7.23(m，2H)，7.10(t，J＝8.6Hz，2H)，6.43(d，J＝5.1Hz，1H)，4.23(t，J＝6.8Hz，2H)，4.08(s，3H)，2.56(dd，J＝14.8，7.5Hz，2H)，2.02-1.94(m，2H)，1.89-1.80(m，2H)，1.73-1.23(m，14H).
LC-MS：m/z＝664[M+H]+.
实施例18 S-(10-（（4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺)苯 氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)癸基)-乙酰硫基酯
参照实施例6中所述的步骤，将1，4-二溴丁烷替换为1，10-二溴癸烷，用来制备目标化合物(265mg，76％)。
LC-MS：m/z＝720[M+H]+.
实施例19 N-(3-氟-4-((7-(10-巯基癸氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)- N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
参照实施例7中所述的步骤制备目标化合物(42mg，29％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.08(s，1H)，8.48(d，J＝5.5Hz，1H)，8.37(s，1H)，7.78(d，J＝13.3Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.51-7.37(m，3H)，7.35-7.17(m，2H)，7.07(t，J＝8.3Hz，2H)，6.46-6.33(m，1H)，4.18(t，J＝6.7Hz，2H)，4.05(s，3H)，2.53(dd，J＝14.7，7.7Hz，2H)，2.01-1.91(m，2H)，1.85-1.77(m，2H)，1.67-1.20(m，16H).
LC-MS：m/z＝678[M+H]+.
实施例20(E)-S-(6-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-氨甲酰) 苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)己基-3-烯-1-基)乙酰硫基酯
步骤A：(E)-1，6-二溴-3-己烯
将5.0g(7.4mmol，1.0eq)4-溴-1-丁烯和311mg(0.37mmol，0.05eq)1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2-(咪唑烷亚基)(二氯苯亚甲基)(三环己基膦)钌(Grubbs二代催化剂)加入到5mL甲苯中，氮气置换3次，90℃搅拌反应3小时后再氮气置换3次保持90℃搅拌过夜。TLC监控反应完毕，减压蒸馏除去溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化得产物(2.70g，收率＝61％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.65-5.56(m，2H)，3.50-3.42(m，4H)，2.67-2.60(m，4H).
步骤B：(E)-6-溴-3-己烯乙酰硫基酯
将0.35g(3.07mmol，1.0eq)硫代乙酸钾和1.95g(26.3mmol，3.0eq)(E)-1，6-二溴-3-己烯加入到15mL丙酮中，加毕，室温搅拌反应3小时。TLC监控反应完毕，抽滤，白色固体用二氯甲烷淋洗，有机滤液减压蒸馏，残余物经硅胶柱层析纯化得产物(0.47g，收率＝65％)。
步骤C：(E)-S-(6-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-氨甲酰)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)己基-3-烯-1-基)乙酰硫基酯
将250mg(0.5mmol，1.0eq)N-(3-氟-4-((7-羟基-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺和237mg(1mmol，2.0eq)(E)-6-溴-3-己烯乙酰硫基酯溶解于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，室温下加入207mg(1.5mmol，3.0eq)碳酸钾粉末。加毕，室温搅拌反应过夜。TLC监控反应完毕，将反应体系倒入100mL水中，200mL乙酸乙酯萃取，将有机相依次用水和饱和食盐水洗涤2遍，有机相经无水硫酸钠干燥，蒸干，残余物经硅胶柱层析纯化得产物(140mg，收率＝42％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.18(s，1H)，8.60(s，1H)，8.50(d，J＝5.2Hz，1H)，7.80(d，J＝12.1Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.49(dd，J＝8.6，4.7Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.32(s，1H)，7.24(t，J＝8.5Hz，1H)，7.08(t，J＝8.5Hz，2H)，6.43(d，J＝5.0Hz，1H)，5.63(m，2H)，4.21(t，J＝6.8Hz，2H)，4.07(s，3H)，2.95(t，J＝7.4Hz，2H)，2.70-2.63(m，2H)，2.40-2.28(m，5H)，1.82(m，2H)，1.67(m，2H).
实施例21(E)-N-(3-氟-4-((7-((6-巯基己基-3-烯-1-基)氧基)-6-甲氧基喹啉- 4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
参照实施例7中所述的步骤水解，由实施例20制备目标化合物(150mg，36％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.11(s，1H)，8.52(d，J＝5.3Hz，2H)，8.42(s，1H)，7.81(d，J＝12.3Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.49(dd，J＝8.9，4.8Hz，3H)，7.31(s，1H)，7.29-7.21(m，1H)，7.10(t，J＝5.5Hz，2H)，6.44(d，J＝4.9Hz，1H)，5.76-5.53(m，2H)，4.28-4.18(m，2H)，4.07(s，3H)，2.83-2.55(m，4H)，2.50-2.38(m，2H)，1.87-1.80(m，2H)，1.75-1.66(m，2H).
实施例22(E)-S-(7-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-氨甲酰) 苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)庚基-4-烯-1-基)乙酰硫基酯
步骤A：1-戊烯乙酰硫基酯
将2.0g(17.5mmol，1.0eq)硫代乙酸钾和3.10g(21.0mmol，1.2eq)5-溴-1-戊烯加入到15mL丙酮中，加毕，室温搅拌反应3小时。TLC监控反应完毕，抽滤，白色固体用二氯甲烷淋洗，有机滤液减压蒸馏，残余物经硅胶柱层析纯化得产物(1.54g，收率＝61％)。
步骤B：N-(4-((7-(1-丁烯氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
将400mg(0.79mmol，1.0eq)N-(3-氟-4-((7-羟基-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺和213mg(1.58mmol，2.0eq)4-溴-1-丁烯溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，室温下加入327mg(2.37mmol，3.0eq)碳酸钾粉末。加毕，室温搅拌反应过夜。TLC监控反应完毕，将反应体系倒入100mL水中，100mL乙酸乙酯萃取，将有机相依次用水和饱和食盐水洗涤2遍，有机相经无水硫酸钠干燥，蒸干，残余物经硅胶柱层析纯化得产物(260mg，收率＝59％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.21(s，1H)，8.66(s，1H)，8.50(d，J＝4.0Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.81(dd，J＝4.0，4.0Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.52-7.49(m，2H)，7.44(s，1H)，7.34-7.28(m，2H)，7.25(t，J＝8.0Hz，1H)，7.09(t，J＝8.0Hz，2H)，6.42(d，J＝4.0Hz，1H)，6.02-5.95(m，1H)，5.25(d，J＝12.0Hz，1H)，5.18(d，J＝12.0Hz，1H)，4.28(t，J＝4.0Hz，2H)，4.08(s，3H)，2.75(q，J＝12.0Hz，2H)，1.88-1.76(m，2H)，1.71-1.64(m，2H).
步骤C：(E)-S-(7-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-氨甲酰)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)庚基-4-烯-1-基)乙酰硫基酯
将100mg(0.18mmol，1.0eq)N-(4-((7-(1-丁烯氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺、150mg(1.8mmol，10.0eq)1-戊烯乙酰硫基酯和15mg(0.018mmol，0.1eq)1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2-(咪唑烷亚基)(二氯苯亚甲基)(三环己基膦)钌(Grubbs二代催化剂)加入到5mL甲苯中，氮气置换3次，90℃搅拌反应4小时后再氮气置换3次保持90℃搅拌过夜。TLC监控反应完毕，减压蒸馏除去溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化得产物(20mg，收率＝17％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.25(s，1H)，8.72(s，1H)，8.50(d，J＝4.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0，1H)，7.81(t，J＝4.0Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.52-7.49(m，2H)，7.36-7.27(m，1H)，7.25(t，J＝8.0Hz，1H)，7.08(t，J＝8.0Hz，2H)，6.45(d，J＝4.0Hz，1H)，5.59-5.56(m，1H)，5.25(m，1H)，4.25(t，J＝8.0Hz，2H)，3.96(s，3H)，2.59(m，2H)，2.56-2.48(m，5H)，1.58-1.52(m，2H)，1.50(s，6H).
实施例23(E)-N-(3-氟-4-((7-((7-巯基庚基-3-烯-1-基)氧基）-6-甲氧基喹啉- 4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
参照实施例7中所述步骤水解，由实施例22制备目标化合物(15mg，收率＝53％)。
LC-MS：m/z＝634[M+H]+.
实施例24(E)-S-(7-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-氨甲酰) 苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)庚基-5-烯-1-基)乙酰硫基酯
步骤A：1-己烯乙酰硫基酯
将1g(0.88mmol，1.0eq)硫代乙酸钾和1.71g(11.1mmol，1.2eq)6-溴-1-己烯加入到15mL丙酮中，加毕，室温搅拌反应3小时。TLC监控反应完毕，抽滤，白色固体用二氯甲烷淋洗，有机滤液减压蒸馏，残余物经硅胶柱层析纯化得产物(0.81g，收率＝63％)。
步骤B：(E)-S-(7-溴庚基-5-烯-1-基)乙酰硫基酯
将100mg(0.63mmol，1.0eq)1-己烯乙酰硫基酯、230mg(1.89mmol，3.0eq)3-溴丙烯和40mg(0.063mmol，0.1eq)、1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2-(咪唑烷亚基)(二氯苯亚甲基)(三环己基膦)钌(Grubbs二代催化剂)加入到2mL二氯甲烷中，氮气置换3次，回流下搅拌反应3小时。TLC监控反应完毕，减压蒸馏除去溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化得产物(60mg，收率＝38％)。
步骤C：(E)-S-(7-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-氨甲酰)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)庚基-5-烯-1-基)乙酰硫基酯
将50mg(0.1mmol，1.0eq)N-(3-氟-4-((7-羟基-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺和50mg(0.20mmol，2.0eq)(E)-S-(7-溴庚基-5-烯-1-基)乙酰硫基酯溶解于1mL N，N-二甲基甲酰胺中，室温下加入35mg(0.25mmol，2.5eq)碳酸钾粉末。加毕，室温搅拌反应过夜。TLC监控反应完毕，将反应体系倒入100mL水中，50mL乙酸乙酯萃取，将有机相依次用水和饱和食盐水洗涤2遍，有机相经无水硫酸钠干燥，蒸干，残余物经硅胶柱层析纯化得产物(25mg，收率＝38％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.08(s，1H)，8.51(d，J＝5.2Hz，1H)，8.44(s，1H)，7.81(d，J＝11.6Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.55-7.42(m，3H)，7.32(m，1H)，7.28-7.24(m，1H)，7.12-7.08(m，2H)，6.44(d，J＝5.0Hz，1H)，5.99-5.84(m，2H)，4.75(d，J＝5.8Hz，2H)，4.09(s，3H)，2.91(t，J＝7.1Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.16(d，J＝7.1Hz，2H)，1.67-1.61(m，2H)，1.55-1.52(m，2H)，1.30(m，4H).
LC-MS：m/z＝676[M+H]+.
实施例25(E)-N-(3-氟-4-((7-((7-巯基庚基-2-烯-1-基)氧基)-6-甲氧基喹啉- 4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
参照实施例7中所述的步骤水解，由实施例24制备目标化合物(39mg，收率＝48％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.13(s，1H)，8.59-8.42(m，2H)，7.81(d，J＝11.8Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.51-7.47(m，3H)，7.32(s，1H)，7.25-7.23(m，1H)，7.11-7.07(m，2H)，6.44(d，J＝5.2Hz，1H)，5.98-5.83(m，2H)，4.75(d，J＝5.8Hz，2H)，4.08(s，3H)，2.89(brs，1H)，2.57-2.52(m，2H)，2.16-2.15(m，2H)，1.66(m，2H)，1.62-1.44(m，2H)，1.29(m，4H).
LC-MS：m/z＝634[M+H]+.
实施例26(E)-S-(6-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-氨甲酰) 苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)己基-4-烯-1-基)乙酰硫基酯
参照实施例24中所述的步骤将6-溴-1-己烯替换为5-溴-1-戊烯制备目标化合物(180mg，收率＝71％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.08(s，1H)，8.51(d，J＝5.2Hz，1H)，8.40(s，1H)，7.83-7.79(m，1H)，7.62(s，1H)，7.54-7.41(m，3H)，7.31-7.22(m，2H)，7.13-7.08(m，2H)，6.44(d，J＝4.4Hz，1H)，5.98-5.86(m，2H)，4.75(d，J＝5.2Hz，2H)，4.09(s，3H)，2.92(t，J＝7.2Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.24-2.2(m，2H)，1.85-1.83(m，2H)，1.76(s，4H).
LC-MS：m/z＝662[M+H]+.
实施例27(E)-N-(3-氟-4-((7-((6-巯基己基-2-烯-1-基)氧基)-6-甲氧基喹啉- 4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
参照实施例7中所述的步骤水解，由实施例26制备目标化合物(42mg，收率＝37％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.08(s，1H)，8.50(s，1H)，8.43(s，1H)，7.80(d，J＝11.2Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.48-7.46(m，3H)，7.26(d，J＝8.2Hz，2H)，7.09(m，2H)，6.44(s，1H)，5.92-5.89(m，2H)，4.75(s，2H)，4.08(s，3H)，2.58-2.56(m，2H)，2.27-2.25(m，2H)，2.07(s，1H)，1.90-1.72(m，2H)，1.34(s，4H).
LC-MS：m/z＝620[M+H]+.
实施例28(E)-S-(5-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-氨甲酰) 苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)戊基-3-烯-1-基)乙酰硫基酯
参照实施例24中所述的步骤将6-溴-1-己烯替换为4-溴-1-丁烯制备目标化合物(190mg，收率＝75％)。
LC-MS：m/z＝648[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.06(s，1H)，8.47(s，1H)，8.23(s，1H)，7.78(d，J＝11.0Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.50-7.39(m，3H)，7.33-7.17(m，2H)，7.07(t，J＝8.5Hz，2H)，6.42(d，J＝4.6Hz，1H)，5.97-5.82(m，2H)，4.78-4.67(m，2H)，4.05(s，3H)，2.96(t，J＝7.2Hz，2H)，2.44-2.27(m，5H)，1.86-1.75(m，2H)，1.68-1.56(m，2H).
实施例29(E)-N-(3-氟-4-((7-((5-巯基庚基-2-烯-1-基)氧基)-6-甲氧基喹啉- 4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
参照实施例7中所述的步骤水解，由实施例28制备目标化合物(52mg，收率＝48％)。
LC-MS：m/z＝606[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.07(s，1H)，8.50(d，J＝5.1Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.80(d，J＝12.1Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.51-7.43(m，3H)，7.35-7.19(m，2H)，7.09(t，J＝8.1Hz，2H)，6.44(d，J＝5.8Hz，1H)，6.00-5.87(m，2H)，4.80-4.74(m，2H)，4.08(s，3H)，2.65(dd，J＝14.5，7.6Hz，2H)，2.52-2.41(m，2H)，1.98-1.55(m，4H).
实施例30 S-(7-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺)苯氧 基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)庚基)-2-甲基硫代丙酸酯
N-(3-氟-4-((7-(7-巯基庚氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(100mg，0.157mmol，来自于实施例13)、三乙胺(50mg，0.494mmol)溶解于DCM(15ml)中，冰浴下加入异丁酰氯(100mg，0.943mmol)并保持低温下反应3小时。反应完全后体系用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次、饱和NaCl水溶液洗涤一次，有机相干燥、浓缩，过柱纯化得到目标化合物(32mg，29％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.07(s，1H)，8.59-8.35(m，2H)，7.79(dd，J＝12.0，2.2Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.53-7.45(m，2H)，7.43(s，1H)，7.27-7.23(m，2H)，7.11-7.07(m，2H)，6.43(d，J＝5.2Hz，1H)，4.21(t，J＝6.8Hz，2H)，4.07(s，3H)，2.90(t，J＝7.2Hz，2H)，1.99-1.94(m，2H)，1.65(m，5H)，1.50-1.41(m，6H)，1.30(s，4H)，1.23(d，J＝6.8Hz，6H).
LC-MS：m/z＝706[M+H]+.
实施例31 S-(7-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基）氨基甲酰）环丙烷-1-甲酰胺)苯氧 基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)庚基)-2，2-二甲基硫代丙酸酯
参照实施例30中所述的步骤制备目标化合物(88mg，85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.03(s，1H)，8.51(d，J＝5.2Hz，1H)，8.35(s，1H)，7.85-7.74(m，1H)，7.60(s，1H)，7.54-7.40(m，3H)，7.29-7.19(m，2H)，7.10(t，J＝8.6Hz，2H)，6.43(d，J＝4.8Hz，1H)，4.22(t，J＝6.6Hz，2H)，4.08(s，3H)，2.88(t，J＝7.2Hz，2H)，2.03-1.93(m，2H)，1.85-1.83(m，2H)，1.68-1.55(m，6H)，1.45(s，4H)，1.27(s，9H).
LC-MS：m/z＝720[M+H]+.
实施例32 S-(7-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺)苯氧 基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)庚基)硫代苯甲酸酯
参照实施例30中所述的步骤制备目标化合物(62mg，59％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.07(s，1H)，8.53(d，J＝5.3Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.03-8.01(m，2H)，7.81(dd，J＝12.0，2.2Hz，1H)，7.61-7.59(m，2H)，7.52-7.47(m，5H)，7.28-7.24(m，2H)，7.13-7.08(m，2H)，6.45(d，J＝5.0Hz，1H)，4.24(t，J＝6.8Hz，2H)，4.08(s，3H)，3.13(t，J＝7.2Hz，2H)，2.02-1.96(m，2H)，1.86-1.82(m，2H)，1.79-1.74(m，2H)，1.69-1.66(m，2H)，1.63-1.44(m，2H)，1.31(s，4H).
LC-MS：m/z＝740[M+H]+.
实施例33 S-(7-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺)苯氧 基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)庚基)(S)-2-氨基-3-甲基硫代丁酸酯盐酸盐
步骤A：S-(7-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)庚基)(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基硫代丁酸酯
Boc-L-缬氨酸(85mg，0.376mmol)溶解于DCM(15ml)中，冰浴下加入4-二甲氨基吡啶(20mg，0.376mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(123mg，0.628mmol)并保持低温下反应10min，然后向反应体系加入N-(3-氟-4-((7-(7-巯基庚氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(100mg，0.157mmol，来自于实施例13)，并保持室温反应过夜。反应完全后体系用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次，饱和NaCl水溶液洗涤一次，有机相干燥，浓缩，过柱纯化得到目标化合物(110mg，85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.06(s，1H)，8.52(d，J＝4.0Hz，1H)，8.39(s，1H)，7.81(s，1H)，7.61(d，J＝10.1Hz，1H)，7.51-7.41(m，2H)，7.45(s，1H)，7.38-7.26(m，2H)，7.11(t，J＝8.6Hz，2H)，6.43(d，J＝4.0Hz，1H)，4.30-4.26(m，1H)，4.23(t，J＝4.0Hz，2H)，4.08(s，3H)，2.93(t，J＝4.0Hz，2H)，2.35-2.25(m，1H)，2.20-1.93(m，2H)，1.88-1.83(m，2H)，1.81-1.74(m，2H)，1.70-1.60(m，4H)，1.59-1.40(m，13H)，1.04(d，J＝4.0Hz，3H)，0.91(d，J＝4.0Hz，3H).
步骤B：S-(7-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)庚基)-(S)-2-氨基-3-甲基硫代丁酸酯盐酸盐
参照实施例1中所述的步骤D制备目标化合物(65mg，87％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.57(s，1H)，10.04(s，1H)，8.82(d，J＝6.4Hz，1H)，8.63(brs，1H)，8.03(d，J＝6.4Hz，2H)，7.81-7.55(m，6H)，7.18(m，2H)，6.90(d，J＝6.4Hz，1H)，4.24(t，J＝13.8Hz，2H)，4.16(s，1H)，4.05(s，3H)，3.10-2.95(m，2H)，2.28-2.08(m，1H)，1.88-1.77(m，2H)，1.64-1.52(m，2H)，1.51-1.40(m，10H)，1.00(dd，J＝11.4，6.8Hz，6H).
实施例34 S-(7-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺)苯氧 基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)庚基)-(R)-2-氨基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)硫代丙酸酯 盐酸盐
参照实施例33中所述的步骤制备目标化合物(51mg，59％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，10.04(s，1H)，8.82(d，J＝6.4Hz，1H)，8.63(brs，3H)，8.07-7.95(m，1H)，7.78-7.76(m，2H)，7.71-7.53(m，5H)，7.43(d，J＝8.2Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.26-7.16(m，3H)，7.07(t，J＝7.0Hz，1H)，6.92(d，J＝6.4Hz，1H)，4.42(m，1H)，4.25(t，J＝6.4Hz，2H)，4.06(s，3H)，3.77(s，3H)，2.92-2.86(m，2H)，2.53(t，J＝4.0Hz，2H)，1.89-1.87(m，2H)，1.58-1.22(m，12H).
实施例35 O-乙基-S-(7-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰 胺)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)庚基)硫代碳酸甲酯
参照实施例30中所述的步骤将异丁酰氯替换为氯甲酸乙酯制备目标化合物(50mg，31％)。
LC-MS：m/z＝708[M+H]+.
实施例36 N-乙基-S-(7-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰 胺)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)庚基)硫代氨基甲酸酯
参照实施例30中所述的步骤将异丁酰氯替换为异氰酸乙酯制备目标化合物(48mg，32％)。
LC-MS：m/z＝707[M+H]+.
实施例37 S-(7-((4-(4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺)苯氧基)- 6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)庚基)硫代乙酸酯
步骤A：S-(6-溴庚基)-乙酰硫基酯
参照实施例6中所述的步骤A制备目标化合物(1.58g，收率＝72％)。
步骤B：S-(7-((4-(4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)庚基)硫代乙酸酯
将487mg(1mmol，1.0eq)N-(4-氟苯基)-N-(4-((7-羟基-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(合成方法见制备例2)和506mg(2mmol，2.0eq)S-(7-溴庚基)-乙酰硫基酯溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，室温下加入414mg(3.0mmol，3.0eq)碳酸钾粉末。加毕，室温搅拌反应过夜。TLC监控反应完毕，将反应体系倒入150mL水中，200mL乙酸乙酯萃取，将有机相依次用水和饱和食盐水洗涤2遍，有机相经无水硫酸钠干燥，蒸干，残余物经硅胶柱层析纯化得产物(485mg，收率＝74％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.48(s，1H)，8.86(s，1H)，8.54(s，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55-7.50(m，4H)，7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08-7.06(m，2H)，6.51(d，J＝5.4Hz，1H)，4.20(s，2H)，4.06(s，3H)，2.92(t，J＝7.2Hz，2H)，2.36(s，3H)，1.99-1.97(m，2H)，1.78-1.76(m，2H)，1.70-1.61(m，2H)，1.55-1.52(m，4H)，1.30(m，4H).
LC-MS：m/z＝660[M+H]+.
实施例38 S-(7-((4-(4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺)苯氧基)- 6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)己基)硫代乙酸酯
参照实施例37中所述的步骤制备目标化合物(88mg，69％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.46(s，1H)，8.86(s，1H)，8.54(s，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57-7.52(m，4H)，7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，7.09-7.01(m，2H)，6.50(d，J＝5.4Hz，1H)，4.20(s，2H)，4.06(s，3H)，2.93(t，J＝7.2Hz，2H)，2.36(s，3H)，1.98-1.96(m，2H)，1.78-1.76(m，2H)，1.74-1.62(m，2H)，1.54-1.52(m，2H)，1.31(m，4H).
LC-MS：m/z＝646[M+H]+.
实施例39 S-(7-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺)苯氧 基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)庚基)-(S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)硫代丙酸酯盐酸盐
参照实施例33中所述的步骤制备目标化合物(81mg，63％)。
LC-MS：m/z＝856[M+H]+.
实施例40 S-(4-((2-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺) 苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)乙基)氨基)丁基)硫代乙酸酯
步骤A：S-(4，4-二甲氧基丁基)乙酰巯基酯
4-溴-1，1-二甲氧基丁烷(1.97g，10mmol)溶解于丙酮(15ml)中，室温下加入硫代乙酸钾(1.14mg，10mmol)并保持室温下反应2h。反应完全后过滤、DCM洗涤滤饼，有机相干燥，浓缩，过柱纯化得到目标化合物(1.72g，89％)。
步骤B：S-(4-羰基丁基)乙酰巯基酯
S-(4，4-二甲氧基丁基)乙酰巯基酯(500mg，2.6mmol)溶解于THF(5ml)中，冰浴下加入6N盐酸溶液(1.5ml)并保持室温下反应45min。反应完全后体系用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次，饱和NaCl水溶液洗涤一次，有机相干燥，浓缩得到目标化合物直接用于下一步(320mg，85％)。
步骤C：N-(4-((7-(2-氨基乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
505mg(1mmol，1.0eq)N-(3-氟-4-((7-羟基-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺和174mg(1.5mmol，1.5eq)2-氯乙胺盐酸盐溶解于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，室温下加入414mg(3.0mmol，3.0eq)碳酸钾粉末。加毕，室温搅拌反应过夜。TLC监控反应完毕，将反应体系倒入150mL水中，200mL乙酸乙酯萃取，将有机相依次用水和饱和食盐水洗涤2遍，有机相经无水硫酸钠干燥，蒸干，残余物经硅胶柱层析纯化得产物(320mg，收率＝58％)。
LC-MS：m/z＝549[M+H]+.
步骤D：S-(4-((2-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)乙基)氨基)丁基)硫代乙酸酯
S-(4-羰基丁基)乙酰巯基酯(292mg，2.0mmol)溶解于THF(3ml)中，室温下加入N-(4-((7-(2-氨基乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(548mg，1.0mmol)，并加入一滴乙酸保持室温下反应1.5小时。反应完全后体系加入三乙酰基硼氢化钠(870mg，4.1mmol)保持室温下反应5小时，用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次，饱和NaCl水溶液洗涤一次，有机相干燥，浓缩，过柱纯化得到目标化合物(351mg，52％)。
LC-MS：m/z＝679[M+H]+.
实施例41 N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-((2-高半胱氨酸内脂-3-基)胺基)丙氧 基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
步骤A：N-(4-((7-(3，3-二甲氧基丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
参照实施例20中所述的步骤C将(E)-6-溴-3-己烯乙酰硫基酯替换为3-溴-1，1-二甲氧基丙烷制备目标化合物(120mg，78％)。
LC-MS：m/z＝608[M+H]+.
步骤B：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-醛基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
N-(4-((7-(3，3-二甲氧基丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(100mg，0.164mmol)溶解于THF(5ml)中，冰浴下加入2N盐酸(1ml)并保持室温下反应1小时，反应完全后体系用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次，饱和NaCl水溶液洗涤一次，有机相干燥，浓缩得到目标化合物(80mg，87％)。
LC-MS：m/z＝562[M+H]+.
步骤C：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-((2-高半胱氨酸内脂-3-基)胺基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-醛基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(100mg，0.164mmol)溶解于THF(3ml)中，室温下加入高半胱氨酸硫内脂(25mg，0.164mmol)，并加入一滴乙酸保持室温下反应1小时。反应完全后体系加入三乙酰基硼氢化钠(174mg，0.82mmol)，保持室温下反应3小时，用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次，饱和NaCl水溶液洗涤一次，有机相干燥，浓缩，过柱纯化得到目标化合物(46mg，39％)。
LC-MS：m/z＝663[M+H]+.
实施例42 (3-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺)苯氧 基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)高半胱氨酸
N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-((2-高半胱氨酸内脂-3-基)胺基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(20mg，0.03mmol)溶解于THF(1ml)中，冰浴下加入1N氢氧化钠溶液(0.1ml)并保持室温下反应10min，反应完全后体系用1N盐酸水溶液调节pH至中性。DCM萃取，有机相干燥，浓缩得到目标化合物(12mg，60％)。
LC-MS：m/z＝681[M+H]+.
实施例43 N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-((2-高半胱氨酸内脂-3-基)胺基)丙氧 基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-((2-高半胱氨酸内脂-3-基)胺基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(20mg，0.03mmol)溶解于THF(1ml)中，室温下加入甲醛水溶液(0.1ml)，并加入一滴乙酸保持室温下反应1小时。反应完全后体系加入三乙酰基硼氢化钠(32mg，0.15mmol)保持室温下反应1.5小时，用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次，饱和NaCl水溶液洗涤一次，有机相干燥，浓缩，薄层制备板纯化得到目标化合物(6mg，29％)。
LC-MS：m/z＝677[M+H]+.
实施例44 N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-((2-高半胱氨酸内脂-3-基)胺基)丙氧 基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
参照实施例42中所述的步骤水解，由实施例43制备目标化合物(5mg，71％)。
LC-MS：m/z＝695[M+H]+.
实施例45 N-(4-氟苯基)-N-(4-((7-((7-巯基庚基)氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基) 氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
S-(7-((4-(4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)庚基)硫代乙酸酯(50mg，0.03mmol)溶解于THF(2.5ml)中，室温下加入1N氢氧化钠水溶液(0.1ml)。保持室温下反应0.5小时，用1N盐酸溶液调节pH至中性，饱和NaCl水溶液洗涤2次，有机相干燥，浓缩，薄层制备板纯化得到目标化合物(32mg，68％)。
LC-MS：m/z＝618[M+H]+.
实施例46 N-(4-氟苯基)-N-(4-((7-((6-巯基己基)氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基) 氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
参照实施例45中所述的水解步骤，由实施例38制备目标化合物(5mg，71％)。
LC-MS：m/z＝604[M+H]+.
实施例47 S-(7-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺)苯氧 基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)庚基)2-氨基乙酰巯基酯盐酸盐
参照实施例33中所述的氨基酸缩合及脱Boc步骤，由实施例13制备目标化合物(18mg，71％)。
LC-MS：m/z＝730[M+H]+.
实施例48 S-(7-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺)苯氧 基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)庚基)-(S)-丝氨酸硫基酯盐酸盐
参照实施例33中所述的氨基酸缩合及脱Boc步骤，由实施例13制备目标化合物(18mg，71％)。
LC-MS：m/z＝760[M+H]+.
实施例49 N-(3-氟-4-((7-(2-((4-巯基丁基)氨基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4- 基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
参照实施例45中所述的步骤水解，以实施例40为原料制备目标化合物(49mg，64％)。
LC-MS：m/z＝637[M+H]+.
实施例50 S-(3-((3-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺) 苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)氨基)丙基)硫代乙酸酯
参照实施例40中所述的步骤制备目标化合物(46mg，58％)。
LC-MS：m/z＝679[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.23(s，1H)，8.58(s，1H)，8.52(d，J＝5.0Hz，1H)，7.82(d，J＝12.5Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.49(m，2H)，7.45(s，1H)，7.37-7.22(m，2H)，7.19-7.15(m，2H)，6.85(brs，1H)，6.46(d，J＝5.0Hz，1H)，4.34(q，J＝4.0Hz，2H)，4.09(s，3H)，3.59(q，J＝4.0Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.30(s，2H)，2.16(m，2H)，2.08(s，4H)，1.84(m，2H)，1.68(m，2H).
实施例51 N-(3-氟-4-((7-(3-((3-巯基丙基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4- 基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
参照实施例45中所述的步骤水解，以实施例50制备目标化合物(57mg，54％)。
LC-MS：m/z＝637[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.31(s，1H)，8.63(d，J＝15.4Hz，2H)，7.90(d，J＝10.9Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.65-7.56(m，3H)，7.47-7.29(m，3H)，7.23-7.11(m，2H)，6.92(s，1H)，6.55(s，1H)，4.42(s，2H)，4.18(s，3H)，3.67(s，2H)，2.27-2.20(m，8H)，1.92(s，2H)，1.77(s，2H).
实施例52 S-(3-((3-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺) 苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)(甲基)氨基)丙基)硫代乙酸酯
(50mg，0.074mmol)S-(3-((3-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)氨基)丙基)硫代乙酸酯(制备参照实施例50)溶解于THF(1.5ml)中，室温下依次加入甲醛水溶液(0.1ml)、Pd/C(47mg，0.22mmol)，然后H2换气三次。保持室温下反应3.0小时，抽滤，有机相浓缩，薄层制备板纯化得到目标化合物(12mg，24％)。
LC-MS：m/z＝693[M+H]+.
实施例53 N-(3-氟-4-((7-(3-((3-巯基丙基)(甲基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹 啉-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
参照实施例45中所述的步骤水解，制备目标化合物(7mg，48％)。
LC-MS：m/z＝651[M+H]+.
实施例54 N-(3-氟-4-((7-(3-((5-硫代-1，3，4-三噻唑-2-基)噻吩)丙氧基)-6- 甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
将120mg(0.8mmol，5.0eq)1，3，4-三噻唑-2，5-二硫酚溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入64mg(1.6mmol，10.0eq)NaH室温搅拌反应10min，再加入100mg(1mmol，1.0eq)N-(4-((7-(3-溴丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(合成方法见实施例1的步骤B)。加毕，室温反应过夜。TLC监控反应完毕，将反应体系倒入150mL水中，200mL乙酸乙酯萃取，将有机相依次用水和饱和食盐水洗涤2遍，有机相经无水硫酸钠干燥，蒸干，残余物经硅胶柱层析纯化得产物(14mg，收率＝13％)。
LC-MS：m/z＝696[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.99(s，1H)，8.82(s，1H)，8.42(s，1H)，7.82-7.73(m，2H)，7.55(s，1H)，7.53(m，2H)，7.37(d，J＝7.7Hz，1H)，7.18(q，J＝8.0Hz，1H)，7.06(t，J＝8.0Hz，2H)，6.20(s，1H)，4.57(s，2H)，4.30(brs，1H)，4.15(s，3H)，3.41(s，2H)，2.48(s，2H)，1.83(s，2H)，1.72(s，2H).
实施例55 S-(2-(3-(2-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷-1-甲 酰胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)(氧基)乙基)脲基)乙基)乙硫醇盐
步骤A：N-(4-((7-(2-(3-(2-氯乙基)脲基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
0℃下，向2-氯乙胺盐酸盐(64mg，0.547mmol)的DCM溶液中加入三乙胺，三光气(54mg，0.183mmol)，在该温度下继续反应1h，将该反应混合液滴加到N-(4-((7-(2-氨基乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的DCM溶液中，室温反应1小时，加水淬灭反应，用DCM萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩，硅胶柱层析纯化得产品(65mg)。
步骤B：S-(2-(3-(2-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)(氧基)乙基)脲基)乙基)硫代乙酸酯
向N-(4-((7-(2-(3-(2-氯乙基)脲基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1二甲酰胺(60mg，0.092mmol)的丙酮溶液中加入硫代乙酸钾(21mg，0.183mmol)，加热至40℃，反应3小时。冷却至室温，减压蒸馏浓缩，硅胶柱层析纯化得产物(17mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.13(s，1H)，9.94(s，1H)，9.50(s，1H)，8.50(s，1H)，7.91-7.77(m，1H)，7.70-7.37(m，5H)，7.24-7.22(m，2H)，7.07(s，2H)，6.42(s，1H)，4.28(s，2H)，4.03(s，3H)，3.82-3.47(m，4H)，3.06(m，2H)，2.43(s，3H)，1.30(s，4H).LC-MS：m/z＝694[M+H]+.
实施例56 N-(3-氟-4-((7-(2-(3-(2-巯基乙基)脲基)乙氧基)-6-甲氧基喹啉-4- 基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
参照实施例45中所述的步骤水解，制备目标化合物(8mg，54％)。
LC-MS：m/z＝652[M+H]+.
实施例57 S-(2-((5-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰 胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)戊基)氨基)-2-氧代乙基)硫代乙酸酯
步骤A：叔丁基(5-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)戊基)氨基甲酸酯
0℃下，向N-(3-氟-4-((7-羟基-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(505mg，1.0mmol)、叔丁基(5-羟基戊基)氨基甲酸酯(406mg，2.0mmol)和三苯基膦(786mg，3.0mmol)的DCM溶液中缓慢滴加入偶氮二甲酸二异酯(606mg，3.0mmol)，加完室温下反应5h。加水淬灭反应，用DCM萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩，硅胶柱层析纯化得产品(380mg，55％)。
步骤B：N-(4-((7-((5-胺基戊基)氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
向叔丁基(5-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)戊基)氨基甲酸酯(200mg，0.29mmol)的DCM溶液中加入三氟乙酸(0.5ml)，室温反应3h，加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用DCM萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩得粗产物(130mg，76％)直接用于下一步反应。
步骤C：S-(2-((5-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)戊基)氨基)-2-氧代乙基)硫代乙酸酯
0℃下，向N-(4-((7-((5-氨基戊基)氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(100mg，0.17mmol)和2-(硫代乙酸酯)乙酸(34mg，0.25mmol)的DMF/DCM混合溶液中加入DIEA(84uL，0.507mmol)，HATU(130mg，0.25mmol)，升至室温反应2小时，加水淬灭反应，用DCM萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩，硅胶柱层析纯化得产品(60mg，50％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.06(s，1H)，8.52(s，1H)，8.34(s，1H)，7.81(d，J＝12.4Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.50-7.46(m，3H)，7.26-7.24(m，2H)，7.12-7.08(m，2H)，6.45(s，1H)，6.33(s，1H)，4.23(s，2H)，4.08(s，3H)，3.57(s，2H)，3.33-3.31(m，2H)，2.43(s，3H)，1.86-1.84(m，2H)，1.79-1.76(m，4H)，1.67(s，4H).LC-MS：m/z＝707[M+H]+.
实施例58 N-(3-氟-4-((7-((5-(2-巯基乙酰氨基)戊基)氧基)-6甲氧基喹啉-4- 基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
参照实施例45中所述的步骤水解，由实施例57制备目标化合物(12mg，67％)。
LC-MS：m/z＝665[M+H]+.
实施例59 S-(2-((5-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰 胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)戊基)氨基)-2-氧代乙基)硫代乙酸酯
参照实施例57中所述的步骤制备目标化合物(86mg，58％)。
LC-MS：m/z＝679[M+H]+.
实施例60 N-(3-氟-4-((7-((5-(2-巯基乙酰氨基)戊基)氧基)-6甲氧基喹啉-4- 基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
参照实施例45中所述的步骤水解，由实施例59制备目标化合物(35mg，39％)。
LC-MS：m/z＝637[M+H]+.
实施例61 S-(2-((5-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰 胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)戊基)氨基)-2-氧代乙基)硫代乙酸酯
参照实施例57中所述的步骤制备目标化合物(49mg，56％)。
LC-MS：m/z＝693[M+H]+.
实施例62 N-(3-氟-4-((7-((5-(2-巯基乙酰氨基)戊基)氧基)-6甲氧基喹啉-4- 基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
参照实施例45中所述的步骤水解，由实施例61制备目标化合物(60mg，71％)。
LC-MS：m/z＝651[M+H]+.
实施例63 S-(2-((5-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰 胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)戊基)氨基)-2-氧代乙基)硫代乙酸酯
参照实施例57中所述的步骤制备目标化合物(120mg，64％)。
LC-MS：m/z＝721[M+H]+.
实施例64 N-(3-氟-4-((7-((5-(2-巯基乙酰氨基)戊基)氧基)-6甲氧基喹啉-4- 基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
参照实施例45中所述的步骤水解，由实施例63制备目标化合物(52mg，72％)。
LC-MS：m/z＝679[M+H]+.
实施例65 S-(2-((5-((4-(4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基) 苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)戊基)氨基)-2-氧代乙基)硫代乙酸酯
参照实施例57中所述的步骤制备目标化合物(92mg，52％)。
LC-MS：m/z＝689[M+H]+.
实施例66 N-(4-氟苯基)-N-(4-((7-((5-(2-巯基乙酰胺)戊基)氧基)-6-甲氧基 喹啉-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
参照实施例45中所述的步骤水解，由实施例65制备目标化合物(32mg，46％)。
LC-MS：m/z＝647[M+H]+.
实施例67 S-(2-((5-((4-(4-(1-(环丙基氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺)-2-氟苯 氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)戊基)氨基)-2-氧代乙基)硫代乙酸酯
参照实施例57中所述的步骤制备目标化合物(150mg，79％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.35(s，1H)，8.50(q，J＝4.0Hz，1H)，7.84(dd，J＝4.0，8.0Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.42(s，1H)，7.36-7.30(m，2H)，7.24(q，J＝8.0Hz，1H)，6.03-5.92(m，1H)，4.24(q，J＝4.0Hz，2H)，4.08(s，3H)，3.43-3.25(m，2H)，3.02(s，2H)，2.80-2.70(m，1H)，2.19-1.92(m，5H)，1.84-1.75(m，2H)，1.71-1.56(m，4H)，1.38-1.25(m，2H)，0.89(dd，J＝4.0，8.0Hz，2H)，0.58(dd，J＝4.0，8.0Hz，2H).
LC-MS：m/z＝653[M+H]+.
实施例68N-环丙基-N-(3-氟-4-((7-((5-(2巯基乙酰胺)戊基)氧基)-6-甲氧基喹 啉-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
参照实施例45中所述的步骤水解，由实施例67制备目标化合物(22mg，38％)。
LC-MS：m/z＝611[M+H]+.
实施例69 S-(2-((5-((6-氨基甲酰-4-(3-氯-4-(3-环丙基脲)苯氧基)喹啉-7- 基)氧基)戊基)氨基)-2-氧代乙基)硫代乙酸酯
步骤A：5-溴戊胺溴化氢盐
室温下向40％的溴化氢水溶液(200ml)中缓慢滴加入5-氨基戊醇(20g，194mmol)，加完100℃下反应4h。减压蒸馏除去溶剂，残余物用甲醇(150ml)带水；再次减压蒸馏除去溶剂。最终的残余物用DCM打浆，抽滤收集固体并用DCM淋洗、自然晾干得产物(35g，75％)。
步骤B：S-(2-((5-溴戊基)氨基)-2-氧代乙基)巯基乙酸酯
冰浴下，向2-(乙酰硫代)乙酸(2.68g，20mmol)的DCM溶液中加入DMF(1mL)、草酰氯(2.5mL，30mmol)，升至室温反应2小时。减压蒸馏除去溶剂，残余物用100mL DCM稀释并再次减压蒸馏除去溶剂。残余物直接用于下一步反应(3.0g)。
向上述残余物的DCM溶液(50mL)中加入5-溴戊胺溴化氢盐(2.47g，10mmol)，冰浴下向反应体系中缓慢滴加入DIEA(9mL，50mmol)，加完升至室温反应1小时。加水淬灭反应，用30％柠檬酸水溶液(100mLx2)洗涤反应液，有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩，硅胶柱层析纯化得产品(1.31g，46％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.30(brs，1H)，3.55(s，2H)，3.44(q，J＝4.0Hz，2H)，3.33-3.23(m，2H)，2.45(s，3H)，1.93-1.86(m，2H)，1.57-1.46(m，4H).
步骤C：4-(3-氯-4-(3-环丙基脲)苯氧基)-7-羟基喹啉-6-甲酰胺
冰浴下，向4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺(1.39g，3.37mmol)的DCM溶液(30mL)中加入BBr3(5mL，52mmol)，加完保持冰浴下反应5小时。减压蒸馏除去溶剂，用饱和碳酸氢钠水溶液(100mLx2)洗涤反应液，有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩，硅胶柱层析纯化得产品(0.89g，66％)。
步骤D：S-(2-((5-((6-氨基甲酰-4-(3-氯-4-(3-环丙基脲)苯氧基)喹啉-7-基)氧基)戊基)氨基)-2-氧代乙基)巯基乙酸酯
室温下，向4-(3-氯-4-(3-环丙基脲)苯氧基)-7-羟基喹啉-6-甲酰胺(300mg，0.73mmol)的DMF溶液中加入碳酸钾(201mg，1.46mmol)、S-(2-((5-溴戊基)氨基)-2-氧代乙基)巯基乙酸酯(206mg，0.73mmol)。室温反应3h，加水、DCM萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩得粗产物。残余物经硅胶柱层析纯化得产物(130mg，29％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.25(s，1H)，8.66(s，1H)，8.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.83(s，1H)，7.53(s，1H)，7.21(s，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，6.55-6.48(m，3H)，5.84(brs，1H)，4.31(s，2H)，3.58(s，2H)，3.33(s，2H)，2.69(s，1H)，2.43(s，3H)，2.01(s，2H)，1.69-1.53(m，4H)，0.95-0.82(m，2H)，0.79-0.71(m，2H).LC-MS：m/z＝636[M+Na]+.
实施例70 4-(3-氯-4-(3-环丙基脲)苯氧基)-7-((5-(2-巯基乙酰胺)戊基)氧基) 喹啉-6-甲酰胺
参照实施例45中所述的步骤水解，由实施例69制备目标化合物(22mg，38％)。
LC-MS：m/z＝572[M+H]+.
实施例71 S-(2-((5-((6-氨基甲酰-4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙 烷-1-甲酰胺)苯氧基)喹啉-7-基)氧基)戊基)氨基)-2-氧代乙基)硫代乙酸酯
参照实施例69中所述的步骤制备目标化合物(100mg，21％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.11(s，1H)，9.46(s，1H)，9.23(s，1H)，8.64(d，J＝4.0Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53-7.49(m，3H)，7.18(q，J＝8.0Hz，1H)，7.03(q，J＝8.0Hz，1H)，6.53-6.42(m，2H)，6.39(d，J＝4.0Hz，1H)，4.30(q，J＝4.0Hz，2H)，3.58(s，2H)，3.33(t，J＝4.0Hz，2H)，2.44(s，3H)，2.08-1.95(m，2H)，1.74(s，4H)，1.68-1.55(m，4H).
LC-MS：m/z＝720[M+H]+.
实施例72 N-(4-((6-氨基甲酰-7-((5-(2-巯基乙酰胺)戊基)氧基)喹啉-4-基)氧 基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
参照实施例45中所述的步骤水解，由实施例71制备目标化合物(18mg，43％)。
LC-MS：m/z＝678[M+H]+.
实施例73 S-(2-((5-((6-氨基甲酰-4-(4-(1-(环丙烷氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰 胺)-2-氟苯氧基)喹啉-7-基)氧基)戊基)氨基)-2-氧代乙基)巯基乙酸酯
参照实施例69中所述的步骤制备目标化合物(100mg，29％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.23(s，1H)，9.32(s，1H)，8.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.88-7.80(m，2H)，7.54(s，1H)，7.34(t，J＝8.0Hz，1H)，7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，6.44(d，J＝4.0Hz，1H)，6.33(brs，1H)，6.09(s，1H)，5.95(s，1H)，4.33(t，J＝4.0Hz，2H)，3.57(s，2H)，3.34(q，J＝4.0Hz，2H)，2.76(s，1H)，2.45(s，3H)，2.09-2.00(m，2H)，1.85-1.78(m，2H)，1.68-1.61(m，6H)，0.89-0.84(m，2H)，0.59-0.54(m，2H).
LC-MS：m/z＝666[M+H]+.
实施例74 N-(4-((6-氨基甲酰-7-((5-(2-巯基乙酰胺)戊基)氧基)喹啉-4-基)氧 基)-3-氟苯基)-N-环丙烷基-环丙烷-1，1-二甲酰胺
参照实施例45中所述的步骤水解，由实施例73制备目标化合物(14mg，28％)。
LC-MS：m/z＝624[M+H]+.
实施例75 S-(2-((5-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺) 苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)巯基)戊基)氨基)-2-氧代乙基)巯基乙酸酯
步骤A：叔丁基(5-溴戊基)氨基甲酸酯
室温下向5-溴戊胺溴化氢盐(2.07g，8.38mmol)的二氯甲烷溶液(30ml)中加入二碳酸二叔丁酯(2.35g，10.89mmol)，然后冰浴下缓慢滴加入三乙胺(1.69g，16.76mmol)。加完室温下反应4h，反应液用20％的柠檬酸水溶液洗涤，有机相干燥、浓缩、柱层析纯化得产物(1.93g，87％)。
步骤B：S-(5-((叔丁氧羰基)氨基)戊基)硫代乙酸酯
室温下，向叔丁基(5-溴戊基)氨基甲酸酯(1.0g，3.76mmol)的DCM溶液中加入硫代乙酸钾(0.43g，3.76mmol)，室温反应2小时。抽滤、DCM淋洗滤饼收集滤液，减压蒸馏浓缩，残余物硅胶柱层析纯化得产品(0.66g，66％)。
LC-MS：m/z＝262[M+H]+.
步骤C：叔丁基(5-巯基戊基)氨基甲酸酯
冰浴下，向S-(5-((叔丁氧羰基)氨基)戊基)硫代乙酸酯(0.66g，2.53mmol)的甲醇溶液(30mL)中加入1N氢氧化钠水溶液(3.80mL，3.80mmol)，加完保持冰浴下反应10min。升至室温下反应1h，加入DCM和水萃取。有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩，残余物直接用于下一步反应(0.49g，89％)。
LC-MS：m/z＝220[M+H]+.
步骤D：4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-三氟甲磺酸酯
0℃下，向N-(3-氟-4-((7-羟基-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(505mg，1.0mmol)、碳酸钾(414mg，3.0mmol)的DMF溶液中加入三氟甲磺酸酐(423mg，1.5mmol)，加完室温下反应5h。加水淬灭反应，用DCM萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩，硅胶柱层析纯化得产品(380mg，60％)。
LC-MS：m/z＝638[M+H]+.
步骤E：叔丁基(5-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰氨基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)巯基)戊基)氨基甲酸酯
向4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-三氟甲磺酸酯(505mg，1.0mmol)的二氧六环溶液中依次加入叔丁基(5-巯基戊基)氨基甲酸酯(414mg，3.0mmol)、DIEA(423mg，1.5mmol)，换氮气3次；再加入Pd2(dba)3(414mg，3.0mmol)、ant-Phos(414mg，3.0mmol)加完体系再次换氮气3次，升至120℃反应过夜。加水淬灭反应，用DCM萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩，硅胶柱层析纯化得产品(380mg，60％)。
LC-MS：m/z＝707[M+H]+.
步骤F：S-(2-((5-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)巯基)戊基)氨基)-2-氧代乙基)巯基乙酸酯
参照实施例57中所述的步骤B和C制备目标化合物(35mg，24％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.05(s，1H)，8.54(d，J＝8.0Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.84-7.78(m，2H)，7.57(s，1H)，7.53-7.46(m，2H)，7.27(t，J＝12Hz，1H)，7.15-7.04(t，J＝8.0Hz，2H)，6.46(d，J＝8.0Hz，1H)，6.32(brs，1H)，4.10(s，3H)，3.57(s，2H)，3.29(q，J＝8.0Hz，2H)，3.10(t，J＝8.0Hz，2H)，2.46(s，3H)，1.90-1.81(m，4H)，1.68-1.57(m，6H).
LC-MS：m/z＝723[M+H]+.
实施例76 N-(3-氟-4-((7-((5-(2-巯基乙酰胺)戊基)巯基)-6-甲氧基喹啉-4- 基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
参照实施例45中所述的步骤水解，由实施例75制备目标化合物(40mg，30％)。
LC-MS：m/z＝681[M+H]+.
实施例77 N-(3-氟-4-((7-((5-(2-巯基乙酰胺)戊基)巯基)-6-甲氧基喹啉-4- 基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
参照实施例24中所述的步骤制备目标化合物(32mg，43％)。
LC-MS：m/z＝705[M+H]+.
实施例78 S-(7-((6-氨基甲酰-4-(3-氯-4-(3-环丙基脲)苯氧基)喹啉-7-基)氧 基)庚基)硫代乙酸酯
参照实施例69中所述的步骤，将S-(2-((5-溴戊基)氨基)-2-氧代乙基)巯基乙酸酯替换为S-(7-溴庚基)-乙酰硫基酯，用来制备目标化合物(41mg，46％)。
LC-MS：m/z＝585[M+H]+.
实施例79 4-(3-氯-4-(3-环丙基脲)苯氧基)-7-((7-巯基庚基)氧基)喹啉-6-氨 基甲酰
参照实施例45中所述的步骤水解，由实施例78制备目标化合物(22mg，38％)。
LC-MS：m/z＝543[M+H]+.
实施例80 S-(2-((5-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺 基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)戊基)氨基)-2-氧代乙基)2-氨基硫代乙酸酯盐酸 盐
参照实施例33中所述的氨基酸缩合及脱Boc步骤，用实施例58制备目标化合物(42mg，62％)。
LC-MS：m/z＝722[M+H]+.
实施例81 S-(2-((5-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰 胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)戊基)氨基)-2-氧代乙基)-(S)-2-氨基-3-甲基 硫代丁酸酯盐酸盐
参照实施例33中所述的氨基酸缩合及脱Boc步骤，用实施例58制备目标化合物(58mg，58％)。
LC-MS：m/z＝764[M+H]+.
实施例82 S-(2-((5-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺 基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)戊基)氨基)-2-氧代乙基)-(R)-2-氨基-3-(1-甲 基-1H-吲哚-3-基)硫代丙酸酯盐酸盐
参照实施例33中所述的氨基酸缩合及脱Boc步骤，用实施例58制备目标化合物(80mg，69％)。
LC-MS：m/z＝901[M+H]+.
实施例83 S-(2-((5-((6-氨基甲酰-4-(3-氯-4-(3-环丙基脲)苯氧基)喹啉-7- 基)氧基)戊基)氨基)-2-氧代乙基)-2-氨基硫代乙酸酯盐酸盐
参照实施例33中所述的氨基酸缩合及脱Boc步骤，用实施例70制备目标化合物(59mg，67％)。
LC-MS：m/z＝629[M+H]+.
实施例84 S-(2-((5-((6-氨基甲酰-4-(3-氯-4-(3-环丙基脲)苯氧基)喹啉-7- 基)氧基)戊基)氨基)-2-氧代乙基)-(S)-2-氨基-3-甲基硫代丁酸酯盐酸盐
参照实施例33中所述的氨基酸缩合及脱Boc步骤，用实施例70制备目标化合物(49mg，36％)。
LC-MS：m/z＝671[M+H]+.
实施例85 S-(2-((5-((6-氨基甲酰-4-(3-氯-4-(3-环丙基脲)苯氧基)喹啉-7- 基)氧基)戊基)氨基)-2-氧代乙基)-(R)-2-氨基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)硫代丙酸酯盐 酸盐
参照实施例33中所述的氨基酸缩合及脱Boc步骤，用实施例70制备目标化合物(63mg，51％)。
LC-MS：m/z＝772[M+H]+.
实施例86 S-(7-((6-氨基甲酰-4-(3-氯-4-(3-环丙基脲)苯氧基)喹啉-7-基)氧 基)己基)硫代乙酸酯
参照实施例69中所述的步骤，将S-(2-((5-溴戊基)氨基)-2-氧代乙基)巯基乙酸酯替换为S-(7-溴己基)-乙酰硫基酯，用来制备目标化合物(52mg，49％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(s，1H)，8.70(d，J＝4.0Hz，1H)，8.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.80(s，1H)，7.65(s，1H)，7.25(d，J＝4.0Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.0，4.0Hz，1H)，6.53(d，J＝8.0Hz，1H)，6.25(s，1H)，5.47(brs，1H)，4.34(t，J＝8.0Hz，2H)，2.94(t，J＝4.0Hz，2H)，2.74-2.67(m，1H)，2.37(s，3H)，2.03-1.95(m，2H)，1.72-1.48(m，6H)，0.97-0.92(m，2H)，0.83-0.76(m，2H).
LC-MS：m/z＝571[M+H]+.
实施例87 4-(3-氯-4-(3-环丙基脲)苯氧基)-7-((7-巯基己基)氧基)喹啉-6-氨 基甲酰
参照实施例45中所述的步骤水解，由实施例86制备目标化合物(45mg，40％)。
LC-MS：m/z＝529[M+H]+.
实施例88 S-(2-((5-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)carbamoyl)环丙烷-1-甲酰 胺)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧代)苯基)氨基)-2-氧代乙基)2-甲基硫代丙酸酯
参照实施例33中所述的氨基酸缩合步骤，用实施例58制备目标化合物((80mg，69％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.05(brs，1H)，8.71(brs，1H)，7.83(dd，J＝4.0，8.0Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.58-7.47(m，3H)，7.44(brs，1H)，7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，7.08(t，J＝8.0Hz，2H)，6.53-6.40(m，2H)，4.14-3.95(m，5H)，3.58(s，2H)，3.53(s，1H)，3.29(q，J＝8.0Hz，2H)，2.84(dt，1H)，2.00-1.90(m，2H)，1.87-1.80(m，2H)，1.77-1.68(m，2H)，1.66-1.57(m，2H)，1.57-1.45(m，2H)，1.26(s，3H)，1.25(s，3H).
LC-MS：m/z＝735[M+H]+.
实施例89 S-(2-((5-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)carbamoyl)环丙烷-1-甲酰 胺)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧代)苯基)氨基)-2-氧代乙基)2，2-二甲基硫代丙酸酯
冰浴下，向N-(3-氟-4-((7-((5-(2-巯基乙酰氨基)戊基)氧基)-6甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(300mg，0.45mmol，用实施例58制备)和三乙胺(136mg，1.35mmol)的DCM溶液中加入特戊酰氯(82mg，0.68mmol)。室温反应2h，加水、DCM萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩得粗产物。残余物经硅胶柱层析纯化得产物(220mg，65％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.20(brs，1H)，8.54(brs，1H)，7.85(dd，J＝4.0，8.0Hz，1H)，7.68-7.57(m，2H)，7.55-7.35(m，3H)，7.27(t，J＝8.0Hz，1H)，7.09(t，J＝8.0Hz，2H)，6.53(d，J＝8.0Hz，1H)，6.44(brs，1H)，4.25-4.01(m，5H)，3.56(s，2H)，3.29(q，J＝8.0Hz，2H)，2.02-1.90(m，2H)，1.88-1.82(m，2H)，1.75-1.45(m，6H)，1.31(s，9H).
LC-MS：m/z＝749[M+H]+.
实施例90 S-(2-((5-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)carbamoyl)环丙烷-1-甲酰 胺)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧代)苯基)氨基)-2-氧代乙基)硫代辛酸酯
参照实施例33中所述的氨基酸缩合步骤，用实施例58制备目标化合物(64mg，73％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.20(s，1H)，8.77(s，1H)，8.50(s，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.55-7.41(m，3H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(t，J＝8.0Hz，1H)，7.07(t，J＝8.0Hz，2H)，6.52-6.40(m，2H)，4.22(t，J＝8.0Hz，2H)，4.07(s，3H)，3.57(s，2H)，3.31(q，J＝8.0Hz，2H)，2.63(t，J＝8.0Hz，2H)，2.05-1.90(m，2H)，1.86-1.77(m，2H)，1.75-1.55(m，6H)，1.45-1.20(m，10H)，0.89(t，J＝8.0Hz，3H).
LC-MS：m/z＝791[M+H]+.
实施例91 S-(2-((5-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺 基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)戊基)氨基)-2-氧代乙基)2-氨基硫代乙酸酯苯磺 酸盐
参照实施例33中所述的氨基酸缩合及脱Boc步骤(用苯磺酸替代盐酸气)，用实施例58制备目标化合物(42mg，62％)。
LC-MS：m/z＝722[M+H]+.
实施例92 S-(2-((5-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酰 胺基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)戊基)氨基)-2-氧代乙基)-(S)-2-氨基-3-甲基 硫代丁酸酯苯磺酸盐
参照实施例33中所述的氨基酸缩合及脱Boc步骤(用苯磺酸替代盐酸气)，用实施例58制备目标化合物(58mg，53％)。
LC-MS：m/z＝764[M+H]+.
实施例93 S-(2-((5-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺 基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)戊基)氨基)-2-氧代乙基)-(R)-2-氨基-3-(1-甲 基-1H-吲哚-3-基)硫代丙酸酯苯磺酸盐
参照实施例33中所述的氨基酸缩合及脱Boc步骤(用苯磺酸替代盐酸气)，用实施例58制备目标化合物(80mg，69％)。
LC-MS：m/z＝865[M+H]+.
实施例94 S-(2-((5-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺 基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)戊基)氨基)-2-氧代乙基)-(R)-2-乙酰氨基-3-(1- 甲基-1H-吲哚-3-基)硫代丙酸酯
步骤A：N-乙酰基-1-甲基-D-色氨酸
5.0g(22.9mmol，1.0eq)1-甲基-D-色氨酸溶解于50mL THF溶液中，室温下加入碳酸氢钠水溶液10mL(80.3mmol，3.5eq)；缓慢滴加入乙酸酐2.48g(22.9mmol，1.0eq)。加毕反应剧烈搅拌3小时，TLC监控反应完毕。反应液浓缩除去溶剂，残余物用柠檬酸水溶液调节pH为5左右，析出白色固体。抽滤收集固体、水洗、干燥得产物(5.10g，收率＝86％)。
LC-MS：m/z＝261[M+H]+.
步骤B：S-(2-((5-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺基) 苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)戊基)氨基)-2-氧代乙基)-(R)-2-乙酰氨基-3-(1-甲 基-1H-吲哚-3-基)硫代丙酸酯
参照实施例33中所述的氨基酸缩合步骤，用实施例58制备目标化合物(78mg，63％)。
LC-MS：m/z＝907[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(d，J＝4.0Hz，1H)，7.88(dd，J＝4.0，8.0Hz，1H)，7.64-7.55(m，3H)，7.53-7.45(m，2H)，7.41-7.32(m，2H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16-7.05(m，3H)，7.03-6.95(m，2H)，6.57(d，J＝4.0Hz，1H)，4.20(t，J＝8.0Hz，2H)，4.02(s，3H)，3.73(s，3H)，3.37-3.33(m，7H)，1.95(s，3H)，1.69(s，4H)，1.67-1.56(m，6H).
实施例95 S-(2-((5-((4-(2-氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰)环丙烷-1-甲酰胺 基)苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)戊基)氨基)-2-氧代乙基)2-乙酰氨基硫代乙酸酯
参照实施例92中所述的步骤用乙酰基甘氨酸代替N-乙酰基-1-甲基-D-色氨酸，用实施例58制备目标化合物(105mg，78％)。
LC-MS：m/z＝764[M+H]+.
实施例96 N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-((5-(2-(甲基二硫代)乙酰氨基)戊基)氧 基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺
300mg(0.45mmol，1.0eq)N-(3-氟-4-((7-((5-(2-巯基乙酰氨基)戊基)氧基)-6甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺、68mg(0.54mmol，1.2eq)甲基硫代磺酸甲酯溶解于5mL乙醇溶液中，室温下反应3小时，TLC监控反应完毕。反应液浓缩除去溶剂，残余物过柱纯化得产物(180mg，收率＝56％)。
LC-MS：m/z＝711[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.09(s，1H)，8.77(s，1H)，8.47(d，J＝4.0Hz，1H)，7.80(dd，J＝4.0，8.0Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.55-7.47(m，2H)，7.41(s，1H)，7.33(s，1H)，7.25(t，J＝8.0Hz，1H)，7.09(t，J＝8.0Hz，2H)，6.58(s，1H)，6.42(d，J＝8.0Hz，1H)，4.22(t，J＝8.0Hz，2H)，4.07(s，3H)，3.46(s，2H)，3.40(q，J＝4.0Hz，2H)，2.49(s，3H)，2.05-1.95(m，2H)，1.86-1.79(m，2H)，1.75-1.55(m，6H).
实施例97 N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-((5-(2-(吡啶-2-二硫代)乙酰胺)戊基)氧 代)喹啉-4-基)氧代)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
氮气保护下，向2，2′-二硫二吡啶(165mg，0.76mmol)的乙醇(3mL)溶液中加入乙酸(23mg，0.38mmol)，室温下滴加N-(4-((7-((5-氨基戊基)氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(250mg，0.38mmol；参照实施例58中所述的步骤合成)的乙醇溶液(1mL)，室温反应5h。加饱和碳酸氢钠水溶液、用DCM萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩，硅胶柱层析纯化得产品(32mg，11％)。
LC-MS：m/z＝774[M+H]+.
实施例98 N，N′-(((((((2，2′-二硫二基双(乙酰基))双(脲二基))双(戊基-5，1- 二基))双(氧基))双(6-甲氧基喹啉-7，4-二基))双(氧基))双(3-氟-4，1-苯基))双(N-(4- 氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺)
步骤A：2，2′-硫代二乙酰氯
77mg(0.42mmol，1.0eq)2，2-二硫代二乙酸溶解于10mL二氯甲烷中，室温下加入150mg(1.27mmol，3.0eq)氯化亚砜；加毕反应体系加入1滴N，N-二甲基甲酰胺。室温搅30分钟。TLC监控反应完毕，反应体系浓缩至干直接用于下一步反应(93mg，收率＝100％)。
步骤B：N，N′-(((((((2，2′-二硫二基双(乙酰基))双(脲二基))双(戊基-5，1-二基))双(氧基))双(6-甲氧基喹啉-7，4-二基))双(氧基))双(3-氟-4，1-苯基))双(N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺)
0℃下，向N-(4-((7-((5-氨基戊基)氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(100mg，0.17mmol)(参照实施例57中所述的步骤B合成)的DCM溶液中依次加入Et3N(70uL，0.51mmol)、2，2′-硫代二乙酰氯(77mg，1.0mmol)，升至室温反应30分钟，加水淬灭反应，水相用DCM萃取1次，合并有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩，硅胶柱层析纯化得产品(32mg，18％)。
LC-MS：m/z＝1327[M+H]+.
效果评估
1.化合物HDAC6酶学活性(IC50)检测
利用HDAC6荧光分析法检测化合物对HDAC6酶学活性的抑制作用。具体操作如下：
将待测化合物用DMSO配制成10mM的储液。取10μl 10mM待测化合物储液用90μlDMSO稀释成为1mM的工作溶液，将化合物三倍梯度稀释，包括DMSO阴性对照共计11个浓度，每个浓度取3μl加入到197μl的反应缓冲液(20mM Hepes pH 8.0，137mM NaCl，2.7mM KCl，1mM MgCl2，0.05％BSA，0.5mM TCEP)中，混匀后取10μl加入到384孔板中，最终反应体系中化合物的浓度为10μM至0.51nM，做复孔。每孔加入10μl 3XHDAC溶液(BPS，Cat.50006，0.3nM)，23℃孵育20分钟。之后加入3X底物溶液(Anaspec，Cat.61855，15μM)，离心混合，23℃继续孵育90分钟。加入30μl胰蛋白酶/SAHA终止混合液(20mM Hepes pH 8.0，100mMNaCl，10mM SAHA，0.01mg/ml胰蛋白酶)，23℃孵育60分钟终止反应。最后使用Envision进行进行荧光数据读取(390nm excitation，460nm emission)，430nm的高数值表示酶活性较高，而430nm的低数值则表示酶活性受到抑制。最后用XLfit5软件来分析数据，并计算化合物的IC50值。伏立诺他(SAHA)为阳性参照化合物。结果如表1所示。
表1.本发明化合物对HDAC6激酶活性抑制IC50
实施例 IC50(nM) 实施例 IC50(nM)
10 65.97 57 48.34
11 39.35 58 15.36
12 67.84 61 29.92
13 18 62 16.31
25 34.82 63 97.80
28 96.46 64 28.77
29 42.43 69 8.94
Cabozantinib ＞10000 71 27
2.化合物VEGFR2酶学活性(IC50)检测
利用迁移率检测技术(Mobility shift assay)，对VEGFR2(KDR)进行化合物的筛选。化合物起始测试浓度为1000nM，3倍稀释，10个浓度，复孔检测。以Nintedanib(Selleckchem，Cat.S1010)为阳性对照化合物。操作方法简述如下：将待测化合物与终浓度为0.5nM的激酶VEGFR2(Carna，Cat.08-191)在Optiplate-384F孔板混匀后室温孵育10分钟。之后加入终浓度为95μM的ATP及3μM的Kinase substrate 22(吉尔生化，Cat.112393)混匀后室温反应30分钟。加入终止检测液终止酶促反应后并用Caliper EZ ReaderII读取转化率。
数据分析：
其中：Conversion％_sample是样品的转化率读数；Conversion％_min：阴性对照孔均值，代表没有酶活孔的转化率读数；Conversion％_max：阳性对照孔比值均值，代表没有化合物抑制孔的转化率读数。
拟合量效曲线：以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。结果如表2所示。
表2.本发明化合物对VEGFR2激酶活性抑制IC50
实施例 IC50(nM) 实施例 IC50(nM)
6 79 58 25
7 57 61 12
25 79 62 17
27 33 63 36
50 6.6 64 51
51 7.7 65 13
52 3.2 67 30
53 4.7 69 0.96
54 54 71 4.6
55 30 73 45
57 20 86 2.6
3.药代动力学实验
将雌性SD大鼠分组，每组3只，分别单次灌胃给予实施例化合物10、12、24、57、61、89、90、93、94、96(10mg/kg)。动物在实验前禁食过夜，禁食时间从给药前10小时至给药后4小时。给药后0.25、0.5、1、2、4、8和24小时采血。使用小动物麻醉机经异氟烷麻醉后通过眼底静脉丛采取0.3mL全血，放于肝素抗凝管中，样品于4℃、4000rpm离心5min，血浆转移至离心管中，并放于-80℃保存直到分析。血浆中样品使用蛋白质沉淀法萃取，萃取液处理后通过LC/MS/MS分析。药代动力学实验结果如表3所示。
表3.大鼠灌胃给予10mg/kg实施例化合物后相应药代动力学参数
虽然为了说明本发明，已经公开了本发明的优选实施方案，但是本领域的技术人员应当理解，在不脱离权利要求书所限定的本发明构思和范围的情况下，可以对本发明做出各种修改、添加和替换。

Claims (11)

1.一种如通式(Ⅰ)所示的含喹啉基的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
A表示
X表示氢或卤素；
Y表示取代或未取代的环丙基、苯基，取代基选自卤素；
Z表示-O-或-S-；
L表示直链-(CH2)n-，n表示3～10的整数；或表示-CH2-CO-NH-(CH2)p-*，p表示3～6的整数，其中的*端表示连接Z基团的一端；或表示直链-(CH2)o-，o表示5～7的整数，其中一个-CH2CH2-被替换为-CH＝CH-；R1表示C1～6烷氧基或-(CO)NR7R8；
R2表示氢、-(CO)R9；
R7、R8各自独立地表示氢；
R9表示取代或未取代的C1～8烷基，取代基选自羟基、氨基、酰胺基；苯基；取代或未取代的C1～6亚烷基C2-20杂芳基，所述C2-20杂芳基选自吲哚基，取代C1～6亚烷基C2-20杂芳基的取代基选自C1～8烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述通式(Ⅰ)如式(Ⅰ-1)或(Ⅰ-2)所示：
其中，X表示氢、F或Cl。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A表示以下基团中的一种：
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L表示以下基团中的一种：
*-CH2CH＝CH(CH2)q-、*-(CH2)2CH＝CH(CH2)q-或*-(CH2)3CH＝CH(CH2)q-，q表示1～4的整数，其中的*端表示连接Z基团的一端。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1表示C1～4烷氧基或-(CO)NH2。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述R2表示氢或-(CO)R9；其中的R9表示取代或未取代的C1～4烷基，所述取代基选自-NH2、羟基、酰胺基；苯基；取代或未取代的C1～6亚烷基C2-20杂芳基，所述C2-20杂芳基选自吲哚基，取代C1～6亚烷基C2-20杂芳基的取代基选自C1～8烷基。
7.以下化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自以下结构：
8.一种药物组合物，其包含权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学可接受的载体。
9.权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求8所述的药物组合物在制备抑制酪氨酸激酶和/或组蛋白去乙酰化酶相关疾病的药物中的用途，其中，所述疾病选自银屑病、肝硬化、糖尿病、神经退行性疾病、肿瘤、免疫性疾病及心血管疾病。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述酪氨酸激酶选自VEGFR-2。
11.根据权利要求9所述的用途，其中所述组蛋白去乙酰化酶选自HDAC6。
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