CN110963953B

CN110963953B - 一种甲磺司特工艺杂质i及其制备方法和用途

Info

Publication number: CN110963953B
Application number: CN201911229643.2A
Authority: CN
Inventors: 尚光华; 陈渝; 牟祥; 陈乐旭; 向勇
Original assignee: Chongqing Liujiang Pharmatech Co ltd; Zhien Biotechnology Co ltd
Current assignee: Chongqing Liujiang Pharmatech Co ltd; Zhien Biotechnology Co ltd
Priority date: 2019-12-04
Filing date: 2019-12-04
Publication date: 2022-02-18
Anticipated expiration: 2039-12-04
Also published as: CN110963953A

Abstract

本发明公开了甲磺司特工艺杂质I及其制备方法和用途，该杂质为甲磺司特原料药中的主要杂质。本发明所公开的制备方法成本低廉，并能够进行大量合成，为甲磺司特杂质的定性及定量分析提供对照品，从而为甲磺司特原料药及相关制剂的质量研究夯实了基础。

Description

一种甲磺司特工艺杂质I及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及原料药生产过程中工艺杂质及其制备，特别涉及一种甲磺司特工艺杂质I及其制备方法和用途。

背景技术

哮喘病是当今世界最常见的慢性疾病之一，大多数过敏性哮喘患者具有的特征性表现是对多种外界变应原的刺激过度地产生一种特异性免疫球蛋白(IGE)。甲磺司特(Suplatast Tosilate)是由日本大鹏(Taiho)制药公司开发的选择性Th2细胞因子抑制剂，于1995年在日本上市。本药可明显抑制支气管壁钟嗜酸性细胞的产生，临床用于治疗过敏性疾病如支气管哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎。

甲磺司特的化学名称为：(±)-[2-[4-(3-乙氧基-2-羟基丙氧基)苯基氨基甲酰基]乙基]二甲基锍对甲苯磺酸盐，结构式为：

专利US4556737报道了其制备方法，合成路线如下；

因在化合物1的制备过程中存在二聚副反应而引入杂质(I)，药物中该工艺杂质的超标可能会降低用药的收益，因此通过定向制备甲磺司特工艺杂质(I)，建立相应分析方法，对原料药及制剂的质量进行有效控制具有重要意义。

发明内容

杂质研究是药品研发的重要内容，贯穿于药品研发的始终，直接影响药品的安全性、有效性以及质量可控性。为了给甲磺司特的质量研究提供有关物质对照品，提高甲磺司特的质量，为甲磺司特的安全用药提供重要的指导，本发明研究，合成并确认了甲磺司特生产路线中的工艺杂质式(I)所示。

本发明提供了一种甲磺司特工艺杂质I：

化学名称：[3-[[4-[2-[3-[4-(3-二甲基巯基丙酰胺基)苯氧基]-2-羟基丙氧基]-3-乙氧基丙氧基]苯基]氨基]-3-氧代丙基]二甲基锍对甲苯磺酸盐

另一方面，本发明提供甲磺司特工艺杂质(I)的制备方法，包括以下步骤；

1)将式(II)

表示的化合物，在有机溶剂1中溶解，在催化剂存在下，与式(III)

表示的化合物反应，得到化合物(IV)

2)将步骤1)制备的化合物(IV)加入溶剂2溶解分散，再加入还原剂进行还原，得到化合物(V)；

3)将步骤2)制备的化合物(V)加入有机溶剂3中溶解，再加入有机碱或无机碱，然后滴加3-甲硫基丙酰氯，得到化合物(VI)；

4)将步骤3)制备的化合物(VI)加入有机溶剂4，或者不加，再加入对甲苯磺酸甲酯，得到甲磺司特工艺杂质(I)。

本发明制备方法优选方案如下：

在一些实例中，步骤1)中的有机溶剂1为乙醇、乙腈、和二氯甲烷中的一种或多种，优选二氯甲烷。

在一些实例中，步骤1)中的催化剂为浓硫酸(70重量％以上)、乙醇钠、或三氟化硼乙醚，优选三氟化硼乙醚。

在一些实例中，步骤1)中反应温度为0～50℃，优选30～40℃回流。

在一些实例中，步骤1)中加料方式为将化合物(II)、化合物(III)在有机溶剂1中混合溶解后加入催化剂升温至反应温度，或者将化合物(II)的有机溶剂1的溶液加入催化剂升温至反应温度后再滴加化合物(III)的有机溶剂1溶液，亦或者将化合物(III)的有机溶剂1溶液加入催化剂升温至反应温度后再滴加化合物(II)的有机溶剂1溶液，优选将化合物(III)的有机溶剂1溶液加入催化剂升温至反应温度后再滴加化合物(III)的有机溶剂1溶液。

在一些实例中，步骤2)中溶剂2为甲醇-水、乙醇-水、丙酮-水、甲醇、乙醇、或丙酮，优选丙酮-水。

在一些实例中，步骤2)中还原剂为氢气-钯碳(5％～10％摩尔比)、锌粉-氯化铵、铁粉-氯化铵、或铁粉-醋酸，优选锌粉-氯化铵。锌粉用量为4～30当量(以化合物(IV)计)，优选15～17当量。氯化铵用量为4～20当量(以化合物(IV)计)，优选11～13当量。

在一些实例中，步骤2)中反应温度为0～50℃，优选20～30℃。

在一些实例中，步骤3)中有机溶剂3为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、丙酮、或乙腈，优选二氯甲烷。

在一些实例中，步骤3)中的有机碱为吡啶、三乙胺、或N,N-二异丙基乙二胺；无机碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、或氢氧化钾，有机碱优选三乙胺、无机碱优选碳酸钾。有机碱用量为1～10当量(以化合物(V)计)，优选2～3当量；无机碱用量为1～10当量(以化合物(V)计)，优选5～7当量。

在一些实例中，步骤3)中反应温度为-10～50℃，优选20～30℃。

在一些实例中，步骤4)中有机溶剂为丙酮、丁酮、二氯甲烷、或乙腈，优选不加溶剂。

在一些实例中，步骤4)中对甲苯磺酸甲酯用量为1.0～5.0当量(以化合物(VI)计)，优选2.4～3.0当量。

在一些实例中，步骤4)中反应温度为0～50℃，优选30～40℃。

本发明的另一个目的是提供甲磺司特工艺杂质(I)作为甲磺司特原料药及制剂质量研究的对照品的用途。

本发明提供了甲磺司特工艺杂质(I)的制备方法，所述方法可大量制备甲磺司特工艺杂质(I)，可以作为对照品用于原料药及其复方制剂的质量研究。

附图说明

图1表示为化合物(VI)的LC-MS图谱

图2表示为化合物(VI)的¹H-NRM图谱

图3表示为杂质(I)的LC-MS图谱

图4表示为杂质(I)的¹H-NRM图谱

具体实施方式

下面通过本发明实施例进行具体描述本发明的实施方案。

式(II)和式(III)表示的化合物可通过J.Med.Chem.1998,41,3330 3336或其等同方法制备。

实施例1

化合物(IV)的合成

将化合物(III)5.00g和12.5mL CH₂Cl₂加入100mL三口瓶中，搅拌溶清，滴加入0.15g BF₃·Et₂O，升温至30～40℃回流。3.84g化合物(II)用12.5mL CH₂Cl₂溶解，逐滴加入到上述反应体系中(1.5h滴加完毕)，回流反应4.7h。浓干得到粗品，柱层析(V_正庚烷：V_乙酸乙酯＝3:1)纯化得到3.16g褐色油状化合物(IV)。

化合物(V)的合成

将化合物(VI)3.16g用16mL丙酮、2mL水溶解分散，搅拌下加入4.63g NH₄Cl。冰水浴冷却下分批多次加入共计8.03g锌粉(10min加完)，升温至20～30℃反应1h。抽滤，滤饼用10mL丙酮洗涤，滤液浓缩至干。加入15mL饱和NaHCO₃水溶液、15mL水、60mL CH₂Cl₂，搅拌，静置分液。有机相用适量无水MgSO₄干燥，滤除无机盐后浓缩至干，得到2.68g黄色油状化合物(V)。

化合物(VI)的合成

将化合物(V)2.68g、1.58g Et₃N和27mL CH₂Cl₂加入100mL三口瓶中，搅拌溶清，冰水浴下滴加3-甲硫基丙酰氯的CH₂Cl₂稀释液(2.08g 3-甲硫基丙酰氯与8mL CH₂Cl₂混合)，控制内温不超过30℃，20min滴完，撤去冰水浴，20～30℃反应2h。加入2mol/L的盐酸11mL洗涤两次，有机相用适量无水MgSO₄干燥，滤除无机盐后，浓缩至干得到粗品。柱层析(V_正庚烷：V_乙酸乙酯＝1:1)纯化得到3.32g近无色凝胶状化合物(VI)，纯度96.6％。LC-MS(ES-API源)正离子模式显示化合物(VI)质荷比m/z[M+H]⁺为581，负离子模式显示化合物(VI)质荷比m/z[M-H]^-为579，与理论分子量相符(详见图1)；¹H-NMR(600Mz，DMSO-d6)δ:9.80(d,J＝5.0Hz,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,4H),6.85(t,J＝8.5Hz,4H),5.03(d,J＝4.7Hz,1H),4.00(dd,J＝10.4,4.0Hz,1H),3.94(td,J＝10.1,9.6,5.9Hz,2H),3.89(q,J＝5.2Hz,1H),3.87–3.81(m,1H),3.78(p,J＝5.3Hz,1H),3.63(d,J＝5.5Hz,2H),3.51(q,J＝5.3,4.6Hz,2H),3.44(dt,J＝10.8,5.1Hz,2H),2.73(t,J＝7.3Hz,4H),2.56(t,J＝7.3Hz,4H),2.08(s,6H),1.08(td,J＝7.0,3.3Hz,3H)(详见图2)。

杂质(I)的合成

将化合物(VI)3.32g和4.27g对甲苯磺酸甲酯加入50mL三口瓶中，升温至30～40℃反应48h。加入6mL CH₂Cl₂、6mL丙酮，搅拌2h，静置，弃去上清液。加入12mL CH₂Cl₂搅拌1h，静置，弃去上清液。油状层减压浓缩至干，得到近白色胶状杂质(I)2.39g，纯度93.5％。LC-MS(ES-API源)正离子模式显示杂质(I)质荷比m/z[M-2TsO]²⁺为305，负离子模式显示杂质(I)质荷比m/z[TsO]^-为171，与理论分子量相符(详见图3)；¹H-NMR(600Mz，DMSO-d6)δ:10.10(s,2H),7.48(dd,J＝8.6,3.2Hz,8H),7.11(d,J＝7.7Hz,4H),6.92–6.86(m,4H),4.03–4.00(m,1H),3.95(p,J＝6.6,5.6Hz,2H),3.91–3.84(m,2H),3.79(q,J＝5.1Hz,1H),3.63(t,J＝4.3Hz,2H),3.51(t,J＝6.8Hz,6H),3.46–3.42(m,4H),2.92(s,15H),2.28(s,6H),1.08(td,J＝7.0,3.3Hz,3H)(详见图4)。

上述质谱(MS)为：Agilent 1260HPLC-6120MS质谱仪，离子源：ESI⁺；核磁共振氢谱(¹H NMR)检测仪器：BrukerAvance 600MHz核磁共振仪。

TLC检测杂质I为单点(展开剂为甲醇：水：醋酸＝10:5:1(v:v:v)；紫外显色)。

最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求所限定的本发明的精神和范围。

Claims

1.一种甲磺司特工艺杂质I的制备方法，所述甲磺司特工艺杂质I如下式(I)所示化合物：

所述的制备方法，包括如下步骤：

1)将式(II)

表示的化合物，在有机溶剂1中溶解，催化剂存在下与式(III)表示的化合物反应，得到化合物 (IV) ；这里，所述有机溶剂1为二氯甲烷；所述的催化剂为三氟化硼乙醚；

其中，所述的溶剂2为甲醇/水、乙醇/水、丙酮/水、甲醇、乙醇、或丙酮；

3)将步骤2)制备的化合物(V)加入有机溶剂3中溶解，再加入有机碱或无机碱，然后滴加3-甲硫基丙酰氯反应，得到化合物(VI)；所述的有机溶剂3为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、丙酮、或乙腈；

4)将步骤3)制备的化合物(VI)，再加入对甲苯磺酸甲酯反应，得到甲磺司特工艺杂质(I)；

其中，步骤1)中的所述的反应温度为0～50℃。

2.如权利要求1所述的制备方法，其中，步骤1)中所述的反应温度为30～40℃回流。

3.如权利要求1所述的制备方法，其中，步骤1)中加料方式为将化合物(II)、化合物(III)在有机溶剂1中混合溶解后加入催化剂升温至反应温度，或者将化合物(II)的有机溶剂1溶液加入催化剂升温至反应温度后再滴加化合物(III)的有机溶剂1溶液；或者将化合物(III)的有机溶剂1溶液加入催化剂升温至反应温度后再滴加化合物(II)的有机溶剂1溶液。

4.如权利要求1所述的制备方法，其中，步骤2)中所述还原剂为氢气-5％～10％的钯碳、锌粉-氯化铵、铁粉-氯化铵、或铁粉-醋酸；所述的反应温度为0～50℃。

5.如权利要求4所述的制备方法，其中，步骤2)中所述的溶剂2为丙酮/水；所述还原剂为锌粉-氯化铵；锌粉用量为4～30当量；氯化铵用量为4～20当量；所述的反应温度为20～30℃。

6.如权利要求5所述的制备方法，其中，步骤2)中锌粉用量为15～17当量；氯化铵用量为11～13当量。

7.如权利要求1所述的制备方法，其中，步骤3)中所述的有机碱为吡啶、三乙胺、或N,N-二异丙基乙二胺；无机碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、或氢氧化钾；有机碱用量为1～10当量；无机碱用量为1～10当量；所述反应温度为-10～50℃。

8.如权利要求7所述的制备方法，其中，步骤3)中所述的有机溶剂3为二氯甲烷；所述的有机碱为三乙胺；有机碱用量为2～3当量。

9.如权利要求1-8中任一项所述的制备方法，其中，步骤4)中不加溶剂，所述对甲苯磺酸甲酯用量为1.0～5.0当量；所述反应温度为0～50℃。

10.如权利要求1-8中任一项所述的制备方法，其中，步骤4)中所述对甲苯磺酸甲酯用量为2.4～3.0当量；所述反应温度为30～40℃。